MX2011000150A - Compuestos de oxoindol. - Google Patents

Compuestos de oxoindol.

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MX2011000150A
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Mustapha Haddach
Johnny Yasuo Nagasawa
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Cylene Pharmaceuticals Inc
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Abstract

La invención provee compuestos que inhiben las PIM quinasas y la Flt3 quinasa, y composiciones que contienen esos compuestos. Dichos compuestos y dichas composiciones son útiles para tratar trastornos proliferantes, tales como el cáncer, así como otras condiciones asociadas con quinasas, incluyendo la inflamación.

Description

COMPUESTOS DE OXOINDOL Referencia a solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. de serie 61/077,091, presentada el 30 de junio de 2008; de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. de serie 61/156,426, presentada el 27 de febrero de 2009; y de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. de serie 61/180,095, presentada el 20 de mayo , de 2009. Se incorpora aquí en su totalidad, por medio de esta referencia, el contenido de cada uno de esos documentos .
Campo de la Invención La invención se refiere a compuestos que inhiben PIM-1, PIM-2 y/o PIM-3, y son útiles para tratar cánceres y otras condiciones asociadas con la actividad excesiva de una o más de estas quinasas, como la inflamación. Además, estos compuestos también son inhibidores activos de la Flt3 quinasa y la invención provee compuestos que tienen actividad contra PIM y Flt3. Estos compuestos de oxoindol y las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos son útiles en métodos para tratar enfermedades o condiciones que . responden a la inhibición de PIM quinasas y/o de Flt3 quinasa, tales como cánceres o inflamación. ; Antecedentes de la Invención Las PIM proteína quinasas que incluyen las PIM-1, -2 ,Y -3 íntimamente relacionadas, han sido implicadas en diversos procesos biológicos, tales como la sobrevivencia, ; la proliferación y la diferenciación de las células. PIM-1 está implicada en varias trayectorias de señalización que son sumamente relevantes para la tumorigenesis [resumido en Bachmann y Moroy, Internat . J. Biochem. Cell Biol . , 37, 726-730 (2005)] . Muchos de ellos están involucrados en el avance del ciclo de la célula y en la apoptosis. Se ha demostrado que PIM-1 actúa como un factor anti-apoptótico por medio de la inactivación del factor pro-apoptótico BAD (Bcl2, promotor asociado con la muerte, un iniciador de la apoptosis) . Este descubrimiento sugirió un papel directo de PIM-1 en la prevención de la muerte de las células, puesto que la inactivación de BAD puede intensificar la actividad de Bcl-2 y, de esa manera, puede promover la sobrevivencia de la célula [Aho y coautores, FEBS Letters, 571, 43-49 (2004)]. PIM-1 también ha sido reconocido como un regulador positivo del avance del ciclo de la célula. PIM-1 se une a Cdc25A y la fosforila, lo que conduce a un incremento en su actividad de fosfatasa y a la promoción de la transición Gl/S [resumido en Losman y coautores, JBC, 278, 4800-4805 (1999)]. Además, se encontró que el inhibidor de ciclina quinasa p2l af, que inhibe el avance Gl/S, era inactivado por PIM-1 [Wang y coautores, Biochiw. Biophys Act., 1593, 45-55 (2002)]. Adicionalmente , por medio de la fosforilación, PIM-1 inactiva C-TAK1 y activa Cdc25C, lo que da por resultado la aceleración de la transición G2/M [Bachman y coautores, JBC, 219 , 48319-48 (2004) ] . ! PIM-1 parece ser un participante esencial en la proliferación hematopoyética . Se requiere la quinasa activa PIM-1 para la señal de proliferación STAT3 , mediada por gpl30 [Hirano y coautores, Oncogene, 19, 2548-2556 (2000)]. PIM-1 es sobreexpresada o incluso mutada en numerosos tumores y en diferentes tipos de líneas de células tumorales, y conduce a la inestabilidad genómica. Fedorov y coautores concluyeron que un compuesto de fase III en desarrollo para el tratamiento de la leucemia, LY333'531, es un inhibidor selectivo de PIM-1. 0. Fedorov y coautores, PNAS 104(51), 20523-28 (diciembre de 2007) . Se ha publicado evidencia para demostrar que PIM-1 está implicado en tumores humanos, incluyendo cáncer de próstata, cáncer oral y linfoma de Burkitt (Gaidano y Dalla F,aver, 1993). Estos descubrimientos apuntan a un papel importante de PIM-1 en el inicio y el avance de cánceres humanos, incluyendo diversos tumores y cánceres hematopoyéticos ; por lo tanto, los inhibidores, de molécula pequeña, de la actividad de PIM-1, son una estrategia terapéutica promisoria.
Adicionalmente , PIM-2 y PIM-3 tienen funciones traslapantes con PIM-1 y la inhibición de una de las isoformas puede dar beneficios terapéuticos adicionales. Sin embargo, algunas veces es preferible que los inhibidores de PIM tengan poco o ningún impacto in vivo a través de su inhibición de otras varias quinasas, puesto que dichos efectos probablemente son los causantes de efectos colaterales o de resultados impredecibles . Ver, por ejemplo, 0. Fedorov y coautores, PNAS 104(51), 20523-28 (diciembre de 2007), que discute los efectos que pueden producir los inhibidores de quinasa no específicos. Consecuentemente, en algunas modalidades, la invención provee compuestos que son inhibidores selectivos de por lo menos uno de PIM-1, PIM-2 y PIM-3, o alguna combinación de ellas, al mismo tiempo que tienen sustancialmente menos actividad sobre otras determinadas quinasas humanas, como se describe adicionalmente aquí .
La implicación de una participación de PIM-3 en el cáncer fue sugerida por primera vez mediante experimentos de perfilación transcripcional , que mostraron que la transcripción del gen PIM3 estaba regulada en exceso en la transformación maligna de células NIH 3T3, inducida por E S/ETS. Estos resultados se extendieron para mostrar que PIM-3 es expresada selectivamente en carcinomas hepatocelulares y pancreáticos en humanos y ratones; pero no en tejidos normales de hígado ni de páncreas. Además, el mARN de PIM-3 y la proteína son expresados constitutivamente en múltiples líneas de células cancerosas pancreáticas y hepatocelulares humanas .
El enlace entre la expresión excesiva de PIM-3 y un papel funcional en la promoción de la tumorigénesis vino de los estudios de ARNi en líneas de células cancerosas pancreáticas y hepatocelulares humanas, que expresaban excesivamente PIM-3. En estos estudios, la ablación de la proteína PIM-3 endógena promovió la apoptosis de esas células . El mecanismo molecular mediante el cual PIM3 suprime la apoptosis en parte es efectuado a través de la modulación de la fosforilación de la proteína pro-apoptótica BAD. De manera similar a PIM-1 y PIM-2 que fosforilan la proteína BAD, el decremento de la proteína PIM-3 por SiARN, da por resultado una disminución en la fosforilación de BAD en Serll2. Así pues, de manera similar a PIM-1 y 2, PIM-3 actúa como supresor de la apoptosis en cánceres de origen endodérmico, por ejemplo, cánceres pancreáticos y del hígado. Además, como las terapias convencionales en el cáncer pancreático tienen un resultado clínico malo, PIM-3 podría representar un blanco molecular nuevo e importante, con vistas al control satisfactorio de esta enfermedad incurable.
En la Reunión Anual de 2008 del AACR, SuperGen anunció que había identificado un inhibidor principal de la PIM quinasa, SGI-1776, que provoca la regresión del tumor en la leucemia mielotenosa aguda (AML) en modelos de xenoinjerto (Resumen No. 4974) . En una presentación oral titulada "Una molécula pequeña potente, el inhibidor de la quinasa PIM con actividad en líneas de células procedentes de malignidades hematológicas y sólidas", el doctor Steven Warner detalló cómo usaron los científicos la tecnología CLIMB(TM) de SuperGen para construir un modelo que permitió la creación de los inhibidores de PIM quinasa de molécula pequeña. SGI-1776 fue identificado como un inhibidor potente y selectivo de las PIM quinasas, que inducen la apoptosis y detienen el ciclo, de la célula, provocando de1 esa manera una reducción en los niveles de fosfo-BAD y un acrecentamiento de la inhibición de mTOR in vitro. Muy notablemente, SGI-1776 indujo la regresión significativa de tumores en modelos de xenoinjerto MV-4-11 (AML) y MOLM-13 (AML) . Esto demuestra que se pueden usar los inhibidores de PIM quinasas para tratar leucemias.
Fedorov y coautores, en PNAS,m vol . 104(51), 20523-28, mostró que un inhibidor selectivo de PIM-1 quinasa (Ly5333'531) suprimía el desarrollo de las células e inducía la muerte de las células en células leucémicas de pacientes AML. PIM-3 había demostrado que se expresaba en células cancerosas pancreáticas, pero que no se expresaba en células pancreáticas normales, lo que demuestra que debe ser un buen blanco para el cáncer pancreático. Li y coautores, Cáncer Res. 66(13), 6741-47 (2006) .
Otra quinasa que demostró ser un blanco útil para ciertos cánceres, incluyendo la leucemia, es la Flt3 quinasa (tirosina quinasa 3, parecida a FMS) . Flt3 es prevalente en pacientes con AML refractaria, de modo que los inhibidores de Flt3 son útiles para tratar dichos pacientes. Smith y coautores informaron de un alcaloide llamado CEP-701, que es un inhibidor potente de Flt3 y que proporcionó respuestas clínicas en sujetos probados, con mínima toxicidad relacionada con la dosis. Blood, vol 103(10), 3669-76 (2004) . Los inhibidores dobles, que son activos tanto contra PIM como contra Flt3, pueden ser ventajosos con respecto a los inhibidores que solamente tienen un blanco. En particular, la actividad excesiva de Flt3 está asociada con AML refractaria, de modo que los inhibidores dobles, de PIM y de Flt3, tales como los compuestos descritos aquí, son útiles para tratar AML refractaria.
Además, los inhibidores de Flt3 son útiles para tratar la inflamación. Los inhibidores de Flt3 han demostrado ser efectivos para tratar inflamación de las vías respiratorias en ratones, usando el modelo de asma en múridos. Edwan y coautores, J. Immunology, ' 5016-23 (2004) . Consecuentemente, los compuestos de la invención, y en particular los compuestos de la fórmula. (II) y de la fórmula (III) son útiles para tratar condiciones asociadas con la actividad excesiva de Flt3, incluyendo la inflamación, tal como la inflamación de las vías respiratorias y el asma.
Colectivamente, estos resultados demuestran que los inhibidores de PIM quinasas y de Flt3 quinasa, son útiles para tratar ciertos tipos de cáncer. Consecuentemente, ¦ es conveniente la identificación de compuestos que inhiban, regulen y/o modulen específicamente la transducción de señal de PIM-1, PIM-2, PIM-3 y/o Flt3 , como un medio para tratar o prevenir estados de enfermedad asociados con la proliferación anormal de células, tales como el cáncer. La invención provee compuestos, composiciones y métodos dirigidos a ésta necesidad, y son útiles para tratar cánceres. '.
Sumario de la Invención La presente invención provee, en parte, compuestos químicos que tienen determinadas actividades biológicas 'que incluyen, pero no están limitada a ellas: inhibir la proliferación de células, inhibir la angiogénesis y modular las actividades de la .proteína quinasa. La presente invención provee compuestos que inhiben PIM-1, PIM-2 y/o PIM-3, y también pueden inhibir Flt3. La presente invención provee también, en parte, métodos para preparar compuestos químicos novedosos y sus análogos; y métodos para usar esos compuestos. También están provistas composiciones que comprenden las moléculas descritas más arriba, en combinación con otros materiales, incluyendo otros agentes terapéuticos, y los métodos para usar dichas composiciones.
Algunos compuestos de la invención tienen la fórmula estructural general (I) : en la que : R1 está seleccionado de H, alquilo, alquilo sustituido, -S02NR2 y -C(=0)R; R^ está seleccionado de H, D, alquilo y alquilo sustituido; Y1 es O o S; Y2 es O, S o NR1; cada uno de X1,; X2 y X3 está seleccionado independientemente de halo, CN, CF3, N02, alquilo, alquilo sustituido, OR y NR2, GOR, CONR, SOqR, NSOqR,' NRCONR y NRC(0)OR; ! cada uno de m, n y p, representa independientemente 0, 1 o 2 ; cada uno de W1, 2 y W3 es independientemente C o N; donde cada C está sustituida con H o X3 o Ar, a condición de que 2 o 3 sea el punto de unión para Ar; ' Ar es un grupo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros, que está sustituido opcionalmente con (X2)n; A está seleccionado del grupo que consiste de: CH2Q, ;-0-Z, -NRZ, SOqZ, SOqNRZ( NRSOqZ, NR-C(0)Z, NRC(0)-OZ, NRC (O) -NRZ, NRC(0)-OZ, OC(0)NRZ, ,-C(=0)OZ y -C(=0)NRZ, donde Z es H, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo , heterociclilo sustituido, arilo o arilo sustituido; y Q es OZ o NRZ; R está seleccionado independientemente, en cada ocurrencia, del grupo que consiste de H, alquilo o alquilo sustituido; y dos R en NR2 pueden ciclizarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de N, O y S, como miembro de anillo; y R y Z, cuando ambos están presentes en A o Q, pueden ciclizarse opcionalmente , para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede incluir un 0, N o S adicional, como miembro de anillo; y cada q es independientemente 0, 1 o 2 ,· o una sal aceptable para uso farmacéutico, o su forma marcada .
Otros compuestos de la invención tienen la fórmula estructural general (?') : en la que : R1 está seleccionado de H, alquilo, alquilo sustituido, -S02NR2 y -C(=0)R; R2 está seleccionado de H, alquilo y alquilo sustituido; Y1 es O o S; Y2 es O, S o NR1; cada uno de X1, X2 y X3 está seleccionado independientemente de halo, CN, CF3, N02, alquilo, alquilo sustituido, OR y NR2 , COR, CONR, SOqR, NSOqR, NRCONR y NRC(0)OR; cada uno de m, n y p representa independientemente 0, 1 o 2; i cada uno de W1, W2 y 3 es independientemente C o N; donde cada C está sustituida con H o X3 o Ar; a condición de que W2 o W3 sea el punto de unión para Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros, que está sustituido opcionalmente con (X2)n; A está seleccionado del grupo que consiste de CH2Q, -O-Z, -NRZ , SOqZ, NRSOqZ, NR-C(0)Z, NRC (O) - OZ , NRC(0)-NRZ, NRC(0)-OZ, OC(0)NRZ, -C(=0)OZ y -C(=0)NRZ, donde Z es H, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo o arilo sustituido; y Q es OZ o NRZ; R está seleccionado independientemente, en cada ocurrencia, del grupo que consiste de H, alquilo o alquilo sustituido, y dos R en NR2 pueden ciclizarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros,; que puede estar sustituido y puede contener opcionalmence un heteroátomo adicional, seleccionado de N, O y S, como miembro de anillo; y R y Z, cuando están presentes ambos en A o Q, pueden ciclizarse opcionalmente para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido y puede incluir un 0, o S adicional, como miembro de anillo; y cada q es independientemente 0, 1 o 2; o su sal aceptable para uso farmacéutico.
En modalidades específicas, los compuestos de la fórmula III tienen la fórmula (Illa) en la que m es 0 o 1; y X1 es Cl o F; X2 está seleccionado de H, Cl , OH, OMe, NH2, NHMe, Me y F; R2 es H, D o Me; y R es H, Me, Et o isopropilo; o una sal aceptable' para uso farmacéutico o su forma marcada .
Otros compuestos de la invención tienen la fórmula estructural general (IV) : en la que : R1 está seleccionado de H, alquilo, alquilo sustituido, -S02NR2 y -C(=0)R; R2 está seleccionado de H, D, alquilo y alquilo sustituido; R3 está seleccionado de H, D, F, OH, alquilo y alquilo sustituido; Y1 es O o S; Y2 es O, S o NR1; cada uno de X1, X2 y X3 está seleccionado independientemente de halo, CN, CF3 , N02, alquilo, alquilo sustituido, OR y NR2, COR, CONR, SOqR, NSOqR, NRCONR y NRC(0)OR ¦ cada uno de m, n y p representa independientemente 0, 1 o 2 ; cada uno de W1, W2 y 3 es independientemente C o N; donde cada C está sustituido con H o X3 o Ar; a condición de que W2 o W3 sea el punto de unión para Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros, que está sustituido opcionalmente con (X2)n; A está seleccionado del grupo que consiste de: CH2Q, -O-Z, -NRZ, SOgZ, NRSOqZ, NR-C(0)Z, NRC (O) - OZ, NRC(0)-NRZ, NRC(0)-OZ, OC(0)NRZ, -C(=0)OZ y -C(=0)NRZ, donde Z es H, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo , heterociclilo sustituido, arilo o arilo sustituido; y Q es OZ o NRZ; R está seleccionado independientemente, en cada ocurrencia, del grupo que consiste de H, alquilo o alquilo sustituido; y dos R en NR2 pueden ciclizarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede contener opcionalmente un heteroatomo adicional, seleccionado de N, O y S, como miembro de anillo; y R y Z, cuando ambos están presentes en A o Q, pueden ciclizarse opcionalmente para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede incluir µ? 0, N o S adicional como miembro de anillo; y cada q es independientemente 0, 1 o 2; o una sal aceptable para uso farmacéutico o su forma marcada .
Otros compuestos de la invención tienen la fórmula estructural general (IV):. en la que : R1 está seleccionado de H, alquilo, alquilo sustituido, 2NR2 y -C(=0)R; R2 está seleccionado de H, alquilo y alquilo sustituido; R3 está seleccionado de H, F, OH, alquilo y alquilo sustituido; Y1 es O o S; Y2 es 0, S o NR1; cada uno de X1, X2 y X3 está seleccionado independientemente de halo, CN, CF3, N02, alquilo, alquilo sustituido, OR y NR2, COR, CONR, SOqR, NSOqR, NRCONR y NRC(0)0R cada uno de m, n y p representa independientemente 0, 1 O 2 ; cada uno de 1, W2 y W3 es independientemente C o N; donde cada C está sustituida con H o X3 o Ar; a condición de que W2 o W3 sea el punto de unión para Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros, que está sustituido opcionalmente con (X2)n; A está seleccionado del grupo que consiste de: CH2Q, -0-Z, -NRZ, SOgZ, NRS0qZ, NR-C(0)Z, NRC (O) - OZ, NRC(0)-NRZ, NRC(0)-0Z, 0C(0)NRZ, -C(=0)0Z y -C(=0)NRZ, donde Z es H, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo o arilo sustituido; y Q es OZ O NRZ; R está seleccionado independientemente, en cada ocurrencia, del grupo que consiste de H, alquilo o alquilo sustituido; y dos R en NR2 pueden ciclizarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede contener opcionalmente un [ heteroátomo adicional, seleccionado de N, 0 y S, como miembro de anillo; y R y Z, cuando ambos están presentes en A o Q, pueden ciclizarse opcionalmente para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede incluir un 0, N o S adicional como miembro de anillo; y cada q es independientemente 0, 1 o 2; o una sal aceptable para uso farmacéutico.
Los compuestos específicos, útiles para los métodos descritos más adelante, están ejemplificados en toda la memoria descriptiva, y cada uno de esos compuestos que corresponde a la fórmula I es una especie preferida, útil, en las composiciones y los métodos descritos aquí .
En otros aspectos, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una de las fórmulas provistas aquí; un método para inhibir la actividad in vivo de PIM-1, PIM-2, PIM-3 y/o Flt3, usando un compuesto de una de las fórmulas descritas aquí; y un método para tratar enfermedades proliferantes y condiciones inflamatorias con un compuesto de una de las fórmulas descritas aquí.
También están provistos métodos para modular la actividad de una proteína Pim, que comprende poner en contacto un sistema que comprende la proteína con un compuesto descrito aquí, en una cantidad efectiva para modular la actividad de la proteína. En ciertas modalidades, el sistema es una célula y, en otras modalidades, el sistema es un sistema libre de células. En ciertas modalidades, se inhibe la actividad de la :proteína Pim.
También están provistos métodos para inhibir la proliferación de células, que comprenden poner en contacto las células con un compuesto descrito aquí, en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación de las células. Algunas veces las células están en una línea de células, tal como en una línea de células cancerosas (por ejemplo, una línea de células de cáncer de mama, de cáncer de próstata, de cáncer pancreático, de cáncer de pulmón, de cáncer hemopoyético, de cáncer colorrectal , de cáncer de piel, de cáncer de ovarios) por ejemplo. En algunas modalidades, la línea de células cancerosas es una línea de células de cáncer de mama, de cáncer de próstata o de cáncer pancreático. Algunas veces las células están en un tejido, pueden estar en un sujeto; algunas veces están en un tumor y algunas veces están en un tumor en un sujeto. En ciertas modalidades, el método comprende adicionalmente inducir la apoptosis de las células. Algunas veces las células son de un sujeto que tiene degeneración macular.
También están provistos métodos para tratar una condición relacionada con la proliferación aberrante de células, que comprenden administrar un compuesto descrito aquí a un sujeto que tenga necesidad de ello, en una cantidad efectiva para tratar la condición proliferante de las células. En ciertas modalidades, la condición proliferante de células es un cáncer asociado con tumor. Algunas veces el cáncer es cáncer de mama, de próstata, de páncreas, de pulmón, colorrectal, de piel o de ovarios. En algunas modalidades, la condición proliferante de las células es un cáncer no tumoral , tal como un cáncer hematopoyético, por ejemplo, que incluye las leucemias y los linfomas. La condición proliferante de las células es una degeneración macular, en algunas modalidades.
La invención incluye también métodos para tratar el cáncer o un trastorno inflamatorio en un sujeto que necesite de dicho tratamiento, que comprende: administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico útil para tratar dicho trastorno; y administrar al sujeto una molécula que inhiba Pim y/o Flt, en una cantidad que sea efectiva para intensificar el efecto deseado del agente terapéutico. En ciertas modalidades, la molécula que inhibe Pim y/o Flt es un compuesto de la fórmula I o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico. En ciertas modalidades, el efecto deseado del agente terapéutico, que se intensifica por la molécula que inhibe Pim y/o Flt, es un incremento en la apoptosis, en por lo menos un tipo de células.
En algunas modalidades, el agente terapéutico y la molécula que inhibe Pim y/o Flt se administran sustancialmente al mismo tiempo. El agente terapéutico y la molécula que inhibe Pim y/o Flt, algunas veces son usadas concurrentemente por el sujeto. El agente terapéutico y la molécula que inhibe Pim y/o Flt pueden combinarse en una composición farmacéutica, en ciertas modalidades; en otras modalidades, se administran como composiciones separadas.
También están provistas composiciones de materia que comprenden un compuesto descrito aquí y una proteína aislada. Algunas veces la proteína es una proteína Pim. Ciertas composiciones comprenden un compuesto descrito aquí en combinación con una célula. La célula puede ser de una línea de células, tal como una línea de células cancerosas. En estas últimas modalidades, la línea de células cancerosas algunas veces es una línea de células de cáncer de mama, de cáncer de próstata, de ;cáncer pancreático, de cáncer de pulmón, de cáncer hematopoyético, de cáncer colorrectal, de cáncer de piel o de cáncer de ovarios.
Lo anterior meramente resume ciertos aspectos de la invención, y no está . destinado a ser de naturaleza restrictiva. Estos aspectos y otros aspectos y modalidades están descritos más completamente en lo que sigue. Las patentes y la literatura científica a la que se hace referencia aquí, establece el conocimiento que está disponible para quienes tienen experiencia en la materia.
Descripción de las Figuras de la Invención La figura 1 muestra la actividad de un compuesto de la fórmula (III) contra un panel de más de cien quinasas. Se probó el compuesto en cuanto a su actividad a una concentración 0.5 micromolar. El gráfico demuestra que los compuestos de la invención son más activos sobre PIM que sobre otras muchas quinasas conocidas, y son selectivos en un margen significativo con respecto a un grupo de quinasas que incluyen: AST1 , MST1 , Abl , CDK2 , EGFR, PDGFRa, MAPK, CKlg, PKD2, GSK3b, PKCa, JAK2 , CK2 , CDK1 , c-RAF, mTOR, PDKl , y PAK2. Nótese que el compuesto exhibe también actividad contra otras pocas quinasas, incluyendo Flt3.
La figura 2 muestra la actividad de un compuesto de la fórmula (III) en el modelo de xenoinjerto MV4-11 de leucemia linfocítica aguda.
Descripción detalla de la Invención Los compuestos de la fórmula I ejercen actividades biológicas que incluyen, pero sin limitación a ellas: la inhibición de la proliferación de células, la reducción de angiogénesis , la prevención o reducción de respuestas inflamatorias y del dolor, y la modulación de ciertas respuestas inmunológicas . Los compuestos de esta fórmula pueden modular la actividad de Pim, la actividad de Flt o ambas, como se demuestra por los datos de la presente. Por lo tanto, se pueden utilizar dichos compuestos en aplicaciones múltiples, por una persona que tenga experiencia ordinaria en la materia. Por ejemplo, los compuestos descritos aquí pueden ser usados, por ejemplo, para: (i) la modulación de la actividad de Pim (por ejemplo, la actividad de PIM-1) , (ii) la modulación de la actividad de Flt (por ejemplo, la actividad de, Flt3), (iii) la modulación de la proliferación de células; (iv) la modulación de la apoptosis y (v) los tratamientos de trastornos relacionados con la proliferación de células (por ejemplo, la administración solos o la administración conjunta con otra molécula) .
En algunos casos, los compuestos de la invención contienen uno o más centros quirales. La invención incluye cada una de las formas estereoisoméricas aisladas, así como las mezclas de estereoisómeros en grados variables de pureza quiral, incluyendo las mezclas racémicas . También comprende los diversos diastereómeros y tautómeros que se puedan formar, incluyendo los isómeros E y Z de dobles ligaduras que no están en los anillos.: Los compuestos de la invención también pueden existir en más de una forma tautomérica; la descripción aquí de una forma tautomérica es únicamente por conveniencia, y también se entiende que abarca otros tautómeros de la forma mostrada.
Como ejemplo únicamente, los compuestos de la fórmula I tienen una doble ligadura de carbono a carbono, a la que se une el grupo R2. La fórmula está ilustrada para indicar que representa el isómero E o el isómero Z, o ambos. Otras estructuras puede parecer que ilustran un isómero específico, pero eso es meramente por conveniencia, y no está destinado a limitar la invención al isómero olefínico ilustrado.
Como se usa aquí, el "residuo hidrocarbilo" se refiere a un residuo que contiene únicamente carbono e hidrógeno. El residuo puede ser alifático o aromático, de cadena recta, cíclico, ramificado, saturado o insaturado, o cualquier combinación de estas condiciones. El residuo hidrocarbilo, sin embargo, cuando así se señala, puede contener heteroátomos , además de, o en lugar de, los miembros de carbono e hidrógeno del grupo hidrocarbilo propiamente dicho. De esa manera, cuando se hace notar específicamente que contiene heteroátomos, el grupo hidrocarbilo puede contener heteroátomos dentro del "esqueleto" del residuo hidrocarbilo; y cuando está sustituido opcionalmente, el residuo hidrocarbilo también puede tener uno o más grupos carbonilo, grupos amino, grupos hidroxilo y otros similares, en lugar de uno o más hidrógenos del residuo hidrocarbilo original .
Cuando se usa aquí, "sustituyente inorgánico" se refiere a un grupo que no contiene carbono. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación a ellos: halo, hidroxi, N02 o NH2.
Cuando se usan aquí, los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" incluyen radicales hidrocarbilo monovalentes, de cadena recta, de cadena ramificada y cíclicos; y combinaciones de éstos, que contienen únicamente C y H cuando no están sustituidos. Los ejemplos incluyen: metilo, etilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclopentiletilo, 2-propenilo, 3-butinilo, y otros similares. El número total de átomos de carbono en cada uno de dichos grupos se describe algunas veces aquí; por ejemplo, cuando el grupo puede contener hasta diez átomos de carbono, se puede representar como 1-10C o como C1-C10 o como Cl-10. Cuando se permite que heteroátomos (típicamente N, O y S) reemplacen los átomos de carbono como en los grupos heteroalquilo, por ejemplo, los números que describen el grupo, aunque todavía se escribe como C1-C6, representa la suma del número de los átomos de carbono .que hay en el grupo más el número de dichos heteroátomos que están incluidos como reemplazos para los átomos de carbono en el anillo o la cadena que se están describiendo.
Típicamente, los sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de la invención contienen 1-10C (alquilo) o 2-10C (alquenilo o alquinilo) . ' Alternativamente, contienen 1-8C (alquilo) o 2-8C (alquenilo o alquinilo) . Algunas veces contienen 1-4C (alquilo) o 2-4C (alquenilo o alquinilo) . Un grupo individual puede incluir más de un tio de ligadura múltiple o más de una ligadura múltiple; dichos grupos están incluidos dentro de la definición del término "alquenilo" cuando contienen por lo menos una doble ligadura de carbono a carbono, y están incluidos dentro del término "alquinilo" cuando contienen por lo menos una triple ligadura de carbono a carbono .
Frecuentemente los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos al grado de que dicha sustitución tiene sentido químicamente. Lós sustituyentes típicos incluyen, pero sin limitación a ellos: halo, =0, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, S02R, S02NR2, NRS02R, NRCONR2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, y N02 , donde cada R es independientemente H, C1-C8 alquilo, C2-C8 heteroalquilo, Cl-C8 acilo, C2-C8 heteroacilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 heteroalquenilo , C2-C8 alquinilo, C2-C8 heteroalquinilo , C6- CIO' arilo o C5-C10 heteroarilo; y cada R está sustituida opcionalmente con halo, halo, =0, =N-CN, =N-0R', =N ' , OR ' , NR'2, SR\ S02R', S02NR' 2, NR5S02R', NR ' CONR ' 2 , NR ' COOR', NR ' COR1, CN, COOR', CONR ' 2 , OOCR 1 , COR', y N02 , donde cada R' es independientemente H, C1-C8 alquilo, C2-C8 heteroalquilo , C1-C8 acilo, C2-C8 heteroacilo, C6-C10 arilo o C5-C10 heteroarilo. Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo también pueden estar sustituidos con C1-C8 acilo, C2-C8 heteroacilo, C6-C10 arilo o C5-C10 heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido con sustituyentes que sean apropiados para el grupo particular. Cuando un grupo sustituyente contiene dos grupos R o R' en el mismo átomo o en átomos adyacentes (por ejemplo, -NR2 o -NR-C(O)R), los dos grupos R o R' pueden se tomados junto con los átomos del grupo sustituyente al que están unidos, para formar un anillo que tiene de 5 a 8 miembros de anillo, que puede estar sustituido, como se permita para R o R' propiamente dichos; y puede contener un heteroátomo adicional (N, 0 o S) , como un miembro de anillo.
"Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" y otros similares, se definen de manera similar a los grupos hidrocarbilo correspondientes (alquilo, alquenilo y alquinilo) ; pero el término "hetero" se refiere a grupos que contienen de 1 a 3 heteroátomos 0, S o N, o combinaciones de ellos, dentro del residuo de esqueleto; así pues, por lo menos un átomo de carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo correspondiente i es reemplazado por uno de los heteroátomos especificados para formar un grupo heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo. Cuando se usan estos términos, el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo incluye todavía por lo menos un carbono en su esqueleto; es decir, un enlazador de heteroátomo individual, tal como -Ciño está destinado a quedar dentro del alcance de estos términos; mientras que -0-CH2- s£ estaría incluido. El tamaño típico y preferido para las heteroformas de los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo generalmente son iguales que para los grupos hidrocarbilo correspondientes, y los sustituyentes que pueden estar presentes en las heteroformas son iguales a los descritos más arriba para los grupos hidrocarbilo. Por razones de estabilidad química, también se debe entender que, a menos que se especifique de otra manera, tales grupos no incluyen más de dos heteroátomos contiguos, excepto cuando está presente un grupo oxo en N o S, como en un grupo nitro o sulfonilo.
Si bien "alquilo" cuando se usa aquí incluye los grupos cicloalquilo y cicloalquilalquilo, el término "cicloalquilo" puede ser usado aquí para describir un grupo carbocíclico no aromático que está conectado por medio de un átomo de carbono de anillo (es decir, su valencia abierta para conectar con una molécula está en un carbono de anillo) , y "cicloalquilalquilo" puede ser usado para describir un grupo carbocíclico no aromático que está conectado a la molécula por medio de un enlazador alquileno. Similarmente , "heterociclilo" puede ser usado para describir un grupo cíclico no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo (seleccionado típicamente de N, O y S) , como un miembro de anillo, y que está conectado a la molécula por medio de un átomo de anillo, que puede, ser C o N, y "heterocicl ilalquilo" puede ser usado para describir dicho grupo que está conectado a otra molécula a través de un enlazador. Los tamaños y los sustituyentes que son adecuados para los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo , heterociclilo y heterociclilalquilo son iguales a los descritos más arriba para los grupos alquilo. Cuando se usan aquí, estos términos incluyen también anillos que contienen una o dos dobles ligaduras, siempre y cuando el anillo no sea aromático.
Cuando se usa aquí, "acilo" comprende los grupos que incluyen un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o arilalquilo unido en una de las dos posiciones de valencia disponibles de un átomo de carbono de carbonilo (-C(O)-); y heteroacilo se refiere a los grupos correspondientes en los que por lo menos un carbono, que no sea el carbono . de carbonilo, ha sido reemplazado por un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S. La otra valencia abierta del carbonilo está disponible' para conectar el grupo acilo o el grupo heteroacilo a una molécula de base. De esa manera, heteroacilo incluye, por ejemplo, -C(=0)O y -C(=0)NR2, así como -C ( =0) -heteroarilo .
Los grupos acilo y heteroacilo están unidos a cualquier grupo o molécula a la que se han unido a través de la valencia abierta del átomo de carbono de carbonilo. Típicamente, son grupos C1-C8 acilo, que incluyen: formilo, acetilo, pivaloilo y benzoilo, y grupos C2-C8 heteroacilo que incluyen metoxiacetilo , etoxicarbonilo y 4 -piridinoílo . Los grupos hidrocarbilo , los grupos arilo y las heteroformas de dichos . grupos que comprenden un grupo acilo o heteroacilo pueden estar sustituidos con los sustituyentes descritos aquí como sustituyentes generalmente adecuados para cada componente correspondiente del grupo acilo o del grupo heteroacilo .
La porción "aromática" o la porción "arilo" se refiere a una porción monocíclico o bicíclica fundida, que tiene características de aromaticidad bien conocidas; los ejemplos incluyen fenilo y naftilo. Similarmente , "heteroaromático y "heteroarilo" se refieren a sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos fundidos que contienen como miembros de anillo uno o más heteroátomos seleccionados de 0, S y N. La inclusión de un heteroátomo permite la aromaticidad en anillos de 5 miembros, así como en anillos de 6 miembros. Los sistemas heteroaromáticos típicos incluyen grupos aromáticos monocíclicos de C5-C6, tales como: piridilo, pirimidilo, pirazinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo e imidazolilo; y las porciones bicíclicas fundidas formadas fundiendo uno de esos grupos monocíclicos con un anillo fenilo o con cualquiera de los grupos monocíclicos heteroaromáticos para formar un grupo bicíclico de C8-C10, tal como: indolilo bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo, quinililo, benzotiazolilo, benzofuranilo , pirazolopiridilo, quinazolinilo, quinoxalinilo , cinnolinilo y otros similares. Cualquier sistema monocíclico o bicíclico de anillo fundido, que tenga las características de aromaticidad en términos de distribución de electrones por todo el sistema anular, está incluido en esta definición. Incluye también los grupos bicíclicos cuando por lo: menos el anillo que está unido directamente al resto 1 de la molécula tiene las características de aromaticidad. Típicamente, los sistemas anulares contienen de 5 a 12 átomos miembros de anillo. Preferiblemente, los heteroarilos monocíclicos contienen 5 a 6 miembros de anillo, y los heteroarilos bicíclicos contienen de 8 a 10 miembros de anillo.
Las porciones arilo y heteroarilo pueden estar sustituidas con una variedad de sustituyentes que incluyen C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C5-C12 arilo, C1-C8 acilo y heteroformas de éstos; cada uno de los cuales, a su vez, puede estar sustituido adicionalmente; otros sustituyentes para las porciones arilo y heteroarilo incluyen: halo, OR, NR2 , SR, S02R, S02NR2, NRS02R, NRCONR2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2 , OOCR, COR, y N02 , donde cada R es independientemente H, C1-C8 alquilo, C2-C8 heteroalquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 heteroalquenilo, C2-C8 alquinilo, C2-C8 heteroalquinilo, C6-C10 arilo, C5-C10 heteroarilo, C7-C12 arilalquilo o C5-C12 heteroarilalquilo ; y cada R está sustituido opcionalmente como se describió más atrás para los grupos alquilo. Los grupos sustituyentes en un grupo arilo o heteroarilo, por supuesto, pueden estar sustituidos adicionalmente con los grupos descritos aquí como adecuados para cada tipo de dichos sustituyentes o para cada componente del sustituyente . Así', por ejemplo, un sustituyente arilalquilo puede estar sustituido en la porción arilo con sustituyentes descritos aquí como típicos para los grupos arilo; y puede estar sustituido adicionalmente en la porción alquilo con sustituyentes descritos aquí como típicos o adecuados para los grupos alquilo. Cuando un grupo sustituyente contiene dos grupos R o R' en el mismo átomo o en átomos adyacentes (por ejemplo, -NR2 o -NR-C(O)R), los dos grupos R o R' pueden ser tomados opcionalmente junto con los átomos en el grupo sustituyente al que están unidos, para formar un anillo que tenga de 5 a 8 miembros de anillo, que puede estar sustituido como se permite para R o R' mismo; y puede contener un heteroátomo adicional (N, 0 o S) como miembro de anillo.
Similarmente , "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se refieren a sistemas anulares aromáticos y heteroaromáticos que están unidos a su punto de unión a través de un grupo de enlace, tal como un alquileno, incluyendo enlazadores cíclicos o acíclicos, saturados o insaturados, sustituidos o no sustituidos. Típicamente, el enlazador es alquilo de Cl-C8 o una forma hetero del mismo. Estos enlazadores también pueden incluir un grupo carbonilo, lo que los hace capaces de proveer sustituyentes como una porción acilo o heteroacilo. Un anillo arilo o heteroarilo en un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo puede estar sustituido con los mismos sustituyentes descritos más arriba para los grupos arilo. De preferencia un grupo arilalquilo incluye un anillo fenilo opcionalmente sustituido con los grupos definidos más atrás para los grupos arilo y un C1-C4 alquileno que está no sustituido o que está sustituido con uno o dos grupos C1-C4 alquilo o grupos heteroalquilo; donde los grupos alquilo o heteroalquilo pueden ciclizarse opcionalmente para formar un anillo, tal como ciclopropano, dioxolano u oxaciclopentano . De manera similar, un grupo heteroarilalquilo incluye de preferencia un grupo heteroarilo monocíclico de C5-C6 que está sustituido opcionalmente con los grupos descritos más arriba como sustituyentes típicos en grupos arilo y un C1-C4 alquileno que está no sustituido o que está sustituido con uno o dos grupos C1-C4 alquilo o grupos heteroalquilo, o incluye un anillo fenilo sustituido opcionalmente o C5-C6 heteroarilo monocíclico y un C1-C4 heteroalquileno que está no sustituido o está sustituido con uno o dos grupos C1-C4 alquilo o heteroalquilo ; donde los grupos alquilo o heteroalquilo pueden ciclizarse opcionalmente para formar un anillo, tal como ciclopropano , dioxolano u oxaciclopentano .
Cuando se describe un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo como opcionalmente sustituido, los sustituyentes pueden estar en la porción alquilo o heteroalquilo, o en la porción arilo o heteroarilo del grupo. Los sustituyentes presentes opcionalmente en la porción alquilo o heteroalquilo son los mismos que fueron descritos más arriba para los grupos alquilo en general; los sustituyentes presentes opcionalmente en la porción arilo o heteroarilo son los mismos que fueron descritos más atrás para los grupos arilo en general .
Los grupos "arilalquilo", cuando se usan aquí, son grupos hidrocarbilo, si no están sustituidos, y están descritos por el número total de átomos de carbono en el anillo y el alquileno o un enlazado similar. Así, un grupo bencilo es un grupo C7 arilalquilo y un grupo feniletilo es un C8 arilalquilo.
"Heteroarilalquilo", .corno se describió más arriba, se refiere a una porción que, comprende un grupo arilo que está unido a través de un grupo de enlace, y difiere del "arilalquilo" en que por lo menos un átomo de anillo de la porción arilo o un átomo en el grupo de enlace, es un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los grupos heteroarilalquilo se describen aquí de acuerdo con el número total de átomos que hay en el anillo y el enlazador, combinados, e incluyen grupos arilo enlazados a través de un enlazador heteroalquilo, ¦ grupos heteroarilo enlazados a través de un enlazador hidrocarbilo, tal como un alquileno; y grupos heteroarilo enlazados a través de un enlazador heteroalquilo . Así, por ejemplo, C7 -heteroarilalquilo incluiría piridilmetilo , fenoxi y N-pirrolilmetoxi .
"Alquileno" , cuando se usa aquí, se refiere a un grupo hidrocarbilo divalente; debido a que es divalente, puede enlazara otros dos grupos entre sí . Algunas veces se denomina -(CH2jn-/ donde n es de 1 a 8 y, de preferencia, n es de 1 a 4; aunque, cuando se especifica, un alquileno también puede estar sustituido con otros grupos, y puede ser de otras longitudes. Las valencias abiertas de un alquileno no necesitan estar en los extremos opuestos de la cadena. Así, -CH(Me)- y -C(Me)2- también están incluidos dentro del alcance del término "alquílenos", ya que son grupos cíclicos, tales como ciclopropano- 1 , 1 -diílo . Cuando un grupo alquileno está sustituido, los sustituyentes incluyen los que están presente típicamente en los grupos alquilo, como se describe aquí .
En general, cualquier grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo o arilo o arilalquilo, o cualquier heteroforma de uno de esos grupos que esté contenido en un sustituyente , a su vez, opcionalmente , puede- estar sustituido con sustituyentes adicionales. La naturaleza de esos sustituyentes es similar a los mencionados con respecto a los sustituyentes primarios propiamente dichos, si nos sustituyentes no están descritos de otra manera. De tal manera, cuando una modalidad, por ejemplo, de R7 es alquilo, cuando tiene sentido químico y no se deteriora el límite de tamaño provisto para el alquilo per se, por ejemplo, el alquilo sustituido con alquilo o con alquenilo simplemente extiende el límite superior de los átomos de carbono para esas modalidades, y no está incluido. Sin embargo, el alquilo sustituido con arilo, amino, alcoxi, =0 y otros similares, estaría incluido dentro del alcance de la invención; y los átomos de estos grupos sustituyentes no están contados en el número usado para describir el grupo alquilo, alquenilo, etc., que se está describiendo. Cuando no se especifica el número de sustituyentes, cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo o arilo puede estar sustituido con varios sustituyentes de acuerdo con sus valencias disponibles; en particular, cualquiera de esos grupos puede estar sustituido con átomos de flúor en cualquiera de sus valencias disponibles, o en todas ellas, por ejemplo.
Cuando se usa aquí, "heteroforma" se refiere a un derivado de un grupo, tal como un alquilo, arilo o acilo, donde por lo menos un átomo de carbono del grupo carbocíclico diseñado, ha sido reemplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Así, las heteroformas de alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo y arilalquilo son heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroacilo, heteroarilo y heteroarilalquilo , respectivamente. Se entiende que ordinariamente no están conectados más de dos átomos de N, 0 o S, secuencialmente , excepto cuando un grupo oxo está unido a N o S para formar un grupo nitro o sulfonilo.
Cuando se usa aquí, "opcionalmente sustituido" indica que el grupo o los grupos particulares que están siendo descritos pueden no tener sustituyentes que no sean hidrógeno, o el grupo o los grupos pueden tener uno o más sustituyentes que no sean hidrógeno. Si no se especifica de otra manera, el número total de dichos sustituyentes que pueden estar presentes e;s igual al número de átomos de H presentes en la forma no sustituida del grupo que está siendo descrito. En algunas modalidades, el número de sustituyentes permitidos en un grupo es igual al número de átomos de carbono en el grupo. Cuando se une un sustituyente opcional por medio de una doble ligadura, tal como un oxígeno de carbonilo (=0), el grupo ocupa dos valencias disponibles, de manera que el número total de otros sustituyentes que pueden estar incluidos se reduce de acuerdo con el número de las demás valencias disponibles.
"Halo", cuando se usa aquí, incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Con frecuencia se prefieren el flúor y el cloro.
Cuando se usa aquí, "amino" se refiere a NH2 ; pero cuando se describe un amino como "sustituido" u "opcionalmente sustituido", el término incluye NR'R", donde cada uno de R' y R" es independientemente H o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo o arilalquilo ; o una heteroforma de uno de esos grupos, y cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo o arilalquilo, o las heteroformas de uno de estos grupos, est sustituido opcionalmente con los sustituyentes descritos aquí como adecuados para el grupo correspondientes . El término incluye también formas en las que R' y R" están enlazados juntos para formar un anillo de 3 a 8 miembros, que puede estar saturado, insaturado o puede ser aromático, y que contiene de 1 a , 3 heteroátomos , seleccionados independientemente de N, O y S, como miembros de anillo, y que puede estar sustituido opcionalmente con los sustituyentes descritos como adecuados para los grupos alquilo, o si NR'R" es un grupo aromático, está sustituido opcionalmente con los sustituyentes descritos como típicos para los grupos heteroarilo.
En un aspecto, la invención provee compuestos novedosos que son inhibidores de PIM quinasas; dichos compuestos son efectivos para tratar cánceres. Los compuestos pueden ser inhibidores de uno o más de PIM-1, PIM-2 y PIM-3. En algunas modalidades los compuestos son inhibidores selectivos de uno o más de estos tres blancos, y son significativamente menos activos como inhibidores de otras quinasas, tales como AST1, MST1, Abl, CDK2, EGFR, PDGRRa, MAPK, CKlg, PKD2 , GSK3b, PKCa, JAK2, CK2, CDK1, c-RAF , mTOR, PDK1 y PAK2. En otras modalidades, los compuestos pueden inhibir otras quinasas, además de una o más PIM quinasas .
En un aspecto, los compuestos novedosos de la invención son compuestos que tienen la estructura mostrada en la fórmula (I) : R1 está seleccionado de H, alquilo, alquilo sustituido, -S02NR2 y -C(=0)R; R2 está seleccionado de H, D, alquilo y alquilo sustituido ; Y1 es 0 o S; Y2 es O, S o NR1; cada uno de X1, X2 y X3 está seleccionado independientemente de halo, CN, CF3, N02, alquilo, alquilo sustituido, OR y NR2í COR, CONR, SOqR, NSOqR, NRCONR y NRC(0)OR; cada uno de m, n y p representa independientemente 0, 1 o 2 ; cada uno de 1, W2 y W3 es independientemente C o N; donde cada C está sustituida con H o X3 o Ar, a condición de que 2 o 3 sea el punto de unión para Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros, que está sustituido opcionalmente con (X2)n; A está seleccionado del grupo que consiste de: CH2Q, -0-Z, -NRZ, SOqZ, SOqNRZ, NRSOqZ, NR-C(0)Z, NRC(0)-0Z, NRC(O)-NRZ, NRC(0)-OZ, OC(0)NRZ, -C(=0)0Z y -C(=0)NRZ, donde Z es H, . alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo o áralo sustituido; y Q es OZ o NRZ; R está seleccionado independientemente, en cada ocurrencia, del grupo que consiste de H, alquilo o alquilo sustituido; y dos R en NR2 pueden ciclizarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de N, 0 y S, como miembro de anillo; y R y Z, cuando ambos están presentes en A o Q, pueden ciclizarse opcionalmente para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede incluir un O, N o S adicional, como miembro de anillo; y cada q es independientemente 0, 1 o 2; o una sal aceptable para uso farmacéutico, o su forma marcada .
En otro aspecto, los compuestos novedosos de la invención son compuestos que tienen la estructura mostrada en la fórmula ( I ' ) : en la que: R1 está seleccionado de H, alquilo, alquilo sustituido, -S02NR2 y -C(=0)R; R2 está seleccionado de H, alquilo y alquilo sustituido; Y1 es 0 o S; Y2 es 0, S o NR1; cada uno de X1, X2 y X3 está seleccionado independientemente de halo, CN, CF3, N02, alquilo, alquilo sustituido, OR y NR2, ¦ COR, CONR, SOqR, NSOqR, NRCONR y NRC (0) OR; cada uno de m, n y p representa independientemente 0, 1 O 2 ; cada uno de W1, 2 y W3 es independientemente C o N; donde cada C está sustituida con H o X3 o Ar; a condición de que 2 o W3 sea el punto de, unión para Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros, que está sustituido opcionalmente con (X2)n; A está seleccionado del grupo que consiste de CH2Q, -0-Z, -NRZ , SOqZ, NRSOqZ, NR-C(0)Z, NRC (O) - OZ ( NRC(0)-NRZ, NRC(0)-OZ, OC(0)NRZ, -C(=0)OZ y -C(=0)NRZ, donde Z es H, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo o arilo sustituido; y Q es OZ o NRZ; R está seleccionado independientemente, en cada ocurrencia, del grupo que consiste de H, alquilo o alquilo sustituido, y dos R en NR2 pueden ciclizarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de N, O y S, como miembro de anillo; y R y Z, cuando están presentes ambos en A o Q, pueden ciclizarse opcionalmente para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido y puede incluir un O, N o S adicional, como miembro de anillo; y cada q es independientemente 0, 1 o 2; o su sal aceptable para uso farmacéutico.
En algunas modalidades de compuestos de las fórmulas (I) y (?'), Y1 es 0. En algunas modalidades, R1 es H, Me o -C(=0)R. En las modalidades preferidas, R1 es H.
En algunas modalidades, Y2 es O. En otras modalidades, Y2 es S. En otras modalidades más, Y2 es NR1.
En algunas modalidades de la fórmula (I) , R2 es H, D, Me, Et , ciclopropilo, isop opilo o CH20H. En las modalidades preferidas, R2 es H o D.
En algunas modalidades de la fórmula (?'), R2 es H, Me, At , ciclopropilo, isoprop'ilo o CH20H . En las modalidades preferidas, R2 es H.
En algunas modalidades de las fórmulas (I) y (?'), cada una de W1 y 2 es independientemente CH o CMe . En las modalidades preferidas, tanto W1 como W2 son CH .
En algunas de las modalidades precedentes, m es 1. Cuando m es 1, en algunas modalidades X1 es halo.
En las fórmulas (I) y (?') cada una de 1, W2 y W3 es independientemente C o N; donde cada C está sustituido con H o con X3 o con Ar, a condición de que 2 o W3 sea C y sea el punto de unión para Ar . Puesto que Ar está unido en una posición de este anillo, no más de dos de entre W1, W2 y W3 puede ser N; y, dé preferencia, a lo sumo uno de entre W1, 2 y W3 es N y los otros dos son ambos carbono.
En algunas modalidades, W1 es C y una de W2 y W3 es N.
En los compuestos anteriores, algunas veces W3 es el punto de unión para Ar. En otras modalidades de estos compuestos, W2 es el punto de unión para Ar . De preferencia, 3 es C y es el punto de unión para Ar .
En algunas modalidades de los compuestos anteriores, Ar es fenilo o piridilo o pirazinilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido. En algunas modalidades, Ar es 3-piridilo; o Ar es fenilo; o Ar es 2 -pirazinilo .
En algunas modalidades de los compuestos anteriores, A comprende una ligadura amida. En algunas modalidades de los compuestos anteriores, Ar de preferencia es fenilo o 3-piridilo. De preferencia A está unida a Ar en una posición que es meta o para con respecto al punto en el que Ar se une a W2 o W3 ; es decir, A y W2 (o W3) no están unidos a átomos adyacentes del anillo Ar en dichas modalidades.
En las modalidades anteriores Ar puede estar sustituido.
En algunas modalidades, Ar está sustituido con un grupo seleccionado de halo, amino, alquilo e hidroxilo, además de A. : En algunas modalidades de los compuestos precedentes, A está seleccionado del grupo que consiste de: CH2Q, -0-Z, NRZ, SOqZ, SOqNRZ, NRSOqZ, NR-C(0)Z, NRC(0)-OZ, NRC(0)-ÑRZ, NRC(0)-OZ, OC(0)NRZ, -C(=0)OZ Y -C(=0)NRZ, donde q, R y Z se definen como se describe adicionalmente aquí . En algunas modalidades de los compuestos anteriores, A es -NR-C (O) Z o -C(=0)NRZ, donde R es H o lyie . En otras modalidades, R y Z ,del grupo A están enlazados! entre sí para formar un anillo opcionalmente sustituido, , tal como un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina , morfolina o tiomorfolina, opcionalmente sustituidos. En algunas , de dichas modalidades, A es -NR-C (O) Z o -C(=0)NRZ. En otras modalidades más, A es -NRZ o -OZ .
En algunas modalidades de los compuestos descritos arriba, Z es un grupo de la fórmula -(CH2)rZ'( en la que r es 0, 1, 2, 3 o 4 y Z' es -NR-'-R2 o un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un N como miembro de anillo, y opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Z' es 1-pirrolidinilo, 2 -piridinilo , 3-piridinilo, -piridinilo, 2 -pirazinilo , 1 - imidazolilo , 2-imidazolilo, - imidazolilo , 3 -piperidinilo , 1 -piperidinilo, 4 -morfolinilo, 2 -tiazolinilo y 2 -tiazolidinilo .
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (II) : en la que A, R1, R2,, X1, X2, X3, m, n y p son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula (I); y cada uno de Z2, Z3, Z4 , Z5 y Z6 es independientemente C o N, a condición de que no más de dos de Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 sean N; y donde cada uno de C es CH o CX2, o ~es el punto de unión para A; o una sal aceptable; para uso farmacéutico o su forma marcada .
En algunas modalidadés, el compuesto de la fórmula (?') es un compuesto de la fórmula (II' ) : en la que A, R1, R2, X1, X2, X3. m, n y p son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula (I'); y cada uno de Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 es independientemente C o N, a condición de que no más de dos de Z2 , Z3, Z4, Z5 y Z6 sean N; y donde cada uno de C es CH o CX2, o es el punto de unión para A.
En algunas modalidades de las fórmulas (II) y (II'),! Z3 es C-A.
En algunas modalidadés de las fórmulas (II) y (II')/ Zs es N y Z3 es N. A, en dichas modalidades, puede estar unido en Z5.
En algunas modalidades de las fórmulas (II) y (?G ) , A es -C(=0)-NRZ o -NRC(0)Z; .donde R es H o Me; o A es -NRZ o - OZ . en algunas de dichas modalidades en las que A es -NR- C(0)Z o -C(=0)NRZ, R y Z del grupo A están enlazados entre sí para formar un anillo opcionalmente sustituido, tal como un anillo de pirrol dina, piperidina, piperazina, homopiperazina , morfolina o tiomorfolina .
En los compuestos de las fórmulas (II) y (II'), algunas veces m es 1; y cuando m es 1, en algunas modalidades X1 es halo.
En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas (II) y (II' ) Z4 y Z5 son ambos C.
En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas (II) y (II' ), Z4 es C-A. En estas modalidades, algunas veces Z3 es N.
En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas (II) y (II' ) descritas más arriba, Z2 y Z6 son ambas CH .
En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas (II) y (II' ) descritas más arriba, p es 0.
En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas (II) y (II' ) descritas más arriba, n es 0.
En otro aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula (III) : en la que X1 es Cl o F y m es O o 1 ; 2 está seleccionado de H, D, alquilo y alquilo sustituido; X2 es halo, NH2 , OH o CH2OH, y n es 0 o 1 ; X3 es Me y p es 0 o 1; uno de Z3 y Z4 es CH el otro de Z3 y Z4 es CA; Z5 es N o CH, o Z5 puede ser CX si n es 1 ; R1 es H o -C(0)R; A es COOH, OH, CH2OH, NH2 , CONH2 , -S02NH2< -NHS02CF3; tetrazol o un grupo de ' la fórmula -L-Az; donde L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de NR- , -C(0)-, -O-, -NRC(O)- -C(0)NR-, -NRC (O) - (CH2) r, y -C (0) NR- (CH2) , - donde cada r es independientemente de 1 a 3 ; cada R es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido; y Az representa un grupo heterocíclico o heteroarilo que contiene nitrógeno, de 5 a 7 miembros.
En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas (III) y (III' ) descritas más atrás, m es 0. En otras modalidades, m es 1.
En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas (III) (III' ) descritas más arriba, p es 0.
En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas (III) (III' ) descritas más arriba, Z3 es CA. En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas (III) y (III' ) descritas más atrás, Z4 es' CA.
En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas (III) (III' ) descritas más arriba, n es 1 y Z5 es C . En otras modalidades de los compuestos de la fórmula (III) y (III' ) , Z5 es N. En otras modalidades de los compuestos de la fórmula (III) y (III'),: Z5 es CH .
En modalidades preferidas de las fórmulas (III) y (III' ) R1 es H.
En algunas modalidades de la fórmula (III) , R2 es H. En algunas modalidades, R2 está seleccionado de H, D y Me . En algunas modalidades, R2 está seleccionado de H, D, Me, ;Et, ciclopropilo , isopropilo y CH2OH .
En algunas modalidades de la fórmula (III' ), R2 es H. En algunas modalidades, R2 está seleccionado de H y Me . 1 En algunas modalidades, R2 está seleccionado de H, Me, Et, ciclopropilo, isopropilo y CH2OH .
En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas (III) (III' ) descritas más arriba, A es un grupo -L-Az . En algunas modalidades de la fórmula (III), L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de - NR-, -C(O)-, -O-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRC (O) - (CH2) r, y -C (O) NR- (CH2) r- · En algunas modalidades de las fórmulas (III) y (III' ) , L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -NR- , -NRC (O) - y -C(0)NR-. En otras modalidades de las fórmulas (III) y: (III' ), L está seleccionado dé -NRC (O) - (CH2) r Y -C(0)NR- (CH2)r-, donde cada r es independientemente de 1 a 3.
En modalidades específicas, los compuestos de la fórmula (III) tienen la fórmula (Illa) : en la que m es O o 1 y X1 es Cl o F; X2 está seleccionado de H, Cl , OH, OMe , NH2, NHMe, Me y F; R2 es H, D o Me; y R es H, Me, Et o isopropilo; o una sal aceptable para uso farmacéutico o su forma marcada .
En modalidades específicas, los compuestos de la fórmula (???') tienen la fórmula (Illa') : en la que m es O o 1 y X1 es Cl o F; X2 está seleccionado de H, Cl , OH, OMe, NH2 , NHMe, Me y F; R2 es H o Me; y R es H, Me, Et o isopropilo; o su sal aceptable para uso farmacéutico.
En las fórmulas Illa y Illa' el grupo acilo unido al anillo fenílico que lleva X2 puede estar en cualquier posición del anillo fenílico; de preferencia no es otro con respecto a la unión enlazadora fenilo-furano . En las modalidades' específicas, el grupo acilo está unido en la posición para (es decir, ,1a más alejada de) con respecto a X2. En las modalidades específicas el grupo acilo está unido en la posición para (es decir, la más alejada de) con respecto a la unión que enlaza el anillo de fenilo con el furano, en las fórmulas lila y Illa' . En los compuestos de las fórmulas Illa y Illa' , X2 algunas veces puede ser H, F o Cl . En algunas modalidades, R es Me o H y se prefiere algunas veces Me. En muchas modalidades de estos compuestos, R2 es H. En algunas modalidades de la fórmula Illa, R2 es D. En los compuestos de la fórmula Illa y Illa', m puede ser 0, en cuyo caso X1 está ausente; o m puede ser 1, en cuyo caso X1 es F o Cl . De preferencia, m es 1.
En otro aspecto, la invención provee un compuesto dé la fórmula (IV) : ; en R1 está seleccionado de H, alquilo, alquilo sustituido, -S02NR2 y -C(=0)R; R2 está seleccionado de H, D, alquilo y alquilo sustituido; R3 está seleccionado de H, D, F, OH, alquilo y alquilo sustituido; Y1 es O o S; Y2 es O, S o NR1; cada uno de X1, X2 y X3 está seleccionado independientemente de halo, CN, CF3, N02 , alquilo, alquilo sustituido, OR y NR2 , COR, CONR, SOqR, NSOqR, NRCONR y NRC (O) OR cada uno de m, n y ' representa independientemente 0, 1 o 2 ; cada uno de W1, W2 y WJ es independientemente C o N; donde cada C está sustituido con H o X3 o Ar; a condición de que W2 o 3 sea el punto de unión para Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros, que está sustituido opcionalmente con (X2)n; A está seleccionado del grupo que consiste de: CH2Q, -0-Z, -NRZ, S0qZ, NRSOqZ, NR-C(0)Z, NRC (O) - OZ, NRC(0)-NRZ, NRC(0)-0Z, 0C(0)NRZ, -C(=0)0Z y -C(=0)NRZ, donde Z es H, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo o arilo sustituido; y Q es OZ o NRZ; R está seleccionado independientemente, en cada ocurrencia, del grupo que consiste de H, alquilo o alquilo sustituido; y dos R en NR2 pueden ciclizarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de N, 0 y S, como miembro de anillo; y R y Z, cuando ambos están presentes en A o Q, pueden ciclizarse opcionalmente para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar ; sustituido y puede incluir un O, N o S adicional como miembro de anillo; y cada q es independientemente 0, 1 o 2; o una sal aceptable para uso farmacéutico o su forma marcada .
En otro aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula (IV) : en la que: R1 está seleccionado ^de H, alquilo, alquilo sustituido, -S02NR2 y -C(=0)R; R2 está seleccionado de H, alquilo y alquilo sustituido; R3 está seleccionado de H, F, OH, alquilo y alquilo sustituido; Y1 es O o S; Y2 es O, S o NR1; cada uno de X1, X2 y X3 está seleccionado independientemente de halo, CN, CF3, N02 , alquilo, alquilo sustituido, OR y NR2 , COR, CONR, SOqR, NSOqR, NRCONR y NRC (O) OR cada uno de m, n y p! representa independientemente 0, 1 o 2 ; cada uno de W1, W2 y 3 es independientemente C o N; donde cada C está sustituida con H o X3 o Ar; a condición de que 2 o 3 sea el punto de unión para Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros, que está sustituido opcionalmente con (X2)n; A está seleccionado del grupo que consiste de: CH2Q, -O-Z, -NRZ , SOqZ, NRSOgZ, NR-C(0)Z, NRC (O) - OZ, NRC(0)-NRZ, NRC(0)-OZ, OC(0)NRZ, -C(=0)OZ y -C(=0)NRZ, donde Z es H, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo o arilo sustituido; y Q es OZ o NRZ; R está seleccionado independientemente, en cada ocurrencia, del grupo que consiste de H, alquilo o alquilo sustituido; y dos R en NR2 pueden ciclizarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros,1 que puede estar sustituido y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de N, O y S, como miembro de anillo; y R y Z, cuando ambos están presentes en A o Q, pueden ciclizarse opcionalmente para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede incluir un O, N o S adicional como miembro de anillo; y cada q es independientemente 0, 1 o 2 ; o una sal aceptable para uso farmacéutico.
En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas (IV) y (IV), Y1 es O. En algunas modalidades, R1 es H, Me o -C(=0)R. En las modalidades preferidas R1 es H.
En algunas modalidades, Y2 es O. En otras modalidades, Y2 es S. En otras modalidades más, Y2 es NR1.
En algunas modalidades de la fórmula (IV) , R2 es H, D, Me, Et , ciclopropilo , isopropilo o CH2OH . En algunas modalidades preferidas, R2 es H. En otras modalidades preferidas, R2 es D. [ En algunas modalidades de la fórmula (IV), R2 es H, Me, Et , ciclopropilo, isopropilo o CH2OH . En modalidades preferidas R2 es H.
En los compuestos de la fórmula (IV) , R3 está seleccionado de H, D, F, OH, alquilo y alquilo sustituido. En algunas modalidades de R3 es H. En otras modalidades, R3 es D. En otras modalidades, R3 es F u OH. En modalidades adicionales, R3 es alquilo o alquilo sustituido; algunas veces R3 es metilo. En ciertas modalidades de la fórmula (IV) , cada uno de R2 y R3 es H. En otras modalidades, cada uno de R2 y R3 es D.
En los compuestos de la fórmula (IV), R3 está seleccionado de H, F, OH, alquilo y alquilo sustituido. En algunas modalidades de R3 es H. En otras modalidades, R3 es F u OH. En modalidades adicionales R3 es alquilo o alquilo sustituido; algunas veces, R3 es metilo.
En algunas modalidades de los compuestos anteriores de la fórmula (IV) y (IV), W1 y W2 son cada uno, independientemente, CH o CMe, En las modalidades preferidas, tanto 1 como W2 son CH.
En algunas de las modalidades precedentes, m es 1. Cuando m es 1, en algunas modalidades X1 es halo.
En la fórmula (IV) y (IV), cada uno de W1, W2 y W3 es independientemente C o N; 'donde cada C está sustituido con H o con X3 o Ar, a condición de que uno de W2 o 3 sea C y sea el punto de unión para Ar . Puesto que Ar está unido a una posición de este anillo, no más de dos de entre W1, 2 y W3 pueden ser N y, de preferencia, a lo sumo uno de W1, W2 y W3 es N y los otros dos [ son ambos carbono. En algunas modalidades preferidas, cada uno de W1, W2 y 3 es carbono.
En algunas modalidades, W1 es C y uno de 2 y W3 es N. En los compuestos anteriores, algunas veces 3 es el punto de unión para Ar. En otras modalidades de estos compuestos, 2 es el punto de unión para Ar . De preferencia 3 es el punto de unión para Ar .
En algunas modalidades de los compuestos precedentes, Ar es fenilo o piridilo o pirazinilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido. En algunas modalidades, Ar es 3-piridilo o Ar es fenilo, o Ar es 2 -pirazinilo .
En algunas modalidades de los compuestos precedentes,, A comprende una ligadura amida. En algunas modalidades de los compuestos precedentes, Ar de preferencia es fenilo o 3-piridilo. Es preferible que A esté unido a Ar en una posición que sea meta o para con respecto al punto en el que Ar se une a W2 o W3 , es decir, A y 2 (o W3) no están unidos en átomos adyacentes del anillo Ar en dichas modalidades.
Ar en las modalidades anteriores puede estar sustituido. En algunas modalidades, Ar está sustituido con un grupo seleccionado de halo, amino, alquilo e hidroxilo, además, de A.
En' los compuestos de la fórmula (IV) A está seleccionado del grupo que consiste de CH2Q, -O-Z, -NRZ , SOqZ, SOqNRZ, NRSOqZ, NR-C(0)Z, NRC(0)-OZ, NRC(0)-NRZ, NRC(0)-OZ, OC(0)NRZ, C(=0)OZ y -C(=0)NRZ.' En algunas modalidades de los compuestos anteriores, A es -NR-C(0)Z o -C(=0)NRZ, donde R es H o Me . En otras modalidades en las que A es -NR-C(0)Z o -C(=0)'NRZ, R y Z del grupo A están enlazados entre sí para formar un anillo opcionalmente sustituido, tal como un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina, morfolina o tiomorfolina , opcionalmente sustituidos. . En otras modalidades más, A es -NRZ o -OZ .
En algunas modalidades de los compuestos descritos más arriba, Z es un grupo de la fórmula -(CH2)rZ'; donde r es 0, 1, 2, 3 o 4; y Z' es -NR1R2 o un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5 a 6 miembros, que contiene por lo menos un N como miembro de anillo, y que está sustituido opcionalmente . En algunas modalidades, Z' es 1-pirrolidinilo, 2 -piridinilo , 3 -piridinilo , 4 -piridinilo , 2-pirazinilo, 1-imidazolilo, 2 - imidazolilo , 4-imidazolilo, 3-piperidinilo, 1 -piperidinilo , 4 -morfolinilo , 2 -tiazolinilo y 2-tiazolidinilo.
En modalidades seleccionadas la invención provee un compuesto seleccionado de: los compuestos de la Tabla 1. En otras modalidades la \ invención provee un compuesto seleccionado de los compuestos en cualquiera de las tablas provistas aquí .
En otro aspecto, la invención provee un método para tratar una condición asociada con la actividad excesiva de una PIM quinasa o Flt3. Estas condiciones incluyen' el cáncer; por lo tanto, en ciertas modalidades, la invención provee un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un sujeto que necesita de tratamiento contra el cáncer, una cantidad efectiva de un compuesto como los descritos más arriba, de la fórmula (I), (?') (II), (II' ), (III), (III' ), (IV) y/o (IV) . En ciertas modalidades se selecciona el cáncer del grupo que consiste de cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de próstata y leucemia. ¦ En modalidades específicas, el cáncer es leucemia mielogenosa aguda. Opcionalmente, la leucemia puede ser AML refractaria o AML asociada con un Flt3 mutado. ¡ En otro aspecto, la invención provee un método para fabricar un medicamento, en el cual el medicamento comprende un compuesto de una de las fórmulas que están descritas más atrás.
En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de entre los compuestos descritos más arriba, mezclado con al menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico. De preferencia el excipiente o los excipientes incluyen por lo menos un excipiente diferente del agua, etanol o DMSO .
En otro aspecto, la invención provee un método para tratar la inflamación o el dolor, que comprende administrar a un sujeto que necesite de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto ^descrito más arriba. Por ejemplo, se proveen métodos para tratar el dolor en un sujeto, que comprenden administrar un compuesto descrito aquí a un sujeto que necesite de ello, en una cantidad efectiva para tratar el dolor. También están provistos métodos para tratar la inflamación en un sujeto, que comprenden administrar un compuesto descrito aquí a un sujeto que tenga necesidad de ello, en una cantidad efectiva para tratar la inflamación. El sujeto puede ser un animal de investigación (por ejemplo, un roedor, un perro, un gato, un mono) , por ejemplo, o puede ser un humano. Las condiciones asociadas con la inflamación y el dolor incluyen, sin limitación a él , el reflujo de ácido, el ardor de pecho, el acné, las alergias y las sensibilidades alergénicas', el mal de ]Alzheimer, el asma, la ateroesclerosis , la bronquitis, la carditis, la enfermedad celiaca, el dolor cónico, el mal de Crohn, la cirrosis, la colitis, la demencia, la dermatitis, la diabetes, los ojos secos, el edema, el enfisema, el eczema, la fibromialgia , la gastroenteritis, la gingivitis, el mal cardiaco, la hepatitis, la lta presión sanguínea, la resistencia a la insulina, la cistitis: intersticial, el dolor en articulaciones / artritis / artritis reumatoide; el síndrome metabólico (síndrome X) la miositis, la nefritis, la obesidad, la osteopenia, la glomerulonefritis (GN) , la enfermedad renal cística juvenil, y la nefronoftisis de tipo I (NPHP) , la osteoporosis , el- mal de Parkinson, la demencia de Guam- Parkinson, la parálisis cerebral supranuclear, el mal de Kuf y el mal de Pick, así como daños a la memoria, isquemia cerebral y esquizof enia; enfermedad periodontal, poliarteitis , policondritis , psoriasis, seleroderma, sinusitis, síndrome de Sjpgren, colon espástico, candidiasis sistémica, tendonitis, infecciones del tracto urinario, vaginitis, cáncer inflamatorio (por ejemplo, cáncer de mama inflamatorio) y otros similares.
Los métodos para determinar y vigilar los efectos de los compuestos de la presente sobre el dolor o la inflamación, son conocidos. Por ejemplo, se puede vigilar los comportamientos de dolor estimulado por formalina en animales de investigación, después de la administración de un compuesto descrito aquí, para determinar el tratamiento del color (por ejemplo, Li y coautores, Pain 115(1-2); 182-90 (2005) ) . También se puede vigilar la modulación de las moléculas proinflamatorias' (por ejemplo, IL-8, GRO-alfa, MCP-1, TNFalfa e iNOS) después de la administración de un compuesto descrito aquí, para determinar el tratamiento de inflamación (por ejemplo, Parhar y coautores, Int. J. Colorrectal Dis., 22(6); 601-9 (2006), por ejemplo. Así pues, también están provistos métodos para determinar si un compuesto de la presente reduce la inflamación o el dolo, que comprende poner en contacto un sistema con un compuesto descrito aquí en una cantidad efectiva para modular (por ejemplo, inhibir) la actividad de una señal de dolor o una señal de inflamación.
También están provistos métodos para identificar un compuesto que reduce la inflamación o el dolor, que comprenden: poner en contacto un sistema con un compuesto de la fórmula I y detectar una señal de dolor o una señal de inflamación, con lo que se identifica un compuesto que modula la señal de dolor con relación a una molécula de control, como un compuesto que reduce la inflamación o el dolor. Los ejemplos no restrictivos de señales de dolor son los comportamientos de dolor estimulado por formalina, y los ejemplos de señales de inflamación incluyen, sin limitación, un nivel de una molécula proinflamatoria . De tal modo, la invención, en parte, se refiere a métodos para modular la angiogénesis en un sujeto, y a métodos para tratar una condición asociada con la angiogénesis aberrante en un sujeto con retinopatía diabética proliferante.
También están provistos métodos para tratar una condición asociada con una respuesta inmunológica aberrante en un sujeto, que comprende administrar un compuesto descrito aquí a un sujeto que necesita de ello, en una cantidad efectiva para tratar la condición. Las condiciones caracterizadas por una respuesta inmunológica aberrante incluyen, sin limitación: rechazo al trasplante de órganos, asma, trastornos autoinmunológicos que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, escleroderma , polimiositis , enfermedad mixta del tejido conector (MCTD) , mal de Crohn y colitis ulcerante. En algunas modalidades se puede modular una respuesta inmunológica administrando un compuesto de 1 la presente en combinación con una molécula que module (por ejemplo, que inhiba) la actividad biológica de un miembro de la trayectoria mTOR o un miembro de una trayectoria relacionada, por ejemplo, mTOR, PI3 quinasa, AKT) . En algunas modalidades, la molécula que modula la actividad biológica de un miembro de la trayectoria mTOR o un miembro de una trayectoria relacionada, es la rapamicina. En ciertas modalidades, se provee aquí una composición que comprende un compuesto descrito aquí, en combinación con una molécula que module la actividad biológica de un miembro de la trayectoria mTOR o un miembro de una trayectoria relacionada, tal como la rapamicina, por ejemplo.
Los compuestos son inhibidores de por lo menos una PIM quinasa y, con frecuencia, son inhibidores selectivos que inhiben uno o más de PIM-1, PIM-2 y PIM-3, al mismo tiempo que ejercen menos inhibición de otras quinasas . Otras quinasas, para este propósito, incluyen: ASTl , MSTl , Abl, CDK2, EGFR, PDGFRa, MAPK, CKIg, PKD2 , GSK3b, PKCa, JAK2 , CK2 , CDK1, c-RAF, mTOR, PDKl , y PAK2.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención son por lo menos tres veces más activos, cuando se mide mediante el IC50, contra una o más de las PIM quinasas, que contra cualquiera de las demás quinasas de interés .
Los compuestos de las fórmulas descritas aquí pueden existir como tautómeros dé la estructura ilustrada, y pueden existir como un isómero individual, alrededor de la doble ligadura de carbono a carbono, o como una mezcla de isómeros. En algunas modalidades, los compuestos pueden incluir uno o más estereocentros y, por lo tanto, pueden existir como enantiómeros o como diastéreómeros . También pueden existir como rotámeros (isómeros de rotación) en los que la rotación alrededor de una ligadura, tal como una ligadura arilo-arilo está suficientemente impedida para que dos isómeros de rotación sean separables y relativamente estables a la temperatura ambiente. La invención incluye cada tautómero, isómero, enantiómero, diastereómero e isómero de rotación, y mezclas de ellos. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) de preferencia está en la configuración E con respecto a la doble ligadura C-C, lo que significa que el anillo que contiene W1-W3 [está en el lado opuesto de la doble ligadura (es decir, en una configuración trans) con relación al átomo de carbono C=Y1 del anillo oxindol .
Los compuestos de la invención pueden tener grupos ionizables, de manera que sean capaces de la preparación como sales aceptables para uso farmacéutico. Estas sales pueden ser sales de adición de ácido, que involucran ácidos inorgánicos u orgánicos, o las sales pueden ser preparadas, en el caso de las formas ácidas de los compuestos de la invención, a partir de bases inorgánicas u orgánicas. Los ácidos y las bases adecuados, aceptables para uso farmacéutico, son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos pero no exclusivos de los ácidos adecuados para formar sales aceptables para uso farmacéutico incluyen los ácidos: clorhídrico, sulfúrico, bromhídrico, metansulfónico, toluensulfónico, fosfórico, láctico, succínico, benzoico, cítrico, acético o tartárico. Las bases de ejemplo para formar las sales de adición de base aceptables para uso farmacéutico incluyen: hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, cafeína, diversas aminas, y otros similares; otros iones contrarios, tales como magnesio, zinc, calcio y hierro, también pueden ser usados. Los métodos para la preparación de las sales apropiadas están bien establecidos en la técnica.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden estar opcionalmente en forma marcada. Las formas marcadas de los compuestos descritos aquí incluyen los compuestos que han sido modificados para ser detectables mediante alguna técnica analítica. Las formas marcadas representativas de los compuestos descritos aquí incluyen compuestos marcados isotópicamente que, por lo demás, son idénticos a los definidos en las fórmulas generales provistas aquí; excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tenga una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o del número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, yodo, bromo y tecnecio, ejemplificados por 2H, 3H, 1 , 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 18F, "Te, 31P, 34S, 123I y 125I, y otros similares. Dichos compuestos marcados pueden ser preparados usando métodos conocidos por quienes tienen experiencia en la materia. Los compuestos de la presente invención y las sales aceptables para uso farmacéutico y los profármacos de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados más arriba y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Otras marcas adecuadas incluyen etiquetas radiactivas, etiquetas fluorescentes, etiquetas paramagnéticas , elementos pesados o iones de tierra rara.
La presente invención también provee profármacos de los compuestos de esta invención. Los profármacos se refieren a compuestos que son fácilmente convertibles in vivo a un compuesto de la fórmula (I) . Los procedimientos convencionales para la selección y la preparación de derivados de profármaco adecuados están descritos, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
En otro aspecto, la invención provee un método para inhibir la actividad in vivo de PIM-1, PIM-2 y/o PIM-3, comprendiendo el método administrar a un sujeto que tenga necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o de una sal de la fórmula (I) o (?'), o una composición farmacéutica de ellos.
Los compuestos de la invención han demostrado que inhiben las PIM quinasas, como se demuestra en los ejemplos provistos aquí. Los compuestos representativos de las fórmulas provistas aquí han sido probados en cuanto a su eficacia contra PIM quinasas y contra otras quinasas, y han demostrado que son inhibidores efectivos de por lo menos una de PIM-1, PIM-2 y PIM-3, y en muchos casos, también son selectivos con respecto a otras quinasas.
La figura 1 provee resultados de la prueba de un compuesto de la fórmula (III) contra un panel de más de 100 quinasas. Cuando se probó a una sola concentración (0.5 micromolar) que inhibió tres PIM quinasas en más del 85 por ciento, la mayoría de las demás quinasas en el panel fueron inhibidas en menos del 50 por ciento; y un grupo de otras quinasa, que incluyen ASK1 , MST1 , Abl ,¦ CDK2 , EGFR, PDGFRa, MAPK, CKIg, PKD2 , GSK3b, PKCa, JAK2 , CK2 , CDKl , c-RAF, mTOR, PDKl , y PAK2 , fueron inhibidas en 10 por ciento o menos.
ASK1 y MST1 no fueron inhibidas de manera mensurable por esta concentración de un compuesto de la fórmula III, lo que es particularmente significativo, puesto que la inhibición de esas quinasas puede causara efectos colaterales no anticipados. 0. Fedorov y coautores, PNAS 104(51), 20523-28 (diciembre de 2007) . Consecuentemente, en un aspecto, la invención provee un inhibidor de PIM quinasas, que es selectivo para PIM con respecto a otras quinasas. Los compuestos de la fórmula (III) pueden ser más activos sobre PIM-1 que sobre otras PIM quinasas, como se ilustra en la figura 1; por lo tanto, la invención también provee compuestos que son selectivos para PIM-1 quinasa con respecto a PIM-2 o PIM-3.
Además de su actividad demostrada sobre las PIM quinasas, los compuestos de la intención han demostrado que inhiben el desarrollo o provocan la muerte de las células cancerosas en cultivos de células. Los compuestos representativos de las fórmulas provistas aquí han demostrado ser inhibidores efectivos del desarrollo de las células en cultivos de células HCT116 (cáncer de con) , K-562 (leucemia mielogenosa crónica), MV-4-11 (leucemia mielogenosa aguda), MiaPaca (cáncer pancreático) , PC3 (cáncer de próstata y THP-1 (leucemia mielogenosa aguda) . Consecuentemente, estos compuestos han demostrado ser útiles para el tratamiento de cánceres. Sin apegarse a ninguna teoría, se cree que esta actividad anticancerosa . se correlaciona con, y es el resultado de, la inhibición de PIM quinasas por los compuestos de las fórmulas provistas aquí.
Consecuentemente, en otro aspecto más, la invención provee un método para tratar enfermedades o trastornos asociados con actividades celulares descontroladas, anormales y/o indeseables, efectuadas directa o indirectamente por PIM-1, PIM-2 y/o PIM-3; comprendiendo el método administrar a un mamífero que tiene necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente : efectiva de un compuesto o una sal de cualquiera de las fórmulas provistas aquí, o una composición farmacéutica de ellos.
Además de su actividad sobre las PIM quinasas, los compuestos descritos aquí también pueden ser activos como inhibidores de Flt3. Los inhibidores de Flt3 han demostrado eficacia clínica para tratar AML refractaria. Consecuentemente, en otro aspecto, la invención también provee compuestos y composiciones para tratar trastornos asociados con niveles excesivos o indeseables de actividad de Flt3. En modalidades particulares, estos compuestos son útiles para trata pacientes con AML relapsada o refractaria, como lo demostraron Smith y coautores. Smith y coautores demostraron que Flt3 mutada está asociada con muchas condiciones de AML refractaria y que los inhibidores de Lft3 eran efectivos para tratar esas condiciones. En algunas modalidades, la invención incluye, de tal modo, un paso adicional de identificara un paciente adecuado para el tratamiento determinando si el paciente (sujeto) tiene actividad excesiva de Lft3 quinasa, o si el cáncer implicado incluye una Flt3 quinasa mutada, que es activada más allá; de lo normal .
En otro aspecto, la invención provee un método para inhibir la actividad proliferante de las células, cuando dicha actividad es indeseable o excesiva; comprendiendo el método administrar a una célula o a una pluralidad de células -G1 - una cantidad efectiva de un compuesto o una sal de una de las fórmulas provistas aquí, o una composición farmacéutica de ellos.
En otro aspecto más, la invención provee un método para tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas provistas aquí, o una sal aceptable para uso farmacéutico o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de una de estas fórmulas, a un paciente que necesite de dicho tratamiento.
Otro aspecto más de la invención es un método para tratar malignidades, tales como cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de mama, cáncer colorrectal y glioblastomas, entre otros, en un paciente que tenga necesidad de dicho tratamiento, administrando un compuesto o una sal de la fórmula I, o una composición farmacéutica de ellos. En algunas modalidades, la malignidad está seleccionada de: cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de próstata y leucemia, tal como leucemia mielogenosa aguda (AML) y/o leucemia mielogenosa crónica (CML) . En una modalidad, la invención provee un método' para tratar AML refractaria.
Se pueden usar los compuestos y las composiciones de la invención solos o en combinación con agentes contra el cáncer u otros agentes, tales como agentes paliativos, que generalmente son administrados a pacientes que están siendo tratados de cáncer, tal como se describe adicionalmente aquí.
En otro aspecto, la invención provee un método para tratar la inflamación; dicho método comprende administrar a un sujeto que necesite de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de una de las fórmulas provistas aquí, o una sal aceptable para uso farmacéutico o una composición de ellos, como se describe aquí.
En otro aspecto, la invención provee un método para inhibir in vi tro una PIM quinasa. Este método puede ser usado para depurar compuestos o anticuerpos, para determinar su unión a una PIM quinasa, es decir, como norma para un análisis o como agente de unión en un análisis de desplazamiento, o se puede usar para verificar el funcionamiento de un método de análisis in vitro o se lo puede usar para reducir o prevenir la actividad de PIM quinasa en una mezcla in vitro libre de células, que se use para determinar una trayectoria para la actividad general, cuando la trayectoria incluye la actividad de una PIM quinasa, o depende de dicha actividad.
En otro aspecto, la invención provee compuestos que son inhibidores de Flt3. Estos compuestos, y las composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos, son útiles para tratar condiciones asociadas con la excesiva actividad de Flt3 o su actividad indeseable, incluyendo la inflamación Así, la invención provee también un método para tratar la inflamación; método que comprende administrar a un sujeto que necesite de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de1 un compuesto de cualquiera de las fórmulas provistas aquí . La condición puede ser un trastorno por inflamación de las vías respiratorias, en una modalidad, la condición es asma.
"Sujeto", para los propósitos de la presente invención, incluye humanos y otros animales, en particular, mamíferos. De tal manera, los métodos son aplicables tanto a aplicaciones de terapia humana como a aplicaciones veterinarias. En ciertas modalidades, el sujeto es un mamífero, y en una modalidad preferida, el sujeto es humano.
Cuando la invención incluye administrar un compuesto de una de las fórmulas descritas aquí a un sujeto, puede incluir el paso de identificar un sujeto que necesite de dicho tratamiento. Los métodos para identificar un sujeto que necesite de tratamiento para el cáncer, son conocidos en la técnica por quienes tengan experiencia ordinaria. En algunas de esas modalidades, el sujeto es un humano a quien se le diagnosticó por lo menos una forma de cáncer. En algunas modalidades, el sujeto es un humano que había sido tratado previamente por cáncer, y en algunas modalidades el sujeto es un humano que está siendo sometido actualmente a un tratamiento por cáncer.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva", cuando se usan aquí, significan una cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un sujeto, mejora por lo menos un síntoma de la enfermedad Por ejemplo, puede reducir la velocidad de proliferación de las células cancerosas, o puede detenerla, o puede inducir la muerte de las células o puede reducir de otra manera el número de células cancerosas. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una ' "cantidad terapéuticamente efectiva" variará, dependiendo del compuesto, del estado de la enfermedad y de su severidad; de la edad y el peso del paciente que se va a tratar, y de otros factores similares. La cantidad terapéuticamente efectiva puede ser determinada rutinariamente por quienes tengan experiencia ordinaria en la materia, teniendo en consideración su conocimiento y esta descripción. Los métodos para determinar una cantidad terapéuticamente efectiva incluyen iniciar el tratamiento con una dosis conocida y ajustar la dosis hasta que se pueda observar un efecto terapéutico. El paso de ajuste puede ser un incremento o una disminución en la dosis y es típicamente un incremento en la dosis a partir de una dosis inicial relativamente baja.
"Cáncer" se refiere a estados de enfermedad proliferantes de las células, que incluyen, pero sin limitación a ellos: Cardiacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma , rabdomiosarcoma , liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma. Pulmonar: carcinoma broncógeno (células escamosas, células pequeñas no diferenciadas, células' grandes no diferenciadas, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hanlartoma condriomatoso, mesotelioma. Gastrointestinal: esófago: (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosaracoma , linfoma); estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) ; páncreas (adenocarcinoma ductal , insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) ,- intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma,' tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma , fibroma) ; intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hámartoma, leiomioma) . Tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma [ , linfoma, leucemia); vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales , adenocarcinoma) ; próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma , sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma , tumores adenomatoides , lipoma). Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma , hepatoblastoma , angiosarcoma , adenoma hepatocelular, hemangioma. Huesos: sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma , histiocitoma fibroso maligno, condriosarcoma , sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo) , mieloma múltiple, cordoma tumoral maligno de células gigantes, oseocronfroma (exostoses osteocaratilaginosa) , condroma benigno, condroblastoma , condromixofibroma, ostema osteoide y tumores de célula gigante. Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante) ; meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) ; cerebro (astrocitoma, meduloblastoma , glioma, ependimoma, germinoma [pincaloma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma , schwamoma, retinoblastoma , tumores congénitos) ; médula espinal: neurofibroma , meningioma, glioma, sarcoma) . Ginecológicos: útero (carcinoma endometrial ) , cuello (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral) , ovarios : (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado] , tumores de células granulosas-tecales, tumores de células de SertoliLeydig, disgerminoma , teratoma maligno) ; vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial', adenocarcinoraa , fibrosarcoma , melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma) . Hematológico : sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferantes , mieloma múltiple, síndrome mielodisplástico) ; mal de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin [linfoma maligno] . Piel: melanoma maligno, carcinoma de célula basal , carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, moles nevi displástico, lipoma, angioma, dermatofibroma , queloides, psoriasis. Glándulas adrenales : neuroblastoma . Así, el término "célula cancerosa" cuando se provee aquí, incluye una célula afectada por cualquiera de las condiciones identificadas arriba.
Los términos "tratar" y "tratamiento" , cuando se usan aquí, se refieren a mejorar, aliviar, disminuir y eliminar los síntomas de una enfermedad o condición. Una molécula candidato o un compuesto descrito aquí puede estar en una cantidad terapéuticamente efectiva en una formulación o medicamento, que esté en una cantidad que pueda conducir a un efecto biológico, tal como la apoptosis de ciertas células (por ejemplo, células cancerosas), la reducción en la proliferación de ciertas células, o la conducción a mejoramiento, alivio, disminución o eliminación de los síntomas de una enfermedad o condición, por ejemplo. Los términos también se pueden referir a una reducción o detención de la velocidad de proliferación de las células (por ejemplo, disminución de la velocidad o detención del crecimiento de un tumor) o la reducción del número de células cancerosas proliferantes (por ejemplo, la eliminación parcial o total de un tumor) .
"Tratar" o "tratamiento" , cuando se usan aquí con respecto a cánceres o trastornos proliferantes de células, cubren el tratamiento de un estado de enfermedad en un humano; estado de enfermedad que se caracteriza por la proliferación anormal, excesiva y/o indeseable de células, e incluye por lo menos uno de los siguientes: (i) prevenir que ocurra el estado de enfermedad en un humano, en particular cuando dicho humano está predispuesto al estado de enfermedad, pero todavía no se ha diagnosticado que lo tiene; (ii) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener su desarrollo; (iii) inhibir a diseminación del estado de enfermedad a nuevos sitios, por ejemplo, disminuyendo la velocidad o previniendo la metástasis de un tumor; y (iv) aliviar el estado de enfermedad; es decir, provocar la regresión del estado de enfermedad.
"Tratar" y "tratamiento" , con respecto a las condiciones inflamatorias, incluye la prevención de la inflamación en un sujeto, cuando se espera que ocurra una inflamación, o la reducción del grado o la duración de uno o más de los síntomas de inflamación en un sujeto que tiene síntomas de inflamación, tales como: enrojecimiento, hinchazón, dolor asociado con ellos o temperatura elevada.
Cuando se usa aquí, el término "apoptosis" se refiere a un programa de autodestrucción o suicidio intrínseco de las células. En respuesta a un estímulo inicial, las células pasan por una cascada de eventos, que incluyen el encogimiento de la célula, el ampollamiento de las membranas de la célula y la condensación cromática y la fragmentación. Estos eventos culminan en la conversión de la célula a agrupaciones de partículas unidas por la membrana (cuerpos apoptóticos) que son engullidos posteriormente por los macrófagos .
Como se sabe en la técnica, los ajustes para el suministro sistémico frente al localizado, la edad, el peso del cuerpo, la salud en general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la interacción del fármaco y la severidad de la condición, pueden ser necesarios y serán determinables con la experimentación rutinaria por quienes tengan experiencia ordinaria en la materia.
En la tabla 1 están mostrados los compuestos representativos de la invención, en la que se incluye la masa de un ion molecular detectado en el análisis espectral de masa LC del compuesto; sü IC50 para la inhibición de PIM-l quinasa, para los compuestos que obtuvieron un IC50 a 2 micromolar o menos; y el porcentaje de inhibición de PIM-1 quinasa a la dosis alta (2 micromolar) probada en un solo análisis de depuración. Las tablas 2 a 8 contienen datos de actividad basados en células para los compuestos representativos de la invención. Como se describe adicionalmente aquí, estos compuestos también pueden inhibir Flt3. La figura 1 ilustra adicionalmente que dichos compuestos son activos como inhibidores de otras PIM quinasas, y que son selectivos para las PIM quinasas frente a una fila de otras quinasas.
TABLA 1 Compuestos de la invención y su actividad contra PIM-1 quinasa -72 - -75 - 30 30 -89 - 30 30 30 -98 - 30 30 30 - 105 - 30 30 30 Las siguientes tablas (tabla 2 y tabla 3) proveen datos basados en células, para los compuestos seleccionados. Todos los datos están informados en µ? TABLA 2 Actividad basada en células, de los compuestos seleccionados, en µ? TABLA 3 Actividad de los compuestos seleccionados, basada en células, en µ? 30 La siguiente es una tabla (tabla 4 ) de los compuestos con datos basados en células y datos de fosfo Flt3 y fosfo BAD. Todos los datos están en µ?.
TABLA 4 Actividad de los compuestos seleccionados, basada en células, en µ? La siguiente tabla (tabla 5) contiene datos de depuración adicionales, basados en células. Todos los datos están informados en µ? .
TABLA 5 La siguiente tabla (tabla 6) provee datos de IC50 para la actividad sobre PIM-2 para los compuestos seleccionados.
TABLA 6 Actividad de compuestos seleccionados sobre PIM-2 Los ejemplos de compuestos de la fórmula (I) demostraron ser inhibidores activos de Flt3. La tabla 7 provee compuestos de ejemplo y su actividad sobre Flt3.
TABLA 7 Actividad de los compuestos seleccionados sobre Flt3 Formulación y Métodos de Administración La administración de los compuestos de la invención o sus sales aceptables para uso farmacéutico, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se puede efectuar por medio de cualquier modo de administración aceptado para los agentes que sirven para usos similares. De tal manera, la administración puede ser, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), típica, transdérmica, intravaginal , intravesical , intracistemal o rectal, en la forma de un sólido, un semisólido, un gel, un ungüento, un polvo liofilizado; o formas de dosis líquidas tales como, por ejemplo: tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas de gelatina blandas elásticas y cápsulas de gelatina duras, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles, u otros similares; de preferencia en formas de dosis unitarias adecuadas para administración simple a la posología precisa. En algunas modalidades, la forma de dosis es una solución que es adecuada para administración mediante inyección, tal como inyección intramuscular, subcutánea' o intravenosa. Estas formas de dosis pueden ser administradas en un solo bolo o mediante una infusión, o mediante otros métodos conocidos en la técnica, tales como el uso de un suministro de abastecimiento.
En algunas modalidades se administran los compuestos o las composiciones de la invención aproximadamente una vez a la semana. En algunas; modalidades, se los administra alrededor de una vez al día, o por lo menos una vez al día. En algunas modalidades, los compuestos y las composiciones pueden ser administrados adecuadamente en dos o más dosis por día. La selección de los tiempos y la frecuencia de la administración, y la determinación de la duración del tratamiento, en general está dentro del nivel de un practicante con experiencia ordinaria.
Las composiciones farmacéuticas discutidas aquí incluyen un portador o excipiente convencionales para uso farmacéutico, y un compuesto de la invención como agente activo o como un agente activo. Típicamente, las composiciones incluyen por lo menos un portador aceptable para uso farmacéutico y, en algunas modalidades, el portador es un excipiente diferente de, o adicional a, agua, DMSO y etanol . Adicionalmente pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, adyuvantes, reguladores, etc. Los adyuvantes incluyen: agentes conservadores, humectantes, suspendedores , edulcorantes, saborizantes , perfumes, emulsificadores y agentes dispensadores. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse mediante diversos agentes antibacterianos y antif ngales ; por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de ¦ la forma farmacéutica inyectable puede efectuarse mediante el uso de agentes que retarden la absorción; por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Si se desea, una ¦ composición farmacéutica de la invención también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsificantes , agentes reguladores de pH, antioxidantes y otros similares, tales como, por ejemplo: ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina , hidroxitolueno butilado, etc.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles, acuosas o no acuosas, aceptables para uso fisiológico, y polvos: estériles para su reconstitución a soluciones o dispersiones inyectables, estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos, adecuados, incluyen: agua, etanol, polioles (propilenglicol , polietilenglicol , glicerol y otros similares), sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo.
Una ruta de administración preferible es la oral, usando un régimen de dosificación conveniente, que puede ajustarse según el grado de severidad del estado de enfermedad que se va a tratar.
Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos . ' En dichas formas de dosis sólidas, se mezcla el compuesto activo con al meneos un excipiente (o portador) habitual, inerte, tal como citrato de sodio ? fosfato de dicalcio o: (a) cargas o extendedores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b aglutinantes, por ejemplo, derivados de celulosa, almidón, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma de acacia; (c) humectantes, tales como, por ejemplo, glicerol; (d) agentes desintegradores, tales como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, croscaramelosa sódica, silicatos complejos y carbonato de sodio; (c) retardadores de solución, tales como, por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la absorción, tales como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y otros similares; (h) adsorbentes, tales como, por ejemplo, caolín y bentonita; e (i) lubricantes, tales como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio o mezclas de ellos. En el caso de Las cápsulas, las tabletas y las pildoras, las formas de' dosis pueden comprender también agentes reguladores.
Las formas de dosis sólidas descritas arriba pueden ser preparadas con revestimientos y costras, tales como revestimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes pacificadores, y también pueden ser de tal composición que liberen el compuesto o los compuestos activos en una determinada parte del tracto intestinal, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones incrustadas' que pueden ser usadas son las sustancias poliméricas y las ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada , de ser apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados arriba .
Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, aceptables para uso farmacéutico. Se preparan dichas formas de dos'is, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., uno o 'más compuestos de la invención, o una sal de ellos aceptable para uso farmacéutico y adyuvantes farmacéuticos opcionales,; en un portador, tal como, por ejemplo, agua, salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares; agentes solubilizadores y emulsificantes , tales como, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3 -butilenglicol , dimetilformamida ; aceite, en particular aceite de pepita de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de esas sustancias, y otras similares, para formar de esa manera una solución o una suspensión.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como, por ejemplo: alcoholes isoestearílieos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán; celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y otras similares.
Las composiciones para administraciones rectales son, por ejemplo: supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con, por ejemplo, excipientes adecuados no irritantes o portadores, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a- las temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se funden mientras están en una cavidad adecuada del cuerpo y liberan allí el componente activo.
Las formas de dosis para la administración tópica de, un compuesto de esta invención incluyen: ungüentos, polvos, rocíos e inhalantes. Se mezcla el componente activo bajo condiciones estériles, con un portador aceptable para uso fisiológico, y algún conservador, regulador o propulsor que se pueda requerir. Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos para los ojos, los polvos y las soluciones también están contemplados como dentro del alcance de esta invención.
En general, dependiendo del modo de administración pretendido, las composiciones aceptables para uso farmacéutico contendrán alrededor de 1 por ciento a alrededor de 99 por ciento en peso de uno o más compuestos de la invención, o una sal de ellos, aceptable para uso farmacéutico; y de 99 por ciento a 1 por ciento en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. En un ejemplo, la composición estará entre alrededor de 5 por ciento y alrededor de 75 por ciento en peso de uno o más compuestos de la invención, o una sal de ellos, aceptable para uso farmacéutico; siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados. En las dosis sólidas, un compuesto de una de las fórmulas descritas aquí, o su sal aceptable para uso farmacéutico, comprenderán algunas veces de 10 a 90 por ciento de la forma de dosis sólida; o entre alrededor de 20 por ciento y 80 por ciento,. En las formas de dosis líquidas, el compuesto, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, frecuentemente comprenderán de alrededor de 1 por ciento a alrededor de 10 por ciento del peso de la dosis líquida .
Se conocen actualmente los métodos para preparar dichas formas de dosis, o serán evidentes para quienes tengan experiencia en esta materia; ver, por ejemplo, Re ington's Pharmaceutical Sciences, 18a. edición, (Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990) . La composición que se va a administrar, en cualquier caso, contendrá una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, para el tratamiento de un estado de enfermedad de acuerdo con las enseñanzas de esta invención.
Se administran los compuestos de la invención o sus sales aceptables para uso farmacéutico en una cantidad terapéuticamente efectiva, que variará dependiendo de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto; la edad, el peso del cuerpo, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la severidad de los estados de enfermedad particulares y la terapia que a que esté sometido el paciente. Se pueden administrar los compuestos de la presente invención a un paciente a niveles de dosis en la escala de alrededor de 0.1 a alrededor de 1.000 mg por día. Para un adulto humano normal, que tiene un peso de cuerpo de alrededor de 70 kilogramos, una dosis en la escala de alrededor de 0.01 a alrededor de 100 mg por kilogramo de peso de cuerpo, por día, es un ejemplo. Para administración a sujetos animales o humanos, . la dosificación apropiada de un compuesto descrito más arriba frecuentemente es de 0.01 a 15 mg/kg, y algunas veces, , de 0.1 a 10 mg/kg. En algunas modalidades, una dosis adecuada del compuesto de la invención para un paciente adulto estará entre ? y 500 mg por dosis; frecuentemente entre 10 y 300 mg ; y se puede administrar la dosis de 1 a 4 veces al' día. Los niveles de dosificación dependen de la naturaleza de la condición, de la eficacia del fármaco, de la condición del paciente, del criterio del practicante y de la frecuencia y el modo de administración; sin embargo, la optimización de dichos parámetros está dentro del nivel ordinario de los expertos en la materia.
Sin embargo, la dosis específica usada puede variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de numerosos factores, incluyendo los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que se . está tratando y la actividad farmacológica del compuesto que se está usando. La determinación de las dosis óptimas para un paciente particular es bien conocida por quien tenga experiencia ordinaria en la materia.
Las Combinaciones Terapéuticas Se pueden usar los compuestos y las composiciones de a invención en combinación con agentes contra el cáncer u otros agentes, tales como agentes paliativos, que típicamente son administrados a pacientes que están siendo tratados por cáncer. Dichos "agentes contra el cáncer" incluyen, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos clásicos, así como agentes terapéuticos moleculares específicos para el sitio, agentes biológicos terapéuticos y agentes radioterapéuticos .
Cuando se usa un compuesto o una composición en combinación con un agente contra el cáncer u otro agente, la presente invención provee, por ejemplo, tratamiento simultáneo, escalonado o alterno. Así, el compuesto de la invención puede ser administrado al mismo tiempo que el agente contra el cáncer, en la misma composición farmacéutica; se puede administrar el compuesto de la invención al mismo tiempo que el agente contra el cáncer, en composiciones farmacéuticas separadas; se puede administrar el compuesto de la invención antes que el agente contra el cáncer, o se puede administrar el agente contra el cáncer antes que el compuesto de la invención, por ejemplo, con una diferencia en tiempo de segundos, minutos, horas, días o semanas.
En los ejemplos de un tratamiento escalonado, se puede administrar un curso de , terapia con el compuesto de la invención, seguido por uh curso de terapia con el agente contra el cáncer, o se puede usar un tratamiento de orden inverso, y también se puede usar más de una serie de tratamientos con cada componente. En ciertos ejemplos de la invención se administra un componente, por ejemplo, el compuesto de la invención o el agente contra el cáncer, a un mamífero; mientras que el otro componente o sus productos derivados permanecen en el torrente sanguíneo del mamífero. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto de las fórmulas (I)-(IV) mientras el agente contra el cáncer o sus productos derivados siguen en el torrente sanguíneo; o bien se puede administrar el agente contra el cáncer mientras el compuesto de las fórmulas (I)-(IV) o sus derivados están todavía en el torrente sanguíneo. En otros ejemplos, se administra el segundo componente después que todo el primer componente o sus derivados, o la mayor parte de ellos, ha salido del torrente sanguíneo del mamífero.
Se pueden administrar el compuesto de la invención y el agente contra el cáncer en la misma forma de dosis; por ejemplo, se pueden administrar ambos como soluciones intravenosas, o se los puede administrar en diferentes formas de dosis; por ejemplo, se puede aplicar tópicamente un compuesto y el otro, oralmente. Una persona que tenga experiencia ordinaria en la materia podrá discernir qué combinaciones de agentes podrían ser útiles, con base en las características particulares de los fármacos y del cáncer involucrados .
Los agentes contra el cáncer, útiles en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden incluir agentes seleccionados de cualquiera de las clases conocidas por quienes tengan experiencia ordinaria en la materia, incluyendo, pero sin limitación a ellos: agentes anti-microtúbulo, tales como diterpenoides y vinca alcaloides; complejos de coordinación de platino, agentes alquilantes, tales como mostazas nitrogenadas; oxazafosforinas , alquilsulfonatos , nitrosoureas y triazinas; agentes antibióticos, tales como antraciclinas , actinomicina y bleomicinas ; inhibidores de topoisomerasa II, tales como epipodofilotoxinas ; antimetabolitos , tales como análogos de purina y pirimidina; inhibidores de topoisomerasa I, tales como camptotecinas ; hormonas y análogos hormonales; inhibidores de la trayectoria de transducción de señal; inhibidores de la angiogénesis de tirosina quinasa no receptora; agentes irímunoterapéuticos ; agentes pro-apoptóticos, e inhibidores de la señalización del ciclo de las células; otros agentes.
Los agentes anti -microtúbulo o anti-mitóticos son agentes de fase específica, que típicamente son activos contra los microtúbulos de las células tumorales, durante M o la fase de mitosis del ciclo de las células. Los ejemplos de agentes anti-microtúbulos .incluyen, aunque sin limitación a ellos, los diterpenoides y los vinca alcaloides.
Los diterpenoides, que se derivan de fuentes naturales, son agentes contra el cáncer específicos para la fase, que se cree que funcionan en las fases G2/M del ciclo de las células. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad p-tubulina de los microtúbulos , al unirse con esta proteína. El deshacer la proteína parece que es inhibido entonces, deteniéndose la mitosis y la consecuente muerte de la célula.
Los ejemplos de diterpenoides incluyen, aunque sin limitación a ellos: taxanos, tales como paclitaxel, docetaxel, larotaxel, ortataxel y tesetaxel . Paclitaxel, es un producto de diterpeno natural, aislado del árbol tejo de Pacífico Taxus brevifolia y se puede obtener en el comercio como la solución inyectable TAXOL®. Docetaxel es un derivado semisintético de paclitaxel, quasi dicat, preparado usando un precursor, 10-desacetil baccatin III, extraído de las agujas del árbol tejo europeo. Docetaxel está disponible en el comercio como una solución inyectable, con el nombre TAXOTERE® , : Los vinca alcaloides son agentes anti -neoplásticos específicos para la fase, derivados de la planta pervinca. Se cree que los vinca alcaloides actúan en la fase M (la mitosis) del ciclo de las células uniéndose específicamente a la tubulina. Consecuentemente, la molécula de tubulina unida no puede polimerizarse para formar los microtúbulos. Se cree que se detiene la mitosis en la metafase, a lo cual sigue la muerte de la célula. Los ejemplos de vinca alcaloides incluyen, pero sin limitación a ellos: vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina. La vinblastina, que es el sulfato de vincaleucoblastina, puede ser obtenido en el comercio como VELBA ®, como solución inyectable. Vincristina , el 22 -oxosulfato de vincaleucoblastina, está disponible en el comercio como ONCOVIN®, como solución inyectable. Vinorelbina está disponible en el comercio como una solución inyectable del tartrato de vinorelbina (NAVELBINA®) , y es un derivado semisintético de vinca alcaloide .
Los complejos de cqordinación de platino son agentes contra el cáncer no específicos para la fase, que son interactivos con el ADN. Se cree que los complejos de platino entran en las células tumorales, son sometidos a acuosidad y forman reticulaciones dentro de los filamentos y entre los filamentos con el ADN, lo que provoca efectos biológicos adversos para el tumor. Los complejos de coordinación a base de platino incluyen, pero sin que estén limitados a ellos: cisplatin, carboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, satraplatin y (SP-4-3) - (cis) - aminodicloro- [2-metilpiridina] platino .(II) . Cisplatin, que es cis-diaminodicloroplatino , está disponible en el comercio como PLATINOL®, como solución inyectable. Carboplatin, que es diamino [1 , 2 -ciclobutan-dicarboxilato (2-) -0,0'] de platino, está disponible en el comercio como PARAPLATIN®, como solución inyectable.
Los agentes alquilantes generalmente son agentes no específicos para la fase, y, típicamente, son electrófilos fuertes. Típicamente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, por alquilación, al ADN, a través de las porciones nucleófilas de la molécula de ADN, tales como los grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol . Esa alquilación altera la función ácido nucleico, lo que conduce a la muerte de la célula. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero sin limitación a ellos, los alquilsulfonatos , tales como busulfán; derivados de etilenimina y metilmelamina , tales como altretamina y tiotepa; las mostazas nitrogenada, tales como clorambucil, ciclofosfamida , estramustina , ifosfamida, mecloretamina, melfalán y uramustina ; las nitrosoureas , tales como carmustina, lomustsina y estreptozocina ; los triazenos y las imidazotetrazinas , tales como dacarbazina procarbazina, temozolamida y temozolomida . Se puede obtener en el comercio la ciclofosfamida , que es el monohidrato de 2 -óxido de 2- [bis (2-cloro etil ) -amino] tetrahidro-2H-l , 3 , 2- oxazafosforina, como solución inyectable, o como tabletas, con el nombre CYTOXA ® . Está disponible en el comercio el melfalán, que es 4- [bis (2-cloroetil) amino] - L- fenilalanina , en forma de solución inyectable o tabletas, bajo la designación ALKERAN®. Se puede obtener en el comercio el clorambucil, que es el ácido 4- [bis (2- cloroetil ) amino] - bencenbutanoico , con la designación MYLERA ® TABLETAS. Está disponible en el comercio la carmustina, que es 1,3- [bis (2-cloroetil) -1-nitrosourea, bajo el nombre BiCNU®, en forma de ampolletas individuales de material liofilizado. ;la 5 - ( 3 , 3 -dimetil- 1 -triaceno) imidazol - -carboxiamida está disponible en el comercio con el nombre DTIC-Dome®, en forma de ampolletas individuales .
Los antibióticos contra tumores son agentes no específicos para la fase, que se cree que se unen o intercalan con el ADN. : Esto puede dar por resultado complejos de ADN estables, o la rotura del filamento, lo que altera la función ordinaria de los ácidos nucleicos, lo que conduce a la muerte de la célula. Los ejemplos de agentes antibióticos contra tumores incluyen, pero sin limitación a ellos: las antraciclinas:, tales como daunorrubicina (que incluye daunorrubicina , liposomica) , doxorrubicina (que incluye doxorrubicina liposomica) , epirrubicina , idarrubicina y valrrubicina ,- los agentes relacionados con estreptomicinas, tales como beomicina, actinomicina , mitramicina, mitomicina, porfiromicina y mitoxantrona . La dactinomicina se conoce también como actinomicina D, y se puede obtener en el comercio en forma inyectable, como COSMEGEN® . La daumorrubicina , (clorhidrato de (8S-cis- ) -8 -acetil - 10- [ (3-amino-2,3,6- tridesoxi-a-L-lixohexopiranosil) oxi] - 7 , 8 , 9 , 10-tetrahidro- 6,8,11- trihidroxi-l-metoxi- 5 , 12 -naftacenodiona) puede ser obtenida en el comercio bajo el nombre DAU OXOME®, en la forma liposomica inyectable, o como inyectable bajo el nombre CERUBIDINE®. Se puede obtener en el comercio la doxorrubicina, clorhidrato de (8S, IOS) -10 [ (3-amino 2,3,6-tridesoxi -a-L- lixohexo piranosil ) oxi] 8 -glicoloil - 7 , 8 , 9 , 10-tetrahidro- 6,8, 11 -trihidroxi - 1 -metoxi -5 , 12 -naftacenodiona, en forma inyectable, bajo la designación RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF® . Se puede obtener en el comercio bajo el nombre BLENOXANE® la bleomicina, una mezcla de antibióticos glicopéptidos citotóxicos, aislados de una cepa de Streptomyces verticillus.
Los inhibidores de topoisomerasa II incluyen, pero sin limitación a ellos, las epipodofilotoxinas , que son agentes anti -neoplásticos específicos para la fase, derivados de la planta mandrágora . 'Las epipodofilotoxinas afectan típicamente las células en las fases S y G2 del ciclo de las células, formando un complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN, haciendo que se rompa el filamento de ADN. Las rupturas de filamento se acumulan y el resultado es la muerte de las células. Los ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero sin limitación a ' ellas: etoposide, teniposide, y amsacrina. El etoposide, 4 ' -desmetil -epipodofilotoxin 9 [4,6-0- (R) -etiliden--D-glucopiranosida] puede ser adquirido en el comercio como solución inyectable o como cápsulas,, bajo la designación VePESID®, y se conoce comúnmente como VP-16. 1 Se puede obtener comercialmente el teniposide, 4'-desmetil-epipodofilotoxin 9 [4 , 6-0- (R) -teniliden- ß-D-glucopiranosida] , bajo la designación VUMON®, como solución inyectable, y se conoce comúnmente como V -26.
Los agentes neoplásticos anti-metabolitos son agentes anti -neoplásticos específicos para la fase, que actúan típicamente en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo de la célula, inhibiendo la síntesis de ADN o inhibiendo la síntesis de la base purina o pirimidina, y limitando de esa manera la síntesis de ADN. Consecuentemente, la fase S no prosigue y la consecuencia es la muerte de la célula. Los anti-metabolitos incluyen los análogos de purina, tales como: fludarabina, cladribina, ' clorodesoxiadenosin , clofarabina, mercaptopurina , pentostatin, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina ' y tioguanina; los análogos de pirimidina, · tales como fluorouracilo , gemcitabina, cpecitabina, citarabina, azacitidina, edatrexato, floxiuridina y troxacitabina ; los antifolatos, tales como metotrexato, pemetrexed, raltiutrexed y trimetrexato . La citarabina, 4 -amino- 1-p-D- arabinofuranosil 1-2 (1-H) pirimidinona está disponible en el comercio bajo el nombre CYTOSAR-U®, y se conoce comúnmente como ARA-C. La mercaptopurina , monohidrato de 1,7-dihidro- 6H-purina- 6-tiona está disponible en el comercio como PURINETHOL® . La tioguanina, 2-amino-l,7- dihidro- 6H-purina- 6-tiona está disponible en el comercio¦ como TABLOID®. La gemcitabina, que es el monoclorhidrato (isómero p) de 2 ' -desoxi -2 ' , 2 ' -difluorocitidina, puede ser adquirido en el comercio bajo la designación GEMZAR® .
Los inhibidores de topoisomerasa I incluyen camptotecina y los derivados de camptotecina. Los ejemplos de los inhibidores de topoisomerasa I incluyen, aunque ¡sin limitación a ellos: camptotecina, topotecan, irinotecan, rubitecan, belotecan y las diversas formas ópticas (es decir, (R) , (S) o (R,S)) de 7- (4 -metilpiperazino metileno) -10 , 11-etilendioxi -camptotecina , que está descrita en las patentes estadounidenses No. 6,063,923, 5,342,947, 5,550,235, 5,491,237 y en la solicitud de patente estadounidense en trámite No. 08/977,217, presentada el 24 de noviembre de 1997. El clorhidrato de irinotecan, clorhidrato de (4S) -4, ll-dietil-4-hidroxi-9- ! [ (4 -piperidinopiperidino) -carboniloxi ] - lH-pirano [3 ' , 4 ' ,6,7] indolizino [1 , 2 -b] quinolino-3 , 14 (4H , 12H) -diona está : disponible en el comercio como solución inyectable, bajo el nombre CAMPTOSAR® . El irinotecan es un derivado, de camptotecina que se une, junto con su metabolito 8N-38 activo, al complejo topoisomerasa I -ADN. El clorhidrato de topotecan, monoclorhidrato de (S) -10-[ (dimetilamino) metil ] - 4-etil , 9 -dihidroxi - IH-pirano [3 ' , 4 ' , 6 , 7] indolizino [1 , 2-b] quinolino-3 , 14- (4H, 12H) -diona está disponible en el comercio como solución inyectable, bajo la designación HYCAMTI ® .
Las hormonas y los análogos hormonales son compuestos útiles para tratar cánceres en los que hay una relación entre la hormona o las hormonas y el crecimiento y/o la falta de crecimiento del cáncer. Los ejemplos de las hormonas y de los análogos hormonales, útiles en el tratamiento del cáncer incluyen, pero sin limitación a ellas: los andrógenos, tales como fluoximesterona y testolaciona ; los antiandrógenos , tales como bicalutamida , ciproterona, flutamida y nilutamida; los inhibidores de aromatasa, tales como aminoglutehimida, anastrozol, exemestano, formestano, vorezol y letrozol; corticosteroides , tales como dexametazona , prednisona y prednisolona ; los estrógenos, tales como dietilestilbestrol ; los antiestrógenos , tales como fulvestrant, raloxifeno, tamoxifeno, toremifina, droloxifeno y yodoxifeno, así como los moduladores de receptor de estrógeno selectivos (SERMS) , tales como los que están descritos en las patentes estadounidenses No. 5,681,835, 5,877,219 y 6,207,716; 5a-reductasas, tales como finasteride y dutasteride ; hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y sus análogos, que estimulan la liberación de la hormona leutinizante (LH) y/o la hormona estimuladora del folículo. (FSH) , por ejemplo, los agonistas y antagonistas de LHRH, tales como buserelin, goserelin, leuprolide y troptorelin; las progestinas, tales como acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol ; y las hormonas tiroidales, tales como levotiroxina y liotironina . los inhibidores de la trayectoria de transducción de la señal son aquellos inhibidores que bloquean o inhiben el proceso químico que evoca un cambio intracelular, tal como la proliferación o la diferenciación de las células. Los inhibidores de transducción de la señal útiles en la presente invención incluyen, por ejemplo, los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras, las tirosina quinasas no receptoras, los bloqueadores del dominio SH2/SH3, las serina/treonina quinasas, las fosfotidil inositol-3 quinasas, la señal de mió- inositol y los oncógenos Ras.
Varias tirosina quinasas proteínicas catalizan la fosforilación de residuos específicos de tirosilo en diversas proteínas implicadas en la regulación del crecimiento de las células. Dichas tirosina quinasas proteínicas pueden ser clasificadas ampliamente como quinasas receptoras o no receptoras. Las tirosina quinasas receptoras son proteínas de t ansmembrana, que tienen un dominio de unión a ligando extracelular ; un dominio de transmembrana y un dominio de tirosina quinasa . Las tirosina quinasas receptoras están implicadas en la regulación del crecimiento de las células y se denominan algunas veces receptores del factor de desarrollo .
La activación inapropiada o incontrolada de muchas de estas quinasas, por ejemplo, por expresión excesiva o por mutación, ha demostrado que da por resultado el desarrollo incontrolado de las células. Consecuentemente, la actividad aberrante de dichas quinasas ha estado ligada al desarrollo de tejido maligno. Consecuentemente, los inhibidores de dichas quinasas podrían proveer métodos de tratamiento contra el cáncer.
Los receptores del factor de desarrollo incluyen, por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr) , el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr) , erbB2, erbB , el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFr) , la tirosina quinasa con dominios de homología similar a la inmunoglobulina y factor de desarrollo epidérmico (TIE-2), el receptor del factor-1 de desarrollo insulínico (IGFI), el factor estimulador de colonias de macrófago (cfms) , BTK, ckit, cmet, los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , los receptores de Trk (TrkA, TrkB TrkC) , los receptores de efrina (eph), y el protooncogeno RET.
Varios inhibidores de los receptores de crecimiento están siendo desarrollados e incluyen antagonistas de ligando, anticuerpos, inhibidores de tirosina quinasa y oligonucleótidos de antisentido. Los receptores del factor de crecimiento y los agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento están descritos, por ejemplo, en Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6) : 803-818; Shawver¦ y coautores, Drug Discov. Today (1997), 2(2) : 50-63; y 'Lofts, F. J. y coautores, Growth factor receptora as targets, New Molecular Targets for Cáncer Chemotherapy, ed. Workman, Paul y Kerr, David, CRC Press, 1994, Londres. Los ejemplos específicos de inhibidores de Tirosina quinasa receptora incluyen, pero sin limitación a ellos: sunitinib, erlotinib, gefitinib e imatinib.
Las tirosina quinases que no son quinasas receptoras del factor de crecimiento se denominan tirosina quinasas no receptoras. Las tirosina quinasas no receptoras, útiles en la presente invención, que son destinos o destinos potenciales de los fármacos contra el cáncer, incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl', quinasa de adhesión focal (FAK) , tirosina quinasa de Brutons y Ver-Abl . Dichas quinasas no receptoras y los agentes que inhiben la función de tirosina quinasa no receptora están descritos en Bolen, J. B . , Brugge, J. S., Annual Review of Immunology, (1997) 15: 371-404.
Los bloqueadores del dominio SH2/SH3 son agentes que irrumpen en el dominio SH2 o SH3 , uniéndose en una variedad de enzimas o de proteínas adaptadoras, incluyendo la subunidad PI3-K p85, las< quinasas de la familia Src, las moléculas adaptadoras (She, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios SH2/SH3 son blancos o destinos para los fármacos contra el cáncer, como se discute en Smithgall, T. E., J". Phar acol. Toxicol . Methods, (1995), 34(3) : 125-32. Los inhibidores de serina/treonina quinasas, incluyendo los bloqueadores de la cascada de MAP quinasa que incluyen los bloqueadores de Raf quinasas (rafk) , la quinasa regulada mitógena o extracelular (MEK) y las quinasas reguladas extracelulares (ERK) y los bloqueadores miembros de la familia de proteína quinasa C, incluyendo los bloqueadores de PKC (alfa, beta, gamma, épsilon, mu, lambda, iota, zeta) . La familia IkB quinasa (IKKa, IKKb) , las quinasas de la familia PKB, los miembros de la \ familia de la AKT quinasa y las quinasas receptoras de TGF beta. Dichas serina/treonina quinasas y sus inhibidores están descritos en Yamamoto, T . , Taya, S., Kaibuchi, K. , J. Biochemistry (1999) 126(5) : 799-803; Brodt , P., Samani, A. y Navab, R., Bioche . Pharmacol. (2000) 60: 1101-1107; Masague, J.( Weis-Barcía, F., Cáncer Surv. (1996) 27:41-64; Philip, P. A. y Harris, A. L. Cáncer Treat. Res. (1995) 78: 3-27; Lackey, K. y coautores, Bioorg. Med. Chem. Letters (2000) 10(3) : 223-226; patente estadounidense No. 6,268,391; y Martínez-Lacaci , I.: y coautores, Int. J. Cáncer (2000), 88(1); 44-52. Los inhibidores de los miembros de la fosfotidil inositol-3 quinasa que incluyen los bloqueadores de PI3-quinasa, ATM, ADN-PK y Ku también son útiles en la presente invención. Dichas quinasas están discutidas en Abraham, R. T., Current Opin. Imunol. (199), 8(3)·: 412-8; Canman, C. E., Lin, D. S., Oncogene (1998) 17(25): 3301-8; Jackson, S. P. , Int. J. Biochem. Cell Biol . (1997) 29(7): 935-8; y Zhong H. y coautores, Cáncer Res. (2000) 60(6): 1541-5. También son útiles en la presente invención los inhibidores de la señal de mió- inositol , tales como los bloqueadores de fosfolipasa C y los análogos de mioinositol . Dichos inhibidores de señal están descritos en Powes, G. y Kosikowski A., (1994), JVew Molecular Targets for Cáncer Chewotherapy, ed.. Paul Workman y David Kerr, CRC Press 1994, Londres.
Otro grupo de inhibidores de la trayectoria de transducción de señal son los inhibidores del oncógeno Ras. Dichos inhibidores incluyen los inhibidores de farnesil transferasa, geranil -geranil transferasa y CAAX proteasas, así como los oligonucleótidos de antisentido, las ribozimas y la inmunoterapia . Tales inhibidores han demostrado que bloquean la activación detrás en las células que contienen el mutante ras de tipo silvestre, actuando de esa manera como agentes anti-proliferación . La inhibición del oncógeno Ras está discutida en Scharovsky, O. G., Rozados, V. R., Gervasoni, S. I., Matar, P., J. Biomed. Sci (2000) 7(4): 292-8; Ashby, M. N . , Curr. Opin. Lipidol (1998) 9(2): 99-102 y Oliff, A., Biochim. Biophys Acta (1999) 1423(3): C19-30.
Como se mencionó antes, los antagonistas de anticuerpo para el ligando de quinasa receptora, que se unen, también pueden servir como inhibidores de la transducción de señal .
Este grupo de inhibidores de la trayectoria de la transducción de señal incluye el uso de anticuerpos humanizados al dominio dé unión de ligando extracelular de las tirosina quinasas receptoras. Por ejemplo, Imclone C225 EGFR, un anticuerpo especifico (ver Green, M. C. y coautores, Cáncer Treat. Rev. (2000) , 26(4) : 269-286) ; Herceptin®, . un anticuerpo erbB2 (ver Stern, D. F., Breast Cáncer Res. (2000) 2(3) : 176-183) ; y el anticuerpo específico 2CB VEGFR2 (ver Brekken, R. A. y coautores, Cáncer Res (2000) 60(18) : 5117-24) .
Los inhibidores de angiogénesis de quinasa no receptora también pueden tener uso en la presente invención. Los inhibidores de angiogénesis relacionados VEGFR y TIE2 están discutidos más atrás con respecto a los inhibidores de la transducción de señal (ambos receptores son tirosina quinasas receptoras) . La angiogénesis en general está conectada con la señal de erbB2/EGFR puesto que los inhibidores de erbB2 y EGFR han demostrado que inhiben la angiogénesis, primariamente la expresión de VEGF. Así, la combinación de un inhibidor de erbB2/EGFR con un inhibidor de angiogénesis tiene sentido. Consecuentemente, se pueden usar inhibidores de tirosina quinasa no receptora en combinación con los inhibidores de EGFR/erbB2 de la presente invención. Por ejemplo, los anticuerpos anti-VEGF que no reconocen a VEGFR (la tirosina quinasa receptora) , pero que se unen al ligando, los inhibidores de molécula pequeña de integrina (alfav beta 3) que exhiben angiogénesis, el endostatin y el angiostatin (no RTK) también han demostrado ser útiles en combinación con los inhibidores descritos de la familia erb (Ver Bruns , C. J. y coautores, Cáncer Res. (2000) , 60(11) : 2926-2935; Schreiber, A. B . , Winkler,; M. E . y Derynck R . , Science (1986) 232(4755) : 1250-53; Yen : L . y coautores, Oncogene (2000) 19 (31) : 3460-9) .
Los agentes usados en regímenes inmunoterapéuticos también pueden ser útiles en combinación con los compuestos de la fórmula (I)-(IV). Hay muchas estrategias inmunológicas para generar una respuesta inmunológica contra erbB2 o EGFR. Estas estrategias generalmente están en el ámbito de las vacunas tumorales. Se puede intensificar en gran medida la eficacia de las aproximaciones inmunológicas por medio de la inhibición combinada de las trayectorias de señal erbB2/EGFR, usando un inhibidor de molécula pequeña. Se encuentra: la discusión del enfoque de la vacuna inmunológica / tumoral contra erbB2/EGFR en Reilly, R. T. y coautores, Cáncer Res. (2000) 60(13) : 3569-76; y Chen Y. y coautores, Cáncer Res (1998) 58 (9) : 1965-71.
Los agentes usados en los regímenes pro-apoptóticos (por ejemplo, oligonucleótidos :bel-2 de antisentido también pueden ser usados en la combinación de la presente invención. Los miembros de la familia Bel-2 de proteínas bloquean 1 la apoptosis. Por lo tanto!, se puede conectar la regulación ascendente de bel-2 con la quimio-resistencia . Los estudios han demostrado que el factor de desarrollo epidérmico (EGF) estimula los miembros anti -apoptóticos de la familia bcl-2. Por lo tanto, las estrategias diseñadas para regular descendentemente la expresión de bcl-2 en tumores han demostrado ser un beneficio clínico y están ahora en las pruebas de fase II/III, o sea, el oligonucleótido ; de antisentido G3139 bcl-2. de Genta. Dichas estrategias ápoptóticas que utilizan la estrategia de oligonucleótido1 de antisentido para bel-2 están discutidas en aters, J. S. y coautores, J. Clin. Oncol . (2000) 18(9): 1812-23; y en Kitada S. y coautores, Antisense Res. Dev. (1994) 4(2): 71-9.
Los inhibidores de la señal de ciclo de la célula inhiben las moléculas implicadas en el control del ciclo de la célula. La familia de proteína quinasas denominada quinasas dependientes de :1a ciclina (CDK) y su interacción con una familia de proteínas denominada ciclinas, controla el avance a través del ciclo eucariótico de la célula. La activación y la inactivación coordinadas de diferentes complejos de ciclina y CDK es necesaria para el avance normal a través del ciclo de la célula. Varios inhibidores de la señal de ciclo de la célula están siendo desarrollados. Por ejemplo, están los ejemplos de las quinasas que dependen de la ciclina, incluyendo CDK2 , CDK4 y CDK6 y los inhibidores para ellas, que están descritos, por ejemplo, en Rosania G. R. y Chang Y-T., Exp . Opin. Ther. Patents (2000) 10(2): 215-30.
Otros agentes moleculares destinados incluyen los agentes de unión a FKBP, tales como el antibiótico macrolida inmunosupresor, la rapamicina, los agentes de terapia de genes, los agentes de terapia de antisentido y los moduladores de la expresión de gen, tales como los retinoides y los rexinoides, por ejemplo: adapaleno, bexaroteno, ácido trans-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, y N- (4 -hidroxifenil ) retinamida; los agentes de terapia dirigidos al fenotipo, que incluyen: anticuerpos raonoclonales, tales como alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, ibritumomab tiuxetan, rituximab y trastuzumab; las inmunotoxinas , tales como gemtuzumab, ozogamicina, los radioinmunoconj ugados , tales como 131- tositumomab, y las vacunas contra el cáncer.
Los agentes misceláneos incluyen: altretamina, trióxido de arsénico, nitrato de galio, hidroxiurea, levamisol, mitotane, octreotide, procarbazina , suramin, talidomida, compuestos fotodinámicos , tales como metoxsalen y porfimer sódico, e inhibidores de proteasome, tales como bortezomib.
Los agentes de terapia biológica incluyen los interferones , tales como interferón-u2a e interferón-u2b, y las interleuquinas , tales como aldesleukin, denileukin diftitox y oprelvekin.
Además de estos agentes contra el cáncer, destinados a actuar contra las células cancerosas, también están contempladas las terapias de combinación incluyen el uso de agentes protectores o adjuntos, que incluyen: agentes citoprotectores , tales como armifostine, dexrazonxane y mesna; fosfonatos, tales como parmidronate y ácido zoledrónico, y factores estimulantes, tales como epoetin, darbeopetin, filgrastim, PEG- filgrastim y sargramostim.
Se dan los siguientes ejemplos para ilustrar, pero no para limitar la invención. Los compuestos de las fórmulas dadas aquí pueden ser preparados usando transformaciones conocidas, que comienzan con los materiales de partida disponibles. Un esquema de reacción general de dichos compuestos está ejemplificado por los ejemplos siguientes, que han sido usados para preparar algunos de los compuestos descritos aquí . Los compuestos de la invención pueden ser probados mediante métodos convencionales conocidos; están provistos aquí métodos de ejemplo. Algunos de los tipos de células usados para probar estos compuestos incluyen: HCT116: Colon K-562: CML MV-4-11: AML MiaPaca : Cáncer pancreático PC3 : Cáncer de próstata THP-1: AML .
EJEMPLO 1 Síntesis del compuesto 3 : Procedimiento general de condensación Los oxoindoles de la fórmula I conocidos y obtenibles fácilmente reaccionan con aldehidos heteroarílieos , tales como 2, para dar los intermediarios de la fórmula 3. Se puede promover esta reacción mediante una amina, tal como piperidina, en un solvente alcohólico. Como ejemplo general, se agitó una solución del oxoindol 1 (1.54 mmol) , aldehido 2 (1.24 mmol) y piperidina (1.52 mol) en 4.0 mL de etanol, a la temperatura ambiente, durante 30 minutos. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración para dar el compuesto deseado 3. del compuesto 4 : Procedimiento general de arilación ¡olución de 0.41 mmol del compuesto 3, 0.64 mmol de ácido arilborónico, 270 mg (0.83 mmol) de Cs2C03 y 16 mg (0.02 mmol) de PdCl (dppf) en 5 mL de H20 / dioxano (al 5 por ciento) . Se diluyó la mezcla de reacción con 150 mL de agua y se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con 100 mL de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto deseado 4.
EJEMPLO 3 Síntesis del compuesto 4 : Procedimiento general : arilación seguida de condensación Se calentó al refluj.o durante seis horas una solución del compuesto 1 (0.64 mmol) , 0.41 mmol de bromuro de arilo, 270 mg (0.83 mmol) de carbonato de cesio y 16 mg (0.02 mmol) de PdCl2(dppf) en 5 mL de' agua / dioxano (al 5 por ciento) . Se diluyó la mezcla de reacción con 150 mL de agua y se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con 100 mL de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto deseado 2. Se agitó una solución de 0.12 mmol del compuesto 2, 0.12 mmol del aldehido 2 y 0.12 mmol de piperidina en 2.0 mL de etanol, a la temperatura ambiente, durante 30 minutos. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, para dar el compuesto deseado 4.
EJEMPLO 4 Síntesis del compuesto 3 : Procedimiento general para formar los intermediarios Se dejan al reflujo, durante 90 minutos, 45 mmoles de 5-ariltetrazol y 45 mmoles del cloruro de etiloxalilo 2 en 150 mL de tolueno seco. Se evapora el solvente al vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna rápida (gel de sílice, hexano / acetato de etilo 4:1 en volumen por volumen) para dar el compuesto 3.
EJEMPLO 5 Síntesis de ariltetrazol 2 Procedimiento general para formar ariltetrazoles Se calentó a 90 °C durante tres días una solución de 0.13 mmol del compuesto 1 y 0.1 mL (0.76 mmol) de azidotrimetilsilano y 21 mg (0.39 mmol) de cloruro de amonio en 2 mL de D F . Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano , se lavó con HCl 1N, con agua, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (se eluyó con diclorometano) para dar el compuesto' deseado 2.
EJEMPLO 6 Síntesis de aldehido a ; partir de éster: Procedimiento general J - Se disolvió el compuesto 1 (2.4 mmoles) en 10 mL de THF anhidro y luego se añadió 1.2 mL de solución 1M de LiAlH4 a la solución resultante, a 0 °C. Después que se continuó la reacción a la temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió 8 mL de HCl 1N al sistema de reacción, se concentró la mezcla a presión reducida hasta un volumen de alrededor de 8 mL; luego se extrajo el concentrado resultante con acetato de etilo y se concentró el extracto a presión reducida para dar así el alcohol correspondiente. Se disolvió este alcohol en 20 mL de cloruro de metileno; se añadió 1 g de tamices moleculares 4A y 0.63 mmol de clorocromato de piridinio a la solución a 0 °C; se agitó la mezcla a 0 °C durante tres horas, se hizo pasar la mezcla a través de un tapón de Celite, y luego se sometió a elución con 100 mL de éter dietílico y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 2.
Síntesis del compuesto 3 : ¦ Procedimiento general Se agitó a la temperatura ambiente, durante 30 minutos, una solución de 1.54 mmol' de oxoindol 1, 350 mg (1.24 mmol) de 3 - ( 5- formilfuran-3 - il ) ^benzoato de metilo y 0.15 mL (1.52 mmol) de piperidina en 4.0 mL de etanol . Se recogió el precipitado resultante por medio de filtración, para dar el compuesto deseado 3.
Síntesis del compuesto 5 : Procedimiento general A una solución de 0.06 mmol del compuesto 3 y 16 mg (0.14 mmol) de HOBt en 0.5 mL de NMP, se añadió 22 mg (0.12 mmol) de EDCI . Se agitó la reacción a la temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 0.24 mmol de la amina 4, seguida por 0.05 mL de DIEA. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante una hora y se diluyó con 10 mL de agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el producto crudo mediante RHPLC para dar el compuesto 5.
EJEMPLO 9 Síntesis del ácido (E) -3- (5- ( (2 -oxoindolin-3 -iliden) metil ) furan-2 - il ) benzoico Se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos una solución de 205 mg (1.54 mmol) de oxoindol , 350 mg (1.24 mmol) de 3- (5-formilfuran-3-il) benzoato de metilo y 0.15 mL (1.52 mmol) de piperidina en 4.0 mL de etanol . Se recogió por filtración el precipitado resultante para producir 370 mg del ácido (E) - 3 -( 5 -( (2 -oxoindolin-3 - iliden) metil ) furan-2il)benzoico. LCMS (ES): m/z 346 [M+l]+.
EJEMPLO 10 Síntesis de (E) -3- (5- ( (2 -oxoindolin-3 -iliden) metil) furan-2-il) -N- (2- (pirrolidin-l-il) etil) benzamida A una solución de 20 mg (0.06 mmol) de (E) -3 - (5- ( (2 -oxoindolin- 3 - iliden) metil) furan-2-il benzoato y 16 mg (0.14 mmol) de HOBt en 0.5 mL de NMP, se añadió 22 mg (0.12 mmol) de EDCI . Se agitó la reacción a la temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 0.05 mL de 2-(pirrolidin-l-il) etanamina, seguidos por 0.05 mL de DIEA. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante una hora y se diluyó con 10 mL de agua. Se extrajo la mezcla con 3 x 20 mL de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el crudo mediante RHPLC para dar (E) -3- (5- ( (2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2-il) -N- (2- (pirrol idin- 1 - i 1 ) etil) benzamida. LCMS (ES) : m/z 463 [M+l]+.
EJEMPLO 11 ; Síntesis de ácido (E) -3 - ( 5 -cloro-2 -oxoindolin-3 -iliden) metil) furan-2-il) benzoico Se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos 400 mg (2.4 mmoles) de oxoindol , 518 mg (2.4 mmoles) de 3- (5-formilfuran-3-il) benzoato de metilo y 0.24 mL (2.4 mmoles) de piperidina en 10 mL de etanol . Se recogió por filtración el precipitado resultante para dar 541 mg del ácido (E)-3-(5-cloro-2 -oxoindolin-3 - iliden) metil) furan-2-il) benzoico deseado. LCMS (ES) : m/z 366 [M+l]+.
EJEMPLO 12 Síntesis de (E) - (5-cloro-3- (5- (3- (4 -metil- 1 , 4 -diazepan- 1 -carbonil) fenil) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona A una solución de 541 mg (1.48 mmol) de ácido (E)-3-(5-cloro-2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2-il) benzoico y 400 mg (2.96 mmoles) de HOBt en 2 mL de DMF, se añadió 565 mg (2.96 mmoles) de EDCI . Se agitó la reacción a la temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 0.734 mL (5.92 mmoles) de 1 -metil -homopiperazina , seguidos por 1 mL de DIEA. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante una hora y se diluyó con 10 mL de agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio se concentró. Se purificó el crudo mediante TLC preparatoria, eluyendo con metanol al por ciento en diclorometano , para dar (E) - 5 -cloro- 3 - ( 5 - (3 - (4 -metil - 1 , 4 -diazepan-l-carbonil) fenil) furan-2-il) metilen) indolin-2-ona. LCMS (ES): m/z 462 [M+l]+.
EJEMPLO 13 Síntesis de (E) -3- (5- ( (5-cloro-2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2-il) -N- (2 -hidroxi -2 - feniletil ) benzamida El procedimiento es igual al del ejemplo 12.
EJEMPLO 14 Síntesis de (E) -3- (5- ( (5-cloro-2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2-il) -N- (3 -hidroxipropil ) benzamida El procedimiento es igual al del ejemplo 12.
EJEMPLO 15 Síntesis de 3 - ( (3 -me ilfuran-2 -il) metilen) indolin-2-ona Se agitó a la temperatura ambiente durante una hora una solución de 0.60 mL (7.08 mmoles) de P0C13 en 0.65 mL (8.431 mmoles) de DMF. Se enfrió la reacción a 0 °C y se añadió a gotas 490 mg (5.97 mmoles) de 3 -metilfurano . Se agitó la mezcla a 0 °C durante una hora y a 40 °C durante otros 40 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en 25 mL de agua, se neutralizó con carbonato de sodio y se extrajo con 5 x 25 mL de acetato de etilo. Se lavó con salmuera la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se calentó al reflujo el material crudo con 800 mg (6.02 mmoles) de oxoindol y 0.60 mL (8.08 mmoles) de piperidina en 5 mL de etanol, durante 3 horas. Se recogió por filtración el precipitado resultante para dar 340 mg de la 3- ( (3-metilfuran-2-il) metilen) indolin-2-ona deseada. LC S (ES) : m/z 226 [M+l]+.
EJEMPLO 16 Síntesis de 3- ( (5-bromo-3-metilfuran-2-il) metilen) indolin-2-ona A una solución, de 330 mg (1.47 mmol) de 3-((3-metilfuran-2-il) metilen) indolin-2-ona en 7.0 mL de DMF, se añadió 265 mg (1.49 mmol) de NBS en 1.0 mL de DMF, a 0 °C. Se agitó la reacción a 0 ' °C durante una hora y se añadió 13 mL de agua. Se recogió por filtración el precipitado resultante para dar 320 mg de 3 - ( (5 -bromo- 3 -metilfuran-2 - íl ) metilen) indolin-2 -ona deseada. LCMS (ES) : m/z 304 [M+l]+ EJEMPLO 17 Síntesis de 3 - (4 -metil - 5 - ( ( 2 -oxoindolin-3 - iliden) metil ) furan-2 - il ) enzoato de metilo Se calentó al reflujo durante una hora una solución de 125 mg (0.41 mmol ) de 3 - ( ( 5 -bromo-3 -metilfuran-2 - il ) metilen) indolin-2 -ona , 115 mg (0.64 mmol) de ácido 3 - (metoxicarbonil ) fenilborónico , 270 mg (0.83 mmol) de carbonato de cesio y 16 mg (0.02 mmol) de PdCl2(dppf) en 5 mL de agua / dioxano (5 por ciento) . Se diluyó la mezcla de reacción con 150 mL de agua y se extrajo con 3 x 100 mL de EtOAc . Se lavó con 100 mL de salmuera la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el 3 - (4 -metil -5- ( (2 -oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2-il) benzoato de metilo deseado. LCMS (ES): m/z 360 [M+l]+ EJEMPLO 18 Síntesis del ácido 3- (4-metil-5- ( (2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2-il) benzoico Se calentó a 80 °C durante 30 minutos una solución de 125 mg (0.35 mmol) de 3 - (4 -met il -5 - ( (2 -oxoindolin- 3 - iliden) metil) furan-2-il) benzoato de metilo en 5.0 mL de etanol y 3.0 mL de NaOH 3NB. Se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla de reacción y se ajustó el pH a 4 con ácido clorhídrico 6N. Se recogió por filtración el precipitado resultante para dar 95 mg del ácido 3- (4-metil-5- ( (2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2-il) benzoico deseado. LCMS (ES) : m/z 346 [?+1]+.' EJEMPLO 19 Síntesis de 3 - (4 -metil - 5- ( (2 -oxoindolin-3 -iliden) metil) furan-2 - il ) -N- (2 -pirrolidin- 1 - il ) etil) benzamida A una solución de 40, mg (0.12 mmol) de ácido 3-(4-metil-5- ( (2-oxoindolin-3 -iliden) metil) furan-2-il) benzoico y 32 mg (0.24 mmol) de HOBt én 0.5 mL de DMF, se añadió 46 mg (0.24 mmol) de EDCI . Se agitó la reacción a la temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 0.05 mL de 2-pirrolidin-l-il) etanamina, seguida por 0.05 mL de DIEA. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante una hora y se diluyó con 10 mL de agua. Se extrajo la mezcla con 3 x 20 mL de acetato ' de etilo, se secó sobre sulfato de sodio se concentró. Se 'purificó el producto crudo mediante TLC preparatoria (5%/MeOH, 1% TEA/DCM) para dar 25 mg de 3- (4-metil-5- ( (2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2-il) -N- (2-(pirrolidin-l-il) etil) benzamida. LCMS (ES) : m/z 442 [M+l]+.
EJEMPLO 20 Síntesis de 5- (5-formilfu an-2-il) nicotinato de etilo Se lución de 570 mg (2.06 mmoles) de 5 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil - 1 , 3. , 2 -dioxaborolan-2 -il ) nicotinato de etilo, 300 mg (1.71 mmol), de 5-bromofuran-2-carbaldehído, 1.125 g (3.46 mmoles de carbonato de cesio y 65 mg (0.09 mmol) de PdCl2(dppf) en 10 mL de agua / dioxano (5 por ciento) . Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se diluyó con 100 mL de agua. Se recogió por filtración el precipitado resultante para dar 420 mg de 5 - ( 5 - formilfuran-2 -il ) nicotinato de etilo deseado. LCMS (ES): m/z 24 [M+l]+.
EJEMPLO 21 Síntesis de 5 - ( 5 - ( (5 -cloro-2 -oxoindolin- 3 -iliden) metil) furan-2-il) nicotinato de (E) -etilo Se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas una solución de 235 mg (0.96 mmol) de 5- ( 5 - formilfuran-2 - il ) nicotinato de etilo, 161 mg (0.96 mmol) de 5-cloroindolin-2 -ona y 0.10 mL (1.01 mmol) de piperidina en 5.0 mL de etanol . Se recogió por filtración el precipitado para dar el material crudo deseado, que se calentó al reflujo con 800 mg (6.02 mmoles) de oxoindol y 0.60 mL (8.08 mmoles) de piperidina en 5 mL de etanol durante tres horas. Se recogió por filtración el precipitado resultante para dar 290 mg de 5- (5- ( (5-cloro-2 -oxoindolin-3 -iliden) metil) furan-2-il) nicotinato de (E) -etilo deseado. LCMS (ES): /z 395 [M+l]+.
EJEMPLO 22 Síntesis del ácido (E) -3- (4-metil-5- ( (2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2-il) benzoico Se calentó a 80 °C durante 30 minutos una solución de 280 mg (0.71 mmol) de 5- (5- ( (5-cloro-2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2-il) nicotinato de (E) -etilo en 5.0 mL de etanol y 3.0 mL de NaOH: 3N. Se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla de reacción y se ajustó el pH a 4 con HC1 6N. Se recogió por filtración el precipitado resultante para dar 260 mg del ácido : (E) -3 - (4-metil -5- ( (2 -oxoindolin-3 -iliden) metil) furan-2-il) benzoico deseado. LCM (ES) : m/z 367 [M+l]+.
EJEMPLO 23 Síntesis de (E) -5- (5- ( (5-cloro-2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2 -il) -N- (2 - (pirrolidin- 1- il ) etil) nicotinamida A una solución de 20 mg (0.06 mmol) de ácido (E)-3-(4-metil-5- ( (2 -oxoindolin-3 -iliden) metil) furan-2-il) benzoico y 16 mg (0.14 mmol) de HpBt se añadió 22 mg (0.12 mmol) de EDCl . Se agitó la reacción a la temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 0.05 mL de 2 - (pirrolidin- 1-il ) etanamina , seguidos por 0.05 mL de DIEA. Se agitó! la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante una hora y se diluyó con 10 mL de agua. Se extrajo la mezcla con 3 x 20 mL de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el producto crudo mediante RHPLC para dar (E) - 5 -( 5- (( 5 -cloro-2 -oxoindolin-3 - iliden) metil) furan-2 - il ) -N- (2 - (pirrolidin- 1 - il ) etil) nicotinamida . LCMS (ES) : m/z 463 [M+l] +.
EJEMPLO 24 Síntesis de 3 - ( 5- ( ( 2 -oxoindolin-3 - iliden) metil) furan-2-il) fenilcarbamato de (E) -terbutilo Se agitó a la temperatura ambiente durante la noche una solución de 235 mg (1.76 mmol) de oxoindol , 500 mg (1.74 mmol) de 3- (5-formilfuran-2-il) fenilcarbamato de terbutilo y 0.18 mL (1.80 mmol) de piperidina en 5.0 mL de etanol . Se recogió por filtración el precipitado resultante para dar 640 mg del 3 -( 5 -( (2 -oxoindolin-3 - iliden) metil) furan-2-il) fenilcarbamato de (E) -terbutilo . LCMS (ES) : m/z 403 [M+l]+.
EJEMPLO 25 Síntesis de (E) -3 - ( (5- (3 -aminofenil ) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona Se agitó durante la:noche una solución de 600 mg (1.49 mmol) de 3 - ( 5 - ( ( 2 -oxoindolin- 3 - iliden) metil) furan-2-il) fenilcarbamato de (E) -terbutilo en 3.0 mL de HCl/dioxano (4M) . Se recogió por filtración el precipitado resultante para dar 503 mg de la (E) -3- ( (5- (3-aminofenil) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona deseada. LCMS (ES): m/z 303 [M+l]+.
EJEMPLO 26 Síntesis de (E) -3-cloro-N- (3- (5- ( (2-oxoindolin-3- iliden) metil) furan-2-il) fenil) propanamida A una solución de 80 mg (0.26 mmol) de (E) -3- ( (5- (3- aminofenil) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona y 0.11 mL (0.79 mmol) de TEA en 5.0 mL de DCM, se añadió 0.04 mL (0.42 mmol) de cloruro de 3 -cloropr panoílo . Se agitó la reacción durante 20 minutos y se recogió por filtración el precipitado para dar la (E) -3 -cloro-N- (3 - (5 - ( (2 -oxoindolin-3 - iliden) metil) furan-2-il) fenil) propanamida. LCMS (ES) : m/z .357 [M+1-C1]+.
EJEMPLO 27 Síntesis de (E) -N- (3 - (5- ( (2 -oxoindolin-3 -iliden) metil) Se calentó en microondas, a 100 °C durante 5 minutos, una solución de 25 mg (0.06 mmol) de (E) - 3 -cloro-N- (3 - ( 5 - ( (2 -oxoindolin-3 -iliden) metil) furan-2-il) fenil) propanamida y 0.025 mL de pirrolidina en 0.75 mL de NMP . Se purificó la mezcla de reacción mediante RHPLC para dar la (E)-N-(3-(5- ( (2 -oxoindolin-3 - iliden) : metil) furan-2-il) fenil) -3- (pirrolidin-l-il) propanamida deseada. LCMS (ES) : m/z 428 [M+l]+.
EJEMPLO 28 Síntesis de 3 - ( 5 -acetilfuran-2 - il ) benzoato de metilo ran- 2-il) etanona y 10.35 g (31.74 mmoles) de carbonato de cesio en 20 mL de agua/ dioxano (5 por ciento) , inundada con nitrógeno durante 15 minutos, se añadió 2.09 g (11.64 mmoles) de ácido 3 -metoxicarbonilfenil borónico, seguidos por 379 mg (0.519 mmol) del catalizador PdCl2(dppf) . Se calentó al reflujo (105 °C) la solución bajo nitrógeno durante tres horas. Se añadió a la mezcla 100 mL de agua después de enfriar hasta la temperatura ambiente. La filtración dio 2.56 g de un material crudo negro. La purificación mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo con diclorometano, dio 1.58 g (6.19 mmoles, 61 por ciento de rendimiento) de 3 -( 5 -acetilfuran-2 -il ) benzoato de metilo, como un sólido amarillo. 'LCMS (ES) : m/z 245 [M+l]+.
EJEMPLO 29 Síntesis del ácido 3 - ( 5 -acetilfuran-2 -il ) benzoico Se calentó a 70 °C durante 30 minutos una solución de 1.50 g (6.1 mmoles) de 3- (5-acetilfuran-2-il) benzoato de metilo en 15 mL de etanol y 3 mL de hidróxido de sodio 6N. Se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla de reacción y se ajustó el pH a 4 con HC1 (6N) . Se recogió por filtración el precipitado resultante para dar 1.10 g (4.78 mmoles, 77 por ciento de rendimiento) del ácido 3- (5-acetilfuran-2 -il ) benzoico, como un sólido amarillo/ verde. LCMS (ES) : m/z 231 [M+l]+.
EJEMPLO 30 Síntesis de 1 - ( ) 5 - ( 3 - ( 4 -metil - 1 , 4 -diazepan- 1 -carbonil ) fenil) furan-2-il) etanona A una solución de 1.10 g (4.78 mmoles) de ácido 3- (5-acetilfuran-2 -il) benzoico y 1.29 g (9.56 mmoles) de HOBt en 10 mL de DMF , se añadió 1.82 g (9.56 mmoles de EDCl . Se agitó la reacción a la' temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 2.38 mL (19.12 mmoles) de 1-metilhomopiperazina , seguidos por 3.35 mL (19.12 mmoles) de DIEA. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante una hora y se diluyó con 50 mL de agua. Se extrajo con 3 x 50 mL de DCM, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 1.70 g de un aceite pardo. LCMS (ES) : m/z 442 [M+l] +.
EJEMPLO 31 Síntesis de (E) - 5 -cloro-3 - ( 1- ( 5 - (3 - (4 -metil - 1 , 4 -diazepan- 1-carbonil) fenil) furan-2-il) etiliden) indolin-2 -ona Se calentó al reflujo, con un receptor de Dean-Stark, durante 24 horas, una solución de 668 mg (4 mmoles) de 5-clorooxoindol , 1.7 g de 1- ( 5 - (3 - (4 -metil - 1 , 4 -diazepan- 1 -carbonil) fenil) furan-2-il) etanona, en forma de aceite y 394 µL (4 mmoles) de piperidina en 15 mL de tolueno. Después de evaporar el solvente, la purificación mediante cromatografía en columna de sílice (gradiente de metanol en diclorometano, de 0 a 5 por ciento en volumen) dio 800 mg de (E) - 5-cloro-3 - (1- (5- (3- (4-metil-l, 4 -diazepan- 1 -carbonil ) fenil) furan-2-il) etiliden indolin-2 -ona, como una mezcla E:Z. LCMS (ES): m/z 476 [M+l]+.
EJEMPLO 32 Síntesis del compuesto 3 : Procedimiento general Se puede sintetizar el compuesto 2 como fue descrito por Lidia De Luca y coautores, J. Org. Chem. , 2001, 66, 2534-2537.
A una solución de 3.7 mmoles del ácido 1 en 11 mL de THF, a la temperatura ambiente, se añadió 4.4 mmoles de 2-cloro-4 , 6-dimetoxi- [1 , 3 , 5] triazina (CDMT) y ll.l mmoles de N-metilmorfolina (NMM) . Se formó un precipitado durante la agitación, y luego se añadió 3.7 mmoles de clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina . Se agitó la mezcla durante otras ocho horas y a continuación se inactivo con 15 mL de agua y se extrajo dos veces con 7 mL de éter dietílico. Se lavaron dos veces las fases orgánicas combinadas con 15 mL de solución saturada de carbonato de sodio, seguidas por 15 mL de una solución 1N de HCl salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de' sodio anhidro para dar, después de la evaporación del solvente, el compuesto 2. Se añadió a la temperatura ambiente 2.5 mmoles de una solución del compuesto 2 en 10 mL de THF, a 1L mL de una solución en THF de 2.5 mmoles de RMBr; se agitó durante otra 0.5 hora y luego se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo dos veces con 10 mL de éter dietílico. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con ! 15 mL de una solución saturada de Na2C03 , seguida por 15 mL de una solución 1N de HCl y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro para dar, después de la evaporación del solvente, el compuesto 3 crudo, que se purificó posteriormente mediante cromatografía rápida.
EJEMPLO 33A Síntesis del compuesto 3 : Procedimiento general Se calentó al reflujo, con un receptor de Dean-Stark, durante 24 horas, una solución de 4 mmoles del compuesto 2 y 4 mmoles del compuesto 1 y 394 ?. (4 mmoles) de piperidina en 15 mL de tolueno. Después de evaporar el solvente, la purificación mediante cromatografía en columna de sílice (gradiente de metanol en diclorometano , de 0 a 5 por ciento en volumen) dio el compuesto 3.
EJEMPLO 33B Síntesis del compuesto 3 : Procedimiento general Se calentó al reflujo con un receptor de Dean-Stark, durante 24 horas, una solución de 4 mmoles del compuesto 2, 4 mmoles del compuesto 1 y' 394 µL (4 mmoles) de piperidina en 15 mL de tolueno. Después de evaporar el solvente, la purificación mediante cromatografía en columna de sílice (gradiente de metanol en diclorometano , de 0 a 5 por ciento en volumen) dio el compuesto 3.
Síntesis de oxoindol 4 : Procedimiento general Se podría sintetizar el oxoindol 4 como se describe en Tian-Ming Yang y coautores, J. Comb. Chem. , 2007, 9, 86-95, siguiendo el esquema de arriba.
Se añadió a gotas a ,1a mezcla de hidruro de sodio en 30 mL de tetrahidrofurano , una solución de 15 mmoles de malonato de dietilo (2) en 20 mL de THF . Se agitó continuamente la mezcla de reacción durante una hora más a la temperatura ambiente. A continuación: se añadió 10 mmoles del compuesto 1 y se agitó la mezcla ' durante otros 30 minutos a la temperatura ambiente. Después que se evaporó el solvente, se añadió agua. Se neutralizó la solución a pH 2-3 con 2 M de HCl y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con salmuera la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el compuesto 3.
A una solución de 30 mmol del compuesto 3 en 50 mL de etanol, se añadió 15 equivalentes de HCl 12M. Luego se añadió parcial y lentamente 5 equivalentes de polvo de estaño, con agitación vigorosa. Después que se completó la adición del polvo de estaño se dejó al reflujo la mezcla de reacción durante otras cinco horas. Después se evaporó el solvente. Se agitó la solución y se neutralizó con NaOH al 40 por ciento, hasta que la mezcla tuvo un pH de alrededor de 7. Se filtró la mezcla. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se lavó el solvente orgánico con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio se concentró al vacío. Se purificó el residuo sobre gel de sílice para producir el oxoindol (4) que se eluye mediante un sistema de acetato de etilo / éter de petróleo. ' EJEMPLO 35 Síntesis de (E) -3 - ( ( 5 -bromofuran-2 - il ) metilen) indolin-2 -ona 3 Se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos una solución de 2.4 turnóles del oxoindol 2; 2.4 mmoles del compuesto 1 y 0.24 mL (2.4 mmoles) de piperidina en 10 mL de etanol . Se recogió por filtración el precipitado resultante para dar la (E) -3 - ( ( 5 -bromofuran-2 - il ) metilen) indolin-2-ona) deseada. LCMS (ES):L m/z 291 [M+l]+.
EJEMPLO 36 Síntesis de (E) -3- ( (5- (6- (3- (dimetilamino) propoxi) piridin-3-il) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona A una solución de 50' mg (0.173 mmol) del compuesto 1 y 142 mg de carbonato de cesio en 150 ¿uL / 2 mL) de agua / dioxano, inundada con nitrógeno durante 15 minutos, se añadió 0.2 mmol de ácido 3-borónico, seguido por 8 mg del catalizador PdCl2(dppf). Se calentó al reflujo la solución (105 °C) bajo nitrógeno, durante tres horas. Se añadió 100 mL de agua a la mezcla después de enfriar a la temperatura ambiente. Se aisló por filtración el sólido formado y la purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano , dio el compuesto 3. LCMS (ES) : m/z 390 [M+l] + .
EJEMPLO 37 Síntesis de (E) - 3 -(( 5 - (6 - (4 -metilpiperazin- 1 -il ) piridin- 3 -il ) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona El procedimiento es el mismo que en el ejemplo 36.
EJEMPLO 38 Síntesis de 7-bromo-N- (2- (pirrolidin-l-il) etil) quinolin-2-amina A 107 mg (0.44 mmol )' de 7-bromo-2 -cloroquinolina y 55.4 mg (0.48 mmol) de 2- (pirrolidin-l-il) etanamina (2) en 0.5 mL de dioxano, se añadió 83 mg de ácido p-toluensulfónico . Se calentó la mezcla a 160 °C en microondas durante 20 minutos. Se añadió agua y se extrajo el compuesto con diclorometano y se lavó con salmuera la capa orgánica; se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el producto 3 crudo.
EJEMPLO 39 Síntesis de 3- ( (5- (2- (2- (pirrolidin-l-il) etilamino) quinolin-7-il) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona A una solución de 70 mg (0.219 mmol) de 7 -bromo-N- (2 -(pirrolidin-l-il) etil) q,úinolin-2 -amina, 46 mg (0.328 mmol) de ácido 5-formilfuran-2-ilborónico y 214 mg (0.656 mmol) de carbonato de cesio en 5 mL de dioxano, se añadió 8 mg (0.011 mmol) de PdCl2(ddpf). Se calentó al reflujo esta solución, bajo nitrógeno, durante 10 horas. El monitoreo mediante LC / MS mostró que se había completado el acoplamiento de Suzuki .
Se añadió a esta solución 44 mg (0.328 mmol) de oxoindol , luego se agitó a la temperatura ambiente durante tres horas. Precipitó el producto añadiendo agua y se filtró para dar 60 mg de un sólido pardo, 3 - ( (5- (2 - (2 - (pirrolidin- 1-il) etilamino) quinolin-7-il) furan-2-il) metilen) indolin-2-ona, que se purificó mediante HPLC preparatoria / MS . LCMS (ES) : m/z 451 [M+l] +.
EJEMPLO 40 Síntesis de 4 - (5 -ace ilfuran-2 - il ) benzoato de metilo A una solución de 963 mg (5.09 mmoles) de 1- (5-bromofuran-2-il) etanona y 4.98 g (15.27 mmoles) de carbonato de cesio en 20 mL de agua / dioxano (al 5 por ciento) , inundada con nitrógeno durante 15 minutos, se añadió 1.01 g (5.60 mmoles) de ácido 4 -metoxicarbonil fenilborónico , seguidos por 186 mg (0.255 mmol) del catalizador PdCl2(dppf) . Se calentó al reflujo la solución (105 °C) bajo nitrógeno, durante 16 horas. Se añadió 50 mL de agua a la mezcla, después de enfriar a la temperatura ambiente. La filtración dio 1.44 g del material crudo negro. La purificación mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo con diclorometano dio 580 g (2.37 mmoles, 47 por ciento de rendimiento) de 4- (5-acetilfuran-2-il) benzoato de metilo, como un sólido amarillo. LCMS (ES) : m/z 245 [M+l] + EJEMPLO 41 Síntesis del ácido 4- (5-acetilfuran-2-il) benzoico Se calentó a 70 °C durante 30 minutos una solución de 580 mg (2.37 mmoles) dé 4 - ( 5 -acet il furan- 2 - il ) benzoato de metilo en 5 mL de etanol y 1 mL de hidróxido de sodio 6N. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se ajustó el pH a 4 con HCL 6N. Se recogió por filtración el precipitado resultante para dar 500 mg (2.17 mmoles, 91 por ciento de rendimiento) del ácido 4- (5-acetilfuran-2-il) benzoico, como un sólido amarillo / verde. LCMS (ES) : m/z 231 [M+l]+. : EJEMPLO 42 Síntesis de 1- (5- (4- (4-metil-l , 4-diazepan-l-carbonil) fenil) furan-2-il) etanona acetilfuran-2-il) benzoico y 587 mg (4.35 mmoles) de HOBt en 5 mL de DMF, se añadió 835 mg (4.35 mmoles) de EDCl . Se agitó la reacción a la temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 1.08 mL (8.69 mmoles) de 1-metil homopiperazina , seguidos por 1.52 mL (8.69 mmoles) de DIEA. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante tres horas y se diluyó con 20 mL de agua. Se extrajo la mezcla con 3 x 25 mL de DCM, se lavó con 2 x 25 mL' de agua, luego con 25 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 800 mg de un aceite pardo. LCMS (ES) : m/z 442 [M+l]+.
EJEMPLO 43 Síntesis de 5-cloro-3 - ( 1- (5- (4 - (4 -metil-1 , 4 -diazepan- 1-carbonil) fenil) furan-2-il) etiliden) indolin-2-ona -Stark, durante 16 horas, una solución de 362 mg (2.17 mmoles) de 5-clorooxoindol , 800 mg de 1- (5- (4- (4-metil-l , 4 -diazepan- 1 -carbonil) fenil) furan-2-il) etanona como un aceite, y 214 µL (2.17 mmoles) de piperidina en 10 mL de tolueno. Después, de evaporara el solvente, la purificación mediante cromatografía en columna de sílice (gradiente de metanol en diclorometano, 0 a 5 por ciento en volumen) dio 200 mg de 5 -cloro-3 - ( 1 - ( 5 - (4- (4-metil-l , 4-diazepan-l-carbonil) fenil) furan-2-il) etiliden) indolin- 2 -ona , como una mezcla E:Z. LCMS (ES) : m/z 476 [M+l]+.
EJEMPLO 44 Síntesis del ácido 5 - ( ( 5-cloro-2 -oxoindolin-3 - iliden) metil) furan- 2 - ilborónico Se agitó a la temperatura ambiente durante 90 minutos una solución de 999 mg (5.98 mmoles) de 5 -clorooxoindol , 832 mg (5.98 mmoles) de ácido 5-formilfuran-2 -borónico y 0.59 mL (5.98 mmoles) de piperidina en 5.0 mL de etanol . Se recogió el precipitado resultante por medio de filtración para producir 354 mg del compuesto deseado. LCMS (ES) : m/z 290 [M+l]+.
EJEMPLO 45 Síntesis de 5-cloro-3- ( (5- (6-cloropirazin-2 -il ) furan-2-il¡ metilen) indolin-2 -ona Se calentó al reflujo durante la noche una solución de 354 mg (1.22 mmol) del producto del ejemplo precedente, 271 mg (1.83 mmol) de 2 , 6 -dicloropirazina , 1.196 g (3.67 mmoles) de carbonato de cesio y 44 mg (0.06 mmoles de PdCl2(dppf) en 5 mL de agua / dioxano (5 por ciento) . Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se diluyó con 20 mL de agua y 20 mL de DCM . Se concentró la capa de DCM y se recogió por filtración 81 mg de precipitado. También se recogió por filtración el precipitado remanente en la capa acuosa, para dar 245 mg del compuesto deseado. LCMS (ES) : m/z 358 [M+l]+.
EJEMPLO 46 Síntesis de 5 -cloro-3 - ( (5- (6 - (4-metil-l, 4 -diazepan- 1 - il ) pirazin-2-il) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona Se preparó en un tubo de microondas una solución de 80 mg (0.224 mmol) de 5-cloro-3 - ( ( 5 - ( 6-cloropirazin-2 - il ) furan-2-il) metilen) indolin-2 -:ona , 0.031 mL (0.246 mmol) de N-metil homopiperazina y 0.035 mL (0.246 mmol) de trietilamina en 0.4 mL de dioxano. Se calentó con microondas la mezcla de reacción a 140 °C durante 15 minutos. Se diluyó con agua la solución y se recogió por filtración el precipitado para dar 40 mg del producto deseado. Se purificó adicionalmente el precipitado mediante TLC preparatoria, con 2 por ciento de metanol en diclorometano . LCMS (ES): m/z 436 [M+l]+.
EJEMPLO 47 Síntesis de 5-cloro-3- ( (5- (6- ( ( 1 -metilpiperidin- 4 - il metilamino) pirazin-2 - il ) furan-2-il )metilen) indolin-2 -ona Se preparó en un tubo de microondas una solución de 80 mg (0.224 mmol) de 5-cloro-3- ( (5- (6-cloropirazin-2-il) furan-2-il) metilen) indolin-2-ona, 32 mg (0.246 mmol) = de (1-metil -4 -piperidinil ) metanamina y 0.035 mL (0.246 mmol) de trietilamina en 0.4 mL de dioxano. Se calentó con microondas la mezcla de reacción a 140 °C durante 15 minutos. Se diluyó con agua la solución y se recogió por filtración el precipitado para dar 70 mg del compuesto deseado. Se purificó adicionalmente el precipitado mediante TLC preparatoria, eluyendo con metanol al 2 por ciento en diclorometano. LCMS (ES): m/z 450 [M+l]+.
EJEMPLO 48 Método de análisis para PIM-1 Se usó el siguiente procedimiento para analizar la actividad de PIM-1 quinasa de los compuestos de la invención. Otros métodos para analizara PIM-1 y otras PIM quinasas, así como los métodos para analizar la actividad contra las diversas quinasas en la, figura 1, están mostrados en la técnica.
En un volumen final de reacción de 50 uL se incubó 1 ng de PIM-1 recombinante con 12 mM de MOPS , pH 7.0, 0.4 m de EDTA, 1 por ciento de glicerol, 0.002 por ciento de brij 35, 0.02 por ciento de 2 -mercaptoetanol , 0.2 mg/mL de BSA, 100 uM de KKRNRTLTK, 10 mM de acetato de Mg, 15 uM de ATP [?-33?-???] (actividad específica aproximadamente 500 cpm/ pmol) , 4 por ciento de DMSO y el compuesto inhibidor que se prueba, a la concentración requerida. Se inició la reacción mediante la adición de la mezcla de magnesio y ATP. Después de incubación durante 40 minutos a 23 °C, se inactivaron las reacciones mediante la adición de 100 uL de ácido fosfórico al 0.75 por ciento, y se recogió por filtración el péptido marcado a través de una placa de filtro de fosfocelulosa . Se lavó cuatro veces la placa con ácido fosfórico al 0.075 por ciento (100 uL por concavidad) y luego, después de la adición de 20 uL por concavidad de fluido de destello, se midieron las cuentas por medio de un contador de destello.
EJEMPLO 49 Método para analizar PIM-2 Se añadieron los compuestos de prueba disueltos y diluidos en 2 mL de DMSO, a una mezcla de reacción que comprendía 10 mL de regulador de reacción 5X (40 mM de MOPS, pH 7.0, 5 mM de EDTA); 10 mL de solución de PIM2 humana recombinante (4 ng de PIM-2 disueltos en regulador de dilución (20 mM de MOPS, :pH 7.0; EDTA 1 mM; 5 por ciento de glicerol, 0.01 por ciento de Brij 35; 0.1 por ciento de 2-mercaptoetanol ; 1 mg/mL de BSA)) y 8 uL de agua. Se iniciaron las reacciones mediante la adición de 10 uL de solución de ATP (49 por ciento (15 mM de MgCl2; 75 uM de ATP) 1 por ciento de ( [?-3,3?] ATP : Solución maestra de 1 mCi / 100 µ??,; 3000 Ci/mmol (Perkin Elmer) y 10 uL de solución de péptido de substrato (RSRSSYPAGT, disuelto en agua a concentración de 1 mM) . Se mantuvieron las reacciones durante 10 minutos a 30 °C. Se inactivaron las reacciones con 100 uL de ácido fosfórico al 0.75 por ciento; luego se transfirió a una placa de filtro de fosfocelulosa y se filtró a través de ella (Millipore, MSPH-N6B- 50 ) . Después de lavar cada concavidad cuatro veces con ácido fosfórico al 0.75 por ciento, se añadió a cada concavidad 20 uL de fluido de destello y se midió la radiactividad residual usando un contador de luminiscencia Wallac.
EJEMPLO 50 Actividad moduladora de la proliferación de células Se describe a continuación un protocolo representativo de análisis de la proliferación de células, que utiliza un tinte Alamar Blue (almacenado a 4 °C, usa 20 uL por concavidad) .
Instalación de placa de 96 concavidades y tratamiento con el compuesto . a. Dividir y triptinizar las células. b. Contar las células usando un hemocitómetro . c. Formar placas de 4,000 a 5,000 células por concavidad en 100 µ??, de medio y sembrara en una placa de 96 concavidades de acuerdo con el diagrama de placas siguiente. Añadir el medio de cultivo, sólo a las concavidades B10 a B12. Las concavidades Bl a B9 tienen células pero sin compuesto añadido . 1 2 4 5 ' 7 8 10 11 3 6 9 12 A VACÍO SIN COMPUESTO AÑADIDO Solo B Medio C 10 nM 100 nM 1 uM 10 uM Control D 10 nM 100 nM 1 uM 10 uM Com l E 10 nM 100 nM ; 1 uM 10 uM Comp2 F 10 nM 100 nM : 1 uM 10 uM Comp3 G 10 nM 100 nM ' 1 uM 10 uM Comp4 H VACÍO d. Añadir 100 /xL de dilución del fármaco a cad concavidad, en una concentración mostrada en el esquema de placa anterior. Al mismo tiempo, añadir 100 µ?. de medio a las concavidades de control (las concavidades B10 a B12) . El volumen total es de 200 µ?? por concavidad. e. Incubar durante cuatro (4) días a 37 °C, 5 por ciento de C02, en una incubadora humidificada . f. Añadir 20 /L de' reactivo azul de Alamar a cada concavidad. g. Incubar durante cuatro (4) horas a 37 °C, 5 por ciento de C02, en una incubadora humidif icada . h. Registrar la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 544 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm, usando un lector de microplacas.
En los análisis se cultivan las células con un compuesto de prueba durante aproximadamente cuatro días; luego se añade el tinte a las células y se detecta la fluorescencia del tinte no reducido después de aproximadamente cuatro horas. Se pueden utilizar en los análisis diferentes tipos de células (por ejemplo, células de carcinoma colorrectal humano HCT-116, células de cáncer prostático humano PC-3 y células de carcinoma pancreático humano MiaPaca) .
EJEMPLO 51 Modulación de la actividad de FLT-3 quinasa en células libres, en análisis in vitro Se determinó la inhibición de FLT-3 midiendo la inhibición de la fosforilación de FLT-3 humana recombinante , para el péptido EAIYAAPFAKKK usando 10 uM de ATP en una mezcla de reacción que contenía 20 mM de Hepes pH 7.5, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 0.02 por ciento de Brij35, 0.02 mg/mL de BSA, 0.1 mM de Na3V04, 2 mM de DTT y 1 por ciento de DMSO.
EJEMPLO 52 Modulación de la actividad de proteína quinasa en análisis radiométricos estandarizados de quinasa Se probaron los compuestos adicionalmente en cuanto a su actividad contra otras proteína quinasas . Se determinaron los datos IC50 de inhibición de la proteína quinasa usando análisis radiométricos estandarizados de quinasa para cada quinasa individual, lo que implica la unión por filtro de las proteínas del substrato marcado con 33P, mediante la quinasa de interés. Se determinó cada valor IC50 en un rango de diez concentraciones de fármaco. Las condiciones de reacción están disponibles de la URL de la red upstate.com/discovery/servíees/ic50_prof iler . q .
EJEMPLO 53 A 24 mg de 5-cloro-3 - ( (5- (3 - (4 -metil - 1 , 4 -diazepan- 1 -carbonil) fenil) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona en 4 mL de metanol, se añadió 8 mg de borohidruro de sodio. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió agua y se extrajo el producto con diclorometano, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 5 -cloro- 3 -( (5 - (3 - (4 -metil- 1 , 4 -diazepan- 1-carbonil) fenil) furan-2-il) metil) indolin-2-ona, como un polvo de color naranja. LC S (ES) : >95 por ciento de pureza; m/z 464 [M+l]+.
EJEMPLO 54 Síntesis de 4- (5- ( ( 5 - cloro-2 -oxoindolin- 2 - iliden) metil i furan-2-il) vencen sulfonamida 30 mg (0.120 mmol) de 4 - ( 5 - formilfuran-2 -il ) bencensulfonamida en EtOH se añadió 20 mg (0.120 mmol) de 5-clorooxoindol y 12 µ?, (0.;120 mmol) de piperidina . Se agitó la mezcla a 70 °C durante varias horas. Se aisló por filtración el sólido formado y se secó en aire para producir 4 - (5- ( (5-cloro-2 -oxoindolin-3 -iliden) metil) furan-2-il) bencensulfonamida . LC-MS |(M+1=401).
EJEMPLO 55 Síntesis de 3 - ( 5 - ( (5 -cloro-2 -oxoindolin-3 -iliden) metil) furan-2-il) -4 - fluorobenzoato de metilo A 150 mg (0.466 mmol ) de 3 - ( ( 5-bromofuran-2 - il ) metilen) - 5-cloroindolin-2 -ona en 150 µ?> de dioxano/agua (2850) se añadió 111 mg (0.559 mmol) de ácido 2-fluoro-5-(metoxicarbonil ) fenilborónico y 456 mg (1.38 mmol) de carbonato de cesio. Se desgasificó la mezcla con nitrógeno durante 5 minutos; luego se añadió 17 mg (0.023 mmol) de PdCl2-dppf. Se calentó la mezcla en microondas durante 40 minutos a 110 °C. Se añadió agua y se aisló por filtración el sólido formado para producir 3- (5- ( (5-cloro-2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2 -il ) -4 - fluorobenzoato de metilo. LCMS (M+l=398) .
EJEMPLO 56 Síntesis de 4 - (5 - ( (5 -cloro-2 -oxoindolin- 3 - iliden) metil) furan-2 - il ) -3 - fluorobenzoato de metilo 150 mg (0.466 ¦ mmol) de 3 -(( 5 -bromofuran-2 - metilen) -5-cloroindolin-2-'ona en 150 de dioxano/agua (2850) se añadió 111 mg (0.559 mmol) de ácido 2-fluoro-4- (metoxicarbonil ) fenilborónico y 456 mg (1.398 mmol) de carbonato de cesio. Se desgasificó la mezcla con nitrógeno durante 5 minutos, luego se añadió 17 mg (0.023 mmol) de PdCl2dppf . Se calentó la mezcla en microondas durante 40 minutos a 110 °C. Se añadió agua y se aisló por filtración el sólido formado para producir 4- (5- ( (5-cloro-2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2 -il ) -3 - fluorobenzoato de metilo. LCMS (M+l = 398) .
EJEMPLO 57 Síntesis de ácido 3- (5- ( (5-cloro-2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2-il) -4 - fluorobenzoico A 3 - ( 5 - ( (5 -cloro-2 -oxoindolin-3 - iliden) metil) furan-il) -4-fluorobenzoato de metilo en etanol se añadió 1.5 mL NaOH 6M. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente, eliminó el etanol a presión reducida. Se añadió agua sólido remanente y se trató sónicamente la mezcla. Se ais por filtración el sólido y se secó al aire para producir ácido 3- (5- ( (5-cloro-2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-il ) -4 - fluorobenzoico, como la sal de sodio. LCMS (M+l 384) .
EJEMPLO 58 Síntesis del ácido 4- (5- ( (5-cloro-2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2-il) -3-fluorobenzoico A 4 - ( 5 - ( ( 5 -cloro-2 -oxoindolin-3 - iliden) metil) furan-2-il ) - 3 - fluoro-benzoato de metilo en EtOH, se añadió 1.5 mL de NaOH 6M. Se agitó a la. temperatura ambiente la mezcla. Se eliminó el etanol a presión reducida. Se añadió agua al sólido remanente y se trató sónicamente la mezcla. Se aisló por filtración el sólido y se secó al aire para producir el ácido 4- (5- ( (5-cloro-2-oxoindolin-3-iliden) metil) furan-2-il) -3-fluorobenzoico, como la sal de sodio. LCMS (M+l 384) .
EJEMPLO' 59 Síntesis de 5 - cloro- 3 - ( ( 5 - ( 2 - fluoro- 5 - (4 -metil - 1 , 4 -diazepan-1-carbonil) fenil) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona A 39 mg (0.102 mmol) de ácido 3- (5- ( (5-cloro-2-oxoindolin- 3 - iliden) metil) furan-2 - il ) - - fluorobenzoico en DMF se añadió 58 mg (0.153 mmol) de HBTU y 53 µ?, (0.306 mmol) de DIEA. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente; luego se añadió 16 ^¿L (0.122 mmol) de 1 -metilhomopiperazina y se dejó agitando a la temperatura ambiente. Se aisló por filtración el sólido formado y se purificó mediante HPLC para producir 5-cloro-3 - ( ( 5 - (2 - fluoro-5 - (4-metil-l, 4 -diazepan- 1 -carbonil). fenil) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona . LCMS (M+l = 480) .
EJEMPLO 60 Síntesis de 5 -cloro-3 - ( (5 - ( 2 - luoro-4 - (4 -metil - 1 , -diazepan-1-carbonil) fenil) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona A 40 mg (0.104 mmol) de ácido 4- (5- ( (5-cloro-2 -oxoindolin-3 -iliden) metil) furan-2 - il ) -3 - fluorobenzoico en DMF se añadió 60 mg (0.157 mmol) de HBTU y 55 L (0.313 mmol) de DIEA. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente; luego se añadió 16 µ?? (0.125 mmol) de 1 -metilhomopiperazina y se dejó agitando a la temperatura ambiente. Se aisló por filtración el sólido formado y se purificó mediante HPLC para producir 5-cloro-3- ( (5- <2-fluoro-4- (4 -metil - 1 , 4 -diazepan- 1 -carbonil) fenil) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona . LCMS (M+l = 480) .
EJEMPLO 61 Síntesis de 3 - ( (5 - (3 - (4H-1 , 2 , 4 - triazol - 3 - il ) fenil) furan-2-il) metilen) -5-cloroindolin-2-ona Se agitó 100 mg (0.275 mmol) de 3 - ( 5 - ( ( 5 -cloro- 2 -oxoindolin-3 -iliden) metil) furan-2-il) benzamida en 5 mL de DMF/DMA a 80 °C durante dos horas. Se evaporó la DMF y se añadió 10 mL de AcOH. Se añadió a gotas 1 mL de hidrazina; se agitó la mezcla durante 10 minutos a la temperatura ambiente, luego durante 45 minutos a 80 °C. Se añadió agua y se aisló por filtración el sólido formado y se secó al vacío. Se purificó el producto mediante TLC preparatoria (DCM/MeOH 1 por ciento) . LCMS (M+l) = 389.
EJEMPLO 62 Síntesis de 5 -cloro-3 -( (5- (4 -( 3 -morfolinopropoxi ) fenil) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona A 50 mg (0.155 mmol) de 3 - ( ( 5 -bromofuran-2 - il ) metilen) -5 - cloroindol in- 2 -ona en dioxano/agua (5 por ciento de agua) se añadió 152 mg (0.466 mmol) de carbonato de cesio y 65 mg (0.186 mmol) de 4 - (3 - (4 - (4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil - 1 , 3 , 2 - dioxaborolan-2-il) fenoxi)' propil) morfolina. Se desgasificó la mezcla con nitrógeno durante cinco minutos; luego se calentó en microondas durante 20 minutos a 120 °C. Se diluyó con agua la solución y se aisló por filtración el sólido formado. Se purificó el sólido mediante HPLC para dar 5-cloro-3- ( (5- (4- (3 -morfol inopropoxi) fenil) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona . LCMS (M+l = 465) .
EJEMPLO 63 .
Síntesis de 5-cloro-3 - ( (5- (3 - (2 -morfolinoetoxi) fenil) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona A 50 mg (0.155 mmol) de 3- ( (5-bromofuran-2 -il) metilen) -5-cloroindolin-2-ona en dioxano/agua (5 por ciento de agua) se añadió 152 mg (0.466 mmol) de carbonato de cesio y 62 mg (0.186 mmol) de 4- (2- (3- (4 , 4 , 5, 5 - tetramet il - 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2 -il ) fenoxi) etil) morfolina. Se desgasificó la mezcla con nitrógeno durante 5 minutos; luego se calentó en microondas durante 20 i minutos a 120 °C. Se diluyó con agua la solución y se aisló por filtración el sólido formado. Se purificó el sólido mediante HPLC para dar 5 -cloro-3 - ( (5- (3 - (2-morfolinoetoxi) fenil) furan-2-il) metilen) indolin-2-ona. LCMS (M+l = 451) .
EJEMPLO 64 Síntesis de 5 -cloro-3 - ( ( 5- (4 - (2 -morfolinoetoxi ) fenil) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona A 50 mg (0.155 mmol) de 3 - ( (5-bromofuran-2 - il ) metilen-5 -cloroindolin-2 -ona en dioxano/agua (5 por ciento de agua) se añadió 152 mg (0.466 mmol) de carbonato de cesio y 62 mg (0.186 mmol) de ' 4 - (2 - (4 - (4 , 4 , 4 , 4 -tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il ) fenoxi) etil) morfolina. Se desgasificó la mezcla con nitrógeno durante 5 minutos; luego se calentó en microondas durante 20 minutos a 120 °C. Se diluyó con agua la solución y se aisló por filtración el sólido formado. Se purificó el sólido mediante HPLC para dar 5-cloro-3- ( (5- (4- (2-morfolinoetoxi) fenil) furan-2-il) metilen) indolin-2-ona. LCMS (M+l = 451) .
EJEMPLO 65 Síntesis de 5 -cloro-3 - ( ( 5- (6 - (2 -mor olinoetilamino) piridin-3-il) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona A 50 mg (0.155 mmol) de 3 - ( ( 5 -bromofuran-2 -il ) metilen) -1 -cloroindolin-2 -ona en dioxano/agua (5 por ciento de agua) se añadió 152 mg (0.466 mmol) de carbonato de cesio y 62 mg (0.186 mmol) de N- ( 2 -morfolinoetil ) - 5- ( , 4 , 5 , 5 - tetrametil - l,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin- 2 -amina . Se desgasificó la mezcla con nitrógeno durante 5 minutos; luego se calentó en microondas durante 20 minutos a 120 °C. Se diluyó con agua la solución y se aisló por filtración - el sólido formado. Se purificó el sólido mediante HPLC para dar 5-cloro-3- ( (5- (5- (2 -morfolinoetilamino) piridin-3 - il ) furan-2-il) metilen) indolin-ona. LCMS (M+l = 451) .
EJEMPLO 66 Síntesis de S-cloro-^- ( (5- (6- (piperazin- 1 - il ) piridin-3 il) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona A 50 mg (0.155 mmol) de 3- ( (5-bromofuran-2-il) metilen) -5-cloroindolin-2 -ona en dioxano/agua (5 por ciento de agua), se añadió 152 mg (0.466 mmol) de carbonato de cesio y 54 mg (0.186 mmol) de 1 - (5 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) piridin-2 - il ) pipera'zina. Se desgasificó la mezcla con nitrógeno durante 5 minutos; luego se calentó en microondas durante 20 minutos a 120 °C. Se diluyó con agua la solución y se aisló por filtración el sólido formado. Se purificó el sólido mediante HPLC para dar 5-cloro-3- ( (5- (6- (piperazin- 1-il) piridin-3-il) furan-2Lil) metilen) indolin- 2 -on . LCMS (M+ 1 = 407) , EJEMPLO 67 Síntesis de 5-cloro-3- ( (5- (6- (dimetilamino) piridin-3 -il) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona A 50 mg (0.155 mmol) de 3 - ( ( 5 -bromofuran-2 - il ) metilen) -5-cloroindolin-2 -ona en dioxano / agua (5 por ciento de agua) se añadió 152 mg (0.466 mmol) de carbonato de cesio y 34 mg (0.186 mmol) de ácido 6 - (dimetilamino) piridin- 3 -ilborónico . Se desgasificó con nitrógeno la mezcla durante 5 minutos, luego se calentó en microondas durante 20 minutos a 120 °C. Se diluyó con agua la solución y se aisló por filtración el sólido formado. Se purificó el sólido mediante HPLC para dar 5-cloro-3- ( (5- (6- (dimetilamino) piridin-3 - il ) furan-2-il) metilen) indolin-2 -ona . LCMS (M+l = 366) .
EJEMPLO 68 Se puede preparara el compuesto 2 mediant¾ la reacción de acoplamiento de Suzuki del compuesto 1 y el ácido borónico, como se describe en el ejemplo 67. Los siguientes son ejemplos de los ácidos¦ borónicos que pueden ser usados: Se pueden usar los siguientes métodos para reducir el compuesto 1 al compuesto 2: Método A: Reducción usando el catalizador de Pearlmán. Se hidrogena una solución del compuesto 1 en metanol sobre catalizador de Pearlmán, a la temperatura ambiente, durante media hora a 10 horas. Se elimina por filtración el catalizador, se enjuaga con metanol y se concentra el filtrado para dar el producto reducido 2.
Método B: Reducción usando paladio sobre carbón. Se hidrogena una solución del compuesto 1 en metanol, que contiene un par de gotas de ácido acético, sobre paladio sobre carbón, durante la ! noche, a la temperatura ambiente. Se elimina por filtración el catalizador, se enjuaga con metanol y se concentra el filtrado para dar el producto reducido 2.
EJEMPLO 70 El siguiente es un ejemplo representativo de la síntesis de análogos deuterados : e emplo 16.
Se puede llevar a cabo el paso 2 como se describió en el e emplo 7.
Se puede llevar a cabo el paso 3 como se describió en el ejemplo 17 para la reacción de Suzuki, seguida por hidrólisis, como se describió en el ejemplo 18.
Se puede llevar a cabo el paso 4 como se describió en el ej emplo 8.
- - EJEMPLO 71 Se puede preparar el , compuesto 2 a partir del compuesto 1, mediante una reacción de reducción con níquel Raney deuterado en tetrahidrofurano , como se describe en la literatura (Pojer, P. M. , Tetrahedron Letters (1984), 25: 2507-2508) .
EJEMPLO 72 Análisis de PIM-3 Se efectuó el análisis de PIM-3 en Millopore. El siguiente es el análisis descrito en la guía del protocolo Millopore. En un volumen de reacción final de 25 /L se incuba 5 a 10 mU de Pim-3 (h) con 8 mM de MOPS, pH 7.0, 0.2 mM de EDTA, 0.1 por ciento de Tritón X-100, 300 µ? de RSRHSSYPAGT, 10 mM de acetato de Mg y [g-33P-ATP] (se requiere una concentración con actividad específica aproximada de 500 cpm/pmol) . Se inicia la reacción añadiendo una mezcla de Mg y ATP. Después de incubar durante 40 minutos a la temperatura, ambiente se detiene la reacción añadiendo 5 µL de una solución de ácido fosfórico al 3 por ciento. Luego se manchan 10 L de la reacción sobre una esterilla de filtro P30 ; y se lava tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol, antes de secar y de efectuar el conteo por destello.
La siguiente tabla (Tabla 8) describe el IC50 para PIM2 PIM3 de los compuestos seleccionados.
TABLA 8 IC50 para PIM2 y PIM3 de los compuestos seleccionados, en µ? EJEMPLO 73 Modelo de xenoinjerto MV4-11 Estudios en animales: Se evaluó un compuesto de la fórmula III en el modelo' de xenoinjerto MV4-11 de leucemia linfocítica aguda. Se> iniciaron los tumores mediante inyección subcutánea de células de tumor MV4-11 en el costado de la pata derecha en ratones atímicos hembras de 5 a 7 semanas de edad (CrTac :Ncr-Foxnlnu) . Cuando los tumores alanzaron un volumen de 140 ± 4.2 mm3 se dividieron los ratones aleatoriamente en grupos de 10 ratones por grupo. Se administró vehículo (5 por ciento de dextrosa / agua) o el compuesto de la fórmula III mediante ingestión oral una vez al día a 50, 100 y 200 mg/kg. El régimen de posología fue diario por diez días para los primeros 10 días, seguido por un régimen de 5-2-5 (una vez diaria por cinco días con dos días sin tratamiento) durante 15 días. Se determinaron dos veces por semana los volúmenes de tumor y el peso del cuerpo. Se determinó el volumen del tumor midiendo en dos direcciones con calibradores y se calculó usando la siguiente fórmula: volumen del tumor = (longitud x anchura2) /2. Los datos están graficados en la figura 2 como el volumen medio del tumor.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I) : R1 está seleccionado de H, alquilo, alquilo sustituido, -S02NR2 y -C(=0)R; R2 está seleccionado de H, D, alquilo y alquilo sustituido; Y1 es O o S; Y2 es 0, S o R1; cada uno de X1, X2 y X3 está seleccionado independientemente de halo, CN, CF3, N02, alquilo, alquilo sustituido, OR y NR2, COR, CONR, SOqR, NSOqR, NRCONR y NRC(0)0R; cada uno de m, n y ?· representa independientemente 0, 1 o 2 ; cada uno de W1, W2 y 3 es independientemente C o N; donde cada C está sustituida con H o X3 o Ar, a condición de que W2 o W3 sea el punto dé unión para Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros, que está sustituido opcionalmente con (X2)n; A está seleccionado del grupo que consiste de: CH2Q, -0-Z, -NRZ, SOqZ, SOqNRZ, NRSOqZ, NR-C(0)Z, NRC(0)-0Z, NRC (O) -NRZ, NRC(0)-0Z, 0C(0)NRZ, ,-C(=0)0Z y -C(=0)NRZ, donde Z es H, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo o arilo sustituido; y Q es OZ O NRZ; R está seleccionado independientemente, en cada ocurrencia, del grupo que consiste de H, alquilo o alquilo sustituido; y dos R en NR2 pueden ciclizarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de N, O y S, como miembro de anillo; y R y Z, cuando ambos están presentes en A o Q, pueden ciclizarse opcionalmente para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede incluir un 0, N 0 S adicional, como miembro de anillo; y cada q es independientemente 0, 1 o 2; o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico
2. - El compuesto de lia reivindicación 1, en el que Y1 es O. ,
3 . - El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es H o Me.
4 . - El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es H, D, Me, Et , ciclopropilo, isopropilo o CH20H.
5 . - El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de W1 y W2 es independientemente CH o CMe .
6. - El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 1 y X1 es halo.
7. - El compuesto de la reivindicación 1, en el que W3 es el punto de unión para Ar.: 1
8·- El compuesto de la reivindicación 1, en el que W2 es el punto de unión para Ar..
9. - El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es fenilo o piridilo, cada, uno de los cuales puede estar sustituido.
10. - El compuesto de la reivindicación 9, en el que: Ar está sustituido con un grupo seleccionado de halo, amino, alquilo e hidroxilo, además de A.
11. - El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es -NR-C(0)Z o -C(=0)NRZ; dónde R es H o Me; o donde R y Z pueden ciclizarse opcionalmente para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede incluir un1 0, N o S adicional, como miembro de anillo.
12. - El compuesto de. la reivindicación 11, en el que Z es un grupo de la fórmula -(CH2)rZ' ; en el que r es 0, 1, 2 ',, 3 o 4 ; y Z' es -NR1R2 o un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5 a 6 miembros, que contiene por lo menos un N como miembro de anillo, y que está sustituido opcionalmente.
13. - El compuesto de. la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de la fórmula (II) : en la que A, R1, R2, X1, X2, X3, m, n y p son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula (I); y cada uno de Z2, Z3, Z , Z5 y Z6 es independientemente C o N, a condición de que no más de dos de Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 sean N; y donde cada uno de C es CH o CX2, o es el punto de unión para A; o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico.
14. - El compuesto de la reivindicación 13, en el que A es -C(=0)-NRZ o -NRC(0)Z; donde R es H o Me; o donde R y Z pueden ciclizarse opcionalmente para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede incluir un O, N o S adicional como miembro de anillo.
15. - El compuesto de la reivindicación 13, en el que m es 1 y X1 es halo.
16. - El compuesto de¦ la reivindicación 13, en el que Z3 es C-A.
17. - El compuesto de la reivindicación 13, en el que Z4 es C-A.
18.- El compuesto de la reivindicación 13, que es un compuesto de la fórmula: en la que X1 es Cl o F y m es 0 o 1 ; X2 es halo, NH2 , OH o CH2OH, y n es 0 o 1 ; X3 es Me y p es 0 o 1; R2 es H, D, Me, Et , ciclopropilo , isopropilo o CH2OH; uno de Z3 y Z4 es CH el otro de Z3 y Z4 es CA; Z5 es N o CH, o Z5 puede ser CX si n es 1 ; R1 es H o -C(0)R; A es COOH, OH, CH2ÓH, NH2, CONH2, -S02NH2, -NHS02CF3, tetrazol o un grupo de , 1a fórmula -L-Az; donde L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de NR- , -C(O)-, -O-, -NRC(O)- -C(0)NR-, -NRC(O) - (CH2)r, y -C (O) R- (CH2) , - donde cada r es independientemente de 1 a 3; cada R es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido; y Az representa un grupo heterocíclico o heteroarilo que contiene nitrógeno, de 5 a 7 miembros; o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico.
19.- Un compuesto de la fórmula (Illa) : en la que m es X2 está seleccionado de H , Cl , OH, OMe, NH2, NHMe, Me y F; R2 es H, D o Me; y R es H, Me, Et o isopropilo; o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico.
20.- Un compuesto de la fórmula (IV) : , (IV) en la que : R1 está seleccionado de H, alquilo, alquilo sustituido, -S02NR2 y -C(=0)R; R2 está seleccionado de H, D, alquilo y alquilo sustituido; R3 está seleccionado : de H, D, F, OH, alquilo y alquilo sustituido; Y1 es O o S; Y2 es O, S o NR1; cada uno de X1,¦ X2 y X3 está seleccionado independientemente de halo, CN, CF3, N02, alquilo, alquilo sustituido, OR y NR2, COR, CONR, SOqR, NSOqR, NRCONR y NRC(0)OR cada uno de m, n y representa independientemente 0, 1 o 2 ; cada uno de W1, W2 y W3 es independientemente C o N; donde cada C está sustituido con H o X3 o Ar; a condición de que W2 o 3 sea el punto de unión para Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros, que está sustituido opcionalmente con (X2)n; A está seleccionado del grupo que consiste de: CH2Q, -O-Z, -NRZ, SOqZ, NRSOqZ; NR-C(0)Z, NRC (O) - OZ , NRC(0)-NRZ, NRC(0)-0Z, 0C(0)NRZ, -C(=Q)0Z y -C(=0)NRZ, donde Z es H, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo o arilo sustituido; y Q es OZ o NRZ; R está seleccionado independientemente, en cada ocurrencia, del grupo que consiste de H, alquilo o alquilo sustituido; y dos R en NR2 pueden ciclizarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros , ; que puede estar sustituido y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de N, 0 y S, como miembro de anillo; y R y Z, cuando ambos están presentes en A o Q, pueden ciclizarse opcionalmente para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede incluir un 0, N o S adicional como miembro, de anillo; y cada q es independientemente 0, 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico.
21. - Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, mezclado con al menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico.
22. - Un método para; tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto que tiene necesidad del tratamiento para el cáncer, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1.
23. - El método de la reivindicación 22, en el que el cáncer está seleccionado del grupo que consiste de: cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de próstata y leucemia.
24. - El método de la reivindicación 23, en el que la leucemia es leucemia mieloginosa aguda (AML) .
25. - El método de la reivindicación 24, en el que la leucemia es AML refractaria; o en el que la AML está asociada con un Flt3 mutado.
26. - Un método para tratar la inflamación, que comprende administrar a un sujeto que tiene necesidad de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1.
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