JP4523073B2 - 癌を治療するためのHSP−90阻害剤としての2−アミノ−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents
癌を治療するためのHSP−90阻害剤としての2−アミノ−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン誘導体 Download PDFInfo
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Description
mは、1または2であり、nは、1または2であり、mが2である場合、nは、1であり、
Xは、結合であるか、または−O−、−S−、−(C1〜C3アルキレン)−、−O−(C1〜C3アルキレン)−、−NH−(C1〜C3アルキレン)−、−S−(C1〜C3アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−、−OC(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−O−および−S(O)2−NH−からなる群から選択されるジラジカルであり、ジラジカルの各末端は、R1に、または式Iのアミノピリミジン環に結合していてよく、
許される場合には、Xの窒素または炭素原子はそれぞれ、−(C1〜C3アルキレン)t−CN、−(C1〜C3アルキレン)t−F、−(C1〜C3アルキレン)t−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)t−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C3アルキレン)t−OH、−(C1〜C3アルキレン)t−NH2、−(C1〜C3アルキレン)t−NH(C1〜C3アルキル)および−(C1〜C3アルキレン)t−N(C1〜C3アルキル)(C1〜C3アルキル)から選択される1個の基によりさらに置換されていてもよく、tは、0または1であり、
R1は、C6〜C12アリール、5員から12員のヘテロアリール、C3〜C12シクロアルキル、3員〜12員のヘテロシクリルおよびC5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリルからなる群から選択され、R1はそれぞれ、1〜5個のRでさらに置換されていてもよいが、ただし、R1がフェニルである場合、R1は、少なくとも2個のRでさらに置換されていて、Rの少なくとも1個は、ハロゲンではなく、
Rは、Rx、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(C7〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(7員〜10員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(7員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)および−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、
R2は、−(C1〜C6アルキレン)p−C(O)−Rb、−(C1〜C6アルキレン)p−C(O)−O−Ra、−(C1〜C6アルキレン)p−C(O)−N(Ra)2、−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)−Ra、−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)2−Ra、−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)2−N(Ra)2、−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)2−O−RaおよびR3からなる群から選択され、R3は、−(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜12員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(5員〜12員のヘテロアリール)および−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)から選択され、
Raは、それぞれ独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ペルフルオロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C12アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(5員から12員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜12員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)からなる群から選択され、
同じ窒素原子に結合している2個のRaは、窒素原子と一緒に、3員〜12員のヘテロシクリルまたは5員〜12員のヘテロアリールを形成してもよく、前記3員〜12員のヘテロシクリルおよび前記5員〜12員のヘテロアリールは、1〜5個のRxによりさらに置換されていてもよく、
Rbは、−NRaN(Ra)2、−NRaORa、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ペルフルオロアルキル、−(C3〜C6アルキレン)−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C12アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜12員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(5員〜12員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)からなる群から選択され、
pは、0または1であり、
R、Ra、RbおよびR3はそれぞれ、1〜5個のRxによりさらに置換されていてもよく、
Rxは、それぞれ独立に、−オキソ−、−(C1〜C4アルキレン)−、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)−ハロゲン、−(C1〜C6アルキレン)−OH、−(C1〜C6アルキレン)−CN、−(C1〜C6アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−(3員〜6員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)q−(5員〜6員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−(C1〜C6アルキレン)−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−NH−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−ハロゲン、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)q−(3員〜6員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)q−(5員〜6員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−NH2、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−NH−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−NH−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−N(C1〜C6アルキル)2、−(C1〜C6アルキレン)q−NH2、−(C1〜C6アルキレン)q−NH−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−NH−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−NHC(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−(C1〜C3アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−NH2、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−NH(C1〜C3アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−NH−(C1〜C3アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)および−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−N(C1〜C3アルキル)2からなる群から選択され、qは、それぞれ独立に、0または1であり、許される場合には、Rxの炭素原子はそれぞれ、1〜3個のフッ素でさらに置換されていてもよい]。
R4およびR5は独立に、F、Cl、Br、−OH、−CN、非置換C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、非置換−(C1〜C6アルキレン)−OHまたは非置換−O−(C1〜C6アルキル)であり、
R6は、−(C1〜C6アルキレン)−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)および−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、R6は、1〜5個のRxでさらに置換されていてもよい]。
R4およびR5は独立に、F、Cl、Br、−OH、−CN、非置換C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、非置換−(C1〜C6アルキレン)−OHまたは非置換−O−(C1〜C6アルキル)であり、
R6は、−(C1〜C6アルキレン)−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)および−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、R6は、1〜5個のRxでさらに置換されていてもよい]。
mは、1または2であり、nは、1または2であり、mが2である場合、nは、1であり、
Xは、結合であるか、または−O−、−S−、−(C1〜C3アルキレン)−、−O−(C1〜C3アルキレン)−、−NH−(C1〜C3アルキレン)−、−S−(C1〜C3アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−、−OC(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−O−および−S(O)2−NH−からなる群から選択されるジラジカルであり、ジラジカルの各末端は、R1に、または式Iのアミノピリミジン環に結合していてよく、
許される場合には、Xの窒素または炭素原子はそれぞれ、−(C1〜C3アルキレン)t−CN、−(C1〜C3アルキレン)t−F、−(C1〜C3アルキレン)t−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)t−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C3アルキレン)t−OH、−(C1〜C3アルキレン)t−NH2、−(C1〜C3アルキレン)t−NH(C1〜C3アルキル)および−(C1〜C3アルキレン)t−N(C1〜C3アルキル)(C1〜C3アルキル)から選択される1個の基によりさらに置換されていてもよく、tは、0または1であり、
R1は、C6〜C12アリール、5員から12員のヘテロアリール、C3〜C12シクロアルキル、3員〜12員のヘテロシクリルおよびC5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリルからなる群から選択され、R1はそれぞれ、1〜5個のRxでさらに置換されていてもよく、ただし、R1がフェニルである場合、R1は、少なくとも2個のRxでさらに置換されていて、Rxのうちの1個は、ハロゲンではなく、
R1の好ましい置換基は、F、Cl、Br、−OH、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、−O−(C1〜C6アルキレン)−ハロゲン、−O−(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、−O−(C1〜C6アルキレン)−N(C1〜C6アルキル)2、−O−(C1〜C6アルキレン)−NH2および−O−(C1〜C6アルキレン)−NH(C1〜C6アルキル)から選択され、
R2は、−(C1〜C6アルキレン)p−C(O)−Rb、−(C1〜C6アルキレン)p−C(O)−O−Ra、−(C1〜C6アルキレン)p−C(O)−N(Ra)2、−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)−Ra、−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)2−Ra、−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)2−N(Ra)2、−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)2−O−RaおよびR3からなる群から選択され、R3は、−(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、C2〜C8アルキニル、−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜12員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(5員〜12員のヘテロアリール)および−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)から選択され、
Raは、それぞれ独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ペルフルオロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C12アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(5員から12員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜12員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)からなる群から選択され、
同じ窒素原子に結合している2個のRaは、窒素原子と一緒に、3員〜12員のヘテロシクリルまたは5員〜12員のヘテロアリールを形成してもよく、前記3員〜12員のヘテロシクリルおよび前記5員〜12員のヘテロアリールは、1〜5個のRxによりさらに置換されていてもよく、
Rbは、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ペルフルオロアルキル、−(C3〜C6アルキレン)−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C12アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜12員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(5員〜12員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)からなる群から選択され、
pは、0または1であり、Ra、RbおよびR3はそれぞれ、1〜5個のRxでさらに置換されていてもよく、
Rxは、それぞれ独立に、−オキソ−、−(C1〜C4アルキレン)−、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)−ハロゲン、−(C1〜C6アルキレン)−OH、−(C1〜C6アルキレン)−CN、−(C1〜C6アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−(3員〜6員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)q−(5員〜6員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−(C1〜C6アルキレン)−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−NH−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−ハロゲン、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)q−(3員〜6員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)q−(5員〜6員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−NH2、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−NH−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−NH−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−N(C1〜C6アルキル)2、−(C1〜C6アルキレン)q−NH2、−(C1〜C6アルキレン)q−NH−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−NH−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−NHC(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−(C1〜C3アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−NH2、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−NH(C1〜C3アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−NH−(C1〜C3アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)および−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−N(C1〜C3アルキル)2からなる群から選択され、qは、それぞれ独立に、0または1であり、許される場合には、Rxの炭素原子はそれぞれ、1〜3個のフッ素でさらに置換されていてもよい]。
mは、1または2であり、nは、1または2であり、mが2である場合、nは、1であり、
Xは、結合であるか、または−O−および非置換−O−(C1〜C3アルキレン)−からなる群から選択されるジラジカルであり、ジラジカルの各末端は、R1に、または式Iのアミノピリミジン環に結合していてよく、
R1は、フェニル、5員〜12員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルであり、
R1が、フェニルである場合、R1は、F、Cl、Br、−OH、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、−O−(C1〜C6アルキレン)−ハロゲン、−O−(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、−O−(C1〜C6アルキレン)−N(C1〜C6アルキル)2、−O−(C1〜C6アルキレン)−NH2および−O−(C1〜C6アルキレン)−NH(C1〜C6アルキル)から選択される2〜5個の基でさらに置換されていて、R1の置換基の少なくとも1個は、ハロゲンではなく、
R1が、5員〜12員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルである場合、R1は、F、Cl、Br、−OH、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、−O−(C1〜C6アルキレン)−ハロゲン、−O−(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、−O−(C1〜C6アルキレン)−N(C1〜C6アルキル)2、−O−(C1〜C6アルキレン)−NH2および−O−(C1〜C6アルキレン)−NH(C1〜C6アルキル)から選択される1〜5個の基でさらに置換されていてもよく、
R2は、−(C1〜C6アルキレン)p−C(O)−O−Ra、−(C1〜C6アルキレン)p−C(O)−N(Ra)2、−(C1〜C6アルキレン)p−C(O)−Rbおよび−(C1〜C6アルキレン)p−SO2−Raからなる群から選択され、
Raは、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ペルフルオロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C12アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(5員から12員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜12員のヘテロシクリル)および−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)からなる群から選択され、
同じ窒素原子に結合している2個のRaは、窒素原子と一緒に、3員〜12員のヘテロシクリルまたは5員〜12員のヘテロアリールを形成してもよく、前記3員〜12員のヘテロシクリルおよび前記5員〜12員のヘテロアリールは、C1〜C3アルキル、−CN、−F、−Cl、−Br、−O−(C1〜C3アルキル)およびC1〜C3ペルフルオロアルキルから選択される1〜5個の基によりさらに置換されていてもよく、
Rbは、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ペルフルオロアルキル、−(C3〜C6アルキレン)−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C12アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜12員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(5員〜12員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)からなる群から選択され、
RaおよびRbは、それぞれ独立に、C1〜C3アルキル、−CN、−F、−Cl、−Br、−O−(C1〜C3アルキル)、C1〜C3ペルフルオロアルキル、−NH2、−NH−(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2およびOHから選択される1〜5個の基によりさらに置換されていてもよく、
pは、0または1である]。
Xは、結合であるか、または−O−、−NH−、−S−、−(C1〜C3アルキレン)−、−O−(C1〜C3アルキレン)−、−NH−(C1〜C3アルキレン)−、−S−(C1〜C3アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−、−OC(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−O−および−S(O)2−NH−からなる群から選択されるジラジカルであり、ジラジカルの各末端は、R1に、または式IIのアミノピリミジン環に結合していてもよく、
許される場合には、Xの窒素または炭素原子はそれぞれ、−(C1〜C3アルキレン)t−CN、−(C1〜C3アルキレン)t−F、−(C1〜C3アルキレン)t−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)t−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C3アルキレン)t−OH、−(C1〜C3アルキレン)t−NH2、−(C1〜C3アルキレン)t−NH(C1〜C3アルキル)、−(C1〜C3アルキレン)t−N(C1〜C3アルキル)(C1〜C3アルキル)から選択される基によりさらに置換されていてもよく、tは、0または1であり、
R1は、C6〜C12アリール、5員から12員のヘテロアリール、C3〜C12シクロアルキル、3員〜12員のヘテロシクリルおよびC5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリルからなる群から選択され、各R1は、1〜5個のRxでさらに置換されていてもよく、
R2は、−(C1〜C6アルキレン)p−Ra、−(C1〜C6アルキレン)p−C(O)−Ra、−(C1〜C6アルキレン)p−C(O)−O−Ra、−(C1〜C6アルキレン)p−C(O)−N(Ra)2、−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)−Ra、−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)2Ra、−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)2−N(Ra)2および−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)2−O−Raからなる群から選択され、
Raは、それぞれ独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ペルフルオロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C12アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(5員から12員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜12員のヘテロシクリル)および−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)からなる群から選択され、Raは、1〜5個のRxでさらに置換されていてもよく、
同じ窒素原子に結合している2個のRaは、窒素原子と一緒に、3員〜12員のヘテロシクリルまたは5員〜12員のヘテロアリールを形成してもよく、前記3員〜12員のヘテロシクリルおよび前記5員〜12員のヘテロアリールは、1〜5個のRxによりさらに置換されていてもよく、
pは、それぞれ独立に、0または1であり、
Rxは、それぞれ独立に、−オキソ−、−(C1〜C4アルキレン)−、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)−ハロゲン、−(C1〜C6アルキレン)−OH、−(C1〜C6アルキレン)−CN、−(C1〜C6アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−(3員〜6員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)q−(5員〜6員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−(C1〜C6アルキレン)−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−NH−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−ハロゲン、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)q−(3員〜6員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)q−(5員〜6員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−NH2、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−NH−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−NH−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−N(C1〜C6アルキル)2、−(C1〜C6アルキレン)q−NH2、−(C1〜C6アルキレン)q−NH−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−NH−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−NHC(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−(C1〜C3アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−NH2、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−NH(C1〜C3アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−NH−(C1〜C3アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)および−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−N(C1〜C3アルキル)2からなる群から選択され、qは独立に、0または1であり、許される場合には、Rxの炭素原子はそれぞれ、1〜3個のフッ素によりさらに置換されていてもよい]。
(1)親化合物の遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、(D)もしくは(L)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と反応させることにより得られる酸付加塩;または
(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されるか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位すると形成される塩
が包含される。
(1)腫瘍のサイズを低下させる、
(2)腫瘍転移を阻害する(即ち、ある程度遅くするか、好ましくは止める)、
(3)腫瘍成長をある程度阻害する(即ち、ある程度遅くするか、好ましくは止める)、
(4)癌に随伴する1つまたは複数の症状をある程度軽減する(または好ましくは除く)。
(i)本発明の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1〜C8)アルキルに置き換えられて、対応するエステルを形成しているプロドラッグ化合物、
(ii)本発明の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、化合物のアルコール官能基の水素が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルに置き換えられて、対応するエーテルを形成しているプロドラッグ化合物、
(iii)本発明の化合物が第1級または第2級アミノ官能基(−NH2または−NHR(RはHではない))を含有する場合、場合によって、化合物Iのアミノ官能基の一方または両方の水素が(C1〜C10)アルカノイルに置き換えられて、対応するアミドを形成しているプロドラッグ化合物
が包含される。
(i)本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(例えば、−CH3→−CH2OH)、
(ii)本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(例えば、−OR→−OH)、
(iii)本発明の化合物が第3級アミノ基を含有する場合、その第2級アミノ誘導体(例えば、−NR1R2→−NHR1または−NHR2)、
(iv)本発明の化合物が第2級アミノ基を含有する場合、その第1級誘導体(例えば、−NHR1→−NH2)、
(v)本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(例えば、−Ph→−PhOH)および
(vi)本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(例えば、−CONH2→COOH)
が包含される。
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってよいか、または化合物が口から直接、血流に入る頬もしくは舌下投与を使用することができる。
本発明の化合物はまた、血流、筋肉または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針(微細針を包含する)注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、即ち、皮膚で、または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた、使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci、88(10)、955〜958(1999年10月)参照。局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針(例えばPowderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達が包含される。これらの参照文献の開示は、その全体が、参照により本明細書に援用される。
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態(単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して)で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは、微細な霧を生じさせるために電気流体力学を使用する噴霧器)またはネブライザから、1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを包含してもよい。
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
また、本発明の化合物は、目または耳に、典型的には、等張性pH調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、生分解性(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えば、シリコーン)インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することができる。このような製剤をまた、イオン泳動法により送達することができる。
前記の投与様式のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および/または安定性を改良することもできる。
中間体(f)を、知られている手順を使用して3ステップで調製し(例えば、ViscontiniおよびBuhler Helvetica Chimica Acta、50(5):1289〜93;(1967年)参照)、次いで、追加の2ステップで、化合物(i)に変換した。
アクリル酸エチル(a)(50mL、460mmol、1.1当量)、グリシンエチルエステルヒドロクロリド(b)(58.4g、418mmol、1当量)およびトリエチルアミン(58.3mL、418mmol、1当量)を無水EtOH(960mL)中、周囲温度で約72時間攪拌した。反応が完了した後に、揮発性成分を真空下に除去し、粗製中間体(c)をそのまま続けた。
粗製中間体(c)(418mmol)をCH2Cl2(275mL)に溶かし、トリエチルアミン(58.3mL、418mmol)を、続いて、クロロギ酸エチル(d)(39.8mL、418mmol)を加えた。反応を周囲温度で約24時間攪拌した。反応が完了した後に、揮発性成分を真空下に除去した。次いで、粗製生成物を真空(約5mmHg)下に蒸留し、EtOAcに溶かし、これを、飽和KHSO4水溶液×3で、ブライン×1で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後に、揮発性成分を真空除去すると、中間体(e)が透明なオイル(74.8g、272mmol)として、2ステップにわたって収率65%で得られた。
中間体(e)(18.0g、65.2mmol)を、氷浴冷却されたNaOEt(32.6mL)(EtOH中21重量%)の無水EtOH(41.7mL)溶液に窒素雰囲気下に加えた。氷浴を外し、TLCにより観察して縮合が完了するまで、混合物を80℃で約12時間加熱した。混合物を氷/水に注ぎ、EtOAcに抽出した。溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗製中間体(f)がオフホワイト色の固体(14.05g)として得られ、これを、精製することなく続けた。
中間体(f)(14.05g)および炭酸グアニジン(g)(16.6g、91.9mmol)の懸濁液をt−ブタノール(147mL)中で約6時間、還流させた。混合物を周囲温度に約2時間冷却した。揮発性成分を真空除去し、水を加えた。KHSO4を使用して、pHを約6〜7に調節した。生じたスラリーを濾過して固体を集め、これを、水で、続いて、EtOAcにより洗浄した。固体を真空下に乾燥させると、中間体(h)がクリーム色の固体(11.9g、53.1mmol)として収率87%で得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm 11.01(s,1H)、6.97(s,0.5H,互変異性体の可能性)、6.70(s,2H)、4.25(s,4H)、4.13〜4.03(m,2H)、1.22(t,3H)。LCMS(M+H)+:225.2。
中間体(h)(11g、49mmol)をトルエンと共に2回、回転蒸発器で共沸させて、乾燥を保証した。無水アセトニトリル(250mL)およびPOCl3(25mL、270mmol)を加え、混合物を約2.5時間還流させた。追加のPOCl3(50mL)を加え、混合物をさらに2時間還流させた。揮発性成分を真空下に40℃で濃縮すると、赤色の溶液が得られた。溶液が容易に移動しうるまで、最小量の無水アセトニトリルを加え、その後、これを、大きなビーカー中の氷に注いだ。フラスコを少量のアセトニトリルでさらにすすぎ、これを、氷に加えた。水(約50mL)を氷混合物に加えて、その攪拌を助けた。氷スラリー混合物が強塩基になるまで、濃NH4OH(25mL)を攪拌しながら徐々に加え、次いで、50%NaOH水溶液(25mL)をまた、まだ攪拌されている氷のスラリーに加えた。追加の氷を加えた。氷スラリーとして約5分間攪拌した後に、EtOAcを加えた。ビーカー中でさらに数分間攪拌した後に、水を加えて、氷の溶解を助けた。混合物を分離漏斗に注ぎ、層を分離した。水性層をEtOAc×3で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、飽和KHSO4水溶液で2回、飽和NaHCO3水溶液で2回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、淡ピンク色の粉末が得られ、これを、酢酸エチルと共に摩砕すると、化合物(i)が淡ピンク色の固体(6.8g、28mmol)として収率57%で得られた。HPLC/LCMS純度は、90%を超えた。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 7.20(s,2H)、4.48(s,2H)、4.45(s,2H)、4.17〜4.08(m,2H)、1.24(t,3H)。LCMS(M+H)+:243.2、245.2。
エチル2−アミノ−4−(4−ブロモ−2−クロロ−5−メトキシフェニル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
4−(4−ブロモ−2−クロロ−5−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−アミン
2−アミノ−4−(4−ブロモ−2−クロロ−5−メトキシフェニル)−N−シクロブチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
4−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−6−(プロピルスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−アミン
6−ベンジル−4−(4−ブロモ−2−クロロ−5−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−アミントリフルオロアセテート
4−(2,4−ジクロロフェニル)−6−[(35−ジフルオロピリジン−2−イル)カルボニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−アミン
2−アミノ−4−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N−シクロプロピル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−4−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−イソプロピル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミドヒドロクロリド
tert−ブチル2−アミノ−4−(4−ブロモ−2−クロロ−5−メトキシフェニル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
エチル2−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
エチル2−アミノ−4−[(4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジン−2−イル)メトキシ]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
エチル2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
1H NMR(300MHz,DMSO−D6)(配座異性体)δ ppm 7.42〜7.39(m,2H)、7.32〜7.29(m,2H)、6.13(br s,2H)、4.96〜4.87(br m,4H)、4.28〜4.23(m,2H)、4.16〜4.10(m,2H)、3.31(br s,H2Oピークで一部不明確,2H)、1.28〜1.21(m,3H)。LCMS(M+H)+:326.2。
エチル2−アミノ−4−(4−ブロモ−2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
エチル2−アミノ−4−[4−ブロモ−2−クロロ−5−(2−クロロエトキシ)フェニル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
2−アミノ−4−{4−ブロモ−2−クロロ−5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−N−イソプロピル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6カルボキサミド
6−[(4−クロロフェニル)アセチル]−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
2−アミノ−N−シクロブチル−4−[2,4−ジクロロ−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
N−アリル−2−アミノ−4−{2,4−ジクロロ−6−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−N−シクロプロピル−4−[2,4−ジクロロ−6−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−{2,4−ジクロロ−6−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−N−シクロブチル−4−[4−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−4−(2−クロロ−4−シクロプロピル−5−メトキシフェニル)−N−イソプロピル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
4−(4−ブロモ−2−クロロ−5−メトキシフェニル)−6−(2−メトキシエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−アミン
2−アミノ−4−(2−クロロ−4−エテニル−5−メトキシフェニル)−N−(1−メチルエチル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−4−(2−クロロ−4,6−ジメトキシフェニル)−N−プロプ−2−エン−1−イル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
エチル2−アミノ−4−{2,4−ジクロロ−6−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
2−アミノ−N−ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル−4−{2,4−ジクロロ−6−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−4−{2,4−ジクロロ−6−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−N−ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル−4−{4−ブロモ−2−クロロ−5−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−N−ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル−4−[4−ブロモ−2−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−N−ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル−4−{2,4−ジクロロ−6−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−N−ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル−4−{2,4−ジクロロ−6−[2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−N−ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル−4−{2,4−ジクロロ−6−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ]フェニル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−N−シクロブチル−4−[2,4−ジクロロ−6−(2−ピリジン−2−イルエトキシ)フェニル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−N−シクロブチル−4−(4,6−ジクロロ−2,3−ジメトキシフェニル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−4−(4−ブロモ−2−クロロ−5−メトキシフェニル)−N−(6−シアノピリジン−3−イル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−N−シクロブチル−4−[(E)−2−フェニルビニル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−{[2−アミノ−4−(4−ブロモ−2−クロロ−5−メトキシフェニル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]メチル}ベンゾニトリル
2−アミノ−4−(2−クロロ−4−シアノ−5−メトキシフェニル)−N−イソプロピル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−4−(4−ブロモ−2−クロロ−5−メトキシフェニル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシイミドアミド
エチル2−アミノ−4−(2,4−ジクロロ−5−エチルフェニル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
エチル2−アミノ−4−[2−クロロ−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
エチル2−アミノ−4−(4−ブロモ−2−エチルフェニル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
2−アミノ−N−シクロブチル−4−(2,5−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−N−シクロプロピル−4−{2,4−ジクロロ−5−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
tert−ブチル3−[(2−{2−アミノ−6−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]アゼチジン−1−カルボキシレート
2−アミノ−4−[2−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−4,6−ジクロロフェニル]−N−シクロプロピル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−アミノ−4−(2,4−ジクロロ−6−{[1−(シアノメチル)アゼチジン−3−イル]メトキシ}フェニル)−N−エチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
SPA(シンチレーション近接アッセイ)競合結合アッセイを使用して、本発明の化合物をHSP−90に対する効力に関して評価した。簡単には、6−HisタグをC末端に含有する全長またはN−末端HSP−90を、Hisタグを介してケイ酸イットリウムシンチラントビーズ上の銅に結合させる。構造が下記に示されているトリチウム標識プロピルGeldanamycin(pGA)は、Geldanamycinと称されるHSP−90の天然阻害剤の類似体である。#17位に加えられたトリチウム標識プロピルアミン基を含有するするトリチウム標識pGAがHSP−90に結合すると、同位体とビーズが近接する。17−n−プロピルアミノ−Geldanamycinは、参照により本明細書に援用される米国特許第4,261,989号明細書に記載されている通りに調製することができる。また、このアッセイで使用することができる第2のトリチウム標識化合物を下記に示すが、これは、化合物Aと称される。
Claims (17)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩
mは、1または2であり、nは、1または2であり、mが2である場合、nは、1であり、
Xは、結合であるか、または−O−、−S−、−(C1〜C3アルキレン)−、−O−(C1〜C3アルキレン)−、−NH−(C1〜C3アルキレン)−、−S−(C1〜C3アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−、−OC(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−O−および−S(O)2−NH−からなる群から選択されるジラジカルであり、ジラジカルの各末端は、R 1 に、または式Iのアミノピリミジン環に結合し、
Xの窒素または炭素原子はそれぞれ、−(C1〜C3アルキレン)t−CN、−(C1〜C3アルキレン)t−F、−(C1〜C3アルキレン)t−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)t−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C3アルキレン)t−OH、−(C1〜C3アルキレン)t−NH2、−(C1〜C3アルキレン)t−NH(C1〜C3アルキル)および−(C1〜C3アルキレン)t−N(C1〜C3アルキル)(C1〜C3アルキル)から選択される1個の基により置換されていてもよく、tは、0または1であり、
R1は、C6〜C12アリール、5員から12員のヘテロアリール、C3〜C12シクロアルキル、3員〜12員のヘテロシクリルおよびC5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリルからなる群から選択され、R1はそれぞれ、1〜5個のRで置換されていてもよいが、ただし、R1がフェニルである場合、R1は、少なくとも2個のRで置換されていて、Rの少なくとも1個は、ハロゲンではなく、
Rは、Rx、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(C7〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(7員〜10員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(7員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)および−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、
R2は、−(C1〜C6アルキレン)p−C(O)−Rb、−(C1〜C6アルキレン)p−C(O)−O−Ra、−(C1〜C6アルキレン)p−C(O)−N(Ra)2、−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)−Ra、−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)2−Ra、−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)2−N(Ra)2、−(C1〜C6アルキレン)p−S(O)2−O−RaおよびR3からなる群から選択され、R3は、−(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜12員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(5員〜12員のヘテロアリール)および−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)から選択され、
Raは、それぞれ独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ペルフルオロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C12アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(5員から12員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜12員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)からなる群から選択され、
同じ窒素原子に結合している2個のRaは、窒素原子と一緒に、3員〜12員のヘテロシクリルまたは5員〜12員のヘテロアリールを形成してもよく、
Rbは、−NRaN(Ra)2、−NRaORa、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ペルフルオロアルキル、−(C3〜C6アルキレン)−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C12アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C12シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜12員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(5員〜12員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C12不飽和非芳香族カルボシクリル)からなる群から選択され、
pは、0または1であり、
R、Ra、RbおよびR3はそれぞれ、1〜5個のRxで置換されていてもよく、
Rxは、それぞれ独立に、−オキソ−、−(C1〜C4アルキレン)−、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)−ハロゲン、−(C1〜C6アルキレン)−OH、−(C1〜C6アルキレン)−CN、−(C1〜C6アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−(3員〜6員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)q−(5員〜6員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−(C1〜C6アルキレン)−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−NH−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−C(O)−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−ハロゲン、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C3ペルフルオロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)q−(3員〜6員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)q−(5員〜6員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−NH2、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−NH−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−NH−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−O−(C1〜C6アルキレン)−N(C1〜C6アルキル)2、−(C1〜C6アルキレン)q−NH2、−(C1〜C6アルキレン)q−NH−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−NH−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−NHC(O)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−(C1〜C3アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−NH2、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−NH(C1〜C3アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−NH−(C1〜C3アルキレン)q−(C3〜C6シクロアルキル)および−(C1〜C6アルキレン)q−SO2−N(C1〜C3アルキル)2からなる群から選択され、qは、それぞれ独立に、0または1であり、Rxの炭素原子はそれぞれ、1〜3個のフッ素により置換されていてもよい]。 - Xが、結合または−O−であり、R1が、C6〜C12アリール、5員から12員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルであり、R1が、2〜5個のRで置換されている、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Xが、結合であり、R1が、2〜5個のRで置換されているC6〜C12アリールである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、2〜5個のRで置換されているフェニルであり、Rの少なくとも1個は、ハロゲンではない、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Rが、F、Cl、Br、−OH、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)および−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、Rはそれぞれ、1〜5個のRxにより置換されていてもよい、請求項1から5のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 式Vである、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩
R4およびR5は独立に、F、Cl、Br、−OH、−CN、非置換C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、非置換−(C1〜C6アルキレン)−OHまたは非置換−O−(C1〜C6アルキル)であり、
R6は、−(C1〜C6アルキレン)−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)および−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、R6は、1〜5個のRxで置換されていてもよい]。 - 式VIである、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩
R4およびR5は独立に、F、Cl、Br、−OH、−CN、非置換C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、非置換−(C1〜C6アルキレン)−OHまたは非置換−O−(C1〜C6アルキル)であり、
R6は、−(C1〜C6アルキレン)−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)−O−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C1〜C6アルキレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルケニレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(C6〜C10アリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(C3〜C10シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(5員〜10員のヘテロアリール)および−(C1〜C6アルキレン)p−O−(C2〜C6アルキニレン)p−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、R6は、1〜5個のRxで置換されていてもよい]。 - R6が、−O−(C1〜C6アルキレン)−(5員〜10員のヘテロアリール)であり、R6が、1〜5個のRxで置換されていてもよい、請求項7または8に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6が、−O−(C1〜C6アルキレン)−(5員のヘテロアリール)であり、R6が、1〜5個のRxで置換されていてもよい、請求項7または8に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6が、−O−(C1〜C6アルキレン)−(3員〜10員のヘテロシクリル)であり、R6が、1〜5個のRxで置換されていてもよい、請求項7または8に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6が、−O−(C1〜C6アルキル)または−O−(C2〜C6アルケニル)であり、R6が、1〜5個のRxで置換されていてもよい、請求項7または8に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R2が、−C(O)−N(Ra)2である、請求項1から12のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R2が、−C(O)−ORaである、請求項1から12のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 癌を治療するための医薬品の調製における請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、HSP−90の活性を調節するための医薬組成物。
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