JP4383525B2 - シクロアルキルアミノ酸誘導体およびその医薬組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規なカルボキシシクロアルキルアミノ誘導体およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明のカルボキシシクロアルキルアミノ誘導体は、スフィンゴシン一リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体のモジュレーターであり、特に、哺乳動物、とりわけヒトにおける過剰増殖性疾患および自己免疫疾患の治療において、いくつかの治療用途を有する。
Ｓ１Ｐ受容体１〜５は、７回膜貫通型のＧタンパク質共役受容体のファミリーの一員である。Ｓ１Ｐ１からＳ１Ｐ５と呼ばれるこれらの受容体は、スフィンゴシンがスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化されて生成するスフィンゴシン一リン酸が結合することによって活性化される。Ｓ１Ｐ受容体は、細胞増殖および分化、細胞生存、および細胞遊走を含めて、様々な細胞の過程に関与する細胞表面受容体である。Ｓ１Ｐは、血漿および他の様々な組織中に見られ、自己分泌および傍分泌の効果を発揮する。
最近の研究では、Ｓ１Ｐは、腫瘍内に新しい血管を形成（腫瘍血管新生）するとき、Ｓ１Ｐ１受容体に結合して、内皮細胞（ＥＣ）の遊走、増殖、および生存を援助することによって腫瘍血管新生を促進することが示されている（Ｌｅｅら、Ｃｅｌｌ．第９９巻：３０１〜３１２ページ（１９９９年）、Ｐａｉｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７６巻：１１８３０〜１１８３７ページ（２００１年））。Ｓ１Ｐは、複数の血管新生促進因子の最適な活性に必要であるので、Ｓ１Ｐ１活性化をモジュレートすることによって、血管新生、増殖に影響を及ぼし、腫瘍の新血管形成、血管維持、および血管透過性を妨げることができる。
本発明の化合物によって治療することのできる他の疾患または状態には、Ｓ１Ｐ受容体をモジュレートすることによって前進すると考えられている臓器移植拒絶反応および炎症性疾患が含まれる。
したがって、Ｓ１Ｐ１受容体の活性をモジュレートして、異常または不適当な細胞増殖、分化、または代謝を調節およびモジュレートする化合物を同定することが望ましいということになる。
本発明は、式Ｉの化合物
Figure 0004383525
 または薬学的に許容できるその塩に関する。
［式中、Ｂは、フェニルおよび（５〜６員）ヘテロアリール環からなる群から選択され、
Ｄは、フェニルおよび（５〜６員）ヘテロアリール環からなる群から選択され、
Ｅは、フェニルおよび（５〜６員）ヘテロアリール環からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される基であり、
前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であるＲ１基はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の部分で置換されていてもよく、
各Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−であるＲ２基はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の部分で置換されていてもよく、
各Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、およびペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
各Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）２−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）２−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−であるＲ４基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される基であり、
前記の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、および（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−であるＲ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
前記の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−および（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−であるＲ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
前記の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−Ｏ−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−Ｏ−であるＲ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
前記のＲ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であるＲ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
前述のＲ５基それぞれについての前述の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−部分はそれぞれ、１〜５個のハロゲン基で置換されていてもよく、
前記Ｒ５基と１個のＲ４基または２個のＲ４基は、Ｅと一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい（８〜１０員）二環式縮合環を形成していてもよく、
前記（８〜１０員）二環式縮合環は、１〜２個のオキソ（＝Ｏ）基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ６は、結合、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＮ、およびペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
各Ｒ７は、水素、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
各Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｒ９）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−であるＲ８基はそれぞれ、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｏ（Ｒ９）、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、Ｒ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−であるＲ９基はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の部分で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される基であり、
ｋは、０〜２の整数であり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立に０〜３の整数であり、
ｐは、１〜２の整数であり、
ｑは、０〜２の整数であり、
ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは、それぞれ独立に０〜４の整数である。］
本明細書では、表現「式Ｉの化合物」および「薬学的に許容できる塩」は、そのプロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、または水和物を包含する。
より詳細には、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を包含する。上述の本発明の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用する酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）］を形成するものである。
本発明は、式Ｉの塩基付加塩を包含する。性質が酸性である式Ｉの化合物の、薬学的に許容できる塩基の塩を調製する試薬として使用することができる化学的な塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基の塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基の塩には、アルカリ金属カチオン（たとえばカリウムおよびナトリウム）やアルカリ土類金属カチオン（たとえばカルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムなどの薬理学的に許容できるカチオンから派生するもの、またはＮ−メチルグルカミン（メグルミン）などの水溶性アミン付加塩、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび他の薬学的に許容できる有機アミンの塩基の塩が含まれるがこの限りでない。
酸および塩基の半塩、たとえば半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶の範囲にわたる一連の固体状態で存在し得る。用語「非晶質」とは、物質が分子レベルで長いきちんとした序列を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。通常、そのような物質は、固体の性質を示しながらも特有のＸ線回折パターンを与えず、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の性質から液体の性質への変化が起こるが、通常は二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。用語「結晶」とは、物質が分子レベルで規則的に配列された内部構造を有し、明確なピークを有する特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。このような物質も、十分に加熱すると液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相転移（「融点」）を特徴とする。
本発明の化合物はまた、溶媒和していない形および溶媒和した形で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。
現在受け入れられている有機水和物の分類系は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）を参照されたい。隔離部位水和物は、介在する有機分子によって水分子が互いとの直接の接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル中に位置し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
溶媒または水が堅く結合しているとき、複合体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有することになる。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように、溶媒または水が弱く結合しているとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
本発明の範囲内には、薬物および他の少なくとも１種の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する（塩および溶媒和物以外の）多構成要素の複合体も含まれる。この種類の複合体には、クラスレート（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶が含まれる。後者は通常、非共有結合性の相互作用によって結合し合っている中性の分子成分からなる結晶性複合体であると定義されるが、中性分子と塩との複合体でもよいはずである。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または成分をまとめて物理的に粉砕することによって調製できる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏのＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、第１７巻、１８８９〜１８９６ページ（２００４年）を参照されたい。多構成要素複合体の一般の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎのＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページ（１９７５年８月）を参照されたい。
本発明の化合物は、適切な条件下に置いたとき、中間状態（中間相または液晶）で存在する場合もある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第二の成分を加えた結果として生じる中間状態は「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型中間相を生成する可能性を秘めている化合物は、「両親媒性」であると記述され、イオン性の頭部極性基（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３ −Ｎａ＋など）または非イオン性の頭部極性基（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）を有する分子からなる。より多くの情報については、Ｎ．Ｈ． ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）を参照されたい。
式Ｉの化合物へのすべての言及は、別段の指定がない限り、その塩、溶媒和物、多構成要素複合体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素複合体、および液晶への言及を包含する。
示したとおり、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。たとえば、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい式Ｉの化合物の特定の誘導体は、身体中または身体上に投与したとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
本発明によるプロドラッグは、たとえばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、たとえば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分で置換することにより生成することができる。
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、式Ｉの化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによって置換されている化合物、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物、および
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈである））を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、場合により、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置換されている化合物。
前述の例に従う置換基のこれ以上の例、および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
また、特定の式Ｉの化合物は、それ自体が他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎ ｖｉｖｏで生成する化合物も含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）式Ｉの化合物がメチル基を含んでいる場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコキシ基を含んでいる場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第三級アミノ基を含んでいる場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式Ｉの化合物が第二級アミノ基を含んでいる場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）式Ｉの化合物がフェニル部分を含んでいる場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、
（ｖｉ）式Ｉの化合物がアミド基を含んでいる場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）、および
（ｖｉｉ）式Ｉの化合物が、付加的なＯ−グルクロン酸置換基を含んでおり、式Ｉの化合物中の任意の窒素原子が酸素原子に結合して、Ｎ−オキシドを生成している場合。
式Ｉの化合物は、２種以上の立体異性体として存在する場合がある。式Ｉの化合物には、その限りでないが、ｐおよびｑが同じ整数である以下の立体異性体が含まれる。
Figure 0004383525
さらに、式Ｉの化合物には、その限りでないが、ｐおよびｑが異なる整数である以下の立体異性体が含まれる。
Figure 0004383525
さらに、当業者ならば、シクロアルキル環への置換の導入によって、式Ｉの化合物の追加の立体異性体形態が生成し得ることがわかるはずである。
また、式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含んでいる場合、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。
構造異性体が容易に相互変換可能である場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が生じ得る。これは、たとえばイミノ、ケト、またはオキシム基を含んでいる式Ｉの化合物ではプロトン互変異性の形を取り、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形を取り得る。このため、単一化合物が１種類に留まらない異性を示す場合もある。
本発明の範囲内には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めて、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体の形態、ならびにこれらの１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有する、たとえばｄ−乳酸もしくはｌ−リジンである、またはラセミ化合物である、たとえばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
本明細書では、用語「アルキル」、ならびに本明細書で言及する他の基（たとえばアルコキシ）のアルキル部分は、直鎖状または分枝状のもの（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチルなど）でよく、示した数の炭素原子を有する環状のもの（たとえばシクロプロピルまたはシクロブチル）でもよい。「前記のアルキルはそれぞれ」という表現は、本明細書では、アルコキシ、アルケニル、アルキルアミノなどの、群内の前述のアルキル部分のいずれをも指す。好ましいアルキルとしては、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、最も好ましくはメチルが挙げられる。
本明細書では、用語「シクロアルキル」とは、示した数の炭素原子を有する単環式または二環式の炭素環（たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、およびビシクロ［５．２．０］ノナニルなど）を指す。
本明細書では、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨード、またはフッ化物、塩化物、臭化物、もしくはヨウ化物を包含する。
本明細書では、用語「アルケニル」とは、示した数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和していない基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが含まれるがこの限りでない。
本明細書では、用語「アルキニル」は、本明細書では、示した数の炭素原子を有し、１個の三重結合を有する直線状または分枝状の炭化水素鎖基のことを述べるのに用い、エチニル、プロピニル、ブチニル、などが含まれるがこの限りでない。
本明細書では、用語「フェニル」は、フェニル基を意味する。また、用語「アリール」は、示した数の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族基を指す。
本明細書では、用語「ヘテロアリール」とは、示した数の炭素原子を有し（たとえば（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−）、または示した数の員を有し（たとえば（５〜６員）ヘテロアリール環または（８〜１０員）二環式縮合環）、かつ環中にＯ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいる、芳香族の、または部分的に飽和した単環式または二環式の環系を指す。ヘテロアリールの好ましい群は、たとえば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（たとえば１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（たとえば１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（たとえば１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（たとえば１，２，３−オキサジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，５，−ジアゾリル）、チアジアゾリル（たとえば１，３，４−チアジアゾリル）、テトラゾール、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどである。
用語「複素環」とは、本明細書では、示した数の炭素原子（たとえば（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−）と、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する環状の基を指す。そのような環の例には、単環式または二環式の飽和または部分的に飽和した環系、たとえば、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イルなどが含まれる。二環式の飽和または部分的に飽和した環系の例には、インドリニル、３Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルが含まれる。
本明細書では、用語「オキソ」は、二重結合した酸素（＝Ｏ）基を意味するのに用い、たとえば、結合パートナーが炭素原子である場合、その基はカルボニル基であると考えることができる。
本発明の一実施形態としては、Ｂがフェニルであり、ｒが０〜４の整数である式Ｉの化合物が挙げられる。
本発明の別の実施形態としては、Ｂが５員ヘテロアリール環であり、ｒが０〜４の整数である式Ｉの化合物が挙げられる。
本発明の別の実施形態としては、Ｂが６員ヘテロアリール環であり、ｒが０〜４の整数である式Ｉの化合物が挙げられる。
本発明の別の実施形態としては、Ｄが５員ヘテロアリール環であり、ｔが０〜４の整数である式Ｉの化合物が挙げられる。
本発明の別の実施形態としては、Ｄが６員ヘテロアリール環であり、ｔが０〜４の整数である式Ｉの化合物が挙げられる。
本発明の別の実施形態としては、Ｅがフェニルであり、ｓが０〜４の整数である式Ｉの化合物が挙げられる。
本発明の別の実施形態としては、Ｅが５員ヘテロアリール環であり、ｓが０〜４の整数である式Ｉの化合物が挙げられる。
本発明の別の実施形態としては、Ｅが６員ヘテロアリール環であり、ｓが０〜４の整数である式Ｉの化合物が挙げられる。
本発明の別の実施形態としては、Ｒ１が、水素、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−からなる群から選択される基であり、前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−であるＲ１基がそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の部分で置換されていてもよい式Ｉの化合物が挙げられる。
式Ｉの化合物の他の実施形態としては、Ｒ１が、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群から選択される基であり、前記の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−であるＲ１基がそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の部分で置換されていてもよいものが挙げられる。
式Ｉの化合物の他の実施形態としては、Ｒ１が、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される基であり、前記のＲ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であるＲ１基がそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の部分で置換されていてもよいものが挙げられる。
式Ｉの化合物の他の実施形態としては、Ｒ５が、水素、ハロゲン、および−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される基であるものが挙げられる。
式Ｉの化合物の他の実施形態としては、Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル−、および（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、前記の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル−、および（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−であるＲ５基がそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよいものが挙げられる。
式Ｉの化合物の他の実施形態としては、Ｒ５が、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−および（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、前記の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−および（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−であるＲ５基がそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよいものが挙げられる。
式Ｉの化合物の他の実施形態としては、Ｒ５が、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−Ｏ−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−Ｏ−からなる群から選択され、前記の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−Ｏ−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−Ｏ−であるＲ５基がそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよいものが挙げられる。
式Ｉの化合物の他の実施形態としては、Ｒ５が、Ｒ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、前記のＲ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であるＲ５基がそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、およびペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよいものが挙げられる。
式Ｉの化合物の他の実施形態としては、前述のＲ５基それぞれについての前述の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−部分がそれぞれ、１〜５個のハロゲン基で置換されていてもよいものが挙げられる。
式Ｉの化合物の他の実施形態としては、前記Ｒ５と１個のＲ４基または２個のＲ４基が、Ｅと一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい（８〜１０員）二環式縮合環を形成しているものが挙げられる。
式Ｉの化合物の他の実施形態としては、前記の（８〜１０員）二環式縮合環が、少なくとも１個の酸素原子を含んでいるものが挙げられる。
式Ｉの化合物の他の実施形態としては、前記の（８〜１０員）二環式縮合環が、１個〜２個のオキソ（＝Ｏ）基でさらに置換されていてもよいものが挙げられる。
式Ｉの化合物の他の実施形態としては、各Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−であるＲ２基がそれぞれ、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ハロゲン、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の部分で置換されていてもよいものが挙げられる。
式Ｉの化合物の他の実施形態としては、各Ｒ２が、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、前記の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−であるＲ２基がそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の部分で置換されていてもよいものが挙げられる。
式Ｉの化合物の他の実施形態としては、各Ｒ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）２−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、前記の−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）２−であるＲ４基がそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、およびペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよいものが挙げられる。
式Ｉの化合物の他の実施形態としては、各Ｒ４が、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、前記の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−であるＲ４基がそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、およびペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよいものが挙げられる。
本発明の他の実施形態には、ｍが０〜２の整数である前述の実施形態それぞれが含まれる。
本発明の他の実施形態には、ｍが０である前述の実施形態それぞれが含まれる。
本発明の他の実施形態には、ｍが１である前述の実施形態それぞれが含まれる。
本発明の他の実施形態には、ｍが２である前述の実施形態それぞれが含まれる。
本発明の他の実施形態には、ｎが０である前述の実施形態それぞれが含まれる。
本発明の他の実施形態には、ｐが１であり、ｑが１である前述の実施形態それぞれが含まれる。
前述の本発明の実施形態それぞれのより好ましい実施形態としては、式Ｉが次式Ｉａによって表される化合物が挙げられる。
Figure 0004383525
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｄが５員ヘテロアリール環であり、ｍが１であるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｄが６員ヘテロアリール環であり、ｍが１であるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｄが少なくとも１個の窒素原子を含んでいるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｄが少なくとも１個の酸素原子を含んでいるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｄが少なくとも１個の硫黄原子を含んでいるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｄがピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択されるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｂがフェニルであるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｂが６員ヘテロアリール環であるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｂが少なくとも１個の窒素原子を含んでいるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｂがフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択されるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｅがフェニルであるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｅが６員ヘテロアリール環であるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｅが５員ヘテロアリール環であるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｅがフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択されるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、前記の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−であるＲ５基がそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよいものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｒ５が、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群から選択され、前記の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−であるＲ５基がそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよいものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｒ５が、Ｒ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、前記のＲ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であるＲ５基がそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、およびペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよいものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｒ５と１個のＲ４基または２個のＲ４基が一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい（８〜１０員）二環式縮合環を形成するものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、前記（８〜１０員）二環式縮合環が１〜２個のオキソ（＝Ｏ）基でさらに置換されていてもよいものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、各Ｒ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、およびペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群からそれぞれ独立に選択されるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−からなる群から選択される基であるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｒ１が、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群から選択される基であるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｒ１が、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される基であるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、ｍが１であるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｒ８が水素であり、ｕが１であるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｒ１が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、Ｒ２が水素であり、Ｄがオキサジアゾールであり、Ｒ８が水素であり、ｍが１であるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｂがフェニルであり、Ｄが５員ヘテロアリール環であり、Ｅがフェニルであり、ｍが１であるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｂが６員ヘテロアリール環であり、Ｄが５員ヘテロアリール環であり、Ｅがフェニルであり、ｍが１であるものが挙げられる。
式Ｉａの化合物の他の実施形態としては、Ｂがフェニルであり、Ｄが５員ヘテロアリール環であり、Ｅが６員ヘテロアリール環であり、ｍが１であるものが挙げられる。
本発明の具体的な実施形態には、以下のものが含まれる。
３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−（｛５−［３−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸、
シス−３−（｛４−［３−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
シス−３−（｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸、
３−｛メチル［４−（５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］アミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（４−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（２−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−｛３−［５−（４−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−｛３−［５−（４−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩、
３−［（｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝メチル）−アミノ］−シス−シクロブタンカルボン酸、および
３−｛３−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩。
本発明の具体的な実施形態には、以下のものが含まれる。
３−｛４−［５（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−トランス−シクロブタンカルボン酸、
３−［４−（５−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（４−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−［４−（５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−｛３−［５−（３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−｛３−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−［３−（５−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−［２−（５−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−｛２−［５−（４−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、および
３−（４−｛５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンジルアミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸。
本発明の具体的な実施形態には、以下の個々の式Ｉの化合物となる（フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸が含まれる。
３−［４−（５−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（４−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（４−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−［４−（５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（２−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛３−［５−（２−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−［３−（５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シクロブタンカルボン酸、
３−｛３−［５−（３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛３−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛３−［５−（４−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛３−［５−（４−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−［３−（５−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シクロブタンカルボン酸、
３−［２−（５−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シクロブタンカルボン酸、
３−｛２−［５−（４−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−［２−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シクロブタンカルボン酸、
３−［２−（５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、および
シス−３−（｛４−［３−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸。
本発明の具体的な実施形態には、以下の個々の式Ｉの化合物となる（フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸が含まれる。
３−（｛５−［３−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、および
３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸。
本発明の他の具体的な実施形態としては、式Ｉのピラジニル化合物、たとえば、３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸が挙げられる。
本発明の他の「Ｂ」種には、たとえば、以下のものが含まれる。
３−（｛６−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸、
３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−４−メチル−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸、
３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸、
３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピラジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸、
３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸、および
３−（｛２−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリミジン−５−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸。
本発明の他の「Ｅ」種には、たとえば、以下のものが含まれる。
３−｛４−［５−（５−イソブチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、および
３−｛４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸。
本発明の他の「Ｄ」種には、たとえば、以下のものが含まれる。
３−｛４−［２−（４−プロピル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、および
３−［（５−｛２−［４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロ−エトキシ）−フェニル］−チアゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロブタンカルボン酸。
本発明のＲ１化合物の具体的な実施形態には、以下の化合物が含まれる。
３−｛４−［５（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
３−（アセチル−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸、
３−（エトキシカルボニル−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸、
３−（３−エチル−１−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−ウレイド）−シクロブタンカルボン酸、
３−（｛４−［３−（４−ベンジル−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンジル｝−フェニルメタンスルホニルアミノ）−シクロブタンカルボン酸、
３−（｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メタンスルホニル−アミノ）−シクロブタンカルボン酸、
３−（シクロブチル−｛４−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸、および
３−（シクロプロピルメチル−｛４−［５−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンジル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸。
本発明のＲ２化合物の具体的な実施形態には、以下の化合物が含まれる。
（１−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルアミノ）−シクロブタンカルボン酸。
本発明のＲ３化合物の具体的な実施形態には、以下の化合物が含まれる。
３−｛４−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛３−クロロ−４−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛３−シアノ−４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、および
３−［（｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝メチル）−アミノ］−シクロブタンカルボン酸。
本発明のＲ４化合物の具体的な実施形態には、以下の化合物が含まれる。
３−｛４−［５−（４−ブチリル−３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸。
本発明のＲ５化合物の具体的な実施形態には、以下の化合物が含まれる。
３−［４−（５−ビフェニル−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（４−イソプロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（４−エチルスルファニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（４−ベンゾイル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−（４−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンジルアミノ）−シクロブタンカルボン酸、
３−（４−｛５−［４−（１−シアノ−シクロペンチル）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンジルアミノ）−シクロブタンカルボン酸、
３−（｛５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピラジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸、
３−（メチル−｛５−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸、および
３−｛４−［５−（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸。
Ｒ５と１個のＲ４基または２個のＲ４基が、Ｅと一緒になって（８〜１０員）二環式縮合環を形成していてもよい本発明の化合物の具体的な実施形態には、以下の化合物が含まれる。
３−｛４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛４−［５−（３−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸、および
３−（｛６−［３−（２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸。
本発明のＲ８化合物の具体的な実施形態には、３−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−２，２−ジメチル−シクロブタンカルボン酸化合物が含まれる。
ｍがゼロ（０）である本発明の化合物の具体的な実施形態は、３−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸である。
ｍが２である本発明の化合物の具体的な実施形態は、３−（２−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルアミノ）−シクロブタンカルボン酸である。
本発明の前述の種はそれぞれ、上述の化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を包含する。
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける異常細胞増殖の治療方法であって、前記哺乳動物に、異常細胞増殖の治療に有効な量の、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩（前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物、および多形体を含める）を投与することを含む方法に関する。
この方法の一実施形態では、異常細胞増殖は、その限りでないが、中皮腫、肝胆道癌（肝臓および胆道）、原発性もしくは続発性のＣＮＳ腫瘍、原発性もしくは続発性の脳腫瘍（下垂体腫瘍、星状腫、髄膜腫、および髄芽腫を含める）、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸管系（胃、結腸直腸、および十二指腸）、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、膵内分泌腫瘍（褐色細胞腫、膵島細胞腺腫、血管作動性腸ペプチド腫瘍、島細胞腫瘍、グルカゴノーマなど）、カルチノイド腫瘍、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、睾丸癌、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、血管の腫瘍（血管腫、血管肉腫、血管細胞芽腫、および小葉毛細血管腫などの良性および悪性の腫瘍を含める）、または前述の癌の１種または複数の組合せを含めた癌である。
本発明の別のより具体的な実施形態は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頸部癌、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、乳癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、または前述の癌の１種または複数の組合せから選択される癌を対象とする。
本発明の別のより具体的な実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、乳癌、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、または前述の癌の１種または複数の組合せから選択される。
本発明の別の実施形態では、前記の異常細胞増殖は、その限りでないが、乾癬、前立腺肥大、再狭窄、滑膜の増殖障害、網膜症、または眼の他の新生血管障害、任意の組織の正常細胞を再形成する際に使用する骨髄による肺高血圧を含めた良性の増殖性疾患である。
本発明はまた、そのような治療を必要とする哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、前記哺乳動物に、ある量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物、および多形体を含める）を、旧来の抗癌剤（ＤＮＡ結合剤、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入用抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管阻害剤など）、スタチン、放射線、血管新生阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質（抗体、免疫療法、ペプチド模倣物など）、抗ホルモン、抗アンドロゲン剤、遺伝子サイレンシング剤、遺伝子活性化剤、および抗血管剤からなる群から選択される１種または複数（好ましくは１〜３種）の抗癌剤と組み合わせて投与することを含み、式Ｉの化合物の量、ならびに組み合わせる抗癌剤の量は、異常細胞増殖の治療に有効なものである方法に関する。
本発明は、そのような治療を必要とする哺乳動物における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記哺乳動物に、ある量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物、および多形体を含める）を、旧来の抗癌剤（ＤＮＡ結合剤、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入用抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、および微小管阻害剤など）、スタチン、放射線、血管新生阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質（抗体、免疫療法、およびペプチド模倣物など）、ホルモン、抗ホルモン、抗アンドロゲン剤、遺伝子サイレンシング剤、遺伝子活性化剤、および抗血管剤からなる群から選択される抗癌剤と組み合わせて投与することを含み、式Ｉの化合物の量、ならびに組み合わせる抗癌剤の量は、前記の過剰増殖性障害の治療に有効なものである方法に関する。
本発明はまた、ある量の上で規定したような式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物、および多形体を含める）と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、ある量の上で規定したような式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物、および多形体を含める）を、旧来の抗癌剤（ＤＮＡ結合剤、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入用抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、および微小管阻害剤など）、スタチン、放射線、血管新生阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、ホルモン、抗ホルモン、抗アンドロゲン剤、遺伝子サイレンシング剤、遺伝子活性化剤、および抗血管剤からなる群から選択される１種または複数（好ましくは１〜３種）の抗癌剤と組み合わせたものと、薬学的に許容できる担体とを含み、式Ｉの化合物の量と組み合わせる抗癌剤の量は、全体として考えたとき前記の異常細胞増殖の治療に治療上有効なものである医薬組成物に関する。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用する抗癌剤は、抗血管新生薬である。
本発明のより具体的な実施形態は、式Ｉの化合物と、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポイエチン阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（α−ｖ／β−３）、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、およびＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤から選択される抗血管新生薬との組合せを包含する。
好ましいＶＥＧＦ阻害剤としては、たとえば、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、すなわちＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコの抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が挙げられる。
追加のＶＥＧＦシグナル伝達剤には、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、米国ニューヨーク）、ＡＧ１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ（Ｚａｃｔｉｍａ）、ソラフェニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｏｎｙｘ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ａｖｅｎｔｉｓ）、バタラニブ（米国特許第６２５８８１２号に記載のＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４としても知られている：Ｎｏｖａｒｔｉｓ＆Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、Ｍａｃｕｇｅｎ（ペガプタニブ八ナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．、米国ワシントン州カークランド）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（Ａｅｔｅｒｎａ）、およびＡｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＶＥＧＦ１を生成するｍＲＮＡを切断する合成リボザイム）、ならびにこれらの組合せが含まれる。本発明の実施において有用なＶＥＧＦ阻害剤は、米国特許第６５３４５２４号および同第６２３５７６４号で開示されており、この両方の特許はあらゆる目的で全体として援用される。
特に好ましいＶＥＧＦＲ阻害剤としては、ＣＰ−５４７，６３２、ＡＧ−１３７３６、ＡＧ−２８２６２、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、ソラフェニブ、Ｍａｃｕｇｅｎ、およびこれらの組合せが挙げられる。
追加のＶＥＧＦＲ阻害剤は、たとえば、２００２年１２月１０日発行の米国特許第６４９２３８３号、２００１年５月２２日発行の米国特許第６２３５７６４号、２００１年１月２３日発行の米国特許第６１７７４０１号、２００２年５月２８日発行の米国特許第６３９５７３４号、２００３年３月１８日発行の米国特許第６５３４５２４号（ＡＧ１３７３６を開示）、１９９８年１１月１０日発行の米国特許第５８３４５０４号、２００１年１１月１３日発行の米国特許第６３１６４２９号、１９９９年３月１６日発行の米国特許第５８８３１１３号、１９９９年３月２３日発行の米国特許第５８８６０２０号、１９９８年８月１１日発行の米国特許第５７９２７８３号、２００３年１１月２５日発行の米国特許第６６５３３０８号、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらすべての全体が参照により本明細書に援用される。
ＰＤＧＦｒ阻害剤には、その限りでないが、２００１年６月７日公開の国際特許公開第ＷＯ０１／４０２１７号および２００４年３月１１日公開の国際特許公開第ＷＯ２００４／０２０４３１号で開示されているものが含まれ、その内容はあらゆる目的で全体として援用される。
好ましいＰＤＧＦｒ阻害剤としては、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−６７３，４５１およびＣＰ−８６８，５９６ならびにその薬学的に許容できる塩が挙げられる。
ＴＩＥ−２阻害剤には、２００２年６月６日公開の国際特許公開ＷＯ０２／０４４１５６、２００３年８月１４日公開のＷＯ０３／０６６６０１、２００３年９月１２日公開のＷＯ０３／０７４５１５、２００３年３月２０日公開のＷＯ０３／０２２８５２、２００１年５月３１日公開のＷＯ０１／３７８３５に記載のものなどの、ＧＷ−６９７４６５Ａを含めたＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのベンズイミダゾールおよびピリジンが含まれる。他のＴＩＥ−２阻害剤としては、１９９６年４月１８日公開の国際特許公開ＷＯ０９／６１１２６９に記載のものなどのＲｅｇｅｎｅｒｏｎの生物製剤、ＡｍｇｅｎのＡＭＧ−３８６、ならびに国際特許公開ＷＯ０９／９５５３３５、ＷＯ０９／９１７７７０、ＷＯ００／０７５１３９、ＷＯ００／０２７８２２、ＷＯ００／０１７２０３、およびＷＯ００／０１７２０２に記載されている、Ａ−４２２８８５やＢＳＦ−４６６８９５などのＡｂｂｏｔｔのピロロピリミジンが挙げられる。
本発明の別のより具体的な実施形態では、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用する抗癌剤は、抗血管新生薬がプロテインキナーゼＣβ、たとえばエンザスタウリン、ミドスタウリン、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、スタウロスポリン誘導体（ＲＯ３１８４２５、ＲＯ３１７５４９、ＲＯ３１８８３０、またはＲＯ３１８２２０（Ｒｏｃｈｅ）など）である場合、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ）およびＵＣＮ−０１（協和発酵）である。
本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用することができる有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、ＡＢＴ−９６３、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、Ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＳＣ−５８１２５、およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）が含まれる。さらに、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、米国特許出願第１０／８０１４４６号および同第１０／８０１４２９号で開示されており、その内容はあらゆる目的で全体として援用される。
特に重要な具体的な実施形態では、抗腫瘍剤は、米国特許第５４６６８２３で開示されているセレコキシブであり、この特許の内容はあらゆる目的でその全体が参照により援用される。
別の実施形態では、抗腫瘍剤は、米国特許第５５２１２０７号で開示されているデラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）であり、この特許の内容はあらゆる目的でその全体が参照により援用される。
本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用する他の有用な抗血管新生性阻害剤には、アスピリン、ならびにプロスタグランジン（シクロオキシゲナーゼＩおよびＩＩ）を生成する酵素を非選択的に阻害して、プロスタグランジンレベルをより低くする非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。そのような薬剤には、Ａｐｏｓｙｎ（エキシスリンド）、サルサラート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、ケトロラック（Ｔｏｒａｄｏｌ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、およびこれらの組合せが含まれるがこの限りでない。
好ましい非選択性シクロオキシゲナーゼ阻害剤には、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ｎｕｐｒｉｎ、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、およびこれらの組合せが含まれる。
ＭＭＰ阻害剤には、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ５１８（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａｐｒａｔａｓｔａｔ（Ａｍｇｅｎ）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｎｅｏｖｏｓｔａｔ（ＡＥ−９４１）、ＣＯＬ３（ＣｏｌｌａＧｅｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ドキシサイクリンハイクレート、ＭＰＣ２１３０（Ｍｙｒｉａｄ）、およびＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が含まれる。
他の抗血管新生性化合物には、アシトレチン、アンジオスタチン、アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、ＣＯＬ−３、コンブレタスタチンＡ４、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン、Ｐａｎｚｅｍ（２−メトキシエストラジオール）、レビマスタット、レモバブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ、スクアラミン、サリドマイド、ウクレイン（ｕｋｒａｉｎ）、Ｖｉｔａｘｉｎ（α−ｖ／β−３インテグリン）、およびゾレドロン酸が含まれる。
別の実施形態では、抗癌剤はいわゆるシグナル伝達阻害剤である。そのような阻害剤には、小分子、抗体、およびアンチセンス分子が含まれる。シグナル伝達阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤が含まれる。そのような阻害剤は、抗体または小分子阻害剤でよい。より詳細には、シグナル伝達阻害剤には、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２、ｐａｎ ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、およびＷＮＴ経路の阻害剤、ならびにいわゆる多標的指向化されたキナーゼ阻害剤が含まれる。
別の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤には、２００２年２月２７日発行の米国特許第６１９４４３８号、２００１年７月１０日発行の米国特許第６２５８８２４号、２００３年７月１日発行の米国特許第６５８６４４７号、２０００年６月６日発行の米国特許第６０７１９３５号、および２０００年１１月２１日発行の米国特許第６１５０３７７号で開示され特許請求されている化合物が含まれる。他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤としては、ＡＺＤ−３４０９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファルニブ（Ｓａｒａｓａｒ）、およびＲＰＲ−１１５１３５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）が挙げられる。前述の特許出願および仮特許出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ＧＡＲＦ阻害剤である。好ましいＧＡＲＦ阻害剤（グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ阻害剤）としては、ＰｆｉｚｅｒのＡＧ−２０３７（ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ））およびその薬学的に許容できる塩が挙げられる。本発明の実施において有用なＧＡＲＦ阻害剤は、米国特許第５６０８０８２号で開示されており、この特許はあらゆる目的で全体として援用される。
別の実施形態では、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用する抗癌シグナル伝達阻害剤には、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、マツズマブ（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ）、ニモツズマブ、パニツムマブ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）、バンデタニブ、ｈＲ３（Ｙｏｒｋ ＭｅｄｉｃａｌおよびＣｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦｒイムノリポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、およびこれらの組合せなどのＥｒｂＢ−１（ＥＧＦｒ）阻害剤が含まれる。
好ましいＥＧＦｒ阻害剤としては、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｔａｒｃｅｖａ、およびこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ＣＰ−７２４，７１４、ＰＦ−２９９８０４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）、Ｏｍｎｉｔａｒｇ（２Ｃ４、ペルツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）、ＡＥＥ−７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＷ−５７２０１６（ラパチニブ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ペリチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ＢＭＳ−５９９６２６、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン、Ｃｏｒｉｘａ ａｎｄ ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｏｓｉｄｅｍ（ＩＤＭ−１）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ二重特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ ＨＥＲ２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｒａｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、三官能性二重特異性抗体（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｕｎｉｃｈ）、ｍＡＢ ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）およびｍＡＢ ２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）、これらの組合せなどの、ｐａｎ ｅｒｂ受容体阻害剤またはＥｒｂＢ２受容体阻害剤から選択される。
好ましいｅｒｂ選択的抗腫瘍薬としては、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ＴＡＫ−１６５、ＣＰ−７２４，７１４、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＥＲ３、およびこれらの組合せが挙げられる。
好ましいｐａｎ ｅｒｂ受容体阻害剤としては、ＧＷ５７２０１６、ＰＦ−２９９８０４、ペリチニブ、Ｏｍｎｉｔａｒｇ、およびこれらの組合せが挙げられる。
追加のｅｒｂＢ２阻害剤としては、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５５８７４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５８７７３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載のものが挙げられ、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、米国特許第６４６５４４９号および同第６２８４７６４号、ならびに国際出願第ＷＯ２００１／９８２７７号にも記載されており、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
スチレン誘導体などの様々な他の化合物は、チロシンキナーゼ阻害性の性質を有することもわかっており、チロシンキナーゼ阻害剤の一部は、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤として同定されている。他のｅｒｂＢ２阻害剤は、欧州特許公開ＥＰ５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、およびＥＰ５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）に記載されている。これらの公開物は、そのチロシンキナーゼ阻害特性の結果として生じる抗癌特性を有する特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体に言及している。また、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）は、異常細胞増殖の抑制に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、特定の単環式および二環式ビスアリールおよびビスヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、およびＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）も、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、置換二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及している。抗癌化合物に言及している他の特許出願は、国際特許出願ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日公開）、およびＷＯ０１／９８２７７（２００１年１２月１２日公開）であり、これらはすべて、その全体が参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤である。本発明で使用することのできる特定のＩＧＦ１Ｒ抗体（ＣＰ−７５１８７１など）には、その全体が参照により本明細書に援用される国際特許出願第ＷＯ２００２／０５３５９６号に記載のものが含まれる。
別の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＭＥＫ１／２阻害剤であるＰＤ３２５９０１、Ａｒｒａｙ ＢｉｏｐｈａｒｍａのＭＥＫ阻害剤であるＡＲＲＹ−１４２８８６、およびこれらの組合せが含まれる。
別の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤には、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ゾタロリムス、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、Ｗｙｅｔｈ）、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＡＰ２３６７５、Ａｐ２３８４１、ＴＡＦＡ９３、ラパマイシン（シロリムス）、およびこれらの組合せが含まれる。
別の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ＶＸ−６８０およびその誘導体（Ｖｅｒｔｅｘ）、Ｒ７６３およびその誘導体（Ｒｉｇｅｌ）、ＺＭ４４７４３９およびＡＺＤ１１５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）などのオーロラ２阻害剤、またはＸＬ８４４（Ｅｘｉｌｉｘｉｓ）などのチェックポイントキナーゼ１／２阻害剤である。
別の実施形態では、抗癌シグナル伝達阻害剤は、ＡＰＩ−２、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、ＲＸ−０２０１などのＡｋｔ阻害剤（プロテインキナーゼＢ）である。
好ましい多標的指向化されたキナーゼ阻害剤には、米国特許第６５７３２９３号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ、米国ニューヨーク）に記載のＳｕｔｅｎｔ（ＳＵ−１１２４８）、およびイマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖｅｃ）が含まれる。
さらに、他の標的指向化された抗癌剤には、ｒａｆ阻害剤であるソラフェニブ（ＢＡＹ−４３−９００６、Ｂａｙｅｒ／Ｏｎｙｘ）、ＧＶ−１００２、ＩＳＩＳ−２５０３、ＬＥ−ＡＯＮ、およびＧＩ−４０００が含まれる。
本発明はまた、本発明の化合物を、ＣＤＫ２阻害剤であるＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＺＤ−５４３８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ（フラボピリドール、Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＭＳ−３８７，０３２（ＳＮＳ０３２ Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ−１４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（エーザイ）、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＢＩＯ１１２（Ｏｎｃ Ｂｉｏ）、ＵＣＮ−０１（協和発酵）、およびＡＴ７５１９（Ａｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）や、Ｐｆｉｚｅｒの多標的指向化されたＣＤＫ阻害剤であるＰＤ０３３２９９１およびＡＧ２４３２２などの細胞周期阻害剤と一緒に使用することに関する。
本発明はまた、本発明の化合物を、トランスジェニックＢリンパ球免疫療法（Ｃｏｓｍｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＧＲＮ１６３Ｌ（Ｇｅｒｏｎ）、ＧＶ１００１（Ｐｈａｒｍｅｘａ）、ＲＯ２５４０２０（およびその誘導体）、およびジアザフィロン酸（ｄｉａｚａｐｈｉｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）などのテロメラーゼ阻害剤と一緒に使用することに関する。
生物学的応答調節物質（抗体、免疫療法薬、ペプチド模倣物など）は、生きている生物の防御機構、または組織細胞の生存、増殖、分化などの生物学的な応答をモジュレートして、これらが抗腫瘍作用をもつように仕向ける物質である。
式Ｉの化合物、場合により１種または複数の他の薬剤との併用療法で使用することのできるインターフェロンおよび他の数多くの免疫増強薬を含めた免疫物質には、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、またはインターフェロンγ−ｎ１、ＰＥＧイントロンＡ、ならびにこれらの組合せが含まれるがこの限りでない。他の薬剤としては、インターロイキン２作動薬（アルデスロイキン、ＢＡＹ−５０−４７９８、Ｃｅｐｌｅｎｅ（ヒスタミン二塩酸塩）、ＥＭＤ−２７３０６３、ＭＶＡ−ＨＰＶ−ＩＬ２、ＨＶＡ−Ｍｕｃ−１−ＩＬ２、インターロイキン２、テセロイキン、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎなど）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ、Ｃａｎｖａｘｉｎ、ＣｅａＶａｃ（ＣＥＡ）、デニロイキン、フィルグラスチム、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（Ｇ１７ＤＴ）、ゲムツズマブオゾガマイシン、Ｇｌｕｔｏｘｉｍ（ＢＡＭ−００２）、ＧＭＫワクチン（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、Ｈｓｐ９０阻害剤（ＳｔｒｅｓｓｇｅｎのＨｓｐＥ７；ＡＧ−８５８、ＫＯＳ−９５３、ＭＶＪ−１−１、ＳＴＡ−４７８３など）、イミキモド、クレスチン（多糖体Ｋ）、レンチナン、Ｍｅｌａｃｉｎｅ（Ｃｏｒｉｘａ）、ＭｅｌＶａｘ（ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ））、モルグラモスチム、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（ＨＳＰＰＣ−９６）、ＯｎｃｏＶＡＸ（ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬおよびＯｎｃｏＶＡＸ−Ｐｒを含める）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ＴｈｅｒａＣｙｓ、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ピシバニール、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、ウベニメクス、ＷＦ−１０（Ｉｍｍｕｎｏｋｉｎｅ）、Ｚ−１００（ゼリア新薬工業のＡｎｃｅｒ−２０）、Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ（ＲＥＶＩＭＩＤ、Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）、サロミド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、およびこれらの組合せが挙げられる。
ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍性免疫応答を増強することのできる抗癌剤、およびＣＴＬＡ４をブロックすることのできる他の薬剤、たとえば、ＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）や、米国特許第６６８２７３６号で開示されているＣＴＬＡ４化合物を利用してもよい。本発明で使用することのできる追加の特定のＣＴＬＡ４抗体には、米国仮出願６０／１１３６４７（１９９８年１２月２３日出願）、米国特許第６６８２７３６号に記載のものが含まれ、これらはどちらも全体が参照により本明細書に援用される。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用する抗癌剤は、ＣＤ２０拮抗薬である。本発明で使用することのできる具体的なＣＤ２０抗体拮抗薬としては、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）、Ｂｅｘｘａｒ（１３１−Ｉ−トシツモマブ）、ベリムマブ（ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ−Ｂ）、ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（ＨｕＭａｘ、Ｇｅｎｍａｂ）、Ｒ１５９４（Ｒｏｃｈｅ Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＴＲＵ−０１５（Ｔｒｕｂｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびオクレリズマブ（ＰＲＯ７０７６９）が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用する抗癌剤は、ＣＤ４０拮抗薬である。本発明で使用することができる具体的なＣＤ４０抗体拮抗薬には、ＣＰ−８７０８９３、ＣＥ−３５５９３、およびその全体が参照により本明細書に援用される国際特許出願第ＷＯ２００３／０４０１７０号に記載のものが含まれる。他のＣＤ４０拮抗薬としては、ＩＳＦ−１５４（Ａｄ−ＣＤ１５４、Ｔｒａｇｅｎ）、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ＣＨＩＲ１２．１２（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＳＧＮ４０（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、およびＡＢＩ−７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用する抗癌剤は、肝細胞増殖因子受容体拮抗薬（ＨＧＦｒまたはｃ−ＭＥＴ）である。
式Ｉの化合物と組み合わせるのに有用な免疫抑制薬には、エピラツズマブ、アレムツズマブ、ダクリズマブ、レノグラスチム、およびペントスタチン（ＮｉｐｅｎｔまたはＣｏｆｏｒｉｎ）が含まれる。
本発明はまた、式Ｉの化合物を、ホルモン治療薬、抗ホルモン治療薬、抗アンドロゲン治療薬、たとえば、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれるがこの限りでない抗エストロゲン薬、ビカルタミド、フィナステリド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−プロピオンアニリド、ビカルタミド）などの抗アンドロゲン薬、ならびにこれらの組合せと一緒に使用することに関する。
本発明はまた、本発明の化合物を、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、アバレリクス（Ｐｒａｅｃｉｓ）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、Ａｔａｍｅｓｔａｎｅ（Ｂｉｏｍｅｄ−７７７）、Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ（Ｘｉｎｌａｙ）、Ｂｏｓｅｎｔａｎ、Ｃａｓｏｄｅｘ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、ゴセレリン（ｇｏｓｒｅｌｉｎ）（Ｚｏｌａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ヒストレリン（酢酸ヒストレリン）、レトロゾール、リュープロレリン（ＬｕｐｒｏｎまたはＬｅｕｐｌｉｎ、ＴＡＰ／Ａｂｂｏｔｔ／タケダ）、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン、Ｎｏｌｖａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、およびこれらの組合せが含まれるがこの限りでないホルモン療法と一緒に使用することも企図する。
本発明はまた、本発明の化合物を、遺伝子サイレンシング剤、またはヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤などの遺伝子活性化剤、たとえば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ−７７７、ＭＳ−２７５、ピバロイルオキシメチル酪酸塩、およびＰＸＤ−１０１と一緒に使用することも企図する。
本発明はまた、本発明の化合物を、Ａｄｖｅｘｉｎ（ＩＮＧ２０１）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線療法に応答してＴＮＦαを発現する化合物）、ＲＢ９４（Ｂａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）などの遺伝子治療薬と一緒に使用することも企図する。
本発明はまた、本発明の化合物を、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）などのリボヌクレアーゼと一緒に使用することを企図する。
本発明はまた、本発明の化合物を、ｂｃｌ−２アンチセンス阻害剤であるＧｅｎａｓｅｎｓｅ（オブリメルセン、Ｇｅｎｔａ）などのアンチセンスオリゴヌクレオチドと一緒に使用することも企図する。
本発明はまた、本発明の化合物を、ＰＳ−３４１（ＭＬＮ−３４１）やＶｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）などのプロテアソーム薬と一緒に使用することも企図する。
本発明はまた、本発明の化合物を、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）などの抗血管薬と一緒に使用することも企図する。
本発明はまた、本発明の化合物を、ＤＮＡ結合剤、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入用抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、および微小管阻害剤を含めた旧来の細胞傷害性薬剤と一緒に使用することも企図する。
本発明の組合せ実施形態において有用なトポイソメラーゼＩ阻害剤には、９−アミノカンプトセシン、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトセシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン、エキサテカン（第一製薬）、ジマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、１０−ヒドロキシカンプトセシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ルルオトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８、トポテカン、およびこれらの組合せが含まれる。
カンプトセシン誘導体は、本発明の組合せ実施形態において特に重要であり、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカン、およびこれらの組合せがこれに含まれる。
特に好ましいトポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）である。
本発明の組合せ実施形態において有用なトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド、アムルビシン、アナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピキサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、バルルビシン、およびＺｉｎｅｃａｒｄ（デクスラゾキサン）が含まれる。
特に好ましいトポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、およびエトポシドが挙げられる。
式Ｉの化合物、場合により他の１種または複数の薬剤との併用療法で使用することのできるアルキル化剤には、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジクオン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロランブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、マイトマイシンＣ、ミトキサトロン（ｍｉｔｏｘａｔｒｏｎｅ）、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、および白金に配位結合したアルキル化化合物、たとえば、シスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトラプラチン、ならびにこれらの組合せが含まれるがこの限りでない。
特に好ましいアルキル化剤としては、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン）が挙げられる。
式Ｉの化合物、場合により他の１種または複数の薬剤との併用療法で使用することのできる代謝拮抗薬には、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（メトトレキサートやＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｓａｔｅ））など）、プリン拮抗薬（６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビン、ラルチトレキセドなど）、ピリミジン拮抗薬（５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、Ａｌｉｍｔａ（プロメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡなど）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、テガフール（ＵＦＴ ＯｒｚｅｌまたはＵｆｏｒａｌ；テガフール、ギメスタット、およびオタスタットからなるＴＳ−１コンビを含める）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスファート、ホスフェートステアレート、持続放出、およびリポソームの形態を含める）、エノシタビン、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン、エチニルシチジン）、および他の代謝拮抗薬、たとえば、エフロールニチン、ヒドロキシウレア、ロイコボリン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキサート、またはたとえば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの、欧州特許出願第２３９３６２号で開示されている好ましい代謝拮抗剤、ならびにこれらの組合せが含まれるがこの限りでない。
別の実施形態では、抗癌剤は、ＡＧ−０１４６９９、ＡＢＴ−４７２、ＩＮＯ−１００１、ＫＵ−０６８７、ＧＰＩ１８１８０などのポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤である。
式Ｉの化合物、場合により他の１種または複数の薬剤との併用療法で使用することのできる微小管阻害剤には、ＡＢＩ−００７、アルベンダゾール、Ｂａｔａｂｕｌｉｎ、ＣＰＨ−８２、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ディスコデルモリド（ＸＡＡ−２９６）、ビンフニン（Ｖｉｎｆｕｎｉｎｅ）、およびＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれるがこの限りでない。
式Ｉの化合物、場合により１種または複数の他の薬剤との併用療法で使用することのできる抗生物質には、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルチノスタチン（ジノスタチン）、ペプロマイシン、およびこれらの組合せなどの挿入用抗生物質が含まれるがこの限りでない。
式Ｉの化合物、場合により１種または複数の他の薬剤との併用療法で使用することのできる、植物に由来する抗腫瘍物質（紡錘体阻害剤としても知られている）には、有糸***阻害剤、たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、オルタタキセル（ｏｒｔａｔａｘｅｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ、すなわちＤＨＡ／パクリタキセルコンジュゲートを含める）、およびこれらの組合せが含まれるがこの限りでない。
白金に配位結合した化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、サトラプラチン（Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）（ＪＭ−２１６）、およびこれらの組合せが含まれるがこの限りでない。
特に好ましい細胞傷害性薬剤としては、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、タキソテール、およびこれらの組合せが挙げられる。
他の抗腫瘍薬としては、アリトレチノイン、ｌ−アスパラギナーゼ、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、カルシトリオール（ビタミンＤ誘導体）、カンホスファミド（Ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（Ｔｅｌｃｙｔａ、ＴＬＫ−２８６）、Ｃｏｔａｒａ（１３１Ｉ ｃｈＴＮＴ １／ｂ）、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）、ペグアスパラガーゼ、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ベキサロテン）、タザロテン（ビタミンＡ誘導体）、Ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ（ＤＰＰＥ）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ、トレチノイン、Ｔｒｉｚａｏｎｅ（チラパザミン）、Ｘｃｙｔｒｉｎ（モテキサフィンガドリニウム）、およびＸｙｏｔａｘ（ポリグルタミン酸パクリタキセル）、およびこれらの組合せが挙げられる。
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物および医薬組成物と共にスタチンを使用することができる。スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、プロバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロバスタチン（Ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ）、ナイアシン（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、これらの誘導体および組合せからなる群から選択されるものでよい。
好ましい実施形態では、スタチンは、アトボルスタチン（Ａｔｏｖｏｒｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン、これらの誘導体および組合せからなる群から選択される。
抗腫瘍薬として有用な他の薬剤としては、Ｃａｄｕｅｔ、Ｌｉｐｉｔｏｒ、トルセトラピブが挙げられる。
本発明の特に重要な別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける乳癌の治療方法であって、前記ヒトに、ある量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物、および多形体を含める）を、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、およびアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）からなる群から選択される１種または複数の（好ましくは１〜３種の）抗癌剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
本発明の特に重要な別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける直腸結腸癌の治療方法であって、前記ヒトに、ある量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物、および多形体を含める）を、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、プレメトレクスド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１４８４３、ＰＤ−３２５９０１、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、ペリチニブ、ラパチニブ、マパツムマブ、Ｇｌｅｅｖｅｃ、ＢＭＳ１８４４７６、ＣＣＩ７７９、ＩＳＩＳ２５０３、ＯＮＹＸ０１５、およびフラボピリドールからなる群から選択される１種または複数の（好ましくは１〜３種の）抗癌剤と組み合わせて投与することを含み、式Ｉの化合物の量、ならびに組み合わせる抗癌剤の量は、直腸結腸癌の治療に有効なものである方法に関する。
本発明の特に重要な別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける腎細胞癌の治療方法であって、前記ヒトに、ある量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物、および多形体を含む）を、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、インターフェロンα、インターロイキン２、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、サリドマイド、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、ラパチニブ、およびＧｌｅｅｖｅｃからなる群から選択される１種または複数の（好ましくは１〜３種の）抗癌剤と組み合わせて投与することを含み、式Ｉの化合物の量、ならびに組み合わせる抗癌剤の量は、腎細胞癌の治療に有効なものである方法に関する。
本発明の特に重要な別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける黒色腫の治療方法であって、前記ヒトに、ある量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物、および多形体を含む）を、インターフェロンα、インターロイキン２、テモゾロミド、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、ＤＴＩＣ、ＰＤ−３２５９０１、アキシチニブ、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、サリドマイド、ソラファニブ（ｓｏｒａｆａｎｉｂ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＣｐＧ−７９０９、ＡＧ−１３７３６、Ｉｒｅｓｓａ、ラパチニブ、およびＧｌｅｅｖｅｃからなる群から選択される１種または複数の（好ましくは１〜３種の）抗癌剤と組み合わせて投与することを含み、式Ｉの化合物の量、ならびに組み合わせる抗癌剤の量は、黒色腫の治療に有効なものである方法に関する。
本発明の特に重要な別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける肺癌の治療方法であって、前記ヒトに、ある量の式Ｉの化合物（前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物、および多形体を含む）を、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、プレメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ）、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、およびＰａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）からなる群から選択される１種または複数の（好ましくは１〜３種の）抗癌剤と組み合わせて投与することを含み、式Ｉの化合物の量ならびに組み合わせる抗癌剤の量は、肺癌の治療に有効なものである方法に関する。
好ましい一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に放射線照射を使用することができる。放射線は、様々な様式で投与することができる。たとえば、放射線は、性質が電磁性でも粒子性でもよい。本発明を実施する際に有用な電磁放射線には、Ｘ線およびγ線が含まれるがこの限りでない。好ましい実施形態では、本発明を実施する際に超高圧Ｘ線（Ｘ線＞＝４ＭｅＶ）を使用することができる。本発明を実施する際に有用な粒子放射線には、電子ビーム、プロトンビーム、中性子ビーム、α粒子、およびπマイナス中間子が含まれるがこの限りでない。放射線は、従来の放射線医学治療装置および方法を使用して、手術中の方法および定位的な方法によって送達することができる。本発明を実施する際の使用に適する放射線治療に関する追加の論述は、Ｓｔｅｖｅｎ Ａ．Ｌｅｉｂｅｌら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９８年）（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ発行）の全体、特に第１３章および１４章で見ることができる。放射線は、たとえば放射性「シード」による、または標的指向化された放射性コンジュゲートの全身送達による標的指向化された送達などの他の方法によって送達してもよい。Ｊ．Ｐａｄａｗｅｒら、「Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｒａｄｉｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｃ３ＨＢＡ Ｍａｍｍａｒｙ Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｗｉｔｈ Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ ｉｎ ａｎ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｂｉｏａｓｓａｙ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．第７巻：３４７〜３５７ページ（１９８１年）。本発明を実施する際に他の放射線送達方法を使用してもよい。
所望の治療体積に送達される放射線の量は、不定でよい。好ましい実施形態では、放射線は、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と組み合わせて癌の抑止または退縮を引き起こすのに有効な量で投与することができる。
より好ましい実施形態では、放射線は、１日おきに少なくとも１回、少なくとも約１グレイ（Ｇｙ）ずつ治療体積に投与し、さらにより好ましくは、放射線は少なくとも１日１回、少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）ずつ治療体積に投与し、さらにより好ましくは、放射線は１週間につき５日間連続で少なくとも１日１回、少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）ずつ治療体積に投与する。
より好ましい実施形態では、放射線は、１週間に３回、１日おきに３Ｇｙずつ治療体積に投与する。
さらに別のより好ましい実施形態では、合計で少なくとも約２０Ｇｙ、さらにより好ましくは少なくとも約３０Ｇｙ、最も好ましくは少なくとも約６０Ｇｙの放射線をその必要のある宿主に投与する。
本発明のより好ましい一実施形態では、１４Ｇｙの放射線を投与する。
本発明の別のより好ましい実施形態では、１０Ｇｙの放射線を投与する。
本発明の別のより好ましい実施形態では、７Ｇｙの放射線を投与する。
最も好ましい実施形態では、転移性癌の治療を受けている宿主の全脳に放射線を投与する。
さらに、本発明は、本発明の化合物を、単独で、または１種または複数の支持医療製品、たとえば、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄ、またはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。
本発明はまた、自己免疫疾患（関節リウマチ、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛症、ぶどう膜炎、脈管炎など）、急性および慢性の炎症状態（骨関節炎、成人呼吸促拍症候群、乳児期の呼吸窮迫症候群、虚血再灌流傷害、糸球体腎炎など）、アレルギー性の状態（喘息やアトピー性皮膚炎など）、慢性閉塞性肺疾患、炎症を随伴する感染（ウイルス性の炎症（インフルエンザおよび肝炎を含める）やギラン・バレー症候群など）、慢性気管支炎、異種移植、移植組織拒絶反応（慢性および急性）、臓器移植拒絶反応（慢性および急性）、アテローム性動脈硬化、再狭窄（その限りでないが、バルーンおよび／またはステント挿入後の再狭窄を含める）、肉芽腫症（サルコイドーシス、ハンセン病、および結核を含める）、強皮症、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびにアルツハイマー病からなる群から選択される疾患または状態の哺乳動物、好ましくはヒトにおける治療方法であって、前記哺乳動物に、その疾患または状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩（前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物、および多形体を含める）を投与することを含む方法に関する。
この方法の一実施形態では、疾患または状態は、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、および骨関節炎からなる群から選択される。
この方法の別のより具体的な実施形態では、疾患または状態は、関節リウマチおよび骨関節炎からなる群から選択される。
この方法の別の実施形態では、疾患または状態は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性呼吸促迫症候群、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、および強皮症からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物
Figure 0004383525
 およびその薬学的に許容できる塩
［式中、Ｂは、フェニルおよび（５〜６員）ヘテロアリール環からなる群から選択され、
Ｄは、フェニルおよび（５〜６員）ヘテロアリール環からなる群から選択され、
Ｅは、フェニルおよび（５〜６員）ヘテロアリール環からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される基であり、
前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であるＲ１基はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の部分で置換されていてもよく、
各Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−であるＲ２基はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の部分で置換されていてもよく、
各Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、およびペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
各Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）２−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）２−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−であるＲ４基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される基であり、
前記の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、および（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−であるＲ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
前記の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−および（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−であるＲ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
前記の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−Ｏ−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−Ｏ−であるＲ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
前記のＲ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であるＲ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
前述のＲ５基それぞれについての前述の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−部分はそれぞれ、１〜５個のハロゲン基で置換されていてもよく、
前記Ｒ５基と１個のＲ４基または２個のＲ４基は、Ｅと一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい（８〜１０員）二環式縮合環を形成していてもよく、
前記（８〜１０員）二環式縮合環は、１〜２個のオキソ（＝Ｏ）基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ６は、結合、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＮ、およびペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
各Ｒ７は、水素、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
各Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｒ９）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−であるＲ８基はそれぞれ、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｏ（Ｒ９）、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、Ｒ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−であるＲ９基はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の部分で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される基であり、
ｋは、０〜２の整数であり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立に０〜３の整数であり、
ｐは、１〜２の整数であり、
ｑは、０〜２の整数であり、
ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは、それぞれ独立に０〜４の整数である。］の調製方法であって、
式ＩＩの化合物
Figure 0004383525
 ［式中、Ｒ’は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは、式Ｉについて規定したとおりである］を加水分解するステップを含む方法である。
「異常細胞増殖」とは、本明細書では、別段の指摘がない限り、正常な制御メカニズムと無関係の細胞増殖（たとえば、接触阻止の喪失）を指す。これには、（１）突然変異したチロシンキナーゼを発現させることによって、または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、および（４）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍の異常な増殖が含まれる。
用語「治療する」とは、本明細書では、別段の指摘がない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種または複数の症状の進行を逆転させ、緩和し、抑制し、またはそれを予防することを意味する。用語「治療」とは、本明細書では、別段の指摘がない限り、治療する行為を指し、「治療する」は直前で定義している。
本発明の化合物（ＩおよびＩａ）は、当業者によく知られた合成法に従って容易に調製される。スキーム１は、本発明の化合物を調製するための一般の合成順序を例示するものであり、別段の指摘がない限り、反応スキームおよびそれに続く論述中の、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕ、ならびに構造式ＩおよびＩａは、上で規定したとおりである。
Figure 0004383525
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スキーム１は、式Ｉの化合物を式ＶＩの化合物からの多段合成で合成する方法を例示するものである。スキームＩに関して、式Ｉの化合物は、Ｒ’が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである式ＩＩの化合物から、加水分解によって調製することができる。加水分解は通常、場合により適切な有機共溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはジオキサンの存在下で、酸性または塩基性条件を使用して実施される。適切な酸には、塩酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。適切な塩基には、水性水酸化ナトリウム、リチウム、またはカリウムが含まれる。加水分解の温度は、約０℃〜１５０℃の範囲でよく、より好ましくは約２２℃である。反応は、マイクロ波装置中で、または大気圧より高圧で実施してもよい。
Ｒ１が水素以外である式ＩＩの化合物は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの適切な塩基、ならびにジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、２２℃以上の温度で、式ＩＩＩの化合物を適切なアルキル化剤またはアシル化剤で処理して調製することができる。適切なアルキル化剤には、ハロゲン化アルキルおよび硫酸ジメチルが含まれる。
別法として、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を、適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、温度約−１０℃〜約４０℃、好ましくは２２℃で適切なアルデヒド（たとえばホルムアルデヒド）および適切な還元剤と反応させることによる還元的アミノ化によって調製することができる。適切な還元剤には、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。適切な溶媒には、場合によりそれぞれ酢酸またはトリエチルアミンなどの酸または塩基存在下の、メタノール、エタノール、ジクロロエタン、ＴＨＦ、塩化メチレン、およびこれらの混合物が含まれる。
Ｒ１が水素である式Ｉの化合物は、Ｒ’が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである式ＩＩＩの化合物から加水分解によって直接調製することができる。加水分解反応の条件は、上述の式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物からの合成について上で記載したとおりである。
ｍが１〜３である式ＩＩＩの化合物は、式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることによる還元的アミノ化によって調製することができる。還元的アミノ化は通常、適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、温度約−１０℃〜約４０℃、好ましくは２２℃で適切な還元剤を用いて実施される。適切な還元剤には、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。適切な溶媒には、場合によりそれぞれ酢酸またはトリエチルアミンなどの酸または塩基存在下のメタノール、エタノール、ジクロロエタン、ＴＨＦ、塩化メチレン、およびこれらの混合物が含まれる。
ｍがゼロ（０）である式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物を式ＶＩ’の化合物
Figure 0004383525
 ［式中、Ｊはハロゲンである］と結合させて調製することができる。カップリング反応は通常、適切な有機溶媒（たとえば、ジメチルスルホキシド）の存在下、塩基性条件（たとえばリン酸カリウム）を使用して実施される。反応の温度は、約２２℃〜２００℃の範囲でよく、より好ましくは約２００℃である。反応は、マイクロ波装置中で、または大気圧より高圧で実施することができる。式ＶＩ’の化合物は、スキーム３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１の方法によって調製することができる。
式Ｖの化合物は、ＪがＣＯ２Ｒ”、ＣＨＲ２ＯＲ’’’、アセタール、ヘミアセタール、Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキルカルボキサミド、またはハロゲンであり、Ｒ”が水素、ｔ−ブチル、メチル、またはエチルであり、Ｒ’’’がＨまたは適切な保護基（Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ編、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照されたい）である式ＶＩの化合物から調製することができる。具体的には、式Ｖの化合物は、ＪがＣＯ２Ｒ”である式ＶＩの化合物から、当業者によく知られている方法に従う、還元した後に酸化させる２段階法によって調製することができる。還元ステップは、適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、適切な還元剤を用いて温度約−７８℃〜約２２℃で実施して、エステルを中間体アルコールに還元する。還元剤は、当業者によく知られている。適切な還元剤には、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、またはこれらの組合せが含まれる。適切な溶媒は、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、またはこれらの混合物であり、還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである場合、好ましい溶媒は、メタノールやエタノールなどのプロトン性溶媒である。
還元ステップから得られるアルコールを対応する式Ｖのカルボニル化合物にする酸化は、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ試薬、Ｓｗｅｒｎ酸化、二酸化マンガン（ＭｎＯ２）などの選択的な酸化剤を使用して実現することができる。このような変換についての参考文献は、容易に入手可能である（たとえば、Ｋ．Ｂ．Ｗｉｂｅｒｇ、「Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ａ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ、米国ニューヨーク、６９〜７２ページ（１９６５年））。酸化反応は、塩化メチレンなどの適切な溶媒または溶媒混合物中で行うことが好ましい。前述の反応に適する温度は、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ酸化およびＰＣＣ酸化では約−７８℃〜約２２℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃の範囲（すなわち室温）である。反応は、約０．５時間〜約２４時間以内に完了する。
別法として、ＪがＣＨＲ２ＯＲ’’’、アセタール、ヘミアセタール、またはＮ−アルコキシ−Ｎ−アルキルカルボキサミドである式ＶＩの化合物は、当業者に知られている方法によって式Ｖの化合物に変換することができる（Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．を参照されたい）。
別法として、Ｊがハロゲンである式ＶＩの化合物を使用すると、金属を触媒とするシアン化物との交差カップリング反応の後、還元を経て、Ｒ２がＨである式Ｖの化合物を調製することができる。金属を触媒とする交差カップリング反応は、当業者によく知られている。よく知られている１つのカップリング法は、Ｊがハロゲン、たとえばＣｌである式ＶＩの化合物を、適切なパラジウム（０）触媒、適切な金属、および適切な溶媒もしくは溶媒混合物の存在下、温度約２２℃〜約８０℃、好ましくは８０℃でカップリングさせるものである。適切なパラジウム（０）触媒には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ジ（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｏ）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）が含まれる。適切な金属には、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｚｒ、およびＢが含まれる。Ｚｎが好ましい。適切な溶媒には、トルエン、ベンゼン、およびＤＭＦ、またはエーテル系溶媒、好ましくはジオキサンが含まれる。このような条件は、Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ−Ｉ、Ｌｉｕ，Ｆ．の「Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．、Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．編、Ｗｉｌｅｙ、米国ニューヨーク、１９９８年、第１章で総説されている。
次いで、得られるニトリルは、対応する式Ｖのカルボニル化合物に還元することができる。還元反応条件は、適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、温度約−７８℃〜約０℃で適切な還元剤を用いて実現される。還元剤は、当業者によく知られている。次の条件が好ましい。ジイソブチルアルミニウム水素化物、ジクロロメタン中、−７８℃。
別法として、式Ｖの化合物は、Ｊがハロゲンである式ＶＩの化合物から、求電子剤（たとえばＤＭＦ）と適切な溶媒もしくは溶媒混合物の存在下、温度約−７８℃〜約２２℃、好ましくは−７８℃で強塩基（たとえばｎ−ＢｕＬｉ、ｉＰｒＭｇＢｒ、およびｓ−ＢｕＬｉ）を使用する、金属−ハロゲン交換反応によって調製することができる。適切な溶媒には、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、またはＴＨＦが含まれる。
式ＶＩの化合物は、スキーム３から１１の方法によって調製することができる。式ＩＶの化合物は、スキーム２の方法によって調製することができる。
スキーム２は、スキームＩの方法に従って式Ｉの化合物に変換することのできる式ＩＶ（ＩＶａ）の化合物の調製に関係するものである。スキーム２に関して、Ｒ’が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはベンジルである式ＩＶａの化合物は、Ｐｈが置換されていてもよいフェニルである式ＶＩＩの第三級アミンを水素化して調製することができる。水素化は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチルなどの適切な溶媒中にて、大気圧以上および温度約１０℃〜約６０℃、好ましくは２２℃で、パラジウム担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）、水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）２）、白金担持炭素（Ｐｔ／Ｃ）などの触媒を使用し、水素ガス（Ｈ２）を用いて実施することができる（「Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｐａｕｌ Ｒｙｌａｎｄｅｒ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．、米国サンディエゴ、３１〜６３ページ（１９７９年）を参照されたい）。次の条件が好ましい。Ｐｄ担持炭素、２５℃、水素ガス圧５０ｐｓｉ。この方法は、上記手順の中で１Ｈ２を２Ｈ２または３Ｈ２と交換することによる水素同位体（すなわち、ジュウテリウム、トリチウム）の導入手段ともなる。
式ＶＩＩの化合物は、式ＸＩＸの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させることによる還元的アミノ化によって調製することができる。還元的アミノ化条件は、上で述べている。還元剤としてのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび溶媒としての酢酸が好ましい。式ＶＩＩの化合物（異性体混合物）は、クロマトグラフィーや再結晶技術などの当業者によく知られている方法、たとえば、８５：１５（体積：体積）のヘプタン：エタノール混合物を速度１０ｍｌ／分で移動相として用い、２×２５ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ分取ＨＰＬＣカラム（２１０ｎＭでＵＶ検出）を使用するキラルクロマトグラフィーによって分離して、立体異性体を得ることができる。式ＶＩＩＩの化合物は、市販されており、または当業者によく知られている方法によって生成することができる。式ＸＩＸの化合物は、当業者によく知られている方法によって生成することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８年、第５３巻、３８４１〜３８４３ページを参照されたい）。
スキーム３は、Ｊがハロゲン、ＣＨＲ２ＯＲ’’’、またはＣＯ２Ｒ”であり、Ｒ’’’が水素または適切な保護基であり、Ｒ”が水素、ｔ−ブチル、メチル、またはエチルである式ＶＩａの化合物の調製に関係するものであるが、この化合物は、スキームＩの方法に従って式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム３に関して、式ＶＩａの化合物は、式Ｘの化合物と式ＸＩの化合物のカップリング反応の後、適切な脱水剤を使用して環化／脱水することによる２段階手順で調製することができる。カップリング反応は通常、適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、適切なカップリング剤を使用して実施する。適切なカップリング剤は、１，１’−カルボニルジイミジゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、および１−（ヒドロキシル）ベンゾトラゾールである。適切な溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、およびＤＭＦである。カップリング反応の温度は、２２℃以上、好ましくは２２℃でよい。脱水反応は通常、適切な溶媒（たとえばＴＨＦ）中にて適切な塩基（たとえば、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）を使用しながら２２℃以上で実施して、１，２，４−オキサジアゾールを得る。１，２，４−オキサジアゾールを調製する他の方法も、本発明に関連がある可能性があり、また当業者に知られており、文献でも総説されている（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６巻、Ｐｏｔｔｓ，Ｋ．Ｔ．編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８４年の「１，２，３− ａｎｄ １，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ」を参照されたい）。
式Ｘの多くの酸は、市販の供給源から、または当業者に知られている方法によって入手可能である（Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．を参照されたい）。
式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物から、適切な溶媒または溶媒混合物の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩などのヒドロキシルアミンおよび適切な塩基を反応させることによって調製することができる。適切な塩基には、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは炭酸水素ナトリウムが含まれる。適切な溶媒には、メタノール、エタノール、またはＤＭＦ、好ましくはＤＭＦが含まれる。反応は２２℃以上で実施する。
式ＸＩＩの化合物は、市販されており、または当業者によく知られている方法によって生成することができる。
スキーム４は、Ｊがハロゲン、ＣＨＲ２ＯＲ’’’、またはＣＯ２Ｒ”であり、Ｒ’’’が水素または適切な保護基であり、Ｒ”が水素、ｔ−ブチル、メチル、またはエチルである式ＶＩ（ＶＩｂ）の化合物の代替調製例に関係するものであるが、この化合物は、スキーム１の方法に従って式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム４に関して、式ＶＩｂの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物
Figure 0004383525
 の式ＸＩＶの化合物とのカップリング反応の後、適切な脱水剤を使用して環化／脱水することによる２段階手順で調製することができる。カップリング反応は通常、適切な溶媒または溶媒混合物の存在下で、適切なカップリング剤、適切な塩基を使用して実施する。適切なカップリング剤は、１，１’−カルボニルジイミジゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、および１−（ヒドロキシル）ベンゾトリアゾールである。適切な塩基には、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが含まれる。適切な溶媒には、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、およびＤＭＦが含まれる。カップリング反応の温度は、約２２℃以上の範囲でよく、好ましくは２２℃である。脱水反応は通常、適切な溶媒（たとえばＴＨＦ）中にて適切な塩基（たとえば、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）を使用しながら２２℃以上で実施して、１，２，４−オキサジアゾールを得る。
式ＸＩＩＩの化合物は、市販されており、または当業者によく知られている方法によって生成することができる。
スキーム５は、Ｊがハロゲン、ＣＨＲ２ＯＲ’’’、またはＣＯ２Ｒ”であり、Ｒ’’’が水素または適切な保護基であり、Ｒ”が水素、ｔ−ブチル、メチル、またはエチルである式ＶＩ（ＶＩｃ）の化合物の代替調製例に関係するものであるが、この化合物は、スキーム１の方法に従って式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム５に関して、式ＶＩｃの化合物は、式ＸＶの化合物から、当業者に知られている脱水方法に従う環化反応を実施して１，３，４−オキサジアゾールを生成することにより調製できる。環化反応は通常、適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、適切な脱水化試薬、たとえばＢｕｒｇｅｓｓ試薬［（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム水酸化物］を使用して実施する。環化には、塩基を加えることが必要となる場合もあり、その場合、適切な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、またはピリジンが含まれる。適切な溶媒には、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、およびＤＭＦが含まれる。カップリング反応の温度は、約０℃〜１５０℃の範囲でよい。
式ＸＶの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物から、次式の化合物
Figure 0004383525
 とのカップリング反応によって調製することができる。
カップリング反応は通常、適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、適切なカップリング剤、適切な塩基を使用して実施する。適切なカップリング剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチル（クロロスルホニル）メタンイミニウム塩化物（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９９１ ９、２６０を参照されたい）、１，１’−カルボニルジイミジゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、および１−（ヒドロキシル）ベンゾトリアゾールである。適切な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸水素ナトリウムが含まれる。適切な溶媒には、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、およびＤＭＦが含まれる。カップリング反応の温度は、約０℃以上の範囲でよく、好ましくは２２℃である。
式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物から、アシル化反応によって調製することができる。式ＸＶＩＩの化合物を得るための式ＸＶＩＩＩの化合物のアシル化は、（必要ならば）トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、およびＤＭＦ、好ましくはＤＭＦ、またはこれらの混合物などの溶媒中にて、ヒドラジンおよび活性化型のカルボン酸（たとえば、１，１’−カルボニルジイミジゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、および１−（ヒドロキシル）ベンゾトリアゾール）を用い、２２℃以上の温度で約１２時間行う。
式ＸＶＩおよび式ＸＶＩＩＩの化合物は、市販されており、または当業者によく知られている方法によって生成することができる。
スキーム６は、Ｊがハロゲン、ＣＨＲ２ＯＲ’’’、またはＣＯ２Ｒ”であり、Ｒ’’’が水素または適切な保護基であり、Ｒ”が水素、ｔ−ブチル、メチル、またはエチルである式ＶＩ（ＶＩｄ）の化合物の代替調製例に関係するものであるが、この化合物は、スキーム１の方法に従って式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム６に関して、式ＶＩｄの化合物は、式ＸＩＸの化合物から、環化反応によって調製することができる。式ＸＩＸの化合物は、適切な溶媒または溶媒混合物中にて、温度約８０℃で適切な硫黄転移剤で処理する。適切な硫黄転移剤には、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２，４−ビス（４０メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）が含まれ、後に亜リン酸ペンタスルフィドと共に加熱する。適切な溶媒には、ピリジンが含まれる。
式ＸＩＸの化合物は、式ＸＸの化合物から、式ＸＸＶＩの化合物
Figure 0004383525
 とのカップリング反応によって調製することができる。
カップリング反応は、適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、適切なカップリング剤および適切な塩基を使用して実施する。適切なカップリング剤には、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、および１−（ヒドロキシル）ベンゾトリアゾールが含まれる。（必要ならば）適切な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸水素ナトリウムが含まれる。適切な溶媒には、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、およびＤＭＦが含まれる。カップリング反応の温度は、約０℃以上の範囲でよく、好ましくは２２℃である。別法として、式ＸＸＶＩの化合物を、当業者に知られている方法によって、酸塩化物、酸無水物、アシルイミダゾールに変換することができるが、これも上述の塩基および溶媒の存在下で使用して、ＸＩＸを得ることができる。
式ＸＸの化合物は、スキーム４で以前に記載した方法または当業者によく知られている方法によって、式ＸＸＩの化合物のヒドラジンとのアシル化反応を実施して調製することができる。
スキーム７は、Ｊがハロゲン、ＣＨＲ２ＯＲ’’’、またはＣＯ２Ｒ”であり、Ｒ’’’が水素または適切な保護基であり、Ｒ”が水素、ｔ−ブチル、メチル、またはエチルである式ＶＩ（ＶＩｅ）の化合物の代替調製例に関係するものであるが、この化合物は、スキーム１の方法に従って式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム７に関して、式ＶＩｅの化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物から、当業者に知られている方法に従って式ＸＸＩＩの化合物
Figure 0004383525
 との縮合反応を実施して１，２，４−トリアゾールを生成することにより調製できる（たとえば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８７年、第２８巻、５１３３〜５１６ページ）。縮合反応は通常、エタノールなどのアルコール溶媒中で実施する。
式ＸＸＩＩＩの化合物は、Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ（たとえば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１年、第３１巻、１９６９〜７２ページ）に記載されているように、式ＸＸＩＶの化合物をクロロメチルアルミニウムアミドで処理して調製することができる。
化合物ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、およびＸＸＩＶは、市販されており、または当業者によく知られている方法によって生成することができる。
スキーム８は、Ｊがハロゲン、ＣＨＲ２ＯＲ’’’、またはＣＯ２Ｒ”であり、Ｒ’’’がＨまたは適切な保護基であり、Ｒ”がＨ、ｔ−ブチル、メチル、またはエチルである式ＶＩ（ＶＩｆ）の化合物の代替調製例に関係するものであるが、この化合物は、スキーム１の方法に従って式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム８に関して、式ＶＩｆの化合物は、ＭがＢ（ＯＲ）２、Ｂ（ＯＨ）２、ＳｎＲ３、ＺｎＡ、ＭｇＡ、Ｌｉである式ＸＸＶの適切な有機金属試薬から、適切なパラジウム（０）触媒またはニッケル（０）触媒と、適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、２２℃以上の温度で、ＬがＣｌ、Ｂｒ、またはＩである式ＸＸＶＩの化合物とのカップリング反応を実施することにより調製できる。ＸＸＶＩおよびＸＸＶの性質に応じて、上述の変換に効率的に影響を及ぼすために、パラジウム（０）またはニッケル（０）に様々な配位子を使用することが必要になる場合もある。適切な配位子（たとえば、トリアリールホスフィン配位子、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（ＤＰＰＦ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン、またはＰＨＡＮＥＰＨＯＳ）、および／またはパラジウム（０）錯体もしくはニッケル（０）錯体には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ジ（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、または酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）が含まれるがこの限りでない。
式ＸＸＶＩの化合物は、式ＸＸＶＩＩの化合物から、Ｎ−ヨードスクシンアミド、Ｎ−クロロスクシンアミド、フェニルトリメチルアンモニウム三臭化物、Ｎ−ブロモスクシンアミド、臭化ピリジニウム過臭化物、ヨウ素、Ｂｒ２、Ｂｒ２−Ｐｈ３Ｐなどの適切なハロゲン化試薬と反応させて調製することができる。反応は、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどの塩の存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、酸性の酸などの適切な溶媒中にて、通常は酸性条件で実施することができる。
式ＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物から、化合物ＸＸＶＩとＸＸＶのカップリングの条件と類似の条件下、ＡがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＳＯ３ＣＦ３である式ＸＸＩＸの化合物とのカップリング反応を実施して調製することができる。
同様に、式ＶＩｆの化合物は、ＭがＢ（ＯＲ）２、Ｂ（ＯＨ）２、ＳｎＲ３、ＺｎＡ、ＭｇＡ、Ｌｉである式ＸＸＸの適切な有機金属試薬から、適切なパラジウム（０）触媒またはニッケル（０）触媒と、適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、式ＸＸＩＸの化合物とのカップリング反応を２２℃以上の温度で実施して調製することができる。ＸＸＩＸおよびＸＸＸの性質に応じて、上述の変換に効率的に影響を及ぼすために、パラジウム（０）またはニッケル（０）に様々な配位子を使用することが必要になる場合もある。適切な配位子（たとえば、トリアリールホスフィン配位子、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（ＤＰＰＦ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン、またはＰＨＡＮＥＰＨＯＳ）、および／またはパラジウム（０）錯体またはニッケル（０）錯体には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ジ（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、または酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）が含まれるがこの限りでない。
式ＸＸＩＸ、ＸＸＶ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＸＸの化合物は、市販されており、または当業者によく知られている方法によって生成することができる。有機金属試薬ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＶ、およびＸＸＸは、市販されており、または適切なハロゲン化ヘテロアリールから、その有機金属試薬の性質に応じたよく知られている方法によって調製することができる。
スキーム９は、Ｊがハロゲン、ＣＨＲ２ＯＲ’’’、またはＣＯ２Ｒ”であり、Ｒ’’’がＨまたは適切な保護基であり、Ｒ”がＨ、ｔ−ブチル、メチル、またはエチルである式ＶＩ（ＶＩｇ）の化合物の代替調製例に関係するものであるが、この化合物は、スキーム１の方法に従って式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム９に関して、ＷがＯ、Ｓ、またはＮであり、ＹがＣまたはＮであり、ＺがＣまたはＮである式ＶＩｇの化合物は、式ＸＸＸＩの適切な有機金属試薬
Figure 0004383525
 ［式中、Ｍは、Ｂ（ＯＲ）２、Ｂ（ＯＨ）２、ＳｎＲ３、ＺｎＡ、ＭｇＡ、Ｌｉである］から、ＬがＣｌ、Ｂｒ、またはＩである式ＸＸＸＩＩの化合物とのカップリング反応を、適切なパラジウム（０）触媒またはニッケル（０）触媒と、適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、２２℃以上の温度で実施することにより調製できる。ＸＸＸＩＩおよびＸＸＸＩの性質に応じて、上述の変換に効率的に影響を及ぼすために、パラジウム（０）またはニッケル（０）に様々な配位子を使用することが必要になる場合もある。適切な配位子（たとえば、トリアリールホスフィン配位子、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（ＤＰＰＦ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン、またはＰＨＡＮＥＰＨＯＳ）、および／またはパラジウム（０）錯体もしくはニッケル（０）錯体には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ジ（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、または酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）が含まれるがこの限りでない。
式ＸＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩＩＩの化合物から、Ｎ−ヨードスクシンアミド、Ｎ−クロロスクシンアミド、フェニルトリメチルアンモニウム三臭化物、Ｎ−ブロモスクシンアミド、臭化ピリジニウム過臭化物、ヨウ素、Ｂｒ２、Ｂｒ２−Ｐｈ３Ｐなどの適切なハロゲン化試薬と反応させて調製することができる。反応は、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどの塩の存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、酸性の酸などの適切な溶媒中にて、通常は酸性条件下で実施することができる。
式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩＶの化合物から、化合物ＸＸＸＩＩとＸＸＸＩのカップリングの条件と類似の条件下、式ＸＸＸＶの化合物
Figure 0004383525
 ［式中、Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＳＯ３ＣＦ３である］とのカップリング反応を実施して調製することができる。
式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＩＶ、および式ＸＸＸＩの化合物は、市販されており、または当業者によく知られている方法によって生成することができる。有機金属試薬ＸＸＸＩＶおよびＸＸＸＩは、市販されており、または適切なハロゲン化ヘテロアリールから、その有機金属試薬の性質に応じたよく知られている方法によって調製することができる。同様に、ＸＸＸＶは、市販されており、または当業者によく知られている方法によって生成することができる。
スキーム１０は、スキーム１の方法に従って式Ｉの化合物に変換することのできる式ＶＩ（ＶＩｈ）の化合物の調製に関係するものである。スキーム１０に関して、式ＶＩｈの化合物は、適切なＣｕ（ＩＩ）触媒（たとえばＣｕ（ＯＡｃ）２）、適切な塩基、ならびに適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を、２２℃以上の温度にて、式ＸＸＸＶＩのボロン酸
Figure 0004383525
 でＮアリール化して調製することができる。適切な塩基には、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、および炭酸セシウムが含まれる。適切な溶媒には、ジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、およびメタノールが含まれる。
式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１年、第６６巻、７９４５〜７９５０ページ）に示されているように、式ＸＸＸＶＩＩＩのニトリルを、適切な溶媒または溶媒混合物（たとえばＨ２Ｏ、ｉＰｒＯＨ）を用い、アジ化ナトリウムおよび亜鉛の塩（たとえばＺｎＢｒ２）で処理して、５−置換テトラゾールを生成することにより調製できる。
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、市販されており、または当業者によく知られている方法によって生成することができる。
スキーム１１は、スキーム１の方法に従って式Ｉの化合物に変換することのできる式ＶＩ（ＶＩｉ）の化合物の調製に関係するものである。スキーム１１に関して、式ＶＩｉの化合物は、ＸＸＸＶＩＩとＸＸＸＶＩのカップリングについて以前に記載したように、式ＸＸＸＸの化合物を、適切なＣｕ（ＩＩ）触媒（たとえばＣｕ（ＯＡｃ）２）、適切な塩基、ならびに適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、２２℃以上の温度で式ＸＸＸＩＸのボロン酸
Figure 0004383525
 とカップリングさせて調製することができる。
式ＸＸＸＸの化合物は、Ｐｈが置換されていてもよいフェニルであり、ＺｎＩがヨード亜鉛（ｉｏｄｏ ｚｉｎｃ）を指す式ＸＸＸＸＩＩの化合物を、適切なパラジウム（０）触媒またはニッケル（０）触媒、ならびに適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、２２℃以上の温度で、式ＸＸＸＸＩの化合物
Figure 0004383525
 とカップリングさせて調製することができる。ＸＸＸＸＩＩおよびＸＸＸＸＩの性質に応じて、上述の変換に効率的に影響を及ぼすために、パラジウム（０）またはニッケル（０）に様々な配位子を使用することが必要になる場合もある。適切な配位子（たとえば、トリアリールホスフィン配位子、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（ＤＰＰＦ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン、またはＰＨＡＮＥＰＨＯＳ）、および／またはパラジウム（０）錯体もしくはニッケル（０）錯体には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ジ（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、または酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）が含まれるがこの限りでない。
式ＸＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、および式ＸＸＸＸＩの化合物は、市販されており、または当業者によく知られている方法によって生成することができる。
スキーム１２は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの適切な塩基と、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、式ＩＩＩ（ａ〜ｅ）の化合物を、２２℃以上の温度にて適切なアルキル化剤またはアシル化剤で処理することによる式ＩＩ（ＩＩａ〜ｅ）の化合物の調製に関係するものである。
式ＩＩａの化合物は、適切なアルキル化剤（たとえばハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル）を用いて調製することができる。別法として、式ＩＩａの化合物は、適切な溶媒または溶媒混合物の存在下、温度約−１０℃〜約４０℃、好ましくは２２℃で、式ＩＩＩａの化合物を適切なアルデヒド（たとえばホルムアルデヒド）および適切な還元剤と共に使用する還元的アミノ化によって調製することができる。適切な還元剤には、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。適切な溶媒には、場合によりそれぞれ酢酸またはトリエチルアミンなどの酸または塩基存在下のメタノール、エタノール、ジクロロエタン、ＴＨＦ、塩化メチレン、およびこれらの混合物が含まれる。式ＩＩＩｂ−ｅの化合物は、適切なスルホン化剤またはアシル化剤（たとえば、それぞれＲ７ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ７ＣＯＣｌ、Ｒ７ＮＣＯ、およびＲ７ＯＣＯＣｌ）を用いて調製することができ、これらの薬品は、市販されており、または当業者によく知られている方法によって生成することができる。
本発明の範囲内には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めて、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにこれらの１種または複数の混合物が含まれる。また、対イオンが光学活性のあるもの、たとえば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、またはラセミ化合物、たとえばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製／単離する従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性のある化合物、たとえばアルコール、または式Ｉの化合物が酸性または塩基性の部分を含んでいる場合では１−フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、当業者によく知られている手段によって、ジアステレオ異性体の一方または両方を対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
本発明のキラルな化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
結晶化するラセミ体が存在するとき、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。最初のタイプは、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）であり、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種の均質な形の結晶が生成される。第二のタイプは、ラセミ混合物または集晶体であり、それぞれが単一の鏡像異性体を等モル量で含む２種の形態の結晶が生成される。
ラセミ混合物中に存在する結晶形は両方とも、同一の物理的性質を有するが、これらは真のラセミ体と比較すると異なる物理的性質を有する場合もある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）を参照されたい。
性質が塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な種々の塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与について薬学的に許容されなければならないが、実際には、最初に反応混合物から式Ｉの化合物を薬学的に許容されない塩として単離し、次いで後者をアルカリ試薬での処理によって単純に遊離の塩基化合物に変換して戻し、その後後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒媒質、またはメタノールやエタノールなどの適切な有機溶媒中にて実質的に等価な量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体塩が直ちに得られる。所望の酸の塩は、遊離塩基の有機溶媒溶液から、その溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えて沈殿させることもできる。
性質が酸性である式Ｉの化合物は、薬理学的に許容できる様々なカチオンと塩基の塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技術によって調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基の塩を調製するのに試薬として使用される化学的な塩基は、酸性の式Ｉの化合物と非毒性の塩基の塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンから派生するものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られる溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることにより容易に調製できる。別法として、酸性の化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液とを混ぜ合わせ、次いで得られる溶液を同じようにして蒸発乾燥させることによって調製してもよい。どちらの場合でも、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を確保するために、化学量論量の試薬を用いることが好ましい。
本発明の化合物は、血管新生／脈管形成、発癌性および発癌原性のシグナル伝達および細胞周期調節に関与する、Ｓ１Ｐ１受容体のモジュレーターである。本発明の化合物は、それ自体として、様々なヒト過剰増殖性障害、たとえば、肝臓、腎臓、膀胱、***、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺、肝癌、肉腫、膠芽細胞腫、頭頸部の悪性および良性の腫瘍、ならびに良性前立腺過形成（たとえばＢＰＨ）などの他の肥厚性状態の予防および治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、ある範囲の白血病およびリンパ系悪性病変に対しても活性をもち得ることが想定される。
さらに、本発明の化合物は、自己免疫疾患、関節リウマチ、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛症、ぶどう膜炎、脈管炎、急性および慢性の炎症状態、骨関節炎、成人呼吸促拍症候群、乳児期の呼吸窮迫症候群、虚血再灌流傷害、糸球体腎炎、アレルギー状態、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症を随伴する感染、ウイルス性の炎症、インフルエンザ、肝炎、ギラン・バレー症候群、慢性気管支炎、異種移植、移植組織拒絶反応（慢性および急性）、臓器移植拒絶反応（慢性および急性）、アテローム性動脈硬化、再狭窄、肉芽腫症、サルコイドーシス、ハンセン病、強皮症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病などの疾患または状態において活性をもち得ることも想定される。
さらに、本発明は、本発明の化合物が媒介となり得るＳ１Ｐ１受容体が関与するかもしれないアレルギー／呼吸器、心血管、糖尿病、内分泌のケア、虚弱、肥満、神経変性、皮膚科、疼痛管理、泌尿器科、および性的健康に関連する状態または疾患において治療上の有用性を有する場合もある。
本発明の化合物が上述の様々な障害、疾患、または状態に対して活性を有するかどうかは、以下のアッセイの１つまたは複数に従って判定することができる。試験した本発明の化合物はすべて、Ｓ１Ｐ１結合ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて９μＭでの阻害率が４０％より高かった。また、試験した本発明の化合物はすべて、ＧＴＰγ３５Ｓｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて９μＭでのアゴニスト活性が４０％より高く、かつ／またはｃＡＭＰｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて９μＭでのアゴニスト活性が４０％より高かった。さらに、試験した本発明の化合物はすべて、下記のｉｎ ｖｉｖｏ研究においてＥＤ５０が１００ｍｇ／ｋｇ未満であった。
また、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーメンバーの中で活性に差があるかどうか、本発明の化合物をＧＴＰγ３５Ｓ法によって評価することもできる。
Ｓ１ＰのＳ１Ｐ１受容体への結合の阻害における式ＩおよびＩａの化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性は、次の手順によって判定することができる。
Ｓ１Ｐ１結合アッセイ
Ｓ１Ｐ１結合は、次のアッセイを使用して測定することができる。２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２、無脂肪酸ＢＳＡ（８ｍｇ／ｍｌ）、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、６３３６０−９２）から構成される２０μｌの緩衝液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ３８４ウェルフィルタープレートの各ウェルに加える。
ＣＨＯ−Ｓ１Ｐ１全長形質移入細胞を、約０．５×１０５細胞／ウェルで調製する。ＣＨＯ細胞を、６ウェルプレートの各ウェル中の２ｍｌの増殖培地（ＯｐｔｉＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に播く。２μｇの受容体プラスミドＤＮＡおよび１μｇのキメラのＧｉｑプラスミドを２００μｌのＯｐｔｉＭＥＭ中で混合し、６μｌのリポフェクタミン（２０００−９、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と合わせる。混合物を、各ウェル中の細胞を覆いながら、２ｍｌの増殖培地に滴加する。室温で８〜１８時間かけて、細胞が形質移入されるようにする。ＯｐｔｉＭＥＭ形質移入培地を２ｍｌの新鮮な血清含有培地と交換し、４８時間インキュベートする。細胞を、１０ｃｍの皿の中の０．８ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有する選択培地（ＯｐｔｉＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に１：１０希釈する。コロニーを形成させ（約１〜２週間）、各皿から１２コロニーをクローニングディスクでそれぞれ独立に収集し、２４ウェルプレート中に入れる。
ＣＨＯ−Ｓ１Ｐ１形質移入した細胞の細胞膜を同じ緩衝液中で調製し、１２．５ｍｇ／ｍｌに希釈する（Ｐｏｌｙｔｒｏｎと６０秒間混合する）。次いで、細胞膜を最終濃度２５０μｇ／ウェルで加え、総体積をウェルあたり２０μｌにする。試験化合物をＤＭＳＯに溶解させて、最終濃度を約９ｎｍ〜０．０００５ｍＭとし、２μｌを緩衝液および膜に加える。次いで、対照ウェルに２μｌの未標識スフィンゴシン一リン酸を加え、試験ウェルに２０μｌの３３Ｐスフィンゴシン一リン酸を加え、最終アッセイ濃度は５０ｐＭとする。プレートを室温で１．５時間インキュベートした後、減圧濾過し、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２、無脂肪酸ＢＳＡ（８ｍｇ／ｍｌ）から構成される２０μｌの結合緩衝液で２回洗浄し、終夜風乾する。プレートの底面をシールし、次いで１５μｌのＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ Ｓｕｐｅｒ−ｍｉｘシンチラントを各ウェルに加え、平衡になるようにする。次いで、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘを使用してプレートを読む。コンピュータ処理されたアルゴリズムによって、９μＭで４０％より高く活性を抑制するのに必要な試験化合物の濃度が得られる。
ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイ
ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイを使用して、化合物によって媒介されるＳ１Ｐ受容体アゴニスト作用を評価することができる。Ｓ１Ｐ１を形質移入した５００×１０５個のＣＨＯ細胞から調製した細胞膜を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％の無脂肪酸ＢＳＡ、および５μＭのＧＤＰから構成される１１ｍｌの標識されたアッセイ緩衝液に溶解させる。
９６ウェルフラッシュプレートの各ウェルに、試験化合物を標識されたアッセイ緩衝液に溶解させたもの５０μｌ、膜（最終濃度５×１０５細胞／ウェル）１００μｌ、および６μｌのＧＴＰγ３５Ｓ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、１２０μｌの１ｍＭ ＧＤＰ（２００×）、１Ｘａｓｓａｙ ５．５ｍｌから構成される標識されたアッセイ緩衝液５０μｌを加える。プレートを室温で２時間１０分インキュベートし、次いで１０００ｇで２０分間遠心分離する。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘを使用してプレートを読む。コンピュータ処理されたアルゴリズムによって、９μＭで４０％より高いアゴニスト活性をもたらした試験化合物の濃度が得られる。
機能的アゴニスト作用を判定するホールセルｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ：
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ［ＦＰ］２ ｃＡＭＰｆｉｒｅアッセイキット（カタログ番号ＦＰＡ２０Ｂ０４０ＫＴ）を使用して、Ｓ１Ｐ１に対するアゴニスト効力を細胞全体で判定する。
１倍ｃＡＭＰ抗体溶液および１倍Ａｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒを、ｃＡＭＰｆｉｒｅアッセイプロトコルに記載のとおりに調製する。試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、次いでＰＢＳ中２ｍｇ／ｍｌのＦＡＦ−ＢＳＡ（最終１ｍｇ／ｍｌ）、１ｍＭのＣａＣｌ２（最終０．５ｍＭ）、５ｍＭのＭｇＣｌ２（最終２．５ｍＭ）から構成されるアッセイ緩衝液中で最終濃度約９ｎｍ〜０．０００５ｍＭに希釈する。１０μｌの試験化合物希釈物を３８４ウェルアッセイプレート中に入れる。１０μｌの緩衝液を対照ウェルに入れる。ＣＨＯ−Ｓ１Ｐ１が形質移入された細胞（集密度９０〜１００％）を、細胞解離緩衝液（ＧＩＢＣＯ、１３１５１−０１４）を使用して収集する。細胞を遠心分離し、ＰＢＳで洗浄し、カウントし、１倍ｃＡＭＰ抗体溶液に再懸濁して、３×１０６細胞／ウェルの最終細胞濃度を実現する。アッセイ緩衝液中５５ｍＭの１１倍フォルスコリン溶液（Ｓｉｇｍａ ＃Ｆ６８８６）を調製する。細胞の入った１倍ｃＡＭＰ抗体１０μｌを、３８４ウェルアッセイプレートの適用可能なすべてのウェルに加える。２μｌの５５μＭフォルスコリン（濃度は最終５μＭ）を、３８４ウェルアッセイプレートの適用可能なすべてのウェルに加える。プレートを室温で３０分間インキュベートする。２０μｌの１倍Ａｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒをすべてのウェルに加えた後、６０分間インキュベートする。Ｅｎｖｉｓｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で蛍光偏光を読む。コンピュータ処理されたアルゴリズムによって、９μＭで４０％より高いアゴニスト活性をもたらした試験化合物の濃度が得られる。
式ＩおよびＩａの化合物のＳ１Ｐ１受容体の阻害についてのｉｎ ｖｉｖｏ活性は、次の手順によって判定することができる。
マウスにおけるリンパ球減少症の誘発
Ｓ１Ｐ１は、Ｔ細胞およびＢ細胞の表面上に発現され、リンパ球が末梢循環へと放出されるための、Ｓ１Ｐ１／Ｓ１Ｐによって媒介される二次リンパ組織からのその遊走に必要である。Ｓ１Ｐ１へのアゴニスト作用は、Ｓ１Ｐ１の内部移行をもたらして、リンパ球の循環への放出を阻害し、臨床的にはリンパ球減少症として現れる（Ｃｈｉｂａ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００５、第１０８巻、３０８〜３１９ページ、２００５年）。以下のプロトコルを使用して、ＣＤ１マウスに単回経口投与として投与したとき、試験化合物がリンパ球減少症を誘発する可能性があるかどうかを評価することができる。
５％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ懸濁液を媒体として使用して服用製剤を調製し、媒体対照動物に服用させることができる。試験化合物を秤量し、１５ｍＬ容Ｆａｌｃｏｎチューブまたは同等物に移して、保存製剤を作る。次いで、適量の５％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ媒体をチューブに加える。得られる製剤を、見てわかる粒状物質がなくなるまで超音波探触子で超音波処理する。約５００ｍＬのＧｅｌｕｃｉｒｅ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、フランス国Ｃｅｄｅｘ、Ｓｔ−Ｐｒｉｅｓｔ）を、強で３分間にセットした１０００Ｗの電子レンジに入れて融解させる。適量のＧｅｌｕｃｉｒｅを脱イオン水に加えて５％（体積／体積）のＧｅｌｕｃｉｒｅ水溶液を生成する。
血液サンプル（約０．６〜０．８ｍＬ）は、適切な時点での心臓内穿刺によって収集することができる。マウスを二酸化炭素で麻酔し、心臓内穿刺による瀉血によって安楽死させる。血液サンプルを取得し、ＥＤＴＡを含んでいるチューブに入れる。リンパ球（Ｌ、％）数をＡｂｂｏｔｔ Ｃｅｌｌ−Ｄｙｎ ３７００自動分析計で測定する。
リンパ球減少症の誘発は、対照カウント（％Ｔ／Ｃ）に対するパーセント、処置マウスと対照マウスの平均リンパ球数の比として算出する。上記に基づき、標準の治療的な手順によって、ＥＤ５０（集団の５０パーセントにおいて治療上有効な用量）を決定することができる。
マウスにおける成長因子によって誘発される血管新生の阻害
以下のプロトコルを使用して、ＣＤ１マウスに単回経口投与として投与したとき、試験化合物が成長因子によって誘発される血管新生を阻害する可能性があるかどうか評価することができる。
５％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ懸濁液を媒体として使用して、服用製剤を調製し、媒体対照動物に投与することができる。化合物を秤量し、１５ｍＬ容Ｆａｌｃｏｎチューブまたは同等物に移して、保存製剤を作る。次いで、適量の５％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ媒体をチューブに加える。得られる製剤を、見てわかる粒状物質がなくなるまで超音波探触子で超音波処理する。約５００ｍＬのＧｅｌｕｃｉｒｅ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、フランス国Ｃｅｄｅｘ、Ｓｔ−Ｐｒｉｅｓｔ）を、強で３分間にセットした１０００Ｗの電子レンジに入れて融解させる。適量のＧｅｌｕｃｉｒｅを脱イオン水に加えて、５％（体積／体積）のＧｅｌｕｃｉｒｅ水溶液を生成する。
多孔質の無菌Ｇｅｌｆｒｏｍ吸収性ゼラチンスポンジを３×３ｍｍの小片にカットし、成長因子ｂＦＧＦ（組換え型ｂＦＧＦ １μｇ／充填物；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国ミネソタ州ミネアポリス）を含むまたは含まない、ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌ Ｍａｔｒｉｘ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、米国マサチューセッツ州ベッドフォード、＃３５６２３７のフェノールレッドなしの基底膜調製物）で満たし、２時間かけて平衡になるようにする。スポンジをマウスの背側側腹部の皮下に埋め込む。スポンジ埋め込み後、動物を、次いでさらに５日間１日１回本発明の化合物で処置する。埋め込んでから７日目に、動物を屠殺し、血管が形成されたスポンジを除去する。
スポンジサンプルを収集し、２００μＬの滅菌水と共にすりつぶし、１４０００ＲＰＭで１０分間遠心分離する。１００μｌのサンプルを取り出し、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、米国マサチューセッツ州ベッドフォードの９６ウェル平底Ｆａｌｃｏｎプレート中に入れる。１００μｌのＴＭＢ基質（ＳｕｒｅＢｌｕｅ ＴＭＢ Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌペルオキシダーゼ基質、ＫＰＬ、米国メリーランド州ゲーサーズバーグ）をすべてのウェルに加え、５分間インキュベートする。５０μｌの停止液（１ＮＨ２ＳＯ４）をすべてのウェルに加え、ＶｅｒｓａＭａｘ可視プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、米国カリフォルニア州サニーヴェール）において７５０ｎｍで補正しながら４５０ｎｍで吸光度を読む。
血管新生の阻害は、対照吸光度に対するパーセント（％Ｔ／Ｃ）、処置マウスと対照マウスの平均吸光度の比として算出する。上記に基づき、標準の治療的な手順によってＥＤ５０を決定することができる。
本発明の化合物（以下では「活性化合物」）の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって実施することができる。それらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含める）、局所投与、および直腸投与が含まれる。
活性化合物の投与量は、治療を受ける対象；疾患、障害、または状態の重症度、投与速度、ならびに処方する医師の判断に応じて決まる。しかし、有効投与量は、１回で、または数回に分けて、体重１ｋｇあたり１日約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトでは、これは約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは約０．２〜約２．５ｇ／日の量に達することになる。一部の例では、前述の範囲の下限より低い投与量レベルで十分に足りる場合もあり、他の場合では、何らかの有害な副作用を引き起こすことなくさらに多い用量を使用することができるが、但し、そのようなより多い用量は、最初にいくつかの小用量に分けて、その日を通して投与する。
本活性化合物は、唯一の治療法として適用してもよいし、または１種または複数の他の抗腫瘍物質、たとえば有糸***阻害剤、たとえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえばシス−プラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド；代謝拮抗剤、たとえば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア、またはたとえば、Ｎ−（５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの、欧州特許出願第２３９３６２号で開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１つ；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入用抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえばインターフェロン；ならびに抗ホルモン薬、たとえばＮｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン薬、またはたとえばＣａｓｏｄｅｘ（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン薬から選択されるものが関与してもよい。そのような合同の治療は、治療の個々の構成要素の同時、逐次、または別々の投薬として実現することができる。
医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、持続放出製剤、溶液、および懸濁液としての経口投与に適する形態、無菌の溶液、懸濁液、もしくは乳濁液としての非経口の注射に適する形態、軟膏もしくはクリームとしての局所投与に適する形態、または坐剤としての直腸投与に適する形態でよい。医薬組成物は、正確な投与量を１回で投与するのに適する単位剤形にしてもよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物とを含むことになる。さらに、医薬組成物は、他の薬用または製薬の薬品、担体、佐剤などを含む場合もある。
好例となる非経口投与形態には、活性化合物を無菌水溶液、たとえばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース水溶液に溶解または懸濁させた溶液または懸濁液が含まれる。このような剤形は、所望ならば適切に緩衝剤処理することができる。
適切な医薬担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水、ならびに様々な有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、所望ならば、着香剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、ならびに／または化合物が口から直接血流に入る頬側、舌側、もしくは舌下投与を含んでもよい。
経口投与に適する製剤には、錠剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟または硬カプセル剤；トローチ剤（液体充填型を含める）；咀嚼剤；ゲル；急速分散型剤形；フィルム；膣坐剤；スプレー；頬側／粘膜付着性パッチなどの、固体、半固体、および液体の系が含まれる。
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）軟もしくは硬カプセル剤の充填剤として用いることもでき、通常は担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含んでよい。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載のものなどの急速溶解急速崩壊型剤形にして使用してもよい。
錠剤剤形では、薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。薬物に加え、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するのに使用される。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤を場合により含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
他の考えられる成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
錠剤ブレンドを直接にまたはローラーによって圧縮すると、錠剤を生成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけてから打錠してもよい。最終製剤は、１または複数の層を含んでもよく、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい。カプセル封入がなされる場合さえもある。
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」第１巻（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０年）で論述されている。
ヒトまたは獣医学の用途に向けた摂取可能な経口フィルムは通常、可撓性の水溶性または水膨張性薄膜剤形であり、急速溶解性でも、または粘膜付着性でもよく、通常は、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、ならびに溶媒を含む。製剤の一部の成分は、複数の機能を果たし得る。
式Ｉの化合物は、水溶性でも不溶性でもよい。水溶性の化合物は通常、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では２０重量％〜５０重量％を占める。溶解性が低い化合物ほど、組成物のより大きい部分、通常は溶質の８８重量％までを占めてよい。別法として、式Ｉの化合物は、多粒子ビーズの形でよい。
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成の親水コロイドから選択することができ、通常は、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的な例では３０〜８０重量％の範囲で存在する。
他の考えられる成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含める）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、および矯味剤が挙げられる。
本発明によるフィルムは通常、可剥性の支持担体または紙上にコートされた薄い水溶性フィルムを蒸発乾燥させて調製する。これは、乾燥オーブンまたは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機中で、または凍結乾燥または減圧によって行うことができる。
即時型および／または変更型の放出がなされるように経口投与用の固体製剤は、製剤することができる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
特定の量の活性化合物で様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られており、または明白となろう。たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、米国ペンシルヴェニア州Ｅａｓｔｅｒ、第１５版（１９７５年）を参照されたい。
以下で提供する実施例および調製例で、本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法をさらに説明し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製例の範囲によっていかなる点でも限定されないことを理解されたい。
たとえば特定の疾患または状態を治療する目的で活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてよいことは本発明の範囲内である。
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式Ｉの化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、または分割されたホイル製袋などの前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。
本発明のキットは、たとえば経口と非経口の異なる剤形を投与する、別々の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別々の組成物を互いに対して滴定するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供してもよい。
以下で提供する実施例および調製例は、本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法をさらに説明し、例示するものである。当業者には、代替経路が容易に認められよう。本発明の範囲は、以下の実施例および調製例の範囲によっていかなる点でも限定されないことを理解されたい。以下の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別段の注釈がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別段の注釈がない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。幾何異性体を有する分子は、別段の注釈がない限り、（たとえばシス／トランス）異性体の混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体／異性体は、当業者に知られている方法によって得ることができる。
全般
以下の実施例は、ここで特許を請求する化合物、組成物、および方法をどのように製造（実施）し、評価するかを当業者に開示および記述するために提出しており、本発明を純粋に例示するものとし、発明者らが自らの発明であると考えることの範囲を限定しないものとする。別段の指摘がない限り、パーセントは、組成物の構成成分および全重量から得られる重量パーセントであり、温度は℃で示し、または周囲温度もしくは室温（２０〜２５℃）であり、圧力は、大気圧または大気圧付近である。市販の試薬は、それ以上精製せずに利用した。従来のフラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で実施し、窒素圧または空気圧条件下で実行した。フラッシュクロマトグラフィーはまた、装填済カートリッジのシリカゲル（７５〜１５０ｕＭ）で、Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ装置（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｔｅｃｈ．Ｃｏｒｐ．）を使用して実施した。粒子ビーム質量スペクトルは、化学イオン化（アンモニウム）を利用するＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ５９８９（登録商標）によって、またはアセトニトリル／水の５０／５０混合物を使用するＦｉｓｏｎｓ（またはＭｉｃｒｏＭａｓｓ）Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＡＰＣＩ）プラットフォームによって記録した。ＮＭＲスペクトルは、別段の指摘がない限り、Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ Ｖａｒｉａｎ、４００または５００ＭＨｚを使用して得た。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で報告する。非水系反応はすべて、便宜上、また収率を最大にするために窒素雰囲気中で実施した。真空中で濃縮とは、減圧下でロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。
略語：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン［ＤｅｓｓＭａｒｔｉｎ試薬（ペルヨージナン）］、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、エチル（Ｅｔ）、アセチル（Ａｃ）、メチル（Ｍｅ）、およびブチル（Ｂｕ）。
以下の調製例および実施例で言及する詳細な分析および分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー法について、以下のとおり概略を述べる。
分析用ＨＰＬＣ法１、２、および３：ダイオードアレイ検出器およびＭｅｔａＣｈｅｍ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕｍ Ｃ１８−Ａ２０×２．０ｍｍカラムを備え付けたＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ；ピーク検出は、通常は全強度クロマトグラムにて波長２１０ｎｍで報告；溶媒Ａ：水と２％のアセトニトリルおよび０．０１％のギ酸、溶媒Ｂ：アセトニトリルと０．０５％のギ酸；流速１ｍｌ／分。
方法１の勾配：１分で溶媒Ｂを５％から２０％にし、２．２５分の時点で溶媒Ｂを１００％に増やし、２．５分まで１００％Ｂのままとし、３．７５分の時点で５％Ｂに戻す。
方法２の勾配：１．２５分で溶媒Ｂを５％から２０％にし、２．５分の時点で５０％Ｂに、３．２５分の時点で１００％Ｂに増やし、４．２５分まで１００％Ｂのままとし、４．５分の時点で５％Ｂに戻す。
方法３の勾配：１．０分まで溶媒Ｂを０％のままとし、２．０分の時点で２０％Ｂに、３．５分の時点で１００％Ｂに増やし、３．７５分の時点で０％Ｂに戻す。
分析用ＨＰＬＣ法４：ダイオードアレイ検出器および１５０×４ｍｍ Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＯＤＳ Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラムを備え付けたＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ−１０５０；ピーク検出は、波長２５４および３００ｎｍで報告；溶媒Ａ：水と酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル；流速３ｍｌ／分。
方法４の勾配：１０分でＢを０％〜１００％にし、１．５分間１００％Ｂを保つ。
分析用ＨＰＬＣ法５：Ｗａｔｅｒｓ９９６ダイオードアレイ検出器、Ｓｅｄｅｘ７５蒸発光散乱検出器、ＷａｔｅｒｓＺＱ質量分析計、およびＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８ ４．６×５０ｍｍカラムを備え付けたＷａｔｅｒｓ ２７９５ＨＰＬＣ。ピーク検出は、通常は全強度クロマトグラムにて波長２１０ｎｍで報告；溶媒Ａ：０．０１％のトリフルオロ酢酸を含有する水、溶媒Ｂ：０．０１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル；流速２．０ｍＬ／分。
方法５の勾配：９５％のＡ、５％のＢ、３．５分で５％Ａ、９５％Ｂとし、０．５分間１００％Ｂを保つ。
分取ＨＰＬＣ法：ダイオードアレイ検出器およびＷａｔｅｒｓ ＳｙｍｍｅｔｒｙまたはＥｘｔｅｒａ Ｃ８カラム、１９×５０ｍｍまたは３０×５０ｍｍを備え付けたＳｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣ；ピーク検出は、通常は波長２１０ｎｍで報告；溶媒Ａ：水と２％のアセトニトリルおよび０．１％のギ酸、溶媒Ｂ：アセトニトリルと０．１％のギ酸；流速１８〜４０ｍｌ／分。
一般の分取ＨＰＬＣ勾配法は通常、１０〜２５分間かけて０〜５％のＢから１００％のＢになる線形勾配である。一部の化合物では、当業者によく知られた方法を使用してカスタマイズした、勾配領域のより狭い特殊な勾配法を使用する。
調製例１
Figure 0004383525
 １Ａ．３−オキソ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（６．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８年、第５３巻、３８４１〜３８４３ページ）、オルト酢酸トリエチル（２８．８ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１２０ｍＬ）の溶液を１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１．０Ｎ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）で失活させた。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６．５ｇ、収率８０％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ４）δ１．２３（ｔ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，５Ｈ）、４．１４（ｑ，２Ｈ）。
Figure 0004383525
 １Ｂ．３−ジベンジルアミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
３−オキソ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（０．１００ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）および酢酸／ＴＨＦ（１０％、４．４ｍＬ）の溶液に、ジベンジルアミン（０．１５０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で７２時間攪拌し、真空中で濃縮した。得られる残渣をジクロロメタンに溶解させ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：９〜３：７のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（０．１８０ｇ、収率７３％、シス：トランス比１０：１）が固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，４Ｈ）、４．０９（ｑ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：３２３（ＭＨ＋）。
Figure 0004383525
 １Ｃ．シス−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル塩酸塩
３−ジベンジルアミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、エタノール（４８．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、および酢酸（０．２０ ｍＬ、３．０９ ｍｍｏｌ）の溶液の入ったＰａｒｒシェーカーボトルに、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．５０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２で４５ｐｓｉに加圧し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られる残渣をエタノール（２．０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、０．７７ｍＬ）を加えた。スラリーを濾別して、粗製の固体（０．３０ｇ）を得た。固体をイソプロピルアルコール（４．０ｍＬ）から再結晶化して、表題化合物（０．１００ｇ、収率４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２３（ｔ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：１４４（ＭＨ＋）。
Figure 0004383525
 １Ｄ．トランス−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル塩酸塩
３−ジベンジルアミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（シス／トランスの混合物）を、ヘプタン：エタノールの８５：１５（体積：体積）混合物を速度１０ｍｌ／分で移動相として使用しながら、２×２５ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ分取ＨＰＬＣカラム（２１０ｎＭでＵＶ検出）に載せた。急速に溶出される方（Ｒｆ：１９．７４分）の異性体を含有する溶離液を真空中で濃縮した。残渣を、シス−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製について調製例１Ｃに記載したものと類似の手順によってＰｄ／Ｃ処理して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．１３（ｑ，Ｊ＝０．８３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝０．８３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：１４４（ＭＨ＋）。
調製例２
Figure 0004383525
 ２Ａ．４−イソブチル安息香酸塩エチル
イソブチル安息香酸（５．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）およびトルエン（６０ ｍＬ）の溶液に、オルト酢酸トリエチル（１５．４ｍＬ、８４．２ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。得られる不均一な溶液を１１５℃に加熱し、２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）で失活させた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５．５９ｇ、収率９７％）を透明な油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０７．３（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．９分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：９５％。
Figure 0004383525
 ２Ｂ．４−イソブチルベンゾヒドラジド
４−イソブチル安息香酸エチル（５．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏの不均一溶液にヒドラジン一水和物（２．４３ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、還流温度で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。黄色の固体を冷水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３．３３ｇ、収率７８％）を黄色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：１７７．１（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：０．８分（ＨＰＬＣ法１）；ＨＰＬＣ純度：９５％。
Figure 0004383525
 ２Ｃ．２−クロロ−５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン
６−クロロニコチン酸（１．５８ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジメチル（クロロスルホニル）メタンイミニウム塩化物（１．５７ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応混合物に４−イソブチルベンゾヒドラジド（５．２９ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（１２．３ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を滴加した。得られる混合物を室温で１２時間攪拌し、水（５０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られる残渣をメタノール：アセトン（１０：１）から再結晶化して、表題化合物（２．５７ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３１４．１（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．４分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：１００％。
調製例３
Figure 0004383525
 ３Ａ．５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボン酸
５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（８．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）と酢酸（３０ｍＬ）の混合物を攪拌したものに、２５％の過酸化水素水（１１．５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して処理し、室温で４日間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体を冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（５．８ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0004383525
 ３Ｂ．５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボン酸（５．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、二酸化炭素の放出が止むまでアニソール（８ｍＬ）中で還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を少量の石油エーテル（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（４．１０ｇ、収率８８％）を淡橙色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：１９３．５（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：１．８分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：１００％。
Figure 0004383525
 ３Ｃ．５−クロロピリミジン−２−カルボニトリル
５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（３．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を、１０℃で１０分間かけて少量ずつシアン化ナトリウム（０．９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をさらに１０分間攪拌し、冷水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体を冷水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（２．０５ｇ、収率８１％）を淡黄色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：１３９（ＭＨ＋）。
Figure 0004383525
 ３Ｄ．５−クロロ−２−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリミジン
表題化合物は、５−クロロピリミジン−２−カルボニトリルから、２−クロロ−５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジンの調製について実施例４Ａ−４Ｂに記載したものと類似の手順によって調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：３１５．７（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．４分（ＨＰＬＣ法１）；ＨＰＬＣ純度：１００％。
Figure 0004383525
 ３Ｅ．２−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリミジン−５−カルバルデヒド
５−クロロ−２−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリミジン（１．５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（４．７７ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を加え、７時間攪拌し、反応混合物にＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、０℃に温め、２時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で失活させ、室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水（３×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．１３ｇ、収率７６％）を橙色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３０９．５（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．０分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：８７％。
調製例４
Figure 0004383525
 ４Ａ．６−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ニコチン酸メチルエステル
ピリジン−２，５−ジカルボン酸−５−メチルエステル（１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９８４ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（３０．０ｍＬ）、およびＤＭＦ（８．０ｍＬ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。反応混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５３５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）で希釈し、水、０．５Ｎ ＨＣｌ、および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、収率８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0004383525
 ４Ｂ．６−ヒドロキシメチル−ニコチン酸メチルエステル
６−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ニコチン酸メチルエステル（１．１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍのトルエン溶液、９．８２ｍＬ）を−７８℃で１０分間かけて滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、５％のＨＣｌ／エタノールで失活させ、室温に温めた。反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３に溶かし、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗反応混合物にＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２８０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、０℃で３０分間攪拌した。この反応混合物に追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．１３６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温に温め、２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（７５．０ｍＬ）で希釈し、水および飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、６−ヒドロキシメチル−ニコチン酸メチルエステル（０．４００ｇ、収率４９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，２Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0004383525
 ４Ｃ．６−ヒドロキシメチル−ニコチン酸
６−ヒドロキシメチル−ニコチン酸メチルエステル（０．４００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を１．０Ｎ ＮａＯＨ（２５．０ｍＬ）およびメタノール（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨを１．０Ｎ ＨＣｌで７．０に調整した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られる塩をＤＭＦ中にスラリー化し、濾過して表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：１５４（ＭＨ＋）。
Figure 0004383525
 ４Ｄ．Ｏ−（６−ヒドロキシメチル−ニコチニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソブチル−ベンズアミジン
６−ヒドロキシメチル−ニコチン酸（０．３６５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５．０ｍＬ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミジゾール（０．３８５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６０ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に、Ｎ−ヒドロキシ−４−イソブチル−ベンズアミジン（０．４５７ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル（１２５．０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．０５２ｇ、収率６．７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８１（ｄ，６Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｄ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0004383525
 ４Ｅ．｛５−［３−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メタノール
Ｏ−（６−ヒドロキシメチル−ニコチニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソブチル−ベンズアミジン（０．７７８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．５ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（５０．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：９〜１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（０．０５ｇ、収率６．７％）が固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｄ，６Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，２ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：３１０（ＭＨ＋）。
Figure 0004383525
 ４Ｆ．５−［３−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルバルデヒド
｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−メタノール（０．０５０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ試薬（ＣＨ２Ｃｌ２中０．３Ｍ、０．５６ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。追加のＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ試薬（ＣＨ２Ｃｌ２中０．３Ｍ、０．２８ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を３０分間続けた。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（２．０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２．０ｍＬ）で失活させ、３０分間激しく攪拌した。有機相を分離し、１．０Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．０６０ｇ）を粗製の白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９０（ｄ，６Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，２ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、９．５９（ｓ，１Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：３０８（ＭＨ＋）。
調製例５
Figure 0004383525
 ５Ａ．６−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシミドアミド
６−クロロニコチノニトリル（３０．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３３．０ｇ、４７６ｍｍｏｌ）、およびエタノール（３２５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（６８ｍＬ、４９８ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）で失活させ、ある程度真空中で濃縮した。得られるスラリーを濾過し、乾燥させて、表題化合物を粗製の白色固体（３７．５ｇ）として得た。
ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．４６分（ＨＰＬＣ法４）；ＨＰＬＣ純度：１００％。
Figure 0004383525
 ５Ｂ．２−クロロ−５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン
４−イソブチル安息香酸（１９．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（５７．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１．０Ｌ）の溶液を室温で１５分間攪拌し、６−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシミドアミド（１９．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、濾過した。白色固体（３５．０ｇ）をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１５９ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１．０Ｌ）に溶かし、濾過して、表題化合物（２９．６ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３１４．２（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．６分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：１００％。
Figure 0004383525
 ５Ｃ．５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
２−クロロ−５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン（５．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１３ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１６ｍＬ）の溶液を８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２：８のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（２．８７ｇ、収率５９％）が固体として得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：３０５．２（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．２分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：１００％。
Figure 0004383525
 ５Ｄ．５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルバルデヒド
５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（２．８７ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶かした冷えた（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液、６．３６ｍＬ）を滴加し、−７８℃で３時間攪拌し、０．５時間および１時間の時点で追加の水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液、２×１．５７ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）によって失活させ、室温に温め、１．５時間攪拌した。有機層を分離し、水相を固体ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝１２）で塩基性にし、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．７９ｇ、収率９５％）を橙色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３０８．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ Ｒｆ：９．３４分（ＨＰＬＣ法４）；ＨＰＬＣ純度：９５％。
調製例６
Figure 0004383525
 ６Ａ．４−オキシ−ピラジン−２−カルボン酸
過酸化水素（Ｈ２Ｏ中３０重量％、９．１４ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＷ２Ｏｘ２Ｈ２Ｏ（０．６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に水（３５ｍＬ）を加え、反応混合物を（１５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した）硫酸でｐＨ＝２に調整した。反応混合物にピラジン−２−カルボン酸（１０．０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間、室温で１２時間攪拌した。反応スラリーを濾過し、冷Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（８．３ｇ、７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ４）δ１４．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．６１〜８．５９（ｍ，２Ｈ）、８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0004383525
 ６Ｂ．４−オキシ−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
４−オキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２０．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌガスを３０分間バブルし、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、２時間攪拌し、濾過して、表題化合物（１５．０ｇ、６３％）を褐色の固体として得た。
ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．４５分（ＨＰＬＣ法４）；ＨＰＬＣ純度：９８％。
Figure 0004383525
 ６Ｃ．５−シアノ−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
４−オキシ−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０６ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物を５分間攪拌し、シアノホスホン酸ジエチル（３．１５ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を封管中にて８０℃で１８時間攪拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し直し、３時間攪拌し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（０．６５ｇ、６３％）が黄色の固体として得られた。
ＨＰＬＣ Ｒｆ：１．０分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：１００％。
Figure 0004383525
 ６Ｄ．５−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル
５−シアノ−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４５ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（３２ ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（７．０８ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解させた。水溶液をＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．９５ｇ、６２％）を黄色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２１１．３（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．２８分（ＨＰＬＣ法４）、ＨＰＬＣ純度：１００％。
Figure 0004383525
 ６Ｅ．５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピラジン−２−カルボン酸エチル
４−イソブチル安息香酸（０．２８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボラート（０．５１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（４ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物に、５−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．３３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で失活させ、濾過した。沈殿をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ（３×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．１５ｇ、２７％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３５３．２（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：８．７６分（ＨＰＬＣ法４）、ＨＰＬＣ純度：１００％。
Figure 0004383525
 ６Ｆ．｛５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピラジン−２−イル｝メタノール
５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．５１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かした冷えた（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液、２．１２ｍＬ）を滴加し、−７８℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に温め、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．５０ｇ）を粗製の橙色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３１１．４（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．７分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：１００％。
Figure 0004383525
 ６Ｇ．５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピラジン−２−カルバルデヒド
表題化合物は、５−［３−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルバルデヒドの調製について調製例４Ｆに記載のものと類似の手順によって、｛５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピラジン−２−イル｝メタノールから調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：３１０．３（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．８分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：１００％。
調製例７
Figure 0004383525
 ７Ａ：Ｎ’−｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−イソブチルベンゼンカルボキシミドアミド
４−ヒドロキシメチル安息香酸（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、１，１’−カルボニジイミダゾール（２．３７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソブチルベンズアミジン（２．５４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、白色の固体を沈殿させ、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３．０８ｇ、収率７２％）を粗製の白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３２７（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．８分（ＨＰＬＣ法５）。
Figure 0004383525
 ７Ｂ：｛４−［３−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝メタノール
Ｎ’−｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−イソブチルベンゼンカルボキシミドアミド（３．０７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１０ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．３３ｇ、収率４６％）を粗製の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｍ，６Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，２Ｈ）。
Figure 0004383525
 ７Ｃ：４−［３−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンズアルデヒド
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．２５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に、｛４−［３−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝メタノール（１．３０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメテンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．３３３ｇ、収率２６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｄ，６Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ）、８．０６（ｍ，４Ｈ）、８．３９（ｄ，２Ｈ）。
調製例８
Figure 0004383525
 ８Ａ．４−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル
４−シアノ安息香酸（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．８５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、室温でボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ、１３．６ｍＬ）を滴加し、発熱は認められなかった。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．９００ｇ、収率９５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．６５（ｓ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）。
Figure 0004383525
 ８Ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンズアミジン
４−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（５．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（６５．０ｍＬ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．１７ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１２．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、得られるスラリーを濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（６．０ｇ、収率４８％）を油状固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．６０（ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）。
Figure 0004383525
 ８Ｃ．｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノール
４−イソブチル−安息香酸（４５１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（４９１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、Ｎ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンズアミジン（４２０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（０．２５Ｎ）、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残渣を、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．７８ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液で処理し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物をブラインで失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：９→２：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（１９３ｍｇ、収率２９％）が固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｄ，６Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｄ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：３０９（ＭＨ＋）。
Figure 0004383525
 ８Ｄ．４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒド
塩化メチレン（１０．４ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却した。これに、ジメチルスルホキシド（４１６ｕＬ）および塩化オキサリル（３４０ｕＬ）を加え、溶液を５分間攪拌した。反応混合物に、｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノール（５７４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ）を加え、−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温に温め、真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の残渣を得た。この残渣をヘキサン（１０ｍＬ）中にスラリー化し、加熱還流した。溶液を周囲温度に冷まし、得られるスラリーを１時間攪拌し、濾過した。固体を最小量の冷ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物（１８３ｍｇ、収率３２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９０（ｄ，６Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，２Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：３０７．４（ＭＨ＋）。
調製例９
Figure 0004383525
 ９Ａ：４−イソブチルベンゾヒドラジド
イソブチル安息香酸（２．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を、ＨＢＴＵ（４．２５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．２４ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）、次いでヒドラジン（１．８０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、５％のＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．１０ｇ、９１％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：１９３（ＭＨ＋）。
Figure 0004383525
 ９Ｂ：４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ’−（４−イソブチルベンゾイル）ベンゾヒドラジド
４−ヒドロキシメチル安息香酸（１．６６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４．２５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液を攪拌したものに、４−イソブチルベンゾヒドラジド（２．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、５％のＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体を得た。固体を酢酸エチルで摩砕し、濾過して、表題化合物（２．０１ｇ、収率５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７８（ｄ，６Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｄ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：３２７（ＭＨ＋）。
Figure 0004383525
 ９Ｃ：４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−安息香酸Ｎ’−（４−イソブチル−ベンゾイル）−ヒドラジド
４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ’−（４−イソブチルベンゾイル）ベンゾヒドラジド（０．３２６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．０９０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を攪拌したものに、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（０．２２０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で７２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、真空中で濃縮して、白色固体を得た。固体を酢酸エチルで摩砕して、表題化合物（０．５０ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１０（ｓ，６Ｈ）、０．７８（ｄ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｄ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４１（ＭＨ＋）。
Figure 0004383525
 ９Ｄ：２−［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−５−（４−イソブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム水酸化物（１．３９ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、およびＴＨＦ（２３ｍＬ）の溶液に、４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−安息香酸Ｎ’−（４−イソブチル−ベンゾイル）−ヒドラジド（０．５１３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、密閉されたバイアル中にて１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（３回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．５０ｇ、収率１００％）を粗製の白色固体として得た。
Figure 0004383525
 ９Ｅ：｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル｝メタノール
２−［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−５−（４−イソブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（０．５０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．０ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．３２２ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｄ，６Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄ，２Ｈ）、４．８５（ｄ，２Ｈ）、７．３５（２，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，２Ｈ）。
Figure 0004383525
 ９Ｆ：４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンズアルデヒド
｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル｝メタノール（０．３２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．５７６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で失活させ、１５分間攪拌し、次いで追加の１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．３２２ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｄ，６Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、８．０６（ｍ，４Ｈ）、８．３２（ｄ，２Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）。
調製例１０
Figure 0004383525
 １０Ａ：４−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニルメタノール
４−イソプロポキシ安息香酸（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１４ｍＬ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に、Ｎ−ヒドロキシル−４−（ヒドロキシルメチル）ベンズアミジン（１．８４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で失活させ、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、収率５８％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３５（ｄ，６Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、８．１０（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：３１０（ＭＨ＋）。
Figure 0004383525
 １０Ｂ．４−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンズアルデヒド
表題化合物は、４−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニルメタノールから、５−［３−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルバルデヒドの調製について調製例４Ｆに記載のものと類似の手順によって調製した。
調製例１１
Figure 0004383525
 １１Ａ：４−シアノ−３−メチル−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（２０ｇ、８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、シアン化亜鉛（６．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（１２．３ｇ、収率３９．８％）が固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．５９（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）。
Figure 0004383525
 １１Ｂ：４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−安息香酸メチルエステル
表題化合物は、それぞれＮ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンズアミジンおよび４−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニルメタノールの調製について調製例８Ｂおよび１０Ａに記載のものと類似の手順によって、４−シアノ−３−メチル−安息香酸メチルエステルと４−イソブチル−安息香酸とから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｄ，６Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．９７（ｔ，２Ｈ）、８．１４（ｍ，３Ｈ）。
調製例１２
Figure 0004383525
 １２Ａ．｛４−［５−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝メタノール
表題化合物は、４−メチル安息香酸から、｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノールの調製について調製例（８Ａ〜８Ｃ）に記載のものと類似の手順によって調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：２６７．３（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．７１分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：＞９０％。
Figure 0004383525
 １２Ｂ．４−［５−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンズアルデヒド
｛４−［５−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝メタノール（７５．１ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）の溶液に、Ｆｌｏｒｏｓｉｌ（２５０ｍｇ）およびＰＣＣ（１２１．５ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルパッドで濾過した。パッドをＣＨ２Ｃｌ２および１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出し、溶離液を合わせて真空中で濃縮して、表題化合物を粗製の残渣として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２６５．１（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：３．１１分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：＞９０％。
調製例１３
Figure 0004383525
 １３Ａ．３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
３−シアノ安息香酸（５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を周囲温度でＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、３回に分けたボラン／ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、６８ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）、およびボラン三フッ化物（ｂｏｒａｎｅ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）／ジエチルエーテラート錯体（４．３ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、メタノールで失活させ、１０分間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３回）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．１９ｇ、収率４８％）を固体として得た。
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）□□□（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）
Figure 0004383525
 １３Ｂ．Ｎ’−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド
３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２．１９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２９ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（５．５２ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を加え、還流温度で１８時間攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２．８８ｇ、収率１００％）を固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：１６７．１（ＭＨ＋）
Figure 0004383525
 １３Ｃ．｛３−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝メタノール
４−イソブチル安息香酸（３８６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（４２１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、Ｎ’−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（３６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１８時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（２回）で抽出し、有機抽出物を合わせて０．２５Ｎ水酸化ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の残渣を得た。粗製の残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２．４ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を周囲温度で１８時間攪拌し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：９→２：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（１９３ｍｇ、収率２９％）が固体として得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：３０９．２（ＭＨ＋）
Figure 0004383525
 １３Ｄ．３−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンズアルデヒド
｛３−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝メタノール（１３９ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２．５ｍＬ）の溶液に、Ｆｌｏｒｏｓｉｌ（４００ｍｇ）およびクロロクロム酸ピリジニウム（１９５ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加えて、周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッドで濾過した。パッドを、塩化メチレン（２回）および１：１の酢酸エチル：ヘキサン（２回）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物を粗製の残渣として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３０７．２（ＭＨ＋）
（実施例１）
Figure 0004383525
 １Ａ．３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピラジン−２−カルバルデヒド（０．１００ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、シス−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（０．０５６ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８２ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、およびジクロロエタン（５．０ｍＬ）の溶液を、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で失活させ、有機層を単離し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を粗製の固体として得た。
Figure 0004383525
 １Ｂ．３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸
３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸エチルエステル、２．０Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）、およびエタノール（３．０ｍＬ）の溶液を、密閉バイアルに入れてマイクロ波装置で１０分間かけて１５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．０４７ｇ、２ステップで収率３６％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０８．５（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．２分（ＨＰＬＣ法３）、ＨＰＬＣ純度：９５％。
（実施例２）
Figure 0004383525
 ２Ａ．３−（｛５−［３−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン−２−カルバルデヒド（０．０５９ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、シス−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（０．０３４ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、および酢酸／ＴＨＦ（１０％、３．２ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８１ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌し、メタノールで失活させ、真空中で濃縮した。得られる残渣をジクロロメタンに溶かし、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．０７５ｇ、収率９０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｄ，６Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｄ，２ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｑ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，２Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３５（ＭＨ＋）。
Figure 0004383525
 ２Ｂ．３−（｛５−［３−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩
３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（０．０７５ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ ＮａＯＨ（０．８６４ｍＬ）、およびエタノール（０．２１６ｍＬ）の溶液を、密閉バイアルに入れてマイクロ波装置で５分間かけて１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ７．０に中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、０．１０ｍＬ）を加え、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（０．０４６ｇ、収率６６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ４）δ０．８５（ｄ，６Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｄ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，１ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，２Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、９．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０７（ＭＨ＋）。
（実施例３）
Figure 0004383525
 ３Ａ．３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸
表題化合物は、５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドから、３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸の調製について実施例（１Ａ〜１Ｂ）に記載のものと類似の手順によって調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０７．３（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．３分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：９４％。
（実施例４）
Figure 0004383525
 ４Ａ．３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジンから、それぞれ５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよび３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸の調製について調製例（５Ｃ〜５Ｄ）および実施例（１Ａ〜１Ｂ）に記載のものと類似の手順によって調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０７．３（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．１分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：９２％。
（実施例５）
Figure 0004383525
 ５Ａ．３−（｛２−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリミジン−５−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸
表題化合物は、２−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリミジン−５−カルバルデヒドから、３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸の調製について実施例（１Ａ〜１Ｂ）に記載のものと類似の手順によって調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０８．３（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．１分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：１００％。
（実施例６）
Figure 0004383525
 ６Ａ：シス−３−（｛４−［３−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸エチル
４−［３−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンズアルデヒド（０．３３３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）、およびＴＨＦ（１８ｍＬ）の溶液に、シス−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（０．１９３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌し、真空中で濃縮して、白色固体を得た。固体を水で摩砕し、濾過し、乾燥させて、表題化合物（０．２６０ｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４３４（ＭＨ＋）。
Figure 0004383525
 ６Ｂ：シス−３−（｛４−［３−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸塩酸塩
シス−３−（｛４−［３−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸エチル（０．２６０ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍＬ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（３．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波装置で５分間かけて１００℃に加熱した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調整し、白色の沈殿を生成させた。反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチル中にスラリー化し、エーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理した。スラリーを濾過し、石油エーテルで洗浄して、表題化合物（０．１００ｇ、収率４１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｄ，６Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｄ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，２Ｈ）。
（実施例７）
Figure 0004383525
 ７Ａ．３−｛４−［５（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒド（６．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の酢酸／ＴＨＦ（１：１０、１００ｍＬ）溶液に、３−シス−アミノ−シクロブタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．７８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．０６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌し、メタノール（５０．０ｍＬ）で処理し、真空中で濃縮した。得られる残渣をジクロロメタンに溶かし、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：９−１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（４．０ｇ、収率４４％）が固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−Ｄ６）δ０．９２（ｄ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６１（ＭＨ＋）。
Figure 0004383525
 ７Ｂ．３−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩
３−｛４−［５（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、２１．６ｍＬ）および水（３．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル（５０．０ｍＬ）を加え、得られるスラリーを２時間攪拌し、濾過して、表題化合物（２．８ｇ、収率７９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９２（ｄ，６Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｄ，２Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０５（ＭＨ＋）。
（実施例８）
Figure 0004383525
 ８Ａ：シス−３−（｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸エチル
シス−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（０．１８１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（８ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンズアルデヒド（０．１８１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。反応混合物に、追加のシス−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（０．１００ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、７２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を水で摩砕し、濾過し、乾燥させて、表題化合物（０．３０３ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
Figure 0004383525
 ８Ｂ：シス−３−（｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸塩酸塩
シス−３−（｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸エチル（０．３００ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（６．０ｍＬ）、およびメタノール（５ｍＬ）の溶液を、電子レンジに入れて１００℃で３分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを７に調整し、白色固体を沈殿させた。反応混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、次いでエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理して、表題化合物（０．１７０ｇ、収率６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｄ，６Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，２Ｈ）。
（実施例９）
Figure 0004383525
 ９Ａ．３−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−トランス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩
表題化合物は、４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒドおよび３−トランス−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルから、３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロブタンカルボン酸の調製について実施例（１Ａ〜１Ｂ）に記載のものと類似の手順によって調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０６．３（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．２分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：１００％。
（実施例１０）
Figure 0004383525
 １０Ａ．３−｛メチル［４−（５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］アミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩
３−｛４−［５（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中３７重量％、０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、および酢酸（ＭｅＯＨ中１０％、１．３２ｍＬ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌し、真空中で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。得られる残渣をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空中で濃縮し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、０．１０ｍＬ）で処理した。スラリーを濾過して、表題化合物（０．０５３ｇ、収率５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９２（ｄ，６Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｄ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２０（ＭＨ＋）。
（実施例１１）
Figure 0004383525
 １１Ａ．３−［４−（５−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シス−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
シス−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（５０．７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に、４−［５−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンズアルデヒド（７４．５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．５０ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５．４ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２：８のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（４３．６ｇ、収率３９．８％）が固体として得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：３９２．２（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．１９分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：＞９０％。
Figure 0004383525
 １１Ｂ．３−［４−（５−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩
３−［４−（５−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（４３．８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５０ｍＬ）の溶液に、水（０．５０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０．１１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、カラム（固相陰イオン交換吸着剤）に装入した。カラムを水およびＴＨＦで洗浄し、酢酸（ＴＨＦ中１０％）で溶出した。溶離液を真空中で濃縮し、得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＨＣｌ（エーテル中飽和溶液、２ｍＬ）に溶かし、１時間攪拌した。スラリーを真空中で濃縮して、表題化合物（２２ｍｇ、収率４９％）を固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３６４．２（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．０分（ＨＰＬＣ法１）。
（実施例１２〜２７）
以下の表で一覧にした実施例１２〜２７は、３−［４−（５−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シス−シクロブタンカルボン酸の調製について実施例（１１Ａ〜１１Ｂ）に記載のものと類似の手順を使用して調製した。
Figure 0004383525
（実施例２８）
Figure 0004383525
 ２８Ａ：３−｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸塩酸塩
２−クロロ−５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、シス−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（５７．１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、リン酸水素二カリウム（５８．３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）の溶液を、マイクロ波装置中にて２００℃で１０分間、封管中で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。反応混合物にＮａＯＨ（１９ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加え、マイクロ波装置中にて１８０℃で１０分間、封管中で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、濾過し、乾燥させて、表題化合物（５９ｍｇ、収率８６％）を固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３９３．２（ＭＨ＋）：ＨＰＬＣ Ｒｆ：２．７分（ＨＰＬＣ法１）、ＨＰＬＣ純度：１００％。
（実施例２９）
Figure 0004383525
 ２９：３−｛４−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩
表題化合物は、４−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒドから、３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸の調製について実施例（１Ａ〜１Ｂ）に記載のものと類似の手順によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．２８（ｄ，６Ｈ）、２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、８．１１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０８．２（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：６．５分（ＨＰＬＣ法４）。
（実施例３０〜３２）
以下の表で一覧にした実施例３０〜３２は、３−｛４−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸塩酸塩の調製について実施例２９に記載のものと類似の手順を使用して調製した。
Figure 0004383525
（実施例３３）
Figure 0004383525
 ３３Ａ：３−［（｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝メチル）−アミノ］−シス−シクロブタンカルボン酸
表題化合物は、４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−安息香酸メチルエステルから、それぞれ５−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピラジン−２−カルバルデヒドおよび３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸の調製について調製例（６Ｆ〜６Ｇ）および実施例（１Ａ〜１Ｂ）に記載のものと類似の手順によって調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２０．２（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ Ｒｆ：８．２分（ＨＰＬＣ法４）、ＨＰＬＣ純度：１００％。
（実施例３４）
Figure 0004383525
 ３４Ａ．３−｛３−［５（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
シス−３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（３４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９．５ｕＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１．７ｍＬ）の溶液を、周囲温度で３０分間攪拌した。反応混合物に、酢酸（３００ｕＬ）および３−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンズアルデヒド（５８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。その混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：９９→１：９のＭｅＯＨ：クロロホルム）によって精製すると、表題化合物（６８ｍｇ、収率８３％）が固体として得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：４３４．３（ＭＨ＋）。
Figure 0004383525
 ３４Ｂ．３−｛３−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩
３−｛３−［５（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（６８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／水（１：１、１ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１５７ｕＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、メタノールで希釈し、ＭＡＸカラム（固相陰イオン交換吸着剤）に直接装入した。カラムを水（２回）およびＴＨＦ（２回）ですすぎ、次いで酢酸（ＴＨＦ中１０％）で溶出した。溶離液を真空中で濃縮し、得られる残渣を塩化メチレン中にスラリー化した。スラリーに飽和エーテル／ＨＣｌ溶液を加え、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３０．７ｍｇ、収率４８％）を固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０６．２（ＭＨ＋）。
以下の表では、調製してはいないが、上述のものと類似の方法によって調製することができ、以下のデータを有することが想定される化合物を例示する。
Figure 0004383525
Figure 0004383525
Figure 0004383525

Claims (13)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 0004383525
    または薬学的に許容できるその塩
    ［式中、Ｂは、フェニルおよび（５〜６員）ヘテロアリール環からなる群から選択され、
    Ｄは、フェニルおよび（５〜６員）ヘテロアリール環からなる群から選択され、
    Ｅは、フェニルおよび（５〜６員）ヘテロアリール環からなる群から選択され、
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される基であり、
    前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であるＲ１基はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の部分で置換されていてもよく、
    各Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
    前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−であるＲ２基はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の部分で置換されていてもよく、
    各Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、およびペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
    各Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）２−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
    前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）−、（Ｒ１０）２ＮＳ（Ｏ）２−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−であるＲ４基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される基であり、
    前記の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ ２ 〜Ｃ １０ ）アルケニル−および（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−であるＲ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
    前記の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−および（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−であるＲ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
    前記の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−Ｏ−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−Ｏ−であるＲ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
    前記のＲ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であるＲ５基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
    前述のＲ５基それぞれについての前述の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−部分はそれぞれ、１〜５個のハロゲン基で置換されていてもよく、
    前記Ｒ５基と１個のＲ４基または２個のＲ４基は、Ｅと一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮ（Ｒ６）からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい（８〜１０員）二環式縮合環を形成していてもよく、
    前記（８〜１０員）二環式縮合環は、１〜２個のオキソ（＝Ｏ）基でさらに置換されていてもよく、
    各Ｒ６は、結合、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＮ、およびペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
    各Ｒ７は、水素、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
    各Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｒ９）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
    前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−であるＲ８基はそれぞれ、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｏ（Ｒ９）および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される１〜５個の部分で置換されていてもよく、
    各Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、Ｒ７−Ｓ−、Ｒ７−ＳＯ−、Ｒ７−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ７）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群からそれぞれ独立に選択される基であり、
    前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−であるＲ９基はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の部分で置換されていてもよく、
    各Ｒ１０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される基であり、
    ｋは、０〜２の整数であり、
    ｍは、０〜３の整数であり、
    ｎは、０であり、
    ｐは、１であり、
    ｑは、１であり、
    ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは、それぞれ独立に０〜４の整数である］。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群から選択される基であり、
    前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−であるＲ１基はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の部分で置換されていてもよい、化合物。
  3. Ｂがフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｄが５員ヘテロアリール環である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｅがフェニルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ５が、水素、ハロゲン、および−ＣＮからなる群から選択される基である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル−、および（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−からなる群から選択される基であり、前記の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル−、および（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−であるＲ５基がそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ５が、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−および（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、前記の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−および（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−であるＲ５基がそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ５が、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−Ｏ−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−Ｏ−からなる群から選択され、前記の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−、（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル−Ｏ−、および（Ｃ１〜Ｃ１２）ヘテロアリール−Ｏ−であるＲ５基がそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の部分で置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−（｛５−［３−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−（｛５−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸、
    シス−３−（｛４−［３−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸、
    ３−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
    シス−３−（｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸、
    ３−｛メチル［４−（５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］アミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−｛４−［５−（４−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−｛４−［５−（３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−｛４−［５−（２−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−｛３−［５−（４−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−｛３−［５−（４−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−［（｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝メチル）−アミノ］−シス−シクロブタンカルボン酸、および
    上記の化合物の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  11. ３−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−トランス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−［４−（５−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−｛４−［５−（４−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−［４−（５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−｛３−［５−（３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−｛３−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−［３−（５−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−［２−（５−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−｛２−［５−（４−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−｛４−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、
    ３−（４−｛５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンジルアミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸、および
    上記の化合物の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  12. ３−（｛５−［３−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−シス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩、
    シス−３−（｛４−［３−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸塩酸塩、
    ３−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩、
    シス−３−（｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸塩酸塩、
    ３−｛メチル［４−（５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］アミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩、
    ３−｛４−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩、
    ３−｛３−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩、
    ３−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−トランス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩、および
    ３−［４−（５−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−シス−シクロブタンカルボン酸塩酸塩
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. ３−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−シス−シクロブタンカルボン酸、または薬学的に許容できるその塩。
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