ES2325440T3 - Compuestos de pirimidina. - Google Patents

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ES2325440T3 ES04710264T ES04710264T ES2325440T3 ES 2325440 T3 ES2325440 T3 ES 2325440T3 ES 04710264 T ES04710264 T ES 04710264T ES 04710264 T ES04710264 T ES 04710264T ES 2325440 T3 ES2325440 T3 ES 2325440T3
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Ronda Davis-Ward
Robert Anthony Mook Jr.
Michael J. Neeb
James M. Salovich
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Abstract

Un Compuesto con la fórmula (I) ** ver fórmula en la que R 1 se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo; R 2 se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -(R 7 )g- C(O)R 6 , -(R 7 )g-CO2R 6 , -(R 7 )g-C(O)N(R 6 )2, -(R 7 )g-OR 6 , -O-(R 7 )g-Ay, -(R 7 )g-S(O)eR 6 , -(R 7 )g-N(R 6 )2, -(R 7 )g-N(R 6 )C (O)R 6 , -(R 7 ) g-CN, -(R 7 ) g-SCN, -NO 2, -N 3, Ay y heteroarilo de 5 a 9 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada R 3 es igual o diferente y es independientemente H o alquilo; Y se selecciona del grupo constituido por -C(O)R 8 , -C(S)R 8 , -S(O) eR 9 , -N(R 9 ) 2, -N(R 9 )-S(O) eR 9 , y -N(R 9 )-C(O) R 9 , o Y, junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A: en la que R 8 se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR 6 , -O-(R 7 )g-Ay, -O-(R 7 )g-Het, -N(R 6 )2, -N(R 6 )-(R 7 )g-Ay, -N(R 6 )-(R 7 )g-Het, -N(R 6 )-(R 7 )g-OR 6 , -N(R 6 )-(R 7 )g-C(O)R 6 , -N (R 6 )-(R 7 )g-CO2R 6 , -N(R 6 )-(R 7 )g-SO2R 6 , y -N(R 6 )-(R 7 )g-N(R 6 )2; cada R 9 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay y Het; c es 0 ó 1; Z 1 , Z 2 , Z 3 y Z 4 cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por C, O, S y N, en la que cuando c es 0, al menos uno de Z 1 , Z 2 y Z 3 es C y en la que cuando c es 1, al menos dos de Z 1 , Z 2 , Z 3 y Z 4 son C; cada línea punteada representa un doble enlace opcional; d es 0, 1 ó 2; cada R 10 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, oxo, hidroxi, mercapto y amino; a es 0, 1, 2 ó 3; cada R 4 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -(R 7 ) gcicloalquilo, -(R 7 ) g-C(O)R 6 , -(R 7 ) g-CO 2R 6 , -(R 7 ) g-C(O)N(R 6 ) 2, -(R 7 ) g-OR 6 , -(R 7 ) g-S(O) eR 6 , -(R 7 ) g-N(R 6 ) 2, -(R 7 ) g-N (R 6 )C(O)R 6 , cada e es igual o diferente y es independientemente 0, 1 ó 2; b es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; cada R 5 es igual o diferente y es un grupo con la fórmula (R 7 )g-R 11 , cada R 6 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; g es 0 ó 1; R 7 es alquileno o alquenileno; Ay es arilo; Het es un heterociclo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S; R 11 se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, Ay, Het, -C(O)Het, -CO2R 6 , -CO2Ay, -CO2Het, -C(O)N(R 6 )2, -C(O)N(R 6 )Ay, -C(O)N(R 6 )Het, -C(O)N(R 6 )-(R 7 )g-N(R 6 )2, -C(O)N(R 6 )-(R 7 )g-CO2 R 6 , -C(O)N(R 6 )-(R 7 ) g-S(O) eR 6 , -OR 6 , -O-(R 7 ) g-Ay, -O-(R 7 ) g-Het, -O-R 7 -OR 6 , -O-R 7 -N(R 6 ) 2, -S(O) eR 6 , -S(O) e-(R 7 ) g- Het, -S(O) e-(R 7 ) g-N(R 6 ) 2, -S(O) e-(R 7 ) g-N(R 6 )Het, -S(O) eN(R 6 )-(R 7 ) g-C(O)Het, -N(R 6 ) 2, -N(R 6 )-(R 7 ) g-Ay, -N(R 6 )- (R 7 )g-Het, -N(R 6 )-(R 7 )g-C(O)R 6 , -N(R 6 )-C(O)-(R 7 )g-Het, -N(R 6 )-C(O)-(R 7 )g-N(R 6 )2, -N(R 6 )-C(O)-(R 7 )g-N(R 6 )Het, -N(R 6 )-C(O)-(R 7 )g-N(R 6 )-(R 7 -O)h-N(R 6 )-CO2R 6 , -N(R 6 )-(R 7 )g-S(O)eR 6 , -N(R 6 )-(R 7 )g-S(O)eHet, -N(R 6 )-R 7 -N(R 6 )2, -N(R 6 )-R 7 -OR 6 , -CN, y -N3; y h es 1-20; en la que cuando R 1 es -CH3, R 2 es Br o NO2, ambos R 3 son H, a es 0 y b es 0 ó 1 en la que si R 5 es -CO 2H, entonces Y no es -CO 2H, "alquilo" (y "alquileno") es un alquilo (y alquileno) C1-8 lineal o ramificado (opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno o ciano), "alquenilo" es un alquenilo C 2-8 lineal o ramificado (opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno o ciano), "alquinilo" es un alquinilo C 2-8 lineal o ramificado (opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno o ciano), "cicloalquilo" es un cicloalquilo C3-8 (opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, oxo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquiléter, mercapto, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, aminosulfonamida y ciano), "cicloalquenilo" es un cicloalquenilo C3-8 (opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (incluyendo haloalquilo, por ejemplo, perfluoroalquilo), alquenilo, alquinilo, hidroxilo, oxo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquiléter, mercapto, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, aminosulfonamida y ciano), Ay es arilo que son grupos carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos fusionados que tienen de 6 a 13 átomos de carbono y con al menos un anillo aromático (opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquiléter, mercapto, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, aminosulfonamido y ciano), "heterociclo" y "heterocíclico" son grupos monocíclicos no aromáticos saturados o insaturados y grupos bicíclicos fusionados no aromáticos saturados o insaturados, que tienen el número especificado de miembros y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (opcionalmente sustituidos sobre cualquier carbono o heteroátomo disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, hidroxilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquiléter, mercapto, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, aminosulfonamida y ciano), "heteroarilo" son grupos monocíclicos aromáticos y grupos bicíclicos fusionados en los que al menos un anillo es aromático, que tiene el número especificado de miembros y que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (a menos que se especifique un número de heteroátomos diferente) (opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono o heteroátomo disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por 51 null ES 2 325 440 T3 halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, hidroxilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquiléter, mercapto, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, aminosulfonamida y ciano). o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos de pirimidina.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, al uso de estos compuestos en terapia y en la preparación de medicamentos para el tratamiento de afecciones mediadas por quinasas de tipo Polo, neoplasmas susceptibles, y otras afecciones. Las quinasas de tipo Polo ("PLK") son quinasas de serina-treonina evolutivamente conservadas que desempeñan papeles críticos en procedimientos de regulación en el ciclo celular. La PLK desempeña un papel en la entrada en y la salida de mitosis en diversos organismos desde levaduras a células de mamífero. La PLK incluye la PLK1, PLK2 y PLK3.
Las quinasas de tipo Polo se sabe que son esenciales para la mitosis en levaduras, Drosophila, y Xenopus. Por ejemplo, los mutantes de los genes PLK homólogos en estos organismos dan como resultado ejes mitóticos desordenados, y en Drosophila las mutaciones pueden ser letales en fase embrionaria. Los experimentos de interferencia con ARN sobre el polo de Drosophila han demostrado que la ablación del polo en células en S2 da como resultado la detención en G2/M y la apoptosis. La PLK1 es el homólogo humano del polo de Drosophila. Se cree que está involucrada en la entrada en mitosis mediante la activación de cdk1 por fosforilación y activación de la fosfatasa cdc25C, que a su vez elimina los fosfatos inhibidores de cdk1. Esto establece un bucle de activación para la cdk1 que conduce a la entrada en mitosis. La PLK1 también fosforila la ciclina B1, la ciclina asociada a la cdk1, que da como resultado la localización nuclear. Durante la mitosis, se ha demostrado que la PLK1 desempeña un papel en la maduración del centrosoma y en los movimientos de los microtúbulos involucrados en la formación del eje mitótico. La PLK1 también está involucrada en la salida de las células de mitosis mediante la fosforilación y activación de subunidades del complejo promotor de la anafase (cdc16 y cdc27). La PLK1 también fosforila a las proteínas cohesina que mantienen juntas a las cromátidas hermanas, exponiendo a la separasa los sitios de escisión, y permitiendo la separación de las cromátidas hermanas durante la anafase.
La PLK1 también puede desempeñar un papel en la citocinesis a través de la fosforilación de la proteína motora similar a quinesina MKLP1. La inhibición de la PLK1 tiene, por tanto, el potencial para interferir con varias fases de la mitosis. La expresión y la actividad de la proteína PLK se incrementa durante el ciclo celular, alcanzando su máximo durante la mitosis, cuando también está más fosforilada. El ARNm de la PLK1 está muy expresado en células con un elevado índice mitótico. La PLK2 (quinasa inducible por el suero, SNK) y la PLK3 (quinasa inducible por el factor de crecimiento de fibroblastos, FNK) se identificaron originalmente como genes inmediatos-tempranos. La PLK2 no está demasiado bien caracterizada, pero la PLK3 parece estar involucrada en la regulación de la progresión del ciclo celular a través de la fase M, pero funciona de forma diferente a la PLK1. Un trabajo publicado recientemente sugiere que la PLK3 desempeña un papel importante en la regulación de los movimientos de los microtúbulos y la función del centrosoma durante la mitosis.
La sobreexpresión de PLK1 parece estar fuertemente asociada a células neoplásicas (incluyendo cánceres). Un estudio publicado ha mostrado niveles elevados de expresión de ARN de PLK1 en >80% de tumores de pulmón y de mama, con poca a ninguna expresión en tejido normal adyacente. Varios estudios han demostrado correlaciones entre la expresión de la PLK, el grado histológico, y la prognosis en diversos tipos de cáncer. Se han encontrado correlaciones significativas entre porcentajes de células PLK-positivas y grados histológicos de cáncer de ovario y de endometrio (P<0,001). Estos estudios indican que la PLK se expresa fuertemente en células de carcinoma endometrial invasoras y que esto podría reflejar el grado de malignidad y proliferación en carcinoma endometrial. Usando análisis de PCR-RT, la sobreexpresión de PLK se detectó en el 97% de carcinomas esofágicos y en el 73% de carcinomas gástricos comparados con los tejidos normales correspondientes. Además, los pacientes con niveles elevados de sobreexpresión de PLK en carcinoma esofágico representaban un grupo de prognosis significativamente más pobre que aquellos con niveles bajos de sobreexpresión de PLK. En cánceres de cabeza y cuello, se observó una expresión elevada de ARNm de PLK1 en la mayoría de tumores; un análisis de Kaplan-Meier mostró que aquellos pacientes con niveles moderados de expresión de PLK1 sobrevivían más tiempo que aquellos con niveles elevados de expresión de PLK1. El análisis de pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas mostró resultados similares relacionados con la expresión de PLK1.
La interrupción de la mitosis con fármacos anti-microtúbulos ha sido una aproximación exitosa en quimioterapia para el tratamiento del cáncer. Los taxanos y alcaloides de la vinca se han usado eficazmente en terapia clínica, pero presentan efectos secundarios no deseables. Además, muchos tumores parecen tener puntos de control del ciclo celular G2/M debilitados; en respuesta a la interrupción mitótica estos tumores intentan saltarse la mitosis, dando lugar a una catástrofe mitótica y a la muerte celular. Varios estudios sugieren que la interrupción de la mitosis teniendo como diana a la PLK puede ser una aproximación factible para la destrucción selectiva de células tumorales. Aún existe la necesidad en la materia de nuevas aproximaciones para el tratamiento de neoplasmas.
Karp, V.K. y col., 1983, Khimko-Farmatsevticheskii Zhurnal 17 (11) 1983 págs. 1304-7 describe la síntesis y las propiedades anti-inflamatorias de o-carboxifenilaminopirimidinas.
Los documentos WO 00/39101, WO 0164655 y WO 01/64656 describen derivados de pirimidina que poseen propiedades inhibidoras del ciclo celular y se usan como agentes anti-cancerígenos.
El documento WO 97/19065 describe 2-anilinopirimidinas útiles como inhibidores de la proteína quinasa.
El documento WO 02/27825 describe derivados de pirimidina útiles en el tratamiento del VIH.
El documento WO 03/078404 describe derivados de pirimidina como inhibidores ZAP70, FAK y/o Syk.
El documento WO 03030909 describe derivados de 2- y 4-aminopirimidina útiles como inhibidores quinasa.
El documento WO 03/032997 describe derivados de pirimidina tri-sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la proliferación celular excesiva o anormal.
WO 03/063794 describe compuestos de 2,4-pirimidindiamina que inhiben la cascada de señalización del receptor OgG y/o IgE.
Breve resumen de la invención
Según un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto con la fórmula (I):
1
en la que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -(R^{7})_{g}-
C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -(R^{7})_{g}-C(O)N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-CN, -(R^{7})_{g}-SCN, -NO_{2}, -N_{3}, Ay y heteroarilo de 5 a 9 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada R^{3} es igual o diferente y es independientemente H o alquilo;
Y se selecciona del grupo constituido por -C(O)R^{8}, -C(S)R^{8}, -S(O)_{e}R^{9}, -N(R^{9})_{2}, -N(R^{9})-S(O)_{e}R^{9}, y -N(R^{9})-C(O)R^{9},
o Y, junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A:
2
en la que
R^{8} se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -O-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Ay, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-OR^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-SO_{2}R^{6}, y -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2};
cada R^{9} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay y Het;
c es 0 ó 1;
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Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por C, O, S y N, en la que cuando c es 0, al menos uno de Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} es C y en la que cuando c es 1, al menos dos de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son C;
cada línea punteada representa un doble enlace opcional;
d es 0, 1 ó 2;
cada R^{10} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, oxo, hidroxi, mercapto y amino;
a es 0, 1, 2 ó 3;
cada R^{4} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -(R^{7})_{g}-cicloalquilo, -(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -(R^{7})_{g}-C(O)N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-OR^{6}, -(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})C(O)R^{6},
cada e es igual o diferente y es independientemente 0, 1 ó 2;
b es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} es igual o diferente y es un grupo con la fórmula (R^{7})_{g}-R^{11},
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo;
g es 0 ó 1;
R^{7} es alquileno o alquenileno;
Ay es arilo;
Het es un heterociclo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S;
R^{11} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, Ay, Het, -C(O)Het, -CO_{2}R^{6}, -CO_{2}Ay, -CO_{2}Het; -C(O)N(R^{6})_{2}, -C(O)N(R^{6})Ay, -C(O)N(R^{6})Het, -C(O)N(R^{6})-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -C(O)N(R^{6})-(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -C(O)N(R^{6})-(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -O-(R^{7})_{g}-Het, -O-R^{7}-OR^{6}, -O-R^{7}-N(R^{6})_{2}, -S(O)_{e}R^{6}, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-Het, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-N(R^{6})Het, -S(O)_{e}N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)Het, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Ay, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})Het, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})-(R^{7}-O)_{h}-N(R^{6})-CO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-S(O)_{e}Het, -N(R^{6})-R^{7}-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-R^{7}-OR^{6}, -CN, y -N_{3}; y
h es 1-20;
en la que cuando R^{1} es -CH_{3}, R^{2} es Br o NO_{2}, ambos R^{3} son H, a es 0 y b es 0 ó 1 en la que R^{5} es -CO_{2}H, entonces Y no es -CO_{2}H,
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto con la fórmula (I). En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende adicionalmente un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto con la fórmula (I) que comprende la reacción de un compuesto con la fórmula (IV):
3
en la que R^{15} se selecciona del grupo constituido por halo y -S(O)_{e}R^{6}; con un compuesto con la fórmula (V):
4
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto radiomarcado con la fórmula (I) o una de sus sales, o solvatos farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto tritiado con la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto biotinilado con la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en terapia.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una afección mediada por la PLK en un animal.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un animal. El neoplasma susceptible se puede seleccionar del grupo constituido por cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer endometrial, melanoma, cáncer pancreático, cáncer de ovario, carcinoma escamoso, carcinoma de cabeza y cuello, y carcinoma esofágico.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una afección caracterizada por una proliferación celular inapropiada.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en la inhibición de la proliferación de una célula.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en la inhibición de la mitosis en una célula.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la PLK en un animal.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un neoplasma susceptible en un animal.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección caracterizada por una proliferación celular inapropiada en un animal.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la inhibición de la proliferación de una célula.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la inhibición de la mitosis en una célula.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto con la fórmula (I) para su uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un animal.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento, "un compuesto de la invención" o "un compuesto con la fórmula (I)" significa un compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables. De manera similar, con respecto a compuestos intermedios aislables tales como, por ejemplo, compuestos con la fórmula (IV) la frase "un compuesto con la fórmula (número)" significa un compuesto que tiene esa fórmula o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.
Como se usan en el presente documento, los términos "alquilo" (y "alquileno") se refieren a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen entre 1 y 8 átomos de carbono. Ejemplos de "alquilo" como se usa en el presente documento incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, y terc-butilo. Ejemplos de "alquileno" como se usa en el presente documento incluyen, pero no están limitados a, metileno, etileno, propileno, butileno, e isobutileno. "Alquilo" y "alquileno" también incluyen alquilo sustituido y alquileno sustituido. Los grupos alquilo o alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno o ciano. Así, el término "alquilo" incluye trifluorometilo y trifluoroetilo, entre otros alquilos halogenados.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen entre 2 y 8 átomos de carbono (a menos que se especifique un número de átomos diferente) y al menos uno y hasta tres dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplos de "alquenilo" como se usa en el presente documento incluyen, pero no están limitados a etenilo y propenilo. "Alquenilo" también incluye alquenilo sustituido. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno o ciano.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen entre 2 y 8 átomos de carbono (a menos que se especifique un número de átomos diferente) y al menos uno y hasta tres triples enlaces carbono-carbono. Ejemplos de "alquinilo" como se usa en el presente documento incluyen, pero no están limitados a etinilo y propinilo. "Alquinilo" también incluye alquinilo sustituido. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno o ciano.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a anillos carbocíclicos monocíclicos no aromáticos que tienen entre 3 y 8 átomos de carbono (a menos que se especifique un número de átomos diferente) y dobles enlaces no carbono-carbono. "Cicloalquilo" incluye a modo de ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. "Cicloalquilo" también incluye cicloalquilo sustituido.
El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (incluyendo haloalquilo, por ejemplo, perfluoroalquilo), alquenilo, alquinilo, hidroxilo, oxo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquiléter, mercapto, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, aminosulfonamida y ciano. Grupos cicloalquilo particulares incluyen cicloalquilo C_{3-6} y cicloalquilo C_{3-6} sustituido.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico no aromático que tiene entre 3 y 8 átomos de carbono (a menos que se especifique un número de átomos diferente) y hasta 3 dobles enlaces carbono-carbono. "Cicloalquenilo" incluye a modo de ejemplo ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. "Cicloalquenilo" también incluye cicloalquenilo sustituido. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (incluyendo haloalquilo, por ejemplo, perfluoroalquilo), alquenilo, alquinilo, hidroxilo, oxo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquiléter, mercapto, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, aminosulfonamida y ciano.
Los términos "halo" y "halógeno" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos fusionados que tienen entre 6 y 13 átomos de carbono (a menos que se especifique un número de átomos diferente) y que tienen al menos un anillo aromático. Ejemplos de grupos arilo particulares incluyen, pero no están limitados a, fenilo y naftilo. "Arilo" también incluye arilo sustituido. El arilo puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquiléter, mercapto, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, aminosulfonamida y ciano. Grupos arilo particulares según la invención incluyen fenilo y fenilo sustituido.
Los términos "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a grupos monocíclicos no aromáticos saturados o insaturados y grupos bicíclicos no aromáticos fusionados saturados o insaturados, que tienen el número especificado de miembros y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (a menos que se especifique un número de heteroátomos diferente). Ejemplos de grupos heterocíclicos particulares incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirano, oxetano, tietano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxalano, piperidina, piperacina, tetrahidropirimidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, y similares. El heterociclo puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono o heteroátomo disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, hidroxilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquiléter, mercapto, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, aminosulfonamida y ciano.
El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos y grupos bicíclicos fusionados en los que al menos un anillo es aromático, que tienen el número de miembros especificado y que contienen 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (a menos que se especifique un número de heteroátomos diferente). Ejemplos de grupos heteroarilo particulares incluyen, pero no están limitados a, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridacina, piracina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, e indazol. El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono o heteroátomo disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, hidroxilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquiléter, mercapto, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, aminosulfonamida y ciano.
El término "miembros" (y sus variantes, por ejemplo, "de x miembros") en el contexto de grupos heterocíclicos y heteroarilo se refiere a los átomos totales, de carbono y heteroátomos de N, O y/o S, que forman el anillo. Así, un ejemplo de un anillo heterocíclico de 6 miembros es piperidina y un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros es piridina.
Como se usa en el presente documento, el término "opcionalmente" significa que el evento(s) descrito a continuación se puede producir o no, e incluye tanto eventos que se producen como eventos que no se producen.
La presente invención proporciona compuestos con la fórmula (I):
5
en la que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -(R^{7})_{g}-
C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -(R^{7})_{g}-C(O)N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-CN, -(R^{7})_{g}-SCN, -NO_{2}, -N_{3}, Ay y heteroarilo de 5 a 9 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada R^{3} es igual o diferente y es independientemente H o alquilo;
Y se selecciona del grupo constituido por -C(O)R^{8}, -C(S)R^{8}, -S(O)_{e}R^{9}, -N(R^{9})_{2}, -N(R^{9})-S(O)_{e}R^{9}, y -N(R^{9})-C(O)R^{9},
o Y, junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A:
6
en la que
R^{8} se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -O-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Ay, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-OR^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-SO_{2}R^{6}, y -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2};
cada R^{9} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay y Het;
c es 0 ó 1;
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por C, O, S y N, en la que cuando c es 0, al menos uno de Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} es C y en la que cuando c es 1, al menos dos de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son C;
cada línea punteada representa un doble enlace opcional;
d es 0, 1 ó 2;
cada R^{10} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, oxo, hidroxi, mercapto y amino;
a es 0, 1, 2 ó 3;
cada R^{4} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -(R^{7})_{g}-cicloalquilo, -(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -(R^{7})_{g}-C(O)N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-OR^{6}, -(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})C(O)R^{6},
cada e es igual o diferente y es independientemente 0, 1 ó 2;
b es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} es igual o diferente y es un grupo con la fórmula (R^{7})_{g}-R^{11},
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo;
g es 0 ó 1;
R^{7} es alquileno o alquenileno;
Ay es arilo;
Het es un heterociclo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S;
R^{11} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, Ay, Het, -C(O)Het, -CO_{2}R^{6},
-CO_{2}Ay, -CO_{2}Het, -C(O)N(R^{6})_{2}, -C(O)N(R^{6})Ay, -C(O)N(R^{6})Het, -C(O)N(R^{6})-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -C(O)N(R^{6})-(R^{7})_{g}-CO_{2}
R^{6}, -C(O)N(R^{6})-(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -O-(R^{7})_{g}-Het, -O-R^{7}-OR^{6}, -O-R^{7}-N(R^{6})_{2}, -S(O)_{e}R^{6}, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-
Het, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-N(R^{6})Het, -S(O)_{e}N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)Het, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Ay, -N(R^{6})-
(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})Het, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})-(R^{7}-O)_{h}-N(R^{6})-CO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-S(O)_{e}Het, -N(R^{6})-R^{7}-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-R^{7}-OR^{6}, -CN, y -N_{3}; y
h es 1-20;
en la que cuando R^{1} es -CH_{3}, R^{2} es Br o NO_{2}, ambos R^{3} son H, a es 0 y b es 0 ó 1
en la que R^{5} es -CO_{2}H, entonces Y no es -CO_{2}H,
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, se definen los compuestos con la fórmula (I) en la que R^{1} se selecciona del grupo constituido por H, halo y alquilo, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización particular, R^{1} se selecciona del grupo constituido por H y alquilo, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización, R^{1} es H. Ejemplos específicos de grupos que definen R^{1} incluyen, pero no están limitados a, H, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo e isopropilo. En una forma de realización particular, R^{1} se selecciona del grupo constituido por H, flúor, cloro y metilo.
En una forma de realización, se definen los compuestos con la fórmula (I) en la que R^{2} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, -(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-C(O)N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-CN y -NO_{2}, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización, R^{2} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, -(R^{7})_{g}-C(O)N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-CN y -NO_{2}, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización particular, R^{2} es -NO_{2}. Ejemplos específicos de grupos que definen R^{2} incluyen, pero no están limitados a, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, -C(O)H, -C(O)CH_{3}, -CH=CH_{2}, -CH=CHC(O)NH_{2}, -NO_{2} y -CN.
En una forma de realización, se definen los compuestos con la fórmula (I) en la que cada R^{3} es igual o diferente y es independientemente H o metilo. En una forma de realización, un R^{3} es metilo y otro R^{3} es H. En una forma de realización, cada R^{3} es H.
En una forma de realización, se definen los compuestos con la fórmula (I) en la que Y se selecciona del grupo constituido por -C(O)R^{8}, -C(S)R^{8}, -S(O)_{e}R^{9}, -S(O)_{e}N(R^{9})_{2}, -N(R^{9})_{2} y -N(R^{9})-S(O)_{e}R^{9}, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización, Y se selecciona del grupo constituido por -C(O)R^{8}, -S(O)_{e}R^{9},- S(O)_{e}N(R^{9})_{2}, -N(R^{9})_{2} y -N(R^{9})-S(O)_{e}R^{9}, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización particular, Y es -C(O)R^{8}.
En una forma de realización de la presente invención en la que Y es -C(O)R^{8} o -C(S)R^{8}, R^{8} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, -OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -N(R^{6})_{2} y -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Ay, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización, R^{8} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, Ay, -OR^{6} y -N(R^{6})_{2}, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización particular, R^{8} se selecciona del grupo constituido por alquilo, Ay, -OR^{6} y -N(R^{6})_{2}, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización, Y es -C(O)R^{8} y R^{8} es -OR^{6} o -N(R^{6})_{2}.
Ejemplos específicos de algunos grupos que definen R^{8} incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, etenilo, propenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, -OH, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -O-butilo, -O-isobutilo, -O-t-butilo, -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, -O-fenilo, -O-CH_{2}-fenilo, -NH_{2}, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -N(H)cicloalquilo, -N(alquil)cicloalquilo, -N(H)fenilo, -N(alquil)fenilo, -N(H)CH_{2}-fenilo, -N(H)CH_{2}-CO_{2}H y -N(H)(CH_{2})_{2}-OCH_{3} y sus variantes opcionalmente sustituidas consistentes con las definiciones de los términos proporcionados anteriormente.
En una forma de realización de la presente invención en la que Y se selecciona del grupo constituido por -S(O)_{e}R^{9}, -N(R^{9})_{2} y -N(R^{9})-S(O)_{e}R^{9}, cada R^{9} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay y Het, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización, cada R^{9} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización particular, cada R^{9} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H y alquilo, o cualquiera de sus subgrupos. Ejemplos específicos de algunos grupos que definen R^{9} incluyen, pero no están limitados a, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, etenilo, propenilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo, y sus variantes opcionalmente sustituidas consistentes con las definiciones de los términos proporcionados anteriormente.
En otra forma de realización, Y junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A:
100
en la que
c es 0 ó 1;
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por C, O, S y N, en la que cuando c es 0, al menos uno de Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} es C (carbono) y en la que cuando c es 1, al menos dos de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son C (carbono);
cada línea punteada representa un doble enlace opcional;
d es 0, 1 ó 2;
cada R^{10} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, oxo, hidroxi, mercapto y amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En la forma de realización en la que Y junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A y c es 0, el sistema anular fusionado con la fórmula A es un anillo de 5 miembros fusionado en C-2 y C-3. Cuando el sistema anular fusionado con la fórmula A es un anillo de 5 miembros, normalmente, al menos uno de Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} es carbono; y en una forma de realización particular, al menos dos de Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son carbono. En la forma de realización en la que Y junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A y c es 1, el sistema anular fusionado con la fórmula A es un anillo de 6 miembros fusionado en C-2 y C-3. Cuando el sistema anular fusionado con la fórmula A es un anillo de 6 miembros, normalmente, al menos dos de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son carbono. En una forma de realización particular en la que Y junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A, al menos uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se selecciona del grupo constituido por N, O y S. En otra forma de realización particular, al menos dos de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se seleccionan del grupo constituido por N, O y S.
\newpage
Ejemplos específicos de sistemas anulares fusionados particulares con la fórmula A, que definen Y, incluyen, pero no están limitados a:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
8
o cualquiera de sus subgrupos, en las que d y R^{10} son como se han definido anteriormente y cada línea punteada representa un doble enlace opcional. Se pretende que lo anterior englobe ambas orientaciones del resto, es decir,
9
Basándose en los ejemplos anteriores alguien experto en la materia puede determinar fácilmente otros posibles sistemas anulares fusionados con la fórmula A que estén contemplados por la presente invención.
En una forma de realización de la presente invención, cuando Y junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A, d es 0 ó 1. En una forma de realización particular, d es 0. En una forma de realización particular, d es 1.
En la forma de realización de la presente invención en la que Y junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A y d es 1 ó 2, cada R^{10} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, oxo, hidroxilo, mercapto y amino. En esas formas de realización, cada R^{10} puede estar unido a cualquier átomo Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, o Z^{4} disponible (cuando c es 1), incluyendo cualquier heteroátomo disponible, consistente con la elección particular del sustituyente R^{10}. Según una forma de realización en la que d es 1 ó 2, cada R^{10} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, oxo e hidroxilo. En una forma de realización, cada R^{10} es igual o diferente y es halo o alquilo. Ejemplos específicos de grupos que definen R^{10} incluyen, pero no están limitados a, hidroxilo, oxo, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo e isopropilo.
En una forma de realización de la presente invención, se definen los compuestos con la fórmula (I) en la que Y se selecciona del grupo constituido por -C(O)alquilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)N(H)alquilo, -C(O)N(H)cicloalquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -C(O)fenilo, -C(O)N(H)fenilo, -CO_{2}H, -CO_{2}alquilo, -CO_{2}cicloalquilo, -CO_{2}fenilo, -S-alquilo, -NH_{2}, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -N(H)cicloalquilo, -N(H)fenilo, consistente con las definiciones de los términos proporcionados anteriormente; o Y junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado seleccionado del grupo constituido por:
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o cualquiera de sus subgrupos, en las que d y R^{10} son como se han definido anteriormente y cada línea punteada representa un doble enlace opcional.
En una forma de realización, en la que Y es un sistema anular fusionado con la fórmula A, no es
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En una forma de realización en la que Y es un sistema anular fusionado con la fórmula A, no es
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En una forma de realización, se definen los compuestos con la fórmula (I) en la que a es 0 ó 1. En una forma de realización particular, a es 1. En otra forma de realización particular, a es 0. En aquellas formas de realización en las que Y junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A, normalmente a es 0.
En aquellas formas de realización de la presente invención en las que a es 1 o superior, cada R^{4} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -(R^{7})_{g}-cicloalquilo, -(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-
CO_{2}R^{6}, -(R^{7})_{g}-C(O)N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-OR^{6}, -(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})C(O)R^{6}.
En una forma de realización, se define R^{4} en la que R^{7} es alquilo C_{1-3}. En una forma de realización, se define R^{4} en la que g es 0.
Por "dos grupos R^{4} adyacentes" se quiere decir dos grupos R^{4} unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo fenilo. Un ejemplo de dos grupos R^{4} adyacentes es un grupo R^{4} unido a C-3 y un grupo R^{4} unido a C-4.
En una forma de realización, cada R^{4} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -(R^{7})_{g}-cicloalquilo, -(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -(R^{7})_{g}-C(O)N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-OR^{6}, -(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2} y -(R^{7})_{g}-N(R^{6})C(O)R^{6}, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización, cada R^{4} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo y -(R^{7})_{g}-OR^{6}, o cualquiera de sus subgrupos.
Ejemplos específicos de grupos particulares que definen R^{4} incluyen, pero no están limitados a, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, hidroxi, -NHC(O)CH_{3}, -NHSO_{2}CH_{3} y -SO_{2}NH_{2}.
En una forma de realización de la presente invención, b es 0, 1, 2 ó 3. En una forma de realización de la invención, b es 1, 2 ó 3. En una forma de realización particular, b es 2 ó 3. En una forma de realización particular, b es 3.
En aquellas formas de realización de la presente invención en las que b es 1 o superior, cada R^{5} es igual o diferente y es un grupo con la fórmula (R^{7})_{g}-R^{11}. En una forma de realización de la presente invención, cada R^{5} es igual o diferente y es un grupo con la fórmula (R^{7})_{g}-R^{11}, en la que g es 0. En una forma de realización, cada R^{5} es igual o diferente y es un grupo con la fórmula (R^{7})_{g}-R^{11}, en la que g es 1. En una forma de realización, cada R^{5} es igual o diferente y es un grupo con la fórmula (R^{7})_{g}-R^{11}, en la que g es 1 y R^{7} es alquilo C_{1-3}.
En una forma de realización particular de la presente invención, R^{5} es (R^{7})_{g}-R^{11} en la que R^{11} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, Ay, Het, -C(O)Het, -CO_{2}R^{6}, -CO_{2}Ay, -CO_{2}Het, -C(O)N(R^{6})_{2}, -C(O)N(R^{6})Ay, -C(O)N(R^{6})Het, -C(O)N(R^{6})-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -C(O)N(R^{6})-(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -C(O)N(R^{6})-(R^{7})_{g}-
S(O)_{e}R^{6}, -OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -O-(R^{7})_{g}-Het, -O-R^{7}-OR^{6}, -O-R^{7}-N(R^{6})_{2}, -S(O)_{e}R^{6}, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-Het, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-
N(R^{6})_{2}, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-N(R^{6})Het, -S(O)_{e}N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)Het, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Ay, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})Het, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})-(R^{7}-O)_{h}-N(R^{6})-CO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-S(O)_{e}Het, -N(R^{6})-R^{7}-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-R^{7}-OR^{6}, -CN y -N_{3}, o cualquiera de sus subgrupos.
Más particularmente, en una forma de realización, R^{11} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, Ay, Het, -CO_{2}R^{6}, -C(O)N(R^{6})_{2}, -OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -O-(R^{7})_{g}-Het, -S(O)_{e}R^{6}, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Ay,
-N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})-(R^{7}-O)_{h}-N(R^{6})-CO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -N(R^{6})-R^{7}-N(R^{6})_{2}, -CN y -N_{3}, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización particular, R^{11} se selecciona del grupo constituido por alquilo, Het, -OR^{6}, -S(O)_{e}R^{6}, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)R^{6} y -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}.
Ejemplos específicos de grupos particulares que definen R^{11} incluyen, pero no están limitados a, -OR^{6}, -S(O)_{2}R^{6}, -S(O)_{2}-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-C(O)R^{6}, -N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})_{2},- N(R^{6})-SO_{2}R^{6} y -N(R^{6})-SO_{2}Het. Más particularmente, grupos que definen R^{11} incluyen, pero no están limitados a, -OR^{6}, -S(O)_{2}R^{6}, -S(O)_{2}-N(R^{6})_{2}, -N(H)-C(O)R^{6}, -N(H)-C(O)-N(R^{6})_{2}, -N(H)-SO_{2}R^{6} y -N(H)-SO_{2}Het. Más específicamente, en una forma de realización cada R^{11} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por -OH, -OCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -SO_{2}CH_{2}CH_{3}, -SO_{2}N(H)CH_{3}, -SO_{2}CH_{2}CH_{3}, -N(H)-C(O)CH_{3}, -N(H)-C(O)-N(H)(CH_{3}) y -N(H)SO_{2}CH_{3}.
En una forma de realización se proporciona un compuesto con la fórmula (I) en la que:
R^{1} es H;
R^{2} es F o metilo;
cada R^{3} es H;
Y es -C(O)R^{8};
R^{8} se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -O-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Ay, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-OR^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-SO_{2}R^{6}, y -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2};
a es 0;
b es 0, 1, 2 ó 3;
cada R^{5} es igual o diferente y es un grupo con la fórmula (R^{7})_{g}-R^{11};
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo;
g es 0 ó 1;
R^{7} es alquileno o alquenileno;
Ay es arilo;
Het es un heterociclo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S;
R^{11} se selecciona del grupo constituido por alquilo, Het, -OR^{6}, -S(O)_{e}R^{6}, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-
(R^{7})_{g}-C(O)R^{6} y -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Se debe entender que la presente invención incluye todas las combinaciones y subgrupos de los grupos particulares definidos anteriormente.
Compuestos específicos con la fórmula (I) incluyen, pero no están limitados a:
clorhidrato del ácido 2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzoico;
clorhidrato del 2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzamida;
clorhidrato del N-(terc-butil)-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzamida;
clorhidrato del N-[4-({4-[(2-benzoilfenil)amino]-5-nitropirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida;
clorhidrato del 8-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona;
clorhidrato del 1-[2-({5-bromo-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)fenil]etanona;
clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]-N-metilbenzamida;
clorhidrato del N^{4}-(1H-indol-4-il)-5-nitro-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2,4-diamina;
clorhidrato del 2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzoato de metilo;
clorhidrato del N^{4}-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-5-nitro-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2,4-diamina;
clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de ciclohexilo;
clorhidrato del ácido 5-hidroxi-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzoico;
clorhidrato del ácido 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoico;
clorhidrato del N-[4-({4-[(2-acetilfenil)amino]-5-bromopirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida;
clorhidrato del N-[4-({5-bromo-4-[(2-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida;
clorhidrato del 5-[(5-bromo-4-{[2-(metiltio)fenil]amino}pirimidin-2-il)amino]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona;
clorhidrato del 5-bromo-N^{4}-(2-morfolin-4-ilfenil)-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2,4-diamina;
clorhidrato del N-[4-({5-bromo-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida;
clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]tereftalato de dimetilo;
clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de bencilo;
clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]-6-metilbenzoato de metilo;
clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de isobutilo;
clorhidrato del ácido 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]-6-metilbenzoico;
clorhidrato del N-ciclohexil-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzamida;
clorhidrato del 1-[2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)fenil]etanona;
clorhidrato del [5-cloro-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)fenil](2-fluorofenil)metanona;
clorhidrato del 8-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)-2-naftol;
N-(terc-butil)-2-({5-metilcetona-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il} amino)benzamida;
4-{[2-(4-metilbenzoil)fenil]amino}-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-pirimidin-5-carbonitrilo
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
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Los expertos en la materia apreciarán que los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos con la fórmula (I) incluyen sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables, así como sales de amonio cuaternario. Ejemplos más específicos de sales de ácidos adecuados incluyen clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico (mesilato), naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico, tánnico, y similares.
Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, aunque por sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales que son útiles como compuestos intermedios en la obtención de los compuestos de la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos más específicos de sales básicas adecuadas incluyen sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, cinc, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína. El término "solvato" como se usa en el presente documento se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto con la fórmula (I)) y un disolvente. Los disolventes, a modo de ejemplo, incluyen agua, metanol, etanol, o ácido acético.
Los procedimientos para la preparación de sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos con la fórmula (I) son convencionales en la técnica. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5th Edition, Vol 1: Principles And Practice.
Como será evidente para los expertos en la materia, en los procedimientos descritos a continuación para la preparación de los compuestos con la fórmula (I), ciertos compuestos intermedios, pueden estar en forma de sales y solvatos del compuesto farmacéuticamente aceptable. Aquellos términos que se aplican a cualquier compuesto intermedio empleado en el procedimiento de preparación de los compuestos con la fórmula (I) tienen el mismo significado que se ha indicado anteriormente con respecto a los compuestos con la fórmula (I). Los procedimientos para la preparación de sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de esos compuestos intermedios son conocidos en la materia y son análogos al procedimiento de preparación de sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos con la fórmula (I).
Ciertos compuestos con la fórmula (I) pueden existir en formas esteroisoméricas (por ejemplo, puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden presentar isomerismo cis-trans). Los esteroisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y las mezclas de éstos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados mediante la fórmula (I) en forma de mezclas con sus isómeros en la que están invertidos uno o más centros quirales. Ciertos compuestos con la fórmula (I) se pueden preparar como una mezcla de regioisómeros. La presente invención cubre tanto la mezcla de regioisómeros como los compuestos individuales. Asimismo, se entiende que los compuestos con la fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas distintas de aquellas mostradas en la fórmula y éstas también están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención normalmente son inhibidores de la PLK. Por "inhibidor de la PLK" se quiere decir un compuesto que presenta una pCI_{50} superior a 4 en el ensayo de inhibición de la PLK descrito a continuación en los ejemplos y una CI_{50} inferior a 100 \muM en el ensayo de inhibición del crecimiento en azul de metileno descrito a continuación en los ejemplos; más particularmente un inhibidor de la PLK es un compuesto que presenta un pCI_{50} superior a 5 o una CI_{50} inferior a 10 \muM usando los procedimientos descritos en los ejemplos a continuación.
La presente invención proporciona adicionalmente compuestos con la fórmula (I) para su uso en terapia médica en un animal, por ejemplo, un mamífero tal como un humano. En particular, la presente invención proporciona compuestos con la fórmula (I) para su uso en el tratamiento de una afección mediada por la PLK. La presente invención también proporciona compuestos con la fórmula (I) para su uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible. La presente invención proporciona compuestos con la fórmula (I) para su uso en el tratamiento de una afección caracterizada por una proliferación celular inapropiada. La presente invención también proporciona compuestos con la fórmula (I) para su uso en la inhibición de la proliferación de una célula. La presente invención también proporciona compuestos con la fórmula (I) para su uso en la inhibición de la mitosis en una célula.
La presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de diversas afecciones o enfermedades, todos ellos que comprenden la etapa de administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con la fórmula (I). Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" se refiere al alivio de la afección especificada, eliminando o reduciendo los síntomas de la afección, disminuyendo o eliminando la progresión de la afección y previniendo o retardando la reaparición de la afección en un sujeto previamente afectado.
Como se usa en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto con la fórmula (I) que es suficiente, en el sujeto al cual se administra, para provocar la respuesta biológica o médica de un cultivo celular, tejido, sistema, animal (incluyendo un humano) que está siendo vigilado, por ejemplo, por un investigador o un facultativo. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con la fórmula (I) para el tratamiento de una afección mediada por la PLK es una cantidad suficiente para tratar la afección mediada por la PLK en el sujeto. De manera similar, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con la fórmula (I) para el tratamiento de un neoplasma susceptible es una cantidad suficiente para tratar el neoplasma susceptible en el sujeto. En una forma de realización de la presente invención, la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con la fórmula (I) es una cantidad suficiente para inhibir la mitosis celular. En una forma de realización de la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con la fórmula (I) es una cantidad suficiente para regular, modular, unir o inhibir la PLK.
La cantidad terapéuticamente eficaz precisa de los compuestos con la fórmula (I) dependerá de una serie de factores incluyendo, pero no limitado a, la edad y el peso del sujeto tratado, el trastorno exacto que requiere el tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración, y en último término estará a la discreción del facultativo o veterinario que atiende. Normalmente, el compuesto con la fórmula (I) se administrará para un tratamiento en el intervalo de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal del receptor (animal) por día y más habitualmente en el intervalo de 1 a 100 mg/kg de peso corporal al día. Las dosis diarias aceptables, pueden estar entre 0,1 y 2000 mg/día aproximadamente, y preferentemente entre 0,1 aproximadamente y 100 mg/día aproximadamente.
Como un aspecto, la presente invención proporciona procedimientos de regulación, modulación, unión, o inhibición de la PLK para el tratamiento de afecciones mediadas por la PLK. "Regulación, modulación, unión o inhibición de la PLK" se refiere a la regulación, modulación, unión o inhibición de la actividad de la PLK, así como la regulación, modulación, unión o inhibición de la sobreexpresión de la PLK. Tales afecciones incluyen ciertos neoplasmas (incluyendo cánceres y tumores) que se han asociado a la PLK y afecciones caracterizadas por una proliferación celular inapropiada.
La presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de una afección mediada por la PLK en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), cuyo procedimiento comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto con la fórmula (I). Las afecciones que están mediadas por la PLK son conocidas en la materia e incluyen, pero no están limitadas a, neoplasmas y afecciones caracterizadas por una proliferación celular inapropiada.
La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento de un neoplasma susceptible (cáncer o tumor) en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), cuyo procedimiento comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto con la fórmula (I). "Neoplasma susceptible" como se usa en el presente documento se refiere a neoplasmas que son susceptibles al tratamiento con un inhibidor de la PLK. Los neoplasmas que se han asociado a la PLK y por tanto son susceptibles al tratamiento con un inhibidor de la PLK son conocidos en la materia, e incluyen tanto tumores como cánceres primarios y metastáticos. Por ejemplo, neoplasmas susceptibles dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer endometrial, melanoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, carcinoma escamoso, carcinoma de cabeza y cuello, y carcinoma esofágico. Los compuestos con la fórmula (I) se pueden usar solos en el tratamiento de tales neoplasmas susceptibles o se pueden usar para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos con ciertas quimioterapias existentes, y/o se pueden usar para restituir la eficacia de ciertas quimioterapias y radioterapias existentes.
La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento de una afección caracterizada por una proliferación celular inapropiada. Por "proliferación celular inapropiada" se quiere decir una proliferación celular que resulta de un crecimiento celular inapropiado, una proliferación celular que resulta de una división celular excesiva, una proliferación celular que resulta de una división celular a una velocidad acelerada, una proliferación celular que resulta de una supervivencia celular inapropiada, y/o una proliferación celular en una célula normal que se produce a una velocidad normal, pero que sin embargo no es deseada. Las afecciones caracterizadas por una proliferación celular inapropiada incluyen, pero no están limitadas a, neoplasmas, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de las células mesangiales y trastornos metabólicos. Los trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos incluyen artritis y restenosis. Los trastornos fibróticos incluyen cirrosis hepática y ateroesclerosis. Los trastornos proliferativos de las células mesangiales incluyen glomerulonefritis, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechace al trasplante de órganos y glomerulopatías. Los trastornos metabólicos incluyen psoriasis, curación de heridas crónicas, inflamación y enfermedades neurodegenerativas. La artrosis y otras enfermedades de resorción del exceso óseo dependientes de la proliferación de los osteoclastos son ejemplos de afecciones caracterizadas por una proliferación celular inapropiada en las que la proliferación celular se produce en células normales a una velocidad normal, pero que sin embargo es no deseada.
La presente invención también proporciona un procedimiento para inhibir la proliferación de una célula, cuyo procedimiento comprende la puesta en contacto de la célula con una cantidad de un compuesto con la fórmula (I) suficiente para inhibir la proliferación de la célula. En una forma de realización particular, la célula es una célula neoplásica. En una forma de realización particular, la célula es una célula inapropiadamente proliferativa. El término "célula inapropiadamente proliferativa" como se usa en el presente documento se refiere a células que crecen de forma inapropiada (anormalmente), células que se dividen excesivamente o a una velocidad acelerada, células que sobreviven inapropiadamente (anormalmente) y/o células normales que proliferan a una velocidad normal pero cuya proliferación es no deseada. Las células neoplásicas (incluyendo células cancerígenas) son un ejemplo de células inapropiadamente proliferativas, pero no son las únicas células inapropiadamente proliferativas.
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La PLK es esencial para la mitosis celular y por consiguiente, los compuestos con la fórmula (I) son eficaces para la inhibición de la mitosis. "Inhibición de la mitosis" se refiere a la inhibición de la entrada en la fase M del ciclo celular, inhibiendo la progresión normal de la fase M del ciclo celular una vez ha entrado en fase M e inhibiendo la salida normal de la fase M del ciclo celular. Así, los compuestos de la presente invención pueden inhibir la mitosis inhibiendo la entrada de la célula en mitosis, inhibiendo la progresión de la célula a través de la mitosis o inhibiendo la salida de la célula de mitosis. Como un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la inhibición de la mitosis en una célula, cuyo procedimiento comprende la administración a la célula de una cantidad de un compuesto con la fórmula (I) suficiente para inhibir la mitosis. En una forma de realización particular, la célula es una célula neoplásica. En una forma de realización particular, la célula es una célula inapropiadamente proliferativa.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto con la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la PLK en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano). La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto con la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un neoplasma susceptible en un animal. La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto con la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección caracterizada por una proliferación celular inapropiada. La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto con la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para inhibir la proliferación de una célula. La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto con la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la inhibición de la mitosis en una célula.
Aunque es posible que, para su uso en terapia, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con la fórmula (I) se pueda administrar en forma de compuesto químico en bruto, normalmente se presenta como principio activo de una composición o formulación farmacéutica. Por consiguiente, la invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto con la fórmula (I). La composición farmacéutica adicionalmente puede comprender uno o más vehículos, diluyentes, y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los vehículo(s), diluyente(s) y/o excipiente(s) deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros principios de la formulación y no deletéreos para su receptor. De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye la mezcla de un compuesto con la fórmula (I) con uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitaria que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Esa unidad puede contener una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto con la fórmula (I) o una fracción de una dosis terapéuticamente eficaz tal que se podrían administrar múltiples formas de dosificación unitarias en un momento dado para conseguir la dosis terapéuticamente eficaz deseada. Las formulaciones de dosificación unitarias preferidas son aquellas que contienen una dosis o sub-dosis diaria, como se ha mencionado anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, de un principio activo. Además, esas formulaciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en materia de farmacia.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo, mediante la administración por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en materia de farmacia, por ejemplo, poniendo en asociación el principio activo con el vehículo(s) o excipiente(s).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía oral se pueden presentar en forma de unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; disoluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo se puede combinar con un vehículo oral inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan moliendo el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico molido de forma similar tal como un carbohidrato comestible, como por ejemplo, fécula o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes o colorantes.
Las cápsulas se fabrican preparando una mezcla en polvo como se ha descrito anteriormente, y rellenando cubiertas de gelatina formadas. Se pueden añadir agentes fluidificantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato cálcico o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de relleno. También se puede añadir un agente desagregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiera la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes, agentes desagregantes y colorantes adecuados. Los agentes aglutinantes adecuados incluyen fécula, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los agentes desagregantes incluyen, sin limitación, fécula, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o compactando, añadiendo un lubricante y un desagregante y prensando en comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, convenientemente molido, con un diluyente o una base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un agente aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, una disolución retardante tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo se puede granular humectando con un agente aglutinante tal como jarabe, pasta de fécula, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándola a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede pasar a través de la máquina de formación de comprimidos y el resultado es compactados imperfectamente formados rotos en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para evitar la adhesión a los troqueles de formación de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. A continuación la mezcla lubricada se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un vehículo inerte que fluye libremente y se pueden comprimir directamente en comprimidos sin pasar a través de las etapas de granulación o compactación. Se puede proporcionar un recubrimiento protector claro u opaco que consta de una cubierta sellante de shellac, una cubierta de azúcar o de material polimérico y una cubierta pulida de cera. A estos recubrimientos también se les pueden añadir colorantes para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Se pueden preparar fluidos orales tales como disoluciones, jarabes y elixires en forma de unidades de dosificación, de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de principio activo. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una disolución acuosa convenientemente aromatizada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden añadir agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes de isoestearilo etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, agentes conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de pipermín o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificación para la administración por vía oral pueden estar microencapsuladas. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación, como por ejemplo, recubriendo o embebiendo el material particulado en polímeros, ceras o similares.
Los compuestos con la fórmula (I) también se pueden administrar en forma de sistemas de administración liposomales, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos con la fórmula (I) también se pueden administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar a polímeros solubles como vehículos farmacológicos dirigibles. Esos polímeros pueden incluir péptidos, polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenoxidopolilisina sustituidos con residuos palmitoilo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles en la consecución de la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poli-\varepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque de hidrogeles entrecruzados o anfipáticos.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía transdérmica se pueden presentar en forma de parches discretos diseñados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el principio activo se puede administrar desde el parche mediante iontoforesis como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6):318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía tópica se pueden formular en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento de los ojos o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente en forma de ungüento tópico o crema. Cuando se formula en un ungüento, el principio activo se puede emplear con una base parafínica o un ungüento miscible en agua. Alternativamente, el principio activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía tópica al ojo incluyen gotas de colirio en las que el principio activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía tópica en la boca incluyen caramelos, pastillas y ceras bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía rectal se pueden presentar en forma de supositorios o enemas.
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Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo en bruto que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 \mum que se administra de manera que se toma por aspiración, es decir, por inhalación rápida a través del conducto nasal desde un contenedor con el polvo manteniéndolo próximo a la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para la administración en forma de pulverización nasal o en forma de gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas u oleosas del principio activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación incluyen polvos o nieblas de partículas finas, que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados con dosis medidas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía vaginal se pueden presentar en forma de formulaciones en pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía parenteral incluyen disoluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que vuelven a la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones pueden estar presentes en contenedores monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en condiciones de deshidratación-congelación (liofilizadas) que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Se debe entender que además de los principios particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la materia teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquéllas adecuadas para la administración por vía oral pueden incluir agentes aromatizantes.
En los procedimientos de tratamiento y usos descritos anteriormente, un compuesto con la fórmula (I) se puede emplear solo, en combinación con uno o más de otros compuestos con la fórmula (I) o en combinación con otros agentes terapéuticos. En particular, en los procedimientos de tratamiento de afecciones mediadas por la PLK y en los procedimientos de tratamiento de neoplasmas susceptibles, se contempla la combinación con otros agentes quimioterapeúticos, hormonales y/o anticuerpos así como la combinación con terapia quirúrgica y radioterapia. El término "quimioterapéutico" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier agente químico que tenga un efecto terapéutico sobre el sujeto al cual se administra. Los agentes "quimioterapéuticos" incluyen, pero no están limitados a, agentes antineoplásicos, analgésicos y anti-eméticos. Como se usa en el presente documento, los "agentes antineoplásicos" incluyen tanto agentes citostáticos como citotóxicos. Las terapias de combinación según la presente invención comprenden de este modo la administración de al menos un compuesto con la fórmula (I) y el uso de al menos algún otro procedimiento de tratamiento del cáncer. En una forma de realización, las terapias de combinación según la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto con la fórmula (I) y al menos algún otro agente quimioterapéutico. En una forma de realización particular, la presente invención comprende la administración de al menos un compuesto con la fórmula (I) y al menos un agente antineoplásico. Como un aspecto adicional, la presente invención proporciona los procedimientos de tratamiento y usos que se han descrito anteriormente, que comprenden la administración de un compuesto con la fórmula (I) junto con al menos un agente quimioterapéutico. En una forma de realización particular, el agente quimioterapéutico es un agente antineoplásico. En otra forma de realización particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente que comprende adicionalmente al menos algún otro agente quimioterapéutico, más particularmente, el agente quimioterapéutico es un agente antineoplásico.
Normalmente, se puede utilizar cualquier agente quimioterapéutico que tenga actividad frente a un neoplasma susceptible que está siendo tratado en combinación con los compuestos con la fórmula (I). Los agentes antineoplásicos típicos útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, agentes anti-microtúbulos tales como diterpenoides y alcaloides de la vinca; complejos de coordinación con platino; agentes alquilantes tales como mostazas de nitrógeno, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas, y triacenos; agentes antibióticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de la topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como análogos de purina y pirimidina y compuestos anti-folato; inhibidores de la topoisomerasa I tales como camptotecinas; hormonas y análogos hormonales; inhibidores de la vía de la transducción de señales; inhibidores de la angiogénesis de las tirosina-quinasas no receptoras; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos; e inhibidores de la señalización del ciclo celular.
Los agentes anti-microtúbulos o anti-mitóticos son agentes específicos de fase activos frente a los microtúbulos de las células tumorales durante la fase M o la fase de mitosis del ciclo celular. Los ejemplos de agentes anti-microtúbulos incluyen, pero no están limitados a, diterpenoides y alcaloides de la vinca. Los ejemplos de diterpenoides incluyen, pero no están limitados a, paclitaxel y su análogo docetaxel. Los ejemplos de alcaloides de la vinca incluyen, pero no están limitados a, vinblastina, vincristina, y vinorelbina.
Los complejos de coordinación de platino son agentes antineoplásicos no específicos de fase, que interactúan con el ADN. Los complejos de platino entran en las células tumorales, experimentan la incorporación de agua y forman entrecruzamientos intra- e intercatenarios con el ADN provocando efectos biológicos adversos al tumor. Los ejemplos de complejos de coordinación de platino incluyen, pero no están limitados a, cisplatina y carboplatina.
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Los agentes alquilantes son agentes antineoplásicos no específicos de fase y electrófilos fuertes. Normalmente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, por alquilación, al ADN a través de restos nucleófilos de la molécula de ADN tales como grupos fosfato, amino, e hidroxilo. Dicha alquilación altera la función del ácido nucleico dando lugar a la muerte celular. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero no están limitados a, mostazas de nitrógeno tales como ciclofosfamida, melfalano, y clorambucil; alquilsulfonatos tales como busulfano; nitrosoureas tales como carmustina; y triacenos tales como dacarbacina.
Los agentes quimioterapeúticos antibióticos son agentes no específicos de fase, que se unen o se intercalan con el ADN. Normalmente, esa acción da como resultado complejos de ADN estables o la rotura de la cadena, que altera la función ordinaria de los ácidos nucleicos dando lugar a la muerte celular. Los ejemplos de agentes antibióticos antineoplásicos incluyen, pero no están limitados a, actinomicinas tales como dactinomicina, antraciclinas tales como daunorubicina y doxorubicina; y bleomicinas.
Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, pero no están limitados a, epipodofilotoxinas.
Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplásicos específicos de fase derivados de la planta de la mandrágora. Las epipodofilotoxinas normalmente afectan a las células en las fases S y G_{2} del ciclo celular formando un complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN, provocando la rotura de la cadena de ADN. Las roturas de la cadena se acumulan y acaba con la muerte celular. Los ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero no están limitadas a, etopósido y tenipósido.
Los agentes neoplásicos antimetabolitos son agentes antineoplásicos específicos de fase que actúan en la fase S (síntesis del ADN) del ciclo celular inhibiendo la síntesis de ADN o inhibiendo la síntesis de las bases purina o pirimidina y limitando así la síntesis de ADN. En consecuencia, no se produce la fase S y acaba con la muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplásicos antimetabolitos incluyen, pero no están limitados a, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mecaptopurina y tioguanina. Las camptotecinas, incluyendo camptotecina y derivados de la camptotecina están disponibles o en desarrollo como inhibidores de la topoisomerasa I.
Se cree que la actividad citotóxica de las camptotecinas está relacionada con su actividad inhibidora de la topoisomerasa I. Ejemplos de camptotecinas incluyen, pero no están limitados a, irinotecan, topotecan, y las diversas formas ópticas de la 7-(4-metilpiperacino-metilen)-10,11-etilendioxi-20-camptotecina.
Las hormonas y los análogos hormonales son compuestos útiles para el tratamiento de cánceres en los que hay una relación entre la hormona(s) y el crecimiento y/o la falta de crecimiento del cáncer. Ejemplos de hormonas y análogos hormonales que se cree que son útiles en el tratamiento de neoplasmas incluyen, pero no están limitadas a, adrenocorticoesteroides tales como prednisona y prednisolona que son útiles en el tratamiento de linfomas malignos y leucemia aguda en niños; aminoglutetimida y otros inhibidores de la aromatasa tales como anastrazol, letrazol, vorazol, y exemestano útiles en el tratamiento del carcinoma adrenocortical y carcinoma de mama dependiente de hormonas que contienen receptores de estrógenos; progestrinas tales como acetato de megestrol útiles en el tratamiento de cáncer de mama dependiente de hormonas y carcinoma endometrial; estrógenos, y andrógenos, y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5\alpha-reductasas tales como finasterida y dutasterida, útiles en el tratamiento del carcinoma prostático y hipertrofia prostática benigna; anti-estrógenos tales como tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno útiles en el tratamiento de carcinoma de mama dependiente de hormonas; y hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y sus análogos que estimulan la liberación de la hormona luteinizante (LH) y/o hormona estimuladora del folículo (FSH) para el tratamiento de carcinoma prostático, por ejemplo, agonistas y antagonistas de la LHRH tales como acetato de goserelina y luprolida.
Los inhibidores de la vía de la transducción de señales son aquellos inhibidores que bloquean o inhiben un procedimiento químico que provoca un cambio intracelular. Como se usa en el presente documento este cambio es la proliferación o diferenciación celular. Los inhibidores de la transducción de señales útiles en la presente invención incluyen inhibidores de las tirosina quinasas receptoras, tirosina quinasas no receptoras, bloqueantes del dominio SH2/SH3, serina/treonina quinasas, fosfatidilinositol-3-quinasas, señalización de mio-inositol, y oncogenes Ras.
Diversas proteínas tirosina quinasas catalizan la fosforilación de residuos tirosilo específicos en diversas proteínas involucradas en la regulación del crecimiento celular. Tales proteínas tirosina quinasa se pueden clasificar de forma genérica como quinasas receptoras o no receptoras.
Las tirosina quinasas receptoras son proteínas transmembrana que tienen un dominio de unión a un ligando extracelular, un dominio transmembrana, y un dominio tirosina quinasa. Las tirosina quinasas receptoras están involucradas en la regulación del crecimiento celular y a veces se denominan receptores del factor de crecimiento. La activación inapropiada o descontrolada de muchas de estas quinasas, es decir, la actividad aberrante del receptor del factor de crecimiento quinasa, por ejemplo, mediante sobreexpresión o mutación, se ha demostrado que da como resultado un crecimiento celular incontrolado. Por consiguiente, la actividad aberrante de esas quinasas se ha ligado a un crecimiento tisular maligno. En consecuencia, los inhibidores de esas quinasas podrían proporcionar procedimientos para el tratamiento del cáncer. Los receptores del factor de crecimiento incluyen, por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr, ErbB2 y ErbB4), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), la tirosina quinasa con dominios con homología al factor de crecimiento epidérmico y de tipo inmunoglobulina (TIE-2), el receptor del factor de crecimiento de insulina-I (IGF-I), el factor estimulante de colonias de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), los receptores Trk (TrkA, TrkB, y TrkC), los receptores efrina (eph), y el protooncogen RET. Están en desarrollo varios inhibidores de los receptores del factor de crecimiento e incluyen antagonistas de ligandos, anticuerpos, inhibidores de tirosina quinasa, oligonucleótidos antisentido y aptámeros. Los receptores del factor de crecimiento y los agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver y col. DDT Vol 2, No. 2 Febrero 1997; y Lofts, F. J. y col., "Growth Factor Receptors as Targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Ed. Workman, Paul y Kerr, David, CRC Press 1994, Londres.
Las tirosina quinasas, que no son quinasas receptoras del factor de crecimiento se denominan tirosina quinasas no receptoras. Las tirosina quinasas no receptoras útiles en la presente invención, que son dianas o dianas potenciales de fármacos antineoplásicos incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (quinasa de adhesión Focal), tirosina quinasa de Bruton, y Bcr-Abl. Tales quinasas no receptoras y los agentes que inhiben la función tirosina quinasa no receptora se describen en Sinh, S. y Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; y Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual Review of Immunology. 15: 371-404.
Los bloqueantes del dominio SH2/SH3 son agentes que alteran la unión del dominio SH2 o SH3 en una variedad de enzimas o proteínas adaptadoras incluyendo, la subunidad p85 de la PI3-K, las quinasas de la familia Src, las moléculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios SH2/SH3 como dianas para fármacos anticancerígenos se describen en Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.
Los inhibidores de las serina/treonina quinasas, incluyendo los bloqueantes de la cascada de las MAP-quinasas, que incluyen bloqueantes de las quinasas Raf (Raf), quinasas reguladas extracelularmente o mitógenos (MEKs), y quinasas reguladas extracelularmente (ERKs); y bloqueantes de los miembros de la familia de la proteína quinasa C incluyendo bloqueantes de los subtipos de PKCs (alfa, beta, gamma, epsilon, mu, lambda, iota, zeta), la familia de las quinasas IkB (IKKa, IKKb), la familia de las quinasas PKB, los miembros de la familia de las quinasas Akt, y las quinasas del receptor TGF-beta. Tales serina/treonina quinasas y sus inhibidores se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., y Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. y col. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; y Martinez-Iacaci, L., y col., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.
Los inhibidores de los miembros de la familia fosfatidilinositol-3-quinasa incluyendo bloqueantes de la quinasa-PI3, ATM, DNA-PK, y Ku también son útiles en combinación con la presente invención. Tales quinasas se describen en Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; y Zhong, H. y col., Cancer Res, (2000) 60(6), 1541-1545.
También son útiles en combinación con la presente invención los inhibidores de la señalización de mio-inositol tales como los bloqueantes de la fosfolipasa C y los análogos de mioinositol. Tales inhibidores de la señalización se describen en Powis, G., y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC Press 1994, Londres.
Otro grupo de inhibidores de la vía de la transducción de señales útiles en combinación con la presente invención son los inhibidores del oncogén Ras. Tales inhibidores incluyen inhibidores de la farnesiltransferasa, geranil-geranil transferasa, y proteasas CAAX así como oligonucleótidos antisentido, ribozimas e inmunoterapia. Se ha demostrado que tales inhibidores bloquean la activación de Ras en células que contienen el mutante Ras de tipo silvestre, actuando así como agentes antiproliferativos. La inhibición del oncogén Ras se describe en Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2)99-102; y BioChim. Biophys. Acta, (1989) 1423(3):19-30.
Como se ha mencionado anteriormente, los anticuerpos para la unión al ligando de la quinasa receptora también pueden servir como inhibidores de la transducción de señales. Este grupo de inhibidores de la vía de la transducción de señales incluye el uso de anticuerpos humanizados para el dominio de unión al ligando extracelular de las tirosina quinasas receptoras. Por ejemplo, el anticuerpo específico Imclone C225 EGFR (véase Green, M.C. y col., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); el anticuerpo Herceptin® ErbB2 (véase Tyrosine Kinase Signaling in Breast Cancer:ErbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); y el anticuerpo específico 2CB VEGFR2 (véase Brekken, R.A. y col., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a Monoclonal Anti-VEGF Antibody Blocks Tumor Growth in Mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).
Los inhibidores de la angiogénesis de la quinasa receptora también pueden ser de utilidad en la presente invención. Los inhibidores la angiogénesis VEGFR y TIE2 relacionados se han descrito anteriormente en relación a los inhibidores de la transducción de señales (ambos receptores son tirosina quinasas receptoras). Se pueden usar otros inhibidores en combinación con los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, anticuerpos anti-VEGF, que no reconocen VEGFR (la tirosina quinasa receptora), pero que se unen al ligando; inhibidores de moléculas pequeñas de integrina (alfa_{v} beta_{3}) que inhiben la angiogénesis; las endostatinas y angiostatinas (no RTK) también pueden probar su utilidad en combinación con los inhibidores de la PLK.
Los agentes usados en regímenes inmunoterapéuticos también pueden ser útiles en combinación con los compuestos con la fórmula (I).
Con la presente invención también se pueden usar en combinación agentes usados en regímenes proapoptóticos (por ejemplo, oligonucleótido antisentido blc-2). Miembros de la familia Blc-2 de proteínas que bloquean la apoptosis. La regulación incrementada de blc-2, por tanto, se ha relacionado a la quimiorresistencia. Los estudios han demostrado que el factor de crecimiento epidérmico (EGF) estimula a los miembros anti-apoptóticos la familia blc-2 (es decir, mlc-1). Por tanto, las estrategias diseñadas para una regulación reducida de la expresión de blc-2 en tumores ha demostrado beneficios clínicos y ahora se encuentran en ensayos clínicos en fase II/III, a saber, oligonucleótido antisentido G3139 bcl-2 de Genta. Tales estrategias proapoptóticas que usan la estrategia del oligonucleótido antisentido para blc-2 se describen en Water JS y col., J. Clin. Oncol. 18:1812-1823 (2000); y Kitada S y col., Antisense Res. Dev. 4:71-79 (1994).
Los inhibidores de la señalización del ciclo celular inhiben moléculas involucradas en el control del ciclo celular. Las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) y sus ciclinas de interacción controlan la progresión a través del ciclo celular eucariota. La activación e inactivación coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para la progresión normal a través del ciclo celular. Están en desarrollo diversos inhibidores de la señalización del ciclo celular. Por ejemplo, ejemplos de quinasas dependientes de ciclina, incluyendo CDK2, CDK4, y CDK6 e inhibidores para los mismas se describen en, por ejemplo, Rosania, y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10(2):215-230 (2000).
En una forma de realización, los procedimientos de la presente invención comprenden la administración al animal de un compuesto con la fórmula (I) en combinación con un inhibidor de la vía de la transducción de señales, particularmente gefitinib (IRESSA®).
Los procedimientos y usos que emplean estas composiciones pueden comprender la administración del compuesto con la fórmula (I) y el otro agente quimioterapéutico/antineoplásico secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas. Cuando se combinan en la misma formulación se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación y se pueden formular para su administración. Cuando se formulan de manera separada se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, de la manera que es sabido para tales compuestos en la materia.
Cuando un compuesto con la fórmula (I) se usa en combinación con un agente quimioterapéutico, la dosis de cada compuesto puede diferir de cuando el compuesto se usa sólo. Las dosis apropiadas pueden ser determinadas fácilmente por aquellos expertos en la materia. La dosis apropiada del compuesto(s) con la fórmula (I) y los otros agente(s) terapéuticamente activos y los tiempos de administración relativos se seleccionarán para conseguir el efecto terapéutico combinado deseado, y están dentro de la competencia y la discreción del facultativo que atiende.
Los compuestos con la fórmula (I) se pueden preparar de manera conveniente mediante el procedimiento resumido en el Esquema 1 a continuación.
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Esquema 1
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en las que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -(R^{7})_{g}-
C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -(R^{7})_{g}-C(O)N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-CN, -(R^{7})_{g}-SCN, -NO_{2}, -N_{3}, Ay y heteroarilo de 5 a 9 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada R^{3} es igual o diferente y es independientemente H o alquilo;
Y se selecciona del grupo constituido por -C(O)R^{8}, -C(S)R^{8}, -S(O)_{e}R^{9},
-N(R^{9})_{2}, -N(R^{9})-S(O)_{e}R^{9}, y -N(R^{9})-C(O)R^{9},
o Y, junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A:
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en la que
R^{8} se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -O-(R^{7})9-Het, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Ay, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-OR^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})9-C(O)R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-SO_{2}R^{6}, y -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2};
cada R^{9} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay y Het;
c es 0 ó 1;
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por C, O, S y N, en la que cuando c es 0, al menos uno de Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} es C y en la que cuando c es 1, al menos dos de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son C;
cada línea punteada representa un doble enlace opcional;
d es 0, 1 ó 2;
cada R^{10} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, oxo, hidroxi, mercapto y amino;
a es 0, 1, 2 ó 3;
cada R^{4} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -(R^{7})_{g}-cicloalquilo, -(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -(R^{7})_{g}-C(O)N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-OR^{6}, -(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})C(O)R^{6},
cada e es igual o diferente y es independientemente 0, 1 ó 2;
b es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} es igual o diferente y es un grupo con la fórmula (R^{7})_{g}-R^{11},
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo;
g es 0 ó 1;
R^{7} es alquileno o alquenileno;
Ay es arilo;
Het es un heterociclo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S;
R^{11} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, Ay, Het, -C(O)Het, -CO_{2}R^{6}, -CO_{2}Ay, -CO_{2}Het, -C(O)N(R^{6})_{2}, -C(O)N(R^{6})Ay, -C(O)N(R^{6})Het, -C(O)N(R^{6})-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -C(O)N(R^{6})-(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -C(O)N(R^{6})-(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -O-(R^{7})_{g}-Het, -O-R^{7}-OR^{6}, -O-R^{7}-N(R^{6})_{2}, -S(O)_{e}R^{6}, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-Het, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-N(R^{6})Het, -S(O)_{e}N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)Het, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Ay, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, - -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})Het, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})-(R^{7}-O)_{h}-N(R^{6})-CO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-S(O)_{e}Het, -N(R^{6})-R^{7}-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-R^{7}-OR^{6}, -CN, y -N_{3}; y
h es 1-20; y
R^{15} se selecciona del grupo constituido por halo y -S(O)_{e}R^{6}.
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Generalmente, los compuestos con la fórmula (I) se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende:
a) la reacción de un compuesto con la fórmula (II) con un compuesto con la fórmula (III) para preparar un compuesto con la fórmula (IV); y
b) la reacción de un compuesto con la fórmula (IV) con un compuesto con la fórmula (V) para preparar un compuesto con la fórmula (I).
Más específicamente, un compuesto con la fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula (IV) con un compuesto con la fórmula (V).
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La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador ácido. La reacción se puede calentar opcionalmente entre 50ºC aproximadamente y 150ºC aproximadamente. En una forma de realización, la reacción se lleva a cabo a 90ºC aproximadamente. En una forma de realización, la reacción se lleva a cabo usando cantidades equimolares del compuesto de anilina con la fórmula (V) y el compuesto con la fórmula (IV). No obstante, la reacción también se puede llevar a cabo en presencia de un exceso del compuesto con la fórmula (V). El catalizador ácido normalmente está presente en una cantidad del 10-30% molar comparado con el compuesto con la fórmula (IV). Un ejemplo de un catalizador ácido adecuado es ácido clorhídrico, aunque se pueden emplear otros ácidos, como apreciarán aquellos expertos en la materia. Los disolventes inertes adecuados incluyen, pero no están limitados a, alcohol isopropílico, etanol, dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano y N,N-dimetilformamida. Los compuestos de anilina con la fórmula (V) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar en forma de compuestos aislados discretos usando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la materia.
En ciertas formas de realización, puede ser ventajoso oxidar el compuesto con la fórmula (IV) antes de hacerlo reaccionar con el compuesto con la fórmula (V). Por ejemplo, en la forma de realización en la que se define el compuesto con la fórmula (IV) en la que R^{15} es S-alquilo (es decir, un compuesto con la fórmula (IV-A) a continuación), el compuesto con la fórmula (IV-A) se puede oxidar a un compuesto con la fórmula (IV-B), en la que R^{15} es S(O)_{2}-alquilo.
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Esa oxidación se puede llevar a cabo usando técnicas y agentes oxidantes convencionales, tales como ácido 3-cloroperoxibenzoico, oxone, peróxido de hidrógeno, permanganato de potasio, y similares. La oxidación se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, ácido acídico acuoso, o similares. Basándose en este ejemplo específico y en los principios generales de síntesis orgánica, alguien experto en la materia apreciará otros ejemplos específicos en los que puede ser deseable la oxidación de un compuesto con la fórmula (IV) antes de hacerlo reaccionar con el compuesto con la fórmula (V) y de manera similar apreciará las condiciones de reacción apropiadas para llevar a cabo tales oxidaciones para otros compuestos específicos.
Un compuesto con la fórmula (IV) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula (II) con un compuesto con la fórmula (III).
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La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, en presencia de una base. La temperatura de reacción variará hasta los 100ºC aproximadamente, dependiendo de los compuestos con la fórmula (II) y (III) particulares empleados. En una forma de realización, la reacción se lleva a cabo a temperatura reducida, por ejemplo, a -78ºC aproximadamente. En otra forma de realización, la reacción se lleva a cabo a temperatura elevada, por ejemplo, entre 50ºC aproximadamente y 80ºC aproximadamente. En una forma de realización, la reacción se lleva a cabo usando cantidades equimolares del compuesto con la fórmula (II) y del compuesto con la fórmula (III). No obstante, la reacción también se puede realizar en presencia de una cantidad en exceso del compuesto con la fórmula (II). Los ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, diisopropiletilamina, trietilamina, carbonato sódico y bicarbonato sódico. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen pero no están limitados a etanol, alcohol isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano. Los compuestos con la fórmula (III) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar en forma de compuestos aislados discretos usando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la materia.
Los compuestos con la fórmula (II) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar en forma de compuestos aislados discretos usando técnicas de síntesis orgánica convencionales. Por ejemplo, un compuesto con la fórmula (II-A), en la que R^{2} es -NO_{2} o -CO_{2}H, y R^{15} es Cl, se puede preparar clorando un compuesto con la fórmula (X).
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Esta cloración se puede llevar a cabo tratando el compuesto con la fórmula (X) con oxicloruro de fósforo en presencia de una base. Las bases típicas incluyen, pero no están limitadas a, N,N-dimetilanilina y piridina. La reacción se puede calentar entre 30-115ºC. Los compuestos con la fórmula (X) están disponibles comercialmente.
Si se desea, el compuesto con la fórmula (II-A) se puede convertir posteriormente en otro compuesto con la fórmula (II) antes de proceder con la reacción con el compuesto con la fórmula (III). Por ejemplo, un compuesto con la fórmula (II-A) en la que R^{2} es -CO_{2}H, se puede convertir en un compuesto con la fórmula (II-B) en la que R^{2} es -C(O)Cl, que a su vez se puede convertir en un compuesto con la fórmula (II-C), en la que R^{2} es -CO_{2}R^{6} como sigue
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en la que R^{12} se selecciona del grupo constituido por -OR^{6} y -N(R^{6})_{2}, y todas las otras variables son como se han definido anteriormente.
Un compuesto con la fórmula (II-A) se puede convertir en un compuesto con la fórmula (II-B) mediante un procedimiento de cloración. Normalmente la reacción de cloración se lleva a cabo sometiendo al compuesto con la fórmula (II-A) a un reactivo haluro de ácido inorgánico apropiado en un disolvente adecuado. Los reactivos haluro de ácido inorgánico apropiados incluyen, pero no están limitados a, cloruro de tionilo, y cloruro de oxalilo. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, benceno, diclorometano, y similares.
El compuesto con la fórmula (II-B) se puede convertir posteriormente en un compuesto con la fórmula (II-C) haciéndolo reaccionar con un alcohol con la fórmula HO-R^{6} o con una amina con la fórmula HN(R^{6})_{2}, dependiendo de si se desea el éster o la amida del compuesto con la fórmula (II-C). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte en presencia de una base y opcionalmente enfriando entre -78ºC y temperatura ambiente. Normalmente, la reacción se realiza haciendo reaccionar cantidades equimolares del compuesto con la fórmula (II-B) con el alcohol o la amina. La reacción se lleva a cabo de manera más conveniente añadiendo una base en una proporción equivalente o superior a aquella del compuesto con la fórmula (II-B). Las bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, piridina, trietilamina, y diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, diclorometano, benceno, piridina y tetrahidrofurano. Los compuestos alcohol y amina se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar en forma de compuestos aislados discretos usando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la materia. (Véase, por ejemplo, Choi, V. Org. Lett. 2002 4589.)
Como un ejemplo más, un compuesto con la fórmula (II-D), en la que R^{2} es CN y R^{15} es alquil-S, se puede preparar clorando un compuesto con la fórmula (XI).
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Esta cloración se puede llevar a cabo tratando el compuesto con la fórmula (XI) con oxicloruro de fósforo. La reacción se puede calentar entre 30-115ºC. Los compuestos con la fórmula (XI) están disponibles comercialmente o se pueden preparar usando técnicas convencionales. Véase, por ejemplo, A. Santilli, J. Heterocycl. Chem. 8:445 (1971).
Como un ejemplo más, la 2,4,6-tricloropirimidina se puede convertir en un compuesto con la fórmula (II) en la que R^{1} es alquilo, alquenilo o alquinilo, haciéndola reaccionar con un ácido borónico adecuado.
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La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio (0) y una base. La reacción opcionalmente se puede calentar a una temperatura de entre 65ºC aproximadamente y 100ºC aproximadamente. Preferentemente, la reacción se realiza haciendo reaccionar cantidades equimolares de 2,4,6-tricloropirimidina y un ácido borónico con la fórmula anterior. El catalizador de paladio normalmente está presente al 3-10% molar comparado con la pirimidina. Los ejemplos de catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no están limitados a, tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0), y diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II). Las bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, carbonato de potasio, hidróxido sódico y carbonato de cesio. Los disolventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano. Los ácidos borónicos que tienen la fórmula anterior se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar en forma de compuestos aislados discretos usando procedimientos conocidos por alguien experto en la materia. Véase, Molander G. Tetrahedron 2002, 58, 1465; Shiota, T. J. Org. Chem. 1999, 64, 453; y Organ, M.G. Tet Lett. 2000, 41, 6945).
Los compuestos con la fórmula (II) en la que R^{1} es alquinilo también se pueden preparar haciendo reaccionar 2,4,6-tricloropirimidina con un alquino. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio (0), yoduro de cobre y una base. La reacción se puede calentar opcionalmente a una temperatura entre 65ºC aproximadamente y 100ºC aproximadamente. Normalmente, la reacción se realiza haciendo reaccionar cantidades equimolares de tricloropirimidina y el alquino. El catalizador de paladio preferentemente está presente al 4-10% molar comparado con la tricloropirimidina. Los ejemplos de catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no están limitados a, tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0), y diclorobis(trifenil-fosfina) de paladio (II). El yoduro de cobre normalmente está presente al 30-40% molar comparado con la tricloropirimidina. Las bases adecuadas incluyen diisopropilamina, dietilamina y trietilamina. Los disolventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona y 1,4-dioxano.
Además de los procedimientos para la preparación de un compuesto con la fórmula (I), la presente invención también proporciona compuestos intermedios útiles en procedimientos para la preparación de compuestos con la fórmula (I) tales compuestos intermedios están representados en el Esquema 1 anterior e incluyen, por ejemplo, compuestos con la fórmula (IV).
Como será evidente para aquellos expertos en la materia, un compuesto con la fórmula (I) se puede convertir en otro compuesto con la fórmula (I) usando técnicas muy conocidas en la materia. De manera similar, un compuesto intermedio aislable usado en el procedimiento de preparación de un compuesto con la fórmula (I), tal como un compuesto con la fórmula (II), (IV), o (V) se puede convertir en un compuesto diferente que tiene la misma fórmula. Por ejemplo, un compuesto con la fórmula (I-A) anterior opcionalmente se puede convertir en un compuesto con la fórmula (I-B)
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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.
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Un compuesto con la fórmula (I-A) se puede convertir en un compuesto con la fórmula (I-B) haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula (I-A) con un compuesto de alquilborano, tal como un compuesto de alquilborano con la fórmula (XII):
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La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio (0) y una base. La reacción se puede calentar opcionalmente entre 65ºC aproximadamente y 100ºC aproximadamente. En una forma de realización, la reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar cantidades equimolares de un compuesto con la fórmula (I-A) y el alquilborano, pero la reacción también se puede realizar en presencia de un exceso de alquilborano. El catalizador de paladio normalmente está presente en una cantidad entre el 1 aproximadamente y el 10% molar aproximadamente comparado con el compuesto con la fórmula (I-A). Ejemplos de catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no están limitados a, tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II), y acetato de paladio (II) con 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo. La base normalmente está presente en una proporción equivalente o superior al 200% molar del compuesto con la fórmula (I-A). Las bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, fosfato de potasio, carbonato de potasio, hidróxido sódico y carbonato de cesio. Los disolventes inertes adecuados incluyen, pero no están limitados a, tolueno, N,N-dimetilformamida, y tetrahidrofurano. El alquilborano se puede generar de manera conveniente in situ usando procedimientos conocidos por alguien experto en la materia. Véase, De Lera, Angel R. Tetrahedron 2001, 57, 3125). Esta misma conversión se puede emplear para convertir un compuesto con la fórmula (IV) en la que R^{2} es Br en un compuesto con la fórmula (IV) en la que R^{2} es
alquilo.
Como segundo ejemplo, un compuesto con la fórmula (I-A) se puede convertir en un compuesto con la fórmula (I-C)
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en la que:
R^{16} es alquenilo o alquinilo;
R^{17} se selecciona del grupo constituido por alquilo, -C(O)R^{6}, -CO_{2}R^{6}, -C(O)N(R^{6})_{2}, -OR^{6}, -S(O)_{e}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})COR^{6}, -CN, -SCN, Ay y heteroarilo de 5 a 9 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
y todas las otras variables son como se han definido anteriormente.
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Los compuestos con la fórmula (I-C) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula (I-A) con un compuesto con la fórmula (XIII): R^{16}-R^{17}, en la que R^{16} y R^{17} son como se han definido anteriormente.
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio (0) y una base. La reacción se puede calentar opcionalmente entre 65ºC aproximadamente y 100ºC aproximadamente. En una forma de realización, la reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar cantidades equimolares de un compuesto con la fórmula (I-A) y el compuesto con la fórmula (XIII). El catalizador de paladio normalmente está presente en una cantidad del 1-20% molar aproximadamente comparado con el compuesto con la fórmula (I-A). Ejemplos de catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no están limitados a, tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0), tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0), diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II), y acetato de paladio (II) con trifenilfosfina. En una forma de realización, el catalizador de paladio está complejado con yoduro de cobre, en el que el yoduro de cobre está presente en una cantidad del 200% molar comparado con el catalizador de paladio. La base normalmente está presente en una proporción equivalente o superior al 400% molar del compuesto con la fórmula (I-A). Las bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, carbonato de potasio, acetato de potasio, trietilamina, dietilamina, diisopropilamina, y carbonato de cesio. Los disolventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, y tetrahidrofurano. Los compuestos con la fórmula (XIII) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar en forma de compuestos aislados discretos usando procedimientos conocidos por alguien experto en la materia. Véase, S. Rosenblum, Tetrahedron 56:5735 (2000).
Si se desea un compuesto con la fórmula (I-C) se puede hidrogenar para proporcionar un grupo enlazante alquileno a -R^{17}.
En otro ejemplo más un compuesto con la fórmula (I-A) se puede convertir en un compuesto con la fórmula (I-D)
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en las que R^{18} es alquenilo, Ay o un heteroarilo de 5 a 9 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y todas las otras variables son como se han definido anteriormente.
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Los compuestos con la fórmula (I-D) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula (I-A) con un compuesto con la fórmula (XIV). La reacción se puede calentar opcionalmente a 65ºC-100ºC aproximadamente. Normalmente, la reacción se realiza haciendo reaccionar cantidades equimolares de un compuesto con la fórmula (XIV) y el compuesto de tributilestaño con la fórmula (XIV), pero la reacción también se puede realizar en presencia de exceso de compuesto con la fórmula (XIV). El catalizador de paladio preferentemente está presente en una cantidad del 5-20% molar comparado con el compuesto con la fórmula (I-A). Ejemplos de catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no están limitados a, diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II), y acetato de paladio (II) con trifenilfosfina, y tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0). El catalizador de paladio normalmente está complejado con bromuro de cobre. El bromuro de cobre preferentemente está presente en una cantidad del 200% molar comparado con el catalizador de paladio. Los disolventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, y tetrahidrofurano. Los compuestos con la fórmula (XIV) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar en forma de compuestos aislados discretos usando procedimientos conocidos por alguien experto en la materia. (Kukla, M. J. Bioorg. Med Chem. Let. 2001, 11, 2235; Yamada, K. J. Med. Hem. 2001, 44, 3355).
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Un compuesto con la fórmula (I-D) se puede convertir posteriormente en un compuesto con la fórmula (I-E) por oxidación.
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Se pueden emplear agentes y condiciones oxidantes convencionales. Los ejemplos de agentes oxidantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, mezclas de tetróxido de osmio con peryodato sódico, tetróxido de osmio con N-óxido de N-metilmorfolina, ozono con dimetilsulfuro, y permanganato de potasio. La oxidación se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano acuoso, diclorometano, éter, etanol o similares. (Véase, Kasibhatla, S. R. J. Med. Chem. 2000, 43, 1508).
En otra forma de realización más, un compuesto con la fórmula (I-A) se puede convertir en un compuesto con la fórmula (I-F), que a su vez se puede oxidar a un compuesto con la fórmula (I-G).
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en las que R^{3} es distinto de H y todas las otras variables son como se han definido anteriormente.
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Los compuestos con la fórmula (I-F) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula (I-A) con un compuesto con la fórmula (XV). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, con un agente de metalación apropiado tal como litio metálico. La reacción opcionalmente se puede sonicar a temperatura ambiente. Normalmente, la reacción se realiza haciendo reaccionar cantidades equimolares del compuesto con la fórmula (I-A) con el aldehído con la fórmula (XV), pero la reacción también se puede realizar en presencia de un exceso del compuesto con la fórmula (XV). Los compuestos aldehído con la fórmula (XV) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar en forma de compuestos aislados discretos usando procedimientos conocidos por alguien experto en la materia.
Un compuesto con la fórmula (I-F) se puede convertir en un compuesto con la fórmula (I-G) por oxidación usando reactivos y condiciones convencionales. Los agentes oxidantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, clorocromato de pirimidinio, dióxido de magnesio, y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona y similares. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano, benceno, tetrahidrofurano, dioxano y similares.
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Un compuesto con la fórmula (I-A) también se puede convertir en un compuesto con la fórmula (I-H)
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en la que Z^{1} se selecciona del grupo constituido por -OR^{6}, -OAy, -OR^{7}-Ay, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, y -(R^{7})_{g}-N(R^{6})COR^{6}, y todas las otras variables son como se han definido anteriormente.
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La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio (0) y una base. La reacción opcionalmente se puede calentar a una temperatura de entre 23ºC aproximadamente y 100ºC aproximadamente. Normalmente, la reacción se realiza haciendo reaccionar cantidades equimolares de un compuesto con la fórmula (I-A) y del nucleófilo, pero también se puede realizar en presencia de un exceso del nucleófilo. El catalizador de paladio normalmente está presente en una cantidad del 1% al 5% molar aproximadamente comparado con el compuesto con la fórmula (I-A). Los ejemplos de catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no están limitados a, tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0) acoplado con Xantphos, acetato de paladio (II) acoplado con Xantphos, acetato de paladio (II) acoplado con 2-N,N-dimetilamino-2'-difenilfosfinobifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)-bifenilo, 1-(2-di-terc-butilfosfinofenil)-2-isopropil-naftaleno y similares. Las bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, carbonato de cesio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido sódico, carbonato de potasio y similares. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no están limitados a, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y similares. Los nucleófilos se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar en forma de compuestos aislados discretos usando procedimientos conocidos por alguien experto en la materia. (Véase, Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10770; Buchwald, Org. Letters. 2000, 8, 1101; y Buchwald, J. Org. Chem. 1999, 64, 6019).
Como será evidente para aquellos expertos en la materia, un compuesto con la fórmula (I-H) en la que Z^{1} es O-bencilo se puede convertir posteriormente en un compuesto con la fórmula (I-H) en la que Z^{1} es -OH, por hidrogenolisis usando técnicas convencionales. Los catalizadores adecuados para la reacción de hidrogenolisis incluyen, pero no están limitados a, paladio sobre carbón al 5-15%, paladio sobre sulfato de bario, platino y níquel. Los disolventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, acetato de etilo, tetrahidrofurano, etanol y metanol. (Véase, Goswami, A. Tetrahedron Asymmetry 2001, 12, 3343).
Un compuesto con la fórmula (I-A) también se puede convertir en un compuesto con la fórmula (I-K)
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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente. Los compuestos con la fórmula (I-K) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula (I-A) con un compuesto con la fórmula (XVI). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, en presencia de una base. La reacción se puede calentar opcionalmente a una temperatura de entre 23ºC aproximadamente y 150ºC aproximadamente. Normalmente, la reacción se realiza haciendo reaccionar cantidades equimolares del tiocompuesto con la fórmula (XVI) con el compuesto con la fórmula (I-A), pero también se puede realizar en presencia de un exceso del compuesto con la fórmula (XVI). La base normalmente está presente en una cantidad de entre el 10% aproximadamente y el 30% molar aproximadamente comparado con el compuesto con la fórmula (I-A). Los ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, hidruro sódico, hidróxido de potasio, metóxido sódico, carbonato de potasio y similares. Los disolventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, dimetilformamida, piridina, metanol, etanol, y triamida del ácido hexametilfosfórico. Opcionalmente la reacción se puede catalizar con óxido de cobre (I). Los tiocompuestos con la fórmula (XVII) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar en forma de compuestos aislados discretos usando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la materia. (Véase, Ng, Dennis, K.P. Tetrahedron. 2000, 56, 3881).
Opcionalmente, los tiolcompuestos con la fórmula (I-K) se pueden someter a un procedimiento de oxidación para preparar los compuestos de sulfonilo o sulfinilo con la fórmula (I-K). Normalmente la reacción de oxidación se lleva a cabo sometiendo los tiolcompuestos con la fórmula (I-K) a un agente oxidante en un disolvente adecuado. Los agentes oxidantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácido 3-cloro-peroxibenzoico, oxone, peróxido de hidrógeno, permanganato de potasio, y similares. Los disolventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, ácido acídico acuoso. (Véase, Cushman, M. J. Med. Chem. 2001, 44, 3915).
Un compuesto con la fórmula (I-A) también se puede convertir en un compuesto con la fórmula (I-L) o en un compuesto con la fórmula (I-M) usando técnicas de metalación convencionales
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en las que todas las variables se definen como anteriormente con la condición de que cuando R^{3} es H, R^{4} y R^{5} no son halo.
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Los compuestos con la fórmula (I-L) o (I-M) se pueden preparar tratando un compuesto con la fórmula (I-A) con litio metálico seguido del compuesto azida o del compuesto tiocianato junto con N-clorosuccinimida, respectivamente. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte. Normalmente, la reacción se enfría a una temperatura de entre -78ºC aproximadamente y 0ºC aproximadamente. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente haciendo reaccionar cantidades equimolares del compuesto con la fórmula (I-A) con la azida o el tiocianato y N-clorosuccinimida, pero la reacción también se puede realizar en presencia de un exceso de la azida o del tiocianato. Los reactivos de litio metálico adecuados incluyen, pero no están limitados a, n-butil-litio y terc-butil-litio. Los disolventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofurano, éter, pentano y hexano. (Véase, Creary, X. J. Org. Chem. 1999, 64, 5634 y Takagi, K. J. Org. Chem. 1995, 60, 6552).
Basándose en esta descripción y en los ejemplos contenidos en el presente documento, alguien experto en la materia puede convertir fácilmente un compuesto con la fórmula (I) o una sal, solvato o uno de sus derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona compuestos radiomarcados con la fórmula (I) y compuestos biotinilados con la fórmula (I) y sus versiones unidas a un soporte sólido. Los compuestos radiomarcados con la fórmula (I) y los compuestos biotinilados con la fórmula (I) se pueden preparar usando técnicas convencionales. Por ejemplo, los compuestos radiomarcados con la fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto con la fórmula (I) con tritio gaseoso en presencia de un catalizador apropiado para producir compuestos radiomarcados con la fórmula (I).
En una forma de realización, los compuestos con la fórmula (I) están tritiados.
Los compuestos radiomarcados con la fórmula (I) y los compuestos biotinilados con la fórmula (I) son útiles en ensayos para la identificación de compuestos que inhiben la PLK, para la identificación de compuestos para el tratamiento de una afección mediada por la PLK, para el tratamiento de neoplasmas susceptibles, para el tratamiento de afecciones caracterizadas por una proliferación inapropiada, para la inhibición de la proliferación de una célula y para la inhibición de la mitosis en una célula. Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento de ensayo para identificar tales compuestos, cuyo procedimiento comprende la etapa de unir específicamente el compuesto radiomarcado con la fórmula (I) o el compuesto biotinilado con la fórmula (I) a la proteína u homogeneizado celular diana. Más específicamente, los procedimientos de ensayo adecuados incluirán ensayos de unión competitiva. Los compuestos radiomarcados con la fórmula (I) y los compuestos biotinilados con la fórmula (I) y sus versiones unidas a soportes sólidos, se pueden emplear en ensayos según los procedimientos convencionales en la técnica.
Los siguientes ejemplos están previstos sólo con fines ilustrativos, y no se pretende que limiten el alcance de la invención de ninguna forma, estando la invención definida por las reivindicaciones siguientes.
Los reactivos están disponibles comercialmente o se preparan según procedimientos de la bibliografía.
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Ejemplo 1 Clorhidrato del ácido 2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzoico 
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A una mezcla de ácido 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoico (52 mg, 0,178 mmol) y 3,4,5-trimetoxianilina (34 mg, 0,185 mmol) en 2-propanol (2 ml) se le añadió HCl 1 N en dietiléter (50 \mul, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 30 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente la mezcla se filtró, y el sólido se lavó con 2-propanol, hexano, y acetato de etilo. A continuación el sólido se secó sobre vacío para dar ácido 2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)-amino]pirimidin-4-il}amino)benzoico, sal de clorhidrato (53 mg, 63%) en forma de sólido naranja sucio. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,14 (s, 1 H), 8,47 (m, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 6,95 (s, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,63 (s, 6 H); MS m/z 441 (M+1).
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Ejemplo 2 Ácido 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoico 
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A una disolución enfriada (-78ºC) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,53 g, 2,75 mmol) en THF (2 ml) se le añadió una disolución de ácido antranílico (0,37 g, 2,50 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml, 3,0 mmol) en THF (2,0 ml). La reacción se agitó durante 2,0 horas. A continuación la reacción se echó sobre hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente y a continuación se filtró. El sólido aislado se secó sobre vacío, se recristalizó en acetato de etilo caliente y hexano frío para dar ácido 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoico (307 mg, 42%) en forma de sólido amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,20 (s, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,70 (t, 1 H), 7,37 (t, 1 H). MS m/z 294 (M+1).
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Ejemplo 3 Clorhidrato del 2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzamida
33
A una mezcla de 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzamida (52 mg, 0,178 mmol) y 3,4,5-trimetoxianilina (34 mg, 0,185 mmol) en 2-propanol (2 ml) se le añadió HCl 1 N en dietiléter (50 \muL, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante aproximadamente 18 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente se le añadió dietiléter frío para precipitar el producto. El precipitado se filtró y se lavó con dietiléter frío, y a continuación se secó sobre vacío para dar 2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzamida, sal de clorhidrato (30 mg, 35%) en forma de sólido pardo oscuro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,07 (s, 1 H), 8,26 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,19 (t, 1 H), 6,92 (s, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,59 (s, 6 H). MS m/z 440 (M+1).
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Ejemplo 4 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzamida
34
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 2 a partir de 2-aminobenzamida (0,34 g, 2,50 mmol) se obtuvo 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzamida (437 mg, 60%) en forma de sólido amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,17 (s, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,33 (t, 1 H). MS m/z 293 (M+1).
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Ejemplo 5 Clorhidrato del N-(terc-butil)-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzamida
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De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 3 a partir de N-(terc-butil)-2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzamida (62 mg, 0,178 mmol) se obtuvo N-(terc-butil)-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)-benzamida, sal de clorhidrato (35 mg, 37%) en forma de sólido tostado. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,07 (s, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 6,90 (s, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,59 (s, 6 H), 1,32 (s, 9 H). MS m/z 496 (M+1).
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Ejemplo 6 N-(terc-butil)-2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzamida
36
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 2 a partir de 2-amino-N-(terc-butil)benzamida (0,48 g, 2,50 mmol) se obtuvo: N-(terc-butil)-2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzamida (630 mg, 72%) en forma de sólido amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,13 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 1,33 (s, 9 H). MS m/z 349 (M+1).
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Ejemplo 7 Clorhidrato del N-[4-({4-[(2-benzoilfenil)amino]-5-nitropirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida
37
A una mezcla de {2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]fenil}(fenil)-metanona (63 mg, 0,178 mmol) y N-(4-aminofenil)acetamida (28 mg, 0,185 mmol) en 2-propanol (2 ml) se le añadió HCl 1 N en dietiléter (50 \mul, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante aproximadamente 18 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente se le añadió dietiléter frío para precipitar el producto. El precipitado se filtró y se lavó con dietiléter frío, y a continuación se secó sobre vacío para dar N-[4-({4-[(2-benzoilfenil)amino]-5-nitropirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida, sal de clorhidrato (12 mg, 13%) en forma de sólido tostado. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 8,98 (s, 1 H), 8,12 (m, 1 H), 7,69-7,43 (m, 12 H), 2,05 (s, 3 H). MS m/z 468 (M+1).
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Ejemplo 8 {2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]fenil}(fenil)metanona
38
A una disolución enfriada (-78ºC) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,53 g, 2,75 mmol) en THF (3 ml) se le añadió una disolución de (2-aminofenil)(fenil)metanona (0,30 g, 1,55 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml, 3,0 mmol) en THF (2,0 ml). La reacción se agitó durante 2,0 horas. A continuación la reacción se echó sobre hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente y a continuación se filtró, lavando el sólido con agua. El sólido aislado se secó sobre vacío para dar {2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]fenil}(fenil)metanona (496 mg, 90%) en forma de sólido amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,06 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,76-7,44 (m, 8 H). MS m/z 354 (M+1).
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Ejemplo 9 Clorhidrato del 8-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
39
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 3 a partir de 8-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (56 mg, 0,178 mmol) se obtuvo 8-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona, sal de clorhidrato (75 mg, 85%) en forma de sólido marrón. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,09 (s, 1 H), 8,37 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,91 (s, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,62 (s, 6 H), 2,94 (t, 2 H), 2,65 (t, 2 H), 1,99 (m, 2 H). MS m/z 465 (M+1).
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Ejemplo 10 8-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
40
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 8 a partir de 8-amino-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (0,187 g, 1,16 mmol) se obtuvo 8-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (313 mg, 85%) en forma de sólido tostado claro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,21 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 7,62 (t, 1 H), 7,24 (d, 1 H) 3,02 (t, 2 H), 2,72 (t, 2 H), 2,06 (m, 2 H). MS m/z 318 (M+1).
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Ejemplo 11 Clorhidrato del 1-[2-({5-bromo-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il)}amino)fenil]etanona
41
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 1-{2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]fenil}etanona (58 mg, 0,178 mmol) se obtuvo 1-[2-({5-bromo-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)fenil]etanona, sal de clorhidrato (68 mg, 75%) en forma de sólido blanquecino. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 8,75 (d, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,50 (t, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 6,92 (s, 2 H), 3,67 (s, 6 H), 3,65 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H). MS m/z 473 (M+1).
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Ejemplo 12 1-{2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]fenil}etanona
42
Una mezcla de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (1,25 g, 5,5 mmol) y 1-(2-aminofenil)etanona (675 mg, 5,0 mmol) con bicarbonato sódico (1,26 g, 15,0 mmol) en 4:1 EtOH/THF (7,5 ml) se agitó a 80ºC durante 14 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla resultante se filtró, lavando el sólido con EtOH frío. El sólido recogido se agitó en agua caliente, se filtró, y el sólido resultante se lavó con EtOH frío. A continuación el sólido se secó sobre vacío para dar 1-{2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]fenil}etanona (761 mg, 47%) en forma de sólido amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,91 (s, 1 H), 8,60-8,64 (m, 2 H), 8,15 (d, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 2,72 (s, 3 H). MS m/z 326 (M+1).
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Ejemplo 13 Clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]-N-metilbenzamida
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A una mezcla de 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]-N-metilbenzamida (54 mg, 0,178 mmol) y N-(4-aminofenil)acetamida (28 mg, 0,185 mmol) en 2-propanol (2 ml) se le añadió HCl 1 N en dietiléter (50 \mul, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 30 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente la mezcla se filtró, y el sólido se lavó con 2-propanol, hexano, y acetato de etilo. A continuación el sólido se secó sobre vacío para dar 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]-N-metilbenzamida, sal de clorhidrato (58 mg, 71%) en forma de sólido tostado amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,05 (s, 1 H), 8,20 (m, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,40-7,50 (m, 5 H), 7,24 (t, 1 H), 2,76 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H). MS m/z 421 (M+1).
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Ejemplo 14 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]-N-metilbenzamida
44
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 2 a partir de 2-amino-N-metilbenzamida (0,37 g, 2,50 mmol) se obtuvo 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]-N-metilbenzamida (685 mg, 89%) en forma de sólido amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,13 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,55 (t, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 2,77 (s, 3 H). MS m/z 307 (M+1).
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Ejemplo 15 Clorhidrato del N^{4}-(1H-indol-4-il)-5-nitro-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2,4-diamina 
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De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de N-(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-1H-indol-4-amina (51 mg, 0,178 mmol) se obtuvo N^{4}-(1H-indol-4-il)-5-nitro-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2,4-diamina, sal de clorhidrato (72 mg, 86%) en forma de sólido pardo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,10 (s, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,28-7,34 (m, 2 H), 7,03 (t, 1 H), 6,90 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,49 (s, 6 H). MS m/z 436 (M+1).
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Ejemplo 16 N-(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-1H-indol-4-amina 
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De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 2 a partir de 1H-indol-4-amina (0,33 g, 2,50 mmol) se obtuvo N-(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-1H-4-amina (556 mg, 77%) en forma de sólido marrón. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,17 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 7,37-7,42 (m, 3 H), 7,16 (t, 1 H), 6,40 (s, 1 H). MS m/z 289 (M+1).
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Ejemplo 17 Clorhidrato del 2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzoato de metilo 
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47
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de metilo (55 mg, 0,178 mmol) se obtuvo 2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzoato de metilo, sal de clorhidrato (60 mg, 69%) en forma de sólido tostado. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,10 (s, 1 H), 8,37 (m, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 6,90 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,58 (s, 6 H)3+. MS m/z 455 (M+1).
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Ejemplo 18 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de metilo 
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48 
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De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 2 a partir de 2-aminobenzoato de metilo (0,37 g, 2,50 mmol) se obtuvo 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de metilo (486 mg, 63%) en forma de sólido amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,17 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 3,87 (s, 3 H). MS m/z 308 (M+1).
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Ejemplo 19 Clorhidrato del N^{4}-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-5-nitro-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2,4-diamina 
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49 
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De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 3 a partir de 2-cloro-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-5-nitropirimidin-4-amina (55 mg, 0,178 mmol) se obtuvo N^{4}-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-5-nitro-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2,4-diamina, sal de clorhidrato (60 mg, 69%) en forma de sólido tostado. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,07 (s, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 6,92 (s, 2 H), 6,67-6,71 (m, 2 H), 4,31-4,33 (m, 2 H), 4,22-4,26 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,64 (s, 6 H). MS m/z 455 (M+1).
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Ejemplo 20 2-cloro-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-5-nitropirimidin-4-amina 
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50 
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De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 8 a partir de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-amina (187 mg, 1,87 mmol) se obtuvo 2-cloro-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-5-nitropirimidin-4-amina (209 mg, 68%) en forma de sólido amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,13 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 6,77-6,92 (m, 2 H), 4,26-4,38 (m, 4 H). MS m/z 308 (M+1).
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Ejemplo 21 Clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de ciclohexilo
51
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de ciclohexilo (67 mg, 0,178 mmol) y N-(4-aminofenil)acetamida (28 mg, 0,185 mmol) se obtuvo 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de ciclohexilo, sal de clorhidrato (13 mg, 14%) en forma de sólido amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,07 (s, 1 H), 8,20 (m, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,57 (t, 1 H), 7,30-7,46 (m, 5 H), 4,92 (m, 1 H), 2,01 (s, 3 H), 1,20-1,80 (m, 10 H). MS m/z 490 (M+1).
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Ejemplo 22 Clorhidrato del ácido 5-hidroxi-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzoico
52
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de ácido 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]-5-hidroxibenzoico (55 mg, 0,178 mmol) se obtuvo ácido 5-hidroxi-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzoico, sal de clorhidrato (21 mg, 24%) en forma de sólido tostado. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,05 (s, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 6,85-6,91 (m, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,59 (s, 6 H). MS m/z 457 (M+1).
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Ejemplo 23 Clorhidrato del ácido 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoico
53
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de ácido 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoico (52 mg, 0,178 mmol) y N-(4-aminofenil)acetamida (28 mg, 0,185 mmol) se obtuvo ácido 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoico, sal de clorhidrato (7 mg, 8%) en forma de sólido tostado. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,08 (s, 1 H), 8,39 (m, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,42-7,55 (m, 5 H), 7,27 (t, 1 H), 2,02 (s, 3 H). MS m/z 408 (M+1).
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Ejemplo 24 Clorhidrato del N-[4-({4-[(2-acetilfenil)amino]-5-bromopirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida 
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54
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 1-{2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]fenil}etanona (58 mg, 0,178 mmol) y N-(4-aminofenil)acetamida (28 mg, 0,185 mmol) se obtuvo N-[4-({4-[(2-acetilfenil)amino]-5-bromopirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida, sal de clorhidrato (72 mg, 85%) en forma de sólido tostado claro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 8,72 (d, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,06 (dd, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,46 (s, 4 H), 7,20 (m, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H). MS m/z 440 (M+1).
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Ejemplo 25 Clorhidrato del N-[4-({5-bromo-4-[(2-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida 
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55
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 5-bromo-2-cloro-N-(2-morfolin-4-ilfenil)pirimidin-4-amina (66 mg, 0,178 mmol) y N-(4-aminofenil)acetamida (28 mg, 0,185 mmol) se obtuvo N-[4-({5-bromo-4-[(2-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida, sal de clorhidrato (80 mg, 87%) en forma de sólido gris azulado. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 8,25 (s, 1 H), 7,40-7,51 (m, 5 H), 7,29 (m, 1 H), 7,1 (m, 2 H), 3,78 (t, 4 H), 2,82 (t, 4 H), 2,03 (s, 3 H). MS m/z 483 (M+1).
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Ejemplo 26 Clorhidrato del 5-[(5-bromo-4-{[2-(metiltio)fenil]amino}pirimidin-2-il)amino]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
56
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 5-bromo-2-cloro-N-[2-(metiltio)fenil]pirimidin-4-amina (59 mg, 0,178 mmol) y 5-amino-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (28 mg, 0,185 mmol) se obtuvo 5-[(5-bromo-4-{[2-(metiltio)fenil]amino}pirimidin-2-il)amino]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, sal de clorhidrato (7 mg, 8%) en forma de sólido blanquecino. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 8,20 (s, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 6,92-7,05 (m, 3 H), 6,74 (d, 1 H), 2,40 (s, 3 H). MS m/z 44,3 (M+1).
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Ejemplo 27 Clorhidrato del 5-bromo-N^{4}-(2-morfolin-4-ilfenil)-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirimidin-2,4-diamina 
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57 
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De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 5-bromo-2-cloro-N-(2-morfolin-4-ilfenil)pirimidin-4-amina (66 mg, 0,178 mmol) se obtuvo 5-bromo-N^{4}-(2-morfolin-4-ilfenil)-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2,4-diamina, sal de clorhidrato (88 mg, 90%) en forma de sólido gris oscuro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 8,40-8,44 (m, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,28-7,72 (m, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 6,94 (s, 2 H), 3,80 (m, 4 H), 3,69 (s, 6 H), 3,66 (s, 3 H), 2,85 (m, 4 H). MS m/z 516 (M+1).
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Ejemplo 28 Clorhidrato del N-[4-({5-bromo-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida 
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58 
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A una mezcla de 5-bromo-2-cloro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-4-amina (67 mg, 0,178 mmol) y N-(4-aminofenil)acetamida (28 mg, 0,185 mmol) en 2-propanol (2 ml) se le añadió HCl 1 N en dietiléter (50 \mul, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante aproximadamente 36 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente la mezcla se recogió en 1:1 acetonitrilo/H_{2}O (60 ml) y se liofilizó para dar N-[4-({5-bromo-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida, sal de clorhidrato (67 mg, 72%) en forma de sólido gris. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 8,21 (s, 1 H), 7,25-7,67 (m, 4 H), 6,87 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,69 (s, 6 H), 2,00 (s, 3 H). MS m/z 488 (M+1).
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Ejemplo 29 Clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]tereftalato de dimetilo
59
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]tereftalato de dimetilo (65 mg, 0,178 mmol) y N-(4-aminofenil)acetamida (28 mg, 0,185 mmol) se obtuvo 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]tereftalato de dimetilo, sal de clorhidrato (72 mg, 78%) en forma de sólido amarillento. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,12 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,88 (dd, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H). MS m/z 480 (M+1).
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Ejemplo 30 Clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de bencilo
60
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de bencilo (68 mg, 0,178 mmol) y N-(4-aminofenil)acetamida (28 mg, 0,185 mmol) se obtuvo 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de bencilo, sal de clorhidrato (73 mg, 77%) en forma de sólido amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,03 (s, 1 H), 8,22 (m, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 7,29-7,45 (m, 10 H), 5,31 (s, 2 H), 2,01 (s, 3 H). MS m/z 498 (M+1).
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Ejemplo 31 Clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]-6-metilbenzoato de metilo
61
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]-6-metilbenzoato de metilo (57 mg, 0,178 mmol) y N-(4-aminofenil)acetamida (28 mg, 0,185 mmol) se obtuvo 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]-6-metilbenzoato de metilo, sal de clorhidrato (47 mg, 56%) en forma de sólido amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,03 (s, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,33-7,45 (m, 5 H), 7,22 (d, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H). MS m/z 436 (M+1).
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Ejemplo 32 Clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de isobutilo
62
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de isobutilo (62 mg, 0,178 mmol) y N-(4-aminofenil)acetamida (28 mg, 0,185 mmol) se obtuvo 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de isobutilo, sal de clorhidrato (17 mg, 19%) en forma de sólido amarillento. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,06 (s, 1 H), 8,24 (m, 1 H), 7,99 (dd, 1 H), 7,57 (t, 1 H), 7,28-7,46 (m, 5 H), 4,05 (d, 2 H), 2,01 (s, 3 H), 0,91 (d, 6 H). MS m/z 464 (M+1).
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Ejemplo 33 Clorhidrato del ácido 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]-6-metilbenzoico 
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63
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de ácido 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]-6-metilbenzoico (54 mg, 0,178 mmol) y N-(4-aminofenil)acetamida (28 mg, 0,185 mmol) se obtuvo ácido 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]-6-metilbenzoico, sal de clorhidrato (25 mg, 30%) en forma de sólido amarillento. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,04 (s, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,34-7,47 (m, 5 H), 7,19 (d, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H). MS m/z 422 (M+1).
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Ejemplo 34 Clorhidrato del N-ciclohexil-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzamida
64
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]-N-ciclohexilbenzamida (66 mg, 0,178 mmol) se obtuvo N-ciclohexil-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzamida, sal de clorhidrato (32 mg, 32%) en forma de sólido amarillento. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,07 (s, 1 H), 8,15 (m, 2 H), 7,58 (d, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 6,91 (s, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,59 (s, 6 H), 1,05-1,84 (m, 10 H). MS m/z 522 (M+1).
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Ejemplo 35 Clorhidrato del 1-[2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)fenil]etanona 
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65 
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De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 3 a partir de 1-{2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]fenil}etanona (52 mg, 0,178 mmol) se obtuvo 1-[2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)fenil]etanona, sal de clorhidrato (63 mg, 74%) en forma de sólido tostado. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,09 (s, 1 H), 8,37 (m, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 6,91 (s, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,60 (s, 6 H), 2,59 (s, 3 H). MS m/z 439 (M+1).
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Ejemplo 36 Clorhidrato del [5-cloro-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)fenil](2-fluorofenil)metanona 
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66 
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De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 a partir de {5-cloro-2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]fenil}(2-fluorofenil)metanona (72 mg, 0,178 mmol) se obtuvo [5-cloro-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)fenil](2-fluorofenil)metanona, sal de clorhidrato (25 mg, 23%) en forma de sólido pardo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,00 (s, 1 H), 8,10 (m, 1 H), 7,20-7,65 (m, 6 H), 6,91 (s, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,62 (s, 6 H). MS m/z 553 (M+1).
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Ejemplo 37 Clorhidrato del 8-({5-nitro-2-[(3 4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)-2-naftol 
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67
De una manera similar a como se describe en el Ejemplo 3 a partir de 8-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]-2-naftol (56 mg, 0,178 mmol) se obtuvo 8-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)-2-naftol, sal de clorhidrato (32 mg, 36%) en forma de sólido pardo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 9,11 (s, 1 H), 7,66-7,86 (m, 3 H), 7,26 (t, 1 H), 7,09-7,18 (m, 2 H), 6,77 (s, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 3,32 (s, 6 H). MS m/z 463 (M+1).
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Ejemplo 38 N-(terc-butil)-2-({5-metilcetona-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino] pirimidin-4-il}amino)benzamida 
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68
A una mezcla calentada (100ºC) de N-(terc-butil)-2-({5-bromo-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}ami-
no)benzamida (102 mg, 0,192 mmol), tributil(1-etoxivinil)estaño (85 mg, 0,235 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0) (15 mg, 0,013 mmol). La reacción se calentó durante 18 h. La reacción se echó en una mezcla en agitación vigorosa de disolución de fluoruro de potasio 5 M:acetato de etilo 1:1 y se agitó durante 0,5 h. La mezcla bifásica se pasó a través de un lecho de Celite y el lecho se lavó con acetato de etilo caliente. La fase orgánica combinada se lavó con agua, cloruro sódico saturado y se filtró a través de papel Whatman PS 1. La fase orgánica se concentró sobre vacío hasta un sólido en bruto. El sólido se trituró con dietiléter y se purificó adicionalmente por cromatografía para dar N-(terc-butil)-2-({5-metilcetona-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzamida (10 mg, 11%) en forma de sólido cremoso. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,52 (sa, 1 H), 9,69 (sa, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 7,99 (sa, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,62-7,52 (m, 2 H), 7,38 (d, 1 H, J=7,5 Hz), 7,13 (t, 1 H, J=7,4 Hz), 6,95 (sa, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,53 (sa, 6 H), 2,49 (s, 3 H), 1,28 (s, 9H); ES-MS m/z 494 (M+H).
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Ejemplo 39 4-{[2-(4-metilbenzoil)fenil]amino}-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-5-carbonitrilo 
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69
A una mezcla de 4-{[2-(4-metilbenzoil)fenil]amino}-2-(metilsulfonil) pirimidin-5-carbonitrilo (54 mg, 0,138
mmol) y 3,4,5-trimetoxianilina (26 mg, 0,142 mmol) en etanol absoluto (3 ml) se le añadió HCl 1 N en dietiléter (3 gotas). La reacción se facilitó usando irradiación de microondas. La reacción se calentó a 180ºC durante 600 s usando un Personal Chemistry SmithSynthesizer. Tras el enfriamiento se recogió un amarillo en bruto sólido por filtración. Se obtuvo una muestra pura después de la cromatografía para dar 4-{[2-(4-metilbenzoil)fenil]amino}-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-5-carbonitrilo (25 mg, %) en forma de sólido amarillo canario. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,0 (s, 1 H), 9,39 (sa, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,04 (d,1H, J=8,4 Hz), 7,58-7,48 (m, 4 H), 7,28 (t, 1 H, J=7,6 Hz), 7,22 (d, 2 H, J=7,9 Hz), 6,91 (s, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,61 (s, 6 H), 2,35 (s, 3 H); ES-MS m/z 496 (M+H).
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Ejemplo 40 Ejemplos biológicos I. Ensayo para la inhibición de la PLK1 A. Preparación del dominio quinasa 6x N-terminal marcado con His de la PLK
Se preparó el dominio quinasa 6x N-terminal marcado con His de la PLK (aminoácidos 21-346 precedidos por MKKGHHHHHHD) a partir de células de T. ni infectadas con baculovirus bajo el control del promotor de la polihedrina. Todos los procedimientos se realizaron a 4ºC. Las células se lisaron en tampón HEPES 25 mM, NaCl 200 mM, imidazol 25 mM; pH 8,0. El homogeneizado se centrifugó a 14.000 rpm en un rotor SLA-1500 durante 40 minutos y el sobrenadante se filtró a través de un filtro de 1,2 \mum. El sobrenadante se cargó sobre una columna de sefarosa quelante de níquel (Amersham Pharmacia) y se lavó con HEPES 25 mM, NaCl 500 mM, imidazol 25 mM; pH 8,0. A continuación la columna se lavó con el 16,6% de B, donde el tampón es HEPES 25 mM, NaCl 500 mM, imidazol 300 mM; pH 8,0. La proteína se eluyó usando 10 volúmenes de columna en un gradiente lineal del 16,6% de B al 100% de B. Se determinaron las fracciones que contienen la PLK mediante SDS-PAGE. La PLK se concentró usando una membrana con un límite de peso molecular de 10 kDa y a continuación se cargó en una columna de filtración de gel Superdex 75 (Amersham Pharmacia) equilibrada en HEPES 25 mM, DTT 1 mM, NaCl 500 mM; pH 8,0. Se determinaron las fracciones que contienen la PLK mediante SDS-PAGE. La PLK se combinó, se alicuotó y se almacenó a -80ºC. Se controló la calidad de las muestras usando espectrometría de masas.
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B. Los inhibidores +/- de la actividad enzimática se determinaron como sigue
Se añadieron compuestos a la placa (1 \mul en DMSO al 100%). El DMSO (2% final) y la EDTA (55,5 mM final) se usaron como controles. La mezcla de reacción A se preparó como sigue a 4ºC:
Mezcla de reacción A (mezcla del sustrato):
HEPES 25 mM, pH 7,2
MgCl_{2} 15 mM
ATP 2 \muM
0,1 \muCi/pocillo ^{33}p-\gamma ATP (10 Ci/mMol)
Péptido sustrato 2 \muM (Biotina-Ahx-SFNDTLDFD)
La mezcla de reacción B se preparó como sigue a 4ºC:
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Mezcla de reacción B (mezcla enzimática):
HEPES 25 mM, pH 7,2
MgCl_{2} 15 mM
BSA 0,15 mg/ml
DTT 2 mM
Dominio quinasa PLK1 2-10 nM
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Se añadieron 20 \mul de mezcla de reacción A por pocillo. Se añadieron 20 \mul de mezcla de reacción B por pocillo. Se incubó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La reacción enzimática se detuvo con 175 \mul de una mezcla de cuentas de SPA/EDTA (EDTA 29 mM, 2,5 mg/ml de SPA recubierta con estreptavidina en PBS Standard de Dulbecco (sin Mg^{2+} y Ca^{2+}), ATP 60 \muM). Las placas se centrifugaron selladas (después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente) a 1000 g durante 7 minutos o se dejaron reposar durante toda la noche, y a continuación las placas se contaron en un Packard TopCount durante 30 segundos/pocillo.
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C. Resultados
Los datos obtenidos se presentan en la Tabla 1 a continuación. En la Tabla 1, + = pCI_{50} <5; ++ = pCI_{50} 5-7; +++ = pCI_{50} >7.
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II. Ensayo de inhibición del crecimiento en azul de metileno
Se cultivaron fibroblastos de prepucio humano normales (HFF) y líneas celulares tumorales humanas de colon (HCT116, RKO), pulmón (H460), próstata (PC3), y mama (MCF7) en DMEM con un elevado contenido en glucosa (Life Technologies) que contiene suero fetal bovino (FBS) al 10% a 37ºC en un incubador humidificado con el 10% de CO_{2} y el 90% de aire. Las células se recogieron usando tripsina/EDTA, se contaron usando un hemocitómetro, y se pusieron en placa en 100 ml del medio apropiado, a las siguientes densidades, en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos (Falcon 3075): HFF 5000 células/pocillo, HCT116 3000 células/pocillo, RKO 2500 células/pocillo, H460 2000 células/pocillo, PC3 8000 células/pocillo, MCF7 4000 células/pocillo. Al día siguiente, los compuestos se diluyeron en DMEM que contiene 100 \mug/ml de gentamicina, al doble de la concentración final necesaria, a partir de disoluciones madre 10 mM en DMSO. Se añadieron 100 \mul/pocillo de estas diluciones a los 100 \mul del medio presente en las placas de células. A los pocillos control se les añadió medio que contiene el 0,6% de DMSO. Los compuestos diluidos en DMEM se añadieron a todas las líneas celulares. La concentración final de DMSO en todos los pocillos fue del 0,3%. Las células se incubaron a 37ºC y al 10% de CO_{2} durante 3 días. El medio se retiró por aspiración. La biomasa celular se estimó tiñendo las células con 90 \mul por pocillo de azul de metileno (Sigma M9140, 0,5% en 50:50 etanol: agua), y la incubación a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos. Se retiró la tinción, y las placas se enjuagaron con cuidado con una corriente de agua, y se secaron al aire. Para liberar la tinción de las células se añadieron 100 \mul de disolución de solubilización (N-lauroil sarcosina al 1%, sal sódica, Sigma L5125, en PBS), y las placas se agitaron suavemente durante 30 minutos. Se midió la densidad óptica en un lector de microplacas a 620 nm. Se calculó el porcentaje de inhibición del crecimiento celular en relación a los pocillos control tratados con vehículo. La concentración del compuesto que inhibe el 50% de crecimiento celular (CI_{50}) se interpoló usando regresión no lineal (Levenberg-Marquardt) y la ecuación, y = V_{max}*(1-(x/(K+x))) + Y2, en la que "K" es igual a la CI_{50}. Los datos obtenidos se presentan en la Tabla 1 a continuación. En la Tabla 1, + = 10->30 uM; ++ = 1 -10 uM: +++ = <1 uM.
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Claims (34)

1. Un compuesto con la fórmula (I):
73
en la que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -(R^{7})_{g}-
C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -(R^{7})_{g}-C(O)N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-CN, -(R^{7})_{g}-SCN, -NO_{2}, -N_{3}, Ay y heteroarilo de 5 a 9 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada R^{3} es igual o diferente y es independientemente H o alquilo;
Y se selecciona del grupo constituido por -C(O)R^{8}, -C(S)R^{8}, -S(O)_{e}R^{9}, -N(R^{9})_{2}, -N(R^{9})-S(O)_{e}R^{9}, y -N(R^{9})-C(O)R^{9},
o Y, junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A:
74
en la que
R^{8} se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -O-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Ay, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-OR^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-SO_{2}R^{6}, y -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2};
cada R^{9} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay y Het;
c es 0 ó 1;
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por C, O, S y N, en la que cuando c es 0, al menos uno de Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} es C y en la que cuando c es 1, al menos dos de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son C;
cada línea punteada representa un doble enlace opcional;
d es 0, 1 ó 2;
cada R^{10} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, oxo, hidroxi, mercapto y amino;
a es 0, 1, 2 ó 3;
cada R^{4} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -(R^{7})_{g}-cicloalquilo, -(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -(R^{7})_{g}-C(O)N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-OR^{6}, -(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-N(R^{6})C(O)R^{6},
cada e es igual o diferente y es independientemente 0, 1 ó 2;
b es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{5} es igual o diferente y es un grupo con la fórmula (R^{7})_{g}-R^{11},
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo;
g es 0 ó 1;
R^{7} es alquileno o alquenileno;
Ay es arilo;
Het es un heterociclo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S;
R^{11} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, Ay, Het, -C(O)Het, -CO_{2}R^{6},
-CO_{2}Ay, -CO_{2}Het, -C(O)N(R^{6})_{2}, -C(O)N(R^{6})Ay, -C(O)N(R^{6})Het, -C(O)N(R^{6})-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -C(O)N(R^{6})-(R^{7})_{g}-CO_{2}
R^{6}, -C(O)N(R^{6})-(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -O-(R^{7})_{g}-Het, -O-R^{7}-OR^{6}, -O-R^{7}-N(R^{6})_{2}, -S(O)_{e}R^{6}, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-
Het, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-N(R^{6})Het, -S(O)_{e}N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)Het, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Ay, -N(R^{6})-
(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})Het, -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})-(R^{7}-O)_{h}-N(R^{6})-CO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-S(O)_{e}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-S(O)_{e}Het, -N(R^{6})-R^{7}-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-R^{7}-OR^{6}, -CN, y -N_{3}; y
h es 1-20;
en la que cuando R^{1} es -CH_{3}, R^{2} es Br o NO_{2}, ambos R^{3} son H, a es 0 y b es 0 ó 1
en la que si R^{5} es -CO_{2}H, entonces Y no es -CO_{2}H,
"alquilo" (y "alquileno") es un alquilo (y alquileno) C_{1-8} lineal o ramificado (opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno o ciano),
"alquenilo" es un alquenilo C_{2-8} lineal o ramificado (opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno o ciano),
"alquinilo" es un alquinilo C_{2-8} lineal o ramificado (opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno o ciano),
"cicloalquilo" es un cicloalquilo C_{3-8} (opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, oxo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquiléter, mercapto, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, aminosulfonamida y ciano),
"cicloalquenilo" es un cicloalquenilo C_{3-8} (opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (incluyendo haloalquilo, por ejemplo, perfluoroalquilo), alquenilo, alquinilo, hidroxilo, oxo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquiléter, mercapto, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, aminosulfonamida y ciano),
Ay es arilo que son grupos carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos fusionados que tienen de 6 a 13 átomos de carbono y con al menos un anillo aromático (opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquiléter, mercapto, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, aminosulfonamido y ciano),
"heterociclo" y "heterocíclico" son grupos monocíclicos no aromáticos saturados o insaturados y grupos bicíclicos fusionados no aromáticos saturados o insaturados, que tienen el número especificado de miembros y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (opcionalmente sustituidos sobre cualquier carbono o heteroátomo disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, hidroxilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquiléter, mercapto, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, aminosulfonamida y ciano),
"heteroarilo" son grupos monocíclicos aromáticos y grupos bicíclicos fusionados en los que al menos un anillo es aromático, que tiene el número especificado de miembros y que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (a menos que se especifique un número de heteroátomos diferente) (opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono o heteroátomo disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, hidroxilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alquiléter, mercapto, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, aminosulfonamida y ciano).
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
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2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por H, halo y alquilo.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{1} es H.
4. El compuesto según la reivindicación 1-3, en el que R^{2} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, -(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -(R^{7})_{g}-C(O)N(R^{6})_{2}, -(R^{7})_{g}-CN y -NO_{2}.
5. El compuesto según la reivindicación 4 en el que R^{2} es trifluorometilo.
6. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{2} es -NO_{2}.
7. El compuesto según la reivindicación 1-6, en el que cada R^{3} es igual o diferente y es independientemente H o metilo.
8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que cada R^{3} es H.
9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que Y se selecciona del grupo constituido por -C(O)R^{8}, -C(S)R^{8}, -S(O)_{e}R^{9}, -N(R^{9})_{2} y -N(R^{9})-S(O)_{e}R^{9}.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que Y se selecciona del grupo constituido por -C(O)R^{8}, -S(O)_{e}
R^{9}, -N(R^{9})_{2} y -N(R^{9})-S(O)_{e}R^{9}.
11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que Y es -C(O)R^{8}.
12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que Y junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A.
13. El compuesto según la reivindicación 12, en el que Y junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A y al menos uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se selecciona del grupo constituido por N, O y S.
14. El compuesto según la reivindicación 13, en el que Y junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A y d es 0 ó 1.
15. El compuesto según la reivindicación 13, en el que Y junto con C-2 y C-3 forma un sistema anular fusionado con la fórmula A, d es 1 ó 2 y cada R^{10} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo y alquilo.
16. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que a es 0 ó 1.
17. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que b es 0, 1, 2 ó 3.
18. El compuesto según la reivindicación 1, en el que cada R^{11} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo, Het, -OR^{6}, -S(O)_{e}R^{6}, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2},-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)R^{6} y -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}.
19. Un compuesto según la reivindicación 1
en el que:
R^{1} es H;
R^{2} es F o metilo;
cada R^{3} es H;
Y es -C(O)R^{8};
R^{8} se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{6}, -O-(R^{7})_{g}-Ay, -O-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Ay, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-Het, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-OR^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-C(O)R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-CO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-SO_{2}R^{6}, y -N(R^{6})-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2};
a es 0;
b es 0, 1, 2 ó 3;
cada R^{5} es igual o diferente y es un grupo con la fórmula (R^{7})_{g}-R^{11};
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo;
g es 0 ó 1;
R^{7} es alquileno o alquenileno;
Ay es arilo;
Het es un heterociclo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S;
R^{11} se selecciona del grupo constituido por alquilo, Het, -OR^{6}, -S(O)_{e}R^{6}, -S(O)_{e}-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-
(R^{7})_{g}-C(O)R^{6} y -N(R^{6})-C(O)-(R^{7})_{g}-N(R^{6})_{2}
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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20. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
clorhidrato del ácido 2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzoico;
clorhidrato del 2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzamida;
clorhidrato del N-(terc-butil)-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzamida;
clorhidrato del N-[4-({4-[(2-benzoilfenil)amino]-5-nitropirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida;
clorhidrato del 8-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona;
clorhidrato del 1-[2-({5-bromo-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)fenil]etanona;
clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]-N-metilbenzamida;
clorhidrato del N^{4}-(1H-indol-4-il)-5-nitro-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2,4-diamina;
clorhidrato del 2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzoato de metilo;
clorhidrato del N^{4}-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-5-nitro-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2,4-diamina;
clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de ciclohexilo;
clorhidrato del ácido 5-hidroxi-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzoico;
clorhidrato del ácido 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoico;
clorhidrato del N-[4-({4-[(2-acetilfenil)amino]-5-bromopirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida;
clorhidrato del N-[4-({5-bromo-4-[(2-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida;
clorhidrato del 5-[(5-bromo-4-{[2-(metiltio)fenil]amino}pirimidin-2-il)amino]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona;
clorhidrato del 5-bromo-N^{4}-(2-morfolin-4-ilfenil)-N^{2}-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2,4-diamina;
clorhidrato del N-[4-({5-bromo-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida;
clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]tereftalato de dimetilo;
clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de bencilo;
clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]-6-metilbenzoato de metilo;
clorhidrato del 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]benzoato de isobutilo;
clorhidrato del ácido 2-[(2-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-5-nitropirimidin-4-il)amino]-6-metilbenzoico;
clorhidrato del N-ciclohexil-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)benzamida;
clorhidrato del 1-[2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)fenil]etanona;
clorhidrato del [5-cloro-2-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)fenil](2-fluorofenil)metanona;
clorhidrato del 8-({5-nitro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)-2-naftol;
N-(terc-butil)-2-({5-metilcetona-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il} amino)benzamida;
4-{[2-(4-metilbenzoil)fenil]amino}-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-pirimidin-5-carbonitrilo; y
sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-20.
22. La composición farmacéutica según la reivindicación 21 que comprende adicionalmente un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
23. La composición farmacéutica según la reivindicación 21 que comprende adicionalmente un agente quimioterapéutico.
24. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-20 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un neoplasma susceptible en un animal.
25. Uso según la reivindicación 24, en el que dicho neoplasma susceptible se selecciona del grupo constituido por cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer endometrial, melanoma, cáncer pancreático, cáncer de ovario, carcinoma escamoso, carcinoma de cabeza y cuello, y carcinoma esofágico.
26. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-20 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección caracterizada por una proliferación celular inapropiada en un animal.
27. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-20 en la fabricación de un medicamento para inhibir la proliferación de una célula.
28. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-20 en la fabricación de un medicamento para inhibir la mitosis en una célula.
29. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para su uso en terapia.
30. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para su uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un animal.
31. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para su uso en el tratamiento de una afección caracterizada por una proliferación celular inapropiada en un animal.
32. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para su uso en la inhibición de la proliferación de una célula.
33. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para su uso en la inhibición de la mitosis en una célula.
34. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un neoplasma susceptible en un animal.
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