MXPA06003054A - 2,4-di-(fenil-amino)-pirimidinas utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos. - Google Patents

2,4-di-(fenil-amino)-pirimidinas utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos.

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MXPA06003054A
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alkyl
alkoxy
cycloalkyl
aryl
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MXPA06003054A
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Johannes Roesel
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Novartis Ag
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Abstract

Se proporciona un metodo para prevenir o tratar trastornos proliferativos, tales como una enfermedad tumoral, mediante la inhibicion de la actividad de ALK con los compuestos de la formula (I): (ver formula (I)) en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son como se indica en la reivindicacion 1.

Description

2.4-DI-(FENlL-AMINO)-PIRIMIDINAS UTILES EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS PROLIFERATIVOS Uso de Derivados de P i r i m í d i n a La presente invención se refiere al uso de derivados de pirimidina para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cáncer, y a las composiciones farmacéuticas que los comprenden, para el tratamiento de estos trastornos roliferati os. Más particularmente, la presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertos derivados de pirimidina poseen valiosas propiedades farmacológicamente útiles. En particular los derivados de pirimidina utilizados de acuerdo con la presente invención, exhiben actividades inhibidoras específicas que son de interés farmacológico. Son efectivos en especial como inhibidores de quinasa de proteína tirosina; exhiben, por ejemplo, una poderosa inhibición de la actividad de quinasa de tirosina de la quinasa de linfoma anaplástico (ALK) y la proteína de fusión de NPM-ALK. Esta quinasa de proteína tirosina resulta a partir de una fusión genética de nucleofosm ina (NPM) y la quinasa de linfoma anaplástico (ALK), haciendo que la actividad de quinasa de proteína tirosina sea independiente del ligando de ALK. El NPM-ALK juega un papel clave en la transmisión de señales en un número de células hematopoiéticas y otras células humanas, conduciendo a enfermedades hematologicas y neoplásticas, por ejemplo, en linfoma anaplástico de células grandes (ALCL) y en los linfomas que no son de Hodgkin (NHL), en especial, en ALK+ NHL o Alcomas, en los tumores miofibroblásticos inflamatorios (IMT) y neuroblastomas. En adición al NP -ALK, se han identificado otras fusiones genéticas en las enfermedades hematologicas y neoplásticas humanas; principalmente TP 3-ALK (una fusión de tropomiosina no muscular con ALK). Los derivados de pirimidina son útiles para la inhibición de todas estas fusiones genéticas que contienen ALK. Los compuestos que son útiles como inhibidores de ALK o de una fusión genética que contenga ALK, son en especial los compuestos de la fórmula I: en donde: X es =CR°- ó =N-; cada uno de R°, R\ R2, R3, y R4 es independientemente hidrógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquem'lo de 2 a 8 átomos de carbono; cicioalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicioalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de c a rb on o -a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido sobre el anillo por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de ca r b o n o - ca rbo n i I o ; o R3 y R4 forman, junto con los átomos de nitrógeno y de carbono con los que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, y comprenden de manera adicional 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 y S; o cada uno de R1, R2, y R3, es de manera independiente halógeno; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; aril-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; heteroarilo; heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxilo; alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbón ilo; alquilo de 2 a 8 átomos de ca rbo n o-car b o n i I o ; -N-(alquilo de 1 a 8 átomos de ca r b o n o)-C (O )- a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono; -N(R 0)R11; -CON(R 0)R11 ; -S O 2N (R °) R11 ; o -alquileno de 1 a 4 átomos de ca rbo n o-S 02 N ( R °) R11 ; en donde cada uno de R 0 y R es independientemente hidrógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hiodroxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; aril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido sobre el anillo por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, ó alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo; o anillo heterocíclico de 5 a 10 m iem bros; o R1 y R2 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, arilo, o un residuo de heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; ó cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cada uno de R7, R8, y R9 es independientemente hidrógeno, hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; - Y- R 12 en donde Y es un enlace directo u O, y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6, ó 7 miembros sustituido o insustituido, que comprende 1, 2, ó 3 h et e roátom o s seleccionados a partir de N, O, y S; carboxilo; (alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; -N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-CO-NR10R1 ; -CONR 0R11; -N(R10)(R11); -SO2N(R10)R11; ó R7 y R8, ó R 6 y R9, respecti amente, forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; o un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros; en forma libre o en forma de sal. Cualquier arilo puede ser fenilo, naftilo, o 1,2,3,4-tetra-hidro-naftilo, de preferencia fenilo. Hetero-arilo es un anillo heterocíclico aromático, por ejemplo, un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente condensado a 1 ó 2 anillos de benceno y/o a un anillo heterocíclico adicional. Cualquier anillo heterocíclico puede estar saturado o insaturado, y o p c i o n a I m e n te condensado a 1 ó 2 anillos de benceno y/o a un anillo heterocíclico adicional. Los ejemplos de anillos heterocícl icos o hetero-arilo incluyen, por ejemplo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, p i rro I i d i n i I o , piridilo, purinílo, pirímidinilo, N-metil-aza-cicloheptan-4-ilo, indolilo, quinolinilo, i s o -quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, benzotiazolílo, tiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzoxadíazolílo, benzotriazolilo, indanilo, oxadiazolilo, pirazolilo, triazolilo, y tetrazolilo. Los anillos heterocíclicos o hetero-arilo preferidos son morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, piridilo, N-metil-aza-cicloheptan-4-ilo, tiazolilo, imidazolilo, y tetrazolilo. Cuando R7 y R8 ó R8 y R9 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, éste puede ser de preferencia ciclopentilo o ciclohexilo. Halo-alquilo es alquilo, en donde uno o más H son remplazados por halógeno, por ejemplo CF3. Cualquier alquilo, o fracción de alquilo, puede ser lineal o ramificado. Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es de preferencia alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier alquilo, alcoxilo, alquenilo, cicloalquilo, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo puede estar, a menos que se informe de otra manera, insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno; OH; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; nitro; ciano; COOH; carbamoílo; C(NH2) = NOH; -N(R 0)R11; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; fenilo; f e ni l -a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono; heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Cuando el alquilo, alcoxilo, o alquenilo está sustituido, el sustituyente de preferencia está sobre el átomo de carbono terminal. Cuando el anillo heterocíclico o heteroarilo está sustituido, por ejemplo, como se da a conocer anteriormente, esto puede ser sobre uno o más átomos de carbono del anillo y/o átomos de nitrógeno del anillo cuando estén presentes. Los ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno del anillo, por ejemplo, son alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carbamoílo, -C(NH2) = NOH, -NR 0R11, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. De preferencia, el alquilo o alcoxilo sustituido como R7 es alquilo o alcoxilo sustituido sobre el átomo de carbono terminal por OH, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico. Cuando R10 ó R11 es un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, éste puede ser, por ejemplo tiazolilo. Halógeno puede ser F, Cl, Br, ó I. De preferencia, cuando mucho uno de R1, R2, ó R3 es CONR10R11 ó SO2NR10R11, más preferiblemente SO2NR10R11. Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición, por ejemplo, con ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido trif luoro-acético o ácido clorhídrico, o sales obtenidas cuando comprenden un grupo carboxilo, por ejemplo, con una base, por ejemplo, sales alcalinas, tales como sodio, potasio, o sales de amonio sustituidas o insustituidas. En la fórmula I, los siguientes significados son preferidos de manera independiente, colectivamente, o en cualquier combinación o sub-combinación: (a) X es =CR°; (b) R° es hidrógeno; halógeno, por ejemplo Cl; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo o etilo; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo; de preferencia hidrógeno. (c) R1 es hidrógeno; halógeno, por ejemplo Cl ó F; OH; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo o etilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido terminalmente por OH; -S 02 N (R °) R 1 ; -N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; una anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido sobre un átomo de N del anillo (cuando sea posible); alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; por ejemplo metoxilo; arilo, por ejemplo fenilo; o forma, junto con R2 y los átomos de carbono con los que están unidos R1 y R2, arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, comprendiendo el último 1 ó 2 átomos de nitrógeno; (d) R2 es hidrógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo o etilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido terminalmente por OH ó alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de car b o n o- a I coxi I o de 1 a 8 átomos de carbono; - C O N (R 1 °) R 1 ; - S 02 N ( R °) R 1 ; o forma, junto con R y los átomos de carbono con los que están unidos R1 y R2, arilo o heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, comprendiendo el último 1 ó 2 átomos de nitrógeno; (e) R3 es hidrógeno; halógeno, por ejemplo, Cl, Br; hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo o etilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido terminalmente por OH; carboxilo; CONR10R11; - S02N ( R 1 °) ; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo (cuando sea posible); o forma, junto con R4 y los átomos de N y C con los que están unidos R3 y R4, un anillo heterocíclico de 6 miembros; (f) R4 es hidrógeno; o forma, junto con R 3 y los átomos de N y C con los que están unidos R3 y R4, un anillo heterocíclico de 6 miembros; de preferencia hidrógeno; (g) Rs es hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o CF3; (h) R6 es hidrógeno; (i) R7 es hidrógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido terminalmente por OH; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo terminalmente sustituido por OH, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico; NR 0R11; -SO2N(R10)R11; -Y-R12; CF3; ó R7 forma, junto con R8 y los átomos de carbono con los que están unidos R7 y R8, un residuo de heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, puenteado por -NH-CH = CH-, -CH = CH-NH-, -NH-N = CH-, -CH = N-NH-, -NH-N = N- ó - N = N - N H - ; (k) R es hidrógeno; hidroxilo; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; carboxilo; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o p c i o n a I m e n te sustituido sobre un átomo de C ó N del anillo; N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-CO-NR 0R11; o forma con R7 ó R9 y los átomos de carbono con los que están unidos R7 y R8, ó R8 y R9, respecti amente, un residuo de heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, puenteado por -NH-CH = CH-, -CH = CH-NH-, -N H-N = CH-, -CH = N-NH-, -NH-N = N - , ó -N = N- NH-; (I) R9 es hidrógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; NR 0R11; o forma, con R8 y los átomos de carbono con los que están unidos R8 y R9, un heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo puenteado por -NH-CH = CH-, -CH = CH-NH-, -NH-N = CH-, -CH = N-N H-, -NH-N = N-, ó -N = N-NH-; (m) uno de R10 y R11, independientemente, es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y el otro es hidrógeno; OH; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo, sustituido terminalmente por OH, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de ca r b o n o- a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono; o un anillo heterocíclico de 5 miembros. R3 de preferencia es SO2NR10R11.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hematológica y neoplástica. La presente invención también proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde R 1 , R2, R 3 , R4, R5, R6, y X son como se definen anteriormente, e Y es un grupo sal iente, de preferencia halógeno tal como bromo, yodo, o en particular cloro; con un compuesto de la fórmula III: en donde R7, R8, y R9 son como se definen anteriormente; y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal, y en donde se requiera, convertir el compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre hasta la forma de sal deseada, o viceversa. El proceso se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos 1 a 4. Los compuestos de la fórmula II utilizados como materiales de partida, se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV: con un compuesto de la fórmula V: en donde R 1 , R2, R3, R4, R5, R s , Y, y X son como se definen anteriormente. Los compuestos de las fórmulas IV y V son conocidos o se pueden producir de acuerdo con los procedimientos conocidos. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin ninguna limitación. Se emplean las siguientes abreviaturas: APC = aloficocianina, BINAP = 2 , 2 '-b¡ s- (d if en i I -f osf i no)- 1 , 1 '-binaftilo, ADNc = ADN complementario, DCM = diclorometano, DIAD = azodicarboxilato de d i - i so p ro p i I o , DMAP = 4-dimetil-amino-piridina, DMF = dimetil-formamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, DMF = dimetil-formamida; Pmc = 2 , 2 , 5 , 7 , 8-penta-metil-cromano; tBu = terbutilo; DIPCDI = N , N'-di-isopropil-carbodi-imida; DTT = 1 ,4-ditio-D, L-treitol, ADN = ácido desoxirribonucleico, EDTA = ácido etilen-diamin-tetra-acético, Lck = quinasa de proteína tirosina de células-T linfoides, LAT-11 = enlazador para la activación de células-T, RT = temperatura ambiente; RT-PCR = reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa, MS = ion molecular (por ejemplo M + H1 + ) determinado mediante espectroscopia de masas por electropulverización; Eu = europio.
Ejemplo 1: 2-[2 -( 1 H -i n d azo I -6- i lam ¡ n o)-p ¡ rim id i n -4-ilamino]-bencen-sulfonamida (a) 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-bencen-sulfonamida: A una suspensión de 8.52 gramos (49.47 milimoles) de 2-amino-bencen-sulfonamida en 200 mililitros de ¡sopropanol, se le agregan 22.1 gramos (148.42 milimoles, 3 equivalentes) de 2,4-dicloro-pirimidina, y 20 mililitros de ácido clorhídrico 10M (200 milimoles, 4 equivalentes). La suspensión se agita a 60°C durante 2 horas 15 minutos. La mezcla de reacción se diluye con 2 litros de acetato de etilo y se le agregan 500 mililitros de agua. El pH se ajusta de 8 a 9 mediante la adición de icarbonato de sodio. Las capas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 500 mililitros de acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan con sulfato de sodio, se filtran, y se evaporan hasta un volumen de 300 mililitros. Se forma un precipitado cristalino, y se remueve mediante filtración (producto secundario). El filtrado se evapora hasta 100 mililitros con lo cual el producto se cristaliza para dar la 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-bencen-sulfonamida (pureza del 97 por ciento mediante HPLC). El licor madre de esta cristalización se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna y cristalización para dar la 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilam¡no)-bencen-sulfonamida adicional. (b) 2-[2-(1 H-¡ndazol- 6-ilamino)-pir¡midin-4-ilaminoj-bencen-sulfonamida: A una suspensión de 7.25 gramos (25.46 milimoles) de 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-bencen-sulfonamida y 4.07 gramos (30.55 milimoles, 1.2 equivalentes) de 6-amino-indazol en 400 mililitros de isopropanol, se le agregan 13 mililitros de HCI* concentrado (130 mil i moles, 5 equivalentes). La suspensión se pone a reflujo durante 4 horas 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con 1.5 litros de acetato de etilo, y se le agrega 1 litro de agua. El pH se ajusta de 8 a 9 mediante la adición de bicarbonato de sodio. Las capas se separan, y la capa acuosa se vuelve a extraer con 500 mililitros de acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan con sulfato de sodio, se filtran y se evaporan hasta un volumen de 300 mililitros. Se forma un precipitado cristalino (1.01 gramos), y se remueve mediante filtración (producto secundario). El filtrado se purifica mediante cromatografía sobre 200 gramos de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/metanol, 95/5 por volumen/volumen. Después de la evaporación, se forman cristales, los cuales se filtran para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.42 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.40 (d, 1H). MS m/z (%): 382 (M + H, 100).
Ejemplo 2: 2 - [2 -( 3 , 4, 5-t r im e t o x i -f e n i I -a m i n o) - p i ri m i d i n -4-¡lamino]-bencen-sulfonamida El compuesto del título se prepara a partir de 2-(2-cloro-pirimid¡n-4-ilamino)-bencen-sulfonamida como se describe en el Ejemplo 1, utilizando 3,4,5-trimetoxi-fenil-amina en lugar de 6-amino-indazol en el paso (b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.18 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.62 (s, 3H). M S m/z (%): 432 (M + H, 100).
Ejemplo 3: 2-metil-6-[2-(3,4,5-tr¡metoxi-fenil-amino)-pirim¡din-4-ilamino]-bencen-sulfonamida El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1, con la diferencia de que, en el paso (a), se utiliza 2-amino-6-met¡l-bencen-sulfonamida en lugar de 2-amino-bencen-sulfonamida.
La 2-amino-6-metil-bencen-sulfonam ida se puede preparar como se describe en Girard, Y. y colaboradores; J. J. Chem, Soc. Perkin Trans. I 1979, 4, 1043-1047: Se agrega por goteo m-toluidina (32.1 gramos, 32.5 mililitros, 0.30 milimoles), bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de isocianato de el o ro-s u If o n i I o (51.3 mililitros, 83.6 gramos, 0.59 milimoles) en nitro-etano (400 mililitros) de -55 a -49°C. Se remueve el baño frío y se permite calentar la mezcla hasta -8°C, después de lo cual, se agrega cloruro de aluminio (51 gramos, 0.38 milimoles). Al calentar la mezcla a 100°C durante 20 minutos, se forma una solución transparente color café , la cual se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre hielo. Después de la filtración, del lavado con agua helada y dietil-éter, se recolecta el precipitado y se disuelve en dioxano (300 mililitros). Se agregan agua (1000 mililitros) y HCI concentrado (1500 mililitros) para formar una suspensión, la cual se calienta a 120°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución transparente color café se lava con dietil-éter/hexano (1400 mililitros, 1/1 por volumen/volumen), y se ajusta a un pH = 8, mediante la adición de carbonato de sodio. La extracción utilizando acetato de etilo (1000 mililitros, 2 veces), el lavado de la fase orgánica con agua (500 mililitros) y salmuera (500 mililitros), el secado (sulfato de magnesio), y la concentración, producen un sólido color café, el cual se purifica mediante cromatografía sobre sílice utilizando cloruro de metileno/etanol (100/1 por volumen/volumen), para producir el producto deseado como un sólido blanco. Punto de fusión: 72-75°C (Propan-2-ol) ; 1H R N (400 MHz, DMSO-d6): d 2.64 (s, 3H, Me), 3.63 (s, 3H, OMe), 3.68 (s, 6H, OMe), 6.31 (d, J = 5Hz, 1H, pirimidina CH), 7.07 (d, J = 8Hz, 1H, CH aromático), 7.15 (s, 2H, CH aromático), 7.40 (t, J = 8Hz, 1H, CH aromático), 7.65 (s, 2H, S02NH2), 8.04 (d, J = 8Hz, 1H, CH aromático), 8.12 (d, J = 5Hz, 1H, pirimidina CH), 9.14 (s, 1H, NH), 9.40 (s, 1H, NH). MS (ES+) m/z: 446 (MH + ), 468 (MNa + ). MS (ES"): 444 (M-H)\ Ejemplo 4: 2-m et oxi -6 -[2 -(3 , 4, 5 -t r i m et o x i -f e n i I -a m i n o ) -pirimidin-4-ilamino]-bencen-sulfonamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, con la diferencia de que, en el paso (a), se utiliza 2-amino-6-metoxi-bencen-sulfonamida en lugar de 2- a m i n o- 6-m et i I- be n cen-s u If o n a m i d a . La 2-amino-6-metoxi-bencen-sulfonamida se puede preparar a partir de 12.3 gramos de neía-anisidina siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1a. H R N (400 MHz, DMS0-d6): d 3.62 (s, 3H, O e), 3.69 (s, 6H, OMe), 3.91 (s, 3H, OMe), 6.31 (d, J = 5Hz, 1H, pirimidina CH), 6.86 (d, J = 8Hz, 1H, CH aromático), 7.12 (s, 2H, CH aromático), 7.43 (t, J = 8Hz, 1 H, CH aromático), 8.01 (d, J = 8Hz, 1H, CH aromático), 8.11 (d, J = 5Hz, 1H, pirimidina CH), 9.18 (s, 1H, NH), 9.79 (br, 1H, NH). MS (ES + ): 462.2 (MH + ), 484.2 (MNa + ). MS (ES"): 460.3 (M-H)\ Los compuestos de la fórmula X^ en donde R3, R7 y R8 son como se definen en la Tabla 1, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 1 EjemR3 R7 R8 Datos S plo *ES+ *ES- 5 -OH -O-(l-metil)- -H 406 404 azaciclohept-4- ilo 6 -S02NH2 -O-(l-metil)- -H 469.3 azac¡clohept-4- ilo 7 -S02NH2 -0-2-(1-metil- -H 469.3 azaciclopent-2- ¡l)-etilo 8 -OH -0-2-(1- -OCH3 436.3 434.4 piperidil)-etilo 9 -OH -0-2-(1.-metil- -H 406 404 azaciclopent-2- il)-etilo 10 -S02NH2 -0-CH2CH2CH2- -OCH3 496 494 1-imidazolilo 11 -S02NH2 -0-2-(1- -OCH3 499.2 497.3 piper¡dil)-etilo 12 -S02NH2 -0-CH2CH2-1- -H 466 464 metil-imidazol- 1-ilo tetrazolilo) piridilo 44 -S02NH2 -NH-CH=CH- 379 45 -COOH -H -4- morfo- lino 46 -COOH -H -1-(4- amino)- piperi- dilo 47 -S02NH2 -OCH3 -H 372 370 48 -S02N(C.H3)2 -0-CH2CH2-1- -H 480 478 imidazolilo Los compuestos de la fórmula X2 en donde R3 y R8 son como se definen en la Tabla , se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo , pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 2 Los compuestos de la fórmula X3 en donde R1, R7, R8, y R9 son como se definen en la Tabla 3, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 3 Los compuestos de la fórmula X, en donde R2, R5, R7, R8, y R9 son como se definen en la Tabla 4, se pueden preparar siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1, pero utilizand o los materiales de partida apropiados.
Los compuestos de la fórmula X5 en donde R°, R , R2, R3, y R4 son como se definen en la Tabla 5, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 5 Ejem - R° R 1 R2 R3 R4 Datos MS p I o *ES + *ES- 108 -H -OCH3 -OH -H -H 109 -H nitro -H -OH -H 414 412 110 -H -N=CH-CH=CH- -H -H 111 -H -CH = N-NH- -H -H 393 391 112 -H -NH-N = CH- -H -H 393 113 -H -H -OH -CH2CH2CH2" 409 407 114 -CH3 -H -CH3 -OH -H 397 115 -H f e n i I o - H -S02NH2 -H 508 506 116 | -CH3 -H -H -S02NH2 -H 446 444 Los compuestos de la fórmula Xs e n donde Rs, R7, R8, y R son como se definen en la Tabla 6, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo , pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 6 Los compuestos de la fórmula X7 en donde R , Rz, R3, R7, y R8 son como se definen en la Tabla 7, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 7 Los compuestos de la fórmula X¡ e n donde R , R2, R3, y R8 son como se definen en la Tabla 8, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
Los compuestos de la fórm en donde R7, R 8 , y R9 son como se definen en la Tabla 9, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 9 179 -0-CH2CH2-1-piperidilo - H - H 180 -0-CH2CH2-OH -OCH3 -H 181 -0-CH2CH2-4-morfolino - H - H 442 440 182 -0-CH2CH2-CH2-1- - H - H imidazolilo Los compuestos de la fórmula X10 en donde R1, R7, y R9 son como se definen en la Tabla 10, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , pero se utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 10 Los compuestos de la fórmula X-M en donde Ra es -OCH3 (Ejemplo 185), u -OH (Ejemplo 186), se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
Los compuestos de la fórmula Xi2 en donde R°, R1, R7, R3, y R9 son como se definen en la Tabla 12, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 12 Los compuestos de la fórmula X 3 en donde R 1 , R2, R3, y Rs son como se definen en la Tabla 13, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 13 Los compuestos de la fórmula X14 en donde R2, R 3 , R5, R7, R8, y R 9 son como se definen en la Tabla 14, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 14 NH- CH2 CH2- OCH3 ES + significa modo positivo de MS por electropulverización; ES- significa modo negativo de M S por electropulverización: y EL significa MS de impacto de electrones. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, exhiben propiedades farmacológicas valiosas cuando se prueban en ensayos in vi tro, y por consiguiente son útiles como productos farmacéuticos. Son efectivos en especial como inhibidores de quinasa de proteína tirosina; exhiben, por ejemplo, una poderosa inhibición de la actividad de quinasa de tirosina de la quinasa de linfoma anaplástico (ALK) y la proteína de fusión de NPM-ALK. Esta quinasa de proteína tirosina resulta a partir de una fusión genética de nucieofosmina (NPM) y la quinasa de linfoma anaplástico (ALK), haciendo que la actividad de quinasa de proteína tirosina sea independiente del ligando de ALK. NPM-ALK juega un papel clave en la transmisión de señales en un número de células hematopoiéticas y otras células humanas conduciendo a enfermedades hematológicas y neoplásticas, por ejemplo, en un linfoma anaplástico de células grandes (ALCL) y en los linfomas que no son de Hodgkin (NHL), específicamente, en ALK+ NHL o Alcomas, en los tumores m i of i b ro b I ásti co s inflamatorios (IMT) y n e u ro b I a s to m a s . (Duyster J. y col aboradores, 2001 Oncogene 20, 5623-5637) . En adición al NP -AL , se han identificado otras fusiones genéticas en las enfermedades hematológicas y neoplásticas humanas; principalmente TPM3-ALK (una fusión de tropomiosina no muscular con ALK). La actividad inhibidora de ALK y la actividad inhibidora contra las fusiones genéticas que contienen ALK de los compuestos descritos en la presente, los hacen útiles agentes farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas. Una enfermedad proliferativa es principalmente una enfermedad tumoral (o cáncer) (y/o cualesquiera metástasis). Los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de un tumor que sea un cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer pulmonar, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y/o cuello, o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio, cáncer renal, de cerebro, o gástrico; en particular (i) un tumor de mama; un tumor epidermoide, tal como un tumor epidermoide de cabeza y/o cuello, o un tumor de la boca; un tumor pulmonar, por ejemplo un tumor pulmonar de células pequeñas o que no sea de células pequeñas; un tumor gastrointestinal, por ejemplo un tumor colo-rectal; o un tumor genitourinario, por ejemplo un tumor de próstata (en especial un tumor de próstata refractario a hormonas); o (ii) una enfermedad proliferativa que sea refractaria al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos; o (ii) un tumor que sea refractario al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos debido a resistencia a múltiples fármacos. En un sentido más amplio de la invención, una enfermedad proliferativa puede ser además una condición hiper-proliferativa, tal como leucemias, hiperplasias, fibrosis (en especial pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tales como fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis, ateroesclerosis, y proliferación de músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o restenosis en seguida de angioplastía . Las enfermedades prol if erati as tratadas de conformidad con el presente método incluyen tumores del sistema sanguíneo y linfático (por ejemplo, enfermedad de Hodkin, Linfoma que no es de Hodkin, linfoma de Burkitt, linfomas relacionados con SIDA, enfermedades inmuno-prol iterativas malignas, mieloma múltiple y neoplasmas malignos de células de plasma, leucemia linfoide, leucemia mieloide aguda o crónica, leucemia linfocítica aguda o crónica, leucemia monocítica, otras leucemias de tipos de células especificados, leucemia de tipos de células no especificados, otros neoplasmas malignos no especificados de los tejidos linfoides, hematopoiéticos, y tejidos relacionados, por ejemplo linfoma de células grandes difuso, linfoma de células-T, o linfoma de células-T cutáneo). El cáncer mieloide incluye, por ejemplo, leucemia mieloide aguda o crónica. Cuando se menciona un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma, o un cáncer, también se implican de manera alternativa o en adición las metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra ubicación, cualquiera que sea la ubicación del tumor y/o la metástasis. El compuesto es selecti amente tóxico o más tóxico para las células que proliferan rápidamente que para las células normales, en particular en las células de cáncer humanas, por ejemplo tumores cancerosos, y el compuesto tiene efectos anti-proliferativos significativos y promueve la diferenciación, por ejemplo el paro del ciclo celular y la apoptosis. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes contra el cáncer, tales como compuestos que inhiban la angiogénesis tumoral, por ejemplo los inhibidores de proteasa, los inhibidores de quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico, los inhibidores de quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, y similares; fármacos citotóxicos, tales como anti-metabolitos, como los anti-metabolitos análogos de purina y pirimidina; agentes a nt i- m i t ó ti co s como los fármacos estabilizantes de micro-túbulos y los alcaloides ant i -mi fóticos; complejos de coordinación de platino; antibióticos anti-tumorales; agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno y nitroso-ureas; agentes endocrinos, tales como adreno-corticosteroides, andrógenos, anti-andrógenos, estrógenos, anti-estrógenos, inhibidores de aromatasa, agonistas de hormona liberadora de gonadotropina, y análogos de somatostatina, y compuestos que dirijan una enzima o receptor que se sobre-exprese y/o involucre de otra manera una senda metabólica específica que se incremente en la célula tumoral, por ejemplo inhibidores de fosfodiesterasa de ATP y GTP, inhibidores de quinasa de proteína, tales como inhibidores de quinasa de serina, treonina, y tirosina, por ejemplo los inhibidores de quinasa de proteína de tirosina de Abelson y los diferentes factores de crecimiento, y sus receptores e inhibidores de quinasa, por consiguiente, tales como inhibidores de quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico, inhibidores de quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos, inhibidores del receptor del factor de crecimiento tipo insulina, e inhibidores de quinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas, y similares; inhibidores de aminopeptidasa de metionina, inhibidores de proteasoma, e inhibidores de ciclo-oxigenasa, por ejemplo, inhibidores de c i el o-oxi g e n as a- 1 y -2. Estos agentes anti-proliferativos incluyen además inhibidores de aromatasa, anti-estrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de t o p o i s o m e ra s a II, agentes activos en m icrotúbulos, agentes alquilantes, inhibidores de desacetilasa de histona, inhibidores de f a rn es ¡I -tra n sf erasa , inhibidores de COX-2, inhibidores de m et a I o p rot e i n asa de matriz, inhibidores de mTOR, anti-metabolitos antineoplásticos, compuestos de platina, compuestos que reduzcan la actividad de quinasa de proteína y otros compuestos anti-angiogénicos, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos, bengamidas, b isf osf onatos , anticuerpos anti-proliferativos, y temozolomida (TEMODAL®). El término "inhibidores de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que inhiben la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos de androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esferoides, en especial exemestano y formestano, y en particular, no esferoides, en especial amino-glutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol, y muy especialmente letrozoi. Una combinación de la invención que comprenda un agente anti-neoplástico que sea un inhibidor de aromatasa, puede ser particularmente útil para el tratamiento de tumores de mama positivos para el receptor de hormonas. El término "anti-estrógenos", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que antagonizan el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, y clorhidrato de raloxifeno. El término "inhibidores de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, irinotecano, 9-n itro-cam ptoteci na , y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 en la Publicación Internacional Número WO99/17804). El término "inhibidores de topoisomerasa II", como se utiliza en (a presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas d o xo rr u b i ci na (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYXMR), epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofílotoxinas etoposida y teniposida. El término "agentes activos en microtúbulos", se refiere a los agentes estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos, incluyendo, pero no se limitándose a, los taxanos paclitaxel y docetaxel, los alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina; vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolida, y epoti lonas, tales como epotilona B ó D. El término "agentes alquilantes", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ¡fosfamida, y melfalano. El término "inhibidores de desacetilasa de histona", se refiere a los compuestos que inhiben la actividad de la desacetilasa de histona y que poseen actividad anti-proliferativa. El término "inhibidores de farnesii-transferasa" se refiere a los compuestos que inhiben la farnesii-transferasa y que poseen acti idad anti-proliferativa. El término "inhibidores de COX-2" se refiere a los compuestos que inhiben la enzima ciclo-oxigenasa tipo 2 (COX-2), y que poseen actividad anti-proliferativa, tales como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®) y lumiracoxib (COX189). El término "inhibidores de MMP" se refiere a los compuestos que inhiben la metaloproteinasa de matriz (MMP) y que poseen actividad anti-proliferativa. El término "anti-metabolitos anti-neoplásticos" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo, tegafur, capecitabina, cladribina, citarabina, fosfato de fludarabina, fluoro-uridina, gemcitabina, 6-me rea pt o- p u r i n a , h id roxi- u rea , metotrexato, edatrexato, y las sales de estos compuestos, y además ZD 1694 (RALTITREXED ), LY231514 (ALl MTA ) , LY264618 ( L O M OT R EX O LM R) , Y OGT719. El término "compuestos de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cis-platina, y o xa I i p I a t i n a . El término "compuestos que reducen la actividad de quinasa de proteína y otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que reducen la actividad de, por ejemplo, el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), c-Src, quinasa C de proteína, Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF), quinasa de tirosina Bcr-Abl, c-kit, Flt-3, y Receptor de Factor de Crecimiento tipo Insulina I (IGF-IR), y las quinasas dependientes de ciclina (CDKs), y los compuestos anti-angiogénicos que tengan otro mecanismo de acción diferente de reducir la actividad de quinasa de proteína. Los compuestos que reducen la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular son en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, especialmente la actividad de quinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, y los compuestos que se enlazan al factor de crecimiento endotelial vascular, y son en particular aquellos compuestos, proteínas y anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en las Patentes Números WO 98/35958 (que describe los compuestos de la fórmula I), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899, y EP 0 769 947; aquéllos descritos por M . Prewett y colaboradores en Cáncer Research 5j9_ (1999) 5209-5218, por F. Yuan y colaboradores en Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770, Diciembre 1996, por Z. Zhu y colaboradores en Cáncer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. Mordenti y colaboradores en Toxicologic Pathology, Volumen 27, Número 1, páginas 14-21, 1999; en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; A n g i o s t a ti n M R , descrito por M.S O'Reilly y colaboradores, Cell 79, 1994, 315-328; y EndostatinMR, descrito por M. S. O'Reilly y colaboradores, Cell 88, 1997, 277-285; los compuestos que reducen la actividad del factor de crecimiento epidérmico son especialmente los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento epidérmico, en especial la actividad de quinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento epidérmico, y los compuestos que se enlazan al factor de crecimiento epidérmico, y son en particular aquellos compuestos genérica y específicamente dados a conocer en las Patentes Números WO 97/02266 (que describe los compuestos de la fórmula IV), EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0 520 722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, la Publicación Internacional Número WO 96/33980; los compuestos que reducen la actividad de c-Src incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que inhiben la actividad de quinasa de proteína tirosina de c-Src, como se definen más adelante, y los inhibidores de la interacción de SH2, tales como los dados a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 97/07131 y WO 97/08193; los compuestos que inhiben la acti idad de quinasa de proteína tirosina c-Src incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que pertenecen a las clases de estructura de las pirrolo-pirimidinas, en especial, pirrolo-[2,3-d]-pirimidinas, purinas, p i raz o-p i r i m i d i n a s , en especial pirazo-[3,4-d]-pirimidinas, y pirido-pirimidinas, en especial pirido-[2,3-d]-pirimidinas. De preferencia, el término se relaciona con aquellos compuestos dados a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 96/10028, WO 97/28161, WO 97/32879, y WO 97/49706; los compuestos que reducen la actividad de la quinasa C de proteína son especialmente aquellos derivados de estaurosporina dados a conocer en la Patente Europea Número EP 0 296 110 (preparación farmacéutica descrita en la Publicación Internacional Número WO 00/48571), cuyos compuestos son inhibidores de quinasa C de proteína; los compuestos específicos adicionales que reducen la actividad de quinasa de proteína y los cuales además se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención son Imatinib (GleevecO/Glivec®), PKC412, lressaMR (ZD1839), PKM66, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, C E P - 7055/C E P -5214, CP-547632, y KRN-633, · los compuestos anti-angiogénicos que tienen otro mecanismo de acción diferente de reducir la actividad de quinasa de proteína incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, talidomida (THALO ID), celecoxib (Celebrex), SU5416 y ZD6126. El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274. El término "anti-andrógenos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX R), la cual se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,636,505. El término "bengamidas" se refiere a bengamidas y derivados de las mismas que tienen propiedades anti-proliferativas.
El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico y ácido zoledrónico. El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (HerceptinMR), Trastuzumab-DM1, erlotini (Tarceva R), bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40), y Anticuerpo 2C4. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World P u b I i cati o n s) . Las composiciones de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de las tabletas o cápsulas, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos, o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un agente de la invención en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de manera convencional, mezclándose con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación unitaria para la administración oral contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 500 miligramos de la sustancia activa. La administración tópica es, por ejemplo, para la piel. Una forma adicional de administración tópica es para el ojo. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como se indica anteriormente. Estas sales se pueden preparar de una manera convencional, y exhiben el mismo orden de acti idad que los compuestos libres. La inhibición de la actividad de quinasa de tirosina de ALK se mide empleando los métodos conocidos, por ejemplo, utilizando el dominio de quinasa recombinante de la ALK en analogía con el ensayo de quinasa de VEGF-R descrito en J. Wood y colaboradores, Cáncer, Res. 60, 2178-2189 (2000). La tabla siguiente reporta los valores IC50 para diversos compuestos de la presente invención. Cada compuesto se prueba dos veces, una vez con cada una de dos preparaciones diferentes de ALK.
Los compuestos de la fórmula I inhiben potentemente el crecimiento de las células BaF3 de murino que sobre-expresan NP -ALK humana. La expresión de NPM-ALK se logra transfectando la línea celular BaF3 con un vector de expresión pClneoMR (Promega Corp., Madison Wl, EUA) que codifica para NPM-ALK, y la selección subsecuente de las células resistentes a G418. Las células BaF3 no tra nsfectad as dependen de la IL-3 para la sobrevivencia celular. En contraste, las células BaF3 que expresan NPM-ALK (llamadas BaF3-NPM-ALK) pueden proliferar en ausencia de IL-3 porque obtienen la señal proliferativa a través de la quinasa de NPM-ALK. Los inhibidores supuestos de la quinasa de NPM-ALK, por consiguiente, acaban con la señal de crecimiento y dan como resultado la actividad anti-proliferativa. La actividad anti-prolif erativa de los inhibidores supuestos de la quinasa de NPM-ALK, sin embargo, puede superarse mediante la adición de IL-3, que proporciona señales de crecimiento a través de un mecanismo independiente de NPM-ALK. [Para un sistema celular análogo utilizando quinasa FLT3, ver E. Weisberg y colaboradores, Cáncer Cell; 1_, 433-443 (2002)]. La actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula I se determina, brevemente, como sigue: se transfieren células BaF3-NPM-ALK (15,000/pozo de la placa de microtitulación) a placas de microtitulación de 96 pozos. Los compuestos de prueba [disueltos en sulfóxido de dimetilo (DMSO)] se agregan en una serie de concentraciones (series de dilución) de tal manera que la concentración final de sulfóxido de dimetilo no sea mayor al 1 por ciento (volumen/volumen). Después de la adición, las placas se incuban durante dos días, durante los cuales los cultivos de control sin compuesto de prueba son capaces de pasar por dos ciclos de división celular. El crecimiento de las células de BaF3-N P M-ALK se mide mediante teñido YoproMR (T. Idziorek y colaboradores, J. Immunol. Mehtods; 185: 249-58
[1995]) : se agregaron 25 microlitros de regulador de lisis consistente en citrato de sodio 20 m , pH de 4.0, cloruro de sodio 26.8 m , NP40 al 0.4 por ciento, y EDTA 20 mM, a cada pozo. La lisis celular se completó dentro de 60 minutos a temperatura ambiente, y se determinó la cantidad total de Yopro enlazado al ADN mediante medición utilizando el lector de 96 pozos Cytofluor II (PerSeptive Biosystems) con los siguientes establecimientos: Excitación (nanómetros) 485/20 y Emisión (nanómetros) 530/25. Los valores IC50 se determinan mediante un sistema auxiliado por computadora, utilizando la fórmula: IC50 - [(ABSprUe a - A B S ¡ „ ¡ c ¡ a ] ) / ( A B S c 0 n t r 01 - ABS¡n¡c¡ai)] x 100.
El valor IC50 en estos experimentos se da como la concentración del compuesto de prueba en cuestión, que da como resultado un conteo celular que es 50 por ciento más bajo que el obtenido utilizando el control sin inhibidor. Los compuestos de la fórmula I exhiben actividad inhibidora con una IC5o en el intervalo de aproximadamente 0.01 a 1 µ?. La acción anti-proliferativa de los compuestos de la fórmula I también se puede determinar en la línea celular de linfoma humano KARPAS-299 (descrita en W.G. Dirks y colaboradores, Int. J. Cáncer 100, 49-56 (2002), empleando la misma metodología descrita anteriormente para la línea celular BaF3-NPM-ALK. Los compuestos de la fórmula I exhiben una actividad inhibidora con una IC5o en el intervalo de aproximadamente 0.01 a 1 µ?. Los siguientes compuestos se prueban en los ensayos celulares en las líneas celulares BaF3 y la línea celular KARPAS-299 como se describe anteriormente:

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un método para tratar o prevenir una condición susceptible al tratamiento con un agente inhibidor de ALK, el cual comprende inhibir ALK o una fusión genética de la misma, con un compuesto de la fórmula I: en donde: X es =CR°- ó =N-; cada uno de R°, R , R , R3, y R4 es independientemente hidrógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido sobre el anillo por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbón i lo; o R3 y R4 forman, junto con los átomos de nitrógeno y de carbono con los que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, y comprenden de manera adicional 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 y S; o cada uno de R 1 , R2, y R3, es de manera independiente, halógeno; haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; h id roxi-a I coxi I o de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; aril-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; heteroarilo; h e tero a ri l -a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono; anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxilo; alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo; -N-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -N(R 0)R11; -CON(R10)R11 ; -S O 2N (R1 °) R 1 ; o -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-SO2N(R10)R11; en donde cada uno de R 10 y R11, es independientemente hidrógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; aril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, el cual se puede estar opcionalmente sustituido sobre el anillo por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, ó alcoxilo de 2 a 8 átomos de ca r bo n o- ca r b o n 11 o ; o anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; o R y R2 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, arilo, o un residuo de heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; ó cada uno de Rs y R6 es independientemente hidrógeno; halógeno; clano; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cada uno de R7, Ra, y R9 es independientemente hidrógeno, hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; aril- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -Y-R12 en donde Y es un enlace directo u O, y R 2 es un anillo h ete r o c í cli co de 5, 6, ó 7 miembros sustituido o i n s u st i t u id o , que comprende 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; carboxilo; (alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; - (al quilo de 1 a 8 átomos de carbono)-CO-NR1QR11 ; -CONR10R11; -N(R 0)(R11); -SO2N(R10)R11; ó R7 y R8, ó R8 y R9, respectivamente, forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; o -un anillo carbociclico de 5 ó 6 miembros; en forma libre o en forma de sal.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cuando mucho uno de R 1 , R2, ó R3 es -CON(R10)R11; o -SO2N(R10)R11.
3. Un método de la reivindicación 1, en donde la condición es una enfermedad proliferativa.
4. Un método de la reivindicación 1, en donde se inhibe una fusión genética que contiene ALK.
5. El uso de una composición de la fórmula I: en donde: X es =CR°- ó =N-; cada uno de R°, R 1 , R2, R3, y R4 es independientemente hidrógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxiio de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido sobre el anillo por hidroxilo, alcoxiio de 1 a 8 átomos de carbono, carbo ilo, o alcoxiio de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; o R3 y R4 forman, junto con los átomos de nitrógeno y de carbono con los que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, y comprenden de manera adicional 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; o cada uno de R1, R2, y R3, es de manera independiente, halógeno; haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de c a r o n o-al coxi I o de 1 a 8 átomos de carbono; aril-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; heteroarilo; heteroar i l-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxilo; alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo; -N -(al quilo de 1 a 8 átomos de carbono)-C(0)-alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono; -N(R10)R11; -CON(R10)R11; -S O 2N (R 1 °) R 11 ; o -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-S02N(R10)R11; en donde cada uno de R 10 y R 1 , es independientemente hidrógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; aril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, el cual se puede estar opcionalmente sustituido sobre el anillo por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, ó alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo; o anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; o R1 y R2 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, arilo, o un residuo de heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; ó cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cada uno de R7, R8, y R9 es independientemente hidrógeno, hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; - Y - R 2 en donde Y es un enlace directo u O, y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6, ó 7 miembros sustituido o insustituido, que comprende 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; carboxilo; (alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; -N(alquilo de 1 a 8 átomos de ca rbon o)- C O-N R 10 R 11 ; -CONR10R11; -N(R 0)(R11); -SO2N(R10)R11; ó R7 y R8, ó R8 y R9, respectivamente, forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; o un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros; en forma libre o en forma de sal; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hematológica y neoplástica.
6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde cuando mucho uno de R1, R2, ó R 3 es - CO N (R 1 °) R 1 ; ó -SO2N(R10)R11.
7. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la condición es una enfermedad proliferativa.
8. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5, en se inhibe una fusión genética que conti ene ALK
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