JP5638244B2 - 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 - Google Patents
血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5638244B2 JP5638244B2 JP2009540099A JP2009540099A JP5638244B2 JP 5638244 B2 JP5638244 B2 JP 5638244B2 JP 2009540099 A JP2009540099 A JP 2009540099A JP 2009540099 A JP2009540099 A JP 2009540099A JP 5638244 B2 JP5638244 B2 JP 5638244B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- methoxy
- chloro
- quinolinecarboxamide
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 68
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 title description 7
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- -1 3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy Chemical group 0.000 claims description 182
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 54
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 53
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 44
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 44
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 39
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 33
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 65
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 28
- HWLFIUUAYLEFCT-UHFFFAOYSA-N lenvatinib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 HWLFIUUAYLEFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 26
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 20
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 7
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- ZAXCMPAWRCMABN-UHFFFAOYSA-N azane;2-hydroxyacetic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OCC(O)=O ZAXCMPAWRCMABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 190000032366 miboplatin Chemical compound 0.000 description 5
- 229950002777 miboplatin Drugs 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 5
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- CVYMVLXWVKWDRY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-n,7-dimethoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OC)C(C(=O)NOC)=CC2=C1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 CVYMVLXWVKWDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUUUMEBLJGCQKP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(ethylcarbamoylamino)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(C(N)=O)C=C12 NUUUMEBLJGCQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOYBBISIVFMANP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(methylcarbamoylamino)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(C(N)=O)C=C12 OOYBBISIVFMANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 2
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 2
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UTKAHGPJXSQBPU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[6-cyano-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinolin-4-yl]oxyphenyl]-3-cyclopropylurea Chemical compound C1CN(C)CCC1COC1=CC2=NC=CC(OC=3C=C(Cl)C(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)=C2C=C1C#N UTKAHGPJXSQBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASHTOAUESHUMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)quinolin-4-yl]oxy-2-fluorophenyl]-3-(4-fluorophenyl)urea Chemical compound C=12C=C(C#N)C(OCCOC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 HASHTOAUESHUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUPCVPWZWJXIAT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)quinolin-4-yl]oxy-2-fluorophenyl]-3-cyclopropylurea Chemical compound C=12C=C(C#N)C(OCCOC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 AUPCVPWZWJXIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOBPOUAOHPVZTB-XMMPIXPASA-N 1-[4-[6-cyano-7-[(2r)-3-(diethylamino)-2-hydroxypropoxy]quinolin-4-yl]oxyphenyl]-3-(4-fluorophenyl)urea Chemical compound C=12C=C(C#N)C(OC[C@H](O)CN(CC)CC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 GOBPOUAOHPVZTB-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLHLPPCPNLYDPT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(2-fluoroethylcarbamoylamino)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(NC(=O)NCCF)C(Cl)=C1 CLHLPPCPNLYDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEKYTLREYHCBHZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-7-(2-ethoxyethoxy)quinoline-6-carboxamide Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OCCOCC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 UEKYTLREYHCBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPJYJVPKNNVNBA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-7-(2-hydroxyethoxy)quinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCO)C(C(=O)N)=CC2=C1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 GPJYJVPKNNVNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDHXPIPIGZBBFC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-7-(2-methoxyethoxy)-n-methylquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCOC)C(C(=O)NC)=CC2=C1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 CDHXPIPIGZBBFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLNVTFXCHDSSLU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-7-(2-methoxyethoxy)quinoline-6-carboxamide Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OCCOC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 PLNVTFXCHDSSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENTYYHQBNTPEC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-7-methoxy-n-(2-methoxyethyl)quinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OC)C(C(=O)NCCOC)=CC2=C1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 OENTYYHQBNTPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDJVLOFVTLVMDF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-7-methoxy-n-methylquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OC)C(C(=O)NC)=CC2=C1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 VDJVLOFVTLVMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNTWYNIMDREARP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-n-(2-fluoroethyl)-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C=12C=C(C(=O)NCCF)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 UNTWYNIMDREARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFQDJOZMLCVRJE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-n-(2-hydroxyethyl)-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C=12C=C(C(=O)NCCO)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 YFQDJOZMLCVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGMRFTRYYMUKDT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-n-cyclopropyl-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C=12C=C(C(=O)NC3CC3)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 RGMRFTRYYMUKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNZBMXNWOGBPY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-n-ethyl-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OC)C(C(=O)NCC)=CC2=C1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 ZHNZBMXNWOGBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGABLVBACNKJIX-QGZVFWFLSA-N 4-[3-chloro-4-(ethylcarbamoylamino)phenoxy]-7-[(2r)-3-(diethylamino)-2-hydroxypropoxy]-n-methylquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC[C@H](O)CN(CC)CC)=C(C(=O)NC)C=C12 ZGABLVBACNKJIX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MLLKTUYMQBRHPD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(ethylcarbamoylamino)phenoxy]-7-methoxy-n-methylquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(C(=O)NC)C=C12 MLLKTUYMQBRHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGOQOIVJDCDNPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(ethylcarbamoylamino)phenoxy]-n,7-dimethoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(C(=O)NOC)C=C12 QGOQOIVJDCDNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTNEGSOZDDAKN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(ethylcarbamoylamino)phenoxy]-n-methyl-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OCC3CCN(C)CC3)=C(C(=O)NC)C=C12 ULTNEGSOZDDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFLFVCAGSBURY-OAHLLOKOSA-N 4-[3-chloro-4-(methylcarbamoylamino)phenoxy]-7-methoxy-n-[[(2r)-oxolan-2-yl]methyl]quinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(C(=O)NC[C@@H]3OCCC3)C=C12 QPFLFVCAGSBURY-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- AOKMTGASYSQDSL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(methylcarbamoylamino)phenoxy]-n-(2-ethoxyethyl)-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OC)C(C(=O)NCCOCC)=CC2=C1OC1=CC=C(NC(=O)NC)C(Cl)=C1 AOKMTGASYSQDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOKPRHGEOKCGT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(methylcarbamoylamino)phenoxy]-n-methyl-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OCC3CCN(C)CC3)=C(C(=O)NC)C=C12 KOOKPRHGEOKCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIGKCZIBDLPQC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(propylcarbamoylamino)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(C(N)=O)C=C12 ZXIGKCZIBDLPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBZBMLISQPQHQP-WMLDXEAASA-N 4-[3-chloro-4-[[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]carbamoylamino]phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)N[C@@H]1C[C@@H]1F OBZBMLISQPQHQP-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- GYJSJFNJACTZRQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-fluoro-4-(2-fluoroethylcarbamoylamino)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(NC(=O)NCCF)C(F)=C1 GYJSJFNJACTZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOPEIQXFVKEQJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(cyclopropylcarbamoylamino)-3-fluorophenoxy]-7-(2-methoxyethoxy)quinoline-6-carboxamide Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OCCOC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 SFOPEIQXFVKEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTTFHNMGGIGPFU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(cyclopropylcarbamoylamino)-3-fluorophenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 CTTFHNMGGIGPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSGFWOTVSIFLC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-7-(2-methoxyethoxy)quinoline-6-carboxamide Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OCCOC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 IUSGFWOTVSIFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBISVMLKCDTQGF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 VBISVMLKCDTQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAGDNHPUIXFTD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(ethylcarbamoylamino)-3-fluorophenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)NCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(C(N)=O)C=C12 HVAGDNHPUIXFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- NHBXHVAWVCTOIE-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-phenoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=NC2=CC(=C(C=C2C=C1)C(=O)N)OC NHBXHVAWVCTOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006478 Cecal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- WVBRTLTXCURJBL-MRXNPFEDSA-N ClC=1C=C(OC2=NC3=CC(=C(C=C3C=C2)C(=O)N)OC[C@@H](CN(CC)CC)O)C=CC=1NC(=O)NC Chemical compound ClC=1C=C(OC2=NC3=CC(=C(C=C3C=C2)C(=O)N)OC[C@@H](CN(CC)CC)O)C=CC=1NC(=O)NC WVBRTLTXCURJBL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000300477 Gardenia carinata Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010067807 Gingival cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009147 Jaw Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000005450 Maxillary Sinus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008900 Pancreatic Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004091 Parotid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009125 Sigmoid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ZQBZAOZWBKABNC-UHFFFAOYSA-N [P].[Ca] Chemical compound [P].[Ca] ZQBZAOZWBKABNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L ammonia dichloroplatinum(2+) Chemical compound N.N.Cl[Pt+2]Cl BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010838 ascending colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000002748 carcinoma of supraglottis Diseases 0.000 description 1
- 201000003959 cecum carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004948 cheek mucosa cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004410 cyclooctyloxy group Chemical group C1(CCCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000003823 descending colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004454 ethmoid sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 201000004457 frontal sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 201000000615 hard palate cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012333 histopathological diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009023 maxillary cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000004488 maxillary sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019303 maxillary sinus carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTEIDPNMIHKCTL-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanoethyl)-4-[4-(ethylcarbamoylamino)-3-fluorophenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)NCC)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(C(=O)NCCC#N)C=C12 RTEIDPNMIHKCTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000005295 norbornyloxy group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)O* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001219 parotid gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CC=C21 ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008946 renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003718 sphenoid sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 201000011163 submandibular gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004589 thienofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 201000010986 transverse colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 208000026517 ureter neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011476 ureteral benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020138 yakult Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
また、Abratt等の試験では、ビノレルビンとカルボプラチンとの併用による生存期間中央値が8.6ヶ月であるのに対してビノレルビンとゲムシタビンとの併用による生存期間中央値が11.5ヶ月であるという結果が得られている。この結果は、プラチナ製剤を含まない併用療法の方がプラチナ製剤を含む併用療法よりも優れていることを示している。即ち、プラチナ製剤が抗腫瘍効果を有するものであっても、その効果を高めるために単に他の薬剤と併用すればいいというものではなく、どの薬剤と併用すれば抗腫瘍効果が高まるかは自明なものではないことを示している(非特許文献1〜9)。
(1)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、抗腫瘍性白金錯体とを組み合わせてなる医薬組成物。
(2)(a)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、抗腫瘍性白金錯体とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも1つと、
(b)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
(3)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、抗腫瘍性白金錯体を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
(4)抗腫瘍性白金錯体と同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
(5)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、抗腫瘍性白金錯体とを患者に同時または別々に有効量投与することを特徴とする癌の治療方法。
(6)抗腫瘍性白金錯体と組み合わせてなる医薬組成物の製造のための一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
(7)抗腫瘍性白金錯体と組み合わせてなる医薬組成物のための一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[式(I)中、R1は、式−V1−V2−V3(式中、V1は、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン基を意味する;V2は、単結合または酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−CONR6−で表される基、式−SO2NR6−で表される基、式−NR6SO2−で表される基、式−NR6CO−で表される基もしくは式−NR6−で表される基を意味する(式中、R6は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基または置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基を意味する。);V3は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。)で表される基を意味する;
R2は、シアノ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基または式−CONVa11Va12(式中、Va11は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基を意味する;Va12は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基または置換基を有していてもよいC3−8シクロアルコキシ基を意味する。)で表される基を意味する;
Y1は、式
(式中、R7およびR8は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいC2−7アシル基、置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基または式−CONVd1Vd2(式中、Vd1およびVd2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を意味する。)で表される基を意味する;
W1およびW2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。)で表される基を意味する;
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC2−7アシル基または置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基を意味する;
R5は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基を意味する]で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を挙げることができる。
(8)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、シスプラチンまたはカルボプラチンとを組み合わせてなる医薬組成物。
(9)(a)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、シスプラチンまたはカルボプラチンとを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも1つと、
(b)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
(10)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、シスプラチンまたはカルボプラチンを含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
(11)シスプラチンまたはカルボプラチンと同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
(12)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、シスプラチンまたはカルボプラチンとを患者に同時または別々に有効量投与することを特徴とする癌の治療方法。
(13)シスプラチンまたはカルボプラチンと組み合わせてなる医薬組成物の製造のための4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
(14)シスプラチンまたはカルボプラチンと組み合わせてなる医薬組成物のための4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。本明細書は、本願優先権主張の基礎となる米国仮出願60/986,641号明細書(2007年11月9日出願)の内容を包含する。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
「ハロゲン原子」の好適な例としては、フッ素原子、塩素原子をあげることができる。
「C1−6アルキル基」の好適な例としては、メチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、2−メチル−1−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基をあげることができる。
「C3−8シクロアルキル基」の好適な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基をあげることができる。
「C6−10アリール基」の好適な例としては、フェニル基をあげることができる。
(a)環を構成する原子の数が3〜10個であり、
(b)環を構成する原子中に1〜2個のヘテロ原子を含有し、
(c)環中に二重結合を1〜2個含んでいてもよく、
(d)環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基を1〜3個含んでいてもよい、
(e)単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。
具体例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、1,1−ジオキソチオモルホリニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。
「C1−6アルコキシ基」の好適な例としては、メトキシ基、エトキシ基、1−プロポキシ基、2−プロポキシ基、2−メチル−1−プロポキシ基、2−メチル−2−プロポキシ基、1−ブトキシ基、2−ブトキシ基をあげることができる。
「C1−6アルキルチオ基」の好適な例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、1−プロピルチオ基(n−プロピルチオ基)、2−プロピルチオ基(i−プロピルチオ基)、2−メチル−1−プロピルチオ基(i−ブチルチオ基)、2−メチル−2−プロピルチオ基(t−ブチルチオ基)、1−ブチルチオ基(n−ブチルチオ基)、2−ブチルチオ基(s−ブチルチオ基)をあげることができる。
「C3−8シクロアルコキシ基」の好適な例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基をあげることができる。
<置換基群>
ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、3〜10員非芳香族ヘテロ環式基、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルキルチオ基。
本発明において、一般式(I)で表される化合物は、以下のとおりである。
R1は、式−V1−V2−V3(式中、V1は、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン基を意味する;V2は、単結合または酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−CONR6−で表される基、式−SO2NR6−で表される基、式−NR6SO2−で表される基、式−NR6CO−で表される基もしくは式−NR6−で表される基を意味する(式中、R6は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基または置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基を意味する。);V3は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。)で表される基を意味する。
R1のより好適な例としては、メチル基または式
R1のさらに好適な例としては、メチル基または2−メトキシエチル基があげられる。
R2は、シアノ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基または式−CONVa11Va12(式中、Va11は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基を意味する;Va12は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基または置換基を有していてもよいC3−8シクロアルコキシ基を意味する。)で表される基を意味する。
R2のより好適な例としては、シアノ基または式−CONHVa16(式中、Va16は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基またはC3−8シクロアルコキシ基を意味する。ただし、Va16は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい。)で表される基があげられる。
R2のさらに好適な例としては、式−CONHVa17(式中、Va17は、水素原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を意味する。)で表される基があげられる。
R2のもっとも好適な例としては、式−CONHVa18(式中、Va18は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。)で表される基があげられる。
Y1は、式
W1およびW2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。)で表される基を意味する。
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC2−7アシル基または置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基を意味する。
R3およびR4の好適な例としては、水素原子があげられる。
R5は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
R5の好適な例としては、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基またはC6−10アリール基(ただし、R5は、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から選ばれる置換基を有していてもよい)があげられる。
R5のより好適な例としては、メチル基、エチル基またはシクロプロピル基があげられる。
N−(4−(6−シアノ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−キノリル)オキシ−2−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)ウレア、
N−(2−クロロ−4−((6−シアノ−7−((1−メチル−4−ピペリジル)メトキシ)−4−キノリル)オキシ)フェニル)−N’−シクロプロピルウレア、
N−(4−((6−シアノ−7−(((2R)−3−(ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル)オキシ)−4−キノリル)オキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)ウレア、
N−(4−((6−シアノ−7−(((2R)−2−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジノ)プロピル)オキシ)−4−キノリル)オキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)ウレア、
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−(2−メトキシエトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−シクロプロピル−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−(2−メトキシエチル)−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−(2−フルオロエチル)−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メトキシ−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−エチル−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−フルオロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−(2−メトキシエトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(メチルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(エチルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メトキシ−4−(3−クロロ−4−(((エチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−(2−エトキシエトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
4−(4−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノフェノキシ)−7−(2−メトキシエトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N−(2−フルオロ−4−((6−カルバモイル−7−メトキシ−4−キノリル)オキシ)フェニル)−N’−シクロプロピルウレア、
N6−(2−ヒドロキシエチル)−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(1−プロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(cis−2−フルオロ−シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−(2−メトキシエトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((エチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−(2−(4−モルホリノ)エトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(2−フルオロエチルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−((2R)テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−4−(3−クロロ−4−(((メチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−フルオロ−4−(エチルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−((2R)−2−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジノ)プロポキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((メチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−((2R)−3−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((エチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−((2R)−3−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((メチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−((2R)−2−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジノ)プロポキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((エチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−((2R)−2−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジノ)プロポキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((メチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−((1−メチル−4−ピペリジル)メトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((エチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−((1−メチル−4−ピペリジル)メトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N−(4−(6−シアノ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−キノリル)オキシ−2−フルオロフェニル)−N′−シクロプロピルウレア、
N−(4−(6−シアノ−7−(3−(4−モルホリノ)プロポキシ)−4−キノリル)オキシフェニル)−N′−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレア、
4−(4−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−フルオロ−4−((2−フルオロエチルアミノ)カルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−(2−エトキシエチル)−4−(3−クロロ−4−(((メチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(4−(3−エチルウレイド)−3−フルオロ−フェノキシ)−7−メトキシキノリン−6−カルボキシリック アシッド (2−シアノエチル)アミド
および
N−(4−(6−(2−シアノエチル)カルバモイル−7−メトキシ−4−キノリル)オキシ−2−フルオロフェニル)−N’−シクロプロピルウレア
を挙げることができる。
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(エチルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メトキシ−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(メチルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド
および
N6−メトキシ−4−(3−クロロ−4−(((エチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミドを挙げることができる。
本発明において、抗腫瘍性白金錯体(抗腫瘍作用を有する白金錯体)は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ゼニプラチン、エンロプラチン、ロバプラチン、オルマプラチン、ロボプラチン、セブリプラチン、オキサリプラチン、ミボプラチンまたはスピロプラチンであり、好ましくは、シスプラチンまたはカルボプラチンである。特に好ましくは、カルボプラチンである。
これらの抗腫瘍性白金錯体は、公知の方法で製造できる。
また、これらの抗腫瘍性白金錯体は、市販品を購入することによって入手することもできる。例えば、シスプラチンは、日本化薬株式会社からRanda(登録商標)、ファイザー株式会社からPlatosin(登録商標)、メルク株式会社からCisplamerck(登録商標)およびブリストル・マイヤーズ株式会社からBriplatin(登録商標)として市販されている。カルボプラチンは、ブリストル・マイヤーズ株式会社からParaplatin(登録商標)およびメルク株式会社からCarbomerck(登録商標)として市販されている。ネダプラチンは塩野義製薬株式会社からAqupla(登録商標)として市販されている。オキサリプラチンは、ヤクルト本社からElplat(登録商標)またはEloxatin(登録商標)として市販されている。ミボプラチンは、中外製薬からミボプラチン塩酸塩またはLobaplatin(登録商標)として市販されている。
さらに、本発明において、本発明の化合物、および/または抗腫瘍性白金錯体は、結晶でも無結晶でもよく、また、結晶多形が存在する場合には、それらのいずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよい。
本発明は、一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物(本発明の化合物)と、抗腫瘍性白金錯体とを組み合わせる点に特徴を有する医薬組成物、キット、癌の治療方法等に関するものである。
本発明の医薬組成物および/またはキットは、癌治療剤として使用することができる。
本発明において、癌治療剤とは、抗腫瘍剤、癌予後改善剤、癌再発予防剤、癌転移抑制剤などを含むものをいう。特に抗腫瘍剤として使用することが好ましい。
癌治療の効果は、レントゲン写真、CT等の所見や生検の病理組織診断により、あるいは腫瘍マーカーの値により確認することができる。
癌治療剤の対象となる癌種は、特に限定されず、例えば、脳腫瘍(下垂体腺腫、神経膠腫を含む)、頭頸部癌、頚癌、顎癌、上顎癌、顎下腺癌、口腔癌(舌癌、口腔底癌、歯肉癌、頬粘膜癌、硬口蓋癌を含む)、唾液腺癌、舌下腺癌、耳下腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌(上顎洞癌、前頭洞癌、篩骨洞癌、蝶型骨洞癌を含む)、喉頭癌(声門上癌、声門癌、声門下癌を含む)、食道癌、肺癌(気管支原生癌、非小細胞肺癌(肺腺癌、扁平上皮癌、大細胞肺癌を含む)、小細胞肺癌(燕麦細胞型(リンパ球様型)、中間細胞型を含む)、混在小細胞・大細胞肺癌を含む)、乳癌、膵癌(膵管癌を含む)、胃癌(スキルス胃癌、未分化胃癌を含む)、胆道癌(胆管癌、胆嚢癌を含む)小腸または十二指腸の癌、大腸癌(結腸癌、直腸癌、盲腸癌、S状結腸癌、上行結腸癌、横行結腸癌、下行結腸癌を含む)、膀胱癌、腎癌(腎細胞癌を含む)、肝癌(肝細胞癌、肝内胆管癌を含む)、前立腺癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮体癌を含む)、卵巣癌、甲状腺癌、咽頭癌(上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌を含む)、肉腫(例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫など)、悪性リンパ腫(ホジキン型リンパ腫、非ホジキン型リンパ腫を含む)、白血病(例えば、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)および急性リンパ性白血病(ALL)、リンパ腫、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異型成症候群などを含む)、皮膚癌(基底細胞癌、有棘細胞癌、悪性黒色腫、菌状息肉症、セザリー症候群、日光角化症、ボーエン病、パージェット病を含む)およびメラノーマなどを挙げることができる。
また、本発明のキットに含まれる本発明の化合物および抗腫瘍性白金錯体は、それぞれ経口用固形製剤、注射剤などの製剤にすることができる。
本発明のキットに含まれる製剤は、本発明の化合物および/または抗腫瘍性白金錯体を含む限り、その剤形は特に限定されない。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
また、本発明には、抗腫瘍性白金錯体と組み合わせてなる医薬組成物のための本発明の化合物も含まれる。上記医薬組成物は、癌治療用医薬組成物として有用である。また、本発明には、抗腫瘍性白金錯体と組み合わせてなる、癌の予防または治療のための本発明の化合物も含まれる。本発明の化合物および抗腫瘍性白金錯体の投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記本発明の医薬組成物および/またはキットの記載を参照することができる。
ヒト非小細胞肺癌細胞株 A549(大日本住友製薬会社より購入)を37℃下、5%炭酸ガスインキュベーター内においてRPMI1640(10% FBS含)で約80 %コンフルエントとなるまで培養し、トリプシン−EDTAにより、細胞を回収した。リン酸緩衝液で、1×108cells/mL懸濁液を調製し、更にマトリゲルマトリックス(ベクトン・ディキンソンより購入)を加えて5×107cells/mL懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を0.2 mLずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植11日目より、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド(以下、「E7080」ともいう)を3, 10または30 mg/kgの用量で、1日1回、4週間経口投与し、シスプラチンを10 mg/kgの用量で、一日目に1回尾静脈投与した。腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパー(Mitsutoyo)で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積TV(Tumor Volume)=腫瘍長径(mm)×腫瘍短径2(mm2)/2
比腫瘍体積RTV(Relative Tumor Volume)=測定日の腫瘍体積/投与開始日の腫瘍体積
併用群において、two-way ANOVA 解析で統計的有意(p<0.05)な相互作用が認められた場合、相乗効果ありと判定した。また、相乗効果まで認められなくとも、E7080とシスプラチンをそれぞれ単独で投与した時と比べて高い抗腫瘍効果が認められた場合、相加効果ありと判定した。
以上の結果から、E7080とシスプラチンとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、癌の治療に用いることが可能となった。
ヒト非小細胞肺癌細胞株 A549(大日本住友製薬会社より購入)を37℃下、5%炭酸ガスインキュベーター内においてRPMI1640(10% FBS含)で約80 %コンフルエントとなるまで培養し、トリプシン−EDTAにより、細胞を回収した。リン酸緩衝液で、1×108cells/mL懸濁液を調製し、更にマトリゲルマトリックス(ベクトン・ディキンソンより購入)を加えて5×107cells/mL懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を0.2 mLずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植11日目より、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド(E7080)を3または10 mg/kgの用量で、1日1回、4週間経口投与し、カルボプラチンを100 mg/kgの用量で、一日目に1回尾静脈投与した。腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパー(Mitsutoyo)で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積TV=腫瘍長径(mm)×腫瘍短径2(mm2)/2
比腫瘍体積RTV=測定日の腫瘍体積/投与開始日の腫瘍体積
併用群において、two-way ANOVA 解析で統計的有意(p<0.05)な相互作用が認められた場合、相乗効果ありと判定した。また、相乗効果まで認められなくとも、E7080とカルボプラチンをそれぞれ単独で投与した時と比べて高い抗腫瘍効果が認められた場合、相加効果ありと判定した。
以上の結果から、E7080とカルボプラチンとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、癌の治療に用いることが可能となった。
一般式(I)で表される化合物の一つである4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミドの製剤の製造法を以下に参考例として記載する。
(医薬組成物の製造)
(1)1mg錠
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶(C)(以下、「結晶(C)」と称する場合がある。なお、結晶(C)は、WO2005/063713の実施例7に記載の方法に従って製造したものである。)24gと無水軽質ケイ酸(ゲル化防止剤、商品名AEROSIL(登録商標)200、日本アエロジル株式会社)192gを20Lスーパーミキサーで混合後、さらにD−マンニトール(賦形剤、東和化成工業株式会社)1236g、結晶セルロース(賦形剤、商品名アビセルPH101、旭化成工業株式会社)720g、ヒドロキシプロピルセルロース(結合剤、商品名HPC−L、日本曹達株式会社)72gを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶(C)を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機(60℃)で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム(崩壊剤、商品名Ac-Di-Sol、FMC International Inc.)120g、フマル酸ステアリルナトリウム(滑沢剤、JRS Pharma LP)36gを20Lタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、1錠あたり総質量100mgの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として10%オパドライイエロー(OPADRY 03F42069 YELLOW、日本カラコン株式会社)水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、1錠あたり総質量105mgのコーティング錠を得た。
結晶(C)60gと無水軽質ケイ酸(ゲル化防止剤、商品名AEROSIL(登録商標)200、日本アエロジル株式会社)192gを20Lスーパーミキサーで混合後、さらにD−マンニトール(賦形剤、東和化成工業株式会社)1200g、結晶セルロース(賦形剤、商品名アビセルPH101、旭化成工業株式会社)720g、ヒドロキシプロピルセルロース(結合剤、商品名HPC−L、日本曹達株式会社)72gを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶(C)を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機(60℃)で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム(崩壊剤、商品名Ac-Di-Sol、FMCInternational Inc.)120g、フマル酸ステアリルナトリウム(滑沢剤、JRS Pharma LP)36gを20Lタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、1錠あたり総質量400mgの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として10%オパドライイエロー(OPADRY 03F42069 YELLOW、日本カラコン株式会社)水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、1錠あたり総質量411mgのコーティング錠を得た。
結晶(C)31.4gと無水軽質ケイ酸(ゲル化防止剤、商品名AEROSIL(登録商標)200、日本アエロジル株式会社)4gを1Lスーパーミキサーで混合後、さらに、無水リン酸水素カルシウム(賦形剤、協和化学工業株式会社)40.1g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(崩壊剤、商品名L−HPC(LH−21)、信越化学工業株式会社)10g、ヒドロキシプロピルセルロース(結合剤、商品名HPC−L、日本曹達株式会社)3gを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶(C)を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機(60℃)で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム(崩壊剤、商品名Ac-Di-Sol、FMC International Inc.)10g、フマル酸ステアリルナトリウム(滑沢剤、JRS Pharma LP)1.5gを混合後、打錠機で製錠し、1錠あたり総質量400mgの錠剤を得た。
Claims (8)
- (i)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、
(ii)シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される抗腫瘍性白金錯体と
を組み合わせてなる癌治療用医薬組成物。 - 4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩である請求項1に記載の癌治療用医薬組成物。
- (i)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、
(ii)シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される抗腫瘍性白金錯体を含んでなる製剤と
をセットにしたことを特徴とする癌治療用キット。 - 4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩である請求項3に記載の癌治療用キット。
- シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される抗腫瘍性白金錯体と同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む癌治療用医薬組成物。
- 4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩である請求項5に記載の癌治療用医薬組成物。
- シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される抗腫瘍性白金錯体と組み合わせてなる癌治療用医薬組成物の製造のための4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
- 4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩である請求項7に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98664107P | 2007-11-09 | 2007-11-09 | |
US60/986,641 | 2007-11-09 | ||
PCT/JP2008/070321 WO2009060945A1 (ja) | 2007-11-09 | 2008-11-07 | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2009060945A1 JPWO2009060945A1 (ja) | 2011-03-24 |
JP5638244B2 true JP5638244B2 (ja) | 2014-12-10 |
Family
ID=40625831
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009540099A Active JP5638244B2 (ja) | 2007-11-09 | 2008-11-07 | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8952035B2 (ja) |
EP (1) | EP2218712B1 (ja) |
JP (1) | JP5638244B2 (ja) |
KR (1) | KR101513326B1 (ja) |
CN (1) | CN101848895B (ja) |
AU (1) | AU2008325608B2 (ja) |
CA (1) | CA2704000C (ja) |
IL (1) | IL205512A (ja) |
WO (1) | WO2009060945A1 (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2318649T3 (es) | 2000-10-20 | 2009-05-01 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas. |
EP1797881B1 (en) | 2004-09-17 | 2009-04-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties |
EP1925941B1 (en) * | 2005-08-01 | 2012-11-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor |
US9006240B2 (en) | 2005-08-02 | 2015-04-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for assay on the effect of vascularization inhibitor |
KR101353763B1 (ko) | 2005-11-07 | 2014-01-21 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 신생 저해 물질과 c―kit 키나아제 저해 물질의병용 |
CN101443009A (zh) * | 2006-05-18 | 2009-05-27 | 卫材R&D管理有限公司 | 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂 |
WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
CA2676796C (en) * | 2007-01-29 | 2016-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer |
JP5638244B2 (ja) | 2007-11-09 | 2014-12-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
BR112012032462A2 (pt) * | 2010-06-25 | 2016-11-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase. |
RU2590158C2 (ru) | 2011-03-29 | 2016-07-10 | ЭЙСАЙ АрЭНДДи МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. | Способ получения производного феноксипиридина |
EP2700403B1 (en) * | 2011-04-18 | 2015-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
JP5910506B2 (ja) * | 2011-06-01 | 2016-04-27 | 株式会社ツムラ | 集合データの類似性評価方法、類似性評価プログラム、及び類似性評価装置 |
EP2714937B1 (en) | 2011-06-03 | 2018-11-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
BR112015009004A8 (pt) | 2012-12-21 | 2021-07-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma |
ES2687968T3 (es) | 2013-05-14 | 2018-10-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib |
KR102265952B1 (ko) | 2013-06-26 | 2021-06-16 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 암 치료 병용요법으로서 에리불린 및 렌바티닙의 용도 |
HRP20221047T1 (hr) | 2014-08-28 | 2022-11-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju |
PT3263106T (pt) | 2015-02-25 | 2024-01-12 | Eisai R&D Man Co Ltd | Método para suprimir o amargor do derivado de quinolina |
WO2016140717A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
RU2729936C2 (ru) | 2015-06-16 | 2020-08-13 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противораковое средство |
CA2994925C (en) * | 2015-08-20 | 2023-08-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor therapeutic agent |
MA51570A (fr) | 2018-01-10 | 2020-11-18 | Eisai R&D Man Co Ltd | Polythérapies pour le traitement du carcinome hépatocellulaire |
CN113679720A (zh) * | 2020-05-19 | 2021-11-23 | 江苏苏中药业集团股份有限公司 | 一种取代丁烯酰胺联合铂类化合物的药物组合物及其用途 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11322596A (ja) * | 1998-05-12 | 1999-11-24 | Shionogi & Co Ltd | 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤 |
WO2002032872A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous aromatic ring compounds |
WO2002036117A1 (fr) * | 2000-10-31 | 2002-05-10 | Eisai Co., Ltd. | Compositions medicinales destinees a etre utilise de maniere concomitante comme agent anticancereux |
WO2005063713A1 (ja) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Eisai Co., Ltd. | 4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミドの塩またはその溶媒和物の結晶およびそれらの製造方法 |
WO2006090931A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用 |
WO2007000347A2 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Roselli, Patrizia | Agonistic and antagonistic peptide mimetics of the vegf alpha-helix binding region for use in therapy |
WO2007015578A1 (ja) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
Family Cites Families (207)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CU22545A1 (es) | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
JPS6328427Y2 (ja) | 1979-06-28 | 1988-08-01 | ||
JPS5944869U (ja) | 1982-09-17 | 1984-03-24 | 近畿アルミニユ−ム工業株式会社 | プレートの間隔修正工具を備えた蝶番 |
US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
EP0154434B1 (en) | 1984-02-17 | 1993-01-27 | Genentech, Inc. | Human transforming growth factor and precursor or fragment thereof, cells, dna, vectors and methods for their production, compositions and products containing them, and related antibodies and diagnostic methods |
US4582789A (en) * | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Cetus Corporation | Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives |
US4563417A (en) * | 1984-08-31 | 1986-01-07 | Miles Laboratories, Inc. | Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes |
EP0183858B1 (de) | 1984-11-22 | 1988-09-14 | Holsten-Brauerei AG | Bier und Verfahren zu dessen Herstellung |
ATE92499T1 (de) | 1984-12-04 | 1993-08-15 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei saeugetieren. |
JPS62168137A (ja) | 1985-12-20 | 1987-07-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法 |
CA1339136C (en) | 1987-07-01 | 1997-07-29 | Sailesh Amilal Varia | Amorphous form of aztreonam |
AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
US5143854A (en) * | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US4983615A (en) | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
US5180818A (en) | 1990-03-21 | 1993-01-19 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Site specific cleavage of single-stranded dna |
US5210015A (en) | 1990-08-06 | 1993-05-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase |
EP0834576B1 (en) * | 1990-12-06 | 2002-01-16 | Affymetrix, Inc. (a Delaware Corporation) | Detection of nucleic acid sequences |
GB9105677D0 (en) | 1991-03-19 | 1991-05-01 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5367057A (en) | 1991-04-02 | 1994-11-22 | The Trustees Of Princeton University | Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
EP0584222B1 (en) | 1991-05-10 | 1997-10-08 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
JPH04341454A (ja) | 1991-05-16 | 1992-11-27 | Canon Inc | シート収納装置 |
US5750376A (en) | 1991-07-08 | 1998-05-12 | Neurospheres Holdings Ltd. | In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny |
EP0648264A4 (en) | 1992-06-03 | 1997-10-01 | Univ Case Western Reserve | BANDAGE ALLOWING THE CONTINUOUS APPLICATION OF ORGANIC PRODUCTS. |
GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
JPH06153952A (ja) | 1992-11-26 | 1994-06-03 | Nobuaki Tamamaki | 微量未知二重鎖dna分子の増幅、標識を行うための前処理方法 |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US6027880A (en) * | 1995-08-02 | 2000-02-22 | Affymetrix, Inc. | Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis |
US6156501A (en) * | 1993-10-26 | 2000-12-05 | Affymetrix, Inc. | Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use |
JPH07176103A (ja) | 1993-12-20 | 1995-07-14 | Canon Inc | 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体 |
GB9326136D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Erba Carlo Spa | Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
JP3660391B2 (ja) | 1994-05-27 | 2005-06-15 | 株式会社東芝 | 半導体装置の製造方法 |
JPH0848078A (ja) | 1994-08-05 | 1996-02-20 | Nippon Paper Ind Co Ltd | 感熱記録体 |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
US5656454A (en) | 1994-10-04 | 1997-08-12 | President And Fellows Of Harvard College | Endothelial cell-specific enhancer |
JP3207058B2 (ja) | 1994-11-07 | 2001-09-10 | 財団法人国際超電導産業技術研究センター | 超電導体薄膜及びその製造方法 |
IL115256A0 (en) | 1994-11-14 | 1995-12-31 | Warner Lambert Co | 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use |
JPH08176138A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mercian Corp | イソクマリン誘導体 |
US5948438A (en) * | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
US5658374A (en) | 1995-02-28 | 1997-08-19 | Buckman Laboratories International, Inc. | Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same |
US5624937A (en) | 1995-03-02 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production |
WO1996030347A1 (en) | 1995-03-30 | 1996-10-03 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE69531558T2 (de) | 1995-06-07 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Heterocyclische kondensierte pyrimidin-derivate |
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
JPH0923885A (ja) | 1995-07-12 | 1997-01-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 遺伝子発現ライブラリー及びその製造法 |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
US6346398B1 (en) | 1995-10-26 | 2002-02-12 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor |
JP4009681B2 (ja) | 1995-11-07 | 2007-11-21 | キリンファーマ株式会社 | 血小板由来成長因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体ならびにキナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物 |
US5849759A (en) | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
JPH09234074A (ja) | 1996-03-04 | 1997-09-09 | Sumitomo Electric Ind Ltd | アダプター二本鎖dna及びそれを用いたdna増幅方法 |
EP0960104B1 (en) | 1996-04-17 | 2004-06-16 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives as factor xa inhibitors |
AU3568897A (en) * | 1996-06-07 | 1998-01-05 | Eos Biotechnology, Inc. | Immobilised linear oligonucleotide arrays |
EP0912175A4 (en) | 1996-06-28 | 1999-09-08 | Merck & Co Inc | FIBRINOGENIC RECEPTOR ANTAGONISTS |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
BR9710362A (pt) | 1996-07-13 | 1999-08-17 | Glaxo Group Ltd | Composto formula-ao farmaceutica utiliza-ao de um composto processos de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de uma mediada por atividade anormal de cinase de proteina tirosina e para a prepara-ao de um composto |
DE69716916T2 (de) | 1996-07-13 | 2003-07-03 | Glaxo Group Ltd | Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren |
EP0929526B1 (en) | 1996-09-25 | 2005-07-27 | AstraZeneca AB | Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf |
AU725138B2 (en) | 1996-09-30 | 2000-10-05 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 1,2,3-thiadiazole derivatives and salts thereof, disease controlling agents for agricultural and horticultural use, and method for the use thereof |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
JP2000505109A (ja) | 1996-11-27 | 2000-04-25 | ファイザー・インク | 縮合二環式ピリミジン誘導体 |
CA2275777A1 (en) | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Louise Richman Levine | Treatment for premenstrual dysphoric disorder |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
ATE345339T1 (de) | 1997-02-19 | 2006-12-15 | Berlex Lab | N-heterocyclische derivate als nos inhibitoren |
US6090556A (en) | 1997-04-07 | 2000-07-18 | Japan Science & Technology Corporation | Method for quantitatively determining the expression of a gene |
AU7526798A (en) | 1997-04-18 | 1998-11-27 | Smithkline Beecham Plc | Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders |
JP4344960B2 (ja) | 1997-05-23 | 2009-10-14 | バイエル、コーポレイション | アリール尿素によるp38キナーゼ活性の阻害 |
US6093742A (en) | 1997-06-27 | 2000-07-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of p38 |
WO1999001738A2 (en) | 1997-06-30 | 1999-01-14 | University Of Maryland, Baltimore | Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis |
JP3765918B2 (ja) | 1997-11-10 | 2006-04-12 | パイオニア株式会社 | 発光ディスプレイ及びその駆動方法 |
JP4194678B2 (ja) | 1997-11-28 | 2008-12-10 | キリンファーマ株式会社 | キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
NZ505844A (en) | 1997-12-22 | 2003-10-31 | Bayer Ag | Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas |
DE69836563T2 (de) | 1997-12-22 | 2007-05-16 | Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven | INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYL-SUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN |
DE1041982T1 (de) | 1997-12-22 | 2001-06-07 | Bayer Ag | HEMMUNG DER p38 KINASE AKTIVITÄT DURCH SUBSTITUIERTEN HETEROCYCLISCHEN HARNSTOFFEN |
DE69829412T2 (de) | 1997-12-22 | 2005-07-28 | Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven | Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen |
GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
ID26250A (id) | 1998-02-25 | 2000-12-07 | Genetics Inst | Inhibitor-inhibitor dari enzim-enzim fosfolipase |
UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
GEP20032997B (en) | 1998-11-19 | 2003-06-25 | Warner Lambert Co | N-[4-(3-Chloro-4-Fluoro-Phenylamino)-7-(3-Morpholin-4-Yl-Propoxy)-Quinazolin-6-Yl]-crylamide, as an Irreversible Inhibitor of Tyrosine Kinases |
EP1140840B1 (en) | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
US6797823B1 (en) | 1999-01-22 | 2004-09-28 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
PT1154774E (pt) | 1999-02-10 | 2005-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inibidores de angiogenese |
GB9904103D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives |
JP2000328080A (ja) | 1999-03-12 | 2000-11-28 | Shin Etsu Chem Co Ltd | シートベルト用低摩擦化処理剤 |
YU13200A (sh) | 1999-03-31 | 2002-10-18 | Pfizer Products Inc. | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
US6416758B1 (en) | 1999-04-28 | 2002-07-09 | Board Of Regents, The University Of Texax System | Antibody conjugate kits for selectively inhibiting VEGF |
WO2000071097A1 (fr) | 1999-05-20 | 2000-11-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition contenant du sel d'acide ascorbique |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
WO2001012600A1 (en) | 1999-08-12 | 2001-02-22 | Cor Therapeutics, Inc. | INHIBITORS OF FACTOR Xa |
CO5200835A1 (es) | 1999-09-28 | 2002-09-27 | Bayer Corp | Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis |
US6762180B1 (en) * | 1999-10-13 | 2004-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases |
UA75054C2 (uk) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
JP2001131071A (ja) | 1999-10-29 | 2001-05-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物 |
US20080241835A1 (en) | 1999-11-01 | 2008-10-02 | Genentech, Inc. | Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same |
WO2001032926A2 (en) | 1999-11-01 | 2001-05-10 | Curagen Corporation | Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same |
MXPA02004879A (es) | 1999-11-16 | 2002-08-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de urea como agentes antiinflamatorios. |
UA75055C2 (uk) | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
PT1255536E (pt) | 1999-12-22 | 2006-09-29 | Sugen Inc | Derivados de indolinona para a modulacao da tirosina proteina cinase de tipo c-kit |
AU2223201A (en) | 1999-12-24 | 2001-07-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same |
US7005430B2 (en) | 1999-12-24 | 2006-02-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Fused purine derivatives |
ATE369359T1 (de) | 2000-02-15 | 2007-08-15 | Sugen Inc | Pyrrol substituierte indolin-2-on protein kinase inhibitoren |
JP3657203B2 (ja) | 2000-04-21 | 2005-06-08 | エーザイ株式会社 | 銅クロロフィリン塩含有液剤組成物 |
EP1287029A2 (en) | 2000-06-09 | 2003-03-05 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer |
AU2001277621A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-03-04 | Astrazeneca Ab | Antiangiogenic bicyclic derivatives |
AU2002223684A1 (en) | 2000-11-22 | 2002-06-03 | Novartis Pharma Gmbh | Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity |
US7238813B2 (en) | 2000-11-29 | 2007-07-03 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
JP4808365B2 (ja) * | 2001-03-02 | 2011-11-02 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | Pcr法 |
EP1490362A2 (en) | 2001-03-08 | 2004-12-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | (homo)piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases |
BR0208627A (pt) | 2001-04-06 | 2004-03-09 | Wyeth Corp | Combinações antineoplásicas tal como rapamicina junto com gencitabina ou fluorouracila |
JP2004536290A (ja) * | 2001-04-19 | 2004-12-02 | ゲゼルシャフト フュア バイオテクノロギッシェ フォーシュンク エム ベー ハー(ゲー ベー エフ) | 安定した、再生可能な抗体アレイの作製方法 |
NZ529046A (en) | 2001-04-27 | 2005-10-28 | Kirin Brewery | Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative |
JP3602513B2 (ja) | 2001-04-27 | 2004-12-15 | 麒麟麦酒株式会社 | アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 |
JP2003026576A (ja) | 2001-05-09 | 2003-01-29 | Eisai Co Ltd | 味覚改善製剤 |
US6812341B1 (en) * | 2001-05-11 | 2004-11-02 | Ambion, Inc. | High efficiency mRNA isolation methods and compositions |
KR20080091866A (ko) * | 2001-05-16 | 2008-10-14 | 노파르티스 아게 | Ν-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를 포함하는 배합물 |
DE60233736D1 (de) | 2001-06-22 | 2009-10-29 | Kirin Pharma K K | Chinolinderivat und chinazolinderivat, die die selbstphosphorylierung des hepatocytus-proliferator-rezeptors hemmen, und diese enthaltende medizinische zusammensetzung |
GB0117144D0 (en) | 2001-07-13 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Process |
US20030013208A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-16 | Milagen, Inc. | Information enhanced antibody arrays |
GB0119467D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
WO2003022028A2 (en) | 2001-09-10 | 2003-03-20 | Meso Scale Technologies, Llc | Methods, reagents, kits and apparatus for protein function analysis |
DE60228278D1 (de) | 2001-09-20 | 2008-09-25 | Ab Science | Die verwendung von potenten, selektiven und nontoxischen c-kithemmern zur behandlung von interstitieller blasenentzündung |
AU2002341881B2 (en) | 2001-09-27 | 2008-05-08 | Allergan, Inc. | 3-(arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors |
US20040266779A1 (en) | 2001-09-27 | 2004-12-30 | Anderson Kenneth C. | Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma |
JP2005531488A (ja) | 2001-10-09 | 2005-10-20 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シンシナティ | 甲状腺癌を処置するためのegf受容体阻害剤 |
WO2003033472A1 (fr) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes |
CN1659145A (zh) | 2001-11-27 | 2005-08-24 | 惠氏控股公司 | 作为egf-r和her2激酶抑制剂的3-氰基喹啉 |
GB0201508D0 (en) * | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1481678A4 (en) | 2002-03-05 | 2009-12-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | ANTITUMORAL AGENT CONTAINING A SULFONAMIDE-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUND AND AN ANGIOGENESIS INHIBITOR |
JP2005520834A (ja) | 2002-03-20 | 2005-07-14 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | 小細胞肺癌の同定、診断、および治療のための方法および組成物 |
AU2003235838A1 (en) | 2002-05-01 | 2003-11-17 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
AU2003251968A1 (en) | 2002-07-16 | 2004-02-02 | Children's Medical Center Corporation | A method for the modulation of angiogenesis |
US7252976B2 (en) * | 2002-08-28 | 2007-08-07 | Board Of Regents The University Of Texas System | Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample |
WO2004020434A1 (ja) | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Eisai Co., Ltd. | 含窒素芳香環誘導体 |
KR20050051688A (ko) | 2002-10-09 | 2005-06-01 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 에포틸론(Еpo) D + 5-플루오로우라실(FU)/겜시타빈 |
GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
JP4749660B2 (ja) | 2002-10-16 | 2011-08-17 | 武田薬品工業株式会社 | 安定な固形製剤 |
WO2004035052A1 (ja) | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 安定な固形製剤 |
WO2004039782A1 (ja) | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Flt3自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物 |
DE10250711A1 (de) * | 2002-10-31 | 2004-05-19 | Degussa Ag | Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen |
MXPA05004919A (es) | 2002-11-06 | 2005-08-18 | Cyclacel Ltd | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor cdk y gemcitabina. |
GB0226434D0 (en) | 2002-11-13 | 2002-12-18 | Astrazeneca Ab | Combination product |
AR042042A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Sugen Inc | Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular |
ES2387909T3 (es) | 2003-01-14 | 2012-10-03 | Cytokinetics, Inc. | Compuestos, composiciones y procedimientos de tratamiento de la insuficiencia cardiaca |
WO2004078144A2 (en) | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Celgene Corporation | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
ATE508747T1 (de) | 2003-03-10 | 2011-05-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | C-kit kinase-hemmer |
AU2004220225B2 (en) | 2003-03-14 | 2010-06-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
US7435590B2 (en) | 2003-03-14 | 2008-10-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Monoclonal antibody and hybridoma producing the same |
WO2004101526A1 (ja) | 2003-04-22 | 2004-11-25 | Eisai Co., Ltd. | 4-(3-クロロ-4-(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)-7-メトキシ-6-キノリンカルボキサミドの多形結晶及びその製造方法 |
JP2005008534A (ja) * | 2003-06-17 | 2005-01-13 | Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) | 抗癌剤及び癌の治療方法 |
BRPI0412426A (pt) | 2003-07-10 | 2006-09-05 | Astrazeneca Ab | uso da zd6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e de um agente antitumoral de platina, composição farmacêutica, kit, e método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente |
ATE395052T1 (de) | 2003-08-15 | 2008-05-15 | Ab Science | Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes |
US7485658B2 (en) * | 2003-08-21 | 2009-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors |
US7521448B2 (en) * | 2003-08-21 | 2009-04-21 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted benzimidazolyl c-Kit inhibitors |
WO2005021537A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-kit inhibitors |
CN1856327A (zh) | 2003-09-23 | 2006-11-01 | 诺瓦提斯公司 | Vegf受体抑制剂与化疗剂的组合 |
WO2005030140A2 (en) | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
JP4303726B2 (ja) | 2003-11-11 | 2009-07-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ウレア誘導体およびその製造方法 |
TW200529849A (en) | 2003-11-28 | 2005-09-16 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
CA2552435A1 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-23 | Compound Therapeutics, Inc. | Inhibitors of type 2 vascular endothelial growth factor receptors |
NZ547517A (en) | 2004-02-27 | 2009-04-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Novel pyridine and pyrimidine derivatives for hepatocyte growth and tumour inihibition |
KR20050091462A (ko) | 2004-03-12 | 2005-09-15 | 한국과학기술연구원 | 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ddr2 티로신키나아제 활성 저해제 |
KR100986945B1 (ko) | 2004-06-03 | 2010-10-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 젬시타빈 및 egfr-억제제로의 치료 |
EP2364699A1 (en) | 2004-09-13 | 2011-09-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor |
US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
EP1797881B1 (en) | 2004-09-17 | 2009-04-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties |
CA2581375A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Kosan Biosciences Incorporated | Specific kinase inhibitors |
WO2007040565A2 (en) | 2004-11-22 | 2007-04-12 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Enhancing treatment of cancer and hif-1 mediated disoders with adenosine a3 receptor antagonists |
EP1824843A2 (en) | 2004-12-07 | 2007-08-29 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
CN101163468A (zh) | 2005-02-28 | 2008-04-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 磺酰胺化合物的新联合用途 |
AU2006260148B9 (en) | 2005-06-23 | 2009-09-17 | Eisai R&D Managment Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)- 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same |
US7550483B2 (en) * | 2005-06-23 | 2009-06-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same |
WO2007014335A2 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-01 | The University Of Texas System | Combinations comprising gemcitabine and tyrosine kinase inhibitors for the treatment of pancreatic cancer |
EP1925941B1 (en) | 2005-08-01 | 2012-11-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor |
KR100950737B1 (ko) | 2005-08-24 | 2010-03-31 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(3) |
KR101353763B1 (ko) | 2005-11-07 | 2014-01-21 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 신생 저해 물질과 c―kit 키나아제 저해 물질의병용 |
US20090247576A1 (en) * | 2005-11-22 | 2009-10-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent for multiple myeloma |
AR059066A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
KR100728926B1 (ko) | 2006-03-20 | 2007-06-15 | 삼성전자주식회사 | 3축 힌지 구조를 갖는 휴대용 전자기기 |
CN101443009A (zh) | 2006-05-18 | 2009-05-27 | 卫材R&D管理有限公司 | 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂 |
CA2661333C (en) * | 2006-08-23 | 2014-08-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same |
WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
KR20090108086A (ko) * | 2007-01-19 | 2009-10-14 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 췌장암 치료용 조성물 |
CA2676796C (en) | 2007-01-29 | 2016-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer |
KR20090116794A (ko) | 2007-03-05 | 2009-11-11 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
CA2680122A1 (en) | 2007-03-05 | 2008-09-18 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
PE20090368A1 (es) * | 2007-06-19 | 2009-04-28 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-igf |
JP5638244B2 (ja) | 2007-11-09 | 2014-12-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
JP2009132660A (ja) | 2007-11-30 | 2009-06-18 | Eisai R & D Management Co Ltd | 食道癌治療用組成物 |
WO2009096377A1 (ja) | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管阻害物質とタキサンとの併用 |
US20110158983A1 (en) * | 2008-03-05 | 2011-06-30 | Newell Bascomb | Compositions and methods for mucositis and oncology therapies |
EP2288383A1 (en) | 2008-05-14 | 2011-03-02 | Amgen, Inc | Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer |
SI2468281T1 (sl) * | 2009-08-19 | 2016-05-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo derivate kinolina |
CA2771606A1 (en) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Methods of using cd44 fusion proteins to treat cancer |
MY181439A (en) * | 2011-02-28 | 2020-12-22 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Substituted quinoline compounds and methods of use |
US20120244209A1 (en) * | 2011-03-02 | 2012-09-27 | Roth Jack A | Tusc2 therapies |
JP6322413B2 (ja) * | 2011-03-10 | 2018-05-09 | プロヴェクタス ファーマテック,インク. | 改善されたがん治療のための局所および全身性免疫修飾療法の組み合わせ |
-
2008
- 2008-11-07 JP JP2009540099A patent/JP5638244B2/ja active Active
- 2008-11-07 CN CN2008801150117A patent/CN101848895B/zh active Active
- 2008-11-07 KR KR1020107011023A patent/KR101513326B1/ko active IP Right Grant
- 2008-11-07 WO PCT/JP2008/070321 patent/WO2009060945A1/ja active Application Filing
- 2008-11-07 US US12/741,682 patent/US8952035B2/en active Active
- 2008-11-07 CA CA2704000A patent/CA2704000C/en active Active
- 2008-11-07 AU AU2008325608A patent/AU2008325608B2/en active Active
- 2008-11-07 EP EP08846814.5A patent/EP2218712B1/en active Active
-
2010
- 2010-05-03 IL IL205512A patent/IL205512A/en active IP Right Grant
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11322596A (ja) * | 1998-05-12 | 1999-11-24 | Shionogi & Co Ltd | 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤 |
WO2002032872A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous aromatic ring compounds |
WO2002036117A1 (fr) * | 2000-10-31 | 2002-05-10 | Eisai Co., Ltd. | Compositions medicinales destinees a etre utilise de maniere concomitante comme agent anticancereux |
WO2005063713A1 (ja) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Eisai Co., Ltd. | 4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミドの塩またはその溶媒和物の結晶およびそれらの製造方法 |
WO2006090931A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用 |
WO2007000347A2 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Roselli, Patrizia | Agonistic and antagonistic peptide mimetics of the vegf alpha-helix binding region for use in therapy |
WO2007015578A1 (ja) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL205512A (en) | 2015-05-31 |
AU2008325608A1 (en) | 2009-05-14 |
WO2009060945A1 (ja) | 2009-05-14 |
EP2218712A4 (en) | 2012-07-18 |
KR101513326B1 (ko) | 2015-04-17 |
CA2704000C (en) | 2016-12-13 |
IL205512A0 (en) | 2010-12-30 |
JPWO2009060945A1 (ja) | 2011-03-24 |
KR20100090690A (ko) | 2010-08-16 |
US20100239688A1 (en) | 2010-09-23 |
AU2008325608B2 (en) | 2013-03-14 |
EP2218712A1 (en) | 2010-08-18 |
EP2218712B1 (en) | 2015-07-01 |
CA2704000A1 (en) | 2009-05-14 |
US8952035B2 (en) | 2015-02-10 |
CN101848895B (zh) | 2013-10-23 |
CN101848895A (zh) | 2010-09-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5638244B2 (ja) | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 | |
JP5399926B2 (ja) | 血管阻害物質とタキサンとの併用 | |
JPWO2008088088A1 (ja) | 膵癌治療用組成物 | |
KR101353763B1 (ko) | 혈관 신생 저해 물질과 c―kit 키나아제 저해 물질의병용 | |
EP3154957B1 (en) | Novel compounds as dual inhibitors of histone methyltransferases and dna methyltransferases | |
EP2799437B1 (en) | Quinoline and cinnoline derivatives and use thereof | |
CA2828946C (en) | Therapeutic agent for tumor | |
WO2008093855A1 (ja) | 未分化型胃癌治療用組成物 | |
AU2011270165A1 (en) | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination | |
Yao et al. | Design, synthesis and pharmacological evaluation of 4-(3-chloro-4-(3-cyclopropylthioureido)-2-fluorophenoxy)-7-methoxyquinoline-6-carboxamide (WXFL-152): a novel triple angiokinase inhibitor for cancer therapy | |
TWI831739B (zh) | 使用吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物之抗腫瘤效果增強劑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111026 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111026 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20120823 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120824 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130702 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130813 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140325 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140428 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141021 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141022 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5638244 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |