CN110997677A - 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂 - Google Patents

具有改进的双重选择性的Btk抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN110997677A
CN110997677A CN201880052263.3A CN201880052263A CN110997677A CN 110997677 A CN110997677 A CN 110997677A CN 201880052263 A CN201880052263 A CN 201880052263A CN 110997677 A CN110997677 A CN 110997677A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
alkyl
compound
unsubstituted
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880052263.3A
Other languages
English (en)
Inventor
王志伟
郭运行
于得胜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beigene Ltd
Original Assignee
Beigene Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beigene Ltd filed Critical Beigene Ltd
Publication of CN110997677A publication Critical patent/CN110997677A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

本文公开了用于抑制Btk和治疗与不期望的Btk活性相关的疾病(Btk相关疾病)的具有改进的双重选择性的三取代的苯基Btk抑制剂、方法和组合物。

Description

具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
相关申请
本申请要求2017年8月12日提交的国际专利申请号PCT/CN2017/097291的权益，出于所有目的将其公开内容通过引用以其全文特此结合。
技术领域
本文公开了用于抑制Btk和治疗与不期望的Btk活性相关的疾病(Btk相关疾病)的具有改进的双重选择性的三取代的苯基Btk抑制剂、方法和组合物。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,Btk)属于细胞质酪氨酸激酶的Tec家族，该Tec家族是人类中非受体激酶的第二大家族(Vetrie等人,Nature 361:226-233,1993；Bradshaw,Cell Signal.22:1175-84,2010)。它在造血***的所有细胞谱系(除T细胞以外)中表达，并且它定位于骨髓、脾脏和***组织中(Smith等人,J.Immunol.152:557-565,1994)。编码Btk的基因中的失活突变导致人类中X连锁的无丙种球蛋白血症(XLA)和小鼠中X连锁的免疫缺陷(XID)(Conley等人,Annu.Rev.Immunol.27:199-227,2009)。这两种疾病的特征在于B细胞发育和功能的重大缺陷，表明Btk对B细胞发育和功能的至关重要的作用。此外，B细胞中Btk的组成型激活导致自身反应性浆细胞的积累(Kersseboom等人,Eur J Immunol.40:2643-2654,2010)。在BCR信号传导途径中Btk被上游Src家族激酶激活。一旦被激活，Btk转而使磷脂酶-Cγ(PLCγ)磷酸化，从而导致Ca2+转移和NF-κB和MAP激酶途径的激活。这些近端信号传导事件促进参与增殖和存活的基因的表达(Humphries等人,J.Biol.Chem.279:37651,2004)。除了其作为BCR下游的至关重要的调节作用外，Btk活性还在FcR信号传导中起关键作用。经由FcRγ相关受体的信号传导还促进由细胞(例如巨噬细胞)产生Btk依赖性促炎性细胞因子(Di Paolo等人,Nat.Chem.Biol.7:41-50,2011)。由于其在BCR和FcR信号传导途径中的近端位置，Btk一直是重要的靶标。临床前研究表明，Btk缺陷小鼠对发展胶原诱导的关节炎有抵抗力。此外，对美罗华(Rituxan)(一种耗尽成熟B细胞的CD20抗体)的临床研究揭示了B细胞在许多炎性疾病(例如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮和多发性硬化)中的关键作用(Gurcan等人,Int.Immunopharmacol.9:10-25,2009)。此外，Btk的异常激活在B细胞淋巴瘤的发病机理中起重要作用，表明Btk的抑制可用于治疗血液恶性肿瘤(Davis等人,Nature 463:88-92,2010)。
共价Btk抑制剂(即依鲁替尼
Figure BDA0002382368900000021
)被美国食品和药物管理局批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。尽管具有优异的疗效和一般耐受性，但是报告了通常不会在Btk缺陷患者中观察到的不良事件(如出血、皮疹和腹泻)。从依鲁替尼作为MCL、CLL和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的单药治疗的临床试验早期开始，皮疹发生频率为20％-25％，并且腹泻发生频率为50％-60％(Varinder等人,Ann Hematol 96(7):1175-1184,2017)。这些常见的毒性是自限性1级或2级不良事件，并且通常不需要剂量中断或减少。在CLL注册试验中在44％的患者中观察到出血事件(Byrd JC等人,N Engl J Med 369:32-42,2013)，并且在更长的观察期之后在高达61％的患者中观察到出血事件(Byrd JC等人,Blood 125:2497-2506,2015和Wang ML,N Engl J Med 369:507-516,2013)。服用依鲁替尼的患者经历了致命的出血事件。在高达6％的服用依鲁替尼的患者中报告了≥3级出血，包括硬膜下血肿、胃肠道出血、血尿和术后出血(Lisa A.Raedler,Am Health Drug Benefits.9:89-92,2016)。出血作为常见的不良事件(AE)也发现于其他Btk抑制剂(例如ONO-4059、ACP-196和BGB-3111)中(Jun Chen等人,EHA Learning Center,会议摘要2016)。
这些依鲁替尼相关的不良反应被认为主要与依鲁替尼的脱靶效应有关，该脱靶效应证明抑制EGFR和Tec。众所周知，靶向EGFR会诱导重大的皮肤毒性和胃肠道不良反应，因为EGFR信号传导级联反应涉及皮肤和胃肠道***的生物学(Li等人,Target Oncol 4(2):107-19,2009和Melosky等人,Curr Oncol 19(增刊1):S59-63,2012)。Btk和Tec两者都属于Tec家族激酶。血小板表达Btk和Tec，其服务于糖蛋白VI(GPVI)信号传导的下游。Tec补偿鼠类血小板中GPVI下游信号传导中Btk的缺失(Atkinson BT,Blood 102:3592-3599,2003)。依鲁替尼对Tec激酶的抑制干扰血小板聚集并且可能促成观察到的出血(John C.Byrd等人,N Engl J Med 374:323-332,2016)。
国际申请WO2014173289A披露了一系列稠合的杂环化合物，其被证明是对靶激酶具有高的或可比的亲和力的有效Btk抑制剂。在WO2014173289中，化合物167被证明是相对于Tec对Btk最具选择性的化合物。化合物167针对Btk和Tec的IC50活性数据报告在本说明书的表II中(即，表II中的167#)。然而，化合物167还被证明对EGFR具有高亲和力，这可能引起不良反应，例如重大的皮肤毒性和胃肠道不良反应。此化合物还显示出低的细胞效力、口服生物利用度和药效学活性，这些是不可接受的类药物特性。
因此，需要开发新的Btk抑制剂，其表现出针对Btk的有效抑制活性，并且同时相对于Tec和EGFR两者改进对Btk的选择性(即良好的双重选择性，与相对于Tec对Btk的和相对于EGFR对Btk的不小于100倍的选择性对应)，这将显著减少临床不良反应。
发明内容
诸位发明人意外地发现了新的Btk抑制剂，其表现出针对Btk的有效抑制活性，并且同时表现出相对于Tec对Btk的和相对于EGFR对Btk的改进的或良好的双重选择性。相对于Tec对Btk的和相对于EGFR对Btk的良好的双重选择性可能归因于分子中三取代的苯基环和哌啶环(特别是N-取代的丙烯酰基哌啶环)的组合。这样的组合还可以改进细胞效力、口服生物利用度和药效学活性。
在第一方面，本文公开了式(I)的化合物：
Figure BDA0002382368900000031
或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
L是键、CH2、NR12、O或S；
R1是卤素、杂烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、饱和的或不饱和的杂环基、杂芳基、炔基、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15或-NR13SO2R14，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和饱和的或不饱和的杂环基任选地被至少一个取代基R16取代；
n是2、3或4的整数；
每个R2独立地是卤素、烷基、-S-烷基、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15或-NR13SO2R14；
R4a和R4b各自独立地是氢、卤素、杂烷基、烷基、烯基、环烷基、饱和的或不饱和的杂环基、杂芳基、炔基、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15或-NR13SO2R14，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和饱和的或不饱和的杂环基任选地被至少一个取代基R16取代；
R5a和R5b各自独立地是氢、卤素、杂烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、饱和的或不饱和的杂环基、杂芳基、炔基、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15或-NR13SO2R14，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和饱和的或不饱和的杂环基任选地被至少一个取代基R16取代；
R6a和R6b各自独立地是氢、卤素、杂烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、饱和的或不饱和的杂环基、杂芳基、炔基、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15或-NR13SO2R14，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和饱和的或不饱和的杂环基任选地被至少一个取代基R16取代；或者
其中(R4a和R5a)或(R4a和R5b)或(R4b和R5a)或(R4b和R5b)或(R5a和R6a)或(R5a和R6b)或(R5b和R6a)或(R5b和R6b)与它们所附接的原子一起可以形成稠环，该稠环选自任选地被至少一个取代基R16取代的环烷基、饱和的或不饱和的杂环、芳基和杂芳基环；
R12是H或烷基；
R13、R14和R15各自独立地是H、杂烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、饱和的或不饱和的杂环基、芳基或杂芳基；其中(R13和R14)和/或(R14和R15)与它们所附接的一个或多个原子一起，各自可以形成环，该环选自任选地被至少一个取代基R16取代的环烷基、饱和的或不饱和的杂环、芳基和杂芳基环；
R16是卤素、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烯基、经取代的或未经取代的炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的杂环基、氧代、-CN、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCO2Rb、-SO2Ra、-SO2芳基、-NRaSO2NRbRc或-NRaSO2Rb，其中Ra、Rb和Rc独立地是氢、卤素、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烯基、经取代的或未经取代的炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的杂环基，其中(Ra和Rb)和/或(Ra和Rb)与它们所附接的原子一起可以形成环，该环选自环烷基、饱和的或不饱和的杂环、芳基和杂芳基环。
在第一方面的一些实施方案中，L是键。
在第一方面的一些实施方案中，R1是卤素、烷基、烯基、环烷基、芳基、饱和的杂环基、杂芳基或-OR13，其中该烷基、烯基、环烷基和杂芳基任选地被至少一个取代基R16取代。在一些优选的实施方案中，R1是烷基或环烷基。
在第一方面的一些实施方案中，n是2。
在第一方面的一些实施方案中，R2之一处于苯基环的3位，且另一个R2处于苯基环的5位。
在第一方面的一些实施方案中，n是2；并且R2之一处于苯基环的3位，且另一个R2处于苯基环的5位。在一些优选的实施方案中，R2是任选地部分或完全氘代的，即，在R2的定义中的一个或多个碳结合的氢被一个或多个氘替代。在一些更优选的实施方案中，R2在其每次出现时是卤素、烷基或-O-烷基。
在第一方面的一些实施方案中，R4a、R5a、R5b、R6a和R6b是氢；并且R4b是烷基或饱和的杂环基，其中该烷基和饱和的杂环基任选地被至少一个取代基R16取代。在其他实施方案中，R4a、R5a、R5b、R6a和R6b是氢；并且R4b是含有氮原子的饱和的杂环基，该氮原子任选地被丙烯酰基或丙炔酰基取代。在进一步的实施方案中，在R4b的定义中的饱和的杂环基的氮原子被丙烯酰基取代。在甚至进一步的实施方案中，在R4b的定义中的饱和的杂环基是选自以下的单环的环：氮杂环丁烷、吡咯、哌啶、氮杂环庚烷(azapane)和氮杂环辛烷(azocane)环；或者选自以下的螺或桥接双环的环：氮杂双环辛烷基、氮杂螺壬烷基和氮杂螺庚烷基。
在第一方面的替代性实施方案中，(R4a和R5a)或(R4a和R5b)或(R4b和R5a)或(R4b和R5b)或(R5a和R6a)或(R5a和R6b)或(R5b和R6a)或(R5b和R6b)与它们所附接的原子一起形成稠环，该稠环选自任选地被至少一个取代基R16取代的环烷基、饱和的或不饱和的杂环、芳基和杂芳基环。在进一步的实施方案中，(R4a和R5a)或(R4a和R5b)或(R4b和R5a)或(R4b和R5b)或(R5a和R6a)或(R5a和R6b)或(R5b和R6a)或(R5b和R6b)与它们所附接的原子一起形成任选地被至少一个取代基R16取代的稠合的饱和的杂环。在甚至进一步的实施方案中，稠合的饱和的杂环是在稠环的氮原子上任选地被取代基R16取代的氮杂环丁烷、吡咯、哌啶、氮杂环庚烷和氮杂环辛烷环，其中该取代基R16是丙烯酰基或丙炔酰基。
在第一方面的一些实施方案中，本文公开的化合物是氘代化合物。具体地，本文公开的化合物是在R2的定义中部分或完全氘代的。更优选地，R2作为烷基或O-烷基的定义是部分或完全氘代的。
在第二方面，本文公开了式(II)的化合物：
Figure BDA0002382368900000061
或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
Rx是卤素、烷基或-O-烷基，其中该烷基基团或部分是任选地部分或完全氘代的；
Ry是卤素、任选地被至少选自羟基或卤素的取代基取代的烷基或环烷基；并且
Rz是卤素、烷基或-O-烷基，其中该烷基基团或部分是任选地部分或完全氘代的。
在第二方面的一些实施方案中，本文公开了式(IIa)的化合物：
Figure BDA0002382368900000071
或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
Rx是甲氧基、乙氧基、甲基、乙基或氯，其中该甲氧基、乙氧基、甲基、乙基是任选地部分或完全氘代的；
Ry是2-羟基乙基、三氟甲基、异丙基、环丙基、甲基、氯、溴或碘；并且
Rz是甲氧基、甲基或氯，其中该甲氧基或甲基是任选地部分或完全氘代的。
在第二方面的一些实施方案中，Rx是甲氧基、乙氧基、甲基、氯、CD3、-CD2CD3、OCD3或-O-CD2CD3；Ry是2-羟基乙基、CF3、异丙基、环丙基、甲基、氯、溴或碘；并且Rz是乙氧基、甲氧基、甲基、乙基、氯或CD3、-CD2CD3、OCD3或-O-CD2CD3。
在第二方面的一些实施方案中，Rx是甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、氯或OCD3；Ry是2-羟基乙基、CF3、异丙基、环丙基、甲基、氯、溴或碘；并且Rz是甲氧基、甲基、氯或OCD3。
在第二方面的一些实施方案中，Rx是甲氧基或OCD3；Ry是环丙基或甲基；并且Rz是甲氧基或OCD3。
在上面第一和第二方面的一些实施方案中，本文公开了化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自：实施例编号A1、A1a、A1b、A2、A2a、A2b、A3、A4、A5、A6、A6a、A6b、A7、A8、A9、A10、A11、A11a、A11b、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A52a、A52b、B1、B2、B3、C1、C2、D1、D2、E1、F1、G1、H1、
Figure BDA0002382368900000081
在上面第一和第二方面的其他实施方案中，本文公开了化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自：A1a、A2a、A5、A6a、A8、A11、A11b、A18、A20、A22、A33、A34、A36、A46和C1。
在第三方面，本文公开了通过向受试者给予本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐来治疗该受试者的与不期望的Btk活性相关的疾病的方法。
在第四方面，本文公开了本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，用于在治疗与不期望的Btk活性相关的疾病中使用。
在第五方面，本文公开了药物组合物，其包含治疗有效量的本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
附图说明
图1A显示了化合物A1a、A2a和A6a与化合物176相比在PBMC中的体内PD结果；
图1B显示了化合物A1a、A2a和A6a与化合物176相比在脾脏中的体内PD结果；
图2A显示了化合物169*和167*与化合物176相比在PBMC中的体内PD结果；并且
图2B显示了化合物169*和167*与化合物176相比在脾脏中的体内PD结果。
图3显示了用于确定(S)-构型的化合物A1a的单晶。
具体实施方式
除非在本文件的其他地方明确定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
如本文(包括所附权利要求书)所使用的，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式的词语例如“一个”、“一种”和“该”包括它们对应的复数指示物。
除非上下文另外清楚地规定，否则术语“或”用于表示术语“和/或”并且可与其互换使用。
术语“烷基”是指如下烃基，该烃基选自具有1-18个或1-12个、1-6个或1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基。烷基基团的例子包括甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)和1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。烷基基团的其他例子包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基团。低级烷基意指1-8个、优选地1-6个、更优选地1-4个碳原子；低级烯基或炔基意指2-8个、2-6个或2-4个碳原子。烷基基团可以任选地部分或完全富含氘，例如-CD3、-CD2CD3等。
术语“-O-烷基”是指如先前所定义通过氧原子与母体分子部分附接的烷基基团。
术语“烯基”是指如下烃基，该烃基选自包含至少一个C＝C双键且具有2-18个或2-12个或2-6个碳原子的直链和支链烃基。烯基基团的例子可以选自乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基基团。烯基基团可以任选地部分或完全富含氘。
术语“炔基”是指如下烃基，该烃基选自包含至少一个C≡C三键且具有2-18个或2-12个或2-6个碳原子的直链和支链烃基。炔基基团的例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基团。炔基基团可以任选地部分或完全富含氘。
术语“环烷基”是指如下烃基，该烃基选自饱和的和部分不饱和的环状烃基，包括单环的和多环的(例如双环的和三环的)基团。例如，环烷基基团可以具有3-12个或3-8个或3-6个碳原子。甚至进一步例如，环烷基基团可以是具有3-12个或3-8个或3-6个碳原子的单环基团。单环的环烷基基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基基团。双环的环烷基基团的例子包括具有7-12个环原子的那些，其排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环***的双环或排列为选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥接双环的环。环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是芳香族的，因为本文中定义了芳香族。环烷基基团可以任选地部分或完全富含氘。
术语“氘代化合物”是指其中一个或多个碳结合的氢被一个或多个氘替代的化合物。类似地，术语“氘代”在本文中用于修饰化学结构或有机基团或自由基，其中一个或多个碳结合的氢被一个或多个氘替代，例如“氘代-烷基”、“氘代-环烷基”、“氘代-杂环烷基”、“氘代-芳基”、“氘代-吗啉基”等。例如，上面定义的术语“氘代-烷基”是指如本文所定义的烷基基团，其中至少一个与碳结合的氢原子被氘替代。在氘代烷基基团中，至少一个碳原子与氘结合；并且有可能碳原子与多于一个氘结合；也有可能烷基基团中的多于一个碳原子与氘结合。
本文中的术语“芳基”是指选自以下的基团：5元和6元碳环的芳香族环，例如苯基；双环的环***，例如7-12元双环的环***，其中至少一个环是碳环的和芳香族的，选自例如萘和茚满；和三环的环***，例如10-15元三环的环***，其中至少一个环是碳环的和芳香族的，例如芴。例如，芳基基团选自与5元至7元环烷基或杂环的环稠合的5元和6元碳环的芳香族环，该杂环的环任选地包含至少一个选自N、O和S的杂原子，条件是当碳环的芳香族环与杂环的环稠合时附接点在碳环的芳香族环上，并且当碳环的芳香族环与环烷基基团稠合时附接点可以在碳环的芳香族环上或在环烷基基团上。由经取代的苯衍生物形成并在环原子上具有自由价的二价自由基被称为经取代的亚苯基自由基。通过从具有自由价的碳原子上除去一个氢原子而从名称以“-基”结尾的一价多环的烃自由基衍生的二价自由基通过向对应的一价自由基的名称添加“-亚基”来命名，例如，具有两个附接点的萘基基团被称为亚萘基。然而，芳基不涵盖杂芳基或与杂芳基重叠，该杂芳基在下面单独进行定义。因此，如果一个或多个碳环的芳香族环与杂环的芳香族环稠合，则所得的环***是杂芳基，而不是如本文所定义的芳基。
术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。
术语“杂烷基”是指包含至少一个杂原子的烷基。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：5元至7元芳香族的单环的环，其包含1个、2个、3个或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子为碳；8元至12元双环的环，其包含1个、2个、3个或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子为碳，并且其中至少一个环是芳香族的且至少一个杂原子存在于芳香族环中；以及11元至14元三环的环，其包含1个、2个、3个或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子为碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且至少一个杂原子存在于芳香族环中。例如，杂芳基基团包括与5元至7元环烷基环稠合的5元至7元杂环的芳香族环。对于其中仅一个环包含至少一个杂原子的此类稠合的双环的杂芳基环***，附接点可以在杂芳香族环上或在环烷基环上。当杂芳基基团中S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基基团中S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳香族杂环中S和O原子的总数不大于1。杂芳基基团的例子包括但不限于(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、***基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(例如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(例如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(例如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指如下环，该环选自除了1个、2个、3个或4个选自氧、硫和氮的杂原子之外还包含至少一个碳原子的从4元至12元单环的、双环的和三环的、饱和的和部分不饱和的环。“杂环”还指与5元、6元、7元和/或8元环烷基、碳环的芳香族环或杂芳香族环稠合的包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5元至8元杂环的环，条件是当杂环的环与碳环的芳香族环或杂芳香族环稠合时附接点在杂环的环上，并且当杂环的环与环烷基稠合时附接点可以在环烷基或杂环的环上。
“杂环”还指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的脂肪族螺环的环，条件是附接点在杂环的环上。环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)。杂环可以被氧代取代。附接点可以是杂环的环中的碳或杂原子。杂环不是如本文所定义的杂芳基。杂环的例子包括但不限于(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、2-吗啉基、3-吗啉基、氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫杂氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷、1,4-二噻烷基、1,4-氮硫杂环己烷基(azathianyl)、氧氮杂
Figure BDA0002382368900000131
基、二氮杂
Figure BDA0002382368900000132
基、硫氮杂
Figure BDA0002382368900000133
基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基(dithiolanyl)、吡唑烷基咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和氮杂双环[2.2.2]己烷基。经取代的杂环还包括被一个或多个氧代部分取代的环***，例如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
本文中的术语“稠环”是指多环的环***，例如双环的或三环的环***，其中两个环仅共同享有两个环原子和一个键。稠环的例子可以包括：稠合的双环的环烷基环，例如如上所述的具有从7个至12个环原子的那些，其排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环***的双环的环；稠合的双环的芳基环，例如如上所述的7元至12元双环的芳基环***；稠合的三环的芳基环，例如如上所述的10元至15元三环的芳基环***；稠合的双环的杂芳基环，例如如上所述的8元至12元双环的杂芳基环；稠合的三环的杂芳基环，例如如上所述的11元至14元三环的杂芳基环；以及如上所述的稠合的双环的或三环的杂环基环。
当化合物含有烯烃双键时，除非另外指明，否则此类双键意味着包括E和Z两种几何异构体。
一些化合物可能存在氢的不同附接点，称为互变异构体。例如，包含羰基-CH2C(O)-基团(酮式)的化合物可以经历互变异构以形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇式)。适用时，也旨在包括酮式和烯醇式两者(单独地以及它们的混合物)。
“药学上可接受的盐”是指保留了本发明的化合物的生物有效性和特性并且由合适的无毒有机或无机酸或者有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。另外，如果获得作为酸加成盐的化合物，则可以通过将酸盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解于合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来产生加成盐，例如药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可以在没有过度实验的情况下使用各种合成方法来制备无毒的药学上可接受的加成盐。
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，术语“给予”(administration，administering)、“治疗”(treating和treatment)意指外源性药剂、治疗剂、诊断剂或组合物与该动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。细胞的治疗涵盖试剂与该细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中该流体与该细胞接触。术语“给予”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或者通过另一种细胞对例如细胞的体外和离体治疗。本文中的术语“受试者”包括任何生物体，优选地动物、更优选地哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、兔子)且最优选地人。
“有效量”是指至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种药学上可接受的盐的如下量，该量可有效“治疗”受试者的疾病或失调，并且将在很大程度上引起正在寻求的组织、***、动物或人的生物学或医学反应，例如当给予时，足以防止正被治疗的病症或失调的一种或多种症状的发展或者在一定程度上减轻正被治疗的病症或失调的一种或多种症状。治疗有效量将取决于化合物、疾病及其严重性和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
术语“至少一个取代基”包括例如从1个至4个、例如从1个至3个、进一步如1个或2个取代基，这取决于可用的化合价。例如，本文中的“至少一个取代基R16”包括从1个至4个、例如从1个至3个、进一步如1个或2个选自如本文公开的R16列表的取代基。
本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐可以用于治疗如下疾病，该疾病选自过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其两种或更多种的组合。本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐还可以用于治疗B细胞增殖性疾病。具体地，B细胞增殖性疾病是B细胞恶性肿瘤，选自淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特样白血病(BL)或其两种或更多种的组合。
实施例
以下实施例旨在仅仅是示例性的，并且不应被认为以任何方式进行限制。已经努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑到一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则温度以摄氏度计。试剂购自商业供应商，例如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)或东京化成工业株式会社(TCI)，并且除非另有说明，否则使用这些试剂而无需进一步纯化。
除非另有说明，否则下面列出的反应在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中用干燥管进行；反应烧瓶配有橡胶隔片用于经由注射器引入底物和试剂；并且玻璃器皿是烘干的和/或热干的。
在以400MHz运行的Agilent仪器上记录1H NMR光谱。使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作为溶剂并且使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3)2CO：2.05)作为参考标准来获得1H NMR光谱。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。当给出时，耦合常数以赫兹(Hz)报告。
LC-MS光谱仪(Agilent 1260)检测器：MWD(190-400nm)，质量检测器：6120SQ
流动相：A：含0.1％甲酸的乙腈，B：含0.1％甲酸的水
柱：Poroshell 120EC-C18，4.6×50mm，2.7μm
梯度法：流速：1.8mL/min
Figure BDA0002382368900000151
在柱(150×21.2mm ID，5μm，Gemini NX-C18)上以20mL/min的流速、注射体积2ml、在室温下和在214nm和254nm的UV检测下进行制备型HPLC。
在以下实施例中，使用以下缩写：
AcOH或HOAc 乙酸
aq. 水性
盐水 饱和氯化钠水溶液
DCM 二氯甲烷
C2H5I 碘乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAC 二甲基乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
EA 乙酸乙酯
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EtOH 乙醇
h 小时
H2O2 过氧化氢
HOBt 羟基苯并***
MeOH 甲醇
MsOH 甲磺酸
n-BuLi 正丁基锂
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NH4Cl 氯化铵
Pd/C 钯碳粉
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(OAc)2 乙酸钯
Pd(OH)2/C 氢氧化钯碳粉
PE 石油醚
pH -lg(氢离子浓度)
Pre-TLC 制备型薄层色谱法
RT 室温
sat. 饱和的
t-Bu3P 三叔丁基磷烷
THF 四氢呋喃
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
A系列的实施例：
实施例A1：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000171
步骤1：2-((3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)(羟基)亚甲基)丙二腈
Figure BDA0002382368900000172
向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(5.0g，25mmol)、丙二腈(1.65g，25mmol)、HOBT(3.4g，25mmol)和EDCI(5.37g，25mmol)在EA(200mL)中的混合物中添加TEA(7.5g，75mmol)。将反应在室温搅拌10h。将混合物过滤，并且将滤液通过饱和NaHCO3(50mL)和H2O(50mL)洗涤，然后与1.5N HCl(50mL)一起搅拌30min，用NaCl(50mL)洗涤并蒸发以给出呈黄色固体的产物(5.1g，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.87(s,2H),3.77(s,6H),1.99(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+244.9。
步骤2：2-((3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈
Figure BDA0002382368900000173
将2-((3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)(羟基)亚甲基)丙二腈(5.0g，20mmol)在三甲氧基甲烷(50mL)中的溶液在100℃搅拌10h，然后蒸发以给出呈棕色油状物的粗产物(5.5g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+259.1。
步骤3：5-氨基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure BDA0002382368900000181
在0℃向2-((3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈(5.0g，19mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加水合肼(2.0mL)。然后允许反应温热至室温并搅拌2h。将混合物蒸发以给出呈棕色油状物的粗产物(6.0g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+259.1。
步骤4：4-(3-氰基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002382368900000182
向5-氨基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(3.0g，11.6mmol)在甲苯(50mL)和AcOH(10mL)中的溶液中添加(E)-4-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(参考：PCT/CN2016/095510，3.27g，11.6mmol)。将反应在110℃搅拌16h。将反应冷却至室温并在减压下蒸发。将EA(30mL)添加到残余物中。将固体通过过滤收集并干燥以给出呈黄色固体的产物(2.0g，36％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+477.8。
步骤5：4-(3-氰基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002382368900000183
经30min向4-(3-氰基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，4.1mmol)在MeOH(500mL)中的悬浮液中按份添加NaBH4(465mg，12.5mmol)。将反应在室温搅拌2h。当体系变澄清时，起始材料被消耗，将混合物蒸发，将残余物在DCM(500mL)与H2O(300mL)之间分配。将有机相蒸发以给出呈浅黄色固体的粗产物(2.3g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+481.8。
步骤6：2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000191
在100℃将4-(3-氰基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，4.78mmol)在甲磺酸(5mL)中的溶液加热2h。然后将反应冷却至室温并逐滴添加至饱和的NaHCO3(100mL)和DCM(50mL)的体系中。将有机相用饱和NaCl(50mL)洗涤，蒸发以给出所希望的呈浅黄色固体的产物(1.5g，78.6％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+399.8。
步骤7：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000192
在0℃经3min向2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.5g，3.9mmol)在饱和的NaHCO3(20mL)和DCM(50mL)中的混合物中逐滴添加丙烯酰氯(354mg，3.9mmol)。允许反应温热至室温并搅拌2h。然后将有机相用饱和的NH4Cl(30mL)和饱和的NaCl(30mL)洗涤，蒸发并通过快速柱色谱法(用DCM:MeOH＝50:1洗脱)纯化以产生化合物(400mg，23.4％)。
实施例A1a和A1b：(S或R)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(R或S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000193
通过手性制备型HPLC分离两种对映异构体A1a(较快的异构体)和A1b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在6.4min的保留时间洗脱出较快的对映异构体，给出185mg的产物。在8.2min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体，给出181mg的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),6.71(s,2H),6.07(dd,J＝16.8,2.4,Hz,1H),5.64(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.54-4.36(m,1H),4.17-3.97(m,2H),3.78(s,6H),3.36-3.22(m,2H),3.07-2.88(m,1H),2.65-2.50(m,1H),2.32-2.15(m,1H),2.10-1.96(m,1H),2.03(s,3H),1.96-1.52(m,3H),1.37-1.13(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+453.8。
Figure BDA0002382368900000201
如图3中所示，通过X射线单晶衍射证实更有效的化合物A1a的绝对立体化学在手性碳原子上是(S)-构型。在Bruker D8 VENTURE(Cu/Kα辐射，
Figure BDA0002382368900000202
Figure BDA0002382368900000203
)衍射仪上进行数据收集，并用APEX3软件包对其进行分析。将Flack参数精修到0.00(4)。
Figure BDA0002382368900000204
因此，化合物A1b的绝对立体化学被指定为(R)-构型。
Figure BDA0002382368900000211
实施例A2：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000212
步骤1：4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000213
将4-溴-3,5-二羟基苯甲酸甲酯(10g，40.5mmol)、CH3I(14.2g，101.2mmol)、K2CO3(16.8g，121.5mmol)在100mL的DMF中的混合物在50℃加热16h。在冷却至室温之后，将混合物倒入200mL的水中，用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以给出呈灰白色固体的产物(10.5g，94.6％)。MS(ESI)m/e[M+1]+274.7和276.7。
步骤2：4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸
Figure BDA0002382368900000214
将4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(10.5g，38.2mmol)、LiOH·H2O(4.8g，114.5mmol)在THF(80mL)和H2O(80mL)中的混合物加热至回流持续16h。将混合物在减压下浓缩以去除有机溶剂，将残余物用6N HCl调节至pH＝1-2，用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈黄色固体的产物(8.2g，82.2％)。MS(ESI)m/e[M+1]+260.7和262.7。
步骤3：2-((4-溴-3,5-二甲氧基苯基)(羟基)亚甲基)丙二腈
Figure BDA0002382368900000221
将4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸(7.5g，28.7mmol)、丙二腈(1.89g，28.7mmol)、EDCI(5.51g，28.7mmol)、HOBT(3.87g，28.7mmol)和TEA(5.80g，28.7mmol)在EA(100mL)中的混合物在室温搅拌16h。然后将混合物用6N HCl(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈黄色固体的产物(8.0g，90.3％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+308.7和310.7。
步骤4：2-((4-溴-3,5-二甲氧基苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈
Figure BDA0002382368900000222
将2-((4-溴-3,5-二甲氧基苯基)(羟基)亚甲基)丙二腈(8.0g，25.9mmol)在CH(OMe)3(100mL)中的溶液加热至回流持续4h。然后将混合物浓缩以给出呈棕色油状物的粗产物(8.2g，98.1％)。MS(ESI)m/e[M+1]+312.7和314.7。
步骤5：5-氨基-3-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure BDA0002382368900000223
将2-((4-溴-3,5-二甲氧基苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈(8.2g，25.4mmol)和水合肼(5.0mL)在EtOH(50mL)中的混合物在室温搅拌2h。然后将混合物过滤以给出呈黄色固体的产物(5.5g，67.1％)。
步骤6：4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002382368900000224
将5-氨基-3-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(5.5g，17.0mmol)和4-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(参考：PCT/CN2016/095510，4.8g，17.0mmol)在HOAc(10mL)和甲苯(50mL)中的混合物加热至100℃持续16h。然后将混合物过滤以给出呈黄色固体的产物(6.5g，70.3％)。MS(ESI)m/e[M+1]+542.2和544.1。
步骤7：4-(3-氰基-2-(4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002382368900000231
在N2气氛下将4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.90mmol)、环丙基硼酸(150mg，1.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg，0.90mmol)和K3PO4(570mg，2.70mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物加热至100℃持续16h。将混合物过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(使用EA/PE(1/1)作为洗脱液)纯化，以提供呈黄色固体的产物(150mg，33.0％)。MS(ESI)m/e[M+1]+504.3。
步骤8：4-(3-氰基-2-(4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002382368900000232
在H2气囊下将4-(3-氰基-2-(4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.30mmol)、10％w/w Pd/C(50mg)在MeOH(20mL)和DCM(20mL)中的混合物搅拌16h。将混合物过滤，浓缩以给出呈黄色固体的产物(120mg，80％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+508.3。
步骤9：4-(3-氨基甲酰基-2-(4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002382368900000233
在65℃向4-(3-氰基-2-(4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.24mmol)、DMSO(2mL)、水性NaOH(3N，2mL)在EtOH(20mL)中的混合物中缓慢添加H2O2(2mL，30％溶液)。将反应混合物在65℃搅拌1h，冷却至室温，浓缩以去除EtOH。将残余物在水(50mL)与EA(50mL)之间分配。将水相用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以给出呈黄色固体的产物(80mg，63.5％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+526.3。
步骤10：2-(4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将4-(3-氨基甲酰基-2-(4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)在TFA/DCM(5mL/15mL)中的溶液在室温搅拌16h。将混合物浓缩以去除溶剂，并且将残余物在NaHCO3水溶液(50mL)与DCM(50mL)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩以获得呈黄色固体的产物(55mg，85.9％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+426.3。
步骤11：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000242
在室温向2-(4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(55mg，0.13mmol)、NaHCO3(56mg，0.65mmol)在DCM(10mL)和H2O(10mL)中的混合物中添加丙烯酰氯(14mg，0.16mmol)。在反应完成之后，将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并通过Prep-TLC(DCM:MeOH＝20:1)进一步纯化以提供产物(40mg，64.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(dd,J＝16.8,10.8Hz,1H),6.73(br s,1H),6.68(s,2H),6.07(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),5.64(d,J＝10.8Hz,1H),4.54-4.40(m,1H),4.15-3.97(m,2H),3.75(s,6H),3.50-3.20(m,3H),3.05-2.90(m,1H),2.63-2.52(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.10-1.81(m,3H),1.77-1.10(m,3H),1.02-0.90(m,2H),0.82-0.68(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+480.2。
实施例A2a和A2b：(S或R)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(R或S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000251
通过手性制备型HPLC分离两种对映异构体A2a(较快的异构体)和A2b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在7.2min的保留时间洗脱出较快的对映异构体，给出231mg。在10.0min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体，给出236mg。
Figure BDA0002382368900000252
将A2a指定为(S)-构型并且将A2b指定为(R)-构型：
Figure BDA0002382368900000253
实施例A3：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-乙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000261
按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷合成实施例A3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.76(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),6.67(s,2H),6.03(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),5.60(d,J＝10.2Hz,1H),4.50-4.39(m,1H),4.12-3.94(m,2H),3.75(s,6H),3.30-3.22(m,2H),3.02-2.89(m,1H),2.56(q,J＝7.4Hz,2H),2.54-2.50(m,1H),2.27-1.47(m,5H),1.32-1.09(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+468.2。
实施例A4：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-丙基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000262
由于在4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷中的杂质((E)-4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)，实施例A4是当制备A3时的副产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.76(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),6.67(s,2H),6.03(d,J＝16.8Hz,1H),5.60(d,J＝10.2Hz,1H),4.52-4.36(m,1H),4.12-3.94(m,2H),3.74(s,6H),3.34-3.20(m,2H),3.04-2.85(m,1H),2.60-2.50(m,3H),2.28-1.48(m,5H),1.47-1.34(m,2H),1.32-1.08(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+482.3。
实施例A5：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000263
按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷合成实施例A5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.70(s,2H),6.07(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.64(d,J＝10.4Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.15-3.95(m,2H),3.77(s,6H),3.62-3.49(m,1H),3.35-3.25(m,2H),3.07-2.89(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.30-1.50(m,5H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H),1.35-1.13(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+482.2。
实施例A6：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000271
步骤1：4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002382368900000272
向4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，3.70mmol)在MeOH(100mL)和DCM(100mL)中的混合物溶液中按份添加NaBH4(1.4g，37.0mmol)，然后将混合物在室温搅拌2h。将反应用H2O(100mL)淬灭，浓缩以去除有机溶剂。将残余物用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以提供呈黄色固体的产物(1.65g，81.7％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+546.1和548.1。
步骤2：4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002382368900000273
在65℃向4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.65g，3.02mmol)、DMSO(10mL)和水性NaOH(3N，10mL)在EtOH(50mL)中的溶液中缓慢添加H2O2(10mL，30％溶液)。将反应混合物在65℃搅拌1h。然后将混合物浓缩以去除EtOH。将残余物在水(50mL)与EA(50mL)之间分配，将水相用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩以提供呈黄色固体的粗产物(1.05g，61.8％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+564.1和566.1。
步骤3：2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000281
将4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g，1.86mmol)在TFA/DCM(5mL/50mL)中的溶液在室温搅拌16h。将混合物浓缩以去除溶剂，并且将残余物在饱和NaHCO3(50mL)与DCM(50mL)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈黄色固体的粗产物(680mg，82.6％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+464.1和466.1。
步骤4：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000282
在环境温度向2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(680mg，1.47mmol)在饱和的NaHCO3(100mL)和DCM(100mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(160mg，1.76mmol)，将反应在环境温度搅拌约1h。将水相用DCM(50mL×3)萃取，将合并的有机相用饱和的NaCl(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法(100-200目，洗脱液：MeOH:DCM＝1:50)纯化以提供产物(550mg，72.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.83(s,2H),6.77(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.07(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),5.64(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.53-4.41(m,1H),4.16-3.98(m,2H),3.85(s,6H),3.35-3.25(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.62-2.50(m,1H),2.32-2.18(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.62-1.55(m,1H),1.37-1.13(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+518.1和520.1。
实施例A6a和A6b：(S或R)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(R或S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000291
通过手性制备型HPLC分离两种对映异构体A6a(较快的异构体)和A6b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在3.2min的保留时间洗脱出较快的对映异构体，给出294mg。在4.0min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体，给出310mg。
Figure BDA0002382368900000292
将A6a指定为(S)-构型并且将A6b指定为(R)-构型：
Figure BDA0002382368900000293
实施例A7：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000301
按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由3,5-二氯-4-甲基苯甲酸合成实施例A7。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,2H),6.86-6.72(m,1H),6.60(s,1H),6.07(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),5.64(dd,J＝10.5,2.2Hz,1H),4.56-4.40(m,1H),4.20-3.95(m,2H),3.33-3.22(m,2H),3.07-2.89(m,1H),2.69-2.54(m,1H),2.44(s,3H),2.35-2.12(m,1H),2.10-1.82(m,2H),1.78-1.45(m,2H),1.37-1.10(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+462.1。
实施例A8：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-碘-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000302
按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由4-碘-3,5-二甲氧基苯甲酸合成实施例A8。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(dd,J＝16.6,10.4Hz,1H),6.74(s,2H),6.07(dd,J＝16.6,2.2Hz,1H),5.64(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.55-4.42(m,1H),4.15-3.95(m,2H),3.83(s,6H),3.33-3.26(m,1H),3.05-2.90(m,2H),2.63-2.52(m,1H),2.31-1.12(m,7H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+565.0。
实施例A9：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000303
实施例A9是当制备实施例A8时的副产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.85-6.74(m,1H),6.72(br s,1H),6.63-6.58(m,2H),6.57-6.54(m,1H),6.06(dd,J＝16.6,2.2Hz,1H),5.64(d,J＝10.6Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.17-3.95(m,2H),3.76(s,6H),3.33-3.26(m,2H),3.07-2.87(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.35-2.15(m,1H),2.10-1.84(m,2H),1.78-1.66(m,1H),1.63-1.48(m,1H),1.35-1.12(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+439.4。
实施例A10：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(2,6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000311
按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和苯基硼酸合成实施例A10。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.24(m,5H),6.85(s,2H),6.82-6.71(m,2H),6.07(d,J＝16.8Hz,1H),5.64(d,J＝10.4Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),4.15-4.00(m,2H),3.71(s,6H),3.05-2.95(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.08-1.90(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.62-1.55(m,1H),1.35-1.23(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+516.2。
实施例A11：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-双(甲氧基-d3)-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000312
步骤1：3,5-二羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000313
将3,5-二羟基-4-甲基苯甲酸(4.7g，27.9mmol)和H2SO4(1.0mL)在甲醇(50mL)中的混合物溶液在60℃搅拌过夜。然后将混合物溶液浓缩，并且将残余物溶解于EA(100mL)中，用饱和的NaHCO3溶液(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出产物(4.93g，96.8％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+183.1。
步骤2：3,5-双(甲氧基-d3)-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000321
将3,5-二羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(5.27g，28.9mmol)、CD3I(9.24g，63.7mmol)和K2CO3(9.97g，72.3mmol)在DMF(50mL)中的混合物溶液在室温搅拌16h。然后将混合物溶液浓缩并且通过硅胶色谱法(用EA/PE＝1/5洗脱)进一步纯化，以给出呈白色固体的产物(5.3g，84.8％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+217.1。
步骤3：3,5-双(甲氧基-d3)-4-甲基苯甲酸
Figure BDA0002382368900000322
将3,5-双(甲氧基-d3)-4-甲基苯甲酸甲酯(5.3g，24.5mmol)和NaOH溶液(17mL，3N)在THF(17mL)中的混合物溶液在60℃搅拌2h。然后将混合物溶液浓缩。并且将残余物调节至pH值4-5，用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈黄色固体的产物(4.9g，98.4％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+203.1。
步骤4：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-双(甲氧基-d3)-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000323
然后，按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由3,5-双(甲氧基-d3)-4-甲基苯甲酸合成实施例A11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.86-6.72(m,2H),6.70(s,2H),6.06(d,J＝16.8Hz,1H),5.64(d,J＝10.4Hz,1H),4.55-4.40(m,1H),4.18-3.96(m,2H),3.33-3.22(m,2H),3.07-2.89(m,1H),2.70-2.54(m,1H),2.32-2.16(m,1H),2.10-1.96(m,1H),2.03(s,3H),1.95-1.50(m,3H),1.35-1.14(m,2H)。
实施例A11a和A11b：(S或R)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-双(甲氧基-d3)-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(R或S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-双(甲氧基-d3)-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000331
通过手性制备型HPLC分离两种对映异构体A11a(较快的异构体)和A11b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在约2.0min的保留时间洗脱出较快的对映异构体。在约2.6min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体。
Figure BDA0002382368900000332
将A11a指定为(R)-构型并且将A11b指定为(S)-构型：
Figure BDA0002382368900000333
实施例A12：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-乙氧基-5-甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000334
步骤1：3-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000335
向3,5-二羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(3.0g，16.4mmol)和K2CO3(4.52g，32.8mmol)在DMF(30mL)中的混合物溶液中添加CH3I(2.45g，17.3mmol)。然后将混合物在室温搅拌72h，在减压下浓缩。向残余物中添加EA(100mL)，用水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(200-300目，洗脱液：PE:EA＝5:1)纯化以给出呈白色固体的产物(1.1g，34％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+197.1。
步骤2：3-乙氧基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000341
向3-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.1g，5.6mmol)和K2CO3(1.05g，6.7mmol)在DMF(30mL)中的混合物溶液中添加C2H5I(1.55g，11.2mmol)。然后将混合物在室温搅拌16h，在减压下浓缩。向残余物中添加EA(100mL)，用水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出产物(1.2g，95.2％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+225.1。
步骤3：3-乙氧基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸
Figure BDA0002382368900000342
将3-乙氧基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.2g，5.4mmol)和NaOH(3.6mL，3N)在THF(5mL)和H2O(1mL)中的混合物溶液在室温搅拌16h，并且然后加热至60℃持续2h。然后将混合物溶液用6N HCl酸化并用EA(20mL×3)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈黄色固体的产物(1.1g，97.8％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+211.1。
步骤4：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-乙氧基-5-甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000343
然后，按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由3-乙氧基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸合成实施例A12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.69(s,2H),6.07(d,J＝16.8Hz,1H),5.64(d,J＝10.6Hz,1H),4.59-4.39(m,1H),4.19-3.91(m,4H),3.78(s,3H),3.36-3.23(m,2H),3.10-2.90(m,1H),2.70-2.52(m,1H),2.35-2.15(m,1H),2.03(s,3H),2.12-1.96(m,1H),1.97-1.52(m,3H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H)1.36-1.12(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+468.2。
实施例A13：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二乙氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000351
按照与实施例A11中的那些类似的操作，由3,5-二羟基-4-甲基苯甲酸甲酯合成实施例A13。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(dd,J＝16.6,10.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.66(s,2H),6.07(dd,J＝16.6,2.2Hz,1H),5.64(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.55-4.39(m,1H),4.15-3.96(m,6H),3.33-3.25(m,2H),3.08-2.90(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.31-2.15(m,1H),2.04(s,3H),2.10-1.96(m,1H),1.96-1.51(m,3H),1.36(t,J＝6.8Hz,6H),1.41-1.09(m,2H)。
实施例A14：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000352
按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由3,4,5-三甲氧基苯甲酸合成实施例A15。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(dd,J＝16.8,11.2Hz,1H),6.76(s,2H),6.73(br s,1H),6.07(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),5.64(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.54-4.42(m,1H),4.15-3.97(m,2H),3.79(s,6H),3.70(s,3H),3.33-3.26(m,2H),3.06-2.92(m,1H),2.62-2.50(m,1H),2.31-2.16(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.61-1.51(m,1H),1.34-1.16(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+470.2。
实施例A15：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000361
按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸合成实施例A15。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,2H),6.59(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,1.8Hz,1H),5.68(dd,J＝10.6,1.8Hz,1H),5.45(br s,2H),4.88-4.64(m,1H),4.14-4.04(m,2H),3.94(s,3H),3.50-3.40(m,2H),3.17-2.92(m,1H),2.75-2.26(m,2H),2.25-2.00(m,2H),1.85-1.73(m,1H),1.72-1.56(m,1H),1.54-1.41(m,1H),1.40-1.24(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+478.1。
实施例A16：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二溴-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000362
按照与实施例A1中的那些类似的操作，由3,5-二溴-4-甲基苯甲酸合成实施例A16。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(s,2H),6.85-6.73(m,1H),6.43(br s,2H),6.07(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),5.64(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.54-4.41(m,1H),4.15-3.93(m,2H),3.33-3.23(m,2H),3.07-2.92(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.53(s,3H),2.34-2.17(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.75-1.63(m,1H),1.60-1.47(m,1H),1.35-1.10(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+552.0。
实施例A17：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,4,5-三氯苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000363
按照与实施例A1中的那些类似的操作，由3,4,5-三氯苯甲酸合成实施例A17。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(s,2H),6.87-6.73(m,1H),6.62(brs,2H),6.55(br s,1H),6.08(dd,J＝16.6,1.8Hz,1H),5.64(dd,J＝10.4,1.8Hz,1H),4.55-4.41(m,1H),4.7-3.96(m,2H),3.35-3.20(m,2H),3.08-2.92(m,1H),2.69-2.50(m,1H),2.34-2.17(m,1H),2.10-1.96(m,1H),1.96-1.82(m,1H),1.77-1.64(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.36-1.12(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+482.1。
实施例A18：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-溴-3,5-二氯苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000371
按照与实施例A1中的那些类似的操作，由4-溴-3,5-二氯苯甲酸合成实施例A18。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,2H),6.96-6.73(m,1H),6.62(br s,2H),6.54(br s,1H),6.07(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.64(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),4.55-4.42(m,1H),4.16-3.98(m,2H),3.33-3.23(m,2H),3.07-2.92(m,1H),2.69-2.52(m,1H),2.35-2.16(m,1H),2.10-1.96(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.77-1.64(m,1H),1.62-1.47(m,1H),1.35-1.10(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+526.4。
实施例A19：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(呋喃-2-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000372
按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和呋喃-2-基硼酸合成实施例A19。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),6.87-6.84(m,1H),6.85(s,2H),6.80(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),6.56-6.53(m,1H),6.50(d,J＝3.2Hz,1H),6.07(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.64(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),4.92(br s,3H),4.57-4.42(m,1H),4.16-4.01(m,2H),3.76(s,6H),3.35-3.27(m,2H),3.07-2.92(m,1H),2.65-2.52(m,1H),2.34-2.17(m,1H),2.11-1.98(m,1H),1.98-1.84(m,1H),1.79-1.68(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.36-1.15(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+506.2。
实施例A20：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000381
按照与实施例A1中的那些类似的操作，由4-溴-3,5-二甲基苯甲酸合成实施例A20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,2H),6.79(dd,J＝16.2,10.6Hz,1H),6.07(dd,J＝16.2,1.6Hz,1H),5.64(dd,J＝10.6,1.6Hz,1H),4.55-4.41(m,1H),4.16-3.95(m,2H),3.38-3.22(m,2H),3.06-2.90(m,1H),2.64-2.50(m,1H),2.40(s,6H),2.32-2.15(m,1H),2.10-1.96(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.79-1.64(m,1H),1.63-1.47(m,1H),1.36-1.10(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+486.2。
实施例A21：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(1-甲基环丙基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000382
步骤1：3,5-二甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000383
向4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(3.1g，11.3mmol)在二噁烷(50mL)和饱和的K2CO3(50mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.3g，13.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(830mg，1.13mmol)，将反应气氛用N2交换三次，温热至90℃，搅拌约16h。冷却至环境温度，将混合物用EA(30mL×3)萃取，将合并的有机相用饱和的NaCl(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈黑色油状物的粗产物(4.0g)，将其通过硅胶柱色谱法(100-200目，洗脱液：PE:EA＝10:1)纯化以提供呈白色固体的产物(2.6g，97.7％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+237.1。
步骤2：3,5-二甲氧基-4-(1-甲基环丙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000391
向3,5-二甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(2.3g，9.75mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中添加CH2I2(13.1g，48.7mmol)，将反应冷却至0℃-5℃，搅拌约15min，向反应中逐滴添加ZnEt2(97.5mL，97.5mmol，1M在正己烷中)，将反应缓慢温热至环境温度，搅拌约16h。将CH2I2(6.0g，22.4mmol)添加到反应中，将反应在环境温度再搅拌约16h。将反应在减压下浓缩以去除溶剂，将残余物在EA(30mL)与饱和的NH4Cl(30mL)之间分配，将水相用EA(30mL×3)萃取，将合并的有机相用饱和的NaCl(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(200-300目，洗脱液：PE:EA＝10:1)纯化以给出呈黄色油状物的产物(1.8g，65.7％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+251.1。
步骤3：3,5-二甲氧基-4-(1-甲基环丙基)苯甲酸
Figure BDA0002382368900000392
向3,5-二甲氧基-4-(1-甲基环丙基)苯甲酸甲酯(1.8g，7.20mmol)在THF(30mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(1.52g，36.0mmol)，将反应温热至60℃持续约6h。将反应冷却至环境温度，在减压下浓缩以去除THF，将残余物用3N HCl调节至pH值2-3，将水相用EA(30mL×3)萃取，将合并的有机相用饱和的NaCl(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈黄色固体的粗产物(1.5g，88.3％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+237.1。
步骤4：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(1-甲基环丙基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000393
然后，按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由3,5-二甲氧基-4-(1-甲基环丙基)苯甲酸合成实施例A21。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.78(dd,J＝16.4,10.4Hz,1H),6.73(br s,1H),6.69(s,2H),6.06(d,J＝16.4Hz,1H),5.63(d,J＝10.4Hz,1H),4.53-4.42(m,1H),4.15-3.97(m,2H),3.79(s,6H),3.32-3.25(m,2H),3.05-2.90(m,1H),2.64-2.50(m,1H),2.34-2.15(m,1H),2.10-1.96(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.77-1.66(m,1H),1.61-1.50(m,1H),1.35-1.19(m,1H),1.18(s,3H),0.68-0.59(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+494.2。
实施例22：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000401
步骤1：4-氯-3,5-二甲氧基苯胺
Figure BDA0002382368900000402
经10min向3,5-二甲氧基苯胺(20.0g，130mmol)在AcOH(50mL)中的溶液中按份添加NCS(17.0g，130mmol)。将混合物在室温搅拌16h。将反应倒入DCM(200mL)和H2O(200mL)中，将有机相用饱和的NaCl(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以给出粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝12:1)纯化以给出所希望的呈白色固体的产物(3.2g，13.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.96(s,2H),5.28(s,2H),3.71(s,6H),MS(ESI,m/e)[M+1]+188.1。
步骤2：2-氯-5-碘-1,3-二甲氧基苯
Figure BDA0002382368900000403
在0℃-5℃向4-氯-3,5-二甲氧基苯胺(2.0g，10.70mmol)在H2O(30mL)和浓H2SO4(3.0mL)中的溶液中添加NaNO2(1.11g，16.04mmol)在水(6.0mL)中的溶液，将反应在0℃-5℃搅拌约30min，在80℃将溶液添加到KI(7.11g，42.80mmol)和I2(1.36g，5.35mmol)在H2O(30mL)和浓H2SO4(3.0mL)中的预先温热的混合物中，将所得混合物在80℃搅拌约30min。允许反应冷却至环境温度，添加饱和的Na2S2O3(100mL)以将反应淬灭。将混合物用EA(30mL×3)萃取，将合并的有机相用饱和的NaCl(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(200-300目，洗脱液：PE:EA＝10:1)纯化以给出呈白色固体的产物(2.1g，65.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.09(s,2H),3.84(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+298.9。
步骤3：4-氯-3,5-二甲氧基苯甲酸
Figure BDA0002382368900000411
在-78℃向2-氯-5-碘-1,3-二甲氧基苯(2.2g，7.38mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加n-BuLi(5.5mL，8.86mmol，1.6M在己烷中)，将反应在-78℃搅拌约30min，在用无水CaCl2干燥之后将CO2鼓入反应中。将反应在-78℃搅拌约30min，然后温热至环境温度，在减压下浓缩以去除溶剂，使残余物在EA(50mL)与水(20mL)之间分配，将水相用3N HCl调节至pH值2-3，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和的NaCl(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈淡黄色固体的粗产物(2.0g，99.0％)。MS(ESI)m/e[M+1]+217.1。
步骤4：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000412
然后，按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由4-氯-3,5-二甲氧基苯甲酸合成实施例A22。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.87(s,2H),6.79(dd,J＝16.4,10.4Hz,1H),6.73(br s,1H),6.07(dd,J＝16.4,2.0Hz,1H),5.64(d,J＝10.4Hz,1H),4.54-4.42(m,1H),4.15-3.99(m,2H),3.85(s,6H),3.34-3.25(m,2H),3.06-2.92(m,1H),2.64-2.50(m,1H),2.32-2.16(m,1H),2.11-1.97(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.63-1.51(m,1H),1.36-1.14(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+474.1。
实施例A23：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-溴-3-氯-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000421
步骤1：4-氨基-3-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000422
将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(9.06g，50mmol)和NCS(7.34g，55mmol)在CH3CN(50mL)中的混合物溶液在室温搅拌16h。将混合物溶液用饱和的NaHCO3(50mL)和饱和的NaCl(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈黄色固体的粗产物(10.2g，94.4％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+216.0。
步骤2：4-溴-3-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000423
向4-氨基-3-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.16g，10.0mmol)在CH3CN(120mL)和水(12mL)中的溶液中添加CuBr2(3.04g，13.6mmol)和亚硝酸叔丁酯(2.0mL，17.0mmol)。将所得混合物溶液温热至60℃，搅拌约1h。将反应混合物冷却至环境温度并在EA(150mL)与水(30mL)之间分配，将有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出棕色油状物，将其通过硅胶柱色谱法(200-300目，洗脱：EA:PE＝0-30％)纯化，以给出呈白色固体的的产物(5.3g，84.8％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+278.9和280.9。
步骤2：4-溴-3-氯-5-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0002382368900000424
向4-溴-3-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.5g，8.9mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加NaOH(6.0mL，3N)，将反应在回流搅拌持续约2h。将反应在减压下浓缩以去除EtOH，将残余物用3N HCl调节至pH值1-2，将水相用EA(50mL×3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈白色固体的粗产物(2.16g，91.3％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+264.9和266.9。
步骤3：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-溴-3-氯-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000431
然后，按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由4-溴-3-氯-5-甲氧基苯甲酸合成实施例23。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(d,J＝1.2Hz,1H),7.19(d,J＝1.2Hz,1H),6.85-6.74(m,1H),6.36(br s,1H),6.07(dd,J＝16.4,1.8Hz,1H),5.64(dd,J＝10.4,1.8Hz,1H),5.08(br s,2H),4.54-4.42(m,1H),4.16-3.98(m,2H),3.89(s,3H),3.34-3.24(m,2H),3.06-2.92(m,1H),2.64-2.51(m,1H),2.35-2.16(m,1H),2.10-1.96(m,1H),1.96-1.82(m,1H),1.78-1.65(m,1H),1.62-1.50(m,1H),1.37-1.12(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+522.1和524.0。
实施例A24：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二氯-4-环丙基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000432
按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二氯苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(一种来自A18的中间体)和环丙基硼酸合成实施例A24。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,2H),6.85-6.73(m,1H),6.59(br s,1H),6.07(dd,J＝16.6,2.2Hz,1H),5.64(dd,J＝10.6,2.2Hz,1H),4.54-4.42(m,1H),4.15-3.97(m,2H),3.33-3.26(m,2H),3.06-2.92(m,1H),2.64-2.50(m,1H),2.34-2.16(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.84-1.79(m,1H),1.75-1.64(m,1H),1.59-1.48(m,1H),1.32-1.18(m,2H),1.19-1.10(m,2H),0.76-0.69(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+488.1。
实施例A25：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,4,5-三甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000441
步骤1：4-溴-3,5-二甲基苯甲酸
Figure BDA0002382368900000442
向NaOH(40mL，25％在H2O中)的溶液中添加4-溴-3,5-二甲基苄腈(2.0g，9.52mmol)，将反应温热至95℃，搅拌约17h。冷却至环境温度，将溶液用12N HCl调节至pH值1-2，将固体通过过滤收集以给出呈白色固体的粗产物(2.3g，99.0％)。MS(ESI)m/e[M+1]+228.3和230.3。
步骤2：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,4,5-三甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000443
然后，按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(一种来自A20的中间体)和甲基硼酸合成实施例A25。将NaBH4用于还原步骤。将MsOH用于氰基水解步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,2H),6.66-6.49(m,2H),6.25(d,J＝16.4Hz,1H),5.66(d,J＝10.8Hz,1H),5.55-5.00(m,2H),4.84-4.67(m,1H),4.19-3.96(m,2H),3.47-3.38(m,2H),3.14-2.94(m,1H),2.65-2.50(m,1H),2.31(s,6H),2.20(s,3H),2.12-2.02(m,1H),1.90-1.75(m,2H),1.73-1.55(m,1H),1.54-1.40(m,1H),1.35-1.22(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+422.2。
实施例A26：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000444
步骤1：4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000451
向4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(10.0g，45.3mmol)在MeOH(120mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(10mL)，将反应在60℃搅拌约16h。将反应冷却至环境温度，在减压下浓缩以去除溶剂，将残余物在EA(80mL)与H2O(20mL)之间分配，将有机相用饱和的NaHCO3(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈棕色固体的粗产物(9.8g，92.2％)。MS(ESI)m/e[M+1]+236.0。
步骤2：4-氨基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000452
向4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(4.7g，20.0mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液中添加DMAC(10mL)和NCS(2.94g，22.0mmol)，将反应温热至70℃，搅拌约2h。将反应冷却至环境温度，在减压下浓缩以去除CH3CN，将残余物用EA(80mL)稀释，将溶液用H2O(20mL×5)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(200-300目，洗脱液PE:EA＝4:1)纯化以给出呈黄色固体的产物(4.8g，89.0％)。MS(ESI)m/e[M+1]+270.0。
步骤3：4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000453
向4-氨基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(2.4g，8.92mmol)在CH3CN(50mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加CuBr2(2.79g，12.49mmol)，然后在室温将亚硝酸叔丁酯(1.56g，15.2mmol)逐滴添加到反应中，将反应温热至60℃，搅拌约2h。将反应冷却至室温，在减压下浓缩以去除大部分溶剂，将残留混合物用DCM(20mL×2)萃取，将合并的有机层浓缩并通过硅胶柱色谱法(100-200目，洗脱液：EA:DCM＝1:4)纯化以给出呈黄色固体的产物(2.5g，84.5％)。
步骤4：4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
Figure BDA0002382368900000461
向4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(2.5g，8.9mmol)在MeOH(30mL)和THF(20mL)中的溶液中添加NaOH(20mL，3N在水中)，将反应在室温搅拌约1h。将反应在减压下浓缩以去除有机溶剂，将所得溶液冷却至0℃-5℃，用3N HCl调节至pH值1-2，将固体通过过滤收集以给出呈浅粉色固体的产物(1.6g，62.6％)。MS(ESI)m/e[M-1]-316.8和318.8。
步骤5：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000462
然后，按照与实施例A1中的那些类似的操作，由4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸合成实施例A26。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(s,1H),6.84-6.74(m,1H),6.60(br s,3H),6.07(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.64(dd,J＝10.5,2.2Hz,1H),4.55-4.40(m,1H),4.15-3.97(m,2H),3.30-3.25(m,2H),3.06-2.92(m,1H),2.68-2.52(m,1H),2.34-2.16(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.97-1.83(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.62-1.50(m,1H),1.35-1.15(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+576.1和578.1。
实施例A27：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000463
按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑合成实施例A27。将NaBH4用于还原步骤。将MsOH用于氰基水解步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),6.87(s,2H),6.80(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),6.75(brs,1H),6.52(s,1H),6.07(dd,J＝17.0,2.4Hz,1H),5.64(d,J＝10.4Hz,1H),4.54-4.43(m,1H),4.18-4.00(m,2H),3.80(s,6H),3.35-3.20(m,2H),3.10-2.91(m,1H),2.67-2.53(m,1H),2.35-2.17(m,1H),2.12-1.98(m,1H),1.98-1.84(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.38-1.26(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+506.2。
实施例A28：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(苯硫-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000471
按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和苯硫-3-基硼酸合成实施例A28。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.44(m,2H),7.19(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),6.84(s,2H),6.83-6.73(m,2H),6.07(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),5.64(d,J＝11.6Hz,1H),4.57-4.42(m,1H),4.18-4.01(m,2H),3.73(s,6H),3.33-3.27(m,2H),3.08-2.92(m,1H),2.65-2.52(m,1H),2.35-2.17(m,1H),2.10-1.86(m,2H),1.82-1.68(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.36-1.25(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+522.2。
实施例A29：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-环丙基-3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000472
按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(一种来自A20的中间体)和环丙基硼酸合成实施例29。将NaBH4用于还原步骤。将MsOH用于氰基水解步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.10(m,2H),6.56(dd,J＝16.8,10.8Hz,1H),6.38-6.20(m,2H),5.93-5.59(m,3H),4.84-4.68(m,1H),4.20-3.96(m,2H),3.60-3.32(m,2H),3.14-2.94(m,1H),2.90-2.42(m,3H),2.35-2.20(m,6H),2.17-2.00(m,2H),1.93(d,J＝6.6Hz,2H),1.87-1.57(m,2H),1.46(d,J＝6.6Hz,2H),1.38-1.23(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+448.2。
实施例A30：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000481
实施例A30是当制备实施例A29时的副产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(br s,2H),7.20-7.00(s,4H),6.56(dd,J＝16.8,10.8Hz,1H),6.26(d,J＝16.8Hz,1H),5.83-5.58(m,2H),4.88-4.65(m,1H),4.22-3.96(m,2H),3.56-3.38(m,2H),3.14-2.99(m,1H),2.74-2.58(m,1H),2.36(s,6H),2.35-2.24(m,1H),2.22-1.99(m,2H),1.91-1.59(m,2H),1.57-1.42(m,1H),1.41-1.22(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+408.2。
实施例A31：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000482
按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸合成实施例A31。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80(s,2H),6.69(br s,1H),6.57(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.27(d,J＝16.8Hz,1H),5.68(d,J＝10.6Hz,1H),5.35(br s,2H),4.87-4.70(m,1H),4.21-4.02(m,2H),3.80(s,6H),3.55-3.40(m,2H),3.17-2.98(m,1H),2.72-2.56(m,1H),2.56-2.33(m,1H),2.22(s,3H),2.20-2.02(m,1H),2.10(s,3H),1.90-1.60(m,2H),1.57-1.45(m,1H),1.44-1.32(m,1H),1.32-1.20(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+535.2。
实施例A32：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000491
步骤1：4-(3-氨基甲酰基-2-(3,5-二甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002382368900000492
向4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol，按照与实施例A2中的那些类似的操作从4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备。将NaBH4用于还原步骤)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(50mg)，将混合物在H2气氛下在室温搅拌约3h。然后将反应加热至50℃，搅拌约50h。将固体过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出呈棕色固体的粗产物(100mg，99.0％)。MS(ESI)m/e[M+1]+570.2。
然后按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(3-氨基甲酰基-2-(3,5-二甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯合成实施例A32。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.68(s,2H),6.65(br s,1H),6.56(dd,J＝16.6,10.6Hz,1H),6.25(d,J＝16.6Hz,1H),5.66(d,J＝10.6Hz,1H),5.34(br s,2H),4.85-4.65(m,1H),4.20-3.97(m,4H),3.82(s,6H),3.60-3.33(m,5H),3.14-2.95(m,1H),2.67-2.30(m,3H),2.19-2.00(m,2H),1.97-1.75(m,2H),1.73-1.59(m,1H),1.53-1.20(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+524.2。
实施例A33：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-环丙基-3-乙氧基-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000501
步骤1：4-溴-3,5-二羟基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000502
向4-溴-3,5-二羟基苯甲酸(50.0g，214.6mmol)在甲醇(500mL)中的溶液中添加SOCl2(20mL)，将反应混合物在60℃搅拌约3h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物倒入甲醇(100mL)和H2O(100mL)中，将溶液在室温搅拌约1h，将沉淀物过滤，收集并在真空中干燥以提供呈白色固体的产物(55.0g，99.0％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+246.9和248.9。
步骤2：4-溴-3-乙氧基-5-羟基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000503
向4-溴-3,5-二羟基苯甲酸甲酯(10.0g，40.5mmol)在DMF(110mL)中的溶液中添加K2CO3(11.2g，81.0mmol)和碘乙烷(3.55mL，44.5mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌约16h。添加EA(300mL)，将混合物用H2O(100mL×2)和饱和的NaCl(100mL)洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(200-300目，洗脱液：PE:EA＝10:1)纯化以提供呈白色固体的产物(2.3g，20.6％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+275.0和277.0。
步骤3：4-溴-3-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000504
向4-溴-3-乙氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(2.3g，8.36mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加K2CO3(2.3g，16.73mmol)和碘甲烷(1.78g，12.55mmol)，将反应在环境温度搅拌约60h。添加EA(50mL)，将混合物用H2O(30mL×3)和饱和的NaCl(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供呈白色固体的产物(2.4g，96.0％)。
步骤4：4-环丙基-3-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000511
向4-溴-3-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.3g，7.96mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(2.15g，23.88mmol)、K2CO3(4.4g，31.83mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.16g，1.59mmol)，将反应气氛用N2交换三次，温热至80℃并搅拌约20h。冷却至环境温度，将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩以去除1,4-二噁烷。将所得混合物用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机相用H2O(20mL)洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(100-200目，洗脱液：PE:EA＝2:1)纯化以提供呈白色固体的产物(1.8g，90.5％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+251.1。
步骤5：4-环丙基-3-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0002382368900000512
向4-环丙基-3-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1.8g，7.20mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加3N NaOH(10mL)，将混合物在环境温度搅拌约3h。将混合物在减压下浓缩以去除甲醇。将残余物用3N HCl调节至pH值2-3。将沉淀物通过过滤收集并在真空中干燥以给出呈白色固体的产物(1.0g，58.6％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+237.1。
步骤6：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-环丙基-3-乙氧基-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000513
然后，按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由4-环丙基-3-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸合成实施例A33。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.78(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),6.72(br s,1H),6.66(s,1H),6.65(s,1H),6.06(dd,J＝2.4,16.8Hz,1H),5.63(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),4.53-4.42(m,1H),4.14-3.91(m,4H),3.75(s,3H),3.33-3.25(m,2H),3.06-2.91(m,1H),2.64-2.50(m,1H),2.31-2.15(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.96-1.83(m,2H),1.78-1.66(m,1H),1.62-1.50(m,1H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H),1.30-1.14(m,2H),1.07-1.01(m,2H),0.79-0.72(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+494.2。
实施例A34：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000521
步骤1：3-溴-5-甲氧基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000522
将3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(13.0g，50mmol)、1,1,1-三氟-N-(4-甲氧基苯基)-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(22g，60mmol)和TEA(10.0g，100mmol)在DCM(200mL)中的混合物溶液在室温搅拌16h。然后将混合物溶液浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EA:PE＝1:10-1:5)纯化以给出呈白色固体的产物(18.7g，95.5％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+392.9和394.9。
步骤2：3-甲氧基-4,5-二甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000523
在氮气气氛下，将3-溴-5-甲氧基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(3.93g，10mmol)、甲基硼酸(3.0g，50mmol)、Pd(dppf)Cl2(731mg，1mmol)和Cs2CO3(6.5g，20mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物溶液在90℃搅拌16h，然后将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EA:PE＝0-30％)纯化以给出呈白色固体的产物(1.5g，77.3％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+195.1。
步骤3：3-甲氧基-4,5-二甲基苯甲酸
Figure BDA0002382368900000531
将3-甲氧基-4,5-二甲基苯甲酸甲酯(2.7g，13.9mmol)和NaOH(3N，10mL)在乙醇(30mL)中的混合物溶液在80℃搅拌2h。然后在真空中去除乙醇，将残余物通过2N HCl酸化，用EA(20mL×3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈白色固体的产物(1.78g，70.4％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+181.1。
步骤4：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000532
然后，按照与实施例A1中的那些类似的操作，由3-甲氧基-4,5-二甲基苯甲酸合成实施例A34。将Pd/C用于还原步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.81(s,1H),6.56(dd,J＝16.0,10.0Hz,1H),6.26(d,J＝16.0Hz,1H),5.71(d,J＝10.0Hz,1H),4.86-4.68(m,1H),4.22-3.99(m,2H),3.84(s,3H),3.54-3.41(m,2H),3.16-2.98(m,1H),2.74-2.58(m,1H),2.56-2.34(m,1H),2.30(s,3H),2.17(s,3H),2.16-2.02(m,2H),1.90-1.75(m,1H),1.74-1.59(m,1H),1.57-1.43(m,1H),1.42-1.28(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+438.2。
实施例A35：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000533
步骤1：4-(3-氨基甲酰基-2-(3-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002382368900000534
将4-(2-(4-溴-3-氯-5-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(568mg，1.0mmol，来自实施例A23的中间体)、甲基硼酸(90mg，1.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)和K2CO3(276mg，2.0mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物溶液在N2气氛下在90℃搅拌16h。将反应冷却至环境温度并在减压下浓缩以去除二噁烷，将残余物溶解于DCM(50mL)中。将有机相用水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈黄色固体的产物(470mg，93.4％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+504.4。
步骤2：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000541
然后按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(3-氨基甲酰基-2-(3-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯合成实施例A35。1H NMR(400MHz,CDCl3))δ7.15(s,1H),6.88(s,1H),6.57(dd,J＝16.6,10.2Hz,1H),6.26(d,J＝16.6Hz,1H),5.70(d,J＝10.2Hz,1H),4.85-4.69(m,1H),4.18-4.00(m,2H),3.86(s,3H),3.51-3.41(m,2H),3.15-2.98(m,1H),2.75-2.57(m,1H),2.57-2.32(m,1H),2.31(s,3H),2.24-2.00(m,2H),1.88-1.75(m,1H),1.74-1.58(m,1H),1.56-1.42(m,1H),1.42-1.28(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+458.1。
实施例A36：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-氯-4-环丙基-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000542
按照与实施例A35中的那些类似的操作，由4-(2-(4-溴-3-氯-5-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自实施例A23的中间体)和环丙基硼酸合成实施例A36。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ7.11(d,J＝0.8Hz,1H),7.04(d,J＝0.8Hz,1H),6.86-6.71(m,1H),6.07(dd,J＝17.0,2.2Hz,1H),5.64(dd,J＝12.0,2.2Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.15-3.85(m,2H),3.78(s,3H),3.33-3.24(m,2H),3.06-2.91(m,1H),2.68-2.50(m,1H),2.32-2.15(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.82-1.65(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.35-1.12(m,2H),1.00-0.91(m,2H),0.86-0.79(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+484.1。
实施例A37：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-环戊基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000551
步骤1：4-(环戊-1-烯-1-基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000552
将4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.0g，3.64mmol)、环戊-1-烯-1-基硼酸(1.24g，10.92mmol)、Pd(OAc)2(408mg，1.82mmol)、t-Bu3P(10％在己烷中，10mL)和K3PO4(2.32g，10.92mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物在N2下加热至100℃持续两天。将混合物过滤，并且将滤液浓缩以获得粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EA:PE＝1:10)纯化以提供呈黄色固体的产物(240mg，25.2％)。MS(ESI)m/e[M+1]+263.2。
步骤2：4-环戊基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000553
将4-(环戊-1-烯-1-基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(240mg，0.92mmol)和Pd(OH)2/C(50mg，10％w/w)在MeOH(20mL)和DCM(20mL)中的混合物在H2气氛下在室温搅拌16h。将混合物过滤，并且将滤液浓缩以给出呈黄色固体的产物(180mg，75％)。MS(ESI)m/e[M+1]+265.2。
步骤3：4-环戊基-3,5-二甲氧基苯甲酸
Figure BDA0002382368900000554
将4-环戊基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(500mg，1.89mmol)和LiOH·H2O(398mg，9.47mmol)在THF(10mL)和H2O(10mL)中的混合物加热至回流持续4h。将混合物冷却至环境温度并在减压下浓缩，将残余物用浓HCl调节至pH值1-2并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈黄色固体的产物(350mg，74.0％)。MS(ESI)m/e[M+1]+251.2。
步骤4：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-环戊基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000561
然后，按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由4-环戊基-3,5-二甲氧基苯甲酸合成实施例A37。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(dd,J＝16.6,10.4Hz,1H),6.73(br s,1H),6.72(s,2H),6.06(dd,J＝16.6,2.0Hz,1H),5.64(dd,J＝10.4Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.15-3.98(m,2H),3.76(s,6H),3.65-3.55(m,1H),3.33-3.24(m,2H),3.05-2.90(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.95-1.64(m,8H),1.62-1.50(m,3H),1.35-1.12(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+508.3。
实施例A38：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000562
步骤1：3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000563
将4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.0g，3.64mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(2.3mL，18.2mmol)和CuI(693mg，3.64mmol)在DMF(10mL)中的混合物加热至100℃持续16h。将混合物过滤，并且将滤液浓缩以给出粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EA:PE＝1:10)纯化以提供呈灰白色固体的产物(820mg，83.2％)。MS(ESI)m/e[M+1]+265.0。
步骤2：3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸
Figure BDA0002382368900000571
将3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.5g，5.68mmol)和LiOH·H2O(1.2g，28.4mmol)在THF(20mL)和H2O(20mL)中的混合物溶液加热至回流持续4h。将混合物冷却至环境温度并在减压下去除THF，将残余物用浓HCl调节至pH值1-2并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈黄色固体的产物(1.2g，84.5％)。
步骤3：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000572
然后，按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸合成实施例A38。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.93(s,2H),6.79(dd,J＝16.7,11.2Hz,1H),6.72(br s,1H),6.07(dd,J＝16.7,2.0Hz,1H),5.64(d,J＝11.2Hz,1H),4.55-4.45(m,1H),4.15-4.02(m,2H),3.84(s,6H),3.32-3.25(m,2H),3.08-2.95(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.62-1.50(m,1H),1.35-1.20(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+508.2。
实施例A39：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-环己基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000573
按照与实施例A37中的那些类似的操作，由4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯和环己-1-烯-1-基硼酸合成实施例A39。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.78(dd,J＝15.8,10.6Hz,1H),6.71(br s,1H),6.70(s,2H),6.06(dd,J＝15.8,1.8Hz,1H),5.63(d,J＝10.6Hz,1H),4.52-4.40(m,1H),4.15-3.97(m,2H),3.76(s,6H),3.32-3.28(m,2H),3.25-3.12(m,2H),3.05-2.92(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.34-2.15(m,1H),2.11-1.95(m,3H),1.95-1.85(m,1H),1.80-1.62(m,3H),1.60-1.50(m,1H),1.49-1.40(m,2H),1.38-1.13(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+522.2。
实施例A40：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(2,6-二甲氧基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000581
按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由2,6-二甲氧基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-甲酸(在没有Pd(OH)2/C还原步骤的情况下从4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯和环己-1-烯-1-基硼酸制备的中间体)合成实施例A40。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(dd,J＝16.6,10.4Hz,1H),6.72(s,2H),6.06(d,J＝16.6Hz,1H),5.63(d,J＝10.6Hz,1H),5.45-5.40(m,1H),4.52-4.40(m,1H),4.15-3.92(m,2H),3.71(s,6H),3.35-3.25(m,2H),3.05-2.92(m,2H),2.60-2.52(m,1H),2.32-2.16(m,1H),2.15-1.97(m,4H),1.95-1.85(m,1H),1.80-1.50(m,5H),1.35-1.15(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+520.2。
实施例A41：(E)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-苯乙烯基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000582
按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(E)-4,4,5,5-四甲基-2-苯乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷合成实施例A41。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.48(m,3H),7.42-7.34(m,3H),7.28-7.22(m,1H),6.83(s,2H)6.82-6.72(m,2H),6.07(dd,J＝16.4,2.0Hz,1H),5.64(d,J＝10.8Hz,1H),4.54-4.44(m,1H),4.17-4.01(m,2H),3.88(s,6H),3.31-3.25(m,2H),3.07-2.93(m,1H),2.69-2.52(m,1H),2.32-2.19(m,1H),2.11-1.96(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.63-1.54(m,1H),1.37-1.18(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+542.2。
实施例A42：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-苯乙基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000591
步骤1：4-(3-氨基甲酰基-2-(3,5-二甲氧基-4-苯乙基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002382368900000592
向(E)-4-(3-氨基甲酰基-2-(3,5-二甲氧基-4-苯乙烯基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自实施例41的中间体，130mg，0.22mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg)，将反应混合物用H2交换三次，温热至65℃，搅拌约4h。进行过滤，将滤液在真空中浓缩以提供呈无色油状物的产物(100mg，76.7％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+590.3。
步骤2：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-苯乙基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000593
然后按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(3-氨基甲酰基-2-(3,5-二甲氧基-4-苯乙基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯合成实施例A42。1H NMR(DMSO-d6)δ7.30-7.24(m,2H),7.20-7.13(m,3H),6.84-6.72(m,2H),6.70(m,2H),6.07(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),5.64(d,J＝10.8Hz,1H),4.54-4.43(m,1H),4.15-3.99(m,2H),3.75(s,6H),3.31-3.26(m,2H),3.07-2.93(m,1H),2.90-2.82(m,2H),2.74-2.66(m,2H),2.64-2.53(m,1H),2.32-2.17(m,1H),2.12-1.97(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.63-1.52(m,1H),1.36-1.13(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+544.2。
实施例A43：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(1-苯基乙烯基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000601
按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和4,4,5,5-四甲基-2-(1-苯基乙烯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷合成实施例A43。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(DMSO-d6)δ7.31-7.19(m,5H),6.83(s,2H),6.82-6.77(m,1H),6.76(br s,1H),6.07(d,J＝16.8Hz,1H),5.95(s,1H),5.64(d,J＝10.8Hz,1H),5.11(s,1H),4.56-4.43(m,1H),4.18-4.01(m,2H),3.65(s,6H),3.33-3.25(m,2H),3.08-2.92(m,1H),2.65-2.52(m,1H),2.36-2.19(m,1H),2.12-1.86(m,2H),1.81-1.69(m,1H),1.66-1.52(m,1H),1.38-1.16(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+542.2。
实施例A44：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(1-苯基乙基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000602
按照与实施例A42中的那些类似的操作，由4-(3-氨基甲酰基-2-(3,5-二甲氧基-4-(1-苯基乙烯基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯合成实施例A44。1H NMR(DMSO-d6)δ7.26-7.18(m,4H),7.14-7.07(m,1H),6.83-6.69(m,4H),6.06(d,J＝16.4Hz,1H),5.63(d,J＝10.0Hz,1H),4.76(q,J＝7.2Hz,1H),4.54-4.41(m,1H),4.15-3.97(m,2H),3.70(s,6H),3.32-3.26(m,2H),3.05-2.91(m,1H),2.63-2.52(m,1H),2.33-2.16(m,1H),2.10-1.84(m,2H),1.62(d,J＝7.2Hz,1H),1.60-1.50(m,5H),1.35-1.13(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+544.2。
实施例A45：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-环丙基-3-异丙氧基-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000611
步骤1：4-溴-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000612
向4-溴-3,5-二羟基苯甲酸(11.6g，50.0mmol)在DMF(150mL)中的溶液中添加CH3I(14.2g，100.0mmol)和K2CO3(20.7g，150.0mmol)，将反应在环境温度搅拌约60h。将反应通过水(500mL)淬灭，将混合物用EA(200mL)萃取。将有机层用水(100mL×2)洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(100-200目，洗脱液：PE:EA＝5:1)纯化以给出呈白色固体的产物(1.7g，13.1％)。MS(ESI)m/e[M+1]+260.9和262.9。
步骤2：4-溴-3-异丙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000613
向4-溴-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(800mg，3.07mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加2-氯丙烷(585mg，6.15mmol)、K2CO3(2.13g，15.38mmol)和KI(100mg，0.60mmol)，将混合物加热至70℃，搅拌约16h。将反应冷却至环境温度并用EA(80mL)和H2O(50mL)分配。将有机层用水(30mL×2)和盐水(20mL)洗涤，浓缩以给出呈浅黄色油状物的粗产物(800mg，86.1％)。
步骤3：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-环丙基-3-异丙氧基-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000621
然后，按照与实施例A33中的那些类似的操作，由4-溴-3-异丙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯合成实施例A45。1H NMR(DMSO-d6)δ6.79(dd,J＝16.4,10.6Hz,1H),6.71(br s,1H),6.65(s,1H),6.64(s,1H),6.07(dd,J＝16.4,2.2Hz,1H),5.64(d,J＝10.6Hz,1H),4.59-4.43(m,2H),4.15-3.98(m,2H),3.74(s,3H),3.31-3.25(m,2H),3.05-2.91(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.30-2.16(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.96-1.84(m,2H),1.77-1.67(m,1H),1.61-1.51(m,1H),1.34-1.15(m,8H),1.06-1.00(m,2H),0.78-0.70(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+508.3。
实施例A46：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(1-羟基乙基)-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000622
按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷合成作为副产物(羟基基团从腈基团的水解步骤引入)的实施例A46。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(DMSO-d6)δ6.79(dd,J＝16.4,10.6,Hz,1H)),6.74(br s,1H),6.73(s,2H),6.06(dd,J＝16.4,2.0Hz,1H),5.64(d,J＝10.6Hz,1H),5.25-5.15(m,1H),4.53-4.42(m,1H),4.32(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),4.15-3.98(m,2H),3.78(s,6H),3.31-3.25(m,2H),3.06-2.91(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.31-2.15(m,1H),2.10-1.84(m,2H),1.78-1.67(m,1H),1.62-1.51(m,1H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H),1.35-1.14(m,2H)。MS(ESI)m/e[M-17]+466.2。
实施例A47：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-溴-3-氯-5-乙氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000631
步骤1：3-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000632
向3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(19.7g，100mmol)和碳酸钾(41.4g，300mmol)在DMF(500mL)中的溶液中添加碘乙烷(15.5g，100mmol)。将混合物在室温搅拌16h。去除溶剂，将H2O(100mL)添加到残余物中。将固体通过过滤收集并蒸发以给出灰色固体(19.0g，84.4％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+226.1。
步骤2：4-氨基-3-乙氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002382368900000633
向3-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(10.0g，44.4mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(3.0g)。在氢气的保护下，将混合物在室温搅拌16h。通过过滤去除固体，并将滤液蒸发以给出呈无色油状物的产物(8.0g，93.2％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+196.1。
步骤3：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-溴-3-氯-5-乙氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000634
然后，按照与实施例A23中的那些类似的操作，由4-氨基-3-乙氧基苯甲酸甲酯合成实施例A47。1H NMR(DMSO-d6)δ7.30(s,1H),7.17(s,1H),6.85-6.73(m,1H),6.07(d,J＝16.7Hz,1H),5.64(d,J＝10.5Hz,1H),4.57-4.37(m,1H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),4.05-3.98(m,2H),3.33-3.22(m,2H),3.06-2.90(m,1H),2.70-2.50(m,1H),2.30-2.17(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.63-1.50(m,1H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),1.32-1.14(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+536.1。
实施例A48：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-氯-4-环丙基-5-乙氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000641
步骤1：4-(2-(3-氯-4-环丙基-5-乙氧基苯基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002382368900000642
向4-(2-(4-溴-3-氯-5-乙氧基苯基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.53mmol，来自实施例A47的中间体)、环丙基硼酸(55mg，63.6mmol)和K3PO4(374mg，1.76mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(30mg，0.04mmol)。将混合物在90℃搅拌16h。将反应用EA(100ml)和H2O(100ml)淬灭，将有机相用饱和的NH4Cl(50mL)和饱和的NaCl(100ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并蒸发以给出呈黑色固体的粗产物(200mg，72.2％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+526.2。
步骤2：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-氯-4-环丙基-5-乙氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000643
然后按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-(2-(3-氯-4-环丙基-5-乙氧基苯基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯合成实施例A48，将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(CDCl3)δ7.14(s,1H),6.86(s,1H),6.63-6.52(m,1H),6.26(d,J＝16.6Hz,1H),5.68(d,J＝10.3Hz,1H),5.63-5.43(br s,1H),4.86-4.66(m,1H),4.20-3.99(m,3H),3.61-3.36(m,2H),3.13-2.95(m,1H),2.72-2.44(m,2H),2.31-2.25(m,1H),2.17-1.96(m,4H),1.51-1.38(m,3H),1.38-1.16(m,4H),1.04-0.90(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+498.2。
实施例A49：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-氯-5-乙氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000651
按照与实施例A48中的那些类似的操作，由4-(2-(4-溴-3-氯-5-乙氧基苯基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和甲基硼酸合成实施例A49。1H NMR(CDCl3)δ7.14(s,1H),6.87(s,1H),6.66-6.53(m,2H),6.27(d,J＝16.7Hz,1H),5.68(d,J＝10.7Hz,1H),4.86-4.66(m,1H),4.20-3.95(m,3H),3.64-3.36(m,2H),3.10-2.97(m,1H),2.72-2.44(m,2H),2.31(s,3H),2.14-2.02(m,2H),1.87-1.73(m,1H)1.7-1.58(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)1.38-1.16(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+472.2。
实施例A50：2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000652
在0℃向丙炔酸(175mg，2.5mmol)在DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加草酰二氯(1.0mL)，将溶液在0℃搅拌2h。去除溶剂并将残余物溶解于DCM(2.0mL)中，将溶液添加到2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(200mg，0.5mmol，来自实施例A1的中间体)和TEA(150mg，1.5mmol)在DCM(30mL)中的混合物中，将反应在室温搅拌3h。将有机相用饱和的NaHCO3(100mL)和饱和的NaCl(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物通过pre-TLC(DCM:MeOH＝50:1)纯化以提供产物(5mg，2.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.71(s,2H),4.52-4.46(m,1H),4.40-4.31(m,1H),4.31-4.22(m,1H),4.17-4.01(m,1H),3.78(s,6H),3.33-3.25(m,2H),3.16-3.09(m,1H),2.71-2.57(m,1H),2.31-2.16(m,1H),2.03(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.84-1.70(m,1H),1.67-1.53(m,1H),1.40-1.18(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+452.2。
实施例A51：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-乙烯基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000661
向7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(250mg，0.48mmol，来自实施例6的中间体)在二噁烷(5mL)和1MK2CO3(2.5mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(149mg，0.96mmol)和Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)，将反应气氛用N2交换三次，温热至90℃并搅拌约17h。冷却至环境温度，将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(100-200目，洗脱液：DCM:MeOH＝30:1)纯化以给出粗产物(100mg)，将其通过pre-HPLC进一步纯化以提供产物(50mg，22.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.89(dd,J＝18.0,12.0Hz,1H),6.84-6.66(m,4H),6.12-6.07(m,2H),5.64(d,J＝11.2Hz,1H),5.39(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),4.55-4.40(m,1H),4.15-3.97(m,2H),3.82(s,6H),3.32-3.25(m,2H),3.08-2.90(m,1H),2.65-2.52(m,1H),2.33-2.16(m,1H),2.10-1.85(m,2H),1.80-1.67(m,1H),1.64-1.51(m,1H),1.37-1.14(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+466.2。
实施例A52：7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-环丙基-3,5-双(甲氧基-d3)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000662
按照与实施例A2中的那些类似的操作，由4-溴-3,5-二羟基苯甲酸甲酯和CD3I合成实施例A52。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.78(dd,J＝16.8,10.8Hz,1H),6.73(br s,1H),6.67(s,2H),6.06(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),5.64(d,J＝10.8Hz,1H),4.54-4.40(m,1H),4.15-3.97(m,2H),3.50-3.20(m,3H),3.05-2.90(m,1H),2.63-2.52(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.10-1.81(m,3H),1.77-1.10(m,3H),1.02-0.90(m,2H),0.82-0.68(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+486.2。
实施例A52a和A52b：(S或R)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-环丙基-3,5-双(甲氧基-d3)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(R或S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-环丙基-3,5-双(甲氧基-d3)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000671
通过手性制备型HPLC分离两种对映异构体A52a(较快的异构体)和A52b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在约4.2min的保留时间洗脱出较快的对映异构体。在约5.5min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体。
Figure BDA0002382368900000672
将A52a指定为(S)-构型并且将A52b指定为(R)-构型：
Figure BDA0002382368900000673
实施例B1：7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000681
按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由5-氨基-3-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(来自实施例A7的中间体)和3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(参考：WO2014173289A1)合成实施例B1。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,2H),6.62(s,1H),6.39-6.24(m,1H),6.14-6.03(m,1H),5.68-5.58(m,1H),4.45-4.35(m,2H),4.34-3.80(m,3H),3.33-3.20(m,1H),3.08-2.88(m,2H),2.44(s,3H),2.14-2.00(m,1H),1.81-1.66(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+434.1。
实施例B2：7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000682
按照与实施例B1中的那些类似的操作，由5-氨基-3-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(来自实施例A2的中间体)合成实施例B2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.84(s,1H),6.83(s,1H),6.75(br s,1H),6.36-6.27(m,1H),6.10-6.05(m,1H),5.67-5.60(m,1H),4.45-3.95(m,5H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.32-3.25(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.84-1.67(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+490.1和492.1。
实施例B3：7-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000683
按照与实施例B1中的那些类似的操作，由5-氨基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(来自实施例A1的中间体)合成实施例B3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.76(br s,1H),6.70(s,2H),6.37-6.26(m,1H),6.11-6.03(m,1H),5.68-5.59(m,1H),4.42-4.33(m,1H),4.32-4.25(m,0.5H),4.20-4.14(m,0.5H),4.12-4.06(m,0.5H),4.04-3.95(m,1H),3.90-3.84(m,0.5H),3.78(s,6H),3.33-3.25(m,2H),3.05-2.90(m,1H),2.36-2.23(m,1H),2.15-2.05(m,1H),2.03(s,3H),1.83-1.69(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+426.2。
实施例C1：7-丙烯酰基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-e]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000691
按照与实施例A1中的那些类似的操作，由5-氨基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(来自实施例A1的中间体)和叔丁基-3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸酯(参考：WO2014173289)合成实施例C1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.87-6.79(m,1H),6.73(s,2H),6.63-6.52(m,1H),6.20-6.05(m,1H),5.72-5.60(m,1H),4.75-4.60(m,1H),4.25-4.05(m,1H),4.02-3.85(m,1H),3.78(s,6H),3.75-3.65(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.17-3.06(m,1H),3.05-2.92(m,1H),2.03(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+411.9。
实施例C2：7-丙烯酰基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-e]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000692
按照与实施例A2和C1中的那些类似的操作，由3,4,5-三甲氧基苯甲酸合成实施例C2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.78(s,2H),6.56(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),6.15-6.06(m,1H),5.70-5.61(m,1H),4.71-4.60(m,1H),4.22-4.06(m,1H),4.00-3.75(m,7H),3.69(s,3H),3.52-3.43(m,1H),3.42-3.34(m,1H),3.33-3.24(m,1H),3.15-3.04(m,1H),3.03-2.90(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+427.8。
实施例D1：7-丙烯酰基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-八氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000701
按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由5-氨基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(来自实施例A1的中间体)和叔丁基-3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(参考：WO2014173289)合成实施例D1。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(DMSO-d6)δ6.94-6.77(m,1H),6.72(s,2H),6.20-6.06(m,1H),5.75-5.64(m,1H),4.46-4.37(m,1H),3.79(s,6H),3.76-3.63(m,3H),3.35-3.26(m,2H),3.24-3.15(m,1H),2.40-2.39(m,1H),2.16-2.06(m,1H),2.03(s,3H),2.00-1.94(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+426.2。
实施例D2：7-丙烯酰基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-d]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000702
实施例D2是当制备实施例D1时的副产物。1H NMR(DMSO-d6)δ6.88(dd,J＝16.5,10.6Hz,1H),6.73(s,2H),6.55(br s,1H),6.13(dd,J＝16.5,2.0Hz,1H),5.71(d,J＝10.6Hz,1H),4.73-4.53(m,1H),4.33-4.11(m,2H),3.78(s,6H),3.70-3.59(m,1.5H),3.31-3.18(m,1H),3.18-3.07(m,0.5H),2.99-2.84(m,0.5H),2.77-2.63(m,0.5H),2.30-2.16(m,1H),2.03(s,3H),1.92-1.73(m,1H),1.49-1.27(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+426.2。
实施例E1：7-(丙烯酰胺基甲基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000711
步骤1：2-(2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮
Figure BDA0002382368900000712
向1,3-二氧代异吲哚啉-2-钾(125.0g，678.1mmol)在DMF(500mL)中的溶液中添加1-氯丙烷-2-酮(57g，594.0mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌约60h。将反应混合物倒入冰水(1.0L)中，将所得混合物搅拌约1h。将沉淀物通过过滤收集并在真空中干燥以提供呈白色固体的产物(101.2g，81.3％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+203.9。
步骤2：2-(4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
Figure BDA0002382368900000713
将2-(2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(101.0g，500.0mmol)在1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(400mL)中的溶液在70℃加热约16h。冷却至环境温度，添加PE(200mL)，将混合物在环境温度搅拌1h。通过过滤收集沉淀物。将固体放入500ml圆底烧瓶中，添加HOAc(120mL)，将混合物在环境温度搅拌40min并过滤，将滤液浓缩以去除HOAc。将残余物从EA(150mL)中重结晶以给出呈黄色固体的产物(18g，14.0％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+258.9。
步骤3：2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-7-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure BDA0002382368900000714
向2-(4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g，4.0mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中添加5-氨基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(1.0g，4.0mmol，来自实施例A1的中间体)和HOAc(2.0mL)，将反应混合物在95℃搅拌约16h。将反应混合物冷却至环境温度并在减压下浓缩。将残余物从EA(25mL)中重结晶以提供呈棕色固体的产物(1.15g，65.5％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+454.1。
步骤4：7-(氨基甲基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure BDA0002382368900000721
向2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-7-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(1.1g，2.43mmol)在DCM(20mL)和甲醇(10mL)中的溶液中按份添加NaBH4(460mg，12.13mmol)，将反应在环境温度搅拌1h。将EtOH(30mL)和水合肼(20mL)添加到上述溶液中，然后在90℃加热约16h。冷却至环境温度，将混合物浓缩以去除有机溶剂，然后添加EtOH(20mL)和水合肼(10mL)，将所得混合物在105℃加热约6h。冷却至环境温度，浓缩以去除EtOH，将所得混合物用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机相浓缩并通过硅胶柱色谱法(100-200目，洗脱液：DCM:MeOH＝20:1)纯化以提供呈白色固体的产物(300g，37.8％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+327.3。
步骤5：N-((3-氰基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基)丙烯酰胺
Figure BDA0002382368900000722
向7-(氨基甲基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(150mg，0.46mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(230mg，2.30mmol)和丙烯酰氯(83mg，0.92mmol)，将混合物在环境温度搅拌约20min。将混合物用DCM(20mL)稀释，用H2O(10mL×2)和饱和的NaCl(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈黄色固体的粗产物(150mg，85.8％)。
步骤5：7-(丙烯酰胺基甲基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000731
将N-((3-氰基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基)丙烯酰胺(150mg，0.39mmol)溶解于MsOH(5.0mL)中，将溶液在80℃搅拌约2.5h。冷却至约0℃，用3N NaOH将混合物的pH调节至约14，将所得混合物用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和的NaCl(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出粗产物(180mg)，将其通过pre-TLC(DCM:MeOH＝25:1)纯化以给出产物(70mg，44.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(t,J＝5.8Hz,1H),6.76(br s,1H),6.74(s,2H),6.28(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.12(d,J＝17.0Hz,1H),5.63(d,J＝10.2Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),3.83-3.74(m,1H),3.79(s,6H),3.45-3.37(m 1H),3.36-3.26(m,2H),2.08-1.90(m,2H),2.03(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+400.2。
实施例F1：7-(7-丙烯酰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000732
按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由5-氨基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(来自实施例A1的中间体)和2-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(参考：WO2014173289)合成实施例F1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.83-6.72(m,1H),6.70(br s,1H),6.69(s,2H),6.04(dd,J＝16.8,2.3Hz,1H),5.62(dd,J＝10.6,2.3Hz,1H),4.14-4.04(m,1H),3.78(s,6H),3.50-3.42(m,2H),3.40-3.35(m,2H),3.27-3.20(m,2H),2.63-2.53(m,1H),2.03(s,3H),2.00-1.76(m,5H),1.75-1.65(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.45-1.35(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+494.3。
实施例G1：7-(3-丙烯酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000741
按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由5-氨基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(来自实施例A1的中间体)和8-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(参考：WO2014173289)合成实施例G1。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.84-6.73(m,1H),6.71(s,2H),6.06(d,J＝16.4Hz,1H),5.63(d,J＝10.8Hz,1H),4.32-4.16(m,1H),3.95-3.80(m,3H),3.78(s,6H),3.45-3.30(m,2H),3.20-3.00(m,1H),2.77-2.56(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.15-2.05(m,1H),2.03(s,3H),2.02-1.95(m 2H),1.93-1.69(m,2H),1.40-1.30(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+508.2。
实施例H1：7-(2-丙烯酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002382368900000742
按照与实施例A2中的那些类似的操作，在没有Suzuki反应步骤的情况下，由5-氨基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(来自实施例A1的中间体)和6-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(参考：WO2014173289)合成实施例H1。将NaBH4用于还原步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.71(s 1H),6.70(s 1H),6.55(brs,1H),6.32-6.18(m,1H),6.10-6.00(m,1H),5.68-5.58(m,1H),4.28-4.23(m,1H),4.15-4.10(m,0.5H),4.08-4.00(m,1H),4.00-3.92(m,2H),3.88-3.82(m,0.5H),3.78(s,6H),3.30-3.17(m,2H),2.32-2.20(m,3H),2.15-2.05(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.80-1.70(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+466.2。
表I中列出了WO2014173289A1中的一些化合物。
Figure BDA0002382368900000743
Figure BDA0002382368900000751
Figure BDA0002382368900000761
Btk激酶酶促测定
在基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法的测定中，测试本文公开的化合物对Btk激酶(aa2-659，Carna Biosciences)的抑制。在如下反应混合物中在384孔低容量黑色板中进行测定，该反应混合物含有Btk激酶、30μM ATP、0.4μM肽底物和在含有50mMTris pH 7.4、10mM MgCl2、2mM MnCl2、0.1mM EDTA、1mM DTT、0.005％Tween-20、20nM SEB和0.01％BSA的缓冲液中的系列稀释化合物。将激酶与化合物在室温孵育60分钟，并通过添加ATP和肽底物引发反应。在室温反应60分钟之后，根据制造商的说明书(CisBio Bioassays)添加等体积的终止/检测溶液。终止/检测溶液含有在如下缓冲液中的Eu3+穴状化合物缀合的小鼠单克隆抗体(PT66)抗磷酸酪氨酸和XL665缀合的链霉亲和素，该缓冲液含有50mMHEPES pH 7.0、800mM KF、20mM EDTA和0.1％BSA。将板密封并在室温孵育1小时，并在PHERAstar FS读板器(BMG Labtech)上记录TR-FRET信号(在337nm波长处的激发的情况下在665nm处的荧光发射与在620nm处的发射的比率)。肽底物的磷酸化导致抗磷酸酪氨酸抗体与生物素化的肽底物结合，这将荧光供体(Eu3+穴状化合物)置于受体(链霉亲和素-XL665)的附近，从而导致从供体荧光团(在620nm处)到受体荧光团(在665nm处)的高度的荧光共振能量转移。对Btk激酶活性的抑制导致TR-FRET信号的减少。每种化合物的IC50来源于通过Graphpad Prism软件将数据拟合到四参数逻辑方程。
生化激酶选择性
Tec的IC50确定：除了以下修改外，Tec测定的方案与Btk测定类似：1)在激酶反应中使用280μM ATP和0.083ug/ml聚-GT底物；2)反应缓冲液不含有SEB。
EGFR的IC50确定：除了以下修改外，EGFR测定的方案与Btk测定类似：1)在激酶反应中使用20μM ATP、0.72μM TK底物-生物素(一种酪氨酸激酶的通用底物)和系列稀释化合物(最终浓度为4.76％DMSO)；2)反应缓冲液含有50mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％Brij-35、2.5mM DTT和0.1％BSA；3)终止/检测溶液缓冲液含有25mM HEPES pH7.38、400mM KF、50mM EDTA、0.01％Triton-X100和0.1％BSA。
Btk pY223细胞测定
Btk pY223细胞测定是旨在确定Tyr223处的磷酸化Btk的内源水平的基于HTRF的测定。Tyr223的自磷酸化是Btk的完全激活所必需的。使用Ramos细胞(CRL-1596，ATCC)与Btk pY223测定试剂盒(63ADKPEG，Cisbio)进行测定。
简言之，将Ramos细胞在含有0.5％FBS的RPMI1640中血清饥饿过夜。然后，在CO2培养箱中将细胞与各种浓度的感兴趣的化合物一起孵育3小时。孵育之后，将细胞用1mM过钒酸盐(PV)或Na3VO4(OV)刺激20min。然后，将细胞收集并在室温用1x裂解缓冲液裂解10min(试剂盒中提供4x裂解缓冲液)。通过将抗Btk-d2和抗pBtk-K稀释在检测缓冲液(试剂盒中提供)中来制备1x抗体混合物。将18μl的细胞裂解物转移至预加载有2μl/孔的1x抗体混合物的OptiPlate-384测定板(6005620，Perkin Elmer)中。在轻轻混合和短暂旋转之后，将板密封并在室温避光保持18小时。在兼容的HTRF读数器(PHERAstar FS，BMG)上在两个不同波长(665nm和620nm)测量荧光发射。基于对665nm和620nm处的信号强度之间的比率的抑制来计算化合物的效力。使用GraphPad Prism软件使用S形剂量-反应函数计算IC50值。
化合物对Rec-1血癌系中肿瘤细胞增殖的影响
在此研究中使用MCL细胞系(Rec-1)。细胞从原始购买的第30代内贮藏的冷冻原料中恢复。在37℃在5％CO2的潮湿气氛中，将细胞维持在补充有10％胎牛血清/FBS(ThermoScientific)；100单位/ml青霉素(Gibco)和0.1mg/ml链霉素(Gibco)的RPMI-1640中。
使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定法(Promega)来确定Rec-1细胞中化合物的生长抑制活性。优化96孔板的每孔接种的细胞数，以确保在6天处理期间对数生长。用10点稀释系列将细胞一式三份地处理。在对化合物暴露6天后，取出100μl细胞培养基，并向细胞培养物中添加30ul的CellTiter-Glo试剂。将混合物在定轨摇床上摇动2分钟以确保细胞裂解，随后在室温孵育10分钟以允许发光信号的发展和稳定，该发光信号对应于ATP的量并因此对应于代谢活性细胞的量。使用PHERAstar FS读数器(BMG)测量发光信号。用GraphPadPrism软件确定细胞活力的平均IC50值。
细胞Btk占据测定
细胞Btk占据测定是基于ELISA的测定，其旨在确定抑制剂对内源Btk的占据。被占据的Btk蛋白失去其激酶活性，并且该占据阻止其他抑制剂与激酶位点结合。使用Z-138细胞(CRL-3001，ATCC)进行测定。检测探针是内部开发的。
简言之，用递增浓度的每种化合物处理Z-138细胞(1x106个细胞/孔)3小时，洗涤，裂解，并加载到用检测探针预固定的ELISA板上。孵育过夜之后，将板用PBST洗涤3次。通过Btk抗体(611116，BD)检测探针缀合的Btk蛋白，随后通过二级抗体(w4021，Promega)检测。基于对OD450 nm和OD550 nm处的信号强度之间的比率的抑制来计算化合物的效力。使用GraphPad Prism软件使用S形剂量-反应函数计算IC50值。
测试如本文公开的代表性化合物并发现其抑制激酶Btk、Btk在Tyr-223处的自磷酸化、Rec-1细胞系中的增殖，并且细胞Btk占据测定的IC50值在亚纳摩尔至10微摩尔的范围内。
表II 代表性化合物的测定数据
Figure BDA0002382368900000781
Figure BDA0002382368900000791
Figure BDA0002382368900000801
Figure BDA0002382368900000811
ND-没有数据
表III.
Figure BDA0002382368900000812
在小鼠中在生物化学测定、细胞测定、药效学评价和在大鼠中在药代动力学评价中测试了本发明的实施例和在WO2014173289A1中披露的化合物。将结果显示于表II、IV和图1A至2B中。表II出人意料地证明这些化合物对Btk具有高亲和力并且对Tec和EGFR两者具有相对较低的亲和力(>100倍选择性)，例如化合物A1a、A2a、A5、A6a、A8、A11、A18、A20、A22、A33、A34、A36、A46和C1，已发现其中大多数在分子中具有三取代的苯基环和哌啶环(特别是N-取代的丙烯酰基哌啶环)的特定组合。
相比之下，在WO2014173289A1中披露的化合物167#或167*以及169#或169*也带有三取代的苯基环(其中取代基R1是甲氧基)与右侧的另一个苯基环的组合。这些化合物确实表现出对Btk的高的或可比的抑制活性，并且相对于Tec对Btk表现出良好的选择性。然而，相比于EGFR它们对Btk显示出不佳的选择性，较低的细胞效力、药效学特性和口服生物利用度。WO2014173289A1中的具有在顶部苯基环和右侧的哌啶环上的二取代基的组合的化合物174对Btk显示出低亲和力并且对Tec几乎没有显示出选择性。
从WO2014173289A1中的化合物167和169开始，诸位发明人还制备了两种类似物A14和A15，其在分子中具有三取代苯基环和哌啶环的不同组合。然而，如本说明书的表II中所示，两种化合物对Btk都显示出不佳的亲和力。
体内小鼠PD测定
将ICR小鼠随机分配到不同的组，每组4只小鼠。如所示用不同剂量水平的化合物处理小鼠，并在给药后4小时使用二氧化碳实施安乐死。通过口服灌胃(p.o.)给予处理。对于外周血单核细胞(PBMC)和脾脏制备，从安乐死的小鼠收集小鼠脾脏并将其在蛋白质裂解缓冲液中研磨。用蛋白质裂解缓冲液裂解小鼠血液。将样品在4℃离心15分钟。将上清液转移到新管中，并使用BCA蛋白质分析确定蛋白质浓度。用中性抗生物素蛋白包被96孔板并与生物素化的探针一起孵育。添加细胞裂解物或重组人Btk蛋白样品，并将板在4℃孵育过夜。将板用PBST洗涤并用封闭缓冲液封闭1小时。添加一级抗Btk兔多克隆抗体并孵育2小时，并且添加二级抗兔-HRP抗体并孵育1小时。按照标准ELISA方案使用TMB作为底物，使用酶标仪读取OD450 nm。基于标准曲线计算PBMC或脾脏裂解物中未被占据的Btk蛋白的量，并表示为媒介物处理的动物的量的百分比。
结果
通过与化合物176相比的Btk占据测定评估化合物A1a、A2a、A6a、167*和169*的PD活性，该测定基于药物暴露之后与Btk蛋白共价键合的直接定量而设计。如图1A和1B中所示，A1a和A2a在PBMC和脾脏两者中都比176更有效。A6a显示出与176相似的活性。然而，在PBMC和脾脏两者中当与176相比，167*和169*的效力低2-3倍(图2A和2B)。
大鼠药代动力学研究
具有颈静脉导管的8周龄雄性Sprague Dawley大鼠购自SKILLS Model AnimalResearch Technology Co.,Ltd(北京，中国)。涉及动物的所有程序均根据BeiGene的机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)进行。将化合物溶解于32％DMA、36％乙醇和32％丙二醇中用于静脉内(IV)注射，并悬浮于0.5％(w/v)甲基纤维素(MC)溶液中用于口服灌胃(PO)。在处理前将大鼠禁食过夜直至给药后4小时，并将其分成两组，每组中3只动物。第一组经由尾静脉以1mg·kg-1单次IV注射化合物进行给予。在给药前、给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h和24h经由颈静脉导管将血液样品(约0.15mL)收集到EDTA凝血管中。第二组分别以5mg·kg-1单次PO给药进行给予。在给药前、给药后15min、30min、1h、2h、4h、8h和24h收集血液样品。将所有全血通过以3000g离心10min处理获得血浆。将血浆样品收集并保持在-30℃以下。通过LC-MS/MS方法确定化合物在血浆中的浓度。
结果
在如表IV中所示的大鼠PK研究中，与化合物167*相比，A1a、A2a和A11b表现出较低的血浆清除率值、较高的Cmax、AUC和口服生物利用度。
表IV 大鼠PK结果
Figure BDA0002382368900000831

Claims (25)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0002382368890000011
或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
L是键、CH2、NR12、O或S；
R1是卤素、杂烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、饱和的或不饱和的杂环基、杂芳基、炔基、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15或-NR13SO2R14，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和饱和的或不饱和的杂环基任选地被至少一个取代基R16取代；
n是2、3或4的整数；
每个R2独立地是卤素、烷基、-S-烷基、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15或-NR13SO2R14；
R4a和R4b各自独立地是氢、卤素、杂烷基、烷基、烯基、环烷基、饱和的或不饱和的杂环基、杂芳基、炔基、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15或-NR13SO2R14，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和饱和的或不饱和的杂环基任选地被至少一个取代基R16取代；
R5a和R5b各自独立地是氢、卤素、杂烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、饱和的或不饱和的杂环基、杂芳基、炔基、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15或-NR13SO2R14，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和饱和的或不饱和的杂环基任选地被至少一个取代基R16取代；
R6a和R6b各自独立地是氢、卤素、杂烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、饱和的或不饱和的杂环基、杂芳基、炔基、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15或-NR13SO2R14，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和饱和的或不饱和的杂环基任选地被至少一个取代基R16取代；或者
其中(R4a和R5a)或(R4a和R5b)或(R4b和R5a)或(R4b和R5b)或(R5a和R6a)或(R5a和R6b)或(R5b和R6a)或(R5b和R6b)与它们所附接的原子一起可以形成稠环，该稠环选自任选地被至少一个取代基R16取代的环烷基、饱和的或不饱和的杂环、芳基和杂芳基环；
R12是H或烷基；
R13、R14和R15各自独立地是H、杂烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、饱和的或不饱和的杂环基、芳基或杂芳基；其中(R13和R14)和/或(R14和R15)与它们所附接的一个或多个原子一起，各自可以形成环，该环选自任选地被至少一个取代基R16取代的环烷基、饱和的或不饱和的杂环、芳基和杂芳基环；
R16是卤素、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烯基、经取代的或未经取代的炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的杂环基、氧代、-CN、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCO2Rb、-SO2Ra、-SO2芳基、-NRaSO2NRbRc或-NRaSO2Rb，其中Ra、Rb和Rc独立地是氢、卤素、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的烯基、经取代的或未经取代的炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的杂环基，其中(Ra和Rb)和/或(Ra和Rb)与它们所附接的原子一起可以形成环，该环选自环烷基、饱和的或不饱和的杂环、芳基和杂芳基环。
2.权利要求1的化合物，其中L是键。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R1是卤素、烷基、烯基、环烷基、芳基、饱和的杂环基、杂芳基或-OR13，其中该烷基、烯基、环烷基和杂芳基任选地被至少一个取代基R16取代；优选地R1是烷基或环烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中n是2。
5.权利要求4的化合物，其中R2之一处于苯基环的3位，且另一个R2处于苯基环的5位，其中R2是任选地部分或完全氘代的。
6.权利要求5的化合物，其中R2在其每次出现时是卤素、烷基或-O-烷基，其中该烷基基团或部分是任选地部分或完全氘代的。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4a、R5a、R5b、R6a和R6b是氢；并且R4b是烷基或饱和的杂环基，其中该烷基和饱和的杂环基任选地被至少一个取代基R16取代。
8.权利要求7的化合物，其中R4a、R5a、R5b、R6a和R6b是氢；并且R4b是含有氮原子的饱和的杂环基，该氮原子任选地被丙烯酰基或丙炔酰基取代。
9.权利要求8的化合物，其中在R4b的定义中的该饱和的杂环基的氮原子被丙烯酰基取代。
10.权利要求8或9的化合物，其中在R4b的定义中的该饱和的杂环基是选自以下的单环的环：氮杂环丁烷、吡咯、哌啶、氮杂环庚烷(azapane)和氮杂环辛烷(azocane)环；或者选自以下的螺或桥接双环的环：氮杂双环辛烷基、氮杂螺壬烷基和氮杂螺庚烷基。
11.权利要求1-6中任一项的化合物，其中(R4a和R5a)或(R4a和R5b)或(R4b和R5a)或(R4b和R5b)或(R5a和R6a)或(R5a和R6b)或(R5b和R6a)或(R5b和R6b)与它们所附接的原子一起形成稠环，该稠环选自任选地被至少一个取代基R16取代的环烷基、饱和的或不饱和的杂环、芳基和杂芳基环。
12.权利要求11的化合物，其中(R4a和R5a)或(R4a和R5b)或(R4b和R5a)或(R4b和R5b)或(R5a和R6a)或(R5a和R6b)或(R5b和R6a)或(R5b和R6b)与它们所附接的原子一起形成任选地被至少一个取代基R16取代的稠合的饱和的杂环。
13.权利要求12的化合物，其中该稠合的饱和的杂环是在该稠环的氮原子上任选地被取代基R16取代的氮杂环丁烷、吡咯、哌啶、氮杂环庚烷和氮杂环辛烷环，其中该取代基R16是丙烯酰基或丙炔酰基。
14.一种式(II)的化合物：
Figure FDA0002382368890000041
或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
Rx是卤素、烷基或-O-烷基，其中该烷基基团或部分是任选地部分或完全氘代的；
Ry是卤素、任选地被至少选自羟基或卤素的取代基取代的烷基或环烷基；并且
Rz是卤素、烷基或-O-烷基，其中该烷基基团或部分是任选地部分或完全氘代的。
15.权利要求14的化合物，其中
Rx是甲氧基、乙氧基、甲基、乙基或氯，其中该甲氧基、乙氧基、甲基、乙基是任选地部分或完全氘代的；
Ry是2-羟基乙基、三氟甲基、异丙基、环丙基、甲基、氯、溴或碘；并且
Rz是甲氧基、甲基或氯，其中该甲氧基或甲基是任选地部分或完全氘代的。
16.权利要求14的化合物，其中
Rx是甲氧基、乙氧基、甲基、氯、CD3、-CD2CD3、OCD3或-O-CD2CD3；
Ry是2-羟基乙基、CF3、异丙基、环丙基、甲基、氯、溴或碘；并且
Rz是乙氧基、甲氧基、甲基、乙基、氯或CD3、-CD2CD3、OCD3或-O-CD2CD3。
17.权利要求14的化合物，其中
Rx是甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、氯或OCD3；
Ry是2-羟基乙基、CF3、异丙基、环丙基、甲基、氯、溴或碘；
Rz是甲氧基、甲基、氯或OCD3。
18.权利要求14的化合物，其中
Rx是甲氧基或OCD3，Ry是环丙基或甲基；并且Rz是甲氧基或OCD3。
19.权利要求14的化合物，其中该化合物处于下式的(S)-构型
Figure FDA0002382368890000051
20.权利要求1的化合物，其选自：实施例编号A1、A1a、A1b、A2、A2a、A2b、A3、A4、A5、A6、A6a、A6b、A7、A8、A9、A10、A11、A11a、A11b、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A52a、A52b、B1、B2、B3、C1、C2、D1、D2、E1、F1、G1、H1、
Figure FDA0002382368890000052
Figure FDA0002382368890000061
21.一种药物组合物，其包含权利要求1-20中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。
22.一种通过向受试者给予权利要求1-20中任一项的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐来治疗该受试者的与不期望的Btk活性相关的疾病的方法。
23.一种通过向受试者给予权利要求1-20中任一项的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐来治疗该受试者的选自过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其两种或更多种的组合的疾病的方法。
24.一种通过向受试者给予权利要求1-20中任一项的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐来治疗该受试者的选自B细胞恶性肿瘤的B细胞增殖性疾病的方法。
25.权利要求24的方法，其中该B细胞增殖性疾病是B细胞恶性肿瘤，选自淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特样白血病(BL)或其两种或更多种的组合。
CN201880052263.3A 2017-08-12 2018-08-12 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂 Pending CN110997677A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2017/097291 2017-08-12
CN2017097291 2017-08-12
PCT/CN2018/100145 WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2018-08-12 BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110997677A true CN110997677A (zh) 2020-04-10

Family

ID=65362174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880052263.3A Pending CN110997677A (zh) 2017-08-12 2018-08-12 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂

Country Status (4)

Country Link
US (2) US11377449B2 (zh)
CN (1) CN110997677A (zh)
TW (1) TW201920179A (zh)
WO (1) WO2019034009A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6204568B2 (ja) 2013-04-25 2017-09-27 ベイジーン，リミテッド タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合複素環化合物
MX2016003292A (es) 2013-09-13 2016-06-24 Beigene Ltd Anticuerpos anti-muerte programada 1 y su uso como terapeuticos y diagnosticos.
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
CA3033827A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl )-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide,preparation, and uses thereof
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
AU2018290532A1 (en) 2017-06-26 2019-11-21 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
WO2021087086A1 (en) * 2019-10-30 2021-05-06 Biogen Ma Inc. Condensed pyridazine or pyrimidine as btk inhibitors
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
CA3160368A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Henan Zhiwei Biomedicine Co., Ltd. Substituted imidazolecarboxamide as bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007026720A1 (ja) * 2005-08-31 2007-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環ピラゾール誘導体
CN104884458A (zh) * 2013-04-25 2015-09-02 百济神州有限公司 作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792533A (fr) 1971-12-09 1973-06-08 Int Chem & Nuclear Corp Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation
JP2778921B2 (ja) 1994-11-18 1998-07-23 三共株式会社 イミダゾピラゾール誘導体
ES2222919T3 (es) 1999-08-27 2005-02-16 Abbott Laboratories Compuestos sulfonilfenilpirazoles utiles como inhibidores de cox-2.
SK3812002A3 (en) 1999-09-17 2003-09-11 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US20020094989A1 (en) 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
CA2433018A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Joel C. Barrish Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
CA2440211A1 (en) 2001-03-09 2002-09-19 Pfizer Products Inc. Benzimidazole anti-inflammatory compounds
WO2003004497A1 (fr) 2001-07-05 2003-01-16 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Compose heterocyclique
AU2003265585B2 (en) 2002-08-26 2008-07-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
BRPI0413005A (pt) 2003-07-29 2006-09-26 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna cinase
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
MX2007005643A (es) 2004-11-10 2008-03-13 Cgi Pharmaceuticals Inc Ciertas imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilaminas, metodo para su elaboracion y metodo de uso de las mismas.
JP2008524233A (ja) 2004-12-16 2008-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症性疾患、増殖性疾患および免疫介在性疾患の治療のためのｔｅｃファミリータンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なピリド−２−オン
BRPI0608252A2 (pt) 2005-03-10 2010-04-06 Cgi Pharmaceuticals Inc entidades quìmicas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, métodos utilizando as referidas entidades quìmicas e uso das referidas entidades quìmicas
WO2007027594A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
AU2006284900A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family of non-receptor tyrosine kinases
BRPI0617100A2 (pt) 2005-09-01 2011-07-12 Astellas Pharma Inc composto derivado de piridazinona, composição farmacêutica, método para previnir ou tratar uma doença e uso de um composto derivado de piridazinona
CN101421269A (zh) 2006-01-13 2009-04-29 环状药物公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
EP2865381A1 (en) 2006-05-18 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. ITK inhibitors for treating blood cell malignancies
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
WO2008033858A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
PE20081370A1 (es) 2006-09-11 2008-11-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
AR063946A1 (es) 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CA2664147A1 (en) 2006-10-06 2008-04-17 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
CA2668286C (en) 2006-11-03 2014-09-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
EP2125819B1 (en) 2007-03-21 2014-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
JP5600063B2 (ja) 2007-10-19 2014-10-01 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2426109B1 (en) 2007-10-23 2013-12-18 F. Hoffmann-La Roche AG Novel kinase inhibitors
WO2009077334A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives
EP2242749B1 (en) 2008-02-05 2013-04-10 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyridinones and pyridazinones
US8426424B2 (en) 2008-05-06 2013-04-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
CA2986640C (en) 2008-06-27 2019-03-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
BRPI0913879A2 (pt) 2008-07-02 2019-09-24 Hoffmann La Roche fenilpirazinonas como inibidores de quinase
ES2552681T3 (es) 2008-07-15 2015-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas
US20110224235A1 (en) 2008-07-16 2011-09-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
CN102066377B (zh) 2008-07-18 2014-11-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯基咪唑并吡嗪类
WO2010011837A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
KR101341876B1 (ko) 2008-09-05 2013-12-20 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 비가역 인히비터 디자인을 위한 알고리즘
WO2010051549A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
US20120028981A1 (en) 2008-11-05 2012-02-02 Principia Biopharma Inc. Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors
EP2365970B1 (en) 2008-11-12 2018-03-21 Gilead Connecticut, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
WO2010068788A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors
WO2010068806A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer
WO2010068810A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
PE20110819A1 (es) 2008-12-19 2011-11-02 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de carbazol carboxamida utiles como inhibidores de cinasa
US9266890B2 (en) 2009-01-06 2016-02-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP5497152B2 (ja) 2009-04-24 2014-05-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ブルトン型チロシンキナーゼの阻害薬
EP2424368B1 (en) 2009-04-29 2014-12-31 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
WO2010144647A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
WO2011019780A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
WO2011029043A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Heteroaryl btk inhibitors
HUE043522T2 (hu) 2009-09-04 2019-08-28 Biogen Ma Inc Bruton tirozinkináz inhibitorok
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP5832524B2 (ja) 2010-05-07 2015-12-16 ジーアイリード コネチカット インコーポレーテッドＧｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｉｎｃ． ピリドン及びアザピリドン化合物、並びにそれらの使用方法
WO2011152351A1 (ja) 2010-05-31 2011-12-08 小野薬品工業株式会社 プリノン誘導体
NZ772688A (en) 2010-06-03 2022-09-30 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
EP2582668B1 (en) 2010-06-16 2016-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
NZ605988A (en) 2010-06-23 2014-11-28 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
US20120053189A1 (en) 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
KR101837223B1 (ko) 2010-09-01 2018-03-09 질레드 코네티컷 인코포레이티드 피리디논/피라지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법
ES2537190T3 (es) 2010-09-01 2015-06-03 Gilead Connecticut, Inc. Piridazinonas, procedimiento de preparación y procedimientos de utilización de las mismas
WO2012135801A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
CA2760174A1 (en) 2011-12-01 2013-06-01 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors and uses thereof
US20140038989A1 (en) 2011-04-20 2014-02-06 Glaxo Group Limited Tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine as anti-tuberculosis compounds
AU2012257802A1 (en) 2011-05-17 2013-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
MX347040B (es) 2011-05-17 2017-04-10 Principia Biopharma Inc Inhibidores de tirosina-cinasas.
WO2012158810A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US9073947B2 (en) 2011-06-10 2015-07-07 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with BTK inhibitory activity
ES2548414T3 (es) 2011-07-08 2015-10-16 Novartis Ag Novedosos derivados de pirrolo pirimidina
MX2016003292A (es) 2013-09-13 2016-06-24 Beigene Ltd Anticuerpos anti-muerte programada 1 y su uso como terapeuticos y diagnosticos.
WO2015061752A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Pharmacyclics, Inc. Treatment using bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy
TW201607930A (zh) 2014-07-18 2016-03-01 百濟神州有限公司 作為ｔ７９０ｍ／ｗｔ－ｅｇｆｒ的選擇性和不可逆的激酶抑制劑的５－氨基－４－氨甲醯基－吡唑化合物及其用途
HRP20220738T1 (hr) 2014-08-11 2022-08-19 Acerta Pharma B.V. Terapijske kombinacije inhibitora btk, inhibitora pd-1 i/ili inhibitora pd-l1
EP3180343A1 (en) 2014-08-14 2017-06-21 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of ibrutinib
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
SG11201704808VA (en) 2014-12-18 2017-07-28 Principia Biopharma Inc Treatment of pemphigus
MA41265B1 (fr) 2014-12-24 2023-05-31 Principia Biopharma Inc Compositions pour administration de médicaments iléo-jéjunal.
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
US20190054090A1 (en) 2015-10-01 2019-02-21 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
CA3033827A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl )-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide,preparation, and uses thereof
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
MX2019012462A (es) 2017-04-20 2020-07-27 Adc Therapeutics Sa Terapia combinada.
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007026720A1 (ja) * 2005-08-31 2007-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環ピラゾール誘導体
CN104884458A (zh) * 2013-04-25 2015-09-02 百济神州有限公司 作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20200181150A1 (en) 2020-06-11
US11377449B2 (en) 2022-07-05
TW201920179A (zh) 2019-06-01
US20220298163A1 (en) 2022-09-22
WO2019034009A1 (en) 2019-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110997677A (zh) 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
CN111295384B (zh) 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN111153901B (zh) 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
CN109963842B (zh) 苯并咪唑类化合物激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2022174031A1 (en) Cdk inhibitors and methods of use thereof
JP2018514518A (ja) インドールアミンとしての新規５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類、及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ
CN105566321B (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
JP2017501234A (ja) グルタミナーゼの新規阻害剤
CN110698481A (zh) 杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮酰胺化合物
JP2023051962A (ja) ９，１０，１１，１２－テトラヒドロ－８ｈ－［１，４］ジアゼピノ［５’，６’：４，５］チエノ［３，２－ｆ］キノリン－８－オン化合物およびその使用
TWI762534B (zh) 作為ＰＩ３Ｋδ抑制劑的咪唑並[1,5-A]吡衍生物
CA3172498A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
JP2017507967A (ja) Ｐｅｒｋ阻害剤として作用する化合物
JP6924182B2 (ja) 縮合複素環化合物
RU2669696C2 (ru) КОНФОРМАЦИОННО ОГРАНИЧЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3K И mTOR
WO2016197078A1 (en) Compounds for the modulation of myc activity
EP3068391B1 (en) Aryl linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
CA3172830A1 (en) Potent and selective irreversible inhibitors of irak1
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
CN117136052A (zh) Cdk抑制剂和其使用方法
WO2023154426A1 (en) Cdk inhibitors and methods of use thereof
WO2023185986A1 (en) Bcl-xl inhibitors
CA3213823A1 (en) Selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase and uses thereof
CA3159250A1 (en) New compounds for treatment of diseases related to dux4 expression

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20230811