CN101007801A - 吡咯取代的2－二氢吲哚酮衍生物、其制法与医药上的用途 - Google Patents

吡咯取代的2－二氢吲哚酮衍生物、其制法与医药上的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101007801A
CN101007801A CNA2006100650024A CN200610065002A CN101007801A CN 101007801 A CN101007801 A CN 101007801A CN A2006100650024 A CNA2006100650024 A CN A2006100650024A CN 200610065002 A CN200610065002 A CN 200610065002A CN 101007801 A CN101007801 A CN 101007801A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
pyrroles
hydrogen
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006100650024A
Other languages
English (en)
Inventor
邓炳初
别平彦
刘卫利
杨式波
张蕾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CNA2006100650024A priority Critical patent/CN101007801A/zh
Priority to PCT/CN2007/000323 priority patent/WO2007085205A1/zh
Publication of CN101007801A publication Critical patent/CN101007801A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及通式(I)所示的吡咯取代的2－二氢吲哚酮衍生物或其盐，其中通式中的取代基如说明书所示，以及含有该衍生物的组合物。本发明还涉及其制法和用于蛋白激酶相关性细胞功能障碍的预防和治疗用途。

Description

吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其制法与医药上的用途
技术领域
本发明涉及一种吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物，特别是3-(3-三氟甲基-4-酰氨基吡咯-2-基亚甲基)-2-二氢吲哚酮衍生物，其制备方法以及该衍生物在制备蛋白激酶抑制剂中的用途。
背景技术
蛋白激酶(Protein kinases，PKs)在信号传导过程中具有非常重要的作用。它能将ATP的γ-磷酸基转移到功能蛋白的特定氨基酸残基上，引发一系列生物反应。按照在磷酸化过程中作为底物的氨基酸类别，蛋白激酶可分为丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)和酪氨酸激酶(PTKs)。
近100种蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases)已经被确定了氨基酸序列(Hanks and Hunter，1995，FASEB J.9：576-596)，而估计总数可能会多达1000种。
酪氨酸磷酸化机理普遍存在于信号传导过程中，调控着诸如有丝***、细胞周期进程和分化等多种细胞功能(Hanks and Hunter，1995，FASEB J.9：576-596；Cadena and Gill，1992，FASEB J.6：2332-2337；Schlessinger and Ullrich，1992，Neuron9：383-391；Vandergeer et al.，1994，Annu.Rev.Cell Biol.10：251-337)。当蛋白酪氨酸激酶在变异、失控的情况下表达，或在不正常的高水平下表达时，可以将正常细胞转变为肿瘤显型(neoplastic phenotype)(Chiao et al.，1994，Cancer Metast.Rev.9：63-80；Hunter，1991，Cell 64：249-270)。
大多数细胞生长因子受体含有酪氨酸激酶的肽链序列，许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过度表达或过度激活，如上皮细胞肿瘤中常见EGFR家族的过度表达，胶质瘤中常见血小板来源的生长因子受体(PDGFR)的过度表达等。根据肽链序列的相似性和其他一些结构上的特点，这些受体被分成若干家族：1)以表皮生长因子受体(EGFR)为代表的受体家族，包括EGFR，HER2，HER3及HER4等，此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤；2)胰岛素受体家族，包括胰岛素受体、***受体(IGF-R)和胰岛素相关受体(IRR)等，在血癌中常见此类受体的高表达；3)血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)家族，包括PDGFRα，PDGFRβ，克隆刺激因子(CSF-1R)，c-Kit等，此类受体在脑肿瘤和血癌中常见高表达；4)纤维细胞生长因子受体(FGFR)，包括有FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4和角化细胞生长因子受体等，此类受体在血管生成方面起重要作用；5)血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)，是血管生成的重要正性调节因子；另外，还有肝细胞生长因子受体(HGFR)类、Fibronectin III型受体类及神经细胞生长因子受体(NGFR)家族类。酪氨酸激酶受体分别在不同类型的肿瘤中过度表达，致使其细胞内信号异常激活，导致细胞转化、不断增殖，促进肿瘤的发生、发展，抵抗细胞凋亡，打乱细胞的生长平衡。因此，靶向酪氨酸激酶信号途径是很好的抗肿瘤策略。
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是主要作用于血管内皮细胞的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、增加微血管通透性、诱导血管生成等多种功能(Hanks and Hunter，1995，FASEB J.9：576-596)。VEGF是目前所知最有效的、直接作用的血管生成素蛋白(angiogenic protein)，是一种可扩散的内皮细胞特异性有丝***素和血管生长因子(Ferrara N et al.，EndocrRev.1997，18，4-25；Tofimura T et al.，Hum Pharthol.1998，29，986-991)。目前所知VEGF家族包括6个成员：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生成因子(PDF)，均为二聚体糖蛋白形式，且均含有规则的8个胱氨酸残基的空间构型，具特异性，被认为是“胱氨酸结”(cysteine knot)。李凌等(李凌等.生物化学与生物物理学报，2002，34(1)，21-27)发现恶性肿瘤细胞高水平表达VEGF，并且还发现肿瘤细胞也高水平表达Flk-1，提示肿瘤局部存在VEGF自分泌与旁分泌通路。VEGF的表达与一些实体瘤的微血管密度具有相关性，并且组织中VEGF的浓度与某些实体瘤的预后有关，如乳腺癌、肺癌、***癌和结肠癌。已知缺氧是刺激VEGF产生的重要因素，在肿瘤细胞中缺氧诱导VEGF基因表达不光是基因转录率的提高，还有VEGF mRNA稳定性的增强。VEGFR家族已明确有VEGFR-1/Fit-1、VEGFR-2/Flk-1/KDR和VEGFR-4/FIt-4 3种，VEGFR-1和VEGFR-2为细胞表面酪氨酸激酶受体，主要位于肿瘤血管内皮细胞表面。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及血管内皮生长因子受体(vascularendothe-lial growth factor receptor，VEGFR)在肿瘤新生血管形成过程中起着重要作用，而成为抗肿瘤生物治疗的一个重要靶点。
目前以VEGF和VEGFR为靶点的肿瘤治疗主要有以下五种：1.基因治疗(EllisLM et al.J Biol Chem 1998，273，1052-1057)：VEGF和VEGFR对于肿瘤血管新生起正调节作用。通过基因治疗，使VEGF和VEGFR表达减少，或阻断其信号转导通路，从而抑制二者发挥生物学活性。2。抗VEGF/VEGFR单克隆抗体(Gordon Met al.Proc Am Soc Clin Oneol，I998，I7，2IIa)：应用VEGF及VEGFR的单克隆抗体，可封闭已分泌的VEGF及VEGFR，阻止VEGF诱发的内皮信号转导，抑制血管的形成。3小分子抑制物：由sugen公司开发研制的su系列化合物。4。可溶性VEGFR：可溶VEGFR仅具有与VEGF结合能力，却无信号转导功能。5。导向治疗：VEGF的两个主要受体Fit-1和Flk-1/KDR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达，而VEGFR在相邻正常组织血管内皮中几乎不能检出。因此，VEGF和VEGFR为肿瘤的导向治疗提供了特异性较高的靶点，VEGF可与其他抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用，用于肿瘤的导向治疗。
现有技术中，例如在WO9850356，WO0202551，WO02055517，WO0164681，WO0160814和WO02096361等中公开了吲哚酮类化合物，并公布了它们有益于通过抑制酪氨酸激酶来控制非正常细胞的增殖。特别是sugen公司开发的su系列化合物，可作为KDR/FIk-1、PDGF受体和FGF受体为靶点的广泛的RTK抑制剂，通过多个靶点发挥作用。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物，特别是3-(3-三氟甲基-4-酰氨基吡咯-2-基亚甲基)-2-二氢吲哚酮衍生物。
因此，本发明涉及通式(I)所示的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和生理上可接受的盐，其中所述的互变异构体包括Z构型和E构型。
Figure A20061006500200071
其中：
R1，R2，R3和R4分别选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、-OR8、-O[CH2CH2O]rR11、-SR8、-NR10R11、-SOR8、-SO2R8、-NSO2R8、-SO2NR8R9、-(CH2)nCOOR8、-(CH2)nCONR8R9、-C(＝S)NR8R9、-COR8、-NR8COR9、-NHC(＝O)OR9、-OCOOR9、-OCONR8R9、-CN或者-NO2，其中芳基、杂芳基、杂环烷基官能团可以进一步被烷基或者卤素取代；
R5和R6至少有一个是三氟甲基；R5和R6分别选自氢原子、烷基、芳基或三氟甲基；
R7选自氢原子、烷基或-(CO)R10；
R8和R9分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基可以进一步被一个或多个的烷基、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸或者羧酸酯所取代；
同时，R8和R9可以形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内可以进一步含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上可以进一步被一个或多个的烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR8R9所取代；
R10选自羟基、烷氧基、芳氧基、杂环烷氧基、芳烷氧基、-N(R11)(CH2)mR12、-NR11[CH2CH2O]rR11、-NR8R9或者-NR11(CH2)m[CH(OH)CH2]pZ，其中Z是芳基、杂芳基、杂环烷基、-NR8R9、-COOR11或CONR8R9；
R11选自氢原子或烷基；
R12选自-NR8R9、羟基、芳基、杂芳基、烷氧基、-O[CH2CH2O]rR11、-N+(O-)R8R9、-N(OH)R8、-NHC(O)R13或-COR13，其中R13是未取代的烷基、卤代烷基或者芳烷基；
n是0～4；
r是1～6；
m是1～6；
p是1～2。
在本发明的通式(I)所述的化合物或其盐中，优选的是R5是三氟甲基；
本发明的典型化合物包括，但不限于：
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-甲磺酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-乙酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺；
5-(6-乙酰胺-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-甲磺酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-乙酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺；
5-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-乙酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺；和
5-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括药物有效剂量的如本发明通式(I)所述的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物或其盐和药学上可接受的载体。
本发明的另一目的在于提供一种吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将三氟甲基化合物a环合生成三氟甲基化合物c；
Figure A20061006500200091
将所述的三氟甲基化合物c由无机碱选择性水解成化合物d；
将三氟甲基化合物e由PCC氧化成化合物f。
Figure A20061006500200093
本发明的再一目的在于提供本发明所示的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物化合物或其盐在制备蛋白激酶抑制剂中的用途。本发明所述的衍生物能够调节蛋白激酶的活性，因此可以用于蛋白激酶相关性细胞功能障碍的预防和治疗。从而可见，本发明的化合物还可以用于治疗涉及异常PK活性的功能障碍。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
为了制备本发明所述的化合物，主要用下述一般合成方法来完成：
Figure A20061006500200101
将原料a在醋酸存在下与亚硝酸钠反应得到化合物b；化合物b与3-羰基-丁酸-叔丁酯在锌粉作用下环合得到化合物c；以四氢呋喃、甲醇和水做溶剂，化合物c在氢氧化钾作用下发生酯水解得到化合物d；化合物d经硼烷还原得到化合物e；化合物e经PCC氧化成醛化合物f；进一步，化合物f在三氟乙酸的作用下脱去叔丁基后得到化合物g；接下来，化合物g与不同的胺反应得到酰胺化合物h；最后，化合物h与不同取代的吲哚酮缩合就制得通式(I)所示的化合物。
其中，通式(I)分子中双键的构型为Z构型(顺式)，这一点通过核磁数据可以推断。通常在吡咯环上NH的化学位移为9ppm左右，而得到的化合物中吡咯环上的NH在14ppm左右，主要原因是吡咯环上的NH与临近的吲哚酮羰基的氧有分子内氢键作用，导致NH的化学位移移向低场。这一点在专利WO0160814(Su-11248)中也进行了描述。
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并不限制着本发明的范围。
实施例
本发明涉及的所有衍生化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲基亚砜(DMSO-D6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪。
激酶VEGFR平均抑制率的测定使用HTScan酶标仪(Cell Signaling公司)。
激酶EGFR/HER-2平均抑制率的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
DMSO-D6：氘代二甲基亚砜；
CDCl3：氘代氯仿；
PCC：吡啶三氧化铬盐酸盐
制备实施例：
实施例1
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200111
Figure A20061006500200121
第一步
4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯
冰浴条件下，将4，4，4-三氟-3-羰基-丁酸乙酯1a(3.822 g，20.75mmol)和冰醋酸(6ml)加入到100ml的圆底烧瓶中，搅拌下逐滴滴加亚硝酸钠的水溶液(14.2g，20.75mmol溶解在4ml水中)，在整个过程中控制反应温度为0～5℃，滴加结束后，再加水(1ml)，于冰水浴中反应半小时，撤去冰水浴，在室温下继续反应约3小时，点板跟踪至原料消失，反应结束，得到标题产物4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯1b的溶液，直接投下一步反应。
第二步
5-甲基-3-三氟甲基-1氢-吡咯-2，4二羧酸-4-叔丁酯-2-乙酯
取一个配有温度计，滴液漏斗的100ml的三颈烧瓶，称取3-羰基-丁酸-叔丁酯(3.28g，20.75mmol)，冰醋酸(9.3ml)于三颈瓶中，搅拌下升温至65℃，称量锌粉(2.7g，41.5mmol)，用滴液漏斗滴加第一步反应的反应液1b，分多次加入锌粉，水浴控制体系温度保持在75℃左右，反应2小时，然后降低温度到40～45℃，反应过夜。点板跟踪反应结束，在反应液中加入水(30ml)和乙酸乙酯(50ml)，搅拌15分钟后，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取反应液。合并有机相，依次用水(50ml×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml×2)、饱和氯化钠水溶液(50ml×2)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用甲苯-正己烷重结晶得到标题产物5-甲基-3-三氟甲基-1氢-吡咯-2，4二羧酸-4-叔丁酯-2-乙酯1c(3.66g，白色絮状固体)，产率：55％。
MS m/z(ESI)：320(M-1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)9.94(brs，1H，N H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H，C H 2CH3)，2.45(s，3H，C H 3)，1.56(s，9H，3×CC H 3)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H，CH2C H 3)。
第三步
5-甲基-3-三氟甲基-1氢-吡咯-2，4二羧酸-4-叔丁酯
在1000ml的圆底烧瓶中分别加入5-甲基-3-三氟甲基-1氢-吡咯-2，4二羧酸-4-叔丁酯-2-乙酯1c(19.0g，59.2mmol)、四氢呋喃(150ml)、甲醇(150ml)、水(200ml)及氢氧化钾(4.04g，59.2mmol)，加热至30℃，搅拌过夜，次日，将反应液蒸去部分溶剂至出现白色固体，加乙酸乙酯(500ml)及饱和碳酸氢钠溶液(150ml)萃取反应液，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液(150ml×2)洗涤，合并水层，水相用浓盐酸调节pH为1，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取水层，合并有机相，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得标题产物5-甲基-3-三氟甲基-1氢-吡咯-2，4二羧酸-4-叔丁酯1d(9.8g，白色固体)，产率56％。
第四步
5-羟甲基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-4-叔丁酯
氮气氛下，在250ml圆底烧瓶中，将5-甲基-3-三氟甲基-1氢-吡咯-2，4二羧酸-4-叔丁酯1d(9.8g，33.4mmol)搅拌下溶解于无水四氢呋喃(20ml)中，向反应液中滴加硼烷的四氢呋喃溶液(67ml，1mol/L，67mmol)，室温搅拌4小时。点板跟踪至原料消失，向反应液中慢慢滴加稀醋酸(2ml，50％v/v)以淬灭反应，再加入乙酸乙酯(200ml)，用饱和碳酸氢钠溶液提取反应液(100ml×3)。合并有机相，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(乙酸乙酯/正己烷＝1∶4)，得到标题产物5-羟甲基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-4-叔丁酯1e(5.0g，白色固体)，产率55％。
MS m/z(ESI)：278(M-1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)8.05(brs，1H，N H)，4.80(s，2H，C H 2OH)，2.47(s，3H，C H 3)，1.55(s，9H，3×CC H 3)。
第五步
5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-4-叔丁酯
将吡啶三氧化铬盐酸盐(4.3g，19.99mmol)、醋酸钠(1.0g，12.36mmol)及二氯甲烷(50ml)加至一个250ml圆底烧瓶中，搅拌下缓慢滴加5-羟甲基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-4-叔丁酯1e的二氯甲烷混悬溶液(5.0g，80ml)，室温反应5小时，点板跟踪原料基本消失。反应液经硅藻土过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(乙酸乙酯/正己烷＝1∶8)，得到标题产物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-4-叔丁酯1f(3.51g，白色固体)，产率70％。
MS m/z(ESI)：276(M-1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)9.83(s，1H，C HO)，9.57(brs，1H，N H)，2.57(s，3H，C H 3)，1.57(s，9H，3×CC H 3)。
第六步
5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸
在100ml的三口瓶中，将5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-4-叔丁酯1f(3.5g，12.67mmol)溶解于二氯甲烷(35ml)中，搅拌下加入三氟醋酸(9.4ml，126.7mmol)，室温反应5小时，点板跟踪原料基本消失，将反应液减压浓缩旋干溶剂，得到标题产物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸1g(2.95g，白色固体)，产率100％。直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：220(M-1)。
第七步
5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺
氮气氛下，在一个250ml的三口瓶中，将5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸1g(2.95g，12.67mmol)溶解于N’N-二甲基甲酰胺(40ml)中，搅拌下依次加入N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(3.64g，19.00mmol)、1-羟基苯并***(2.57g，19.00mmol)、三乙胺(3.2g，31.68mmol)及二乙胺基乙胺(2.20g，19.00mmol)，室温搅拌8小时，点板跟踪至原料基本消失，搅拌下向反应液中加入二氯甲烷(200ml)，用饱和碳酸氢钠溶液(80ml×3)洗涤混合液，合并水层用二氯甲烷(80ml×1)回萃。合并有机相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩标题产物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-酰胺1h(5.1g，油状物)，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：320(M+1)。
第八步
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺
将上一步产物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺1h(5.1g)不经纯化直接溶解于乙醇(10ml)中，搅拌下加入5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.53g，10.14mmol)及六氢吡啶(85mg，1.01mmol)，加热回流8小时，点板跟踪至原料基本消失，反应液自然冷却至室温，有黄色固体产生，过滤，固体用冷乙醇(2ml×2)洗涤，真空干燥，得到标题产物5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺1(3.4g，黄色固体)，产率55％。
MS m/z(ESI)：453(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.61(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，7.57(s，1H，C H)，7.07(m，1H，Ar H)，，6.92(m，1H，Ar H)，3.28(t，J＝6.8Hz，2H，NCH2CH2NEt2)，2.51(m，6H，2×NC H 2CH3 and C H 2NEt2)，2.39(s，3H，C H 3)，0.97(t，J＝6.8Hz，6H，2×NCH2C H 3)。
实施例2
5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200151
重复本发明实施例1第一步至第七步的反应，不同的是使用上述第七步中所得到的化合物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺1h作原料，按照本发明实施例1第八步所述相同方式使得该原料与5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺2(98mg，黄色固体)，产率：35.4％。
MS m/z(ESI)：469(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.83(s，1H，Ar H)，7.62(s，1H，C H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，3.28(t，J＝6.8Hz，2H，NC H 2CH2NEt2)，2.51(m，6H，2×NC H 2CH3 and C H 2NEt2)，2.39(s，3H，C H 3)，0.97(t，J＝6.8Hz，6H，2×NCH2C H 3)。
实施例3
5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200152
重复本发明实施例1第一步至第七步的反应，不同的是使用上述第七步中所得到的化合物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺1h作原料，按照本发明实施例1第八步所述相同方式使得该原料与5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺3(124mg，黄色固体)，产率：38％。
MS m/z(ESI)：513(M)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.94(s，1H，Ar H)，7.61(s，1H，C H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H，Ar H)，3.28(t，J＝6.8Hz，2H，NC H 2CH2NEt2)，2.51(m，6H，2×NC H 2CH3 and C H 2NEt2)，2.39(s，3H，C H 3)，0.97(t，J＝6.8Hz，6H，2×NCH2C H 3)。
实施例4
5-(5-甲磺酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200161
重复本发明实施例1第一步至第七步的反应，不同的使用上述第七步中所得到的化合物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺1h作原料，按照本发明实施例1第八步所述相同方式使得该原料与5-甲磺酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(5-甲磺酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺4(50mg，黄色固体)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：528(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).14.14(s，1H，N H)，12.23(s，1H，N H)，9.40(s，1H，N H)，8.03(s，1H，N H)，7.46(s，1H，Ar H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H，Ar H)，3.28(t，J＝6.8Hz，2H，NC H 2CH2NEt2)，2.95(s，3H，C H 3SO2)，2.51(m，6H，2×NC H 2CH3 and C H 2NEt2)，2.40(s，3H，C H 3)，0.97(t，J＝6.8Hz，6H，2×NCH2C H 3)。
实施例5
5-(5-乙酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200171
重复本发明实施例1第一步至第七步的反应，不同的是使用上述第七步中所得到的化合物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺1h作原料，按照本发明实施例1第八步所述相同方式使得该原料与5-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(5-乙酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺5(120mg，黄色固体)，产率：38.7％。
MS m/z(ESI)：492(M+1)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)7.79(s，1H，Ar H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，7.39(s，1H，C H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H，Ar H)，3.28(t，J＝6.8Hz，2H，NC H 2CH2NEt2)，2.51(m，6H，2×NC H 2CH3 and C H 2NEt2)，2.38(s，3H，C H 3)，2.04(s，3H，C H 3CO)，0.97(t，J＝6.8Hz，6H，2×NCH2C H 3)。
实施例6
5-(6-乙酰胺-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200172
化合物6-乙酰胺-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮由6-氨基-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮与等当量的乙酰氯反应制备而成。
重复本发明实施例1第一步至第七步的反应，不同的是使用上述第七步中所得到的化合物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺1h作原料，按照本发明实施例1第八步所述相同方式使得该原料与6-乙酰胺-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(6-乙酰胺-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺6(84mg，黄色固体)，产率：26％。
MS m/z(ESI)：510(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.71(s，1H，Ar H)，7.68(s，1H，Ar H)，7.46(s，1H，C H)，3.27(t，J＝6.8Hz，2H，NC H 2CH2NEt2)，2.51(m，6H，2×NC H 2CH3 andC H 2NEt2)，2.37(s，3H，C H 3)，2.12(s，3H，C H 3CO)，0.97(t，J＝6.8Hz，6H，2×NCH2C H 3)。
实施例7
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200181
第一步
5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺
按照本发明实施例1第七步所述相同方式，氮气氛下，在一个250ml的三口瓶中，将5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸1g(0.605g，2.73mmol)溶解于N’N-二甲基甲酰胺(8.5ml)中，搅拌下依次加入N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(1.047g，5.46mmol)、1-羟基苯并***(553mg，2.73mmol)、三乙胺(0.689g，6.83mmol)及N-***啉-4-基-乙胺(532mg，4.095mmol)，室温搅拌8小时，点板跟踪至原料基本消失，搅拌下向反应液中加入二氯甲烷(200ml)，用饱和碳酸氢钠溶液(80ml×2)洗涤混合液，合并水层用二氯甲烷(50ml×1)回萃。合并有机相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩标题产物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺7a(1.190g，油状物)，直接进行下一步反应。
第二步
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺
按照本发明实施例1第八步所述相同方式，将上一步产物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺7a(137mg，0.41mmol)不经纯化直接溶解于乙醇(2ml)中，搅拌下加入5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(59mg，0.39mmol)及六氢吡啶(4mg，0.04mmol)，加热回流8小时，点板跟踪至原料基本消失，反应自然冷却至室温，有黄色固体产生，过滤，固体用冷乙醇(5ml)洗涤，真空干燥，得到标题产物5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺7(84mg，黄色固体)，产率44％。
MS m/z(ESI)：467(M+1)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)7.63(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，7.58(s，1H，C H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H，Ar H)，6.93(m，1H，Ar H)，3.57(t，J＝6.8Hz，4H，2×NCH2C H 2O)，3.35(t，J＝6.8Hz，2H，NC H 2CH2N)，2.45(m，6H，2×NC H 2CH2O andNCH2C H 2N)，2.34(s，3H，C H 3)。
实施例8
5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200191
重复本发明实施例7第一步反应，不同的是使用上述第一步中所得到的化合物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺7a作原料，按照本发明实施例7第二步所述相同方式使得该原料与5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺8(98mg，橙黄色固体)，产率：35.6％。
MS m/z(ESI)：483(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.83(s，1H，Ar H)，7.62(s，1H，C H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H，Ar H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H，Ar H)，3.57(m，4H，2×NCH2C H 2O)，3.38(t，J＝6.8Hz，2H，NC H 2CH2N)，2.45(m，6H，2×NC H 2CH2O and NCH2C H 2N)，2.34(s，3H，C H 3)。
实施例9
5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200201
重复本发明实施例7第一步反应，不同的是使用上述第一步中所得到的化合物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺7a作原料，按照本发明实施例7第二步所述相同方式使得该原料与5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺9(77mg，黄色固体)，
产率：37％。
MS m/z(ESI)：527(M)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.98(s，1H，Ar H)，7.63(s，1H，C H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H，Ar H)，3.57(t，J＝6.8Hz，4H，2×NCH2C H 2O)，3.34(t，J＝6.8Hz，2H，NC H 2CH2N)，2.43(m，6H，2×NC H 2CH2O andNCH2C H 2N)，2.39(s，3H，C H 3)。
实施例10
5-(5-甲磺酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200202
重复本发明实施例7第一步反应，不同的是使用上述第一步中所得到的化合物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺7a作原料，按照本发明实施例7第二步所述相同方式使得该原料与5-甲磺酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(5-甲磺酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺10(35mg，黄色固体)，产率：16％。
MS m/z(ESI)：542(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.46(s，1H，Ar H)，7.43(s，1H，C H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H，Ar H)，3.66(t，J＝6.8Hz，4H，2×NCH2C H 2O)，3.30(t，J＝6.8Hz，2H，NC H 2CH2N)，2.98(s，3H，C H 3SO2)，2.43(m，6H，2×NC H 2CH2O and NCH2C H 2N)，2.39(s，3H，C H 3)。
实施例11
5-(5-乙酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200211
重复本发明实施例7第一步反应，不同的是使用上述第一步中所得到的化合物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺7a作原料，按照本发明实施例7第二步所述相同方式进行该原料与5-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(5-乙酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺11(86mg，黄色固体)，产率：31.5％。
MS m/z(ESI)：506(M)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.79(s，1H，Ar H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，7.40(s，1H，C H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H，Ar H)，3.57(m，4H，2×NCH2C H 2O)，3.34(t，J＝6.4Hz，2H，NC H 2CH2N)，2.44(m，6H，2×NC H 2CH2O and NCH2C H 2N)，2.40(s，3H，C H 3)，2.04(s，3H，C H 3CO)。
实施例12
5-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200212
重复本发明实施例7第一步反应，不同的是使用上述第一步中所得到的化合物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺7a作原料，按照本发明实施例7第二步所述相同方式使得该原料与6-氨基-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺12(115mg，黄色固体)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：482(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.36(d，J＝10.8Hz，1H，Ar H)，7.16(s，1H，C H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H，Ar H)，3.58(m，4H，2×NCH2C H 2O)，3.32(t，J＝6.4Hz，2H，NC H 2CH2N)，2.42(m，6H，2×NC H 2CH2O and NCH2C H 2N)，2.34(s，3H，C H 3)。
实施例13
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200221
第一步
5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺
按照本发明实施例1第七步所述相同方式，氮气氛下，在一个250ml的三口瓶中，将5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸1g(0.605g，2.73mmol)溶解于N’N-二甲基甲酰胺(8ml)中，搅拌下依次加入N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(1.047g，5.46mmol)、1-羟基苯并***(0.553g，4.09mmol)、三乙胺(0.689g，6.82mmol)及N-哌啶-1-基-乙胺(0.525g，4.09mmol)，室温搅拌8小时，点板跟踪至原料基本消失，搅拌下向反应液中加入二氯甲烷(200ml)，用饱和碳酸氢钠溶液(80ml×2)洗涤混合液，合并水层用二氯甲烷(50ml×1)回萃。合并有机相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩标题产物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺13a(1.188g，油状物)，直接进行下一步反应。
第二步
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺
按照本发明实施例1第八步所述相同方式，将上一步产物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺13a(121mg，0.364mmol)不经纯化溶解于乙醇(2ml)中，搅拌下加入5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(52mg，0.346mmol)及六氢吡啶(3mg，0.036mmol)，加热回流8小时，点板跟踪至原料基本消失，反应自然冷却至室温，有黄色固体产生，过滤，固体用冷乙醇(5ml)洗涤，真空干燥，得到标题产物5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺7(62mg，黄色固体)，产率37％。
MS m/z(ESI)：465(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.63(d，J＝6.8Hz，1H，Ar H)，7.58(s，1H，C H)，7.06(m，1H，Ar H)，6.93(m，1H，Ar H)，3.32(t，J＝6.4Hz，2H，NC H 2CH2N)，2.45(s，3H，C H 3)，2.39(m，6H，2×CH2NC H 2CH2 and NCH2C H 2N)，1.50(m，4H，C H 2CH2C H 2)，1.38(m，2H，CH2C H 2CH2)。
实施例14
5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200231
重复本发明实施例13第一步反应，不同的是使用上述第一步中所得到的化合物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺13a作原料，按照本发明实施例7第二步所述相同方式使得该原料与5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺14(84mg，黄色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：481(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.83(s，1H，Ar H)，7.62(s，1H，C H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，3.32(t，J＝6.4Hz，2H，NC H 2CH2N)，2.41(s，3H，C H 3)，2.38(m，6H，2×CH2NC H 2CH2 and NCH2C H 2N)，1.50(m，4H，C H 2CH2C H 2)，1.38(m，2H，CH2C H 2CH2)。
实施例15
5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200241
重复本发明实施例13第一步反应，不同的是使用上述第一步中所得到的化合物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺13a作原料，按照本发明实施例7第二步所述相同方式使得该原料与5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺15(110mg，黄色固体)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：525(M)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.96(s，1H，Ar H)，7.62(s，1H，C H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，3.32(t，J＝6.4Hz，2H，NC H 2CH2N)，2.41(s，3H，C H 3)，2.37(m，6H，2×CH2NC H 2CH2 and NCH2C H 2N)，1.50(m，4H，C H 2CH2C H 2)，1.38(m，2H，CH2C H 2CH2)。
实施例16
5-(5-乙酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺
Figure A20061006500200242
重复本发明实施例13第一步反应，不同的是使用上述第一步中所得到的化合物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺13a作原料，按照本发明实施例7第二步所述相同方式使得该原料与5-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(5-乙酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺16(76mg，黄色固体)，产率：44％。
MS m/z(ESI)：504(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.79(s，1H，Ar H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，7.39(s，1H，C H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H，Ar H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H，NC H 2CH2N)，2.41(s，3H，C H 3)，2.38(m，6H，2×CH2NC H 2CH2 and NCH2C H 2N)，2.03(s，3H，C H 3CO)，1.50(m，4H，C H 2CH2C H 2)，1.38(m，2H，CH2C H 2CH2)。
实施例17
5-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺
重复本发明实施例13第一步反应，不同的是使用上述第一步中所得到的化合物5-甲酰基-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺13a作原料，按照本发明实施例7第二步所述相同方式使得该原料与6-氨基-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物5-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺17(130mg)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：480(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.35(d，J＝7.6Hz，1H，Ar H)，7.16(s，1H，C H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H，Ar H)，3.32(t，J＝6.4Hz，2H，NC H 2CH2N)，2.39(m，6H，2×CH2NC H 2CH2 and NCH2C H 2N)，2.30(s，3H，C H 3)，1.49(m，4H，C H 2CH2C H 2)，1.37(m，2H，CH2C H 2CH2)。
测试例：
激酶抑制活性的测定
针对靶点VEGFR，检测方式为时间分辨荧光分析法(Time-resolvedFluorescence，TRF)，使用Cell Signaling公司的HTScan VEGF-R2 Kinase Assay Kit(Cat.No.7788)，实验灵敏度高。经过多次实验条件的摸索，确定在30μl反应体系中，使用重组VEGFR2蛋白6U，底物浓度为1.5μM，抑制化合物浓度为10μM作为筛选模型的基本参数，对待测化合物进行筛选；
针对靶点EGFR/HER-2，使用CALBIOCHEM公司的K-LISATMPTK ScreeningKit(Cat.No.539701)及EGFR/HER-2作用E4Y底物包被的96孔ELISA板，每孔反应使用激酶(rat spleen extract)0.25-1μg，同时使用抑制化合物浓度为50μM的实验条件作为筛选平台的基本参数，以对待测化合物进行筛选。
本发明测得化合物的EGFR/HER-2及VEGFR的平均激酶抑制率见表1
表1  EGFR/HER-2及VEGFR的平均激酶抑制率
Figure A20061006500200261

Claims (6)

1.一种由通式(I)表示的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物或其盐：
其中：
R1，R2，R3和R4分别选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、-OR8、-O[CH2CH2O]rR11、-SR8、-NR10R11、-SOR8、-SO2R8、-NSO2R8、-SO2NR8R9、-(CH2)nCOOR8、-(CH2)nCONR8R9、-C(＝S)NR8R9、-COR8、-NR8COR9、-NHC(＝O)OR9、-OCOOR9、-OCONR8R9、-CN或者-NO2，其中芳基、杂芳基、杂环烷基官能团可以进一步被烷基或者卤素取代；
R5和R6至少有一个是三氟甲基；R5和R6分别选自氢原子、烷基、芳基或三氟甲基；
R7选自氢原子、烷基或-(CO)R10；
R8和R9分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸或者羧酸酯所取代；
同时，R8和R9可以形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内可以进一步含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上可以进一步被一个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR8R9所取代；
R10选自羟基、烷氧基、芳氧基、杂环烷氧基、芳烷氧基、-N(R11)(CH2)mR12、-NR11[CH2CH2O]rR11、-NR8R9或者-NR11(CH2)m[CH(OH)CH2]pZ，其中Z是芳基、杂芳基、杂环烷基、-NR8R9、-COOR11或CONR8R9；
R11选自氢原子或烷基；
R12选自-NR8R9、羟基、芳基、杂芳基、烷氧基、-O[CH2CH2O]rR11、-N+(O-)R8R9、-N(OH)R8、-NHC(O)R13或-COR13，其中R13是未取代的烷基、卤代烷基或者芳烷基；
n是0～4；
r是1～6；
m是1～6；
p是1～2。
2.根据权利要求1所述的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物或其盐，其中R5是三氟甲基；
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中包括：
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-甲磺酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-乙酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺；
5-(6-乙酰胺-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-二乙胺基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-甲磺酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-乙酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺；
5-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-***啉-4-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺；
5-(5-乙酰胺-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺；和
5-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-2-甲基-4-三氟甲基-1氢-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺。
4.根据权利要求1或2所述的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将三氟甲基化合物a按下式环合生成三氟甲基化合物c；
Figure A2006100650020004C1
将所述的三氟甲基化合物c由无机碱选择性水解成化合物d；
Figure A2006100650020004C2
将三氟甲基化合物e由PCC氧化成化合物f。
Figure A2006100650020004C3
5.一种药物组合物，其包括药物有效剂量的权利要求1～3中任何一项所述的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物或其盐和药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1～3中任何一项所述的化合物或其盐在制备蛋白激酶抑制剂中的用途。
CNA2006100650024A 2006-01-27 2006-03-15 吡咯取代的2－二氢吲哚酮衍生物、其制法与医药上的用途 Pending CN101007801A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2006100650024A CN101007801A (zh) 2006-01-27 2006-03-15 吡咯取代的2－二氢吲哚酮衍生物、其制法与医药上的用途
PCT/CN2007/000323 WO2007085205A1 (fr) 2006-01-27 2007-01-29 Dérivés de 2-indolinone à substitution pyrolle, leurs procédés de préparation et leurs utilisations médicales

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200610003228.1 2006-01-27
CN200610003228 2006-01-27
CNA2006100650024A CN101007801A (zh) 2006-01-27 2006-03-15 吡咯取代的2－二氢吲哚酮衍生物、其制法与医药上的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101007801A true CN101007801A (zh) 2007-08-01

Family

ID=38308869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006100650024A Pending CN101007801A (zh) 2006-01-27 2006-03-15 吡咯取代的2－二氢吲哚酮衍生物、其制法与医药上的用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101007801A (zh)
WO (1) WO2007085205A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009140928A1 (zh) * 2008-05-23 2009-11-26 上海医药工业研究院 二氢吲哚酮衍生物
CN102532118A (zh) * 2010-12-24 2012-07-04 沈阳药科大学 含有吲哚酮的4-噻唑烷酮类衍生物及其应用
CN101440086B (zh) * 2007-11-20 2013-04-10 上海医药工业研究院 卤代吡咯取代的吲哚满酮及其中间体以及制备方法和应用
CN108727341A (zh) * 2017-04-13 2018-11-02 上海先行医药开发有限公司 一种吡咯取代吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、及它们的制备方法和用途
CN110818703A (zh) * 2019-11-22 2020-02-21 河南理工大学 一种吡咯-部花菁衍生物荧光探针及其制备方法和应用

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006029795A1 (de) * 2006-06-27 2008-01-03 Schebo Biotech Ag Neue Harnstoff-Derivate und deren Verwendungen
AU2007294686B2 (en) 2006-09-15 2013-10-31 Equinox Sciences, Llc Kinase inhibitor compounds
CN101412711A (zh) * 2007-10-15 2009-04-22 上海恒瑞医药有限公司 氨基甲酸酯类衍生物及其在医药上的应用
CN102276584A (zh) * 2010-06-08 2011-12-14 齐鲁制药有限公司 吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其制备方法及用途
EP2970206A1 (en) * 2013-03-13 2016-01-20 Boston Biomedical, Inc. 3-(aryl or heteroaryl) methyleneindolin-2-one derivatives as inhibitors of cancer stem cell pathway kinases for the treatment of cancer
CN104829596B (zh) * 2014-02-10 2017-02-01 石家庄以岭药业股份有限公司 吡咯取代吲哚酮类衍生物、其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途
CN105566302B (zh) * 2014-10-08 2018-08-14 齐鲁制药有限公司 二氢吲哚酮化合物及其盐的结晶
CN104876928B (zh) * 2015-05-07 2016-09-14 浙江司太立制药股份有限公司 7-氮杂吲哚啉-2-酮类化合物及其制备方法
CN106432228A (zh) * 2016-09-06 2017-02-22 浙江司太立制药股份有限公司 含有4‑肟基‑1‑哌啶基片段的7‑氮杂吲哚啉‑2‑酮类化合物及其制备方法
CN106397436A (zh) * 2016-09-06 2017-02-15 浙江司太立制药股份有限公司 5‑溴‑7‑氮杂吲哚啉‑2‑酮类化合物及其制备方法
EP3854790B1 (en) * 2018-09-19 2024-01-17 Suzhou Genhouse Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrole-substituted indolone derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor and application thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR034118A1 (es) * 2000-02-15 2004-02-04 Sugen Inc Compuestos de 2-indolinonas sustituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas; sus composiciones farmaceuticas e intermediarios de sintesis
WO2002081466A1 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Sugen, Inc. Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
CA2462950A1 (en) * 2001-10-10 2003-04-17 Sugen, Inc. 3-[4-(substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
MXPA04004804A (es) * 2001-11-21 2005-02-17 Sugen Inc Formulaciones farmaceuticas que comprenden derivados de indolinona.
HN2003000272A (es) * 2002-09-10 2008-07-29 Pharmacia Italia Spa Formulaciones que comprenden un compuesto de indolinona

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101440086B (zh) * 2007-11-20 2013-04-10 上海医药工业研究院 卤代吡咯取代的吲哚满酮及其中间体以及制备方法和应用
WO2009140928A1 (zh) * 2008-05-23 2009-11-26 上海医药工业研究院 二氢吲哚酮衍生物
CN102066362B (zh) * 2008-05-23 2014-07-30 上海医药工业研究院 二氢吲哚酮衍生物
US8829039B2 (en) 2008-05-23 2014-09-09 Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry Dihydroindolinone derivatives
CN102532118A (zh) * 2010-12-24 2012-07-04 沈阳药科大学 含有吲哚酮的4-噻唑烷酮类衍生物及其应用
CN102532118B (zh) * 2010-12-24 2014-04-09 沈阳药科大学 含有吲哚酮的4-噻唑烷酮类衍生物及其应用
CN108727341A (zh) * 2017-04-13 2018-11-02 上海先行医药开发有限公司 一种吡咯取代吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、及它们的制备方法和用途
CN108727341B (zh) * 2017-04-13 2021-02-19 勤浩医药（苏州）有限公司 一种吡咯取代吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、及它们的制备方法和用途
CN110818703A (zh) * 2019-11-22 2020-02-21 河南理工大学 一种吡咯-部花菁衍生物荧光探针及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007085205A1 (fr) 2007-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101007801A (zh) 吡咯取代的2－二氢吲哚酮衍生物、其制法与医药上的用途
AU2016341445B2 (en) 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
CN101007814A (zh) 吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途
CN102741256B (zh) 对于蛋白激酶具有抑制活性的双环杂芳基衍生物
CN103097381B (zh) 作为激酶抑制剂的1,8-萘啶物质
CA2495216A1 (en) 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
PL211834B1 (pl) Związki 2-indolinonowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
JP2003534341A (ja) ３−（ピロール−２−イルメチリデン）−２−インドリノン誘導体のプロドラッグ
ES2920702T3 (es) Compuestos de heteroarilo como inhibidores de cinasas
CN103214484A (zh) 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
WO2008138184A1 (fr) Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
CN101007815B (zh) 吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途
Zhu et al. Design, synthesis, and antifibrosis evaluation of 4-(benzo-[c][1, 2, 5] thiadiazol-5-yl)-3 (5)-(6-methyl-pyridin-2-yl) pyrazole and 3 (5)-(6-methylpyridin-2-yl)-4-(thieno-[3, 2,-c] pyridin-2-yl) pyrazole derivatives
CN109793733B (zh) 3-氨基-5-炔基吡唑类化合物作为fgfr抑制剂
CN101367801B (zh) 吡咯并六元n杂环羟基***啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用
Grosios et al. Tyrosine kinase targets in drug discovery
CN104703599A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的氨基异喹啉衍生物
TW200835480A (en) Azulene compounds
TWI699366B (zh) 治療或預防癌症的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication