BR112017016318B1 - Sal de ácido fumárico, inibidor de btk, composição farmacêutica e agente antitumoral compreendendo o dito sal e uso do dito sal - Google Patents
Sal de ácido fumárico, inibidor de btk, composição farmacêutica e agente antitumoral compreendendo o dito sal e uso do dito sal Download PDFInfo
- Publication number
- BR112017016318B1 BR112017016318B1 BR112017016318-7A BR112017016318A BR112017016318B1 BR 112017016318 B1 BR112017016318 B1 BR 112017016318B1 BR 112017016318 A BR112017016318 A BR 112017016318A BR 112017016318 B1 BR112017016318 B1 BR 112017016318B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- compound
- salt
- fact
- crystal
- fumarate
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 53
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 12
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 62
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 24
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 24
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 20
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 10
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 10
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 8
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- WUMMDJMYFAWMBN-GFCCVEGCSA-N 4-amino-N-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=CC=C1 WUMMDJMYFAWMBN-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 5
- 101000864342 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 claims description 4
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 46
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 19
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract description 19
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 11
- -1 pyrimidine compound salt Chemical class 0.000 abstract description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 194
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 194
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 47
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 43
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 20
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 17
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 6
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 6
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- YQXAEBHPCJZKKX-SECBINFHSA-N tert-butyl (3r)-3-(4-amino-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C(I)=N1 YQXAEBHPCJZKKX-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- HCUIWPOPWROUEC-CYBMUJFWSA-N tert-butyl (3R)-3-[4-amino-3-(1,3-benzoxazol-2-ylcarbamoyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(NC=2OC1=C(N2)C=CC=C1)=O HCUIWPOPWROUEC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQAIUXZORKJOJY-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNC(I)=C12 HQAIUXZORKJOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019421 Janus Kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000053446 human BTK Human genes 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- UIJXHKXIOCDSEB-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H](O)C1 UIJXHKXIOCDSEB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WLAZHMYDLUILKR-VIFPVBQESA-N tert-butyl (3s)-3-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H](OS(C)(=O)=O)C1 WLAZHMYDLUILKR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- 206010011841 Dacryoadenitis acquired Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000008191 cerebritis Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002361 compost Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 201000004400 dacryoadenitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000045108 human EGFR Human genes 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical class OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 208000002003 vulvitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/15—Fumaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
sal de composto de pirimidina fundida e cristal do mesmo. é fornecido um sal possuindo alta seletividade para btk e útil como ingrediente medicamentoso para um produto farmacêutico. foi descoberto que o fumarato do composto a é livre da característica de hidrato canal, é estável e possui excelente propriedade absortiva, quando comparado ao composto a ou a outros sais deste.
Description
[001]A presente invenção refere-se a um novo sal de um composto possuindo atividade inibitória contra a tirosina quinase de Bruton (BTK) e um cristal do mesmo.
[002]É sabido que várias proteínas quinases existem in vivo e estão envolvidas na regulação de uma série de funções. A tirosina quinase de Bruton (BTK) é uma proteína quinase que pertence à família Tec de quinases, e é uma tirosina quinase não receptora que desempenha um importante papel relativo ao controle de, por exemplo, proliferação, sobrevivência, diferenciação e ativação das células B a jusante do sinal do receptor da célula B (BCR) (literatura não patentária 1). Um inibidor capaz de controlar a atividade de BTK é considerado útil como agente terapêutico para doenças associadas à hiperatividade anormal da via de sinalização de BTK (por exemplo, câncer).
[003]No que diz respeito a um composto possuindo atividade inibitória contra BTK, PCI-32765 (literatura não patentária 2) e os compostos descritos nas literaturas patentárias 1 e 2 são conhecidos.
[004]Os compostos descritos nas literaturas patentárias 1 e 2 são também conhecidos por exibir alta atividade inibitória para EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) e JAK3 (Janus quinase 3), por exemplo, em adição a BTK. No entanto, como um inibidor de multiquinase suprime, por exemplo, a proliferação celular pela inibição de várias vias de sinalização, há uma preocupação com relação à variedade de efeitos adversos. Por exemplo, é sabido que o EGFR se conecta ao seu ligante, por exemplo, o fator de crescimento epidérmico (EGF), e participa da proliferação e sobrevivência (por exemplo, inibição da apoptose) de várias células (literatura patentária 3). Entretanto, é reconhecido que inibidores que alvejam o EGFR causam efeitos adversos, tais como distúrbios de pele e disfunção gastrointestinal em geral, e é amplamente suposto que estes efeitos adversos podem estar relacionados à inibição da via de sinalização do EGFR tipo nativo (literatura não patentária 4).
[005]Assim, PCI-45292 é conhecido como um composto, que possui uma atividade inibitória contra BTK com uma atividade inibitória contra EGFR (literatura pa- tentária 5). Lista de Referências Literaturas Patentárias Literatura patentária 1: WO 2011/090760 Literatura patentária 2: WO 2009/158571 Literaturas Não Patentárias Literatura não patentária 1: Curr. Opin. Immunol., jun 2000; 12 (3): 282-8 Literatura não patentária 2: Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 20 jul 2010; 107 (29): 13075-80 Literatura não patentária 3: Nature Rev. Cancer, Vol. 6, pp. 803-811 (2006) Literatura não patentária 4: Nature Rev. Clin. Oncol, Vol 6, pp. 98-109 (2012) Literatura não patentária 5: American College of Rheumatology Annual Meeting, Atlanta, GA, 6-11 de novembro, 2010
[006]Um objeto da presente invenção é fornecer um sal que é um inibidor de BTK com alta seletividade, possuindo uma alta atividade inibitória contra BTK e uma baixa atividade inibitória contra outras quinases, tais como EGFR, e que é útil como um ingrediente medicamentoso para um produto farmacêutico.
[007]Como resultado de uma pesquisa cuidadosa para solução do problema, o presente Requerente descobriu que (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N- (benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto A) representado pela fórmula abaixo (1) possui uma alta atividade inibitória contra BTK, com baixa atividade inibitória contra outras quinases, tais como EGFR, e é útil como medicamento para o tratamento de cânceres, doenças autoimunes ou doenças alérgicas.
[008]Então, durante uma pesquisa das propriedades físico-químicas do Composto A com o propósito de desenvolver uma formulação do Composto A, o presente Requerente descobriu que (1) o Composto A é difícil de ser utilizado como um ingrediente medicamentoso para um produto farmacêutico, pois possui uma característica como a de hidrato canal de absorver a umidade do ar quando uma forma livre do Composto A é exposta a uma atmosfera de alta umidade, e de liberar a umidade quando exposta a uma atmosfera de alta umidade, (2) um sal de adição de ácido é produzido apenas com ácido tartárico, ácido fosfórico ou ácido fumárico, com relação a um sal de adição de ácido do Composto A, e (3) surpreendentemente, dentre estes sais de adição de ácido, apenas o fumarato não apresenta a característica de hidrato canal, e atingiu os objetivos da presente invenção.
[009]Mais especificamente, na produção industrial de um produto farmacêutico, é necessário que o ingrediente medicamentoso possua estabilidade, etc. No entanto, a estabilidade, etc. dependem do atributo de cada composto. Logo, em um composto complexo, é difícil prever um sal possuindo propriedades adequadas como um ingrediente medicamentoso para um produto farmacêutico, e consequentemente, é desejado descobrir, para cada composto, vários sais que sejam úteis para produtos farmacêuticos. A partir de tal ponto de vista, o presente Requerente sintetizou vários sais do Composto A e pesquisou as propriedades, estabilidade, etc. dos mesmos. Como resultado, nossa pesquisa progrediu na formação de um sal de fumarato, sal de tartarato, sal de fosfato e sal de magnésio. Entretanto, dentre estes sais e uma forma livre, o tartarato e a forma livre apresentaram a característica de hidrato canal e uma estabilidade sólida fraca; o fosfato falhou em manter sua forma de cristal original em um teste de absorção/dessorção de umidade, e, além disso, apresentou uma estabilidade sólida fraca; e o sal de magnésio apresentou uma baixa pureza do cristal, para incluir inúmeras substâncias análogas. Foi descoberto que apenas o fumarato poderia evitar a característica de hidrato de canal e, ao mesmo tempo, era excelente na operabilidade de obtenção e reprodutibilidade, estável e excelente na propriedade absortiva, e, assim, a presente invenção foi conseguida.
[010]Assim, a presente invenção refere-se aos seguintes itens 1 a 18. 1)Fumarato de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto A). 2)Hemifumarato de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d] oxazol -2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida. 3)Monofumarato de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d] oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida. 4)Inibidor de BTK contendo o fumarato do Composto A como ingrediente ativo. 5)Composição farmacêutica contendo o fumarato do Composto A. 6)Agente antitumoral ou agente terapêutico e/ou preventivo para doenças alérgicas, doenças autoimunes ou doenças inflamatórias contendo o fumarato do Composto A como ingrediente ativo. 7)Agente antitumoral contra um tumor hematológico ou agente terapêutico e/ou preventivo para rinite alérgica, polinose, dermatite atópica, artrite reumatoide e lúpus sistêmico eritematoso, que contém o fumarato do Composto A como ingrediente ativo. 8)Uso do fumarato do Composto A para produção de um inibidor de BTK. 9)Uso do fumarato do Composto A para produção de uma composição farmacêutica. 10)Uso do fumarato do Composto A para produção de um agente antitumoral ou agente terapêutico e/ou preventivo para doenças alérgicas, doenças autoimunes ou doenças inflamatórias. 11)Uso de fumarato do Composto A para produção de um agente antitumoral contra um tumor hematológico ou de um agente terapêutico e/ou preventivo para rinite alérgica, polinose, dermatite atópica, artrite reumatoide e lúpus sistêmico eritematoso. 12)Fumarato do Composto A para uso na inibição de BTK. 13)Fumarato do Composto A para uso como um medicamento. 14)Fumarato do Composto A para uso em um agente terapêutico e/ou preventivo para um tumor, doença alérgica, doença autoimune ou doença inflamatória. 15)O fumarato do Composto A para uso na prevenção ou tratamento de um tumor hematológico, rinite alérgica, polinose, dermatite atópica, artrite reumatoide ou lúpus sistêmico eritematoso. 16)Método para inibição de BTK, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do fumarato do Composto A a um paciente que necessite do mesmo. 17)Método para prevenção e/ou tratamento de um tumor, de uma doença alérgica, de uma doença autoimune ou de uma doença inflamatória, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do fumarato do Composto A a um paciente que necessite do mesmo. 18)Método para tratamento de um tumor hematológico, rinite alérgica, poli- nose, dermatite atópica, artrite reumatoide ou lúpus sistêmico eritematoso, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do fumarato do Composto A a um paciente que necessite do mesmo.
[011]O fumarato do Composto A da presente invenção possui uma excelente estabilidade sólida como ingrediente ativo para um produto farmacêutico, e é capaz de evitar a característica de hidrato canal, em comparação com o Composto A ou outros sais que não o fumarato do Composto A, e excelente na operabilidade de obtenção e reprodutibilidade. Além disso, o fumarato do Composto A da presente invenção exibe uma excelente propriedade de absorção oral, e é extremamente útil como um produto farmacêutico ou ingrediente ativo para um produto farmacêutico.
[012]A figura 1 ilustra o espectro de difração por raio X em pó do monofuma- rato do Composto A (amorfo) sintetizado no Exemplo 1 (o eixo das ordenadas representa a intensidade (cps) e o eixo das abscissas representa o ângulo de difração (2θ ± 0,1°)).
[013]A figura 2 mostra o espectro de difração por raio X em pó do hemifuma- rato do Composto A (cristal) sintetizado no Exemplo 2 (o eixo das ordenadas representa a intensidade (cps) e o eixo das abscissas representa o ângulo de difração (2θ ± 0,1°)).
[014]A figura 3 ilustra a curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC) do hemifumarato do Composto A (cristal) sintetizado no Exemplo 2.
[015]A figura 4 ilustra o espectro de difração por raio X em pó do monofuma- rato do Composto A (cristal) sintetizado no Exemplo 3 (o eixo das ordenadas representa a intensidade (cps) e o eixo das abscissas representa o ângulo de difração (2θ ± 0,1°)).
[016]A figura 5 mostra a curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC) do monofumarato do Composto A (cristal) sintetizado no Exemplo 3.
[017]A figura 6 ilustra a curva isotérmica da absorção/dessorção de umidade do Composto A.
[018]A figura 7 ilustra a curva isotérmica de absorção/dessorção de umidade do monofumarato do Composto A (cristal).
[019]A figura 8 mostra a curva isotérmica de absorção/dessorção de umidade do hemifumarato do Composto A (cristal).
[020]A figura 9 ilustra a curva isotérmica de absorção/dessorção de umidade do hemitartarato do Composto A.
[021]A figura 10 ilustra a curva isotérmica de absorção/dessorção do mono- fosfato do Composto A.
[022]A figura 11 mostra o efeito do monofumarato do Composto A (cristal) em um exemplo de artrite induzida por colágeno em camundongos.
[023]A seguir, a presente invenção será descrita detalhadamente.
[024]O Composto “A” descrito, de forma simples, no presente relatório descritivo refere-se a (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, em sua forma livre.
[025]O “fumarato do Composto A” conforme descrito no presente relatório descritivo pode ser uma das formas de sal do Composto A com ácido fumárico, envolvendo monofumarato e hemifumarato. O termo é ainda utilizado com significado envolvendo ambos o cristal de fumarato do Composto e o amorfo de fumarato do Composto A. O fumarato do Composto A é preferencialmente monofumarato do Composto A (que pode ser abreviado como “Composto A^monofumarato”) e hemifumarato do Composto A (que pode ser abreviado como “Composto A^monofumarato”); mais preferencialmente monofumarato do Composto A (cristal), hemifumarato do Composto A (cristal) e monofumarato do Composto A (amorfo); e particular e preferencialmente monofumarato do Composto A (cristal) e hemifumarato do Composto A (cristal).
[026]No presente relatório descritivo, os termos “cristal” e “amorfo” são utilizados conforme significados usuais.
[027]As múltiplas formas de cristais que diferem umas das outras pela disposição atômica ordenada, em relação ao espaço, e pelas propriedades físico-químicas (polimorfismos) ocorrem em alguns casos. O sal da presente invenção pode ser qualquer um destes polimorfismos, e pode ser uma mistura de dois ou mais polimorfismos, ou uma mistura de um cristal e um amorfo.
[028]A presente invenção também compreende uma forma rotulada do fuma- rato do Composto A, isto é, um composto possuindo um ou mais átomos do Composto A ou um fumarato substituído com um elemento radioisotópico ou um elemento não radioisotópico.
[029]Neste sentindo, em um espectro de difração por raio X em pó, um ângulo de difração ou um padrão geral é importante para a identificação de uma identidade dos cristais, para uma natureza de dados. A intensidade relativa de um espectro de difração por raio X pode variar levemente dependendo da direção de crescimento do cristal, tamanho das partículas ou condição da medição, e, portanto, não deve ser rigorosamente interpretada.
[030]Um valor numérico obtido a partir de vários padrões pode estar acompanhado de um leve desvio devido à direção de crescimento do cristal, ao tamanho das partículas ou a sua condição da medição. Assim, no presente relatório descritivo, o termo ângulo de difração (2θ ± 0,1°) no espectro de difração por raio X em pó refere- se a um valor que pode estar na faixa de ± 0,1° de um valor.
[031]O termo “em torno de” que é utilizado para uma temperatura de pico de um pico endotérmico em uma curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC) refere-se a um valor que é aproximadamente a temperatura, preferencialmente refere- se a um valor que pode estar dentro da faixa de ± 5°C. Mais preferencialmente, este refere-se a um valor que pode estar dentro da faixa de ± 2°C do valor.
[032]É preferível que o fumarato do Composto A (cristal) possua o espectro de difração por raio X em pó conforme mostrado na figura 4 e/ou a curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC) conforme mostrado na figura 5.
[033]Aqui, picos característicos do monofumarato do Composto A (cristal) em um espectro de difração por raio X em pó podem incluir 7,2°, 12,4°, 15,6°, 25,9° e 27,6°, mais preferencialmente 7,2°, 12,4°, 14,4°, 15,0°, 15,6°, 19,0°, 22,3°, 22,6°, 23,4°, 25,5°, 25,9° e 27,6°, em termos do ângulo de difração (2θ ± 0,1°).
[034]O monofumarato do Composto A (cristal) da presente invenção é um cristal possuindo pelo menos dois ou mais picos selecionados dentre os picos preferenciais descritos acima, preferencialmente um cristal possuindo pelo menos três ou mais picos selecionados dentre os picos, mais preferencialmente um cristal possuindo pelo menos cinco ou mais picos selecionados dentre os picos, e ainda mais preferencialmente, um cristal possuindo pelo menos oito ou mais picos selecionados dentre os picos, e particular e preferencialmente um cristal possuindo todos os picos descritos acima.
[035]O pico endotérmico em uma curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC) do monofumarato do Composto A (cristal) pode incluir aqueles em torno de 219°C a 224°C, e preferencialmente em torno de 223°C.
[036]Outra forma preferencial do monofumarato do Composto A (cristal) da presente invenção pode ser um cristal no qual o ângulo de difração (2θ ± 0,1°) possui pelo menos dois ou mais, preferencialmente pelo menos três ou mais, ainda mais preferencialmente pelo menos cinco ou mais picos selecionados dentre 7,2°, 12,4°, 15,6°, 25,9° e 27,6° em um espectro de difração por raio X em pó; e uma temperatura de pico em uma curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC) possui um pico endotérmico em torno de 219 a 224°C, e preferencialmente em torno de 223°C. Ainda outra forma preferencial pode ser um cristal no qual um ângulo de difração (2θ ± 0,1°) em um espectro de difração por raio X em pó possui pelo menos dois ou mais, preferencialmente pelo menos três ou mais, mais preferencialmente pelo menos cinco ou mais, ainda mais preferencialmente pelo menos oito ou mais, e ainda mais preferen-cialmente todos os picos selecionados centre 7,2°, 12,4°, 14,4°, 15,0°, 15,6°, 19,0°, 22,3°, 22,6°, 23,4°, 25,5°, 25,9° e 27,6°; e ao mesmo tempo, uma temperatura de pico em uma curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC) possui um pico endotér- mico em torno de 219°C a 224°C, e preferencialmente em torno de 223°C.
[037]É preferível que o hemifumarato do Composto A (cristal) possua o espectro de difração por raio X em pó como mostrado na figura 2 e/ou a curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC) como mostrada na figura 3.
[038]Aqui, picos característicos do hemifumarato do Composto A (cristal) em um espectro de difração por raio X em pó podem incluir 4,5°, 5,8°, 16,6°, 20,2° e 26,4°, e mais preferencialmente 4,5°, 5,8°, 11,2°, 12,1°, 12,4°, 13,4°, 16,6°, 17,3°, 18,2°, 20,2°, 26,4° e 27,1°, em termos do ângulo de difração (2θ ± 0,1°).
[039]O hemifumarato do Composto A (cristal) da presente invenção é um cristal possuindo pelo menos dois ou mais picos selecionados dentre os picos mais preferenciais descritos acima, preferencialmente um cristal possuindo pelo menos três ou mais picos selecionados dentre os picos, mais preferencialmente um cristal possuindo pelo menos cinco ou mais picos selecionados dentre os picos, e ainda mais preferencialmente um cristal possuindo pelo menos oito ou mais picos selecionados dentre os picos, e particular e preferencialmente um cristal possuindo todos os picos.
[040]O pico endotérmico em uma curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC) do hemifumarato (cristal) do Composto A pode incluir aqueles em torno de 197°C a 199°C, e preferencialmente em torno de 198°C.
[041]Outras formas preferenciais do hemifumarato do Composto A (cristal) da presente invenção podem incluir um cristal no qual o ângulo de difração (2θ ± 0,1°) possui pelo menos dois ou mais, preferencialmente pelo menos três ou mais, e mais preferencialmente pelo menos cinco ou mais picos selecionados dentre 4,5°, 5,8°, 16,6°, 20,2° e 26,4° em um espectro de difração por raio X em pó; e a temperatura de pico em uma curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC) possui um pico en- dotérmico em torno de 197 a 199°C, e preferencialmente em torno de 198°C. Ainda outras formas deste podem incluir um cristal no qual o ângulo de difração (2θ ± 0,1°) em um espectro de difração por raio X em pó possui pelo menos dois ou mais, preferencialmente pelo menos três ou mais, mais preferencialmente pelo menos cinco ou mais, ainda mais preferencialmente pelo menos oito ou mais, e ainda mais preferencialmente todos os picos selecionados dentre 4,5°, 5,8°, 11,2°, 12,1°, 12,4°, 13,4°, 16,6°, 17,3°, 18,2°, 20,2°, 26,4° e 27,1°; e ao mesmo tempo, a temperatura de pico na curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC) possui um pico endotérmico em torno de 197°C e 199°C, e preferencialmente em torno de 198°C.
[042]É também possível obter o fumarato do Composto A da presente invenção como um amorfo. Especificamente, um amorfo do fumarato do Composto A da presente invenção possui uma imagem de difração exibindo um padrão halo que é amplo e pouco nítido no espectro de difração por raio X em pó, e mais preferencialmente possui o espectro de difração por raio X em pó como mostrado na figura 1.
[043]O Composto A pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com os Exemplos de Referência 1 e 2 que serão descritos posteriormente. O método de síntese do Composto A não está limitado aos Exemplos de Referência 1 e 2 que serão citados posteriormente.
[044]Mais especificamente, o cloreto de metanossulfonila é reagido com (S)- N-Boc-3-piperidinol na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina, para obtenção de (S)-terc-butil-3-(metilsufoniloxi)piperidina-1-carboxilato. Subsequentemente, este composto é reagido com 3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-amina na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, para obter-se (R)-terc-butil- 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato. Então, este composto é reagido com um catalisador de paládio e uma base na presença de benzo[d]oxazol-2-amina, sob uma atmosfera de monóxido de carbono, para obtenção de (R)-terc-butil-3-(4-amino-3-((benzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H-pirazolo[3,4-d]piri- midin-1-il)piperidina-1-carboxilato. Subsequentemente, um grupo protetor Boc é removido deste composto que é, então, reagido com cloreto de acriloíla, para, assim, obter- se o Composto A.
[045]O monofumarato do Composto A da presente invenção (amorfo) pode ser produzido, por exemplo, a partir do método a seguir.
[046]É adicionado, ao Composto A, tetraidrofurano (THF) em uma quantidade de 100 a 300 vezes este, e preferencialmente 150 vezes, e água em uma quantidade de 0,01 a 1 vez, preferencialmente 0,1 vez. À mistura, é adicionado e dissolvido ácido fumárico em uma quantidade molar igual à do Composto A.
[047]O solvente é destilado por destilação azeotrópica da mistura com THF, por diversas vezes, preferencialmente 2 a 5 vezes. Assim, é possível obter um amorfo do monofumarato do Composto A como um pó branco.
[048]O monofumarato do Composto A (cristal) da presente invenção pode ser obtido como um pó branco, por exemplo, pela suspensão do monofumarato do Composto A (amorfo) em acetonitrila em uma quantidade de 5 a 50 vezes este, preferencialmente 20 vezes, e pela condução de uma suspensão aquecida por 12 a 72 horas, preferencialmente 24 horas.
[049]O hemifumarato do Composto A (cristal) da presente invenção pode ser obtido como um pó branco, por exemplo, pela suspensão do monofumarato do Composto A (amorfo) em metiletilcetona em uma quantidade de 10 a 100 vezes este, preferencialmente 60 vezes, e pela condução de uma suspensão aquecida por 12 a 72 horas, preferencialmente 24 horas.
[050]De acordo com o fumarato do Composto A da presente invenção, é possível evitar a característica de hidrato canal do Composto A.
[051]Em geral, em um produto farmacêutico ou em um ingrediente medicamentoso para um produto farmacêutico que é preparado com um composto com a característica de hidrato canal evitada, é conhecido que os problemas de estocagem e de controle de qualidade da umidade de uma condição de estocagem deste são reduzidos; e também que, quando uma preparação solida como um comprimido ou cápsula é produzido, é possível reduzir os problemas na preparação devido à alteração de peso de um ingrediente ativo.
[052]Portanto, pode ser dito que, de acordo com o fumarato do Composto A da presente invenção, é possível esperar uma estocagem estável e um controle de qualidade simples, e também que, em termos de preparação, o fumarato do Composto A da presente invenção é um excelente composto que é fácil de ser manuseado.
[053]O fumarato do Composto A da presente invenção é excelente na opera- bilidade de obtenção e reprodutibilidade, comparado a outros sais do Composto A. Especificamente, por exemplo, um sal do Composto A com ácido clorídrico, ácido sul- fúrico, ácido succínico, ácido málico, ácido cítrico ou ácido acético não foi formado pelo método de pesquisa descrito no presente relatório descritivo. Por exemplo, em uma formação de sal de sódio do Composto A, ocorreu notavelmente uma decomposição. Quando um sal de hemi-magnésio do Composto A foi sintetizado, o número de substâncias análogas aumentou, e além disso, a operação para obtenção do sal foi complexa, e o sal difícil de ser redissolvido devido a sua baixa solubilidade em água e em solvente orgânico.
[054]O fumarato do Composto A da presente invenção é fácil de ser manuseado como um ingrediente medicamentoso, para um produto farmacêutico, e contribui para produção industrial do produto farmacêutico, possuindo qualidade estável.
[055]O fumarato do Composto A da presente invenção é excelente na estabilidade sólida. É importante para um composto candidato, a ser desenvolvido como um produto farmacêutico, possuir uma estabilidade sólida, em uma operação industrial e na manutenção da qualidade. Portanto, o fumarato do Composto A da presente invenção possui excelentes propriedades requeridas para um produto farmacêutico ou ingrediente medicamentoso para um produto farmacêutico.
[056]O fumarato do Composto A da presente invenção é excelente em relação à propriedade absortiva oral e contribui para o fornecimento de um produto farmacêutico excelente, com alta qualidade.
[057]Dentre os sais do Composto A, o fumarato do Composto A da presente invenção é excelente em qualquer aspecto dentre operabilidade de obtenção, repro- dutibilidade, estabilidade sólida, e propriedade absortiva oral, ao mesmo tempo que evita a característica de hidrato canal que o Composto A possui e mantém uma solubilidade suficiente como ingrediente medicamentoso para um produto farmacêutico.
[058]O fumarato do Composto A da presente invenção possui uma excelente atividade inibitória contra BTK, e é útil como um agente terapêutico e/ou preventivo de, por exemplo, cânceres, tumores e várias doenças imunes (por exemplo, doenças alérgicas, doenças autoimunes e doenças inflamatórias). Ademais, o fumarato possui uma excelente seletividade para BTK e tem a vantagem de possuir efeitos adversos reduzidos oriundos da inibição de outras quinases (por exemplo, EGFR).
[059]O fumarato do Composto A da presente invenção possui uma excelente atividade inibitória contra BTK. A “BTK”, de acordo com o presente relatório descritivo, inclui BTKs de mamíferos humanos e não humanos, e a BTK é preferencialmente uma BTK humana. Por acaso, o termo “BTK” inclui suas isoformas.
[060]Adicionalmente, devido a sua excelente atividade inibitória contra BTK, o fumarato do Composto A da presente invenção é útil como um medicamento para a prevenção ou tratamento de doenças associadas à BTK. As “doenças associadas à BTK” incluem doenças que sofrem uma diminuição na taxa de incidência e remissão, alívio e/ou completa recuperação dos sintomas como resultado da eliminação, supressão e/ou inibição das funções de BTK. Exemplos de tais doenças incluem cânceres ou tumores, doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, a doença do enxerto contra hospedeiro sem limitação, e são preferencialmente cânceres, tumores, doenças alérgicas e doenças autoimunes.
[061]Não há nenhuma limitação particular para os cânceres e tumores alvo e exemplos destes incluem cânceres epiteliais (por exemplo, cânceres no sistema respiratório, cânceres no sistema gastrointestinal, cânceres no sistema reprodutivo e cânceres no sistema de secreção), sarcomas, tumores no sistema hematopoiético, tumores no sistema nervoso central e tumores nos nervos periféricos. Os exemplos preferenciais são os tumores no sistema hematopoiético (por exemplo, leucemia, mieloma múltiplo e linfoma maligno). Adicionalmente, não há nenhuma limitação particular para os tipos de órgãos de desenvolvimento do tumor, e exemplos destes incluem carcinomas de pescoço e cabeça, câncer esofágico, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de reto, câncer de fígado, câncer de duto biliar/ vesícula biliar, câncer do trato biliar, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de útero, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de próstata, tumores testiculares, sarcoma de tecido mole/ ossos, tumores hematológicos, mi- eloma múltiplo, câncer de pele, tumores de cérebro e câncer mesotelial. Os exemplos preferenciais dos tumores no sistema hematopoiético incluem leucemia aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogênica aguda, linfoma linfoblástico, neoplasmas mieloproliferativos, leucemia linfocítica crônica, lin- foma linfocítico de pequenas células, síndromes mielodisplásicas, linfoma folicular, linfoma MALT, linfoma de zona marginal, linfoma linfoplasmocítico, macroglobulinemia de Waldenstroem, linfoma de células do manto, linfoma difuso de células B, linfoma de Burkitt, linfoma extranodal de células T/ NK, linfoma Hodgkin e mieloma múltiplo. Particularmente, os exemplos preferenciais incluem tumores hematológicos tais como linfoma/ leucemia linfoblástica de células B, linfoma folicular, linfoma de células do manto, linfoma de zona marginal folicular nodal, linfoma difuso de células B, linfoma de Burkitt, leucemia linfocítica crônica, linfoma linfocítico de pequenas células, macro- globulinemia de Waldenstroem, linfoma extranodal de células T/ NK, linfoma Hodgkin, síndromes mielodisplásicas, leucemia mielogênica aguda e leucemia linfocítica aguda.
[062]Não há nenhuma limitação particular para as doenças alérgicas alvo e exemplos desta incluem, por exemplo, asma brônquica, rinite alérgica, polinose, dermatite atópica, alergia alimentar, anafilaxia, alergia a medicamentos, urticária e con- juntivite. Os exemplos preferenciais destas incluem asma brônquica, rinite alérgica, polinose e dermatite atópica; e, particularmente, os exemplos preferenciais incluem rinite alérgica, polinose e dermatite atópica.
[063]Não há nenhuma limitação para as doenças autoimunes alvo e exemplos destas incluem artrite reumatoide, lúpus sistêmico eritematoso, esclerodermia, polimi- osite, síndrome de Sjogren e doença de Behcet. Os exemplos preferenciais destas incluem artrite reumatoide e lúpus sistêmico eritematoso, e o exemplo particularmente preferencial é a artrite reumatoide.
[064]Não há nenhuma limitação para as doenças inflamatórias alvo e exemplos destas incluem apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite ulcerativa, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, cistite, dacrioadenite, dermatite de contato, dermatomiosite, cerebrite, endocardite, endometrite, epididimite, faciíste, fibrosite, gastroenterite, hepatite, abscesso sudorí- fero, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, nefrite, ovarite, didimite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonia, rectite, prostatite, pielonefrite, salpingite, nasosinusite, estomatite, osteoartrite, sinovite, tendinite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite e vulvite. Os exemplos preferenciais podem incluir colite ulcerativa, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, dermatite de contato, cistite e osteoartrite. Os exemplos particularmente preferenciais podem incluir dermatite de contato, cistite e osteoartrite.
[065]Quando o fumarato do Composto A da presente invenção é utilizado como uma composição farmacêutica, várias formas de dosagem podem ser empregadas de acordo com o propósito de prevenção ou tratamento incorporando veículos farmacêuticos conforme necessário. A forma de dosagem pode ser, por exemplo, qualquer uma dentre preparação oral, preparação injetável, preparação em supositório, pomada ou adesivo (patch). Qualquer uma destas formas de dosagem pode ser produzida por meio de um método de formulação que é publicamente conhecido e convencionalmente utilizado por técnicos no assunto. Particularmente, um comprimido para administração oral, um comprimido revestido, uma pílula, uma preparação granular, uma preparação em pó e uma preparação em cápsula que contêm um cristal do fumarato do Composto A como um ingrediente medicamentoso para produção apresentam vantagens como uma preparação sólida estável,
[066]Com relação aos veículos farmacêuticos, diversos materiais de veículos orgânicos ou inorgânicos que são convencionalmente utilizados como materiais para formulação são utilizados, e os veículos farmacêuticos são incorporados como, por exemplo, um excipiente, um ligante, um desintegrante, um lubrificante e um agente de revestimento em preparações sólidas; e como um solvente, um auxiliar de dissolução, um agente de suspensão, um agente isotônico, um agente de ajuste de pH, um agente de tamponamento e um agente analgésico em preparações líquidas. Além disso, se necessário, aditivos de formulação, tais como um antisséptico, um antioxidante, um corante, um agente de sabor/flavorizante e um estabilizante também podem ser utilizados.
[067]Os exemplos de excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina e silicato de cálcio.
[068]Os exemplos de ligante incluem hidroxipropilcelulose, metilcelulose, po- livinilpirrolidona, pó de açúcar e hipromelose.
[069]Os exemplos de desintegrante incluem glicolato de amido sódico, carme- lose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, hidroxiproprilcelulose pouco substituída e amido parcialmente gelatinizado.
[070]Os exemplos de lubrificante incluem talco, estearato de magnésio, ésteres de ácido graxo de sacarose, ácido esteárico e estearil fumarato de sódio.
[071]Os exemplos de agente de revestimento incluem etilcelulose, copolímero de metacrilato de aminoalquila RS, hipromelose e sacarose.
[072]Os exemplos de solvente incluem água, propileno glicol e soro fisiológico.
[073]Os exemplos de auxiliar de dissolução incluem polietileno glicol, etanol, α-ciclodextrina, Macrogol 400 e polissorbato 80.
[074]Os exemplos de agente de suspensão incluem carragenana, celulose cristalina, carmelose sódica e óleo de mamona hidrogenado com polioxietileno.
[075]Os exemplos de agente isotônico incluem cloreto de sódio, glicerina e cloreto de potássio.
[076]Os exemplos de agente de ajuste de pH e agente de tamponamento incluem citrato de sódio, ácido clorídrico, ácido lático, ácido fosfórico e fosfato monos- sódico.
[077]Os exemplos de agente analgésico incluem cloridrato de procaína e lido- caína.
[078]Os exemplos de agente antisséptico incluem para-oxibenzoato de etila, cresol e cloreto de benzalcônio.
[079]Os exemplos de antioxidante incluem sulfito de sódio, ácido ascórbico e vitamina E natural.
[080]Os exemplos de corante incluem óxido de titânio, sesquióxido de ferro, corante alimentício azul n° 1 e clorofila de cobre.
[081]Os exemplos de agente de sabor/ flavorizante incluem aspartame, sacarina, sucralose, L-mentol e flavorizante de menta.
[082]Os exemplos de estabilizador incluem pirossulfito de sódio, edetato de sódio, ácido eritórbico, óxido de magnésio e dibutilhidroxitolueno.
[083]Na fabricação de uma preparação sólida oral, um excipiente, um ligante, um desintegrante, um lubrificante, um corante e um agente de sabor/ flavorizante são opcionalmente adicionados ao fumarato do Composto A e, então, por exemplo, um comprimido, um comprimido revestido, uma preparação granular, uma preparação em pó ou uma preparação em cápsula pode ser produzido por meio de um método convencional.
[084]Na fabricação de uma preparação injetável, um agente de ajuste de pH, um agente de tamponamento, um estabilizador, um agente isotônico e um anestésico local são adicionados ao fumarato do Composto A e, assim, preparações injetáveis subcutânea, intramuscular e intravenosa podem ser produzidas por meio de um mé-todo convencional.
[085]As quantidades de fumarato do Composto A a serem incorporadas nas várias formas de dosagem unitária podem variar dependendo dos sintomas do paciente ao qual estas devem ser aplicadas, ou dependendo da forma de formulação; entretanto, é desejável, em geral, ajustar a quantidade para 0,05 a 1.000 mg na preparação oral, para 0,01 a 500 mg na preparação injetável, para 1 a 1.000 mg em uma preparação em supositório, por forma de dosagem unitária.
[086]Adicionalmente, a dose diária de um medicamento possuindo a forma de dosagem descrita acima pode variar com, por exemplo, os sintomas, peso corporal, idade e gênero do paciente, e não pode ser determinada indiscriminadamente. No entanto, a dose pode ser usualmente ajustada de 0,05 a 5.000 mg, e preferencialmente de 0,1 a 1.000 mg, por dia para um adulto (peso corporal: 50 kg), e é preferível administrar esta quantidade uma vez ao dia, ou em porções divididas em cerca de duas a três vezes por dia.
[087]A seguir, a presente invenção será descrita de forma mais específica por meio de Exemplos, mas a presente invenção não deve ser limitada a estes. Embora a presente invenção esteja suficientemente descrita pelos Exemplos, deve ser entendido que várias alterações ou modificações podem ser realizadas por técnicos no assunto. Consequentemente, tais alterações ou modificações também fazem parte da presente invenção, a menos que desviem do escopo da presente invenção.
[088]Com relação aos vários reagentes utilizados nos Exemplos, a menos que particularmente afirmado o contrário, foram utilizados produtos comercialmente disponíveis. Para cromatografia em coluna de sílica gel, foi utilizada uma PURIF-PACK (marca registrada) SI fabricada por Schott Moritex Corp., uma coluna pré-revestida de sílica, KP-Sil (marca registrada) fabricada por Biotage AB ou uma coluna pré-revestida de sílica, HP-Sil (marca registrada) fabricada por Biotage AB. Para cromatografia em coluna de sílica gel clássica, foi utilizada uma PURIF-PACK (marca registrada) NH fabricada por Moritex Corp ou uma coluna pré-revestida KP-NH (marca registrada) fabricada por Biotage AB. Para cromatografia em camada fina, para fracionamento, foi utilizada uma KIESELGEL TM60F254, Art. 5744 fabricada por Merck KGaA ou uma placa 60F254 de sílica gel com NH2 fabricada por Wako Pure Chemical Industries Ltd. O espectro de RMN foi medido com AL400 (400 MHz; JEOL, Ltd.), com um espectrô- metro tipo MERCURY400 (400 MHz; Agilent Technologies, Inc.) ou com um espectrô- metro tipo INOVA400 (400 MHz; Agilent Technologies, Inc.) equipado com uma sonda 400MNMR (Protasis Corp.), e com tetrametilsilano como referência interna no caso onde o solvente deuterado contém tetrametilsilano, enquanto, para os outros casos, um solvente de RMN como referência interna. Todos os valores δ estão expressos em ppm.
[089]O espectro de LCMS foi medido com um ACQUITY SQD (tipo quadrupo- lar) fabricado por Waters Corp. sob as condições descritas abaixo. Coluna: YMC-TRIART C18 fabricada por YMC Co., Ltd., 2,0 x 50 mm, 1,9 μm Detecção MS: ESI positiva Detecção UV: 254 nm e 210 nm Vazão na coluna: 0,5 ml/min Fase móvel: água/acetonitrila (ácido fórmico a 1%) Quantidade de injeção: 1 μl Gradiente (tabela 1) [Tabela 1 ]
[090]Adicionalmente, a purificação por HPLC preparativa de fase inversa foi realizada com um sistema preparativo fabricado por Waters Corp. sob as condições descritas abaixo. Coluna: YMC-ACTUS TRIART C18 fabricada por YMC Co., Ltd., 20 x 50 mm, 5 μm, conectada a YMC-ACTUS TRIART C18 fabricada por YMC Co., Ltd. 20 x 10 mm, 5 μm, foi utilizada. Detecção UV: 254 nm Detecção MS: ESI positiva Vazão na coluna: 25 ml/min Fase móvel: água/acetonitrila (ácido fórmico a 1%) Quantidade de injeção: 0,1 a 0,5 ml
[091]Os significados das abreviações estão mostrados abaixo. s: Singleto d: Dubleto t: Tripleto q: Quarteto dd: Duplo dubleto dt: Duplo tripleto td: Triplo dubleto tt: Triplo tripleto ddd: Duplo duplo dubleto ddt: Duplo duplo tripleto dtd: Duplo triplo dubleto tdd: Tripleto duplo dubleto m: Multipleto br: largo brs: singleto largo CDI: Carbonildiimidazol DMSO-d6: Sulfóxido de dimetila deuterado CDCl3: Clorofórmio deuterado CD3OD: Metanol deuterado THF: Tetraidrofurano DMF: N,N-dimetilformamida DMA: N,N-dimetilacetamida NMP: 1-Metil-2-pirrolidinona DMSO: Sulfóxido de dimetila TFA: Ácido trifluor acético WSC: Cloridrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HOBt: Monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol HATU: Hexafluorfosfato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-3-iloxi)metanoimínio DIAD: Azodicarboxilato de diisoprila TBAF: Fluoreto de tetrabutilamônio DIPEA: Diisopropiletilamina Boc: Terc-butoxicarbonila Boc2O: Dicarbonato de di-terc-butila DMAP: Dimetilaminopiridina Medição da difração por raio X em pó
[092]A difração por raio X em pó foi medida de acordo com as condições de teste abaixo, após uma substância de teste ser levemente pulverizada, conforme necessário, em uma argamassa de ágata. Aparelho: Rigaku MiniFlexII Alvo: Cu Ajuste de saída dos raios X: 15 mA, 30 kV Área de varredura: 2,0 a 40,0° Tamanho do passo: 0,010° Velocidade de varredura: 5,00°/min Fenda de divergência: 1,25° Fenda de espalhamento: aberta Fenda de recebimento de luz: aberta
[093]O manuseio dos aparelhos, incluindo o processamento dos dados, foi baseado no método e no processo indicados em cada aparelho.
[094]Os valores numéricos obtidos a partir de vários espectros podem flutuar levemente de acordo com a direção de crescimento do cristal, tamanho de partículas ou sua condição da medição. Consequentemente, os valores numéricos não devem ser rigidamente interpretados.
[095]Medição da análise térmica (medição da calorimetria diferencial de varredura (medição da DSC))
[096]A medição da DSC foi realizada de acordo com as condições de teste descritas abaixo. Aparelho: TA Instrument Q1000 Amostra: cerca de 1 mg Recipiente da amostra: fabricado em alumínio Velocidade de aumento da temperatura: aumentada em 5°C/min, até 250 °C Gás atmosférico: nitrogênio Vazão do gás nitrogênio: 50 ml/min
[097]O manuseio dos aparelhos, incluindo o processamento dos dados, foi baseado no método e no processo indicados em cada aparelho.
[098]Exemplo de Referência 1: Síntese de (R)-terc-butil-3-(4-amino-3-iodo- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato
[099](Etapa 1) Síntese de (S)-terc-butil 3-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carbo- xilato
[0100]20 g de (S)-N-Boc-3-piperidinol foram dissolvidos em 100 ml de tolueno, e 21 ml de trietilamina e 9,2 ml de cloreto de metanosulfonila foram adicionados a estes a 0°C. A mistura foi agitada por 1 hora sob resfriamento com gelo, subsequentemente, acetato de etila e água foram adicionadas à esta, e uma camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio sódico, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e água, e, então, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e, assim, 26,8 g do composto título foram obtidos como um sólido incolor.
[0101](Etapa 2) Síntese de (R)-terc-butil 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato
[0102]Uma solução em suspensão de 14,6 g de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]piri- midin-4-amina, sintetizado pelo método descrito em WO 2007/126841, 25 g de (S)- terc-butil 3-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato, obtido na Etapa 1, e 69 g de carbonato de potássio em 150 ml de DMA foi aquecida a 100°C e agitada por 10 horas. A solução em suspensão foi resfriada à temperatura ambiente e, então, 300 ml de água foram adicionados à esta. Um sólido, então, obtido foi coletado por filtração e lavado com água, e o sólido foi seco. Em seguida, 26,9 g do composto título foram obtidos como um sólido amarelo.
[0103]Exemplos de Referência 2: Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto A)
[0104](Etapa 1) Síntese de (R)-terc-butil 3-(4-amino-3-((benzo[d]oxazol-2- il)carbamoil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato
[0105]300 mg de (R)-terc-butil 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1-carboxylato, obtido no exemplo de referência 1, foram dissolvidos em 3 ml de NMP. 118 mg de benzo[d]oxazol-2-amina, 20 mg de xantphos e 0,15 ml de N- metilmorfolina foram adicionados ao primeiro, e uma operação de desgaseificação foi realizada. Após, 7,6 mg de acetato de paládio foram adicionados, e sob uma atmosfera de monóxido de carbono, a mistura foi aquecida a 110°C e agitada por 2 horas. Após a mistura ser resfriada, 4,5 ml de metanol e 0,45 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N foram adicionados a mesma, e a mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, o pH foi ajustado para 5,3 com HCl 2 N, e o sólido, então, obtido foi coletado por filtração. O produto cru foi purificado em uma coluna de sílica gel (clorofórmio- metanol), e, assim, 257 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco.
[0106](Etapa 2) Síntese do Composto A
[0107]5,0 g de (R)-terc-butil 3-(4-amino-3-((benzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato, obtido na Etapa 1, foi colocado em suspensão em 50 ml de acetonitrila, e à mistura foram adicionados 7,85g de iodeto de sódio. 6,65 ml de cloreto de trimetilsilila foram adicionados, gota a gota, com agitação à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora. 87,5 ml de água e 12,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N foram adicionados à mistura, e, então, o sistema foi resfriado com gelo. Uma solução preparada pela dis-solução de 0,895 ml de cloreto de acriloíla em 4,1 ml de acetonitrila foi adicionada, gota a gota, à mistura, e esta foi agitada por 1 hora sob resfriamento com gelo. 50 ml de água foram adicionados à mistura, e um sólido, então produzido, foi coletado por filtração, lavado com água, e seco sob pressão reduzida. Assim, 4,13 g do composto título foi obtido como um sólido branco (Composto A).
[0108]RMN-1H (DMSO-d6): δppm 1,53-1,68 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,082,21 (m, 1H), 2,25-2,39 (m, 1H), 2,82-2,95 (m, 0,5H), 3,10-3,22 (m, 0,5H), 3,23-3,37 (m, 0,5H), 3,68-3,78 (m, 0,5H), 4,04-4,14 (m, 0,5H), 4,22-4,38 (m, 1H), 4,52-4,65 (m, 0,5H), 4,67-4,81 (m, 1H), 5,58-5,74 (m, 1H), 6,03-6,19 (m, 1H), 6,68-6,92 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,59-7,71 (m, 2H), 8,22 (brs, 2H), 8,28 (s, 1H), 12,15 (brs, 1H)
[0109]Exemplo de Referência 3: Pesquisa de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto A) e sais de adição de base ou ácido
[0110]Uma pesquisa foi realizada acerca da formação de sais com ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, dentre os ácidos inorgânicos. Especificamente, o Composto A foi dissolvido em um solvente apropriado, e cada tipo de ácido, em uma quantidade adequada (de 0,5 a 1,5 equivalente), foi adicionado ao composto, e a agitação foi realizada durante toda a noite para determinar se houve a formação de sal ou não. Como resultado da adição de ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ao Composto A, ocorreu uma notável decomposição e, consequentemente, a pesquisa foi interrompida. Com a adição do ácido fosfórico ao Composto A, foi obtido o monofosfato do Composto A (Exemplo de Referência 4).
[0111]Adicionalmente, foi realizada uma pesquisa de formação de sal com ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico e ácido acético. Especificamente, o Composto A foi dissolvido em um solvente apropriado, e cada tipo de ácido, em uma quantidade molar igual a do Composto A, foi adicionado ao composto, e, em seguida, o solvente foi destilado para preparar, assim, um amorfo de cada tipo de ácido orgânico. Subsequentemente, este amorfo foi colocado em suspensão com aquecimento em um solvente orgânico (por exemplo, metiletilcetona, eta- nol, acetato de etila e acetato de butila), para determinar se ocorreu ou não a formação do sal. Como resultado, não houve formação de sal com o ácido málico, ácido cítrico ou ácido acético. A partir do amorfo do ácido succínico, apesar da obtenção de uma substância cristalina, não foi possível obter o succinato em uma quantidade equivalente à quantidade teórica. A partir do ácido fumárico, foi obtido o monofumarato do Composto A (amorfo), e a partir do ácido tartárico, foi obtido o hemitartarato do Composto A (Exemplo 1 e Exemplo de Referência 5).
[0112]Uma pesquisa foi realizada acerca da formação de sais com sódio e magnésio, dentre as bases inorgânicas. Especificamente, o Composto A foi dissolvido em um solvente apropriado, e cada tipo de base foi adicionada ao composto (de 0,5 a 1,5 equivalente), e a agitação foi realizada durante toda a noite para determinar se houve a formação de sal ou não. Como resultado, na formação de sal com sódio, ocorreu uma notável decomposição e, então, a pesquisa foi interrompida. A partir do magnésio, foi obtido o sal de hemi magnésio do Composto A (Exemplo de Referência 6). Entretanto, no sal de hemi magnésio do Composto A, o número de substâncias análogas foi elevado e, além disso, a operação de obtenção do sal foi complexa, e a redissolução foi difícil devido a sua baixa solubilidade em um solvente orgânico, e, consequentemente, este sal foi considerado inapropriado para uma produção prática.
[0113]Exemplo de Referência 4: Síntese do monofosfato de (R)-1-(1-acriloil- piperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carbo- xamida (monofosfato do Composto A)
[0114]Ao Composto A (150 mg), obtido acima, foi adicionado THF (18 ml), e após a mistura ser aquecida para 70°C, foi adicionado ácido fosfórico (27,3 μl) à mesma. Em seguida, a mistura foi agitada na mesma condição de temperatura por 72 horas, e um sólido depositado foi coletado por filtração e, então, seco sob pressão reduzida, o composto título foi obtido como um sólido branco. Quantidade de rendimento: 158 mg, razão de rendimento: 85,9%
[0115]RMN-1H (DSMO-d6): δppm 1,51-1,69 (m, 1H), 1,87-1,97 (m, 1H), 2,092,21 (m, 1H), 2,25-2,41 (m, 1H), 2,84-2,95 (m, 0,5H), 3,09-3,22 (m, 0,5H), 3,22-3,38 (m, 0,5H), 3,67-3,83 (m, 0,5H), 4,04-4,17 (m, 0,5H), 4,23-4,40 (m, 1H), 4,54-4,65 (m, 0,5H), 4,66-4,83 (m, 1H), 5,58-5,76 (m, 1H), 6,05-6,22 (m, 1H), 6,70-6,96 (m, 1H), 7,32-7,48 (m, 2H), 7,61-7,75 (m, 2H), 8,15-8,26 (brs, 2H), 8,30 (s, 1H)
[0116]Exemplo de Referência 5: Síntese do hemi-L-(+)-tartarato de (R)-1-(1- acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (hemitartarato do Composto A)
[0117]O Composto A (600 mg), obtido acima, foi dissolvido em uma mistura de THF (90 ml) e água (60 μl) e, na mistura resultante, o L-(+)-tartarato (209 mg) foi despejado e completamente dissolvido. O solvente foi destilado por destilação azeo- trópica da mistura com THF por 2 vezes, para, assim, obter um sólido branco. Metile- tilcetona (1,5 ml) foi adicionada ao sólido branco (130 mg) e uma suspensão sob aquecimento foi realizada a 70°C por 21 horas. O sólido foi coletado por filtração e, então, seco sob pressão reduzida, e obtido como um sólido branco. Quantidade de rendimento: 96 mg, Razão de rendimento: 85,9%.
[0118]RMN-1H (DMSO-d6): δppm 1,55-1,68 (m, 1H), 1,89-1,97 (m, 1H), 2,102,21 (m, 1H), 2,25-2,40 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 0.5H), 3,15-3,65 (m, 1H), 3,68-3,80 (m, 0,5H), 4,05-4,15 (m, 0,5H), 4,24-4,36 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,53-4,62 (m, 0,5H), 4,674,79 (brs, 1H), 5,67 (dd, J = 9,99 Hz, 1H), 6,08-6,18 (m, 1H), 6,71-6,92 (m, 1H), 7,30-7,41 (m, 2H), 7,61-7,73 (m, 2H), 8,22 (brs, 2H), 8,29 (s., 1H)
[0119]Exemplo de Referência 6: Síntese do sal de hemi magnésio de (R)-1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina- 3-carboxamida (sal do hemi magnésio do Composto A)
[0120]Ao composto A (159,8 mg), obtido acima, foram adicionados THF (3 ml) e metanol (1 ml) para colocação em suspensão. Em seguida, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M (185 μl) foi adicionada e o Composto A foi completamente dissolvido nesta. Em sequência, cloreto de magnésio (17,6 mg) foi despejado na mistura e esta foi agitada para, então, ser obtido um sólido branco. Após a adição de água (2 ml), o sólido foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água (1 ml) por duas vezes, e seco sob pressão reduzida para obtenção de um sólido branco. Metiletilce- tona (1 ml) foi adicionada a este sólido branco (50 mg) e uma suspensão sob aquecimento foi realizada a 70°C por 24 horas. O sólido foi coletado por filtração, e, então, seco sob pressão reduzida, e obtido como um sólido branco. Quantidade de rendimento: 44,7 mg, Razão de rendimento: 57,3%.
[0121]RMN-1H (DMSO-d6): δppm 1,52-1,67 (m, 1H), 1,88-2,01 (m, 1H), 2,19- 2,41 (m, 2H), 2,75-2,89 (m, 0,5H), 3,07-3,21 (m, 1H), 3,57-3,71 (m, 0,5H), 4,15-4,23 (m, 0,5H), 4,36-4,55 (m, 1H), 4,69-4,88 (m, 2H), 5,60-5,80 (m, 1H), 6,08-6,22 (m, 1H), 6,79-6,96 (m, 1H), 7,08-7,23 (m, 2H), 7,47-7,56 (m, 2H), 8,13-8,22 (brs, 2H), 8,49 (s, 1H), 10,42-10,50 (brs, 1H)
[0122]Exemplo 1: Síntese do monofumarato de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (monofu- marato do Composto A (amorfo))
[0123]O Composto A obtido no Exemplo de Referência 2 (1,4 g) foi dissolvido em THF (210 ml) e água (140 μl) à temperatura ambiente, e, então, o ácido fumárico (376 mg) foi despejado e completamente dissolvido no primeiro. O solvente foi destilado pela destilação azeotrópica da mistura com THF por duas vezes para, assim, ser obtido o monofumarato do Composto A (forma amorfa) como um pó branco. Quantidade de rendimento: 1,57 g, Razão de rendimento: 90,1%.
[0124]RMN-1H (DMSO-d6): δppm 1,53-1,68 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,082,21 (m, 1H), 2,25-2,39 (m, 1H), 2,82-2,95 (m, 0,5H), 3,10-3,22 (m, 0,5H), 3,23-3,37 (m, 0,5H), 3,68-3,78 (m, 0,5H), 4,04-4,14 (m, 0,5H), 4,22-4,38 (m, 1H), 4,52-4,65 (m, 0,5H), 4,67-4,81 (m, 1H), 5,58-5,74 (m, 1H), 6,03-6,19 (m, 1H), 6,62 (s, 2H), 6,68-6,92 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,59-7,71 (m, 2H), 8,22 (brs, 2H), 8,28 (s, 1H), 12,15 (brs, 1H)
[0125]Espectro de difração por raio X em pó: mostrado na figura 1.
[0126]Exemplo 2: Síntese do hemifumarato de R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4- amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (hemifu- marato do Composto A (cristal))
[0127]O monofumarato do Composto A obtido no Exemplo 1 (amorfo) (450 mg) foi colocado em suspensão em metiletilcetona (27 ml), e uma suspensão sob aquecimento foi realizada a 80°C por 24 horas. Por meio da coleta por filtração e uma secagem subsequente sob pressão reduzida, o hemifumarato do Composto A (cristal) foi obtido como um pó branco. Quantidade de rendimento: 279 mg, Razão de rendimento: 62,0%.
[0128]RMN-1H (DMSO-d6): δppm 1,53-1,68 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,082,21 (m, 1H), 2,25-2,39 (m, 1H), 2,82-2,95 (m, 0,5H), 3,10-3,22 (m, 0,5H), 3,23-3,37 (m, 0,5H), 3,68-3,78 (m, 0,5H), 4,04-4,14 (m, 0,5H), 4,22-4,38 (m, 1H), 4,52-4,65 (m, 0,5H), 4,67-4,81 (m, 1H), 5,58-5,74 (m, 1H), 6,03-6,19 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,68-6,92 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,59-7,71 (m, 2H), 8,22 (brs, 2H), 8,28 (s, 1H), 12,15 (brs, 1H)
[0129]Espectro de difração por raio X em pó: mostrado na figura 2.
[0130]Ângulo de difração característico (2θ ± 0,1°): 4,5°, 5,8°, 11,2°, 12,1°, 12,4°, 13,4°, 16,6°, 17,3°, 18,2°, 20,2°, 26,4°, 27,1°.
[0131]Curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC): mostrada na figura 3.
[0132]Pico endotérmico na curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC): em torno de 197°C a 199°C.
[0133]Exemplo 3: Síntese do monofumarato de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)- 4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (monofu- marato do Composto A (cristal))
[0134]O monofumarato do Composto A obtido no Exemplo 1 (amorfo) (500 mg) foi colocado em suspensão em acetonitrila (10 ml), e uma suspensão sob aquecimento foi realizada a 80°C por 24 horas. Por meio da coleta por filtração e subsequente secagem sob pressão reduzida, o monofumarato do Composto A (cristal) foi obtido como um pó branco. Quantidade de rendimento: 448 mg, Razão de rendimento: 89,6%.
[0135]RMN-1H (DMSO-d6): δppm 1,53-1,68 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,082,21 (m, 1H), 2,25-2,39 (m, 1H), 2,82-2,95 (m, 0,5H), 3,10-3,22 (m, 0,5H), 3,23-3,37 (m, 0,5H), 3,68-3,78 (m, 0,5H), 4,04-4,14 (m, 0,5H), 4,22-4,38 (m, 1H), 4,52-4,65 (m, 0,5H), 4,67-4,81 (m, 1H), 5,58-5,74 (m, 1H), 6,03-6,19 (m, 1H), 6,62 (s, 2H), 6,68-6,92 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,59-7,71 (m, 2H), 8,22 (brs, 2H), 8,28 (s, 1H), 12,15 (brs, 1H)
[0136]Espectro de difração por raio X em pó: mostrado na figura 4.
[0137]Ângulo de difração característico (2θ ± 0,1°): 7,2°, 12,4°, 14,4°, 15,0°, 15,6°, 19,0°, 22,3°, 22,6°, 23,4°, 25,5°, 25,9° e 27,6°. Curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC): mostrada na figura 5. Pico endotérmico na curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC): em torno de 219°C a 224°C.
[0138]Exemplo Comparativo 1:Síntese de (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Composto comparativo 1)
[0139]A síntese foi realizada em conformidade com o método descrito em WO 2008/121742 para obtenção do composto título como um sólido branco.
[0140]RMN-1H (DMSO-d6): δppm 1,21-1,28 (m, 1H), 1,42-1,71 (m, 1H), 1,91 (brs, 1H), 2,04-2,36 (m, 2H), 2,91-3,10 (m, 1H), 3,13-3,27 (m, 1H), 3,59-3,76 (m, 1H), 4,04-4,26 (m, 2H), 4,47-4,80 (m, 2H), 5,51-5,78 (m, 1H), 5,96-6,21 (m, 1H), 6,64-6,95 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 11,46, 8,54 Hz, 6H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 8,26 (s, 1H)
[0141]Os efeitos do fumarato do Composto A da presente invenção foram confirmados pelos Exemplos de Teste a seguir. Neste sentido, assim como o Composto A e seus sais dos presentes Exemplos de Teste, cristais deste também foram utilizados, a menos que descrito o contrário.
[0142]Exemplo de Teste 1: Teste de absorção/dessorção de umidade
[0143]O teste de absorção/dessorção de umidade foi realizado com o Composto A, o monofumarato do Composto A, o hemifumarato do Composto A, o hemitra- tarato do Composto A e o monofosfato do Composto A, para pesquisa da presença ou ausência da característica de hidrato canal.
[0144]No teste de absorção/dessorção de umidade, as medições foram efetuadas de acordo com as seguintes condições.
[0145]Um suporte (holder) de quartzo foi preenchido com cerca de 5 a 10 mg de amostra, e os pesos da amostra para cada determinado valor de umidade foram medidos e anotados, de maneira contínua, sob as seguintes condições. O manuseio dos aparelhos, incluindo processamento de dados, foi baseado no método e no pro-cesso indicado em cada equipamento. Aparelho: VTI AS+ (fabricado por TA Instruments Inc.) Temperatura de secagem: 60°C Velocidade de aumento da temperatura: 1°C/min Equilíbrio na secagem: é confirmado que não ocorre redução de 0,01% em peso em 5 minutos, em uma faixa que não excede 300 minutos Temperatura de medição: 25°C Equilíbrio na umidificação: É confirmado que não ocorre aumente do 0,01% em peso em 5 minutos, em uma faixa que não excede 120 minutos. Programa de umidade relativa: aumentado 5% de UR a partir de 5% de UR a 95% de UR, e diminuído 5% de UR a partir de 95% de UR a 5% de UR.
[0146]Os gráficos obtidos a partir destes testes estão apresentados nas figuras de 6 a 10. As alterações de peso na faixa de condição de medição estão mostradas nas tabelas 2-1 a 2-5. [Tabela 2-1] Resultado do teste de absorção/dessorção de umidade do Composto A
[Tabela 2-2] Resultado do teste de absorção/dessorção de umidade do monofumarato do Composto A [Tabela 2-3] Resultado do teste de absorção/dessorção de umidade do hemifumarato do Composto A
[Tabela 2-4] Resultado do teste de absorção/dessorção de umidade do hemitartarato do Composto A [Tabela 2-5] Resultado do teste de absorção/dessorção de umidade do monofosfato do Composto A
[0147]Como mostrado nas tabelas 2-1 a 205, quando o Composto A foi umidificado a uma umidade relativa de 5% a 95%, que está dentro da faixa da condição de medição, a sua alteração de peso foi de cerca de 4,4%, no máximo. Foi também confirmado que, quando a umidade foi diminuída a partir da umidade relativa de 95%, o Composto A quase retornou a sua condição original. Ou seja, foi descoberto que o Composto A possuía a característica de hidrato canal, absorvendo/dessorvendo a umidade dependendo da variação da mesma.
[0148]Similarmente, o hemitratarato do Composto A exibiu uma alteração de peso de cerca de 3,3%, no máximo, quando umidificado a uma umidade relativa de 5% a 95%. Foi também confirmado que, quando a umidade foi diminuída a partir da umidade relativa de 95%, o composto quase retornou a sua condição original. Ou seja, foi descoberto que o hemitartarato do Composto A possuía a característica de hidrato canal, absorvendo/dessorvendo a umidade dependendo da variação da mesma.
[0149]Foi também descoberto que, no monofosfato do Composto A, a forma do cristal original não foi mantida após o teste de absorção/dessorção de umidade.
[0150]Por outro lado, em ambos monofumarato do Composto A e hemifuma- rato do Composto A da presente invenção, a alteração de massa foi mantida abaixo de cerca de 1% de aumento, na umidade relativa de 95%, e foi descoberto que, com a diminuição da umidade, a condição original foi quase totalmente retomada. Assim, foi confirmado que o fumarato do Composto A da presente invenção é capaz de evitar a característica de hidrato canal, e possui propriedades superiores como um produto farmacêutico ou ingrediente medicamentoso para um produto farmacêutico.
[0151]Exemplo de Teste 2: Teste da estabilidade sólida (teste de aceleração)
[0152]A estabilidade sólida foi medida, sob as condições abaixo, no que diz respeito ao monofumarato do Composto A, ao hemifumarato do Composto A, ao he- mitartarato do Composto A e ao monofosfato do Composto A, que foram obtidos conforme Exemplos e Exemplos de Referência, quando estes foram estocados por 2 a 4 semanas a 40°C/75% UR (em condição selada e em condição aberta). Condição de estocagem: 40°C / 75% UR (selado e aberto) (aberto refere-se à condição onde o recipiente de vidro possui a tampa removida, e é coberto com lenço KimWipe). Pontos de medição: 2 semanas e 4 semanas Quantidade de estocagem: cerca de 30 mg Recipiente de estocagem: recipiente de vidro marrom Método para preparação da solução da amostra: a amostra foi dissolvida em acetonitrila a 50%, de tal forma que a concentração da amostra fosse de 0,4 mg/ml.
[0153]A massa da substância análoga na solução da amostra foi medida por análise em HPLC. O manuseio dos aparelhos, incluindo o processamento de dados, foi baseado no método e no processo indicados em cada aparelho. (Aparelho: Shi- madzu Corporation SIL-HTc/LC-20AB) Coluna: InterSustein C18, 4,6 x 150 mm, 3μm, fabricado por GL Sciences Inc. Detecção MS: ESI positiva Detecção UV: 220 nm Temperatura na coluna: 40°C Vazão na coluna: 1,0 ml/min Fase móvel: A; 10 mmol/l de tampão de fosfato (pH 6,0) : solução mista de acetonitrila (17:3), B; acetonitrila Quantidade de injeção: 5μl Gradiente: Tabela 3 [Tabela 3]
[0154]A tabela 4 mostra os resultados da avaliação acerca da massa da substância análoga. Os itens A, B e C da tabela referem-se às percentagens de massa total da substância análoga de menos de 0,1%, 0,1% ou mais e menos de 0,5%, e 0,5% ou mais, respectivamente. A propósito, aqueles marcados com * foram medidos em um período de 2 semanas e os demais foram medidos em um período de 4 semanas. [Tabela 4]
[0155]Como resultado disso, foi descoberto que o monofumarato do Composto A e o hemifumarato do Composto A produziram pequenas quantidades de substância análoga, e exibiram excelentes estabilidades sólidas, comparados ao hemitar- tarato do Composto A ou ao monofosfato do Composto A. Assim, foi confirmado que o fumarato do Composto A da presente invenção exibe uma excelente estabilidade sólida.
[0156]Exemplo de Teste 3: Teste de solubilidade sólida (teste severo)
[0157]A estabilidade sólida foi medida sob as seguintes condições, no que diz respeito ao monofumarato do Composto A, ao hemitartarato do Composto A e ao mo- nofosfato do Composto A, que foram obtidos conforme Exemplos e Exemplos de Referência, quando estes foram estocados por 2 semanas ou 4 semanas a 60°C. Condição de estocagem: 60°C (selado) Ponto de medição: 2 semanas e 4 semanas Quantidade de estocagem: cerca de 30 mg Recipiente de estocagem: recipiente de vidro marrom Método para preparação da solução da amostra: a amostra foi dissolvida em acetonitrila a 50%, de tal forma que a concentração da amostra fosse de 0,4 mg/ml.
[0158]Da mesma maneira do Exemplo de Teste 2, a tabela 5 mostra os resultados da avaliação de massa da substância análoga na solução da amostra, medida por análise em HPLC. Na tabela, A e B referem-se às percentagens de massa total da substância análoga de menos de 0,1%, e de 0,1% ou mais e menos de 0,5%, respectivamente. Aliás, o valor marcado com * foi medido por 2 semanas e os demais foram medidos por 4 semanas. [Tabela 5]
[0159]Como resultado, foi descoberto que o monofumarato do Composto A produziu uma quantidade pequena de substância análoga, e exibiu excelente estabilidade sólida, em comparação com o hemitartarato do Composto A ou com o mono- fosfato do Composto A. Assim, foi confirmado que o fumarato do Composto A da presente invenção exibe excelente estabilidade sólida.
[0160]Exemplo de Teste 4: Teste de medição da concentração no sangue
[0161]Com relação ao Composto A, ao hemifumarato do Composto A e ao monofumarato do Composto A obtidos nos Exemplos, suspensões de 50 mg/10ml/kg em termos do peso molecular do Composto A foram preparadas com 0,5% em HPMC. Estas soluções de administração foram oralmente administradas para camundongos (Balb/ cA) que foram reproduzidos sob uma condição de alimentação, a uma dose de 10 ml por 1 kg de peso corporal, com uma sonda para administração oral. Após a administração, os camundongos foram retornados a sua gaiola e as condições foram verificadas. Dentro da gaiola, foi fornecida uma condição onde água e comida estavam acessíveis à vontade. Após 0,25, 0,5, 1, 2, 4 e 6 horas da administração, os camundongos foram anestesiados com isoflurano, e 60 μl de sangue foram coletados do seio orbital com um tubo de coleta de sangue capilar.
[0162]O sangue coletado foi resfriado com gelo, e o plasma do sangue foi separado por uma operação centrífuga. Os camundongos, após a coleta de sangue, foram retornados a sua gaiola, e as condições após recuperação da anestesia foram verificadas. Quando a última coleta de sangue foi finalizada, os camundongos foram eutanasiados por deslocamento cervical, após verificação do nível da anestesia com isoflurano.
[0163]AUC0-6h, Cmax e Tmax foram calculados pelo método log-linear trapezoidal com Phoenix WinNonlin (v6.3.0) que é um software fabricado por Pharsight Corporation, a partir das concentrações do Composto A para cada plasma de sangue medido por método de RMN com LC-MS/MS.
[0164]Os resultados estão mostrados na tabela 6. A partir do teste, foi descoberto que, com relação ao Cmax (máxima concentração no sangue), o hemifumarato do Composto A exibiu um valor equivalente ao Composto A, e o monofumarato do Composto A exibiu um valor de aproximadamente o dobro da concentração do Composto A; e com relação ao AUCo-6h (curva de tempo - concentração de sangue sob a área, 0-6 horas a partir da administração), o hemifumarato do Composto A exibiu um valor de aproximadamente o dobro do Composto A, e o monofumarato do Composto A apresentou um valor cerca de 1,3 vezes maior que o do Composto A. Assim, foi confirmado que o fumarato do Composto A da presente invenção exibe uma excelente propriedade absortiva oral. [Tabela 6]
[0165]Em uma condição ajustada para um método de medição de atividade inibitória in vitro dos compostos contra a atividade quinase de BTK, FL-peptídeo 2 foi utilizado como um substrato, já que estava descrito em uma lista de preços do LabChip (marca registrada) de série de consumíveis em amostra de PerkinElmer Co., Ltd. que o FL-peptide 2 corresponde a um peptídeo substrato em uma medição de atividade inibitória contra BTK. A proteína BTK humana recombinada refinada utilizada no teste foi comprada da Carna Biosciences, Inc.
[0166]No que diz respeito à medição da atividade inibitória dos compostos, primeiramente, o monofumarato do Composto A foi diluído passo a passo com sulfó- xido de dimetila (DMSO). Subsequentemente, a proteína BTK, um peptídeo substrato (a concentração final foi de 1 μM), cloreto de magnésio (a concentração final foi de 10 mM), ATP (a concentração final foi de 45 μM), e uma solução de DSMO dos compostos de teste (a concentração final de DSMO foi de 5%) foram adicionados a uma solução tampão para reação da quinase (20 mM HEPES (pH 7,5), ditioteitol 2mM, Triton X-100 a 0,01 %), e após a solução ser incubada por 40 minutos a 25°C, a reação da quinase foi realizada. A reação foi finalizada com a adição de EDTA a esta para obtenção de uma concentração final de 30 mM. Finalmente, um peptídeo substrato que não foi fosforilado (S) e um peptídeo fosforilado (P) foram separados e detectados por eletroforese capilar em microcanais com o LabChip EZ Reader II (PerkinElmer, Inc.). As quantidades da reação de fosforilação foram determinadas a partir das alturas de pico individual de S e P, e a concentração do composto na qual a reação de fosforila- ção poderia ser interrompida por 50% foi definida pelo valor de IC50 (nM). Os resultados estão apresentados na tabela 7 abaixo. [Tabela 7]
[0167]A partir do resultado do teste, foi descoberto que o fumarato do Composto A da presente invenção possui uma atividade inibitória contra BTK in vitro.
[0168]Exemplo de Teste 6: Seletividade de inibição de BTK comparada à atividade inibitória da quinase EGFR (in vitro)
[0169]A atividade inibitória contra BTK foi medida da mesma maneira apresentada no Exemplo de Teste 5.
[0170]Com relação ao ajuste das condições para um método de medição da atividade inibitória de um composto contra a quinase EGFR in vitro, é descrito na lista de preços de fontes de reagente consumíveis para LabChip (marca registrada) de série de PerkinElmer, Inc. que o FL-peptide 22 corresponde a um peptídeo substrato para medição da atividade da quinase EGFR. Portanto, um peptídeo biotinado (biotina - EEPLYWSFPAKKK) foi produzido por referência à sequência de aminoácidos do peptídeo. A proteína EGFR humana recombinante purificada utilizada no teste foi comprada da Carna Biosciences, Inc.
[0171]Com relação à medição da atividade inibitória dos compostos, primeiramente, o monofumarato do Composto A foi diluído passo a passo com sulfó- xido de dimetila (DMSO). Subsequentemente, a proteína EGFR, um peptídeo substrato (a concentração final foi de 250 nM), cloreto de magnésio (a concentração final foi de 10 mM), cloreto de manganês (a concentração final foi de 10 nM), ATP (a con-centração final foi de 1,5 μM), e uma solução de DSMO dos compostos de teste (a concentração final de DSMO foi de 2,5%) foram adicionados a uma solução tampão para reação da quinase (20 mM HEPES (pH 7,5), ditioteitol 2mM, Triton X-100 a 0,01%), e após a solução ser incubada por 120 minutos a 25°C, a reação da quinase foi realizada. A reação foi finalizada com a adição de EDTA a esta para obtenção de uma concentração final de 24 mM. Subsequentemente, um líquido de detecção contendo o anticorpo fosfotirosina marcado com Eu PT66 (PerkinElmer, Inc.) e SURELIGHT APC-AS (Perkin-Elmer, Inc.) foi adicionado, e o sistema foi deixado em repouso por 2 horas ou mais à temperatura ambiente . Finalmente, a quantidade de fluorescência após a irradiação com luz de excitação possuindo um comprimento de onda de 337 nm foi medido em dois comprimentos de onda de 620 nm e 665 nm, com PHERAstar FS (BMG Labtech GmbH). A quantidade da reação de fosforilação foi determinada a partir das razões das quantidades de fluorescência nos dois comprimentos de onda, e a concentração do composto na qual a reação de fosforilação poderia ser interrompida por 50% foi definida conforme valor de IC50 (nM).
[0172]O “valor de IC50 da atividade inibitória contra EGFR (nM) /valor de IC50 da atividade inibitória de BTK (nM)” foi calculado com base nos resultados obtidos nas seções 1) e 2), e, assim, a seletividade de inibição de BTK do composto de teste foi identificada. [Tabela 8]
[0173]A partir dos resultados, foi descoberto que a seletividade de inibição de BTK contra a quinase EGFR do monofumarato do Composto A da presente invenção foi aproximadamente 13 vezes maior que a do composto comparativo 1 in vitro, e o monofumarato do Composto A da presente invenção apresentou excelente seletividade de inibição de BTK. A partir destes resultados, foi demostrado que o fumarato do Composto A da presente invenção poderia ter reduzido os efeitos adversos em comparação com os inibidores de BTK existentes.
[0174]Exemplo de Teste 7: Teste para medir a atividade inibitória de proliferação contra as linhas de células que expressam BTK e EGFR (in vitro), e comparação de sua seletividade
[0175]As células TMD8, que são linha de células de linfoma difuso de células B que expressam BTK, foram colocadas em suspensão no meio RPMI1640 (fabricado por Life Technologies Corp.) contendo soro bovino fetal a 10%. As células A431, que são linha de células de carcinoma epidermóide humano altamente ativado que sobre- expressam EGFR, foram colocadas em suspensão em DMEM, meio de glicose alta (produzido por Life Technologies Corp.) contendo soro bovino fetal a 10%. As suspensões de células foram inoculadas em cada cavidade de microplacas de fundo plano 384, e as células foram mantidas em cultura por 1 dia a 37°C em uma incubadora contendo gás de dióxido de carbono a 5%. O monofumarato do Composto A e o com-posto comparativo 1 foram dissolvidos em DMSO, e as soluções foram diluídas a uma concentração equivalente a 500 vezes a concentração final do composto de teste, utilizando DMSO. Uma solução de DMSO dos compostos de teste foi diluída com o meio utilizado para a suspensão de cada célula, e esta foi adicionada a cada uma das cavidades das placas de cultura celular, de tal forma que a concentração final de DMSO fosse de 0,2%. As células foram ainda mantidas em cultura por 3 dias a 37°C em uma incubadora contendo gás de dióxido de carbono a 5%. A contagem do número de células antes da adição dos compostos e após a cultura de 3 dias na presença dos compostos foi realizada com CELLTITER GLO (fabricado por Promega Corp.), com base no protocolo recomendado pela Promega Corp. A razão de inibição da proliferação foi calculada pela fórmula a seguir, e a concentração do composto de teste inibindo 50% (GI50 (nM)) foi determinada. Razão de inibição da proliferação (%) = (C - T) / (C - C0) x 100 T: intensidade de luminescência de uma cavidade com o composto de teste C: intensidade de luminescência de uma cavidade sem o composto de teste C0: intensidade de luminescência de uma cavidade medida antes da adição do composto de teste
[0176]Com a comparação entre a atividade inibitória de proliferação contra as células A431 que depende da sinalização de proliferação da EGFR e a atividade inibitória de proliferação contra as células TMD8 que dependem da sinalização de proliferação da BTK, é possível avaliar a influência das respectivas quinases a nível celular. Isto é, pelo cálculo de “razão de inibição da proliferação de células A431/ razão de inibição da proliferação de células TMD8”, é contemplado que, quanto maior o valor da razão, maior a seletividade de BTK sobre EGFR nas células. Os valores de “razão de inibição da proliferação de células A431/ razão de inibição da proliferação de células TMD8” estão mostrados na tabela 9. [Tabela 9]
[0177]A partir dos resultados, foi descoberto que a seletividade de inibição de BTK contra a quinase EGFR do monofumarato do Composto A da presente invenção na razão de inibição da proliferação celular in vitro foi cerca de 65 vezes maior do que para o composto comparativo 1. Assim, foi descoberto que o fumarato do Composto A da presente invenção possui uma excelente seletividade de inibição de BTK, não apenas na quinase, mas também nas células. A partir dos resultados, foi demonstrado que o fumarato do Composto A da presente invenção poderia reduzir os efeitos adversos em comparação com os inibidores de BTK existentes.
[0178]Exemplo de Teste 8: Modelo de artrite induzida por colágeno em camundongos (efeito preventivo)
[0179]O teste foi realizado em conformidade com o método descrito em literatura não patentária (Brand DD, et al., Nat Protoc. 2007; 2, 1269-1275, Xu D. et al., JPET, abril 2012; 341 (1) : 90 - 103). Camundongos machos/DBA/1 com sete semanas de vida (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) foram submetidos à aplicação de injeção intracutânea no dorso com 100 μl/corpo de uma solução mista de quantidade igual (emulsão) a 4 mg/ml de solução de colágeno bovino tipo 2 (Collagen Research Center) e adjuvante de Freund completo (imunização inicial). Após 21 dias, os camundongos foram submetidos à aplicação de injeção intracutânea na espinha dorsal com 100 μl/corpo de uma solução mista de quantidade igual (emulsão) a 4 mg/ml de solução de colágeno bovino tipo 2 (Collagen Research Center) e adjuvante de Freund completo (DIFCO) para fornecer uma imunização adicional. A administração oral, de 1 vez ao dia, foi continuada por 17 dias ajustando o dia de início da administração (dia 0) como o oitavo dia a partir da imunização adicional. Os sintomas da artrite no dia 0, dia 3, dia 7, dia 10, dia 14 e dia 17 foram pontuados macroscopicamente (0: sem alteração, 1: inchaço em um dedo, 2: inchaço em dois dedos ou mais, 3: inchaço no peito do pé, 4: inchaço de todos os dedos, se estendendo para o torno- zelo/pulso), e um total em 4 membros foi obtido como um ponto de corpo individual (máximo de 16 pontos). Os resultados estão mostrados na figura 11.
[0180]A figura 11 mostra que o grupo administrado com prednisolona (3 mg/kg), que foi ajustado como um composto de controle positivo do sistema de teste, ficou apenas a um grau de manutenção da pontuação da artrite aumentada, à medida que o grupo administrado com o monofumarato do Composto A da presente invenção (0,381 mg/kg) diminuiu a pontuação da artrite de maneira eficaz. A partir dos resultados, foi confirmado que o fumarato do Composto A da presente invenção possui excelente efeito terapêutico contra a artrite reumatoide que já havia aparecido.
Claims (15)
1. Sal de ácido fumárico CARACTERIZADO pelo fato de que é um fumarato de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pi- rimidina-3-carboxamida, em que o fumarato é hemifumarato ou monofumarato.
2. Sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é hemifumarato de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida.
3. Sal, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é um cristal tendo um ângulo de difração (2θ ± 0,1°) com pelo menos dois, de preferência pelo menos cinco, ou mais picos selecionados dentre 4,5°, 5,8°, 11,2°, 12,1°, 12,4°, 13,4°, 16,6°, 17,3°, 18,2°, 20,2°, 26,4° e 27,1° em um espectro de difração de raio X em pó.
4. Sal, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é um cristal tendo um ângulo de difração (2θ ± 0,1°) com picos em 4,5°, 5,8°, 11,2°, 12,1°, 12,4°, 13,4°, 16,6°, 17,3°, 18,2°, 20,2°, 26,4° e 27,1° em um espectro de difração de raio X em pó.
5. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é um cristal tendo uma temperatura de pico em uma curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC) com um pico endotérmico em torno de 197 °C a 199 °C.
6. Sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é monofumarato de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida.
7. Sal, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que é um cristal tendo um ângulo de difração (2θ ± 0,1°) com pelo menos dois, de preferência pelo menos cinco, ou mais picos selecionados dentre 7,2°, 12,4°, 14,4°, 15,0°, 15,6°, 19,0°, 22,3°, 22,6°, 23,4°, 25,5°, 25,9° e 27,6° em um espectro de difração de raio X em pó.
8. Sal, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é um cristal tendo um ângulo de difração (2θ ± 0,1°) com picos selecionados dentre 7,2°, 12,4°, 14,4°, 15,0°, 15,6°, 19,0°, 22,3°, 22,6°, 23,4°, 25,5°, 25,9° e 27,6° em um espectro de difração de raio X em pó.
9. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é um cristal tendo uma temperatura de pico em uma curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC) com um pico endotérmico em torno de 219 °C a 224 °C.
10. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso na inibição de BTK ou para uso como um medicamento.
11. Inibidor de BTK ou composição farmacêutica CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, como um ingrediente ativo.
12. Agente antitumoral que é de preferência contra um tumor hematológico, ou um agente terapêutico e/ou preventivo para uma doença alérgica, uma doença autoimune ou uma doença inflamatória, de preferência rinite alérgica, polinose, dermatite atópica, artrite reumatoide e lúpus sistêmico eritematoso, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito agente compreende o sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, como um ingrediente ativo.
13. Uso do sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um inibidor de BTK ou uma composição farmacêutica.
14. Uso do sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um agente antitumoral ou um agente terapêutico e/ou preventivo para uma doença alérgica, uma doença autoimune ou uma doença inflamatória, de preferência para a produção de um agente antitumoral contra um tumor hematológico ou um agente terapêutico e/ou preventivo para rinite alérgica, polinose, dermatite atópica, artrite reumatoide e lúpus sistêmico eritematoso.
15. Uso do sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um agente antitumoral ou um agente terapêutico e/ou preventivo para prevenir ou tratar um tumor, uma doença alérgica, uma doença autoimune ou uma doença inflamatória, de preferência para prevenir ou tratar um tumor hematológico, rinite alérgica, polinose, dermatite atópica, artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015-017387 | 2015-01-30 | ||
JP2015017387 | 2015-01-30 | ||
PCT/JP2016/052733 WO2016121954A1 (ja) | 2015-01-30 | 2016-01-29 | 縮合ピリミジン化合物の新規な塩及びその結晶 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112017016318A2 BR112017016318A2 (pt) | 2018-03-27 |
BR112017016318B1 true BR112017016318B1 (pt) | 2023-09-26 |
Family
ID=56543556
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112017016318-7A BR112017016318B1 (pt) | 2015-01-30 | 2016-01-29 | Sal de ácido fumárico, inibidor de btk, composição farmacêutica e agente antitumoral compreendendo o dito sal e uso do dito sal |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9908889B2 (pt) |
EP (1) | EP3115365B1 (pt) |
JP (1) | JP6093486B2 (pt) |
KR (1) | KR101852738B1 (pt) |
CN (1) | CN107207517B (pt) |
AU (1) | AU2016213031B2 (pt) |
BR (1) | BR112017016318B1 (pt) |
CA (1) | CA2974335C (pt) |
DK (1) | DK3115365T3 (pt) |
ES (1) | ES2667247T3 (pt) |
HU (1) | HUE038041T2 (pt) |
MX (1) | MX2017009864A (pt) |
MY (1) | MY196997A (pt) |
PH (1) | PH12017501335A1 (pt) |
PL (1) | PL3115365T3 (pt) |
PT (1) | PT3115365T (pt) |
RU (1) | RU2702660C2 (pt) |
SG (1) | SG11201704431VA (pt) |
TW (1) | TWI605049B (pt) |
WO (1) | WO2016121954A1 (pt) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20230064254A1 (en) * | 2019-12-19 | 2023-03-02 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent containing fused pyrimidine compound as active ingredient |
WO2023232958A1 (en) * | 2022-06-01 | 2023-12-07 | Alk-Abelló A/S | Bruton's kinase inhibitors for the treatment of a sudden allergic reaction |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999028372A1 (de) * | 1997-12-01 | 1999-06-10 | Eisu Innovative Gesellschaft Für Technik Und Umweltschutz Mbh | Biosorbentien und verfahren zu deren herstellung |
KR20110025224A (ko) | 2008-06-27 | 2011-03-09 | 아빌라 테라퓨틱스, 인크. | 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
CN110354132A (zh) * | 2012-06-04 | 2019-10-22 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形 |
US8957080B2 (en) * | 2013-04-09 | 2015-02-17 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
EP2947086B1 (en) | 2013-08-12 | 2018-01-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel fused pyrimidine compound or salt thereof |
DK3120852T3 (da) * | 2015-01-30 | 2019-07-29 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Præventivt og/eller terapeutisk middel til immunsygdomme |
-
2016
- 2016-01-29 AU AU2016213031A patent/AU2016213031B2/en active Active
- 2016-01-29 SG SG11201704431VA patent/SG11201704431VA/en unknown
- 2016-01-29 CA CA2974335A patent/CA2974335C/en active Active
- 2016-01-29 EP EP16743557.7A patent/EP3115365B1/en active Active
- 2016-01-29 HU HUE16743557A patent/HUE038041T2/hu unknown
- 2016-01-29 BR BR112017016318-7A patent/BR112017016318B1/pt active IP Right Grant
- 2016-01-29 TW TW105102954A patent/TWI605049B/zh active
- 2016-01-29 CN CN201680007403.6A patent/CN107207517B/zh active Active
- 2016-01-29 MY MYPI2017701806A patent/MY196997A/en unknown
- 2016-01-29 JP JP2016533749A patent/JP6093486B2/ja active Active
- 2016-01-29 RU RU2017127128A patent/RU2702660C2/ru active
- 2016-01-29 KR KR1020177018432A patent/KR101852738B1/ko active IP Right Grant
- 2016-01-29 ES ES16743557.7T patent/ES2667247T3/es active Active
- 2016-01-29 PL PL16743557T patent/PL3115365T3/pl unknown
- 2016-01-29 WO PCT/JP2016/052733 patent/WO2016121954A1/ja active Application Filing
- 2016-01-29 DK DK16743557.7T patent/DK3115365T3/en active
- 2016-01-29 MX MX2017009864A patent/MX2017009864A/es active IP Right Grant
- 2016-01-29 PT PT167435577T patent/PT3115365T/pt unknown
- 2016-10-19 US US15/297,180 patent/US9908889B2/en active Active
-
2017
- 2017-07-24 PH PH12017501335A patent/PH12017501335A1/en unknown
-
2018
- 2018-01-04 US US15/861,947 patent/US10280174B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2935392T3 (es) | Imidazopirrolopiridina como inhibidores de la familia de quinasas JAK | |
JP6035423B2 (ja) | 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩 | |
EP3023100B1 (en) | Antitumor drug for intermittent administration of fgfr inhibitor | |
ES2733576T3 (es) | Nuevos compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de proteína cinasas | |
CA3118330A1 (en) | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) | |
BR112015019790B1 (pt) | derivado de piridina monocíclica com ação inibidora de fgfr ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso médico | |
KR102480074B1 (ko) | 설폰아마이드 화합물 및 이의 용도 | |
US10280174B2 (en) | Salt of fused pyrimidine compound and crystal thereof | |
WO2016121953A1 (ja) | 免疫疾患の予防及び/又は治療剤 | |
KR20220042136A (ko) | 복소 고리 화합물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 29/01/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |