KR102608921B1 - 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그 - Google Patents

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Abstract

본원에는 하기 화학식(I)을 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:

(I)
상기 식에서,
R1, R2 또는 R3 중 하나는 -P(=O)(OH)2이고, R1, R2 및 R3 중 다른 두 개는 각각 H이다.
본원에는 또한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 사이클린-의존성 키나아제(CDK)의 과발현과 연관된 질환을 치료하기 위한 화합물의 사용 방법이 제공된다.

Description

생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
본 발명은 일반적으로는 알보시딥(alvocidib)의 포스페이트 프로드러그 및 암의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
사이클린-의존성 키나아제(CDK)는 세포 주기의 타이밍(timing) 및 협응(coordination)을 조절하는 중요한 조절 인자이다. CDK는 이들의 필수 사이클린 파트너와 가역적 복합체를 형성하여 세포 주기에서의 주요 연접(key juncture)들을 통한 전이를 조절한다. 예를 들어, 활성화된 CDK4-사이클린 D1 복합체는 세포 주기의 G1 기를 통을 통한 진행을 조절하는 반면에, CDK1-사이클린 B1 복합체는 세포 주기의 분열기(mitotic phase)로의 진입을 조절한다. 내인성 사이클린 의존성 키나아제 억제 단백질(CDKI)은 CDK 또는 사이클린 성분을 결합시키고, 복합체의 키나아제 활성을 억제하는 것으로 공지되어 있다. 흑색종, 췌장암 및 식도암과 같은 많은 종양에서, 이들 천연 CDKI는 부재하거나 돌연변이된다. 따라서, 선택적 CDK 억제제가 효과적인 화학치료제인 것으로 입증될 수 있다.
알보시딥(alvocidib)(플라보피리돌(Flavopiridol)로도 알려짐)은 하기 화학식을 갖는 합성 플라본(flavone)이다:
알보시딥은 효능적이고 선택적인 CDK의 억제제이며 인간 폐암종 및 유방암종과 같은 다양한 종양 세포주에 대한 항종양 활성을 가지며, 또는 이종 이식편 모델에서의 종양 성장을 억제한다. 알보시딥은 세포 주기의 G1 및 G2기 둘 모두에서의 정지를 유도하고, 또한 CDK9를 억제함으로써 폴리머라제 II 유도된 전사(polymerase II driven transcription)를 억제하는 것으로 알려져 있다. 양성 전사 연장 인자(transcription elongation factor) 또는 P-TEFb로서 공지된 복합체의 일부를 형성하는 CDK9를 억제함으로써, 알보시딥 처리는 MYC와 같은 주요 종양 유전자 및 MCL1와 같은 주요 항-세포 사멸 단백질의 발현을 유도한다. 따라서, 알보시딥은 암에 대한 주목받고 있는 치료제이며, 현재 재발/난치 AML 환자에서 임상 시험중이다.
알보시딥의 경구 투여는 위장 독성 및 제한된 경구 생체 이용률에 의해서 제한되어 왔다. 추가로, 전임상 연구는 알보시딥의 활성을 최대화하기 위해서 장기간 노출이 중요할 수 있음을 제시하고 있다. 따라서, 인간 임상에서 연속적인 정맥내 주입 스케줄이 광범위하게 연구되었다. 정맥내 볼러스 투여량(bolus dose)에 이어진 완만한 주입을 포함하는 대안적인 하이브리드 투여(hybrid dosing)가 연구되었지만, 현재까지 치료 유효량의 알보시딥을 경구로 전달하는 보고서를 없었다.
진전이 이루어지기는 했지만, 본 기술분야에서 알보시딥의 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 필요가 여전히 있다. 본 발명은 이러한 필요를 충족시키고 있으며 관련된 이점을 제공한다.
요약하면, 본 발명의 실시형태는 알보시딥 모체 화합물에 비해서 생체이용률이 증가된 알보시딥의 포스페이트 프로드러그를 제공한다. 따라서, 일 실시형태로, 하기 화학식(I)을 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
(I)
상기 식에서,
R1, R2 또는 R3 중 하나는 -P(=O)(OH)2이고, R1, R2 및 R3 중 다른 두 개는 각각 H이다.
다른 실시형태는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 사이클린-의존성 키나아제 (CDK)의 과발현과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이를 치료하기 위한 화학식(I)의 화합물, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물의 사용 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 이들 및 다른 양태가 하기 상세한 설명을 참조할 때 자명할 것이다. 이러한 목적으로, 특정한 배경 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 더욱 상세히 기재하고 있는 다양한 참조문헌이 본원에 기재되며, 이들의 전체 내용이 본원에서 각각 참고로 포함된다.
도 1은 스프라그 다울리 래트(Sprague Dawley rat)에 대한 화합물(IB)의 투여 후의 알보시딥 및 화합물(IB)의 약동학적 프로파일을 나타내고 있다.
도 2a 내지 도 2d는 단일 투여량(도 2a 및 도 2b 경구, 도 2c 및 도 2d 정맥내)의 알보시딥 또는 화합물 IB로 처리된 마우스의 체중을 도시하고 있다.
도 3a 내지 도 3d는 일일 투여량(도 3a 및 도 3b 경구, 도 3c 및 도 3d 정맥내)의 알보시딥 또는 화합물 IB로 처리된 마우스의 체중을 도시하고 있다.
도 4a 및 도 4b는 단일 투여량(경구)의 알보시딥 또는 화합물(IB)로 처리된 래트의 체중 및 식품 소비를 나타내고 있다.
도 5a 및 도 5b는 이종이식편 효능 연구 동안에 화합물(IB)을 투여한 후의 생체내 종양 용적 및 체중을 나타내고 있다.
도 6a 및 도 6b는 이종이식편 약력학 연구 동안에 화합물(IB)에 의한 처리 후의 MCL-1 단백질 발현의 감소를 도시하고 있다.
이하 설명에서, 본 발명의 다양한 실시형태의 완전한 이해를 제공하기 위해서 어떠한 특정의 상세사항이 기재된다. 그러나 본 기술분야의 전문가는 본 발명이 이들 상세사항 없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐서, 용어 "포함한다" 및 이의 변형, 예컨대, "포함하는" 및 "포함한"은 개방형의 포괄적 감각으로, 즉, "포함하지만 이로 제한되는 것은 아닌"으로서 해석되어야 한다.
"일 실시형태" 또는 "실시형태"에 대한 본 명세서 전체에서의 언급은 실시형태와 관련되어 기재된 특별한 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 실시형태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸쳐서 여러 곳에서 구 "일 실시형태에서" 또는 "실시형태에서"의 기재는 반드시 모두 동일한 실시형태를 언급하는 것이 아니다. 더욱이, 특별한 특징 또는 특성은 하나 이상의 실시형태에서 어떠한 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
본 발명의 실시형태는 알보시딥의 포스페이트 프로드러그를 포함한다. "포스페이트"는 -OP(=O)(OH)2 모이어티(moiety)를 나타낸다. 예시를 용이하게 하기 위해서, 본원에서의 포스페이트 모이어티는 흔히 이-양성자화된 형태(di-protonated form)로 묘사되지만, 또한 pH에 따라서 일-양성자화된 형태(-OP(=O)(OH)(O-)) 및 비양성자화된 형태 (-OP(=O)(O-)2)로 존재한다. 일- 및 비양성자화된 형태는 전형적으로는 짝이온과 회합되어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 것이다. 그러한 일- 및 비양성자화된 형태 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이, 화학식으로 특별히 예시되지 않은 경우에도, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
"프로드러그(prodrug)"는 생리학적 조건하에 또는 가용매 분해에 의해서 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물(예, 화학식(I)의 화합물)로 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "프로드러그"는 약제학적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 나타낸다. 일부 양태에서, 프로드러그는 대상에게 투여되는 때에 불활성이지만, 예를 들어, 가수분해에 의해서 활성 화합물로 전환된다. 프로드러그 화합물은 흔히 포유동물 유기체에서의 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점을 부여한다[참조예, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7 9, 21 24 (Elsevier, Amsterdam)]. 프로드러그에 대한 논의는 전체가 본원에서 참조로 포함되는 문헌[Higuchi, T., et al., "Pro drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
"본 발명의 화합물"은 본원에서 정의되는 화학식(I)의 화합물 및 이의 하위화학식의 화합물을 나타낸다.
본원에서 개시된 본 발명의 실시형태는 또한 상이한 원자질량 또는 질량수를 지니는 원자에 의해서 대체된 하나 이상의 원자를 지님에 의해서 동원원소로 표지되는 화학식(I)의 모든 약제학적으로 허용되는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 이들 방사성 표지된 화합물은 작용 부위 또는 방식, 또는 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화성을 특성화함으로써 화합물의 효과를 결정 또는 측정하는 것을 돕는데 유용할 수 있다. 특정의 동위원소-표지된 화학식(I)의 화합물, 예를 들어, 방사성활성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분배 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 이들의 통합 용이성 및 준비된 검출 수단 면에서 본 목적에 특히 유용하다.
이중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 생성되는 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있고, 그에 따라서, 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대, 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 토포그래피(Positron Emission Topography: PET) 연구에서 유용할 수 있다. 화학식(I)의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로는 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 통상의 기술에 의해서 제조되거나, 앞서 사용된 무-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 이하 기재된 바와 같은 제조 및 실시예에서 기재된 것들과 유사한 공정에 의해서 제조될 수 있다.
본원에서 개시된 본 발명의 실시형태는 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 생성물을 포함하는 것을 의미한다. 그러한 생성물은 예를 들어, 일차적으로는, 효소 과정으로 인해서, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 및 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시형태는 본 발명의 화합물을 이의 대사 생성물을 생성시키기에 충분한 시간 동안 포유동물에 투여함을 포함하는 공정에 의해서 생산된 화합물을 포함한다. 그러한 생성물은 전형적으로는 검출 가능한 투여량으로 본 발명의 방사선 표지된 화합물을 동물, 예컨대, 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 인간에게 투여하고, 대사가 발생하기에 충분한 시간을 허용하고, 요(urine), 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 분리함으로서 확인된다.
"약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 인간 또는 가축에의 사용에 허용되는 것으로 미국 식품 의약품 안전청(United States Food and Drug Adminstration)에 의해서 승인된 어떠한 애쥬번트(adjuvant), 담체, 부형제, 유동화제(glidant), 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향 증강제, 계면활성제, 습윤화제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 제한 없이 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 모두를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 유리 염기이 생물학적 효과 및 성질을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염으로서, 무기산, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산 등, 및 유기산, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티식산(gentisic acid), 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히프루산(hippuric acid), 이소부티르산, 락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산(mucic acid), 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산(pamoic acid), 프로피온산, 파이로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산(sebacic acid), 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 및 운데실렌산(undecylenic acid) 등에 의해서 형성된 염을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 효과 및 성질을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 나타낸다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래된 염은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 일차, 이차 및 삼차 아민, 천연의 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀(deanol), 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디클로로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인(procaine), 하이드라바민(hydrabamine), 콜린(choline), 베타인, 베네타민, 벤자틴(benzathine), 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민(theobromine), 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린(purine), 피페라진, 피레리딘, N-에틸피레리딘, 및 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디클로로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
흔히, 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성시킨다. 본원에서 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자와 용매의 하나 이상이 분자를 포함하는 응집체를 나타낸다. 용매는 물이며, 이러한 경우에, 용매화물은 하이드레이트일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 실시형태는 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 헤미하이드레이트, 세스퀴하이드레이트, 트리하이드레이트, 및 테트라하이드레이트 등을 포함하는 하이드레이트뿐만 아니라, 상응하는 용매화된 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 실시형태는 진정한 용매화물일 수 있는 반면에, 다른 경우에는, 본 발명의 화합물은 단지 우발적인 물을 보유할 수 있거나, 물과 일부 우발적인 용매의 혼합물일 수 있다.
"약제학적 조성물"은 본 발명의 화합물과 포유동물, 예를 들어, 인간에의 생물학적 활성 화합물의 전달을 위한 본 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질의 제형을 나타낸다. 그러한 매질은 그에 대한 모든 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"포유동물"은 인간 및 가축, 예컨대, 실험실 동물 및 가정용 애완동물(예, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비-가축, 예컨대, 야생동물 등을 포함한다.
"효과적인 양" 또는 "치료 유효량"은, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 때에, 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 사이클린-의존성 키나아제(CDK)의 과발현과 연관된 질환의 상기 정의된 바와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 병태 및 이의 중증도, 투여 방식, 및 치료되는 포유동물의 연령에 따라서 다양할 것이지만, 본 기술분야의 전문가 자신의 지식 및 본 개시내용과 관련하여 가지고 있는 본 기술분야의 전문가에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 관심 질환 또는 병태를 앓고 있는 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 관심 질환 또는 병태의 치료를 포괄하며,
(i) 포유동물에서 질환 또는 병태를 예방하는데, 특히, 그러한 병태에 걸리기 쉽지만, 아직 그러한 병태를 가지고 있지 않은 그러한 포유동물에서 그러한 질환 또는 병태를 예방하거나;
(ii) 질환 또는 병태를 억제하거나, 즉, 이의 발달을 중지시키거나;
(iii) 질환 또는 병태를 완화시키거나, 즉, 질환 또는 병태의 퇴행을 유발시키거나;
(iv) 질환 또는 병태로부터 발생하는 증상을 완화시키거나, 즉, 근본적인 질환 또는 병태를 다루지 않으면서 완화시킴을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "질환" 및 "병태"는 상호 대체적으로 사용될 수 있거나, 상이할 수 있는데, 특별한 병 또는 병태가 공지된 원인 인자를 가지지 않을 수 있고(그래서 병인이 아직 이해되지 않고), 따라서, 그것이 병으로서 뿐만 아니라 바람직하지 않은 병태 또는 증후군으로서 인식되지 않고, 다소 특이적인 증상의 세트가 임상의에 의해서 확인되지 않았다는 점에서 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 그에 따라서, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 아미노산에 대한 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 절대 입체화학을 고려하여 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성시킬 수 있다. 본 발명은 모든 그러한 가능한 이성질체뿐만 아니라, 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성(+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상의 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 개별적인 거울상이성질체의 제조/분리에 대한 통상의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 이중결합 또는 다른 기하학적 비대칭의 중심을 함유하는 때에, 달리 명시되지 않는 한, 그것은 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해서 결합된 동일한 원자로 이루어지지만, 상호 교환 가능하지 않은 상이한 3-차원 구조를 지니는 화합물을 나타낸다. 본 발명의 실시형태는 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 두 입체이성질체를 나타내는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 나타낸다. 본 발명의 실시형태는 어떠한 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
I. 화합물
상기 언급된 바와 같이, 본 개시내용의 실시형태는 모체 화합물에 비해서 증가된 생체이용률을 갖는 알보시딥의 프로드러그에 관한 것이다. 놀랍게도, 본 발명을 지지하는데 수행되는 실험은 알보시딥의 모노포스페이트 유사체가 CD-1 마우스에 경구 투여되는 때에 모체 알보시딥 화합물보다 대략 1.3배 및 관련된 디포스페이트 프로드러그의 생체 이용률보다 8배 초과의 생체 이용률을 가짐을 입증하고 있다. 본 발명에서 개시되는 모노포스페이트 화합물은 생체내에서 알보시딥으로 대시되며, 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 알보시딥 모체 화합물에 비해서 모노포스페이트 프로드러그로부터 방출된 알보시딥의 생체이용률의 증가는 알보시딥에 비해 더 완만한 프로드러그의 대사율과 관련되는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물의 다른 예상된 이점은 전형적인 약제학적 제형에서, 물에서 그리고 체액에서의 증가된 용해도, 및 경구 투여된 때의 알보시딥 모체 화합물에 비한 감소된 독성을 포함한다.
따라서, 일 실시형태에서, 하기 화학식(I)을 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
(I)
상기 식에서,
R1, R2 또는 R3 중 하나는 -P(=O)(OH)2이고, R1, R2 및 R3 중 다른 두 개는 각각 H이다.
특정의 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식(I')을 지닌다:
(I')
일부 다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식(IA)을 지닌다:
(IA)
일부 추가의 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식(IA')을 지닌다:
(IA')
또 다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식(IB)을 지닌다:
(IB)
또 다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식(IB')을 지닌다:
(IB')
또 다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식(IC)을 지닌다:
(IC)
또 다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식(IC')을 지닌다:
(IC')
일부 실시형태에서, 상기 화합물 중 어느 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 염은 산 부가염 또는 염기 부가염일 수 있다. 예를 들어, 염은 N-메틸 피페라진 모이어티의 양성자화에 의해서 형성된 아민 염(예, HCl 염 등)일 수 있다. 다른 실시형태에서, 염은 포스페이트에서 형성되고, 화합물은 포스페이트기의 모노- 또는 디-염의 형태(예, 모노- 또는 디소듐 포스페이트 염 등)로 존재할 수 있다. 상기 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 상기 화합물 중 어느 화합물(즉, 화학식(I), (I'), (IA), (IA'), (IB), (IB'), (IC) 또는 (IC')의 화합물)을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 유리하게는, 본 발명에서 개시된 화합물은 알보시딥 모체 화합물에 비해서 증가된 생체이용률을 지니며, 그에 따라서, 특정의 실시형태는 경구 전달을 위해서 제형화된 상기 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 기술분야에서의 전문가에 의해서 유도될 수 있는 다른 담체 및/또는 부형제에 추가로, 경구 제형을 위한 본 기술분야에서 공지된 담체 및/또는 부형제 중 어느 것이 이들 실시형태에서 사용될 수 있다.
투여를 위해서, 본 발명의 화합물은 원료 화합물로서 투여될 수 있거나, 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 실시형태는 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 화학식(I)의 화합물은 특정의 관심 질환 또는 병태를 치료하기에 효과적인 양으로, 즉, 전형적으로는 사이클린-의존성 키나아제(CDK)의 과발현 및 바람직하게는 환자에 대한 허용되는 독성과 관련된 질환을 치료하기에 충분한 양으로, 조성물에 존재한다. 화학식(I)의 화합물의 생체 이용률은, 예를 들어, 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 본 기술분야의 전문가에 의해서 측정될 수 있다. 적절한 농도 및 투여량은 본 기술분야의 전문가에 의해서 용이하게 결정될 수 있다.
순수한 형태로 또는 적절한 약제학적 조성물로의 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 유사한 이용을 제공하기 위한 작용제의 허용되는 투여 방식 중 어떠한 방식을 통해서 수행될 수 있다. 본 발명의 실시형태의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 적절한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있으며, 고형물, 반고형물, 액체 또는 기체 형태의 제제로, 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 미소구체 및 에어로졸로 제형화될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물을 투여하는 전형적인 경로는, 제한 없이, 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 구강, 직장내, 질내, 및 비내 투여를 포함한다. 본원에서 사용된 용어, 비경구는 피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 환자에게 조성물의 투여시에 함유된 활성 성분을 생체 이용 가능하게 하도록 제형화된다. 대상자 또는 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여량 단위(dosage unit)의 형태를 가지는데, 여기서, 예를 들어, 정제는 단일 투여량 단위일 수 있고, 에어로졸 형태로의 본 발명의 화합물의 용기는 복수의 투여량 단위를 보유할 수 있다. 그러한 투여량 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나, 본 기술분야의 전문가에게는 자명할 것이다: 예를 들어, 참조문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]. 투여되는 조성물은, 아무튼, 본 발명의 교시에 따라서 관심 질환 또는 병태의 치료를 위한 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다.
본 발명의 일부 실시형태의 약제학적 조성물은 고체 또는 액체의 형태로 존재할 수 있다. 일 양태에서, 담체(들)는 미립자이어서, 조성물은, 예를 들어, 정제 또는 분말 형태로 존재한다. 담체(들)는 액체이면서, 조성물은, 예를 들어, 경구 시럽, 주사 가능한 액체 또는, 예를 들어, 흡입 투여에 유용할 수 있는 에어로졸일 수 있다.
경구 투여를 위해서 의도되는 경우에, 약제학적 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태로 존재하는데, 여기서, 고체, 반고체, 현탁액 및 겔 형태가 고체 또는 액체로서 본원에서 고려된 형태 내에 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 약제학적 조성물은 분제, 과립, 타정된 정제, 환제, 캡슐, 츄잉검, 웨이퍼(wafer) 또는 유사한 형태로 제형화될 수 있다. 그러한 고체 조성물은 전형적으로는 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 수 있다. 또한, 하기 성분 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 결합제, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 미세결정상 셀룰로오스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분, 락토오스 또는 덱스트린, 붕해제, 예컨대, 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔(Primogel), 및 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex); 유동화제(glidant), 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대, 수크로오스 또는 사카린; 향미제(flavoring agent), 예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오랜지 향; 및 착색제.
약제학적 조성물이 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐의 형태로 존재하는 경우에, 그것은, 상기 유형의 재료에 추가로, 액체 담체, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 액체, 예를 들어, 엘릭시르제(elixir), 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 액체는 두 가지 예로서, 경구 투여용 또는 주사에 의한 전달용일 수 있다. 경구 투여를 위해서 의도되는 경우에, 바람직한 조성물은, 본 발명의 화합물에 추가로, 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향 증강제 중 하나 이상을 함유한다. 주사에 의해서 투여되도록 의도된 조성물에서, 계면활성제, 보존제, 습윤화제, 분산제, 현탁화제, 완충제, 안정화제, 및 등장화제 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
용액이든지, 현탁액이든지 또는 다른 유사한 형태이든지 간에, 본 발명의 일부 실시형태의 액체 약제학적 조성물은 하기 애쥬번트(adjuvant) 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 무균 희석제, 예컨대, 주사용 물, 식염수 용액, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액(Ringer's solution), 등장성 염화나트륨, 고정유(fixed oil), 예컨대, 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항세균제(antibacterial agent), 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨(sodium bisulfite); 킬레이트화제, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장도의 조절을 위한 작용제, 예컨대, 염화나트륨 또는 텍스트로스. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 복수 투여량 바이알에 봉입될 수 있다. 생리 식염수가 바람직한 애쥬번트이다. 주사 가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 무균성이다.
비경구 또는 경구 투여를 위해서 의도된 본 발명의 특정의 실시형태의 액체 약제학적 조성물은 일정한 양의 본 발명의 화합물을 함유하여 적합한 투여량이 얻어지게 해야 한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 국소 투여를 위해서 의도될 수 있으며, 그러한 경우에, 담체는 적합하게는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 그러한 베이스(base)는, 예를 들어, 하기 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 페트롤레이텀(petrolatum), 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍(bee wax), 무기 오일, 희석제, 예컨대, 물 및 알코올, 및 유화제 및 안정화제. 증점제가 국소 투여를 위한 약제학적 조성물에 존제할 수 있다. 경피 투여용으로 의도되는 경우에, 조성물은 경피 패치 또는 이온토포레시스 장치(iontophoresis device)를 포함할 수 있다.
본 발명의 다양한 실시형태의 약제학적 조성물은 직장 투여를 위해서, 예를 들어, 직장에서 용융되어 약물을 방출할 좌제의 형태로 의도될 수 있다. 직장 투여를 위한 조성물은 적합한 비자극 부형제로서 유지성 베이스를 함유할 수 있다. 그러한 베이스는, 제한 없이, 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 실시형태는 고체 또는 액체 투여량 단위의 물리적인 형태를 변화시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분의 둘레에서 코팅 쉘(coating shell)을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로는 불활성이며, 예를 들어, 슈가(sugar), 셸락(shellac) 및 다른 장용 피막제(enteric coating agent)로부터 선택될 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 젤라틴 캡슐에 넣어질 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명의 일부 일시형태의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물에 결합되고, 그에 의해서, 본 발명의 화합물의 전달을 보조하는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 특성으로 작용할 수 있는 적합한 작용제는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포좀을 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태의 약제학적 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여량 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드성 본질의 것들로부터 가압된 패키지로 이루어진 시스템에 이르는 다양한 시스템을 나타내기 위해서 사용된다. 전달은 액화되거나 압축된 기체에 의해서, 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해서 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해서 단일 상, 이상(bi phasic) 또는 삼상(tri phasic) 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는 필요한 컨테이너, 작동기, 밸브, 및 서브컨테이너(subcontainer) 등을 포함한다. 본 기술분야의 전문가는 과도한 실험 없이 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 분야에 잘 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해서 투여하고자 의도된 약제학적 조성물은 용액을 형성시키기 위해서 본 발명의 화합물을 무균 증류수와 조합함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제가 균일한 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 하기 위해서 첨가될 수 있다. 계면활성제는 수성 전달 시스템에서의 화합물의 용해 또는 균일한 현탁을 용이하게 하기 위해서 본 발명의 화합물과 비공유결합적으로 상호작용하는 화합물이다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 유효량으로 투여되며, 이러한 유효량은 사용되는 특정의 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 및 식사; 투여의 방식 및 시간; 배설율; 병용 약물; 특정의 질환 또는 병태의 중증도; 및 치료 중의 대상을 포함하는 다양한 인자에 따라서 다양할 것이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 또한 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 그의 투여 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 그러한 병행 치료는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성제를 함유하는 단일의 약제학적 투여량 제형의 투여뿐만 아니라, 본 발명의 화합물 및 자신의 별도의 약제학적 투여량 제형으로의 각각의 활성제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 단일의 경구 투여량 조성물, 예컨대, 정제 또는 캡슐로 함께, 또는 별도의 경구 투여량 제형으로 투여되는 각각의 작용제로 환자에게 투여될 수 있다. 별도의 투여량 제형이 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물과 하나 이상이 추가의 활성제는 기본적으로는 동일한 시간에, 즉, 동시에, 또는 별도로 엇갈린 시간, 즉, 순차적으로 투여될 수 있으며; 병용 치료는 모든 이들 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 중에 제공되는 화학식(I)의 화합물의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 중에 제공되는 화학식(I)의 화합물의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 중에 제공되는 화학식(I)의 화합물의 농도는 약 0.0001% 내지 약 50%, 약 0.001% 내지 약 40 %, 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.02% 내지 약 29%, 약 0.03% 내지 약 28%, 약 0.04% 내지 약 27%, 약 0.05% 내지 약 26%, 약 0.06% 내지 약 25%, 약 0.07% 내지 약 24%, 약 0.08% 내지 약 23%, 약 0.09% 내지 약 22%, 약 0.1% 내지 약 21%, 약 0.2% 내지 약 20%, 약 0.3% 내지 약 19%, 약 0.4% 내지 약 18%, 약 0.5% 내지 약 17%, 약 0.6% 내지 약 16%, 약 0.7% 내지 약 15%, 약 0.8% 내지 약 14%, 약 0.9% 내지 약 12%, 약 1% 내지 약 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위에 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 중에 제공되는 화학식(I)의 화합물의 농도는 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.02% 내지 약 4.5%, 약 0.03% 내지 약 4%, 약 0.04% 내지 약 3.5%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.06% 내지 약 2.5%, 약 0.07% 내지 약 2%, 약 0.08% 내지 약 1.5%, 약 0.09% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위에 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 중에 제공되는 화학식(I)의 화합물의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 또는 그 미만이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 중에 제공되는 화학식(I)의 화합물의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g 초과이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 중에 제공되는 화학식(I)의 화합물의 양은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, 또는 1-3 g의 범위에 있다.
또한, 본 기술분야의 전문가는, 본원에 기재된 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 공정에서, 중간체 화합물의 작용기가 적합한 보호기에 의해서 보호되는 것을 필요로 할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 그러한 작용기는 하이드록시, 아미노, 메르캅토 및 카르복실산을 포함한다. 하이드록시에 대한 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 및 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노를 위한 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 및 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 메르캅토를 위한 적합한 보호기는 -C(O)-R"(여기서, R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다), p-메톡시벤질, 및 트리틸 등을 포함한다. 카르복실산을 위한 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호기는 본 기술분야의 전문가에게는 공지되어 있고 본원에 기재된 표준 기술에 따라서 첨가되거나 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 문헌[Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley]에 상세히 기재되어 있다. 본 기술분야의 전문가가 인지할 수 있는 바와 같이, 보호기는 또한 폴리머 수지, 예컨대, 왕 수지(Wang resin), 링크 수지(Rink resin) 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
또한, 비록, 본 발명의 화합물의 그러한 보호된 유도체가 그와 같은 약리학적 활성을 보유하지 않을 수 있지만, 이들은 포유동물에게 투여되고, 그 후에, 체내에서 대사되어 약리학적 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다는 것이 본 기술분야의 전문가에 의해서 인지될 것이다. 그에 따라서, 그러한 유도체는 "프로드러그"로서 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 프로드러그가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
더욱이, 유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본 발명의 모든 화합물은 본 기술분야에 공지된 방법에 의한 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산에 의한 처리에 의해서 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 표준 기술에 의해서 이들의 유리 염기 또는 산으로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 알보시딥의 세 개의 하이드록실 중 하나에 포스페이트기를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 알보시딥 모체 화합물(및 이의 염 및 용매화물)은 상업적 공급원으로부터 구매될 수 있거나, 본 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 미국특허 제6,136,981호; 제6,225,473호; 제6,406,912호; 제6,576,647호;및 제6,821,990호에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 상기 특허의 모든 개시내용이 본원에서 참고로서 포함된다.
하기 일반적인 반응 도식은 본 발명의 화합물, 즉, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 예시하고 있다:
(I)
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다. 본 기술분야의 전문가는 유사한 방법에 의해서 또는 본 기술분야의 전문가에게 공지된 다른 방법을 조합함으로써 이들 화합물을 제조할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 또한, 본 기술분야의 전문가는, 하기 기재된 바와 유사한 방법으로, 적절한 출발 성분을 사용하고 필요에 따라서 합성 파라미터를 변경함으로써 하기 특정적으로 예시되지 않은 화학식(I)의 다른 화합물을 제조할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 일반적으로, 출발 성분은 Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, 및 Fluorochem USA 등과 같은 공급원으로부터 얻을 수 있거나, 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 공급원에 따라서 합성될 수 있거나[참조예, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)], 본 발명에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반적인 반응 도식 1
일반적인 반응 도식 1에 나타낸 바와 같이, 알보시딥 HCl 염 A는 먼저 적절히 보호된 클로로포스페이트(즉, B, 여기서, R은 보호된 기, 예컨대, 에틸이다)와 반응된다. 이어서, 탈보호가 요구되는 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 알보시딥의 세 개의 하이드록실기 중 어느 하나에서 단일의 포스페이트를 갖는 화학식(I)의 화합물이 상기 도식에 따라서 제조될 수 있고, 요구되는 위치이성질체(regioisomer)가 통상의 기술, 예컨대, 크로마토그래피에 의해서 분리될 수 있다는 것이 본 기술분야의 전문가에게는 자명할 것이다. 요구되는 위치이성질체의 수율을 최적화시키기 위한 보호기 전략이 또한 본 기술분야의 전문가에게는 자명할 것이다.
방법
다양한 실시형태에서, 본 발명은 포유동물에의 화학식(I)의 화합물 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여에 의해서 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 특정의 실시형태에서, 방법은, 치료 유효량의 상기 화학식(I)의 화합물 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물 중 어느 것을 포유동물에 투여함을 포함하여, 사이클린-의존성 키나아제 (CDK)의 과발현과 연관된 질환을 치료를 필요로 하는 포유동물에서 사이클린-의존성 키나아제 (CDK)의 과발현과 연관된 질환을 치료하기 위한 방법이다.
일부 추가의 실시형태에서, 질환은 암, 예를 들어, 혈액암이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병(AML), 다발 골수종(multiple myeloma), 소포성 림프종(follicular lymphoma), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 혈액학적 암은 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 다른 상이한 실시형태에서, 혈액암은 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다. 또 다른 상이한 실시형태에서, 혈액암은 골수형성이상 증후군(MDS)이다.
상기 방법의 일부 다른 특이적 실시형태에서, 방법은 화학식(I)의 화합물, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 포유동물에게 경구 투여함을 포함한다.
상기 예시적인 질환에 추가로, 고형 종양 및 백혈병(예, 급성 골수성 백혈병)을 포함한 광범위하게 다양한 암이 본원에 개시된 방법으로 처리될 수 있다. 다양한 실시형태에서 치료될 수 있는 암의 유형은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 유방, 전립선 및 결장의 선암종(adenocarcinoma); 폐의 모든 형태의 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma); 골수증(myeloid); 흑색종; 간암; 신경모세포종(neuroblastoma); 유두종(papilloma); 아푸도마(apudoma); 분리종(choristoma); 브랜치오마(branchioma); 악성 카르시노이드 증후군(malignant carcinoid syndrome); 카르시노이드 심장병(carcinoid heart disease); 및 암종(carcinoma)(예, 워커(Walker) 암종, 기저세포(basal cell) 암종, 기저편평(basosquamous) 암종, 브라운-피어스(Brown-Pearce) 암종, 유관(ductal) 암종, 에를리히 종양(Ehrlich tumor), 크레브스-2(Krebs 2) 암종, 메르켈 세포(merkel cell) 암종, 점액(mucinous) 암종, 비소세포폐(non-small cell lung) 암종, 귀리 세포(oat cell) 암종, 유두(papillary) 암종, 경직성(scirrhous) 암종, 세기관지성(bronchiolar) 암종, 기관지원성(bronchogenic) 암종, 편평 세포(squamous cell) 암종, 및 이행세포(transitional cell) 암종)을 포함한다. 치료될 수 있는 추가의 유형의 암은 조직구 장애(histiocytic disorder); 백혈병, 악성 조직구증(histiocytosis malignant), 호지킨 질환; 면역세포증식성 소세포(immunoproliferative small) 암; 비-호지킨 림프종; 형질세포종(plasmacytoma); 망상내피증(reticuloendotheliosis); 흑색종; 연골모세포종(chondroblastoma); 연골종(chondroma); 연골육종(chondrosarcoma); 섬유종(fibroma); 섬유육종(fibrosarcoma); 거대 세포 종양(giant cell tumor); 조직구종(histiocytoma); 지방종(lipoma); 지방육종(liposarcoma); 중피종(mesothelioma); 점액종(myxoma); 점액육종(myxosarcoma); 골종(osteoma); 골육종(osteosarcoma); 척삭종(chordoma); 머리인두종(craniopharyngioma); 난소고환종(dysgerminoma); 과오종(hamartoma); 중간엽종(mesenchymoma); 중간콩팥종(mesonephroma); 근육종(myosarcoma); 사기질모세포종(ameloblastoma); 시멘트종(cementoma); 치아종(odontoma); 기형종(teratoma); 가슴샘종(thymoma); 영양막 종양(trophoblastic tumor)을 포함한다. 추가로, 하기 유형의 암이 또한 치료될 수 있는 것으로 고려된다: 샘종(adenoma); 쓸개관종(cholangioma); 진주종(cholesteatoma); 원주종(cylindroma); 낭샘암종(cystadenocarcinoma); 낭샘종(cystadenoma); 과립막 세포 종양(granulosa cell tumor); 음양모세포종(gynandroblastoma); 간암(hepatoma); 땀샘종(hidradenoma); 섬 세포 종양(islet cell tumor); 라이디히 세포 종양(Leydig cell tumor); 유두종(papilloma); 세로톨리 세포 종양(sertoli cell tumor); 난포막 세포 종양(theca cell tumor); 평활근종(leimyoma); 평활근육종(leiomyosarcoma); 근모세포종(myoblastoma); 근종(myomma); 근육종(myosarcoma); 횡문근종(rhabdomyoma); 횡문근육종(rhabdomyosarcoma); 뇌실막종(ependymoma); 신경절신경종(ganglioneuroma); 신경아교종(glioma); 속질모세포종(medulloblastoma); 수막종(meningioma); 신경집종(neurilemmoma); 신경모세포종(neuroblastoma); 신경상피종(neuroepithelioma); 신경섬유종(neurofibroma); 신경종(neuroma); 곁신경절종(paraganglioma); 비크롬친화성 곁신경절종(paraganglioma nonchromaffin). 치료될 수 있는 암의 유형은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 혈관각화종(angiokeratoma); 호산구증가증(eosinophilia)을 동반한 혈관림프구과다형성(angiolymphoid hyperplasia); 경화성 맥관종(angioma sclerosing); 혈관종증(angiomatosis); 토리맥관종(glomangioma); 혈관내피종(hemangioendothelioma); 혈관종(hemangioma); 혈관주위세포종(hemangiopericytoma); 혈관육종(hemangiosarcoma); 림프관종(lymphangioma); 림프관근종(lymphangiomyoma); 림프관육종(lymphangiosarcoma); 솔방울샘종(pinealoma); 암육종(carcinosarcoma); 연골육종(chondrosarcoma); 엽상낭육종(cystosarcoma phyllodes); 섬유육종(fibrosarcoma); 혈관육종(hemangiosarcoma); 평활근육종(leiomyosarcoma); 백혈육종(leukosarcoma); 지방육종(liposarcoma); 림프관육종(lymphangiosarcoma); 근육종(myosarcoma); 점액 육종(myxosarcoma); 난소 암종(ovarian carcinoma); 횡문근육종(rhabdomyosarcoma); 육종(sarcoma); 종양(neoplasm); 신경섬유종증(neurofibromatosis); 및 자궁목형성이상(cervical dysplasia)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐서 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서, 일일 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 및 일일 5 내지 40 mg의 투여량이 일부 실시형태에서 사용되는 투여량의 예이다. 예시적인 투여량은 일일 10 내지 30mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료되는 대상, 치료되는 대상의 체중, 및 참여 의사의 선호도 및 경험에 좌우될 것이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 단일 투여량으로 투여된다. 본 발명의 화합물의 단일 투여량은 또한 급성 병태의 치료를 위해서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 복수 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투여는 하루에 약 한 번, 두 번, 세 번, 네 번, 다섯 번, 여섯 번, 또는 일곱 번 초과이다. 다른 실시형태에서, 투여는 대략 한 달에 한 번, 격주로 한 번, 일주일에 한 번, 또는 이틀에 한 번이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 또 다른 작용제가 대략 하루에 한 번 내지 대략 하루에 여섯 번 함께 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 작용제의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 실시형태에서, 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2 개월, 6 개월, 또는 1년 초과 동안 계속된다. 일부의 경우에, 연속 투여는 필요한 만큼 길게 달성되고 유지된다.
본 발명의 화합물의 투여는 필요한 만큼 길게 연속될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 또는 28일 초과 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 미만 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 만성 효과의 치료를 위해서, 계속해서 지속적으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 용량형으로 투여된다. 화합물 약동학에서의 상호주관적 변이로 인해서, 투여 양생법의 개별화가 특정의 실시형태에서 제공된다. 본 발명의 화합물에 대한 투여는 본 개시내용을 고려하여 통상의 실험에 의해서 밝혀질 수 있고/거나, 본 기술분야의 전문가에 의해서 유도될 수 있다.
실시예
실시예 1
대표적인 포스페이트 프로드러그(IB')의 제조
2-(2- 클로로페닐 )-5- 하이드록시 -8-(3- 하이드록시 -1- 메틸피레리딘 -4-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 디에틸 포스페이트
1,2-디클로로에탄(40 mL) 중의 알보시딥 HCl(2g, 4.56 mmol, 1 eq.)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에, 트리에틸아민(1.9 mL, 13.7 mmol, 3 eq.)에 이어서 디에틸클로로포스페이트(0.78 g, 4.56 mmol, 1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 내지 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 잔류물을 얻었다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 중의 10-15 % 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(3-하이드록시-1-메틸피레리딘-4-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 디에틸 포스페이트(550 mg, 1.02 mmol; 22 %)을 수득하였다.
LCMS: 컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm x 3.5μm); 이동상: A: H2O중의 10mM NH4CO3; B: ACN; RT: 5.97; 순도: (Max: 67.63); M+H: 538.0.
2-(2-클로로페닐)-5- 하이드록시 -8-(3- 하이드록시 -1- 메틸피레리딘 -4-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 디하이드로겐 포스페이트(IB')
0℃의 디클로로메탄(4 mL) 중의 2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(3-하이드록시-1-메틸피레리딘-4-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 디에틸 포스페이트(0.55g, 1.02 mmol, 1 eq.)의 용액에, 트리메틸실릴브로마이드(2.0 mL, 15.1 mmol, 15 eq.)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 36℃에서 밀봉 조건하에 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 얻은 미정제 잔류물을 분취 HPLC(preparative HPLC)에 의해서 정제하여 2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(3-하이드록시-1-메틸피레리딘-4-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 디하이드로겐 포스페이트(35 mg; 0.073 mmol; 7 %)를 수득하였다.
LCMS: 컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm x 3.5μm); 이동상: A: H2O 중의 10mM NH4CO3; B: ACN; RT: 3.11; 순도: (Max: 93.56); M+H: 482.0.
HPLC: 컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm x 3.5μm); 이동상: A: H2O 중의 0.1 % TFA; B: ACN; RT: 2.55; 순도: (Max: 96.39; 254 nm: 96.57).
1HNMR (DMSO-d6-D2O 교환): δ 7.84 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 3H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 1H).
실시예 2
알보시딥 프로드러그의 약동학적 프로파일
하기 화합물을 제조하고 이들의 약동학적 프로파일을 측정하고 이하 기재된 바와 같은 화합물(IB')의 약동학적 프로파일과 비교하였다.
화합물을 표 1에 요약된 바와 같이 준비하고 CD-1 마우스에 정맥내(IV) 또는 경구(PO) 투여하였다. 알보시딥 모체 화합물의 혈장 농도를 다양한 시간 간격(표 2)으로 측정하고, 약동학적 파라미터를 계산하였다(표 3). 화합물 E 및 F는 생체내에서 알보시딥으로 전환되지 않았으며(즉, 이들 화합물로 처리된 마우스의 혈장 샘플에서 알보시딥이 검출되지 않았다), 이들의 약동학적 파라미터는 추가로 조사되지 않았다. 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 화합물(IB')의 생체 이용률은 모체 알보시딥 화합물(A) 및 두 개의 디포스페이트 화합물(C 및 D)의 것보다 우수하다.
[표 1]
약동학적 프로파일링 실험의 설계
[표 2]
알보시딥의 혈장 농도
주: 결과는 평균±SD으로 표현되었고, n=3 마리 동물/그룹.
n.e. = 평가되지 않음
[표 3]
약동학적 프로파일
주: 결과는 평균±SD으로 표현되었고, n=3 마리 동물/그룹.
실시예 3
동역학적 용해도 프로파일
화합물(IB')의 동역학적 수용해도(aqueous kinetic solubility)를 광범위한 pH 범위(즉, 2.2 - pH 8.7)에 걸쳐서 측정하였고, 동일한 pH 범위에 대한 알보시딥의 동역학적 수용해도와 비교하였다. 화합물(IB')의 용해도는 시험된 최저 pH(pH 2.2)에서 1 mg/mL의 과량에서 pH 6.8 및 pH 8.7에서 5 mg/mL 초과로 상승하는 것으로 밝혀졌다. 비교하면, 알보시딥의 용해도는 pH 2.2 및 pH 4.5에서 1 mg/mL 초과이지만, pH 6.8 및 pH 8.7에서 0.02 mg/mL로 저하된다.
[표 4]
동역학적 용해도 프로파일
실시예 4
혈장 안정성 프로파일
화합물(IB')의 혈장 안정성을 4 종으로부터의 혈장을 사용하여 측정하였다. 마우스, 래트, 개 및 인간에 대한 결과가 표 5, 표 6, 표 7 및 표 8에 각각 나타내어져 있다. 알보시딥 및 플루마제닐이 대조군으로서 사용되었다. 마우스, 래트 및 인간 혈장에서, 화합물(IB')은 5 시간 인큐베이션 동안 100% 안정성을 유지하였다. 개 혈장에서, 약 90%의 화합물(IB')가 5 시간(h) 후에 남아있었다. 이에 비해서, 알보시딥은 4종 모두의 종에서 5 시간(h) 후에 100% 안정성을 유지하였고, 플루마제닐은 마우스 및 래트 혈장에서 불안정하였다.
[표 5]
마우스 혈장 안정성 프로파일
[표 6]
래트 혈장 안정성 프로파일
[표 7]
개 혈장 안정성 프로파일
[표 8]
인간 혈장 안정성 프로파일
실시예 5
스프라그 다울리 래트에서의 약동학
화합물(IB')의 경구 및 정맥내(IV) 투여에 의해서 생성된 알보시딥 및 흡수된 화합물(IB') 자체의 혈장 농도를 웅성 스프라그 다울리(SD) 래트에서 측정하였다(참조, 도 1). 혈장 샘플을 화합물(IB')의 단일 투여 후의 24 시간에 걸쳐서 8개의 시점(IV) 또는 7 개의 시점(경구)에서 채취하였다(그룹당 3 마리 동물). 계산된 약동학적 파라미터가 표 9 및 표 10에 나타내어져 있다. 화합물(IB')의 IV 및 경구 투여 둘 모두가 유의한 알보시딥의 노출을 유도하였다. 정맥 내 투여되면, 화합물(IB')(1 mg/kg)은, 1.6 시간의 반감기에 의해서 제거되는, 270.3 ng/mL의 CO로 알보시딥으로 대사되었다. 경구 투여되면, 화합물(IB')(10 mg/kg)은, 4.4 시간(h)의 반감기로 제거되는, 178.6 ng/mL의 C최대 및 2.92 시간(h)의 T최대로 알보시딥으로 대사되었다. 알보시딥의 생체이용률(99.03%)을 화합물(IB')의 경구 및 IV 투여로부터 생성된 알보시딥에 대한 곡선(AUC) 하의 면적의 비율로부터 계산하였다. 혈장 샘플을 또한 화합물(IB')의 존재에 대해서 분석하였다. SD 래트에서의 화합물(IB')의 혈장 농도가 또한 도 1 및 표 11에 나타내어져 있다. SD 래트에서의 IV 및 경구 투여 둘 모두의 경우에, 화합물(IB')의 혈장 수준은 투여 후 2 시간(h)에서 정량적인 수준 미만으로 저하되었다.
[표 9]
스프라그 다울리 래트에서의 화합물(IB')의 정맥내 투여 후의 알보시딥에 대한 약동학적 파라미터
[표 10]
스프라그 다울리 래트에서의 화합물(IB')의 경구 투여 후의 알보시딥에 대한 약동학적 파라미터
[표 11]
스프라그 다울리 래트에서의 화합물(IB')의 정맥내 또는 경구 투여 후의 화합물(IB)의 혈장 농도
# 측정되지 않음 BQL=정량화 한계 미만(below quantitation limit)
실시예 6
마우스에서의 최대 관용 급성 투여
급성(즉, 단일 투여량) 독성 연구를 마우스에서 수행하였다. 급성 연구를 처리 그룹당 3 마리의 동물을 사용하여 자성 SHO SCID 마우스에서 수행하였다. 동물을 45, 30, 15, 또는 7.5 mg/kg으로 화합물(IB')의 단일 투여량으로 처리하였다. 비교를 위해서, 추가의 동물을 동일한 투여량 수준으로 알보시딥으로 처리하였다. 최대 관용 급성 투여량(MTD급성)을 측정하기 위한 생존율 및 임상 관찰과 함께, 경구 투여(도 2a 및 도 2b) 및 정맥내(IV) 투여(도 2c 및 도 2d) 후의 체중 측정이 이용되었다.
급성 연구로부터의 결과는 경구 투여된 화합물(IB')의 MTD급성가 15 mg/kg인 것으로 측정되었다. 정맥내 투여된 화합물(IB')의 MTD급성는 15 mg/kg이었다. 체중 손실 및 증가된 무기력증이 30 mg/kg 및 45 mg/kg로 투여된 동물에서 관찰되었다. 45 mg/kg으로 경구 투여된 동물에서, 1마리의 동물이 2일째에 사망했고, 1마리의 동물이 3일째에 사망하였다. 30 mg/kg으로 경구 투여된 동물에서, 1마리의 동물이 4일째에 사망하였다. 45 mg/kg으로 정맥내 투여된 동물에서, 2마리의 동물이 2일째에 사망하였다. 30 mg/kg으로 정맥내 투여된 동물에서, 1마리의 동물이 3일째에 사망하였다.
경구로 투여되는 때의 알보시딥의 급성 MTD급성은 15 mg/kg이다. 정맥내 투여된 알보시딥의 MTD급성은 7.5 mg/kg이다. 일부 체중 감소가 있었고, 무기력증이 증가하였으며, 동물 사망은 30 및 45 mg/kg 투여 수준 둘 모두의 알보시딥으로 투여된 동물에서 관찰되었다.
체중 감소는 화합물(IB')의 45 mg/kg 및 30 mg/kg 경구 투여 수준에서 생존 동물에서 관찰되었고, 30 mg/kg 그룹에서 17%로 최대이었다. 정맥내 투여된 생존 동물에서의 체중 감소는 최대 12%이었다.
15 mg/kg 또는 7.5 mg/kg로 경구 또는 정맥내 투여된 마우스에서 명백한 독성을 관찰되지 않았다. 15 mg/kg 정맥내 투여 그룹에서의 최대 3.3%의 적은 체중 손실은 시험 동물에서의 정상의 체중 변동에 기인되었다.
화합물(IB')는 알보시딥(MTD급성 = 7.5 mg/kg)에 비해서 정맥내 투여된 때에 마우스에서 더 우수하게 관용(MTD급성 = 15 mg/kg)된다.
실시예 7
마우스에서의 최대 관용 반복 투여 스케쥴
반복 투여 독성학 연구를 처리 그룹당 3 마리를 사용하여 자성 SHO SCID 마우스에서 수행하였다. 동물을 15, 7.5, 또는 2.5 mg/kg의 화합물(IB')의 일일 5회 투여로 처리하였고, 투여 양생법 후에 추가 5일 동안 관찰하였다. 비교를 위해서, 추가의 동물을 동일한 투여 수준 및 동일한 투여/관찰 스케쥴로 알보시딥으로 처리하였다. 5-일 반복 투여 기간 및 후속된 5-일 관찰 기간 과정에 걸쳐서 경구(참조, 도 3a 및 도 3b) 및 정맥내(참조, 도 3c 및 도 3d) 투여에 의해서 처리된 동물의 체중 측정을, 생존율 및 임상 관찰과 함께, 이용하여 최대 관용 투여 스케쥴(MTD반복)을 측정하였다.
5-일 반복-투여 연구로부터의 결과는 경구 투여된 화합물(IB)의 MTD반복이 7.5 mg/kg인 것으로 측정되었다. 정맥내 투여된 화합물(IB')의 MTD반복은 15 mg/kg이었다. 체중 감소는 경구 투여된 동물에서 15 mg/kg에서 관찰되었다. 15 mg/kg로 경구 투여된 동물에서, 1마리의 동물이 5일째에 사망하였고, 1마리의 동물이 7일째에 사망하였다.
비교를 위해서, 경구 투여된 때의 알보시딥에 대해서 측정된 MTD반복은 7.5 mg/kg이었다. 정맥내 투여된 때의 알보시딥에 대해서 측정된 MTD반복은 7.5 mg/kg이었다. 무기력증, 체중 손실, 및 사망이 알보시딥의 경구 및 정맥내 투여 둘 모두의 경우에 15 mg/kg 투여 수준에서 관찰되었다.
화합물(IB')에 의한 15 mg/kg 경구 투여 수준에서의 생존 동물에서 체중 감소가 관찰되었고, 최대 12%이었다. 7.5 mg/kg 또는 2.5 mg/kg으로 경구 투여된 동물에서 또는 정맥내 투여된 때에 시도된 어떠한 투여 수준으로 투여된 동물에서 명백한 독성은 관찰되지 않았다.
화합물(IB')은 알보시딥(MTD반복 = 7.5 mg/kg)에 비해서 정맥내 투여된 때에 마우스에서 더 우수하게 관용(MTD반복 = 15 mg/kg)된다.
실시예 8
래트에서의 최대 관용 급성 투여
급성(즉, 단일 투여) 독성학 연구를 래트에서 수행하였다. 급성 연구를 처리 그룹당 3마리의 동물을 사용하여 자성 스프라그 다울리 래트에서 수행하였다. 동물을 36, 18, 9, 또는 4.5 mg/kg의 화합물(IB')의 단일 투여로 처리하였다. 비교를 위해서, 추가의 동물을 18, 9, 또는 4.5 mg/kg 알보시딥으로 투여하였다. 경구 투여 후의 체중 측정(참조, 도 4a)을 생존율, 임상 관찰, 식품 소비(참조, 도 4b), 및 완전한 혈구수(CBC: 참조, 표 12)를 사용하여 최대 관용 급성 투여(MTD급성)를 측정하였다.
급성 연구로부터의 결과는 래트에서의 화합물(IB')의 MTD급성이 18 mg/kg인 것으로 측정되었다. 설사, 체중 감소 및 증가된 무기력증이 36 mg/kg의 화합물(IB)로 투여된 동물에서 관찰되었다. 이러한 투여 수준에서, 1마리의 동물이 3일째에 사망하였고, 1마리의 동물이 4일째에 사망하였고, 1마리의 동물이 5일째에 사망하였다. 어떠한 다른 처리 그룹에서는 사망이 관찰되지 않았다.
화합물(IB')에 의한 36 mg/kg 투여 수준으로 처리된 동물에서 13.1%에 달하는 사망에 앞선 체중 감소가 처리된 동물에서 관찰되었다(참조, 도 4a). 이러한 체중 감소는 이들 동물에서의 상당한 설사 및 증가된 무기력증을 동반하였다. 체중 변화 또는 설사를 포함한 명백한 독성이 화합물(IB')에 의한 18, 9, 또는 4.5 mg/kg으로 투여된 래트에서는 관찰되지 않았다. 비교해 보면, 18 mg/kg 알보시딥으로 투여된 동물은 설사의 증상을 나타냈다. 또한, 동일한 투여량 수준으로 화합물(IB') 처리된 동물에 의해서 관찰되지 않은 비정상 식품 소비 패턴이 18 mg/kg의 알보시딥 투여에 의해서 관찰되었다.
비정상 CBC가 일부 동물에서 관찰되었다(표 12). 특히, 혈소판 수가 비히클 및 9 mg/kg의 화합물(IB')의 투여량, 및 4.5 mg/kg 알보시딥 투여에 대해서 정상 범위 밖에 있었다. 생존한 처리 동물에서 일관된 투여량-의존적 경향이 관찰되지 않았다. 화합물(IB')에 대한 18 mg/kg 투여 수준에서 약간의 감소된 적혈구 및 백혈구 수가 관찰되었다. 그러나 약간의 상승된 수가 또한 일부 비처리된 동물에서 역시 관찰되었다. 이들 결과의 높은 변동성은 동물간 차이 및 비약물-의존적 기전에 기인되었다. 36 mg/kg의 화합물(IB')로 처리된 동물이 밤새 사망함에 따라서, CBC는 얻을 수 없었다.
상기 데이터를 기반으로 하여, 화합물(IB')의 경구 MTD급성이 이의 관용성 프로파일을 알보시딥의 관용성 프로파일에 대해서 차별되게 하는 것으로 밝혀졌는데, 그 이유는 관찰 가능하지 않은 부작용 수준(no observable adverse effect level (NOAEL))이 화합물(IB')의 경우에 18 mg/kg이고, 알보시딥의 경우에 9 mg/kg인 것으로 밝혀졌기 때문이다.
[표 12]
화합물(IB)의 단일 투여로 처리된 래트의 혈구 수
실시예 9
마우스 이종이식편 효능 연구
화합물(IB')의 생체내 활성을 급성 골수성 백혈병(AML)의 MV4-11 마우스 이종이식편 모델에서 측정하였다. 8 x 106 MV4-11 세포/마우스의 주사 다음에 종양을 약 100 mm3로 성장시켰다. 종양이 적절한 크기에 도달한 후에, 마우스를 하기 처리 그룹으로 무작위로 나누었다: 비히클, 화합물(IB')(7.5 mg/kg, qdx5x3), 화합물(IB')(2.5 mg/kg, qdx5x3), 화합물(IB')(0.1 mg/kg, qdx5x3) 및 화합물(IB)(7.5 mg/kg, q7dx3). 정맥내 투여된 마지막 화합물(IB')(7.5 mg/kg, q7dx3)을 제외하고는, 비히클 및 화합물(IB')을 경구 투여하였다. 처리는 유의한 종양 성장 억제를 생성시켰다(%TGI; 참조, 도 5a 및 도 5b 및 표 13).
[표 13]
마우스 이종이식편 효능 연구를 위한 종양 성장 억제
실시예 10
마우스 이종이식편 약력학 연구
화합물 IB'의 생체내 약력학적 활성을 AML의 MV4-11 마우스 이종이식편 모델에서 측정하였다(도 6a 및 도6b). 8 x 106 세포/마우스의 주사 다음에, 종양을 약 100 mm3로 성장시켰다. 종양이 적절한 크기에 도달한 후에, 마우스를 하기 처리 그룹으로 무작위로 나누었다: 비히클, 화합물(IB')(2.5 mg/kg), 화합물(IB')(0.5 mg/kg), 화합물(IB')(0.1 mg/kg) 및 화합물(IB')(0.02 mg/kg). 마우스에 단일 처리 투여량을 투여하고, 종양을 처리 후 48 시간(h)에서 수거하였다. MCL-1 단백질 수준을 표준 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 및 면역블롯팅 기술(immunoblotting technique)(도 6a)을 사용하여 수거된 종양에 대해서 분석하였다. 처리는 MCL-1 단백질 발현의 감소를 생성시켰다(참조, 도 6b 및 이하 표 14).
[표 14]
MCL-1 단백질 발현의 감소
2015년 5월 18일 출원된 미국 가특허출원 제62/163,188호를 포함한 본 명세서에 참조된 모든 미국 특허, 미국특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허출원 및 비특허 공보가 본 발명의 설명과 불일치하지 않는 범위로 이들의 전체가 본원에서 참고로 포함된다.
상기 설명으로부터, 비록, 본 발명의 특정의 실시형태가 예시 목적을 위해서 본원에서 기재되고 있지만, 다양한 변화가 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음이 인지될 것이다. 따라서, 본 발명은 청구범위에 의한 바를 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식(IB')을 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    .
    (IB')
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 염기 부가염인, 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 나트륨 염인, 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제9항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 산 부가염인, 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 염산 염인, 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 약제학적 조성물이 경구 전달을 위해서 제형화되는, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 약제학적 조성물이 정제 또는 캡슐로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  17. 제1항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하기 중 하나 이상을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물:
    결합제, 부형제, 윤활제, 및 유동화제(glidant).
  18. 제17항에 있어서, 결합제, 부형제, 윤활제, 및 유동화제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 결합제가 미세결정상 셀룰로오스이고, 부형제가 락토오스이고, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트이고, 유동화제가 콜로이드성 이산화규소인, 약제학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 약제학적 조성물이 경구 전달을 위해서 제형화되는, 약제학적 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 약제학적 조성물이 타정된 정제 또는 캡슐로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  22. 제1항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  23. 삭제
  24. 제22항에 있어서, 암이 혈액암인, 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 혈액암이 급성 골수성 백혈병(AML), 다발 골수종(multiple myeloma), 소포성 림프종(follicular lymphoma), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 혈액암이 다발 골수종인, 약제학적 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 혈액암이 만성 림프구성 백혈병(CLL)인, 약제학적 조성물.
  28. 제22항에 있어서, 암이 고형 종양 암인, 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 고형 종양 암이 유방, 전립선 및 결장의 선암종(adenocarcinoma)인, 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 고형 종양 암이 전립선의 선암종인, 약제학적 조성물.
  31. 제28항에 있어서, 고형 종양 암이 육종인, 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 육종이 연골육종(chondrosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 골육종(osteosarcoma), 근육종(myosarcoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 혈관육종(hemangiosarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 암육종(carcinosarcoma), 엽상낭육종(cystosarcoma phyllodes), 백혈육종(leukosarcoma) 또는 점액 육종(myxosarcoma)인, 약제학적 조성물.
  33. 제22항에 있어서, 하나 이상의 다른 치료제와 병행하여 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  34. 제22항에 있어서, 약제학적 조성물이 경구 전달을 위해서 제형화되는, 약제학적 조성물.
  35. 화학식(I')의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법으로서,
    화학식(I')의 -OR2에 대응되는 알보시딥의 위치에서, 알보시딥의 유리 하이드록실기 또는 이의 염 또는 용매화물에 포스페이트기를 부가하는 것을 포함하는 제조방법:

    (I')
    상기 식에서,
    R2는 -P(=O)(OH)2이고, R1 및 R3는 각각 H이다.
KR1020177036133A 2015-05-18 2016-05-18 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그 KR102608921B1 (ko)

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