TW201618774A - 使用btk抑制劑透過調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤及其他疾病之方法 - Google Patents
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Abstract
在某些實施態樣中,本發明包括使用BTK抑制劑藉由調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤癌的治療方法,其包括巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節型T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。
Description
本申請案主張於2014年8月11日申請之美國臨時申請案案號62/035,818、2014年12月5日申請之美國臨時申請案案號62/088,069、2015年2月12日申請之美國臨時申請案案號62/115,539;以及2015年6月17日申請之美國臨時申請案案號62/181,167中的利益,彼等均以引用方式全部併入本文中。
在一些實施態樣中,本文揭示以布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑透過調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤及其他疾病之治療用途。
布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)為B細胞和骨髓細胞中之Tec家族非受體型蛋白激酶。BTK係由
pleckstrin(血小板及白血球C激酶基質及KSTR胺基酸串蛋白)同源區(PH)、Tec同源區(TH)、Src同源區3(SH3)、Src同源區2(SH2)、及酪胺酸激酶或Src同源區1(TK或SH1)區域所構成。BTK在藉由在成熟B細胞中的B細胞受體(BCR)及肥大細胞上的FCER1之參與所活化的訊息傳遞路徑中之功能係經確立。人的BTK之功能性突變會造成原發性免疫缺陷疾病(X-連鎖之無γ球蛋白血症),其特徵為B細胞發育具有祖B細胞和前B細胞階段之間的阻斷之缺陷。此結果為幾乎完全缺乏B淋巴細胞,造成所有種類血清免疫球蛋白的明顯下降。這些發現支持BTK在調控自體免疫性疾病中自體抗體的產生之關鍵角色。
BTK係表現於許多B細胞淋巴瘤及白血病中。其他對於功能不良B細胞具有重要角色之疾病係B細胞惡性疾病,如Hendriks等人於Nat.Rev.Cancer, 2014, 14,219-231中所述。經報導之BTK在調控B細胞增生及細胞凋亡的角色,指出BTK抑制劑在治療B細胞淋巴瘤的可能性。BTK抑制劑因此已被開發作為許多惡性疾病的可能治療,如D’Cruz等人於OncoTargets and Therapy 2013, 6,161-176中所述。
在許多實體腫瘤中,支持性微環境(主要是由腫瘤塊所組成)係為可使腫瘤存活的動力。腫瘤微環境通常定義為「細胞、可溶性因子、訊息傳遞分子、胞外基質、及機械性指示(mechanical cue),其會促進贅瘤轉形(neoplastic transformation)、支持腫瘤生長及侵入、防護
腫瘤於宿主免疫系統之外、培育(foster)治療抗性、及提供顯性轉移(dominant metastasis)可成長的棲位」之複雜混合物,如Swartz等人於Cancer Res.,2012, 72,2473中所述。雖然腫瘤表現之抗原應該被T細胞所辨識,但藉由免疫系統之腫瘤清除卻因微環境的免疫抑制而係罕見的。以例如化療來對付腫瘤細胞亦業經證明不足以克服微環境之保護效果。由此,迫切需要考量到微環境角色的更為有效之實體腫瘤治療的新穎方法。除此之外,新的研究方法亦可用於更為了解腫瘤微環境及發生在實體腫瘤細胞和微環境間之訊息傳導過程。
在一實施態樣中,本發明提供治療個體之過度增生性疾病之方法,其包含將治療有效量之BTK抑制劑投與需要彼之哺乳動物。
在一實施態樣中,本發明提供治療個體之白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌之方法,其包含將治療有效量之BTK抑制劑投與需要彼之哺乳動物。
在一實施態樣中,本發明提供治療人的實體腫瘤癌的方法,其包含投與治療有效劑量之BTK抑制劑,其中該劑量係有效抑制實體腫瘤癌的細胞及至少一微環境之間的訊息傳遞,該微環境選自由下列所組成之群組:巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節型T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制
細胞、調節型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。
在一實施態樣中,本發明提供治療人的實體腫瘤癌的方法,其包含投與治療有效劑量之BTK抑制劑,其中該劑量係有效通過血腦障壁和/或抑制實體腫瘤細胞及至少一微環境之間的訊息傳遞,該微環境選自由下列所組成之群組:巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節型T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。
在一實施態樣中,本發明提供BTK抑制劑,其用於過度增生性疾病的治療。
在一實施態樣中,本發明提供BTK抑制劑,其用於實體腫瘤癌的治療。
在一實施態樣中,本發明提供BTK抑制劑,其用於抑制實體腫瘤細胞及至少一微環境之間的訊息傳遞,該微環境係選自由下列組成之群組:巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節型T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。
在一實施態樣中,本發明提供BTK抑制劑,其用於實體腫瘤癌的治療,其中該BTK抑制劑抑制實體腫瘤細胞及至少一微環境之間的訊息傳遞,該微環境係選自由下列組成之群組:巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔
助型T細胞、胞毒型T細胞、調節型T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。
在一實施態樣中,本發明提供BTK抑制劑用於抑制實體腫瘤細胞及至少一微環境之間的訊息傳遞之用途,該微環境係選自由下列組成之群組:巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節型T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。
在一個實施態樣中,本發明包含組成物,其包含實體腫瘤細胞、BTK抑制劑或其代謝物、及至少一腫瘤微環境,該微環境係選自由下列組成之群組:巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節型T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。
在一個實施態樣中,本發明包含BTK抑制劑,其用於例如實體腫瘤癌之疾病的治療,其影響中樞神經系統且需要BTK抑制劑或其代謝物傳送通過血腦障壁。
在一個實施態樣中,本發明包含組成物,其包含BTK抑制劑,其用於例如實體腫瘤癌之疾病的治療,其影響中樞神經系統且需要BTK抑制劑或其代謝物傳送通過血腦障壁。
在一個實施態樣中,本發明包含BTK抑制
劑,其用於例如實體腫瘤癌之疾病的治療,影響中樞神經系統,且其中治療需要BTK抑制劑或其代謝物傳送通過血腦障壁,其中該BTK抑制劑抑制實體腫瘤細胞及至少一微環境之間的訊息傳遞,該微環境係選自由下列組成之群組:巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節型T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。
在一個實施態樣中,本發明包含組成物,其包含BTK抑制劑,其用於例如實體腫瘤癌之疾病的治療,影響中樞神經系統,且其中治療需要BTK抑制劑或其代謝物傳送通過血腦障壁,其中該BTK抑制劑抑制實體腫瘤細胞及至少一微環境之間的訊息傳遞,該微環境係選自由下列組成之群組:巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節型T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。
本發明的前述摘要以及下列詳細說明在連同所附圖形一起閱讀時將更加瞭解。
圖1繪示正位胰臟癌模式中的腫瘤生長抑制。經口給予15毫克式(II)之BTK抑制劑/公斤、15毫克磷脂肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)抑制劑(標示為p110d)/公
斤、或兩種藥物之組合之小鼠。顯示各個測試之單一藥劑及組合相對於媒劑的統計p-值(相對於零假設進行推定)。
圖2繪示經口給予15毫克式(II)之BTK抑制劑/公斤、15毫克磷脂肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)抑制劑(標示為p110d)/公斤、或兩種抑制劑之組合對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的骨髓腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)的效應。
圖3繪示經口給予15毫克式(II)之BTK抑制劑/公斤、15毫克磷脂肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)抑制劑(標示為p110d)/公斤、或兩種抑制劑之組合對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的骨髓衍生之抑制細胞(MDSCs)的效應。
圖4繪示經口給予15毫克式(II)之BTK抑制劑/公斤、15毫克磷脂肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)抑制劑/公斤、或兩種抑制劑之組合對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的調節性T細胞(Tregs)的效應。
圖5繪示ID8同源正位卵巢癌模式中以媒劑對兩個時間點之通量的效應,作為與圖6相比的對照組。
圖6繪示ID8同源正位卵巢癌模式中以式(II)之BTK抑制劑對兩個時間點之通量的效應,作為與圖5相比的對照組。
圖7繪示在攜有腫瘤之小鼠中以式(II)之BTK抑制劑治療的腫瘤反應與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之淋巴細胞相互關聯,與對照組(媒劑)相比。
圖8繪示以式(II)之BTK抑制劑的治療減損在同源鼠科動物模式中的ID8卵巢癌生長,與對照組(媒
劑)相比。
圖9繪示以式(II)之BTK抑制劑的治療誘發在攜有腫瘤之小鼠中的腫瘤反應,其與顯著減少的B細胞總量相互關聯。
圖10繪示以式(II)之BTK抑制劑的治療誘發在攜有腫瘤之小鼠中的腫瘤反應,其與顯著減少的B調節性細胞(Bregs)相互關聯。
圖11繪示以式(II)之BTK抑制劑的治療誘發腫瘤反應,其與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之Tregs相互關聯。
圖12繪示以式(II)之BTK抑制劑的治療誘發腫瘤反應,其與增加的CD8+ T細胞相互關聯。
圖13繪示媒劑、式(II)之BTK抑制劑、式(II)之BTK抑制劑和吉西他濱(gemcitabine)(〝Gem〞)之組合、及單獨的吉西他濱之腫瘤體積(以立方毫米測量)的效應。
圖14繪示以式(II)之BTK抑制劑、式(II)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合、及單獨的吉西他濱對CD8+ T細胞量的效應,該量係以表現T細胞受體(CD3)之細胞百分比給出。
圖15繪示以式(II)之BTK抑制劑、式(II)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合、及單獨的吉西他濱對CD4+、CD25+和FoxP3+ T調節性細胞(〝Tregs〞)百分比的效應,該百分比係以表現T細胞受體(CD3)之細
胞百分比給出。
圖16繪示以式(II)之BTK抑制劑、式(II)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合、及單獨的吉西他濱對CD11b+、LY6Clow、F4/80+和Csf1r+腫瘤相關之巨噬細胞(〝TAMs〞)百分比的效應,該百分比係以表現T細胞受體(CD3)之細胞百分比給出。
圖17繪示以式(II)之BTK抑制劑、式(II)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合、及單獨的吉西他濱對Gr1+與LY6Chi、F4/80+和Csf1r+骨髓衍生之抑制細胞(〝MDSCs〞)百分比的效應,該百分比係以表現T細胞受體(CD3)之細胞百分比給出。
圖18繪示在沒有或有各種BTK抑制劑的存在下以人血小板灌注之VWF HA1突變小鼠的經雷射傷害之小動脈中最大的血栓尺寸之代表性顯微照片且進行比較。代表性顯微照片以比較經雷射傷害之小動脈中最大的血栓尺寸(以1μM濃度顯示)給出。
圖19繪示在人源化小鼠雷射傷害模式中藉由使用濃度1μM的三種BTK抑制劑的早期血栓動態之活體內分析所獲得的定量比較。
圖20繪示測試之BTK抑制劑對血栓形成的效應。所使用的條件為N=4,每一藥物3隻小鼠;抗凝血藥<2000μM2。在以伊布替尼(ibrutinib)的研究中,以560毫克QD觀察到48%之MCL出血事件及以420毫克QD觀察到63%之CLL出血事件,其中出血事件被定義為硬
膜下血腫、瘀斑、GI出血或血尿。
圖21繪示測試之BTK抑制劑的濃度對血栓形成的效應。
圖22繪示式(II)(IC50=1.15μM)和式X(伊布替尼,IC50=0.13μM)之GPVI血小板凝集研究的結果。
圖23繪示式(II)和式(X)(伊布替尼)之GPVI血小板凝集研究的結果。
圖24繪示以單一藥劑活性之式(II)治療KPC胰臟癌症模式對腫瘤體積之效應。
圖25繪示分析腫瘤組織顯示在KPC胰臟癌症模式中以式(II)治療免疫抑制性TAMs(CD11b+Ly6ClowF4/80+Csf1r+)顯著減少的結果。
圖26繪示分析腫瘤組織顯示在KPC胰臟癌症模式中以式(II)治療免疫抑制性MDSCs(Gr1+Ly6CHi)顯著減少的結果。
圖27繪示分析腫瘤組織顯示在KPC胰臟癌症模式中以式(II)治療免疫抑制性Tregs(CD4+CD25+FoxP3+)顯著減少的結果。
圖28繪示在KPC胰臟癌症模式中免疫抑制性TAMs、MDSCs和Tregs之減少與CD8+細胞的明顯增加相互關聯(圖122)。
圖29顯示試管內分析有BTK抑制劑之下抗體依賴NK細胞媒介INF-γ的釋放。為評估NK細胞之作用,純化的NK細胞係由健康周邊血液單核細胞分離出
來,以0.1或1μM的伊布替尼培養,或以1μM式(II)以及利妥昔單抗-包覆(10毫克/毫升)淋巴細胞、DHL4或曲妥單抗-包覆(10毫克/毫升)HER2+乳癌細胞HER18共同培養四小時,收集及以酵素結合免疫吸附法分析其上清液之干擾素-γ(IFN-γ)。所有試管內實驗皆重複處理三次。圖示如下:*p=0.018,**p=0.002,***p=0.001。
圖30顯示試管內分析有BTK抑制劑之下抗體依賴NK細胞媒介脫顆粒作用。為評估NK細胞之作用,純化的NK細胞係由健康周邊血液單核細胞分離出來,以0.1或1μM的伊布替尼培養,或以1μM式(II)以及利妥昔單抗-包覆(10毫克/毫升)淋巴細胞、DHL4或曲妥單抗-包覆(10毫克/毫升)HER2+乳癌細胞HER18共同培養四小時,分離NK細胞並以流式細胞儀分析脫顆粒作用之CD107a移動力。所有試管內實驗皆重複處理三次。圖示如下:*p=0.01,**p=0.002,***p=0.003,****p=0.0005。
圖31顯示伊布替尼使用Raji細胞系拮抗經抗體依賴性NK細胞媒介之細胞毒性。作為腫瘤細胞溶解百分比的NK細胞毒性係在鉻釋放檢定法中分析,以純化之NK細胞在不同的利妥昔單抗濃度下以固定的25:1之效應子:標靶比及伊布替尼(1μM)、式(II)(1μM)或其他保有ITK之BTK抑制劑CGI-1746、inhibA(1μM)和BGB-3111(〝inhibB〞,1μM)與經鉻標記之Raji培育4小時。所有的試管內實驗重複進行三次。標號被定義如下:*p=
0.001。
圖32顯示於圖31給出在最高濃度之利妥昔單抗(“Ab”)(10毫克/毫升)結果之總結。
圖33顯示伊布替尼在初代CLL細胞中拮抗抗體依賴NK細胞媒介細胞毒性,如同圖31中Raji細胞。
圖34繪示式(II)(標記為〝BTK抑制劑〞)及伊布替尼之活體內效力。將小鼠以管飼增加的藥物濃度且在一個時間點(給藥後3小時)犧牲。將BCR以IgM刺激,且激活標識物CD69和CD86的表現係以流式細胞計數法監測,以測定EC50’s。結果顯示式(II)在抑制激活標識物的表現比伊布替尼更有效力。
圖35繪示式(II)、伊布替尼及CC-292於全血中經由B細胞受體抑制信號之試管內效力。
圖36繪示亦以式(II)及伊布替尼測定試管內EGF受體磷酸化作用。
圖37繪示式(II)(標記為〝BTK抑制劑〞)在CLL中之臨床研究的結果,其顯示與以Byrd等人於N.Engl.J.Med. 2013,369,32-42的圖1A中所報導之伊布替尼的結果之比較。結果顯示式(II)之BTK抑制劑相對於BTK抑制劑伊布替尼而引起更少的絕對淋巴球數(ALC)增加及更快的絕對淋巴球數(ALC)減少。最大直徑的乘積總和(SPD)在以BTK抑制劑治療的期間亦比以BTK抑制劑伊布替尼治療更快速下降。
圖38顯示由CLL病患中增大的淋巴結之SPD
以式(II)之BTK抑制劑劑量為函數所示之總反應數據。
圖39顯示以BTK抑制劑伊布替尼或式(II)之BTK抑制劑治療的CLL病患中之無進展存活率(PFS)的比較。伊布替尼數據係取自Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369,32-42。包括以式(II)治療至少8天的CLL病患。
圖40顯示以BTK抑制劑伊布替尼或式(II)之BTK抑制劑治療的CLL病患中處於風險下之病患數量的比較。包括以式(II)治療至少8天的CLL病患。
圖41顯示在顯出17p刪除及以BTK抑制劑伊布替尼或式(II)之BTK抑制劑治療的CLL病患中之無進展存活率(PFS)的比較。伊布替尼數據係取自Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369,32-42。
圖42顯示在顯出17p刪除及以BTK抑制劑伊布替尼或式(II)之BTK抑制劑治療的CLL病患中處於風險下之病患數量的比較。伊布替尼數據係取自Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369,32-42。包括以式(II)治療至少8天的CLL病患。
圖43顯示以較低劑量的式(II)相對於伊布替尼在復發/頑抗型CLL病患中改進之BTK標靶佔有率。
圖44係以趨勢線顯示骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)(單核細胞)值經28天的變化%相對於週期1,第28天(C1D28)的ALC變化%。
圖45係以趨勢線顯示MDSC(單核細胞)值經
28天的變化%相對於週期2,第28天(C2D28)的ALC變化%。
圖46係以趨勢線顯示自然殺手(NK)細胞值經28天的變化%相對於週期1,第28天(C1D28)的ALC變化%。
圖47係以趨勢線顯示NK細胞值經28天的變化%相對於週期2,第28天(C2D28)的ALC變化%。
圖48係以MDSC(單核細胞)值經28天的變化%及NK細胞值經28天的變化%相對於週期1,第28天(C1D28)的ALC變化%與CD4+ T細胞值、CD8+ T細胞值、CD4+/CD8+ T細胞比值、NK-T細胞值、PD-1+ CD4+ T細胞值及PD-1+ CD8+ T細胞值變化%亦相對於週期1,第28天(C1D28)的ALC變化%之比較。趨勢線係以MDSC(單核細胞)值變化%及NK細胞值變化%顯示。
圖49係以MDSC(單核細胞)值經28天的變化%及NK細胞值經28天的變化%相對於週期2,第28天(C2D28)的ALC變化%與CD4+ T細胞值、CD8+ T細胞值、CD4+/CD8+ T細胞比值、NK-T細胞值、PD-1+ CD4+ T細胞值及PD-1+ CD8+ T細胞值變化%亦相對於週期2,第28天(C2D28)的ALC變化%之比較。趨勢線係以MDSC(單核細胞)值變化%及NK細胞值變化%顯示。
圖50顯示在圖37中所呈示之數據的更新。
圖51顯示在圖43中所呈示之數據的更新,且包括BID給藥結果。
圖52繪示具有17p刪除之病患的PFS。
圖53繪示遍及具有11p刪除和具有17q刪除及不具有11p刪除之復發/頑抗型病患的PFS。
圖54繪示具有17q刪除及不具有11p刪除之病患的PFS。
圖55繪示從復發/頑抗型CLL病患中式(II)的臨床研究得到更新之SPD結果。
圖56繪示以式(II)治療CLL病患造成增加的細胞凋亡。
圖57繪示在以式(II)治療之病患中觀察到降低的CXCL12值。
圖58繪示在以式(II)治療之病患中觀察到降低的CCL2值。
圖59繪示對MDSCs的BTK抑制效應。
圖60繪示以KrasLA2非小細胞肺癌(NSCLC)模式所使用之給藥圖解。
圖61繪示在KrasL2 NSCLC模式中的微電腦斷層攝影(microCT)評定自基線之腫瘤體積變化。
圖62繪示在KrasL2 NSCLC模式中的TAMs,並指出式(II)引發和免疫抑制性腫瘤相關TAMs之顯著降低相關的腫瘤反應。
圖63繪示在KrasL2 NSCLC模式中的MDSCs,並指出式(II)引發和免疫抑制性腫瘤相關MDSCs之顯著降低相關的腫瘤反應。
圖64繪示在KrasL2 NSCLC模式中的Tregs,並指出式(II)引發和免疫抑制性腫瘤相關Tregs之顯著降低相關的腫瘤反應。
圖65繪示在KrasL2 NSCLC模式中的CD8+ T細胞。
圖66顯示式(II)對T輔助17(Th17)細胞(其為產生介白素17(IL-17)之T輔助細胞亞群)沒有不良影響,而伊布替尼強力抑制Th17細胞。
圖67顯示式(II)對調節性T細胞(Treg)發展沒有影響,而伊布替尼強力增強Treg發展。
圖68顯示式(II)對CD8+ T細胞存活率、發展沒有影響,而伊布替尼在較高劑量下強力影響CD8+ T細胞存活率。
圖69繪示CD8+ T細胞功能之細胞毒性檢定法的結果。以細胞毒性測量%受式(X)(伊布替尼)會影響CD8+細胞功能,且以細胞毒性測量%受式(II)相對於媒劑不會影響CD8+細胞功能。
圖70繪示以IFN-γ值測量CD8+ T細胞功能之結果。以IFN-γ值測量式(X)(伊布替尼)會影響CD8+ T細胞功能。且以IFN-γ值測量受式(II)相對於媒劑不會影響CD8+細胞功能。
圖71顯示腦通透研究的結果,證明式(II)穿過血腦屏障的驚人結果。
圖72顯示NK細胞去顆粒化的結果。顯示在
以BTK抑制劑預處理1小時及以1微克歐比托珠單抗/毫升調理之MEC-1細胞刺激4小時之後在全血中觀察到的CD56+/CD107a+ NK細胞百分比(n=3)。
圖73顯示對經全身性NK細胞媒介之細胞毒性的BTK抑制效應。
SEQ ID NO:1為抗CD20單株抗體利妥昔單抗之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:2為抗CD20單株抗體利妥昔單抗之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:3為抗CD20單株抗體歐比托珠單抗之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:4為抗CD20單株抗體歐比托珠單抗之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:5為抗CD20單株抗體奧伐木單抗之可變重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:6為抗CD20單株抗體奧伐木單抗之可變輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:7為抗CD20單株抗體奧伐木單抗之Fab片段重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:8為抗CD20單株抗體奧伐木單抗之Fab片段輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:9為抗CD20單株抗體維托珠單抗之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:10為抗CD20單株抗體維托珠單抗之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:11為抗CD20單株抗體托西莫單抗之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:12為抗CD20單株抗體托西莫單抗之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:13為抗CD20單株抗體異貝莫單抗之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:14為抗CD20單株抗體異貝莫單抗之輕鏈胺基酸序列。
本發明中較佳的實施態樣皆描述於此,彼等實施態樣僅以實施例方式表示,且非意欲另外限制本發明之廣度。本發明所述之實施態樣的多種其他選擇可被用於實踐發明中。
除非另有其他定義,否則在本文所使用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術領域者共同瞭解的相同意義。本文所提及之所有專利和出版物皆全部合併於參考文獻。
如本文所使用之術語〝共同投與〞(“co-administration”、“co-administering”)及〝與...組合投與〞
(“administered in combination with”、“administering in combination with”)包含將二或更多種藥劑投與個體,使得兩種藥劑及/或彼之代謝物在相同的時間存在於個體中。共同投與包括以分開的組成物同時投與、在不同的時間以分開的組成物投與、或以其中有兩種藥劑存在的組成物投與。
術語〝有效量〞或〝治療有效量〞係指足以實現所欲應用(包括但不限於疾病治療)的如本文所述之化合物或化合物之組合的量。治療有效量取決於意欲應用(試管內或活體內)或正治療的個體和疾病狀況(例如,個體的體重、年齡和性別)、疾病狀況的嚴重性,投與方式等等而改變,其可由一般熟習本技術領域者輕易地決定。該術語亦適用於在目標細胞中誘發特別反應的劑量(例如,減少血小板黏附和/或細胞遷移)。劑量係取決於所選擇之特別化合物、遵循之給藥方案,化合物是否與其他的化合物組合投與、給藥時程、欲投與之組織及其中載送化合物的物理輸送系統而改變。
如本文所使用之術語〝治療效應〞包含治療性利益及/或預防性利益。預防性效應包括延遲或消除疾病或病況的出現,延遲或消除疾病或病況症候的發作,減緩,停止或逆轉疾病或病況的進展,或該等之任何組合。
術語〝醫藥上可接受之鹽〞係指從本技術中已知的各種有機和無機相對離子所衍生之鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽可以無機酸和有機酸形成。可由鹽衍生出的
無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可由鹽衍生出的機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對-甲苯磺酸和水楊酸。醫藥上可接受之鹼加成鹽可以無機鹼和有機鹼形成。可由鹽衍生出的無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳和鋁。可由鹽衍生出的可有機鹼包括例如一級、二級和三級胺,經取代之胺(包括天然出現的經取代之胺)、環胺和鹼性離子交換樹脂。特的實例包括異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺和乙醇胺。在選定的實施態樣中,醫藥上可接受之鹼加成鹽係選自銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。術語〝共結晶〞係指由數個前共晶衍生出的一分子化合物為本技術中所知。不像鹽類,共晶通常沒有共晶和藥物之間的氫鍵轉移參與,而是以分子間相互作用取代,例如氫鍵結、芳香環堆積或分散力,其係於一晶體結構中前共晶和藥物之間。
〝醫藥上可接受之載劑〞或〝醫藥上可接受之賦形劑〞意欲包括任何及所有的溶劑、分散介質、包膜、抗菌劑和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑。活性醫藥成分的介質和溶劑之使用為本技術中所熟知。除了在與活性醫藥成分不相容的範圍內之任何習知的任何介質和溶劑,否則預期其在本發明的治療性組成物中之用途。補充的活性成分亦可併入所述之組成物及方法中。
〝前藥〞意欲說明在生理條件下或藉由溶劑分解可轉化成本文所述之生物活性化合物的化合物。因此,術語〝前藥〞係指醫藥上可接受之生物活性化合物的前驅物。當投與個體時,前藥可能無活性,但是在活體內轉化成活性化合物,例如藉由水解。前藥化合物時常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點(參見例如Bundgaard,H.,Design of Prodrugs(1985)(Elsevier,Amsterdam))。術語〝前藥〞亦意欲包括任何經共價鍵結之載劑,當投與個體時,其於活體內釋放活性化合物。如本文所述之活性化合物的前藥可藉由修改存在於活性化合物中的官能基而製得,以此方式使修改物以慣例操作或於活體內***而得到活性母體化合物。前藥包括例如其中羥基、胺基或巰基與任何基團鍵結之化合物,當活性化合物的前藥投與哺乳動物個體時,該鍵結***而分別形成游離羥基、游離胺基或游離巰基。前藥的實例物包括但不限於醇之乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物、羧酸的各種酯衍生物、或在活性化合物中的胺官能基之乙醯胺、甲醯胺和苯甲醯胺衍生物。
術語〝活體內〞係指發生在個體體內的事件。
術語〝試管內〞係指發生在個體體外的事件。試管內檢定法包含其中使用活或死細胞的以細胞為主之檢定法及亦可包含其中使用不完整細胞的無細胞檢定法。
除非另有其他陳述,否則本文所描述之化學結構意欲包括僅有一或多個同位素富化之原子的存在而不同的化合物。例如,其中一或多個氫原子經氘或氚替代或其中一或多個碳原子經13C-或14C-富化之碳替代的化合物係在本發明的範圍內。
當本文使用範圍來說明例如物理或化學性質時,諸如重量或化學式,則意欲包括在範圍及特定實施態樣內的所有組合及子組合。當提及數字或數字範圍時,則術語〝約〞的使用意指所提及之數字或數字範圍為實驗可變性範圍內(或在統計實驗誤差範圍內)的近似值,且因此數字或數字範圍會隨之改變,例如從1%至15%之所述數字或數字範圍。術語〝包含(comprising)〞(及相關術語,諸如〝包含(comprise)〞或〝包含(comprises)〞或〝具有(having)〞或〝包括(including)〞包含那些實施態樣,諸如〝構成〞或〝基本上構成〞所述特性的物質、方法(method)或方法(process)之任何組成的實施態樣。
〝烷基〞係指僅由碳及氫原子所組成,不含有不飽和,具有從1至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(亦即C1-C10烷基和(C1-C10)烷基)。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝1至10〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝1至10個碳原子〞意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成,雖然定義亦意欲涵蓋其中沒有明確標定數字範圍而出現的術語〝烷基〞。典型的烷基包括但不以任何方
式限制為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。烷基部分可藉由單鍵連接至分子的其餘部分,諸如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)和3-甲基己基。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則烷基隨意地經取代基中之一或多者取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝烷基芳基〞係指-(烷基)芳基,其中芳基和烷基係如本文所揭示,且其隨意地經取代基中之一或多者取代,所述之該取代基分別適合於芳基和烷基。
〝烷基雜芳基〞係指-(烷基)雜芳基,其中雜芳基和烷基係如本文所揭示,且其隨意地經取代基中之一或多者取代,所述之該取代基分別適合於芳基和烷基。
〝烷基雜環烷基〞係指-(烷基)雜環基,其中烷基和雜環烷基係如本文所揭示,且其隨意地經取代基中之一或多者取代,所述之該取代基分別適合於雜環烷基和烷基。
〝烯烴〞部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵所組成的基團,及〝炔烴〞部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳參鍵所組成的基團。烷基部分(不論為飽和或不飽和)可為支鏈,直鏈或環狀。
烯基〞係指僅由碳及氫原子所組成,含有至少一個雙鍵,且具有從2至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(亦即C2-C10烯基和(C2-C10)烯基)。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝2至10〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝2至10個碳原子〞意指烯基可由2個碳原子、3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成。烯基部分可藉由單鍵連接至分子的其餘部分,諸如乙烯基(亦即乙烯基(vinyl)),丙-1-烯基(亦即烯丙基),丁-1-烯基,戊-1-烯基和戊-1,4-二烯基。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則烯基隨意地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、
N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝烯基-環烷基〞係指(烯基)環烷基,其中烯基和環烷基係如本文所揭示,且其隨意地經取代基中之一或多者取代,所述之該取代基分別適合於烯基和環烷基。
〝炔基〞係指僅由碳及氫原子所組成,含有至少一個參鍵,具有從2至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(亦即C2-C10炔基和(C2-C10)炔基)。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝2至10〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝2至10個碳原子〞意指炔基可由2個碳原子、3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成。炔基可藉由單鍵連接至分子的其餘部分,例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則炔基隨意地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、
-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝炔基-環烷基〞係指-(炔基)環烷基,其中炔基和環烷基係如本文所揭示,且其隨意地經取代基中之一或多者取代,所述之該取代基分別適合於炔基和環烷基。
〝甲醛〞係指-(C=O)H基。
〝羧基〞係指-(C=O)OH基。
〝氰基〞係指-CN基。
〝環烷基〞係指僅含有碳及氫,且可為飽和或部分不飽和的單環或多環基團。環烷基包括具有從3至10個環原子的基團(亦即C3-C10環烷基和(C3-C10)環烷基)。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝3至10〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝3至10個碳原子〞意指環烷基可由3個碳原子及更多個到至多且包括10個碳原子所組成。環烷基的繪示實例包括但不限於下列部分:環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降莰基及類似者。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則環烷基隨意地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、
-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝環烷基-烯基〞係指-(環烷基)烯基,其中環烷基和烯基係如本文所揭示,且其隨意地經取代基中之一或多者取代,所述之該取代基分別適合於環烷基和烯基。
〝環烷基-雜環烷基〞係指-(環烷基)雜環烷基,其中環烷基和雜環烷基係如本文所揭示,且其隨意地經取代基中之一或多者取代,所述之該取代基分別適合於環烷基和雜環烷基。
〝環烷基-雜芳基〞係指-(環烷基)雜芳基,其中環烷基和雜芳基係如本文所揭示,且其隨意地經取代基中之一或多者取代,所述之該取代基分別適合於環烷基和雜芳基。
術語〝烷氧基〞係指基團-O-烷基,經由氧連接至母體結構的包括從1至8碳原子的直鏈、支鏈或環狀構形及彼之組合。實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基和環己氧基。〝低碳烷氧基〞係指含有1至6個碳原子的烷氧基。
術語〝經取代之烷氧基〞係指其中烷基成分經取代之烷氧基(亦即-O-(經取代之烷基))。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則烷氧基的烷基部分隨意地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語〝烷氧基羰基〞係指經由羰基碳連接的式(烷氧基)(C=O)-之基團,其中烷氧基具有指出的碳原子數目。因此,C1-C6烷氧基羰基為經由其氧連接至羰基連結基的具有從1至6碳原子的烷氧基。〝低碳烷氧基羰基〞係指其中烷氧基為低碳烷氧基的烷氧基羰基。
術語〝經取代之烷氧基羰基〞係指基團(經取代之烷基)-O-C(O)-,其中基團係經由羰基官能度連接至母體結構。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則烷氧基羰基的烷基部分隨意地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷
基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝醯基〞係指基團(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-、(雜烷基)-C(O)-和(雜環烷基)-C(O)-,其中基團係經由羰基官能度連接至母體結構。若R基團為雜芳基或雜環烷基,則雜環或鏈原子貢獻鏈或環原子的總數目。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則醯基的烷基、芳基或雜芳基部分隨意地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)
或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝醯氧基〞係指R(C=O)O-基團,其中〝R〞為如本文所述之烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環烷基。若R基團為雜芳基或雜環烷基,則雜環或鏈原子貢獻鏈或環原子的總數目。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則醯氧基的〝R〞隨意地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝胺基〞或〝胺〞係指-N(Ra)2基團,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基,除非在說明書中另有其他具體的陳述。當-N(Ra)2基團具有除了氫以外的兩個Ra取代基時,該等取
代基可與氮原子組合形成4、5、6或7員環。例如,-N(Ra)2意欲包括但不限於1-吡咯啶基和4-嗎啉基。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則胺基隨意地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語〝經取代之胺基〞亦指分別如上所述之基團-NHRd及NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可藉由以例如過氧化氫或間-氯過氧苯甲酸處理對應之胺基而製得。
〝醯胺〞或〝醯胺基〞係指具有式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之化學部分,其中R係選自由下列所組成之群組:氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結),各者的部分本身可隨意地經取代。醯胺的-N(R)2中之R2可隨意地與其連接的氮一起形成4、5、6或7員環。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則醯胺基隨意地獨立經一或多個如本文所述用於
烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基之取代基取代。醯胺可為連接至於此揭示的化合物的胺基酸或肽分子,從而形成前藥。製造此等醯胺的程序及特定基團(包括使用保護基)為那些熟習本技術領域者所知且可於開創性來源中輕易地發現,諸如Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999,上述所列的專利參考文獻全體皆引用作為本說明書的揭示內容。
〝芳族〞或〝芳基〞或〝Ar〞係指具有6至10個環原子的芳族基團(例如,C6-C10芳族或C6-C10芳基),其具有至少一個具有共軛pi電子系統的環,其為碳環(例如,苯基、茀基和萘基)。自經取代之苯衍生物所形成且具有自由價於環原子上的二價基團被命名為經取代之伸苯基。自藉由從具有自由價的碳原子移除一個氫原子而以〝-基(-yl)〞為名字末端的單價多環烴基所衍生之二價基團係以〝亞基(-idene)〞加在對應之單價基團的名字中而命名,例如具有兩個連接點的萘基被稱為亞萘基。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝6至10〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝6至10個環原子〞意指芳基可由6個環原子、7個環原子等等到至多且包括10個環原子所組成。該術語包括單環狀或稠合環多環狀(亦即共享相鄰的環原子對之環)基團。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則芳基部分隨意地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷
基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝芳烷基〞或〝芳基烷基〞係指(芳基)烷基-,其中芳基和烷基係如本文所揭示,且其隨意地經取代基中之一或多者取代,所述之該取代基分別適合於芳基和烷基。
〝酯〞係指式-COOR之化學基團,其中R係選自由下列所組成之群組:烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。製造酯的程序及特定基團(包括使用保護基)為那些熟習本技術領域者所知且可於開創性來源中輕易地發現,諸如Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999,上述所列的專利參考文獻全體皆引用作為本說明書的揭示內容。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則酯基團隨意地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯
基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝氟烷基〞係指經一或多個如上文所定義之氟基團取代的如上文所定義之烷基,例如三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及類似者。氟烷基的烷基部分可隨意地經取代,如上文就烷基所定義。
〝鹵基〞、〝鹵化物〞或另一選擇的〝鹵素〞意欲指為氟、氯、溴或碘。術語〝鹵烷基〞、〝鹵烯基〞、〝鹵炔基〞及〝鹵烷氧基〞包括經一或多個鹵基或經其組合取代之烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。例如,術語〝氟烷基〞及〝氟烷氧基〞分別包括其中鹵基為氟的鹵烷基及鹵烷氧基。
〝雜烷基〞、〝雜烯基〞及〝雜炔基〞係指隨意地經取代之烷基、烯基及炔基,且具有一或多個選自除了碳以外的原子之骨架鏈原子,例如氧、氮、硫、磷或彼之組合。可給定數字範圍,例如C1-C4雜烷基,其係指
鏈總長度,其在此實例中為4個原子長度。雜烷基可經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、酮基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝雜烷基芳基〞係指-(雜烷基)芳基,其中雜烷基和芳基係如本文所揭示,且其隨意地經取代基中之一或多者取代,所述之該取代基分別適合於雜烷基和芳基。
〝雜烷基雜芳基〞係指-(雜烷基)雜芳基,其中雜烷基和雜芳基係如本文所揭示,且其隨意地經取代基中之一或多者取代,所述之該取代基分別適合於雜烷基和雜芳基。
〝雜烷基雜環烷基〞係指-(雜烷基)雜環烷基,其中雜烷基和雜環烷基係如本文所揭示,且其隨意地經取代基中之一或多者取代,所述之該取代基分別適合於雜烷基和雜環烷基。
〝雜烷基環烷基〞係指-(雜烷基)環烷基,其
中雜烷基和環烷基係如本文所揭示,且其隨意地經取代基中之一或多者取代,所述之該取代基分別適合於雜烷基和環烷基。
雜芳基〞或〝雜芳族〞或〝HetAr〞係指5至18員芳族基團(例如,C5-C13雜芳基),其包括一或多個選自氮、氧和硫的環雜原子且其可為單環、雙環、三環或四環的環系統。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝5至18〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝5至18個環原子〞意指雜芳基可由5個環原子、6個環原子等等到至多且包括18個環原子所組成。自藉由從具有自由價的原子移除一個氫原子而以〝-基(-yl)〞為名字末端的單價雜芳基所衍生之二價基團係以〝亞基(-idene)〞加在對應之單價基團的名字中而命名,例如具有兩個連接點的吡啶基被稱為亞吡啶基。含N-之〝雜芳族〞或〝雜芳基〞部分係指其中環的骨架原子中之至少一者為氮原子的芳族基團。多環狀雜芳基可經稠合或未經稠合。將雜芳基中的雜原子隨意地氧化。將一個或多個氮原子(若存在)隨意地四級化。雜芳基可經由環的任何原子連接至分子的其餘部分。雜芳基的實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯並咪唑基、苯並吲哚基、1,3-苯並二噁茂基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並[d]噻唑基、苯並噻二唑基、苯並[b][1,4]二氧庚環基、苯並[b][1,4]惡嗪基、1,4-苯並二噁烷基、苯並萘並呋喃基、苯並噁唑基、苯並二噁茂基、苯並二氧雜環己二烯基、苯並噁唑基、苯並吡喃基、苯並吡喃酮基、
苯並呋喃基、苯並呋喃酮基、苯並呋咱基、苯並噻唑基、苯並噻吩基(benzothienyl)(苯並噻吩基(benzothiophenyl))、苯並噻吩並[3,2-d]嘧啶基、苯並***基、苯並[4,6]咪唑並[1,2-α]吡啶基、咔唑基、噌啉基、環戊二烯並[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊二烯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯並[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯並[h]噌啉基、6,7-二氫-5H-苯並[6,7]環庚二烯並[1,2-c]噠嗪基、二苯並呋喃基、二苯並噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋並[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯並[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯並[d]噠嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯並[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、吲基、異噁唑基、5,8-甲橋(methano)-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑、2-酮氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯並[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩惡嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑並[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶並[3,2-d]嘧啶基、吡啶並[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚二烯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶並[4,5-c]噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吡喃基、***
基、四唑基、三嗪基、噻吩並[2,3-d]嘧啶基、噻吩並[3,2-d]嘧啶基、噻吩並[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則雜芳基部分隨意地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、酮基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
經取代之雜芳基亦包括經一或多個氧化物(-O-)取代基取代之環系統,諸如吡啶基N-氧化物。
〝雜芳基烷基〞係指具有連接至如本文所述之伸烷基部分的如本文所述之芳基部分的部分,其中經由伸烷基連接至分子的其餘部分。
〝雜環烷基〞係指穩定的3至18員非芳族環基團,其包含2至12個碳原子及從1至6個選自氮、氧和硫的雜原子。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝3至18〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝3至18個
環原子〞意指雜環烷基可由3個環原子、4個環原子等等到至多且包括18個環原子所組成。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則雜環烷基單環、雙環、三環或四環狀環系統,其可包括稠合或橋連環系統。可將雜環烷基中的雜原子隨意地氧化。將一個或多個氮原子(若存在)隨意地四級化。雜環烷基為部分飽和或完全飽和。雜環烷基可經由環的任何原子連接至分子的其餘部分。此等雜環烷基的實例包括但不限於二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧哌嗪基、2-酮哌啶基、2-酮吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-酮基-硫代嗎啉基和1,1-二酮基硫代嗎啉基。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則雜環烷基部分隨意地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、酮基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2,其中每個
Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝雜環烷基〞亦包括雙環狀環系統,其中一個非芳族環(通常具有3至7個環原子)含有除了1至3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子以及包含前述雜原子中之至少一者的組合以外的至少2個碳原子;及其他的環(通常具有3至7個環原子)隨意地含有1至3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子,且不為芳族。
〝硝基〞係指-NO2基
〝氧雜〞係指-O-基團。
〝酮基〞係指=O基團。
〝異構物〞為具有相同的分子式之不同的化合物。〝立體異構物〞為僅原子於空間中之排列方式不同的異構物-亦即具有不同的立體化學構形。〝鏡像異構物〞為一對彼此不可重疊的鏡像之立體異構物。一對鏡像異構物以1:1的混合物為〝消旋性〞混合物。在適當處使用術語〝(±)〞標定消旋性混合物。〝非鏡像異構物〞為具有至少兩個不對稱原子但是彼此不為鏡像的立體異構物。絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog之R-S系統明確指定。當化合物為純鏡像異構物時,則可以R或S明確指定在各手性碳的立體化學。絕對構形未知的經離析之化合物可取決於其在鈉D線波長下使平面偏振光旋轉(右旋或左旋)而標定(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一
或多個不對稱中心且因此可造成鏡像異構物、非鏡像異構物及可以絕對立體化學的角度定義為(R)-或(S)-的其他立體異構物型式。本發明的化學實體、醫藥組成物及方法意謂著包括所有可能的此等異構物,包括消旋性混合物、光學純型式及中間混合物。光學活性(R)-及(S)-異構物可使用手性合成組元或手性試劑製備或使用習知的技術離析。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他的幾何不對稱中心時且除非另有其他指定,則意欲使化合物包括E及Z幾何異構物二者。
如本文所使用之〝鏡像異構物純度〞係指特定的鏡像異構物相對於其他鏡像異構物存在的相對量,以百分比表示。例如,若可能具有(R)-或(S)-異構物構形的化合物係以消旋性混合物存在,則鏡像異構物純度關於(R)-或(S)-異構物為約50%。若該化合物具有一種異構物型式超越其他型式,例如80%之(S)-及20%之(R)-,則化合物的鏡像異構物純度關於(S)-異構物型式為80%。化合物的鏡像異構物純度可以本技術中已知的許多方式測定,包括但不限於使用手性載體之層析術、偏振光旋轉之旋光測量、使用手性位移試劑之核磁共振光譜術(該試劑包括但不限於含有手性複合物的鑭系元素或Pirkle醇)、或使用手性化合物(諸如莫舍(Mosher)氏酸)的化合物衍化作用,接著以層析術或核磁共振光譜術。
在較佳的實施態樣中,鏡像異構物性富化組成物具有關於每單位質量的治療效用大於該組成物之消旋
性混合物的效力。鏡像異構物可藉由那些熟習本技術領域者已知的方法而自混合物分離,該方法包括手性高壓液相層析術(HPLC)及手性鹽的形成和結晶;或較佳的鏡像異構物可藉由不對稱合成法而製得。參見例如Jacques等人之Enantiomers,Racemates and Resolutions,Wiley Interscience,New York,1981;Eliel之Stereochemistry of Carbon Compounds,McGraw-Hill,NY,1962;及Eliel和Wilen之Stereochemistry of Organic Compounds,Wiley-Interscience,New York,1994.
如本文所使用之術語〝鏡像異構性富化〞及〝非消旋性〞係指其中一個鏡像異構物的重量百分比大於在消旋性組成物之對照混合物中的一個鏡像異構物之量(例如,大於以重量計1:1)的組成物。例如,(S)-鏡像異構物之鏡像異構性富化製備意指相對於(R)-鏡像異構物而具有大於50重量%(諸如至少75重量%,諸如至少80重量%)之(S)-鏡像異構物的化合物製劑。在一些實施態樣中,富化可為實質上大於80重量%,提供〝實質上鏡像異構性富化〞或〝實質上非消旋性〞製備,其係指相對於其他鏡像異構物而具有至少85重量%(諸如至少90重量%及諸如至少95重量%)之一個鏡像異構物的組成物製備。如本文所使用之術語〝鏡像異構物純〞或〝實質上鏡像異構物純〞係指一組成其包含至少98%之單一鏡像異構物及少於2%之反式鏡像異構物。
〝部分〞係指分子的特定區段或官能基。化
學部分常為嵌入或附加至分子的經辨識之化學實體。
〝互變異構物〞為藉由互變異構化而相互轉化之結構上不同的異構物。〝互變異構化〞為異構化形式且包括質子轉移或質子位移互變異構化,其被視為是酸-鹼化學之子集。〝質子轉移互變異構化〞或〝質子位移互變異構化〞涉及經常以單鍵與相鄰雙鍵之互換的鍵級變化而伴隨之質子遷移。在互變異構化可行時(例如,在溶液中),可達成互變異構物之化學平衡。互變異構化的實例為酮-烯醇互變異構化。酮-烯醇互變異構化的特定實例為戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構物的相互轉化。互變異構化的另一實例為酚-酮互變異構化。酚-酮互變異構化的特定實例為吡啶-4-醇與吡啶-4(1H)-酮互變異構物的相互轉化。
〝脫離基或原子〞為在選定的反應條件自起始材料***的任何基團或原子,因此促進在特定位置上的反應。此等基團的實例包括鹵素原子和甲磺醯氧基、對-硝基苯磺醯氧基和甲苯磺醯氧基,除非另有其他指定。
〝保護基〞意欲指為選擇性阻斷在多官能性化合物中的一或多個反應性位置之基團,使得化學反應可選擇性地在另一未保護之反應性位置上進行,且接著保護基可在選擇性反應完成之後輕易地移除。各種保護基揭示於例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley & Sons,New York,1999中。
〝溶劑合物〞係指與醫藥上可接受之溶劑中的一或多個分子物理締結之化合物。
〝經取代〞意指述及之基團可連接一或多個單獨且獨立地選自例如下列之附加部分:醯基、烷基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、碳水化合物、碳酸基團、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵基、羰基、酯、硫羰基、異氰酸基團、硫代氰酸基團、異硫代氰酸基團、硝基、酮基、過鹵烷基和過氟烷基、磷酸基團、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基(sulfoxyl)、磺酸基團、尿素及胺基,包括經單和二取代之胺基及彼等經保護之衍生物。取代基本身可經取代,例如環烷基取代基本身可在其環碳中之一或多者上具有鹵化物取代基。術語〝選擇性經取代〞意指以特定的基團、基或部分進行選擇性的取代。
〝硫烷基〞係指包括-S-(隨意地經取代之烷基)、-S-(隨意地經取代之芳基)、-S-(隨意地經取代之雜芳基)和-S-(隨意地經取代之雜環烷基)之基團。
〝亞磺醯基〞係指包括-S(O)-H、-S(O)-(隨意地經取代之烷基)、-S(O)-(隨意地經取代之胺基)、-S(O)-(隨意地經取代之芳基)、-S(O)-(隨意地經取代之雜芳基)和-S(O)-(隨意地經取代之雜環烷基)之基團。
〝磺醯基〞係指包括-S(O2)-H、-S(O2)-(隨意地經取代之烷基)、-S(O2)-(隨意地經取代之胺基)、-S(O2)-(隨意地經取代之芳基)、-S(O2)-(隨意地經取代之
雜芳基)和-S(O2)-(隨意地經取代之雜環烷基)之基團。
〝磺醯胺基(Sulfonamidyl)〞或〝磺醯胺基(sulfonamido)〞係指-S(=O)2-NRR基團,其中每個R係獨立地選自由下列所組成之群組:氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。在-S(=O)2-NRR之-NRR中的R基團可與彼等連接的氮一起形成4、5、6或7員環。磺醯胺基隨意地經分別就烷基、環烷基、芳基、雜芳基所述之取代基中之一或多者取代。
〝亞碸基〞係指-S(=O)2OH基團。
〝磺酸基團〞係指-S(=O)2-OR基團,其中R係選自由下列所組成之群組:氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。磺酸基團選擇性地在R上經分別就烷基、環烷基、芳基、雜芳基所述之取代基中之一或多者取代。
本發明化合物亦包括那些化合物的晶型及非晶型形式,包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物和非晶型形式,以及彼等之混合物。〝晶型形式〞和〝多晶型物〞意欲包括化合物的所有晶型及非晶型形式,包括例如多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物和非晶型形式,以及彼等之混合物,除非提及特別的晶型及非晶型形式。
如本文所使用之術語〝微環境〞係指腫瘤微環境整體或指微環境內細胞之個別子集。
為避免疑慮,特定特徵(例如整數、特點、數值、用途、疾病、公式、化合物或基團)連同特定方面共同敘述,此敘述之實施態樣或此發明的例子被認知為可應用到任一方面,除非實施態樣或例子和其不可相容。所有於此說明書揭露之特徵(包含任何伴隨之範圍、摘要和圖示),以及/或所揭示的全部任一方法之步驟或過程等,可和任一組合結合,除非其組合中的部分特徵和/或步驟彼此被排除。本發明不被限制於任一揭示實施態樣的任何細節。本發明延伸至此說明書所揭示的新的或新的組合之特徵(包含任何伴隨之範圍、摘要和圖示),或至所揭示的方法或步驟的新的或新的組合之特徵。
BTK抑制劑可為本技術領域中之任BTK抑制劑。為避免疑慮,本文所提及之BTK抑制劑可意指一化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥。
在一個實施態樣中中,此BTK抑制劑為一式(I)之化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥。其中:X為CH、N、O或S;Y為C(R6)、N、O或S;Z為CH、N或鍵結;A為CH或N;B1為N或C(R7);B2為N或C(R8);B3為N或C(R9);B4為N或C(R10);R1為R11C(=O)、R12S(=O)、R13S(=O)2或(C1-6)烷基隨意地
經R14取代;R2為H、(C1-3)烷基或(C3-7)環烷基;R3為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基;或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成一(C3-7)雜環
烷基其隨意地經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或酮基所取代。
R4為H或(C1-3)烷基;R5為H、鹵基、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基;任一烷基係隨意地經一或多個鹵基所取代;或R5為(C6-10)芳基或(C2-6)雜環烷基;R6為H或(C1-3)烷基;或R5和R6共同組成一(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基,各自隨意地經C1-3烷基或一或多個鹵基所取代;R7為H、鹵基、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R8為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;或R7及R8同與彼等連結之碳原子組成(C6-10)芳基或(C1-9)雜芳基;R9為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R10為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R11係獨立選自由下列所組成之群組:(C1-6)烷基、(C2-6)烯基及(C2-6)炔基,其中烷基、烯基及炔基各自隨意地經一或多取代物所取代,其取代物係選自由下列組成之群組:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)雜烷基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環芳基;或R11為(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基;或R11為(C1-5)雜環芳基隨意地經一或多個取代基其係選自由鹵素和氰基所組成之群組所取代;
R12及R13係獨立選自由(C2-6)烯基或C2-6)炔基所組成之群組,兩者皆隨意地經一或多個取代基所取代,其取代物係選自由下列組成之群組:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環芳基;或一(C1-5)雜芳基隨意地經一或多個取代基其係由鹵素和氰基所組成之群組所取代;或R14係選自由鹵素、氰基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基所組成之群組,其中(C2-6)烯基和(C2-6)炔基皆隨意地經一或多個取代基選自由下列所組成之群組所取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環芳基及(C3-7)雜環烷基;其先決條件為:X、Y、Z中之0至2個原子可同時為雜原子;當選自X、Y的一個原子為O或S,則Z為鍵且選自X、Y的其他原子不可為O或S;當Z為C或N時,則Y為C(R6)或N,且X為C或N;B1、B2、B3和B4中之0至2個原子為N;所使用之術語具有下列意義:(C1-2)烷基意指具有1至2個碳原子的烷基,其為甲基或乙基,(C1-3)烷基意指具有1至3個碳原子的支鏈或非支鏈烷基,其為甲基、乙基、丙基或異丙基;
(C1-4)烷基意指具有1至4個碳原子的支鏈或非支鏈烷基,其為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基,以(C1-3)烷基較佳;(C1-5)烷基意指具有1至5個碳原子的支鏈或非支鏈烷基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基和異戊基,以(C1-4)烷基較佳。(C1-6)烷基意指具有1至6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、正戊基和正己基。以(C1-5)烷基較佳,以(C1-4)烷基最佳;(C1-2)烷氧基意指具有1至2個碳原子的烷氧基,烷基部分具有與先前定義相同的意義;(C1-3)烷氧基意指具有1至3個碳原子的烷氧基,烷基部分具有與先前定義相同的意義。以(C1-2)烷氧基較佳;(C1-4)烷氧基意指具有1至4個碳原子的烷氧基,烷基部分具有與先前定義相同的意義。以(C1-3)烷氧基較佳,以(C1-2)烷氧基最佳;(C2-4)烯基意指具有2至4個碳原子的支鏈或非支鏈烯基,諸如乙烯基、2-丙烯基、異丁烯基或2-丁烯基;(C2-6)烯基意指具有2至6個碳原子的支鏈或非支鏈烯基,諸如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基,以(C2-4)烯基最佳;(C2-4)炔基意指具有2至4個碳原子的支鏈或非支鏈炔基,諸如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基;
(C2-6)炔基意指具有2至6個碳原子的支鏈或非支鏈炔基,諸如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、異己炔基或正己炔基。以(C2-4)炔基較佳;(C3-6)環烷基意指具有3至6個碳原子的環烷基,其為環丙基、環丁基、環戊基或環己基;(C3-7)環烷基意指具有3至7個碳原子的環烷基,其為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基;(C2-6)雜環烷基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基,其可經由若可行的雜原子或碳原子連接;較佳的雜原子為N或O;其亦較佳為哌啶、嗎啉、吡咯啶和哌嗪;最佳的(C2-6)雜環烷基為吡咯啶;雜環烷基可經由若可行的雜原子連接;(C3-7)雜環烷基意指具有3至7個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基。較佳的雜原子為N或O;較佳的(C3-7)雜環烷基為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基;更佳的(C3-7)雜環烷基為哌啶、嗎啉和吡咯啶;且雜環烷基可經由若可行的雜原子連接;(C3-7)環烷氧基意指經由環碳原子連接至外環氧原子之具有3至7個碳原子的環烷基,該環烷基具有與先前定義相同的意義;(C6-10)芳基意指具有6至10個碳原子的芳族烴基,諸如苯基、萘基、四氫萘基或茚基;較佳的(C6-10)芳基為苯
基;(C1-5)雜芳基意指具有1至5個碳原子及1至4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團;(C1-5)雜芳基可隨意地經取代;較佳的(C1-5)雜芳基為四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基或呋喃基,更佳的(C1-5)雜芳基為嘧啶基;(C1-9)雜芳基意指具有1至9個碳原子及1至4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團;(C1-9)雜芳基可隨意地經取代;較佳的(C1-9)雜芳基為喹啉、異喹啉和吲哚;(C1-4烷基)胺基意指經烷基單取代之胺基,該烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義;較佳的(C1-4烷基)胺基為甲基胺基;二(C1-4烷基)胺基意指經烷基二取代之胺基,每個烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義;較佳的二(C1-4烷基)胺基為二甲基胺基;鹵素意指氟、氯、溴或碘;(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基意指烷基-羰基-硫-烷基,每個烷基具有1至3碳原子且具有與先前定義相同的意義;(C3-7)環烯基意指具有3至7個碳原子(較佳為5至7個碳原子)的環烯基;較佳的(C3-7)環烯基為環戊烯基或環己烯基;以環己烯基最佳;(C2-6)雜環烯基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個
碳原子)及1個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烯基;較佳的(C2-6)雜環烯基為氧環己烯基和氮雜環己烯基。
在具有多官能基的上文定義中,連接點係在最後的基團上。
在取代基的定義中,當指出該取代基的〝所有烷基〞隨意地經取代時,則此亦包括烷氧基的烷基部分。
在式(I)之環中的圓圈指出該環為芳族。取決於所形成的環而定,若氮出現於X或Y中,則該氮可攜有氫。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中:X為CH或S;Y為C(R6);Z為CH或鍵;A為CH;B1為N或C(R7);B2為N或C(R8);B3為N或CH;B4為N或CH;R1為R11C(=O),R2為(C1-3)烷基;R3為(C1-3)烷基;或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成一(C3-7)雜環
烷基環其係選自由氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基組成之群組,隨意地經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或酮基所取代;R4為H;R5為H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基或一烷基其隨意地經一或多個鹵素取代;R6為H或(C1-3)烷基;R7為H、鹵素或(C1-3)烷氧基;R8為H或(C1-3)烷基;或R7和R8與彼等連接的碳原子共同形成一(C6-10)芳基或(C1-9)雜芳基;R5及R6可一起形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基;各者隨意地經(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代;R11係獨立地選自由下列所組成之群組:(C2-6)烯基或(C2-6)炔基,二者隨意地經一或多個選自下列之群組的取代基所取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基;其先決條件為B1、B2、B3和B4的0至2個原子為N。
在式(I)之實施態樣中,B1為C(R7);B2為C(R8);B3為C(R9);B4為C(R10);R7、R9和R10分別為H;且R8為氫或甲基。
在一個式(I)之實施態樣中,包含X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組:吡啶基、嘧啶基、噠嗪
基、三嗪基、噻吩基、噁唑基和異噁唑基。
在一個式(I)之實施態樣中,包含X、Y和Z的環係選自由吡啶基、嘧啶基和噠嗪基所組成之群組。
在一個式(I)之實施態樣中,包含X、Y和Z的環係選自由吡啶基和嘧啶基所組成之群組。
在一個式(I)之實施態樣中,包含X、Y和Z的環係為吡啶基。
在一個式(I)之實施態樣中,R5係選自由氫、氟、甲基、甲氧基和三氟甲基所組成之群組。
在一個式(I)之實施態樣中,R5係為氫。
在一個式(I)之實施態樣中,R2和R3一起形成隨意地經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基取代之雜環烷基,此雜環烷基係選自由下列所組成之群組:氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基。
在一個式(I)之實施態樣中,R2和R3一起形成包含由氮雜環丁烷基、吡咯啶基和哌啶基組成群組之雜環烷基,
在一個式(I)之實施態樣中,R2和R3一起形成一吡咯啶基環。
在一個式(I)之實施態樣中,R1獨立地選自由下列所組成之群組:(C1-6)烷基、(C2-6)烯基或(C2-6)炔基,每個烷基、烯基或炔基隨意地經一或多個選自下列之群組取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧
基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基。
在一個式(I)之實施態樣中,R1獨立地選自由R11(CO)-組成之群組,其中R11係選自由(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基,每個烷基、烯基或炔基隨意地經一或多個選自下列之群組取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基。
在一個式(I)之實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X為N;Y和Z為CH;R5為CH3;A為N;R2、R3和R4為H;及R1為CO-CH3。
在一個式(I)之實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X及Y為N;Z為CH;R5為CH3;A為N;R2、R3和R4為H;及R1為CO-CH3。
在一個式(I)之實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X及Y為N;Z為CH;R5為CH3;A為CH;R2和R3一起形成哌啶基環,R4為H;及R1為CO-乙烯基。
在一個式(I)之實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X、Y及Z為CH;R5為H;A為CH;R2和R3一起形成吡咯啶基環,R4為H;及R1為CO-丙炔基。
在一個式(I)之實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X、Y及Z為CH;R5為H;A為CH;R2和R3一起形成哌啶基環,R4為H;及R1為CO-丙炔基。
在一個式(I)之施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X及Y為N;Z為CH;R5為H;A為CH;R2和R3
一起形成嗎啉基環,R4為H;及R1為CO-乙烯基。
在一個式(I)之實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X及Y為N;Z為CH;R5為CH3;A為CH;R2和R3一起形成嗎啉基環,R4為H;及R1為CO-乙丙炔基。
在一較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(II)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥。此化合物之製法說明於美國專利申請公開案號2014/0155385 A1中,將此揭示內容併入本文以供參考。此化合物之製法說明於國際專利申請公開案號WO 2013/010868範例6中及美國專利申請公開案號2014/0155385 A1中,將此揭示內容併入本文以供參考。此化合物及相關結構之製法係說明於國際專利申請公開案號WO 2013/010868之實施例中以及美國專利申請公開案號2014/0155385 A1中,將此揭示內容併入本文以供參考。
在一較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(2-丁烯酸酰)吡咯烷-2-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥。
在一較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(III)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥。此化合物之製法說明於美國專利申請公開案號2014/0155385 A1中,將此揭示內容併入本文以供參考。
在一較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(IV)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥。此化合物之製法說明於美國專利申請公開案號2014/0155385 A1中,將此揭示內容併入本文以供參考。
在一較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(V)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥。此化合物之製法說明於美國專利申請公開案號2014/0155385 A1中,將此揭示內容併入本文以供參考。
在一較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(VI)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥。此化合物之製法說明於美國專利申請公開案號2014/0155385 A1中,將此揭示內容併入本文以供參考。
在一較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(VII)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥。此化合物之製法說明於美國專利申請公開案號2014/0155385 A1中,將此揭示內容併入本文以供參考。
在其他實施態樣中,BTK抑制劑包含,但不限制於,美國專利申請公開案號2014/0155385 A1中所描述之化合物,此揭示分別於本說明中特定地依據參考文獻引用。
在一個實施態樣中,BTK抑制劑為式(VIII)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥,其中X為CH、N、O或S;Y為C(R6)、N、O或S;Z為CH、N或鍵;A為CH或N;B1為N或C(R7);B2為N或C(R8);B3為N或C(R9);B4為N或C(R10);R1為R11C(O)、R12S(O)、R13SO2或隨意地經R14取代之(C1-6)烷基;R2為H、(C1-3)烷基或(C3-7)環烷基;R3為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基;或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成隨意地經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或酮基取代之
(C3-7)雜環烷基;R4為H或(C1-3)烷基;R5為H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基;R5的所有烷基隨意地經一或多個鹵素取代;或R5為(C6-10)芳基或(C2-6)雜環烷基;R6為H或(C1-3)烷基;或R5與R6可一起形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基;各者隨意地經(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代;R7為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R8為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-5)雜芳基;R9為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R10為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R11獨立地選自由下列所組成之群組:(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基,每個烷基、烯基或炔基隨意地經一或多個選自下列之群組取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基;或R11為(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基;或R11為隨意地經一或多個選自下列之群組取代之(C1-5)雜芳基:鹵素或氰基;R12及R13獨立地選自由下列所組成之群組:(C2-6)烯基和(C2-6)炔基,每個烯基或炔基隨意地經一或多個選自下
列之群組取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基;或為隨意地經一或多個選自下列之群組取代之(C1-5)雜芳基:鹵素或氰基;R14獨立地選自由下列所組成之群組:鹵素、氰基或(C2-6)烯基或(C2-6)炔基,二者隨意地經一或多個選自下列之群組取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基;其先決條件為:-X、Y、Z中之0至2個原子可同時為雜原子;-當選自X、Y的一個原子為O或S,則Z為鍵且選自X、Y的其他原子不可為O或S;-當Z為C或N時,則Y為C(R6)或N,且X為C或N;-B1、B2、B3和B4中之0至2個原子為N;所使用之術語具有下列意義:(C1-3)烷基意指具有1至3個碳原子的支鏈或非支鏈烷基,其為甲基、乙基、丙基或異丙基;(C1-4)烷基意指具有1至4個碳原子的支鏈或非支鏈烷基,其為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基,以(C1-3)烷基較佳;(C1-6)烷基意指具有1至6個碳原子的支鏈或非支鏈烷
基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、正戊基和正己基。以(C1-5)烷基較佳,以(C1-4)烷基最佳;(C1-2)烷氧基意指具有1至2個碳原子的烷氧基,烷基部分具有與先前定義相同的意義;(C1-3)烷氧基意指具有1至3個碳原子的烷氧基,烷基部分具有與先前定義相同的意義。以(C1-2)烷氧基較佳;(C2-3)烯基意指具有2至3個碳原子的烯基,諸如乙烯基或2-丙烯基;(C2-4)烯基意指具有2至4個碳原子的支鏈或非支鏈烯基,諸如乙烯基、2-丙烯基、異丁烯基或2-丁烯基;(C2-6)烯基意指具有2至6個碳原子的支鏈或非支鏈烯基,諸如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基,以(C2-4)烯基較佳,且以(C2-3)烯基甚至更佳;(C2-4)炔基意指具有2至4個碳原子的支鏈或非支鏈炔基,諸如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基;(C2-3)炔基意指具有2至3個碳原子的炔基,諸如乙炔基或2-丙炔基;(C2-6)炔基意指具有2至6個碳原子的支鏈或非支鏈炔基,諸如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、異己炔基或正己炔基。以(C2-4)炔基較佳,且以(C2-3)炔基更佳;(C3-6)環烷基意指具有3至6個碳原子的環烷基,其為環丙基、環丁基、環戊基或環己基;
(C3-7)環烷基意指具有3至7個碳原子的環烷基,其為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基;(C2-6)雜環烷基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基,其可經由若可行的雜原子或碳原子連接;較佳的雜原子為N或O;其亦較佳為哌啶、嗎啉、吡咯啶和哌嗪;最佳的(C2-6)雜環烷基為吡咯啶;雜環烷基可經由若可行的雜原子連接;(C3-7)雜環烷基意指具有3至7個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基。較佳的雜原子為N或O;較佳的(C3-7)雜環烷基為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基;更佳的(C3-7)雜環烷基為哌啶、嗎啉和吡咯啶;甚至更佳的是哌啶和吡咯啶;且雜環烷基可經由若可行的雜原子連接;(C3-7)環烷氧基意指經由環碳原子連接至外環氧原子之具有3至7個碳原子的環烷基,該環烷基具有與先前定義相同的意義;(C6-10)芳基意指具有6至10個碳原子的芳族烴基,諸如苯基、萘基、四氫萘基或茚基;較佳的(C6-10)芳基為苯基;(C1-5)雜芳基意指具有1至5個碳原子及1至4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團;(C1-5)雜芳基可隨意地經取代;較佳的(C1-5)雜芳基
為四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基或呋喃基,且更佳的(C1-5)雜芳基為嘧啶基;(C1-4烷基)胺基意指經烷基單取代之胺基,該烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義;較佳的(C1-4烷基)胺基為甲基胺基;二(C1-4烷基)胺基意指經烷基二取代之胺基,每個烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義;較佳的二(C1-4烷基)胺基為二甲基胺基;鹵素意指氟、氯、溴或碘;(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基意指烷基-羰基-硫-烷基,每個烷基具有1至3碳原子且與先前定義相同的意義;(C3-7)環烯基意指具有3至7個碳原子(較佳為5至7個碳原子)的環烯基;較佳的(C3-7)環烯基為環戊烯基或環己烯基;且以環己烯基最佳;(C2-6)雜環烯基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及1個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烯基;較佳的(C2-6)雜環烯基為氧環己烯基和氮雜環己烯基。
在具有多官能基的上文定義中,連接點係在最後的基團上。
在取代基的定義中,當指出該取代基的〝所有烷基〞隨意地經取代時,則此亦包括烷氧基的烷基部分。
在式(VIII)之環中的圓圈指出該環為芳族。
取決於所形成的環而定,若氮出現於X或Y中,則該氮可攜有氫。
在一個較佳的實施態樣中,本發明提供根據式VIII之化合物,其中B1為C(R7);B2為C(R8);B3為C(R9),且B4為C(R10)。
在其他實施態樣中,BTK抑制劑包含,但不限制於,敘述於國際專利申請公開案號WO 2013/010869中的化合物,此揭示分別於本說明中特定地依據參考文獻引用。
在一個實施態樣中,BTK抑制劑為式(IX)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥,其中La為CH2、O、NH或S;Ar為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基;Y為選自由下列者所組成之群組的隨意地經取代之基團:
烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基;Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x,其中x為1或2;R7和R8各自為H;或R7與R8一起形成鍵;R為H或(C1-6)烷基。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為伊布替尼,或稱為PCI-32765,或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥。在範例性實施態樣中,BTK抑制劑為(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮,或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥。在一個實施態樣中,BTK抑制劑為1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮,或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥。在一個實施態樣中,BTK抑制劑為(S)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮,或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥。在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑具有式(X)之結構或其鏡像異構物,或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥:
在一個實施態樣中,BTK抑制劑為一式(XI)之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥,其中:La為CH2、O、NH或S;Ar為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基;Y為選自由下列者所組成之群組的隨意地經取代之基團:烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基;Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、
OS(=O)x或NRS(=O)x,其中x為1或2;R7和R8各自為H;或R7與R8一起形成鍵;R6為H;且R為H或(C1-6)烷基。
在一個實施態樣中,BTK抑制劑為一式(XII)之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥,其中:La為CH2、O、NH或S;Ar為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基;Y為選自由下列者所組成之群組的隨意地經取代之基團:烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基;Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x,其中x為1或2;R7和R8各自為H;或R7與R8一起形成鍵;R6為H;且
R為H或(C1-6)烷基。
在一個實施態樣中,BTK抑制劑為一式(XIII)之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥,其中:La為CH2、O、NH或S;Ar為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基;Y為選自由下列者所組成之群組的隨意地經取代之基團:烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基;Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x,其中x為1或2;R7和R8各自為H;或R7與R8一起形成鍵;R6為H;且R為H或(C1-6)烷基。
在一個實施態樣中,BTK抑制劑為揭示於美
國專利案號7,459,554中的化合物,此揭示於本說明中特定地依據參考文獻引用。在一個實施態樣中,BTK抑制劑為式(XIV)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥,其中Q1為芳基1、雜芳基1、環烷基、雜環基、環烯基或雜環烯基,該等基團中之任一者隨意地經1至5個獨立的G1取代基取代;R1為烷基、環烷基、雙環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基或雜雙環烷基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的G11取代基取代;G1和G41各自獨立為鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3(R3a)j1、-C(O)R2、CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-S(O)j1R2、-SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-(C=S)OR2、-(C=O)SR2、-NR2(C=NR3)NR2aR3a、NR2(C=NR3)OR2a、-NR2(C=NR3)SR3a、-O(C=O)OR2、-O(C=O)NR2R3、-O(C=O)SR2、S(C=O)OR2、-S(C=O)NR2R3、(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯
基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)炔基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基、或雜環基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j1a、-C(O)R222、-CO2R222、CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222、或-S(C=O)NR222R333;或-(X1)n-(Y1)m-R4,或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基,或芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j2a、C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、
-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222、或-S(C=O)NR222R333;或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基,或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222、R333(R333a)j3a、C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j3aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222、或-S(C=O)NR222R333;G11為鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R3a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-CONR21R31、-NO2、CN、-S(O)j4R21、-SO2NR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-(C=S)OR21、-(C=O)SR21、-NR21(C=NR31)NR2a1R3a1、-NR21(C=NR31)OR2a1、NR21(C=NR31)SR3a1、-O(C=O)OR21、-O(C=O)NR21R31、-O(C=O)SR21、-S(C=O)OR21、S(C=O)NR21R31、-P(O)OR21OR31、
(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)炔基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基、或雜環基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、CONR2221R3331、NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331、或-S(C=O)NR2221R3331;或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基、或芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、NR2221R3331(R333a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、
-S(O)j5aR2221、SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221R3331、或-S(C=O)NR2221R3331;或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基,或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j6a、C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j6aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-S(C=O)NR2221R3331;或G11與其連接的碳一起形成經R5和G111取代之雙鍵;R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331及R333a1各自獨立地等於為(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、
(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)炔基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基、或雜環基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個G111取代基取代;或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)烯基、雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個G111取代基取代;或在-NR2R3(R3a)j1或-NR222R333(R333a)j1a或NR222R333(R333a)j2a或-NR2221R3331(R333a1)j3a或-NR2221R3331(R333a1)j4a或-NR2221R3331(R333a1)j5a或-NR2221R3331(R333a1)j6a的例子中,R2和R3,或R222和R3333,或R2221及R3331與彼等連接的氮原子一起形成3至10員飽和環、不飽和環、雜環狀飽和環或雜環狀不飽和環,其中該環隨意地經一或多個G111取代基取代;X1和Y1各自獨立為-O-、-NR7-、-S(O)j7-、-CR5R6-、-N(C(O)OR7)-、-N(C(O)R7)-、N(SO2R7)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R7)-、-CH(NR7)-、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7)-
、CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-CH=CH-、-C.ident.C-、-C(=NOR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、NR7C(O)O-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、N(R7)S(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2N(R7)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、-N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)-、N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R7)-、-N(R7)SO2N(R7)-、C(O)O-、-N(R7)P(OR8)O-、-N(R7)P(OR8)-、-N(R7)P(O)(OR8)O-、-N(R7)P(O)(OR8)-、N(C(O)R7)P(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)O-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)C(=NOR7)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR7)-、CH(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2-、CH(R7)OC(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)NR7C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R7)-、
-CH(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)-、-CH(R7)OS(O)N(R7)-、-CH(R7)OS(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)O-、-CH(R7)N(R7)S(O)2O-、-CH(R7)N(R7)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R7)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R7)-、CH(R7)N(R7)SON(R7)-、-CH(R7)N(R7)SO2N(R7)-、-CH(R7)C(O)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)O-、CH(R7)N(R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)-、CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-或-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-;或X1和Y1各自獨立地以下列結構式中之一者代表:
R10與膦醯胺(phosphinamide)或磷醯胺(phosphonamide)一起為5、6或7員芳基、雜芳基或雜環基環系統;R5、R6和G111各自獨立為(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)炔基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基、或雜環基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、-NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87或-S(C=O)NR77R87;或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基,或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、
-CONR77R87、-NO2、-CN、S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、P(O)OR77R87或-S(C=O)NR77R87;或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基,或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、P(O)OR77R87或-S(C=O)NR77R87;或R5和R6與彼等連接的各個碳原子一起形成3至10員飽和或不飽和環,其中該環隨意地經R69所取代;或R5和R6與彼等連接的各個碳原子一起形成3至10員飽和或不飽和環狀環,其中該環隨意地經R69取代;R7和R8各自獨立為H、醯基、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個G111取代基取代;
R4為H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、環烯基或雜環烯基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個G41取代基取代;R69等於為鹵基、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-CONR78R88、-NO2、-CN、-S(O)j8R78、SO2NR78R88、(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)炔基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基、或雜環基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-OR778、-SO2NR778R888或-NR778R888;或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基,或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-OR778、(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888;或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下
列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-OR778、(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888;或單(C1-6烷基)胺基(C1-6)烷基、二(C1-6炔基)胺基(C1-6)炔基、單(芳基)胺基(C1-6)烷基、二(芳基)胺基(C1-6)烷基或-N(C1-6烷基)-(C1-6)烷基-芳基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基氰基、硝基、-OR778、(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888;或在-NR78R88的例子中,R78和R88與彼等連接的氮原子一起形成3至10員飽和環、不飽和環、雜環飽和環或雜環不飽和環,其中該環隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、羥基、硝基、(C1-10)烷氧基、-SO2NR778R888或-NR778R888;R77、R78、R87、R88、R778和R888各自獨立為(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷
基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基、雜環基-(C2-10)炔基、(C1-10)烷基羰基、(C2-10)烯基羰基、(C2-10)炔基羰基、(C1-10)烷氧基羰基、(C1-10)烷氧基羰基(C1-10)烷基、單(C1-6)烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、單(芳基)胺基羰基、二(芳基)胺基羰基或(C1-10)烷基(芳基)胺基羰基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、羥基、硝基、(C1-10)烷氧基、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基);或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-10烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基);或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-4烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷
基)(C0-4烷基);或單(C1-6烷基)胺基(C1-6)烷基、二(C1-6烷基)胺基(C1-6)烷基、單(芳基)胺基(C1-6)烷基、二(芳基)胺基(C1-6)烷基或-N(C1-6烷基)-(C1-6)烷基-芳基,該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-4烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基);且n、m、j1、j1a、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7和j8各自獨立地等於為0、1或2。
在一個實施態樣中,BTK抑制劑為選自美國專利案號8,450,335和8,609,679,及美國專利申請公開案號2010/0029610 A1、2012/0077832 A1、2013/0065879 A1、2013/0072469 A1和2013/0165462 A1中所揭示之結構的化合物。在一個實施態樣中,BTK抑制劑為式(XV)或式(XVI)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥。其中:環A為選自下列之隨意地經取代之基團:苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環;環B為選自下列之隨意地經取代之基團:苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環雜狀芳基環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之
8至10員雙環狀雜芳基環;R1為彈頭基團(warhead group);Ry為氫、鹵素、-CN、-CF3、C1-4脂族、C1-4鹵脂族、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2;每個R基團獨立為氫或選自下列之隨意地經取代之基團:C1-6脂族、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員雜環狀環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環;W1和W2各自獨立為共價鍵或二價C1-3伸烷基鏈,其中W1或W2的一個亞甲基單元隨意地經-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-替代;R2為氫、隨意地經取代之C1-6脂族或-C(O)R,或:R2和環A上的取代基與彼等的***原子一起形成4至6員飽和、部分不飽和或芳族稠合環,或;R2和Ry與彼等的***原子一起形成4至7員部分不飽和或芳族稠合環;m和p獨立為0-4;且Rx和Rv係獨立地選自-R、鹵素、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R或-N(R)2,其中q為1-4;或:當Rx和R1並存於環B上時,則與彼等的***原子一起形
成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至7員飽和、部分不飽和或芳基環,其中該環經彈頭基團及0至3個獨立地選自下列之基團取代:酮基、鹵素、-CN或C1-6脂族;或當Rv和R1並存於環A上時,則與彼等的***原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至7員飽和、部分不飽和或芳基環,其中該環經彈頭基團及0至3個獨立地選自下列之基團取代:酮基、鹵素、-CN或C1-6脂族。
在一個實施態樣中,BTK抑制劑為式(XV)或式(XVI)化合物,其中:環A為選自下列之隨意地經取代之基團:苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環;環B為選自下列之隨意地經取代之基團:苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環雜芳基環、具有1至3個
獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環;R1為-L-Y,其中:L為共價鍵或二價C1-8飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴基,其中L的1、2或3個亞甲基單元隨意地且獨立地經環伸丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N2)-所取代;Y為氫、隨意地經酮基、鹵素或CN取代之C1-6脂族、或具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之3至10員單環或雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環,且其中該環經1至4個獨立地選自下列之基團取代:-Q-Z、酮基、NO2、鹵素、CN或C1-6脂族,其中:Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴,其中Q的1或2個亞甲基單元隨意地且獨立地經-NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-替代;及Z為氫或隨意地經酮基、鹵素或CN取代之C1-6脂族;Ry為氫、鹵素、-CN、-CF3、C1-4脂族、C1-4鹵基脂族、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2;每個R基團獨立為氫或選自下列之隨意地經取代之基團:
C1-6脂族、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員雜環狀環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環;W1和W2各自獨立為共價鍵或二價C1-3伸烷基鏈,其中W1或W2的一個亞甲基單元隨意地經-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-所取代;R2為氫、隨意地經取代之C1-6脂族或-C(O)R,或:R2和環A上的取代基與彼等的***原子一起形成4至6員部分不飽和或芳族稠合環;或R2和Ry與彼等的***原子一起形成4至6員飽和、部分不飽和或芳族稠合環;m和p獨立為0-4;且Rx和Rv係獨立地選自-R、鹵素、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R或-N(R)2,其中R係獨立地選自由下列所組成之群組:氫、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基及環基,或:當Rx和R1並存於環B上時,則與彼等的***原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至7員飽和、部分不飽和或芳基環,其中該環經彈頭基團及0至3個獨立地選自下列之基團取代:酮基、鹵素、
-CN或C1-6脂族;或當Rv和R1並存於環A上時,則與彼等的***原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至7員飽和、部分不飽和或芳基環,其中該環經彈頭基團及0至3個獨立地選自下列之基團取代:酮基、鹵素、-CN或C1-6脂族。
如上文所概括定義,環A為選自下列之隨意地經取代之基團:苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環。
在較佳的實施態樣中,環A為隨意地經取代之苯基。在一些實施態樣中,環A為隨意地經取代之萘基環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之隨意地經取代之8至10員雜芳基環。在特定的其他實施態樣中,環A為隨意地經取代之3至7員碳環狀環。在又其他實施態樣中,環A為具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之隨意地經取代之4至7員雜環狀環。在較佳的實施態樣中,環B為隨意地經取代之苯基。
在特定實施態樣中,經取代之式(XV)或式
(XVI)中的環A如本文所定義。在一些實施態樣中,環A經1、2或3個獨立地選自下列之群組取代:鹵素、Ro或-(CH2)0-4ORo或-O(CH2)0-4Ro,其中各Ro為獨立地選自由環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜基所組成之群組。在環A上的範例性取代基包括Br、I、Cl、甲基、-CF3、-C≡CH、-OCH2苯基、-OCH2(氟苯基)或-OCH2吡啶基。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為CC-292(或稱AVL-292),或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥,最佳為一鹽酸鹽或苯磺酸鹽。在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(XVII)化合物:
其為N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥,或在較佳的實施態樣中為其鹽酸鹽或苯磺酸鹽。此化合物之製備說明於美國專利申請公開案號2010/0029610 A1的實施例20中,將此揭示內容併入本文以供參考。此化合物的苯磺酸鹽(例如苯磺酸鹽)之製備說明於美國專利申請公開案號
2012/0077832 A1中,將此揭示內容併入本文以供參考。在一個實施態樣中,BTK抑制劑為一化合物其選自結構揭示於美國專利申請公開案號2010/0029610 A1或2012/0077832 A1,將此揭示內容併入本文以供參考。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥,或較佳為一鹽酸鹽或苯磺酸鹽。此化合物之製法說明於美國專利申請公開案號2010/0029610 A1及2012/0077832 A1中。將此揭示內容併入本文以供參考。此化合物之製法說明於美國專利申請公開案號2010/0029610 A1實施例20中。將此揭示內容併入本文以供參考。此化合物的苯磺酸鹽之製法說明於美國專利申請公開案號2012/0077832 A1中。將此揭示內容併入本文以供參考。
在一個實施態樣中,BTK抑制劑為式(XVIII)化合物:
,或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共
晶或前藥,其中:L代表(1)-O-、(2)-S-、(3)-SO-、(4)-SO2-(5)-NH-、(6)-C(O)-、(7)-CH2O-、(8)-O-CH2-、(9)-CH2-、或(10)-CH(OH)-;R1代表(1)一個鹵素原子、(2)一個C1-4烷基基團、(3)一個C1-4烷氧基基團、(4)一個C1-4鹵烷基基團、(5)一個C1-4鹵烷氧基基團;環1為一4至7員環基團,其可被1到5個取代基取代,其取代基係獨立地選自由下列所組成之群組:(1)一個鹵素原子、(2)一個C1-4烷基基團、(3)一個C1-4烷氧基基團、(4)腈、(5)一個C1-4鹵烷基基團和(6)一個C1-4鹵烷氧基基團,其中當2或多個取代基位於環1上,這些取代基與彼等可以和環1上所結合之原子形成4至7員環基團。
環2為一4至7員飽和雜環,其可經1到3個-K-R2取代,K為(1)一個鍵、(2)一個C1-4烯烴基、(3)-C(O)-、(4)-C(O)-CH2-、(5)-CH2-C(O)-、(6)-C(O)O-或(7)-SO2-(其中左邊的鍵結合在環2上);R2代表(1)一個C1-4烷基基團、(2)一個C2-4烯基基團、或(3)一個C2-4炔基基團,各自可獨立的被1到5個取代基取代,其取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組:(1)NR3R4、(2)一個鹵素原子、(3)CONR5R6、(4)CO2R7及(5)OR8;R3和R4各自獨立地代表(1)一個氫原子、(2)一個C1-4烷
基基團,其可經OR9或CONR10R11所取代,R3和R4與彼等相連接之氮原子一起形成4到7員含氮飽和雜環,其可被一酮基或羥基所取代;R5和R6各自獨立地代表(1)一個氫原子、(2)一個C1-4烷基基團或(3)一個苯基基團;R7代表(1)一個氫原子、(2)一個C1-4烷基基團;R8代表(1)一個氫原子、(2)一個C1-4烷基基團、(3)一個苯基基團或(4)一個苯並***基基團;R9代表(1)一個氫原子、或(2)一個C1-4烷基基團;R10和R11各自獨立地代表(1)一個氫原子、或(2)一個C1-4烷基基團;n係為一0到4的整數;m係為一0到2的整數;且當n為2或更多,則R1的可和其他相同或者和其他不同。
在一個實施態樣中,BTK抑制劑為式(XIX)化合物:
,或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共
晶或前藥,其中:R1代表(1)一個鹵素原子、(2)一個C1-4烷基基團、(3)一個C1-4烷氧基基團、(4)一個C1-4鹵烷基基團、或(5)一個C1-4鹵烷氧基基團;環1為一苯、環己烷或氮苯環,其各自可被1到5個取代基取代,其取代基係獨立地選自由下列所組成之群組:(1)一個鹵素原子、(2)一個C1-4烷基基團、(3)一個C1-4烷氧基基團、(4)腈、(5)CF3;環2為一4至7員含氮飽和雜環,其可經1到3個-K-R2取代,其中K為(1)一個鍵、(2)一個C1-4烯烴基、(3)-C(O)-、(4)-C(O)-CH2-、(5)-CH2-C(O)-、(6)-C(O)O-或(7)-SO2-(其中左邊的鍵結合在環2上);R2代表(1)一個C1-4烷基基團、(2)一個C2-4烯基基團、或(3)一個C2-4炔基基團,各自可獨立地經1到5個取代基取代,其取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組:(1)NR3R4、(2)一個鹵素原子、(3)CONR5R6、(4)CO2R7及(5)OR8;R3和R4各自獨立地代表(1)一個氫原子、(2)一個C1-4烷基基團,其可經OR9或CONR10R11所取代,R3和R4與彼等相連接之氮原子一起形成4到7員含氮飽和雜環,其可被一酮基或羥基所取代;R5和R6各自獨立地代表(1)一個氫原子、(2)一個C1-4烷基基團或(3)一個苯基基團;R7代表(1)一個氫原子、或(2)一個C1-4烷基基團;
R8代表(1)一個氫原子、(2)一個C1-4烷基基團、(3)一個苯基基團或(4)一個苯並***基基團;R9代表(1)一個氫原子、或(2)一個C1-4烷基基團;R10和R11各自獨立地代表(1)一個氫原子、(2)一個C1-4烷基基團;n係為一0到4的整數;m係為一0到2的整數;且當n為2或更多,則R1的可和其他相同或者和其他不同。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(XX)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥,較佳為其鹽酸鹽。此化合物之製法說明於美國專利申請公開案號2014/0330015 A1中。將此揭示內容併入本文以供參考。在一個實施態樣中,BTK抑制劑為6-胺-
9-(1-(2-丁烯酸酰)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥,或較佳為其鹽酸鹽。在一個實施態樣中,BTK抑制劑為6-胺-9-[(3S)-1-(2-丁烯酸酰)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥,或其鹽酸鹽。
式(XX)之R-鏡像異構物亦為ONO-4059,係由式(XXI)而來。在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(XXI)之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥,較佳為其鹽酸鹽。
在一個實施態樣中,BTK抑制劑為6-胺-9[(3R)-1-(2-丁烯酸酰)吡咯烷]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥,或較佳為其鹽酸鹽。
式(XXI)之製法說明於國際專利申請公開案號WO 2013/081016 A1及美國專利申請公開案號2014/0330015 A1中。將此揭示內容併入本文以供參考。簡而言之,式(XXI)之BTK抑制劑的製法可遵循下列步驟:步驟1:將二氯甲烷(30毫升)中的二苯甲基胺(10.2克)之溶液滴入在冰浴上於二氯甲烷(70毫升)中的4,6-二氯-5-硝基嘧啶(10克)之溶液中。接著添加三乙胺(14.4毫升)且將混合物攪拌1小時。將水添加至反應混合物,將有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗,經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮溶劑,以獲得N,N-二苯甲基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(19.2克)。
步驟2:將步驟1中所製備之化合物(19克)及(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(10.5克)溶解在二噁烷(58毫升)中。添加三乙胺(8.1毫升)且將混合物在50℃下攪拌5小時。將反應混合物返回室溫,蒸餾出溶劑,添加水且以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗,接著經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出溶劑。將殘餘物以矽膠管柱層析術純化,以獲得(3R)-3-{[6-(二苯甲基胺基)-5-硝基嘧啶-4-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(27.0克)。
步驟3:將步驟2中所製備之化合物(17.5克)之乙酸乙酯(360毫升)溶液滴入在冰浴上的鋅(23.3克)與3.0M氯化銨水溶液(11.4克)之混合物中且溫度立即上升至室溫。在攪拌2小時之後,將反應混合物經由CELITE
過濾且蒸餾出溶劑。將殘餘物以矽膠管柱層析術純化,以獲得(3R)-3-{[5-胺基-6-(二苯甲基胺基)嘧啶-4-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(12.4克)。
步驟4:將步驟3中所製備之化合物(8.4克)及1,1'-羰基二咪唑(5.9克)溶解在四氫呋喃(120毫升)中且將溶液在60℃下攪拌15小時。自反應混合物蒸餾出溶劑,添加水且以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗,經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出溶劑。將殘餘物以矽膠管柱層析術純化,以獲得(3R)-3-[6-(二苯甲基胺基)-8-酮基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(7.8克)。
步驟5:將步驟4中所製備之化合物(7.8克)溶解在甲醇(240毫升)及乙酸乙酯(50毫升)中,添加20%之普曼(Pearlman)氏觸媒(Pd(OH)2/C)(8.0克,100重量%),進行氫氣置換且在60℃下進行7.5小時攪拌。將反應混合物經由CELITE過濾且蒸餾出溶劑,以獲得(3R)-3-(6-胺基-8-酮基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(5.0克)。
步驟6:將對-苯氧基苯基硼酸(2.1克)、乙酸酮(II)(1.48克)、分子篩4A(2.5克)及吡啶(0.82毫升)在室溫下添加至步驟5中所製備之化合物(2.5克)的二氯甲烷懸浮液(200毫升)中,接著攪拌21小時。將反應混合物經由CELITE過濾且將殘餘物以矽膠管柱層析術純化,以獲得(3R)-3-[6-胺基-8-酮基-7-(4-苯氧基苯基)-7,8-二氫-9H-
嘌呤-9-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.3克)。
步驟7:將4N HCl/二噁烷(13毫升)在室溫下添加至步驟6中所製備之化合物(1.3克,2.76毫莫耳,1.0當量)的甲醇懸浮液(13毫升)中且將混合物攪拌1小時。接著蒸餾出溶劑,以獲得(3R)-6-胺基-9-吡咯啶-3-基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮二鹽酸鹽(1.5克)。
步驟8:在將2-丁酸(34毫克)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC)(78毫克)、1-羥基苯並***(HOBt)(62毫克)及三乙胺(114毫升)添加至二甲基甲醯胺(3毫升)中的步驟7中所製備之化合物(100毫克)的溶液中之後,將混合物在室溫下攪拌3小時。將水添加至反應混合物中且以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以碳酸鈉飽和溶液及氯化鈉飽和水溶液清洗,接著經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出溶劑。將殘餘物以薄層層析術(二氯甲烷:甲醇:28%之氨水=90:10:1)純化,以獲得6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(式(XXI))(75毫克)。
式(XXI)化合物之鹽酸鹽可如以下方式製備:將6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3.0克)(其可如上述方式製備)放入300毫升三頸梨形燒瓶中,添加乙酸乙酯(30毫升)及1-丙醇(4.5毫升)且將外溫設定在70℃(內溫61℃)。在確定步驟8中所製備之化合物完全溶解之後,添加10%
之HCl/甲醇(3.5毫升),且在確定晶體沉澱之後,將晶體以下列順序成熟:70℃之外溫經30分鐘,60℃之外溫經30分鐘,50℃之外溫經60分鐘,40℃之外溫經30分鐘,室溫經30分鐘及冰浴經30分鐘。將所得晶體過濾,以乙酸乙酯(6毫升)清洗且在50℃之真空下乾燥,以獲得白色晶體的6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮鹽酸鹽(2.76克)。
在一個實施態樣中,BTK抑制劑為一化合物其係選自結構揭示於國際專利申請公開案號WO 2013/081016 A1中及美國專利申請公開案號US 2014/0330015 A1中,將此揭示內容併入本文以供參考。
在一個實施態樣中,BTK抑制劑為一式(XXII)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥,其中:X-Y-Z為N-C-C且R2存在,或C-N-N且R2不存在;R1為一3到8員、含氮環,其中N未經R4取代或經R4取代;
R2為氫,或低烷基,尤其是甲基、乙基、丙基或丁基;或R1及R2與彼等連結之原子一起形成一4到8員環,較佳為5-6員環,其係選自環烷基、飽和或不飽和雜環、芳基和環芳基環不經L-R4取代或經至少一個L-R4取代基取代;R3在各個實例中係獨立地為鹵素、烷基、S-烷基、CN或OR5;n為1、2、3或4,較佳為1或2;L為一鍵、NH、雜烷基或雜環基;R4為COR’、CO2R’或SO2R’,其中R’為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基;R5為氫或為經取代或經取代之雜烷基、烷基、環烷基、飽和或為飽和之雜環基、芳基或雜芳基。
在一些實施態樣中,BTK抑制劑為下列特定式(XXII)實施態樣中之一:X--Y--Z為C--N--N且R2存在,及R1為3-8員,含氮環,N由R4取代;X--Y--Z為N--C--C且R2存在,R1為3-8員,含氮環,N由R4取代;且R2為氫或低烷基;X--Y--Z為N--C--C且R2存在,且R1及R2與彼等連接之原子一起形成4-8員環,其係選自環烷基、飽和或不飽和雜環、芳基和環芳基環不經或經至少一個L-R4取代基取代;其中較佳的R1及R2環為5到6員,特別是二
氫吡咯、四氫吡啶、四氫氮雜、苯基及吡啶;X--Y--Z為N--C--C且R2存在,且R1及R2與彼等連接之原子一起形成5-6員環,較佳為(a)經單一-L-R4取代之苯基,或(b)二氫吡咯、四氫吡啶,N經單一-L-R4取代且L為鍵;R1為哌啶或氮雜螺[3.3]庚烷,較佳為N經R4所取代,R4為COR’或SO2R’,特別是其中R’為經取代或未經取代之烯基,經取代或未經取代之乙烯基,或R5未為取代或經取代之烷基或芳基,特別為經取代或未經取代之苯基或甲基,例如環丙基-取代之甲基和或四丁基-取代之苯基。
在一些實施態樣中,BTK抑制劑為下列特定式(XXII)實施態樣之一:R1為哌啶或氮雜螺[3.3]庚烷,N經R4所取代,其中R4為H、COR’或SO2R’,及R’係為經取代或未經取代之烯基,經取代或未經取代之乙烯基;R3為-OR5,R5為苯基,且n為1;R1及R2與彼等連結之原子一起形成一5到6員環,較佳為(a)經單一L-R4取代之苯基,或(b)二氫吡咯、四氫吡啶,N經單一-L-R4取代且L為鍵;R3為-OR5;n為1;R4為COR’,且R’為乙烯基;且R5為苯基,且X--Y--Z為C--N--N且R2不存在,R1為哌啶,N經R4所取代,R3為-OR5;n為1;R4為COR’,且R’係為未經取代或經取代之烯基,尤其是乙烯基;且R5為經取代
或未經取代之芳基,特別為苯基。
在一個較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為一化合物其係選自由式(XXIII)、式(XXIV)及式(XXV)所組成之群組:
或其醫藥上可接受之鹽類、酯、溶劑合物、水合物、共晶或前藥。式(XXIV)又稱為BGB-3111。此化合物之製法說明於國際專利申請公開案號WO 2014/173289 A1及美國專利申請公開案號US 2015/0005277 A1中。將此揭示內容併入本文以供參考。
簡而言之,式(XXIII)之BTK抑制劑可依照下列步驟製備。
步驟1:2-(羥基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈之製備:
將SOCl2(1.2公升)中的4-苯氧基苯甲酸(300克,1.4莫耳)之溶液在80℃,N2下攪拌3小時。將混合物在真空中濃縮,以給出中間物(315克),其以未進一步純化而用於下一步驟中。
將甲苯(800毫升)中的中間物(315克)之溶液在0-5℃下經2小時逐滴添加至THF(800毫升)中的丙二腈(89.5克,1355毫莫耳)及DIEA(350克、2710毫莫耳)之溶液中。容許所得混合物溫熱至RT且攪拌16小時。將反應以水(2.0公升)淬滅且以EA(2.0公升×3)萃取。將合併的有機層以1000毫升3N HCl水溶液、食鹽水(2.0公升×3)清洗,經Na2SO4乾燥且濃縮,以給出粗製產物(330克,93%)。
步驟2:2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈之製備:
將CH(OMe3)(500毫升)中的2-(羥基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈(50克,190.8毫莫耳)之溶液加熱至75℃經16小時。接著將混合物濃縮成殘餘物且以MeOH(50毫升)清洗,以給出成為黃色固體的25克(47.5%)2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈。
步驟3:5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈之製備:
將水合肼(20毫升)添加至乙醇(200毫升)中的2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈(80克,290毫莫耳)之溶液中。將混合物在RT下攪拌16小時,接著濃縮,以給出粗製產物,且以MeOH(30毫升)清洗,以供給成為灰白色固體的55克(68.8%)5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈。
步驟4:3-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備:
其中〝Boc〞代表第三丁氧基羰基保護基。
將TsCl(1.425克,7.5毫莫耳)添加至吡啶(8毫升)中的3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.05克,5.0毫莫耳)之溶液中。將混合物在RT,N2下攪拌2天。將混合物濃縮且分溶在100毫升EA與100毫升HCl(1N)水溶液之間。將有機層自水層分離,以NaHCO3飽和水溶液(100毫升×2)、食鹽水(100毫升×3)清洗且經Na2SO4乾燥。將有機層濃縮,以供給成為無色油的1.1克(60%)3-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。
步驟5:3-(5-胺基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備:
將Cs2CO3(650毫克,2.0毫莫耳)添加至5毫升DMF中的3-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(355毫克,1.0毫莫耳)及5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(276毫克,1.0毫莫耳)之溶液中。在此反應中利用甲苯磺醯氧基脫離基。將混合物在RT下攪拌16小時,在75℃下攪拌3小時及在60℃下攪拌16小時。將混合物濃縮,以食鹽水(100毫升×3)清洗且經Na2SO4乾燥。將材料濃縮且以層析術管柱在矽膠上純化(以石油醚/乙酸乙酯=3/1溶析),以供給成為黃色油的60毫克(13%)3-(5-胺基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。
步驟6:3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備:
將水(1毫升)及H2O2(1毫升)中的NaOH(200毫克,5毫莫耳)之溶液添加至DMSO(2毫升)及乙醇(2毫升)中的3-(5-胺基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100毫克,0.22毫莫耳)之溶液中。將混合物在60℃下攪拌15分鐘且濃縮,以移除EtOH,隨後添加10毫升水及50毫升乙酸乙酯。將有機層自水層分離,以食鹽水(30毫升×3)清洗且經Na2SO4乾燥。在濃縮之後,將50毫克殘餘物直接用於下一步驟中,其中50毫克殘餘物以製備性TLC純化(以石油醚/乙酸乙酯=1/1溶析),以供給成為白色固體的12毫克(30%)3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。
步驟7:5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之製備:
將濃縮的HCl(0.75毫升)添加至乙酸乙酯(1毫升)中的3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(50毫克,0.11毫莫耳)之溶液中。將混合物在RT下攪拌1小時。接著添加飽和NaHCO3,直到pH>7為止,接著添加乙酸乙酯(50毫
升)。將有機層自水層分離,以食鹽水清洗(50毫升×3)且經Na2SO4乾燥。將所得產物濃縮且以製備性TLC純化(以二氯甲烷/MeOH/NH3-H2O=5/1/0.01溶析),以供給成為白色固體的10毫克(25%)5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
步驟8:1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之製備:
將吡啶(27毫克,0.34毫莫耳)添加至二氯甲烷(4毫升)中的5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(63毫克,0.17毫莫耳)之溶液中。接著逐滴添加在二氯甲烷(1毫升)中的丙烯醯氯(12毫克,0.17毫莫耳)之溶液。在RT下攪拌4小時之後,將混合物分溶在100毫升二氯甲烷與100毫升食鹽水之間。將有機層自水層分離,以食鹽水清洗(100毫升×2)且經Na2SO4乾燥。將材料濃縮且以製備性TLC純化(以二氯甲烷/MeOH=10/1溶析),以供給成為白色固體的4毫克(5.5%)1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
由上述程序所提供的式(XXIII)之鏡像異構物可自5-胺基-3-(苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈及(S)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯使用類似於式(XXIV)之程序(步驟4至8)製得,或自(R)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯使用類似式(XXV)之程序(步驟4至8)製得。在一般熟習本技術領域者認可的適當條件下,式(XXIII)之消旋性混合物可以掌性HPLC、掌性鹽之結晶或上述之其他方式製得,得到高鏡像異構性純度之式(XXIV)及式(XXV)。
在一個實施態樣中,BTK抑制劑為一化合物其選自結構揭示於美國專利申請公開案號US 2015/0005277A1中,將此揭示內容併入本文以供參考。
適合用於與JAK-2抑制劑或PI3K抑制劑的上述組合之其他的BTK抑制劑(PI3K抑制劑較佳地選自由下列所組成之群組:PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)亦包括但不限於那些在例如國際專利申請公開案號WO 2013/010868、WO 2012/158843、WO 2012/135944、WO 2012/135937,美國專利申請公開案號2011/0177011,及美國專利案號8,501,751、8,476,284、8,008,309、7,960,396、7,825,118、7,732,454、7,514,444、7,459,554、7,405,295和7,393,848中所述者,將每一該等揭示內容併入本文以供參考。
在一些實施態樣中,本發明提供治療實體腫瘤癌、淋巴瘤及白血病,特別是實體腫瘤癌症之醫藥組成物。
醫藥組成物通常經調配以提供治療有效量的作為活性成分之BTK抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽類、酯、前藥、溶劑合物、水合物或其衍生物。在必要時,醫藥組成物含有醫藥上可接受之鹽及/或其配位複合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑(包括惰性固體稀釋劑和填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液和各種有機溶劑)、滲透促進劑、增溶劑及佐劑。
醫藥組成物係以BTK抑制劑投與。當必要時,其他作用物可混入製備中或者兩種成分可配製成以組成物使用的個別配製或同時配製。
在一些實施態樣中,提供於本發明的醫藥組成物中之每個BTK抑制劑的濃度獨立為少於例如100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v,相對於總質量或體
積之醫藥組成物。
在一些實施態樣中,提供於本發明的醫藥組成物中之每個BTK抑制劑的濃度獨立為大於例如90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v,相對於總質量或體積之醫藥組成物。
在一些實施態樣中,本發明的每個BTK抑制劑之濃度獨立在以下的範圍內:從約0.0001%至約50%、
約0.001%至約40%、約0.01%至約30%、約0.02%至約29%、約0.03%至約28%、約0.04%至約27%、約0.05%至約26%、約0.06%至約25%、約0.07%至約24%、約0.08%至約23%、約0.09%至約22%、約0.1%至約21%、約0.2%至約20%、約0.3%至約19%、約0.4%至約18%、約0.5%至約17%、約0.6%至約16%、約0.7%至約15%、約0.8%至約14%、約0.9%至約12%或約1%至約10% w/w、w/v或v/v,相對於總質量或體積之醫藥組成物。
在一些實施態樣中,本發明的每個BTK抑制劑之濃度獨立在以下的範圍內:從約0.001%至約10%、約0.01%至約5%、約0.02%至約4.5%、約0.03%至約4%、約0.04%至約3.5%、約0.05%至約3%、約0.06%至約2.5%、約0.07%至約2%、約0.08%至約1.5%、約0.09%至約1%、約0.1%至約0.9% w/w、w/v或v/v,相對於總質量或體積之醫藥組成物。
在一些實施態樣中,本發明的每個BTK抑制劑之量獨立為等於或少於3.0克、2.5克、2.0克、1.5克、1.0克、0.95克、0.9克、0.85克、0.8克、0.75克、0.7克、0.65克、0.6克、0.55克、0.5克、0.45克、0.4克、0.35克、0.3克、0.25克、0.2克、0.15克、0.1克、0.09克、0.08克、0.07克、0.06克、0.05克、0.04克、0.03克、0.02克、0.01克、0.009克、0.008克、0.007克、0.006克、0.005克、0.004克、0.003克、0.002克、0.001克、0.0009克、0.0008克、0.0007克、0.0006克、
0.0005克、0.0004克、0.0003克、0.0002克或0.0001克。
在一些實施態樣中,本發明的每個BTK抑制劑之量獨立為大於0.0001克、0.0002克、0.0003克、0.0004克、0.0005克、0.0006克、0.0007克、0.0008克、0.0009克、0.001克、0.0015克、0.002克、0.0025克、0.003克、0.0035克、0.004克、0.0045克、0.005克、0.0055克、0.006克、0.0065克、0.007克、0.0075克、0.008克、0.0085克、0.009克、0.0095克、0.01克、0.015克、0.02克、0.025克、0.03克、0.035克、0.04克、0.045克、0.05克、0.055克、0.06克、0.065克、0.07克、0.075克、0.08克、0.085克、0.09克、0.095克、0.1克、0.15克、0.2克、0.25克、0.3克、0.35克、0.4克、0.45克、0.5克、0.55克、0.6克、0.65克、0.7克、0.75克、0.8克、0.85克、0.9克、0.95克、1克、1.5克、2克、2.5克或3克。
根據本發明的每個BTK抑制劑係以寬廣的劑量範圍生效。例如,在成人的治療中,劑量範圍獨立以每天從0.01至1000毫克,從0.5至100毫克,從1至50毫克,且以每天從5至40毫克為可使用的劑量實例。確切的劑量將取決於投與途徑,其中投與之化合物的形式,欲治療的個體性別和年齡、欲治療的個體體重及主治醫師的偏好和經驗。
下文所述為非限制的範例性醫藥組成物及彼
之製備方法。
在一些實施態樣中,本發明提供用於經口投與之醫藥組成,其含有BTK抑制劑及適合於經口投與之醫藥賦形劑。
在一些實施態樣中,本發明提供用於經口投與之固體醫藥組成物,其含有(i)在組合中的每個有效量的BTK抑制劑,及(ii)適合於經口投與之醫藥賦形劑。在一些實施態樣中,組成物另外含有(iii)有效量的進一步化合物。
在一些實施態樣中,醫藥組成物可為適合於經口投與之液體醫藥組成物。適合於經口投與之本發明的醫藥組成物可呈離散的劑型,諸如膠囊、扁囊劑或錠劑,或呈液體或氣霧噴霧劑,各含有預定量的呈粉末或在顆粒、在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液、水包油型乳液、油包水型液體乳液、配置粉末、口服藥粉、瓶(包含有粉末或液體的瓶子)、口頰溶片、含片、膏、管、膠或包中的活性成分。此等劑型可以藥學方法中之任一者製備,但是所有的方法皆包括使活性成分與構成一或多種必要成分的載劑締結之步驟。組成物通常藉由將活性成分與液體載劑或細碎的固體載劑或二者均勻且緊密地摻合及接著若必要時將產物定形成所欲外觀而製得。例如,錠劑可藉由隨意地與一或多種輔助成分壓縮或模塑而製得。壓縮
之錠劑可藉由將與賦形劑(諸如但不限於黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或表面活性劑或分散劑)隨意地混合之自由流動形式的活性成分(諸如粉末或顆粒)在適合的機器中壓縮而製得。模塑之錠劑可藉由將以惰性稀釋劑濕潤的粉末狀化合物在適合的機器中模塑而製成。
本發明另外包含無水醫藥組成物及劑型,因為水可促成一些化合物降解。例如,在醫藥技術中可添加水(例如,5%)作為模擬長期貯存的手段,以便於測定特徵,諸如貯存壽命或調配物隨時間的穩定性。本發明的無水醫藥組成物及劑型可使用無水或含低水分之成分及低水分或低濕度條件製備。若預期在製造、包裝及/或貯存期間與水分及/或濕度有實質的接觸,則可將含有乳糖之本發明的無水醫藥組成物及劑型製成無水的。可製備無水醫藥組成物且貯存,使得維持其無水本性。據此,無水組成物可使用已知防止暴露於水的材料包裝,使得組成物可內含在適合的調配套組中。適合的包裝實例包括但不限於密封式箔、塑膠或類似物、單位劑量容器、泡殼包裝和條帶包裝。
每個BTK抑制劑活性成分可根據習知的醫藥化合技術組合在與醫藥載劑之緊密的摻合物中。載劑可取決於所欲投與之製劑形式而採用各種廣泛的形式。在製備口服劑型之組成物時,可使用常見的醫藥介質中之任一者作為載劑,諸如在口服液體製劑(諸如懸浮液、溶液和酏劑)或氣霧劑的例子中之水、二醇、油、醇、調味劑、保
存劑、著色劑及類似者;或在口服固體製劑的例子中可使用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑之載劑,在一些實施態樣中不使用乳糖。關於固體口服製劑,例如適合的載劑包括粉末、膠囊和錠劑。若必要時,可將錠劑以標準的水性或非水性技術包膜。
適合用於醫藥組成物及劑型的黏合劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然和合成膠(諸如***膠)、藻酸鈉、藻酸、其他藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素和其衍生物(例如,乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯啶、甲基纖維素、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及彼之混合物。
適合用於本文所揭示的醫藥組成物及劑型之填充劑的實例包括但不限於滑石、碳酸鈣(例如,顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、聚葡萄糖酸鹽(dextrate)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預凝膠化澱粉及彼之混合物。
崩解劑可用於本發明的組成物中,以提供錠劑在暴露於水性環境時崩解。太多的崩解劑可能造成錠劑在瓶中崩解。太少的崩解劑可能不足以發生崩解,因此改變從劑型釋放活性成分的速率及程度。因此,既不太少也不太多至不利地改變活性成分釋放的足夠量之崩解劑可用於形成本文所揭示之化合物的劑型。所使用之崩解劑量可
基於調配物類型及投與模式而改變,且可由那些一般熟習本技術領域者輕易的識別。約0.5至約15重量%之崩解劑或約1至約5重量%之崩解劑可用於醫藥組成物中。可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之崩解劑包括但不限於瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、波拉克林(polacrilin)鉀、澱粉乙醇酸鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預凝膠化澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻素、其他纖維素、樹膠或彼之混合物。
可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如,花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或彼之混合物。額外的潤滑劑包括例如矽膠、合成二氧化矽之凝結氣霧劑、矽化微晶纖維素或彼之混合物。潤滑劑可以少於醫藥組成物的約0.5或少於1重量%之量隨意地添加。
當希望以水性懸浮液及/或酏劑經口投與時,則可將其中必需的活性成分與各種增甜劑或調味劑、著色物質或染料、及若希望的乳化劑及/或懸浮劑與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及彼之各種組合)一起組合。
錠劑可以不包膜或以已知的技術包膜,以延遲在胃腸道中崩解及吸收,且從而提供經較長時期的持續
作用。例如,可使用時間延遲材料,諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。經口使用的調配物亦可呈現為硬明膠膠囊,其中將活性成分與惰性固體稀釋劑混合,例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土,或為軟明膠膠囊,其中將活性成分與水或油介質(例如,花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之界面活性劑包括但不限於親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑及彼之混合物。亦即可使用親水性界面活性劑之混合物,可使用親脂性界面活性劑之混合物,或可使用至少一種親水性界面活性劑與至少一種親脂性界面活性劑之混合物。
適合的親水性界面活性劑通常可能具有至少10之HLB值,而適合的親脂性界面活性劑通常可能具有約10或少於約10之HLB值。用於使非離子兩性化合物的相對親水性及疏水性特徵化的實驗參數為親水性-親脂性平衡(〝HLB〞值)。具有較低的HLB值之界面活性劑更親脂性或疏水性且在油中具有更大的溶解性,而具有較高的HLB值之界面活性劑更親水性且在水溶液中具有更大的溶解性。親水性界面活性劑通常被認為是那些具有HLB值大於約10之化合物,以及HLB尺度通常不適用的陰離子、陽離子或兩性離子化合物。同樣地,親脂性(亦即疏水性)界面活性劑為具有HLB值等於或少於約10之化合物。然而,界面活性劑之HLB值僅為通常被用於能夠調配工業、醫藥及化妝品乳液的粗略指南。
親水性界面活性劑可為離子性或非離子性。適合的離子性界面活性劑包括但不限於烷基銨鹽;梭鏈孢酸鹽;胺基酸、寡肽和多肽之脂肪酸衍生物;胺基酸、寡肽和多肽之甘油酯衍生物卵磷脂和氫化卵磷脂、溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂、磷脂和其衍生物、溶血磷脂和其衍生物、肉鹼脂肪酸酯鹽、烷基硫酸酯之鹽、脂肪酸鹽、多庫酸鈉(sodium docusate)、醯基乳酸酯(acylactylate)、單酸和二酸甘油酯之單和二乙醯化酒石酸酯、琥珀醯化單酸和二酸甘油酯、單酸和二酸甘油酯之檸檬酸酯、及彼之混合物。
在前述之群組範圍內,離子性界面活性劑包括(以實例方式說明):卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂和彼之衍生物、肉鹼脂肪酸酯鹽、烷基硫酸酯之鹽、脂肪酸鹽、多庫酸鈉、醯基乳酸酯、單酸和二酸甘油酯之單和二乙醯化酒石酸酯、琥珀醯化單酸和二酸甘油酯、及彼之混合物。
離子性界面活性劑可為下列者之離子化形式:卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸乳醯酯、2-乳酸硬脂醯酯、硬脂醯乳酸鈉、琥珀醯化單酸甘油酯、單酸/二酸甘油酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單酸/二酸甘油酯之檸檬酸酯、膽醯肌胺酸
(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亞麻油酸酯、次亞麻油酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基硫酸酯、多庫酸酯、月桂醯肉鹼、棕櫚醯肉鹼、肉豆寇醯肉鹼、及彼之鹽和混合物。
親水性非離子性界面活性劑可包括但不限於烷基葡糖苷、烷基麥芽糖苷、烷基硫代葡糖苷、月桂基聚乙二醇甘油酯、聚環氧烷烷基醚(諸如聚乙二醇烷基醚)、聚環氧烷烷基酚(諸如聚乙二醇烷基酚)、聚環氧烷烷基酚脂肪酸酯(諸如聚乙二醇脂肪酸單酯和聚乙二醇脂肪酸二酯);聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚環氧烷山梨糖醇酐脂肪酸酯(諸如聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯);多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之親水性轉酯化產物:甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸和固醇;聚環氧乙烷固醇、其衍生物和類似物;聚氧乙基化維生素和其衍生物;聚環氧乙烷-聚環氧丙烷嵌段共聚物和其混合物;聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯;及多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之親水性轉酯化產物:三酸甘油酯、植物油和氫化植物油。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或醣。
其他的親水性非離子性界面活性劑包括,不限制於,PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-
12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化篦麻油、PEG-40篦麻油、PEG-35篦麻油、PEG-60篦麻油、PEG-40氫化篦麻油、PEG-60氫化篦麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨糖醇酐油酸酯、PEG-80山梨糖醇酐月桂酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、POE-9月桂醚、POE-23月桂醚、POE-10油醚、POE-20油醚、POE-20硬脂醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油-10油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG 10-100壬酚系列、PEG 15-100辛酚系列、及泊洛沙姆(poloxamer)。
適合的親脂性界面活性劑包括(僅以實例方式說明):脂肪醇、甘油脂肪酸酯、乙醯化甘油脂肪酸酯、低級醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸
酯、聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯、固醇和固醇衍生物、聚氧乙基化固醇和固醇衍生物、聚乙二醇烷基醚、糖酯、糖醚、單酸和二酸甘油酯之乳酸衍生物;多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之疏水性轉酯化產物:甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸和固醇;油溶性維生素/維生素衍生物;及彼之混合物。在此群組範圍內較佳的親脂性界面活性劑包括甘油脂肪酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯及彼之混合物,或為多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之疏水性轉酯化產物:植物油、氫化植物油和三酸甘油酯。
在一個實施態樣中,組成物可包括增溶劑,以確保本發明化合物良好的溶解及/或溶離並減少本發明之化合物的沈澱。這可對非經口使用之組成物(例如,用於注射之組成物)尤其重要。亦可添加增溶劑以增加親水性藥物及/或其他組份(諸如界面活性劑)的溶解性或維持組成物成為穩定或均勻的溶液或分散液。
適合的增溶劑實例包括但不限於下列:醇和多元醇,諸如乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇和其異構體、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、二乙二醇單***(transcutol)、異山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇;羥丙基甲基纖維素和其他的纖維素衍生物、環糊精和環糊精衍生物;具有平均分子量約200至約6000的聚乙二醇醚(諸如四氫糠醇PEG醚(四氫呋喃聚乙二醇醚
(glycofurol))或甲氧基PEG);醯胺和其他的含氮化合物,諸如2-吡咯啶酮、2-哌啶酮、ε-己內醯胺、N-烷基吡咯啶酮、N-羥基烷基吡咯啶酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內醯胺、二甲基乙醯胺和聚乙烯基吡咯啶酮;酯,諸如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯(triacetin)、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己內酯和其異構物、δ-戊內酯和其異構物、β-丁內酯和其異構物;及本技術中已知的其他增溶劑,諸如二甲基乙醯胺、異山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯啶酮、辛酸單甘油酯(monooctanoin)、二乙二醇單***和水。
亦可使用增溶劑的混合物。實例包括但不限於三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單***、丙二醇和異山梨醇二甲醚。特別佳的增溶劑包括山梨醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、四氫呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。
增溶劑之量可包括但未特別限制。給出之增溶劑量可受限於生物可接受之量,其可由熟習本技術領域者輕易地決定。在一些情況下,可能有利的是包括遠超過生物可接受之量的增溶劑量,例如使藥物濃度達到最大,在提供病患組成物之前使用習知技術(諸如蒸餾或蒸發)移
除過量增溶劑。因此,若有增溶劑的存在,則其重量比可以藥物與其他賦形劑之組合重量為基準計為10重量%、25重量%、50重量%、100重量%或至多約200重量%。若必要時,亦可使用非常少量的增溶劑,諸如5重量%、2重量%、1重量%或甚至更少。增溶劑通常可以約1重量%至約100重量%,更通常為約5重量%至約25重量%之量存在。
組成物可進一步包括一或多種醫藥上可接受之添加劑及賦形劑。此等添加劑及賦形劑包括非制限)防黏劑、消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、黏度調節劑、張力劑、調味劑、著色劑、氣味劑、乳白劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、增塑劑、潤滑劑及彼之混合物。
另外,可將酸或鹼併入組成物中,以促進加工、增強穩定性或出於其他原因。醫藥上可接受之鹼的實例包括胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂鋁、合成矽酸鋁、合成水方解石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺、三甲胺、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)及類似者。亦適合的鹼為醫藥上可接受之酸的鹽,該酸為諸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、異抗
壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、草酸、對-溴苯基磺酸、丙酸、對-甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸及類似者。亦可使用多質子酸之鹽,諸如磷酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉。當鹼為鹽時,則陽離子可為任何適宜且醫藥上可接受之陽離子,諸如銨、鹼金屬和鹼土金屬。實例可包括但不限於鈉、鉀、鋰、鎂、鈣和銨。
適合的酸為醫藥上可接受之有機酸或無機酸。適合的無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及類似者。適合的有機酸之實例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、草酸、對-溴苯基磺酸、丙酸、對-甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸和尿酸。
在一些實施態樣中,本發明提供用於注射之醫藥組成物,其含有BTK抑制劑及適合於注射之醫藥賦形劑。在組成物中的藥劑之組份及量係如本文所述。
可併入用於注射投與之本發明組成物中的形式包括水性或油性懸浮液或乳液(具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油),以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水
溶液,及類似的醫藥媒劑。
在食鹽水中的水溶液亦習知用於注射。亦可使用乙醇、甘油、丙二醇和液體聚乙二醇(及適合的彼等混合物)、環糊精衍生物及植物油。適當的流動性可藉由例如在分散液的例子中使用維持所需粒度之塗佈劑(諸如卵磷脂)及藉由使用界面活性劑而維持。防止微生物的作用可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑而達成,例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸和硫柳汞。
無菌可注射溶液係藉由將必需量的BTK抑制劑與如上文列舉之各種其他成分一起併入適當的溶劑中,在需要時接著進行過濾滅菌而製得。分散液通常係藉由將各種經滅菌之活性成分併入含有基底分散介質及來自那些上文列舉之所需其他成分的無菌媒劑中而製得。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的例子中,某些希望的製備方法為噴霧乾燥、真空乾燥及冷凍乾燥技術(lyophilization),其得到活性成分加上來自先前其經無菌過濾之溶液的任何額外所欲成分的粉末。其他冷凍乾燥或噴霧乾燥抗體配方可藉由那些熟習本技術領域者用於本發明。彼等配方包含其揭示於美國專利案號5,908,826、6,267,958、7,682,609、7,592,004和8,298,530中以及美國專利申請案號2010/0158925中,該教學係於本說明中特定地依據參考文獻引用。
在一些實施態樣中,本發明提供用於經皮遞輸之醫藥組成物,其含有BTK抑制劑及適合於經皮遞輸之醫藥賦形劑。
將本發明的組成物調配成適合於局部(local或topical)投與的固體、半固體或液體形式之製劑,諸如凝膠、水溶性膠凍、乳膏、洗劑、懸浮液、泡沫劑、散劑、漿液、軟膏、溶液、油、糊劑、栓劑、噴霧、乳液、食鹽水溶液、以二甲基亞碸(DMSO)為基底之溶液。具有較高密度之載劑通常能夠提供區域長期暴露於活性成分。相反地,溶液調配物可提供活性成分更即時暴露於所選擇之區域。
醫藥組成物亦可包含適合的固體或凝膠相載劑或賦形劑,其為使治療性分子得以增加穿透過皮膚之角質層滲透性障壁或幫助治療性分子遞輸之化合物。那些在局部調配技術中受過培訓者已知有許多該等穿透增強分子。該等載劑及賦形劑的實例包括但不限於保濕劑(例如,尿素)、二醇(例如,丙二醇)、醇(例如,乙醇)、脂肪酸(例如,油酸)、界面活性劑(例如,肉豆蔻酸異丙酯和月桂基硫酸鈉)、吡咯啶酮、單月桂酸甘油酯、亞碸、萜(例如,薄荷腦)、胺、醯胺、烷烴、烷醇、水、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物(諸如聚乙二醇)。
用於本發明的方法中之另一範例性調配物係使用經皮遞輸裝置(〝貼片〞)。可使用此等經皮貼片與或
不與另一劑提供連續或不連續輸注之量受控制的BTK抑制劑之組合。
用於遞輸醫藥劑之經皮貼片的建構及使用為本技術中所熟知。參見例如美國專利案號5,023,252、4,992,445和5,001,139。此等貼片經建構用於連續、脈衝式或按需要遞輸醫藥劑。
醫藥組成物亦可自本文所述之組成物及一或多種適合於舌下、頰內、直腸、骨質內、眼內、鼻內,硬膜外或脊柱內投與的醫藥上可接受之賦形劑製得。此等醫藥組成物之製備為本技術中所熟知。參見例如Anderson,Philip O.、Knoben,James E.、Troutman,William G編輯之第十版Handbook of Clinical Drug Data,McGraw-Hill,2002;及Pratt和Taylor編輯之第三版Principles of Drug Action,Churchill Livingston,N.Y.,1990。每個專利參考文獻全體皆引用作為本說明書的揭示內容。
BTK抑制劑或該等化合物之醫藥組成物的投與可以任何能使化合物遞輸至作用位置之方法達成。該等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內或輸注)、局部(例如,經皮施用)、經直腸投與、由導管或支架經由局部遞輸,或經過吸入。化合物之組合亦可經脂肪內或鞘內投與。
非經腸投與形式包括在無菌水溶液中的活性化合物之溶液或懸浮液,例如丙二醇或右旋糖水溶液。若必要時,可將此等劑型適當地緩衝。
本發明亦提供套組。套組包括在適合的包裝中之單獨或組合的每個BTK抑制劑及可包括使用指示、臨床研究論述和副作用列示之書面資料。此等套組亦可包括資訊,諸如科學文獻參考書目、包裝插頁資料、臨床試驗結果及/或該等資訊之摘要及類似者,該資訊指示或確立組成物之活性及/或優勢,及/或說明給藥、投與、副作用、藥物交互作用或對保健提供者有用的其他資訊。該資訊可建基於各種研究的結果,例如使用涉及活體內模式的實驗動物之研究及建基於人臨床試驗之研究。套組可能另外含有另一藥劑。在一些實施態樣中,BTK抑制劑及藥劑係以分開的組成物提供在套組內個別的容器中。在一些實施態樣中,BTK抑制劑及藥劑係以單一組成物提供在套組中的容器內。適合的包裝及額外的使用物品(例如,用於液體製劑之量杯、使暴露於空氣減至最低的箔包裝紙及類似者)為本技術中已知且可納入套組中。可將本文所述之套組提供、銷售及/或推廣給保健提供者,包括醫師、護士、藥劑師、配藥人員及類似者。在選定的實施態樣中,套組亦可直接銷售給消費者。
所投與之BTK抑制劑之係取決於欲治療之哺
乳動物、病症或病況的嚴重性、投與速率、化合物的處置和處方醫師的斟酌。然而,BTK抑制劑的有效劑量係在約0.001至約100毫克/公斤體重/天之範圍內的單次或分次劑量,諸如約1至約35毫克/公斤/天。關於70公斤的人,該量可相當於約0.05至7克/天,諸如約0.05至約2.5克/天。在一些情況中,低於前述範圍之下限的劑量水平可能更適當,而在其他的例子中仍可能使用不引起任何有害的副作用之較大劑量-例如將此等較大的劑量分成數個小劑量供整天投與。
在一些實施態樣中,BTK抑制劑係以單次劑量投與。通常此投與係以注射方式-例如靜脈內注射,以便快速引入藥劑。然而,在適當時可使用其他的途徑。BTK抑制劑的單次劑量亦可用於治療急性病況。
在一些實施態樣中,BTK抑制劑係以多次劑量投與。給藥可能以約每天一次、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。給藥可能以約每月一次、每兩週一次、每週一次或每隔天一次。在其他的實施態樣中,BTK抑制劑的投與係以約每天一次至約每天6次。在另一實施態樣中,BTK抑制劑之組合連續投與不超過約7天。在又另一實施態樣中,連續投與超過約6天、10天、14天、28天、兩個月、六個月或一年。只要有必要,在一些例子中達成且維持所需之連續給藥。
只要有必要,本發明的藥劑可連續投與。在一些實施態樣中,BTK抑制劑投與超過1、2、3、4、5、
6、7、14或28天。在一些實施態樣中,BTK抑制劑投與不超過28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些實施態樣中,BTK抑制劑係以持續為基準的長期投與-例如用於慢性效應的治療。
BTK抑制劑的有效量可藉由具有類似效用的經接受之藥劑投與模式中之任一者以單次或多次劑量投與,包括直腸、頰內、鼻內和經皮途徑,藉由動脈內注射,經靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部,或作為吸入劑。
在一些實施態樣中,本發明係關於一種治療哺乳動物的過度增殖性病症之方法,其包含對該哺乳動物投與治療有效量的BTK抑制劑,或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物。在一個實施態樣中,該投與對象為哺乳動物。在一個實施態樣中,該投與對象為人。在一個實施態樣中,該投與對象為一伴侶動物,諸如犬科動物、貓科動物或馬。
在一些實施態樣中,本發明係關於一種以BTK抑制劑治療哺乳動物的過度增殖性病症之方法,諸如膀胱癌、頭頸癌、胰臟管腺癌(PDA)、胰臟癌、大腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、間皮瘤、腎臟惡性腫瘤、肺癌、腺瘤、***癌、大腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼
癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內惡性黑色素瘤、口腔癌及口咽癌、胃癌(gastric cancer、stomach cancer)、子宮頸癌、頭頸癌、腎臟惡性腫瘤、腎癌、肝癌、卵巢癌、***癌、大腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌、甲狀腺癌、後天性免疫不全症相關癌症(如淋巴瘤或卡波西氏肉瘤)、病毒誘發之癌症(諸如子宮頸癌(人乳頭瘤病毒))、B細胞淋巴增殖性疾病和鼻咽癌(E-B(Epstein-Barr)病毒)、卡波氏肉瘤和原發性滲出性淋巴瘤(卡波氏肉瘤疱疹病毒)、肝細胞癌(B型肝炎和C型肝炎病毒)、以及T-細胞白血病(人T-細胞白血病病毒-1)、膠質母細胞瘤、食道腫瘤、血液腫瘤、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食道癌、濾泡中心淋巴瘤、頭頸腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、何杰金氏症、轉移性腸癌、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、惰性非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、腎臟惡性腫瘤、小細胞肺癌、第四期黑色素瘤。
在一些實施態樣中,本發明係關於一種治療實體腫瘤症之方法,其實體腫瘤症係選自:膀胱癌、非小細胞肺癌、頸部癌、肛門癌、胰臟癌、鱗狀上皮細胞癌包含頭部及頸部癌、腎臟惡性腫瘤、黑色素瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、胃腸道基質腫瘤、乳癌、肺癌、大腸癌、甲狀腺癌、骨癌、胃癌、口腔癌、口咽癌、胃癌、腎癌、肝癌、***癌、大腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌、甲狀腺癌、大腸癌和腦癌。
在一些實施態樣中,本發明係關於一種以BTK抑制劑治療哺乳動物的發炎性、免疫性或自體免疫性失調之方法。在一些實施態樣中,本發明係亦關於以BTK抑制劑治療選自由下列所組成之群組的疾病之方法:腫瘤血管新生、慢性發炎性疾病、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化症、發炎性腸病、皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、年齡相關性黃斑變性、血管瘤、神經膠質瘤和黑素瘤,潰瘍性結腸炎、異位性皮炎、囊炎(pouchitis)、椎關節炎、葡萄膜炎、白塞(Behcet)氏病、風濕性多發性肌痛症、巨細胞動脈炎、結節病、川崎(Kawasaki)病、幼年自發性關節炎、化膿性汗腺炎(hidratenitis suppurativa)、休林倫氏症候群、牛皮癬性關節炎、幼年類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、克隆(Crohn)氏病、狼瘡和狼瘡腎炎。
在一些實施態樣中,本發明係關於一種以BTK抑制劑治療過度增殖性病症之方法,其包含(但不限於)癌症例如:急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastric cancer及stomach cancer)、胰臟癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌及CNS、PNS、AIDS-相關之癌症(例如,淋巴瘤
和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症(諸如子宮頸癌(人乳頭瘤病毒))。在一些實施態樣中,該藥學組成物係關於非癌性過度增殖性病症的治療,諸如下列之良性增生:皮膚(例如,牛皮癬)、再狹窄或攝護腺病況(例如,良性攝護腺肥大(BPH))。
在一些實施態樣中,本發明係關於一種以BTK抑制劑治療一癌症之方法,其癌症係為B細胞血液惡性病選自由下列組成之群組:慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞性白血病(SLL)、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡淋巴瘤(FL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、何杰金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴性白血病(B-ALL)、勃奇氏淋巴瘤、華氏巨球白血病(WM)、勃奇氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或骨髓纖維化。
在一些實施態樣中,本發明係關於一種以BTK抑制劑治療過度增殖性病症之方法,其病症係選自由下列組成之群組:骨髓性增生性腫瘤、慢性骨髓性白血病、慢性嗜中性球白血病、真性红細胞增多症、原發性骨髓纖維化、原發性血小板過多症、慢性嗜酸粒細胞白血病、肥大細胞增生症及骨髓化生不良症候群。
在一些實施態樣中,本發明係關於一種以BTK抑制劑治療膠質瘤之方法,其膠質瘤係選自由下列組成之群組:纖維性星形細胞瘤、未分化星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、星形細胞瘤、多形性黄色星形細胞瘤、
室管膜下巨細胞性星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、亞室管膜瘤、脈絡叢腫瘤、脈絡叢乳頭狀瘤、脈絡叢癌、大腦神經膠質瘤及神經膠質瘤。
在一些實施態樣中,本發明係關於一種以BTK抑制劑治療癌症之方法,其中癌症係選自原發性中樞神經淋巴瘤、網狀細胞肉瘤、瀰漫性組織細胞淋巴瘤及小神經膠質細胞瘤。
在一些實施態樣中,本發明係關於一種組成物治療實體腫瘤癌症之方法,該組成物包含BTK抑制劑,其中劑量有效抑制在實體腫瘤細胞與至少一種選自由下列所組成之群組的微環境之間的傳訊:巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節性T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生之抑制細胞、調節性B細胞、嗜中性球、樹突細胞和纖維母細胞。在一些實施態樣中,本發明係關於以BTK抑制劑治療胰臟癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、鱗狀上皮細胞癌包含頭與頸部癌和結腸直腸癌症之方法,其中劑量有效抑制在實體腫瘤細胞與至少一種選自由下列所組成之群組的微環境之間的傳訊:巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節性T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生之抑制細胞、調節性B細胞、嗜中性球、樹突細胞和纖維母細胞。
在一些實施態樣中,本發明係提供一種以協
同性組合之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥,以及吉西他濱或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥來治療胰臟癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、頭部及頸部癌及大腸直腸癌之方法。在一個實施態樣中,本發明係提供一種以協同性組合之BTK抑制劑和吉西他濱或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥治療胰臟癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、頭與頸部癌和結腸直腸癌症之方法,其中BTK抑制劑係為一式(II)化合物,或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥。在一個實施態樣中,本發明係提供一種以協同性組合之BTK抑制劑和吉西他濱或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥治療胰臟癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、頭與頸部癌和結腸直腸癌症之方法,其中BTK抑制劑係為一式(I)化合物,或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥。吉西他濱的化學名稱為2’,2’-二氟脫氧胞苷或4-胺-1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮,敘述於例如Cerqueira等人之Chemistry Eur.J. 2007,13(30),8507-15中。
在一些實施態樣中,本發明係關於BTK抑制劑,例如一式(I)之化合物和特別地一式(II)到式(VII)之化合物,或其醫藥上可接受之鹽或酯、溶劑合物、水合物或其共晶,用來治療過度增殖性病症。本發明亦提供一組
成物包含BTK抑制劑,例如式(I)之化合物和特別地一式(II)到式(VII)之化合物,或其醫藥上可接受之鹽或酯、溶劑合物、水合物或其共晶,用來治療過度增殖性病症。過度增殖性病症可選自膀胱癌、頭部和頸部癌、胰臟管腺癌(PDA)、胰臟癌、大腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、間皮瘤、腎臟惡性腫瘤、肺癌、腺瘤、***癌、大腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內惡性黑色素瘤、口腔癌及口咽癌、胃癌(gastric cancer、tomach cancer)、子宮頸癌、頭頸癌、腎臟惡性腫瘤、腎癌、肝癌、卵巢癌、***癌、大腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌、甲狀腺癌、後天性免疫不全症相關癌症(如淋巴瘤或卡波西氏肉瘤)、病毒誘發之癌症(諸如子宮頸癌(人乳頭瘤病毒))、B細胞淋巴增殖性疾病和鼻咽癌(E-B(Epstein-Barr)病毒)、卡波氏肉瘤和原發性滲出性淋巴瘤(卡波氏肉瘤疱疹病毒)、肝細胞癌(B型肝炎和C型肝炎病毒)、以及T-細胞白血病(人T-細胞白血病病毒-1)、膠質母細胞瘤、食道腫瘤、血液腫瘤、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食道癌、濾泡中心淋巴瘤、頭頸腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、何杰金氏症、轉移性腸癌、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、惰性非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、腎臟惡性腫瘤、小細胞肺癌、第四期黑色素瘤。過度增殖性病症包含(但不限於),可選自急性骨髓性白血病、
胸腺癌、腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastric cancer及stomach cancer)、胰臟癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌及CNS、PNS、AIDS-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症。在一些實施態樣中,該BTK抑制劑和/或組成物係用於非癌性過度增殖性病症的治療,諸如下列之良性增生:皮膚(例如,牛皮癬)、再狹窄或攝護腺病況(例如,良性攝護腺肥大(BPH))。
在一些實施態樣中,本發明係關於BTK抑制劑,例如一式(I)之化合物和特別地一式(II)到式(VII)之化合物,或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物、或其水合物,用來治療膠質瘤,其膠質瘤係選自由下列組成之群組:纖維性星形細胞瘤、未分化星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、星形細胞瘤、多形性黄色星形細胞瘤、室管膜下巨細胞性星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、亞室管膜瘤、脈絡叢腫瘤、脈絡叢乳頭狀瘤、脈絡叢癌、大腦神經膠質瘤及神經膠質瘤。
在一些實施態樣中,本發明係關於BTK抑制劑,例如一式(I)之化合物和特別地一式(II)到式(VII)之化合物,或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物、或
其水合物,用來治療發炎性、免疫性或自體免疫性失調。本發明亦提供一組成物包含BTK抑制劑,例如式(I)之化合物和特別地一式(II)到式(VII)之化合物,或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或其水合物,用來治療發炎性、免疫性或自體免疫性失調。發炎性、免疫性或自體免疫性失調係選自由下列所組成之群組:腫瘤血管新生、慢性發炎性疾病、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化症、發炎性腸病、皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、年齡相關性黃斑變性、血管瘤、神經膠質瘤和黑素瘤、潰瘍性結腸炎、異位性皮炎、囊炎、椎關節炎、葡萄膜炎、***、風濕性多發性肌痛症、巨細胞動脈炎、結節病、川崎病、幼年自發性關節炎、化膿性汗腺炎、休林倫氏症候群、牛皮癬性關節炎、幼年類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、克隆氏病、狼瘡和狼瘡腎炎。
在一些實施態樣中,本發明係關於BTK抑制劑,例如一式(I)之化合物和特別地一式(II)到式(VII)之化合物,或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物、或其水合物,用來治療一實體腫瘤癌症。本發明亦提供一組成物包含BTK抑制劑,例如式(I)之化合物和特別地一式(II)到式(VII)之化合物,或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或其水合物,用於治療一實體腫瘤癌症,例如其中BTK抑制劑抑制實體腫瘤細胞與至少一種選自由下列所組成之群組的微環境之間的傳訊:巨噬細胞、單核
細胞、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節性T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生之抑制細胞、調節性B細胞、嗜中性球、樹突細胞和纖維母細胞。在一些實施態樣中,本發明係關於以BTK抑制劑治療胰臟癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、鱗狀上皮細胞癌包含頭與頸部癌和結腸直腸癌症之方法,其中劑量有效抑制在實體腫瘤細胞與至少一種選自由下列所組成之群組的微環境之間的傳訊:巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節性T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生之抑制細胞、調節性B細胞、嗜中性球、樹突細胞和纖維母細胞。實體腫瘤癌症可選自胰臟癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、鱗狀上皮細胞癌包含頭與頸部癌和結腸直腸癌。
在一些實施態樣中,本發明係關於BTK抑制劑之組合,例如一式(I)之化合物和特別地一式(II)到式(VII)之化合物,或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物、或其水合物,以及吉西他濱或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物、或其水合物,用來治療一實體腫瘤癌症。本發明亦提供一組合其包含BTK抑制劑,例如一式(I)之化合物和特別地一式(II)到式(VII)之化合物,或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物、或其水合物,以及吉西他濱或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物、或其水合物,用來治療一實體腫瘤癌症,例如其中BTK抑制劑抑制實體腫瘤細胞與至少一種選自由下列
所組成之群組的微環境之間的傳訊:巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節性T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生之抑制細胞、調節性B細胞、嗜中性球、樹突細胞和纖維母細胞。實體腫瘤癌症係選自胰臟癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、鱗狀上皮細胞癌包含頭與頸部癌和結腸直腸癌症。
化合物及本文所述化合物之組合在治療、預防及/或控制本文所述之其他適應之疾病或病症的效力亦可使用本技術中已知的各種模式測試。例如,用於測定治療胰臟癌的效力之模式說明於Herreros-Villanueva等人之World J.Gastroenterol. 2012,18,1286-1294中。用於測定治療乳癌的效力之模式說明於例如A.Fantozzi的Breast Cancer Res. 2006,8,212中。用於測定治療卵巢癌的效力之模式說明於例如Mullany等人之Endocrinology 2012,153,1585-92,及Fong等人之J.Ovarian Res. 2009,2,12中。用於測定治療黑色素瘤的效力之模式說明於例如Damsky等人之Pigment Cell & Melanoma Res. 2010,23,853-859中。用於測定治療肺癌的效力之模式說明於例如Meuwissen等人之Genes & Development, 2005,19,643-664中。用於測定治療肺癌的效力之模式說明於例如Kim之Clin.Exp.Otorhinolaryngol. 2009,2,55-60,及Sano的Head Neck Oncol. 2009,1,32中。用於測定治療結腸直腸癌症的效力之模式(包括CT26模式)說明於以下實施例中。
化合物及本文所述化合物之組合在治療、預防及/或控制本文所述之其他適應之疾病或病症的效力亦可使用本技術中已知的各種模式測試。治療、預防及/或控制氣喘的效力可使用經蛋誘發之氣喘模式評定,其說明於Lee等人之J.Allergy Clin.Immunol. 2006,118,403-9。治療、預防及/或控制關節炎(例如,類風濕性或牛皮癬性關節炎)的效力可使用自體免疫性動物模式評定,其說明於例如Williams等人之Chem.Biol. 2010,17,123-34、WO 2009/088986、WO 2009/088880和WO 2011/008302中。治療、預防及/或控制牛皮癬的效力可使用以下模式評定:在表皮、血管系統或免疫細胞中具有標靶突變之基因轉殖或基因阻斷之小鼠模式、起因於自發性突變之小鼠模式及具有人皮膚或免疫細胞異種移植之免疫不全小鼠模式,全部皆說明於例如Boehncke等人之Clinics in Dermatology,2007,25,596-605中。治療、預防及/或控制纖維變性或纖維化病況的效力可使用以下模式評定:單側輸尿管阻塞之腎纖維變性模式,其說明於例如Chevalier等人之Kidney International 2009,75,1145-1152中;博來黴素誘發之肺纖維變性模式,其說明於例如Moore等人之Am.J.Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol. 2008,294,L152-L160中;各種肝/膽管纖維變性模式,其說明於例如Chuang等人之Clin.Liver Dis. 2008,12,333-347和Omenetti等人之Laboratory Investigation,2007,87,499-514(膽道結紮模式)中;或許多骨髓纖維變性小鼠
模式中之任一者,諸如說明於Varicchio等人之Expert Rev.Hematol. 2009,2,315-334中。治療、預防及/或控制硬皮病的效力可使用藉由重複局部注射博來黴素而誘發之小鼠模式評定,其說明於例如Yamamoto等人之J.Invest.Dermatol. 1999,112,456-462中。治療、預防及/或控制皮肌炎的效力可使用以兔肌凝蛋白免疫而誘發之肌炎小鼠模式評定,如說明於例如Phyanagi等人之Arthritis & Rheumatism, 2009,60(10),3118-3127中。治療、預防及/或控制狼瘡的效力可使用各種動物模式評定,其說明於例如Ghoreishi等人之Lupus,2009,19,1029-1035;Ohl等人之J.Biomed.& Biotechnol.,Article ID 432595(2011);Xia等人之Rheumatology, 2011,50,2187-2196;Pau等人之PLoS ONE,2012,7(5),e36761;Mustafa等人之Toxicology,2011,90,156-168;Ichikawa等人之Arthritis & Rheumatism,2012,62(2),493-503;Rankin等人之J.Immunology, 2012,188,1656-1667中。治療、預防及/或控制休林倫氏症候群可使用各種小鼠模式評定,其說明於例如Chiorini等人之J.Autoimmunity, 2009,33,190-196中。
在一些實施態樣中,本發明係提供一治療對出血事件敏感之人的癌症的方法,包含給予治療有效量之BTK抑制劑,或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、
溶劑合物或前藥,在較佳的實施態樣中,本發明係提供一治療對出血事件敏感之人的癌症的方法,包含給予治療有效量之BTK抑制劑,其中BTK抑制劑為式(II),或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥。
在一些實施態樣中,本發明係提供一治療對出血事件敏感之人的癌症的方法,包含給予治療有效量之BTK抑制劑,其中BTK抑制劑為式(II)或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥,進一步包含給予治療有效量之抗凝血或抗血小板活性藥物成分之步驟。在一些實施態樣中,本發明係提供一治療對出血事件敏感之人的癌症的方法,包含給予治療有效量之BTK抑制劑,其中BTK抑制劑為式(II),且其癌症係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、鱗狀上皮細胞癌包含頭頸癌、胰臟管腺癌(PDA)、胰臟癌、大腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、間皮瘤、腎臟惡性腫瘤、肺癌、腺瘤、***癌、大腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內惡性黑色素瘤、口腔癌及口咽癌、胃癌(gastric cancer和stomach cancer)、子宮頸癌、頭頸癌、腎臟惡性腫瘤、腎癌、肝癌、卵巢癌、***癌、大腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌、甲狀腺癌、後天性免疫不全症(AIDS)相關癌症(如淋巴瘤或卡波西氏肉瘤)、病毒引發癌症、膠質母細胞瘤、膠質瘤、食道腫瘤、血液腫瘤、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、瀰漫性大
型B細胞淋巴瘤、食道癌、濾泡中心淋巴瘤、頭頸腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、何杰金氏症、轉移性腸癌、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、惰性非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、腎臟惡性腫瘤、小細胞肺癌、第四期黑色素瘤、慢性淋巴性白血病、B細胞急性淋巴性白血病、成熟B細胞急性淋巴性白血病、濾泡淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤及勃奇氏淋巴瘤。
在一些實施態樣中,本發明提供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法,其包含投與治療有效劑量的BTK抑制劑,其中BTK抑制劑為式(II),或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥。
在一些實施態樣中,BTK抑制劑和抗凝血或抗血小板活性藥物成分係相繼投與。在一些實施態樣中,BTK抑制劑和抗凝血或抗血小板活性藥物成分係相伴投與。在一些實施態樣中,BTK抑制劑係在抗凝血或抗血小板活性藥物成分之前投與。在一些實施態樣中,BTK抑制劑係在抗凝血或抗血小板活性藥物成分之後投與。
在本發明的方法中選定之抗凝血或抗血小板活性藥物成分包括但不限於環加氧酶抑制劑(例如,阿斯匹靈)、二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑(例如,氯吡格雷(clopidogrel)和噻氯匹啶(ticlopidine))、磷酸二酯酶抑制劑(例如,西洛他唑(cilostazol))、糖蛋白IIb/IIIa抑制劑(例如,阿昔單抗(abciximab)、埃替非巴肽(eptifibatide)和替
洛菲朋(tirofiban))、腺苷再吸收抑制劑(例如,雙吡答莫(dipyridamole))及乙醯基水楊酸(阿斯匹靈)。在其他的實施態樣中,在本發明的方法中使用之抗凝血或抗血小板活性藥物成分的實例包括阿那格雷(anagrelide)、阿斯匹靈/延長釋放之雙吡答莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、雙吡答莫(dipyridamole)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、沃拉帕夏(vorapaxar)、替洛菲朋(tirofiban)HCl、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、達肝素鈉(dalteparin)、地西盧定(desirudin)、依諾肝素(enoxaparin)、磺達(fondaparinux)、肝素、來匹盧定(lepirudin)、阿哌沙班(apixaban)、達比加群酯(dabigatran etexilate)甲磺酸鹽、利伐沙班(rivaroxaban)和香豆素(warfarin)。
在一些實施態樣中,本發明包含一種治療癌症的方法,其包含經口給予所需之人布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑的方法,其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(2-丁烯酸酰)吡咯烷-2-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、水合物、共晶、或前藥。進一步包含給予治療有效量之抗凝血或抗血小板活性藥物成分之步驟,其中抗凝血或抗血小板活性藥物成分係選自由下列所組成之群組:醋硝香豆
素、阿那格雷、鹽酸阿那格雷、阿昔單抗、阿洛普令、抗凝血酶、阿哌沙班、阿加曲班、阿斯匹靈、阿斯匹靈/延長釋放之雙吡答莫、貝前列素、貝曲西班、比伐盧定、卡巴匹林鈣、西洛他唑、克洛平格、二克洛平格、氯克羅孟、達比加群酯、達瑞沙班、達肝素、達肝素鈉、去纖維蛋白多核苷酸、雙羥香豆素、二苯茚酮、雙吡答莫、地他唑、地西盧定、依度沙班、伊諾肝素、伊諾肝素鈉、埃替非巴肽、磺達肝癸、磺達肝癸鈉、肝素、肝素鈉、肝素鈣、艾卓肝素、艾卓肝素鈉、依洛前列素、吲哚布芬、來匹盧定、低分子量肝素、美拉加群、那屈肝素、奧米沙班、帕肝素、苯茚二酮、苯丙香豆素、普拉格雷、考他胺、前列環素、雷馬曲班、瑞肝素、利伐沙班、舒洛地特、特魯曲班、特魯曲班鈉、替格瑞洛、噻氯匹定、噻氯匹定鹽酸、亭札肝素、亭札肝素鈉、沃拉帕夏、沃拉帕夏鹽酸、二乙醇胺、二乙醇胺鈉、三氟醋鉚酸、沃拉帕夏沃拉帕夏、香豆素、香豆素鈉、希美加群和其鹽類、其溶劑合物其、其水合物及其組成物。
在一些實施態樣中,本發明提供一種治療具有血栓形成病史之人的癌症之方法,其包含投與治療有效劑量的BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥之步驟。在一些實施態樣中,本發明提供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法,一種治療具有血栓形成病史之人的癌症之方法,其包含投與治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟,其中BTK抑
制劑為式(II)或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥。在一些實施態樣中,本發明提供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法,一種治療具有血栓形成病史之人的癌症之方法,其包含投與治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟,其中BTK抑制劑為式(II)或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥。
在一些實施態樣中,BTK抑制劑和抗凝血藥或抗血小板藥係相繼投與。在一些實施態樣中,BTK抑制劑和抗凝血藥或抗血小板藥係相伴投與。在一些實施態樣中,BTK抑制劑係在抗凝血藥或抗血小板藥之前投與。在一些實施態樣中,BTK抑制劑係在抗凝血藥或抗血小板藥之後投與。
在本發明的方法中使用之較佳的抗血小板藥和抗凝血藥包括但不限於環加氧酶抑制劑(例如,阿斯匹靈)、二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑(例如,氯吡格雷(clopidogrel)和噻氯匹啶(ticlopidine))、磷酸二酯酶抑制劑(例如,西洛他唑(cilostazol))、糖蛋白IIb/IIIa抑制劑(例如,阿昔單抗(abciximab)、埃替非巴肽(eptifibatide)和替洛菲朋(tirofiban))、腺苷再吸收抑制劑(例如,雙吡答莫(dipyridamole))及乙醯基水楊酸(阿斯匹靈)。在其他的實施態樣中,在本發明的方法中使用之抗血小板藥的實例包括阿那格雷(anagrelide)、阿斯匹靈/延長釋放之雙吡答莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷
(clopidogrel)、雙吡答莫(dipyridamole)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、沃拉帕夏(vorapaxar)、替洛菲朋(tirofiban)HCl、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、達肝素鈉(dalteparin)、地西盧定(desirudin)、依諾肝素(enoxaparin)、磺達(fondaparinux)、肝素、來匹盧定(lepirudin)、阿哌沙班(apixaban)、達比加群酯(dabigatran etexilate)甲磺酸鹽、利伐沙班(rivaroxaban)和香豆素(warfarin)。
在一些實施態樣中,本發明一種提供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法,其包含投與治療有效劑量的BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥之步驟。在較佳的實施態樣中,本發明提供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法,一種治療具有血栓形成病史之人的癌症之方法,其包含投與治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟,其中BTK抑制劑為式(II)或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥。在較佳的實施態樣中,本發明提一種供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法,一種治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法,其包含投與治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟,其中BTK抑制劑為式(II)或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥,進一步包含投與治
療有效劑量的抗凝血藥和抗血小板藥。在一些實施態樣中,本發明提供一種治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法,其包含投與治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟,其中BTK抑制劑為式(I)或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥。在較佳的實施態樣中,本發明提供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法,一種治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法,其包含投與治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟,其中BTK抑制劑為式(I)或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥,進一步包含投與治療有效劑量的抗凝血藥和抗血小板藥。
在較佳的實施態樣中,本發明提供一種治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法,其包含投與治療有效劑量的BTK抑制劑(其中BTK抑制劑為式(II))或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥之步驟,進一步包含投與治療有效劑量的抗凝血藥或抗血小板藥的步驟,其中抗凝血藥或抗血小板藥係選自由下列所組成之群組:氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、香豆素(warfarin)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、雙羥香豆素(dicumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、肝素、低分子量肝素、磺達(fondaparinux)和艾卓肝素(idraparinux)。
在較佳的實施態樣中,本發明提供一種治療
對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法,其包含投與治療有效劑量的BTK抑制劑(其中BTK抑制劑為式(I))或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥之步驟,進一步包含投與治療有效劑量的抗凝血藥或抗血小板藥的步驟,其中抗凝血藥或抗血小板藥係選自由下列所組成之群組:氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、香豆素(warfarin)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、雙羥香豆素(dicumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、肝素、低分子量肝素、磺達(fondaparinux)和艾卓肝素(idraparinux)。
在一些實施態樣中,本發明提供一種治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法,其包含投與治療有效劑量的BTK抑制劑,其中BTK抑制劑為式(II),且其癌症係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、鱗狀上皮細胞癌包含頭頸癌、胰臟管腺癌(PDA)、胰臟癌、大腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、間皮瘤、腎臟惡性腫瘤、肺癌、腺瘤、***癌、大腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內惡性黑色素瘤、口腔癌及口咽癌、胃癌(gastric cancer和stomach cancer)、子宮頸癌、頭頸癌、腎臟惡性腫瘤、腎癌、肝癌、卵巢癌、***癌、大腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌、甲狀腺癌、後天性免疫不全症相關癌症(如淋巴
瘤或卡波西氏肉瘤)、病毒引發癌症、膠質母細胞瘤、膠質瘤、食道腫瘤、血液腫瘤、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食道癌、濾泡中心淋巴瘤、頭頸腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、何杰金氏症、轉移性腸癌、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、惰性非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、腎臟惡性腫瘤、小細胞肺癌、第四期黑色素瘤、慢性淋巴性白血病、B細胞急性淋巴性白血病、成熟B細胞急性淋巴性白血病、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤及勃奇氏淋巴瘤。
在一些實施態樣中,本發明提供一種治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法,其包含投與治療有效劑量的BTK抑制劑,其中BTK抑制劑為式(I),且其癌症係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、鱗狀上皮細胞癌包含頭頸癌、胰臟管腺癌(PDA)、胰臟癌、大腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、間皮瘤、腎臟惡性腫瘤、肺癌、腺瘤、***癌、大腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內惡性黑色素瘤、口腔癌及口咽癌、胃癌(gastric cancer和stomach cancer)、子宮頸癌、頭頸癌、腎臟惡性腫瘤、腎癌、肝癌、卵巢癌、***癌、大腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌、甲狀腺癌、後天性免疫不全症相關癌症(如淋巴瘤或卡波西氏肉瘤)、病毒引發癌症、膠質母細胞瘤、膠質瘤、食道腫瘤、血液腫瘤、非小細胞肺癌、慢性淋巴細
胞性白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食道癌、濾泡中心淋巴瘤、頭頸腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、何杰金氏症、轉移性腸癌、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、惰性非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、腎臟惡性腫瘤、小細胞肺癌、第四期黑色素瘤、慢性淋巴性白血病、B細胞急性淋巴性白血病、成熟B細胞急性淋巴性白血病、濾泡淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤及勃奇氏淋巴瘤。
在一個實施態樣中,本發明係提供一種BTK抑制劑的和一種抗凝血或抗血小板活性藥物成分之組合用於治療對出血事件敏感之人的癌症之方法。
在一個實施態樣中,本發明係提供一種BTK抑制劑的和一種抗凝血或抗血小板活性藥物成分之組合用於治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法。
在一個實施態樣中,本發明係提供一種BTK抑制劑的和一種抗凝血或抗血小板活性藥物成分之組合用於治療具有血栓形成病史之人的癌症之方法。
BTK抑制劑較佳係為一式(I)化合物,例如一式(II)化合物,或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥。BTK抑制劑較佳為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(2-丁烯酸酰)吡咯烷-2-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺,或其醫藥上可接受之鹽類、共晶、水合物、溶劑合物或前藥。
在一個組合的實施態樣中,癌症係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、鱗狀上皮細胞癌包含頭頸癌、
胰臟管腺癌(PDA)、胰臟癌、大腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、間皮瘤、腎臟惡性腫瘤、肺癌、腺瘤、***癌、大腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內惡性黑色素瘤、口腔癌及口咽癌、胃癌(gastric cancer和stomach cancer)、子宮頸癌、頭頸癌、腎臟惡性腫瘤、腎癌、肝癌、卵巢癌、***癌、大腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌、甲狀腺癌、後天性免疫不全症(AIDS)相關癌症(如淋巴瘤或卡波西氏肉瘤)、病毒引發癌症、膠質母細胞瘤、膠質瘤、食道腫瘤、血液腫瘤、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食道癌、濾泡中心淋巴瘤、頭頸腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、何杰金氏症、轉移性腸癌、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、惰性非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、腎臟惡性腫瘤、小細胞肺癌、第四期黑色素瘤、慢性淋巴性白血病、B細胞急性淋巴性白血病、成熟B細胞急性淋巴性白血病、濾泡淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤及勃奇氏淋巴瘤。
在一些實施態樣中,BTK抑制劑和抗凝血或抗血小板活性藥物成分係相繼投與。在一些實施態樣中,BTK抑制劑和抗凝血或抗血小板活性藥物成分係相伴投與。在一些實施態樣中,BTK抑制劑係在抗凝血或抗血小板活性藥物成分之前投與。在一些實施態樣中,BTK抑制劑係在抗凝血或抗血小板活性藥物成分之後投與。
在本發明中使用之選定的抗凝血或抗血小板活性藥物成分包括但不限於環加氧酶抑制劑(例如,阿斯匹靈)、二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑(例如,氯吡格雷(clopidogrel)和噻氯匹啶(ticlopidine))、磷酸二酯酶抑制劑(例如,西洛他唑(cilostazol))、糖蛋白IIb/IIIa抑制劑(例如,阿昔單抗(abciximab)、埃替非巴肽(eptifibatide)和替洛菲朋(tirofiban))、腺苷再吸收抑制劑(例如,雙吡答莫(dipyridamole))及乙醯基水楊酸(阿斯匹靈)。在其他實施態樣中,在本發明中使用之選定的抗凝血或抗血小板活性藥物成分實例包含阿那格雷(anagrelide)、阿斯匹靈/延長釋放之雙吡答莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、雙吡答莫(dipyridamole)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、沃拉帕夏(vorapaxar)、替洛菲朋(tirofiban)HCl、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、達肝素鈉(dalteparin)、地西盧定(desirudin)、依諾肝素(enoxaparin)、磺達(fondaparinux)、肝素、來匹盧定(lepirudin)、阿哌沙班(apixaban)、達比加群酯(dabigatran etexilate)甲磺酸鹽、利伐沙班(rivaroxaban)和香豆素(warfarin)。抗凝血或抗血小板活性藥物成分亦可選自由下列所組成之群組:醋硝香豆素、阿那格雷、鹽酸阿那格雷、阿昔單抗、阿洛普令、抗凝血酶、阿哌沙班、阿加曲班、阿斯匹靈、阿斯匹靈/延長釋
放之雙吡答莫、貝前列素、貝曲西斑、比伐盧定、卡巴匹林鈣、西洛他唑、克洛平格、二克洛平格、氯克羅孟、達比加群酯、達瑞沙班、達肝素、達肝素鈉、去纖維蛋白多核苷酸、雙羥香豆素、二苯茚酮、雙吡答莫、地他唑、地西盧定、依度沙班、伊諾肝素、伊諾肝素鈉、埃替非巴肽、磺達肝癸、磺達肝癸鈉、肝素、肝素鈉、肝素鈣、艾卓肝素、艾卓肝素鈉、依洛前列素、吲哚布芬、來匹盧定、低分子量肝素、美拉加群、那屈肝素、奧米沙班、帕肝素、苯茚二酮、苯丙香豆素、普拉格雷、考他胺、前列環素、雷馬曲班、瑞肝素、利伐沙班、舒洛地特、特魯曲班、特魯曲班鈉、替格瑞洛、噻氯匹定、噻氯匹定鹽酸、亭札肝素、亭札肝素鈉、沃拉帕夏、沃拉帕夏鹽酸、二乙醇胺、二乙醇胺鈉、三氟醋鉚酸、沃拉帕夏沃拉帕夏、香豆素、香豆素鈉、希美加群和其鹽類、其溶劑合物其、其水合物及其組成物。
抗凝血藥或抗血小板藥亦可選自由下列所組成之群組:氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、香豆素(warfarin)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、雙羥香豆素(dicumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、肝素、低分子量肝素、磺達(fondaparinux)和艾卓肝素(idraparinux)。
在本發明中使用之BTK抑制劑亦可安全地和
免疫治療抗體共投投與,諸如抗CD20抗體利妥昔單抗(rituximab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、維托珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、異貝莫單抗(ibritumomab)、及或抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體及其經放射性同位素標記之複合物上述之組合。該等抑制劑可單獨或與習知的化療活性醫藥成份(諸如那些本文所述者)一起給出。CD20抗原(亦稱為經人體B淋巴球限制之分化抗原Bp35或B1)被發現在正常的〝前B〞及成熟B淋巴球(包括惡性B淋巴球)表面上。Nadler等人之J.Clin.Invest. 1981,67,134-40;Stashenko等人之J.Immunol.1980,139,3260-85。CD20抗原為具有約35kD之分子量的糖基化整合膜蛋白質。Tedder等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1988,85,208-12。CD20亦表現在大多數的B細胞非霍金生氏淋巴瘤細胞上,但是未在造血幹細胞、原B細胞、正常血漿細胞或其他正常組織上發現。抗CD20抗體目前被用於許多B細胞血液惡性疾病的治療,包括用於無痛性NHL、侵襲性NHL和CLL/SLL。Lim等人之Haematologica 2010,95,135-43;Beers等人之Sem.Hematol. 2010,47,107-14;Klein等人之mAbs 2013,5,22-33。
在一個實施態樣中,本發明係關於一種治療人之血液惡性病或實體腫瘤癌症的方法,其包含將式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶、溶劑合物或水合物投與該人體之步驟,且進一步包含
投與抗CD20抗體之步驟,其中抗CD20抗體為抗CD20單株抗體或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或其經放射性同位素標記之複合物。在一個實施態樣中,抗CD20抗體係選自嵌合性抗體,人源化抗體及全人源抗體或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或其經放射性同位素標記之複合物。在一個實施態樣中,本發明係關於一種治療人之血液惡性病或實體腫瘤癌症的方法,其包含將式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶、溶劑合物或水合物投與該人體之步驟,且進一步包含投與抗CD20抗體之步驟,其中抗CD20抗體為抗CD20單株抗體或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或其經放射性同位素標記之複合物,且其中抗CD20抗體特異地結合至人體CD20,具有選自由下列所組成之群組的KD:1×10-7M或更小、5×10-8M或更小、1×10-8M或更小、及5×10-9M或更小。抗CD20單株抗體經分類成類型I或類型II,如Klein等人之mAbs 2013,5,22-33中所述。類型I抗CD20單株抗體係以結合至類別I抗原決定區、CD20至脂筏(lipid raft)之定域化、高的補體依賴性細胞毒性、全結合能力、弱的同型凝集及適度的細胞死亡誘發為特徵。類型II抗CD20單株抗體係以結合至類別I抗原決定區、CD20至脂筏缺乏定域化、低的補體依賴性細胞毒性、半結合能力、同型凝集及強的細胞死亡誘發為特徵。類型I及類型II抗CD20單株抗體二者展現抗體依賴性細胞毒性(ADCC),且因此可與本文所述之BTK抑制
劑一起使用。類型I抗CD20單株抗體包括但不限於利妥昔單抗、奧瑞珠單抗及奧伐木單抗。類型II抗CD20單株抗體包括但不限於歐比托珠單抗和托西莫單抗。
在一個實施態樣中,本發明係關於一種治療人之血液惡性病或實體腫瘤癌症的方法,其包含將式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶、溶劑合物或水合物投與該人體之步驟,且進一步包含投與抗CD20抗體之步驟,其中抗CD20抗體為抗CD20單株抗體或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或其經放射性同位素標記之複合物。在一個實施態樣中,本發明係關於一種治療人之血液惡性病或實體腫瘤癌症的方法,其包含將式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶、溶劑合物或水合物投與該人體之步驟,且進一步包含投與抗CD20抗體之步驟,其中抗CD20抗體為抗CD20單株抗體或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或其經放射性同位素標記之複合物。且其中抗CD20抗體特異地結合至人體CD20,具有選自由下列所組成之群組的KD:1×10-7M或更小、5×10-8M或更小、1×10-8M或更小、及5×10-9M或更小。
在一個實施態樣中,本發明係關於一種治療人之血液惡性病或實體腫瘤癌症的方法,其包含將式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶、溶劑合物或水合物投與該人體之步驟,且進一步包含投與類型I抗CD20單株抗體、或其抗原結合片段、衍生
物、共軛物、變體或其經放射性同位素標記之複合物之步驟。在一個實施態樣中,本發明係關於一種治療人之血液惡性病或實體腫瘤癌症的方法,其包含將式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶、溶劑合物或水合物投與該人體之步驟,且進一步包含投與類型II抗CD20單株抗體、或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或其經放射性同位素標記之複合物之步驟。
在一些實施態樣中,本發明的BTK抑制劑及抗CD20單株抗體係相繼投與。在一些實施態樣中,本發明的BTK抑制劑及抗CD20單株抗體之組合係同步投與。在一些實施態樣中,本發明的BTK抑制劑係在抗CD20單株抗體之前投與。在一些實施態樣中,本發明的BTK抑制劑係在抗凝血活性或抗血小板之活性醫藥成份之後投與。在一些實施態樣中,本發明的BTK抑制劑及抗CD20單株抗體係在相同的時期內投與,且BTK抑制劑係在完成抗CD20單株抗體投與之後繼續投與。
在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體為利妥昔單抗或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或經放射性同位素標記之複合物。利妥昔單抗為導向對抗CD20之嵌合性鼠科-人體單株抗體,且其結構包含IgG1 κ免疫球蛋白,其含有鼠科輕鏈和重鏈可變區序列及人體恆定區序列。利妥昔單抗係由兩個451個胺基酸之重鏈及兩個213個胺基酸之輕鏈所組成。利妥昔單抗的重鏈之胺基酸序列於SEQ ID NO:1中提出。利妥昔單抗的輕鏈之胺基
酸序列於SEQ ID NO:2中提出。利妥昔單抗係於市場上取得且其性質及於癌症和其他疾病中的用途更詳細地說明於Rastetter等人之Ann.Rev.Med. 2004, 55,477-503,及Plosker和Figgett之Drugs,2003,63,803-43中。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體係經一或多個藥物管理當局批准之參考利妥昔單抗的抗CD20生物模擬單株抗體。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:1而大於90%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有對於SEQ ID NO:2而大於90%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:1而大於95%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有對於SEQ ID NO:2而大於95%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:1而大於98%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有對於SEQ ID NO:2而大於98%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:1而大於99%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有對於SEQ ID NO:2而大於99%之輕鏈序列同一性。
在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體為歐比托珠單抗或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或經放射性同位素標記之複合物。歐比托珠單抗亦稱為阿托珠單抗(Afutuzumab)或GA-101。歐比托珠單抗為導向對抗
CD20之人源化單株抗體。歐比托珠單抗的重鏈之胺基酸序列於SEQ ID NO:3中提出。歐比托珠單抗的輕鏈之胺基酸序列於SEQ ID NO:4中提出。歐比托珠單抗係於市場上取得且其性質及於癌症和其他疾病中的用途更詳細地說明於Robak之Curr.Opin.Investig.Drugs 2009,10,588-96中。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體為經一或多個藥物管理當局批准之參考歐比托珠單抗的抗CD20生物模擬單株抗體。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:3而大於90%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:4而大於90%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:3而大於95%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:4而大於95%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:3而大於98%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:4而大於98%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:3而大於99%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:4而大於99%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體歐比托珠單抗為免疫球蛋白G1、抗-(人體B淋巴球抗原CD20(跨膜4-結構域亞族A成員1、B淋巴球表面抗原
B1、Leu-16或Bp35))、人源化小鼠單株歐比托珠單抗des-CH3107-K-γ1重鏈(222-219')-二硫化物與人源化小鼠單株歐比托珠單抗κ輕鏈二聚物(228-228":231-231")-雙二硫化物抗體。
在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體為奧伐木單抗或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或經放射性同位素標記之複合物。奧伐木單抗說明於Cheson之J.Clin.Oncol. 2010, 28,3525-30中。奧伐木單抗之Fab片段的晶體結構已報導於Protein Data Bank reference 3GIZ中及Du等人之Mol.Immunol. 2009,46,2419-2423中。奧伐木單抗係於市場上取得且其製備、性質及於癌症和其他疾病中的用途更詳細地說明於美國專利案號8,529,202 B2中,將此揭示內容併入本文以供參考。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體為經藥物管理當局批准之參考奧伐木單抗的抗CD20生物模擬單株抗體。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:5而大於90%之可變重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:6而大於90%之可變輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:5而大於95%之可變重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:6而大於95%之可變輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:5而大於98%之可變重鏈序列同一性。
在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:6而大於98%之可變重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:5而大於99%之可變重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:6而大於99%之可變輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:7而大於90%之Fab片段重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:8而大於90%之Fab片段輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:7而大於95%之Fab片段重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:8而大於95%之Fab片段輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:7而大於98%之Fab片段重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:8而大於98%之Fab片段輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:7而大於99%之Fab片段重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:8而大於99%之Fab片段輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體奧伐木單抗為免疫球蛋白G1、抗-(人體B淋巴球抗原CD20(跨膜4-結構域亞族A成員1、B淋巴球表面抗原B1、Leu-16或Bp35))、人體單株奧伐木單抗
CD20 γ1重鏈(225-214')-二硫化物與人體單株奧伐木單抗CD20 κ輕鏈二聚物(231-231":234-234")-雙二硫化物抗體。
在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體為維托珠單抗或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或經放射性同位素標記之複合物。維托珠單抗亦稱為hA20。維托珠單抗說明於Goldenberg等人之Leuk.淋巴瘤2010,51,747-55中。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體為經藥物管理當局批准之參考維托珠單抗的抗CD20生物模擬單株抗體。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:10而大於90%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:9而大於95%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:10而大於95%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:9而大於98%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:10而大於98%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:9而大於99%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:10而大於99%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體奧伐木單抗為免疫球蛋白G1、抗-(人體B淋巴球抗原CD20(跨膜4-結構域亞族A成員1、Leu-16、
Bp35))、[218-精胺酸、360-麩胺酸、362-甲硫胺酸]人源化小鼠單株hA20 γ1重鏈(224-213')-二硫化物與人源化小鼠單株hA20 κ輕鏈(230-230":233-233")-雙二硫化物二聚物。
在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體為托西莫單抗或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或經放射性同位素標記之複合物。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體為經131I-標記之托西莫單抗。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體為經藥物管理當局批准之參考托西莫單抗的抗CD20生物模擬單株抗體。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:11而大於90%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:12而大於90%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:11而大於95%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體對於SEQ ID NO:12而大於95%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:11而大於98%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體對於SEQ ID NO:12而大於98%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:11而大於99%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體對於SEQ ID NO:12而大於99%之輕鏈序列同一性。
在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體為異貝莫單抗或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或經放射性同位素標記之複合物。在治療法中所使用之異貝莫單抗的活化型式為替坦異貝莫單抗(ibritumomab tiuxetan)。當與異貝莫單抗使用時,則螯合物替坦(tiuxetan)(二伸乙三胺五乙酸)係與放射性同位素(諸如90Y或111In)複合。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體為替坦異貝莫單抗或其經放射性同位素標記之複合物。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體為經一或多個藥物管理當局批准之參考托西莫單抗的抗CD20生物模擬單株抗體。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:13而大於90%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:14而大於90%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:13而大於95%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:14而大於95%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:13而大於98%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:14而大於98%之輕鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:13而大於99%之重鏈序列同一性。在一個實施態樣中,抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO:14而大於99%之輕鏈序列同一性。
在一個實施態樣中,抗CD20抗體係選自由歐比托珠單抗、奧伐木單抗、維托珠單抗、托西莫單抗和異貝莫單抗、及/或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體及經放射性同位素標記之複合物所組成之群組,係藉由灌注選自由下列所組成之群組的劑量而投與個體:100毫克、約200毫克、約300毫克、約400毫克、約500毫克、約600毫克、約700毫克、約800毫克、約900毫克、約1000毫克、約1100毫克、約1200毫克、約1300毫克、約1400毫克、約1500毫克、約1600毫克、約1700毫克、約1800毫克、約1900毫克、及約2000毫克。在一個實施態樣中,抗CD20抗體係以每週投與。在一個實施態樣中,抗CD20抗體係以每月投與。在一個實施態樣中,抗CD20抗體係以較低的初始劑量投與,其在後續以每月投與的間隔投與時遞增。例如,第一次輸注可遞輸300毫克抗CD20抗體,及接著可遞輸2,000毫克抗CD20抗體之每週劑量,接著遞輸2,000毫克抗CD20抗體之每月劑量。在任何前述的實施態樣期間,本發明的BTK抑制劑可如上述以每天一次、每天兩次或不同的間隔以上述劑量投與。
在一個實施態樣中,本發明係提供用於治療CLL或SLL、血液惡性疾病、B細胞惡性疾病或本文所述之其他疾病中之任一者的套組,其包含一組成物包含本發明的BTK抑制劑及包含選自由下列所組成之群組的抗CD20抗體之組成物:利妥昔單抗、歐比托珠單抗、奧伐
木單抗、維托珠單抗、托西莫單抗、及異貝莫單抗、或彼等之抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體及經放射性同位素標記之複合物。組成物通常為兩種醫藥組成物。組成物通常為兩種醫藥組成物。套組係同時或分開共同投與抗CD20抗體及BTK抑制劑以治療CLL或SLL、血液惡性疾病、B細胞惡性疾病或本文所述之其他疾病中之任一者。
將前述中提及之抗CD20抗體序列總結於表1中。
BTK抑制劑亦可與下列的化療活性醫藥成份安全地且協同地共同投與,諸如吉西他濱、白蛋白結合之太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)。在一個實施態樣中,本發明係關於治療人體的血液惡性疾病或實體腫瘤癌症之方法,其包含將BTK抑制劑投與該人體之步驟,且進一步包含投與治療有效量的吉西他濱或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶、溶劑合物或水合物之步驟。在一個實施態樣中,本發明係關於治療人體的血液惡性疾病或實體腫瘤癌症之方法,其包含將式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶、溶劑合物或水合物投與該人體之步驟,且進一步包含投與治療有效量的吉西他濱或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶、溶劑合物或水合物之步驟。在一個實施態樣中,在前述實施態樣之任一者中的
實體腫瘤癌症為胰臟癌。在一個實施態樣中,本發明係關於一種治療人體的血液惡性疾病或實體腫瘤癌症之組成物,其包含式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽類、酯、前藥、共晶、溶劑合物或其水合,以及吉西他濱或吉西他濱鹽酸。
在一個實施態樣中,本發明係關於一種治療人體的血液惡性疾病或實體腫瘤癌症之方法,其包含將式(II)之BTK抑制劑投與該人體之步驟,並進一步包含投與治療有效量的太平洋紫杉醇之步驟。在一個實施態樣中,本發明係關於一種治療人體的血液惡性疾病或實體腫瘤癌症之方法,其包含將式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶、溶劑合物或水合物投與該人體之步驟,並進一步包含投與治療有效量的太平洋紫杉醇之步驟。在一個實施態樣中,在前述實施態樣之任一者中的實體腫瘤癌症為胰臟癌。
在一個實施態樣中,本發明係提供一種治療過度增殖性病症的式(II)之BTK抑制劑和吉西他濱的協同性組合。
在一個實施態樣中,本發明係提供一種治療癌症的式(II)之BTK抑制劑和吉西他濱的協同性組合。
在一個實施態樣中,本發明係提供一種治療癌症的式(II)之BTK抑制劑和吉西他濱的協同性組合,其中癌症係選自由卵巢癌、乳癌、非小細胞肺癌及胰臟癌。在一個實施態樣中,本發明係提供一種治療癌症的式(II)
之BTK抑制劑、太平洋紫杉醇和吉西他濱的協同性組合,其中癌症係選自由卵巢癌、乳癌、非小細胞肺癌及胰臟癌。
在一個實施態樣中,本發明係提供一種治療癌症的式(II)之BTK抑制劑和吉西他濱的協同性組合,其中BTK抑制劑的劑量係選自由下列所組成之群組:5毫克、10毫克、12.5毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克、200毫克、225毫克、250毫克、275毫克、300毫克、325毫克、350毫克、375毫克、400毫克、425毫克、450毫克、475毫克或500毫克,並且包含吉西他濱或吉西他濱鹽酸之劑量其係選自由下列所組成之群組:25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、700毫克、800毫克、900毫克、1000毫克、1100毫克、1200毫克、1300毫克、1400毫克、1500毫克、1600毫克、1700毫克、1800毫克、1900毫克和2000毫克。在一個實施態樣中,BTK抑制劑和吉西他濱之組合係經口投與。在一個實施態樣中,BTK抑制劑和吉西他濱之組合係經靜脈內投與。在一個實施態樣中,BTK抑制劑和吉西他濱之組合的給藥,當BTK為經口投與BID且吉他西賓係以1000毫克/平方公尺之劑量在一個循環內每週一次30分鐘投與。
在一些實施態樣中,本發明係提供一種治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症的方法,包含對所需之哺
乳動物共同投與一治療有效量之BTK抑制劑,和一種利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強體松(R-CHOP)的組合。強體松化療已被證明可改善罹患癌症病人之十年無惡化及整體存活率,如Shen於Blood,2010,116,2000-2001中所敘述。
在一些實施態樣中,本發明係提供一種治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症的方法,包含對所需之哺乳動物共同投與一治療有效量之BTK抑制劑,和一種福達樂、環磷醯胺、阿黴素及利妥昔單抗(FCR)的組合。FCR化療已被證明可改善罹患癌症病人之存活,如Hallek等人於Lancet. 2010, 376,1164-1174中所敘述。
本文所包含的實施態樣現參考下列實施例予以說明。該等實施例僅以繪示為目的而提供,且本文所包含的揭示內容不應以任何方式被解釋為受限於該等實施例,反而應被解釋為包含由於本文所提供之教導而變得明確的任何及所有變化。
使用正位胰臟癌模式研究式(II)之BTK抑制劑通過治療實體腫瘤微環境之治療效能。將小鼠經口給予15毫克式(II)/公斤、15毫克磷脂肌醇3-激酶δ(PI3K-
δ)(亦為“p110d”)抑制劑/公斤、或15毫克兩種藥物/公斤之組合。
將衍生自KrasG12D、Trp53R172H、Pdx1-Cre(KPC)小鼠之細胞系在35次傳代(passage)之後正位地植入胰臟頭部。從產生細胞系的小鼠背景為基準,將1×106個細胞注入C57BL/6小鼠中。在整個實驗期間,食物及水任意供給動物且接受12小時黑暗/光照週期。動物研究係依照美國公共衛生署的〝實驗動物照護及使用準則(Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals)〞(IACUC)進行。在安樂死之後,解剖出胰腺腫瘤,稱重且製備用於流式細胞計數法分析的單細胞懸浮液。
將實驗結果顯示於圖1中,其繪示在正位胰臟癌模式中的腫瘤生長抑制。顯示各個測試之單一藥劑及組合相對於媒劑的統計p-值(相對於零假設進行推定)。結果顯示式(II)之BTK抑制劑、PI3K-δ抑制劑(標示為p110d)和兩者之結合,包含BTK抑制劑在胰臟癌模式中提供統計學上顯著縮減的腫瘤體積。
關於治療腫瘤微環境之實驗的額外結果顯示圖2至圖4中。圖2顯示經口給予15毫克式(II)之BTK抑制劑/公斤、15毫克磷脂肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)抑制劑/公斤、或兩種藥物之組合對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的骨髓腫瘤相關之巨噬細胞(TAMs)的效應。圖3繪示經口給予15毫克式(II)之BTK抑制劑/公斤、15毫克式磷脂肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)抑制劑/公斤、或兩種抑制劑之組合對攜有
胰臟腫瘤之小鼠中的骨髓衍生之抑制細胞(MDSCs)的效應。圖4繪示經口給予15毫克式(II)之BTK抑制劑/公斤、15毫克磷脂肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)抑制劑/公斤、或兩種抑制劑之組合對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的調節性T細胞(Tregs)的效應。在圖2至圖4中所證明的結果證明式(II)之BTK抑制劑和式(II)之BTK抑制劑及磷脂肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)抑制劑之組合皆減少攜有胰臟腫瘤之小鼠中的免疫抑制性腫瘤相關之骨髓細胞及Tregs。總體而言,式(II)之BTK抑制劑和式(II)之BTK抑制劑及磷脂肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)抑制劑之組合顯著地減少在侵襲性正位PDA模式中的腫瘤負擔、降低未成熟骨髓浸潤、減少腫瘤相關之巨噬細胞的數量、及減少免疫抑制性Tregs的數量,證明對腫瘤微環境有很大的影響。
使用ID8同源正位卵巢癌鼠科動物模式研究式(II)之BTK抑制劑通過治療實體腫瘤微環境之治療效能。人體卵巢癌模式(包括ID8同源正位卵巢癌模式)及其他動物模式說明於Fong和Kakar之J.Ovarian Res. 2009,2,12;Greenaway等人之Gynecol.Oncol. 2008,108,385-94;Urzua等人之Tumour Biol. 2005,26,236-44;Janat-Amsbury等人之Anticancer Res. 2006,26,3223-28;Janat-Amsbury等人之Anticancer Res. 2006,26,2785-89中。將
動物以經口給予之15毫克媒劑或式(II)/公斤/BID治療。將研究結果顯示於圖5、圖6、圖7、圖8、圖9、圖10、圖11和圖12中。
圖5和圖6證明式(II)之BTK抑制劑減損在ID8同源鼠科動物模式中的ID8卵巢癌生長。圖7顯示在攜有腫瘤之小鼠中以式(II)之BTK抑制劑治療的腫瘤反應與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之淋巴球相互關聯。圖8顯示以式(II)之BTK抑制劑的治療減損在同源鼠科動物模式中的ID8卵巢癌生長(通過縮減的腫瘤體積)。圖9和圖10顯示在攜有腫瘤之小鼠中以式(II)之BTK抑制劑治療所誘發之腫瘤反應與顯著減少的免疫抑制性B細胞相互關聯。圖11和圖12顯示以式(II)之BTK抑制劑治療所誘發之腫瘤反應與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之Tregs及增加的CD8+ T細胞相互關聯。
在圖5至圖12中所顯示的結果繪示式(II)之BTK抑制劑在預測出治療人體卵巢癌之效能的模式中調節腫瘤微環境的驚人效能。
進行此研究以觀察通過使用式(II)之BTK抑制劑及/或吉西他濱(〝Gem〞)來調節腫瘤浸潤之MDSCs和TAMs而潛在減少腫瘤負擔。在此研究中,將KPC衍生之小鼠胰臟癌細胞(KrasG12D、Trp53R172H、Pdx1-Cre)
注入胰臟中。將動物以下列者治療:(1)媒劑;(2)經口給予之15毫克式(II)/公斤/BID;(3)每4天經靜脈內(IV)投與3次的15毫克吉西他濱注射液/公斤;或(4)經口給予之15毫克式(II)/公斤/BID與每4天經IV投與3次的15毫克吉西他濱注射液/公斤。
來自腫瘤樣品的單細胞懸浮液。收集小鼠腫瘤組織且在酵素解離之前貯存在PBS/0.1%之大豆胰蛋白酶抑制劑中。將樣品細碎地以剪刀切碎,將小鼠組織轉移至含有1.0毫克膠原酶IV(Gibco)/毫升、0.1%之大豆胰蛋白酶抑制劑及50U DNase(Roche)/毫升之DMEM中且在37℃下以恆定的攪拌培育30分鐘,同時將人組織在2.0毫克膠原酶IV/毫升、1.0毫克玻尿酸酶(hyluronidase)/毫升、0.1%之大豆胰蛋白酶抑制劑及50U DNase/毫升中經45分鐘消化。將懸浮液通過100微米過濾器過濾且在染色之前以FACS緩衝液(PBS/0.5%之BSA/2.0mM EDTA)清洗。將兩百萬總細胞以如指示之抗體染色。FoxP3之細胞內偵測係在分別以BD Perm Buffer III(BD Biosciences)和eBioscience Fix/Perm滲透之後達成。在表面染色之後,在BD Fortessa上獲取樣品且使用FlowJo(Treestar)軟體分析。
在圖13中顯示經治療而縮減的腫瘤大小。式(II)係單獨顯示其觀察之效力,且亦可觀察到在式(II)和吉他西濱之間大的協同性效應。對特別的細胞亞群之效應以圖14、圖15、圖16和圖17中所呈示的流動式細胞測量
數據顯示。
在圖13至圖17中所顯示的結果繪示藉由調節腫瘤浸潤之MDSCs和TAMs而減少腫瘤負擔,該調節係經由使用式(II)之BTK抑制作用而影響Treg和CD8+ T細胞量。
臨床研究顯示藉由抑制BTK而標靶BCR傳訊路徑得到顯著的臨床利益(Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013,369(1),32-42,Wang等人之N.Engl.J.Med. 2013,369(6),507-16中)。然而,在該等研究中至多50%之經伊布替尼治療之病患中之出血事件被報導。大部分的出血事件具有1-2級(自發性青紫或瘀斑),但是5%之病患在創傷之後具有3級或更高的出血。該等結果反映在以伊布替尼開的處方資訊中,其中經報導約半數以伊布替尼治療之病患中有任何等級的出血事件(包括青紫或瘀斑)(美國食品及藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)在2014年7月修正IMBRUVICA包裝插頁及處方資訊)。
BCR訊息傳導級聯的組成的或異常的活化牽涉到各種B細胞惡性腫瘤的繁殖及維持。BTK之小分子抑制劑(在此級聯早期且特別表現在B細胞中的蛋白質)已浮現為新類別的標靶藥劑。有許多在臨床發展中的BTK抑制劑,包括式(XVII)(CC-292)及式(X)(PCI-32765,伊布替尼)。初期階段的臨床試驗重要地發現伊布替尼在慢性淋
巴細胞白血病(CLL)及套細胞淋巴瘤(MCL)中特別的活性,示意此類別的抑制劑可在各種類型的癌症中扮演重大角色(Aalipour和Advani,Br.之J.Haematol. 2013,163,436-43)。然而,該等效應不限於白血病或淋巴瘤,因為血小板亦依賴於Tec激酶家族成員BTK和Tec進行反應各種血栓形成刺激物之信號轉導(Oda等人之Blood 2000,95(5),1663-70;Atkinson等人之Blood 2003,102(10),3592-99)。事實上,Tec和BTK二者在調節人血小板中的膠原蛋白受體糖蛋白VI(GPVI)之磷脂酶Cγ2(PLCγ2)下游中扮演重要角色。另外,BTK在挑戰血小板凝血酶受體時激活且經歷酪胺酸磷酸化作用,其需要接合αIIbβ3整合素與PI3K活性(Laffargue等人之FEBS Lett. 1999,443(1),66-70)。其亦牽涉到血管傷害位置上的GPIbα-依賴性血栓穩定性(Liu等人之Blood 2006,108(8),2596-603)。因此,BTK和Tec涉及許多對支持形成穩定的止血栓重要的過程,其具有防止反應血管傷害而顯著失血的關鍵性。於是,式(II)之BTK抑制劑和伊布替尼的效應係在VWF HA1小鼠模式中利用活體內人血栓形成而以人血小板調介之血栓形成進行評估,該評估說明於Chen等人之Nat.Biotechnol. 2008,26(1),114-19中。
已於先前說明在小鼠中投與麻醉,***靜脈和動脈導管,螢光標記及投與人血小板(5×108/毫升),且以手術準備提睪肌(Chen等人之Nat Biotechnol. 2008,26(1),114-19)。使用通過Zeiss Axiotech vario顯微鏡的
20x水浸式Olympus物鏡(LUMPlanF1,0.5數值孔徑(NA))施加之脈衝式氮染料雷射(440奈米,Photonic Instruments)進行對小動脈(-40-65毫米直徑)血管壁的傷害。人血小板與壁交互作用係藉由使用配備有Yokogawa CSU-22旋轉盤共焦掃描儀、iXON EM相機及分別偵測經BCECF標記和經玫瑰紅標記之血小板的488奈米和561奈米雷射線之螢光顯微鏡(Revolution XD,Andor Technology)得以看見。血栓形成程度係在傷害之後2分鐘評定且測定覆蓋面積(平方微米)(Image IQ,Andor Technology)。關於式(II)、式(XVII)(CC-292)和式(X)(伊布替尼)抑制研究,BTK抑制劑係在投與前30分鐘添加至純化之人血小板中。
BTK抑制劑:式(II)、式(XVII)(CC-292)和式(X)(伊布替尼)的活體內凝血效應係在VWF HA1小鼠模式中利用活體內人血栓形成而以人血小板調介之血栓形成進行評估,其已於先前說明(Chen等人之Nat Biotechnol. 2008, 26(1),114-19)。將純化之人血小板以各種濃度的BTK抑制劑(0.1μM、0.5μM或1μM)或DMSO預培育且接著投與VWF HA1小鼠,繼而經雷射誘發血栓形成。以BTK抑制劑處理之人血小板經螢光標記且經由***股動脈的導管連續灌注。使用雙通道共焦活體內顯微鏡即時監控其反應經雷射誘發之傷害的表現(Furie and Furie,J.Clin.Invest.2005,115(12),2255-62)。在誘發小動脈傷害時,未處理之血小板快速形成具有6,450±292平方毫米(平
均±s.e.m.)之平均血栓尺寸的血栓,如圖18、圖19和圖20中所示。同樣地,經式(II)(1μM)處理之血小板形成具有5733±393平方毫米(平均±s.e.m.)之平均血栓尺寸的略小但是沒有顯著不同的血栓。相反地,以1μM之式(X)(伊布替尼)預處理之血小板發生戲劇性縮減的血栓尺寸:2600±246平方毫米(平均±s.e.m.),與對照組相比而得到最大約61%之血栓尺寸縮減(P>0.001)(圖18和20)。以500nM之式(II)或伊布替尼預處理之血小板獲得類似的結果:分別為5946±283平方毫米和2710±325平方毫米之血栓尺寸。該等初步結果可對比較伊布替尼與奧菲汀姆單抗(ofatumumab)的第III期RESONATETM研究中所報導與不良事件發生率有關的44%之出血提供一些物理背景及解釋。以式(XVII)(CC-292)所獲得的結果類似於以式(X)(伊布替尼)的結果,如圖18、19和20中所示。BTK抑制劑濃度的效應顯示於圖21中。該等結果證明式(II)之BTK抑制劑的驚人優勢,其不干擾血栓形成,而式(XVII)(CC-292)和式(X)(伊布替尼)之BTK抑制劑干擾血栓形成。
此研究的目的為評估在BTK抑制劑存在下的活體內血栓形成。新穎抗血小板藥的活體內測試需要形成生物記號。吾等係藉由利用支持人但是不支持小鼠血小板調介之血栓形成的基因改造之小鼠血管性血友病因子(von Willebrand factor)(VWFR1326H)模式來評估式(II)、式(XVII)(CC-292)和式(X)(伊布替尼)對血栓形成的效應。該
等結果顯示式(II)對人血小板調介之血栓形成沒有顯著的效應,而式(X)(伊布替尼)能夠限制此過程,與對照組相比而得到最大61%之血栓尺寸縮減。式(XVII)(CC-292)顯示類似於式(X)(伊布替尼)的結果。以伊布替尼在生理相關濃度下顯示縮減血栓形成的該等結果可對等級3之出血事件(例如,硬膜下血腫、胃腸道出血、血尿和術後出血)提供一些物理背景,經報導6%之以式(X)(伊布替尼)處理之病患。
測量式(II)和式(X)(伊布替尼)之GPVI血小板凝集。自未處理之人獲得血液,且以離心純化富含蛋白質之血漿的血小板。將細胞在pH 7.4的含有145毫莫耳NaCl/公升、10毫莫耳HEPES/公升、0.5毫莫耳Na2HPO4/公升、5毫莫耳KCl/公升、2毫莫耳MgCl2/公升、1毫莫耳CaCl2/公升和0.1%之葡萄糖的緩衝液中再懸浮至350,000/μL之最終濃度。在實驗當天製備Convulxin(CVX)GPVI之儲備溶液且在誘發凝集之前5分鐘(37℃,1200rpm)添加至血小板懸浮液中。凝集係以Chronolog Lumi-凝集計(型號540 VS;Chronolog,Havertown,PA)評定且允許在添加激動劑之後繼續進行6分鐘。結果係以自基準線起最大的透光率變化百分比報導,使用血小板緩衝液作為參考物。將結果顯示於圖22中。
在圖23中顯示在BTK抑制劑投與6位健康的個體之前及之後15分鐘經CVX-誘發(250毫微克/毫升)之人血小板凝集的結果。
在圖22和圖23中所描述之結果指出式(X)之BTK抑制劑(伊布替尼)顯著地抑制GPVI血小板凝集,而式(II)之BTK抑制劑不然,進一步繪示後者化合物驚人的利益。
鑑於BTK影響TAMs和MDSCs的可能性,單一活性醫藥成份式(II)係在患有由於腫瘤基因KRAS和p53之基因修飾及胰臟分化啟動子PDX-1(KPC小鼠)所致之晚期胰臟癌的小鼠中評估。KPC小鼠模式概括人體疾病的許多分子、組織病理學及臨床特性(Westphalen和Olive之Cancer J. 2012,18,502-510)。亦在此模式中評估與吉西他濱之組合療法。登記在鑑定胰臟中自發性出現100立方毫米之腫瘤(如高解析度超音波檢查術所測量)之後的小鼠。將小鼠以(1)媒劑(N=6);或(2)經口给予之15毫克式(II)/公斤BID(N=6)處理。
如圖24中所示,以單一活性醫藥成份式(II)處理實質上降低胰臟癌生長且增加動物存活率。以媒劑給藥前的腫瘤體積平均為152立方毫米,而在第28天平均為525立方毫米。在以式(II)治療之組別中,給藥前的腫瘤體積平均為165立方毫米,而在第28天平均為272立方毫米,指出顯示的改進。以媒劑在第14天的存活率為5/6隻動物,而在第28天為0/6隻動物。以式(II)在第14
天的存活率為6/6隻動物,而在第28天為5/6隻動物。
腫瘤組織的分析顯示以式(II)治療顯著地減少免疫抑制性TAMs(CD11b+Ly6ClowF4/80+Csf1r+)、MDSCs(Gr1+Ly6CHi)和Tregs(CD4+CD25+FoxP3+)(圖25、圖26和圖27)。果然,降低該等免疫抑制性細胞亞群與顯著增加的CD8+細胞相互關聯(圖28)。
利妥昔單抗組合化療法為目前在CD20+ B細胞惡性疾病中的標準護理。先前的研究調查且測定伊布替尼拮抗以NK細胞媒介之經利妥昔單抗抗體依賴性細胞媒介之細胞毒性(ADCC)。這可能由於伊布替尼的二次不可逆地結合至介白素-2可誘發之酪胺酸激酶(ITK),其為經FcR刺激之NK細胞功能所必要的,包括鈣移動、顆粒釋放及整體ADCC。Kohrt等人之Blood 2014, 123,1957-60。
在此實施例中,式(II)及伊布替尼對NK細胞功能的效應係在來自健康的志願者及CLL病患之初代NK細胞中評估。結果顯示與經抗體塗覆之靶細胞共同培養之NK細胞的活化受到伊布替尼強力抑制。與對照組培養物相比,IFN-γ的分泌在分別以0.1及1.0μM之伊布替尼處理之培養物中減少48%(p=0.018)及72%(p=0.002)且顯著地降低NK細胞去顆粒化(p=0.002)。以1μM之臨床
相關性濃度的式(II)處理不抑制IFN-γ或NK細胞去顆粒化。經利妥昔單抗媒介之ADCC係在來自健康的志願者之NK細胞中以及來自靶定自體CLL細胞之CLL病患的NK細胞之檢定法中評估。在兩個例子中,ADCC未受到以1μM之式(II)處理的抑制。相反地,添加至ADCC檢定中的伊布替尼強力地抑制經利妥昔單抗媒介之靶細胞的細胞毒性且在任何的利妥昔單抗濃度下觀察到未增加至超過自然的細胞毒性。此結果指出利妥昔單抗及式(II)之組合在CLL的治療提供意外的效益。
BTK為表現在造血來源的細胞之中的Tec激酶家族中的非受體酵素,該細胞包括B細胞、骨髓細胞、肥胖細胞和血小板,該酵素調節許多細胞過程,包括增生、分化、凋亡及細胞遷移。Khan之Immunol Res. 2001,23,147-56;Mohamed等人之Immunol Rev. 2009,228,58-73;Bradshaw之Cell Signal. 2010,22,1175-84。在人體中的BTK之功能性無效突變引起遺傳性疾病X性連鎖無丙種球蛋白血症(X linked agammaglobulinemia),其以缺少成熟周圍細胞為特徵。Vihinen等人之Front Biosci. 2000,5,D917-28。相反地,BTK激活牽涉到許多B細胞惡性疾病之致病性。Herman等人之Blood 2011,117,6287-96;Kil等人之Am.J.Blood Res. 2013,3,71-83;Tai等人之Blood 2012,120,1877-87;Buggy和Elias之Int.Rev.Immunol. 2012,31,119-32(勘誤:Int.Rev.Immunol. 2012,31,428)另外,在周圍發炎性基質中的肥
胖細胞及其他免疫細胞之BTK依賴性激活顯示出支持淋巴及實體腫瘤維護所必要之複雜的微環境。Soucek等人之Neoplasia 2011,13,1093-100;Ponader等人之Blood 2012,119,1182-89;de Rooij等人之Blood 2012,119,2590-94。綜合該等發現示意BTK之抑制可提供治療B細胞贅瘤、其他的惡性血液病及實體腫瘤之吸引人的策略。
伊布替尼(PCI-32765,IMBRUVICA)為首創的治療性BTK抑制劑。此經口遞輸的小分子藥物係由Pharmacyclics,Inc.開發用於B細胞惡性疾病的治療。如上述,伊布替尼在患有經多次預治療之無痛性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)及CLL之病患中顯示實質的抗腫瘤活性,誘發大多數病患持久消退的淋巴結腫大和脾腫大。Advani等人之J.Clin.Oncol. 2013,31,88-94;Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013,369,32-42;Wang等人之N.Engl.J.Med. 2013,369,507-16;O'Brien等人之Blood 2012,119,1182-89。在CLL中有顯著的型態變化。以伊布替尼抑制BTK引起惡性的CLL細胞自組織位置快速且實質的移動至末梢血液,如Woyach等人之Blood 2014,123,1810-17中所述;此效應與降低CLL對保護性基質細胞之黏附性一致。Ponader等人之Blood 2012,119,1182-89;de Rooij等人之Blood 2012,119,2590-94。伊布替尼通常有良好的耐受性。在與總BTK佔有率相關之劑量值下,經鑑定沒有劑量限制毒性且個體發現對藥物的整體可耐受期延長至>2.5年。
鑑於BTK與介白素-2可誘發的酪胺酸激酶(ITK)之間的同源性,已於最近確認伊布替尼不可逆地結合ITK。Dubovsky等人之Blood 2013,122,2539-2549。在經Fc受體(FcR)-刺激之NK細胞中的ITK表現導致鈣移動、顆粒釋放及細胞毒性的增加。Khurana等人之J.Immunol. 2007,178,3575-3582。因為利妥昔單抗係以包括ADCC以及直接誘發凋亡及補體依賴性細胞毒性之作用機制而為淋巴瘤療法的骨架,且FcR刺激為ADCC所必要的,所以吾等調查伊布替尼或式(II)(缺少ITK抑制)是否影響利妥昔單抗於試管內的抗淋巴瘤活性,其係藉由使用CD20+細胞系及患有慢性淋巴球性白血病(CLL)之自體病患樣品來評定NK細胞IFN-γ分泌、以CD107a移動的去顆粒化及以鉻釋放的細胞毒性。
式(II)為比伊布替尼更有選擇性的抑制劑,如先前所示。式(II)不是有效力的Itk激酶抑制劑,與伊布替尼相反(參見表2)。Itk激酶為經FcR刺激之NK細胞功能所必要的,包括鈣移動、顆粒釋放及整體ADCC。抗CD20抗體(如利妥昔單抗)目前為治療許多CD20+ B細胞惡性疾病之標準的護理藥物,常成為組合療法的一部分。在試管內評估伊布替尼或式(II)拮抗ADCC的潛在性。吾等假設不具有對抗ITK之活性的式(II)之BTK抑制劑可保留NK細胞功能且因此協同而非拮抗經利妥昔單抗媒介之ADCC。經利妥昔單抗依賴性NK細胞媒介之細胞毒性係使用淋巴瘤細胞系以及自體CLL腫瘤細胞來評定。
細胞培養條件如下。將細胞系Raji和DHL-4在37℃下於加濕保溫室中維持在以胎牛血清、L-麩醯胺酸、2-巰基乙醇和青黴素-鏈黴素補充之RPMI 1630中。將HER18細胞維持在以胎牛血清、青黴素-鏈黴素補充之DEM中。在檢定前使用胰蛋白酶-EDTA收集HER18細胞,以含有5%血清之磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)清洗且進行活細胞計數。為了培養初代靶細胞,使來自CLL病患之末梢血液進行密度離心,以獲得末梢血液單核細胞(PBMC)。清洗細胞製品且接著使用磁珠(MACS,Miltenyi Biotech)進行CD5+CD19+ CLL細胞之陽性選擇。在選擇之後使用新鮮的細胞製品。收集在檸檬酸鈉抗凝血試管內的末梢血液富集來自CLL病患及健康的志願者之NK細胞且接著使該細胞進行密度離心。使用以MACS分離之陰性選擇進行非NK細胞的移除。將新鮮分離之NK細胞清洗三次、計數且接著立即用於ADCC檢定。
細胞激素分泌的測定如下。經利妥昔單抗及曲妥單抗依賴性NK細胞媒介之去顆粒化及細胞激素釋放係使用淋巴瘤及HER2+乳癌細胞系(分別為DHL-4及HER18)評定。將靶細胞在含有10微克利妥昔單抗(DHL-4)/毫升或曲妥單抗(HER18)/毫升及試驗物品(0.1或1μM伊布替尼、1μM式(II)或DMSO媒劑對照組)之平底盤中培養。如上述富集來自健康的施予者之NK細胞,接著將細胞添加至靶細胞中且在37℃下培育4小時。以來自施予者的NK細胞重複進行三次培養。在培育之後,收集上
清液、短暫離心且接著使用經酵素連結之免疫吸附檢定法(ELISA)(R&D Systems,Minneapolis,MN,USA)分析干擾素-γ。
溶解之顆粒釋放的測定如下。富集來自健康的施予者之NK細胞且在靶細胞、單株抗體和試驗物品的存在下培養,如上述。在4小時之後,收集培養物且使細胞沉澱,清洗且接著染色以進行流式細胞計數法評估。去顆粒化係經由流式細胞計數法以CD107a(正常存在於溶解之顆粒的內葉上的蛋白質)之外表化及在NK細胞(CD3-CD16+淋巴球)上的選通進行評估。CD107a陽性NK細胞百分比係藉由與陰性對照組(同型物對照組,未染色之細胞/FMO)比較而定量。亦評估對照培養物(不以靶細胞培養之NK細胞或在沒有適當的單株抗體存在下的NK、靶細胞共培養物);所有的實驗重複進行三次。
ADCC檢定法的進行如下。簡而言之,在與NK細胞共培養之前,將靶細胞(Raji或初代CLL)與100μCi 51Cr在37℃下培育4小時而被標記。將細胞清洗,計數且接著重複三次添加至含有25:1之效應子:標靶(E:T)比的經處理之NK細胞的備好之96槽孔盤中。將利妥昔單抗(Genentech)以0.1、1.0或10微克/毫升之濃度添加至ADCC槽孔中,將檢定物簡單地混合且接著離心,以收集在槽孔底部的細胞。NK細胞天然的細胞毒性效應係在不含有利妥昔單抗之槽孔中評定。將培養物在37℃下培育4小時,且接著離心。收集上清液且以液體閃爍計數
測量51Cr釋放。所有的實驗重複進行三次。
伊布替尼係以劑量依賴方式(0.1及1μM)抑制經利妥昔單抗誘發之NK細胞激素分泌(圖29:分別為48%之p=0.018;72%之p=0.002)。在1μM下,式(II)不顯著地抑制細胞激素分泌(圖29:3.5%)。同樣地,式(II)對經利妥昔單抗刺激之NK細胞去顆粒化沒有抑制效應(<2%),而伊布替尼使去顆粒化降低~50%(p=0.24,圖30)。式(II)沒有抑制效應,而伊布替尼係以1μM分別防止~92%之經曲妥單抗刺激之NK細胞激素釋放及~84%之去顆粒化(圖29和圖30:***p=0.004,**p=0.002)。
在Raji細胞樣品中,對抗自體腫瘤細胞的活體外NK細胞活性不受到以1μM添加之式(II)的抑制,且在固定的E:T比下觀察到細胞溶解係隨著利妥昔單抗濃度的增加而增加(圖31)。在初代CLL樣品中,對抗自體腫瘤細胞的活體外NK細胞活性不受到以1μM添加之式(II)的抑制,且在固定的E:T比下觀察到細胞溶解係隨著利妥昔單抗濃度的增加而增加(圖32)。相反地,添加1μM伊布替尼完全抑制ADCC,與沒有利妥昔單抗的培養物相比,在任何的利妥昔單抗濃度下少於10%之細胞溶解且在利妥昔單抗的存在下不增加細胞溶解。此檢定法中式(II)與伊布替尼之間有高度顯著的差異(p=0.001)。式(II)與10μM伊布替尼之間的差異被強調於圖33中顯示。
在使用健康的施予者之NK細胞的ADCC檢定法中,經利妥昔單抗塗覆之Raji細胞的抗體依賴性溶
解不受到以1μM添加之式(II)所抑制(圖33)。在該等實驗中,與沒有利妥昔單抗存在下的低(<20%)天然細胞毒性相比,添加0.1及1微克利妥昔單抗/毫升刺激細胞溶解增加5至8倍。如先前所報導,添加1μM伊布替尼強力地抑制靶細胞的抗體依賴性溶解,在所有的利妥昔單抗濃度下皆少於20%之細胞溶解且ADCC不隨著較高的利妥昔單抗濃度而增加。
伊布替尼為臨床上有效的單一藥物療法且與利妥昔單抗組合,儘管由於伊布替尼的二次不可逆地結合至ITK而於試管內及活體內鼠科模式中抑制ADCC。不抑制NK細胞功能的治療劑(包括式(II))之效能在臨床前優於伊布替尼。本發現中對於接受利妥昔單抗之病人的影響需臨床調查來決定,彼等結果提供相較於伊布替尼,式(II)為較佳的醫藥活性成分和具有ADCC機制作用的抗體結合使用之無預期性質的支持。
BTK抑制劑伊布替尼((1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)為第一代BTK抑制劑。在患有惡性血液病的個體中作為單一藥物療法的臨床測試中,伊布替尼在直到840毫克(最高的測試劑量)之劑量值下通常有良好的耐受性。Advani等人之J.Clin.Oncol. 2013,31,88-94;Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013,369,32-42;Wang等人之N. Engl.J.Med. 2013,369,507-16。在測試的劑量範圍內沒有明顯的最大耐受劑量(MTD)。此外,個體通常發現對藥物的整體可耐受期延長至>2年。沒有個體具有腫瘤溶解症候群。沒有明顯的骨髓抑制型態與伊布替尼治療相關聯。沒有指明與藥物相關而減少的循環CD4+ T細胞或血清免疫球蛋白。與研究藥物有明顯相關性的不良事件包括腹瀉和皮疹。
在患有經多次預治療的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的個體中,伊布替尼顯示實質的抗腫瘤活性,誘發大多數個體持久消退的淋巴結腫大和脾腫大。觀察到與疾病相關之貧血及血小板減少症的改進。患有CLL之個體的型態有顯著的變化。單一活性醫藥成份伊布替尼引起快速且實質的淋巴結尺寸縮減,伴隨著惡性位置重新分配至末梢血液。觀察到無症狀絕對淋巴球數(ALC)增加,該增加在治療的最初幾個月期間達到最大及通常於隨後下降,但是在一些個體中可能持續,或在中斷且恢復藥物療法的個體中可重複看到。
總之,伊布替尼的該等數據支持選擇性BTK抑制作用在治療患有復發性淋巴瘤的個體中之潛在效益。然而,雖然在抑制BTK有高效力,但是伊布替尼亦顯示對抗在與BTK中的Cys481相同的位置上具有半胱胺酸的其他激酶之試管內活性,藥物與其他激酶共價鍵結。例如,伊布替尼抑制表皮生長因子受體(EGFR),其可能為與伊布替尼有關的腹瀉和皮疹之原因。另外,伊布替尼為細
胞色素P450(CYP)酵素3A4/5和2D6二者的基質,其增加藥物-藥物交互作用的可能性。該等不利的條件支持發展用於淋巴瘤療法替代的BTK抑制劑。
將第二代式(II)之BTK抑制劑的臨床前選擇性及效力特徵與第一代BTK抑制劑伊布替尼比較。在表2中,顯示比較該等化合物的激酶組篩選(以Life Technologies進行或根據文獻數據)。
在表2中所示之結果係自10點濃度曲線所產生的10點生化檢定而獲得。式(II)之BTK抑制劑與其他激酶相比而顯示對BTK之選擇性遠大於伊布替尼。
將式(II)之BTK抑制劑與伊布替尼之活體內效力結果的比較顯示於圖34。CD86及CD69為BCR激活標識物之細胞表面蛋白質。為了獲得活體內效力結果,將小鼠以增加的藥物濃度管飼且在一個時間點(給藥後3小
時)犧牲。將BCR以IgM刺激且以流式細胞計數法監測激活標識物CD69及CD86的表現且測定EC50值。
式(II)的試管內及活體內安全性藥理研究證明有利的非臨床安全性形貌。當在評估與80個已知的藥理學標靶(諸如G蛋白偶聯受體、核受體、蛋白酶和離子通道)之結合檢定中以10μM篩選時,式(II)顯示僅對抗A3腺苷受體的顯著活性;後續的劑量-反應實驗指出2.7μM之IC50,示意低臨床風險的脫靶效應。10μM之式(II)顯示在A431人體表皮樣癌細胞系中沒有試管內EGFR磷酸化抑制作用,而伊布替尼具有66nM之IC50。以試管內經hERG穩定轉染之人體胚胎腎細胞研究式(II)對人體ether-à-go-go相關基因(hERG)的試管內效應。以10μM之式(II)抑制25%之hERG通道活性,示意式(II)可誘發臨床QT延長的低臨床風險,如以此檢定法所預測。式(II)完全耐受於藥理安全性的標準活體內優良實驗室操作規範(Good Laboratory Practices)(GLP)研究。在大鼠中以直到300毫克/公斤之劑量(最高的劑量值)的功能性觀測電池在任何劑量值下未對神經行為效應或體溫顯露不良效應。在大鼠中的呼吸性功能研究亦指出以直到300毫克/公斤之劑量(最高的劑量值)沒有與治療有關的不良效應。在清醒的經遙測之米格魯公狗中的心血管功能性研究中,以直到30毫克/公斤之劑量值(最高的劑量值)的單一劑量之式(II)未誘發有意義的體溫、心血管或電子心電圖(ECG)(包括QT間隔)參數變化。結果示意式(II)不可能對重要的器官系統引
起嚴重的脫靶效應或不良效應。
亦評估式(II)之藥物-藥物交互作用潛在性。評估如以CYP催化之母體藥物的損失之試管內實驗指出式(II)係以CYP3A4代謝。使用與經14C-標記之式(II)培育的小鼠、大鼠、狗、兔、猴及人體肝細胞的試管內代謝研究指出兩種經單一氧化之代謝物及穀胱甘肽共軛物。未鑑定出獨特的人體代謝物。在大鼠、狗和猴之血漿、膽汁和尿液中的代謝物之初步評估指出氧化、穀胱甘肽結合及水解的代謝過程。其顯示式(II)在試管內與穀胱甘肽結合,但是不耗損穀胱甘肽。非臨床CYP交互作用研究數據指出式II)非常不可能經由改變藥物(其為CYP酵素之基質)代謝而引起臨床藥物-藥物交互作用。
亦評定式(II)、伊布替尼和CC-292於全血中抑制通過B細胞受體的信號之試管內效力。來自4位健康的施予者之血液與所示之濃度範圍的化合物培育2小時且接著以抗人體IgD[10微克/毫升]刺激18小時。CD69(及CD86,未顯示數據)對選訊之CD19+ B細胞的平均螢光強度(MFI)係以流式細胞計數法測量。將MFI值標準化,使得100%代表在沒有抑制劑的受刺激之細胞中的CD69,而0%代表未受刺激/沒有藥物之狀況。將結果顯示於圖35中。以式(II)、伊布替尼及CC-292所獲得的EC50值分別為8.2nM(95%之信賴區間:6.5-10.3)、6.1nM(95%之信賴區間:5.2-7.2)及121nM(95%之信賴區間:94-155)。
亦測定式(II)及伊布替尼之試管內的EGF受體磷酸化作用。在以EGF(100毫微克/毫升)刺激5分鐘以誘發EGFR磷酸化(p-EGFR)前,先將表皮樣癌A431細胞與劑量調整之式(II)或伊布替尼培育2小時。將細胞以1.6%之三聚甲醛固定且以90%之MeOH滲透。以p-EGFR(Y1069)進行磷酸流式細胞計數法。將MFI值標準化,使得100%代表在沒有抑制劑的受刺激之細胞中的p-EGFR值,而0%代表未受刺激/沒有藥物之狀況。將結果顯示於圖36中。以10μM之式(II)測得對經EGF-誘發之p-EGFR具有7%之抑制作用,而伊布替尼具有66nM之EC50。由伊布替尼對經EGF-誘發之p-EGFR更有效力的抑制作用與增加之副作用(包括腹瀉和皮疹)相關聯。
臨床研究顯示藉由抑制BTK來靶定BCR傳訊路徑在患有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)之病患中產生顯著的臨床效益。第二代BTK抑制劑式(II)達成顯著的經口生物利用率及效力,且如上述具有利的臨床前特徵。此研究的目的係評估第二代式(II)之BTK抑制劑在治療患有慢性淋巴球性白血病(CLL)和小淋巴球性淋巴瘤(SLL)之個體的安全性及效能。
此研究的設計及進行係以對患有淋巴瘤之個體的病史及目前療法之理解、對第一代BTK抑制劑伊布
替尼在患有血液性癌症之個體中的活性及安全性之知識;及關於式(II)之有效的非臨床資訊而得到支持。收集的數據支持下列結論。BTK表現在淋巴贅瘤的生物學中扮演重要的角色,其代表有持續未經滿足之醫療需求的嚴重且危及生命之病症。作為該等病症之潛在治療的式(II)之臨床評估係基於下列的觀察而具有健全的科學原理:化合物選擇性地廢除BTK活性且在淋巴瘤之非臨床模式中顯示活性。該等數據受到伊布替尼(第一代BTK抑制劑)在該等疾病中具有臨床活性之臨床文件的支持。伊布替尼之臨床數據及式(II)之非臨床安全性藥理學和毒理學研究支持測試的式(II)在患有B細胞惡性疾病之個體中的安全性。
臨床研究的主要目標係如下:(1)在患有CLL/SLL之個體中建立經口投與之式(II)的安全性及MTD;(2)測定經口投與之式(II)的藥物動力學(PK)及其主要代謝物的鑑定;及(3)測量藥效學(PD)參數,包括BTK之藥物佔有率、靶酵素及對B細胞功能之生物標識物的效應。
臨床研究的次要目標為評估以式(II)治療之病患中的腫瘤反應。
此研究為多中心、開放標籤、非隨機、順序組、劑量遞增研究。評估下列的劑量組別:
組別1:100毫克/天經28天(=1個週期)
組別2:175毫克/天經28天(=1個週期)
組別3:250毫克/天經28天(=1個週期)
組別4:350毫克/天經28天(=1個週期)
組別5:450毫克/天經28天(=1個週期)
組別6:以毫克/天計之欲測定量經28天(=1個週期)
各組別係以每一組別相繼登記6位個體。若在週期1期間於組別中觀察到1位之劑量限制性毒性(DLT),則遞增至下一組別繼續進行。若在組別中登記的6位個體中之4位完成週期1而未經歷DLT,而剩下2位個體正在完成評估時,可登記下一組別的個體。若在週期1期間觀察到2位之DLT,則中止此劑量及更高劑量的給藥且如先前組別確立MTD。MTD被定義為在週期1期間使少於33%之個體經歷DLT之每日最高劑量。當達成MTD或在3個劑量值下大於全BTK佔有率時,以先到者為準,則結束劑量遞增。全BTK佔有率被定義為給藥後24小時>80%之式(II)活性位置佔有率(在組別中的所有個體之平均)。若有必要遞增至組別6,則劑量係基於從組別1至5的總體數據來決定,該總體數據包括安全性、效能及PK/PD結果。組別6的劑量不超過900毫克/公斤。
以式(II)治療可持續>28天,直到發生疾病進展或不可接受之藥物相關毒性為止。疾病進展的個體自研究移出。所有停止研究藥物的個體在最後的研究藥物劑量之後有30(±7)天的安全性追蹤出診,除非該等個體在該時間期限內開始另一癌症療法。放射性腫瘤評定將在篩選時及在週期2、週期4和週期12結束時,以及在研究者
酌情決定時進行。完全反應(CR)需要以骨髓分析及放射性腫瘤評定來確認。續留在>11個月的研究之個體需要在週期12同步進行強制性骨髓抽出及生檢與放射性腫瘤評定。
所有的個體皆有在篩選時進行的標準血液學、化學及尿分析安全性評審。此研究亦包括胰臟功能性評定(血清澱粉酶及血清脂肪酶),由於在第28天的GLP大鼠毒性研究中的胰臟發現物。一旦開始給藥,則所有的個體在前四週以每週一次、週期2以每隔週一次及隨後以每月一次的安全性評估。收集在第一週治療期間的血液樣品以進行PK/PD評定。ECGs係在篩選時及在週期1的第1-2、8、15、22、28,週期2的第15和28天,及隨後直到週期6以每月進行。僅篩選的ECGs重複進行三次。隨後進行單一次ECG試驗,除非要求重複的ECG測試。
劑量限制性毒性被定義為下列事件中之任一者(假設與疾病進展無關):(1)任何等級3之持續的非血液學毒性(除了脫髮),儘管接受標準的門診對症治療之單一進程(例如反應單一治療劑量之Imodium®的等級3之腹瀉不認為是DLT);(2)等級3之延長校正之QT間隔(QTc),如以中心ECG實驗室過度讀取(overread)所測定;(3)在中止治療而無生長因子之後延續>7天或在中止治療而依賴生長因子之後延續>5天的等級4之嗜中性球減少症(絕對嗜中性球數[ANC]<500/微升)(亦即未延續如所指定之一樣久的等級4之嗜中性球減少症不認為是
DLT),(4)在中止治療之後延續>7天或需要輸液的等級4之血小板減少症(血小板數<20,000/微升)(亦即未延續如所指定之一樣久的等級4之血小板減少症不認為是DLT),及(5)由於毒性而使給藥延遲>連續7天。
研究的效能參數包括總反應率、反應期及無進展存活率(PFS)。研究的安全性參數包括DLT和MTD、頻率、嚴重性及基於對非血液性不良事件(AEs)之不良事件通用術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events)(CTCAE v4.03)的不良事件(AEs)之屬性。Hallek等人之Blood 2008,111,5446-5456。
評定程序如下:所有陳述之天(day)具有以下意義:所給出之天或自所給出之天+/- 2天。身體檢查(包括生命特徵和體重)係在篩選時、週期1期間的第1、8、15、22和28天、週期2期間的第15和28天、週期3至24期間的第28天、及在追蹤時(在最後一次給藥之後)進行。篩選身體檢查最起碼包括個體的一般外觀、身高(僅篩選)和體重、及皮膚、眼、耳、鼻、喉、肺、心臟、腹部、四肢、肌肉骨骼系統、淋巴系統和神經系統的檢查。隨後進行症狀導向之身體檢查。在個體已於座位上休息之後評定生命特徵(血壓、脈搏、呼吸頻率和體溫)。美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG)狀態係在篩選時、在週期1期間的第1、8、15、22和28天、在週期2期間的第15和28天、在週期3至24期間的第28天、及在追蹤時使用在Oken等
人於Am.J.Clin.Oncol.1982,5,649-655中所述之經發表的ECOG性能狀態指標評定。ECG測試係在篩選時、在週期1期間的第1、8、15、22和28天、在週期2期間的第15和28天、在週期3至24期間的第28天、及在追蹤時進行。在篩選時,12-導程(lead)ECG試驗重複進行三次(1分鐘間隔)。3次ECG的經計算之QTc平均值必須<480微秒為合格的值。在週期1的第1天及週期1的第8天之單一次ECG係在給藥前及給藥後1、2、4和6小時進行。在週期1的第2天之單一次ECG係在給藥前進行。在週期1的第15天、第22天和第28天之單一次ECG係在給藥後2小時進行。以週期2開始之單一次ECG係於每一次出診時進行。在研究相關的ECG之前,個體應呈仰臥位置且休息至少10分鐘。QTc>500微秒之兩個連續的機器讀值或高於基線>60微秒需要中心ECG審查。血液學(包括帶有細胞分類的全血細胞數及血小板數和網狀紅血球數)係在篩選時、在週期1期間的第1、8、15、22和28天、在週期2期間的第15和28天、在週期3至24期間的第28天、及在追蹤時評定。血清化學係在篩選時、在週期1期間的第1、8、15、22和28天、在週期2期間的第15和28天、在週期3至24期間的第28天、及在追蹤時評定。血清化學包括白蛋白、鹼性磷酸酶、ALT、AST、碳酸氫鹽、尿素氮(BUN)、鈣、氯化物、肌酸酐、葡萄糖、乳酸脫氫酶(LDH)、鎂、磷酸磷、鉀、鈉、總膽紅素、總蛋白質和尿酸。細胞數及血清免疫
球蛋白係在篩選時、在週期2的第28天、及在隨後每6個月進行,直到最後劑量為止,且包括T/B/NK/單核細胞細胞數(CD3、CD4、CD8、CD14、CD19、CD19、CD16/56及如需要的其他細胞數)及血清免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA和總免疫球蛋白)。骨髓抽出係在週期12進行。藥效學樣品係在週期1期間的第1、2和8天及在追蹤時抽取。在第1天和第8天時,藥效學樣品係在給藥前及給藥後4小時(±10分鐘)抽取,及在第2天時,藥效學樣品係在給藥前抽取。藥物動力學樣品係在週期1期間的第1、2、8、15、22和28天抽取。週期1的第1天之藥物動力學樣品係在給藥前及在給藥後0.5、1、2、4、6和24小時(在第2天給藥前)抽取。週期1的第8天之樣品係在給藥前及在給藥後0.5、1、2、4和6小時抽取。在週期1的第15、22和28天,PK樣品係在給藥前抽取及第二個PK樣品必須在ECG採集(其係在給藥後2小時)前抽取(至多10分鐘之前)。預治療放射性腫瘤評定係在第一次給藥前30天之內進行。要求胸部、腹部及骨盆的電腦斷層(CT)掃描(具有對比度,除非有禁忌)。另外,患有SLL之個體必須進行正電子發射斷層攝影術(PET)或PET/CT。放射性腫瘤評定係在週期2(-7天)、週期4(-7天)和週期12(-7天)結束時強制進行。否則,放射性腫瘤評定係由研究者自由斟酌進行。要求患有CLL之個體進行胸部、腹部及骨盆的CT(具有對比度,除非有禁忌)。另外,要求患有SLL之個體進行PET/CT。要求以骨髓及
放射性評定二者確定完全反應(CR)。腫瘤反應的臨床評定應該在週期6及隨後每3個月結束時進行。分子標識物係在篩選時測量且包括間期細胞遺傳學、經刺激之核型,IgHV突變狀態,ZAP-70甲基化和β-2微球蛋白值。尿分析係在篩選時進行,且包括pH、酮、比重、膽紅素、蛋白質、血液和葡萄糖。包括知情同意書、資格、醫療史和懷孕試驗的其他評定係在篩選時進行。
研究者係基於對CLL的最新準則(如Hallek等人於Blood 2008,111,5446-56中所給出)及對SLL的最新準則(如Cheson等人於J.Clin.Oncol. 2007,25,579-586中所給出)核定個體對治療的反應。對CLL之反應評定準則總結於表3中。
a.此評估要求腹部、骨盆及胸部的電腦斷層(CT)掃描
b.不需要外源性生長因子
c.在治療前偵測之6的淋巴結之乘積總和或增大之淋巴
結的最大直徑,且沒有增加任何淋巴結或新增大的淋巴結
對SLL之反應評定準則總結於表4中。
PK參數的研究如下。式(II)及代謝物之血漿PK係使用非隔室分析特徵化。當可能時以式(II)之血漿濃度計算以下的PK參數:
AUC(0-t):使用線性梯形求和計算在從時間0至時間t之血漿濃度-時間曲線下的面積,其中t為最後可測量的濃度(Ct)之時間,
AUC(0-24):使用線性梯形求和計算在從0至24小時之血漿濃度-時間曲線下的面積,
AUC(0-∞):使用公式:AUC(0-∞)=AUC(0-t)+Ct/λz計算在從0至無限大之血漿濃度-時間曲線下的面積,其中λz為表觀末端排消速率常數,Cmax:最大觀察之血漿濃度,Tmax:最大血漿濃度的時間(不以外插法獲得),t½:末端排除半衰期(任何可能時),λz:末端排除速率常數(任何可能時),C1/F:口腔廓清率。
PD參數的研究如下。以式(II)之BTK佔有率係在末梢血液單核細胞(PBMCs)中藉助於經生物素標籤化之式(II)類似物探針來測量。亦評估式(II)對B細胞功能的生物標識物之效應。
在此研究中所使用之統計分析如下。進行假設的非正式統計試驗。在適當時使用描述性統計(包括平均值、標準偏差及連續變量之中位數和離散變量之比例)總結數據。
下列定義係用於安全性及效能分析集:安全性分析集:所有登記之個體接受1次研究藥物劑量;符合方案(pre-protocol)(PP)分析集:所有登記之個體接受1次研究藥物劑量且在治療後進行1次腫瘤反應評定。使用安全性分析集評估在此研究中的安全性參數。以此研究中的效能參數分析PP分析集。
不進行對遺漏數據之值的設算,除了不良事件的遺漏或部分開始或結束日以外,且根據預指定之保守的設算規則設算合併用藥。失聯(或退出)的個體係以彼等最後的評估點包括在統計分析中。
安全性終點分析的進行如下。安全性彙總包括以表格及列表形式的彙總。治療出現不良事件之頻率(次數及百分比)係根據藥事管理醫學詞典(MedDRA)系統器官類別及較佳術語記述在各治療群組中。彙總亦以不良事件的嚴重性及與研究藥物的關係呈現。含有計數及百分比的實驗室移動表係按治療分配、實驗室參數及時間而準備。準備用於各實驗室參數的彙總表。產生隨時間改變的實驗室參數圖。將生命特徵、ECG及身體檢查製成表格且總結。
額外的分析包括個體結構統計、基線特徵、順應性及同步治療的彙總。合併用藥係根據世界衛生組織(WHO)藥物字典編碼及表格化。
效能參數分析的進行如下。計算PP分析集之總反應率的點估計值。亦導出對應的95%之信賴區間。總
反應期間係自符合CR或PR(何者先記錄)之測量準則的時間測量,直到客觀記載疾病復發或進展的第一天為止(自從開始治療所記錄之最小的測量值作為疾病進展的參考)。使用Kaplan-Meier方法評估無事件曲線及對應量(包括中位數)。無進展存活率係自第一次投與研究藥物的時間起測量,直到客觀記載疾病復發或進展的第一天為止(自從開始治療所記錄之最小的測量值作為疾病進展的參考)。使用Kaplan-Meier方法評估無事件曲線及對應量(包括中位數)。
研究流程為連續的組別遞增。每一組別係由6位個體所組成。研究的樣品大小係根據於劑量遞增至後續組別而為24至36位個體。組別1(N=6)係由式(II)以100毫克QD經28天所組成。組別2(N=6)係由式(II)以175毫克QD經28天所組成。組別3(N=6)係由式(II)以250毫克QD經28天所組成。組別4(N=6)係由式(II)以350毫克QD經28天所組成。組別5(N=6)係由式(II)以450毫克QD經28天。組別6(N=6)係由式(II)以欲測定之劑量QD經28天所組成。組別6之劑量值係基於安全性及組別1至5的效能來決定,且不超過900毫克/天。遞增係以MTD組別或3個值大於全BTK佔有率而結束(以何者先觀察到)。額外的研究組隊係探究100毫克BID給藥。以經口之式(II)治療可連續超過28天,直到出現疾病進展或不可接受之藥物相關毒性。
納入研究的準則如下:(1)具有確診的
CLL/SLL之18歲的男性和女性,其係在2次的CLL/SLL先前治療之後復發或成為頑抗型;然而若該等個體在1次的CLL/SLL既往治療之後復發或成為頑抗型,則患有17p刪除的個體為合格者;(2)體重60公斤;(3)ECOG性能狀態2;(4)若為性活躍且能生小孩者,則同意在研究期間及研究藥物的最後給藥之後30天避孕;(5)願意且能夠參與在此研究計劃中所有要求的評估和程序,包括吞嚥膠囊而沒有困難;或(6)瞭解研究的目的及風險且提供經簽名且加註日期的知情同意書及授權使用受保護的健康資訊(根據國家及當地個體隱私法規)之能力。
在臨床研究中所使用之式(II)的劑型及強度為使用標準的醫藥級賦形劑(微晶纖維素)所製得且各含有25毫克式(II)之硬明膠膠囊。膠囊顏色為瑞典橘。投與路經為經口(per os或PO)。劑量制度係在空腹(定義為給藥前2小時及給藥後30分鐘沒有食物)時每天一次或每天兩次,如組別所規定。
在臨床研究中所登記之病患的基線特徵列於表5中。
在復發/頑抗型CLL病患中的臨床研究結果總結於表6中。
圖37顯示在式(II)之臨床研究中自基線的ALC及SPD之中位數變化%,該圖係與Byrd等人於N.Engl.J.Med. 2013,369,32-42之圖1A中以伊布替尼所報導之結果相比而繪製。結果顯示式(II)在CLL中造成比以伊布替尼的對應治療更快速的病患反應。此效應係藉由例如SPD之中位數變化%繪示,其在本發明的研究中以式(II)治療7個月達到與以伊布替尼治療18個月相比的相同狀態。將不同的組別中(亦即以劑量及給藥制度不同)所觀察之SPD變化%顯示於圖38中且在所有的例子中顯示出顯著的反應。
顯示以式(II)之臨床CLL研究的PFS之Kaplan-Meier曲線顯示於圖39中。使用Log-Rank(Mantle-Cox)試驗進行存活率曲線的比較,以0.0206之p-值指出存活率曲線不同。處於風險的病患數量顯示於圖40中。圖39和圖40二者顯示式(II)的結果與在Byrd等
人之N.Engl.J.Med. 2013,369,32-42中以伊布替尼所報導的結果之比較。與以伊布替尼治療之病患相比,在以式(II)治療之CLL病患中觀察到改進的存活率及降低的風險。
基於圖37至圖40中所示之數據及比較,以式(II)之CLL研究顯示式(II)之效能驚訝地優於伊布替尼之效能。
在伊布替尼的文獻研究中,增加之疾病進展係與患有高風險細胞遺傳學病變(17p13.1刪除或11q22.3刪除)之病患相關聯,如Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013,369,32-42的圖3A中所示,其顯示伊布替尼之PFS,包括由基因異常失效之PFS。17p及11q刪除經證實為CLL的高風險特徵且17p刪除為最高的風險。在圖41中,與Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42中以伊布替尼所獲得的結果相比,以式(II)在患有17p刪除之病患中顯示PFS。獲得0.0696之p-值。在圖42中,比較處於17p刪除之風險的病患數量。迄今,沒有17p病患對式(II)有進展。
在復發/頑抗型CLL的臨床研究中所觀察之不良事件列於表7中。未觀察到DLT。未達到MTD。未觀察到與治療有關的嚴重不良事件(SAEs)。不需要預防性抗病毒劑或抗生素。
式(II)之臨床研究因此顯示與伊布替尼療法相比而有其他意外的卓越結果。在研究中沒有觀察到淋巴球增多症。此外,只觀察到等級1的AEs,且該等AEs可歸因於式(II)的高BTK選擇性。
測量復發/頑抗型CLL病患的BTK標靶佔有率,結果顯示於圖43中。以200毫克QD給藥的式(II)之BTK抑制劑觀察到約94%-99%之BTK佔有率,具有卓越的24小時涵蓋範圍且亦觀察到較少的病患間變異性。以420毫克及840毫克QD之BTK抑制劑伊布替尼觀察到80%-90%之BTK佔有率,具有較多的病患間變異性及封頂的佔有率。該等結果指出式(II)之BTK抑制劑在CLL病患中達成比伊布替尼卓越的BTK佔有率。
亦使用末梢血液的流式細胞計數法評估式(II)相對於細胞亞群百分比的效應,結果顯示於圖44、圖45、圖46、圖47、圖48和圖49中。比較來自以式(II)給藥前(劑量前)及給藥後28天所抽取之CLL病患樣品的PBMC樣品在細胞亞群中的潛在變化。將PBMC以與螢光標籤(螢光染料)共軛之單株抗體染色,經由流式細胞計數
法鑑定細胞亞群。未存活的細胞係使用染料7-胺基放線菌素D(7-AAD)而自分析排除。採用以下步驟得到變化百分比的量度。首先,各細胞亞群係以分級的流式細胞計數法選訊來定義。接著計算各細胞亞群之頻率變化(在第1天與第28天之間)。MDSC亞群係以所有骨髓細胞之%測量。T細胞亞群係以所有CD3+細胞之%測量,及NK細胞係以所有活的CD45+細胞之%測量。在圖44和圖45中,結果顯示經28天之MDSC(單核細胞)值變化%相對於週期1的第28天(C1D28)及週期2的第28天(C2D28)之ALC變化%。週期為28天。觀察到其中具有降低的ALC%之病患具有增加的MDSC(單核細胞)%之趨勢。這可包括具有迅速消退淋巴球增多症及那些沒有初始淋巴球增多症的病患。此提供以式(II)治療使MDSCs移動及因此影響在骨髓和淋巴結中的CLL腫瘤微環境之跡象,其為卓越效能之意外的適效性。在圖46和圖47中,結果顯示經28天之NK細胞值變化%相對於在C1D28或C2D28所測量之ALC變化%,且觀察到其中具有降低的ALC%之病患具有增加的NK細胞%之類似趨勢。這可包括迅速消退淋巴球增多症及那些沒有初始淋巴球增多症的病患。在包括100毫克BID、200毫克QD和400毫克QD之劑量的多個定群中觀察到圖44至圖47中的效應。在圖48和圖49中,比較對NK細胞及MDSC細胞與許多其他的標識物在C1D28和C2D28之相對ALC變化%的效應。該等其他標識物包括CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4+/CD8+ T細
胞比值、NK-T細胞、PD-1+ CD4+ T細胞和PD-1+ CD8+ T細胞。觀察到對NK細胞及MDSC細胞的效應比對該等其他標識物中之任一者還更顯著。
該等結果示意CLL微環境係在投與式(II)之後經歷變化,其中NK細胞及單核細胞MDSC亞群增加在病患之末梢血液中的ALC數下降的頻率,其為CLL中重要的臨床參數。NK細胞增加可反映出對抗B-CLL的總增加之細胞溶解活性,導致ALC%下降。血液內的MDSC%增加可能由於該等細胞自淋巴結、脾及骨髓(CLL增生的可能位置)移出。在CLL增生中心較少的MDSCs有可能導致免疫抑制微環境減少,造成對抗腫瘤的經細胞媒介之免疫性增加、降低腫瘤增生及最終在循環中較低的ALC%。
CLL研究更新的臨床結果顯示於圖50至圖55中。圖50顯示圖37中所呈示之數據的更新。圖51顯示圖43中所呈示之數據的更新,且包括BID給藥結果。以200毫克QD給藥之式(II)得到94%-99%之BTK佔有率,24小時涵蓋範圍且較少的病患間變異性。以420毫克及840毫克QD給藥之伊布替尼得到80%-90%之BTK佔有率,較多的病患間變異性及封頂的佔有率。以100毫克BID給藥之式(II)得到97%-99%之BTK佔有率,完全的BTK涵蓋範圍且較少的病患間變異性。具有11p刪除和17q刪除之病患的PFS繪示於圖52、圖53和圖54中。更新的SPD結果繪示於圖55中。
以式(II)治療CLL病患亦造成增加的細胞凋
亡,如圖56中所繪示。凋亡的B-CLL係以流式細胞計數法定義為具有***之PARP+、Caspase 3+、CD19+和CD5+表現型。82%之測試樣品具有大於25%之基線變化。以式(II)治療CLL病患亦顯示其降低與MDSC歸向(homing)及滯留相關之血漿趨化激素。在以式(II)治療之病患中觀察到顯著降低的CXCL12和CCL2值,分別如圖57和圖58中所示。
總之,式(II)顯示比第一代BTK抑制劑(諸如伊布替尼)或以PI3K-δ抑制劑(諸如諸如艾德利希伯)之單一療法卓越的效能。式(II)具有比伊布替尼更好的標靶佔有率及更好的藥物動力學和代謝參數,導致改進之B細胞凋亡。此外,與以伊布替尼和PI3K-δ抑制劑的治療不同,以式(II)治療不影響NK細胞功能。最後,以式(II)治療係藉由排除骨髓和淋巴結之MDSC細胞及減少其細胞數量而導致CLL腫瘤微環境效應。
研究的主要目標為(1)測定以式(II)和歐比托珠單抗之組合在患有復發或頑抗型CLL之病患中12個月的總反應率(ORR),(2)測定以式(II)和歐比托珠單抗之組合在患有未治療過的CLL之病患中12個月的ORR,及(3)確立式(II)和歐比托珠單抗之組合的安全性及可行性。
此研究的次要目的為:(1)以此制度測定在先
前未治療及復發和頑抗型CLL中的完全反應(CR)率及MRD-陰性CR率;(2)以此制度測定無進展存活率(PFS)、至下一次治療的時間(TTNT)及總存活率,(3)進行登記於此試驗之病患的基線分析,包括螢光原位雜交(FISH)、經刺激之核型、Zap-70甲基化和IgVH突變狀態,且說明以此制度治療之病患的該等生物標識物與ORR或PFS之間的關係;(4)測定經口投與之式(II)的藥物動力學(PK);(5)測量以式(II)療法的第8天及第29天的藥效學(PD)參數,包括BTK之藥物佔有率、miR的改變和基因表現;(6)測定式(II)對活體內的NK細胞和T細胞功能的影響;(7)藉由在規律的追蹤間隔之BTK和PLCG2突變的基線及縱軸評定及藉由全外顯子組測序檢查對復發型樣品的診斷來評定系列的抗性發展;(8)測定式(II)對CLL病患之情緒困擾和生活品質的影響;及(9)測定對式(II)之心理和行為反應之軌跡及反應治療的共變異。
CLL為成人白血病中最普遍的形式且具有可變的臨床過程,其中許多病患多年不需要治療且具有與年齡匹配之對照組相同的存活率。然而儘管有適當的療法,其他的病患顯出侵襲性疾病且具有差的預後。Byrd等人之Chronic lymphocytic leukemia.Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program. 2004,163-183。雖然具有初期疾病之病患以初期治療未顯示出存活率優勢,但是大部分的病患最終需要就彼等的症候發作或血球減少症之疾病的療法,且儘管對初期階段的疾病有相對長的壽命期待,但是
CLL仍為不可治癒的疾病。經診斷具有或進展成晚期疾病的病患具有18個月至3年的平均存活率。不幸地,具有晚期疾病的該等病患亦對習知的療法更頑抗。
CLL的治療經過去幾十年已顯著地進步,雖然在過去使用烷化劑療法,但是以氟達拉濱及後續以氟達拉濱和環磷醯胺為主之組合的隨機試驗證明較高的反應率及更長的無進展存活率(PFS)。O'Brien等人之Advances in the biology and treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia.Blood 1995,85,307-18;Rai等人之Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia.N.Engl.J.Med.2000,343,1750-57;Johnson等人之Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide,doxorubicin,and prednisone(CAP)for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia.The French Cooperative Group on CLL.Lancet 1996,347,1432-38;Leporrier等人之Randomized comparison of fludarabine,CAP,and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients.Blood 2001,98,2319-25;Catovsky等人之Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia(the LRF CLL4 Trial):A randomised controlled trial.Lancet 2007,370,230-239;Eichhorst等人之Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine
alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia.Blood 2006,107,885-91。同時引入嵌合性抗CD20單株抗體利妥昔單抗用於治療CLL。以高劑量或以強劑量的單一藥劑利妥昔單抗治療顯示出效能;然而完全反應或延長緩解卻很少見。O’Brien等人之Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia.J.Clin.Oncol.2001,19,2165-70;Byrd等人之Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity.Clin.Oncol.2001,19,2153-64。利妥昔單抗之效能已藉由將其與傳統的胞毒劑(諸如氟達拉濱或氟達拉濱和環磷醯胺)組合而改進,其與歷史對照組相比而得到高的CR率及延長的無進展存活率(PFS)。實際上,由德國CLL研究小組所報導的大型隨積臨床試驗顯示以利妥昔單抗添加至氟達拉濱和環磷醯胺中的抗體療法在患有未治療之CLL的病患中具有延長PFS及OS的效益。Hallek等人之Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic 1eukaemia:a randomised,open-label,phase 3 trial.Lancet 2010,376,1164-74。此鼓舞的療法進展及吾等對疾病瞭解造成顯著改進的反應率及PFS。然而,顯著改進的總存活率(OS)及最終的治癒仍難以實現目標。
雖然以氟達拉濱為主之化學免疫療法為較年
輕病患的標準療法,但是對較年長病患的療法較不明確。在先前所概述之大型的第2和3期中,平均年齡通常為60歲出頭,而經診斷為CLL之病患的平均年齡為72歲,這使人質疑該等結果是否可廣用於整個CLL族群。事實上,一個調查在較年長病患中的原發性CLL療法之隨機的第3期試驗證明氟達拉濱在>65歲的病患中不比苯丁酸氮芥卓越。Eichhorst等人以氟達拉濱的第一線療法與苯丁酸氮芥相比未對患有晚期慢性淋巴球性白血病的較年長病患造成較多效益。Blood 2009,114,3382-91。此發現經由腫瘤學臨床試驗聯盟(Alliance for Clinical Trials in Oncology)所進行之第一線療法的大型回溯性研究所證實,其再次證明氟達拉濱在較年長病患中不比苯丁酸氮芥卓越,但是亦顯示添加利妥昔單抗至化療法是有效的,無關於年齡。Woyach等人之Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia:Results of sequential cancer and leukemia group B studies.J.Clin.Oncol.2013,31,440-7。兩種研究評估利妥昔單抗與苯丁酸氮芥之組合,顯示此組合為安全且適度有效。Hillmen等人之rituximab plus chlorambucil in patients with CD20-positive B-cell chronic lymphocytic leukemia(CLL):Final response analysis of an open-label Phase II Study,ASH Annual Meeting Abstracts,Blood 2010,116,697;Foa等人之A Phase II study of
chlorambucil plus rituximab followed by maintenance versus observation in elderly patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia:Results of the first interim analysis,ASH Annual Meeting Abstracts,Blood 2010,116,2462。
最近引入II型糖基化改造之CD20單株抗體歐比托珠單抗。在先前以單一療法治療之CLL的第1期試驗中,此抗體具有62%之反應率,包括1之MRD-陰性完全反應,示意此單獨的抗體在CLL中可能比利妥昔單抗更有活性。Morschhauser等人之Phase I study of R05072759(GA101)in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia,ASH Annual Meeting Abstracts.Blood,2009,114,884。德國CLL研究小組(GCLLSG)最近完成利妥昔單抗及苯丁酸氮芥或歐比托珠單抗及苯丁酸氮芥相對於單獨的苯丁酸氮芥在患有未經治療之CLL及顯著的合併症之病患中的第3期試驗。在此群體中,歐比托珠單抗及苯丁酸氮芥(但非利妥昔單抗及苯丁酸氮芥)使OS的改進超越單獨的苯丁酸氮芥(危險比0.41,p=0.002),且歐比托珠單抗及苯丁酸氮芥使PFS的改進超越利妥昔單抗及苯丁酸氮芥(平均PFS為26.7個月相對於14.9個月,p<0.001)。Goede等人之Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions,N.Engl.J.Med. 2014,370,1101-10。基於該等有利的數據,歐比托珠單抗及苯丁酸氮芥之組合為FDA
批准之CLL病患的第一線療法。
許多年長病患亦以苯達莫司汀加上利妥昔單抗(BR)之組合治療。雖然未曾以BR與苯丁酸氮芥及利妥昔單抗直接比較,但是最近第2期試驗的結果顯示具有33.9個月的平均無事件存活率的88%之ORR及27個月的90.5%之OS。Fischer等人之Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia:A multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group.J.Clin.Oncol. 2012,30,3209-16。該等結果適用於>70歲且與苯丁酸氮芥及利妥昔單抗所發表的結果相媲比。雖然此制度的結果出現超越歷史對照組的改進,但是結果不如以化學免疫療法在年輕病患中所觀察的結果一樣好。因此,對年長病患的最優化療法在臨床試驗中仍不符合要求。
另外,大部分的病患最終復發彼等的疾病且時常頑抗於現有藥劑。自組合的化學免疫療法復發之病患以後續標準療法具有差的結果。雖然該等病患的選擇包括阿侖珠單抗(alemtuzumab)、苯達莫司汀、高劑量皮質類固醇、奧伐木單抗和基於方法的組合,但是沒有任一該等療法得到超過以第一線化學免疫療法所觀察的長期緩解。Keating等人之Therapeutic role of alemtuzumab(Campath-1H)in patients who have failed fludarabine:results of a large international study.Blood 2002 ,99,3554-61;
Bergmann等人之Efficacy of bendamustine in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia:results of a phase I/II study of the German CLL Study Group.Haematologica 2005,90,1357-64;Thornton PD、Matutes E、Bosanquet AG等人之High dose methylprednisolone can induce remissions in CLL patients with p53 abnormalities.Ann.Hematology 2003,82,759-65;Coiffier等人之Safety and efficacy of ofatumumab,a fully human monoclonal anti-CD20 antibody,in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia:A phase 1-2 study.Blood 2008,111,1094-1100;Tsimberidou等人之Phase I-II study of oxaliplatin,fludarabine,cytarabine,and rituximab combination therapy in patients with Richter's syndrome or fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia.J.Clin.Oncol. 2008,26,196-203。許多包括阿侖珠單抗及高劑量類固醇的該等療法亦與顯著的毒性及持續的免疫抑制相關聯。Lozanski G、Heerema NA、Flinn 1W等人之Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions.Blood 2004,103,3278-81;Osuji等人之The efficacy of alemtuzumab for refractory chronic lymphocytic leukemia in relation to cytogenetic abnormalities of p53.Haematologica 2005,90,1435-36;Thornton等人之High dose methyl prednisolone
in refractory chronic lymphocytic leukaemia.Leuk.Lymphoma 1999,34,167-70;Bowen等人之Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features.Leuk Lymphoma 2007,48,2412-17;Castro等人之Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of fludarabine refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia.Leukemia 2008,22,2048-53。
在進行中的第1b/2期研究中,BTK抑制劑伊布替尼在患有復發或頑抗型CLL之病患中顯示出活性。在患有復發或頑抗型CLL及可測量的淋巴結腫大之病患中,>50%之淋巴結縮減率為89%。以4個月的平均追蹤期之ORR為48%,由於無症候的淋巴球增多症,且在接受420毫克劑量之病患中以26個月更長追蹤期之ORR改進至71%,額外20%之患有淋巴球增多症(PR-L)的病患達成部分反應。Byrd等人之Activity and tolerability of the Bruton's tyrosine kinase(Btk)inhibitor PCI-32765 in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma(CLL/SLL):Interim results of a phase Ib/II study.J.Clin.Oncol.ASCO Annual Meeting Abstracts,2011,29,Abstract 6508;Byrd等人之Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic
leukemia.N.Engl.J.Med. 2013,369,32-42。此淋巴球增多症有可能與來自淋巴結、脾臟和骨髓微環境的B細胞釋放有關,由於受到歸向信號或化學吸引劑的擾亂,其與一般的淋巴球循環動力學有關。以伊布替尼的淋巴球增多症係於開始治療的1-2週內看到,在最先2-3個週期內達到平穩期且在幾乎所有的病患中隨時間而解決。淋巴球增多症的持續期似乎不與亦不反應持續期的最後反應深度有關。Woyach等人之Prolonged lymphocytosis during ibrutinib therapy is associated with distinct molecular characteristics and does not indicate a suboptimal response to therapy.Blood 2014,123,1810-7。對伊布替尼發生的反應無關於高風險基因組特性,包括IgVH突變狀態及del(17p13.1)。該等復發和頑抗型病患對此藥物亦有長期反應,預估26個月有76%之PFS及83%之OS。此研究亦包括31位先前未治療之病患的組別。以16.6個月的追蹤期之ORR為71%,以額外10%之病患具有持續的淋巴球增多症;預估22個月之PFS為96%。此藥劑目前在未治療之疾病中進行第3期試驗且目前經FDA批准用於治療復發型CLL。伊布替尼的該等數據支持選擇性BTK抑制作用在CLL中的潛在效益。然而,雖然以高效力抑制BTK,但是伊布替尼亦於試管內顯示對抗其他激酶(例如表皮生長因子受體)的活性,其可能為與伊布替尼相關之腹瀉和皮疹。Honigberg等人之The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is
efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2010,107,13075-13080。另外,伊布替尼為細胞色素P450(CYP)酵素3A4/5二者的基質,其增加藥物-藥物交互作用的可能性。最後,以伊布替尼發現的ITK抑制作用具有廢除NK細胞ADCC的潛在性,使得其與單株抗體組合的效果較差。Kohrt等人之Ibrutinib antagonizes rituximab-dependent NK cell-mediated cytotoxicity.Blood 2014,123,1957-60。該等不利的條件支持發展替代的BTK抑制劑用於淋巴瘤療法。
在此第1B期研究中,以大略交錯登記進行兩個組別(復發/頑抗型及未經治療)的評估。首先將6位患有R/R CLL之個體登記成組別1。一旦評估過安全性時,則將R/R組別擴增至26位個體且可開始登記組別2的6位未治療的個體。一旦確立組別2的安全性時,則將組別擴增至19位個體。
將式(II)以週期1第1天開始投與且每天投與兩次(100毫克BID),直到疾病進展為止。歐比托珠單抗係以標準的給藥方式於第2週期的第1天開始給予。病患在週期2的第1天以IV接受100毫克。病患在週期2的第2天接受900毫克。病患在週期2的第8和15天以IV接受1000毫克。病患在週期3-7之各週期的第1天接受1000毫克。關於以劑量值-1治療之病患,在週期2的第1天給予100毫克及在週期2的第2天給予650毫克。病患
在週期2的第8天以IV接受750毫克,且病患在週期3-7期間之各週期的第1天接受750毫克。可接受在以協議界定為新週期的第1天的日期之前及之後以<24小時(1個工作天)視窗開始的週期。
病患資格的納入準則係如下:(1)以IWCLL 2008準則診斷為中度或高危險CLL(或變種免疫表現型)、SLL或B-PLL之病患,其具有:(a)組別1:先前接受至少一個關於彼等疾病的療法;(b)組別2:先前未治療之疾病且>65歲或低於65歲且拒絕或不合用於化學免疫療法;(2)組別1之病患可能接受先前的伊布替尼(或另BTK抑制劑),只要中斷是因除了〝正治療(on-treatment)〞之疾病進展以外的理由;(3)所有的病患必須滿足以下活動性疾病要求療法的準則中之一:(a)如由貧血或血小板減少症發展或惡化所表現之骨髓衰竭的證據(不可歸因於自體免疫溶血性貧血或血小板減少症);(b)厚實(>肋緣下6公分)、漸進或有症候的脾腫大;(c)厚實的結(>10公分)或漸進或有症候的淋巴結腫大;(d)全身性症候,其包括下列中之任一者:6個月內無意識減重10%或更多、限制顯著疲勞的活動、經2週或更久>100.5℉的發燒而沒有感染的證據、>1個月的盜汗而沒有感染的證據;(4)以電腦斷層(CT)可測得的結節疾病。可測得的結節疾病被定義為>1個淋巴結>1.5公分之結節處的最大直徑;(5)若病患現具有僅在骨髓中具有<10%之大細胞的CLL證據,則具有理克特(Richter)氏症候群病史之病患有
資格;(6)個體必須具有適當的器官功能,其被定義為肌酸酐<2.5倍正常上限(ULN)、ALT和AST<3.0 x ULN、及膽紅素<2.5×ULN;(7)血小板>50×109/公升。在患有涉及骨髓的CLL之個體中的血小板>30×109/公升;(8)ANC>750/立方毫米。在患有涉及骨髓的CLL之病患中的ANC>500/立方毫米;(9)個體必須具有ECOG性能狀態<2;(10)個體必須沒有導致壽命期待<2年或可能混淆在此研究中的毒性評定之繼發性癌症;(11)個體必須>18歲;(12)個體必須提供知情同意書。同意書簽署副本將保留在病患的病歷中;(13)個體必須能夠接受在治療機構的門診治療及追蹤;(14)在第一次研究給藥之前,個體必須結束所有的CLL療法>4週。容許在開始治療之前經至少一週的舒緩性類固醇,但是必須等於每天<20毫克普賴蘇之劑量;(15)能夠生殖的個體及具有能夠生殖的伴侶之男性個體必須同意在研究過程期間及完成彼等最後治療之後2個月內使用有效的避孕方法。有生育可能性的女性必須具有在第一次研究劑量的3天之內的陰性β-hCG懷孕試驗結果。經手術絕育或>45歲且停經>2年的女性病患可免除β-hCG懷孕試驗;(16)個體必須能夠吞嚥整個膠囊。
病患資格的排除準則係如下:(1)關於CLL之先前療法的組別1,容許以類固醇或利妥昔單抗治療CLL的自體免疫性併發症,然而,若最近投與利妥昔單抗,則CD20必須回報為10%之CLL細胞。可接受等於每天<20
毫克普賴蘇之舒緩性類固醇;(2)任何威脅生命的疾病、醫學病況或器官功能障礙,該等在研究員的觀點中可能危及病患的安全、干擾式(II)的吸收或代謝或致研究結果於不當的風險;(3)懷孕或哺乳中的女性;(4)患有不受醫學控制的活動性心血管疾病或那些在過去6個月內患有心肌梗塞或QTc>480ms之個體;(5)吸收不良症候群、顯著地影響胃腸道功能的疾病、胃或小腸切除或胃繞道、潰瘍性結腸炎、有症候的發炎性腸疾病、或腸部分或完全阻塞;(6)自既往的抗癌療法(包括輻射)持續的2級毒性(除了秃頭以外);(7)在第一次藥物研究給藥前4週之內大手術;(8)出血性素質的病史(例如血友病、溫韋伯氏(von Willebrand)疾病);(9)不受控制的自體免疫溶血性貧血或特發性血小板減少症紫斑;(10)在第一次藥物研究給藥前6個月之內中風或顱內出血的病史;(11)在第一次藥物研究給藥前28天之內需要或接受華法林(warfarin)或同等的維生素K拮抗劑(例如苯丙香豆素)之抗凝血作用;(12)需要以長效質子幫浦抑制劑(例如奧美拉唑(omeprazole)、右奧美拉唑(esomeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、右蘭索拉唑(dexlansoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)或泮托拉唑(pantoprazole))治療;(13)患有需要IV抗生素/抗病毒療法的活動性感染之個體沒有資格進入研究,直到解除感染為止。可接受使用預防性抗生素或抗病毒劑之病患;(14)具有肺炎病史或持續有藥物誘發之肺炎的個體;(15)患有人體免疫缺乏病毒(HIV)或C型肝炎病毒(HCV)或B型肝
炎病毒(HBV)的活動性感染或任何不受控制的活動性全身感染的個體;(16)已知具有B型肝炎感染或為B型肝炎核心抗體或表面抗原陽性的個體。接受預防性WIG之病患可能具有假陽性肝炎血清性。使用WIG的具有陽性肝炎血清性之病患必須具有陰性B型肝炎DNA為有資格者;(17)具有物質濫用或其他醫學或精神病況的個體,其在研究員的觀點中可能混淆研究解讀或影響病患耐受或完成研究的能力;(18)個體不可以同步參與另一治療性臨床試驗;(19)在開始研究藥物的1個月之內接受活病毒疫苗接種的個體。
在此研究中,式(II)係以100毫克BID投與,第二次給藥係在第一次給藥之後11-13小時。歐比托珠單抗係以絕對(固定(flat))劑量經IV輸注方式投與。歐比托珠單抗係於單一天內投與,除了當病患在週期2中連續兩天接受彼等的第一次歐比托珠單抗劑量(分次劑量)時的第一次投與以外:第1天100毫克及第2天900毫克。關於以劑量值-1(750毫克歐比托珠單抗)治療之病患,-第1天給出100毫克及第2天給出650毫克。在給出式(II)和歐比托珠單抗二者的當天,研究治療投與的順序為式(II),接著在至少1小時之後為歐比托珠單抗。完整的給藥時程提供於表8中。
抗CD20抗體具有已知的安全形貌,其包括輸注相關反應(IRR)。抗CD20抗體及特別為歐比托珠單抗可引起劇烈且威脅生命的輸注反應。輸注反應的後遺症包括病患中斷抗體治療,其導致次優化效能或增加的醫療資源耗用,諸如低血壓的住院治療或延長抗體輸注時間。在復發/頑抗型CLL病患中以歐比托珠單抗之初始研究中(Cartron等人之Blood 2014,124,2196),在第1期階段中,所有病患(n=13)經歷IRRs(15%之等級3,沒有等級4,且100%之病患經歷所有等級的AE),具有最常見的低血壓及發熱症候。在研究的第2期階段中,95%之病患發展出IRR,60%之病例發展出低血壓症候;該等之中有25%為等級3之反應。在歐比托珠單抗及苯丁酸氮芥於先
前未治療之病患中的關鍵試驗中,69%發展出輸注相關反應,其中21%為等級3-4。
在此實施例中以式(II)與歐比托珠單抗之組合用於患有復發/頑抗型或未治療之CLL/SLL/PLL的病患之所述第1b期研究的結果如下。迄今於此研究中已以式(II)及歐比托珠單抗之組合治療6位病患。病患先單獨以式(II)持續進行1個月的治療,接著在週期2的第1天給予病患歐比托珠單抗。迄今已將41個歐比托珠單抗劑量投與6位病患。在將以歐比托珠單抗治療之前的淋巴球數在從8至213×109/公升之範圍內。沒有嚴重或等級3-4的IRR之病例的報導。僅2位使用歐比托珠單抗的病患分別因發冷及關節痛/口齒不清而短暫耽擱,但能夠完成計劃的輸注。另外3位病患在輸注24小時之內有不良事件,全部皆為等級1(條件:潮紅、在1位病患中的心悸、皮疹及焦躁和頭痛)。因此,以式(II)開始的1個月會實質降低嚴重或等級3-4的IRR,其可能將組合引導至較高的效能以及更好的耐受性,導致降低的醫療資源耗用。
使用分子探針檢定法計算總BTK的不可逆式佔有率百分比。MDSCs係自以15毫克式(II)/公斤BID給藥之攜有腫瘤的PDA小鼠(如先前所述)純化而來。在第8天的給藥後4小時(N=5)觀察顆粒細胞及單核細胞MDSC
小室二者之完全BTK佔有率。將結果顯示於圖59中。
使用圖60中所示之治療圖解研究作為肺癌模式的NSCLC(KrasLA2)之遺傳性腫瘤模式。將模式設計成在去除其自身啟動子之G12D突變體Kras的單一細胞中具有以自發性染色體內重組所觸發之散發性表現。Johnson等人Nature 2001,410,1111-16。雖然突變體Kras蛋白質表現在所有組織的少數細胞中,但是僅在肺中看見高外顯率的腫瘤發展。以15毫克式(II)/公斤給藥治療的小鼠相對於媒劑顯示出顯著降低的腫瘤體積(圖61)及較少的總體腫瘤。對TAM(圖62)、MDSCs(圖63)、Tregs(圖64)及CD8+細胞(圖65)的效應與先前所繪示之抑制實體腫瘤環境一致。
進行下列的檢定法以評定使用式(II)對T細胞的BTK抑制效應。將富集之CD4+ T細胞塗覆於24槽孔培養盤上,該盤已在37℃下以PBS中的250微升抗-TCRβ(0.5微克/毫升)加上抗-CD28(5微克/毫升)預塗覆。接著以含有BTK抑制劑之介質與如以下所指出之偏移(skewing)細胞激素一起補充細胞。Th17及Treg培養物在分析前生長4天。使細胞與偏移細胞激素(Th17;20毫微
克/毫升之IL-6、0.5毫微克/毫升之TGF-β、5微克/毫升之IL-4、5微克/毫升之IFN-γ,及Treg;0.5毫微克/毫升之TGF-β、5微克/毫升之IL-4、5微克/毫升之IFN-γ)另外維持3天且以作為生長因子之IL2補充。
將結果顯示於圖66和圖67中,且進一步繪示式(II)與伊布替尼相比之驚人性質。因為式(II)對Itk和Txk缺乏活性,所以未觀察到對Th17和Treg發展的不良效果。因為伊布替尼抑制Itk和Txk二者,所以觀察到完全抑制Th17細胞及增加Treg的發展,其與用作為對照組的鼠科Itk/Txk雙基因剔除細胞可相比。
亦評定與式(II)相比的伊布替尼對CD8+ T細胞存活率之效應。將總T細胞塗覆在兩種BTK抑制劑存在下經抗TCR和抗CD28塗佈之槽孔上。使用自然培養條件,其不使T細胞極化成輔助體系。使細胞生長4天且接著以抗CD4、抗CD8及LIVE/DEAD試劑染色,以測定藥物對CD4+或CD8+細胞是否具有選擇性效應。使用Mann Whitney T-試驗計算統計顯著性。在圖68中所示之結果指出較高濃度的伊布替尼對CD8+ T細胞存活率具有強力的負面效應,其未於任何濃度的式(II)觀察到。
在未結合到任何理論之下,CD8+細胞具有兩種主要效應子功能:(1)產生大量的IFN-γ(其可活化巨噬細胞),及(2)細胞溶解活性。進行一種胞毒型T細胞(CTL)檢定法來比較式(II)之BTK抑制劑及式(X)伊布替尼。以含有(500nM)或不含式(II)或式(X)(伊布替尼)培養
MHC不相配脾細胞4天之CTL來製備效應子。從經脂多糖經處理之培養物來的B淋巴球係為其標靶。將不同比例的效應子:標靶培養4小時來進行此檢定法。於圖69中結果顯示以細胞毒性測量%受式(X)(伊布替尼)影響CD8+細胞功能。相反地,式(II)相對於媒劑卻沒有以細胞毒性測量%影響CD8+細胞之功能。亦可從測量IFN-γ值觀察到對CD8+細胞功能的影響,如圖70所示,其中式(X)(伊布替尼)再次造成相對於式(II)和媒劑顯著的功能喪失。
P-醣蛋白受質可具有相對低的腦暴露,由於包含位於血腦屏障(BBB)的p-醣蛋白之輸出幫浦的活性。在以放射性標記式(II)的生物分布研究中,在腦中觀察到相對低的濃度(血漿濃度3%到4%)。進行初步腦PK實驗來評估式(II)穿過血腦屏障的可能性,其結果繪示於圖71中。每組四隻Sprague-Daw1ey大鼠經口管飼5或30毫克/公斤式(II)且給藥後30分鐘收集組織-接近Cmax的時間-在第1、3及5天。在每一取樣天犧牲兩隻以媒劑處理的大鼠做為比較。收集腦脊髓液(CSF),並在收集前先以肝素化生理食鹽水沖刷腦並急速冷凍來分析式(II)。以CSF特殊生物分析性方法及腦組織來測量該等基質之式(II)濃度。結果(圖71)顯示在腦和CSF樣本中低但可偵測到值的式(II)。由於在Caco-2細胞試管內研究所觀察到的輸出比例,式(II)在腦中的通透令人意外。然而,經沖
刷之腦相對於相配的血漿濃度中式(II)的比例顯示該腦萃取物具有~3-4%之觀察的血漿濃度,和從生物分布研究得到的結果一致。從經5及30毫克/公斤/天處理的大鼠中取得乾淨CSF樣本中觀察到的比例係介於1-2%的血漿值。結果指出式(II)可通透BBB,且因為式(II)的共價鍵結合和BTK的低再合成速率,腦中腫瘤細胞的(諸如浸潤淋巴球及微膠細胞)以及實體腫瘤微環境中的細胞的高BTK佔有率以治療癌症(如膠質細胞瘤)和原發性中樞神經淋巴瘤(Schideman等人J.Neurosci.Res. 2006, 83(8),1471-84)。
上文顯示伊布替尼非所欲地拮抗以NK細胞媒介之利妥昔單抗ADCC效應,式(II)不拮抗利妥昔單抗ADCC效應且反而能協同組合。如先前所指明,可能由於伊布替尼的二次不可逆地結合至ITK,其為經FcR刺激之NK細胞功能所必要的,包括鈣移動、顆粒釋放及整體ADCC。H.E.Kohrt等人之Blood 2014,123,1957-60。亦探究伊布替尼拮抗如以NK細胞媒介之歐比托珠單抗(GA-101)ADCC的潛在性且與式(II)之效應比較。
NK細胞去顆粒化/ADCC檢定法係使用全血檢定法進行,在不同劑量的式(II)及伊布替尼的存在或不存在下添加CLL標靶至正常的施予者全血中,接著以抗CD20抗體歐比托珠單抗調理。使用伊布替尼作為對照
組,且以式(II)與第二伊布替尼樣品的兩個盲式BTK抑制劑樣品供給研究員。在全血中之去顆粒化的進行如下。將CLL標靶(MEC-1細胞)在具有10%之胎牛血清(FBS)之RPMI.1640介質中(Life Technologies,Inc.)膨脹。使用呈幾何級數生長之細胞。在實驗當天,自健康的志願者抽出8毫升血液至含有地西盧定(desirudin)之試驗管中,以獲得50微克/毫升之最終濃度。進行全血的白血球(WBC)計數。使MEC-1細胞以全血中的WBC濃度再懸浮(例如若測量6×106 WBC/毫升,則使MEC-1細胞以6×106個細胞/毫升再懸浮,使得最終的WBC:MEC-1之細胞比為1:1)。伊布替尼對照組及兩個盲式BTK抑制劑在X-VIVO 15無血清之造血細胞介質(Lonza Group,Ltd.)中稀釋成200μM、20μM和2μM之濃度。將170微升等份的未處理之全血與10微升BTK抑制劑或X-VIVO 15介質於盤中培育1小時。將西妥昔單抗(Cetuximab)及歐比托珠單抗(GA-101)在X-VIVO 15介質中稀釋成20微克/毫升之濃度。將等體積的MEC-1細胞及抗體培育5分鐘。在培育之後,將20微升MEC-1細胞及抗體添加至全血中及BTK抑制劑/X-VIVO 15介質中(最終體積為200微升)。將樣品放置在37℃之5% CO2保溫室中4小時。因此達成1:1之WBC:MEC-1細胞比的實驗條件,在檢定法中之BTK抑制劑的最終農度為10μM、1μM和0.1μM,而抗體的最終濃度為1微克/毫升。
在4小時之後,將樣品溫和地混合,自各槽
孔取出50毫升等份液且放入螢光激活之細胞分選(FACS)試驗管中。添加20微升等份之抗CD56-APC抗體及抗CD107a-PE抗體。將樣品在室溫下於暗處培育20分鐘。添加2毫升等份之FACS溶解溶液(BD Biosceinces)。將樣品再培育5分鐘且接著在2000rpm下離心5分鐘。將上清液棄置且將細胞沉澱物再懸浮在500微升PBS中。在流式細胞計數器上分析樣品的CD107a+ NK細胞(CD56+)。
將NK細胞去顆粒化結果總結於圖72中,n=3次實驗,其顯示在以所示濃度之BTK抑制劑預處理1小時及接著以1微克歐比托珠單抗或西妥昔單抗/毫升調理之MEC-1刺激4小時之後對全血之效應。伊布替尼(作為對照組及盲式BTK抑制劑)觀察到強力降低CD56+/CD107a+ NK細胞百分比,其指出伊布替尼非所欲地拮抗NK細胞。相反地,式(II)顯示對NK細胞很低的拮抗作用且對經歐比托珠單抗刺激之NK細胞去顆粒化具有最低的效應,而伊布替尼使經歐比托珠單抗刺激之NK細胞去顆粒化降低超過40%。該等結果支持歐比托珠單抗及式(II)在治療人體B細胞惡性疾病和其他疾病的協同性組合。
進行下列的檢定法以評定使用式(II)對全身性
NK殺死(非ADCC殺死)的BTK抑制效應。標靶(K562細胞)不表現第I型MHC,所以該等不使NK細胞失活。使靶細胞生長至對數中期(mid-log phase)且將5×105個細胞在37℃下於100微升檢定介質(具有10%之FCS及青黴素/鏈黴素之IMDM)中以100μ Ci 51Cr經1小時標記。將細胞清洗兩次且再懸浮於檢定介質中。在此檢定法中使用總共5000個靶細胞/槽孔。將效應子細胞再懸浮於檢定介質中,分配在V形底96槽孔盤上且與經標記之靶細胞以40:1之E:T比混合。將靶細胞在1%之Triton X-100中培育以測定最大釋放。關於自發性釋放,將標靶在沒有效應子之單獨的檢定介質中培育。在1000rpm下離心1分鐘之後,將盤在37℃下培育4及16小時。收集上清液且在γ計數器中測量51Cr釋放。特異性釋放百分比係以(實驗釋放-自發性釋放)/(最大釋放-自發性釋放)×100來計算。將結果顯示於圖73中。
<110> 艾森塔製藥公司(Acerta Pharma B.V.)
<120> 使用BTK抑制劑透過調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤及其他疾病之方法
<130> 055112-5016-TW
<140> 000000
<141> 2015-08-11
<150> 62/035,818
<151> 2014-08-11
<150> 62/088,069
<151> 2014-12-05
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<151> 2015-02-12
<150> 62/181,167
<151> 2015-06-17
<160> 14
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 抗CD20單株抗體利妥昔單抗(rituximab)之重鏈胺基酸序列
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<213> 人工序列
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<223> 抗CD20單株抗體利妥昔單抗(rituximab)之輕鏈胺基酸序列
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<212> PRT
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<220>
<223> 抗CD20單株抗體歐比托珠單抗(obinutuzumab)之重鏈胺基酸序列
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<223> 抗CD20單株抗體歐比托珠單抗(obinutuzumab)之輕鏈胺基酸序列
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<223> 抗CD20單株抗體奧伐木單抗(ofatumumab)之可變重鏈(variable heavy chain)胺基酸序列
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<223> 抗CD20單株抗體奧伐木單抗(ofatumumab)之可變輕鏈胺基酸序列
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<223> 抗CD20單株抗體奧伐木單抗(ofatumumab)之輕鏈胺基酸序列之Fab片段
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<223> 抗CD20單株抗體維托珠單抗(veltuzumab)之輕鏈胺基酸序列
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<223> 抗CD20單株抗體異貝莫單抗(ibritumomab)之重鏈胺基酸序列
<400> 13
<210> 14
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<212> PRT
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<220>
<223> 抗CD20單株抗體異貝莫單抗(ibritumomab)之輕鏈胺基酸序列
<400> 14
Claims (42)
- 一種治療有效劑量之BTK抑制劑用於製造供治療人的實體腫瘤癌的藥物之用途,其中該劑量係有效抑制該實體腫瘤癌的細胞及至少一微環境之間的訊息傳遞,該微環境選自由下列所組成之群組:巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節型T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。
- 如請求項1之用途,其中該BTK抑制劑係選自由下列所組成之群組:
- 如請求項2之用途,其進一步包含投與治療有效劑量之抗CD20抗體的步驟,其選自由下列所組成之群組:利妥昔單抗(rituximab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、維托珠單抗 (veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、異貝莫單抗(ibritumomab)、及其片段、衍生物、共軛物、變異體、經放射性同位素標記之複合物、及生物相似性藥品(biosimilar)。
- 如請求項1之用途,其中該BTK抑制劑係選自由下列所組成之群組:
- 如請求項1至4中任一項之用途,其中該癌係B細胞血液惡性病,其選自由下列所組成的群組之血液惡性病:慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性白血病(SLL)、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、何杰金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、柏基特氏淋巴瘤、瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症(WM)、柏基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、或骨髓纖維化。
- 如請求項1至4中任一項之用途,其中該癌為實體腫瘤癌,且其中該實體腫瘤癌係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌、胰癌、包含頭頸癌之鱗狀細胞癌、腎細胞惡性腫瘤、黑色素瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、胃腸道基質瘤、乳癌、肺癌、大腸直腸癌、甲狀腺癌、骨腫瘤(bone sarcoma)、胃癌(stomach cancer)、口腔癌、口咽癌、胃部癌(gastric cancer)、腎癌、肝癌、***癌、大腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦癌、甲狀腺癌、結腸癌、原發性中樞系統淋巴瘤、及腦癌。
- 如請求項6之用途,其進一步包含投與治療有效劑量之吉西他濱(gemcitabine)的步驟。
- 如請求項6之用途,其進一步包含投與治療有效劑量之經白蛋白結合的太平洋紫杉醇(albumin-bound paclitaxel)的步驟。
- 如請求項6之用途,其中該劑量係有效增加人的免疫系統對實體腫瘤的辨識及排斥。
- 如請求項7之用途,其中該劑量係有效增加人的免疫系統對實體腫瘤的辨識及排斥。
- 如請求項8之用途,其中該劑量係有效增加人的免疫系統對實體腫瘤的辨識及排斥。
- 一種治療有效劑量之BTK抑制劑用於製造供治療對出血事件敏感之人的癌的藥物之用途,其中該BTK抑制劑係選自由下列所組成之群組:
- 如請求項12之用途,其中該出血事件係選自由硬膜下血腫(subdural hematoma)、胃腸道出血、血尿症、術後出血、瘀傷、及瘀斑(petechiae)所組成之群組。
- 如請求項12之用途,其進一步包含投與治療有效劑量之抗凝血劑或抗血小板活性藥學成分的步驟。
- 如請求項13之用途,其進一步包含投與治療有效劑量之抗凝血劑或抗血小板活性藥學成分的步驟。
- 如請求項14之用途,其中該抗凝血劑或抗血小板活性藥學成分係選自由下列所組成之群組:醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿那格雷(anagrelide)、阿那格雷鹽酸鹽(anagrelide hydrochloride)、阿昔單抗(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶(antithrombin)、阿哌沙班(apixaban)、阿加曲班(argatroban)、阿斯匹靈(aspirin)、 阿斯匹靈併延長釋放之雙吡答莫(aspirin with extended-release dipyridamole)、貝前列素(beraprost)、貝曲西班(betrixaban)、比伐盧定(bivalirudin)、卡巴匹林鈣(carbasalate calcium)、西洛他唑(cilostazol)、克洛平格(clopidogrel)、克洛平格酸式硫酸鹽(clopidogrel bisulfate)、氯克羅孟(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達瑞沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、去纖苷(defibrotide)、雙羥香豆素(dicumarol)、二苯茚酮(diphenadione)、雙吡答莫(dipyridamole)、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、依度沙班(edoxaban)、伊諾肝素(enoxaparin)、伊諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、埃替非巴肽(eptifibatide)、磺達肝癸(fondaparinux)、磺達肝癸鈉(fondaparinux sodium)、肝素(heparin)、肝素鈉(heparin sodium)、肝素鈣(heparin calcium)、艾卓肝素(idraparinux)、艾卓肝素鈉(idraparinux sodium)、依洛前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧定(lepirudin)、低分子量肝素(low molecular weight heparin)、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奧米沙班(otamixaban)、帕肝素(parnaparin)、苯茚二酮(phenindione)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、普拉格雷(prasugrel)、考他胺(picotamide)、前列環素(prostacyclin)、雷馬曲班(ramatroban)、瑞肝素(reviparin)、利伐沙班(rivaroxaban)、舒洛地特 (sulodexide)、特魯曲班(terutroban)、特魯曲班鈉(terutroban sodium)、替格瑞洛(ticagrelor)、梯可匹定(ticlopidine)、梯可匹定鹽酸鹽(ticlopidine hydrochloride)、亭札肝素(tinzaparin)、亭札肝素鈉(tinzaparin sodium)、替羅非班(tirofiban)、替羅非班鹽酸鹽(tirofiban hydrochloride)、曲前列尼爾(treprostinil)、曲前列尼爾鈉(treprostinil sodium)、三氟醋鉚酸(triflusal)、沃拉帕沙(vorapaxar)、華法林(warfarin)、華法林鈉(warfarin sodium)、希美加群(ximelagatran)、及其鹽類、其溶劑合物、其水合物、及其組合。
- 如請求項12至16中任一項之用途,其中該癌係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、包含頭頸癌之鱗狀細胞癌、胰臟管腺癌(PDA)、胰癌、結腸癌(colon carcinoma)、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、間皮瘤、腎細胞惡性腫瘤、肺癌、胸腺瘤、***癌、大腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌(squamous cell cancer)、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔及口咽癌、胃部癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、子宮頸癌、頭癌、頸癌、腎臟癌(renal cancer)、腎癌(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、***癌、大腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦癌、甲狀腺癌、後天性免疫不全症(AIDS)相關的癌(如淋巴瘤及卡波西氏肉瘤)、病毒誘發之癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、食道腫瘤(esophogeal tumor)、血液 腫瘤(hematological neoplasm)、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病(chronic myelocytic leukemia)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食道腫瘤(esophagus tumor)、濾泡中心淋巴瘤、頭頸腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、何杰金氏症、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、惰性非何杰金氏淋巴瘤(indolent non-Hogkin’s lymphoma)、卵巢腫瘤、胰腫瘤、腎細胞惡性腫瘤、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、成熟B細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、原發性中樞系統淋巴瘤、及柏基特氏淋巴瘤。
- 一種BTK抑制劑用於製造供抑制實體腫瘤細胞及至少一微環境組成分之間的訊息傳遞的藥物之用途,該微環境係選自由下列組成之群組:巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節型T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。
- 一種BTK抑制劑用於製造供治療癌的藥物之用途。
- 如請求項19之用途,其中該癌係B細胞血液惡性病,其係選自由下列所組成的群組:慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性白血病(SLL)、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、何杰金氏淋巴瘤、B細 胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、柏基特氏淋巴瘤、瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症(WM)、柏基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、或骨髓纖維化。
- 如請求項19之用途,其中該癌係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、包含頭頸癌之鱗狀上皮細胞癌、胰臟管腺癌(PDA)、胰癌、結腸癌(colon carcinoma)、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、間皮瘤、腎細胞惡性腫瘤、肺癌、胸腺瘤、***癌、大腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌(squamous cell cancer)、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔及口咽癌、胃部癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、子宮頸癌、頭頸癌、腎癌(renal cancer)、腎臟癌(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、***癌、大腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦癌、甲狀腺癌、後天性免疫不全症(AIDS)相關的癌(如淋巴瘤及卡波西氏肉瘤)、病毒誘發之癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、食道腫瘤(esophogeal tumor)、血液腫瘤(hematological neoplasm)、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病(chronic myelocytic leukemia)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食道腫瘤(esophagus tumor)、濾泡中心淋巴瘤、頭頸腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、何杰金氏症、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、惰性非何杰金氏淋巴瘤(indolent non-Hogkin’s lymphoma)、卵巢腫瘤、胰腫瘤、腎細胞惡性腫瘤、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、 慢性淋巴性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、成熟B細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、原發性中樞系統淋巴瘤、及柏基特氏淋巴瘤。
- 如請求項19之用途,其中該癌為實體腫瘤癌。
- 如請求項21之用途,其中該癌為實體腫瘤癌,且其中該實體腫瘤癌係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌、胰癌、包含頭頸癌之鱗狀細胞癌、腎細胞惡性腫瘤、黑色素瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、胃腸道基質瘤、乳癌、肺癌、大腸直腸癌、甲狀腺癌、骨腫瘤(bone sarcoma)、胃癌(stomach cancer)、口腔癌、口咽癌、胃部癌(gastric cancer)、腎臟癌、肝癌、***癌、大腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦癌、甲狀腺癌、結腸癌、原發性中樞系統淋巴瘤、及腦癌。
- 如請求項21之用途,其中該實體腫瘤癌影響中樞神經系統,且其中治療需要BTK抑制劑或其代謝物傳送通過血腦障壁。
- 如請求項22之用途,其中該實體腫瘤癌影響中樞神經系統,且其中治療需要BTK抑制劑或其代謝物傳送通過血腦障壁。
- 如請求項23之用途,其中該實體腫瘤癌影響中樞神經系統,且其中治療需要BTK抑制劑或其代謝物傳送通過血腦障壁。
- 如請求項18至26中任一項之用途,其中該BTK 抑制劑係選自由下列所組成之群組:
- 如請求項27之用途,其中該BTK抑制劑係選自由下列所組成之群組:
- 如請求項18至26中任一項之用途,其中該BTK 抑制劑係與抗CD20抗體併用,該抗體係選自由下列所組成之群組:利妥昔單抗(rituximab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、維托珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、異貝莫單抗(ibritumomab)、及其片段、衍生物、共軛物、變異體、經放射性同位素標記之複合物、及生物相似性藥品(biosimilar)。
- 如請求項18至26中任一項之用途,其中該BTK抑制劑係與吉西他濱(gemcitabine)併用。
- 如請求項18至26中任一項之用途,其中該BTK抑制劑係與經白蛋白結合的太平洋紫杉醇(albumin-bound paclitaxel)併用。
- 如請求項18至26中任一項之用途,其中該BTK抑制劑係有效增加人的免疫系統對實體腫瘤的辨識及排斥之劑量。
- 如請求項18至26中任一項之用途,其係進一步用於治療對出血事件敏感之人的癌。
- 如請求項33之用途,其中該出血事件係選自由硬膜下血腫(subdural hematoma)、胃腸道出血、血尿症、術後出血、瘀傷、及瘀斑(petechiae)所組成之群組。
- 如請求項33之用途,其中該BTK抑制劑係與抗凝血劑或抗血小板活性藥學成分併用。
- 如請求項35之用途,其中該抗凝血劑或抗血小板活性藥學成分係選自由下列所組成之群組:醋硝香豆醇 (acenocoumarol)、阿那格雷(anagrelide)、阿那格雷鹽酸鹽(anagrelide hydrochloride)、阿昔單抗(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶(antithrombin)、阿哌沙班(apixaban)、阿加曲班(argatroban)、阿斯匹靈(aspirin)、阿斯匹靈併延長釋放之雙吡答莫(aspirin with extended-release dipyridamole)、貝前列素(beraprost)、貝曲西班(betrixaban)、比伐盧定(bivalirudin)、卡巴匹林鈣(carbasalate calcium)、西洛他唑(cilostazol)、克洛平格(clopidogrel)、克洛平格酸式硫酸鹽(clopidogrel bisulfate)、氯克羅孟(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達瑞沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、去纖苷(defibrotide)、雙羥香豆素(dicumarol)、二苯茚酮(diphenadione)、雙吡答莫(dipyridamole)、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、依度沙班(edoxaban)、伊諾肝素(enoxaparin)、伊諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、埃替非巴肽(eptifibatide)、磺達肝癸(fondaparinux)、磺達肝癸鈉(fondaparinux sodium)、肝素(heparin)、肝素鈉(heparin sodium)、肝素鈣(heparin calcium)、艾卓肝素(idraparinux)、艾卓肝素鈉(idraparinux sodium)、依洛前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧定(lepirudin)、低分子量肝素(low molecular weight heparin)、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奧米沙班(otamixaban)、帕肝素(parnaparin)、苯茚二酮 (phenindione)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、普拉格雷(prasugrel)、考他胺(picotamide)、前列環素(prostacyclin)、雷馬曲班(ramatroban)、瑞肝素(reviparin)、利伐沙班(rivaroxaban)、舒洛地特(sulodexide)、特魯曲班(terutroban)、特魯曲班鈉(terutroban sodium)、替格瑞洛(ticagrelor)、梯可匹定(ticlopidine)、梯可匹定鹽酸鹽(ticlopidine hydrochloride)、亭札肝素(tinzaparin)、亭札肝素鈉(tinzaparin sodium)、替羅非班(tirofiban)、替羅非班鹽酸鹽(tirofiban hydrochloride)、曲前列尼爾(treprostinil)、曲前列尼爾鈉(treprostinil sodium)、三氟醋鉚酸(triflusal)、沃拉帕沙(vorapaxar)、華法林(warfarin)、華法林鈉(warfarin sodium)、希美加群(ximelagatran)、及其鹽類、其溶劑合物、其水合物、及其組合。
- 一種組成物,其包含如請求項15至36中任一項所界定之BTK抑制劑和一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑、填料及/或稀釋劑。
- 一種BTK抑制劑用於製造供抑制實體腫瘤細胞及至少一微環境之間的訊息傳遞的藥物之用途,該微環境係選自由下列組成之群組:巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節型T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。
- 一種組成物,其包含實體腫瘤細胞、如請求項15 至38任一項中所界定之BTK抑制劑或其代謝物、及至少一腫瘤微環境,該微環境係選自由下列組成之群組:巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、胞毒型T細胞、調節型T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生抑制細胞、調節型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。
- 一種包含BTK抑制劑之組成物,其中該BTK抑制劑係:
- 如請求項40之組成物,其包含BTK抑制劑之含量係選自由下列所組成之群組:5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、或500mg。
- 如請求項40至41中任一項之組成物,其包含吉西他濱(gemcitabine)之含量係選自由下列所組成之群組:25mg、50mg、75mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、及2000mg。
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