CN104119321B - 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物 - Google Patents
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Abstract
二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物。本发明属于医药化工领域，具体涉及N‑（5‑（（Z）‑(5‑氟‑2‑羰基吲哚‑3‑亚)甲基）‑2，4‑二甲基‑1氢‑吡咯‑3‑基）‑3‑（4‑甲基哌嗪‑1‑基）丙酰胺二马来酸盐（化合物I）及其多晶型物。本发明还涉及化合物I多晶型物的制备方法，包含化合物I及其多晶型物的药用组合物，以及所述化合物I及其多晶型物的制药用途。本发明的化合物I的多晶型物具有良好的结晶度和物理和/或化学稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺二马来酸盐（化合物I）、其多晶型物和制备方法，含有化合物I及其多晶型物的药物组合物，以及所述化合物I及其多晶型物的制药用途。
背景技术
癌症目前仍然是全球人类死亡的首要原因。据统计，每年全球1200万人被确诊为癌症，960万人死于癌症。占所有死亡人数的13%。全世界癌症发病人数和死亡人数将继续上升，如果不采取干预措施，预计2030年全世界将有2600万新增病例，死亡人数达到1700万人。死亡率排在前几位的癌症有肺癌，胃癌，肝癌、结肠直肠癌等。
酪氨酸激酶是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，可以开发成为抗肿瘤药物。
小分子酪氨酸激酶抑制剂作为靶向抗肿瘤药物已在临床上广泛应用，可以用于各种实体瘤和血液肿瘤，为肿瘤的临床治疗作出了很大贡献。WO0160814，WO2008067756、WO2008138184、WO2008138232、WO2007085188、WO2005058309和WO2006002422等公开了吡咯取代的二氢吲哚酮结构类型的衍生物，具有抑制酪氨酸激酶的活性。该结构类型的药物中，已上市的有辉瑞公司开发的Sunitinib，属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，有很强的抗血管生成作用，而且能抑制肿瘤细胞增殖。自2006年1月经美国FDA批准以来，临床疗效确切，目前已在60多个国家上市，用于治疗经伊马替尼治疗而疾病仍在进展或不能耐受该药治疗的胃肠道基质瘤和进行性肾细胞癌。
WO2011153814A1公开了N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺化合物及其制备方法，并且该化合物有开发成抗肿瘤药物的潜力。但该化合物溶解度很小，因此，有需求寻找具有更优的物理和/或化学性质的形式，以满足药物输送的应用。
发明内容
发明人通过大量实验，成功制备了N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺的二马来酸盐形式及其多种结晶型，并证明其在pH6.8左右的磷酸盐溶液中溶解度较好，有利于体内吸收；并且具有更好的稳定性，有利于包装和贮存，由此完成了本发明。
本发明第一方面提供了式Ⅰ所示的化合物：
所述化合物的命名为N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺二马来酸盐，在本发明中，亦称为化合物Ⅰ。
根据本发明第一方面的化合物，其为多晶型物。
（1）根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰：5.5±0.20°、8.3±0.20°、13.8±0.20°、16.6±0.20°、22.2±0.20°、25.1±0.20°、26.3±0.20°、27.9±0.20°；
优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰：5.5±0.20°、6.5±0.20°、8.3±0.20°、9.8±0.20°、11.0±0.20°、13.0±0.20°、13.8±0.20°、16.6±0.20°、18.3±0.20°、22.2±0.20°、22.8±0.20°、23.5±0.20°、25.1±0.20°、26.3±0.20°、27.9±0.20°、28.7±0.20°；
在本发明的实施方案中，其具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，差示扫描量热分析显示，该晶型在194～220℃有吸热峰，确认化合物开始熔化。
在本发明的具体实施方案中，其为晶型A。
在本发明的具体实施方案中，所述晶型A的热重分析显示，该晶型在40～170℃约失重8.5%，但并未有相应的热量变化，不是溶剂化物或水合物，其失去的重量代表有游离溶剂存在；在200℃继续失重，化合物I熔化。
（2）根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，所述晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰：6.4±0.2°、9.7±0.20°、12.4±0.20°、13.0±0.20°、16.3±0.20°、22.9±0.20°、24.3±0.2°、25.2±0.2°、26.2±0.20°；
优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰：6.4±0.20°、7.5±0.20°、8.8±0.20°、9.7±0.20°、12.4±0.20°、13.0±0.20°、16.3±0.20°、17.4±0.20°、18.0±0.20°、18.8±0.20°、19.6±0.20°、21.8±0.20°、22.9±0.20°、24.3±0.20°、25.2±0.20°、26.2±0.20°、26.9±0.20°、33.0±0.20°；
在本发明的实施方案中，其具有基本如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，差示扫描量热分析显示，该晶型在188-274℃有吸热峰，确认化合物熔化吸热。
在本发明的具体实施方案中，其为晶型B。
在本发明的具体实施方案中，所述晶型B的热重分析显示，该晶型约失重0.56%，为无溶剂无水物。
（3）根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰：2.8±0.20°、5.6±0.20°、8.4±0.20°、16.4±0.20°、22.5±0.20°、25.4±0.20°、26.6±0.20°、28.2±0.20°；
优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰：2.8±0.20°、5.6±0.20°、8.4±0.20°、11.2±0.20°、16.4±0.20°、19.5±0.20°、22.5±0.20°、24.0±0.20°、25.4±0.20°、26.6±0.20°、28.2±0.20°；
在本发明的实施方案中，其具有基本如图7所示的X-射线粉末衍射图谱。
根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，差示扫描量热分析显示，该晶型在150～185℃和209～230℃有两处吸热峰。第一个吸热峰为失去溶剂合物中的DMF所致，第二个吸热峰表示化合物I开始熔化。
在本发明的具体实施方案中，其为晶型C。
在本发明的具体实施方案中，所述晶型C的热重分析分析显示，该晶型约失重12.1%，为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶剂合物，含有约1个N,N-二甲基甲酰胺分子。
（4）根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，所述晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰：5.6±0.20°、8.4±0.20°、14.0±0.20°、22.5±0.20°、23.8±0.20°、25.4±0.20°、26.5±0.20°、28.3±0.20°；
优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰：5.6±0.20°、8.4±0.20°、9.0±0.20°、14.0±0.20°、14.7±0.20°、15.6±0.20°、16.6±0.20°、18.1±0.20°、22.5±0.20°、23.8±0.20°、24.6±0.20°、25.4±0.20°、26.5±0.20°、28.3±0.20°、29.5±0.20°；
在本发明的实施方案中，其具有基本如图10所示的X-射线粉末衍射图谱。
根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，差示扫描量热分析显示，该晶型在182～201℃，202～225℃有两处吸热峰。第一个吸热峰为失去溶剂合物中的DMSO所致，第二个吸热峰表示化合物I开始熔化。
在本发明的具体实施方案中，其为晶型D。
在本发明的具体实施方案中，晶型D的热重分析分析显示，该晶型约失重11.8%，为二甲基亚砜（DMSO）溶剂合物，含有约1个二甲压砜分子。
本发明的第二方面还涉及本发明第一方面任一项的化合物的制备方法：
（1）本发明第一方面第（3）项的化合物的制备方法：
N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与马来酸在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中搅拌反应，得到本发明第一方面第（3）项的化合物；其中所述N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与马来酸的摩尔比为1:2；
（2）本发明第一方面第（4）项的化合物的制备方法：
N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与马来酸在二甲亚砜中搅拌反应，得到本发明第一方面第（4）项的的化合物；其中所述N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与马来酸的摩尔比为1:2；
（3）本发明第一方面第（1）项的化合物的制备方法：
N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与马来酸在四氢呋喃、四氢呋喃/水、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环中搅拌反应，得到本发明第一方面第（1）项的化合物；其中所述N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与马来酸的摩尔比为1:2；
（4）本发明第一方面第（2）项的化合物的制备方法：
N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与马来酸在水、DMF/水、N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）/水、甲醇、乙二醇、乙腈中搅拌反应，得到本发明第一方面第（2）项的化合物；其中所述N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与马来酸的摩尔比为1:2；所述DMF、DMAC与水的混合溶剂中只要水的含量不为0即可，其中优选1:0.5～20；
或者，
将本发明第一方面第（3）或（4）项的化合物在水中打浆搅拌，过滤干燥后得到本发明第一方面第（2）项的化合物；
或者，
将本发明第一方面第（3）或（4）项的化合物在150～200℃下烘干，得到本发明第一方面第（2）项的化合物。
在本发明中，N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺是本领域普通技术人员根据已有技术可以制备的，在一个示例性的方法中，N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺可以参照文献WO2011153814A1制备。
本发明的第三方面涉及药物组合物，其含有本发明第一方面任一项的化合物，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人)与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
在本发明中，所述与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症是指，由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移；
在本发明中，所述由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移是指，erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经***、***、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、卵巢、胰腺、***、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。
本发明还涉及本发明第一方面任一项所述的化合物在制备作为受体酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。
本发明还涉及预防和/或治疗哺乳动物(包括人)与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物施用预防和/或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的化合物的步骤。
下面进一步对本发明进行详细描述：
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，所述多晶型物是指物质由于分子或离子按不同方式排列而形成的晶体；在本发明的具体实施方案中，所述化合物I的多晶型物是指化合物I的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D。
本发明的化合物I的多晶型物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，其中“±0.2°”为允许的测量误差范围。
本发明的化合物I的多晶型物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。
本发明化合物I的多晶型物所示的活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其他抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
本发明所用的术语“组合物”或“药物组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本领域技术人员可以使用已知的药物载体，将本发明的化合物I，或化合物I的多晶型物制备成适合的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入药物溶媒后可立即使用)。
本发明所用的术语“治疗和/或预防有效量”是引起研究人员、兽医、医生或其他人所寻求的组织、***、动物或人的生物学或医学应答的药物或药物制剂的量。
当用于上述治疗和/或预防时，本发明化合物I、或化合物I的多晶型物和药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和***率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明化合物I的多晶型物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
附图说明
图1为实施例2的化合物I晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例2的化合物I晶型A的差示扫描量热分析图谱。
图3为实施例2的化合物I晶型A的热重分析图谱。
图4为实施例8的化合物I晶型B的X-射线粉末衍射图谱。
图5为实施例8的化合物I晶型B的差示扫描量热分析图谱。
图6为实施例8的化合物I晶型B的热重分析图谱。
图7为实施例6的化合物I晶型C的X-射线粉末衍射图谱。
图8为实施例6的化合物I晶型C的差示扫描量热分析图谱
图9为实施例6的化合物I晶型C的热重分析图谱。
图10为实施例7的化合物I晶型D的X-射线粉末衍射图谱。
图11为实施例7的化合物I晶型D的差示扫描量热分析图谱
图12为实施例7的化合物I晶型D的热重分析图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的；温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温或常温（一般为10～30℃）环境下进行。
本发明所用的检测仪器：
（1）核磁共振谱
仪器型号：Varian INOVA-400核磁共振仪。
测试条件：溶剂DMSO-d6。
（2）X-射线粉末衍射仪
仪器型号：PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为3～45°（2θ），扫描速度4°/分钟，扫描时间6分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
（3）TGA/DSC1同步热分析仪
仪器型号：METTLER TGA/DSC1。
测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至250℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
按照WO2011153814A1中描述的方法可以制备N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺，如下面实施例1所示。
实施例1：N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-
基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺的制备：
a.N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-
3-基｝-3-溴-丙酰胺的合成：
将3-溴丙酸（338mg,1.2eq）溶于5ml N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，室温搅拌至溶解；加入4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐（DMTMM）（618mg,1.2eq），室温搅拌20min，再向其中加入(3Z)-[(3,5-二甲基-4-氨基-1-氢吡咯-2-基)亚基甲基]-5-氟吲哚-2-酮(501mg,1.0eq)，室温搅拌反应2h，TLC检测反应完毕，将反应液加入到200ml乙酸乙酯中，析出固体，过滤，乙酸乙酯洗，干燥，得目标产物548mg（产率73%）。
b.N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-
3-基｝-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺的合成：
将N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-溴-丙酰胺（548mg,1.0eq）溶于4ml DMF中，室温搅拌至溶解，再向其中加入4-甲基哌嗪(850mg，4.0eq)，加热至50℃反应4h，TLC检测反应完毕，将反应液加入到200ml乙酸乙酯中，析出固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，柱层析得N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺。
1H-NMR(600MHz,DMSO,δppm)：2.182.21(S,6H),2.54(t,3H),2.75(s,3H),2.813.16(br,8H),2.86(t,2H),6.17(s,4H),6.86(d,1H),7.63（s,1H),9.16(s,1H),10.74(s,1H),13.56(s,1H)。
实施例2：化合物I的晶型A的制备：
1g N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与20ml水混合搅拌10分钟，滴加1g马来酸的四氢呋喃溶液，搅拌5～10小时，抽滤，40℃真空干燥，得到橘黄色的固体1.39g，收率90%，经X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱如图1所示，经差示扫描量热分析和热重分析，其DSC和DSC图谱分别如图2和图3所示；
1H-NMR(600MHz,DMSO,δppm)：2.182.21(S,6H),2.54(t,3H),2.75(s,3H),2.813.16(br,8H),2.86(t,2H),6.17(s,4H),6.86(d,1H),6.877.66(dd,2H),7.63（s,1H),9.16(s,1H),10.74(s,1H),13.56(s,1H)。
实施例3：化合物I的晶型A的制备：
10g N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与100ml乙酸乙酯混合搅拌20分钟，加入8g马来酸，搅拌3～6小时，抽滤，50℃真空干燥，得到橘黄色的固体12.4g，收率80.2%，经X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱基本与图1一致。
实施例4：化合物I的晶型A的制备：
2g N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与20ml正丁醇混合搅拌10分钟，加入2g马来酸，搅拌30～40小时，抽滤，40℃真空干燥，得到橘黄色的固体2.0g，收率64.5%，经X-射线粉末衍射检测检测，其XRPD图谱基本与图1一致。
实施例5：化合物I的晶型A的制备：
1g N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与20ml二氧六环混合搅拌10分钟，加入1g马来酸，搅拌5～10小时，抽滤，40℃真空干燥，得到橘黄色的固体1.39g，收率90%，经X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱基本与图1一致。
实施例6：化合物I的晶型C的制备：
在室温条件下，将20mlDMF（N,N-二甲基甲酰胺）和1g N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺混合，搅拌，加入1g马来酸，立即溶清，十分钟后析出固体，继续搅拌2小时后，过滤，真空60℃干燥6小时得到1.0g（砖红色）色结晶性粉末，收率64.9%，将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱如图7所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图8、9所示；
1H-NMR(600MHz,DMSO,δppm)：2.182.21(S,6H),2.54(t,3H),2.75(s,3H),2.812.90（s，6H）3.16(br,8H),2.86(t,2H),6.17(s,4H),6.86(d,1H),6.877.66(dd,2H),7.63（s,1H),8.02（s，1H）9.16(s,1H),10.74(s,1H),13.56(s,1H)。
实施例7：化合物I的晶型D的制备：
在室温条件下，将20mlDMSO（二甲基亚砜）和1g N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺混合，搅拌，加入1g马来酸，立即溶清，十分钟后析出固体，继续搅拌2小时后，过滤，真空60℃干燥8小时得到1.1g结晶性粉末，收率71.4%，将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱如图10所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图11、12所示；
1H-NMR(600MHz,DMSO,δppm)：2.182.21(S,6H),2.50（S，6H）2.54(t,3H),2.75(s,3H),2.813.16(br,8H),2.86(t,2H),6.17(s,4H),6.86(d,1H),6.877.66(dd,2H),7.63（s,1H),9.16(s,1H),10.74(s,1H),13.56(s,1H)。
实施例8：化合物I的晶型B的制备（晶型C在水中打浆制备晶型B）：
在室温条件下，将20mlDMF（N,N-二甲基甲酰胺）和1g N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺混合，搅拌，加入1g马来酸，立即溶清，十分钟后析出固体，继续搅拌2小时后，过滤，所得滤饼在20ml水中搅拌打浆2h，得到1.24g砖红色结晶性粉末，收率80.0%，纯度99.3%，将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱如图4所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图5、6所示；
1H-NMR(600MHz,DMSO,δppm)：2.182.21(S,6H),2.54(t,3H),2.75(s,3H),2.813.16(br,8H),2.86(t,2H),6.17(s,4H),6.86(d,1H),6.877.66(dd,2H),7.63（s,1H),9.16(s,1H),10.74(s,1H),13.56(s,1H)。
实施例9：化合物I的晶型B的制备：
在室温条件下，将20ml水和1g N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺混合，加入1g马来酸，搅拌5小时后，抽滤，40℃真空干燥15小时，得到1.4g砖红色结晶性粉末，收率90.9%，将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱与图4基本一致。
实施例10：化合物I的晶型B的制备（晶型D在水中打浆制备晶型B）：
在室温条件下，将20mlDMSO（二甲基亚砜）和1g N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺混合，搅拌，加入1g马来酸，立即溶清，降温，15分钟后析出固体，继续搅拌2小时后，过滤，所得滤饼在30ml水中搅拌打浆4h，得到1.35g砖红色结晶性粉末，收率87.0%，将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱与图4基本一致。
实施例11：化合物I的晶型B的制备：
在室温条件下，将20ml甲醇和1g N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺混合，加入1g马来酸，搅拌5小时后，抽滤，40℃真空干燥15小时，得到1.1g砖红色结晶性粉末，收率71.5%，将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱与图4基本一致。
实施例12：化合物I的晶型B的制备：
在室温条件下，将20ml水、10mlDMF和1g N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺混合，加入0.9g马来酸，搅拌5小时后，抽滤，40℃真空干燥15小时，得到1.2g砖红色结晶性粉末，收率78.0%，将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱与图4基本一致。
实施例13：化合物I的晶型B的制备：
将实施例6制备得到的晶型C在氮气保护下用烘箱加热至180℃，恒温5min后自然冷却至室温，所得晶型经粉末X衍射检测，其XRPD图谱基本与图4一致。
实施例14：溶解度试验
配制两种KH2PO4/NaOH缓冲液（pH值分别为：pH=6.8，pH=2.5），各取0.2mL缓冲液和2mg实施例1得到的N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺和化合物I的晶型A、B、C、D（分别为实施例2、实施例8、实施例6、实施例7制备而得），缓慢搅拌24小时以上，用0.22μm的微孔膜过滤未完全溶解的固体，用HPLC的方法测定溶解度（HPLC可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法），溶解度数据如表1所示。
表1实施例1的化合物、化合物I晶型A、B、C、D在pH2.5、pH6.8磷酸缓冲液中的溶解度试验结果
| 化合物 | 溶解度（μg/ml），pH2.5 | 溶解度（μg/ml），pH6.8 |
| 实施例1得到的化合物 | 4.82 | 3.13 |
| 化合物I的晶型A | 29.18 | 31.74 |
| 化合物I的晶型B | 21.65 | 35.75 |
| 化合物I的晶型C | 22.10 | 39.74 |
| 化合物I的晶型D | 14.45 | 31.66 |
可以看出，N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺二马来酸盐的各种晶型的溶解度均高于游离碱的溶解度。
实施例15：稳定性试验
取化合物I晶型A、B、C、D（分别为实施例2、实施例8、实施例6、实施例7制备而得）的样品各两份，一份用铝箔纸包裹，室温、避光放置48小时，一份放置在25℃、4500lx光照射线下的光照稳定箱中48小时，考察不同晶型的稳定性，结果见表2。
另取化合物I晶型A、B、C、D的样品各两份，一份放置在60℃条件下存放7天，一份放置在40℃/75%R.H.条件下存放7天，考察不同晶型的稳定性，结果见表2。
具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法。晶型的检测同实施例的方法。
表2化合物I晶型A/B/C/D光照、恒温恒湿条件下的稳定性试验结果
可以看出，N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺二马来酸盐的各种晶型的稳定性均较好，其中以晶型B更为稳定，晶型A、C、D在高温或高温高湿条件下有的会降解产生杂质或发生转晶。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (30)
1.式Ⅰ所示的化合物
其为多晶型物，其中，所述多晶型物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：5.5±0.20°、8.3±0.20°、13.8±0.20°、16.6±0.20°、22.2±0.20°、25.1±0.20°、26.3±0.20°和27.9±0.20°。
2.权利要求1的化合物，其中，所述多晶型物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：5.5±0.20°、6.5±0.20°、8.3±0.20°、9.8±0.20°、11.0±0.20°、13.0±0.20°、13.8±0.20°、16.6±0.20°、18.3±0.20°、22.2±0.20°、22.8±0.20°、23.5±0.20°、25.1±0.20°、26.3±0.20°、27.9±0.20°和28.7±0.20°。
3.权利要求1的化合物，其中，所述多晶型物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
4.权利要求1-3任一项的化合物，差示扫描量热分析显示，所述多晶型物在194～220℃有吸热峰。
5.式Ⅰ所示的化合物，
其为多晶型物，其中，所述多晶型物使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：6.4±0.2°、9.7±0.20°、12.4±0.20°、13.0±0.20°、16.3±0.20°、22.9±0.20°、24.3±0.2°、25.2±0.2°和26.2±0.20°。
6.权利要求5的化合物，其中，所述多晶型物使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：6.4±0.20°、7.5±0.20°、8.8±0.20°、9.7±0.20°、12.4±0.20°、13.0±0.20°、16.3±0.20°、17.4±0.20°、18.0±0.20°、18.8±0.20°、19.6±0.20°、21.8±0.20°、22.9±0.20°、24.3±0.20°、25.2±0.20°、26.2±0.20°、26.9±0.20°和33.0±0.20°。
7.权利要求5的化合物，其中，所述多晶型物使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有基本如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
8.权利要求5-7任一项的化合物，差示扫描量热分析显示，所述多晶型物在188-274℃有吸热峰。
9.式Ⅰ所示的化合物，
其为多晶型物，其中，所述多晶型物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：2.8±0.20°、5.6±0.20°、8.4±0.20°、16.4±0.20°、22.5±0.20°、25.4±0.20°、26.6±0.20°和28.2±0.20°。
10.权利要求9的化合物，其中，所述多晶型物使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：2.8±0.20°、5.6±0.20°、8.4±0.20°、11.2±0.20°、16.4±0.20°、19.5±0.20°、22.5±0.20°、24.0±0.20°、25.4±0.20°、26.6±0.20°和28.2±0.20°。
11.权利要求9的化合物，其中，所述多晶型物使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有基本如图7所示的X-射线粉末衍射图谱。
12.权利要求9-11任一项的化合物，差示扫描量热分析显示，所述多晶型物在150～185℃和209～230℃有两处吸热峰。
13.式Ⅰ所示的化合物，
其为多晶型物，其中，所述多晶型物使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：5.6±0.20°、8.4±0.20°、14.0±0.20°、22.5±0.20°、23.8±0.20°、25.4±0.20°、26.5±0.20°和28.3±0.20°。
14.权利要求13的化合物，其中，所述多晶型物使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：5.6±0.20°、8.4±0.20°、9.0±0.20°、14.0±0.20°、14.7±0.20°、15.6±0.20°、16.6±0.20°、18.1±0.20°、22.5±0.20°、23.8±0.20°、24.6±0.20°、25.4±0.20°、26.5±0.20°、28.3±0.20°和29.5±0.20°。
15.权利要求13的化合物，其中，所述多晶型物使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有基本如图10所示的X-射线粉末衍射图谱。
16.权利要求13-15任一项的化合物，差示扫描量热分析显示，所述多晶型物在182～201℃，202～225℃有两处吸热峰。
17.权利要求9-12任一项的化合物的制备方法：
N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与马来酸在N,N-二甲基甲酰胺中搅拌反应，得到权利要求9-12任一项所述的化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与马来酸的摩尔比为1:2。
18.权利要求13-16任一项的化合物的制备方法：
N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与马来酸在二甲亚砜中搅拌反应，得到权利要求13-16任一项所述的化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与马来酸的摩尔比为1:2。
19.权利要求1-4任一项的化合物的制备方法：
N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与马来酸在四氢呋喃、四氢呋喃/水、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环中搅拌反应，得到权利要求1-4任一项所述的化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与马来酸的摩尔比为1:2。
20.权利要求5-8任一项的化合物的制备方法：
N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与马来酸在水、N,N-二甲基甲酰胺/水、N,N-二甲基乙酰胺/水、甲醇、乙二醇或乙腈中搅拌反应，得到权利要求5-8任一项所述化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与马来酸的摩尔比为1:2；所述N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺与水的混合溶剂中只要水的含量不为0即可；或者，
将权利要求9-16任一项的化合物在水中打浆搅拌，过滤干燥后得到权利要求5-8任一项所述的化合物；
或者，
将权利要求9-16任一项的化合物在150～200℃下烘干，得到权利要求5-8任一项所述的化合物。
21.权利要求20的制备方法，其中，所述N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺与水的混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺与水的比例为1:0.5～20。
22.药物组合物，其含有权利要求1-16任一项的化合物，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
23.权利要求1-16任一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
24.权利要求23的用途，其中，所述哺乳动物为人。
25.权利要求23或24的用途，其中，所述与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症是指，由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移。
26.权利要求25的用途，其中，所述由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移是指，erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症。
27.权利要求26的用途，其中，所述erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症为EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤和非实体肿瘤。
28.权利要求27的用途，其中，所述实体肿瘤选自胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经***、***、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食道、卵巢、胰腺、***、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌症。
29.权利要求28的用途，其中所述肺的癌症为非小细胞肺癌。
30.权利要求27的用途，其中，所述非实体肿瘤选自白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
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