CN1429222A - 激酶抑制剂 - Google Patents

激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1429222A
CN1429222A CN01808140A CN01808140A CN1429222A CN 1429222 A CN1429222 A CN 1429222A CN 01808140 A CN01808140 A CN 01808140A CN 01808140 A CN01808140 A CN 01808140A CN 1429222 A CN1429222 A CN 1429222A
Authority
CN
China
Prior art keywords
independently
replaces
group
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01808140A
Other languages
English (en)
Inventor
D·M·阿米斯特德
J·E·贝米斯
L·V·迪皮特罗
S·D·格伊恩斯－梅耶
G·J·哈布古德
J·L·金
J·J·努内斯
V·F·帕特尔
L·M·托勒多－舍尔曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amgen Inc
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of CN1429222A publication Critical patent/CN1429222A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及激酶抑制剂、包括这些抑制剂的组合物、以及这些抑制剂和抑制剂组合物的应用方法。这些抑制剂以及含有它们的组合物用于治疗疾病或疾病症状。本发明还提供制备这些激酶抑制剂化合物的方法、抑制激酶活性的方法、以及治疗疾病或疾病症状的方法。

Description

激酶抑制剂
本申请依据Title 35 USC§119(e)要求获得2000年2月17日提交的其名称为激酶抑制剂的美国临时申请第60/183256号的优先权，其全部内容通过参考结合到本文中。本发明背景
本发明涉及催化磷酰基转移和/或结合ATP/GTP核苷酸的酶的抑制剂，包括这些抑制剂的组合物，以及采用这些抑制剂和抑制剂的组合物的方法。这些抑制剂以及含有它们的组合物有用于治疗或调节其中可能涉及磷酰基转移酶，包括激酶的疾病，这些疾病的症状，或者由磷酰基转移酶，包括激酶，介导的其它生理事件的影响。本发明还提供制备这些抑制剂化合物的方法以及治疗其中涉及一种或一种以上的磷酸转移酶，包括激酶活性的疾病的方法。
磷酰基转移酶是一个将含磷基团从一个底物转移到另一个底物的酶的大家族。按照国际生物化学和分子生物学联合会(IUBMB)命名委员会确立的惯例，这类酶的酶学委员会(EC)命名编号以2.7.-.-开头(见，Bairoch A，酶数据库，Nucleic Acide Re.s 28：304-305(2000))。激酶是一类功能为催化磷酰基转移的酶。蛋白激酶构成了结构相关的磷酰基转移酶的最大的亚家族并且负责控制大量的细胞内信号转导过程。(见，Hardie，G.和Hanks，S.(1995)The Protein Kinase FactsBook(蛋白激酶详细手册)，第I和II册，Academic Press，San Diego，CA)。由于其结构和催化功能的保守性，蛋白激酶被认为是从一个共同的祖先基因演化而来的。几乎所有激酶都含有类似的250-300个氨基酸的催化功能域。这些蛋白激酶可以按照其磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸，蛋白-丝氨酸/苏氨酸，组氨酸等)分类为几个家族。分别与这些激酶家族中的各家族基本一致的蛋白激酶序列基序已经被确定(见，例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.，9：576-596(1995)；Knighton等，Science，253：407-414(1991)；Hiles等，Cell，70：419-429(1992)；Kunz等，Cell，73：585-596(1993)；Garcia-Bustos等，EMBOJ.13：2352-2361(1994))。脂激酶(例如P13K)构成了另一组与蛋白激酶结构类似的激酶。
自cAMP-依赖性蛋白激酶(cAPK)的催化亚基的X-射线结构被阐明后，另有约二十四种蛋白激酶结构和一种脂激酶的结构被阐明为apo酶或二元和三元复合体(在缺乏或存在肽底物或肽抑制剂下，与ATP，ATP类似物，金属离子，ADP，ATP竞争性抑制剂复合)。这些蛋白在结构上都具有保守的催化功能域(激酶功能域)，它们包括两域区(lobes)，所述域区可以进一步分为十二个亚域。N-端部分形成了小的域区(包括I-IV亚域)，其结构由五条反平行的β-折叠和一条α-螺旋组成，而较低的C-端功能域形成了另一个域区(包括VIA-XI亚域)，它主要含有α-螺旋结构。亚域V横跨这两个域区。N-端功能域被认为是参与核苷酸(或其它结合体)定位，而C-端功能域被认为是负责与多肽底物结合并启动将磷酸转移到丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的羟基基团上。
N-和C-端功能域通过一条单一的肽链连接，ATP和/或GTP的腺嘌呤组成部分通过十一个氢键周期与之结合，包括N1和N6氨基基团、主链羰基和两个不连续残基上的NH功能团。这种连接体起铰合部的作用，功能域能够在不断裂激酶的二级结构下围绕它相互旋转。连接体主链的几个扭转角的改变使这种运动得以发生。ATP的核糖基团通过与结合核糖的袋(pocket)内的残基形成氢键而锚定在酶上。三磷酸基团通过与富含甘氨酸的环，一种保守的DFG结构和催化环上的几种可变残基的多种极性相互作用而保持其位置。
“激酶功能域”表现为具有多种功能的许多多肽。这些多肽包括，例如，跨膜受体，细胞内受体相关多肽，细胞质定位多肽，细胞核定位多肽和亚细胞定位多肽。这些蛋白激酶的活性可以通过多种机制调节。然而，必须指出，一种蛋白激酶可能受一种以上的机制调节。这些机制包括，例如，自身磷酸化、其它激酶的转移磷酸化、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-脂肪相互作用、蛋白-多核苷酸相互作用、配基结合、以及翻译后修饰。
蛋白和脂激酶通过将磷酸基团加到靶体如蛋白或脂质上而调节多种不同的细胞过程，包括，但不限于，增殖，生长，分化，代谢，细胞周期活动，凋亡，运动，转录，翻译及其它信号过程。激酶催化的磷酸化过程作为分子转换开/关可以修正或调节靶蛋白的生物学功能。靶蛋白磷酸化的发生是对多种细胞外信号(激素，神经递质，生长和分化因子等)、细胞周期活动、环境或营养压力等的应答。蛋白和脂激酶可以在信号通路的激活或失活、或调整(直接或间接地)靶体活性中起作用。这些靶体可能包括，例如，代谢酶，调节蛋白，受体，细胞骨架蛋白，离子通道或泵，或转录因子。许多疾病或症状已经被解释为蛋白磷酸化控制缺陷所致的信号失控，包括，例如，炎症，癌症，过敏/哮喘，免疫***疾病及症状，中枢神经***(CNS)疾病及症状，心血管疾病，皮肤病，和血管发生。
对作为药理学靶体的蛋白激酶的开始关注是这些发现引起的，即多种病毒致癌基因编码具有组成酶活性的结构被修饰的细胞蛋白激酶。这些发现指明致癌基因相关性蛋白激酶可能与人类增生性疾病有关。随后，多种更加精细机制所致的失调的蛋白激酶活性，已经用于解释许多重要的人类疾病的病理学，例如，包括癌症、CNS疾病，及免疫相关性疾病。因此开发能够阻断异常的蛋白激酶活性所致的疾病病理和/或症状的选择性蛋白激酶抑制剂赢得了广泛关注。
本发明概述
本发明涉及下式的化合物：
Figure A0180814000161
其中：
每个R1和R2独立地为R3；R8；NHR3；NHR5；NHR6；NR5R5；NR5R6；SR5；SR6；OR5；OR6；C(O)R3；各个环上任选被1-4个独立的R4取代的杂环基；或被1-4个独立的R4取代的C1-C10烷基；
每个R3独立地为芳基，任选被1-4个独立的R4取代的苯基；或各个环任选被1-4个独立的R4取代的杂芳基；且其余变量如本文所定义。
本发明还涉及包括这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，通过采用这些化合物抑制酶活性，尤其是激酶活性的方法，以及治疗哺乳动物疾病或疾病症状的方法，特别是其中调整可以影响疾病预后的酶的活性，并且更特别是激酶活性治疗疾病或疾病症状的方法。本发明详述
本发明提供用于抑制激酶活性以及抑制激酶或其它具有与激酶序列或子序列类似的序列或子序列的多肽的化合物。在一个实施方案中，抑制性化合物具有下式结构：其中，
每个R1和R2独立地为R3；R8；NHR3；NHR5；NHR6；NR5R5；NR5R6；SR5；SR6；OR5；OR6；C(O)R3；各个环任选被1-4个独立的R4取代的杂环基；或被1-4个独立的R4取代的C1-C10烷基；
每个R3独立地为芳基，任选被1-4个独立的R4取代的苯基；或各个环任选被1-4个独立的R4取代的杂芳基；
每个m独立地为0、1、2或3；
每个n独立地为1或2；
每个X为O或S；
每个R4独立地选自H，C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；芳基；R8；卤代基；卤代烷基；CF3；SR5；OR5；OC(O)R5；NR5R5；NR5R6；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)nR5；S(O)nNR5R5；NR5C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)R5；NR5C(O)R5；NR5(COOR5)；NR5C(O)R8；NR5S(O)nNR5R5；NR5S(O)nR5；NR5S(O)nR8；NR5C(O)C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)NR5R6；被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C1-C10烷基；或被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C2-C10链烯基；
每个R5独立地为H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；芳基；R9；卤代烷基；被1-3个独立的芳基、R7或R9基团取代的C1-C10烷基；被1-3个独立的芳基、R7或R9取代的C3-C10环烷基；或被1-3个独立的芳基、R7或R9取代的C2-C10链烯基；
每个R6独立地为C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5、或S(O)nR5；
每个R7独立地为卤代基、CF3、SR10、OR10、OC(O)R10、NR10R10、NR10R11、NR11R11、COOR10、NO2、CN、C(O)R10、OC(O)NR10R10、C(O)NR10R10、N(R10)C(O)R10、N(R10)(COOR10)、S(O)nNR10R10；
每个R8独立地为5-8元单环、8-12元双环、或11-14元三环系，所述环系若为单环则包括1-3个杂原子，若为双环则包括1-6个杂原子，或若为三环则包括1-9个杂原子，所述杂原子独立选自O、N，或S，所述环系可以是饱和的或不饱和的，且其中各个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代，取代基独立选自C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；芳基；R9；卤代基；硫；氧；CF3；SR5；OR5；OC(O)R5；NR5R5；NR5R6；NR6R6；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)nNR5R5；NR5C(O)NR5R5；NR5C(O)R9；NR5S(O)nNR5R5；NR5S(O)nR9；被1-3个独立的R7、R9或芳基取代的C1-C10烷基；或被1-3个独立的R7、R9或芳基取代的C2-C10链烯基；
每个R9独立地为5-8元单环、8-12元双环，或11-14元三环系，所述环系若为单环则包括1-3个杂原子，若为双环则包括1-6个杂原子，或若为三环则包括1-9个杂原子，所述杂原子独立地选自O、N，或S，所述环可以是饱和的或不饱和的，且其中各个环中的0、1、2或3个原子可以被取代，取代基独立地选自C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；卤代基；硫；氧；CF3；SR10；OR10；NR10R10；NR10R11；NR11R11；COOR10；NO2；CN；S(O)nR10；S(O)nNR10R10；C(O)R10；或C(O)NR10R10；
每个R10独立地为H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；卤代烷基；任选被1-3个独立的C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C4-C10环链烯基、卤代基、CF3、OR12、SR12、NR12R12、COOR12、NO2、CN、C(O)R12、C(O)NR12R12、NR12C(O)R12、N(R12)(COOR12)、S(O)nNR12R12，或OC(O)R12取代的C1-C10烷基；或任选被1-3个独立的C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C4-C10链烯基、卤代基、CF3、OR12、SR12、NR12R12、COOR12、NO2、CN、C(O)R12、C(O)NR12R12、NR12C(O)R12、N(R12)(COOR12)、S(O)nNR12R12，或OC(O)R12取代的苯基；
R11独立地为C(O)R10、COOR10、C(O)NR10R10或S(O)nR10；
每个R12独立地为H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；被1-3个独立的C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C4-C10链烯基、卤代基、CF3、OR13、SR13、NR13R13、COOR13、NO2、CN、C(O)R13、C(O)NR13R13、NR13C(O)R13，或OC(O)R13取代的C1-C10烷基；或任选被1-3个独立的C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C4-C10链烯基、卤代基、CF3、OR13、SR13、NR13R13、COOR13、NO2、CN、C(O)R13、C(O)NR13R13、NR13C(O)R13，或OC(O)R13取代的苯基；
每个R13独立地为H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；任选被卤代基、CF3、OR14、SR14、NR14R14、COOR14、NO2、CN取代的C1-C10烷基；或任选被卤代基、CF3、OR14、SR14、NR14R14、COOR14、NO2、CN取代的苯基；
每个R14独立地为H；C1-C10烷基；C3-C10环烷基或苯基；
每个R15独立地为H；CF3；CN；COOR5；或被1-3个独立的OR5、SR5，或NR5R5取代的C1-C10烷基；
每个R16独立地为H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；芳基；R8；卤代基；卤代烷基；CF3；COOR5；C(O)R5；C(O)C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)nR5；S(O)nNR5R5；被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C1-C10烷基；或被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C2-C10链烯基；
每个R17独立地为H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；芳基；R8；卤代基；卤代烷基；CF3；SR5；OR18；OC(O)R5；NR5R5；NR5R6；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)nR5；S(O)nNR5R5；NR5C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)R5；NR5C(O)R5；NR5(COOR5)；NR5C(O)R8；NR5S(O)nNR5R5；NR5S(O)nR5；NR5S(O)nR8；NR5C(O)C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)NR5R6；被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C1-C10烷基；或被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C1-C10链烯基；
每个R18独立地为芳基；R8；被1-3个独立的芳基、CF3、OC(O)R10、NHR19、NR10R11、NR11R11、COOR10、NO2、CN、C(O)R10、OC(O)NR10R10、C(O)NR10R10、N(R10)C(O)R10、N(R10)(COOR10)、S(O)nNR10R10，或R8取代的C1-C10烷基；或被1-3个独立的芳基、CF3、OC(O)R10、NHR19、NR10R11、NR11R11、COOR10、NO2、CN、C(O)R10、OC(O)NR10R10、C(O)NR10R10、N(R10)C(O)R10、N(R10)(COOR10)、S(O)nNR10R10，或R8取代的C2-C10链烯基；
每个R19独立地为C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；芳基；R9；卤代烷基；
每个R20独立地为NR5R16；OR5；SR5；或卤代基；
每个卤代烷基独立地为被一个或一个以上的选自F、Cl、Br，或I的卤原子取代的C1-C10烷基，其中卤原子数目不能超过全卤代烷基计算出的数目；
每个芳基独立地为6-碳单环，10-碳双环或14-碳三环系，它们任选被1-3个独立的下列基团取代；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；R9；卤代基；卤代烷基；CF3；OR10；SR10；NR10R10；NR10R11；COOR10；NO2；CN；C(O)R10；C(O)C(O)R10；C(O)NR10R10；N(R10)C(O)NR10R10；N(R10)C(O)R10；N(R10)S(O)nR10；N(R10)(COOR10)；NR10C(O)C(O)R10；NR10C(O)R9；NR10S(O)nNR10R10；NR10S(O)nR9；NR12C(O)C(O)NR12R12；S(O)nR10；S(O)nNR10R10；OC(O)R10；被1-3个独立的R9、卤代基、CF3、OR10、SR10、OC(O)R10、NR11R11、NR10R10、NR10R11、COOR10、NO2、CN、C(O)R10、OC(O)NR10R10、C(O)NR10R10、N(R10)C(O)R10、N(R10)(COOR10)、S(O)nNR10R10取代的C1-C10烷基；R10；或被1-3个独立的R9、卤代基、CF3、OR10、SR10、OC(O)R10、NR11R11、NR10R10、NR10R11、COOR10、NO2、CN、C(O)R10、OC(O)NR10R10、C(O)NR10R10、N(R10)C(O)R10、N(R10)(COOR10)、S(O)nNR10R10取代的C2-C10链烯基；
每个杂环基独立地为5-8元非芳族单环、8-12元非芳族双环，或11-14元非芳族三环，环系若为单环则包括1-4个杂原予，若为双环则包括1-8个杂原子，或若为三环则包括1-10个杂原子，所述杂原子独立地选自O、N，或S；
每个杂芳基独立为5-8元非芳族单环、8-12元非芳族双环，或11-14元非芳族三环系，环系若为单环则包括1-4个杂原子，若为双环则包括1-8个杂原子，若为三环则包括1-10个杂原子，所述杂原子独立地选自O、N，或S。
在选择性的实施方案中，化合物具有上式结构，其中每个R1独立地为NHR3，且每个R2独立地为NHR3；或者其中每个R1独立地为NHR3，而每个R2独立地为下列结构式之一：
Figure A0180814000211
或
或者其中每个R1独立地为NHR3，其中R1中的R3基团是各个环被1-4个独立的R4取代的杂芳基，(并且可选择地，其中至少一个所述R4不为H)，而每个R2独立地为下式之一：
Figure A0180814000213
或
Figure A0180814000214
其中m是0-3，或者m是1或2，或者m是1；
或者其中每个R1独立地为NHR3，其中R1中的R3基团为吡唑基、***基、咪唑基、吡咯基、吲哚基，或吲唑基，每个基团在各个环上被1-4个独立的R4取代，(并且可选择地，其中至少一个所述R4不是H，或者其中至少一个所述R4不是H并且没有一个R4是甲基)，而每个R2独立为下式之一：或
Figure A0180814000222
其中m是0-3，或者m是1或2，或者m是1；
或者其中每个R1独立地为R3，而每个R2独立地为NHR3；
或者其中每个R1独立地为在每个环上被1-4个独立的R4取代的杂环基，(并且可选择地，其中至少一个所述R4不是H)，而每个R2独立地为NHR3，其中每个R1不能是1-烷基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基(其中烷基限定为甲基、乙基或丙基)；
或者其中每个R1独立地为在各个环上被1-4个独立的R4取代的杂环基，(并且选择其中至少一个所述R4不是H)，而每个R2独立地为下式之一：或
Figure A0180814000224
其中每个R1不能是1-烷基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基(其中烷基定义为甲基、乙基或丙基)；
或者其中每个R1独立地为在各个环上被1-4个独立的R4取代的杂环基，(并且可选择地，其中至少一个所述R4不是H)，其中所述杂环基包括至少一个氮杂原子并且所述杂环基在所述氮杂原子上连接；
或者其中每个R1独立地为在各个环上被1-4个独立的R4取代的杂环基，(并且可选择地，其中至少一个所述R4不是H)，其中所述杂环基包括至少一个氮杂原子并且所述杂环基在所述氮杂原子上连接，并且每个R2独立地为NHR3，其中每个R1不能是1-烷基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基(其中烷基定义为甲基、乙基或丙基)；
或者其中每个R1独立地为在各个环上被1-4个独立的R4取代的吡咯基，(并且可选择地，其中至少一个所述R4不是H)，并且每个R2独立地为NHR3；
或者其中每个R1独立地为在各个环上被1-4个独立的R4取代的吡唑基，(并且可选择地，其中至少一个所述R4不是H)，并且每个R2独立地为NHR3；
或者其中每个R1独立地为在各个环上被1-4个独立的R4取代的苯并咪唑基，(并且可选择地，其中至少一个所述R4不是H)，并且每个R2独立地为NHR3；
或者其中每个R1独立地为在各个环上被1-4个独立的R4取代的杂芳基，(并且可选择地，其中至少一个所述R4不是H)，其中所述杂芳基包括至少一个氮杂原子并且所述杂芳基在所述氮杂原子上连接，并且所述杂芳基不是未取代的吡咯基；
或者其中每个R1独立地为在各个环上被1-4个独立的R4取代的杂芳基，(并且可选择地，其中至少一个所述R4不是H)，其中所述杂芳基包括至少一个氮杂原子并且所述杂芳基在所述氮杂原子上连接，并且所述杂芳基不是未取代的吡咯基，而每个R2独立地为NHR3；
或者其中每个R1独立地为在各个环上被1-4个独立的R4取代的杂芳基，(并且可选择地，其中至少一个所述R4不是H)，其中所述杂芳基包括至少一个氮杂原子并且所述杂芳基在所述氮杂原子上连接，并且所述杂芳基不是未取代的吡咯基，而每个R2独立地为下列结构式之一：
Figure A0180814000241
或
或者其中每个R2独立地为NHR3，而每个R1独立地具有下式：
或者其中每个R2独立地为NHR3，而每个R1独立地具有下式：
Figure A0180814000244
或者其中每个R2独立地为NHR3，而每个R1独立地具有下式：
Figure A0180814000245
或者其中每个R2独立地为NHR3，而每个R1独立地具有下式：
或者其中R2独立地为NHR5；
或者其中每个R1独立地为下列结构式之一：
以及可选择地，其中R1独立地为上述任何结构式而每个R2独立地为NHR5。
在一种选择性实施方案中，所述化合物具有本文结构式中的任何一个，其中R1独立地为NHR3而R2独立地为下式结构：
其中R4如本文定义而m为0、1、2，或3。
在一种选择性实施方案中，所述化合物具有本文结构式中的任何一个，其中R1独立地为NHR3而R2独立地为下列结构：
其中R4如本文定义而m为0、1、2，或3。
可选择的实施方案是具有本文结构式之任一种的化合物，其中每个R3独立地为被1-4个独立的R4取代的苯基，其中至少一个R4不是H；以及具有任何一个本文结构式的化合物，其中每个R3独立地为被1-4个独立的R4取代的杂芳基，其中至少一个R4不是H。
可选择的实施方案是具有本文结构式之任一种的化合物，其中每个R1独立地为被1-4个独立的R4取代的苯基，其中至少一个R4不是H；和具有任何一个本文结构式的化合物，其中每个R1独立地为被1-4个独立的R4取代的杂芳基，其中至少一个R4不是H；以及具有任何一个本文结构式的化合物，其中每个R1独立地为被1-4个独立的R4取代的杂环基，其中至少一个R4不是H；
可选择的实施方案是具有本文结构式之任一种的那些化合物，其中每个R4独立地为C(O)NR5R5；或被1-3个独立的C(O)NR5R5取代的C1-C10烷基。
可选择的实施方案是具有本文结构式之任一种的那些化合物，其中每个R4独立地为R8；或其中每个R4独立地为包括1-3个杂原子的5-8元饱和单环，所述杂原子独立选自O、N，或S；或其中每个R4独立地为包括1-3个杂原子的5-8元饱和单环，所述杂原子独立选自O、N，或S，其中各个环的1，2或3个原子被取代，其取代基独立地选自C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；芳基；R9；卤代基；硫；氧；CF3；SR5；OR5；OC(O)R5；NR5R5；NR5R6；NR6R6；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)nNR5R5；NR5C(O)NR5R5；NR5C(O)R9；NR5S(O)nNR5R5；NR5S(O)nR9；被1-3个独立的R7、R9或芳基取代的C1-C10烷基；或被1-3个独立的R7、R9或芳基取代的C2-C10链烯基；
可选择的实施方案是具有本文结构式之任一种的那些化合物，其中每个R4独立地为被1-3个独立的R7取代的C1-C10烷基；或者被1-3个独立的R8取代的C1-C10烷基；或者可选择地为OR5，其中每个R5独立为被1个独立的R7或R8取代的C1-C6烷基；
可选择的实施方案是具有本文结构式之任一种的那些化合物，其中每个R2独立地为NHR3。
可选择的实施方案是具有本文结构式之任一种的那些化合物，其中每个杂芳基独立为5-6元单环；或者9-10元双环；或者可选择地为13-14元三环。
可选择的实施方案是具有本文结构式之任一种的那些化合物，其中每个杂芳基独立为包括1-3个杂原子，或1-2个杂原子，或1个杂原子的5-6元单环；或者包括1-6个杂原子，或1-3个杂原子，或1-2个杂原子，或1个杂原子的9-10元双环；或者包括1-6个杂原子，或1-3个杂原子，或1-2个杂原子，或1个杂原子的13-14元三环。
可选择的实施方案是具有本文结构式之任一种的那些化合物，其中每个杂环基独立为5-6元单环；或者9-10元双环；或者可选择地为13-14元三环。
可选择的实施方案是具有本文结构式之任一种的那些化合物，其中每个杂环基独立为包括1-3个杂原子，或1-2个杂原子，或1个杂原子的5-6元单环；或者包括1-6个杂原子，或1-3个杂原子，或1-2个杂原子，或1个杂原子的9-10元双环；或者包括1-6个杂原子，或1-3个杂原子，或1-2个杂原子，或1个杂原子的13-14元三环。
可选择的实施方案是具有本文结构式之任一种的那些化合物，其中每个R17独立地为C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；芳基；R8；卤代烷基；CF3；SR5；OR18；OC(O)R5；NR5R5；NR5R6；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)nR5；S(O)nNR5R5；NR5C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)R5；NR5C(O)R5；NR5(COOR5)；NR5C(O)R8；NR5S(O)nNR5R5；NR5S(O)nR5；NR5S(O)nR8；NR5C(O)C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)NR5R6；被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C1-C10烷基；或被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C1-C10链烯基；
可选择的实施方案是具有本文结构式之任一种的那些化合物，其中每个R18独立地为C1-C6烷基，它被1-3个，或1-2个，或1个独立的芳基、CF3、OC(O)R10、NHR19、NR10R11、NR11R11、COOR10、NO2、CN、C(O)R10、OC(O)NR10R10、C(O)NR10R10、N(R10)C(O)R10、N(R10)(COOR10)、S(O)nNR10R10，或R8取代。
可选择的实施方案是具有本文结构式之任一种的那些化合物，其中每个m为0-3，或者m为1或2，或者m是1。
本发明还涉及在哺乳动物中抑制酶或多肽活性，尤其是本文所述的酶或多肽，例如磷酰基转移酶，或者激酶活性的方法，该方法包括将本文所述的任一结构式的化合物或包括本文所述的任一结构式的化合物的组合物给予所述哺乳动物的步骤。在一个实施方案中，本发明涉及在哺乳动物中抑制磷酰基转移酶，或激酶活性的方法，该方法包括将一种本文所述任一结构式的化合物，或含该化合物的组合物给予所述哺乳动物的步骤。所述哺乳动物优选是人。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制哺乳动物中的酶活性的方法，该方法包括将本文所述的任一结构式的化合物，或含该化合物的组合物给予所述哺乳动物的步骤。所述哺乳动物优选为人。
本发明还涉及治疗哺乳动物疾病和/或疾病症状，尤其是那些由本文所述的酶或多肽介导的，如磷酰基转移酶介导的，或激酶介导的疾病或疾病症状的方法，该方法包括将本文所述的任一结构式的化合物或含有本文所述的任一结构式的化合物的组合物给予所述哺乳动物。这些疾病或疾病症状如本文所述。“激酶介导的”疾病或疾病症状是指其疾病或疾病症状与激酶活性有关。在一个实施方案中，本发明涉及治疗哺乳动物疾病或疾病症状的方法，尤其是激酶介导的疾病或疾病症状，该方法包括将本文所述的任一结构式的化合物，或含有该化合物的组合物给予所述哺乳动物的步骤。所述哺乳动物优选为人。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗哺乳动物疾病或疾病症状的方法，该方法包括将本文所述的任一结构式的化合物，或含有该化合物的组合物给予所述哺乳动物的步骤。所述哺乳动物优选为人。
在本文所述的化合物中，术语“卤代基”是指氟、氯、溴或碘中的任何基团。术语“烷基”，“链烯基”和“炔基”是指可能为直链或支链的碳链，包括指定数目的碳原子。例如，C1-C10表明其中可具有1-10个(内含的)碳原子的基团。术语“环”或“环系”是指含有所述数目原子的环，所述原子是碳或，其中标明的杂原子，如氮、氧或硫。这些环自身，以及其上的任何取代基，可以在能够形成稳定化合物的任何原子上连接。术语“非芳族的”环或环系是指实际上在双环或三环系中至少一个环是非芳族的，但不必全部环都是非芳族的。
离去基团是可以在反应过程中从分子上脱离的基团且为本领域内所已知。这些基团的实例包括，但不限于，卤代基(例如，I、Br、F、Cl)，磺酸基(例如，甲磺酸基、甲苯磺酸基)，硫醚基(例如，SCH3)等。亲核试剂是可以在反应过程中与分子连接的物质且为本领域内所已知。这些基团的实例包括，但不限于，胺、格利雅氏试剂、阴离子种类(例如，醇盐、酰胺、负碳离子)等。
在本文所述方法中，所述哺乳动物优选是人。然而，本文所述抑制剂在抑制人体细胞激酶活性中是有用的，并且在用啮齿类(例如，小鼠)及其它种类动物代***研究在体内和体外的活性以及抑制人体激酶活性方面是有用的。本文所述抑制剂在研究来源于非人动物种类的激酶的活性及抑制作用中也是有用的。
本文所述化合物和组合物对于抑制一种或一种以上的酶的激酶活性是有用的。激酶包括，例如，蛋白激酶(例如，酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸、组氨酸激酶)，脂激酶(例如，磷脂酰肌醇激酶PI-3、PI-4)和糖激酶。与酶结构、功能以及它们在疾病或疾病症状中作用相关的其它资料可以从蛋白激酶库(Protein Kinase Resource)网站(http：//www.sdsc.edu/kinases/pk-home.html)获得。激酶可来源于原核细胞、真核细胞、细菌、病毒、真菌或原细胞。特别地，本文所述化合物是有用的酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸、组氨酸蛋白激酶，(包括其组合激酶或特异性混合激酶，例如，同时磷酸化酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基的那些酶)或脂激酶的抑制剂。被本文所述化合物和组合物所抑制以及本文所述有用方法所拮抗的酶实例包括，但不限于，LCK，IRK(＝INSR＝胰岛素受体)，IGF-1受体，SYK，ZAP-70，IRAK1，BLK，BMX，BTK，FRK，FGR，FYN，HCK，ITK，LYN、TEC，TXK，YES，ABL，SRC，EGF-R(＝ErbB-1)，ErbB-2(＝NEU＝HER2)，ErbB-4，FAK，FGF1R(＝FGR-1)，FGF2R(＝FGR-2)，IKK-1(＝IKK-ALPHA＝CHUK)，IKK-2(＝IKK-β)，MET(＝c-MET)，NIK，PDGF受体α，PDGF受体β，TIE1，TIE2(＝TEK)，VEGFR1(＝FLT-1)，VEGFR2(＝KDR)，FLT-3，FLT-4，KIT，CSK，JAK1，JAK2，JAK3，TYK2，RIP，RIP-2，LOK，TAK1，RET，ALK，MLK3，COT，TRKA，PYK2，活化素样激酶(Alkl-7)，EPHA(1-8)，EPHB(1-6)，RON，GSK3(A和B)，IlK，PDK1，SGK，Fes，Fer，MatK，ArK(1-3)，PlK(1-3)，LimK(1和2)，RhoK，PaK(1-3)，Raf(A、B和C)，PknB，CDK(1-10)，ChK(1和2)，CamK(I-IV)，CamKK，CK1，CK2，PKR，Jnk(1-3)，EPHB4，UL13，ORF47，ATM，PKA(α、β和γ)，P38(α、β和γ)，Erk(1-3)，PKB(包括所有PKB亚型)(＝AKT-1，AKT-2，AKT-3)，及PKC(包括所有PKC亚型)，以及这些激酶的所有亚型。因此本发明化合物和组合物还特别适合于治疗与一种或一种以上的上述蛋白激酶有关的疾病和疾病症状。在一个实施方案中，本发明的化合物、组合物或方法特别适合于抑制或治疗由LCK、ZAP、LYN、EGFR、ERB-B2、KDR、c-MET或SYK介导的疾病或疾病症状。在另一个实施方案中，本发明的化合物、组合物或方法特别适合于抑制或治疗由src-家族激酶介导的疾病或疾病症状。在另一个实施方案中，本发明的化合物、组合物或方法特别适合于抑制或治疗由涉及血管发生的激酶所介导的疾病或疾病症状。在另一个实施方案中，本发明的化合物、组合物或方法特别适合于抑制或治疗由Hardie和Hanks(编辑，见上文(supra))定义的激酶家族中的一种，如src-家族(PTK-1)、Syk/Zap家族(PTK-VI)、EGFR家族(PTK-X)、HGF家族(PTK-XXI)、胰岛素受体家族(PTK-XVI)、Tie/Tek家族(PTK-XIII)、血小板衍生的生长因子受体家族(PTK-XIV)，或成纤维细胞生长因子受体家族(PTK-XV)的激酶所介导的疾病或疾病症状。这些化合物和组合物还适合于调节或调整与一种或一种以上的激酶有关的信号转导途径中的信号转导，由此影响细胞活动，并因此用于调节或调整信号转导的方法中。
本文所述抑制剂还用于抑制与磷酰基转移酶序列，或(可选择地)激酶序列，包括本说明书提到的激酶，具有大于90％，或大于85％，或大于70％序列同源性的任何酶的生物学活性。本文所述抑制剂还用于抑制包含了与磷酰基转移酶亚序列，或激酶序列，包括本说明书提到的激酶的亚序列，具有大于90％，或者大于85％，或者大于70％序列同源性的任何酶的一个亚序列，或其变体的任一种酶的生物学活性。这些亚序列优选与磷酰基转移酶，或激酶的活性部位或亚域序列具有大于90％，或者大于85％，或者大于70％的序列同源性。这些亚序列，或它们的变体，包括至少约300个，或者至少约200个氨基酸。
本文所述的抑制剂对于抑制任何结合ATP和/或GTP的酶的生物学活性并由此对于治疗由任何结合ATP和/或GTP的酶介导的疾病或疾病症状是有用的。本文所述的抑制剂对于抑制任何结合腺嘌呤或鸟嘌呤核苷酸的酶的生物学活性也是有用的。本文所述的抑制剂还用于抑制任何与磷酸转移相关的酶的生物学活性并因此可以用于治疗由任何与磷酸转移相关的酶所介导的疾病或疾病症状。本文所述的抑制剂还用于抑制与磷酰基转移酶，或者激酶的序列具有序列同源性的多肽或酶的生物学活性并因此用于治疗由这样的多肽或酶介导的疾病或疾病症状。这样的多肽或酶可通过将其序列与磷酰基转移酶，或者激酶的序列以及磷酰基转移酶，或者激酶的催化功能域序列相比较来鉴定。这些序列可以在，例如，本领域内已知的数据库如GENEBANK，EMBO，或其它类似的数据库中找到。例如，一种比较方法涉及数据库PROSITE(http：//expasy.hcuge.ch)(见，Hofmann K.，Bucher P.，Falquet L.，Bairoch A，PROSITE数据库，它的1999年版本，Nucleic Acids Res.，27：215-219(1999))，它含有蛋白家族或功能域的“特征(signatures)”或序列模式(或基序)或分布图。因此，本文所述的抑制剂用于抑制在所含序列中包含了来源于激酶的，并在PROSITE中确认与激酶相关的“特征”或序列模式或分布图的多肽或酶的生物学活性，并且用于治疗由这样的多肽或酶介导的疾病或疾病症状。所确认的与激酶相关的这样的PROSITE基序或共有序列模式的实例包括PS00107，PS00108，PS00109，PS00112，PS00583，PS00584，PS50011，PS50290，PS00915，和PS00916。
本文所述抑制剂对于抑制ATP/GTP结合蛋白的生物学活性也是有用的。许多ATP/GTP结合蛋白具有可以用于其鉴别的共有序列模式。例如，名为“ATP/GTP-结合部位基序A(P-环)”的PROSITE条目(entry)PDOC00017描述了一种一大类核苷酸结合蛋白的共有序列模式(称为A共有序列或P-环)，除许多其它蛋白外，还包括ATP合酶，DNA和RNA解旋酶，ABC转运蛋白，驱肌动蛋白和驱动蛋白样蛋白等。其它核苷酸结合蛋白具有类似这种P-环的基序，但形式具有微小差异。它们的实例包括微管蛋白，脂激酶和蛋白激酶。蛋白激酶的ATP结合基序也被限定在PROSITE条目PSOC00107中。其它AGBPs具有与P-环完全不同的构造。这些实例包括E1-E2 ATP酶和糖酵解激酶。
本文所述化合物、组合物和方法在抑制激酶活性中是有用的。正因为如此，本发明的化合物，组合物和方法用于治疗哺乳动物，尤其是人的激酶介导的疾病或疾病症状。激酶介导的疾病是其中的蛋白激酶与疾病发展或症状的信号传递、介导、调节，或调整有关的疾病。激酶介导的疾病的实例有下列疾病类型：癌症、自身免疫性疾病、代谢性疾病、炎症、感染(细菌、病毒、酵母菌、真菌等)、中枢神经***疾病、退行性神经***疾病、过敏/哮喘、皮肤病、脉管发生、新血管化、血管生成、心血管病等。
本文所述化合物、组合物和方法用于治疗或预防疾病或其症状，包括，移植排斥反应(例如，肾、肝、心脏、肺、胰(胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种移植或异种皮移植)，移植体抗宿主性疾病，骨关节炎，类风湿性关节炎，多发性硬化，糖尿病、糖尿病性视网膜病，哮喘，炎性肠道疾病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)，肾脏疾病，恶病质，脓毒性休克，狼疮，糖尿病，重症肌无力，牛皮癣，皮炎，湿疹，皮脂溢，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，化疗中的干细胞保护，自身或异体骨髓移植时的体外选择或体外清洗(purging)，白血病(急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病等)，癌(乳癌，肺癌，结肠直肠癌，卵巢癌，***癌，肾癌，鳞状上皮细胞癌，***癌，成胶质细胞瘤，黑素瘤，胰癌，卡波济氏肉瘤等)，眼病，视网膜病(例如，黄斑变性、糖尿病性视网膜病)，角膜病，青光眼，细菌性感染，病毒性感染，真菌性感染和心脏病，包括，但不限于，再狭窄。在一个实施方案中，本文所述的组合物和方法用于治疗或预防癌症、眼病，或视网膜病。在另一个实施方案中，本文所述组合物和方法用于治疗或预防类风湿性关节炎、移植排斥反应、哮喘或过敏，或其症状。在其它实施方案中，本文所述组合物和方法用于治疗或预防与高增殖性疾病相关的，或者，与脉管生成相关的疾病或疾病症状。
本发明所设计的另一个实施方案涉及采用本文所述的激酶抑制化合物作为有效结合激酶的试剂的用途。这些试剂，即本发明化合物，以及它们的衍生物，可以被衍生化而与稳定的树脂结合为粘连底物而应用于亲和层析。这些衍生物可用于酶的纯化，包括磷酰基转移酶和激酶。本发明化合物，以及它们的衍生物，还可以被修饰(例如，放射标记或亲和标记等)以便将它们应用于酶或多肽的特征鉴定、结构，和/或功能的研究。此外，本文所述的化合物可以用作在化学上确认药物靶体的试剂。特征鉴定的激酶抑制剂的这些以及其它用途对于本领域内的一般技术人员来说是显而易见的。
在另一个实施方案中，本文所述抑制剂可用于与蛋白激酶一起结晶或共结晶。这些结晶或结晶复合体还可以含有另外的肽和或金属离子。这些结晶或结晶复合体可以用于研究或测定酶的特性，包括，例如，激酶的结构，酶的活性位点功能域，以及抑制剂与酶的相互作用。这些资料有益于开发具有修饰的特性的抑制剂化合物并有益于理解酶的结构-功能关系及其酶-抑制剂的相互作用。
在另一个实施方案中，本文所述的抑制化合物可用作平台或支架结构(scaffolds)，它们可以用于组合化学技术中，以制备化合物的衍生物和/或化合物的化学库。这些化合物的衍生物和化合物的化学库具有激酶抑制活性，因而对鉴定和设计具有激酶抑制活性的化合物是有用的。适合利用本文所述化合物的组合化学技术为本领域所已知，如Obrecht，D.和Villalgrodo，J.M.，Solid-Supported Combinatorialand Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries(小分子量化合物库的固相载体上的组合和平行合成)，Pergamon-Elsevier Science Limited(Pergamon-Elsevier科学有限公司)(1998)所举例说明的，并且包括“裂解与汇聚(split and pool)”或“平行”合成技术，固相和溶液相技术，以及编码技术(见，例如，Czarnik A.W.，Curr.Opin.Chem.Bio.(1997)1，60)。因此，一个实施方案涉及将本文结构式所述化合物用于产生衍生物或化学库的方法，该方法包括：1)提供一个包括多个井(well)的主体；2)在各个井中提供一个或一个以上的本文所述结构式的化合物；3)在各个井中提供一个或一个以上的其它化合物；4)从各个井中分离所得的一个或一个以上的产物。另一个实施方案涉及采用本文结构式描述的所述化合物生成衍生物或化学库的方法，该方法包括：1)提供一个或一个以上的结合于固相载体的本文所述结构式化合物；2)用一个或一个以上的其它化合物处理连接于载体的一个或一个以上的本文所述结构式的化合物；3)从固相载体上分离所得的一个或一个以上的产物。在上述方法中，“标记”或标识物或标记部分可以与本文所述结构式化合物或它们的衍生物连接和/或脱离，以易于跟踪、识别或分离所需产物或其中间体。这些部分在本领域内是已知的。在上述方法中采用的化合物可以包括，例如，溶剂、试剂、催化剂、保护基团和去保护基团试剂等。这些化合物的实例见于本说明书参考的各种合成和保护基团化学文献和论文。
本文所述结构式的化合物可以用于研究与激酶相关的生物学途径和过程中的酶的机理和作用。本文所述结构式的化合物还可以用作鉴定与激酶具有序列同源性的新的激酶或多肽的探针。这些抑制剂化合物可以与载体相连或被修饰(例如，被标记，放射标记或其它可识别的检定方法)，以便在激酶或多肽存在下可以被检定和分离化合物。因此，另一个实施方案涉及鉴定和/或分离与激酶序列或亚序列具有序列同源性的激酶或多肽的方法，该方法包括使连接或修饰的本文所述结构式的任一化合物与一种或一种以上的多肽接触，分离多肽/抑制剂复合体，鉴定并分离多肽/抑制剂复合体中的多肽序列。可以在多肽/抑制剂复合体上或多肽从连接或修饰的任何本文所述结构式化合物解离之后鉴定多肽序列。
这些化合物还用于抑制在植物代谢调节、植物生长或生长抑制中起作用的酶，包括激酶。由此本发明化合物和组合物作为植物生长调节剂，以及作为除草剂是有用的。这些组合物包括本发明的化合物以及用于分散活性化合物的农业上或其它可接受的载体，这些载体以及它们的用途在本领域内是已知的。
表1列举了代表性的本发明的单个化合物以及在本发明组合物及方法中所采用的化合物。表1
Figure A0180814000391
Figure A0180814000411
Figure A0180814000421
本发明所设计的取代基和变量的组合仅仅是导致稳定化合物形成的那些组合。术语“稳定的”，在用于本说明书时，是指化合物所具有的稳定性足以保证其生产以及在足够长的时间内有效保持化合物的完整性以达到本文所详叙的目的(例如，哺乳动物的治疗或预防给药或用于亲和层析应用)。通常，这些化合物在40℃或以下的温度下、在湿度不超标下，在至少一周内是稳定的。
在用于本说明书时，本发明的化合物，包括本文所述结构式的化合物的定义包括它们的药学上可接受的衍生物或前药。“药学上可接受的衍生物或前药”是指任何药学上可接受的盐、酯、酯盐，或本发明化合物的其它衍生物，在给接受者用药时，它能够提供(直接或间接)本发明的化合物。特别优选的衍生物和前药是当这些化合物给予哺乳动物时提高本发明化合物的生物利用度(例如，使口服给予的化合物更容易被吸收进入血液)或与现有种类相比促进本发明化合物传递到生物学区室(例如，脑或淋巴***)的那些衍生物和前药。优选的前药包括在本文所述的结构式的结构上连接有一个增加水溶性或促进跨肠内膜主动转运的基团的衍生物。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生于药学上可接受的无机及有机酸和碱的那些盐。合适的酸盐的实例包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐(camphorate)，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐(digluconate)，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡糖庚酸盐，甘油磷酸盐，羟乙酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其它酸，例如草酸，其自身不是药学上可接受的，但可以在获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加合盐时用于制备作为中间体的盐。从合适的碱衍生的盐包括碱金属(例如，钠)，碱土金属(例如，镁)，铵和N-(烷基)4 +盐。本发明还设计了本说明书公开的化合物的任何碱性含氮基团的季胺化反应。通过这种季胺化反应可以获得能够溶解或扩散于水或油中的产物。
本发明化合物可以采用常规技术合成。这些化合物可有利地从容易获得的起始原料便利地合成。一般地，通过在通用合成方案I-VIII及本说明书的实施例所述的方法容易获得本文所述结构式的化合物。这些通用方案还以下文实施例部分所述的具体方法举例说明。通用合成方案I-VIII和实施例采用了常规化学基团表示符号(例如，X，R3，R5)，其意思是指代表适合于合成本文所定义的化合物的任何基团。这些基团的实例包括，但不限于，例如，本文结构式中的特定基团R1，R2，R3，R4，R5，R8，R12，R16，R17，和R20定义中所限定的那些基团。所引用的文献通过参考全文结合到本说明书中。
因此，一个实施方案涉及本文所述结构式的化合物的制备方法，包括本文合成方案中描述的任何一个或一个以上的中间体的合成以及其后将所述中间体转变成本文所述结构式的化合物。另一个实施方案涉及本文所述结构式的化合物的制备方法，包括本说明书实施例中描述的任何一个或一个以上的中间体的合成以及其后将所述中间体转变成本文所述结构式的化合物。另一个实施方案涉及本文所述结构式的化合物的制备方法，包括采用本说明书合成方案或实施例中描述的一种或多种化学反应合成本说明书合成方案中所述任何一个或一个以上的中间体以及其后将所述中间体转变成本文所述的结构式的化合物。亲核试剂是本领域已知的并且描述于本文参考的化学书本及论文中。上述方法中采用的化学品可以包括，例如，溶剂，试剂，催化剂，保护基团和去保护基团试剂等。在本文特别提及的步骤之前或之后，上述方法还可以包括加入或解离合适的保护基的步骤，以便最终合成本文所述结构式的化合物。通用合成方案I通用合成方案II
Figure A0180814000452
通用合成方案III
Figure A0180814000461
通用合成方案IV通用合成方案V通用合成方案VI通用合成方案VII
Figure A0180814000473
通用合成方案VIII
在通用合成方案I中，在碱存在下，按顺序用亲核试剂形式R1和R2处理商业上可获得的二氯嘧啶，获得本发明化合物。合适的亲核试剂(例如，HNRR、HSR、HOR，或它们的阴离子等价物、碳阴离子等)在本领域内是已知的。
以类似的方式，通用合成方案II中描述了这种概念，其中苯并咪唑基衍生物是R1的代表性化合物而胺的衍生物是R2的代表性化合物。
通用合成方案III描述了合成多种本发明化合物的各种途径，其中R1或R2中的一个是氮连接的杂环基或杂芳基基团(以任选取代的R8代表)。
通用合成方案IV描述了采用酸性条件将离去基团取代的嘧啶基中间体(例如，氯代嘧啶)转变成相应的氨基嘧啶化合物的备选方法。这种备选方法采用碱性条件以代替本文所述方法的任何步骤可能是适宜的，此由一般技术人员决定。
通用合成方案V描述了嘧啶核上的离去基团与其它离去基团相互转化的一种方法。这些化合物是合成本文所述结构式化合物的有用的中间体。
通用合成方案VI描述了将离去基团取代的嘧啶转变成本文所述的酰基-和烷基-取代的嘧啶的方法。
通用合成方案VII描述了本文所述的芳基-取代的嘧啶的合成的通用方法。
通用合成方案VIII描述了本文所述的芳基-取代的嘧啶的另一种合成方法。
此外，可以按照本文所述的任何一种方法合成本文所述的任何结构式的化合物。在本文所述方法中，其步骤可以按照变更的次序进行并且在必要时，可以在另外的保护/去保护步骤之前或之后进行。这些过程可进一步包括采用合适的反应惰性溶剂、另外的试剂，例如碱(例如，LDA、二异丙基乙胺、吡啶、K2CO3等)、催化剂以及上述的形式盐。所述中间体可以被分离或以原样进，可以纯化或不纯化。纯化方法在本领域内是已知的并包括，例如，结晶、层析(液相和气相，模拟移动床(“SMB”))、萃取、蒸馏、研磨、反相HPLC等。反应条件如温度、持续时间、压力，及环境(惰性气体，环境空气)在本领域内是已知的并可以根据反应适当调整。
因此，一个实施方案涉及制备本文所述结构式化合物的方法，包括使一-或二-离去基团取代的1，3-嘧啶，例如2-，4-二卤代-1，3-嘧啶，在步骤1或2中与亲核试剂(例如，苯胺或胺)反应而形成本文所述结构式化合物的步骤。亲核试剂为本领域内已知的并且描述于本说明书参考的化学书本及论文中。这些试剂可以含有碳或杂原子(例如，N、S、O)作为亲核原子。用于上述方法中的化学试剂可包括，例如，溶剂、反应剂、催化剂、保护基团和去保护基团试剂等。上述方法还包括在上述步骤1或2之前或之后的其它步骤，以加入或脱去合适的保护基，以最终合成本文所述结构式的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及制备本文所述结构式的任何化合物的方法，包括使一种或一种以上的下式的嘧啶：与一种或一种以上的合适的亲核试剂反应，其中所述结构式中的基团如本文所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及制备本文所述结构式的任何化合物的方法，包括使一种或一种以上的下式的嘧啶：
Figure A0180814000492
与一种或一种以上的合适的亲核试剂反应，其中L定义为离去基团并且所述结构式中的基团同本说明书中的定义。
在一个实施方案中，本发明涉及制备下式化合物的方法：
Figure A0180814000501
其中：
每个R1和R2独立地为R3；R8；NHR3；NHR5；NHR6；NR5R5；NR5R6；SR5；SR6；OR5；OR6；C(O)R3；在各环上任选被1-4个独立的R4取代的杂环基；或被1-4个独立的R4取代的C1-C10烷基；
每个R3独立地为芳基；任选被1-4个独立的R4取代的苯基；或在各环上任选被1-4个独立的R4取代的杂芳基；并且所有其它取代基均如本文所定义，或者可选择地，任何一个本文所述结构式的化合物；该方法包括步骤：
a)使式(II)化合物，其中每个L独立地为本文定义的离去基团，与式H-R1的亲核试剂(或其盐)反应，获得式(III)化合物；和
b)使式(III)化合物与式H-R2的亲核试剂(或其盐)反应，获得式(I)化合物。
在另一个实施方案中，上述方法通过在步骤(a)中采用亲核试剂H-R2，然后在步骤(b)中采用亲核试剂H-R1来进行，如下所示：
L被定义为离去基团，而R1和R2如本文所定义。
在一个可选择的实施方案中，上述方法被用于合成本文所述结构式的任何化合物。
正如熟练技术人员所能理解的，上述合成方案并不试图包括本申请所描述和要求的化合物可被合成的全部方法的详细清单。其它方法对于本领域内一般技术人员应是显而易见的。此外，上述各合成步骤可以按变换的顺序或次序进行以获得所需的化合物。在合成本文所述抑制剂化合物中有用的合成化学上的转移和保护基团方法(保护和去保护)在本领域内是已知的并且包括，例如，在R.Larock，综合有机转移反应(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版社(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，John Wiley和Sons主编(1991)；L.Fieser和M.Fieser，有机合成的Fieser和Fieser’s氏试剂(Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis)，John Wiley和Sons(1994)；以及L.Paquette主编，有机合成试剂全书(Encyclopediaof Reagents for Organic Synthesis)，John Wiley and Sons(1995)中描述的那些方法。
可以通过附加合适的官能团修饰本发明化合物以增强其选择性的生物学特性。这些修饰在本领域内是已知的并包括促进进入到特定生物学部位(例如，血液，淋巴***，中枢神经***)、增加口服生物利用度、增加溶解性以实现注射给药、改变代谢及改变***速率的那些修饰。
本发明的新化合物是蛋白激酶、它们的亚序列、以及同源性多肽的优良配基。相应地，这些化合物可以靶向定位并抑制激酶及其亚序列，其抑制作用可以通过多种方法测定，包括，例如，后文实施例中叙述的那些方法。本文所述化合物可以用于分析法中，包括放射性标记、抗体检测、比色、以及荧光法，以用于酶、肽或多肽的分离、鉴定，或结构或功能的特征鉴定。其它适合的分析法包括无须进行磷酰基转移的直接的ATP竞争性置换分析法。这些分析法包括其中核苷或核苷酸为所需多肽的辅因子或底物的任何分析方法，尤其是涉及磷酸转移的分析方法，其中底物和/或辅酶是ATP、GTP、Mg、Mn、肽、多肽、脂，或聚合氨基酸。
本发明的药用组合物包括本文所述结构式的化合物或其药学上可接受的盐；选自激酶抑制剂(小分子、多肽、抗体等)、免疫抑制剂、抗癌药、抗病毒药、抗炎药、抗真菌药、抗生素，或抗血管过度增殖化合物的其它药物；以及任何药学上可接受的载体、辅料或溶媒。本发明的另一种组合物包括本文所述结构式的化合物或其药学上可接受的盐；以及一种药学上可接受的载体、辅料或溶媒。这些组合物可任选包括一种或一种以上的其它治疗药，包括，例如，激酶抑制剂(小分子、多肽、抗体等)、免疫抑制剂、抗癌药、抗病毒药、抗炎药、抗真菌药、抗生素，或抗血管过度增殖化合物。
术语“药学上可接受的载体或辅料”是指可以与本发明化合物一起给予患者，而不损害它们的药理学活性并且在给予足以释放治疗量的化合物的剂量时没有毒性的载体或辅料。
可以用于本发明药用组合物的药学上可接受的载体、辅料和溶媒包括，但不限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化释药***(SEDDS)如d-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，用于药物剂量形式中的表面活性剂如吐温或其它类似的聚合物释药基质，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲剂如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，例如鱼精蛋白硫酸盐，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-，β-，和γ-环糊精，或化学修饰的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其它可溶性衍生物也可以有利地用于促进本文所述结构式的化合物的释放。
本发明药用组合物可以口服、胃肠外、喷雾吸入、局部、直肠内、鼻腔内、颊内、***内或通过植入药库给药，优选口服给药或注射给药。本发明的药用组合物可以含有任何常规的无毒的药学上可接受的载体、辅料或溶媒。在某些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH值以增加配制的化合物或其释药形式的稳定性。本文中采用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损伤部位内和颅内注射或滴注技术。
药用组合物可以是无菌注射制剂的形式，例如，注射用无菌水或油悬液。这种混悬液可以按照本领域内的已知技术采用合适的分散剂或湿润剂(如，举例来说，吐温80)和助悬剂进行配制。这些注射用无菌制剂还可以是在无毒性的肠道外给药可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或混悬液，例如，1，3-丁二醇溶液。在这些可接受的溶媒和溶剂中可以采用的有甘露醇、水、林格氏(Ringer’s)溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常可以用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何无刺激性的固定油包括合成的甘油一或二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物在注射用制剂中是有用的，它们为天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其在其聚氧乙烯化的形式下。这些油溶液或混悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常应用于药学上可接受的剂型如乳剂和/或混悬液的配制中。在药学上可接受的固体、液体，或其它剂型的制备中常规采用的其它常规使用的表面活性剂如吐温或Spans和/或其它类似的乳化剂或生物利用度促进剂也可以用于制剂目的。
本发明药用组合物可以以任何口服可接受的剂型，包括，但不限于，胶囊，片剂，乳剂和含水悬液，分散液和溶液口服给予。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当以含水悬液和/或乳剂口服给药时，活性成分可以悬浮或溶解在结合了乳化剂和/或助悬剂的油相中。如果需要，可以加入某些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。
本发明的药用组合物可以包括利用脂质体或微囊技术进行配制。这些技术在本领域内是已知的。
本发明的药用组合物还可以用直肠给药的栓剂形式给予。这些组合物可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂混合制备，赋形剂在室温下为固体而在直肠温度下为液体并因此在直肠内熔化以释放活性化合物。这些材料包括，但不限于，可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药用组合物的局部给药在局部应用容易达到所需治疗的区域或器官时是特别有用的。对于皮肤局部应用，药用组合物应以合适的软膏进行配制，所述软膏含有悬浮或分散于载体中的活性成分。用于本发明化合物的局部给药的载体包括，但不限于，矿物油，液态石油，白凡士林，丙二醇，氧聚乙烯-聚氧丙烯化合物，乳化的蜡和水。或者，该药用组合物可以用合适洗剂或霜剂进行配制，其所含活性化合物通过合适的乳化剂悬浮或溶解于载体中。合适的载体包括，但不限于，矿物油，去水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚山梨醇酯60，鲸蜡酯，鲸蜡醇(cetearyl alcohol)，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。本发明的药用组合物还可以通过直肠栓剂制剂或合适的灌肠制剂局部应用于下位肠道。局部透皮贴剂也包括在本发明范围之内。
本发明的药用组合物可以通过鼻腔内气溶胶或吸入给药。这些组合物按照药用制剂领域内熟知的技术制备并且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂，增加生物利用度的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或本领域内已知的其它增溶或分散剂，制备成生理盐水溶液。
在预防和治疗激酶介导的疾病的单独治疗和/或联合治疗中，约0.01至约100mg/kg体重每天，或者约0.5至约75mg/kg体重每天剂量水平的本文所述的激酶抑制剂化合物是有用的。通常，本发明的药用组合物应当每天给药约1次至约6次，或者连续滴注。这种给药可以用作慢性和急性疗法。可以与载体物质混合制成单位剂型的活性成分的量根据治疗对象及特定的给药方式而变化。典型制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。或者，这些制剂含有约20％至约80％的活性化合物。
当本发明的组合物含有本文所述结构式的激酶抑制剂和一种或一种以上的其它治疗或预防药物的组合时，激酶抑制剂和其它药物两者应以约10％至约100％的剂量水平存在，并且在单一治疗方案中常规给予的剂量更优选约10-80％。其它药物可以作为多剂量给药方案的一部分，与本发明化合物分开给药。或者，这些药物可为单一剂型的一部分，与本发明化合物混合在单一组合物中。
按照一个实施方案，本发明的药用组合物可以包括另一种激酶抑制剂。这样的另外的激酶抑制剂为可以改变、调节或影响激酶活性的激酶抑制剂。这些作用能够导致疾病病理和/或症状的改善。激酶抑制剂包括，例如，小分子、多肽、抗体(包括，例如，单克隆抗体、嵌合抗体、人工抗体(humanized)、单链抗体、免疫因子抗体等)等。其它激酶抑制剂的小分子药物的实例包括，但不限于，SU-6668，SU-5416，ZD-4190，ZD-1839，STI-571，CP-358774，LY-333531等。
根据一个实施方案，本发明的药用组合物包括另一种免疫抑制剂。另外的免疫抑制剂的实例包括，但不限于，环胞菌素A、FK506、雷怕酶素、来氟米特、deoxyspergualin、强的松、硫唑嘌呤、麦考酚酸盐(mycophenolate mofetil)、OKT3、ATAG、干扰素和咪唑立宾。
根据一个备选的实施方案，本发明的药用组合物可以另外包含抗体(包括，例如，单克隆抗体、嵌合抗体、人工抗体、单链抗体、免疫因子抗体等)，细胞毒或激素性抗癌药或它们的组合。抗癌药的实例包括，但不限于，顺铂、放线菌素D、多柔比星、长春新碱、长春碱、依托泊苷、安吖啶、米托蒽醌、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、秋水仙碱、吩噻嗪类、干扰素、噻吨类、抗***类(例如，他莫昔芬)、芳香酶抑制剂类、抗雄激素类、LHRH拮抗剂类、孕激素类，和GnRH拮抗剂类。
根据另一备选的实施方案，本发明的药用组合物可以另外包含抗病毒药。抗病毒药的实例包括，但不限于，羟甲基无环鸟苷(Cytovene)、更昔洛韦、膦甲酸钠(rrisodium phosphonoformate)、利巴韦林、d4T、ddl、AZT、amprenavir和阿昔洛韦。
在患者病情改善时，如果需要，可以用维持剂量的本发明化合物、组合物或药物组合给药。而后，当对症状的作用达到了能够维持改善的症状水平时，可以减少给药剂量或频次，或两者都减少，当症状已经减轻到所希望的程度时，治疗应当终止。然而，当疾病的症状有任何复发时，患者应当接受长期的间断性治疗。
熟练技术人员能够理解，低于或高于上文所述的剂量可能是需要的。对于任何具体的患者的特定剂量和治疗方案将依据多种因素而变化，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食习惯、给药次数、***速率、药物联合使用的情况、疾病严重程度及病程、状态或症状，患者对疾病、病情或症状的素因(disposition)，以及治疗医师的判断。
在另一备选的实施方案中，本发明提供治疗、预防，或减轻哺乳动物疾病症状的方法，包括将上述任何药用组合物或联合用药给予所述哺乳动物的步骤。优选的哺乳动物为人。如果该药用组合物仅含本发明抑制剂作为活性成分，这类方法可以另外包括将其它治疗药物，例如抗炎药、免疫抑制剂、抗癌药、抗病毒药，或抗血管过度增生化合物给予所述哺乳动物的步骤。这样的其它药物可以在本发明抑制剂组合物给药之前、同时或之后给予所述哺乳动物。
本发明化合物可以含有一个或一个以上的不对称中心并因此出现外消旋体和外消旋混合物、scalemic混合物、单体对映体、单体非对映体和非对映体混合物。所有这些化合物的此类异构体形式都明显地包括在本发明之内。本发明化合物还可能存在多种互变异构体形式，例如，如下所示的：在这样的情况下，本发明明显地包括所有本文所述化合物的互变异构体形式。这些化合物还可能出现顺式-，或反式-或E-或Z-双键异构体形式。所有这些异构体形式的这些化合物均明显地包括在本发明之内。本文所述化合物的所有结晶形式均明显地包括在本发明之内。
环部分(例如，苯基、噻吩基等)上的取代基可以与特定的原子连接，这意味着它们固定于这个原子上，或者它们没有被图示为与一个特定原子连接(参见后文)，这意味着它们连接在没有被非H(氢)原子已取代的任何可以利用的原子上。例如，如以下结构所示：
Figure A0180814000572
意指包括下列所有结构：
本发明的化合物可以含有与另一个环系连接的杂环基环系(例如，嘧啶基环核、如本文定义的R8取代基，或杂芳基)。这些杂环基环系可以通过该环系中的碳原子或杂原子连接。当实例中指明其中杂环基或杂芳基环系在杂原子上(例如，氮原子)连接时，其意思是指所述杂环基或杂芳基环系在所述氮杂原子上连接指定的官能团。为图示说明，例如，当嘧啶基核上的R1或R2取代基被定义为在氮原子上连接的杂芳基时，这个定义包括，但不限于，如下面举例说明的那些结构：
本说明书引用的所有参考文献，无论是印刷品、电子文档、可以用计算机阅读的存储媒体或其它形式，均明确地以其全文通过参考结合到本说明书中，包括，但不限于，摘要、文章、杂志、出版物、教科书、论文、互联网Web网站、数据库、专利、和专利出版物。
为使本文所述发明更容易被理解，特提出下列实施例。应当理解，这些实施例仅仅是为了达到说明之目的，并不对本发明以任何方式构成限制。对下列实施例中所述以及本文所述的化合物所获得的NMR和MS谱与本文结构式的化合物的谱一致。分析方法：
除另有说明外，所有HPLC分析均在HP-1050***上，以HPZorbax SB-C18(5μ)反相柱(4.6×150mm)在30℃下以1.00ml/分钟的流速进行。
流动相采用20分钟内乙腈浓度梯度从10％到90％的溶剂A(水/0.1％三氟乙酸)和溶剂B(乙腈/0.1％三氟乙酸)。随后该梯度在2分钟内恢复到10％乙腈并冲洗3分钟。
在LC图谱上以时间标示所需洗脱峰。LC-MS方法：
1.样品在HP-1100 MSD***上以HP Zorbax SB-C8(5μ)反相柱(4.6×50mm)在30℃下以0.75ml/分钟的流速进行。
2.流动相采用10分钟内乙腈浓度梯度从10％到90％的溶剂A(水/0.1％乙酸)和溶剂B(乙腈/0.1％乙酸)。随后该梯度在1分钟内恢复到10％乙腈并冲洗2分钟。质子NMR谱
除另有说明外，所有1H NMR谱均在Varian系列Mercury 300MHz设备上进行。以指明合适溶剂中的来自四甲基硅烷(TMS)或其它内标物低场的百万分之几(ppm)报告所有观察到的质子。
                     实施例1
在装配有磁力搅棒和橡皮隔膜的圆底烧瓶中，在室温及氮气下，将吲哚(10mmol)溶于DMF(20mL)中。用冰-水浴将该溶液冷却至0℃。然后加入NaH(10mmol，为60％的在矿物油中的悬液)。当气体产生终止时，加入固体2，4-二氯嘧啶(10mmol)。然后将该反应物搅拌过夜并逐渐升温至室温。对粗品反应混合物的质谱分析显示反应完全。用饱和NH4Cl(水溶液)猝灭该反应。然后用水稀释该混合物并用EtOAc(100ml)萃取。然后该EtOAc萃取液用水和盐水洗涤、合并、无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。然后所得蜡质固体经快速硅胶柱层析(5％和10％EtOAc：己烷梯度洗脱)纯化获得约35％的产率。
                       实施例2
Figure A0180814000601
在空气中、室温下，将嘧啶-吲哚底物(0.5mmol)悬浮于敞口试管中的异丙醇(6mL)中。加入二异丙基乙胺(0.5mmol)后，再加入3，4，5-三甲氧基苯胺(0.5mmol)。然后将试管密封并加热到100℃过夜。使反应温度逐渐上升到130℃超过48小时。通过使其冷却到室温而使反应猝灭。减压除去溶剂。所得固体通过快速硅胶层析(20％，40％，60％，80％EtOAc：己烷梯度洗脱)部分纯化，获得未反应的嘧啶-吲哚底物(60％)和不纯的所需产物。该产物进一步采用500μ制备型薄层板纯化并以7∶7∶7∶1 MtBE∶CH2Cl2∶己烷∶MeOH洗脱液展层一次，随后以甲醇研磨所得固体，获得产率约25％的灰白色固体。
                          实施例33的制备：
将10mL DMF中的0.36g(2.0mmol)乙酸3-叔丁基酯(按照JOC，1995，60，1565-1582制备)溶液冷却至0℃，并将0.775g(2.2mmol)的NaH(60％的矿物油分散液)加入其中。将反应物搅拌30分钟，然后加入为固体的0.3g(2.0mmol)2，4-二氯嘧啶。移去冰浴并将反应物在室温下搅拌过夜。以水猝灭反应，并用3×25mL EtOAc萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤并经MgSO4干燥。粗产物通过硅胶层析(己烷/乙酸乙酯，4∶1)纯化获得0.06g的70：MS m/z＝369(M+Na)。
向5ml丙酮中的0.032g(0.2mmol)3，4，5-三甲氧基苯胺溶液中加入0.06g(0.2mmol)的70、5滴浓HCl和0.5mL水。将反应液加热至回流并搅拌12h。然后冷却反应物。过滤所得白色沉淀，用Et2O和水洗涤并干燥获得0.19g的3：MS m/z＝394(M+H)；HPLC保留时间＝11.62分钟。
                         实施例411的制备：
Figure A0180814000621
于0℃下，向1.738g(11.665mmol)2，4-二氯嘧啶的30ml DMF溶液中加入2.03ml(11.665mmol)二异丙基乙胺和1.553g(11.665mmol)2-氨基苯并咪唑。在40℃下搅拌该反应混合物4天。然后将反应液冷却至室温并稀释到水和乙酸乙酯中。分离各层，然后有机相用盐水洗涤3遍，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得到1.837g的71。
将中间体71(264mg＝1.077mmol)与197mg(1.077mmol)3，4，5-三甲氧基苯胺及0.188ml(1.077mmol)二异丙基乙胺于2ml异丙醇中混合。将该混合物加热到约120℃过夜。减压浓缩粗混合物并以5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液在2×1.0mm制备型硅胶板上纯化获得81.7mg(19％)的11；MS m/z＝393(M+H)；HPLC保留时间：10.37分钟；1H NMR(DMSO-d6)δd9.8(s，1H)，8.3(m，2H)，7.7(s，2H)，7.0(m，3H)，6.7(m，2H)，6.6(m，1H)，3.7(s，6H)，3.5(s，3H)。
                       实施例525的制备：
Figure A0180814000631
向0.2g(1.5mmol)2-苯并噁唑啉酮的5mL DMF溶液中加入0.050g NaH(60％的油扩散液)。在室温下搅拌该反应物30分钟，然后加入0.22g 2，4-二氯嘧啶的1mL DMF溶液。将该反应物搅拌过夜后以水猝灭。水相以3×25mL的EtOH萃取，合并的有机提取物用盐水洗涤并经MgSO4干燥。粗产物以硅胶层析(己烷/EtOAc 4∶1)纯化，获得0.046g 72的桔黄色固体；MS m/z＝248(M+H)。
Figure A0180814000632
将0.04g(0.16mmol)的72、3滴浓HCl和0.5mL的水加入到0.030g(0.16mmol)的3，4，5-三甲氧基苯胺的10mL丙酮溶液中。将反应物加热至回流并搅拌14小时。然后将反应物冷却并蒸发。橙色的残留有机物用EtOAc和MeOH研磨，过滤所得白色沉淀，用MeOH洗涤并干燥获得0.026g的25；MS m/z＝395(M+H)。
                        实施例631的制备：
在氮气下，将吲哚(1.15g，9.9mmol)溶解于DMF(20mL)中并冷却至0℃。加入NaH(404mg的60％在矿物油中的分散液，10.1mmol)，如此产生剧烈的气体释放。当气体释放消退时加入2，4-二氯嘧啶(1.5g，10.1mmol)并任由反应物逐渐升温至室温过夜。然后用饱和NH4Cl(水溶液)猝灭该反应，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取3遍。然后用盐水洗涤乙酸乙酯萃取液，合并，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。然后所得物质通过17×2.5cm硅胶柱(5％和10％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱)纯化获得793mg(34％)的73，为白色固体。MS m/z＝230[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(d，J＝5.9Hz，1H)，8.62(d，J＝8.0Hz，1H)，8.21(d，J＝3.7Hz，1H)，7.95(d，J＝5.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，6.93(t，J＝3.7Hz，1H)。
Figure A0180814000642
在空气及室温下，在试管中将2-氯-4-(1-吲哚基)嘧啶，73，(121mg，0.53mmol)悬浮于异丙醇(6mL)中。加入N，N-二异丙基乙胺(68mg，0.53mmol)，随后加入3，4，5-三甲氧基苯胺(97mg，0.53mmol)。然后将该试管密封，并将反应物加热到120℃保持3天。然后将反应物冷却到室温并减压浓缩。然后所得物质通过17×2.5cm硅胶柱(20％，40％，60％和80％EtOAc∶己烷梯度洗脱)纯化得到不纯的棕色固体，然后将该固体应用于两个500μ制备型TLC板并用7∶7∶7∶1MtBE∶CH2CH2∶己烷∶MeOH展层一次。然后用甲醇研磨所得物质获得50mg(25％)的31：MS m/z 377＝[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，8.76(宽峰，d，J＝8.1Hz，1H)，8.49(d，J＝5.7Hz，1H)，8.14(d，J＝3.4 Hz，1H)，7.64(d，J＝7.4 Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.17(s，2H)，6.82(d，J＝3.7 Hz，1H)，5.76(d，J＝1.0Hz，1H)，3.74(s，6H)，3.65(s，3H)；HPLC Rt＝11.54min。
                    实施例7
32的制备：
向2.0g(13.4mmol)2，4-二氯嘧啶的25mL DMF溶液中加入2.4g(13.4mmol)的3，4，5-三甲氧基苯胺和2.6mL(14.7mmol)的二异丙基乙胺。将该混合物加热到50℃并搅拌过夜。用水、饱和NH4Cl和EtOAc猝灭该反应，过滤所得沉淀并干燥获得2.5g的74：MS m/z＝296(M+H)。HPLC保留时间＝8.5min；1H NMR(DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，8.1(d，1H)，6.9(s，2H)，6.7(d，1H)，3.7(s，6H)，3.5(s，3H)。
将吲哚(88mg，0.75mmol)溶解于1∶1的DMF∶THF混合液(5mL)中。加入NaH(60mg的60％在矿物油中的分散液，1.5mmol)，这样产生剧烈的气体释放。当气体释放消退时，加入2-氯-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯胺)嘧啶74(150mg，0.5mmol)，将试管加盖，并于100℃下加热两星期。然后将反应物冷却至室温并用饱和的NH4Cl(水溶液)猝灭。然后用水稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取三遍。然后以盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，合并，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。然后使所得物质通过17×2.5cm硅胶柱(20％，40％，60％和80％EtOAc∶己烷梯度洗脱)纯化得到不纯的棕色固体，然后将该固体应用于两个500μ制备型TLC板上，用7∶7∶7∶1 MtBE∶CH2CH2∶己烷∶MeOH展层一次，获得20mg(10％)的32：MS m/z 377＝[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.70(宽峰，d，J＝7.7Hz，1H)，8.31(d，J＝6.0Hz，1H)，8.23(d，J＝3.4Hz，1H)，7.62(dd，J＝5.9，2.5Hz，1H)，7.19(m，2H)，6.97(s，2H)，6.74(d，J＝3.7Hz，1H)，6.60(d，J＝6.0Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.68(s，3H)；HPLC Rt＝13.72min。
                         实施例833的制备：
Figure A0180814000662
将在5mL DMF中的0.20g(1.1mmol)的3-(4-氯苯基)吡唑混合物中加入0.042g的NaH(60％油分散液)。在室温下搅拌该反应物30分钟，然后加入1mL DMF中的0.17g(1.1mmol)的2，4-二氯嘧啶溶液。将该反应物搅拌过夜，然后用水猝灭。用3×15mL EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层并经MgSO4干燥。过滤所得沉淀并干燥获得0.075g的75：1H NMR(DMSO-d6)δ8.7(d，1H)，8.5(d，1H)，7.8(m，3H)，7.3(m，2H)，7.05(d，1H)。
Figure A0180814000671
向在7mL丙酮中的0.037g(0.25mmol)的3，4，5-三甲氧基苯胺溶液中加入0.073g(0.25mmol)的75，3滴浓HCl和2.0mL水。将反应物加热至回流并搅拌24h。再加入0.025g的3，4，5-三甲氧基苯胺，及2滴浓HCl。将反应物转移到密封的试管中并在80℃下加热5天。然后冷却反应物并过滤所得沉淀，以水洗涤并干燥获得0.011g的33；MS m/z＝438(M+H)；HPLC保留时间＝17.2min。1H NMR(DMSO-d6)δ9.6(s，1H)，8.4(m，2H)，7.8(m，2H)，7.4(m，2H)，7.2(t，1H)，7.05(m，1H)，7.0(d，2H)，3.7(s，6H)，3.5(s，3H)。
                              实施例934的制备：
Figure A0180814000672
向在5mL DMF中的0.20g(1.1mmol)的3-(4-甲氧基苯基)吡唑混合物中加入0.042g的NaH(60％油分散液)。在室温下搅拌该反应物30分钟，然后加入1mL DMF中的0.17g(1.1mmol)的2，4-二氯嘧啶溶液。将该反应物搅拌过夜，然后以水猝灭。水层用3×15mL EtOAc萃取，然后以盐水洗涤合并的有机层并以MgSO4干燥。过滤所得沉淀并干燥获得0.13g的76：1H NMR(DMSO-d6)d8.6(t，1H)，8.5(m，1H)，7.7(m，3H)，7.0(t，H)，6.9(m，2H)，3.6(s，3H)。
向在15mL丙酮中的0.097g(0.65mmol)的3，4，5-三甲氧基苯胺溶液中加入0.124g(0.4mmol)的76，5滴浓HCl和2.0mL水。将反应物加热到120℃并密封试管18小时。然后冷却反应物并过滤所得沉淀，以水洗涤并干燥获得0.031g的34；MS m/z＝434(M+H)；HPLC保留时间＝14.9分钟。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.5(s，1H)，8.4(d，2H)，7.7(m，2H)，7.1(m，1H)，7.0(d，2H)，6.9(s，1H)，6.8(m，2H)，3.5(bs，12H)。
                            实施例1035的制备：
向在5mL iPrOH中的0.20g(1.3mmol)的2，4-二氯嘧啶溶液中加入0.19g(1.3mmol)的3-氨基-5-叔丁基吡唑和0.25mL(1.5mmol)的二异丙基乙胺。将反应物加热至回流并搅拌10小时。冷却反应物并蒸发。此粗残留物通过硅胶层析(5％MeOH/CH2CH2)纯化得到0.25g的77。
Figure A0180814000691
向0.25g(1.0mmol)的77的15mL丙酮溶液中加入0.182g(1.0mmol)的3，4，5-三甲氧基苯胺，3滴浓HCl和2.0mL水。将反应物加热至回流18小时。然后冷却反应物并真空蒸发丙酮。含水残留物用EtOAc萃取，并以盐水洗涤有机层并用MgSO4干燥。粗产物经硅胶层析(5％MeOH/CH2Cl2)纯化获得0.29g的35：MS m/z＝399(M+H)；HPLC保留时间＝9.3分钟。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.8(s，1H)，9.3(s，1H)，8.7(s，1H)，7.8(d，1H)，6.9(s，2H)，6.3(s，1H)，6.1(s，1H)，3.6(s，6H)，3.4(s，3H)。
                          实施例1136的制备：
向10g(61.3mmol)的5-硝基吲唑的100ml DMF溶液中加入12.7g(91.9mmol)的K2CO3和7.29mL(61.3mmol)的PhCH2Br。将所得混合物在室温下搅拌3.5天，然后倒入400mL水中。过滤所得浆液，用水漂洗一次并真空干燥获得米色固体。使2.5g份的粗产物通过层析(SiO2，用1∶2 EtOAc-己烷洗脱)纯化获得906.4mg的78。
Figure A0180814000701
于室温下，向在20mL MeOH和5mL EtOAc中的906.4mg(3.58mmol)78中加入150mg 10％Pd-C的5ml MeOH浆液。然后将所得浆液在H2气囊下搅拌1.2小时，通过CeliteTM过滤，用MeOH和EtOAc漂洗。浓缩滤液得到790.3mg(98.9％)的79，为粉红色固体：MS m/z＝224[M+H]+。
Figure A0180814000702
向0.056g(0.37mmol)2，4-二氯嘧啶的10mL异丙醇溶液中加入0.084g(0.37mmol)的79和0.07mL的二异丙基乙胺(0.41mmol)。将该反应物加热至回流并搅拌过夜。然后真空除去有机物，并将粗产物通过硅胶层析(5％MeOH/CH2Cl2)纯化获得0.12g的80。
Figure A0180814000703
向0.12g(0.36mmol)80的10mL丙酮溶液中加入0.066g(0.036mmol)的3，4，5-三甲氧基苯胺，3滴浓HCl和1mL水。将该混合物回流并搅拌过夜。冷却反应物并蒸发丙酮。所得油状物在EtOH和水之间分配。有机提取物用盐水和饱和NaHCO3洗涤并经MgSO4干燥。粗产物经硅胶层析(5％MeOH/CH2Cl2)纯化获得0.086g的36：MS m/z＝483(M+H)；HPLC保留时间＝11.03分钟。1H NMR(DMSO-d6)δ9.1(s，1H)，8.7(s，1H)，8.05(s，1H)，7.7(m，2H)，7.4(d，1H)，7.2(d，1H)，7.0(m，4H)，6.9(s，1H)，6.7(d，1H)，5.95(d，1H)，5.4(s，2H)，3.4(bs，9H)。
                             实施例1237的制备：
向0.071g(0.24mmol)74的10mL丙酮溶液中加入0.054g(0.24mmol)的79，3滴HCl和2mL水。将反应物加热至回流并搅拌30小时。然后将反应物蒸发，所得油状物在EtOAc和饱和Na2CO3之间分配。有机萃取物以水、盐水洗涤并用MgSO4干燥。粗产物经硅胶层析(5％MeOH/CH2Cl2)纯化获得0.053g的37：MS m/z＝483(M+H)；HPLC保留时间＝11.4分钟。1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.9(s，1H)，8.03(s，1H)，7.79(m，1H)，7.7(d，1H)，7.3(d，2H)，7.1(m，2H)，7.0(d，3H)，6.7(s，2H)，5.95(d，1H)，5.4(s，2H)，3.4(bs，9H)。
                          实施例1354的制备：
基本上按照WO 97/19065描述的方法，采用合适的苯胺试剂制备化合物54。
HPLC保留时间＝12.48分钟。1H NMR(DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，9.0(s，1H)，7.9(m，1H)，7.75(s，1H)，7.55(d，1H)，7.32(s，2H)，7.07(m，1H)，7.0(d，2H)，6.6(d，1H)，6.0(d，1H)，2.07(s，3H)。
                     实施例1456的制备：
基本上按照WO 97/19065描述的方法，采用合适的苯胺试剂制备化合物56。
MS m/z＝383(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.8(d，1H)，7.9(d，1H)，7.5(s，1H)，7.15(m，2H)，6.85(d，1H)，6.75(d；1H)，6.05(d，1H)，3.7(2，3H)，3.67(s，3H)，3.62(s，3H)，3.58(s，3H)。
                     实施例1557的制备：
基本上按照WO 97/19065描述的方法，采用合适的苯胺试剂制备化合物57。
MS m/z＝331(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.9(s，1H)，10.53(s，1H)，8.0(d，1H)，7.72(s，1H)，7.65(s，1H)，7.52(d，1H)，7.39(m，3H)，7.19(m，2H)，6.48(d，1H)。
                     实施例1658的制备：
基本上按照WO 97/19065描述的方法，采用合适的苯胺试剂制备化合物58。
HPLC保留时间＝12.70分钟。1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.83(s，1H)，7.9(d，1H)，7.50(d，1H)，7.37(m，5H)，7.85(m，3H)，7.81(s，1H)，6.1(d，1H)，5.0(s，2H)，3.65(s，6H)，3.58(s，3H)。
                     实施例1759的制备：
基本上按照WO 97/19065描述的方法，采用合适的苯胺试剂制备化合物59。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.2(s，1H)，9.11(s，1H)，7.92(s，1H)，6.68(d，2H)，7.3(t，2H)，7.04(t，1H)，6.9(m，6H)，6.14(d，1H)，3.65(s，6H)，3.56(s，3H)。
                     实施例1860的制备：
基本上按照WO 97/19065描述的方法，采用合适的苯胺试剂制备化合物60。
HPLC保留时间＝12.63分钟。1H NMR(DMSO-d6)δ9.14(s，2H)，7.85(m，2H)，7.5(d，1H)，7.33(d，1H)，7.23(s，1H)，7.0(m，2H)，6.85(d，1H)，6.63(d，1H)，6.09(d，1H)，2.1(s，3H)。
                     实施例19
按照下列方式筛选本文所述的抑制剂化合物。适用于按照下列方案测定本文所述化合物的激酶活性的激酶包括，但不限于，Lck，Lyn，Src，Fyn，Syk，Zap-70，Itk，Tec，Btk，EGFR，ErbB2，Kdr，Flt-1，Flt-3，Tek，c-Met，InsR，和AKT。
激酶表达为融合到大肠杆菌(E.coli)或杆状病毒(Baculovirus)-High Five表达***中的谷胱甘肽S-转移酶(GST)或聚合组氨酸标记的融合蛋白中的激酶功能域或全长构件。基本按照前述亲和层析法(Lehr等，1996；Gish等，1995)将它们纯化至近于同质性。在某些实例中，在测定其活性之前，激酶与纯化或部分纯化的调节多肽共表达或混合。
基本按照已确立的方法(Braunwalder等，1996)测定激酶活性及其抑制作用。简要地说，评价酶活性的基础是将33PO4从ATP转移到结合在微孔滴定板的生物活性表面上的合成底物聚合(Glu，Tyr)4∶1或聚合(Arg，Ser)3∶1的。经过一个孵育期后，先以0.5％磷酸洗涤滴定板，加入液体闪烁液，然后用液体闪烁检测器计数来测定转移的磷酸量。以引起结合到与滴定板结合的底物上的33P量减少50％的化合物浓度测定IC50。
在溶液或非流动相(即固相)中，将磷酸转移到单独含有，或联合含有酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸，或组氨酸，或联合含有其它氨基酸的肽或多肽底物的其它类似方法也是可以采用的。例如，还可以采用闪烁亲近(Wu等，2000)、ELISA(Cleaveland等，1990)、荧光偏振(Seethala和Menzel，1998)，和均相时间解析荧光(HTRF，Kolb等，1998)检测磷酸向肽或多肽的转移。或者，激酶活性还可以采用将抗体和多肽用作试剂而测定磷酸化靶体多肽的基于抗体的方法测定。通过以约10nM至约5μM或更高的IC50值抑制激酶的本文所述的代表性化合物证实本文所述的本发明化合物是有效和选择性的激酶抑制剂。代表性结果概括于下表中。
参考文献：
Braunwalder AF，Yarwood DR，Hall T，Missbach M，Lipson KE，Sills MA.(1996).采用闪烁微量滴定板测定c-src蛋白酪氨酸激酶活性的固相分析法。Anal.Biochem(生物化学分析).234(1)：23-26
Cleaveland JS，Kiener PA，Hammond DJ，Schacter BZ.(1990).测定蛋白酪氨酸激酶活性的基于微量滴定的分析法。Anal.Biochem.(生物化学分析)190(2)：249-53
Gish G，McGlone ML，Pawson T，Adams JA.(1995).v-fps的激酶功能域的细菌表达、纯化和初步动力学描述。Protein Eng.(蛋白质工程)8(6)：609-614
Kolb，A.J.，Kaplita，P.V.，Hayes，D.J.，Park，Y.-W.，Pernell，C.，Major，J.S.，Mathis，G.(1998).适合测定酪氨酸激酶的均相时间解析荧光法，Drug Discov.Today(现代药物发现)，3：333-342.
Lehr RV，Ma YG，Kratz D，Brake PG，Wang S，Faltynek CR，WangXM，Stevis PE(1996).杆状病毒表达***中非肉豆蔻基化人T-细胞蛋白酪氨酸激酶的制备、纯化和鉴别。Gene(基因)169(2)：27527-9.
Seethala R，Menzel R.(1998).酪氨酸激酶的荧光偏振竞争性免疫分析法。Anal.Biochem.(生物化学分析)255(2)：257-62.
Wu JJ，Yarwood DR，Silla MA，Chaudhuri B，Muller L，Zurini M，Sills MA.(2000).采用亲和肽-标记技术测定cdk4激酶活性，CombChem High Throughput Screen.(组合化学高通量筛选)3(1)：27-36.
                     实施例20
本文所述抑制剂化合物的细胞活性可以通过本领域内技术人员已知的多种分析方法进行评价，后文描述了其中部分方法。经典的细胞来源包括，但不限于，人骨髓或外周血液淋巴细胞、成纤维细胞、肿瘤、无限增殖化细胞系、体外转化细胞系、啮齿动物脾细胞，或它们的等价物。已报道作为细胞因子-和生长因子-依赖性细胞的肿瘤细胞和转化细胞系可以从标细胞库如美国分类培养收集库(TheAmerican Type Culture Collection)(Bethesda，MD)中获得。基因操作以表达特定一种激酶或几种激酶的细胞也适用于分析细胞活性并且可以用标准分子生物学方法制备。这些细胞生长于可从供应商如GIBCO/BRL(Grand Island，NY)获得的补充有小牛血清的多种标准组织培养基中。细胞活性还可以采用细菌、酵母菌，或病毒感染的哺乳动物细胞测定。细胞分析中测定的细胞活性的标准抑制剂(或对照化合物)，包括霉酚酸(SIGMA，St.Louis，MO)、星形孢菌素(Calbiochem，Sam Diego，CA、渥曼青霉素(Calbiochem)、环孢菌素、FK506，和类固醇类(例如，皮质醇类)。
以测定T或B细胞激活的细胞分析法测定这些化合物的活性。例如，受体介导的细胞因子产生和/或细胞增殖是有用的检测方法。这种分析法的进行与文献(1，2)中描述的技术类似，并涉及在抗体-、抗原-、有丝***原-，或抗原表现的伴有或不伴有共同刺激性受体结合的细胞介导的T细胞或B细胞受体交联。
以测定过敏介质释放的细胞分析法测定这些化合物的活性。例如受体介导的导致组胺释放和细胞因子产生的肥大细胞和嗜碱性细胞的脱颗粒反应是有用的测定方法。这种分析法的进行与文献(3)中描述的技术类似，并涉及通过特异性细胞表面的I、E或其它免疫球蛋白(例如，IgG)受体的信号转导以及随后导致脱颗粒和或细胞因子产生的细胞上抗原-特异性IgE交联或免疫复合体结合。
以测定生长因子作用的细胞分析法测定这些化合物的活性。例如产生细胞内信号活动如激酶自身磷酸化、相关激酶底物的磷酸化、MAP激酶磷酸化，基因表达的引导，或蛋白表达的生长因子受体介导的细胞信号转导。还有，例如，生长因子介导的细胞功能性活动如DNA合成、增殖、迁移，或凋亡。这些分析法的进行与文献(4-7)中描述的技术类似，并且涉及生长因子与效应细胞的加合(addition)及随后对信号转导或功能性活动的监控。
以测定淋巴因子、趋化因子、细胞因子、生长因子，或激素激活作用的的细胞分析法检测这些化合物的活性。例如细胞因子诱导的细胞内信号活动和/或DNA合成和/或细胞增殖和/或细胞因子或趋化因子的产生是有用的测定方法。这些分析法的进行与文献(8)中描述的技术类似，并涉及细胞因子与效应细胞的加合及随后对细胞内信号活动和/或细胞增殖和/或细胞因子生成的监控。
参考文献
1.Shuji，K.，等.通过CD28信号转导的p21-CD42/Rac-激活激酶的激活：p21-激活激酶(PAK)和MEK激酶1(MEKK1)可能介导CD3和CD28信号之间的相互作用。J.Immunol.(免疫学杂志)，160：4182-4189(1998)
2.Satterhwaite，A.B.，等，Btk和Lyn在B细胞和骨髓信号转导途径中的独立和相反作用。J.Exp.Med.(实验医学杂志)，188：833-844(1998)
3.Stephan，V.，等，FcεR1-诱导的大鼠嗜碱性白血病细胞(RBL-2H3)的pp72的蛋白酪氨酸磷酸化。J.Biol.Chem.(生物化学杂志)267(8)：5434-5441(1992)
4.Olayioye，MA.，等，ErbB-1和ErbB-2依赖其二聚体配偶体获得截然不同的信号转导特性。Molecular and cellular Biology(分子和细胞生物学)，18(9)：5042-5051(1998)
5.Buchdunger，E.，等，2-苯基氨基嘧啶衍生物在体外和体内对Abl蛋白-酪氨酸激酶的抑制作用，Cancer Res.(癌症研究)，56；101-104(1996)
6.Yoshida，A，等，碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子的内皮分化迁移和增殖.Growth Factors.(生长因子)，13：57-64(1996)
7.Brunet，A，等，Akt通过磷酸化和抑制一种forkhead转录因子而促进细胞存活.Cell(细胞)，96：857-868(1999)
8.Liu，K.D.，等，白介素-2-介导的信号转导中的Janus激酶：通过酪氨酸磷酸化对JAK1和JAK3的不同调节，Current Biology.(现代生物学)，7(11)：817-826(1997)
按照下列实施例方案检测的代表性化合物显示出细胞活性与其观察到的酶的抑制活性相一致。
                      实施例21血管内皮生长因子(VEGF)-诱导的Kdr自身磷酸化。
将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)接种于平孔培养板的完全培养基中并任其粘附过夜。然后使细胞在含0.1％的小牛血清(FCS)的培养基中饥饿，在有或者无化合物稀释液下预孵育，然后以50ng/ml的VEGF激活15分钟。溶解细胞并采用抗-Kdr抗体免疫沉淀Kdr。通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离免疫沉淀的Kdr蛋白并以抗磷酸酪氨酸-特异性抗体通过蛋白质印迹法(western blotting)测定磷酸酪氨酸水平。IC50值通过参照对照组比较在化合物存在下发现的磷酸酪氨酸水平来测定。
                      实施例22血管内皮生长因子(VEGF)-诱导的细胞外信号调节的激酶(Erk)1/2的磷酸化。
将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)接种于平孔培养板的完全培养基中并任其粘附过夜。然后使所述细胞在含0.1％的小牛血清(FCS)的培养基中饥饿，在有或者无化合物稀释液下预孵育，然后以50ng/ml的VEGF激活15分钟。溶解细胞并以SDS-PAGE分离蛋白。用抗磷酸基-Erk1/2-特异性抗体通过蛋白质印迹法测定Erk1/2的磷酸酪氨酸水平。IC50值通过参照对照组比较在化合物存在下发现的磷酸酪氨酸水平来测定。
                    实施例23
血管内皮生长因子(VEGF)-诱导的增殖。将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)接种于平孔培养板的完全培养基中并任其粘附过夜。然后使所述细胞在含0.1％的小牛血清(FCS)的培养基中饥饿，在有或者无化合物稀释液下预孵育，然后以50ng/ml的VEGF激活72小时。通过结合到DNA中的3H-胸苷水平测定增殖。IC50的值通过参照对照组比较在化合物存在下发现的胸苷结合水平来测定。
                    实施例24
生长因子-诱导的DNA合成。将大鼠成纤维细胞系接种于平孔培养板的完全培养基中并任其粘附过夜。然后使所述细胞在含0.1％的牛血清白蛋白(BSA)的培养基中饥饿，在有或者无化合物稀释液下预孵育，然后以50ng/ml的血小板衍生生长因子(PDGF)、1mg/ml表皮生长因子(EGF)、3ng/ml成纤维细胞生长因子(FGF)，或10ng/ml***-1(IGF-1)激活过夜。通过结合到DNA中的3H-胸苷水平测定增殖。IC50的值通过参照对照组比较在化合物存在下发现的胸苷结合水平来测定。
                      实施例25
血小板衍生生长因子(PDGF)-诱导的PDGF受体(PDGF-R)的自身磷酸化。将小鼠成纤维细胞系接种于平孔培养板的完全培养基中并任其粘附过夜。然后使所述细胞在含0.1％的牛血清白蛋白(BSA)的培养基中饥饿，在有或者无化合物稀释液下预孵育，然后以50ng/ml的血小板衍生生长因子(PDGF)激活5分钟。溶解细胞并经SDS-PAGE分离蛋白。PDGF-R的磷酸酪氨酸水平用抗-磷酸酪氨酸-特异性抗体通过蛋白质印迹法测定。IC50的值通过参照对照组比较在化合物存在下发现的磷酸酪氨酸水平来测定。
                    实施例26
表皮生长因子(EGF)-诱导的EGF受体(EGF-R)的自身磷酸化。将人表皮样癌细胞(A431)接种于平孔培养板的完全培养基中并任其粘附过夜。然后使所述细胞在含0.5％的小牛血清(FCS)的培养基中饥饿，在有或者无化合物稀释液下预孵育，然后以50ng/ml的EGF激活3分钟。溶解细胞并用SDS-PAGE分离蛋白。EGF-R的磷酸酪氨酸水平以抗-磷酸基-EGF-R-特异性抗体通过蛋白质印迹法测定。IC50的值通过参照对照组比较在化合物存在下发现的磷酸酪氨酸水平来测定。
                        实施例27
Heregulin-β1(HRG)-诱导的ErbB2自身磷酸化。将人乳癌细胞(ZR-75)接种于平孔培养板的完全培养基中并任其粘附过夜。然后使所述细胞在含0.5％的小牛血清(FCS)的培养基中饥饿，在有或者无化合物稀释液下预孵育，然后以50ng/ml的HRG激活5分钟。溶解细胞并以SDS-PAGE分离蛋白。ErbB2上的磷酸酪氨酸水平以抗-磷酸基-ErbB2-特异性抗体通过蛋白质印迹法测定。IC50的值通过参照对照组比较在化合物存在下发现的磷酸酪氨酸水平来测定。
                      实施例28
肝细胞生长因子(HGF)受体(Met)自身磷酸化。将人胃癌细胞(MKN-45)，该细胞过度表达并形成自身磷酸化Met，接种于平孔培养板的完全培养基中并任其粘附过夜。然后使所述细胞在有或无化合物稀释液下孵育1小时。溶解细胞并以SDS-PAGE分离蛋白。Met上的磷酸酪氨酸水平以抗-磷酸基-酪氨酸-特异性抗体通过蛋白质印迹法测定。IC50的值通过参照对照组比较在化合物存在下发现的磷酸酪氨酸水平来测定。
                     实施例29
抗-CD3/CD28-诱导的IL-2分泌和增殖。从人外周血淋巴细胞中获得纯化的T细胞。使T细胞在有或者无化合物稀释液下预孵育30分钟。然后将T细胞和化合物转移到含有捕获的抗-CD3-特异性抗体的培养板中。然后加入抗-CD28-特异性抗体并将细胞孵育20小时。通过可从商业上获得的ELISA测定存在于T细胞上清液中的白介素-2。IC50的值通过参照对照组比较在化合物存在下发现的IL-2分泌水平来测定。然后细胞与3H-胸苷一起经脉冲处理并且再孵育24小时以测定细胞增殖。IC50的值通过参照对照组比较在化合物存在下发现的胸苷结合水平来测定。
                    实施例30
抗-CD3-诱导的T-细胞受体ζ-链(TCRζ)磷酸化。将人T细胞系，Jurkat，在有或者无化合物存在下预孵育，然后于4℃下与抗-CD3-特异性抗体孵育。洗涤细胞，然后在4℃下与二次抗-免疫球蛋白抗体孵育而交联。细胞通过转移到37℃水浴1分钟而激活。溶解细胞并以SDS-PAGE分离蛋白。TCRζ上的磷酸酪氨酸水平以抗-磷酸酪氨酸-特异性抗体通过蛋白质印迹法测定。IC50的值通过参照对照组比较在化合物存在下发现的磷酸酪氨酸水平来测定。
下列表格概括了本文所述结构式的代表性化合物在实施例19中所述检测方案中的结果(IC50)。表2
化合物编号 Akt3-1  EGFR-1  ErbB2-1  ErbB4-1  FGFR1-1
    3     D     D     D     D     A
    11     C     D     ND     ND     ND
    25     D     D     D     ND     ND
    31     D     D     ND     B     A
    32     D     D     ND     ND     ND
    33     D     D     D     ND     ND
    34     D     C     D     ND     ND
    35     D     C     D     C     C
    36     D     A     A     ND     ND
    37     D     B     A     ND     ND
    54     D     D     D     ND     ND
    56     D     D     D     ND     B
    57     D     D     D     ND     C
    58     ND     D     ND     ND     ND
    59     ND     C     ND     ND     ND
    60     D     D     ND     ND     ND
表3
化合物编号 Flt1-1  Fyn-1  Hck-1  IGFR-1  InsR-1
    3     A     C     D     A     B
    11     ND     ND     ND     ND     ND
    25     ND     ND     ND     D     ND
    31     A     A     D     ND     ND
    32     ND     ND     ND     ND     ND
    33     ND     ND     ND     D     ND
    34     ND     ND     ND     D     ND
    35     C     B     ND     A     A
    36     ND     ND     ND     A     ND
    37     ND     ND     ND     A     ND
    54     ND     ND     ND     A     ND
    56     B     C     ND     A     D
    57     C     ND     ND     A     C
    58     ND     ND     ND     ND     ND
    59     ND     ND     ND     ND     ND
    60     ND     ND     ND     A     ND
表4
化合物编号  Itk-1   KDR-1  Lck-1  Lck-2  Lyn-1
    3     D     A     B     B     B
    11     C     C     C     B     ND
    25     D     D     D     D     ND
    31     B     A     A     A     A
    32     ND     C     D     D     ND
    33     D     D     D     D     ND
    34     D     D     D     D     ND
    35     B     B     A     A     A
    36     A     A     A     A     ND
    37     B     B     A     A     ND
    54     D     C     D     D     ND
    56     D     A     C     A     ND
    57     C     A     D     A     ND
    58     C     C     C     A     ND
    59     C     C     C     A     ND
    60     B     B     D     A     ND
表5
化合物编号 Met-1  PDGFRB  Ret-1  Sre-1 Tek-1 Zap-1
    3     B     A     A     C     C     B
    11     C     ND     ND     ND     D     D
    25     D     D     ND     ND     D     D
    31     B     A     ND     A     C     D
    32     D     ND     ND     ND     D     D
    33     D     D     ND     ND     ND     C
    34     D     D     ND     ND     ND     C
    35     A     B     B     A     ND     D
    38     B     A     ND     ND     ND     C
    37     B     A     ND     ND     ND     D
    54     D     C     ND     ND     ND     ND
    58     D     A     B     B     ND     D
    57     B     C     A     ND     ND     D
    58     C     ND     ND     ND     ND     ND
    59     C     ND     ND     ND     ND     ND
    60     C     B     ND     ND     ND     ND
本说明书表格采用下列标识：
            A＜1.5μM
            B≥1.5且＜5.0μM
            C≥5.0且＜10.0μM
            D≥10.0μM
            ND＝未测定
在我们已经描述了大量的本发明实施方案的同时，很明显，我们的基本实施例可以经变换而提供利用本发明产物和方法的其它实施方案。因此，应当理解，限定本发明的范围的是权利要求书而不是通过举例所代表的特定实施方案。

Claims (29)

1.一种下式的化合物：
Figure A0180814000021
其中，
每个R1和R2独立地为R3；R8；NHR3；NHR5；NHR6；NR5R5；NR5R6；SR5；SR6；OR5；OR6；C(O)R3；各个环上任选被1-4个独立的R4取代的杂环基；或任选被1-4个独立的R4取代的C1-C10烷基；
每个R3独立地为芳基，任选被1-4个独立的R4取代的苯基；或各个环上任选被1-4个独立的R4取代的杂芳基；
每个m独立地为0，1，2或3；
每个n独立地为1或2；
每个X为O或S；
每个R4独立地选自H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；芳基；R8；卤代基；卤代烷基；CF3；SR5；OR5；OC(O)R5；NR5R5；NR5R6；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)nR5；S(O)nNR5R5；NR5C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)R5；NR5C(O)R5；NR5(COOR5)；NR5C(O)R8；NR5S(O)nNR5R5；NR5S(O)nR5；NR5S(O)nR8；NR5C(O)C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)NR5R6；被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C1-C10烷基；或被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C2-C10链烯基；
每个R5独立地为H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；芳基；R9；卤代烷基；被1-3个独立的芳基，R7或R9基团取代的C1-C10烷基；被1-3个独立的芳基、R7或R9基团取代的C3-C10环烷基；或被1-3个独立的芳基、R7或R9取代的C2-C10链烯基；
每个R6独立地为C(O)R5，COOR5，C(O)NR5R5，或S(O)nR5；
每个R7独立地为卤代基，CF3，SR10，OR10，OC(O)R10，NR10R10，NR10R11，NR11R11，COOR10，NO2，CN，C(O)R10，OC(O)NR10R10，C(O)NR10R10，N(R10)C(O)R10，N(R10)(COOR10)，S(O)nNR10R10；
每个R8独立地为5-8元单环、8-12元双环，或11-14元三环系，所述环系若为单环则包括1-3个杂原子，若为双环则包括1-6个杂原子，或若为三环则包括1-9个杂原子，所述杂原子独立地选自O、N，或S，所述环系可以是饱和的或不饱和的，且其中各个环中的0、1、2、3或4个原子可以被取代，其取代基独立选自C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；芳基；R9；卤代基；硫；氧；CF3；SR5；OR5；OC(O)R5；NR5R5；NR5R6；NR6R6；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)nNR5R5；NR5C(O)NR5R5；NR5C(O)R9；NR5S(O)nNR5R5；NR5S(O)nR9；被1-3个独立的R7、R9或芳基取代的C1-C10烷基；或被1-3个独立的R7、R9或芳基取代的C2-C10链烯基；
每个R9独立地为5-8元单环、8-12元双环，或11-14元三环系，所述环系若为单环则包括1-3个杂原子，若为双环则包括1-6个杂原子，或若为三环则包括1-9个杂原子，所述杂原子独立地选自O、N，或S，所述环系可以是饱和的或不饱和的，且其中各个环中的0、1、2或3个原子可以被取代，其取代基独立地选自C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；卤代基；硫；氧；CF3；SR10；OR10；NR10R10；NR10R11；NR11R11；COOR10；NO2；CN；S(O)nR10；S(O)nNR10R10；C(O)R10；或C(O)NR10R10；
每个R10独立地为H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；卤代烷基；任选被1-3个独立的C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C4-C10链烯基、卤代基、CF3、OR12、SR12、NR12R12、COOR12、NO2、CN、C(O)R12、C(O)NR12R12、NR12C(O)R12、N(R12)(COOR12)、S(O)nNR12R12，或OC(O)R12取代的C1-C10烷基；或任选被1-3个独立的C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C4-C10链烯基、卤代基、CF3、OR12、SR12、NR12R12、COOR12、NO2、CN、C(O)R12、C(O)NR12R12、NR12C(O)R12、N(R12)(COOR12)、S(O)nNR12R12，或OC(O)R12取代的苯基；
每个R11独立地为C(O)R10，COOR10，C(O)NR10R10或S(O)nR10；
每个R12独立地为H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；被1-3个独立的C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C4-C10链烯基、卤代基、CF3、OR13、SR13、NR13R13、COOR13、NO2、CN、C(O)R13、C(O)NR13R13、NR13C(O)R13，或OC(O)R13取代的C1-C10烷基；或任选被1-3个独立的C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C4-C10链烯基、卤代基、CF3、OR13、SR13、NR13R13、COOR13、NO2、CN、C(O)R13、C(O)NR13R13、NR13C(O)R13，或OC(O)R13取代的苯基；
每个R13独立地为H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；任选被卤代基、CF3、OR14、SR14、NR14R14、COOR14、NO2、CN取代的C1-C10烷基；或任选被卤代基、CF3、OR14、SR14、NR14R14、COOR14、NO2、CN取代的苯基；
每个R14独立地为H；C1-C10烷基；C3-C10环烷基或苯基；
每个R15独立地为H；CF3；CN；COOR5；或被1-3个独立的OR5、SR5，或NR5R5取代的C1-C10烷基；
每个R16独立地为H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；芳基；R8；卤代基；卤代烷基；CF3；COOR5；C(O)R5；C(O)C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)nR5；S(O)nNR5R5；被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C1-C10烷基；或被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C2-C10链烯基；
每个R17独立地为H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；芳基；R8；卤代基；卤代烷基；CF3；SR5；OR18；OC(O)R5；NR5R5；NR5R6；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)nR5；S(O)nNR5R5；NR5C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)R5；NR5C(O)R5；NR5(COOR5)；NR5C(O)R8；NR5S(O)nNR5R5；NR5S(O)nR5；NR5S(O)nR8；NR5C(O)C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)NR5R6；被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C1-C10烷基；或被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C1-C10链烯基；
每个R18独立地为芳基；R8；被1-3个独立的芳基、CF3、OC(O)R10、NHR19、NR10R11、NR11R11、COOR10、NO2、CN、C(O)R10、OC(O)NR10R10、C(O)NR10R10、N(R10)C(O)R10、N(R10)(COOR10)、S(O)nNR10R10，或R8取代的C1-C10烷基；或被1-3个独立的芳基、CF3、OC(O)R10、NHR19、NR10R11、NR11R11、COOR10、NO2、CN、C(O)R10、OC(O)NR10R10、C(O)NR10R10、N(R10)C(O)R10、N(R10)(COOR10)、S(O)nNR10R10，或R8取代的C2-C10链烯基；
每个R19独立地为C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；芳基；R9；卤代烷基；
每个R20独立地为NR5R16；OR5；SR5；或卤代基；
每个卤代烷基独立地为被一个或一个以上的选自F、Cl、Br，或I的卤代基取代的C1-C10烷基，其中卤代基数目不能超过产生全卤代烷基的数目；
每个芳基独立地为6-碳单环、10-碳双环或14-碳三环芳环系，所述环系任选被下列1-3个独立的基团取代：C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；R9；卤代基；卤代烷基；CF3；OR10；SR10；NR10R10；NR10R11；COOR10；NO2；CN；C(O)R10；C(O)C(O)R10；C(O)NR10R10；N(R10)C(O)NR10R10；N(R10)C(O)R10；N(R10)S(O)nR10；N(R10)(COOR10)；NR10C(O)C(O)R10；NR10C(O)R9；NR10S(O)nNR10R10；NR10S(O)nR9；NR12C(O)C(O)NR12R12；S(O)nR10；S(O)nNR10R10；OC(O)R10；被1-3个独立的R9、卤代基、CF3、OR10、SR10、OC(O)R10、NR11R11、NR10R10、NR10R11、COOR10、NO2、CN、C(O)R10、OC(O)NR10R10、C(O)NR10R10、N(R10)C(O)R10、N(R10)(COOR10)、S(O)nNR10R10取代的C1-C10烷基；R10；或被1-3个独立的R9、卤代基、CF3、OR10、SR10、OC(O)R10、NR11R11、NR10R10、NR10R11、COOR10、NO2、CN、C(O)R10、OC(O)NR10R10、C(O)NR10R10、N(R10)C(O)R10、N(R10)(COOR10)、S(O)nNR10R10取代的C2-C10链烯基；
每个杂环基独立为5-8元非芳族单环、8-12元非芳族双环，或11-14元非芳族三环，所述环系若为单环则包括1-4个杂原子，若为双环则包括1-8个杂原子，或若为三环则包括1-10个杂原子，所述杂原子独立地选自O、N，或S；
每个杂芳基独立地为5-8元芳族单环、8-12元芳族双环，或11-14元芳族三环系，所述环系若为单环则包括1-4个杂原子，若为双环则包括1-8个杂原子，或若为三环则包括1-10个杂原子，所述杂原子独立地选自O、N，或S。
2.权利要求1的化合物，其中：
每个R1独立地为NHR3；且
每个R2独立地为NHR3。
3.权利要求1的化合物，其中：
每个R1独立地为NHR3；且
每个R2独立地为下列结构式之一：
Figure A0180814000061
或 其中m是1或2，所述1或2个R4不是H，并且其中每个R17独立地为C2-C10链烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C4-C10环烯基；芳基；R8；卤代烷基；CF3；SR5；OR18；OC(O)R5；NR5R5；NR5R6；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)nR5；S(O)nNR5R5；NR5C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)R5；NR5C(O)R5；NR5(COOR5)；NR5C(O)R8；NR5S(O)nNR5R5；NR5S(O)nR5；NR5S(O)nR8；NR5C(O)C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)NR5R6；被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C1-C10烷基；或被1-3个独立的芳基、R7或R8取代的C1-C10链烯基。
4.权利要求1的化合物，其中：
每个R1独立地为NHR3；其中R1中的R3基团是其各个环上被1-4个独立的R4取代的杂芳基，其中至少一个R4不是H；且
每个R2独立地为下列结构式之一：或
Figure A0180814000072
5.权利要求1的化合物，其中：
每个R1独立地为NHR3；其中R1中的R3基团是吡唑基、***基、咪唑基、吡咯基、吲哚基，或吲唑基，每个基团在各个环上被1-4个独立的R4取代，其中至少一个所述R4不是H；且
每个R2独立地为下列结构式之一：或
6.权利要求1的化合物，其中：
每个R1独立地为R3；且
每个R2独立地为NHR3。
7.权利要求1的化合物，其中：
每个R1独立地为各个环上被1-4个独立的R4取代的杂环基；且
每个R2独立地为NHR3；其中每个R1可以不是1-烷基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基(其中烷基被限定为甲基、乙基或丙基)。
8.权利要求1的化合物，其中：
每个R1独立地为各个环上被1-4个独立的R4取代的杂环基；且
每个R2独立地为下列结构式之一：
Figure A0180814000081
或
Figure A0180814000082
其中每个R1可以不是1-烷基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基(其中烷基被限定为甲基、乙基或丙基)。
9.权利要求1的化合物，其中：
每个R1独立地为各个环上被1-4个独立的R4取代的杂环基，其中所述杂环基包括至少一个氮杂原子并且所述杂环基在所述氮杂原子上连接；
每个R2独立地为NHR3；其中每个R1可以不是1-烷基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基(其中烷基被限定为甲基、乙基或丙基)。
10.权利要求1的化合物，其中：
每个R1独立地为各个环上被1-4个独立的R4取代的吡咯基，其中至少一个所述R4不是H；且
每个R2独立地为NHR3。
11.权利要求1的化合物，其中：
每个R1独立地为各个环上被1-4个独立的R4取代的吡唑基，其中至少一个所述R4不是H；且
每个R2独立地为NHR3。
12.权利要求1的化合物，其中：
每个R1独立地为各个环上被1-4个独立的R4取代的苯并咪唑基，其中至少一个所述R4不是H；且
每个R2独立地为NHR3。
13.权利要求1的化合物，其中：
每个R1独立地为各个环上被1-4个独立的R4取代的杂芳基，其中所述杂芳基包括至少一个氮杂原子并且所述杂芳基在所述氮杂原子上连接，而且所述杂芳基不是未取代的吡咯基；且
每个R2独立地为NHR3。
14.权利要求1的化合物，其中：
每个R1独立地为各个环上被1-4个独立的R4取代的杂芳基，其中所述杂芳基包括至少一个氮杂原子并且所述杂芳基在所述氮杂原子上连接，而且所述杂芳基不是未取代的吡咯基；且
每个R2独立为下列结构式之一：或
15.权利要求1的化合物，其中：
每个R2独立地为NHR3；且
每个R1独立地为下式：
16.权利要求1的化合物，其中：
每个R2独立地为NHR3；且
每个R1独立地为下式：
Figure A0180814000102
17.权利要求1的化合物，其中：
每个R2独立地为NHR3；且
每个R1独立地为下式：
18.权利要求1的化合物，其中：
每个R2独立地为NHR3；且
每个R1独立地为下式：
Figure A0180814000111
19.一种组合物，它包括根据权利要求1-18中任何一项的化合物和药学上可接受的载体。
20.根据权利要求19的组合物，它还包括其它治疗药物。
21.一种在哺乳动物中治疗激酶介导的疾病或疾病症状的方法，它包括将权利要求1的化合物给予所述哺乳动物。
22.权利要求21的方法，其中所述哺乳动物是人。
23.一种抑制哺乳动物的激酶活性的方法，它包括将权利要求1的化合物给予所述哺乳动物的步骤。
24.权利要求23的方法，其中所述哺乳动物是人。
25.一种治疗哺乳动物疾病或疾病症状的方法，它包括将权利要求1的化合物给予所述哺乳动物的步骤。
26.权利要求25的方法，其中所述哺乳动物是人。
27.一种制备药学上有用的组合物的方法，它包括使权利要求1的化合物与一种或一种以上的药学上可接受的载体混合。
28.权利要求27的方法，它还包括与其它治疗药物混合。
29.一种制备权利要求1的化合物的方法，它包括使下式的任何一种嘧啶：
Figure A0180814000112
与一种或一种以上的合适的亲核试剂反应，其中所述结构式中的基团如权利要求1中所定义。
CN01808140A 2000-02-17 2001-02-16 激酶抑制剂 Pending CN1429222A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18325600P 2000-02-17 2000-02-17
US60/183,256 2000-02-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1429222A true CN1429222A (zh) 2003-07-09

Family

ID=22672081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01808140A Pending CN1429222A (zh) 2000-02-17 2001-02-16 激酶抑制剂

Country Status (12)

Country Link
US (3) US20030004174A9 (zh)
EP (1) EP1257546A1 (zh)
JP (1) JP2003532635A (zh)
KR (1) KR20030024659A (zh)
CN (1) CN1429222A (zh)
AU (2) AU3704101A (zh)
CA (1) CA2400447C (zh)
HU (1) HUP0301117A3 (zh)
IL (1) IL151104A0 (zh)
MX (1) MXPA02007957A (zh)
WO (1) WO2001060816A1 (zh)
ZA (1) ZA200206386B (zh)

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101796046A (zh) * 2007-07-16 2010-08-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 嘧啶衍生物934
CN1926132B (zh) * 2000-09-15 2010-12-29 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
CN102459265A (zh) * 2009-05-27 2012-05-16 雅培制药有限公司 激酶活性的嘧啶抑制剂
CN101715453B (zh) * 2007-03-23 2012-06-27 安姆根有限公司 杂环化合物及其应用
CN101326188B (zh) * 2005-10-14 2013-04-24 西克拉塞尔有限公司 嘧啶-4-基-3,4-二氢-2h-吡咯并[1,2a]吡嗪-1-酮化合物
CN103458970A (zh) * 2011-03-07 2013-12-18 泰莱托恩基金会 Tfeb磷酸化抑制剂及其应用
CN103501612A (zh) * 2011-05-04 2014-01-08 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
CN103958506A (zh) * 2011-09-27 2014-07-30 诺华股份有限公司 用作突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物
CN104230901A (zh) * 2008-09-15 2014-12-24 加利福尼亚大学董事会 用于调节ire1、src和abl活性的方法和组合物
CN104918919A (zh) * 2012-11-21 2015-09-16 Ptc医疗公司 取代的反向嘧啶Bmi-1抑制剂
CN105061506A (zh) * 2015-07-27 2015-11-18 苏州明锐医药科技有限公司 抗肿瘤药物ap26113的制备方法
CN105209460A (zh) * 2013-03-14 2015-12-30 诺华股份有限公司 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物
CN105263929A (zh) * 2013-03-14 2016-01-20 诺华股份有限公司 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物
CN105308033A (zh) * 2013-03-14 2016-02-03 特雷罗药物股份有限公司 Jak2和alk2抑制剂及其使用方法
WO2017084640A1 (zh) * 2015-11-17 2017-05-26 清华大学 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用
CN108864052A (zh) * 2018-06-07 2018-11-23 福建医科大学 一种针对gc33-3-1抗体具有特异性识别的荧光探针的合成以及应用
US10370371B2 (en) 2013-08-30 2019-08-06 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine Bmi-1 inhibitors
CN110669038A (zh) * 2019-09-21 2020-01-10 温州医科大学 一种嘧啶类fgfr4v550l抑制剂及其制备方法和应用
CN110746402A (zh) * 2019-09-21 2020-02-04 温州医科大学 一种2-n-芳基-4-n-芳基-5-氟嘧啶类化合物及其制备方法和应用
US10584115B2 (en) 2013-11-21 2020-03-10 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
US11040038B2 (en) 2018-07-26 2021-06-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same
CN113350352A (zh) * 2015-03-23 2021-09-07 墨尔本大学 呼吸性疾病的治疗

Families Citing this family (239)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
CZ301751B6 (cs) 1999-12-24 2010-06-09 Aventis Pharma Limited Bicyklický pyrrolový derivát, farmaceutická kompozice obsahující tento derivát, tato kompozice pro použití pri lécení a použití uvedeného derivátu pri výrobe léciva
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002016348A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-28 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
SI1318997T1 (sl) * 2000-09-15 2006-12-31 Vertex Pharma Pirazolne spojine, uporabne kot inhibitorji protein-kinaze
CA2422354C (en) 2000-09-15 2009-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CN1307173C (zh) * 2000-12-21 2007-03-28 葛兰素集团有限公司 作为血管生成调节剂的嘧啶胺
AU2006201228B2 (en) * 2000-12-21 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole Compounds Useful as Protein Kinase Inhibitors
NZ526469A (en) * 2000-12-21 2005-10-28 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
DK1401413T3 (da) 2001-06-29 2007-03-26 Ab Science Anvendelse af tyrosinkinaseinhibitorer til behandling af allergiske sygdomme
WO2003004006A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-16 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis
WO2003002109A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
EP1434991B1 (en) * 2001-06-29 2007-10-17 AB Science New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
WO2003004007A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (ibd)
ES2266553T3 (es) * 2001-06-29 2007-03-01 Ab Science Utilizacion de derivados de la n-fenil-2-pirimidina-amina para tratar las enfermedades inflamatorias.
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
DE60227701D1 (de) * 2001-09-20 2008-08-28 Ab Science Die verwendung von c-kithemmern zur förderung des haarwuchses
WO2003024386A2 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis
WO2003026664A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
CA2464093A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Vascular stent or graft coated or impregnated with protein tyrosine kinase inhibitors and method of using same
NZ531853A (en) * 2001-11-01 2006-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
GB0129476D0 (en) * 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
RU2004126671A (ru) * 2002-02-06 2005-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Гетероарилсоединения, полезные в качестве ингибиторов gsk-3
CA2476281A1 (en) 2002-02-08 2003-08-14 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
JP2005526048A (ja) * 2002-02-27 2005-09-02 アブ サイエンス Ｃｎｓ疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用方法
EP1490354A1 (en) 2002-03-09 2004-12-29 Astrazeneca AB 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with cdk inhibitory activity
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE468336T1 (de) * 2002-03-15 2010-06-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
ATE433973T1 (de) 2002-03-15 2009-07-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als inhibitoren von proteinkinasen
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DE60332433D1 (de) * 2002-03-15 2010-06-17 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
CA2489648A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical process
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
EP2130541A3 (en) * 2002-07-29 2013-12-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
NZ537752A (en) * 2002-07-29 2006-12-22 Rigel Pharmaceuticals Inc Use of 2,4-pyrimidinediamine compounds in the preparation of medicaments for treating autoimmune diseases
CN1319968C (zh) * 2002-08-02 2007-06-06 沃泰克斯药物股份有限公司 用作gsk－3的抑制剂的吡唑组合物
KR101140785B1 (ko) 2002-08-09 2012-05-03 얀센 파마슈티카 엔.브이. 4-〔〔4-〔〔4-（2-시아노에테닐）-2,6-디메틸페닐〕아미노〕-2-피리미디닐〕아미노〕벤조니트릴의 제조방법
CA2503646C (en) 2002-10-28 2011-09-27 Bayer Healthcare Ag Heteroaryloxy-substituted phenylaminopyrimidines as rho-kinase inhibitors
SI1625121T1 (sl) * 2002-12-20 2010-04-30 Pfizer Prod Inc Derivati pirimidina za zdravljenje abnormalne rasti celic
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20040121968A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-24 Alexander Ljubimov Antiangiogenesis by inhibiting protein kinase CK2 activity
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1644365A2 (en) * 2003-07-02 2006-04-12 Biofocus Discovery Ltd Pyrazine and pyridine derivatives as rho kinase inhibitors
US7312215B2 (en) 2003-07-29 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazole C-2 heterocycles as kinase inhibitors
BRPI0412351A (pt) * 2003-07-30 2006-09-05 Cyclacel Ltd derivados e piridilamino-pirimidina como inibidores de proteìna quinase
ES2421139T3 (es) 2003-07-30 2013-08-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias
WO2005016894A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2005033086A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7579349B2 (en) 2003-10-17 2009-08-25 Astrazeneca Ab 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
US20050107374A1 (en) * 2003-10-21 2005-05-19 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
MY141220A (en) * 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005056547A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
KR20060127032A (ko) * 2004-01-09 2006-12-11 노파르티스 아게 Ｉｇｆ―ｉｒ 억제제로서의페닐-[4-(3-페닐-1ｈ-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민유도체
WO2005068437A1 (en) * 2004-01-16 2005-07-28 Novartis Ag 2, 4 - diaminopyrimidines and their use for inducing cardiomyogenesis
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005089443A2 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 The Penn State Research Foundation Combinatorial methods and compositions for treatment of melanoma
KR101216372B1 (ko) 2004-03-30 2013-01-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｊａｋ 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌
US7211576B2 (en) 2004-04-20 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles
JP2007537238A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の治療のためのピリミジン誘導体
WO2005111024A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA06013164A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
WO2005118544A2 (en) 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
AU2005289426A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
US8153630B2 (en) 2004-11-17 2012-04-10 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2005322855B2 (en) 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
ES2337496T3 (es) 2005-01-19 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Profarmacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos.
KR101302945B1 (ko) 2005-02-04 2013-09-06 아스트라제네카 아베 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리딘 유도체
SI1853588T1 (sl) 2005-02-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kemične spojine
WO2006091737A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
BRPI0608252A2 (pt) * 2005-03-10 2010-04-06 Cgi Pharmaceuticals Inc entidades quìmicas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, métodos utilizando as referidas entidades quìmicas e uso das referidas entidades quìmicas
JP2008540622A (ja) 2005-05-16 2008-11-20 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
WO2006129100A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP5225079B2 (ja) 2005-06-08 2013-07-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
BRPI0613501A2 (pt) * 2005-07-01 2011-01-11 Irm Llc composto, composição farmacêutica e uso do mesmo
PE20070362A1 (es) * 2005-07-15 2007-04-23 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE INDAZOL-4-IL-2,4-PIRIMIDINDIAMINA COMO INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (QUINASA Syk)
WO2007028445A1 (en) * 2005-07-15 2007-03-15 Glaxo Group Limited 6-indolyl-4-yl-amino-5-halogeno-2-pyrimidinyl-amino derivatives
EP1937667B1 (en) * 2005-07-26 2010-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazoles useful as inhibitors of protein kinases
US7737151B2 (en) * 2005-08-18 2010-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
KR101584674B1 (ko) 2005-08-24 2016-01-13 와이어쓰 엘엘씨 바제독시펜 아세테이트 제형 및 이의 제조방법
ES2535854T3 (es) 2005-09-30 2015-05-18 Miikana Therapeutics, Inc. Compuestos de pirazol sustituidos
CN101277956A (zh) 2005-09-30 2008-10-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 具有抗细胞增殖活性的咪唑并【1，2-a】吡啶
WO2007049041A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
AU2006309013B2 (en) * 2005-11-01 2012-06-28 Impact Biomedicines, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
BRPI0619708A2 (pt) * 2005-11-03 2011-10-11 Vertex Pharma composto, composição, método para inibir a atividade da proteìna aurora quinase numa amostra biológica, método para tratar distúrbio proliferativo e método para tratar cáncer
US7705009B2 (en) 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
CN104650077A (zh) 2006-01-17 2015-05-27 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
TW200736232A (en) * 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2007085540A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
AU2007227602A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Novartis Ag Heterocyclic organic compounds for the treatment of in particular melanoma
US20070293494A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-20 Djung Jane F 2-Anilino-4-(Heterocyclic) Amino-Pyrimidines
EP2043651A2 (en) 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
EP2066319B1 (en) 2006-09-08 2012-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Benzotriazole kinase modulators
US20100048657A1 (en) * 2006-09-12 2010-02-25 Cleveland State University Control of malignant cells proliferation through the inhibition of casein kinase 2
US20090054507A1 (en) * 2006-09-12 2009-02-26 Cleveland State University Control of malignant cells by kinase inhibition
CA2668429A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008060448A2 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Small molecule pak inhibitors
BRPI0720003A2 (pt) 2006-12-08 2018-09-18 Hoffmann La Roche pirimidinas substituídas e seu uso como moduladores de jnk
NZ577197A (en) 2006-12-08 2011-02-25 Irm Llc Pyrimidine compounds especially 4-phenylamino-2-arylamino-pyrimidine derivatives and compositions as protein kinase inhibitors
DK2091918T3 (en) * 2006-12-08 2014-12-01 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
EP2099787B1 (en) * 2006-12-19 2010-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
EP2134709A1 (en) 2007-03-09 2009-12-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
MX2009009590A (es) * 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
WO2008112651A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
NZ580343A (en) 2007-04-13 2012-03-30 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
TWI484960B (zh) * 2007-04-16 2015-05-21 Hutchison Medipharma Entpr Ltd 嘧啶衍生物
MX2009011812A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
AU2008247595A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2008247592A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
JP2010528021A (ja) * 2007-05-24 2010-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼのインヒビターとして有用なチアゾールおよびピラゾール
US20090029992A1 (en) * 2007-06-11 2009-01-29 Agoston Gregory E Substituted pyrazole compounds
AR067762A1 (es) 2007-07-31 2009-10-21 Vertex Pharma Proceso para preparar 5-fluoro-1h-pirazolo (3,4-b) piridin-3-amina y derivados de la misma
EP2190826A2 (en) * 2007-08-28 2010-06-02 Irm Llc 2-biphenylamino-4-aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2009065132A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Oklahoma Medical Research Foundation Predicting and diagnosing patients with autoimmune disease
JP2011032169A (ja) * 2007-12-11 2011-02-17 Genecare Research Institute Co Ltd ４−アミノピリミジン誘導体および該化合物を含有する医薬組成物
US20110092452A1 (en) * 2008-03-05 2011-04-21 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer
AU2013205506B2 (en) * 2008-05-21 2016-04-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
EP3210609A1 (en) * 2008-05-21 2017-08-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
CN102076690A (zh) 2008-06-23 2011-05-25 维泰克斯制药公司 蛋白激酶抑制剂
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2986640C (en) * 2008-06-27 2019-03-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US20100016247A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Florida State University Research Foundation Using budding yeast to screen for inhibitors of aurora kinases
EP2323622A1 (en) * 2008-09-03 2011-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
US20110178142A1 (en) * 2008-10-13 2011-07-21 National Institute Of Immunology Pharmaceutical composition for therapeutic or prophylactic treatment of bacterial infections and associated diseases
UY32203A (es) * 2008-10-29 2010-05-31 Astrazeneca Ab Amino pirimidinas y su uso en terapia
PA8852901A1 (es) 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
CA2760794C (en) 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
TW201100441A (en) * 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
AU2010262905B2 (en) 2009-06-17 2015-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US9573907B2 (en) 2009-11-02 2017-02-21 Snu R&Db Foundation 2, 4-pyrimidine derivatives and use thereof
MX2012005332A (es) * 2009-11-13 2012-10-15 Oscotec Inc Inhibidores de cinasa.
US20130023534A1 (en) * 2010-03-26 2013-01-24 Casillas Linda N Pyrazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
US20130023532A1 (en) * 2010-03-26 2013-01-24 Casillas Linda N Indazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
UY33549A (es) * 2010-08-10 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8975249B2 (en) 2010-11-01 2015-03-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
JP6000273B2 (ja) 2010-11-29 2016-09-28 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 大環状キナーゼ阻害剤
CA2822057A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
JP6026441B2 (ja) 2011-03-04 2016-11-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としてのアミノキノリン
NZ619699A (en) 2011-07-05 2016-03-31 Vertex Pharma Processes and intermediates for producing azaindoles
US8673269B2 (en) 2011-07-14 2014-03-18 Keith R. Latham Halogenated phenols for diagnostics, antioxidant protection and drug delivery
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
JP2014525418A (ja) * 2011-09-05 2014-09-29 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 タンパク質キナーゼ阻害活性を有する４−置換−（３−置換−１ｈ−ピラゾール−５−アミノ）−ピリミジン誘導体及びその使用
CA2853498A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
KR101401664B1 (ko) * 2011-11-15 2014-06-11 중앙대학교 산학협력단 신경줄기세포 분화조절제용 신규 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이의 의학적 용도
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
RS57901B1 (sr) 2012-03-15 2019-01-31 Celgene Car Llc Soli inhibitora kinaze receptora epidermalnog faktora rasta
EP2825041B1 (en) 2012-03-15 2021-04-21 Celgene CAR LLC Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
WO2013192128A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
EP2863914B1 (en) * 2012-06-20 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
RU2015124002A (ru) 2012-11-20 2017-01-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, применяемые в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы
US9512136B2 (en) * 2012-11-26 2016-12-06 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
PE20151274A1 (es) 2013-02-08 2015-09-12 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de erk y sus usos
RU2662810C2 (ru) 2013-02-21 2018-07-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Хиназолины в качестве ингибиторов киназы
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
WO2014181813A1 (ja) * 2013-05-10 2014-11-13 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
EP3068776B1 (en) 2013-11-13 2019-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
DK3068782T3 (en) 2013-11-13 2018-08-13 Vertex Pharma Methods for the preparation of inhibitors of influenza virus replication
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
JP6524221B2 (ja) * 2014-10-13 2019-06-05 ユハン コーポレーションＹｕｈａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｅｇｆｒ変異型キナーゼ活性をモジュレートするための化合物および組成物
CN111170998B (zh) * 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
JP6704416B2 (ja) 2015-05-13 2020-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
CN107835811B (zh) * 2015-07-16 2019-11-08 正大天晴药业集团股份有限公司 苯胺嘧啶衍生物及其用途
PT3371171T (pt) 2015-11-02 2024-01-24 Blueprint Medicines Corp Inibidores de ret
CA3012031C (en) 2016-01-22 2024-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
EP3405196B1 (en) 2016-01-22 2019-12-04 Janssen Pharmaceutica NV New substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
US10183928B2 (en) 2016-03-17 2019-01-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of RET
JP6936814B2 (ja) 2016-06-30 2021-09-22 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｎｉｋ阻害剤としてのシアノインドリン誘導体
CA3027416A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic derivatives as nik inhibitors
WO2018017983A1 (en) * 2016-07-22 2018-01-25 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to ret
US10035789B2 (en) 2016-07-27 2018-07-31 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
KR20190092476A (ko) * 2016-12-19 2019-08-07 이소큐어 바이오사이언스 인코퍼레이티드 돌연변이체 이소시트레이트 탈수소효소 억제제 및 그 조성물 및 그 제조방법
CR20200522A (es) 2018-04-03 2021-02-17 Blueprint Medicines Corp Inhibidor de ret para uso en tratar cáncer que tiene una alteración de ret
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
KR20200143454A (ko) 2018-04-13 2020-12-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 골수증식성 신생물 및 암과 연관된 섬유증의 치료를 위한 pim 키나제 억제제
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
KR20220064369A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 인사이트 코포레이션 Cdk2 저해제로서의 이미다졸릴 피리디미딘일아민 화합물
CR20220170A (es) 2019-10-11 2022-10-10 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002341B1 (en) * 1977-11-28 1982-01-20 Barry Boettcher Complexes of bivalent copper, methods of preparation thereof and compositions containing said complexes
SG47583A1 (en) * 1986-01-13 1998-04-17 American Cyanamid Co 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4983608A (en) * 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
US5043317A (en) * 1990-12-14 1991-08-27 Eastman Kodak Company Yellow dye mixture for thermal color proofing
TW225528B (zh) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB9309573D0 (en) 1993-05-10 1993-06-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0672042B1 (en) * 1993-10-01 2006-05-03 Novartis AG Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
HUT74464A (en) * 1993-10-12 1996-12-30 Du Pont Merck Pharma 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof, and pharmaceutical compositions containing them
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
EP0775120B1 (en) * 1994-08-13 2003-06-04 Yuhan Corporation Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5935966A (en) * 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19750701A1 (de) * 1997-11-15 1999-05-20 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Verfahren zur Umsetzung von fluorsubstituierten Heterocyclen mit Aminen in Gegenwart von Phasentransfer-Katalysatoren
DE69839735D1 (de) 1997-12-15 2008-08-28 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
AU748087B2 (en) * 1998-02-17 2002-05-30 Tularik Inc. Anti-viral pyrimidine derivatives
DE69905306T2 (de) 1998-03-27 2003-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
JP2002523497A (ja) * 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
NZ511116A (en) 1998-11-10 2003-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2359680A1 (en) * 1999-01-22 2000-07-27 David M. Armistead Kinase inhibitors
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
CO5170501A1 (es) * 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE253915T1 (de) * 1999-06-30 2003-11-15 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
GB9919778D0 (en) * 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
MXPA02003182A (es) 1999-09-24 2002-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Composiciones antivirales.
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2202206T3 (es) 1999-11-29 2004-04-01 Aventis Pharma S.A. Derivados de arilamina y su aplicacion como agentes antitelomerasa.
CA2392971C (en) * 1999-11-30 2008-10-07 Pfizer Products Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
CN1307173C (zh) * 2000-12-21 2007-03-28 葛兰素集团有限公司 作为血管生成调节剂的嘧啶胺
WO2002102783A1 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors

Cited By (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1926132B (zh) * 2000-09-15 2010-12-29 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
CN101326188B (zh) * 2005-10-14 2013-04-24 西克拉塞尔有限公司 嘧啶-4-基-3,4-二氢-2h-吡咯并[1,2a]吡嗪-1-酮化合物
CN101715453B (zh) * 2007-03-23 2012-06-27 安姆根有限公司 杂环化合物及其应用
CN101796046A (zh) * 2007-07-16 2010-08-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 嘧啶衍生物934
US9382230B2 (en) 2008-09-15 2016-07-05 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for modulating Ire1, SRC and ABL activity
CN104230901A (zh) * 2008-09-15 2014-12-24 加利福尼亚大学董事会 用于调节ire1、src和abl活性的方法和组合物
CN102459265A (zh) * 2009-05-27 2012-05-16 雅培制药有限公司 激酶活性的嘧啶抑制剂
CN103458970A (zh) * 2011-03-07 2013-12-18 泰莱托恩基金会 Tfeb磷酸化抑制剂及其应用
CN103501612A (zh) * 2011-05-04 2014-01-08 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
CN103501612B (zh) * 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
CN103958506B (zh) * 2011-09-27 2017-02-22 诺华股份有限公司 用作突变idh抑制剂的3‑嘧啶‑4‑基‑噁唑烷‑2‑酮化合物
CN103958506A (zh) * 2011-09-27 2014-07-30 诺华股份有限公司 用作突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物
TWI547493B (zh) * 2011-09-27 2016-09-01 諾華公司 作為突變ｉｄｈ之抑制劑之３－嘧啶－４－基－唑啶－２－酮
CN111423417B (zh) * 2012-11-21 2022-11-15 Ptc医疗公司 取代的反向嘧啶Bmi-1抑制剂
CN111423417A (zh) * 2012-11-21 2020-07-17 Ptc医疗公司 取代的反向嘧啶Bmi-1抑制剂
US10428050B2 (en) 2012-11-21 2019-10-01 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted reverse pyrimidine Bmi-1 inhibitors
CN104918919A (zh) * 2012-11-21 2015-09-16 Ptc医疗公司 取代的反向嘧啶Bmi-1抑制剂
CN105263929B (zh) * 2013-03-14 2018-08-28 诺华股份有限公司 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物
CN105308033A (zh) * 2013-03-14 2016-02-03 特雷罗药物股份有限公司 Jak2和alk2抑制剂及其使用方法
CN105263929A (zh) * 2013-03-14 2016-01-20 诺华股份有限公司 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物
CN105308033B (zh) * 2013-03-14 2018-08-24 特雷罗药物股份有限公司 Jak2和alk2抑制剂及其使用方法
CN105209460A (zh) * 2013-03-14 2015-12-30 诺华股份有限公司 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物
US10752594B2 (en) 2013-03-14 2020-08-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. JAK1 and ALK2 inhibitors and methods for their use
US10370371B2 (en) 2013-08-30 2019-08-06 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine Bmi-1 inhibitors
US10584115B2 (en) 2013-11-21 2020-03-10 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
CN113350352A (zh) * 2015-03-23 2021-09-07 墨尔本大学 呼吸性疾病的治疗
CN105061506A (zh) * 2015-07-27 2015-11-18 苏州明锐医药科技有限公司 抗肿瘤药物ap26113的制备方法
CN105061506B (zh) * 2015-07-27 2017-08-29 苏州明锐医药科技有限公司 抗肿瘤药物ap26113的制备方法
WO2017084640A1 (zh) * 2015-11-17 2017-05-26 清华大学 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用
CN108864052A (zh) * 2018-06-07 2018-11-23 福建医科大学 一种针对gc33-3-1抗体具有特异性识别的荧光探针的合成以及应用
US11040038B2 (en) 2018-07-26 2021-06-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same
CN110669038A (zh) * 2019-09-21 2020-01-10 温州医科大学 一种嘧啶类fgfr4v550l抑制剂及其制备方法和应用
CN110746402A (zh) * 2019-09-21 2020-02-04 温州医科大学 一种2-n-芳基-4-n-芳基-5-氟嘧啶类化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20050203114A1 (en) 2005-09-15
US20030004174A9 (en) 2003-01-02
CA2400447A1 (en) 2001-08-23
US7282504B2 (en) 2007-10-16
US20020052386A1 (en) 2002-05-02
WO2001060816A1 (en) 2001-08-23
MXPA02007957A (es) 2002-11-29
AU2001237041B9 (en) 2005-07-28
IL151104A0 (en) 2009-02-11
EP1257546A1 (en) 2002-11-20
HUP0301117A2 (hu) 2003-12-29
US20030199534A1 (en) 2003-10-23
KR20030024659A (ko) 2003-03-26
HUP0301117A3 (en) 2004-01-28
JP2003532635A (ja) 2003-11-05
AU3704101A (en) 2001-08-27
AU2001237041B2 (en) 2005-07-21
ZA200206386B (en) 2003-11-26
CA2400447C (en) 2008-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1429222A (zh) 激酶抑制剂
CN1138778C (zh) 用作细胞增殖抑制剂的二环嘧啶及二环3,4-二氢嘧啶化合物及用途
CN1083452C (zh) 抑制蛋白质酪氨酸激酶介导的细胞增殖的吡啶并[2,3－d]嘧啶
CN1211382C (zh) 喹唑啉二甲苯磺酸盐化合物
US6495558B1 (en) Kinase inhibitors
KR101324329B1 (ko) 삼치환된 피리미딘 화합물 및 ｐｄｅ10 억제제로서의 그의 용도
CN1681818A (zh) 氮杂吲哚激酶抑制剂
CN1863774A (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN1882578A (zh) 作为zap－70和/或syk抑制剂的2,4－二(杂)芳基氨基嘧啶衍生物
CN1711266A (zh) 具有抗增殖活性的嘧啶并化合物(ⅱ)
CN1633419A (zh) Cdk抑制性嘧啶化合物、其制备方法以及作为药物的应用
CN1714092A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的噻吩并[3,2－b]吡啶－6－腈和噻吩并[2,3－b]吡啶－5－腈
CN1646519A (zh) N－苯基－2－嘧啶－胺衍生物的n－氧化物
CN1600783A (zh) 咪唑并吡啶衍生物
CN1387528A (zh) 杂环取代的吡唑啉酮
JP2014500254A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤としてのピリジン化合物およびそのアザ類似体
CN1950082A (zh) 双环和桥连的含氮杂环化物
CN101039944A (zh) 具有cdk1抗增殖活性的1,5－二氮杂萘唑烷酮类
CN1373763A (zh) 作为激酶抑制剂的蝶啶酮
You et al. Design, synthesis and X-ray crystallographic study of NAmPRTase inhibitors as anti-cancer agents
CN101052634A (zh) 作为vegf受体激酶抑制剂的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲
WO2000043373A2 (en) Kinase inhibitors
CN1717391A (zh) 糖元合成酶激酶3的抑制剂
CN1906178A (zh) 喹唑啉衍生物
KR20160058950A (ko) 포스파티딜이노시톨 3-키나제-감마의 선택적 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication