JP2003525277A - ピリミジン化合物 - Google Patents

ピリミジン化合物

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Abstract

(57)【要約】 式(I) 【化１】 〔式中、Q1とQ2は、本明細書中に記載のように置換されていてもよいアリールまたは炭素結合ヘテロアリールから独立的に選択され; Q1とQ2の一方またはQ1とQ2の両方の環炭素が、スルファモイル、ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよいN-(C1-4アルキル)スルファモイル、ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよいN,N-ジ-(C1-C4アルキル)スルファモイル、ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキルスルホニル、あるいは式(Ia)または(Ia') 【化２】 の置換基から選択される1つの基で置換されており; Q1、Q2、G、R1、Y、Z、Q3、n、およびmは本明細書中にて定義した通りである〕のピリミジン誘導体、ならびに前記ピリミジン誘導体の医薬用として許容しうる塩および生体内で加水分解可能なエステルが開示されている。これら物質の製造法、医薬用組成物、およびこれらの物質をサイクリン依存性のセリン/トレオニンキナーゼ(CDK)阻害剤として使用することも開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、細胞周期阻害活性を有していて、従って抗細胞増殖(例えば制癌)活
性を発現させる上で有用な、従ってヒト等の温血動物を処置する方法において有
用な、ピリミジン誘導体または前記ピリミジン誘導体の医薬用として許容しうる
塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルに関する。本発明はさらに、前記ピ
リミジン誘導体の製造法、前記物質を含有する医薬用組成物、ならびに医薬の製
造における前記物質の使用またはヒト等の温血動物に対して抗細胞増殖活性を発
現させる上での使用に関する。
【０００２】 サイクリン（ｃｙｃｌｉｎ）と呼ばれる系列の細胞内蛋白質は、細胞周期にお
いて中心的役割を果たしている。サイクリンの合成と分解は、細胞周期中に発現
のレベルが変動するように緊密に制御されている。サイクリンはサイクリン依存
性のセリン/トレオニン・キナーゼ(CDK)に結合し、この結合が、細胞内でのCDK(
例えばCDK1、CDK2、CDK4、および/またはCDK6)の活性にとって必須である。これ
らのファクターのそれぞれがどのように結びついてCDKの活性を調節しているの
かについての正確な詳細はまだあまり解明されていないが、これらの2つのバラ
ンスによって、細胞が細胞周期に従って進行するかどうかが決定づけられている
。
【０００３】 最近、腫瘍遺伝子や腫瘍抑制遺伝子の研究が急速に進み、細胞周期へのエント
リーを抑制することが、腫瘍における有糸***生起の重要な制御ポイントである
として確認されている。さらに、CDKは、多くの腫瘍遺伝子シグナル経路より下
流に存在していると考えられる。またサイクリンのアップレグュレーション(upr
egulation)及び/又は内因性阻害剤の不足によるCDK活性のディスレギュレーショ
ン(disregulation)が、有糸***誘発性シグナル経路と腫瘍細胞増殖との間の重
要な軸(an important axis)となっているようである。
【０００４】 従って、細胞周期キナーゼの阻害剤〔特に、CDK2、CDK4、及び/又はCDK6の阻
害剤(それぞれ、S期、G1-S、およびG1-S期にて作用する)〕は、細胞増殖(例えば
、哺乳類癌細胞の増殖)の選択的阻害剤として有用であるはずである、と認識さ
れている。
【０００５】 本発明は、驚くべきことに特定の2,4-ピリミジン化合物が細胞周期キナーゼの
作用を阻害し(CDK2、CDK4、およびCDK6に対して選択性を示す)、従って抗細胞増
殖特性を有する、という発見に基づいている。このような特性は、異常な細胞周
期や異常な細胞増殖〔例えば、癌(充実性腫瘍や白血病)、線維増殖性障害と分化
性障害（fibroproliferative and differentiative disorders）、乾癬、リウマ
チ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性ネフロパシーと慢性ネフロパシー、アテ
ローム（atheroma）、アテローム性動脈硬化症、動脈再発狭窄症、自己免疫疾患
、急性炎症と慢性炎症、骨の疾患、および網膜血管増殖を伴う眼の疾患〕に関連
した疾患状態の処置に対して有用であると考えられる。
【０００６】 本発明によれば、式(I)
【０００７】
【化１２】
【０００８】 [式中、 Q1とQ2はアリールまたは炭素結合したヘテロアリールから独立的に選択され、
Q1とQ2の一方またはQ1とQ2の両方の環炭素が、スルファモイル、ハロまたはヒド
ロキシで置換されていてもよいN-(C1-4アルキル)スルファモイル、ハロまたはヒ
ドロキシで置換されていてもよいN,N-ジ-(C1-C4アルキル)スルファモイル、ハロ
またはヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキルスルホニル、あるいは式
(Ia)または(Ia')
【０００９】
【化１３】
【００１０】 〔式中、 Yは、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、または-S(O)2-であり; Zは、RaO-、RbRcN-、RdS-、ReRfNNRg-、C3-8シクロアルキル、フェニル、また
は複素環基であって、このとき前記のフェニル基、C3-8シクロアルキル基、また
は複素環基の環炭素が、Rhから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく
、前記複素環基が-NH-部分を含有している場合は、該窒素がRiから選択される基
で置換されていてもよく; Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、およびRgは、水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル
、フェニル、複素環基、およびC3-8シクロアルキルから独立的に選択され、この
とき前記のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、およびC3-8シクロアルキルが、Riか
ら選択される1つ以上の基で置換されていてもよく; nは0または1であり; mは1、2、または3であって、さらに、ZがC3-8シクロアルキル、フェニル、ま
たは複素環基である場合は、mが0であってよく; Q3は窒素結合した複素環であって、このとき前記複素環の環炭素が、Rkから選
択される1つ以上の基で置換されていてもよく、前記複素環基が-NH-部分を含有
している場合は、該窒素がRmから選択される基で置換されていてもよい〕で示さ
れる置換基から選択される1つの基で置換されており; Gは-O-、-S-、または-NR2-であり; R2は、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、およびC3-6アルキニルから選択
され、このとき前記のC1-6アルキル、C3-6アルケニル、およびC3-6アルキニルが
、Rnから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく; R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、N-(C1-3アルキル)アミノ、
N,N-ジ-(C1-3アルキル)アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、C1-3アルキル(ハロ、シアノ、アミノ、N-(C1-3アルキル)アミノ、N,N-ジ-(C 1-3 アルキル)アミノ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルから独立的に選択
される1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよい)、C3-5アルケニル(最大
３個までのハロ置換基で、または１個のトリフルオロメチル置換基で置換されて
いてもよい)、C3-5アルキニル、C1-3アルコキシ、メルカプト、C1-3アルキルス
ルファニル、カルボキシ、ならびにC1-3アルコキシカルボニルから選択され; Q1は、その環炭素が、ハロ、メルカプト、ニトロ、ホルミル、ホルムアミド、
カルボキシ、シアノ、アミノ、ウレイド、カルバモイル、C1-4アルキル、C2-4ア
ルケニル、C2-4アルキニル(前記のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、およびC2-4
アルキニルは、R0から選択される1個以上の基で置換されていてもよい)、C1-4ア
ルカノイル、C1-4アルコキシカルボニル、複素環基、ヒドロキシで置換されてい
てもよいC1-4アルキルS(O)a(式中、aは0または1である)、N'-(C1-4アルキル)ウ
レイド、N',N'-ジ-(C1-4アルキル)ウレイド、N'-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルキ
ル)ウレイド、N',N'-ジ-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルキル)ウレイド、N-C1-4ア
ルキルアミノ、N,N-ジ-(C1-4アルキル)アミノ、N-C1-4アルキルカルバモイル、N
,N-ジ-(C1-4アルキル)カルバモイル、およびC1-4アルカノイルアミノから独立的
に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく; Q1はさらに、上記置換基とは独立的に、あるいは上記置換基に加えて、アリー
ル、C3-8シクロアルキル、および複素環基から独立的に選択される1〜2個の置換
基で置換されていてもよく、このとき前記のアリール、C3-8シクロアルキル、ま
たは複素環基の環炭素がRpから選択される1個以上の基で置換されていてもよく
、前記複素環が-NH-部分を含有している場合は、該窒素がRqから選択される基で
置換されていてもよく; Q1はさらに、上記置換基とは独立的に、あるいは上記置換基に加えて、1個のC 1-4 アルコキシで、または１個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく; Q2は、その環炭素が、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ホルミル、ホ
ルムアミド、カルボキシ、シアノ、アミノ、ウレイド、カルバモイル、C1-4アル
キル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ(前記のC1-4アルキル
、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、およびC1-4アルコキシは、Rrから選択され
る1個以上の基で置換されていてもよい)、C1-4アルカノイル、C1-4アルコキシカ
ルボニル、複素環基、ヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキルS(O)a(式
中、aは0または1である)、N'-(C1-4アルキル)ウレイド、N',N'-ジ-(C1-4アルキ
ル)ウレイド、N'-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルキル)ウレイド、N',N'-ジ-(C1-4
アルキル)-N-(C1-4アルキル)ウレイド、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-(C1-4ア
ルキル)アミノ、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-4アルキル)カルバモ
イル、C2-4アルケニルオキシ、C2-4アルキニルオキシ、およびC1-4アルカノイル
アミノから独立的に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく; Q2はさらに、上記置換基とは独立的に、あるいは上記置換基に加えて、アリー
ル、C3-8シクロアルキル、または複素環基から独立的に選択される1〜2個の置換
基で置換されていてもよく、このとき前記のアリール、C3-8シクロアルキル、ま
たは複素環基の環炭素がRsから選択される1個以上の基で置換されていてもよく
、前記複素環が-NH-部分を含有している場合は、該窒素がRtから選択される基で
置換されていてもよく; Rj、Rn、Ro、およびRtは、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ホルミル、ホ
ルムアミド、カルボキシ、ニトロ、メルカプト、カルバモイル、スルファモイル
、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルカノイル、C 1-4 アルカノイルオキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、N-C1-4
アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-4アルキル)カルバモイル、C1-4アルカノイ
ルアミノ、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルキルスルホニル
アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N-(C1-4アルキル)2スルファモイル
、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、フェニル
、フェニルチオ、フェノキシ、C3-8シクロアルキル、および複素環基から独立的
に選択され、このとき前記のフェニル、フェニルチオ、フェノキシ、C3-8シクロ
アルキル、および複素環基の環炭素が、Ruから選択される1個以上の基で置換さ
れていてもよく、前記複素環基が-NH-部分を含有している場合は、該窒素が、Rv から選択される基で置換されていてもよく; Rh、Rk、Rp、Rs、およびRuは、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ホルミル
、ホルムアミド、カルボキシ、ニトロ、メルカプト、カルバモイル、スルファモ
イル、C1-4アルキル(ハロ、シアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-(C 1-4 アルキル)アミノ、またはヒドロキシから選択される1個以上の基で置換され
ていてもよい)、C2-4アルケニル(ハロから選択される1個以上の基で置換されて
いてもよい)、C2-4アルキニル、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-(C1-4アルキル)
アミノ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、C1-4アルコキシ(ハロか
ら選択される1個以上の基で置換されていてもよい)、C1-4アルコキシカルボニル
、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-4アルキル)カルバモイル、C1-4ア
ルカノイルアミノ、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルキルス
ルホニルアミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N-(C1-4アルキル)2スルフ
ァモイル、フェニル、C3-8シクロアルキル、および複素環基から独立的に選択さ
れ; そして Ri、Rq、Rt、およびRvは、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルス
ルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバ
モイル、N,N-ジ-(C1-4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカル
ボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルホニルから独立的に選択される]で示
されるピリミジン誘導体、または前記ピリミジン誘導体の医薬用として許容しう
る塩もしくは生体内で（in vivo）加水分解可能なエステルが提供される。
【００１１】 “アリール”は、4〜12個の原子を含有する、完全不飽和もしくは部分不飽和
で単環式または二環式の炭素環である。“アリール”は、5個または6個の原子を
含有する単環式の環、あるいは9個または10個の原子を含有する二環式の環であ
るのが好ましい。“アリール”は、フェニル、ナフチル、テトラリニル、または
インダニルであるのがさらに好ましい。“アリール”は、フェニル、ナフチル、
またはインダニルであるのがさらに好ましい。“アリール”は、フェニルである
のが特に好ましい。
【００１２】 “炭素結合ヘテロアリール”は、少なくとも1つの原子が窒素、イオウ、また
は酸素から選択されている、完全不飽和で5員もしくは6員の単環式の環または9
員もしくは10員の二環式の環である。この環は、炭素原子を介して-NH-に(Q1の
場合)またはGに(Q2の場合)結合している。“炭素結合ヘテロアリール”は、フラ
ニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、トリアゾリル、チアジ
アゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、
インドリル、キノリル、またはベンゾイミダゾリルであるのが好ましい。“炭素
結合ヘテロアリール”は、ピリジル、チアゾリル、またはピラゾリルであるのが
さらに好ましい。“炭素結合ヘテロアリール”は、ピリジルであるのが特に好ま
しい。
【００１３】 “複素環基”は、4〜12個の原子(少なくとも1つの原子が窒素、イオウ、また
は酸素から選択される)を含有する、飽和、部分飽和、もしくは不飽和で単環式
または二環式の環であって、特に明記しない限り、炭素結合していても、あるい
は窒素結合していてもよく、このとき-CH2-基が-C(O)-で置き換えられていても
よく、また環イオウ原子が酸化されてS-オキシドを形成していてもよい。“複素
環基”は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロ
リル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、フリル、1,3-ベンゾ
ジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル
、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピラゾリル、ピロリニル、
ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、4-ピリドン、1-イソキノロン、2-ピロ
リドン、4-チアゾリドン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、または3-アザ-8-オキサビ
シクロ[3,2,1]ヘキサンであるのが好ましい。“複素環基”は、ピロリジニル、
モルホリノ、ピペリジル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピ
リジル、インドリル、チエニル、フリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、2-ピロリドン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、または3-ア
ザ-8-オキサビシクロ[3,2,1]ヘキサンであるのがさらに好ましい。特に好ましい
“複素環基”は、モルホリノ、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル
、またはピリジルである。
【００１４】 “窒素結合複素環”は、4〜12個の原子〔このうち1個の原子が窒素原子（示さ
れている通りアミドを形成するように結合）であって、他の原子が全て炭素原子
であるか、あるいは1〜3個のヘテロ原子が窒素、イオウ、または酸素から選択さ
れ、他の原子が炭素原子である〕を含有する、飽和、部分飽和、もしくは完全不
飽和で単環式または二環式の環であり、このとき-CH2-基が-C(O)-で置き換えら
れていてもよく、また環イオウ原子が酸化されてS-オキシドを形成していてもよ
い。言うまでもないが、この窒素結合の形成の際には、窒素原子は第四級化され
ない、すなわち中性化合物が形成される。“窒素結合複素環”は、ピロル−１−
イル（1-ピロリル）、ピロリン−１−イル（1-ピロリニル）、ピロリジン−１−
イル（1-ピロリジニル）、イミダゾル−１−イル（1-イミダゾリル）、イミダゾ
リン−１−イル（1-イミダゾリニル）、イミダゾリジン−１−イル（1-イミダゾ
リジニル）、ピラゾル−１−イル（1-ピラゾリル）、ピラゾリン−１−イル（1-
ピラゾリニル）、ピラゾリジン−１−イル（1-ピラゾリジニル）、トリアゾル−
１−イル（1-トリアゾリル）、ピペリジン−１−イル（1-ピペリジニル）、ピペ
ラジン−１−イル（1-ピペラジニル）、モルホリノ、チオモルホリノ、インドル
−１−イル（1-インドリル）、インドリジン−１−イル（1-インドリジニル）、
またはベンゾイミダゾル−１−イル（1-ベンゾイミダゾリル）であるのが好まし
い。“窒素結合複素環”は1-ピペリジニルであるのがさらに好ましい。
【００１５】 本明細書においては、“アルキル”という用語は、直鎖アルキル基と枝分かれ
鎖アルキル基の両方を含むが、“プロピル”等の個々のアルキル基に言及してい
る場合は、特に直鎖アルキルのみを表わしている。他の総称的な用語に対しても
類似の慣例が適用される。“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨー
ドである。
【００１６】 C2-4アルケニルの例は、ビニルおよびアリルであり; C2-6アルケニルの例は、
C3-5アルケニル、ビニル、およびアリルであり; C3-6アルケニルの例は、C3-5ア
ルキニルおよびアリルであり; C3-6アルキニルの例はプロピン−２−イル（2-プ
ロピニル）であり; C2-4アルキニルの例は、エチニルおよび2-プロピニルであり
; C2-6アルキニルの例は、エチニルおよび2-プロピニルであり; C1-4アルカノイ
ルの例は、アセチルおよびプロピオニルであり; C1-4アルコキシカルボニルの例
は、C1-3アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、およびtert-ブトキシカルボニルであり; C1-4アルキレン
の例は、メチレン、エチレン、およびプロピレンであり; C1-4アルキルの例は、
C1-3アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、sec-ブチル、およびtert-ブチルであり; C1-6アルキルの例は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル
、および3-メチルブチルであり; C1-4アルコキシの例は、C1-3アルコキシ、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシであり; C2-4ア
ルケニルオキシの例はアリルオキシであり; C2-4アルキニルオキシの例はプロピ
ニルオキシであり; C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0または1である)の例は、C1-3 アルキルスルファニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メチルスルフ
ィニル、エチルスルフィニル、およびプロピルスルフィニルであり; C1-4アルキ
ルS(O)a(式中、aは0〜2である)の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メシル、
エチルスルホニル、およびプロピルスルホニルであり; C1-4アルキルスルホニル
の例は、メシルおよびエチルスルホニルであり; N-C1-4アルキルカルバモイルの
例は、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、およびN-プロピルカルバ
モイルであり; N,N-ジ-(C1-4アルキル)-カルバモイルの例は、N,N-ジメチルカル
バモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、およびN,N-ジエチルカルバモイル
であり; N-C1-4アルキルアミノの例は、N-(C1-3アルキル)アミノ、メチルアミノ
、エチルアミノ、およびプロピルアミノであり; N,N-ジ-(C1-4アルキル)アミノ
の例は、N,N-ジ-(C1-3アルキル)アミノ、ジメチルアミノ、N-エチル-N-メチルア
ミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、およびジプロピルアミノ
であり; C1-4アルカノイルアミノの例は、アセトアミド、プロピオンアミド、お
よびブチルアミドであり; C3-8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、およびシクロヘキシルであり; C1-4アルカノイルの例は、アセチルお
よびプロピオニルであり; C1-4アルカノイルオキシの例は、アセチルオキシおよ
びプロピオニルオキシであり; N'-(C1-4アルキル)ウレイドの例は、N'-メチルウ
レイドおよびN'-エチルウレイドであり; N',N'-ジ-(C1-4アルキル)ウレイドの例
は、N',N'-ジメチルウレイド、N',N'-ジイソプロピルウレイド、およびN'-メチ
ル-N'-プロピルウレイドであり; N'-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルキル)ウレイド
の例は、N'-メチル-N-エチルウレイドおよびN'-メチル-N-メチルウレイドであり
; N',N'-ジ-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルキル)ウレイドの例は、N',N'-ジメチル
-N-エチルウレイドおよびN'-メチル-N'-プロピル-N-ブチルウレイドであり; N-(
C1-4アルキル)スルファモイルの例は、N-メチルスルファモイルおよびN-イソプ
ロピルスルファモイルであり; N,N-ジ-(C1-4アルキル)スルファモイルの例は、N
-メチル-N-エチルスルファモイルおよびN,N-ジプロピルスルファモイルであり;
そしてC1-4アルキルスルホニルアミノの例は、メシルアミノ、エチルスルホニル
アミノ、およびプロピルスルホニルアミノである。
【００１７】 本発明のピリミジン誘導体の医薬用として許容しうる適切な塩は、例えば、充
分に塩基性である本発明のピリミジン誘導体の酸付加塩、例えば無機酸または有
機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸
、またはマレイン酸)による酸付加塩である。さらに、充分に酸性である本発明
のピリミジン誘導体の医薬用として許容しうる適切な塩は、アルカリ金属塩(例
えば、ナトリウム塩やカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩
やマグネシウム塩)、アンモニウム塩、あるいは生理学的に許容しうるカチオン
を与える有機塩基との塩〔例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチル
アミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン
との塩〕である。
【００１８】 式(I)の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式(I)の化合物を生成する
プロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例としては、式(I
)の化合物の生体内で加水分解可能なエステルがある。
【００１９】 カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物の生体内で加水分
解可能なエステルは、例えば、ヒトもしくは動物の体内で加水分解してもとの酸
またはアルコールを生成する、医薬用として許容しうるエステルである。医薬用
として許容しうる、カルボキシに対する適切なエステルとしては、C1-6アルコキ
シメチルエステル(例えばメトキシメチル)、C1-6アルカノイルオキシメチルエス
テル(例えばピバロイルオキシメチル)、フタリジルエステル、C3-8シクロアルコ
キシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル(例えば1-シクロヘキシルカルボニ
ルオキシエチル)、1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル(例えば5-メチル-
1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル)、およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエ
チルエステル(例えば1-メトキシカルボニルオキシエチル)などがあり、本発明の
化合物中のどのカルボキシ基においても形成することができる。
【００２０】 ヒドロキシ基を含有する、式(I)の化合物の生体内で加水分解可能なエステル
としては、リン酸エステル等の無機エステル、α-アシルオキシアルキルエーテ
ル、およびこれらに関連した化合物などがあり、これらの化合物は、エステルの
生体内加水分解の結果、分解してもとのヒドロキシ基を生成する。α-アシルオ
キシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプ
ロピオニルオキシ-メトキシがある。生体内で加水分解可能なエステルを形成す
る基としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル
、置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステ
ルを生成する)、ジアルキルカルバモイル、N-(ジアルキルアミノエチル)-N-アル
キルカルバモイル(カルバメートを生成する)、ジアルキルアミノアセチル、およ
びカルボキシアセチルなどがある。ベンゾイル上の置換基の例としては、環窒素
原子からメチレン基を介してベンゾイル環の3-位または4-位に結合したモルホリ
ノおよびピペリジノなどがある。
【００２１】 式(I)のある化合物には、キラル中心及び/又は幾何異性中心(E-異性体とZ-異
性体)を有するものがあり、本発明は、CDK阻害活性を有するこのような光学異性
体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体を全て包含することは言うまでもな
い。
【００２２】 本発明は、CDK阻害活性を有する、式(I)の化合物の全ての互変異性形に関する
。 さらに、式(I)の特定の化合物が、非溶媒和形だけでなく溶媒和形(例えば水和
形)にても存在しうることは言うまでもない。当然のことながら、本発明は、CDK
阻害活性を有するこのような全ての溶媒和形を含む。
【００２３】 本発明の特定の好ましい化合物は、式(I)のピリミジン誘導体、または前記ピ
リミジン誘導体の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエ
ステルを含み、このときR1、Q1、Q2、およびGは、前記にて定義した意味のいず
れか、あるいは下記の意味のいずれかを有する。このような意味は、適切な場合
には、前記もしくは後記にて説明されている定義、特許請求の範囲、または実施
態様のいずれに対しても使用することができる。
【００２４】 Q1とQ2は、フェニルとピリジルから独立的に選択するのが好ましい。 Q1はフェニルであるのが好ましい。 Q2は、フェニルまたはピリジルであるのが好ましい。
【００２５】 Q1がフェニルであって、Q2がフェニルとピリジルから選択されるのが好ましい
。 Q1とQ2がフェニルであるのがさらに好ましい。
【００２６】 Q1とQ2の一方、またはQ1とQ2の両方の環炭素が、スルファモイル、N-(C1-4ア
ルキル)スルファモイル、ヒドロキシで置換されていてもよいN,N-ジ-(C1-4アル
キル)スルファモイル、C1-4アルキルスルファモイル、または式(Ia)の置換基か
ら選択される１つの基で置換されているのが好ましく、このとき Yは-S(O)2NH-または-S(O)2-であり; Zは、RaO-、RbRcN-、または複素環基であって、このとき複素環基の環炭素が
、Rhから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく; Ra、Rb、およびRcは、水素、C1-4アルキル、およびフェニルから独立的に選択
され; nは0であり; mは2であり、あるいはZが複素環であるときmは0であってもよい。
【００２７】 Q1とQ2の一方、またはQ1とQ2の両方の環炭素が、スルファモイル、N-(C1-4ア
ルキル)スルファモイル、ヒドロキシで置換されていてもよいN,N-ジ-(C1-4アル
キル)スルファモイル、C1-4アルキルスルファモイル、または式(Ia)の置換基か
ら選択される１つの基で置換されているのがさらに好ましく、このとき Yは-S(O)2NH-または-S(O)2-であり; Zは、RaO-、RbRcN-、チアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリ
ジル、またはモルホリノであって、このときチアゾリル、イソオキサゾリル、チ
アジアゾリル、ピリジル、またはモルホリノの環炭素が、1つ以上のメチル基で
置換されていてもよく; Ra、Rb、およびRcは、水素、C1-4アルキル、およびフェニルから独立的に選択
され; nは0であり; mは2であり、あるいはZがチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、
またはピリジルあるときmは0であってもよい。
【００２８】 Q1とQ2の一方、またはQ1とQ2の両方の環炭素が、スルファモイル、メシル、N-
(2-ジエチルアミノエチル)スルファモイル、2-(N-メチル-N-フェニルアミノ)エ
チルスルホニル、2-モルホリノエチルスルホニル、N-(5-メチルチアゾル-2-イル
)スルファモイル、N,N-ジ-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル、N-(チアゾル-
2-イル)スルファモイル、N-(3,4-ジメチルイソオキサゾル-5-イル)スルファモイ
ル、N-(ピリド-2-イル)スルファモイル、およびN-メチルスルファモイルから選
択される1つの基で置換されているのがさらに好ましい。
【００２９】 Q1とQ2の一方、またはQ1とQ2の両方の環炭素が、スルファモイルとN-メチルス
ルファモイルから選択される1つの基で置換されているのがさらに好ましい。 Q1は、スルファモイル、ハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいN-(C 1-4 アルキル)スルファモイル、ハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよい
N,N-ジ-(C1-4アルキル)スルファモイル、ハロもしくはヒドロキシで置換されて
いてもよいC1-4アルキルスルホニル、または式(Ia)もしくは(Ia')の置換基から
選択される1つの基で置換されているのが好ましく、Q2は、スルファモイルから
選択される1つの基でさらに置換されていてもよい。
【００３０】 Q1において、-NH-に対してパラ位またはメタ位が、スルファモイル、ハロもし
くはヒドロキシで置換されていてもよいN-(C1-4アルキル)スルファモイル、ハロ
もしくはヒドロキシで置換されていてもよいN,N-ジ-(C1-4アルキル)スルファモ
イル、ハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキルスルホニル
、または式(Ia)もしくは(Ia')の置換基で置換されているのがさらに好ましく、Q 2 は、Gに対してパラ位のスルファモイルから選択される1つの基でさらに置換さ
れていてもよい。
【００３１】 Q1において、-NH-に対してパラ位が、スルファモイル、ハロもしくはヒドロキ
シで置換されていてもよいN-(C1-4アルキル)スルファモイル、ハロもしくはヒド
ロキシで置換されていてもよいN,N-ジ-(C1-4アルキル)スルファモイル、ハロも
しくはヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキルスルホニル、または式(I
a)もしくは(Ia')の置換基で置換されているのがさらに好ましく、Q2は、Gに対し
てパラ位のスルファモイルから選択される1つの基でさらに置換されていてもよ
い。
【００３２】 本発明の1つの態様においては、Gは-O-であるのが好ましい。 本発明の他の態様においては、Gは-S-であるのが好ましい。 本発明のさらに他の態様においては、Gは-NR2-であるのが好ましい。
【００３３】 本発明の1つの態様においては、Gは-O-または-NR2-であるのが好ましい。 本発明の1つの態様においては、Gが-NR2-であるとき、R2は水素であるのが好
ましい。
【００３４】 本発明の他の態様においては、Gが-NR2-であるとき、R2は水素でないのが好ま
しい。 Gは-O-または-NR2-であるのが好ましく、このときR2は、水素、C1-6アルキル
、およびC3-6アルケニルから選択され、前記のC1-6アルキルとC3-6アルケニルは
、1つ以上のハロ、シアノ、またはフェニルで置換されていてもよい。
【００３５】 Gは-O-または-NR2-であるのがさらに好ましく、このときR2は、水素、C1-6ア
ルキル、およびC3-6アルケニルから選択され、前記のC1-6アルキルとC3-6アルケ
ニルが1つ以上のハロまたはフェニルで置換されていてもよい。
【００３６】 Gは、-O-、-NH-、-(4,4,4-トリフルオロブチル)N-、-(3-ブロモ-2-プロペニル
)N-、または-(3-フェニル-2-プロペニル)N-であるのがさらに好ましい。 Gは、-O-または-NH-であるのがさらに好ましい。
【００３７】 R1は水素またはハロであるのが好ましい。 R1は、水素、クロロ、またはブロモであるのがさらに好ましい。 好ましくは、Q1は１個C1-4アルコキシ置換基で置換されていてもよく、スルフ
ァモイル、ハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいN-(C1-4アルキル)ス
ルファモイル、ハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいN,N-ジ-(C1-4ア
ルキル)スルファモイル、ハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいC1-4
アルキルスルホニル、または式(Ia)もしくは(Ia')の置換基から選択される1つの
基で置換されているのが好ましい。
【００３８】 Q1は、スルファモイル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、またはN,N-ジ-(C1 -4 アルキル)スルファモイルから選択される１個の基で置換されているのがさら
に好ましい。
【００３９】 Q2は、非置換であるか、あるいはハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、および複素環基から選択される１個又は２個の基で置換されているのが好ま
しい。
【００４０】 さらに好ましくは、Q2の環炭素が、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、および
モルホリノから独立的に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。 さらに好ましくは、Q2の環炭素が、シアノとメトキシから独立的に選択される
１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】 Q2は、フェニル、2-モルホリノフェニル、2-シアノフェニル、4-ブロモフェニ
ル、2-フルオロ-5-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、または4-スルファモ
イルフェニルであるのが好ましい。
【００４２】 Q2は、フェニル、2-シアノフェニル、4-メトキシフェニル、または4-スルファ
モイルフェニルであるのがさらに好ましい。 従って本発明の好ましい態様においては、前記式(I) [式中、 Q1とQ2がフェニルとピリジルから独立的に選択され、Q1とQ2の一方、またはQ1 とQ2の両方の環炭素が、スルファモイル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、ヒ
ドロキシで置換されていてもよいN,N-ジ-(C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4
アルキルスルホニル、または式(Ia)の置換基から選択される１個の基で置換され
ており、このとき Yは-S(O)2NH-または-S(O)2-であり; Zは、RaO-、RbRcN-、または複素環基であって、前記複素環基の環炭素が、Rh
から選択される１個以上の基で置換されていてもよく; Ra、Rb、およびRcは、水素、C1-4アルキル、およびフェニルから独立的に選択
され; nは0であり; mは2であるか、あるいはZが複素環基であるときmは0であってもよく; Gは-O-または-NR2-であって、R2は、水素、C1-6アルキル、およびC3-6アルケ
ニルから選択され、このとき前記のC1-6アルキルとC3-6アルケニルは、１個以上
のハロまたはフェニルで置換されていてもよく; R1は水素またはハロである]で示されるピリミジン誘導体、または前記ピリミ
ジン誘導体の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステ
ルが提供される。
【００４３】 従って本発明のさらに好ましい態様においては、前記式(I) [式中、 Q1が、１個のC1-4アルコキシ置換基で置換されていてもよいフェニルであって
、Q2が、１個以上のハロ、シアノ、メチル、メトキシ、およびモルホリノで置換
されていてもよいフェニルであり、Q1における、-NH-に対するパラ位が、スルフ
ァモイル、メシル、N-(2-ジエチルアミノエチル)スルファモイル、2-(N-メチル-
N-フェニルアミノ)エチルスルホニル、2-モルホリノエチルスルホニル、N-(5-メ
チルチアジアゾル-2-イル)スルファモイル、N,N-ジ-(2-ヒドロキシエチル)スル
ファモイル、N-(チアゾル-2-イル)スルファモイル、N-(3,4-ジメチルイソオキサ
ゾル-5-イル)スルファモイル、N-(ピリド-2-イル)スルファモイル、およびN-メ
チルスルファモイルから選択される１個の基で置換されており、Q2が、スルファ
モイルから選択される１個の基で置換されていてもよく; Gは、-O-、-NH-、-(4,4,4-トリフルオロブチル)N-、-(3-ブロモ-2-プロペニル
)N-、または-(3-フェニル-2-プロペニル)N-であり; R1は、水素、クロロ、またはブロモである]で示されるピリミジン誘導体、ま
たは前記ピリミジン誘導体の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分
解可能なエステルが提供される。
【００４４】 本発明の1つの態様においては、本発明の好ましい化合物は、実施例1、20、21
、29、または31に記載の化合物、あるいは前記化合物の医薬用として許容しうる
塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルである。
【００４５】 本発明の他の態様においては、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか
に記載の化合物、あるいは前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは生体
内で加水分解可能なエステルを含む。
【００４６】 本発明の好ましい態様は、前記化合物または前記化合物の医薬用として許容し
うる塩に関する態様である。 式(I)のピリミジン誘導体、または前記ピリミジン誘導体の医薬用として許容
しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルは、化学的に関連した化合物
の製造に対して適用できることが知られているいかなる方法によっても製造する
ことができる。このような方法は、式(I)のピリミジン誘導体または前記ピリミ
ジン誘導体の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステ
ルを製造するのに使用される場合、本発明のさらなる特徴として提供され、後記
の個々の実施例において説明されており、このとき特に明記しない限り、R1、Q1 、Q2、およびGは、式(I)のピリミジン誘導体に関して前記にて定義した意味のい
ずれかを有し、また環Q1またはQ2上に他の置換基が描かれていない場合、環は、
前述した置換基(必要に応じて保護処理されていてもよい)のいずれを有していて
もよい。環Q1上に置換基が描かれている場合、特に明記しない限りこのことは、
置換基が環Q1上に存在することに加えて、あるいは置換基が環Q1上に存在する代
わりに、置換基が環Q2上にも存在しうることを含んでいる。必要な出発物質は、
有機化学の標準的方法〔例えば、“Advanced Organic Chemistry(Wiley-Intersc
ience), Jerry March”(反応条件や反応試剤に関する一般的指針としても有用)
を参照〕によって得ることができる。このような出発物質の製造については、本
明細書に記載の方法と実施例(本発明がこれらの方法と実施例によって限定され
ることはない)において説明されている。これとは別に、必要な出発物質は、文
献に記載の方法と類似の方法(当有機化学技術者には公知である)によって得るこ
ともできる。
【００４７】 従って本発明のさらなる特徴として、 a) Gが-NR2-である場合の式(I)の化合物に対しては、式(II)
【００４８】
【化１４】
【００４９】 (式中、Lは後記にて定義の置き換え可能な基である)のピリミジンと式(III)
【００５０】
【化１５】
【００５１】 (式中、Gは-NR2-である)の化合物とを反応させること; b) 式(IV)
【００５２】
【化１６】
【００５３】 (式中、Lは後記にて定義の置き換え可能な基である)のピリミジンと式(V)
【００５４】
【化１７】
【００５５】 の化合物とを反応させること; c) 側鎖が式(Ia)であって、Yが-S(O)2NH-である場合の式(I)の化合物に対し
ては、式(VI)
【００５６】
【化１８】
【００５７】 (式中、Lは後記にて定義の置き換え可能な基である)化合物と式(VII)
【００５８】
【化１９】
【００５９】 のアミンとを反応させること; d) 側鎖が式(Ia)であって、Yが-NHS(O)2-である場合の式(I)の化合物に対し
ては、式(VIII)
【００６０】
【化２０】
【００６１】 のアミンと式(IX)
【００６２】
【化２１】
【００６３】 (式中、Lは置き換え可能な基である)の化合物とを反応させること; e) 側鎖が式(Ia')である場合の式(I)の化合物に対しては、式(VI)の化合物と
式(X)
【００６４】
【化２２】
【００６５】 のアミンとを反応させること; そしてその後に、必要に応じて、 i) 式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に転化すること; ii) 保護基が存在する場合は保護基を取り除くこと; および iii) 医薬用として許容しうる塩または生体内で加水分解可能なエステルを形
成させること; を含む方法が提供される。
【００６６】 当業者には周知のことであるが、プロセスc)は、Q1とQ2の一方、またはQ1とQ2 の両方の環炭素が、スルファモイル、ハロもしくはヒドロキシで置換されていて
もよいN-(C1-4アルキル)スルファモイル、またはハロもしくはヒドロキシで置換
されていてもよいN,N-ジ-(C1-4アルキル)スルファモイルから選択される1つの基
で置換されている場合の式(I)の化合物を製造するのにも使用することができる
。
【００６７】 Lは置き換え可能な基であって、Lに対する適切な意味は、例えばハロ基、スル
ホニルオキシ基、またはイオウ基(例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオ
キシ、トルエン-4-スルホニルオキシ、メシル、メチルチオ、およびメチルスル
フィニル)である。
【００６８】 上記反応に対する具体的な反応条件は以下の通りである。 プロセスa) i) 式(II)のピリミジンと式(III)の化合物は、所望により適切な酸(塩酸や硫
酸等の無機酸、あるいは酢酸やギ酸等の有機酸)の存在下で反応させることがで
きる。本反応は、適切な不活性溶媒もしくは不活性希釈剤〔例えば、ジクロロメ
タン(DCM)、アセトニトリル、ブタノール、テトラメチレンスルホン、テトラヒ
ドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチル
アセトアミド、またはN-メチルピロリジン-2-オン〕中にて、例えば0℃〜150℃
の範囲で(便宜的には、還流温度または還流付近の温度で)行うのが好ましい; あ
るいは ii) 式(II)のピリミジンと式(III)の化合物は、標準的なBuchwald条件下(例
えば、"J. Am. Chem. Soc., 118, 7215"; "J. Am. Chem. Soc., 119, 8451", "J
. Org. Chem., 62, 1568 and 6066")にて、例えば、酢酸パラジウムの存在下に
て適切な溶媒(例えば、トルエン、ベンゼン、またはキシレン等の芳香族溶媒)中
で、適切な塩基(例えば、炭酸セシウム等の無機塩基、またはカリウム-t-ブトキ
シド等の有機塩基)を使用して、適切なリガンド〔例えば、2,2'-ビス(ジフェニ
ルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル〕の存在下で、25〜80℃の範囲の温度で反応さ
せることができる。
【００６９】 式(II)のピリミジンは、下記のスキームに従って製造することができる(スキ
ーム中、Lは前記にて定義の置き換え可能な基である)。
【００７０】
【化２３】
【００７１】 式(IIB)と(III)の化合物は市販されており、当業界に公知の方法によって製造
される。 プロセスb) i) 式(IV)のピリミジンと式(V)のアニリンは、適切な溶媒(例えば、アセトン
等のケトン、エタノールやブタノール等のアルコール、トルエンやN-メチルピロ
リジン等の芳香族炭化水素)中にて、所望により適切な酸(例えば、上記の酸また
は適切なルイス酸)の存在下で、0℃〜還流温度の範囲(好ましくは還流温度)で反
応させることができる; あるいは ii) 式(IV)のピリミジンと式(V)のアニリンは、上記のような標準的なBuchwa
ld条件下で反応させることができる。
【００７２】 式(IV)のピリミジンは、下記のスキームに従って製造される(スキーム中、Lは
前記にて定義の置き換え可能な基である)。
【００７３】
【化２４】
【００７４】 式(V)のアニリンは、市販されているか、あるいは当業界に公知の方法によっ
て製造される。 式(IVA)のピリミジンは、市販されているか、あるいは例えば、Lが-OHである
場合の式(IVA)の化合物(すなわちウラシル)とPOCl3とを反応させて、Lが-Clであ
る場合の式(IVA)の化合物を得ることによって製造することができる。
【００７５】 プロセスc) 式(VI)の化合物と式(VII)のアミンは、塩基(たとえば、トリエチルアミン等の
第三アミン)と触媒(例えばジメチルアミノピリジン)の存在下でカップリングさ
せることができる。反応のための適切な溶媒としては、アセトニトリル等のニト
リル、およびジメチルホルムアミド等のアミドがある。反応は、0〜120℃の範囲
の温度で行うのが適切である。
【００７６】 例えばLが塩素である場合の式(VI)の化合物は、下記のスキームに従って製造
することができる(スキーム中、Pgは、後記のような適切なイオウ保護基である)
。
【００７７】
【化２５】
【００７８】 式(VII)のアミンと式(VIa)のアミンは、市販されているか、あるいは当業界に
公知の方法によって製造される。 プロセスd) 式(IX)の化合物と式(VIII)のアミンは、上記プロセスc)に記載の条件下でカッ
プリングさせることができる。
【００７９】 式(VIII)のアミンは、下記のスキームに従って製造することができる(スキー
ム中、Pgは、後記のような適切なアミノ保護基である)。
【００８０】
【化２６】
【００８１】 式(IX)の化合物は、市販されているか、あるいは当業界に公知の方法によって
製造される。 プロセスe) 式(VI)の化合物と式(X)のアミンは、上記プロセスc)に記載の条件下でカップ
リングさせることができる。
【００８２】 式(X)のアミンは、市販されているか、あるいは当業界に公知の方法によって
製造される。 式(I)のある化合物の、式(I)の他の化合物への転化の例としては以下のような
ものがある。
【００８３】 i) Gが-NR2-である場合; 水素としてのR2から他のR2への転化は、例えば以下
のように行われる(式中、Lは置き換え可能な基である):
【００８４】
【化２７】
【００８５】 ii) Gが-NR2-である場合; 置換側鎖としてのR2から他の置換側鎖としてのR2
への転化は、例えば以下のように行われる〔式中、Msはメタンスルホニルであり
、Nuは、式(I)において定義のR2に対する任意の置換基である置換基を導入する
求核試剤である(ヒドロキシル基は、必ずしも図示のような末端炭素上に存在す
る必要はない)〕。
【００８６】
【化２８】
【００８７】 iii) 式(Ia)のある側鎖から式(Ia)の別の側鎖への転化。 iv) 標準的な方法を使用しての、R1のある場合からR1の他の場合への転化(例
えば、ヒドロキシとしてのR1からC1-4アルコキシへとしてのR1への転化)。
【００８８】 当業者には周知のことであるが、上記のプロセスc)、d)、およびe)に記載の側
鎖(Ia)または(Ia')の形成、ならびに上記のi)とii)における側鎖R2の形成は、中
間体に対しても行うことができる。
【００８９】 本発明の好ましいプロセスはプロセスb)である。 本発明の化合物における種々の環置換基は、標準的な芳香族置換反応によって
導入することもできるし、あるいは上記プロセスの前もしくはすぐ後において従
来の官能基修飾(functional group modifications)によって生成させることがで
き、こうしたことも本発明のプロセス態様中に含まれる。このような反応および
変性法としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、
置換基のアルキル化、および置換基の酸化などがある。このような方法に対する
試剤と反応条件は、化学業界において公知である。芳香族置換反応の特定の例と
しては、濃硝酸を使用するニトロ基の導入; フリーデル-クラフツ条件下にてハ
ロゲン化アシルとルイス酸(例えば三塩化アルミニウム)を使用するアシル基の導
入; フリーデル-クラフツ条件下にてハロゲン化アルキルとルイス酸(例えば三塩
化アルミニウム)を使用するアルキル基の導入; およびハロ基の導入; などがあ
る。官能基修飾の特定の例としては、例えば、ニッケル触媒を使用する接触水素
化、あるいは塩酸存在下にて鉄を使用する加熱処理によるニトロ基からアミノ基
への還元; およびアルキルチオからアルキルスルフィニルもしくはアルキルスル
ホニルへの酸化; などがある。
【００９０】 言うまでもないことであるが、本明細書に記載の反応の幾つかにおいては、化
合物中に感受性の基が存在する場合はこれを保護することが必要であるか又は望
ましい。保護処理が必要であるか又は望ましい場合、および保護処理のための適
切な方法は、当業者には公知である。従来の保護基を標準的な仕方("T.W.Green,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991"を参
照)に従って使用することができる。従って、反応物がアミノ基、カルボキシ基
、またはヒドロキシ基等の基を含んでいる場合、本明細書に記載の幾つかの反応
にて当該基を保護するのが望ましいことがある。
【００９１】 アミノ基またはアルキルアミノ基に対する適切な保護基は、例えば、アシル基
(例えばアセチル等のアルカノイル基)、アルコキシカルボニル基(例えばメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、またはt-ブトキシカルボニル基)、ア
リールメトキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル)、またはアロイ
ル基(例えばベンゾイル)である。上記保護基に対する脱保護条件は、選択する保
護基の種類に従って必然的に変わる。従って例えば、アルカノイル等のアシル基
、アルコキシカルボニル基、またはアロイル基は、例えば適切な塩基(例えば、
水酸化リチウムや水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物)による加水分解
によって除去することができる。これとは別に、t-ブトキシカルボニル基等のア
シル基は、例えば適切な酸(塩酸、硫酸、リン酸、またはトリフルオロ酢酸など)
で処理することによって除去することができ、またベンジルオキシカルボニル基
等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、触媒(炭素担持パラジウムなど)
による水素化によって、あるいはルイス酸〔例えばボロントリス(トリフルオロ
アセテート)〕で処理することによって除去することができる。第一級アミノ基
に対する代替の適切な保護基は、例えばフタロイル基であり、この基は、アルキ
ルアミン(例えばジメチルアミノプロピルアミン)で、あるいはヒドラジンで処理
することによって除去することができる。
【００９２】 ヒドロキシル基に対する適切な保護基の例としては、アシル基(例えば、アセ
チル等のアルカノイル基)、アロイル基(例えばベンゾイル)、またはアリールメ
チル基(例えばベンジル)などがある。上記保護基に対する脱保護条件は、選択す
る保護基の種類に従って必然的に変わる。従って例えば、アルカノイル等のアシ
ル基またはアロイル基は、例えば適切な塩基(例えば、水酸化リチウムや水酸化
ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物)による加水分解によって除去することが
できる。これとは別に、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えば炭素担持パ
ラジウム（palladium-on-carbon）等の触媒による水素化によって除去すること
ができる。
【００９３】 チオ基に対する適切な保護基の例としては、アシル基(例えばアセチル等のア
ルカノイル基)、アロイル基(例えばベンゾイル)、またはアリールメチル基(例え
ばベンジル)などがある。上記保護基に対する脱保護条件は、選択する保護基の
種類に従って必然的に変わる。従って例えば、アルカノイル等のアシル基または
アロイル基は、例えば適切な塩基(例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム
等のアルカリ金属水酸化物)による加水分解によって除去することができる。こ
れとは別に、アセチル基やベンゾイル基は、例えばナトリウムやアンモニアによ
る開裂によって除去することができる。
【００９４】 カルボキシ基に対する適切な保護基の例としては、例えば水酸化ナトリウム等
の塩基を使用する加水分解によって除去できるエステル形成基(an esterifying
group)(メチル基やエチル基など)、例えば酸(トリフルオロ酢酸等の有機酸)を使
用する処理によって除去できるt-ブチル基、または例えば炭素担持パラジウム等
の触媒による水素化によって除去できるベンジル基などがある。
【００９５】 保護基は、当化学業界に公知の従来法を使用して、適切な合成段階において除
去することができる。 本明細書に記載の中間体の多くは新規化合物であり(例えば、式IIとIVの化合
物)、これらは本発明のさらなる特徴として提供されている。
【００９６】 アッセイ 前述したように、本発明にて定義のピリミジン誘導体は、抗細胞増殖活性(例
えば、化合物のCDK阻害活性によるものと考えられる制癌活性)を有する。これら
の特性は、例えば下記の方法を使用して評価することができる。
【００９７】 CDK4阻害活性 使用されている略語は以下の通りである。 HEPESはN-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(2-エタンスルホン酸)であり
、DTTはジチオトレイトールであり、PMSFはフッ化フェニルメチルスルホニルで
ある。
【００９８】 試験基質(GST-網膜芽細胞腫)への[γ-33-P]-アデノシン三リン酸の組み込みを
測定するためのシンチレーション・プロキシミティ・アッセイ(Scintillation P
roximity Assay)(SPA-アマシャムから入手)を使用して、96ウェルフォーマット
にてインビトロキナーゼアッセイにおいて本発明の化合物を試験した。各ウェル
中に試験しようとする化合物を入れ(DMSOと水で適切な濃度に希釈)、コントロー
ルウェル中に、阻害剤コントロール（inhibitor control）としてのp16またはポ
ジティブコントロール（positive control）としてのDMSOを入れた。
【００９９】 25μlのインキュベーション緩衝液中に希釈して得たCDK4/サイクリンD1酵素(
量は酵素活性に依存する)の約0.5μlを各ウェルに加え、次いで20μlのGST-Rb/A
TP/ATP33混合物(0.5μgのGST-Rbと0.2μMのATPと0.14μCiの[γ-33-P]-アデノシ
ン三リン酸を含有)を加え、得られた混合物を穏やかに撹拌し、次いで室温で60
分インキュベートした。
【０１００】 各ウェルに、0.8mg/ウェルの蛋白質A-PVTSPAビーズ(アマシャム)、20pM/ウェ
ルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギIgG〔モレキュラー・プローブ
ズ(Molecular Probes)から入手〕61mMのEDTA、および50mMのHEPES(pH7.5, 0.05%
のアジ化ナトリウムを含有)を含有する150μlの停止液を加えた。
【０１０１】 プレートをトップシール-Sプレートシーラー(Topseal-S plate sealer)でシー
ルし、2時間放置し、次いで2500rpmにて1124xgで5分回転させた。ウェル1つ当た
り30秒間トップカウント(Topcount)上でプレートを読み取った。
【０１０２】 酵素と基質との混合物を希釈するのに使用したインキュベーション緩衝液は、
50mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMnCl2、1mMのDTT、100μMのバナジウム酸ナトリウ
ム（sodium vanadate）、100μMのNaF、10mMのグリセロリン酸ナトリウム、およ
びBSA(1mg/mlファイナル)を含有した。
【０１０３】 コントロールとして、p16の代わりに他の公知のCDK4阻害剤を使用することも
できる。 試験基質 本アッセイでは、網膜芽細胞腫(Science 1987 Mar 13; 235(4794): 1394-1399
; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.)の一
部だけを使用し、融合してGSTタグにした。網膜芽細胞腫アミノ酸379-928(網膜
芽細胞腫プラスミドATCCpLRbRNLから得られる)のPCRを行い、この配列をpGEX2T
融合ベクター(Smith D.B. and Johnson K.S. Gene 67, 31(1988); 誘導発現のた
めのtacプロモーター、任意のE.コリ(E.Coli)宿主において使用するための内部l
ac Iq遺伝子、およびトロンビン開裂のためのコーディング領域（coding region
）を含有-ファルマシア・バイオテックから入手)にクローニングし、これを使用
してアミノ酸792-928を増幅した。この配列を再びpGEX 2Tにクローニングした。
【０１０４】 このようにして得られた網膜芽細胞腫792-928を、標準的な誘導発現法を使用
してE.コリ(E.Coli)(BL21(DE3)pLysS細胞)中に発現させ、次のように精製した。 E.コリ(E.Coli)ペーストを10ml/gのNETN緩衝液〔50mMのTris(pH7.5)、120mMの
NaCl、1mMのEDTA、0.5容量%のNP-40、1mMのPMSF、1ug/mlのロイペプチン、1ug/m
lのアプロチニン、および1ug/mlのペプスタチンを含有〕中に再懸濁し、ホモジ
ェネート100ml当たり45秒で2回超音波処理した。遠心分離後、上澄み液を10mlの
グルタチオン・セファロース・カラム(glutathione Sepharose column)(ファル
マシア・バイオテック, 英国ハーツ(Herts))に装入し、NETN緩衝液で洗浄した。
キナーゼ緩衝液〔50mMのHEPES(pH7.5), 10mMのMgCl2, 1mMのDTT, 1mMのPMSF, 1u
g/mlのロイペプチン, 1ug/mlのアプロチニン、および1ug/mlのペプスタチンを含
有〕で洗浄した後、蛋白質をキナーゼ緩衝液中にて50mMの還元グルタチオンで溶
離した。GST-Rb(792-927)を含有するフラクションをプールし、キナーゼ緩衝液
に対して一晩透析した。8〜16%のTris-グリシンゲル(ノベックス, 米国サンディ
エゴ)を使用して、最終の生成物をドデカ硫酸ナトリウム(SDS)PAGE(ポリアクリ
ルアミドゲル)によって分析した。
【０１０５】 CDK4とサイクリンD1 CDK4とサイクリンD1を、MCF-7細胞株(ATCC番号:HTB22から入手, 胸部腺癌細胞
株)由来のRNAから下記のようにクローニングした。MCF-7細胞からRNAを作製し、
オリゴdTプライマーを使用して逆転写した。PCRを使用して各遺伝子の全コード
配列を増幅した〔CDK4アミノ酸1-303; Ref. Cell 1992 Oct 16; 71(2): 323-334
; Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K., Kato J.Y., Hans S.K., Roussel M.
F., Sherr C.J. および サイクリン（Cyclin） D1 アミノ酸1-296; Ref. Cold S
pring Harb. Symp. Quant. Biol., 1991; 56:93-97; Arnold A., Motokura T.,
Bloom T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H.G.〕。
【０１０６】 配列決定の後、標準的な方法を使用してPCR生成物を昆虫発現ベクターpVL1393
(インビトロゲン1995カタログ番号:V1392-20から入手)にクローニングした。次
いで、標準的なウイルスバキュロゴールド共感染法（virus Baculogold co-infe
ction technique）を使用して、PCR生成物を昆虫のSF21細胞系(Fall Army Worm
の卵巣組織から得られるSpodoptera Frugiperda細胞-市販されている)中に二重
に発現させた。
【０１０７】 下記の実施例には、サイクリンD1とCDK4のそれぞれのウイルスに関して二重感
染MOI3を有するSF21細胞(TC100+10%FBS(TCS)+0.2%プルロニック(Pluronic)中)に
おけるサイクリンD1/CDK4の生成の詳細が説明されている。
【０１０８】 サイクリンD1/CDK4の生成例 ローラーボトル培養物（roller bottle culture）の中で2.33×106細胞/mlに
まで増殖させたSF21細胞を使用して、10×500mlのローラーボトルに0.2×10E6細
胞/mlを接種した。ローラーボトルをローラー・リグ(a roller rig)上にて28℃
でインキュベートした。
【０１０９】 3日(72時間)後に細胞をカウントし、2つのボトルからの平均が1.86×10E6細胞
/ml(99%生存)であることがわかった。次いで培養物を、二重ウイルスで各ウイル
スに対してMOI3にて感染させた。
【０１１０】 10×500mlを、JS303サイクリンD1(ウイルス力価-9×10E7pfu/ml)とJS304CDK4(
(ウイルス力価-1×10E8pfu/ml)で感染させた。 サイクリンD1 (1.86×10E6×500×3)/(0.9×108) = 各500mlボトルに対して3
1mlのウイルス. CDK4 (1.86×10E6×500×3)/(1×108) = 各500mlボトルに対して28mlのウイ
ルス. ウイスルを混合してから培養物に加え、培養物を28℃のローラー・リグに戻し
た。
【０１１１】 3日(72時間)のポスト感染の後、5リットルの培養物を取り入れた。取り入れた
細胞の全カウント数は1.58×10E6細胞/ml(99%生存)であった。細胞を250mlロッ
トにて、Heraeus Omnifuge2.0RS中で、4℃にて2500rpmで30分回転させた。上澄
み液を廃棄した。約4×10E8細胞/ペレットの20ペレットをLN2中にてスナップ凍
結し、CCRF低温室にて−80℃で貯蔵した。次いで、SF21細胞を溶解緩衝液〔50mM
のHEPES(pH7.5)、10mMの塩化マグネシウム、1mMのDTT、10mMのグリセロリン酸塩
、0.1mMのPMSF、0.1mMのフッ化ナトリウム、0.1mMのオルトバナジウム酸ナトリ
ウム、5ug/mlのアプロチニン、5ug/mlのロイペプチン、および20ｗ／ｖ％のスク
ロースを含有〕中に再懸濁し、氷冷した脱イオン水を加えることによって、SF21
細胞を低張的に溶解させた。遠心分離後、上澄み液をPorosHQ/M1.4/100アニオン
交換カラム(PEバイオシステムズ、英国ハートフォード(Hertford))に装入した。
CDK4とサイクリンD1を、375mMのNaClを溶解緩衝液に混合した溶液で共溶離し、
適切な抗-CDK4抗体および抗-サイクリンD1抗体(サンタクルーズ・バイオテクノ
ロジー（Santa Cruz Biotechnology）、米国カリフォルニア州)を使用して、そ
れらの存在をウェスタンブロットによってチェックした。
【０１１２】 p16コントロール(Nature 366; 704-707; 1993; Serrano M, Hannon GJ, Beach D) HeLa cDNA(ATCC CCL2から得られるHela細胞、頚部からのヒト上皮癌; Cancer
Res. 12: 264, 1952)からp16(CDK4/サイクリンD1の天然の阻害剤)を増幅させ、5
'ヒッツタグ(5' Hits tag)を有するpTB375NBSEにクローニングし、標準的な方法
を使用して、BL21(DE3)pLysS細胞(プロメガ(Promega)から入手; Ref. Studier F
.W. and Moffat B.A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986)に形質転換させた。1リ
ットルの培養物を適切なODに増殖させ、IPTGを使用して一晩、p16の発現を誘発
した。次いで、50mMのリン酸ナトリウム、0.5Mの塩化ナトリウム、PMSF、0.5μg
/mlのロイペプチン、および0.5μg/mlのアプロチニンを含有する溶液中での超音
波処理によって細胞を溶解した。本混合物をスピンダウンし、上澄み液をニッケ
ルキレートビーズに加え、1.5時間混合した。リン酸ナトリウムとNaClを含んだ
溶液(pH6.0)でビーズを洗浄し、200mMのイミダゾールを使用して、リン酸ナトリ
ウムとNaClを含んだ溶液(pH7.4)でp16生成物を溶離した。 pTB NBSEは、pTB375 NBPEから下記のように構築した。
【０１１３】 pTB375 pTB375を生成させるために使用されるバックグラウンドベクターはpZEN0042(
英国特許第2253852号を参照)であり、pAT153から誘導されるバックグラウンドに
おいて、プラスミドRP4からのtetA/tetR誘発性のテトラサイクリン抵抗性配列と
、プラスミドpKS492からのcer安定性配列(cer stability sequence)とを含有し
た。pTB375は、T7遺伝子10プロモーター、複数のクローニング部位、およびT7遺
伝子10終止配列からなる発現カセットを加えることによって生成させた。さらに
、バックグラウンドベクターからの転写リードスルーを少なくするように設計さ
れたターミネーター配列を、発現カセットの上流に組み込んだ。
【０１１４】 pTB375NBPE pTB375中に存在する特異なEcoRI制限酵素認識部位を取り除いた。制限酵素Nde
l、BamHI、PstI、およびEcoRIに対する認識配列を含有する新たな複数クローニ
ング部位を、pTB375中に存在する元のBamHI 部位を破壊して、Ndel部位とBamHI
部位との間でpTB375中に導入した。
【０１１５】 pTB375NBSE 制限酵素に対する認識配列を含有する新たな複数クローニング部位(NdeI、Bam
HI、SmaI、およびEcoRI)を、NdeI部位とEcoRI部位との間にてpTB375NBPE中に導
入した。これらの制限酵素認識部位を含有するオリゴヌクレオチドはさらに、Nd
eI部位内に存在する開始剤コドン(ATG)と同じリーディング・フレームにて、Nde
I部位とBamHI部位との間に位置する6つのヒスチジンコドンを含有した。
【０１１６】 上記と類似の仕方によって、CDK2とCDK6の阻害が評価できるようなアッセイを
確立することができる。CDK2(EMBL受入番号X62071)とサイクリンAもしくはサイ
クリンE(EMBL受入番号M73812を参照)とを一緒に使用することができ、このよう
なアッセイに対するさらなる詳細が、PCT国際公開番号WO99/21845およびこれに
関連した“Biochemical & Biological Evaluation sections”に記載されている
(これらの文献を参照により本明細書に含める)。
【０１１７】 CDK2とサイクリンEとを使用する場合、部分的な共精製(partial co-purificat
ion)は下記のように達成することができる: Sf21細胞を溶解緩衝液〔50mMのTris(pH8.2)、10mMのMgCl2、1mMのDTT、10mMの
グリセロリン酸塩、0.1mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、0.1mMのNaF、1mMの
PMSF、1ug/mlのロイペプチン、および1ug/mlのアプロチニンを含有〕中に再懸濁
し、10mlのDounceホモジェナイザー中で2分間均質化する。遠心分離後、上澄み
液をPorosHQ/M1.4/100アニオン交換カラム(PEバイオシステムズ、英国ハートフ
ォード)に装入する。0〜1MのNaCl勾配の初期に、カラムの20容でCDK2とサイクリ
ンEを共溶離させる(溶解緩衝液からプロテアーゼ阻害剤を除いて実施)。抗CDK2
抗体と抗サイクリンE抗体(サンタクルーズ・バイオテクノロジー、米国カリフォ
ルニア州)の両方を使用して、ウェスタンブロットによって共溶離をチェックし
た。
【０１１８】 式(I)の化合物の薬理学的性質は化学構造が変わるにつれて変化するが、一般
には、上記のアッセイにおいて式(I)の化合物が示す活性は、IC50濃度または250
μM〜1nMの範囲の用量で表わすことができる。
【０１１９】 上記インビトロアッセイの試験に従った、実施例23のCDK2阻害活性の測定によ
ればIC50=0.347μMであった。 本発明の化合物のインビボ活性は、標準的な方法(例えば、細胞増殖の阻害を
測定することによる方法、および細胞毒性を評価することによる方法)によって
評価することができる。
【０１２０】 細胞増殖の阻害は、細胞をスルホローダミンB(Sulforhodamine B: SRB)〔蛋白
質を染色し、従ってウェル中の蛋白質(すなわち細胞)の量を推定できる蛍光染料
〕で染色することによって測定することができる〔“Boyd, M.R.(1989) Status
of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Onco
l 10:1-12”を参照〕。以下に、細胞増殖の阻害の測定について詳細に説明する
。
【０１２１】 96ウェルプレートにおいて100μlの体積の適切な培地中にて細胞を培養した。
培地は、MCF-7、SK-UT-1B、およびSK-UT-1用のダルベッコ変法イーグル培地であ
った。一晩、細胞を結合させ、次いで阻害剤化合物を種々の濃度(最大濃度はDMS
O中1容量%)にて加えた。コントロールプレートのアッセイを行って、添加前の細
胞に対する値を得た。細胞を37℃、5%CO2にて3日間インキュベートした。
【０１２２】 3日間の終了時にTCAをプレートに加えて、最終濃度を16容量%とした。プレー
トを4℃で1時間インキュベートし、上澄み液を取り除き、プレートを水道水で洗
浄した。乾燥後、100μlのSRB染料(1%酢酸中0.4%SRB)を37℃にて30分で加えた。
過剰のSRBを除去し、プレートを1%酢酸で洗浄した。蛋白質に結合したSRBを10mM
のTris(pH7.5)に可溶化し、室温で30分振盪した。540nmにてODを読み取り、50%
の増殖阻害を引き起こす阻害剤濃度を、阻害剤濃度対吸光度の半対数プロットか
ら求めた。光学濃度を、実験のスタート時に細胞を培養したときの光学濃度未満
に低下させた化合物の濃度から、毒性に関する値を得た。
【０１２３】 SRBアッセイで試験した場合の、本発明の化合物に対する典型的なIC50値は1mM
〜1nMの範囲である。 本発明のさらなる態様によれば、式(I)のピリミジン誘導体、または前記ピリ
ミジン誘導体の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエス
テルを、前述のように医薬用として許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連
して含んだ医薬用組成物が提供される。
【０１２４】 本発明の医薬用組成物は、経口投与に適した形態(例えば、錠剤やカプセル)で
あっても、静脈注射、皮下注射、筋内注射、血管注射、または点滴を含めた非経
口注入に適した形態(例えば、無菌の溶液、懸濁液、またはエマルジョン)であっ
ても、局所投与に適した形態(例えば、軟膏やクリーム)であっても、あるいは直
腸投与に適した形態(例えば座剤)であってもよい。
【０１２５】 一般には、上記の組成物は、従来の賦形剤を使用して従来の方法で製造するこ
とができる。 ピリミジンは通常、温血動物に、動物の体表面積の1平方メートル当たり5〜50
00mg(すなわち、約0.1〜100mg/kg)の範囲内の単位用量にて投与され、この用量
が治療学的に有効な用量である。錠剤やカプセル等の単位剤形は通常、例えば1
〜250mgの活性成分を含有する。1〜50mg/kgの範囲の日用量(daily dose)を使用
するのが好ましい。しかしながら、日用量は、処置しようとする対象物、投与経
路の種類、および処置しようとする病気の程度に応じて必然的に変わる。従って
、最適の用量は、個々の患者に対して処置を施す医師によって決定される。
【０１２６】 本発明のさらなる態様によれば、ヒト等の温血動物に対して予防処置または治
療処置を施す方法において使用するための、前に定義された通りの式（Ｉ）のピ
リミジン誘導体、またはそのピリミジン誘導体の医薬用として許容しうる塩もし
くは生体内で加水分解可能なエステルが提供される。
【０１２７】 本発明のピリミジン誘導体、または前記ピリミジン誘導体の医薬用として許容
しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが有効な細胞周期阻害剤(抗
細胞増殖剤)であること、そしてこの性質はCDK阻害特性によるものであると考え
られること(理論的に関連付けられているわけではない)を、本発明者らは見出し
た。従って本発明の化合物は、CDK酵素のみによって、あるいは一部がCDK酵素に
よって媒介される疾患または病状の処置に対して有用であると考えられる。すな
わち、本発明の化合物を使用して、こうした処置を必要とする温血動物に対しCD
K阻害効果を生じさせることができる。従って本発明の化合物は、CDK酵素を阻害
することを特徴とする、悪性細胞の増殖を処置するための方法をもたらす。すな
わち、本発明の化合物を使用して、CDKの阻害のみによって、あるいは一部がCDK
の阻害によって媒介される抗増殖効果を生じさせることができる。CDKは多くの
一般的なヒト癌(例えば、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺
癌、膀胱癌、膵臓癌、および卵巣癌)に関与しているので、本発明のこのような
ピリミジン誘導体は広範囲の抗癌特性を有すると考えられる。従って、本発明の
ピリミジン誘導体はこれらの癌に対して抗癌活性を有すると考えられる。さらに
、本発明のピリミジン誘導体は、ある範囲の白血病、リンパ悪性腫瘍、および充
実性腫瘍(例えば、肝臓、腎臓、前立腺、および膵臓等の組織における癌腫や肉
腫)に対して活性を有すると考えられる。本発明の化合物は特に、例えば、結腸
、胸部、前立腺、肺、および皮膚の原発性・再発性の充実性腫瘍の増殖を遅くす
ると考えられる。本発明の化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる
塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルはさらに、CDKと関連している原発
性・再発性の充実性腫瘍(例えば、結腸、胸部、前立腺、肺、陰門、および皮膚
の特定の腫瘍を含めて、特に増殖と広がりの上でCDKに大きく依存する腫瘍)の増
殖を抑制すると考えられる。
【０１２８】 本発明のピリミジン誘導体はさらに、白血病、線維増殖性障害と分化性障害、
乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性ネフロパシーと慢性ネフロ
パシー、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再発狭窄症、自己免疫疾患
、急性炎症と慢性炎症、骨の疾患、および網膜血管増殖を伴う眼の疾患を含めた
広範囲の疾患状態において、他の細胞増殖疾患に対する活性を有すると考えられ
る。
【０１２９】 従って本発明のこの態様によれば、医薬として使用するための、式(I)のピリ
ミジン誘導体または前記ピリミジン誘導体の医薬用として許容しうる塩もしくは
生体内で加水分解可能なエステル; およびヒト等の温血動物において制癌性の細
胞周期阻害(抗細胞増殖)効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造におけ
る、前に定義された通りの式(I)のピリミジン誘導体または前記ピリミジン誘導
体の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルの使用
; が提供される。細胞周期阻害効果は特に、CDK2、CDK4、および/またはCDK6(特
にCDK2)を阻害することによって、S期またはG1-S期にて生じさせる。
【０１３０】 本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、ヒト等の温血動物に有効量の上記
ピリミジン誘導体を投与することを含む、処置を必要とする前記動物において制
癌性の細胞周期阻害(抗細胞増殖)効果を生じさせる方法が提供される。阻害効果
は特に、CDK2、CDK4、および/またはCDK6(特にCDK2)を阻害することによって、S
期またはG1-S期にて生じさせる。
【０１３１】 前述したように、ある特定の細胞増殖疾患の治療的または予防的処置に対して
必要とされる用量は、処置しようとする対象物、投与経路、および処置しようと
する病気の程度に応じて必然的に変わる。単位用量は、例えば1〜100mg/kgの範
囲であり、好ましくは1〜50mg/kgの範囲である。
【０１３２】 前述のCDK阻害活性は単独療法として施してもよいし、あるいは本発明の化合
物のほかに、１種以上の他の物質および/または処置を含んでもよい。このよう
な共同処置(conjoint treatment)は、処置のための個々の成分を同時的に、逐次
的に、あるいは別々に投与することによって達成することができる。医療腫瘍学
の分野では、癌に罹患した個々の患者を処置するのに、異なった形式の処置を組
合わせて使用するのが通常のやり方である。医療腫瘍学では、前述の細胞周期阻
害処置に加えての、このような共同処置の他の手段は、外科手術、放射線療法、
あるいは化学療法であってよい。このような化学療法は、3つの主要な種類の治
療剤を含む: (i) 前述のメカニズムと同一の、または前述のメカニズムとは異なったメカ
ニズムで作用する他の細胞周期阻害剤; (ii) 抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフ
ェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メ
ゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトラゾール
、ボラゾール、エグゼメスタン)、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えば、
フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRH作用薬とLHR
H拮抗薬(例えば、酢酸ゴセレリンやリュープロリド(luprolide))、テストステロ
ン5α-ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例えばフィナステリド)、抗侵襲剤(例え
ば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼ
・プラスミノゲン・アクチベータ受容体機能の阻害剤)、および増殖因子機能の
阻害剤(増殖因子としては、例えば、血小板から誘導される増殖因子や肝細胞増
殖因子などがあり、このような阻害剤としては、増殖因子抗体、増殖因子受容体
抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤など
がある)等の細胞成長抑止剤; ならびに (iii) 代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート等のアンチフォレート、5-フル
オロウラシル等のフルオロピリミジン、プリン類縁体とアデノシン類縁体、シト
シンアラビノシド); 抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシンやダウノマイシン
やエピルビシンやイダルビシン等のアントラサイクリン、マイトマイシン-C、ダ
クチノマイシン、ミトラマイシン); 白金誘導体(例えば、シスプラチンやカルボ
プラチン); アルキル化剤(例えば、ナイトロジェン・マスタード、メルファラン
、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニ
トロソウレア、チオテパ); 細胞***抑制剤(例えば、ビンクリスチン等のビンカ
・アルカロイド、タキソールやタキソテレ等のタキソイド); ならびにトポイソ
メラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドやテニポシド等のエピポドフィロトキシン
、アムサクリン、トポテカン); 等の、医療腫瘍学において使用されるような抗
増殖/抗腫瘍薬およびこれらの組合わせ物。
【０１３３】 本発明のこの態様によれば、式(I)のピリミジン誘導体または前記ピリミジン
誘導体の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルと
、癌の共同的な処置のための前記の抗腫瘍物質とを含む医薬用物品が提供される
。さらに、例えば上記のような共同的処置を使用する場合は、制吐剤を投与する
のが有用である。
【０１３４】 式(I)の化合物およびそれらの医薬用として許容しうる塩は、治療薬として使
用することのほかに、新たな治療薬の研究の一部としての、実験動物(例えば、
ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウス)に対して細胞周期活性に関
する阻害剤の効果を評価するための、インビトロ・インビボ試験システムの開発
と標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１３５】 上記の他の医薬用組成物、プロセス、方法、使用、および医薬製造上の特徴に
対しては、本発明の化合物の他の実施態様および好ましい実施態様も当てはまる
。
【０１３６】 以下に実施例(これによって本発明が限定されることはない)を挙げて本発明を
説明するが、適切な場合には、当化学技術者に公知の標準的な方法、及びこれら
実施例に記載の方法と類似の方法を使用することができ、また特に明記しない限
り下記の通りであるとする: (i) 蒸発除去は減圧でのロータリー・エバポレーションによって行い、最終
処理手順は乾燥剤等の残留固体を除去した後に濾過により行った。
【０１３７】 (ii) 操作は、周囲温度にて(一般には18〜25℃の範囲で)、特に明記しない場
合、あるいは当業者がそうするようにアルゴン等の活性雰囲気下で行った場合を
除いて、空気中で行った。
【０１３８】 (iii) E.Merk(ドイツ、ダルムシュタット)から得られるメルク・キーゼルゲ
ル・シリカ(Merk Kieselgel silica)(Art.9385)またはメルク・リヒロプレプ(Me
rk Lichroprep)RP-18(Art.9303)逆相シリカを使用して、カラムクロマトグラフ
ィー(フラッシュ法による)および中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)を行った。
【０１３９】 (iv) 収率は単に例示のために記載してあり、必ずしも得られる最大値を表わ
しているわけではない。 (v) 融点は、メトラー(Mettler)SP62自動融点装置、油浴装置、またはコフラ
ー(Koffler)ホットプレート装置を使用して測定した。
【０１４０】 (vi) 式(I)の最終生成物の構造は、一般には、核(通常はプロトン)磁気共鳴(
NMR)スペクトル法および質量スペクトル法によって確認した。プロトン磁気共鳴
の化学シフト値は、特に明記しない限り、300MHzの磁界強さにて作動するバリア
ン・ジェミニ(Varian Gemini)2000スペクトロメーターを使用して、重水素化DMS
O-d6(特に明記しない限り)中にてδスケール(テトラメチルシランからのダウン
フィールドppm(ppm downfield))により測定した。ピークの多重度は以下の通り
である: s, 一重項; d, 二重項; t, 三重項; m, 多重項; br, ブロード。質量分
析法(MS)は、VGプラットホームに対するエレクトロスプレー(electrospray)によ
って行った。
【０１４１】 (vii) 中間体は通常、完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー(TLC)
、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外線(IR)、MS、またはNMRによる分析
によって純度を評価した。
【０１４２】 (viii) 本明細書のこれまでにあるいは以降に下記の略語が使用されることが
ある。 DMF N,N-ジメチルホルムアミド; NMP N-メチルピロリジン-2-オン; DMSO ジメチルスルホキシド; Rt 保持時間; (ix) システムA カラム 4.6mm×10cmのHichrom RPB 5A 溶媒 A=95%水, 5%アセトニトリル+0.1%ギ酸 B=95%アセトニトリル, 5%水+0.
1%ギ酸 実施時間 5〜95%Bの9.5分勾配で10分 波長 254nm、バンド幅10nm 質量検出器 プラットホームLC
【０１４３】 実施例1 2-(4-スルファモイルアニリノ)-4-(2-シアノアニリノ)ピリミジン 2-クロロ-4-(2-シアノアニリノ)ピリミジン(250mg, 1.09ミリモル)をn-ブタノ
ール(3ml)中に溶解し、スルファニルアミド(150mg, 0.87ミリモル)を加えた。得
られた懸濁液を、全ての固体が溶解するまでメタノールで処理した。反応混合物
を95℃で12時間加熱した後、周囲温度に冷却した。メタノール性アンモニアを使
用して反応混合物を塩基性(pH9〜10)にし、シリカ上で溶媒を蒸発除去した(5ml)
。残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜15%の2.0Mメタノー
ル性アンモニア溶液で溶離)により精製して固体生成物(256mg)を得た。
【０１４４】
【化２９】
【０１４５】 実施例2〜11 適切な4-スルホニルアニリン中間体と2-クロロ-4-アニリノピリミジン中間体
とを使用して、実施例1に記載の方法と類似の方法により下記の化合物を製造し
た。
【０１４６】
【化３０】
【０１４７】
【化３１】
【０１４８】
【化３２】
【０１４９】
【化３３】
【０１５０】 実施例13 2-(4-スルファモイルアニリノ)-4-[2-フルオロ-5-メチル-N-(4,4,4-トリフル
オロブチル)アニリノピリミジン 2-クロロ-4-(N-4,4,4-トリフルオロブチル-2-フルオロ-5-メチルアニリノ)ピ
リミジン(215mg, 0.62ミリモル)をn-ブタノール(2ml)中に溶解し、スルファニル
アミド(85mg, 0.50ミリモル)を加えた。得られた懸濁液を、固体が全て溶解する
までメタノールで処理した。反応混合物を95℃で12時間加熱した後、周囲温度に
冷却した。沈殿した固体を濾過によって捕集し、少量のメタノールで洗浄し、減
圧乾燥して白色固体(132mg)を得た。
【０１５１】
【化３４】
【０１５２】 実施例14〜22 適切な4-スルホニルアニリン中間体と2-クロロ-4-アミノピリミジン中間体と
を使用して、実施例13に記載の方法と類似の方法により下記の化合物を製造した
。
【０１５３】
【化３５】
【０１５４】
【化３６】
【０１５５】
【化３７】
【０１５６】 実施例23 2-(4-スルファモイルアニリノ)-4-(2-シアノアニリノ)-5-クロロピリミジン 2,5-ジクロロ-4-(2-シアノアニリノ)ピリミジン(265mg, 1.00ミリモル)をn-ブ
タノール(1ml)中に溶解し、スルファニルアミド(207mg, 1.20ミリモル)を加えた
。得られた懸濁液を2時間加熱還流し、周囲温度に冷却した。メタノール性アン
モニアを使用して反応混合物を塩基性にし、シリカ上で溶媒を蒸発除去した(5ml
)。残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜15%の2.0Mメタノー
ル性アンモニア溶液で溶離)により精製して固体生成物(426mg)を得た。
【０１５７】
【化３８】
【０１５８】 実施例24〜28 適切な4-スルホニルアニリンを使用して、実施例23に記載の方法と類似の方法
により下記の化合物を製造した。
【０１５９】
【化３９】
【０１６０】
【化４０】
【０１６１】
【化４１】
【０１６２】 実施例29 2,4-ジ-(4-スルファモイルアニリノ)-5-ブロモピリミジン 5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(228mg, 1.0ミリモル)、4-スルファニルア
ミド(180mg, 1.05ミリモル)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(174μl,
1.0ミリモル)をn-ブタノール(30ml)中に溶解して得た溶液を100℃で16時間加熱
した。溶液からガム状物が生成した。ジエチルエーテル(20ml)を加えてガム状物
を固化させ、沈殿を起こさせた。固体を濾過によって捕集し、高温のメタノール
と共にすりつぶして生成物(55mg)を白色固体として得た。
【０１６３】
【化４２】
【０１６４】 実施例30 2-(3-スルファモイルアニリノ)-4-[(2-モルホリノ)アニリノ]ピリミジン 本実施例では、溶液の付加をザイメイト・マスター・ラボラトリー・ステーシ
ョン(Zymate Master Laboratory Station)によって行い、ザイメイトXPロボット
を使用して操作し、ステムRS5000リアクト・ステーション(Stem RS5000 Reacto-
Station)中で撹拌した。化合物の構造は、システムAを使用して、マイクロマス
・オープンリンクス・システム(Micromass OpenLynx system)に従ってLCMSによ
り確認した。
【０１６５】 3-アミノベンゼンスルホンアミド(172mg, 1.0ミリモル)を1,4-ジオキサン(8ml
)中に溶解して得た溶液に、2-クロロ-4-[(2-モルホリノ)アニリノ]ピリミジン(2
90mg, 1ミリモル)と塩化水素(1,4-ジオキサン中4.0M溶液, 50μl)を加えた。反
応混合物を100℃で60時間加熱した。反応混合物を冷却し、得られた固体を濾過
し、1,4-ジオキサンで洗浄し、48℃にて減圧乾燥して淡褐色固体(358mg)を得た
。Rt 5.88; MS(M+H)+: 427
【０１６６】 実施例31 2-(4-スルファモイルアニリノ)-4-(4-メトキシフェノキシ)-5-クロロピリミジ ン 2,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン(方法25; 0.65g, 2.4ミリ
モル)とスルファニルアミド(0.38g, 2.2ミリモル)をNMP(1.5ml)中に溶解して得
た溶液を100℃で4時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有
機溶液から溶媒を蒸発除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製(
ジクロロメタン中0.1%ギ酸および4%メタノールで溶離)して固体生成物(0.17g, 1
9%)を得た。
【０１６７】
【化４３】
【０１６８】 出発物質の製造 上記実施例に対する出発物質は、市販されているか、あるいは既知の化合物か
ら標準的な方法によって容易に製造することができる。上記の反応において使用
される出発物質の幾つかに対し、それらの製造法を以下に説明する。
【０１６９】 方法1 2-クロロ-4-(2-フルオロ-5-メチル-(N-4,4,4-トリフルオロブチル)アニリノ)
ピリミジン 2-クロロ-4-(2-フルオロ-5-メチルアニリノ)ピリミジン(750mg, 3.16ミリモル
)、4,4,4-トリフルオロ-1-ブロモブタン(725mg, 3.80ミリモル)、および炭酸カ
リウム(525mg, 3.80ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)中に溶解した。
反応混合物を室温で12時間撹拌し、シリカ上で溶媒を蒸発除去し(5ml)、カラム
クロマトグラフィーにより精製し〔酢酸エチル(0〜40%):イソヘキサンで溶離〕
、そして溶媒を蒸発除去して固体(976mg)を得た。
【０１７０】
【化４４】
【０１７１】 方法2〜10 適切な2-クロロ-4-アニリノピリミジン及び関連するアルキル化剤を使用して
、方法1に記載の方法と類似の方法によって下記の化合物を製造した。
【０１７２】
【化４５】
【０１７３】
【化４６】
【０１７４】 方法11 2-クロロ-4-(2-シアノアニリノ)ピリミジン 2,4-ジクロロピリミジン(3g, 0.02モル)、アントラニロニトリル(2.38g, 0.02
モル)、および濃塩酸(触媒量)を水(5ml)に加えた。反応混合物を40℃に加温して
出発物質を溶解し、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。生成した固体沈殿物
を濾過により捕集し、減圧乾燥して淡黄色固体(5.14g)を得た。
【０１７５】
【化４７】
【０１７６】 方法12 2-クロロ-4-(4-ブロモアニリノ)ピリミジン 2,4-ジクロロピリミジン(3g, 20.14ミリモル)、4-ブロモアニリン(3.46g, 20.
14ミリモル)、およびジイソプロピルエチルアミン(3.86ml, 22.15ミリモル)をn-
ブタノール(5ml)中に溶解した。反応混合物を120℃で12時間加熱した後、冷却し
、シリカ上で溶媒を蒸発除去した(5ml)。残留物をカラムクロマトグラフィーに
より精製〔酢酸エチル(50%):イソヘキサンで溶離〕し、溶媒を蒸発除去して固体
(4.77g)を得た。
【０１７７】
【化４８】
【０１７８】 方法13〜17 適切な2,4-ジクロロピリミジン及び関連するアミンを使用して、方法12に記載
の方法と類似の方法によって下記の化合物を製造した。
【０１７９】
【化４９】
【０１８０】
【化５０】
【０１８１】 方法18 4-[2-(N,N-ジエチルアミノ)エチルアミノ]ベンゼンスルホンアミド “Therapie, 1965, 20(4), p.917-29”に記載の方法に従って上記の出発物質
を製造した。
【０１８２】 方法19 2,4,5-トリクロロピリミジン 5-クロロウラシル(10.0g, 68.5ミリモル)をオキシ塩化リン(60ml)中に溶解し
、五塩化リン(16.0g, 77ミリモル)を加えた。反応混合物を110℃で16時間還流し
た後、20℃に自然冷却した。次いで激しく撹拌しながら、反応混合物を25℃にて
水(200ml)中に徐々に且つ慎重に注ぎ込んだ。90分撹拌してから、EtOAc(250ml)
を加えた。有機層を分離し、水性層を再度EtOAc(250ml)中に抽出した。有機層を
合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、次い
で溶媒を蒸発除去して黄色固体を得た。この粗製物質をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製(ジクロロメタンで溶離)して、生成物を黄色液体(6.37g, 51%)とし
て得た。NMR(CDCl3): 8.62(s,1H); MS(M+): 182, 184, 186
【０１８３】 方法20 4-[2-ヒドロキシ-3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]アニリン塩酸塩 4-[2-ヒドロキシ-3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ニトロベンゼン(方法21, 3.
75g)をエタノール(40ml)中に溶解して得た溶液を、炭素担持10%パラジウム(0.4g
)により一晩接触水素化した。触媒を、珪藻土を通して濾過することにより除去
し、濾液を濃縮した。少量のイソプロパノールを含有するジエチルエーテル中に
残留物を溶解し、塩化水素含有エーテル(ethereal hydrogen chloride)(1M, 16m
l)を加えた。ジエチルエーテルを蒸発除去し、固体残留物をイソプロパノール中
に懸濁した。本混合物をスチーム浴上で数分加熱してから、自然冷却した。不溶
性の固体を濾過によって捕集し、イソプロパノールとエーテルで洗浄し、乾燥し
て生成物(3.04g, 72.4%)を得た。
【０１８４】
【化５１】
【０１８５】 方法21 4-[2-ヒドロキシ-3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ニトロベンゼン 4-(2,3-エポキシプロポキシ)ニトロベンゼン(“Synthetic Communications, 1
994, 24, 833”に記載された通りに得た; 4.3g)をメタノール(30ml)とDMF(10ml)
中に溶解した。ジメチルアミンのメタノール溶液(2M, 17ml)を加え、本混合物を
一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液
(100ml)と酢酸エチル(100ml)とに分配した。有機層を分離し、塩化ナトリウム飽
和水溶液(2×100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濃縮により生成物が油状物と
して得られ、この油状物は高い減圧下にて徐々に結晶化した。(4.79g, 89.9%)。
【０１８６】
【化５２】
【０１８７】 方法22 4-[2-[(N-メチル-N-フェニル)アミノ]エチルスルホニル]アニリン 4-[2-[(N-メチル-N-フェニル)アミノ]エチルスルホニル]ニトロベンゼン(方法
23; 10g, 31.25ミリモル)をエタノール(100ml)中に溶解して得た溶液に、5mlの
水、1mlの濃塩酸、および25gの鉄ピンダスト(iron pin dust)を加えた。反応混
合物を3時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、苛性アルカリを加えて塩基性
にし、濾過した。鉄残留物をさらに100mlの沸騰エタノールで抽出し、再び濾過
した。濾液を合わせて、これに水(400ml)を加え、生成物を濾過によって捕集し
た。この粗製物質をアセトン(80ml)中に溶解し、活性炭で処理し、濾過し、水を
加えることによって沈殿させた。生成物を濾過により捕集した(6g)。融点158〜1
59℃。
【０１８８】
【化５３】
【０１８９】 方法23 4-[2-[(N-メチル-N-フェニル)アミノ]エチルスルホニル]ニトロベンゼン 1-[(2-クロロエチル)スルホニル]-4-ニトロベンゼン(米国特許第5,716,936号;
5g, 22.8ミリモル)を水(50ml)中に溶解して得た溶液に、酢酸ナトリウム(3g, 3
6.6ミリモル)とN-メチルアニリン(3.3g, 30.8ミリモル)を加えた。反応混合物を
1時間加熱還流した。短時間冷却した後、高温の水性上澄み液を廃棄した。残留
油状物を冷水で洗浄した。得られた固体を濾過により捕集し、自然乾燥した。こ
の粗製物資をベンゼン/石油エーテルから再結晶して赤色結晶(5.3g)を得た。融
点111〜113℃。この物質を、さらなる特性決定(characterisation)を行わずに使
用した。
【０１９０】 方法24 4-[(2-[N-モルホリノ]エチル)スルホニル]アニリン N-メチルアニリンの代わりにモルホリンを使用して、上記の方法22(パートA〜
C)において使用したのと類似の方法に従って標記化合物を製造することができる
。
【０１９１】
【化５４】
【０１９２】 方法25 2,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン 2,4,5-トリクロロピリミジン(1.0g, 5.4ミリモル)と4-メトキシフェノール(0.
64g, 5.2ミリモル)をNMP(2.5ml)中に溶解して得た溶液を無水炭酸カリウム(1.65
g, 12ミリモル)で処理した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合
物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層から溶媒を蒸発除去し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィーにより精製(イソヘキサン中10%酢酸エチルで溶離)して固
体生成物(1.33g, 90%)を得た。
【０１９３】
【化５５】
【０１９４】 実施例32 ヒトに対して治療用または予防用として使用するための、式(I)の化合物また
は前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエス
テル(以後化合物Xと呼ぶ)を含有する代表的な医薬剤形を以下に記す。
【０１９５】
【化５６】
【０１９６】
【化５７】
【０１９７】
【化５８】
【０１９８】
【化５９】
【０１９９】
【化６０】
【０２００】
【化６１】
【０２０１】
【化６２】
【０２０２】 注意 上記の製剤は、医薬業界に公知の従来法によって得ることができる。錠剤(a)
〜(c)は、例えば酢酸フタル酸セルロースの被膜を得るべく、従来の手段によっ
て腸溶コーティングすることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 モーリス，ジェフリー・ジェイムス イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC29 CC51 CC61 CC67 DD12 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 MA04 MA17 MA35 MA52 MA66 NA14 ZB26 ZC20

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I) 【化１】 [式中、 Q1とQ2は、アリールまたは炭素結合したヘテロアリールから独立的に選択され
    、Q1とQ2の一方またはQ1とQ2の両方の環炭素が、スルファモイル、ハロまたはヒ
    ドロキシで置換されていてもよいN-(C1-4アルキル)スルファモイル、ハロまたは
    ヒドロキシで置換されていてもよいN,N-ジ-(C1-C4アルキル)スルファモイル、ハ
    ロまたはヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキルスルホニル、あるいは
    式(Ia)または(Ia') 【化２】 〔式中、 Yは、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、または-S(O)2-であり; Zは、RaO-、RbRcN-、RdS-、ReRfNNRg-、C3-8シクロアルキル、フェニル、また
    は複素環基であって、このとき前記のフェニル基、C3-8シクロアルキル基、また
    は複素環基の環炭素が、Rhから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく
    、前記複素環基が-NH-部分を含有している場合は、該窒素がRiから選択される基
    で置換されていてもよく; Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、およびRgは、水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル
    、フェニル、複素環基、およびC3-8シクロアルキルから独立的に選択され、この
    とき前記のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、およびC3-8シクロアルキルが、Riか
    ら選択される1つ以上の基で置換されていてもよく; nは0または1であり; mは1、2、または3であって、さらに、ZがC3-8シクロアルキル、フェニル、ま
    たは複素環基である場合は、mが0であってよく; Q3は窒素結合した複素環であって、このとき前記複素環の環炭素が、Rkから選
    択される1つ以上の基で置換されていてもよく、前記複素環基が-NH-部分を含有
    している場合は、該窒素がRmから選択される基で置換されていてもよい〕で示さ
    れる置換基から選択される1つの基で置換されており; Gは-O-、-S-、または-NR2-であり; R2は、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、およびC3-6アルキニルから選択
    され、このとき前記のC1-6アルキル、C3-6アルケニル、およびC3-6アルキニルが
    、Rnから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく; R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、N-(C1-3アルキル)アミノ、
    N,N-ジ-(C1-3アルキル)アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリクロロメチ
    ル、C1-3アルキル(ハロ、シアノ、アミノ、N-(C1-3アルキル)アミノ、N,N-ジ-(C 1-3 アルキル)アミノ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルから独立的に選択
    される1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよい)、C3-5アルケニル(最大
    ３個までのハロ置換基で、または１個のトリフルオロメチル置換基で置換されて
    いてもよい)、C3-5アルキニル、C1-3アルコキシ、メルカプト、C1-3アルキルス
    ルファニル、カルボキシ、ならびにC1-3アルコキシカルボニルから選択され; Q1は、その環炭素が、ハロ、メルカプト、ニトロ、ホルミル、ホルムアミド、
    カルボキシ、シアノ、アミノ、ウレイド、カルバモイル、C1-4アルキル、C2-4ア
    ルケニル、C2-4アルキニル(前記のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、およびC2-4
    アルキニルは、R0から選択される1個以上の基で置換されていてもよい)、C1-4ア
    ルカノイル、C1-4アルコキシカルボニル、複素環基、ヒドロキシで置換されてい
    てもよいC1-4アルキルS(O)a(式中、aは0または1である)、N'-(C1-4アルキル)ウ
    レイド、N',N'-ジ-(C1-4アルキル)ウレイド、N'-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルキ
    ル)ウレイド、N',N'-ジ-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルキル)ウレイド、N-C1-4ア
    ルキルアミノ、N,N-ジ-(C1-4アルキル)アミノ、N-C1-4アルキルカルバモイル、N
    ,N-ジ-(C1-4アルキル)カルバモイル、およびC1-4アルカノイルアミノから独立的
    に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく; Q1はさらに、上記置換基とは独立的に、あるいは上記置換基に加えて、アリー
    ル、C3-8シクロアルキル、および複素環基から独立的に選択される1〜2個の置換
    基で置換されていてもよく、このとき前記のアリール、C3-8シクロアルキル、ま
    たは複素環基の環炭素がRpから選択される1個以上の基で置換されていてもよく
    、前記複素環が-NH-部分を含有している場合は、該窒素がRqから選択される基で
    置換されていてもよく; Q1はさらに、上記置換基とは独立的に、あるいは上記置換基に加えて、1個のC 1-4 アルコキシで、または１個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく; Q2は、その環炭素が、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ホルミル、ホ
    ルムアミド、カルボキシ、シアノ、アミノ、ウレイド、カルバモイル、C1-4アル
    キル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ(前記のC1-4アルキル
    、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、およびC1-4アルコキシは、Rrから選択され
    る1個以上の基で置換されていてもよい)、C1-4アルカノイル、C1-4アルコキシカ
    ルボニル、複素環基、ヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキルS(O)a(式
    中、aは0または1である)、N'-(C1-4アルキル)ウレイド、N',N'-ジ-(C1-4アルキ
    ル)ウレイド、N'-(C1-4アルキル)-N-(C1-4アルキル)ウレイド、N',N'-ジ-(C1-4
    アルキル)-N-(C1-4アルキル)ウレイド、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-(C1-4ア
    ルキル)アミノ、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-4アルキル)カルバモ
    イル、C2-4アルケニルオキシ、C2-4アルキニルオキシ、およびC1-4アルカノイル
    アミノから独立的に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく; Q2はさらに、上記置換基とは独立的に、あるいは上記置換基に加えて、アリー
    ル、C3-8シクロアルキル、または複素環基から独立的に選択される1〜2個の置換
    基で置換されていてもよく、このとき前記のアリール、C3-8シクロアルキル、ま
    たは複素環基の環炭素がRsから選択される1個以上の基で置換されていてもよく
    、前記複素環が-NH-部分を含有している場合は、該窒素がRtから選択される基で
    置換されていてもよく; Rj、Rn、Ro、およびRrは、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ホルミル、ホ
    ルムアミド、カルボキシ、ニトロ、メルカプト、カルバモイル、スルファモイル
    、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルカノイル、C 1-4 アルカノイルオキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、N-C1-4
    アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-4アルキル)カルバモイル、C1-4アルカノイ
    ルアミノ、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルキルスルホニル
    アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N-(C1-4アルキル)2スルファモイル
    、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、フェニル
    、フェニルチオ、フェノキシ、C3-8シクロアルキル、および複素環基から独立的
    に選択され、このとき前記のフェニル、フェニルチオ、フェノキシ、C3-8シクロ
    アルキル、および複素環基の環炭素が、Ruから選択される1個以上の基で置換さ
    れていてもよく、前記複素環基が-NH-部分を含有している場合は、該窒素が、Rv から選択される基で置換されていてもよく; Rh、Rk、Rp、Rs、およびRuは、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ホルミル
    、ホルムアミド、カルボキシ、ニトロ、メルカプト、カルバモイル、スルファモ
    イル、C1-4アルキル(ハロ、シアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-(C 1-4 アルキル)アミノ、またはヒドロキシから選択される1個以上の基で置換され
    ていてもよい)、C2-4アルケニル(ハロから選択される1個以上の基で置換されて
    いてもよい)、C2-4アルキニル、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-(C1-4アルキル)
    アミノ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、C1-4アルコキシ(ハロか
    ら選択される1個以上の基で置換されていてもよい)、C1-4アルコキシカルボニル
    、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-4アルキル)カルバモイル、C1-4ア
    ルカノイルアミノ、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルキルス
    ルホニルアミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N-(C1-4アルキル)2スルフ
    ァモイル、フェニル、C3-8シクロアルキル、および複素環基から独立的に選択さ
    れ; そして Ri、Rq、Rt、およびRvは、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルス
    ルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバ
    モイル、N,N-ジ-(C1-4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカル
    ボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルホニルから独立的に選択される]で示
    されるピリミジン誘導体、または前記ピリミジン誘導体の医薬用として許容しう
    る塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
  2. 【請求項２】 Q1がフェニルである請求項1記載のピリミジン誘導体、また
    は前記ピリミジン誘導体の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解
    可能なエステル。
  3. 【請求項３】 Q2がフェニルである請求項1または2のいずれかに記載のピリ
    ミジン誘導体、または前記ピリミジン誘導体の医薬用として許容しうる塩もしく
    は生体内で加水分解可能なエステル。
  4. 【請求項４】 Q1とQ2の一方またはQ1とQ2の両方の環炭素が、スルファモイ
    ル、メシル、N-(2-ジエチルアミノエチル)スルファモイル、2-(N-メチル-N-フェ
    ニルアミノ)エチルスルホニル、2-モルホリノエチルスルホニル、N-(5-メチルチ
    アジアゾル-2-イル)スルファモイル、N,N-ジ-(2-ヒドロキシエチル)スルファモ
    イル、N-(チアゾル-2-イル)スルファモイル、N-(3,4-ジメチルイソオキサゾル-5
    -イル)スルファモイル、N-(ピリド-2-イル)スルファモイル、およびN-メチルス
    ルファモイルから選択される1つの基で置換されている請求項1〜3のいずれか一
    項に記載のピリミジン誘導体、または前記ピリミジン誘導体の医薬用として許容
    しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
  5. 【請求項５】 Q1が、-NH-に対するパラ位またはメタ位がスルファモイル、
    ハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいN-(C1-4アルキル)スルファモイ
    ル、ハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいN,N-ジ-(C1-4アルキル)ス
    ルファモイル、ハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキルス
    ルホニル、または式(Ia)もしくは式(Ia')の置換基で置換されたフェニルである
    、請求項1〜3のいずれか一項に記載のピリミジン誘導体、または前記ピリミジン
    誘導体の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
  6. 【請求項６】 Gが-O-、-NH-、-(4,4,4-トリフルオロブチル)N-、-(3-ブロ
    モ-2-プロペニル)N-、もしくは-(3-フェニル-2-プロペニル)N-である請求項1〜5
    のいずれか一項に記載のピリミジン誘導体、または前記ピリミジン誘導体の医薬
    用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
  7. 【請求項７】 R1が水素またはハロである請求項1〜6のいずれか一項に記載
    のピリミジン誘導体、または前記ピリミジン誘導体の医薬用として許容しうる塩
    もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
  8. 【請求項８】 Q1が1つのC1-4アルコキシ置換基で置換されていてもよい請
    求項1〜7のいずれか一項に記載のピリミジン誘導体、または前記ピリミジン誘導
    体の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
  9. 【請求項９】 Q2の環炭素が、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、およびモ
    ルホリノから独立的に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい請求項
    1〜8のいずれか一項に記載のピリミジン誘導体、または前記ピリミジン誘導体の
    医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
  10. 【請求項１０】 2-(4-スルファモイルアニリノ)-4-(2-シアノアニリノ)ピ
    リミジン、2-(4-N-メチルスルファモイルアニリノ)-4-アニリノ-5-ブロモピリミ
    ジン、2-(4-スルファモイルアニリノ)-4-アニリノ-5-ブロモピリミジン、2,4-ジ
    -(4-スルファモイルアニリノ)-5-ブロモピリミジン、または2-(4-スルファモイ
    ルアニリノ)-4-(4-メトキシフェノキシ)-5-クロロピリミジンから選択される請
    求項1〜9のいずれか一項に記載のピリミジン誘導体、または前記ピリミジン誘導
    体の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
  11. 【請求項１１】 a) Gが-NR2-である場合の式(I)の化合物に対しては、式(
    II) 【化３】 (式中、Lは後記にて定義の置き換え可能な基である)のピリミジンと式(III) 【化４】 (式中、Gは-NR2-である)の化合物とを反応させること; b) 式(IV) 【化５】 (式中、Lは後記にて定義の置き換え可能な基である)のピリミジンと式(V) 【化６】 の化合物とを反応させること; c) 側鎖が式(Ia)であって、Yが-S(O)2NH-である場合の式(I)の化合物に対し
    ては、式(VI) 【化７】 (式中、Lは置き換え可能な基である)化合物と式(VII) 【化８】 のアミンとを反応させること; d) 側鎖が式(Ia)であって、Yが-NHS(O)2-である場合の式(I)の化合物に対し
    ては、式(VIII) 【化９】 のアミンと式(IX) 【化１０】 (式中、Lは置き換え可能な基である)の化合物とを反応させること; e) 側鎖が式(Ia')である場合の式(I)の化合物に対しては、式(VI)の化合物と
    式(X) 【化１１】 のアミンとを反応させること; そしてその後に、必要に応じて、 i) 式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に転化すること; ii) 任意の保護基を取り除くこと; および iii) 医薬用として許容しうる塩または生体内で加水分解可能なエステルを形
    成させること; を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のピリミジン誘導体、または前記ピ
    リミジン誘導体の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエ
    ステルの製造法。
  12. 【請求項１２】 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)のピリミジン誘
    導体、または前記ピリミジン誘導体の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内
    で加水分解可能なエステルを、医薬用として許容しうる希釈剤またはキャリヤー
    と組み合わせて含む医薬用組成物。
  13. 【請求項１３】 ヒト等の温血動物に対する予防処置または治療処置の方法
    において使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)のピリミジ
    ン誘導体、または前記ピリミジン誘導体の医薬用として許容しうる塩もしくは生
    体内で加水分解可能なエステル。
  14. 【請求項１４】 医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項
    に記載の式(I)のピリミジン誘導体、または前記ピリミジン誘導体の医薬用とし
    て許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
  15. 【請求項１５】 ヒト等の温血動物に対して制癌性の細胞周期阻害(抗細胞
    増殖)効果を生成させるのに使用するための医薬の製造における、請求項1〜10の
    いずれか一項に記載の式(I)のピリミジン誘導体、または前記ピリミジン誘導体
    の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルの使用。
  16. 【請求項１６】 本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、請求項1〜10
    のいずれか一項に記載の式(I)のピリミジン誘導体、または前記ピリミジン誘導
    体の医薬用として許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルの有効
    量を、制癌性の細胞周期阻害(抗細胞増殖)効果を生成させる処置を必要とするヒ
    ト等の温血動物に投与することを含む、前記処置を必要とするヒト等の温血動物
    に対して制癌性の細胞周期阻害（cell cycle inhibitory effect）（抗細胞増殖
    ：anti-cell-proliferation）効果を生成させる方法が提供される。
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