KR20230043234A - 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법 - Google Patents

고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법 Download PDF

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KR20230043234A
KR20230043234A KR1020237009398A KR20237009398A KR20230043234A KR 20230043234 A KR20230043234 A KR 20230043234A KR 1020237009398 A KR1020237009398 A KR 1020237009398A KR 20237009398 A KR20237009398 A KR 20237009398A KR 20230043234 A KR20230043234 A KR 20230043234A
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다이즈 나카무라
다이치 아베
유스케 미야시타
히로후미 구로다
유스케 아야타
아츠시 아카오
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 여기서, 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량은 350 질량ppm 이하이다:
[화학식 I]
Figure pat00079

[화학식 IV]

Description

고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법{HIGH-PURITY QUINOLINE DERIVATIVE AND METHOD FOR MANUFACTURING SAME}
본 발명은 퀴놀린 유도체, 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 고순도의 퀴놀린 유도체, 및 퀴놀린 유도체를 효율적으로 수득하기 위한 제조에 관한 것이다.
하기 화합물 (IV)로 표현되는 퀴놀린 유도체는 우수한 항종양 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다(특허문헌 1):
[화합물 IV]
Figure pat00001
특허문헌 1, 특허문헌 2, 특허문헌 3, 특허문헌 4 및 특허문헌 5에는 이러한 퀴놀린 유도체를 제조하는 방법들이 기재되어 있다. 상세하게, 특허문헌 1(예를 들어, 실시예 368에 기술됨)의 제조 방법에서, 4-아미노-3-클로로페놀 히드로클로라이드는 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드와 반응하며(단계 A), 페닐 클로로포르메이트는 수득된 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드와 반응하며, 얻어진 페닐 N-{4-(6-카바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시-2-클로로페닐}카바메이트는 분리되며(단계 B), 이후에, 시클로프로필아민은 카바메이트와 추가로 반응하여(단계 C) 타겟 화합물, 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드(하기에서, "화합물 (IV)"로서 지칭됨)를 세 단계에 대해 25.5%의 전체 수율로 수득한다.
특허문헌 2(참조예 1) 및 특허문헌 4(제조예 1)에서 기술된 제조 방법에서, 시클로프로필아민은 페닐 N-{4-(6-카바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시-2-클로로페닐}카바메이트와 반응하여 80.2%의 수율로 화합물 (IV)를 수득한다.
특허문헌 2(참조예 3), 특허문헌 3(실시예 4), 특허문헌 4(제조예 3) 및 특허문헌 5(실시예 1a)에서 기술된 제조 방법에서, 타겟 화합물 (IV)는 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드로부터 단일 단계에 의해, 특허문헌 2 내지 특허문헌 4에서 86.3%의 수율로 및 특허문헌 5에서 91.4%의 수율로 수득된다.
후속하여, 특허문헌 1 내지 특허문헌 5에서 기술된 제조 방법이 상세하게 기술될 것이다. 특허문헌 1(실시예 368, 등)에서 기술된 제조 방법은 하기 반응식과 같다:
Figure pat00002
특허문헌 2(참조예 1) 및 특허문헌 4(제조예 1)에서의 제조 방법에 대한 반응식은 하기와 같다:
Figure pat00003
특허문헌 2(참조예 3), 특허문헌 3(실시예 4), 특허문헌 4(제조예 3) 및 특허문헌 5(실시예 1a)에서의 제조 방법은 하기 반응식을 갖는다:
Figure pat00004
[특허 문헌]
[특허문헌 1] US2004/0053908
[특허문헌 2] US2007/0004773
[특허문헌 3] US2007/0037849
[특허문헌 4] US2007/0078159
[특허문헌 5] US2007/0117842
본 발명자들은, 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염이 특허문헌 1 내지 특허문헌 5에서 기술된 제조 방법의 사용에 의해 형성되는 경우에, 생성물은 불순물로서 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물, 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물, 하기 화학식 (C-1)으로 표현되는 화합물 등을 함유하고, 크로마토그래피(chromatography) 및 결정화(crystallization)와 같은 통상적인 정제 방법에 의해 이러한 불순물들을 제거하는 것이 어렵다는 것을 발견하였다:
[화학식 I]
Figure pat00005
[화학식 A-1]
Figure pat00006
[화학식 IV]
Figure pat00007
[화학식 C-1]
Figure pat00008
이에 따라, 본 발명의 목적은 소량의 불순물을 갖는 매우 순수한 퀴놀린 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 매우 순수한 퀴놀린 유도체를 고수율로 수득하기 위해 대량 제조에 적합한 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상술된 상황을 고려한 집중적인 연구의 결과로서, 상술된 퀴놀린 유도체를 제조하는 신규한 방법을 발견하였으며, 이에 의해 본 발명을 완성시켰다. 이에 따라, 본 발명은 하기 [1] 내지 [27]을 제공한다:
[1] 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 350 질량ppm 이하인, 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 I]
Figure pat00009
[화학식 IV]
Figure pat00010
[2] 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 183 질량ppm 이하인, 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 I]
Figure pat00011
[화학식 IV]
Figure pat00012
[3] 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물의 함량이 60 질량ppm 이하인, 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 A-1]
Figure pat00013
[화학식 IV]
Figure pat00014
[4] 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 350 질량ppm 이하이며, 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물의 함량이 60 질량ppm 이하인, 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 I]
Figure pat00015
[화학식 A-1]
Figure pat00016
[화학식 IV]
Figure pat00017
[5] 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 183 질량ppm 이하이며, 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물의 함량이 60 질량ppm 이하인, 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 I]
Figure pat00018
[화학식 A-1]
Figure pat00019
[화학식 IV]
Figure pat00020
[6] 하기 화학식 (C-1)으로 표현되는 화합물의 함량이 0.10 질량% 이하인, 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 C-1]
Figure pat00021
[화학식 IV]
Figure pat00022
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물의 함량이 98.0 질량% 이상인, 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 IV]
Figure pat00023
[8] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 98.0 질량% 이상이며, 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 350 질량ppm 이하인 조성물:
[화학식 I]
Figure pat00024
[화학식 IV]
Figure pat00025
[9] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 98.0 질량% 이상이며, 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 183 질량ppm 이하인 조성물:
[화학식 I]
Figure pat00026
[화학식 IV]
Figure pat00027
[10] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 98.0 질량% 이상이며, 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 60 질량ppm 이하인 조성물:
[화학식 A-1]
Figure pat00028
[화학식 IV]
Figure pat00029
[11] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 98.0 질량% 이상이며, 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 350 질량ppm 이하이며, 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 60 질량ppm 이하인 조성물:
[화학식 I]
Figure pat00030
[화학식 A-1]
Figure pat00031
[화학식 IV]
Figure pat00032
[12] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 98.0 질량% 이상이며, 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 183 질량ppm 이하이며, 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 60 질량ppm 이하인 조성물:
[화학식 I]
Figure pat00033
[화학식 A-1]
Figure pat00034
[화학식 IV]
Figure pat00035
[13] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 98.0 질량% 이상이며, 하기 화학식 (C-1)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 0.10 질량% 이하인 조성물:
[화학식 C-1]
Figure pat00036
[화학식 IV]
Figure pat00037
[14] 활성 성분으로서 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제.
[15] 활성 성분으로서 [8] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 조성물을 포함하는 약제.
[16] 활성 성분으로서 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염을 사용하는 약제 조성물로서, 약제 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제 조성물.
[17] 활성 성분으로서 [8] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 조성물을 포함하는 약제 조성물로서, 약제 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제 조성물.
[18] 활성 성분으로서 [4]에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 경구 고체 제형으로서, 경구 고체 제형이 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하며, 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 0.06 질량% 이하인 경구 고체 제형.
[19] 활성 성분으로서 [8] 또는 [11]에 따른 조성물을 포함하는 경구 고체 제형으로서, 경구 고체 제형이 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하며, 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 0.06 질량% 이하인 경구 고체 제형.
[20] 활성 성분으로서 [5]에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 경구 고체 제형으로서, 경구 고체 제형이 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하며, 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 0.040 질량% 이하인 경구 고체 제형.
[21] 활성 성분으로서 [9] 또는 [12]에 따른 조성물을 포함하는 경구 고체 제형으로서, 경구 고체 제형이 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하며, 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 0.040 질량% 이하인 경구 고체 제형.
[22] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
염기의 존재 하에 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (II-A) 또는 화학식 (II-B)으로 표현되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 수득하는 단계 B; 및
단계 B에서 수득된 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 분리 없이 시클로프로필아민과 반응시킨 후에, 반응 용액에 함수 유기 용매를 도입함으로써 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 침전시키고 분리시키는 단계 C를 포함하는 방법:
[화학식 I]
Figure pat00038
[화학식 II-A] [화학식 II-B]
Figure pat00039
,
Figure pat00040
[화학식 III]
Figure pat00041
[화학식 IV]
Figure pat00042
상기 식에서, R1은 C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C6-10 아릴 기, 또는 C7-11 아르알킬 기이며, 여기서, C1-6 알킬 기 또는 C2-6 알케닐 기는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐 원자 및 메톡시 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있으며, C6-10 아릴 기 또는 C7-11 아르알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 및 니트로 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있으며, X는 할로겐 원자이다.
[23] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
염기의 존재 하에 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물을 하기 화학식 (A-2)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시킨 후에, 반응 용액에 함수 유기 용매를 도입함으로써 반응 용액으로부터 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 침전시키고 분리시키는 단계 A;
염기의 존재 하에 단계 A에서 수득된 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (II-A) 또는 화학식 (II-B)으로 표현되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 수득하는 단계 B; 및
단계 B에서 수득된 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 분리 없이 시클로프로필아민과 반응시킨 후에, 반응 용액에 함수 유기 용매를 도입함으로써 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 침전시키고 분리시키는 단계 C를 포함하는 방법:
[화학식 I]
Figure pat00043
[화학식 II-A] [화학식 II-B]
Figure pat00044
,
Figure pat00045
[화학식 III]
Figure pat00046
[화학식 IV]
Figure pat00047
[화학식 A-1]
Figure pat00048
[화학식 A-2]
Figure pat00049
상기 식에서, R1은 C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C6-10 아릴 기, 또는 C7-11 아르알킬 기이며, 여기서, C1-6 알킬 기 또는 C2-6 알케닐 기는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐 원자 및 메톡시 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있으며, C6-10 아릴 기 또는 C7-11 아르알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 및 니트로 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있으며, X는 할로겐 원자이다.
[24] [22] 또는 [23]에 있어서, 단계 C에서 수득된 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물을 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물의 염으로 변환시키는 단계 D를 추가로 포함하는 방법.
[25] [24]에 있어서, 단계 D에서 수득된 염이 메탄설포네이트인 방법.
[26] [22] 내지 [25] 중 어느 하나에 있어서, 단계 B는 염기의 존재 하에 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (II-A)으로 표현된 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 수득하는 단계인 방법:
[화학식 I]
Figure pat00050
[화학식 II-A]
Figure pat00051
[화학식 III]
Figure pat00052
상기 식에서, R1은 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 및 니트로 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C6-10 아릴 기이며, X는 할로겐 원자이다.
[27] [22] 내지 [26] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II-A)으로 표현되는 화합물이 페닐 클로로포르메이트인 방법.
본 발명에 따르면, 고수율 및 고순도의 화합물 (IV)가 제공될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 기호 및 용어를 하기에서 설명한다.
본 명세서에서, 무수물, 수화물, 및 용매화물은 "화합물"에 의해 포함된다. 또한, 본 명세서에서, "화합물 (I)" 등의 설명은 각각 "화학식 (I)으로 표현되는 화합물" 등과 동일한 화합물을 의미한다.
본 명세서에서, "화합물 또는 이의 염"은 90 질량% 이상의 화합물을 포함하고 불순물로서 형성될 수 있는 부산물 또는 출발 물질을 포함할 수 있는 화합물 또는 이의 염을 지칭한다. 예를 들어, "화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염"은 90 질량% 이상의 화합물 (IV) 또는 이의 염을 포함하고, 화합물 (I), 화합물 (A-1)와 같은 출발 물질, 및 각 제조 단계에서 형성될 수 있는 화합물 (C-1)과 같은 부산물을 포함할 수 있다. 이에 따라, 본 명세서에서, 불순물로서 부산물 등을 포함할 수 있는 "화합물 또는 이의 염"은 "조성물"의 일 양태를 갖는다. 본원에서 화합물 (I), 화합물 (A-1), 및 화합물 (C-1)과 같은 불순물의 함량을 표현하는 경우에, 함량은 화합물 (IV) 또는 이의 염의 총 질량을 기준으로 한 것이다.
본 명세서에서, "약제 조성물"은 약리학적 효과를 갖는 화합물 또는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 지칭한다. 약리학적 효과를 갖는 화합물 또는 이의 염의 예에는 화합물 (IV) 또는 이의 염이 있다. 대안적으로, "제형"은 약제 조성물에 대해, 요망되는 경우에 이를 필요로 하는 피검체에 투여될 수 있는 상태로 되게 하는 처리(예를 들어, 멸균화 및 정제화)를 거치는 것을 의미한다. 대안적으로, "약제"는 질병의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 것으로서, 임의 선택적 형태를 포함한다.
또한, 본원에서 사용되는 용어 "C1-6 알킬 기"는 C1-6 지방족 포화 탄화수소로부터 임의의 하나의 수소를 제거함으로써 유도된 일가 기를 의미하며, 이는 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 치환체이다. C1-6 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-헥실, 2-헥실 및 3-헥실 기를 포함하며, 메틸, 에틸 및 1-프로필 기가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-6 알케닐 기"는 불포화 결합을 갖는 C1-6 지방족 탄화수소로부터 임의의 하나의 수소를 제거함으로써 유도된 일가 기를 의미하며, 이는 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 치환체이다. C1-6 알케닐 기의 예는 2-프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐 및 4-헥세닐 기를 포함하며, 2-프로페닐 기가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "C6-10 아릴 기"는 C6-10 방향족 환형 탄화수소 기를 지칭한다. C6-10 아릴 기의 예는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 기를 포함하며, 페닐 기가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "C7-11 아르알킬 기"는 C7-11 아르알킬 기를 지칭한다. C7-11 아르알킬 기의 예는 벤질 및 나프틸메틸 기를 포함하며, 벤질 기가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭하며, 바람직하게 염소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "염기"는 무기 염기, 예를 들어 리튬 히드록사이드, 소듐 히드록사이드, 칼륨 히드록사이드, 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 3차-부톡사이드, 소듐 3차-부톡사이드, 소듐 하이드로겐카보네이트, 칼륨 하이드로겐카보네이트, 또는 세슘 카보네이트; 유기금속 시약, 예를 들어, 부틸리튬, 메틸리튬, 리튬 비스트리메틸실리아미드, 소듐 비스트리메틸실릴아미드 또는 칼륨 비스트리메틸실릴아미드; 하이드라이드, 예를 들어, 리튬 하이드라이드, 소듐 하이드라이드, 또는 칼륨 하이드라이드; 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어, 이미다졸, 피리딘, 디메틸피리딘, 트리메틸피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘, 또는 유기 아민, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 디아자비시클로운데센을 지칭할 수 있다.
화합물 (I) 또는 이의 염은 무수물, 수화물 또는 용매화물일 수 있으며, 용매화물의 예에는 디메틸 설폭사이드 용매화물이 있다.
화합물 (I)의 염은 특별히 제한되지 않으며, 화합물 (I)의 염의 예는 무기산 염, 유기산 염, 및 산성 아미노산 염을 포함한다.
또한, 화합물 (IV)의 염은 특별히 제한되지 않으며, 화합물 (IV)의 염의 예는 무기산 염, 유기산 염, 및 산성 아미노산 염을 포함한다.
무기산 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산의 염을 포함한다.
유기산의 염의 바람직한 예는 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 스테아르산, 벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산의 염을 포함하며, 메탄설폰산 염이 바람직하다.
산성 아미노산 염의 바람직한 예는 아스파르트산 및 글루탐산의 염을 포함한다.
화학식 (A-2)으로 표현되는 화합물의 염이 특별히 제한되지 않으며, 예는 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산의 염을 포함한다.
본 발명의 제조 방법은 하기에서 보다 상세히 설명된다.
제조 방법 1: 화합물 (I) 또는 이의 염을 제조하는 방법(단계 A)
Figure pat00053
단계 A는 화합물 (A-2) 또는 이의 염이 화합물 (A-1)과 반응하여 화합물 (I) 또는 이의 염을 수득하는 단계이다.
반응 용매는, 출발 물질을 용해시키고 반응을 방해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 등일 수 있으며, 디메틸 설폭사이드가 바람직하다.
화합물 (A-2) 또는 이의 염은 화합물 (A-1)의 몰수에 대해 1.0 내지 2.0 당량으로 사용될 수 있다.
염기는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 세슘 카보네이트, 칼륨 t-부톡사이드 또는 칼륨 히드록사이드와 같은 염기일 수 있으며, 칼륨 히드록사이드가 바람직하다. 염기는 반응에서 사용되는 화합물 (A-2) 또는 이의 염의 몰수에 대해 1.5 내지 2.0 당량으로 사용될 수 있다.
반응 시간은 또한 일반적으로 반응에서 사용되는 출발 물질, 용매, 및 다른 시약에 따라 달라질 것이지만, 바람직하게, 5 내지 100시간, 더욱 바람직하게, 10 내지 30시간이다.
반응 온도는 마찬가지로, 일반적으로 반응에서 사용되는 출발 물질, 용매, 및 다른 시약에 따라 달라질 것이지만, 바람직하게 실온 내지 용매 환류 온도, 더욱 바람직하게 60℃ 내지 80℃, 더욱더 바람직하게 65℃ 내지 75℃이다.
반응의 완료 시에, 물-함유 유기 용매는 화합물 (I) 또는 이의 염을 침전시키고 분리시키기 위해 반응 혼합물에 도입될 수 있다. 도입되는 물-함유 유기 용매의 양은 화합물 (A-1)의 질량에 대해 10배 내지 20배(v/w) 부피일 수 있다. 또한, 사용되는 물-함유 유기 용매는 예를 들어, 물/아세톤(부피비: 50/50 내지 80/20)일 수 있다.
화합물 (I) 또는 이의 염은 건조 조건, 즉, 온도 및 압력 감소 정도와 같은 조건을 변화시킴으로써 무수물, 수화물, 또는 용매화물로서 얻어질 수 있다.
제조 방법 2: 화합물 (IV) 또는 이의 염을 제조하는 방법(단계 B 및 단계 C)
Figure pat00054
이러한 방법은 상술된 제조 방법 1에서 수득된 화합물 (I) 또는 이의 염이 화합물 (II)와 반응하여 화합물 (III)을 수득하는 단계(단계 B), 및 화합물 (I)의 활성화된 형태로서 화합물 (III)이 분리되지 않고 시클로프로필아민과 반응하여 화합물 (IV) 또는 이의 염을 수득하는 단계(단계 C)를 포함한다. 용어 "화합물 (II)"는 화합물 (I)의 이의 활성화된 형태로서 화합물 (III)으로의 전환을 위한 시약을 지칭하는 일반적인 용어로서, 이는 화합물 (II-A), 화합물 (II-B) 또는 다른 활성화 시약이다.
반응 용매는 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸 설폭사이드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 등이 사용될 수 있으며, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
하기 화학식 (II-A) 또는 화학식 (II-B)으로 표현되는 화합물에서,
[화학식 II-A] [화학식 II-B]
Figure pat00055
,
Figure pat00056
R1은 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C6-10 아릴 또는 C7-11 아르알킬 기이며, C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알케닐 기는 할로겐 원자 및 메톡시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 선택적으로 가지며, C6-10 아릴 기 또는 C7-11 아르알킬 기는 할로겐 원자, 메틸, 메톡시, 및 니트로 기로부터 선택된 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 선택적으로 가지며, X는 할로겐 원자이다. 또한, 화학식 (II-B)에서 두 개의 R1 기는 에틸렌 기와 같은 알킬렌 기를 갖는 환형 탄산 에스테르를 함께 구성할 수 있다.
화합물 (II-A)에 대한 예는 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 2-메톡시에틸 클로로포르메이트, 1-클로로에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트, 프로필 클로로포르메이트, 2-클로로에틸 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트, 2-나프틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트, 4-클로로페닐 클로로포르메이트 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 포함하며, 화합물 (II-B)에 대한 예는 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 트리포스겐, 비스(2-클로로에틸)카보네이트, 디알릴 카보네이트, 디페닐 카보네이트, 디벤질 카보네이트 및 에틸렌 카보네이트를 포함한다. 다른 활성화된 시약으로서, 화합물 (II-A) 또는 화합물 (II-B) 대신에, 디탄산 에스테르, 예를 들어, 디-t-부틸 디카보네이트, 또는 1,1'-카보닐디이미다졸이 사용될 수 있다. 화합물 (II)는 바람직하게, 페닐 클로로포르메이트이다.
화합물 (II)는 화합물 (I)의 몰수에 대해 1.0 내지 3.0 당량으로 사용될 수 있다.
염기는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 피리딘, 트리메틸피리딘, 디메틸피리딘, 칼륨 히드록사이드, 칼륨 카보네이트, 소듐 하이드로겐카보네이트, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등이 사용될 수 있으며, 피리딘이 바람직하다.
염기는 화합물 (I)의 몰수에 대해 1.0 내지 3.0 당량으로 사용될 수 있다.
반응 용매에, 화합물 (I)의 몰수에 대해, 바람직하게 0.5 내지 2.0 당량, 더욱 바람직하게 1.0 내지 1.5 당량, 특히 바람직하게 1.0 당량의 물이 첨가될 수 있다.
단계 B에 대한 반응 시간은 또한, 일반적으로, 반응에서 사용되는 출발 물질, 용매 및 다른 시약에 따라 달라질 것이지만, 바람직하게 15분 내지 24시간이다.
단계 B에 대한 반응 온도는 또한, 일반적으로, 반응에서 사용되는 출발 물질, 용매 및 다른 시약에 따라 달라질 것이지만, 바람직하게 -50℃ 내지 실온, 더욱 바람직하게 -30℃ 내지 0℃이다.
화합물 (III)은 단계 B에서 반응 혼합물로부터의 분리 없이 단계 C로 공급된다. 시클로프로필아민은 화합물 (II)의 몰수에 대해 1.0 내지 7.2 당량으로 사용된다.
단계 C에서의 반응은 시클로프로필아민 단독으로 진행할 것이지만, 또한, 시클로프로필아민 및 다른 염기의 공동-존재 하에 진행할 것이다. 다른 염기가 특별히 제한되지 않으며, 이는 3차 아민, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리부틸아민, 또는 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어, 피리딘일 수 있다. 여기서, 시클로프로필아민은 화합물 (II)의 몰수에 대해 1.0 내지 5.0 당량으로 사용될 수 있으며, 다른 염기는 화합물 (II)의 몰수에 대해 1.0 내지 5.0 당량으로 사용될 수 있다.
단계 C에 대한 반응 시간은 또한, 일반적으로 반응에서 사용되는 출발 물질, 용매 및 다른 시약에 따라 달라질 것이지만, 바람직하게 30분 내지 90시간이다.
단계 C에 대한 반응 온도는 또한, 일반적으로, 반응에서 사용되는 출발 물질, 용매 및 다른 시약에 따라 달라질 것이지만, 바람직하게 -20℃ 내지 40℃, 더욱 바람직하게 0℃ 내지 20℃이다.
반응이 종결된 후에, 화합물 (IV) 또는 이의 염은 함수 유기 용매를 반응 용액에 도입함으로써 침전되고 분리될 수 있다. 도입될 함수 유기 용매의 양은 화합물 (I)의 질량에 대해 10배 내지 20배의 양(v/w)의 부피로 정해질 수 있다. 함수 유기 용매로서 사용될 수 있는 유기 용매의 예는 아세톤, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함하지만, 이로 특별히 제한되지 않는다. 함수 유기 용매의 예는 바람직하게, 물/아세톤(3/100 내지 1/20의 부피비), 물/이소프로필 아세테이트(부피비 1/20), 및 물/에탄올(부피비 1/1), 더욱 바람직하게, 물/아세톤(부피비 1/20)이다. 시드 결정이 함수 유기 용매를 도입하는 경우에 요구되는 경우 첨가될 수 있다는 것이 주지될 것이다. 대안적으로, 화합물 (IV) 또는 이의 염은 또한, 반응이 종결된 후에 물을 반응 용액에 도입함으로써 침전되고 분리될 수 있다.
얻어진 결정은 화합물 (IV) 결정(미정질 생성물)을 수득하기 위해 물 또는 아세톤과 같은 용매를 사용하여 세정될 수 있다. 결정(미정제 생성물)은 이후에, 정제를 위해 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 2-프로판올 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 용매를 사용하여 결정화될 수 있다.
단계 D는 단계 C에서 수득된 화합물 (IV)가 염으로 전환되는 단계이다. 화합물 (IV)의 염은 바람직하게, 메탄설폰산 염이다.
4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드 메탄설포네이트와 같은 염의 결정은 특허문헌 4에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다.
보다 상세하게, 예를 들어, 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드 메탄설포네이트를 제조하는 경우에, 메탄설포네이트(특허문헌 4에 기술된 결정(C))는, 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드, 아세트산, 및 메탄설폰산이 혼합되어 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드를 용해시킨 후에, 1-프로판올을 빈 용매(poor solvent)로서 첨가하고, 이러한 용액을 점진적으로 냉각시킴으로써 형성될 수 있다. 시드 결정으로서 메탄설포네이트 결정 (C)가 빈 용매와 함께 첨가되며 이소프로필 아세테이트가 침전을 촉진시키기 위해 첨가되는 것이 바람직하다는 것이 주지될 것이다. 시드 결정으로서, 특허문헌 4에 기술된 방법에 따라 또는 본 명세서에 기술된 방법에 따라 형성된 메탄설포네이트 결정 (C)가 사용될 수 있다.
첨가되는 아세트산의 양은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (IV)의 질량에 대해 바람직하게 5배 내지 10배의 양, 더욱 바람직하게 6배 내지 8배의 양이 사용될 수 있다.
사용되는 메탄설폰산의 양으로서, 화합물 (IV)의 몰수에 대해 1.00 내지 1.50 당량, 바람직하게 1.05 내지 1.30 당량, 더욱 바람직하게 1.05 내지 1.22 당량, 특히 바람직하게 1.20 당량이 사용될 수 있다.
메탄설폰산은 화합물 (IV)와 한번에 또는 조금씩 혼합될 수 있으며, 바람직하게, 1.00 당량 내지 1.10 당량 더욱 바람직하게, 1.05 당량이 사용된 후에, 화합물 (IV)의 몰수에 대해 바람직하게 추가 0.10 당량 내지 0.20 당량, 더욱 바람직하게, 추가 0.15 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드 또는 다른 산의 염이 형성되는 경우에, 요망되는 산이 메탄설폰산 대신에 사용될 수 있다. 첨가되는 산의 양은 적절한 경우에 첨가되는 메탄설폰산의 양을 참조함으로써 조정될 것이다.
단계 D에서 반응 온도는 대개 반응에서 사용되는 출발 물질, 용매, 및 다른 시약에 따라 달라지고, 바람직하게 20 내지 40℃, 더욱 바람직하게 25 내지 35℃이다.
빈 용매로서, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등, 바람직하게 1-프로판올이 사용될 수 있다.
빈 용매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게, 화합물 (IV)의 질량에 대해 2배 내지 15배의 양, 더욱 바람직하게 8배 내지 10배의 양이 사용된다.
이소프로필 아세테이트가 첨가되는 경우에, 양은 특별히 제한되지 않으며, 화합물 (IV)의 질량에 대해, 바람직하게 2배 내지 10배의 양, 더욱 바람직하게 5배의 양이 사용된다.
냉각 온도는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게 15 내지 25℃이다.
여과에 의해 얻어진 결정은 에탄올 중에서 교반된다. 사용되는 에탄올의 양은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (IV)의 질량에 대해, 바람직하게 5배 내지 10배의 양, 더욱 바람직하게 7.5배의 양이 사용된다.
수득된 결정은 에탄올 중에서, 바람직하게 20 내지 60℃에서 2 내지 5시간 동안, 바람직하게 3시간 동안 교반된다.
상기 제조 방법에 따르면, 화합물 (IV)의 메탄설포네이트에서, 화합물 (A-1), 화합물 (I), 및 화합물 (C-1)의 함량은 각각 60 질량ppm 이하, 350 질량ppm 이하, 및 0.10 질량% 이하로 정해질 수 있다.
[화합물 I]
Figure pat00057
[화합물 A-1]
Figure pat00058
[화합물 IV]
Figure pat00059
[화합물 C-1]
Figure pat00060
특히, 화합물 (IV)의 메탄설포네이트 중의 화합물 (I)의 함량은 단계 C에서 시클로프로필아민을 과량으로 사용함으로써, 또는 화합물 (IV)의 메탄설포네이트가 합성되기 전에 화합물 (IV)의 재결정화를 수행함으로써 183 질량ppm 이하까지 감소될 수 있다.
화합물 (A-1)은 단계 A의 출발 물질이지만, 유기 용매 중의 이의 용해도는 낮다. 이에 따라, 재결정화에 의해 화합물 (IV) 또는 이의 염으로부터 화합물 (A-1)을 제거하는 것은 어렵다. 그러나, 본 발명에 따른 제조 방법에 따르면, 화합물 (IV) 또는 이의 염 중 화합물 (A-1)의 함량은 단계 A로부터 단계 B를 통해 단계 C까지의 다단계 합성 경로를 거침으로써 감소될 수 있다. 특히, 본 발명자의 고려사항에 따르면, 화합물 (A-1)이 유전독성(genotoxicity)을 나타낼 가능성이 있기 때문에, 화합물 (IV) 또는 이의 염 중의 화합물 (A-1)의 함량을 감소시키는 것이 중요하다.
화합물 (IV) 또는 이의 염 중의 화합물 (A-1)의 함량이 유럽 의약청(European Medicines Agency)에 의해 발행된 "Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities"에 명시된 독성학적 역치(Thresholds of Toxicological Concern; TTC)를 기초로 하여 60 질량ppm 이하인 것이 바람직하다.
[식 1]
Figure pat00061
화합물 (I)은 단계 B의 출발 물질이며, 미반응된 화합물 (I)은 화합물 (III)에 불순물로서 잔류하거나, 단계 B에서 화합물 (III) 또는 화합물 (IV) 또는 이의 염의 분해에 의해 형성된다. 특히, 화합물 (IV)의 메탄설포네이트가 용매 중에 용해된 후에 가열될 때, 화합물 (I)은 화합물 (IV) 등의 분해 산물로서 형성된다. 본 발명에 따른 제조 방법에 따르면, 화합물 (IV) 또는 이의 염 중의 화합물 (I)의 함량은 단계 C에서 시클로프로필아민을 과량으로 사용함으로써, 또는 최소 필요량의 메탄설폰산을 나누고 화합물 (IV)의 염이 단계 D에서 합성될 때 소정 양을 화합물 (IV)와 혼합함으로써 추가로 감소될 수 있다. 추가적으로, 화합물 (IV)의 염 중의 화합물 (I)의 함량은 화합물 (IV)의 염이 합성되기 전에 화합물 (IV) 중의 화합물 (I)의 함량을 감소시키기 위하여 화합물 (IV)의 재결정화를 수행함으로써 추가로 감소될 수 있다. 특히, 화합물 (I)은 일본의 후생노동성(Ministry of Health, Labour and Welfare)의 산업안전 사이트(Workplace Safety Site) "강력한 변이원성이 인지되는 화학 물질(Chemical substances on which strong mutagenicity was recognized)" 상에 포스팅된 화학 물질이며[2012년 3월 27일의 후생노동성의 공시번호 166], 화합물 (IV) 중의 화합물 (I)의 함량을 감소시키는 것이 중요하다.
화합물 (IV) 또는 이의 염 중의 화합물 (I)의 함량을 TTC 이하로 일정하게 조절하는 것이 어렵기 때문에, 함량이 합리적으로 실행 가능한 한 낮은(As Low As Reasonably Practicable; ALARP) 수준, 즉 제조 로트(production lot) 1 내지 제조 로트 8의 측정치의 평균을 기초로 하여 350 질량ppm 이하, 및 신뢰 구간의 상한치인 것이 바람직하다. 본 발명의 제조 방법의 일 구현예에 따르면, 표 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 (IV)의 메탄설포네이트에 함유된 화합물 (I)의 함량은 350 질량ppm 이하까지 감소될 수 있다. 특히, 화합물 (I)의 함량은 로트 5 내지 로트 8에서 단계 A에서의 염기로서 칼륨 히드록사이드를 사용하고 추가적으로 단계 A 후 이의 무수물의 결정으로서 화합물 (I)을 분리시키는 것, 및 로트 6 내지 로트 8에서 단계 B에서의 반응 용액에 물을 첨가하고 단계 C에서 시클로프로필아민을 과량으로 사용하고 로트 5 내지 로트 8에서 단계 D 이전에 화합물 (IV)의 재결정화를 수행하는 것 등을 적절하게 결합시킴으로써 350 질량ppm 이하까지 감소될 수 있다.
Figure pat00062
화합물 (IV) 또는 이의 염 중의 화합물 (I)의 함량을 TTC로 일정하게 조절하는 것이 어렵기 때문에, 함량이 합리적으로 실행 가능한 한 낮은(ALARP) 수준, 즉 제조 로트 5 내지 제조 로트 10의 측정치의 평균을 기초로 하여 183 질량ppm 이하, 및 신뢰 구간의 상한치인 것이 바람직하다. 특히, 화합물 (IV)의 메탄설포네이트에 함유된 화합물 (I)의 함량은 로트 5 내지 로트 10에서 단계 A에서의 염기로서 칼륨 히드록사이드를 사용하고 추가적으로 단계 A 이후 이의 무수물의 결정으로서 화합물 (I)을 분리시키고 로트 6 내지 로트 10에서 단계 B에서의 반응 용액에 물을 첨가하는 것, 단계 C에서 시클로프로필아민을 과량으로 사용하고 로트 5 내지 로트 10에서 단계 D 이전에 화합물 (IV)의 재결정화를 수행하는 것, 및 메탄설폰산을 나누고 이를 로트 9 및 로트 10에서 단계 D에서 화합물 (IV)와 혼합하는 것 등을 적절하게 결합시킴으로써 표 2에 나타낸 바와 같이 183 질량ppm 이하까지 추가로 감소될 수 있다.
Figure pat00063
화합물 (C-1)은 주로 단계 B에서 형성된 부산물이다. 단계 B에서, 화합물 (C-1)의 형성은 반응 용액에 1 당량의 물을 추가로 첨가함으로써 더욱 효과적으로 억제될 수 있다. 화합물 (I)·일수화물이 출발 물질로서 사용되는 경우에, 화합물 (C-1)의 형성이 1 당량의 물의 첨가 없이 억제될 수 있다는 것이 주지될 것이다.
화합물 (IV) 또는 이의 염 중의 화합물 (C-1)의 함량이 ICH Q3A의 가이드라인(guideline)에 따라 0.10 질량% 이하인 것이 바람직하다.
화합물 (IV) 또는 이의 염의 순도가 배치 분석 데이터, 안정성 시험, 및 분석학적 가변성을 고려하여 98.0 질량% 이상인 것이 바람직하다.
화합물 (IV) 또는 이의 염이 제형화되는 경우에, 화합물 (IV) 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체로서 적절한 첨가제를 포함하는 약제 조성물이 대개 사용된다. 그러나, 상기 설명은 제형이 단지 화합물 (IV) 또는 이의 염을 사용함으로써 수행된다는 것을 부정하도록 의도되지 않는다.
상기 첨가제로서, 약제 분야에서 일반적으로 사용될 수 있는 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제 등이 사용될 수 있다. 상기 첨가제로서, 이러한 것들은 적절한 경우에 조합하여 사용될 수도 있다.
상기 부형제의 예는 락토오스, 사카로오스, 글루코오스, 만니톨, 사전젤라틴화된 전분, 및 결정질 셀룰로오스를 포함한다.
상기 결합제의 예는 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다.
상기 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 및 콜로이드성 실리카를 포함한다.
상기 붕해제의 예는 결정질 셀룰로오스, 아가, 젤라틴, 칼슘 카보네이트, 및 소듐 하이드로겐 카보네이트를 포함한다.
추가적으로, 상기 제형의 예는 경구 고체 제형, 예를 들어, 정제, 분말, 과립, 캡슐, 시럽, 구내정(troch), 및 흡입제를 포함한다. 화합물 (IV) 또는 이의 염, 또는 이를 포함하는 약제 조성물을 제형화함으로써 얻어진 제형은 대개 적절한 일차 포장재(용기 또는 통)에 수용되고 약제로서 다루어진다. 일차 포장재로서, 각 제형 적용에 적합한 형상의 포장재가 사용될 수 있다.
상기 경구 고체 제형은 적절한 경우에 상기 첨가제들을 합함으로써 제형화된다. 코팅이 요망되는 경우에 경구 고체 제형의 표면 상에 적용될 수 있다는 것이 주지될 것이다.
경구 고체 제형은 예를 들어, WO 2006/030826호 또는 WO 2011/021597호의 설명에 따라 형성될 수 있다. 화합물 (IV) 또는 이의 염을 안정화시키기 위해 5% 수용액(W/W)이 제조되는 경우에, 약제학적으로 허용되는 담체로서 pH가 8 이상이 되는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 대안적으로, 화합물 (IV) 또는 이의 염의 안정화를 위하여, 알칼리 토금속의 카보네이트가 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다.
경구 고체 제형을 위한 일차 포장재(primary packaging)는 예를 들어, 유리 또는 플라스틱 병 또는 항아리(jar)이다. 본원에서 플라스틱은 폴리머, 예를 들어, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)을 의미한다. 추가적으로, 병에 경구 고체 제형을 수용하는 경우에, 건조제, 예를 들어, 실리카 겔이 상기 제형과 함께 캡슐화될 수 있다.
상기 약제의 일 구현예는 화합물 (IV) 또는 이의 염 및 실리카 겔을 포함하는 정제 또는 캡슐을 캡슐화시키는 HDPE 병이다. 상세하게, 일 예는 화합물 (IV) 또는 이의 염 및 약 2 g의 실리카 겔을 포함하는 약 30개의 캡슐을 캡슐화시키는 HDPE 병이다.
경구 고체 제형을 위한 일차 포장재의 다른 예는 블리스터 포장재(blister packaging)이다. 블리스터 포장재의 예는 프레스 쓰루 포장재(press through packaging; PTP)이다. PTP는 모울딩 물질, 뚜껑 물질 등으로 이루어진다.
상기 모울딩 물질의 구성성분들의 예는 금속, 예를 들어, 알루미늄, 및 플라스틱, 예를 들어, 폴리비닐 클로라이드(PVC), 폴리비닐리덴 클로라이드(PVDC), 환형 폴리올레핀, 폴리아미드, 및 폴리프로필렌(PP)을 포함한다. 모울딩 물질은 단일 구성성분의 일층 물질일 수 있거나, 복수의 구성성분의 라미네이트 물질, 예를 들어, 알루미늄 라미네이트 필름일 수 있다. 뚜껑 물질은 지지 물질, 예를 들어, 알루미늄 또는 플라스틱, 및 요망되는 경우에, 열-밀봉제 등으로 이루어진다.
PTP의 일 구현예는 예를 들어, 알루미늄 라미네이트 필름의 모울딩 물질, 및 알루미늄의 뚜겅 물질로 이루어진 PTP, 또는 플라스틱으로 이루어진 모울딩 물질, 및 알루미늄의 뚜껑 물질로 이루어진 PTP이다. 이러한 PTP에, 이차 포장재(필로우 포장재(pillow packaging))는 요망되는 경우에 폴리에틸렌 또는 알루미늄을 사용하여 적용될 수 있다. 추가적으로, 건조제가 필로우 포장재에서 PTP와 함께 사용될 수 있다.
상기 약제의 일 구현예는 화합물 (IV) 또는 이의 염을 포함하는 정제 또는 캡슐을 수용하는 PTP이며, 여기서, PTP는 알루미늄 라미네이트 필름 및 알루미늄으로 이루어진다.
상기 병 또는 상기 PTP는 최종 포장 형태로서, 박스 등에 약제의 포장 인서트(package insert)와 함께 수용될 수 있다.
화합물 (IV) 또는 이의 염을 포함하는 경구 고체 제형에서, 화합물 (I)은 하기에 기술된 실시예에 나타난 바와 같이, 가속 시험(acceleration test)에서 저장하는 동안 최대 0.02% 증가한다. 다시 말해서, 표 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 (I)의 함량이 350 질량ppm 이하인 화합물 (IV) 또는 이의 염을 포함하는 경구 고체 제형이 하기에 기술되는 가속 시험의 저장 조건 하에서 저장될 때 또는 실온에서 3년 동안 저장하는 동안, 화합물 (I)의 함량은 경구 고체 제형에서 0.06 질량% 이하로 유지될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 일 양태는 화합물 (IV) 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고 화합물 (I)의 함량이 0.06 질량% 이하인 경구 고체 제형이다.
대안적으로, 표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 (I)의 함량이 183 질량ppm 이하인 화합물 (IV) 또는 이의 염을 포함하는 경구 고체 제형이 하기에 기술되는 가속 시험의 저장 조건하에서 저장될 때 또는 실온에서 3년 동안 저장하는 동안, 화합물 (I)의 함량은 경구 고체 제형에서 0.04 질량% 이하 또는 0.040 질량% 이하로 유지될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 일 양태는 화합물 (IV) 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고 화합물 (I)의 함량이 0.04 질량% 이하 또는 0.040 질량% 이하인 경구 고체 제형이다.
약제의 제조를 위해 화합물 (IV) 또는 이의 염을 사용하는 경우에, 사용되는 양은 증상, 연령, 및 투여 형태에 따라 다르지만, 성인의 경우에 대개, 100 ㎍ 내지 10 g이 하루에 한번 투여되거나, 하루에 여러 차례 조금씩 사용된다.
실시예
본 발명은 하기에서 실시예에 의해 추가로 설명될 것이며, 본 발명이 이러한 실시예로 제한되지 않는 것으로 이해된다.
실시예 1: 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드
Figure pat00064
43.5 kg의 4-아미노-3-클로로페놀 히드로클로라이드, 53.8 kg의 48.5 w/w% 칼륨 히드록사이드 수용액, 44.0 kg의 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드 및 396 L의 디메틸 설폭사이드의 혼합물을 질소 분위기 하, 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 물-함유 아세톤(아세톤: 220 L, 정제수: 440 L)을 55℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후에, 혼합물을 8℃까지 냉각시키고, 퇴적된 침전물을 여과하였다. 침전물을 아세톤 수용액으로 세정하고, 수득된 고형물을 감압 하에서 건조시켜 59.3 kg의 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드를 수득하였다(수율: 93%).
실시예 2: 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드
Figure pat00065
26.0 kg의 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드, 13.2 kg의 피리딘, 1.36 kg의 물 및 196.0 L의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 질소 분위기 하, -20℃에서 26.6 kg의 페닐 클로로포르메이트를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 다음에, 19.4 kg의 시클로프로필아민을 8℃에서 추가로 첨가하며, 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 13.0 L의 물 및 261.0 L의 아세톤을 반응 혼합물에 첨가한 후에, 퇴적된 침전물을 여과하였다. 침전물을 아세톤으로 세정하고, 수득된 고형물을 감압 하에 건조시켜 28.7 kg의 표제 화합물의 미정제 생성물을 수득하였다(89% 수율). 이를 359.6 L의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 575.0 L의 2-프로판올로부터 결정화하여, 25.7 kg의 화합물 (IV)를 수득하였다(90% 수율).
실시예 1 및 실시예 2에서, 전체 수율은 화합물 (I)의 출발 물질에 대하여, 화합물 (IV)의 미정제 생성물을 수득할 때까지 2 단계를 통해 83%이었으며, 이는 특허문헌 1의 제조 방법에서의 수율(3 단계, 25.5%)과 비교하여 높은 수율이었다. 또한, 화합물 (IV)의 결정화로 인해 90%의 수율로 보다 높은 순도의 화합물 (IV)를 수득할 수 있었다.
실시예 3: 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드 메탄설포네이트
Figure pat00066
메탄설폰산(5.44 kg) 및 아세트산(150 L)의 혼합된 용액에 20℃ 내지 35℃에서 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드(23.0 kg)를 용해시켰다. 메탄설폰산(777 g)을 추가로 첨가하고, 용액을 35℃ 이하의 온도에서 여과하고, 여액을 아세트산(11.5 L)으로 세척하였다. 여액에, 1-프로판올(46.0 L) 및 시드 결정(230 g)을 25℃ 내지 45℃에서 첨가하고, 1-프로판올(161 L) 및 이소프로필 아세테이트(115 L)를 25℃ 내지 45℃에서 추가로 적가하였다. 혼합된 용액을 15℃ 내지 25℃까지 냉각시키고, 후속하여, 퇴적된 결정을 여과하고, 1-프로판올 및 이소프로필 용액의 혼합된 용액(1-프로판올 농도: 33 v/v%)으로 세척하였다. 얻어진 습윤 결정에, 에탄올(173 L)을 첨가하고, 20℃ 내지 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 결정을 모으고 에탄올로 세척한 후에, 결정을 감압 하, 80℃ 이하의 온도에서 건조시켜, 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드 메탄설포네이트(27.5 kg, 수율: 94%)를 수득하였다.
실시예 4: 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카복사미드·일수화물
Figure pat00067
4-아미노-3-클로로페놀 히드로클로라이드(593.4 g), 48.7 w/w% 칼륨 히드록사이드 수용액(730.6 g), 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드(600.0 g), 및 디메틸설폭사이드(5.4 L)의 혼합물을 질소 분위기 하, 70℃에서 21시간 동안 교반하였다. 3.0 g의 시드 결정을 반응 용액에 도입한 후에, 함수 아세톤(아세톤: 3 L, 정제수: 6 L)을 55℃에서 첨가하고, 8℃까지 냉각시키고, 침전된 퇴적물을 여과하였다. 퇴적물을 함수 아세톤으로 세척하고, 회전 증발기를 이용하여 수득된 고형물을 감압 하, 60℃에서 건조시켜 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드·일수화물(862.7 g, 수율: 94%)을 수득하였다.
실시예 5: 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드
Figure pat00068
4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드·일수화물(800 g), 피리딘(524.8 g), 및 N,N-디메틸포름아미드(8 L)의 혼합물에, 페닐 클로로포르메이트(865.6 g)를 질소 분위기 하, -20℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 추가적으로, 시클로프로필아민(757.6 g)을 첨가하고, 8℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 물(8 L)을 첨가하고, 침전된 퇴적물을 여과하였다. 퇴적물을 함수 N,N-디메틸포름아미드 및 에탄올로 세척하고, 수득된 고형물을 감압 하에 건조시켜 표제 화합물의 미정제 생성물(910 g, 수율: 96%)을 수득하였다. 500 그램의 미정제 생성물을 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(6250 mL) 및 2-프로판올(10 L)로부터 결정화하여 화합물 (IV)(450 g, 수율: 90%)를 수득하였다.
순도 시험 1
실시예 2에서 수득된 화합물 (IV)의 침전된 미정제 생성물, 특허 문헌 1에 기술된 제조 방법에 따라 수득된 화합물 (IV), 및 특허 문헌 2, 특허 문헌 3, 특허 문헌 4, 및 특허 문헌 5에 기술된 제조 방법에 따라 수득된 화합물 (IV)의 침전된 미정제 생성물에 대하여, 이들의 순도를 액체 크로마토그래피에 의해 분석하고 각각 비교하였다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 2에서 형성된 화합물 (IV)의 함량은 특허 문헌 1 내지 특허 문헌 5에 기술된 제조 방법에 따라 수득된 화합물 (IV)의 함량 보다 더욱 높았으며, 불순물의 전체 함량은 더욱 낮았다.
결과는 표 3에 나타내었다.
Figure pat00069
표 3에서의 면적%의 계산은 하기와 같이 수행되었다. 하기 측정 조건 하에서 얻어진 크로마토그램 상에서 샘플로부터 유도된 피크의 피크 면적이 계산되었으며, 각 피크의 피크 면적은 전체로 나누어서, 불순물의 전체 함량으로서 불순물에 해당하는 피크의 숫자 및 화학식 (IV)의 함량으로서 화합물 (IV)에 해당하는 숫자의 총합을 얻는다.
추가적으로, 표 3에서 질량%의 계산은 하기와 같이 수행되었다. 먼저, 화합물 (IV)의 함량에 대하여, 외부 대조군으로서 결정화에 의해 얻어진 화합물 (IV)의 표준물을 이용하고 표준물에서 및 샘플에서 각각 화합물 (IV)에 해당하는 피크의 피크 면적을 비교함으로써, 샘플 중 화합물 (IV)의 함량이 계산되었다. 후속하여, 각 불순물이 순도 시험 2에 기술된 절차에 따라 확인되고 각 불순물의 샘플이 합성된 후에, 단위 질량 당 각 불순물의 흡광도의 차이를 보정하기 위하여, 화합물 (IV)의 흡광도가 1로 셋팅될 때 각 불순물의 흡광도(감도 계수)가 결정되었다. 이후에, 샘플 중 불순물의 피크 면적 및 감도 계수를 사용함으로써, 각 불순물의 질량(%)이 계산되었으며, 0.05 질량%를 초과하는 것으로 검출된 전체 불순물은 불순물의 전체 함량으로서 얻어졌다.
액체 크로마토그래피 측정 조건
검출기: 자외선 흡광계(측정 파장: 252 nm).
컬럼: YMC-Pack ProC18(YMC Inc.), 내부 직경: 4.6 mm, 길이: 15 cm, 충전제 입자 직경: 3 ㎛
컬럼 온도: 25℃ 부근에서의 일정한 온도
이동상: 하기 조성을 갖는 용액 A 및 용액 B는 표 2에 나타낸 선형 구배로 용리되었다.
용액 A: 물/아세토니트릴/70% 과염소산 혼합물(990:10:1, v/v/v)
용액 B: 물/아세토니트릴/70% 과염소산 혼합물(100:900:1, v/v/v)
유량: 1.0 mL/min
주입 속도: 10 ㎕
샘플 랙(sample rack) 온도: 15℃ 부근의 일정한 온도
면적 측정 범위: 45분
Figure pat00070
순도 시험 1의 측정 조건 하에서의 화합물 (A-1), 화합물 (I), 및 화합물 (C-1)의 정량 한계(하한치)는 각각 0.0020 질량%(20 질량ppm), 0.0020 질량%(20 질량ppm), 및 0.0022 질량%(22 질량ppm)라는 것이 주지되어야 한다.
순도 시험 2
순도 시험 1의 측정 조건 하에서, 화합물 (A-1), 화합물 (I), 화합물 (C-1), 및 화합물 (IV)의 각 체류 시간이 비교되었다. 표 5에서 나타낸 "상대 체류 시간"은 화합물 (IV)에 대한 화합물 (A-1), 화합물 (I), 및 화합물 (C-1)의 상대 체류 시간을 의미한다. 즉, 순도 시험 1의 측정 조건 하에서 얻어진 크로마토그램 상의 각 화합물로부터 유도된 피크의 체류 시간을 화합물 (IV)를 주입함으로써 얻어진 피크의 체류 시간으로 나눔으로써 얻어진 값이 "상대 체류 시간"으로서 기술되었다.
Figure pat00071
상기 측정 조건 하에서, 각 화합물은 HPLC에서의 이의 용리 시간이 샘플의 용리 시간에 따라 상응한다는 사실에 의해 확인되었다. 각 화합물의 샘플이 별도로 합성되었으며 화학적 구조가 각각 1H-NMR 및 MS 스펙트럼을 기초로 하여 결정되었다는 것이 주지되어야 한다.
화합물 (C-1): 1-{2-클로로-4-[(6-시아노-7-메톡시-퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-3-시클로프로필우레아
[화합물 C-1]
Figure pat00072
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.42 (2H,m), 0.66 (2H,m), 2.57 (1H,dtt,J=3,4,7Hz), 4.05 (3H,s), 6.58 (1H,d,J=5Hz), 7.20 (1H,d,J=3Hz), 7.25 (1H,dd,J=3,9Hz), 7.49 (1H,d,J=3Hz), 7.58 (1H,s), 7.98 (1H,s), 8.28 (1H,d,J=9Hz), 8.72 (1H,s), 8.73 (1H,d,J=5Hz).
후속하여, 실시예 2에서 수득된 화합물 (IV) 및 특허문헌 2, 특허문헌 3, 특허문헌 4, 및 특허문헌 5에 의해 얻어진 화합물 (IV)에 대하여, 화합물 (A-1)의 함량은 액체 크로마토그래피에 의해 측정되었다. 결과적으로, 표 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 (A-1)의 함량은 특허 문헌 2, 특허 문헌 3, 특허 문헌 4, 및 특허 문헌 5에 기술된 제조 방법에 의해 얻어진 화합물 (IV)에서 1311 질량ppm이며, 함량은 실시예 2에서 수득된 화합물 (IV)에서 20 질량ppm 이하까지 감소하였다.
Figure pat00073
실시예 2에서 수득된 화합물 (IV) 및 특허문헌 1에 기술된 제조 방법에 의해 얻어진 화합물 (IV)에 대하여, 화합물 (C-1)의 함량은 액체 크로마토그래피에 의해 측정되었다. 결과적으로, 표 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 (C-1)의 함량은 특허문헌 1에 기술된 제조 방법에 의해 얻어진 화합물 (IV)에서 3.37 질량%이며, 화합물 (C-1)의 함량은 실시예 2에서 수득된 화합물 (IV)에서 0.05 질량% 이하까지 감소되었다.
Figure pat00074
순도 시험 3
실시예 3에서 수득된 화합물 (IV)의 메탄설포네이트에 대하여, 하기 측정 조건 A 하에서의 화합물 (C-1), 및 하기 측정 조건 B 하에서의 화합물 (A-1) 및 화합물 (I)이 각각 검출되었다. 특히, 화합물 (A-1) 및 화합물 (I)에 대하여, 측정은 표준물로부터 제조된 표준 용액이 하기 조건 하에서 사용되는 외부 표준 방법에 의해 양호한 감도로 수행될 수 있었다. 실시예 3에서 수득된 화합물 (IV)의 메탄설포네이트의 순도가 99.3 질량%라는 것이 주지되어야 한다.
액체 크로마토그래피 측정 조건
검출기: 자외선 흡광계(측정 파장: 252 nm).
컬럼: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), 내부 직경: 4.6 mm, 길이: 7.5 cm, 충전제 입자 직경: 3 ㎛
컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정한 온도
이동상: 하기 조성을 갖는 용액 A 및 용액 B는 표 8에 나타낸 선형 구배로 용리되었다.
용액 A: 물/아세토니트릴/70% 과염소산 혼합물(990:10:1, v/v/v)
용액 B: 물/아세토니트릴/70% 과염소산 혼합물(100:900:1, v/v/v)
유량: 1.0 mL/min
주입 속도: 10 μL
샘플 랙 온도: 15℃ 부근의 일정한 온도
면적 측정 범위: 30 분
Figure pat00075
순도 시험 3에서 상기 측정 조건 A 하의 화합물 (C-1)의 정량 한계(하한치)가 0.01 질량%라는 것이 주지되어야 한다.
액체 크로마토그래피 측정 조건
검출기: 자외선 흡광계 (측정 파장: 252 nm).
컬럼: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), 내부 직경: 4.6 mm, 길이: 7.5 cm, 충전제 입자 직경: 3 ㎛
컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정한 온도
이동상: 하기 조성을 갖는 용액 A 및 용액 B는 표 9에 나타낸 선형 구배로 용리되었다.
용액 A: 물/아세토니트릴/70% 과염소산 혼합물(990:10:1, v/v/v)
용액 B: 물/아세토니트릴/70% 과염소산 혼합물(100:900:1, v/v/v)
유량: 1.0 mL/min
주입 속도: 5 ㎕
샘플 랙 온도: 15℃ 부근의 일정한 온도
면적 측정 범위: 13 분
Figure pat00076
측정 조건 B 하에서 화합물 (I) 및 화합물 (A-1)의 정량 한계(하한치)가 각각 7 질량ppm 및 12 질량ppm이라는 것이 주지되어야 한다.
얻어진 각 화합물의 함량은 표 10에 나타내었다.
Figure pat00077
실시예 6
표 1 또는 표 2에 나타낸 화합물 (IV)의 메탄설포네이트를 사용하고 D-만니톨, 침강 칼슘 카보네이트, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 탈크 등을 사용하여 4 mg 캡슐 및 10 mg 캡슐의 캡슐들을 형성시켰다. "4 mg 캡슐"이 캡슐 중에 4 mg의 화합물 (IV)를 포함하는 캡슐을 의미한다는 것이 주지되어야 한다. 캡슐의 함량인 과립의 질량은 캡슐 당 100 mg이다. 캡슐을 형성시키는 시간에 캡슐의 전체 질량에 대한 화합물 (I)의 함량(질량%)(또한, "초기 함량"으로서 지칭됨)은 표 11에 나타낸다.
Figure pat00078
로트(lot) 5, 로트 6, 또는 로트 7에서 화합물 (IV)의 메실레이트로 형성된 화합물 (IV)의 4 mg 캡슐 및 10 mg 캡슐(캡슐의 함량인 과립의 질량은 캡슐 당 100 mg임), 가속 시험(40℃/75%RH, PTP(모울딩 물질: 알루미늄 라미네이트 필름(폴리아미드/알루미늄/폴리비닐 클로라이드), 뚜껑 물질: 알루미늄 호일)) 및 장기 저장 시험(25℃/60%RH, PTP(모울딩 물질: 알루미늄 라미네이트 필름(폴리아미드/알루미늄/폴리비닐 클로라이드), 뚜껑 물질: 알루미늄 호일))을 수행하였다.
4 mg 캡슐 및 10 mg 캡슐에 대한 가속 시험에서, 화합물 (I)의 함량은 초기 함량과 비교하여 기껏해야 각각 0.02 질량% 및 0.01 질량% 증가하였다. 추가적으로, 24개월 동안의 장기 저장 시험에서 화합물 (I)의 함량은 초기 함량과 비교하여 약간 증가하였다. 장기 저장 시험에서 화합물 (I)의 함량의 증가는 정량 한계의 유효 숫자 보다 더욱 작고, 상세하게 0.003 질량% 내지 0.004 질량%이었다. 이러한 캡슐에서 화합물 (I)의 함량의 측정을 액체 크로마토그래피에 의해 수행하고(검출 한계P하한치): 0.0020 질량%), 정량 한계(하한치)는 0.01 질량%이었다.

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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
MX2017001980A (es) * 2014-08-28 2017-05-04 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
SG11201706630UA (en) 2015-02-25 2017-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
MX2017015896A (es) 2015-06-16 2018-08-09 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
CN105801481A (zh) * 2016-05-20 2016-07-27 湖南欧亚生物有限公司 一种乐伐替尼的合成方法
CN108299294A (zh) * 2017-01-11 2018-07-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种乐伐替尼杂质的制备方法
WO2019228485A1 (zh) * 2018-06-01 2019-12-05 成都苑东生物制药股份有限公司 一种甲磺酸乐伐替尼新晶型及其制备方法
CN111320580B (zh) * 2018-12-14 2022-12-20 江苏先声药业有限公司 一种仑伐替尼中间体的制备方法
CN111377864B (zh) * 2018-12-27 2022-03-18 江苏先声药业有限公司 一种仑伐替尼杂质及其制备方法和应用
CN109824590B (zh) * 2019-02-21 2022-03-22 扬子江药业集团有限公司 仑伐替尼及其盐的制备方法
CN109851556A (zh) * 2019-03-18 2019-06-07 扬子江药业集团有限公司 仑伐替尼或其甲磺酸盐药物杂质的制备方法
CN110283122B (zh) * 2019-06-26 2021-05-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种高纯度仑伐替尼及其盐的制备方法
CN110229103A (zh) * 2019-06-27 2019-09-13 尚科生物医药（上海）有限公司 一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的制备方法
CN110563644A (zh) * 2019-10-30 2019-12-13 北京赛思源生物医药技术有限公司 一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型
CN113045491A (zh) * 2019-12-26 2021-06-29 罗欣药业(上海)有限公司 一种仑伐替尼及中间体的制备方法
WO2021217537A1 (zh) * 2020-04-30 2021-11-04 天津睿创康泰生物技术有限公司 一种乐伐替尼游离碱晶型及其制备方法
WO2021226738A1 (zh) * 2020-05-09 2021-11-18 北京睿创康泰医药研究院有限公司 包含仑伐替尼的分子水平的药物组合物及其制备方法和应用
CN113999173A (zh) * 2020-07-28 2022-02-01 药源药物化学（上海）有限公司 一种高纯度结晶的制备方法
CN112142662B (zh) * 2020-10-27 2022-03-08 南京法恩化学有限公司 一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法
KR102576608B1 (ko) 2020-12-16 2023-09-12 쌍용씨앤이 주식회사 칼슘설포알루미네이트를 함유한 수경성 조성물 및 이를 포함하는 페이스트, 모르타르 및 콘크리트의 유동성 유지방법
JP6953054B1 (ja) * 2021-03-31 2021-10-27 Ｄｅｌｔａ−Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社 湿度に敏感な医薬用途物質を安定化する方法及び安定製剤
CN115322149A (zh) * 2022-08-22 2022-11-11 思科(深圳)药物研发有限公司 一种甲磺酸仑伐替尼杂质及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040053908A1 (en) 2000-10-20 2004-03-18 Yasuhiro Funahashi Nitrogen-containing aromatic derivatives
US20070004773A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chiloro-4-(cycloproplylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-method-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
US20070037849A1 (en) 2003-11-11 2007-02-15 Toshihiko Naito Urea derivative and process for producing the same
US20070078159A1 (en) 2003-12-25 2007-04-05 Tomohiro Matsushima A crystalline form of the salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)amin ophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or the solvate of the salt and a process for preparing the same
US20070117842A1 (en) 2003-04-22 2007-05-24 Itaru Arimoto Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same

Family Cites Families (355)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3524595A (en) * 1964-10-26 1970-08-18 Kewanee Mach & Conveyor Co Processing apparatus
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
GB1458148A (en) 1974-04-19 1976-12-08 Wyeth John & Brother Ltd Carbocyclic-fused ring quinoline derivatives
JPS57123267A (en) 1981-01-23 1982-07-31 Kansai Paint Co Ltd Thermosetting paint composition
JPS5944869U (ja) 1982-09-17 1984-03-24 近畿アルミニユ−ム工業株式会社 プレートの間隔修正工具を備えた蝶番
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
EP0154434B1 (en) 1984-02-17 1993-01-27 Genentech, Inc. Human transforming growth factor and precursor or fragment thereof, cells, dna, vectors and methods for their production, compositions and products containing them, and related antibodies and diagnostic methods
US4582789A (en) 1984-03-21 1986-04-15 Cetus Corporation Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives
DE8411409U1 (de) 1984-04-11 1984-08-30 Dr.-Ing. Walter Frohn-Betriebe, 8000 München Entgasungsventil fuer lager- und/oder transportbehaelter
US4563417A (en) 1984-08-31 1986-01-07 Miles Laboratories, Inc. Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes
DE3474040D1 (en) 1984-11-22 1988-10-20 Holsten Brauerei Ag Beer and process for its preparation
ATE92499T1 (de) 1984-12-04 1993-08-15 Lilly Co Eli Tumorbehandlung bei saeugetieren.
JPS61148115A (ja) 1984-12-21 1986-07-05 Tooa Eiyoo Kk 難溶性薬物の徐放性製剤及びその製造法
JPS62168137A (ja) 1985-12-20 1987-07-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法
CH656535A5 (en) 1986-01-24 1986-07-15 Spirig Ag Process for the production of stable pharmaceutical tablets which disintegrate rapidly in water
JPH07106295B2 (ja) 1986-07-22 1995-11-15 エーザイ株式会社 調湿剤
JPS62123193A (ja) 1986-11-13 1987-06-04 Asahi Chem Ind Co Ltd テトラアザアヌレン類のコバルト化合物の製造方法
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
CA1339136C (en) 1987-07-01 1997-07-29 Sailesh Amilal Varia Amorphous form of aztreonam
US5009894A (en) 1988-03-07 1991-04-23 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Arrangement for and method of administering a pharmaceutical preparation
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US4983615A (en) 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
JPH0340486A (ja) 1989-07-07 1991-02-21 Asahi Chem Ind Co Ltd 印刷配線基板
EP0408496A3 (en) 1989-07-12 1992-07-01 Ciba-Geigy Ag Solid dosage form for pharmaceutical substances
JP2980326B2 (ja) 1989-08-31 1999-11-22 株式会社東芝 ディスク制御装置
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5180818A (en) 1990-03-21 1993-01-19 The University Of Colorado Foundation, Inc. Site specific cleavage of single-stranded dna
US5210015A (en) 1990-08-06 1993-05-11 Hoffman-La Roche Inc. Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase
EP0834576B1 (en) 1990-12-06 2002-01-16 Affymetrix, Inc. (a Delaware Corporation) Detection of nucleic acid sequences
GB9105677D0 (en) 1991-03-19 1991-05-01 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5367057A (en) 1991-04-02 1994-11-22 The Trustees Of Princeton University Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
JPH04341454A (ja) 1991-05-16 1992-11-27 Canon Inc シート収納装置
US5750376A (en) 1991-07-08 1998-05-12 Neurospheres Holdings Ltd. In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny
US5211951A (en) 1991-07-24 1993-05-18 Merck & Co., Inc. Process for the manufacture of bioerodible poly (orthoester)s and polyacetals
JPH05194259A (ja) 1991-08-30 1993-08-03 Mitsubishi Kasei Corp 抗消化性潰瘍剤
US5200194A (en) 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
AU678764B2 (en) 1992-06-03 1997-06-12 Case Western Reserve University Bandage for continuous application of biologicals
TW271400B (ko) 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
JPH06153952A (ja) 1992-11-26 1994-06-03 Nobuaki Tamamaki 微量未知二重鎖ｄｎａ分子の増幅、標識を行うための前処理方法
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE178794T1 (de) 1993-01-19 1999-04-15 Warner Lambert Co Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren
US6027880A (en) 1995-08-02 2000-02-22 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
JPH07176103A (ja) 1993-12-20 1995-07-14 Canon Inc 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体
GB9326136D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
JP3660391B2 (ja) 1994-05-27 2005-06-15 株式会社東芝 半導体装置の製造方法
JPH0848078A (ja) 1994-08-05 1996-02-20 Nippon Paper Ind Co Ltd 感熱記録体
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5656454A (en) 1994-10-04 1997-08-12 President And Fellows Of Harvard College Endothelial cell-specific enhancer
JP3207058B2 (ja) 1994-11-07 2001-09-10 財団法人国際超電導産業技術研究センター 超電導体薄膜及びその製造方法
IL115256A0 (en) 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
JPH08176138A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mercian Corp イソクマリン誘導体
US5948438A (en) 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
US5658374A (en) 1995-02-28 1997-08-19 Buckman Laboratories International, Inc. Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same
US5624937A (en) 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
US6579314B1 (en) 1995-03-10 2003-06-17 C.R. Bard, Inc. Covered stent with encapsulated ends
ES2332984T3 (es) 1995-03-30 2010-02-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinazolinas.
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
EP0831829B1 (en) 1995-06-07 2003-08-20 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
JPH0923885A (ja) 1995-07-12 1997-01-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 遺伝子発現ライブラリー及びその製造法
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US6346398B1 (en) 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
AU7340096A (en) 1995-11-07 1997-05-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JPH09234074A (ja) 1996-03-04 1997-09-09 Sumitomo Electric Ind Ltd アダプター二本鎖ｄｎａ及びそれを用いたｄｎａ増幅方法
JP2002503207A (ja) 1996-04-17 2002-01-29 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としてのＮ―（アミジノフェニル）―Ｎ’―（置換）―３Ｈ―２，４―ベンゾジアゼピン―３―オン誘導体
AU3568897A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
EP0912175A4 (en) 1996-06-28 1999-09-08 Merck & Co Inc FIBRINOGENIC RECEPTOR ANTAGONISTS
PT912559E (pt) 1996-07-13 2003-03-31 Glaxo Group Ltd Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ID19430A (id) 1996-07-13 1998-07-09 Glaxo Group Ltd Senyawa senyawa heterosiklik
JPH10147524A (ja) 1996-09-20 1998-06-02 Nippon Kayaku Co Ltd フォルスコリン誘導体含有経口製剤及び医薬製剤の製法
AU733551B2 (en) 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
CN1072657C (zh) 1996-09-30 2001-10-10 日本农药株式会社 1,2,3－噻二唑衍生物和其盐以及农业园艺病毒防治剂及其使用方法
JPH10114655A (ja) 1996-10-09 1998-05-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 固形製剤
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6413971B1 (en) 1996-11-27 2002-07-02 Pfizer Inc Fused bicyclic pyrimidine derivatives
TW486370B (en) 1996-12-25 2002-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Rapidly disintegrable pharmaceutical composition
WO1998032436A1 (en) 1997-01-29 1998-07-30 Eli Lilly And Company Treatment for premenstrual dysphoric disorder
JP3040486U (ja) 1997-02-13 1997-08-19 有限会社ザップ フィッシングジャケット
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
RU2241708C2 (ru) 1997-02-19 2004-12-10 Берлекс Лабораториз, Инк. N-гетероциклические производные и их применение в качестве ингибиторов синтазы оксида азота
US6090556A (en) 1997-04-07 2000-07-18 Japan Science & Technology Corporation Method for quantitatively determining the expression of a gene
WO1998050346A2 (en) 1997-04-18 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
JPH10316576A (ja) 1997-05-13 1998-12-02 Nissui Pharm Co Ltd キトサン含有錠剤
ATE277612T1 (de) 1997-05-23 2004-10-15 Bayer Ag Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen
SK283394B6 (sk) 1997-06-10 2003-07-01 Synthon B. V. Zlúčeniny 4-fenylpiperidínu a jej farmaceuticky prijateľné soli, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
WO1999001738A2 (en) 1997-06-30 1999-01-14 University Of Maryland, Baltimore Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis
BE1011251A3 (fr) 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
JP3765918B2 (ja) 1997-11-10 2006-04-12 パイオニア株式会社 発光ディスプレイ及びその駆動方法
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
ID26956A (id) 1997-12-22 2001-02-22 Bayer Ag Pencegahan raf kinase menggunakan simetris dan nonsimetris yang digantikan diphenil urea
UA71904C2 (en) 1997-12-22 2005-01-17 Compounds and methods of treating by inhibiting raf kinase using heterocyclic substituted urea derivatives
IL136738A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
IL136768A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
KR20010041344A (ko) 1998-02-25 2001-05-15 브루스 엠. 에이센, 토마스 제이 데스로저 포스포리파제 효소의 억제제
EP1058538B9 (en) 1998-03-06 2013-01-02 Aptalis Pharma S.r.l. Fast disintegrating tablets
DE19814257A1 (de) 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Brauseformulierungen
JPH11322596A (ja) 1998-05-12 1999-11-24 Shionogi & Co Ltd 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US8097648B2 (en) 1998-06-17 2012-01-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
EP2277873B1 (en) 1998-06-17 2012-05-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediate compound for the preparation of halichondrin analogs
US6653341B1 (en) 1998-06-17 2003-11-25 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
IL141762A0 (en) 1998-10-01 2002-03-10 Novartis Ag New oral formulations
EA003786B1 (ru) 1998-11-19 2003-10-30 Варнер Ламберт Компани N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламид - необратимый ингибитор тирозинкиназ
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
CN1183114C (zh) 1999-01-22 2005-01-05 麒麟麦酒株式会社 喹啉衍生物及喹唑啉衍生物
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
EP1154774B1 (en) 1999-02-10 2005-06-22 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
JP2000328080A (ja) 1999-03-12 2000-11-28 Shin Etsu Chem Co Ltd シートベルト用低摩擦化処理剤
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
ATE269357T1 (de) 1999-04-28 2004-07-15 Univ Texas Zusammensetzungen und verfahren zur krebsbehandlung durch die selektive hemmung von vegf
AU4778500A (en) 1999-05-20 2000-12-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Composition containing ascorbic acid salt
JP4304357B2 (ja) 1999-05-24 2009-07-29 独立行政法人理化学研究所 完全長ｃＤＮＡライブラリーの作成法
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP2001047890A (ja) 1999-08-06 2001-02-20 Toyota Motor Corp 車両用パワープラントの制御装置
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
DOP2000000070A (es) 1999-09-28 2002-02-28 Bayer Healthcare Llc Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibición de angiogénesis
US6762180B1 (en) 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
JP2001131071A (ja) 1999-10-29 2001-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物
AU784338B2 (en) 1999-11-01 2006-03-16 Curagen Corporation Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
US20080241835A1 (en) 1999-11-01 2008-10-02 Genentech, Inc. Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
CA2389360C (en) 1999-11-16 2008-06-03 Steffen Breitfelder Urea derivatives as anti-inflammatory agents
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
US20020010203A1 (en) 1999-12-22 2002-01-24 Ken Lipson Methods of modulating c-kit tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
ATE289311T1 (de) 1999-12-24 2005-03-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Kondensierte purinderivate
EP1243582A4 (en) 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
NZ520640A (en) 2000-02-15 2005-04-29 Upjohn Co Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
JP3657203B2 (ja) 2000-04-21 2005-06-08 エーザイ株式会社 銅クロロフィリン塩含有液剤組成物
CN1116047C (zh) 2000-06-05 2003-07-30 华中科技大学 用泥鳅制成的护肝功能食品及其制备方法
AU2001269766A1 (en) 2000-06-09 2001-12-24 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
AU2001277621A1 (en) 2000-08-09 2002-03-04 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
CA2427184A1 (en) 2000-11-22 2002-05-30 Novartis Ag Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity
AU2002232439A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
US6544552B2 (en) 2001-01-11 2003-04-08 Particle And Coating Technologies, Inc. Method of producing porous tablets with improved dissolution properties
AU2002247248B2 (en) 2001-03-02 2007-07-05 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education PCR method
EP1490362A2 (en) 2001-03-08 2004-12-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. (homo)piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases
HUP0304093A3 (en) 2001-04-06 2008-08-28 Wyeth Corp Antineoplastic combinations containing and mtor inhibitor and an antimetabolic antineoplastic agent and pharmaceutical compositions containing them
JP2004536290A (ja) 2001-04-19 2004-12-02 ゲゼルシャフト　フュア　バイオテクノロギッシェ　フォーシュンク　エム　ベー　ハー（ゲー　ベー　エフ） 安定した、再生可能な抗体アレイの作製方法
JP3602513B2 (ja) 2001-04-27 2004-12-15 麒麟麦酒株式会社 アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
TWI324154B (ko) 2001-04-27 2010-05-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
JP2003026576A (ja) 2001-05-09 2003-01-29 Eisai Co Ltd 味覚改善製剤
US6812341B1 (en) 2001-05-11 2004-11-02 Ambion, Inc. High efficiency mRNA isolation methods and compositions
DK1392313T3 (da) 2001-05-16 2007-06-25 Novartis Ag Kombination omfattende N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoyl-amido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin og et biphosphonat
AU2002303892A1 (en) 2001-05-30 2002-12-09 Jingrong Cui 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
ATE443047T1 (de) 2001-06-22 2009-10-15 Kirin Pharma Kk Chinolinderivat und chinazolinderivat, die die selbstphosphorylierung des hepatocytus- proliferator-rezeptors hemmen, und diese enthaltende medizinische zusammensetzung
US20030013208A1 (en) 2001-07-13 2003-01-16 Milagen, Inc. Information enhanced antibody arrays
GB0117144D0 (en) 2001-07-13 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Process
JP4827154B2 (ja) 2001-07-25 2011-11-30 株式会社オーイズミ 遊技装置
JP3088018U (ja) 2001-08-02 2002-08-30 ユーエス工業株式会社 垂木支持用ブラケットを備えたパイプバンド
GB0119467D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US7063946B2 (en) 2001-09-10 2006-06-20 Meso Scale Technologies, Llc. Methods, reagents, kits and apparatus for protein function analysis
CA2460845A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis
JP2005508336A (ja) 2001-09-27 2005-03-31 アラーガン、インコーポレイテッド キナーゼ阻害物質としての３−（アリールアミノ）メチレン−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン類
JP4130179B2 (ja) 2001-09-27 2008-08-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 骨髄腫を処置するためのｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用
AU2002340139A1 (en) 2001-10-09 2003-04-22 The University Of Cincinnati Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer
US7658924B2 (en) 2001-10-11 2010-02-09 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
US7521053B2 (en) 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
EP1447405A4 (en) 2001-10-17 2005-01-12 Kirin Brewery QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTORS
ATE370123T1 (de) 2001-11-27 2007-09-15 Wyeth Corp 3-cyanochinoline als inhibitoren von egf-r- und her2-kinasen
GB0201508D0 (en) 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
JP2003252737A (ja) 2002-03-04 2003-09-10 Shin Etsu Chem Co Ltd 口腔用組成物
DK1487856T3 (da) 2002-03-04 2010-10-18 Imclone Llc KDR-specifikke humane antistoffer og deres anvendelse
WO2003074045A1 (fr) 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Agent antitumoral comprenant une combinaison d'un compose heterocyclique contenant un sulfamide et d'un inhibiteur d'angiogenese
MXPA04008720A (es) 2002-03-12 2004-12-06 Squibb Bristol Myers Co Suspension oral de sabor agradable y metodo.
AU2003226676A1 (en) 2002-03-20 2003-09-29 Dana-Farber Cancer Institute Inc. Methods and compositions for the identification, assessment, and therapy of small cell lung cancer
US6790852B2 (en) 2002-04-18 2004-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles
EP1535910A4 (en) 2002-05-01 2007-03-14 Kirin Brewery CHINOLINE DERIVATIVES AND CHINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING AUTOPHOSPHORILATION OF THE MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR RECEPTOR
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
AU2003251968A1 (en) 2002-07-16 2004-02-02 Children's Medical Center Corporation A method for the modulation of angiogenesis
DK1523512T3 (da) 2002-07-22 2020-03-30 Aspen Aerogels Inc Polyimide-aerogeler, carbon-aerogeler, og metalcar-bidaerogeler og fremgangsmåder til fremstilling af samme
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7252976B2 (en) 2002-08-28 2007-08-07 Board Of Regents The University Of Texas System Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample
RU2310651C2 (ru) 2002-08-30 2007-11-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Азотсодержащие ароматические производные, фармацевтическая композиция, их содержащая, способ лечения и применение
CA2499682A1 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Kosan Biosciences, Inc. Epo d + 5-fu/gemcitabine
GB0223380D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
JP4749660B2 (ja) 2002-10-16 2011-08-17 武田薬品工業株式会社 安定な固形製剤
EP2596792A1 (en) 2002-10-16 2013-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
JP2006511486A (ja) 2002-10-21 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｃｒｔｈ２拮抗剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体
JPWO2004039782A1 (ja) 2002-10-29 2006-03-02 麒麟麦酒株式会社 Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
DE10250711A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Degussa Ag Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
WO2004041308A1 (en) 2002-11-06 2004-05-21 Cyclacel Limited Pharmaceutical composition comprising a cdk inhibitor and gemcitabine
GB0226434D0 (en) 2002-11-13 2002-12-18 Astrazeneca Ab Combination product
ITSV20020056A1 (it) 2002-11-14 2004-05-15 Alstom Transp Spa Dispositivo e metodo di verifica di motori software logici di comando di impianti ferroviari, in particolare di impianti di stazione
AR042042A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Sugen Inc Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular
EP2397462A3 (en) 2003-01-14 2012-04-04 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods of treatment for heart failure
JP3581361B1 (ja) 2003-02-17 2004-10-27 株式会社脳機能研究所 脳活動測定装置
JP2006523620A (ja) 2003-02-19 2006-10-19 バイオヴェイル ラボラトリーズ インコーポレイテッド 急速吸収選択的５−ｈｔ作用剤製剤
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
CA2517886A1 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
JPWO2004080462A1 (ja) 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤
JPWO2004081047A1 (ja) 2003-03-14 2006-06-29 大正製薬株式会社 モノクローナル抗体及びこれを産生するハイブリドーマ
AU2004220225B2 (en) 2003-03-14 2010-06-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
CN1744881A (zh) 2003-04-02 2006-03-08 普利瓦研究与发展有限公司 苦味减轻了的药物组合物
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1473043A1 (en) 2003-04-29 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis
US7107104B2 (en) 2003-05-30 2006-09-12 Medtronic, Inc. Implantable cortical neural lead and method
JP2005008534A (ja) 2003-06-17 2005-01-13 Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) 抗癌剤及び癌の治療方法
KR20060033782A (ko) 2003-07-10 2006-04-19 아스트라제네카 아베 백금 화합물 및 임의적으로 이온화 방사능과 조합된퀴나졸린 유도체 ｚｄ6474의 혈관신생 및/또는 증가된 혈관투과성 관련 질환 치료 용도
ATE395052T1 (de) 2003-08-15 2008-05-15 Ab Science Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes
US7485658B2 (en) 2003-08-21 2009-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors
US7521448B2 (en) 2003-08-21 2009-04-21 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzimidazolyl c-Kit inhibitors
MXPA06002017A (es) 2003-08-21 2006-05-31 Osi Pharm Inc Pirazolil-amidil-bencimidazolilo n-sustituidos, ibnhibidores de c-kit.
US7312243B1 (en) 2003-08-29 2007-12-25 Jay Pravda Materials and methods for treatment of gastrointestinal disorders
CN1856327A (zh) 2003-09-23 2006-11-01 诺瓦提斯公司 Vegf受体抑制剂与化疗剂的组合
EP1673085B1 (en) 2003-09-26 2011-11-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
KR200340552Y1 (ko) 2003-10-08 2004-02-11 주식회사 엘지화학 창틀 내부에 블라인드 및 방범창 설치가 용이한 이중창틀
JP2005124034A (ja) 2003-10-20 2005-05-12 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 発信者の特定及び発信者への呼び返しを可能とする回線設定方法
US20080312192A1 (en) 2003-11-28 2008-12-18 Guido Bold Diaryl Urea Derivatives in the Treatment of Protein Kinase Dependent Diseases
US6984403B2 (en) 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
EP1711196A4 (en) 2003-12-05 2011-09-14 Bristol Myers Squibb Co INHIBITORS OF TYPE-2 VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR RECEPTORS
CN1933839A (zh) 2004-01-23 2007-03-21 安进公司 化合物和使用方法
TW200538097A (en) 2004-02-27 2005-12-01 Eisai Co Ltd Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
ES2311992T3 (es) 2004-05-21 2009-02-16 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados de quinolina sustituida com,o inhibidores de cinesina mitotica.
EP1755608A1 (en) 2004-06-03 2007-02-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Treatment with gemcitabine and an egfr-inhibitor
AU2005265027A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods for the identification and use of compounds suitable for the treatment of drug resistant cancer cells
US20050288290A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US20050288521A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthetic conversion of paclitaxel to docetaxel
JP5368701B2 (ja) 2004-07-02 2013-12-18 エクセリクシス、インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーター及び使用方法
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
US7306807B2 (en) 2004-09-13 2007-12-11 Wyeth Hemorrhagic feline calicivirus, calicivirus vaccine and method for preventing calicivirus infection or disease
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
ES2322175T3 (es) 2004-09-17 2009-06-17 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida.
EP1794137A4 (en) 2004-09-27 2009-12-02 Kosan Biosciences Inc SPECIFIC KINASE INHIBITORS
JP4884975B2 (ja) 2004-10-01 2012-02-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 微粒子含有組成物およびその製造方法
SG156668A1 (en) 2004-10-19 2009-11-26 Amgen Inc Angiopoietin-2 specific binding agents
EP1827445A2 (en) 2004-11-22 2007-09-05 King Pharmaceuticals Research and Development Inc. Enhancing treatment of cancer and hif-1 mediated disoders with adenosine a3 receptor antagonists
DK1701722T3 (da) 2004-11-23 2010-01-11 Dong Wha Pharm Co Ltd N-Hydroxy-4-{5-[4-(5-isopropyl-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenoxy]pentoxy} benzamidin-2-methansulfonsyresalt
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
CN100341504C (zh) 2004-12-01 2007-10-10 鲁南制药集团股份有限公司 佐米曲普坦速释制剂
JP2008523072A (ja) 2004-12-07 2008-07-03 ルーカス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
AU2005319382B2 (en) 2004-12-21 2011-04-07 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
JP2006230816A (ja) 2005-02-25 2006-09-07 H & A Investment:Kk サンダル用ホルダー
US20080286282A1 (en) 2005-02-28 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel Use of Sulfonamide Compound in Combination with Angiogenesis Inhibitor
WO2006090930A1 (ja) 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の新規併用
EP1859797A4 (en) 2005-02-28 2011-04-13 Eisai R&D Man Co Ltd NEW SIMULTANEOUS USE OF A SULPHONAMIDE COMPOUND AND A MEDIUM AGAINST CANCER
US7221831B2 (en) 2005-03-03 2007-05-22 Nexans Multi-tube fiber optic cable and system and method for making the same
CA2607147C (en) 2005-05-09 2018-07-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
KR20080014002A (ko) 2005-05-17 2008-02-13 액테리온 파마슈티칼 리미티드 분산가능 정제
EP1885723A2 (en) 2005-05-17 2008-02-13 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
RS52010B (en) 2005-06-22 2012-04-30 Plexxikon Inc. DERIVATI PIROLO [2, 3-B] PIRIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE
JP4733700B2 (ja) * 2005-06-23 2011-07-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩のアモルファスおよびその製造方法
EP1926494A2 (en) 2005-06-29 2008-06-04 Carlo Pedone Agonistic and antagonistic peptide mimetics of the vegf alpha-helix binding region for use in therapy
CA2614526A1 (en) 2005-07-11 2006-10-12 Nycomed Danmark Aps Benzimidazole formulation
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US20080219977A1 (en) 2005-07-27 2008-09-11 Isaiah Josh Fidler Combinations Comprising Gemcitabine and Tyrosine Kinase Inhibitors for the Treatment of Pancreatic Cancer
EP1925941B1 (en) 2005-08-01 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
ES2424651T3 (es) 2005-08-24 2013-10-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nuevo derivado de piridina y derivado de pirimidina (3)
EP1938842A4 (en) 2005-09-01 2013-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS
CN1308012C (zh) 2005-11-02 2007-04-04 广州中医药大学第二附属医院 一种治疗脑出血的中药组合物及其制备方法
WO2007052850A1 (ja) 2005-11-07 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用
WO2007061127A1 (ja) 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
PL1959955T3 (pl) 2005-12-05 2011-04-29 Pfizer Prod Inc Sposób traktowania nieprawidłowego wzrostu komórek
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
KR100728926B1 (ko) 2006-03-20 2007-06-15 삼성전자주식회사 3축 힌지 구조를 갖는 휴대용 전자기기
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
AU2007288793B2 (en) 2006-08-23 2012-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
BRPI0716555A2 (pt) 2006-09-07 2013-09-24 Astrazeneca Ab mÉtodos para prever a probabilidade de que um paciente É um candidato para tratamento com uma droga de ret responderÁ ao citado tratamento, e para tratar um paciente, iniciador direto mutante de arms, e, kit diagnàstico
JP2010506840A (ja) 2006-10-12 2010-03-04 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド ナンセンス突然変異抑制治療用の経口的に活性な１，２，４−オキサジアゾールの投与方法
JP2009184925A (ja) 2006-11-02 2009-08-20 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ５−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１ｈ−ピラゾール誘導体
WO2008089459A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of mek
CN101616671A (zh) 2007-01-19 2009-12-30 卫材R&D管理有限公司 胰腺癌治疗用组合物
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
KR20090090365A (ko) 2007-02-23 2009-08-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 Ｈｇｆｒ 유전자 증폭 세포주에 대하여 우수한 세포 증식 억제 효과 및 항종양 효과를 나타내는 피리딘 유도체 또는 피리미딘 유도체
EP2133094A4 (en) 2007-03-05 2010-10-13 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION
EP2133095A4 (en) 2007-03-05 2012-09-26 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION
GB2448181B (en) 2007-04-05 2011-11-09 Ford Global Tech Llc Vehicle headlight beam controls
US7807172B2 (en) 2007-06-13 2010-10-05 University Of Washington Methods and compositions for detecting thyroglobulin in a biological sample
PE20090368A1 (es) 2007-06-19 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-igf
EP2074118A2 (en) 2007-07-09 2009-07-01 AstraZeneca AB Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
CA2924436A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use
AU2008325608B2 (en) 2007-11-09 2013-03-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
JP2009132660A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
KR101506062B1 (ko) 2008-01-29 2015-03-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 저해 물질과 탁산의 병용
GB2456907A (en) 2008-01-30 2009-08-05 Astrazeneca Ab Method for determining subsequent VEGFR2 inhibitor therapy comprising measuring baseline VEGF level.
JP2011516412A (ja) 2008-03-05 2011-05-26 ビカス セラピューティクス，エルエルシー 癌および粘膜炎の治療のための組成物および方法
US8044240B2 (en) 2008-03-06 2011-10-25 Ardea Biosciences Inc. Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
CA2720671A1 (en) 2008-04-14 2009-10-22 Ardea Biosciences, Inc. Compositions and methods for preparing and using same
WO2009137649A2 (en) 2008-05-07 2009-11-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating thyroid cancer
CA2723617A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Amgen Inc. Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
WO2009150255A2 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Markers for predicting response and survival in anti-egfr treated patients
JP2011527703A (ja) 2008-07-11 2011-11-04 ノバルティス アーゲー （ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路のモジュレーターの配合物
US20110257035A1 (en) 2008-10-21 2011-10-20 Bayer Healthcare Llc Identification of signature genes associated with hepatocellular carcinoma
WO2010086964A1 (ja) 2009-01-28 2010-08-05 株式会社 静岡カフェイン工業所 がん治療のための併用療法
US20120164148A1 (en) 2009-08-07 2012-06-28 The Wistar Institute Compositions Containing JARID1B Inhibitors and Methods for Treating Cancer
MY162940A (en) 2009-08-19 2017-07-31 Eisai R&D Man Co Ltd Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
WO2011022335A1 (en) 2009-08-21 2011-02-24 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Methods of using cd44 fusion proteins to treat cancer
EP2293071A1 (en) 2009-09-07 2011-03-09 Universität Zu Köln Biomarker for colorectal cancer
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
KR20130091331A (ko) 2010-07-16 2013-08-16 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 함질소 방향족 복소환 유도체
AU2011281706A1 (en) 2010-07-19 2013-01-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of breast cancer
SG187012A1 (en) 2010-07-19 2013-02-28 Hoffmann La Roche Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of pancreatic cancer
CA2805708A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
EP2596362A1 (en) 2010-07-19 2013-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
WO2012019300A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Siu K W Michael Endometrial cancer biomarkers and methods of identifying and using same
US20120077837A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent
MX352844B (es) 2011-02-28 2017-12-11 Calitor Sciences Llc Compuestos de quinolina sustituidos y metodos de uso.
WO2012119095A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Fus1/tusc2 therapies
CA2828940C (en) 2011-03-10 2024-04-16 Provectus Pharmaceuticals, Inc. Combination of local and systemic immunomodulative therapies for enhanced treatment of cancer
WO2012131297A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Jonathan Bayldon Baell Pyrido [3',2' :4,5] thieno [3, 2-d] pyrimidin- 4 - ylamine derivatives and their therapeutical use
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012154935A1 (en) 2011-05-12 2012-11-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers that are predictive of responsiveness or non-responsiveness to treatment with lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
ES2622401T3 (es) 2011-05-17 2017-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Método de predicción de la eficacia de un inhibidor de la angiogénesis
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013019906A1 (en) 2011-08-01 2013-02-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
US20130071403A1 (en) 2011-09-20 2013-03-21 Vical Incorporated Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
CA2873402C (en) 2012-05-15 2023-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
EP2849784A1 (en) 2012-05-16 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of cd37 antibodies with ice (ifosfamide, carboplatin, etoposide)
SG10201702421TA (en) 2012-10-02 2017-05-30 Bristol Myers Squibb Co Combination of anti-kir antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat cancer
JP6466339B2 (ja) 2012-12-04 2019-02-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 乳がんの処置におけるエリブリンの使用
WO2014113729A2 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Mecicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
KR102190597B1 (ko) 2013-02-28 2020-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체
JP2014174062A (ja) 2013-03-12 2014-09-22 Jfe Engineering Corp コンクリートで被覆された鋼材の腐食診断方法
EP2997377B1 (en) 2013-05-14 2018-07-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
BR112015029386B1 (pt) 2013-06-26 2023-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Uso de eribulina e lenvatinibe como terapia de combinação e kit
JP6102624B2 (ja) 2013-08-08 2017-03-29 エヌ・イーケムキャット株式会社 電気化学測定用ディスク電極の製作方法
US9174998B2 (en) 2013-12-25 2015-11-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. (6S,9aS)-N-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide compound
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
KR20160108568A (ko) 2014-02-04 2016-09-19 인사이트 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합
MX2017001980A (es) * 2014-08-28 2017-05-04 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
MX2017015896A (es) 2015-06-16 2018-08-09 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
KR102559211B1 (ko) 2015-06-23 2023-07-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사마이드의 결정
US20200375975A1 (en) 2016-04-15 2020-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of Renal Cell Carcinoma with Lenvatinib and Everolimus
CN107305202B (zh) 2016-04-22 2020-04-17 北京睿创康泰医药研究院有限公司 分析甲磺酸乐伐替尼及其制剂杂质的hplc方法及杂质作参比标准的用途
BR112019014127A2 (pt) 2017-02-08 2020-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composição farmacêutica para tratamento de tumores

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040053908A1 (en) 2000-10-20 2004-03-18 Yasuhiro Funahashi Nitrogen-containing aromatic derivatives
US20070117842A1 (en) 2003-04-22 2007-05-24 Itaru Arimoto Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same
US20070037849A1 (en) 2003-11-11 2007-02-15 Toshihiko Naito Urea derivative and process for producing the same
US20070078159A1 (en) 2003-12-25 2007-04-05 Tomohiro Matsushima A crystalline form of the salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)amin ophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or the solvate of the salt and a process for preparing the same
US20070004773A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chiloro-4-(cycloproplylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-method-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same

Non-Patent Citations (1)

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