CN101600694A

CN101600694A - 未分化型胃癌治疗用组合物

Info

Publication number: CN101600694A
Application number: CNA2008800033366A
Authority: CN
Inventors: 山本裕之
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2007-01-29
Filing date: 2008-01-28
Publication date: 2009-12-09
Also published as: US20100048620A1; AU2008211952B2; JP5319306B2; IL200090A; KR20090108100A; IL200090A0; CA2676796A1; WO2008093855A1; EP2119707A1; KR101445892B1; US8962655B2; CA2676796C; EP2119707A4; AU2008211952A1; JPWO2008093855A1; EP2119707B1

Abstract

本发明要解决的问题在于：提供针对未分化型胃癌的治疗剂、试剂盒及治疗方法，以及针对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体发挥更加有效的效果的药物组合物、试剂盒及治疗方法。在本发明中，通过组合使用FGFR2抑制物质和胃癌治疗物质，可针对未分化型胃癌发挥更加有效的效果。另外，通过组合使用FGFR2抑制物质和胃癌治疗物质，可针对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体发挥更加有效的效果。

Description

未分化型胃癌治疗用组合物

技术领域

本发明涉及下述针对未分化型胃癌的治疗剂、试剂盒及治疗方法、FGFR2抑制物质在所述治疗剂的制造中的用途、以及用于所述治疗剂的FGFR2抑制物质，所述针对未分化型胃癌的治疗剂由具有抑制纤维细胞生长因子受体2(以下，也称其为“FGFR2”)的激酶活性的活性的物质(以下，也称其为“FGFR2抑制物质”)、和胃癌治疗物质或与上述FGFR2抑制物质不同的FGFR2抑制物质组合而成。

另外，本发明还涉及：用于施用于包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的、由FGFR2抑制物质、和胃癌治疗物质或与所述FGFR2抑制物质不同的FGFR2抑制物质组合而成的药物组合物及试剂盒、以对所述生物体施用有效量的FGFR2抑制物质、和胃癌治疗物质或与所述FGFR2抑制物质不同的FGFR2抑制物质为特征的疾病治疗方法、FGFR2抑制物质在所述药物组合物的制造中的用途以及用于所述药物组合物的FGFR2抑制物质。

背景技术

胃癌是癌致死原因中主要的癌种类之一。在病理组织学上，胃癌被划分为分化型胃癌(differentiated gastric cancer)和未分化型胃癌(undifferentiated gastric cancer)，而未分化型胃癌包括低分化腺癌(poorlydifferentiated adenocarcinoma)、印戒细胞癌(signet-ring cell carcinoma)、粘液癌(mucinous carcinoma)等。

在未分化型胃癌中，癌细胞容易扩散，且容易纤维化形成硬胃癌(scirrhous gastric cancer)。而且，已知未分化型胃癌多发于年轻人群，还会发生浸润性增殖和转移，预后不良⁽¹⁾。

已知FGFR2(也称为K-sam)在弥漫型性胃癌(diffuse-type gastric cancer)、即未分化型胃癌中扩增，与癌的恶化相关^(1，2)。并且，有报告称，FGFR2基因在33％的未分化型胃癌患者中扩增⁽²⁾，FGFR2在50％左右的未分化型胃癌患者中呈现阳性⁽¹⁾。

据报道，FGFR2基因可以转染NIH3T3细胞，转染的细胞在裸鼠中显现出致肿瘤性⁽³⁾。此外，另有报告称：FGFR2的C末端缺失体的转染活性强，且主要在未分化型胃癌细胞系中表达^(1，3)。例如，有报道称，缺失了第769位以后的酪氨酸的FGFR2具有高转染性⁽³⁾。

此外，据报道，FGFR2基因在低分化型胃癌、尤其是硬胃癌中扩增，而缺失了包含酪氨酸残基780、784、813的C末端的FGFR2蛋白质特别是在硬胃癌中表达⁽⁴⁾。另外，据报道，经过活化的FGFR2的扩增有利于硬胃癌的肿瘤增殖⁽⁴⁾。

作为传统上的胃癌的化疗剂，包括5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)类似物、紫杉醇(Paclitaxel)类似物等，但这些化疗剂中任何一种的抗肿瘤效果均不充分，亟待开发出一种新型抗肿瘤剂。

近年来，有报道称：FGFR2抑制物质即二苯胺衍生物依赖于用量抑制人硬胃癌细胞系的细胞增殖，在人硬胃癌细胞系皮下移植模型中显示出抗肿瘤效果⁽⁵⁾。

此外，有报道给出了下述启示：作为FGFR2抑制物质，4-[(4-氟-2-甲基吲哚-5-基)氧]-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉对过表达K-sam的胃癌有效⁽⁶⁾。

这样一来，可得到下述启示：FGFR2抑制物质对未分化型胃癌——优选低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌显示出增殖抑制作用及抗肿瘤效果。

这里，作为血管新生抑制物质，已知有以通式(I)表示的化合物^(7-9)。但是，关于通式(I)表示的化合物是否具有FGFR2抑制活性，尚无任何报道。

并且，关于上述化合物的组合是否显示抗肿瘤效果也未有任何报道。

(参考文献)

(1)Clinical Cancer Research.2(8)，1373-1381，1996.

(2)Journal of Cancer Research and Clinical Oncology.127，207-216，2001.

(3)Cancer Research.54，3237-3241，1994.

(4)Cancer Research.59(24)，6080-6086，1999.

(5)Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.14(4)，875-879，2004.

(6)Proceeding of the American Association for Cancer Research.47，890，2006.

(7)国际公开第02/32872号小册子

(8)国际公开第2004/080462号小册子

(9)国际公开第2005/063713号小册子

发明内容

本发明本发明鉴于上述背景而完成，要解决的问题在于：提供针对未分化型胃癌的治疗剂、试剂盒及治疗方法，以及提供针对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体更有效地发挥效果的药物组合物、试剂盒及治疗方法。

本发明人等为解决上述问题而进行了深入研究，迄今为止发现了下述结果：以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物具有FGFR2抑制活性。还发现，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物对于未分化型胃癌更为有效地发挥效果。此外，还发现，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物针对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体更为有效地发挥效果。基于上述见解，经过更加深入的研究，确认了下述结果：在人硬胃癌细胞系皮下移植模型(体内(in vivo))中，通过将通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质组合使用，可显示出在单独使用胃癌治疗物质时无法表现出的优异抗肿瘤效果。因而，可认为，通过将FGFR2抑制物质例如以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质组合使用，可显示出优异的抗肿瘤活性，FGFR2抑制物质与胃癌治疗物质的组合可用作有用的未分化型胃癌治疗剂及试剂盒，并且可用于未分化型胃癌。

即，本发明涉及下述要点。

(1)一种针对未分化型胃癌的治疗剂，该治疗剂由通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成。

(2)一种药物组合物，其由通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用。

(3)一种治疗未分化型胃癌的方法，其特征在于，对生物体施用有效量的以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物、和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质。

(4)一种疾病治疗方法，其特征在于，对生物体施用有效量的通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物、和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质，所述生物体包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种。

(5)以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造下述针对未分化型胃癌的治疗剂中的用途，所述针对未分化型胃癌的治疗剂由以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成。

(6)以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造下述药物组合物中的用途，所述药物组合物由以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成，并且用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用。

(7)与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合的、用于对未分化型胃癌进行治疗的以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

(8)用于与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合施用于下述生物体的以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，所述生物体包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种。

(9)一种含有下述(a)和下述(b)的试剂盒，其中，(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书、或附属文件上记载了下述内容：将以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合使用；(b)是含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的针对未分化型胃癌的治疗剂。

(10)一种含有下述(a)和下述(b)的试剂盒，其中，(a)选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书、或附属文件上记载了下述内容：将以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合使用；(b)是含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用。

(11)一种试剂盒，其由含有通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的针对未分化型胃癌的治疗剂和含有胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质的制剂配套而成。

(12)一种用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用的试剂盒，该试剂盒由含有通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的制剂和含有胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质的制剂配套而成。

(13)一种针对未分化型胃癌的治疗剂，其含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，并且与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质同时对生物体施用。

(14)一种含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用，并且与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质同时对生物体施用。

另外，本发明优选涉及下述要点。

(15)一种针对未分化型胃癌的治疗剂，其由4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成。

(16)一种药物组合物，其由4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用。

(17)一种治疗未分化型胃癌的方法，其特征在于，对生物体施用有效量的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物、和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质。

(18)一种疾病治疗方法，其特征在于，对生物体施用有效量的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物、和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质，所述生物体包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种。

(19)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造下述针对未分化型胃癌的治疗剂中的用途，所述针对未分化型胃癌的治疗剂由4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成。

(20)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造下述药物组合物中的用途，所述药物组合物由4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成，并且用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用。

(21)与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合的、用于对未分化型胃癌进行治疗的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

(22)用于与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合施用于下述生物体的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，所述生物体包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种。

(23)一种含有下述(a)和下述(b)的试剂盒，其中，(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书、或附属文件上记载了下述内容：将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合使用；(b)是含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的针对未分化型胃癌的治疗剂。

(24)一种含有下述(a)和下述(b)的试剂盒，其中，(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书、或附属文件上记载了下述内容：将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合使用；(b)是含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用。

(25)一种试剂盒，其由含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的针对未分化型胃癌的治疗剂和含有胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质的制剂配套而成。

(26)一种用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用的试剂盒，该试剂盒由含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的制剂和含有胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质的制剂配套而成。

(27)一种针对未分化型胃癌的治疗剂，其含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，并与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质同时对生物体施用。

(28)一种含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用，并且与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质同时对生物体施用。

此外，本发明还涉及下述要点。

(29)一种针对未分化型胃癌的治疗剂，其由FGFR2抑制物质和胃癌治疗物质组合而成。

(30)一种药物组合物，其由FGFR2抑制物质和胃癌治疗物质组合而成，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用。

(31)一种治疗未分化型胃癌的方法，其特征在于，对生物体施用有效量的FGFR2抑制物质和胃癌治疗物质。

(32)一种疾病治疗方法，其特征在于，对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用有效量的FGFR2抑制物质和胃癌治疗物质。

(33)FGFR2抑制物质或胃癌治疗物质在制造下述针对未分化型胃癌的治疗剂中的用途，所述针对未分化型胃癌的治疗剂由FGFR2抑制物质或胃癌治疗物质与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成。

(34)FGFR2抑制物质或胃癌治疗物质在制造下述药物组合物中的用途，所述药物组合物由FGFR2抑制物质或胃癌治疗物质与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成，并且用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用。

(35)与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合的、用于对未分化型胃癌进行治疗的FGFR2抑制物质或胃癌治疗物质。

(36)与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合的、用于施用于下述生物体的FGFR2抑制物质或胃癌治疗物质，所述生物体包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种。

(37)一种含有下述(a)和下述(b)的试剂盒，其中，(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书、或附属文件上记载了下述内容：将FGFR2抑制物质与胃癌治疗物质组合使用；(b)是含有FGFR2抑制物质的针对未分化型胃癌的治疗剂、或含有胃癌治疗物质的针对胃癌的治疗剂。

(38)一种含有下述(a)和下述(b)的试剂盒，其中，(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书、或附属文件上记载了下述内容：将FGFR2抑制物质和胃癌治疗物质组合使用；(b)是含有FGFR2抑制物质或胃癌治疗物质的药物组合物，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用。

(39)一种试剂盒，其由含有FGFR2抑制物质的针对未分化型胃癌的治疗剂和含有胃癌治疗物质的制剂配套而成。

(40)一种用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用的试剂盒，该试剂盒由含有FGFR2抑制物质的制剂和含有胃癌治疗物质的制剂配套而成。

(41)一种含有FGFR2抑制物质的针对未分化型胃癌的治疗剂或含有胃癌治疗物质的针对胃癌的治疗剂，其与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质同时对生物体施用。

(42)一种含有FGFR2抑制物质或胃癌治疗物质的药物组合物，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用，并且其与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质同时对生物体施用。

更具体而言，本发明涉及下述要点。

[1].一种针对未分化型胃癌的治疗剂，其由以下述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成。

通式(I)

[式(I)中，R¹是以式-V¹-V²-V³(式中，V¹代表任选具有取代基的C_1-6亚烷基；V²代表单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-CONR⁶-表示的基团、式-SO₂NR⁶-表示的基团、式-NR⁶SO₂-表示的基团、式-NR⁶CO-表示的基团或式-NR⁶-表示的基团(式中，R⁶代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基或任选具有取代基的C_3-8环烷基)；V³代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基。)表示的基团；

R²为氰基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C_2-7烷氧基羰基或以式-CONV^a11V^a12(式中，V^a11代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；V^a12代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基或任选具有取代基的C_3-8环烷氧基。)表示的基团；

Y¹是以式

(式中，R⁷和R⁸彼此独立地代表氢原子、卤原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基、任选具有取代基的C_1-6烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C_2-7酰基、任选具有取代基的C_2-7烷氧基羰基或以式-CONV^d1V^d2(式中，V^d1和V^d2彼此独立地代表氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基。)表示的基团；W¹和W²彼此独立地表示任选具有取代基的碳原子或氮原子。)表示的基团；

R³和R⁴彼此独立地代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_2-7酰基或任选具有取代基的C_2-7烷氧基羰基；

R⁵代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基。]

[2].根据[1]所述的治疗剂，其中，R¹为C_1-6烷基(其中，R¹任选具有选自下组中的至少一种取代基：任选具有C_1-6烷基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单C_1-6烷基氨基及二C_1-6烷基氨基)。

[3].根据[1]所述的治疗剂，其中，R¹为甲基或以式

(式中，R^a3代表甲基；R^a1代表氢原子或羟基；R^a2代表甲氧基、乙氧基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、二甲基氨基或二乙基氨基。)中任一个表示的基团。

[4].根据[1]所述的治疗剂，其中，R¹为甲基或2-甲氧基乙基。

[5].根据[1]所述的治疗剂，其中，R²为氰基或以式-CONV^a11V^a12(式中，V^a11代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；V^a12代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基或任选具有取代基的C_3-8环烷氧基。)表示的基团。

[6].根据[1]所述的治疗剂，其中，R²为氰基或以式-CONHV^a16(式中，V^a16代表氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-8环烷氧基。其中，V^a16任选具有选自下组中的至少一种取代基：卤原子、氰基、羟基及C_1-6烷氧基。)表示的基团。

[7].根据[1]所述的治疗剂，其中，R²是以式-CONHV^a17(式中，V^a17代表氢原子、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。)表示的基团。

[8].根据[1]所述的治疗剂，其中，R²是以式-CONHV^a18(式中，V^a18代表氢原子、甲基或甲氧基。)表示的基团。

[9].根据[1]所述的治疗剂，其中，Y¹是以式

(式中，R⁷¹代表氢原子或卤原子。)表示的基团。

[10].根据[1]所述的治疗剂，其中，R³和R⁴为氢原子。

[11].根据[1]所述的治疗剂，其中，R⁵为氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基或C_6-10芳基(其中，R⁵任选具有选自卤原子和甲磺酰基中的至少一种取代基)。

[12].根据[1]所述的治疗剂，其中，R⁵为甲基、乙基或环丙基。

[13].根据[1]所述的治疗剂，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲、

N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-环丙基脲、

N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羟基丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲、

N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲、

4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、

N6-环丙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

N6-(2-甲氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

N6-乙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

4-(3-氟-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、

4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、

4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2，3-二羟基丙基)氧-6-氨甲酰喹啉、

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、

4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、

N-(2-氟-4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-环丙基脲、

N6-(2-羟基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

4-(3-氯-4-(1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

4-(3-氯-4-(顺式-2-氟-环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、

N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、

4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

N6-((2R)四氢-2-呋喃基甲基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

4-(3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、

N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、

N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、

N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、

N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、

N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、

N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、

N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-环丙基脲、

N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(3-(甲磺酰基)苯基)脲、

4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

4-(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺

以及

N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-环丙基脲。

[14].根据[1]所述的治疗剂，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物是选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉。

[15].根据[1]所述的治疗剂，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

[16].根据[1]所述的治疗剂，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

[17].根据[1]～[16]所述的治疗剂，其中，胃癌治疗物质为选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

[18].根据[1]～[16]所述的治疗剂，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

[19].根据[1]～[16]所述的治疗剂，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-N’-(4-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧苯基)脲、

6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基对氨基苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑、

5-(5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺

以及

N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲。

[20].根据[1]所述的治疗剂，其中，未分化型胃癌是包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的未分化型胃癌。

[21].根据[20]所述的治疗剂，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

[22].根据[1]所述的治疗剂，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种胃癌。

[23].一种药物组合物，其由下述以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用。

通式(I)

Y¹是以式

[24].根据[23]所述的药物组合物，其中，R¹为C_1-6烷基(其中，R¹任选具有选自下组中的至少一种取代基：任选具有C_1-6烷基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单C_1-6烷基氨基及二C_1-6烷基氨基)。

[25].根据[23]所述的药物组合物，其中，R¹为甲基或以式

(式中，R^a3代表甲基；R^a1代表氢原子或羟基；R^a2代表甲氧基、乙氧基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、二甲基氨基或二乙基氨基。)中的任一个表示的基团。

[26].根据[23]所述的药物组合物，其中，R¹为甲基或2-甲氧基乙基。

[27].根据[23]所述的药物组合物，其中，R²为氰基或以式-CONV^a11V^a12(式中，V^a11代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；V^a12代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基或任选具有取代基的C_3-8环烷氧基。)表示的基团。

[28].根据[23]所述的药物组合物，其中，R²为氰基或以式-CONHV^a16(式中，V^a16代表氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-8环烷氧基。其中，V^a16任选具有选自卤原子、氰基、羟基及C_1-6烷氧基中的至少一种取代基。)表示的基团。

[29].根据[23]所述的药物组合物，其中，R²是以式-CONHV^a17(式中，V^a17代表氢原子、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。)表示的基团。

[30].根据[23]所述的药物组合物，其中，R²是以式-CONHV^a18(式中，V^a18代表氢原子、甲基或甲氧基。)表示的基团。

[31].根据[23]所述的药物组合物，其中，Y¹是以式

(式中，R⁷¹代表氢原子或卤原子。)表示的基团。

[32].根据[23]所述的药物组合物，其中，R³和R⁴为氢原子。

[33].根据[23]所述的药物组合物，其中，R⁵为氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基或C_6-10芳基(其中，R⁵任选具有选自卤原子和甲磺酰基中的至少一种取代基)。

[34].根据[23]所述的药物组合物，其中，R⁵为甲基、乙基或环丙基。

[35].根据[23]所述的药物组合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

以及

[36].根据[23]所述的药物组合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物是选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

[37].根据[23]所述的药物组合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

[38].根据[23]所述的药物组合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

[39].根据[23]～[38]所述的药物组合物，其中，胃癌治疗物质为选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

[40].根据[23]～[38]所述的药物组合物，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

[41].根据[23]～[38]所述的药物组合物，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

以及

[42].根据[23]所述的药物组合物，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

[43].根据[23]所述的药物组合物，其中，所述生物体为未分化型胃癌患者。

[44].根据[43]所述的药物组合物，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种胃癌。

[45].一种治疗未分化型胃癌的方法，其特征在于：对生物体施用有效量的下述以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物、和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质。

通式(I)

Y¹是以式

[46].根据[45]所述的治疗方法，其中，R¹为C_1-6烷基(其中，R¹任选具有选自下组中的至少一种取代基：任选具有C_1-6烷基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单C_1-6烷基氨基及二C_1-6烷基氨基)。

[47].根据[45]所述的治疗方法，其中，R¹为甲基或以式

[48].根据[45]所述的治疗方法，其中，R¹为甲基或2-甲氧基乙基。

[49].根据[45]所述的治疗方法，其中，R²为氰基或以式-CONV^a11V^a12(式中，V^a11代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；V^a12代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基或任选具有取代基的C_3-8环烷氧基。)表示的基团。

[50].根据[45]所述的治疗方法，其中，R²为氰基或以式-CONHV^a16(式中，V^a16代表氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-8环烷氧基。其中，V^a16任选具有选自卤原子、氰基、羟基及C_1-6烷氧基中的至少一种取代基。)表示的基团。

[51].根据[45]所述的治疗方法，其中，R²是以式-CONHV^a17(式中，V^a17代表氢原子、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。)表示的基团。

[52].根据[45]所述的治疗方法，其中，R²是以式-CONHV^a18(式中，V^a18代表氢原子、甲基或甲氧基。)表示的基团。

[53].根据[45]所述的治疗方法，其中，Y¹是以式

(式中，R⁷¹代表氢原子或卤原子。)表示的基团。

[54].根据[45]所述的治疗方法，其中，R³和R⁴为氢原子。

[55].根据[45]所述的治疗方法，其中，R⁵为氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基或C_6-10芳基(其中，R⁵任选具有选自卤原子和甲磺酰基中的至少一种取代基)。

[56].根据[45]所述的治疗方法，其中，R⁵为甲基、乙基或环丙基。

[57].根据[45]所述的治疗方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

以及

[58].根据[45]所述的治疗方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物是选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

[59].根据[45]所述的治疗方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

[60].根据[45]所述的治疗方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

[61].根据[45]～[60]所述的治疗方法，其中，胃癌治疗物质是选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

[62].根据[45]～[60]所述的治疗方法，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

[63].根据[45]～[60]所述的治疗方法，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

以及

[64]根据[45]所述的治疗方法，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

[65].根据[45]所述的治疗方法，其中，所述生物体为未分化型胃癌患者。

[66].根据[65]所述的治疗方法，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种胃癌。

[67].一种疾病治疗方法，其特征在于：对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用有效量的下述以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物、和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质。

通式(I)

R²代表氰基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C_2-7烷氧基羰基或以式-CONV^a11V^a12(式中，V^a11代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；V^a12代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C _6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基或任选具有取代基的C_3-8环烷氧基。)表示的基团；

Y¹是以式

[68].根据[67]所述的治疗方法，其中，R¹为C_1-6烷基(其中，R¹任选具有选自下组中的至少一种取代基：任选具有C_1-6烷基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单C_1-6烷基氨基及二C_1-6烷基氨基)。

[69].根据[67]所述的治疗方法，其中，R¹为甲基或以式

[70].根据[67]所述的治疗方法，其中，R¹为甲基或2-甲氧基乙基。

[71].根据[67]所述的治疗方法，其中，R²为氰基或以式-CONV^a11V^a12(式中，V^a11代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；V^a12代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基或任选具有取代基的C_3-8环烷氧基。)表示的基团。

[72].根据[67]所述的治疗方法，其中，R²为氰基或以式-CONHV^a16(式中，V^a16代表氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-8环烷氧基。其中，V^a16任选具有选自卤原子、氰基、羟基及C_1-6烷氧基中的至少一种取代基。)表示的基团。

[73].根据[67]所述的治疗方法，其中，R²是以式-CONHV^a17(式中，V^a17代表氢原子、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。)表示的基团。

[74].根据[67]所述的治疗方法，其中，R²是以式-CONHV^a18(式中，V^a18代表氢原子、甲基或甲氧基。)表示的基团。

[75].根据[67]所述的治疗方法，其中，Y¹是以式

(式中，R⁷¹代表氢原子或卤原子。)表示的基团。

[76].根据[67]所述的治疗方法，其中，R³和R⁴为氢原子。

[77].根据[67]所述的治疗方法，其中，R⁵为氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基或C_6-10芳基(其中，R⁵任选具有选自卤原子和甲磺酰基中的至少一种取代基)。

[78].根据[67]所述的治疗方法，其中，R⁵为甲基、乙基或环丙基。

[79].根据[67]所述的治疗方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

以及

[80].根据[67]所述的治疗方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物是选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

[81].根据[67]所述的治疗方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

[82].根据[67]所述的治疗方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

[83].根据[67]～[82]中任一项所述的治疗方法，其中，胃癌治疗物质是选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

[84].根据[67]～[82]中任一项所述的治疗方法，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

[85].根据[67]～[82]中任一项所述的治疗方法，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

以及

[86]根据[67]所述的治疗方法，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

[87].根据[67]所述的治疗方法，其中，所述生物体为未分化型胃癌患者。

[88].根据[87]所述的治疗方法，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种胃癌。

[89].以下述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造下述针对未分化型胃癌的治疗剂中的用途，所述针对未分化型胃癌的治疗剂由以下述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成。

通式(I)

R²代表氰基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C_2-7烷氧基羰基或以式-CONV^a11V^a12(式中，V^a11代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；V^a12代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基或任选具有取代基的C_3-8环烷氧基。)表示的基团；

Y¹是以式

[90].根据[89]所述的用途，其中，R¹为C_1-6烷基(其中，R¹任选具有选自下组中的至少一种取代基：任选具有C_1-6烷基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单C_1-6烷基氨基及二C_1-6烷基氨基)。

[91].根据[89]所述的用途，其中，R¹为甲基或以式

[92].根据[89]所述的用途，其中，R¹为甲基或2-甲氧基乙基。

[93].根据[89]所述的用途，其中，R²为氰基或以式-CONV^a11V^a12(式中，V^a11代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；V^a12代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基或任选具有取代基的C_3-8环烷氧基。)表示的基团。

[94].根据[89]所述的用途，其中，R²为氰基或以式-CONHV^a16(式中，V^a16代表氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-8环烷氧基。其中，V^a16任选具有选自卤原子、氰基、羟基及C_1-6烷氧基中的至少一种取代基。)表示的基团。

[95].根据[89]所述的用途，其中，R²是以式-CONHV^a17(式中，V^a17代表氢原子、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。)表示的基团。

[96].根据[89]所述的用途，其中，R²是以式-CONHV^a18(式中，V^a18代表氢原子、甲基或甲氧基。)表示的基团。

[97].根据[89]所述的用途，其中，Y¹是以式

(式中，R⁷¹代表氢原子或卤原子。)表示的基团。

[98].根据[89]所述的用途，其中，R³和R⁴为氢原子。

[99].根据[89]所述的用途，其中，R⁵为氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基或C_6-10芳基(其中，R⁵任选具有选自卤原子和甲磺酰基中的至少一种取代基)。

[100].根据[89]所述的用途，其中，R⁵为甲基、乙基或环丙基。

[101].根据[89]所述的用途，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

以及

[102].根据[89]所述的用途，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物是选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

[103].根据[89]所述的用途，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

[104].根据[89]所述的用途，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

[105].根据[89]～[104]中任一项所述的用途，其中，胃癌治疗物质是选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

[106].根据[89]～[104]中任一项所述的用途，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

[107].根据[89]～[104]中任一项所述的用途，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

以及

[108].根据[89]所述的用途，其中，未分化型胃癌是包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的未分化型胃癌。

[109].根据[89]所述的用途，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

[110].根据[89]所述的用途，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种胃癌。

[111].以下述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造下述药物组合物中的用途，所述药物组合物由以下述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成，并且用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用。

通式(I)

Y¹是以式

[112].根据[111]所述的用途，其中，R¹为C_1-6烷基(其中，R¹任选具有选自下组中的至少一种取代基：任选具有C_1-6烷基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单C_1-6烷基氨基及二C_1-6烷基氨基)。

[113].根据[111]所述的用途，其中，R¹为甲基或以式

[114].根据[111]所述的用途，其中，R¹为甲基或2-甲氧基乙基。

[115].根据[111]所述的用途，其中，R²为氰基或以式-CONV^a11V^a12(式中，V^a11代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；V^a12代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基或任选具有取代基的C_3-8环烷氧基。)表示的基团。

[116].根据[111]所述的用途，其中，R²为氰基或以式-CONHV^a16(式中，V^a16代表氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-8环烷氧基。其中，V^a16任选具有选自卤原子、氰基、羟基及C_1-6烷氧基中的至少一种取代基。)表示的基团。

[117].根据[111]所述的用途，其中，R²是以式-CONHV^a17(式中，V^a17代表氢原子、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。)表示的基团。

[118].根据[111]所述的用途，其中，R²是以式-CONHV^a18(式中，V^a18代表氢原子、甲基或甲氧基。)表示的基团。

[119].根据[111]所述的用途，其中，Y¹是以式

(式中，R⁷¹代表氢原子或卤原子。)表示的基团。

[120].根据[111]所述的用途，其中，R³和R⁴为氢原子。

[121].根据[111]所述的用途，其中，R⁵为氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基或C_6-10芳基(其中，R⁵任选具有选自卤原子和甲磺酰基中的至少一种取代基)。

[122].根据[111]所述的用途，其中，R⁵为甲基、乙基或环丙基。

[123].根据[111]所述的用途，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

以及

[124].根据[111]所述的用途，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物是选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

[125].根据[111]所述的用途，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

[126].根据[111]所述的用途，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

[127].根据[111]～[116]中任一项所述的用途，其中，胃癌治疗物质是选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

[128].根据[111]～[116]中任一项所述的用途，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

[129].根据[111]～[116]中任一项所述的用途，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

以及

[130].根据[111]所述的用途，其中，未分化型胃癌是包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的未分化型胃癌。

[131].根据[130]所述的用途，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

[132].根据[111]所述的用途，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种胃癌。

[133].与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合的、用于对未分化型胃癌进行治疗的以下述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

通式(I)

Y¹是以式

R⁵代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C _6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基。]

[134].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R¹为C_1-6烷基(其中，R¹任选具有选自下组中的至少一种取代基：任选具有C_1-6烷基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单C_1-6烷基氨基及二C_1-6烷基氨基)。

[135].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R¹为甲基或以式

[136].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R¹为甲基或2-甲氧基乙基。

[137].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R²为氰基或以式-CONV^a11V^a12(式中，V^a11代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；V^a12代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基或任选具有取代基的C_3-8环烷氧基。)表示的基团。

[138].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R²为氰基或以式-CONHV^a16(式中，V^a16代表氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-8环烷氧基。其中，V^a16任选具有选自卤原子、氰基、羟基及C_1-6烷氧基中的至少一种取代基。)表示的基团。

[139].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R²是以式-CONHV^a17(式中，V^a17代表氢原子、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。)表示的基团。

[140].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R²是以式-CONHV^a18(式中，V^a18代表氢原子、甲基或甲氧基。)表示的基团。

[141].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，Y¹是以式

(式中，R⁷¹代表氢原子或卤原子。)表示的基团。

[142].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R³和R⁴为氢原子。

[143].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R⁵为氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基或C_6-10芳基(其中，R⁵任选具有选自卤原子和甲磺酰基中的至少一种取代基)。

[144].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R⁵为甲基、乙基或环丙基。

[145].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

以及

[146].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物是选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

[147].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

[148].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

[149].根据[133]～[148]中任一项所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，胃癌治疗物质是选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

[150].根据[133]～[148]中任一项所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

[151].根据[133]～[148]中任一项所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

以及

[152].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，未分化型胃癌是包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的未分化型胃癌。

[153].根据[152]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

[154].根据[133]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种胃癌。

[155].与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合的、用于施用于包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的下述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

通式(I)

Y¹是以式

[156].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R¹为C_1-6烷基(其中，R¹任选具有选自下组中的至少一种取代基：任选具有C_1-6烷基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单C_1-6烷基氨基及二C_1-6烷基氨基)。

[157].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R¹为甲基或以式

[158].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R¹为甲基或2-甲氧基乙基。

[159].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R²为氰基或以式-CONV^a11V^a12(式中，V^a11代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；V^a12代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基或任选具有取代基的C_3-8环烷氧基。)表示的基团。

[160].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R²为氰基或以式-CONHV^a16(式中，V^a16代表氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-8环烷氧基。其中，V^a16任选具有选自卤原子、氰基、羟基及C_1-6烷氧基中的至少一种取代基。)表示的基团。

[161].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R²是以式-CONHV^a17(式中，V^a17代表氢原子、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。)表示的基团。

[162].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R²是以式-CONHV^a18(式中，V^a18代表氢原子、甲基或甲氧基。)表示的基团。

[163].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，Y¹是以式

(式中，R⁷¹代表氢原子或卤原子。)表示的基团。

[164].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R³和R⁴为氢原子。

[165].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R⁵为氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基或C_6-10芳基(其中，R⁵任选具有选自卤原子和甲磺酰基中的至少一种取代基)。

[166].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，R⁵为甲基、乙基或环丙基。

[167].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

以及

[168].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物是选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

[169].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

[170].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

[171].根据[155]～[170]中任一项所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，胃癌治疗物质是选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

[172].根据[155]～[170]中任一项所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

[173].根据[155]～[170]中任一项所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

以及

[174].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，未分化型胃癌是包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的未分化型胃癌。

[175].根据[174]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

[176].根据[155]所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种胃癌。

[177].一种含有下述(a)和下述(b)的试剂盒，其中，(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书、或附属文件上记载了下述内容：将以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合使用；(b)是含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的针对未分化型胃癌的治疗剂。

通式(I)

Y¹是以式

[178].一种含有下述(a)和下述(b)的试剂盒，其中，(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书、或附属文件上记载了下述内容：将以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合使用；(b)是含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用。

通式(I)

Y¹是以式

[179].一种试剂盒，该试剂盒由含有通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的针对未分化型胃癌的治疗剂和含有胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质的制剂配套而成。

通式(I)

Y¹是以式

R³和R⁴彼此独立地代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_2-7酰基或任选具有取代基的C_2-7烷氧基羰基；

[180].一种用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒由含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的制剂和含有胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质的制剂配套而成。

通式(I)

Y¹是以式

[181].一种针对未分化型胃癌的治疗剂，其含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质同时对生物体施用。

通式(I)

Y¹是以式

[182].一种含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物药物组合物，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用，其与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质同时对生物体施用。

通式(I)

Y¹是以式

在上述(1)～(42)及[1]～[182]中，所述以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物如下所示。

Y¹是以式

R⁵代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基]所表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

另外，在上述(1)～(42)中，作为所述的胃癌治疗物质，可列举选自下组中的至少一种：例如，伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)(Adriamycin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂。优选的胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

此外，在上述(1)～(42)中，作为所述的FGFR2抑制物质，可列举例如不包括在通式(I)内的化合物，可列举选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：例如，

N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-N’-(4-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧苯基)脲(BAY 43-9006)、

6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基对氨基苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(AG013736)、

5-(5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(SU11248)

以及

N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲(KRN951)。

根据本发明，可提供显示优异抗肿瘤活性的针对未分化型胃癌的治疗剂、试剂盒及治疗方法、FGFR2抑制物质在所述治疗剂的制造中的用途，以及用于上述治疗剂的FGFR2抑制物质。

更具体而言，通过进行下述组合——

(i)FGFR2抑制物质、例如以通式(I)表示的化合物和胃癌治疗剂的组合，

(ii)FGFR2抑制物质、例如以通式(I)表示的化合物和不包括在通式(I)内的FGFR2抑制物质的组合，

(iii)FGFR2抑制物质、例如不包括在通式(I)内的FGFR2抑制物质和胃癌治疗剂的组合，可提供显示优异抗肿瘤活性的针对未分化型胃癌的治疗剂、试剂盒及治疗方法，并可将所述治疗剂、试剂盒及治疗方法用于未分化型胃癌的治疗。

此外，根据本发明，可提供用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用的药物组合物及试剂盒、针对所述生物体的疾病治疗方法、FGFR2抑制物质在所述药物组合物的制造中的用途、以及用于所述药物组合物的FGFR2抑制物质。

更具体而言，通过进行下述组合——

(iii)FGFR2抑制物质、例如不包括在通式(I)内的FGFR2抑制物质和胃癌治疗剂的组合，可提供显示优异抗肿瘤活性的药物组合物、试剂盒及针对所述生物体的治疗方法，并可将所述药物组合物、试剂盒及治疗方法用于疾病治疗。

附图说明

图1示出了人硬胃癌细胞系(HSC-39)皮下移植模型(体内(in vivo))中组合使用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(化合物A)(3mg/kg)和盐酸伊立替康(Irinotecan)(100mg/kg)对抑制肿瘤增殖的效果。

图2示出了人硬胃癌细胞系(HSC-39)皮下移植模型(体内(in vivo))中组合使用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(化合物A)(10mg/kg)和盐酸伊立替康(Irinotecan)(100mg/kg)对抑制肿瘤增殖的效果。

图3示出了人硬胃癌细胞系(HSC-39)皮下移植模型(体内(in vivo))中组合使用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(化合物A)(30mg/kg)和盐酸伊立替康(Irinotecan)(100mg/kg)对抑制肿瘤增殖的效果。

图4示出了人硬胃癌细胞系(HSC-39)皮下移植模型(体内(in vivo))中组合使用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(化合物A)(3mg/kg)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(50mg/kg)对抑制肿瘤增殖的效果。

图5示出了人硬胃癌细胞系(HSC-39)皮下移植模型(体内(in vivo))中组合使用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(化合物A)(10mg/kg)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(50mg/kg)对抑制肿瘤增殖的效果。

图6示出了人硬胃癌细胞系(HSC-39)皮下移植模型(体内(in vivo))中组合使用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(化合物A)(30mg/kg)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(50mg/kg)对抑制肿瘤增殖的效果。

图7示出了人硬胃癌细胞系(HSC-39)皮下移植模型(体内(in vivo))中组合使用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(化合物A)(3mg/kg)和紫杉醇(Paclitaxel)(14mg/kg)对抑制肿瘤增殖的效果。

图8示出了人硬胃癌细胞系(HSC-39)皮下移植模型(体内(in vivo))中组合使用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(化合物A)(10mg/kg)和紫杉醇(Paclitaxel)(14mg/kg)对抑制肿瘤增殖的效果。

图9示出了人硬胃癌细胞系(HSC-39)皮下移植模型(体内(in vivo))中组合使用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(化合物A)(30mg/kg)和紫杉醇(Paclitaxel)(14mg/kg)对抑制肿瘤增殖的效果。

发明的具体实施方式

以下，针对本发明的具体实施方式进行说明。下述实施方式是用来说明本发明的实例，本发明不受限于这些实施方式。在不脱离本发明的要点的范围内，可以以各种方式实施本发明。

需要指出的是，在本说明书中引用的文献、及公开公报、专利公报、以及其它的专利文献均被并入本说明书中以供参考。另外，本说明书中包含了美国临时专利申请第60/887,006号(于2007年1月29日提出申请)中公开的内容，并以此作为本申请要求优先权的基础。

1.FGFR2抑制物质

(1)FGFR2

在本发明中，所述的FGFR2包含多肽，该多肽包含与SEQ IDNO：2(GenBank登录号：NM_022970)所表示的氨基酸序列或该氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列相同或实质上相同的氨基酸序列。并且，包含SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的多肽由例如包含SEQ ID NO：1所表示的碱基序列的多核苷酸编码。此外，由SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列构成的多肽通常经过加工转变为成熟体。

作为具有与SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)实质上相同的氨基酸序列的多肽，例如，可列举选自下述(a)～(d)中的多肽：

(a)包含SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)的多肽；

(b)包含下述氨基酸序列、且与FGFR2具有实质上相同活性的多肽，所述氨基酸序列是SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)中的1或多个(例如，1个或数个)氨基酸发生缺失、取代或添加、或这些缺失、取代或添加的组合而突变形成的氨基酸序列；

(c)由与SEQ ID NO：1所表示的碱基序列的互补碱基序列所构成的多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸编码的、具有与FGFR2实质上相同的活性的多肽；

(d)由与SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)具有90％以上、优选约95％以上、更优选约98％以上同一性(也称其为同源性)的氨基酸序列构成的、具有与FGFR2实质上相同的活性的多肽。

其中，所述的“具有与FGFR2实质上相同的活性”是指：配体结合(例如，FGF等)时所引起的细胞内信号中的至少一种与由SEQ ID NO：2所述的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)构成的蛋白质所引起的信号之一相同，并且，该细胞内信号的活化程度与由SEQ ID NO：2所述的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)构成的蛋白质相比显示出同等程度。此外，所述的“同等程度”是指：例如，配体结合(例如，FGF等)时所引起的细胞内信号的活化程度是由SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)构成的蛋白质所具有的细胞内信号的活化程度的10％以上、优选30％以上，此时，可认为具有实质上相同的活性。作为配体结合时所引起的细胞内信号，可列举例如FGFR2的磷酸化，FGFR2磷酸化所引起的Raf、MEK、ERK1及ERK2的磷酸化，磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase)的磷酸化，Akt的磷酸化，磷脂酶C-γ(phospholipase C-γ)的磷酸化，肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)(inositol1，4，5-trisphosphate(IP3))的增加，二酰甘油(DAG)(diacylglycerol(DAG))的增加等。

作为配体结合时引起的细胞内信号的活性的测定方法，可按照免疫沉淀法、Western印迹法等常规方法进行测定。

作为SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)中的1或多个(例如，1个或数个)氨基酸发生缺失、取代或添加、或这些缺失、取代或添加的组合而突变形成的氨基酸序列，例如，可列举下述(i)、(ii)、(iii)、(iv)等：

(i)在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)中，缺失了1～9个(例如1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更加优选1个)氨基酸的氨基酸序列；

(ii)在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)中，添加了1～9个(例如，1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更加优选1个)氨基酸的氨基酸序列；

(iii)在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)中，有1～9个(例如，1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更加优选1个)氨基酸被其它氨基酸取代而得的氨基酸序列；

(iv)通过上述(i)～(iii)的组合而突变得到的氨基酸序列。

其中，氨基酸的“缺失”是指缺失了序列中的一个以上氨基酸残基的突变，所述缺失包括从氨基酸序列末端缺失氨基酸残基、还包括在氨基酸序列中间缺失氨基酸残基。

其中，氨基酸的“添加”是指在序列中添加了一个以上氨基酸残基的突变，所述添加包括在氨基酸序列末端添加氨基酸残基、还包括在氨基酸序列中间添加氨基酸残基。需要指出的是，在中间添加氨基酸残基的情况也可称为“***”。

其中，氨基酸的“取代”是指序列中的一个以上氨基酸残基变更为不同种类的氨基酸残基的突变。当利用这样的取代来改变FGFR2的氨基酸序列时，为保持蛋白质的功能，优选进行保守取代。所述的保守取代是指：使序列改变，以使其编码与取代前的氨基酸性质相近的氨基酸。氨基酸的性质可分为：例如，非极性氨基酸(Ala，Ile，Leu，Met，Phe，Pro，Trp，Val)、不带电氨基酸(Asn，Cys，Gln，Gly，Ser，Thr，Tyr)、酸性氨基酸(Asp，Glu)、碱性氨基酸(Arg，His，Lys)、中性氨基酸(Ala，Asn，Cys，Gln，Gly，Ile，Leu，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr，Val)、脂肪族氨基酸(Ala，Gly)、支链氨基酸(Ile，Leu，Val)、羟基氨基酸(Ser，Thr)、酰胺型氨基酸(Gln，Asn)、含硫氨基酸(Cys，Met)、芳香族氨基酸(His，Phe，Trp，Tyr)、杂环氨基酸(His，Trp)、亚氨基酸(Pro，4Hyp)等。

因而，优选使例如非极性氨基酸之间、或不带电氨基酸之间发生取代。其中，作为保持蛋白质性质的取代，优选Ala、Val、Leu及Ile之间、Ser和Thr之间、Asp和Glu之间、Asn和Gln之间、Lys和Arg之间、Phe和Tyr之间的取代。对于发生突变的氨基酸的数目和部位没有特殊限制。

作为具有与SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)实质上相同的氨基酸序列的多肽，如上所述，可列举出由与SEQID NO：1所表示的碱基序列的互补碱基序列所构成的多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸编码的、具有与FGFR2实质上相同的活性的多肽。

在本说明书中，作为所述在严格条件下杂交的多核苷酸，具体可列举包含下述碱基序列的多核苷酸：在通过FASTA、BLAST、Smith-Waterman[Meth.Enzym.，164，765(1988)]等同源性检索软件、利用预置(初期设定)的参数进行计算时，与例如SEQ ID NO：1所表示的碱基序列具有至少90％以上、优选95％以上、更优选97％以上、更加优选98％以上、更进一步优选99％以上同一性的碱基序列。此外，其中，作为严格条件，可列举例如“2×SSC、0.1％SDS、50℃”、“2×SSC、0.1％SDS、42℃”、“1×SSC、0.1％SDS、37℃”，作为更为严格的条件，可列举例如“2×SSC、0.1％SDS、65℃”、“0.5×SSC、0.1％SDS、42℃”、“0.2×SSC、0.1％SDS、65℃”等条件。

杂交可按照公知方法进行。此外，在利用市售的文库时，可按照附带的使用说明书中记载的方法进行。

作为与由SEQ ID NO：1所表示的碱基序列的互补碱基序列所构成的多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸，可列举例如：包含与SEQ ID NO：1所表示的碱基序列具有90％以上、优选95％以上、更优选98％以上同一性的碱基序列的多核苷酸。

作为与由SEQ ID NO：1所表示的碱基序列的互补碱基序列所构成的多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸，可列举例如：在SEQ ID NO：1所表示的碱基序列中，1个或多个(例如1个或数个)核酸发生缺失、取代或添加等突变而产生的碱基序列。

作为与由SEQ ID NO：1所表示的碱基序列的互补碱基序列所构成的多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸，可列举例如下述(i)、(ii)、(iii)等：

(i)在SEQ ID NO：1所表示的碱基序列中，缺失了1～9个(例如，1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更加优选1个)核酸的碱基序列；

(ii)在SEQ ID NO：1所表示的碱基序列中，添加了1～9个(例如，1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更加优选1个)核酸的碱基序列；

(iii)在SEQ ID NO：1所表示的碱基序列中，有1～9个(例如，1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更加优选1个)核酸被其它核酸取代而得的碱基序列、

(iv)通过上述(i)～(iii)的组合而突变得到的碱基序列。

在本说明书中，氨基酸序列的“同一性”(也称为同源性)是指：在所比较的序列之间，构成各个序列的氨基酸残基的一致程度。在计算指定的氨基酸序列相对于比较对照的氨基酸序列所具有的同一性时，要考虑空位的存在及氨基酸的性质(Wilbur，Natl.Acad.Sci.U.S.A.80：726-730(1983))。计算同一性时，可采用市售的软件BLAST(Altschul：J.Mol.Biol.215：403-410(1990))、FASTA(Peasron：Methods in Enzymology 183：63-69(1990))等。

“同一性”的数值均可利用本领域技术人员公知的同源性检索程序算出，例如，可以通过在全美生物技术信息中心(NCBI)的同源性算法BLAST(Basic local alignment search tool)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/中使用预置(初期设定)的参数算出。

在本发明中，FGFR2包含后述的突变型FGFR2。

(2)过表达FGFR2的细胞

在本发明中，作为所述的过表达FGFR2的细胞，可列举例如与正常细胞相比，以相当多的量表达FGFR2的细胞。另外，在本发明中，作为所述的过表达FGFR2的细胞，可列举例如与正常细胞相比，FGFR2的表达达到1.5倍以上、优选2倍以上、更优选3倍以上、更加优选4倍以上的细胞。这里，作为本发明中的所述“正常细胞”，可列举例如除了癌(例如，未分化型胃癌等)细胞以外的细胞。

在本发明中，过表达FGFR2的细胞优选为未分化型胃癌的细胞，更优选为选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种的细胞。

FGFR2的表达量可通过下述方法分析：例如，可通过测定细胞中表达的FGFR2的蛋白质和/或mRNA来分析。

蛋白质的测定可列举例如免疫化学方法(例如，免疫组织化学方法、免疫沉淀法、Western印迹法、流式细胞术、ELISA、RIA等)、基于质量分析的方法等，优选免疫化学方法，尤其优选流式细胞术。这些方法可按常规方式进行。

另一方面，mRNA的测定可列举例如原位(in situ)杂交、Northern印迹分析、DNA微阵列、RT-PCR、定量RT-PCR等方法，优选RT-PCR或定量RT-PCR。这些方法可按常规方式进行。

(3)表达突变型FGFR2的细胞

在本发明中，作为突变型FGFR2，可列举包含下述氨基酸序列的多肽：所述氨基酸序列是野生型FGFR2的氨基酸序列、例如SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)中的一个或数个氨基酸发生缺失、取代或添加、或这些缺失、取代或添加的组合而突变形成的氨基酸序列。此外，突变型FGFR2优选为包含下述氨基酸序列、且具有与FGFR2实质上相同的活性的多肽：所述氨基酸序列是野生型FGFR2的氨基酸序列、例如SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)中的一个或数个氨基酸发生缺失、取代或添加、或这些缺失、取代或添加的组合而突变形成的氨基酸序列。在本发明中，作为表达突变型FGFR2的细胞，可列举表达上述多肽的细胞。

作为突变型FGFR2，可列举例如包含下述氨基酸序列的多肽：所述氨基酸序列是SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)中第267位的丝氨酸被其它氨基酸、优选脯氨酸取代而得到的氨基酸序列(Cancer Research.61，3541-3543，2001.)。

另外，作为突变型FGFR2，可列举包含下述突变部位的多肽：所述突变部位是在野生型FGFR2的氨基酸序列、例如SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，缺失了C末端侧的数个氨基酸而得到的突变部位。作为突变型FGFR2，可列举包含下述氨基酸序列的多肽：所述氨基酸序列是在例如SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)中至少缺失第813位以后、优选至少缺失第784位以后、更优选至少缺失第780位以后、更加优选至少缺失769位以后的氨基酸序列而得到的氨基酸序列。

此外，突变型FGFR2优选为活化突变型FGFR2。所述活化突变型FGFR2是指：不依赖于配体地引起自磷酸化、活化细胞内信号的突变型FGFR2。

FGFR2突变的有无可以通过分析FGFR2基因序列或FGFR2转录产物——mRNA的序列来考察。作为序列的分析方法，可列举例如双脱氧核苷酸链终止法(Sanger et al.(1977)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74：5463)等。也可以利用适宜的DNA测序仪对序列进行分析。

另外，FGFR2突变的有无还可以通过例如原位(in situ)杂交、Northern印迹分析、DNA微阵列、RT-PCR、SSCP-PCR(Single-Strand ConformationPolymorphism(单链构象多态性)-PCR)等方法来分析。这些方法可按照常规方式进行。

此外，FGFR2突变的有无还可以通过例如免疫化学方法(例如，免疫组织化学方法、免疫沉淀法、Western印迹法、流式细胞术、ELISA、RIA等)来分析。这些方法可按照常规方式进行。

在本发明中，表达突变型FGFR2的细胞优选为未分化型胃癌的细胞，更优选为选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种细胞。

(4)本发明的FGFR2抑制物质

在本说明书中，所述的“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

作为“卤原子”的优选实例，可列举氟原子、氯原子。

在本说明书中，所述的“C_1-6烷基”是指碳原子数1～6的直链状或支链状烷基，作为具体实例，可列举甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。

作为“C_1-6烷基”的优选实例，可列举甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基。

在本说明书中，所述的“C_1-6亚烷基”是指从上述定义的“C_1-6烷基”中进一步去掉任意一个氢原子而衍生出的二价基团，作为具体实例，可列举亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等。

在本说明书中，所述的“C_2-6烯基”是指具有一个双键、且碳原子数为2～6的直链状或支链状烯基，作为具体实例，可列举乙烯基(ethenyl基或vinyl基)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。

在本说明书中，所述的“C_2-6炔基”是指具有一个三键、且碳原子数为2～6的直链状或支链状炔基，作为具体实例，可列举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。

在本说明书中，所述的“C_3-8环烷基”是指碳原子数为3～8的单环或双环饱和脂肪族烃基，作为具体实例，可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.1]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[2.2.1]庚基(降冰片烷基)、双环[3.3.0]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基等。

作为“C_3-8环烷基”的优选实例，可列举环丙基、环丁基、环戊基。

在本说明书中，所述的“C_6-10芳基”是指碳原子数为6～10的芳香族烃类环状基团，作为具体实例，可列举苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基等。

作为“C_6-10芳基”的优选实例，可列举苯基。

在本说明书中，所述的“杂原子”是指氮原子、氧原子或硫原子。

在本说明书中，所述的“5～10元杂芳基”是指构成环的原子数为5～10、其成环原子中含有1～5个杂原子的芳香族环状基团，作为具体实例，可列举呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、***基、四唑基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋咱基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吡啶并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩并呋喃基等。

作为“5～10元杂芳基”的优选实例，可列举呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基。

在本说明书中，所述的“3～10元非芳香族杂环基”是指：

(a)成环原子数为3～10个、

(b)成环原子中包括1～2个杂原子、

(c)环中任选含有1～2个双键、

(d)环中任选含有1～3个羰基、亚磺酰基或磺酰基、

(e)单环式或双环式非芳香族环状基团，

当成环原子中含有氮原子时，氮原子上也可以伸出键合点(結合手)。

作为具体实例，可列举吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基(オキセタニル)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基等。

作为“3～10元非芳香族杂环基”的优选实例，可列举吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氧氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。

在本说明书中，所述的“C_1-6烷氧基”是指在上述定义的“C_1-6烷基”末端键合有氧原子的基团，作为具体实例，可列举甲氧基、乙氧基、1-丙氧基(正丙氧基)、2-丙氧基(异丙氧基)、2-甲基-1-丙氧基(异丁氧基)、2-甲基-2-丙氧基(叔丁氧基)、1-丁氧基(正丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基等。

作为“C_1-6烷氧基”的优选实例，可列举甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基。

在本说明书中，所述的“C_1-6烷硫基”是指在上述定义的“C_1-6烷基”末端键合有硫原子的基团，作为具体实例，可列举甲硫基、乙硫基、1-丙硫基(正丙硫基)、2-丙硫基(异丙硫基)、2-甲基-1-丙硫基(异丁硫基)、2-甲基-2-丙硫基(叔丁硫基)、1-丁硫基(正丁硫基)、2-丁硫基(仲丁硫基)、1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-1-丁硫基、3-甲基-1-丁硫基、2-甲基-2-丁硫基、3-甲基-2-丁硫基、2，2-二甲基-1-丙硫基、1-己硫基、2-己硫基、3-己硫基、2-甲基-1-戊硫基、3-甲基-1-戊硫基、4-甲基-1-戊硫基、2-甲基-2-戊硫基、3-甲基-2-戊硫基、4-甲基-2-戊硫基、2-甲基-3-戊硫基、3-甲基-3-戊硫基、2，3-二甲基-1-丁硫基、3，3-二甲基-1-丁硫基、2，2-二甲基-1-丁硫基、2-乙基-1-丁硫基、3，3-二甲基-2-丁硫基、2，3-二甲基-2-丁硫基等。

作为“C_1-6烷硫基”的优选实例，可列举甲硫基、乙硫基、1-丙硫基(正丙硫基)、2-丙硫基(异丙硫基)、2-甲基-1-丙硫基(异丁硫基)、2-甲基-2-丙硫基(叔丁硫基)、1-丁硫基(正丁硫基)、2-丁硫基(仲丁硫基)。

在本说明书中，所述的“C_3-8环烷氧基”是指在上述定义的“C_3-8环烷基”末端键合有氧原子的基团，作为具体实例，可列举环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、双环[2.1.0]戊氧基、双环[3.1.0]己氧基、双环[2.1.1]己氧基、双环[4.1.0]庚氧基、双环[2.2.1]庚氧基(降冰片烷氧基)、双环[3.3.0]辛氧基、双环[3.2.1]辛氧基、双环[2.2.2]辛氧基等。

作为“C_3-8环烷氧基”的优选实例，可列举环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基。

在本说明书中，所述的“单C_1-6烷基氨基”是指将氨基中的1个氢原子用上述定义的“C_1-6烷基”取代而得的基团，作为具体实例，可列举甲基氨基、乙基氨基、1-丙基氨基(正丙基氨基)、2-丙基氨基(异丙基氨基)、2-甲基-1-丙基氨基(异丁基氨基)、2-甲基-2-丙基氨基(叔丁基氨基)、1-丁基氨基(正丁基氨基)、2-丁基氨基(仲丁基氨基)、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丙基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-1-戊基氨基、3-甲基-1-戊基氨基、4-甲基-1-戊基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2，3-二甲基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-1-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丁基氨基、2-乙基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-2-丁基氨基、2，3-二甲基-2-丁基氨基等。

在本说明书中，所述的“二C_1-6烷基氨基”是指将氨基中的2个氢原子分别用相同或不同的上述定义的“C_1-6烷基”取代而得的基团，作为具体实例，可列举N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二-正丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二正丁基氨基、N，N-二异丁基氨基、N，N-二仲丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-仲丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基等。

在本说明书中，所述的“C_2-7酰基”是指键合有上述定义的“C_1-6烷基”的羰基，作为具体实例，可列举例如乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等。

在本说明书中，所述的“C_2-7烷氧基羰基”是指键合有上述定义的“C_1-6烷氧基”的羰基，作为具体实例，可列举例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-丙氧基羰基、2-丙氧基羰基、2-甲基-2-丙氧基羰基等。

在本说明书中，所述的“任选具有取代基的”是指：“任选在可发生取代的部位以任意组合具有1个或多个取代基”，作为所述取代基的具体实例，可列举例如卤原子、羟基、硫代羟基(チオ一ル基)、硝基、氰基、甲酰基、羧基、氨基、甲硅烷基、甲磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_3-8环烷氧基、单C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-7酰基或C_2-7烷氧基羰基等。其中，C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_3-8环烷氧基、单C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-7酰基及C_2-7烷氧基羰基也可以彼此独立地具有选自下组取代基中的1～3个基团。

<取代基群>

卤原子、羟基、硫代羟基(チオ一ル基)、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C_1-6烷氧基及C_1-6烷硫基。

在本发明中，作为FGFR2抑制物质，可列举例如以下式表示的化合物。

通式(I)

以下，也将通式(I)表示的化合物称为“FGFR2抑制物质I”。

(i)R¹

R¹是以式-V¹-V²-V³(式中，V¹代表任选具有取代基的C_1-6亚烷基；V²为单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-CONR⁶-表示的基团、式-SO₂NR⁶-表示的基团、式-NR⁶SO₂-表示的基团、式-NR⁶CO-表示的基团或式-NR⁶-表示的基团(式中，R⁶代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基或任选具有取代基的C_3-8环烷基)；V³代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基。)表示的基团。

作为R¹的优选实例，可列举C_1-6烷基。其中，此情况下，R¹任选具有选自下组中的取代基：任选具有C_1-6烷基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单C_1-6烷基氨基及二C_1-6烷基氨基。

作为R¹的更优选实例，可列举甲基或以式

作为R¹的更为优选的实例，甲基或2-甲氧基乙基。

(ii)R²

R²代表氰基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C_2-7烷氧基羰基或以式-CONV^a11V^a12(式中，V^a11代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；V^a12代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基或任选具有取代基的C_3-8环烷氧基。)表示的基团。

作为R²的优选实例，可列举氰基或以式-CONV^a11V^a12(式中，V^a11和V^a12的意义与上述定义相同。)表示的基团。

作为R²的更优选实例，可列举氰基或以式-CONHV^a16(式中，V^a16代表氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-8环烷氧基。其中，V^a16任选具有选自卤原子、氰基、羟基及C_1-6烷氧基中的取代基。)表示的基团。

作为R²的更为优选的实例，可列举以式-CONHV^a17(式中，V^a17代表氢原子、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基)表示的基团。

作为R²的最为优选的实例，可列举以式-CONHV^a18(式中，V^a18代表氢原子、甲基或甲氧基)表示的基团。

(iii)Y¹

Y¹是以式

(式中，R⁷和R⁸彼此独立地代表氢原子、卤原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基、任选具有取代基的C_1-6烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C_2-7酰基、任选具有取代基的C_2-7烷氧基羰基或以式-CONV^d1V^d2(式中，V^d1和V^d2彼此独立地代表氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基。)表示的基团；

W¹和W²彼此独立地表示任选具有取代基的碳原子或氮原子。)表示的基团。

作为Y¹的优选实例，可列举以式

(式中，R⁷¹代表氢原子或卤原子)表示的基团。

(iv)R³和R⁴

R³和R⁴彼此独立地代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_2-7酰基或任选具有取代基的C_2-7烷氧基羰基。

作为R³和R⁴的优选实例，可列举氢原子。

(v)R⁵

R⁵代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基。

作为R⁵的优选实例，可列举氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基。

作为R⁵的更优选实例，可列举氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基或C_6-10芳基(其中，R⁵任选具有选自卤原子和甲磺酰基中的至少一种取代基)。

作为R⁵的更为优选的实例，可列举甲基、乙基或环丙基。

此外，作为以通式(I)表示的化合物的优选实例，可列举：

4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、

以及

进一步，作为以通式(I)表示的化合物的更优选实例，可列举

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

另外，作为以通式(I)表示的化合物的更为优选的实例，可列举4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(参见式(II))。

作为FGFR2抑制物质I的最为优选的实例，可列举4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

以通式(I)表示的化合物可利用公知的方法制备，例如，可通过国际公开第02/32872号小册子(WO02/32872)和国际公开第2005/063713号小册子(WO2005/063713)中记载的任一方法制备。

此外，在本发明中，FGFR2抑制物质只要具有可抑制FGFR2的激酶活性的活性即可，可以是不包括在上述通式(I)内的化合物(以下，也称其为“FGFR2抑制物质II”)。作为FGFR2抑制物质II，可列举例如：

5-(5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(以下也称为“SU11248”。Journal of MedicinalChemistry.，46：1116-9，2003.、WO01/060814)(参见式(III))、

N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-N’-(4-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧苯基)脲(以下也称为“BAY 43-9006”及“sorafenib”。WO00/42012)(参见式(IV))、

6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基对氨基苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(以下也称为“AG013736”。WO01/002369)(参见式(V))、

N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲(以下也称为“KRN951”。WO02/088110)(参见式(VI))，

等等。

SU11248、BAY 43-9006、AG013736及KRN951可利用公知的方法制备，例如，可按照上述各文献中记载的方法制备。

在本发明中，也存在FGFR2抑制物质与酸或碱形成药理学可接受的盐的情况。在本发明中，FGFR2抑制物质也包括这些药理学可接受的盐。作为与酸形成的盐，可列举例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，以及甲酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、安息香酸、甲磺酸、苯磺酸、对苯甲磺酸、三氟乙酸等有机酸盐等。另外，作为与碱形成的盐，可列举钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、N，N’-二苄基乙二胺、精氨酸、赖氨酸等有机碱盐、铵盐等。

此外，在本发明中，FGFR2抑制物质在某些情况下以它们的溶剂合物形式存在，另外，在某些情况下存在它们的旋光异构体。在本发明中，FGFR2抑制物质包括它们的溶剂合物及旋光异构体。作为溶剂合物，可列举例如水合物、非水合物等，优选水合物。作为溶剂，可列举例如水、醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲酰胺等。

另外，在本发明中，FGFR2抑制物质可以是晶体也可以是非晶体，并且，当其存在多晶型时，可以是这些晶型中的任意单独一种，也可以是各晶型的混合物。

此外，在本发明中，FGFR2抑制物质也包括FGFR2抑制物质在生物体内经过氧化、还原、水解、结合(抱合)等代谢而生成的代谢物。并且，在本发明中，FGFR2抑制物质还包括在生物体内经过氧化、还原、水解等代谢生成FGFR2抑制物质的化合物。

另外，本发明的FGFR2抑制物质优选为具有抑制FGFR2的激酶活性的活性(以下也称“FGFR2抑制活性”)的物质。在本说明书中，“FGFR2的激酶活性”是指FGFR2的磷酸化其自身或其它蛋白质的酪氨酸残基的活性。

作为FGFR2抑制物质所具有的FGFR2抑制活性的测定方法，可列举例如无细胞(Cell free)激酶试验、Western印迹法、细胞增殖试验、生存试验等。作为细胞增殖试验，可列举例如，氚标记胸腺嘧啶摄入法、MTT法、XTT法(cell counting kit-8(同仁化学株式会社))、阿拉玛蓝(Alamar Blue)法、中性红法、BrdU法、Ki67染色法、PCNA染色法等。作为生存试验，可列举例如TUNNEL染色法、胱天蛋白酶(Caspase-3)切割检测法、PARP切割检测法等。这些方法可以按照常规方式进行(Blood.2005，105，2941-2948.，MolecularCancer Therapeutics.2005，4，787-798.)。

以下，针对FGFR2抑制活性的测定方法的一个实例进行说明。

FGFR2抑制活性可通过无细胞(Cell free)激酶试验进行测定。

FGFR2可按照常规方法、通过基因工程学的方法制备。例如，利用杆状病毒表达***(Baculovirus Expression System)方法，可以使昆虫细胞(草地夜蛾(Spondoptea frugiperda)9(Sf9))以人重组体GST融合蛋白质、人重组体组氨酸标签融合蛋白质等形式得以表达。并且，表达出的重组体蛋白质可利用亲和柱层析(例如，GSH-琼脂糖(agarose)(Sigma公司制造)或Ni-NTH-琼脂糖(QIAGEN公司制造)等)进行纯化。蛋白质的纯度和鉴定可通过SDS-PAGE、银染色及使用了针对FGFR2的特异抗体的Western印迹来确定。

无细胞(Cell free)激酶试验可以如下所述地进行。

首先，可以在板(例如，96孔、384孔等)的各孔中添加包含ATP溶液、受试物质、FGFR2重组体蛋白质5-10mU及0.1mg/ml Poly(Glu，Tyr)_4∶1的溶液25μl。可以向混合溶液中加入MgATP来引发反应。

可以使该混合溶液25μl中含有8mM MOPS(pH 7.0)、0.2mM EDTA、2.5mM MnCl₂、10mM乙酸镁等。此时，作为ATP，可使用[γ-³²P]-ATP、[γ-³³P]-ATP等以放射性同位素标记的ATP。

对反应液温浴一定时间后，可通过添加3％磷酸5μL来终止反应。

可以对各孔进行适宜的清洗操作。

可以通过测定ATP的摄入量来评价FGFR2抑制活性。当使用上述以放射性同位素标记的ATP时，ATP的摄入量可通过用闪烁计数器测定板上捕获的放射活性进行评价。另外，也可以通过将一定量的反应液点样在滤膜上、再用闪烁计数器测定点样部分的放射活性来进行评价。可以对滤膜进行适宜的清洗操作。

通过上述方法，可以对化合物的FGFR2抑制活性进行评价。

2.胃癌治疗物质

在本发明中，胃癌治疗物质只要是用于胃癌治疗的物质、适应症为胃癌的物质、或针对胃癌具有抗肿瘤作用的物质即可，没有特殊限制。并且，在本发明中，胃癌治疗物质也可以是将作为有效成分的化合物制成制剂的胃癌治疗剂。

在本发明中，作为胃癌治疗物质，可列举Carboquone(卡波醌)、Nimustine(尼莫司汀)、5-氟尿嘧啶类似物(類縁体)(例如，5-氟尿嘧啶、Tegafur(替加氟)、UFT(优氟啶)、Doxifluridine(去氧氟尿苷)、Carmofur(卡莫氟)、S-1(替吉奥))、Doxorubicin(多柔比星)(Adriamycin)、Mitomycin C(丝裂霉素C)、Aclarubicin(阿柔比星)、Pirarubicin(吡柔比星)、Epirubicin(表柔比星)、Irinotecan(伊立替康)、紫杉醇类似物(例如Docetaxel(多西紫杉醇)、Paclitaxel(紫杉醇))、cis-platinum(顺铂)(Cisplatin)等，优选5-氟尿嘧啶、S-1、伊立替康、多西紫杉醇、紫杉醇或顺铂，更优选伊立替康、5-氟尿嘧啶或紫杉醇。胃癌治疗物质可利用公知的方法制备，另外，可以购买得到。

卡波醌可通过购入Esquinon(エスキノン)(注册商标)(日本三共)而获取。

尼莫司汀或盐酸尼莫司汀可通过购入Nidran(注册商标)(日本三共)而获取。

5-氟尿嘧啶可通过购入5-FU(日本协和发酵工业)而获取。

替加氟可通过购入Futraful(フトラフ一ル)(注册商标)(日本大鹏药品工业)而获取。

UFT为替加氟(Tegafur)、尿嘧啶的合剂。UFT可通过购入ユ一エフテイ(UFT)(注册商标)(日本大鹏药品工业)而获取。

Doxifluridine(去氧氟尿苷)可通过购入Furtulon(フルツロン)(注册商标)(日本中外制药)而获取。

Carmofur(卡莫氟)可通过购入Mifurol(ミフロ一ル)(注册商标)(Schering)而获取。

S-1为替加氟(Tegafur)、吉莫斯特(Gimeracil)及氧嗪酸钾(Oteracilpotassium)的合剂。S-1可通过购入テイ一エスワン(TS-1)(注册商标)(日本大鹏药品工业)而获取。

Doxorubicin(多柔比星)(Adriamycin)或盐酸多柔比星可通过购入Adriacin(アドリアシン)(注册商标)(日本协和发酵工业)而获取。

Mitomycin C(丝裂霉素C)可通过购入Mitomycin(マイトマイシン)(日本协和发酵工业)而获取。

Aclarubicin(阿柔比星)或盐酸阿柔比星可通过购入Aclacinon(アクラシノン)(注册商标)(Astellas制药)而获取。

Pirarubicin(吡柔比星)或盐酸吡柔比星可通过购入Pinorubin(ピノルビン)(注册商标)(日本化药)或Therarubicin(注册商标)(日本明治制果)而获取。

Epirubicin(表柔比星)或盐酸表柔比星可通过购入Farmorubicin(フアルモルビシン)(注册商标)(日本协和发酵工业)或Epirubicin(注册商标)(日本化药)而获取。

伊立替康或盐酸伊立替康可通过购入Campto(カンプト)(注册商标)(Yakult)而获取。此外，也可以通过购入Topotecin(ドポテシン)(注册商标)(日本第一制药)来获取。

Docetaxel(多西紫杉醇)或多西紫杉醇水合物可通过购入Taxotere(タキソテ一ル)(注册商标)(Sanofi-Aventis)而获取。

Paclitaxel(紫杉醇)可通过购入Taxol(タキソ一ル)(注册商标)(Bristol-Myers Squibb)、或Paclitaxel(日本化药)、紫杉醇(Calbiochem)而获取。

cis-platinum(Cisplatin(顺铂))可通过购入Randa(ランダ)(注册商标)(日本化药)或Briplatin(ブリプラチン)(注册商标)(Bristol-Myers Squibb)而获取。

另外，在本发明中，由于FGFR2抑制物质针对未分化型胃癌具有抗肿瘤作用，因而，胃癌治疗物质中也包括FGFR2抑制物质。此时，胃癌治疗物质优选为FGFR2抑制物质I或FGFR2抑制物质II，更优选为FGFR2抑制物质II。

在本发明中，也存在胃癌治疗物质与酸或碱形成药理学可接受的盐的情况。本发明中的胃癌治疗物质也包括这些药理学可接受的盐。作为与酸形成的盐，可列举例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，以及甲酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、安息香酸、甲磺酸、苯磺酸、对苯甲磺酸、三氟乙酸等有机酸盐等。另外，作为与碱形成的盐，可列举钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、N，N’-二苄基乙二胺、精氨酸、赖氨酸等有机碱盐、铵盐等。

此外，在本发明中，胃癌治疗物质在某些情况下以它们的溶剂合物形式存在，另外，在某些情况下存在它们的旋光异构体。在本发明中，胃癌治疗物质包括它们的溶剂合物及旋光异构体。作为溶剂合物，可列举例如水合物、非水合物等，优选水合物。作为溶剂，可列举例如水、醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲酰胺等。

另外，在本发明中，胃癌治疗物质可以是晶体也可以是非晶体，并且，当存在晶体同质多晶时，可以是这些晶型中的任意一种单一纯品，也可以是混合物。

此外，在本发明中，胃癌治疗物质也包括胃癌治疗物质在生物体内经过氧化、还原、水解、结合(抱合)等代谢而生成的代谢物。并且，在本发明中，胃癌治疗物质还包括在生物体内经过氧化、还原、水解等代谢生成胃癌治疗物质的化合物。

3.药物组合物、治疗剂、试剂盒、治疗方法

本发明的特征在于组合FGFR2抑制物质和胃癌治疗物质，具体而言，本发明涉及具有下述特征的针对未分化型胃癌的治疗剂、试剂盒及治疗方法：(i)组合FGFR2抑制物质I和胃癌治疗物质、(ii)组合FGFR2抑制物质I和FGFR2抑制物质II、(iii)组合FGFR2抑制物质II和胃癌治疗物质。本发明的治疗剂优选被用于包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体。

其中，未分化型胃癌包括低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌(胃癌操作规程(第13版))。另外，未分化型胃癌中，癌细胞容易扩散，易于纤维化而转化为硬胃癌(scirrhous gastric cancer)。因此，本发明的治疗剂对选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种胃癌有效。

本发明的治疗剂可施用于哺乳动物(例如，人、大鼠、兔、羊、猪、牛、猫、狗、猴等)。

此外，本发明的药物组合物是用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用的下述药物组合物：含有FGFR2抑制物质和胃癌治疗物质的药物组合物，具体而言，是含有(i)FGFR2抑制物质I和胃癌治疗物质、含有(ii)FGFR2抑制物质I和FGFR2抑制物质II、含有(iii)FGFR2抑制物质II和胃癌治疗物质的药物组合物。

本发明的药物组合物可作为针对下述疾病的治疗剂使用，所述疾病的特征在于：包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种。作为所述疾病，可列举例如未分化型胃癌等。

本发明的药物组合物可以施用于生物体、即哺乳动物(例、人、大鼠、兔、羊、猪、牛、猫、狗、猴等)。在本发明中，该生物体可以具有过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的任一种，也可以同时具有这两种。

本发明中的治疗包括：减轻疾病症状、抑制疾病症状发展、消除疾病症状、疾病预后改善及预防疾病复发等。

在本发明中，针对癌的治疗剂也包括抗肿瘤剂、癌转移抑制剂、癌的预后改善剂、癌的复发预防剂等。

治疗效果可通过X光照片、CT等的观察结果、及活检的病理组织诊断来确认，或通过疾病标示物的值来确认。

在本发明中，FGFR2抑制物质如“1.FGFR2抑制物质”中所述。在本发明中，FGFR2抑制物质是例如FGFR2抑制物质I，例如以通式(I)表示的化合物，更优选为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉，更加优选为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

另一方面，在本发明中，FGFR2抑制物质是FGFR2抑制物质II，即显示FGFR2抑制作用的物质，是不包括在通式(I)内的物质，优选为SU11248、BAY43-9006、AG013736或KRN951。

在本发明中，胃癌治疗物质如“2.胃癌治疗物质”中所述，优选为伊立替康、5-氯尿嘧啶或紫杉醇。此外，由于FGFR2抑制物质具有针对未分化型胃癌的抗肿瘤作用，因此，作为胃癌治疗物质，可列举FGFR2抑制物质。

在本发明中，涉及FGFR2抑制物质和胃癌治疗物质的组合的优选实施方式如下所示。

(1)在本发明中，当FGFR2抑制物质为通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物(FGFR2抑制物质I)时，优选将该FGFR2抑制物质与上述“2.胃癌治疗物质”中所述的胃癌治疗物质组合使用。

(2)在本发明中，当FGFR2抑制物质为通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物(FGFR2抑制物质I)时，优选将该FGFR2抑制物质与不包括在通式(I)内的FGFR2抑制物质(FGFR2抑制物质II)、例如SU11248、BAY43-9006、AG013736、KRN951等组合使用。

(3)在本发明中，当FGFR2抑制物质为不包括在通式(I)内的FGFR2抑制物质(FGFR2抑制物质II)时，优选将该FGFR2抑制物质与上述“2.胃癌治疗物质”中所述的胃癌治疗物质组合使用。

在本发明中，所述的“组合而成”是指为了组合使用化合物而进行的组合，包括下述两种形式：在施用时将各个物质组合使用的形式、以及以混合物状态使用的形式。

此外，本发明的治疗剂还可以以下述方式提供：含有FGFR2抑制物质I、且针对未分化型胃癌的治疗剂，其用于与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II一起对患者组合施用。此外，本发明的治疗剂还可以以下述实施方式提供：含有FGFR2抑制物质II的针对未分化型胃癌的治疗剂或含有胃癌治疗物质的针对胃癌的治疗剂，其用于与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II一起对患者组合施用。

另外，本发明的药物组合物还可以以下述方式提供：含有FGFR2抑制物质I的药物组合物，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用，并且其用于与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II一起对患者组合施用。此外，本发明的药物组合物还可以以下述方式提供：含有FGFR2抑制物质II或胃癌治疗物质的药物组合物，该药物组合物用于对上述生物体施用，并且其用于与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II一起对患者组合施用。

FGFR2抑制物质I和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II，或者，FGFR2抑制物质II和胃癌治疗物质可同时或分别施用。所述的“同时”是指在一个施用周期(スケジユ一ル)中、同一时间段内(タイミング)施用，施用的时刻无须完全相同。所述的“分别”是指在一个施用周期(スケジユ一ル)中、不同时间段内(タイミング)施用。

另外，本发明的试剂盒的特征在于：由含有FGFR2抑制物质I的制剂和含有胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II的制剂配套而成。此外，本发明的试剂盒的特征在于：由含有FGFR2抑制物质II的制剂和含有胃癌治疗物质的制剂配套而成。本发明的试剂盒所含的制剂中只要包含上述物质即可，对其剂型没有特殊限制。本发明的试剂盒作为未分化型胃癌治疗用试剂盒而有用。

就本发明的试剂盒而言，试剂盒中所含的制剂可以相互混合，也可以分别保存后包装成一体。另外，上述制剂可同时施用，也可以先施用其中的任一制剂。

在本发明的治疗剂、药物组合物、试剂盒或未分化型胃癌的治疗方法中，还可以进一步组合一种以上的其它抗癌剂。作为其它抗癌剂，只要是具有抗癌作用的制剂即可，没有特殊限制。

在使用本发明的治疗剂、药物组合物或试剂盒时，可以口服或非口服施用。

在使用本发明的治疗剂、药物组合物或试剂盒时，FGFR2抑制物质的施用量因症状程度、患者年龄、性别、体重、敏感性差异、施用方法、施用时期、施用间隔、药物制剂的性质、调剂、种类、有效成分的种类等而异，无特殊限制，但通常成人(体重60Kg)每日0.1～1000mg、优选0.5～100mg、更优选1～30mg，上述施用量通常可每日分1～3次施用。

在使用本发明的治疗剂、药物组合物或试剂盒时，对于胃癌治疗物质的施用量没有特殊限制，通常成人(体重60Kg)每日0.1～6000mg、优选10～4000mg、更优选50～2000mg，上述施用量通常可每日分1～3次施用。

对于FGFR2抑制物质I的用量没有特殊限制，可视其与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II的组合而异，例如，可以是胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II的约0.01～100倍(重量比)，优选为约0.1～10倍(重量比)。

同样地，对于FGFR2抑制物质II的用量没有特殊限制，可视其与胃癌治疗物质的组合而异，例如，可以是胃癌治疗物质的约0.01～100倍(重量比)，优选为约0.1～10倍(重量比)。

本发明的药物组合物或治疗剂可直接使用，但通常，也可以与适当添加剂混合并制成制剂使用。

此外，本发明的试剂盒中所含的FGFR2抑制物质或胃癌治疗物质也可以与适当添加剂混合并制成制剂使用。

作为所述的添加剂，可列举下述通常在药物中使用的添加剂：赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、悬助剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，根据需要，还可以将上述添加剂适当组合使用。以下，列举上述添加剂的实例。

赋形剂：乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、α化淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质无水硅酸、硅酸铝、硅酸钙、偏硅酸铝酸镁、磷酸氢钙；

粘合剂：例如，聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、***树胶、黄蓍树胶、明胶、紫胶、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇；

润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、滑石、聚乙二醇、胶体二氧化硅

崩解剂：结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代度羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠；

着色剂：氧化铁、黄色氧化铁、洋红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄色铝色淀等允许添加至药品中的着色剂；

矫味剂：可可粉、薄荷脑、芳香粉、薄荷油、龙脑、桂皮粉

乳化剂或表面活性剂：硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯；

增溶剂：聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨酸酯80、烟酰胺；

悬助剂：除上述表面活性剂以外，还包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素等亲水性高分子

等渗剂：葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨糖醇

缓冲剂：磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液

防腐剂：对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲基丙酯、偕三氯叔丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸

抗氧化剂：硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚

稳定剂：通常在药物中使用的稳定剂

吸收促进剂：通常在药物中使用的添加剂吸收促进剂

另外，根据需要，还可以混合维生素类、氨基酸等成分。

此外，作为所述制剂，可列举片剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、胶囊剂、糖浆剂、含片剂、吸入剂等口服剂；栓剂、软膏剂、眼软膏剂、带剂(テ一プ剂)、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、泥罨敷剂、洗剂等外用剂或注射剂。

上述口服剂可以与上述添加剂适当组合并制成制剂。其中，可以根据需要对它们的表面进行包衣。

上述外用剂可以与上述添加剂中的、尤其是赋形剂、粘合剂、矫味剂、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、悬助剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂适当组合并制成制剂。

上述注射剂可以与上述添加剂中的、尤其是乳化剂、表面活性剂、增溶剂、悬助剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂适当组合并制成制剂。注射剂可以以点滴、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、静脉注射等方式使用。

本发明的治疗剂、药物组合物或试剂盒除了包括上述FGFR2抑制物质和/或胃癌治疗物质以外，还包括包装容器、使用说明书、附属文件等。在包装容器、使用说明书、附属文件等中可记载用于组合使用化合物的组合，另外，还可以记载关于在组合使用各个物质的实施方式中或混合物形式的实施方式中的用法、用量等。用法、用量可参考上述进行记载。

另外，本发明的试剂盒也可以是含有下述(a)和下述(b)的实施方式：(a)选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载了组合使用FGFR2抑制物质I和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II的内容；(b)为含有FGFR2抑制物质I的针对未分化型胃癌的治疗剂。此外，还可以是含有下述(a)’和下述(b)’的实施方式：(a)’选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书或附属文件上记载了组合使用FGFR2抑制物质II和胃癌治疗物质的内容；(b)’为含有FGFR2抑制物质II的针对未分化型胃癌的治疗剂、或含有胃癌治疗物质的针对胃癌的治疗剂。

另外，本发明的试剂盒也可以是含有上述(a)和下述(b)”的实施方式：(b)”为含有FGFR2抑制物质I的药物组合物，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用。此外，本发明的试剂盒还可以是含有上述(a)’和下述(b)”’的实施方式：(b)”’为含有FGFR2抑制物质II或胃癌治疗物质的药物组合物，该药物组合物用于对上述生物体施用。

这些试剂盒作为未分化型胃癌治疗用试剂盒而有用。在包装容器、使用说明书、附属文件等中可记载组合使用的方式，此外，还可以记载关于在组合使用各个物质的实施方式中或混合物形式的实施方式中的用法、用量等。用法、用量可参考上述治疗剂、药物组合物、试剂盒的记载来设定。

另外，本发明包含针对未分化型胃癌的治疗方法，该治疗方法的特征在于：对患者施用有效量的FGFR2抑制物质I、和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II。此外，本发明包含针对未分化型胃癌的治疗方法，该治疗方法的特征在于：对患者施用有效量的FGFR2抑制物质II和胃癌治疗物质。

并且，本发明包含疾病治疗方法，该治疗方法的特征在于：对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用有效量的FGFR2抑制物质I、和胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II。此外，本发明还包含疾病治疗方法，该治疗方法的特征在于：对上述生物体施用有效量的FGFR2抑制物质II和胃癌治疗物质。在本发明中，所述疾病优选为未分化型胃癌。

在本发明的治疗方法中，对于FGFR2抑制物质的施用途径和施用方法没有特殊限制，可以参考上述本发明的药物组合物或治疗剂中的记载。

本发明包含FGFR2抑制物质I在制造与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II组合而成的针对未分化型胃癌的治疗剂中的用途。并且，本发明包含FGFR2抑制物质II或胃癌治疗物质在制造与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II组合而成的针对未分化型胃癌的治疗剂中的用途。

此外，本发明也包含FGFR2抑制物质I在制造与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II组合而成的药物组合物中的用途，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用。另外，本发明还包含FGFR2抑制物质II或胃癌治疗物质在制造与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II组合而成的药物组合物中的用途，该药物组合物用于对上述生物体施用。在本发明的用途中，所述药物组合物作为针对未分化型胃癌的治疗剂而有用。

本发明包含用于与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II组合而成的针对未分化型胃癌的治疗剂的FGFR2抑制物质I。此外，本发明还包含用于与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II组合而成的针对未分化型胃癌的治疗剂的FGFR2抑制物质II或胃癌治疗物质。

另外，本发明也包含用于与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II组合而成的药物组合物的FGFR2抑制物质I，所述药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用。此外，本发明还包含用于与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质II组合而成的药物组合物的FGFR2抑制物质II或胃癌治疗物质，所述药物组合物用于对上述生物体施用。在本发明中，所述药物组合物作为针对未分化型胃癌的治疗剂而有用。

以下，结合具体实例对本发明进行说明，但本发明不受限于下述实施例。

实施例1：在人硬胃癌细胞系(HSC-39)皮下移植模型(体内(in vivo))中组合使用本发明的化合物和盐酸伊立替康

将人硬胃癌细胞系HSC-39(购自日本免疫生物研究所)在37℃下、5％二氧化碳培养箱内用RPMI1640(含10％FBS)培养至铺满约80％后，利用胰蛋白酶-EDTA回收了细胞。用磷酸缓冲液配制5×10⁷细胞/mL的悬浮液，将得到的细胞悬浮液以每只0.1mL的量移植到裸鼠体侧皮下。

自移植后第12日起，以单独使用或组合施用的形式按下述周期(スケジユ一ル)口服施用下述物质：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉：每日1次，每次3、10、30mg/kg，施用4周；盐酸伊立替康(日本第一制药)：每4日施用3次，每次100mg/kg。用数显卡尺(デジマチツクキヤリパ)(Mitsutoyo)测定了肿瘤长径及短径，并利用下式计算出肿瘤体积、比肿瘤体积。

肿瘤体积(TV)＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径²(mm²)/2

比肿瘤体积(RTV)＝测定日的肿瘤体积/施用首日的肿瘤体积

在各个组合中，对于利用two-way ANOVA分析(双向ANOVA分析，两因素方差分析)确认到统计学显著的相互作用的组合，判定其具有加性效应(加性效应)。

结果显示：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(化合物A)通过与盐酸伊立替康组合使用，确认到了加性效应，与单独使用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉或盐酸伊立替康的效果相比，显示了优异的抗肿瘤效果(表1、2、3及图1、2、3)。此外，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉通过与盐酸伊立替康组合使用，确认到了在单独使用盐酸伊立替康时无法显示出的优异抗肿瘤效果(表1、2、3及图1、2、3)。

表1

施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA
施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA	对照(未处理)	9.36±2.97
化合物A 3mg/kg	4.29±1.51		对照(未处理)	9.36±2.97
化合物A 3mg/kg	4.29±1.51		盐酸伊立替康100mg/kg	1.65±0.51
化合物A 3mg/kg+盐酸伊立替康100mg/kg	0.97±0.25	p＝0.320加性效应	盐酸伊立替康100mg/kg	1.65±0.51

表2

施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA
施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA	对照(未处理)	9.36±2.97
化合物A 10mg/kg	2.93±1.55		对照(未处理)	9.36±2.97
化合物A 10mg/kg	2.93±1.55		盐酸伊立替康100mg/kg	1.65±0.51
化合物A 10mg/kg+盐酸伊立替康100mg/kg	0.72±0.11	p＝0.170加性效应	盐酸伊立替康100mg/kg	1.65±0.51

表3

施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA
施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA	对照(未处理)	9.36±2.97
化合物A 30mg/kg	1.76±0.92		对照(未处理)	9.36±2.97
化合物A 30mg/kg	1.76±0.92		盐酸伊立替康100mg/kg	1.65±0.51
化合物A 30mg/kg+盐酸伊立替康100mg/kg	0.51±0.11	p＝0.0760加性效应	盐酸伊立替康100mg/kg	1.65±0.51

表1、2、3示出了在HSC-39皮下移植模型中单独施用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(在表1、2、3中，记作化合物A)、单独施用盐酸伊立替康、以及组合施用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉和盐酸伊立替康时的抗肿瘤效果。以施用首日作为第一天(day1)。

由上述结果可知：通过组合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉和盐酸伊立替康，可提供显示优异抗肿瘤活性的药物组合物及试剂盒，并可将其应用于癌症治疗。

实施例2：在人硬胃癌细胞系(HSC-39)皮下移植模型(体内(in vivo))中组合使用本发明的化合物和5-氟尿嘧啶

自移植后第13日起，以单独使用或组合施用的形式按下述周期口服施用下述物质：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉：每日1次，每次3、10、30mg/kg，施用4周；5-氟尿嘧啶(日本协和发酵工业)：每4日3次，每次50mg/kg。用数显卡尺(Mitsutoyo)测定了肿瘤长径及短径，并利用下式计算出肿瘤体积、比肿瘤体积。

肿瘤体积(TV)＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径²(mm²)/2

比肿瘤体积(RTV)＝测定日的肿瘤体积/施用首日的肿瘤体积

在各个组合中，对于利用two-way ANOVA分析确认到统计学显著的相互作用的组合，判断其具有加性效应。

结果显示：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(化合物A)通过与5-氟尿嘧啶组合使用，确认到了加性效应，与单独使用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉或5-氟尿嘧啶的效果相比，显示了优异的抗肿瘤效果(表4、5、6及图4、5、6)。此外，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉通过与5-氟尿嘧啶组合使用，确认到了在单独使用5-氟尿嘧啶时无法显示出的优异抗肿瘤效果(表4、5、6及图4、5、6)。

表4

施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA
施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA	对照(未处理)	9.90±3.12
化合物A 3mg/kg	4.16±1.28		对照(未处理)	9.90±3.12

5-氟尿嘧啶50mg/kg	5.16±1.37
5-氟尿嘧啶50mg/kg	5.16±1.37		化合物A 3mg/kg+5-氟尿嘧啶50mg/kg	3.02±0.55	p＝0.150加性效应

表5

施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA
施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA	对照(未处理)	9.90±3.12
化合物A 10mg/kg	3.73±1.21		对照(未处理)	9.90±3.12
化合物A 10mg/kg	3.73±1.21		5-氟尿嘧啶50mg/kg	5.16±1.37
化合物A 10mg/kg+5-氟尿嘧啶50mg/kg	2.44±0.70	p＝0.413加性效应	5-氟尿嘧啶50mg/kg	5.16±1.37

表6

施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA
施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA	对照(未处理)	9.90±3.12
化合物A 30mg/kg	2.72±1.33		对照(未处理)	9.90±3.12
化合物A 30mg/kg	2.72±1.33		5-氟尿嘧啶50mg/kg	5.16±1.37
化合物A 30mg/kg+5-氟尿嘧啶50mg/kg	1.43±0.44	p＝0.887加性效应	5-氟尿嘧啶50mg/kg	5.16±1.37

表4、5、6示出了在HSC-39皮下移植模型中单独施用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(在表4、5、6中，记作化合物A)、单独施用5-氟尿嘧啶、以及组合施用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉和5-氟尿嘧啶时的抗肿瘤效果。以施用首日作为第一天(day1)。

由上述结果可知：通过组合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉和5-氟尿嘧啶，可提供显示优异抗肿瘤活性的药物组合物及试剂盒，并可将其应用于癌症治疗。

实施例3：在人硬胃癌细胞系(HSC-39)皮下移植模型(体内(in vivo))中组合使用本发明的化合物和紫杉醇

自移植后第11日起，以单独使用或组合施用的形式按下述周期口服施用下述物质：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉：每日一次，每次3、10、30mg/kg，施用4周；紫杉醇(Calbiochem)：每日1次，每次14mg/kg、施用5日。用数显卡尺(Mitsutoyo)测定了肿瘤长径及短径，并利用下式计算出肿瘤体积、比肿瘤体积。

肿瘤体积(TV)＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径²(mm²)/2

比肿瘤体积(RTV)＝测定日的肿瘤体积/施用首日的肿瘤体积

结果显示：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(化合物A)通过与紫杉醇组合使用，确认到了加性效应，与单独使用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉或紫杉醇的效果相比，显示了优异的抗肿瘤效果(表7、8、9及图7、8、9)。此外，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉通过与紫杉醇组合使用，确认到了在单独使用紫杉醇时无法显示出的优异抗肿瘤效果(表7、8、9及图7、8、9)。

表7

施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA
施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA	对照(未处理)	10.75±4.94
化合物A 3mg/kg	3.79±1.43		对照(未处理)	10.75±4.94
化合物A 3mg/kg	3.79±1.43		紫杉醇14mg/kg	4.26±2.06
化合物A 3mg/kg+紫杉醇14mg/kg	1.54±0.72	p＝0.929加性效应	紫杉醇14mg/kg	4.26±2.06

表8

施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA
施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA	对照(未处理)	10.75±4.94
化合物A 10mg/kg	3.27±1.26		对照(未处理)	10.75±4.94
化合物A 10mg/kg	3.27±1.26		紫杉醇14mg/kg	4.26±2.06

化合物A 10mg/kg+紫杉醇14mg/kg

1.21±0.42

p＝0.918加性效应

表9

施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA
施用的化合物	第29日(Day29)的比肿瘤体积平均值±标准偏差	Two-way ANOVA	对照(未处理)	10.75±4.94
化合物A 30mg/kg	1.69±0.72		对照(未处理)	10.75±4.94
化合物A 30mg/kg	1.69±0.72		紫杉醇14mg/kg	4.26±2.06
化合物A 30mg/kg+紫杉醇14mg/kg	0.52±0.13	p＝0.555加性效应	紫杉醇14mg/kg	4.26±2.06

表7、8、9示出了在HSC-39皮下移植模型中单独施用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(表7、8、9中，记作化合物A)、单独施用紫杉醇、以及组合施用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉和紫杉醇时的抗肿瘤效果。以施用首日作为第一天(day1)。

由上述结果可知：通过组合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉和紫杉醇，可提供显示优异抗肿瘤活性的药物组合物及试剂盒，并可将其应用于癌症治疗。

由以上实施例的结果可知：FGFR2抑制物质、优选4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉通过与胃癌治疗物质、优选伊立替康、5-氟尿嘧啶、紫杉醇组合使用，可显示出优异的抗肿瘤活性。

工业实用性

根据本发明，可提供显示优异抗肿瘤活性的针对未分化型胃癌的治疗剂、试剂盒、及治疗方法、FGFR2抑制物质在所述治疗剂的制造中的用途、以及用于所述治疗剂的FGFR2抑制物质。

具体而言，通过进行下述组合——

(i)FGFR2抑制物质、例如以通式(I)表示的化合物与胃癌治疗剂的组合、

(ii)FGFR2抑制物质、例如以通式(I)表示的化合物与不包括在通式(I)内的FGFR2抑制物质的组合、

(iii)FGFR2抑制物质、例如不包括在通式(I)内的FGFR2抑制物质与胃癌治疗剂的组合，可提供显示优异抗肿瘤活性的针对未分化型胃癌的治疗剂、试剂盒及治疗方法，并且，可应用于未分化型胃癌的治疗。

此外，根据本发明，可提供用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用的药物组合物及试剂盒、针对上述生物体的疾病治疗方法、FGFR2抑制物质在上述药物组合物的制造中的用途、以及用于上述药物组合物的FGFR2抑制物质。

更具体而言，通过进行下述组合——

(ii)FGFR2抑制物质、例如以通式(I)表示的化合物和不包括在通式(I)内的FGFR2抑制物质的组合、

(iii)FGFR2抑制物质、例如不包括在通式(I)内的FGFR2抑制物质与胃癌治疗剂的组合，可提供显示优异抗肿瘤活性的药物组合物、试剂盒及针对上述生物体的治疗方法，并且，可应用于疾病治疗。

序列表

<110>卫材R&D管理有限公司(Eisai R&D Management Co.，Ltd.)

<120>未分化型胃癌治疗用组合物

<130>PCT07-0070

<150>US60/887,006

<151>2007-01-29

<160>2

<170>PatentIn version 3.3

<210>1

<211>2469

<212>DNA

<213>人类

<400>1

atggtcagct ggggtcgttt catctgcctg gtcgtggtca ccatggcaac cttgtccctg 60

gcccggccct ccttcagttt agttgaggat accacattag agccagaaga gccaccaacc 120

aaataccaaa tctctcaacc agaagtgtac gtggctgcgc caggggagtc gctagaggtg 180

cgctgcctgt tgaaagatgc cgccgtgatc agttggacta aggatggggt gcacttgggg 240

cccaacaata ggacagtgct tattggggag tacttgcaga taaagggcgc cacgcctaga 300

gactccggcc tctatgcttg tactgccagt aggactgtag acagtgaaac ttggtacttc 360

atggtgaatg tcacagatgc catctcatcc ggagatgatg aggatgacac cgatggtgcg 420

gaagattttg tcagtgagaa cagtaacaac aagagagcac catactggac caacacagaa 480

aagatggaaa agcggctcca tgctgtgcct gcggccaaca ctgtcaagtt tcgctgccca 540

gccgggggga acccaatgcc aaccatgcgg tggctgaaaa acgggaagga gtttaagcag 600

gagcatcgca ttggaggcta caaggtacga aaccagcact ggagcctcat tatggaaagt 660

gtggtcccat ctgacaaggg aaattatacc tgtgtagtgg agaatgaata cgggtccatc 720

aatcacacgt accacctgga tgttgtggag cgatcgcctc accggcccat cctccaagcc 780

ggactgccgg caaatgcctc cacagtggtc ggaggagacg tagagtttgt ctgcaaggtt 840

tacagtgatg cccagcccca catccagtgg atcaagcacg tggaaaagaa cggcagtaaa 900

tacgggcccg acgggctgcc ctacctcaag gttctcaagc actcggggat aaatagttcc 960

aatgcagaag tgctggctct gttcaatgtg accgaggcgg atgctgggga atatatatgt 1020

aaggtctcca attatatagg gcaggccaac cagtctgcct ggctcactgt cctgccaaaa 1080

cagcaagcgc ctggaagaga aaaggagatt acagcttccc cagactacct ggagatagcc 1140

atttactgca taggggtctt cttaatcgcc tgtatggtgg taacagtcat cctgtgccga 1200

atgaagaaca cgaccaagaa gccagacttc agcagccagc cggctgtgca caagctgacc 1260

aaacgtatcc ccctgcggag acaggtaaca gtttcggctg agtccagctc ctccatgaac 1320

tccaacaccc cgctggtgag gataacaaca cgcctctctt caacggcaga cacccccatg 1380

ctggcagggg tctccgagta tgaacttcca gaggacccaa aatgggagtt tccaagagat 1440

aagctgacac tgggcaagcc cctgggagaa ggttgctttg ggcaagtggt catggcggaa 1500

gcagtgggaa ttgacaaaga caagcccaag gaggcggtca ccgtggccgt gaagatgttg 1560

aaagatgatg ccacagagaa agacctttct gatctggtgt cagagatgga gatgatgaag 1620

atgattggga aacacaagaa tatcataaat cttcttggag cctgcacaca ggatgggcct 1680

ctctatgtca tagttgagta tgcctctaaa ggcaacctcc gagaatacct ccgagcccgg 1740

aggccacccg ggatggagta ctcctatgac attaaccgtg ttcctgagga gcagatgacc 1800

ttcaaggact tggtgtcatg cacctaccag ctggccagag gcatggagta cttggcttcc 1860

caaaaatgta ttcatcgaga tttagcagcc agaaatgttt tggtaacaga aaacaatgtg 1920

atgaaaatag cagactttgg actcgccaga gatatcaaca atatagacta ttacaaaaag 1980

accaccaatg ggcggcttcc agtcaagtgg atggctccag aagccctgtt tgatagagta 2040

tacactcatc agagtgatgt ctggtccttc ggggtgttaa tgtgggagat cttcacttta 2100

gggggctcgc cctacccagg gattcccgtg gaggaacttt ttaagctgct gaaggaagga 2160

cacagaatgg ataagccagc caactgcacc aacgaactgt acatgatgat gagggactgt 2220

tggcatgcag tgccctccca gagaccaacg ttcaagcagt tggtagaaga cttggatcga 2280

attctcactc tcacaaccaa tgaggaatac ttggacctca gccaacctct cgaacagtat 2340

tcacctagtt accctgacac aagaagttct tgttcttcag gagatgattc tgttttttct 2400

ccagacccca tgccttacga accatgcctt cctcagtatc cacacataaa cggcagtgtt 2460

aaaacatga 2469

<210>2

<211>822

<212>PRT

<213>人类

<400>2

Met Val Ser Trp Gly Arg Phe Ile Cys Leu Val Val Val Thr Met Ala

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Ala Arg Pro Ser Phe Ser Leu Val Glu Asp Thr Thr

20 25 30

Leu Glu Pro Glu Glu Pro Pro Thr Lys Tyr Gln Ile Ser Gln Pro Glu

35 40 45

Val Tyr Val Ala Ala Pro Gly Glu Ser Leu Glu Val Arg Cys Leu Leu

50 55 60

Lys Asp Ala Ala Val Ile Ser Trp Thr Lys Asp Gly Val His Leu Gly

65 70 75 80

Pro Asn Asn Arg Thr Val Leu Ile Gly Glu Tyr Leu Gln Ile Lys Gly

85 90 95

Ala Thr Pro Arg Asp Ser Gly Leu Tyr Ala Cys Thr Ala Ser Arg Thr

100 105 110

Val Asp Ser Glu Thr Trp Tyr Phe Met Val Asn Val Thr Asp Ala Ile

115 120 125

Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp Asp Thr Asp Gly Ala Glu Asp Phe Val

130 135 140

Ser Glu Asn Ser Asn Asn Lys Arg Ala Pro Tyr Trp Thr Asn Thr Glu

145 150 155 160

Lys Met Glu Lys Arg Leu His Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Lys

165 170 175

Phe Arg Cys Pro Ala Gly Gly Asn Pro Met Pro Thr Met Arg Trp Leu

180 185 190

Lys Asn Gly Lys Glu Phe Lys Gln Glu His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys

195 200 205

Val Arg Asn Gln His Trp Ser Leu Ile Met Glu Ser Val Val Pro Ser

210 215 220

Asp Lys Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val Glu Asn Glu Tyr Gly Ser Ile

225 230 235 240

Asn His Thr Tyr His Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Pro His Arg Pro

245 250 255

Ile Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala Asn Ala Ser Thr Val Val Gly Gly

260 265 270

Asp Val Glu Phe Val Cys Lys Val Tyr Ser Asp Ala Gln Pro His Ile

275 280 285

Gln Trp Ile Lys His Val Glu Lys Asn Gly Ser Lys Tyr Gly Pro Asp

290 295 300

Gly Leu Pro Tyr Leu Lys Val Leu Lys His Ser Gly Ile Asn Ser Ser

305 310 315 320

Asn Ala Glu Val Leu Ala Leu Phe Asn Val Thr Glu Ala Asp Ala Gly

325 330 335

Glu Tyr Ile Cys Lys Val Ser Asn Tyr Ile Gly Gln Ala Asn Gln Ser

340 345 350

Ala Trp Leu Thr Val Leu Pro Lys Gln Gln Ala Pro Gly Arg Glu Lys

355 360 365

GIu Ile Thr Ala Ser Pro Asp Tyr Leu Glu Ile Ala Ile Tyr Cys Ile

370 375 380

Gly Val Phe Leu Ile Ala Cys Met Val Val Thr Val Ile Leu Cys Arg

385 390 395 400

Met Lys Asn Thr Thr Lys Lys Pro Asp Phe Ser Ser Gln Pro Ala Val

405 410 415

His Lys Leu Thr Lys Arg Ile Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ser

420 425 430

Ala Glu Ser Ser Ser Ser Met Asn Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile

435 440 445

Thr Thr Arg Leu Ser Ser Thr Ala Asp Thr Pro Met Leu Ala Gly Val

450 455 460

Ser Glu Tyr Glu Leu Pro Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asp

465 470 475 480

Lys Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu Gly Glu Gly Cys Phe Gly Gln Val

485 490 495

Val Met Ala Glu Ala Val Gly Ile Asp Lys Asp Lys Pro Lys Glu Ala

500 505 510

Val Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Asp Asp Ala Thr Glu Lys Asp

515 520 525

Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys

530 535 540

His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Gln Asp Gly Pro

545 550 555 560

Leu Tyr Val Ile Val Glu Tyr Ala Ser Lys Gly Asn Leu Arg Glu Tyr

565 570 575

Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Met Glu Tyr Ser Tyr Asp Ile Asn

580 585 590

Arg Val Pro Glu Glu Gln Met Thr Phe Lys Asp Leu Val Ser Cys Thr

595 600 605

Tyr Gln Leu Ala Arg Gly Met Glu Tyr Leu Ala Ser Gln Lys Cys Ile

610 615 620

His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Thr Glu Asn Asn Val

625 630 635 640

Met Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile Asn Asn Ile Asp

645 650 655

Tyr Tyr Lys Lys Thr Thr Asn Gly Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala

660 665 670

Pro Glu Ala Leu Phe Asp Arg Val Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp

675 680 685

Ser Phe Gly Val Leu Met Trp Glu Ile Phe Thr Leu Gly Gly Ser Pro

690 695 700

Tyr Pro Gly Ile Pro Val Glu Glu Leu Phe Lys Leu Leu Lys Glu Gly

705 710 715 720

His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn Cys Thr Asn Glu Leu Tyr Met Met

725 730 735

Met Arg Asp Cys Trp His Ala Val Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe Lys

740 745 750

Gln Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg Ile Leu Thr Leu Thr Thr Asn Glu

755 760 765

Glu Tyr Leu Asp Leu Ser Gln Pro Leu Glu Gln Tyr Ser Pro Ser Tyr

770 775 780

Pro Asp Thr Arg Ser Ser Cys Ser Ser Gly Asp Asp Ser Val Phe Ser

785 790 795 800

Pro Asp Pro Met Pro Tyr Glu Pro Cys Leu Pro Gln Tyr Pro His Ile

805 810 815

Asn Gly Ser Val Lys Thr

820

Claims

1.一种针对未分化型胃癌的治疗剂，该治疗剂由下述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成，

通式(I)

在式(I)中，

R¹代表以式-V¹-V²-V³表示的基团，其中，V¹代表任选具有取代基的C_1-6亚烷基，V²代表单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-CONR⁶-表示的基团、式-SO₂NR⁶-表示的基团、式-NR⁶SO₂-表示的基团、式-NR⁶CO-表示的基团或式-NR⁶-表示的基团，式中，R⁶代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基或任选具有取代基的C_3-8环烷基，V³代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；

R²代表氰基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C_2-7烷氧基羰基或式-CONV^a11V^a12表示的基团，其中，V^a11代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基，V^a12代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基或任选具有取代基的C_3-8环烷氧基；

Y¹代表以下式表示的基团，

该式中，R⁷和R⁸彼此独立地代表氢原子、卤原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基、任选具有取代基的C_1-6烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C_2-7酰基、任选具有取代基的C_2-7烷氧基羰基或以式-CONV^d1V^d2表示的基团，其中，V^d1和V^d2彼此独立地代表氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基；W¹和W²彼此独立地表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；

2.根据权利要求1所述的治疗剂，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

3.根据权利要求1所述的治疗剂，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

4.根据权利要求1所述的治疗剂，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的治疗剂，其中，胃癌治疗物质为选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

6.根据权利要求1～4中任一项所述的治疗剂，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

7.根据权利要求1～4中任一项所述的治疗剂，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

以及

8.根据权利要求1所述的治疗剂，其中，未分化型胃癌是包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的未分化型胃癌。

9.根据权利要求8所述的治疗剂，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

10.根据权利要求1所述的治疗剂，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种胃癌。

11.一种药物组合物，其由下述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用，

通式(I)

在式(I)中，

Y¹代表以下式表示的基团，

该式中，R⁷和R⁸彼此独立地代表氢原子、卤原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基、任选具有取代基的C_1-6烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C_2-7酰基、任选具有取代基的C_2-7烷氧基羰基或以式-CONV^d1V^d2表示的基团，式中，V^d1和V^d2彼此独立地代表氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基；W¹和W²彼此独立地表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

14.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

15.根据权利要求11～14中任一项所述的药物组合物，其中，胃癌治疗物质为选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

16.根据权利要求11～14中任一项所述的药物组合物，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

17.根据权利要求11～14中任一项所述的药物组合物，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

以及

18.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

19.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述生物体为未分化型胃癌患者。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种胃癌。

21.一种治疗未分化型胃癌的方法，其特征在于：对生物体施用有效量的下述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，以及胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质，

通式(I)

在式(I)中，

Y¹代表以下式表示的基团，

22.根据权利要求21所述的治疗方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

23.根据权利要求21所述的治疗方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

24.根据权利要求21所述的治疗方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

25.根据权利要求21～24中任一项所述的治疗方法，其中，胃癌治疗物质为选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

26.根据权利要求21～24中任一项所述的治疗方法，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

27.根据权利要求21～24中任一项所述的治疗方法，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

以及

28.根据权利要求21所述的治疗方法，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

29.根据权利要求21所述的治疗方法，其中，所述生物体为未分化型胃癌患者。

30.根据权利要求29所述的治疗方法，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种胃癌。

31.一种疾病治疗方法，其特征在于：对生物体施用有效量的下述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，以及胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质，所述生物体包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种，

通式(I)

在式(I)中，

Y¹代表以下式表示的基团，

32.根据权利要求31所述的治疗方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

33.根据权利要求31所述的治疗方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

34.根据权利要求31所述的治疗方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

35.根据权利要求31～34中任一项所述的治疗方法，其中，胃癌治疗物质为选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

36.根据权利要求31～34中任一项所述的治疗方法，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

37.根据权利要求31～34中任一项所述的治疗方法，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

以及

38.根据权利要求31所述的治疗方法，其中，未分化型胃癌是包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的未分化型胃癌。

39.根据权利要求38所述的治疗方法，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

40.根据权利要求31所述的治疗方法，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种胃癌。

41.以下述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成的针对未分化型胃癌的治疗剂中的用途，

通式(I)

在式(I)中，

R²代表氰基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C_2-7烷氧基羰基或以式-CONV^a11V^a12表示的基团，其中，V^a11代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基，V^a12代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基或任选具有取代基的C^3-8环烷氧基；

Y¹代表以下式表示的基团，

42.根据权利要求41所述的用途，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

43.根据权利要求41所述的用途，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

44.根据权利要求41所述的用途，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

45.根据权利要求41～44中任一项所述的用途，其中，胃癌治疗物质为选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

46.根据权利要求41～44中任一项所述的用途，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

47.根据权利要求41～44中任一项所述的用途，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

以及

48.根据权利要求41所述的用途，其中，未分化型胃癌是包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的未分化型胃癌。

49.根据权利要求48所述的用途，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

50.根据权利要求41所述的用途，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种胃癌。

51.以下述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合而成的药物组合物中的用途，所述药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用，

通式(I)

在式(I)中，

R²代表氰基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C_2-7烷氧基羰基或以式-CONV^a11V^a12表示的基团，其中，V^a11代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基，V^a12代表氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_2-6烯基、任选具有取代基的C_2-6炔基、任选具有取代基的C_3-8环烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C_1-6烷氧基或任选具有取代基的C_3-8环烷氧基；

Y¹代表以下式表示的基团，

52.根据权利要求51所述的用途，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

53.根据权利要求51所述的用途，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

54.根据权利要求51所述的用途，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

55.根据权利要求51～54中任一项所述的用途，其中，胃癌治疗物质为选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

56.根据权利要求51～54中任一项所述的用途，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

57.根据权利要求51～54中任一项所述的用途，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

以及

58.根据权利要求51所述的用途，其中，未分化型胃癌是包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的未分化型胃癌。

59.根据权利要求58所述的用途，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

60.根据权利要求51所述的用途，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种胃癌。

61.与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合的、用于治疗未分化型胃癌的以下述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，

通式(I)

在式(I)中，

Y¹代表以下式表示的基团，

62.根据权利要求61所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物是选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

63.根据权利要求61所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

64.根据权利要求61所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

65.根据权利要求61～64中任一项所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，胃癌治疗物质为选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

66.根据权利要求61～64中任一项所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

67.根据权利要求61～64中任一项所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

以及

68.根据权利要求61所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，未分化型胃癌是包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的未分化型胃癌。

69.根据权利要求68所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

70.根据权利要求61所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种。

71.用于与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合施用于下述生物体的以下述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，所述生物体包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种，

通式(I)

在式(I)中，

Y¹代表以下式表示的基团，

72.根据权利要求71所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物是选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉

以及

73.根据权利要求71所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。

74.根据权利要求71所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。

75.根据权利要求71～74中任一项所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，胃癌治疗物质为选自下组中的至少一种：伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡波醌(Carboquone)、尼莫司汀(Nimustine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(Tegafur)、优氟啶(UFT)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡莫氟(Carmofur)、替吉奥(S-1)、多柔比星(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)及顺铂(cis-platinum)。

76.根据权利要求71～74中任一项所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，胃癌治疗物质为伊立替康(Irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或紫杉醇(Paclitaxel)。

77.根据权利要求71～74中任一项所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，FGFR2抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物：

以及

78.根据权利要求71所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，未分化型胃癌是包含选自过表达FGFR2的细胞和突变型FGFR2的细胞中的至少一种的未分化型胃癌。

79.根据权利要求78所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，突变型FGFR2包含下述突变部位：在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位氨基酸序列中，至少缺失第813位以后的氨基酸序列而形成的突变部位。

80.根据权利要求71所述的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，未分化型胃癌是选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌及硬胃癌中的至少一种。

81.一种试剂盒，其含有下述(a)和(b)，

(a)选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书、或附属文件上记载了下述内容：将以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质组合使用，

(b)含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的针对未分化型胃癌的治疗剂，

通式(I)

在式(I)中，

Y¹代表以下式表示的基团，

82.一种试剂盒，其含有下述(a)和(b)，

(b)含有通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用，

通式(I)

在式(I)中，

Y¹代表以下式表示的基团，

83.一种试剂盒，其由含有通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的针对未分化型胃癌的治疗剂和含有胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质的制剂配套而成，

通式(I)

在式(I)中，

Y¹代表以下式表示的基团，

84.一种用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒由含有通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的制剂和含有胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质的制剂配套而成，

通式(I)

在式(I)中，

Y¹代表以下式表示的基团，

85.一种针对未分化型胃癌的治疗剂，其含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，并且与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质同时对生物体施用，

通式(I)

在式(I)中，

Y¹代表以下式表示的基团，

86.一种含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物，该药物组合物用于对包含选自过表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用，并且与胃癌治疗物质或FGFR2抑制物质同时对生物体施用，

通式(I)

在式(I)中，

Y¹代表以下式表示的基团，