KR101828187B1

KR101828187B1 - 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그 염

Info

Publication number: KR101828187B1
Application number: KR1020167003396A
Authority: KR
Inventors: 사토루 이구치; 후미히토 호소이; 다케시 사가라
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2013-08-12
Filing date: 2014-08-11
Publication date: 2018-02-09
Also published as: MY171831A; PT2947086T; CA2921208A1; HK1217703A1; CN105452257B; CN105452257A; ES2661733T3; BR112016002069A2; SG11201600048VA; PH12015502737B1; US9580432B2; KR20160038891A; TW201536786A; BR112016002069B1; MX2016001845A; CA2921208C; RU2666349C2; EP2947086B1; EP2947086A4; HUE036834T2

Abstract

BTK 저해 작용을 갖고, 또한 세포 증식 억제 효과를 갖는 신규 화합물을 제공하는 것. 또 BTK 저해 작용에 기초하여, 그 BTK 가 관여하는 질환, 특히 암의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약을 제공하는 것.
식 (1)

[식 중, R₁ ∼ R₃, W, A, Y, 및 Z 는 명세서 중에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다]
로 나타내는 화합물 또는 그 염.

Description

신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그 염 {NOVEL FUSED PYRIMIDINE COMPOUND OR SALT THEREOF}

본 발명은 Bruton's tyrosine kinase (BTK) 저해 작용을 갖는 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그 염, 및 이것을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

프로테인 키나아제는 생체 내에 여러 가지 존재하고, 광범위한 기능 조절에 관련되어 있는 것이 알려져 있다. Bruton's tyrosine kinase (BTK) 는 Tec kinase family 에 속하는 프로테인 키나아제이며, B cell receptor (BCR) 시그널의 하류에서 B 세포의 증식, 생존, 분화 및 활성화 등의 제어에 관련되는 중요한 역할을 담당하고 있는 비수용체형 티로신 키나아제이다 (비특허문헌 1). BTK 의 활성을 제어할 수 있는 저해제는, BTK 시그널 경로의 이상 항진과 관련된 질환 (예를 들어, 암 등) 의 치료약으로서 유용한 것으로 생각된다.

BTK 저해 활성을 갖는 화합물로는, PCI-32765 (비특허문헌 2) 나, 특허문헌 1 및 2 에 기재된 화합물이 알려져 있다.

특허문헌 1 및 2 에 개시된 화합물은, BTK 에 더하여 EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), JAK3 (Janus kinase 3) 등에 대해서도 높은 저해 활성을 나타내는 것이 알려져 있다. 그러나, 이와 같은 멀티 키나아제 저해제는, 각종 시그널 경로를 저해함으로써 세포 증식 등을 억제하기 때문에, 다양한 부작용이 우려된다. 예를 들어, EGFR 은 리간드인 상피 성장 인자 (Epidermal Growth Factor；EGF) 등과 결합하여, 각종 세포의 증식이나 생존 (아포토시스 저해 등) 등에 관여하고 있는 것이 알려져 있지만 (비특허문헌 3), EGFR 을 표적으로 한 저해제에서는 피부 장애나 소화관 장애 등의 부작용이 공통되어 발생하는 것이 알려져 있으며, 이들 부작용은 야생형 EGFR 시그널 경로의 저해와 관련될 수 있는 것으로 널리 생각되고 있다 (비특허문헌 4).

그래서, BTK 저해 활성을 가지면서 EGFR 저해 활성이 약한 화합물로서 PCI-45292 가 알려져 있다 (비특허문헌 5).

이상과 같이 부작용 저감의 관점에서, BTK 에 대해 높은 저해 활성을 가지면서 EGFR 과 같은 다른 키나아제에 대한 저해 활성이 낮은, 선택성이 높은 BTK 저해제가 요망된다.

국제 공개 제2011/090760호 국제 공개 제2009/158571호

Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288 Proc Natl Acad Sci USA. 2010 Jul 20；107 (29)：13075-80. Nature Rev. Cancer, vol. 6, pp 803-811 (2006) Nature Rev. Clin. Oncol., vol. 6, pp 98-109 (2012) American College of Rheumatology Annual Meeting, Atlanta, GA, 6-11 November, 2010)

본 발명의 과제는, EGFR 에 비해 BTK 를 선택적으로 강하게 저해하는 신규 화합물 또는 그 염, 및 이것을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물군이, BTK 에 대해 우수한 저해 활성 및 키나아제 선택성을 나타내고, 암 등의 BTK 가 관여하는 질환을 치료하기 위한 의약으로서 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 하기 일반식 (I)

[화학식 1]

(식 중, A 는, -(CH₂)_n-X-, -(CH₂)_m-NH-, 또는 -(C3-C7 시클로알킬렌)-NH- 를 나타내고；

n 은, 0 내지 2 의 정수를 나타내고；

m 은, 1 내지 4 의 정수를 나타내고；

X 는, 치환기를 가져도 되는 함질소 C3-C10 헤테로시클로알킬렌을 나타내고；

Y 는, -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 을 나타내고；

W 및 Z 는, 각각 독립적으로 N 또는 CH 를 나타내고；

R₁ 은, 치환기를 가져도 되는 아미노기를 나타내고；

R₂ 및 R₃ 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 포함하는 4 ∼ 10 원자의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리형기, 또는 시아노기를 나타내고；

R₄, R₅, R₆ 및 R₇ 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염, 검출 가능한 라벨 또는 친화성 태그 및 링커를 구비하는 프로브로서, 상기 링커는 상기 화합물과 상기 라벨 또는 태그를 연결하고 있는 프로브를 제공하는 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 BTK 저해제를 제공하는 것이다.

또 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.

또 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 항종양제를 제공하는 것이다.

또, 본 발명은, 종양 치료를 위한 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.

또 본 발명은, 항종양제 제조를 위한, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 사용을 제공하는 것이다.

또 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 종양의 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 관련된 화합물로서, BTK 저해제로서 임상 단계에 있는 PCI-32765 가 알려져 있다. PCI-32765 는 페녹시페닐기를 갖고 있지만, 본 발명 화합물의 특징인 벤조옥사졸기 또는 옥사졸로피리딘기를 갖지 않는 점에서 크게 상이하다. 또, 후술한 바와 같이 본 발명 화합물은, PCI-32765 (비교예 화합물 1) 에 비해 높은 BTK 선택성을 갖는다는 특장 (特長) 이 있다.

또, 특허문헌 1 및 2 에 기재된 화합물도, 본 발명 화합물의 특징인 벤조옥사졸기 또는 옥사졸로피리딘기를 갖고 있지 않고, 구조가 크게 상이하다.

또, 본 발명 화합물에 관련되는 구조를 갖는 화합물로서, 국제 공개 제2007/067781호에 개시되어 있는 화합물이 알려져 있다. 그러나, 여기에 개시된 화합물은 오로라 키나아제를 저해하는 화합물이며, BTK 저해 활성의 유무에 대해 기재는 없다. 또, 벤조옥사졸기 또는 옥사졸로피리딘기를 갖는 구체적 화합물의 개시도 없다.

본 발명에 의하면, BTK 저해제로서 유용한 상기 일반식 (I) 로 나타내는 신규 화합물 또는 그 염이 제공된다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 우수한 BTK 선택적 저해 활성을 가지며, 또한 암 세포주에 대한 증식 억제 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 또한, 본 발명 화합물 또는 그 염은, EGFR 에 비해 BTK 를 선택적으로 강하게 저해하기 때문에, 부작용을 경감할 수 있고 안전성 향상을 기대할 수 있다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 종래의 BTK 저해제와 비교하여 양호한 간 마이크로솜의 안정성을 나타내고, 양호한 혈중 폭로를 기대할 수 있으며, 또 Cyp 저해의 우려가 없다는 유리한 점을 갖는다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 암의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 암이나 종양의 골 전이를 억제할 수 있다.

도 1 은, 형광 라벨 화합물을 사용한 BTK 라벨에 의한 검출 결과를 나타낸다.

본 발명의 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 아미드 결합을 통해서 벤조옥사졸기 또는 옥사졸로피리딘기를 치환기로 하는, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 골격 또는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격을 갖는 화합물이며, 상기의 어느 선행 기술 문헌에도 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다.

본원 명세서에 있어서, 「치환기」 로는, 예를 들어, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 할로게노알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기, 아르알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 할로게노알콕시기, 시클로알콕시기, 시클로알킬-알콕시기, 아르알킬옥시기, 알킬티오기, 시클로알킬-알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 시클로알킬-알킬아미노기, 아실기, 아실옥시기, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 카바모일기, 포화 혹은 불포화 복소 고리형기, 방향족 탄화수소기, 포화 복소 고리 옥시기 등을 들 수 있으며, 상기 치환기가 존재하는 경우, 그 개수는 전형적으로는 1 개, 2 개 또는 3 개이다.

본원 명세서에 있어서 「할로겐 원자」 로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알킬기」 로는, 직사슬형 또는 분지 사슬형 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등의 C1-C6 알킬기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「할로게노알킬기」 로는, 할로겐 원자를 1 ∼ 13 개 갖는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분지 사슬형 알킬기 (할로게노 C1-C6 알킬기) 이며, 예를 들어, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 플루오로에틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 모노플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로이소프로필기 등의 할로게노 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 할로게노 C1-C4 알킬기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬기」 의 구체예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등의 C3-C7 시클로알킬기를 들 수 있다. 본원 명세서에 있어서 「시클로알킬렌」 이란 2 가의 시클로알킬을 나타낸다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬기」 로는, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 및 시클로헵틸메틸기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알킬기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아르알킬기」 로는, 벤질기, 페네틸기, 나프틸메틸기, 플루오레닐메틸기 등의 C7-C13 아르알킬기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알케닐기」 로는, 직사슬형, 분지 사슬형 또는 고리형 중 어느 것이어도 되고, 이중 결합을 적어도 1 개 갖는 불포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-, 2- 혹은 3-부테닐기, 2-, 3- 혹은 4-펜테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 5-헥세닐기, 1-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기, 3-메틸-3-부테닐기 등의 C2-C6 알케닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알키닐기」 로는, 직사슬형, 분지 사슬형 또는 고리형 중 어느 것이어도 되고, 삼중 결합을 적어도 1 개 갖는 불포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어 에티닐기, 1- 혹은 2-프로피닐기, 1-, 2- 혹은 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기 등의 C2-C6 알키닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알콕시기」 로는, 직사슬형 또는 분지 사슬형 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기 및 헥실옥시기 등의 C1-C6 알콕시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「할로게노알콕시기」 로는, 할로겐 원자를 1 ∼ 13 개 갖는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분지 사슬형 알콕시기이며 (할로게노 C1-C6 알콕시기), 예를 들어, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 플루오로에톡시기, 1,1,1-트리플루오로에톡시기, 모노플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로-이소프로폭시기 등의 할로게노 C1-C6 알콕시기, 바람직하게는 할로게노 C1-C4 알콕시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알콕시기」 의 구체예로는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 및 시클로헵틸옥시기 등의 C3-C7 시클로알콕시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알콕시기」 로는, 시클로프로필메톡시기, 시클로부틸메톡시기, 시클로펜틸메톡시기, 시클로헥실메톡시기 및 시클로헵틸메톡시기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알콕시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아르알킬옥시기」 로는, 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 나프틸메틸옥시기, 플루오레닐메틸옥시기 등의 C7-C13 아르알킬옥시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알킬티오기」 로는, 직사슬형 또는 분지 사슬형 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 헥실티오기 등의 C1-C6 알킬티오기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬티오기」 로는, 시클로프로필메틸티오기, 시클로부틸메틸티오기, 시클로펜틸메틸티오기, 시클로헥실메틸티오기 및 시클로헵틸메틸티오기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알킬티오기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「모노알킬아미노기」 로는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 헥실아미노기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1-C6 알킬기로 모노 치환된 아미노기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「디알킬아미노기」 로는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디(n-프로필)아미노기, 디이소프로필아미노기, 디(n-부틸)아미노기, 이소부틸아미노기, 디(tert-부틸)아미노기, 디(n-펜틸)아미노기, 디이소펜틸아미노기, 디헥실아미노기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1-C6 알킬기로 디 치환된 아미노기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬아미노기」 로는, 시클로프로필메틸아미노기, 시클로부틸메틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노기, 시클로헥실메틸아미노기 및 시클로헵틸메틸아미노기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알킬아미노기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아실기」 는, 알킬카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 의미한다.

본원 명세서에 있어서 「알킬카르보닐기」 로는, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐, 헥실카르보닐 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 (C1-C6 알킬)카르보닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아릴카르보닐기」 로는, 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐, 플루오레닐카르보닐, 안트릴카르보닐, 비페닐릴카르보닐, 테트라하이드로나프틸카르보닐, 크로마닐카르보닐, 2,3-디하이드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐, 인다닐카르보닐 및 페난트릴카르보닐 등의 (C6-C14 아릴)카르보닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아실옥시기」 는, 알킬카르보닐옥시기 또는 아릴카르보닐옥시기를 의미한다.

본원 명세서에 있어서 「알킬카르보닐옥시기」 로는, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시, 이소부틸카르보닐옥시, tert-부틸카르보닐옥시, n-펜틸카르보닐옥시, 이소펜틸카르보닐옥시, 헥실카르보닐옥시 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 (C1-C6 알킬)카르보닐옥시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아릴카르보닐옥시기」 로는, 페닐카르보닐옥시, 나프틸카르보닐옥시, 플루오레닐카르보닐옥시, 안트릴카르보닐옥시, 비페닐릴카르보닐옥시, 테트라하이드로나프틸카르보닐옥시, 크로마닐카르보닐옥시, 2,3-디하이드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐옥시, 인다닐카르보닐옥시 및 페난트릴카르보닐옥시 등의 (C6-C14 아릴)카르보닐옥시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알콕시카르보닐기」 로는, 직사슬형 또는 분지 사슬형 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기 및 헥실옥시카르보닐기 등의 (C1-C6 알콕시)카르보닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아르알킬옥시카르보닐기」 로는, 벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기, 나프틸메틸옥시카르보닐기, 플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등의 (C7-C13 아르알킬)옥시카르보닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「포화 복소 고리기」 란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는 포화의 복소 고리기이고, 구체적으로는, 모르폴리노기, 1-피롤리디닐기, 피페리디노기, 피페라지닐기, 4-메틸-1-피페라지닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로티오페닐기, 티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「불포화 복소 고리형기」 란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는, 단고리형 혹은 다고리형의, 완전 불포화 또는 부분 불포화의 복소 고리형기이고, 구체적으로 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 트리아졸로피리딜기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디하이드로벤조푸라닐기 등을 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「방향족 탄화수소기」 로는, 페닐기, 톨루일기, 자일릴기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 플루오레닐기, 테트라하이드로나프틸기 등의 C6-C14 의 방향족 탄화수소기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「포화 복소 고리 옥시기」 란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는 포화 복소 고리 옥시기이고, 구체적으로는, 모르폴리닐옥시기, 1-피롤리디닐옥시기, 피페리디노옥시기, 피페라지닐옥시기, 4-메틸-1-피페라지닐옥시기, 테트라하이드로푸라닐옥시기, 테트라하이드로피라닐옥시기, 테트라하이드로티오페닐옥시기, 티아졸리디닐옥시기, 옥사졸리디닐옥시기를 들 수 있다.

또한, 본 명세서에 있어서의 치환기의 기재에 있어서 「CA-CB」 란, 탄소수가 A ∼ B 의 치환기인 것을 나타낸다. 예를 들어, 「C1-C6 알킬기」 는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고, 「C6-C14 방향족 탄화수소옥시기」 는, 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기가 결합한 옥시기를 나타낸다. 또 「A ∼ B 원자」 란, 고리를 구성하는 원자수 (고리 원자수) 가 A ∼ B 인 것을 나타낸다. 예를 들어 「4 ∼ 10 원자 포화 복소 고리형기」 란, 고리 원자수가 4 ∼ 10 인 포화 복소 고리형기를 의미한다.

일반식 (I) 중, A 는, -(CH₂)_n-X-, -(CH₂)_m-NH-, 또는 -(C3-C7 시클로알킬렌)-NH- 를 나타낸다.

n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내지만, 0 이 보다 바람직하다. 또, m 은 1 ∼ 4 의 정수를 나타내지만, 2 또는 3 이 보다 바람직하고, 2 가 더욱 바람직하다. 상기 C3-C7 시클로알킬렌으로는, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌을 들 수 있지만, 시클로헥실렌이 보다 바람직하다.

X 는, 치환기를 가져도 되는 함질소 C3-C10 헤테로시클로알킬렌을 나타내지만, 보다 구체적으로는, 치환기를 가져도 되는, 질소 원자를 적어도 1 개 고리 내에 포함하고, 또한 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 0 ∼ 2 개 고리 내에 포함하는, 탄소수 3 ∼ 10 의 2 가의 헤테로시클로알킬 (함질소 C3-C10 헤테로시클로알킬렌) 을 나타내고, 보다 구체적으로는 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 피페리디닐렌, 피페라지닐렌, 모르폴리닐렌, 옥타하이드로퀴놀리닐렌, 옥타하이드로인돌릴렌 등을 들 수 있다.

바람직하게는 치환기를 가져도 되는, 질소 원자를 1 개 고리 내에 포함하는 탄소수 3 ∼ 5 의 헤테로시클로알킬렌 (함질소 C3-C5 헤테로시클로알킬렌) 이고, 더욱 바람직하게는 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 또는 피페리디닐렌이며, 더욱 바람직하게는 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이다.

이들 헤테로시클로알킬렌 상의 치환기로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 무치환이다.

X 로 나타내는 함질소 C3-C10 헤테로시클로알킬렌기의 질소 원자는, 일반식 (I) 중의 -COY 의 카르보닐기와 결합하고 있는 것이 바람직하다. 또한, X 로 나타내는 함질소 C3-C5 헤테로시클로알킬렌기의 질소 원자는, 일반식 (I) 중의 -COY 의 카르보닐기와 결합하고 있는 것이 바람직하다.

A 는, -(CH₂)_n-X- 가 보다 바람직하다.

일반식 (I) 중, Y 는, -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 또는 -C≡C-R₇ 이다.

일반식 (I) 중, W 및 Z 는, 각각 독립적으로 N 또는 CH 이며, 바람직하게는 Z 가 N 이고 W 가 N 이거나, Z 가 CH 이고 W 가 N 또는 CH 이다.

일반식 (I) 중, R₁ 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 아미노기」 에 있어서의 「치환기」 로는 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게 무치환이다.

R₁ 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 아미노기」 는, 바람직하게는 아미노기이다.

일반식 (I) 중, R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「할로겐 원자」 는, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자이다.

일반식 (I) 중, R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「C1-C6 알킬기」 는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 바람직하게는 무치환, 할로겐 원자, 또는 C1-C4 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 무치환, 불소 원자, 또는 메톡시기이다. 치환기를 갖는 경우, 치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 치환기가 할로겐 원자인 경우에는 바람직하게는 1 ∼ 3 개, 치환기가 C1-C4 알콕시기인 경우에는 바람직하게는 1 개이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 는, 바람직하게는 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시 치환 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시 치환 C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 메톡시에틸기, 또는 에톡시에틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 또는 메톡시에틸기이다.

일반식 (I) 중, R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」 에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」 로는, 바람직하게는 「C1-C4 알콕시기」 이고, 보다 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 또는 n-부톡시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 무치환이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」 로는, 바람직하게는 C1-C6 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 C1-C4 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 또는 n-부톡시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.

일반식 (I) 중, R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」 에 있어서의 「C3-C7 시클로알킬기」 로는, 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 또는 시클로헥실기이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 무치환이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」 로는, 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 또는 시클로헥실기이다.

일반식 (I) 중, R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」 에 있어서의 「C6-C14 방향족 탄화수소기」 는, 바람직하게는 페닐기, 나프틸기이고, 보다 바람직하게는 페닐기이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 바람직하게는 무치환, 또는 할로겐 원자이며, 더욱 바람직하게는 무치환, 또는 염소 원자, 불소 원자이다. 치환기를 갖는 경우, 치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 ∼ 3 개이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」 는, 바람직하게는 무치환, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 나프틸기이고, 보다 바람직하게는 페닐기, 클로로페닐기, 플루오로페닐기, 디클로로페닐기, 또는 트리클로로페닐기이고, 더욱 바람직하게는 페닐기 또는 클로로페닐기이고, 특히 바람직하게는 페닐기 또는 4-클로로페닐기이다.

일반식 (I) 중, R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 포함하는 4 ∼ 10 원자의 단고리형 또는 다고리형의 불포화 복소 고리형기」 에 있어서의 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 포함하는 4 ∼ 10 원자의 단고리형 또는 다고리형의 불포화 복소 고리형기」 는, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1 개 포함하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 황 원자를 1 개 포함하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리형기이고, 더욱 바람직하게는 티에닐기이고, 더욱 바람직하게는 2-티에닐기이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 포함하는 4 ∼ 10 원자의 단고리형 또는 다고리형의 불포화 복소 고리형기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 무치환이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 포함하는 4 ∼ 10 원자의 단고리형 또는 다고리형의 불포화 복소 고리형기」 는, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1 개 포함하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 황 원자를 1 개 포함하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리형기이고, 더욱 바람직하게는 티에닐기이고, 더욱 바람직하게는 2-티에닐기이다.

일반식 (I) 중, R₄, R₅, 또는 R₆ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「C1-C6 알킬기」 로는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.

R₄, R₅, 또는 R₆ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 바람직하게는 무치환, 또는 2 개의 C1-C4 알킬기로 치환된 아미노기 (C1-C4 알킬기는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 ∼ 8 원자 고리의 헤테로시클로알킬기를 형성해도 된다.) 이고, 더욱 바람직하게는 무치환, 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸이소프로필아미노기, 1-피페리디닐기, 또는 1-피롤리디닐기이다. 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 가 치환기를 갖는 경우, 치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 개이다.

R₄, R₅, 또는 R₆ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 로는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 또는 2 개의 C1-C4 알킬기로 치환된 아미노기로 치환되어 있는 C1-C4 알킬기 (C1-C4 알킬기는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 ∼ 8 원자 고리의 헤테로시클로알킬기를 형성해도 된다.) 이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 디에틸아미노에틸기, 1-피페리디닐메틸기, 또는 1-피롤리디닐메틸기이다.

일반식 (I) 중, R₇ 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「C1-C6 알킬기」 는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 또는 n-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.

R₇ 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 무치환이다.

R₇ 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 로는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 또는 n-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.

일반식 (I) 중, Y 로 나타내는 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 또는 -C≡C-R₇ 은, 특히 바람직하게는

[화학식 2]

에서 선택되는 어느 것이다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가, -(CH₂)_n-X- 이고;

n 이, 0 이고；

X 가, 함질소 C3-C10 헤테로시클로알킬렌이고；

Y 가, -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고；

W 및 Z 가, 각각 독립적으로 N 또는 CH 이고；

R₁ 가 아미노기이고；

R₂ 및 R₃ 이, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 포함하는 4 ∼ 10 원자의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리형기, 또는 시아노기이고；

R₄, R₅, R₆ 및 R₇ 이, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가, -(CH₂)_n-X- 이고；

n 이, 0 이고；

X 가, 함질소 C3-C10 헤테로시클로알킬렌이고 (여기서 질소 원자는 일반식 (I) 의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다)；

Y 가, -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고；

W 및 Z 가, 각각 독립적으로 N 또는 CH 이고；

R₁ 이 아미노기이고；

R₄, R₅, R₆ 및 R₇ 이, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가, -(CH₂)_n-X- 이고;

n 이, 0 이고；

X 가, 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 또는 피페리디닐렌이고；

Y 가, -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고；

W 및 Z 가, 각각 독립적으로 N 또는 CH 이고；

R₁ 이 아미노기이고；

R₄, R₅, R₆ 및 R₇ 이, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가, -(CH₂)_n-X- 이고;

n 이, 0 이고；

X 가, 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 또는 피페리디닐렌이고 (여기서 질소 원자는, 일반식 (I) 의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다)；

Y 가, -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고；

W 및 Z 가, 각각 독립적으로 N 또는 CH 이고；

R₁ 이 아미노기이고；

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가, -(CH₂)_n-X- 이고;

n 이, 0 이고；

Y 가, -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고；

W 및 Z 가, 독립적으로 N 또는 CH 이고；

R₁ 이 아미노기이고；

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 치환 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 황 원자를 1 개 포함하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리형기, 또는 시아노기이고；

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

R₄, R₅, 및 R₆ 이, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기, 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기로 치환되어 있는 C1-C6 알킬기 (C1-C6 알킬기는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 ∼ 8 원자 고리의 헤테로시클로알킬기를 형성해도 된다.) 이고；

Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,

R₇ 이, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가, -(CH₂)_n-X- 이고；

n 이, 0 이고；

Y 가, -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고；

W 및 Z 가, 독립적으로 N 또는 CH 이고；

R₁ 이 아미노기이고；

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가, -(CH₂)_n-X- 이고;

n 이, 0 이고；

X 가, 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고；

Y 가, -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고；

Z 가 N 일 때, W 가 N 이고, Z 가 CH 일 때, W 가 N 또는 CH 이고；

R₁ 이 아미노기이고；

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 치환 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 황 원자를 1 개 포함하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리형기, 또는 시아노기이고；

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,

R₇ 이, 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가, -(CH₂)_n-X- 이고;

n 이, 0 이고；

X 가, 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고 (여기서, 질소 원자는, 일반식 (I) 중의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다)；

Y 가, -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고；

Z 가 N 일 때, W 가 N 이고, Z 가 CH 일 때, W 가 N 또는 CH 이고；

R₁ 이 아미노기이고；

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가, -(CH₂)_n-X- 이고;

n 이, 0 이고；

Y 가, -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고；

Z 가 N 일 때, W 가 N 이고, Z 가 CH 일 때, W 가 N 또는 CH 이고；

R₁ 이 아미노기이고；

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 메틸기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시기, 페닐기, 4-클로로페닐기, 2-티에닐기, 또는 시아노기이고；

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

R₄, R₅ 및 R₆ 이, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 1-피페리디닐메틸기, 또는 1-피롤리디닐메틸기이고；

Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,

R₇ 이 메틸기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가, -(CH₂)_n-X- 이고;

n 이, 0 이고；

Y 가, -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고；

Z 가 N 일 때, W 가 N 이고, Z 가 CH 일 때, W 가 N 또는 CH 이고；

R₁ 이 아미노기이고；

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,

R₇ 이 메틸기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가 -(CH₂)_n-X- 이고;

n 이 0 이고；

R₁ 이 아미노기이고；

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 메틸기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 메톡시에틸기, 페닐기, 2-티에닐기, 또는 시아노기이고；

(1) Z 가 N 이고, W 가 N 인 경우,

X 가 1,3-피페리디닐렌이고,

Y 가 비닐기이고,

(2) Z 가 CH 이고, W 가 N 인 경우,

X 가 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고,

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-(R₇)이고,

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

R₄, R₅ 및 R₆ 이, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 1-피페리디닐메틸기, 또는 1-피롤리디닐메틸기이고,

Y 가 -C≡C-(R₇) 인 경우,

R₇ 이 메틸기이고,

(3) Z 가 CH 이고, W 가 CH 인 경우,

X 가 1,3-아제티디닐렌, 또는 1,3-피롤리디닐렌이고,

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 이고,

R₄, R₅ 및 R₆ 이, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 1-피페리디닐메틸기 또는 1-피롤리디닐메틸기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가 -(CH₂)_n-X- 이고;

n 이 0 이고；

R₁ 이 아미노기이고；

(1) Z 가 N 이고, W 가 N 인 경우,

X 가 1,3-피페리디닐렌이고 (여기서, 질소 원자는, 일반식 (I) 중의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다),

Y 가 비닐기이고,

(2) Z 가 CH 이고, W 가 N 인 경우,

X 가 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고 (여기서, 질소 원자는, 일반식 (I) 중의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다),

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-(R₇) 이고,

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

Y 가 -C≡C-(R₇) 인 경우,

R₇ 이 메틸기이고,

(3) Z 가 CH 이고, W 가 CH 인 경우,

X 가 1,3-아제티디닐렌, 또는 1,3-피롤리디닐렌이고 (여기서, 질소 원자는, 일반식 (I) 중의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다),

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 이고,

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가 -(CH₂)_n-X- 이고;

n 이 0 이고；

X 가 1,3-피페리디닐렌이고；

Y 가 비닐기이고；

Z 가 CH 이고；

W 가 N 이고；

R₁ 이 아미노기이고；

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 시아노기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가 -(CH₂)_n-X- 이고;

n 이 0 이고；

X 가 1,3-피페리디닐렌이고 (여기서, 질소 원자는, 일반식 (I) 중의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다)；

Y 가 비닐기이고；

Z 가 CH 이고；

W 가 N 이고；

R₁ 이 아미노기이고；

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가 -(CH₂)_n-X- 이고;

n 이 0 이고；

X 가 1,3-피페리디닐렌이고；

Y 가 비닐기이고；

Z 가 CH 이고；

W 가 N 이고；

R₁ 이 아미노기이고；

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자이고, 타방이 수소 원자, 또는 할로겐 원자인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

A 가 -(CH₂)_n-X- 이고;

n 이 0 이고；

Y 가 비닐기이고；

Z 가 CH 이고；

W 가 N 이고；

R₁ 이 아미노기이고；

구체적인 본 발명 화합물로는, 후술하는 실시예에서 제조되는 화합물을 예시할 수 있지만, 이들에는 한정되지 않는다.

적합한 본 발명 화합물로는, 이하의 것을 예시할 수 있다：

(1) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 1)

(2) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 2)

(3) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 3)

(4) (R)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 4)

(5) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 5)

(6) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 6)

(7) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 7)

(8) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 8)

(9) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 9)

(10) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 10)

(11) (R)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 11)

(12) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 12)

(13) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 13)

(14) (R,E)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 14)

(15) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 15)

(16) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 16)

(17) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디에틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 17)

(18) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 18)

(19) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 19)

(20) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피페리딘-1-일)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 20)

(21) (R,E)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 21)

(22) (R)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 22)

(23) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5,6-디메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 23)

(24) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 24)

(25) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 25)

(26) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 26)

(27) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 27)

(28) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 28)

(29) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 29)

(30) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 30)

(31) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(4-클로로페닐)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 31)

(32) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 32)

(33) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 33)

(34) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디에틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 34)

(35) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 35)

(36) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 36)

(37) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피페리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 37)

(38) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 38)

(39) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 39)

(40) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 40)

(41) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 41)

(42) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 42)

(43) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 43)

(44) (R,E)-4-아미노-N-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 44)

(45) 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 45)

(46) 7-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 46)

(47) (E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제티딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 47)

(48) (R)-7-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 48)

(49) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 49)

(50) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 50)

(51) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디에틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 51)

(52) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 52)

(53) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 53)

(54) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피페리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 54)

(55) (R)-7-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 55)

(56) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 56)

(57) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 57)

(58) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디에틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 58)

(59) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 59)

(60) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 60)

(61) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피페리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 61)

(64) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 64)

(65) (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 65)

(66) 1-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 66)

(67) 1-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 67)

(68) 1-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 68)

(69) 1-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 69)

(70) 1-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 70)

(71) 1-((1S,4S)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 71)

(72) 1-((1R,4R)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 72)

(73) (S,E)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 73)

(74) 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 74)

(75) 1-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 75)

(76) 1-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 76)

(77) 1-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 77)

(78) 1-((1S,4S)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 78)

(79) 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 79)

(80) 1-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 80)

(81) 1-((1S,4S)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 81)

(82) 1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 82)

(83) 1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 83)

(84) 1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 84)

(85) 1-(3-아크릴아미도프로필)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 85)

(86) 1-(2-아크릴아미도에틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 86)

본 발명에 관련된 프로브는, 본 발명 화합물과 조합한 검출 가능한 라벨 또는 친화성 태그 및 링커를 구비한다. 상기 링커는 본 발명 화합물과 상기 라벨 또는 태그를 연결하고 있다.

검출 가능한 라벨 또는 친화성 태그로는, 본 발명에 관련된 프로브와 BTK 의 결합을 검출할 수 있으면 특별히 한정되지 않지만, 링커부와 알킬화, 아미드화 등으로 결합할 수 있는 관능기를 구비하고 있는 것이 바람직하다. 바람직하게는 BODIPY (등록상표) FL, BODIPY (등록상표) R6G, BODIPY (등록상표) TMR, BODIPY (등록상표) 581/591, BODIPY (등록상표) TR 등을 발광단으로서, 비오틴 등을 결합단으로서 들 수 있다. 보다 바람직하게는 BODIPY (등록상표) FL, 비오틴이다.

링커로는, 상기 라벨 또는 태그와 본 발명 화합물을 연결하는 부분이면 특별히 한정되지 않지만, 적당한 길이와 본 발명 화합물에 큰 영향을 주지 않는 물성과, 상기 라벨 또는 태그를 신장할 수 있는 관능기를 구비하고 있는 것이 바람직하다. 바람직하게는

[화학식 3]

을 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는

[화학식 4]

이다.

본 발명에 관련된 프로브로는, 바람직하게는 4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-((R)-1-((E)-4-(4-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드)에틸)피페라진-1-일)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드, 또는 (R,E)-7-(3-((2-(4-(4-(3-(4-아미노-3-(벤조[d]옥사졸-2-일카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)에틸)아미노)-3-옥소프로필)5,5-디플루오로-1,3-디메틸-5H-디피롤로[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]디아자보린인-4-이움-5-우이드이다.

본 발명에 관련된 프로브를, 예를 들어 혈액 중, 비장 중 등의 검체와의 공처리 또는, 혈액, 비장 등 유래의 세포 추출액과 공처리함으로써, 본 발명 화합물과 BTK 의 결합 상태를 검출하거나 정량하거나 할 수 있다. 검출이나 정량에는, 예를 들어 생화학적 수법 (발광, 형광 등) 을 이용할 수 있다.

다음으로, 본 발명에 관련된 화합물의 제조법에 대하여 설명한다.

본 발명 화합물 (I) 은, 예를 들어, 하기의 제조법 또는 실시예에 나타내는 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 단, 본 발명 화합물 (I) 의 제조법은 이들 반응예에 한정되는 것은 아니다.

[화학식 5]

[식 중, Z, R₂ 및 R₃ 은, 상기와 동일한 의미이다.]

(공정 1) 본 공정은 일반식 (II) 로 나타내는 아미노페놀로부터 일반식 (III) 으로 나타내는 벤조옥사졸 화합물을 합성하는 공정이다.

사용되는 시약으로는 브로모시안, 클로로시안, 요오드시안, 1,1-카본이미도일비스-1H-이미다졸 등의 시아노 화합물을 예시할 수 있다. 일반식 (II) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 시아노 화합물을 0.5 ∼ 5 몰, 바람직하게는 0.9 ∼ 1.5 몰 사용하여 실시된다. 또한, 당해 시아노 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 반응에 사용하는 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 알코올류 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 탄화수소류 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소류 (예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물이 사용된다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ∼ 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 90 ℃ 이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (III) 으로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 제공할 수 있다.

[화학식 6]

[식 중, L₃, L₄ 는 탈리기를 나타내고；P₁ 은 A 에 포함되는 아미노기의 보호기를 나타내고；W, A, Y, Z, R₁, R₂ 및 R₃ 은 상기와 동일한 의미이다.]

(공정 2) 본 공정은, 일반식 (IV) 와 일반식 (V) 또는 일반식 (VI) 으로 나타내는 화합물을 사용하여, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

일반식 (V) 로 나타내는 화합물을 알킬화 시약으로서 사용하는 경우, 염기 존재하에서 제조할 수 있다. 일반식 (V) 에 있어서, L₄ 는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술폰산에스테르, p-톨루엔술폰산에스테르 등의 탈리기를 들 수 있으며, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 일반식 (V) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 1 ∼ 10 몰 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.

염기로는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류를 들 수 있으며, 염기의 사용량으로는, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 1 ∼ 100 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 ∼ 10 몰이다.

용매로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 이다.

일반식 (VI) 을 알킬화 시약으로서 사용하는 경우, 미츠노부 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 본 공정은, 통상적으로 공지된 방법 (예를 들어, Chemical Reviews, Vol. 109, p. 2551, 2009) 에 준하여, 실시할 수 있으며, 예를 들어, 미츠노부 시약 (Mitsunobu Reagents), 포스핀 시약 존재하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다. 본 공정은, 통상적으로, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 일반식 (VI) 으로 나타내는 화합물을 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰 사용하여 실시된다.

미츠노부 시약은, 예를 들어 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등을 예시할 수 있다. 미츠노부 시약의 사용량은, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰 사용하여 실시된다.

포스핀 시약은, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀을 예시할 수 있다. 포스핀 시약은, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰 사용하여 실시된다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 벤젠테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드 등 또는 그 혼합 용매 등이 적합하다.

반응 온도는, 통상적으로 －78 ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은, 통상적으로 5 분 ∼ 3 일간, 바람직하게는 10 분 ∼ 10 시간이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음의 공정에 제공할 수 있다.

(공정 3) 본 공정은, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물을, 일산화탄소 분위기하에서, 알코올 존재하, 예를 들어 천이 금속 및 필요에 따라 염기와, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 반응시킴으로써, 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

일반식 (VII) 에 있어서, L₃ 으로 나타내는 탈리기로는, 브롬 원자 또는 요오드 원자이며, 당해 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

본 공정에 있어서, 일산화탄소의 압력은, 통상적으로 1 기압 ∼ 10 기압이고, 바람직하게는 1 기압 ∼ 5 기압이다. 알코올 화합물의 사용량은, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 1 ∼ 10 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다. 알코올 화합물의 예로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 디에틸아미노에탄올, 이소부탄올, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 3-모르폴리노프로판올, 디에틸아미노프로판올 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용 가능한 천이 금속 촉매로는, 예를 들어, 팔라듐 촉매 (예, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착물 등) 이며, 필요에 따라, 리간드 (예, 트리페닐포스핀, 잔트포스, 트리-tert-부틸포스핀 등) 를 첨가한다. 천이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 다르지만, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 통상적으로 0.0001 ∼ 1 몰, 바람직하게는 0.001 ∼ 0.5 몰이다. 리간드의 사용량으로는, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 통상적으로 0.0001 ∼ 4 몰, 바람직하게는 0.01 ∼ 2 몰이다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰 화합물 대해, 통상적으로 0.1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 1 ∼ 20 몰이다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄화수소류 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 니트릴류 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 ∼ 150 ℃ 이다.

이 반응 후에는 카르복실산 화합물 (VIII) 과 사용한 알코올에 대응한 에스테르체의 혼합물이 되기 때문에, 가수 분해 반응을 실시하여 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물로 변환 처리를 실시한다. 가수 분해는 염기를 사용하여 실시하고, 예를 들어 디에틸아민, 디이소프로필아민, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 제공할 수 있다.

(공정 4) 본 공정은, 일반식 (VIII) 과 일반식 (III) 으로 나타내는 화합물을 사용하여 아미드화 반응을 실시하고, 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

아미드화 시약으로서, 적당한 축합제, 또는 활성화제의 존재하, 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 일반식 (III) 을 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰 사용하여 실시된다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 이소프로판올, tert-부틸알코올, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드 등 또는 그 혼합 용매 등이 적합하다. 반응 온도는, 통상적으로 －78 ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은, 통상적으로 5 분 ∼ 3 일간, 바람직하게는 5 분 ∼ 10 시간이다.

축합제, 활성화제로는, 예를 들어 디페닐인산아지드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸의 조합, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드, O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸헥사우로늄헥사플루오로포스페이트, 1,1-카르보닐디이미다졸, N-하이드록시숙신산이미드 등을 들 수 있다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 디아자비시클로운데센, 디아자비시클로노넨, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로는, 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 1 ∼ 100 몰이고, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 본 발명 화합물 (I) 의 제조에 이용할 수 있다.

[화학식 7]

[식 중, L₃ 은 탈리기를 나타내고；W, A, Y, Z, P₁, R₁, R₂ 및 R₃ 은, 상기와 동일한 의미이다.]

(공정 5) 본 공정은, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물을, 일산화탄소 분위기하에서, 화합물 (III) 존재하, 예를 들어 천이 금속 및 필요에 따라 염기와, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시함으로써, 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

일반식 (VII) 에 있어서, L₃ 으로 나타내는 탈리기로는, 브롬 원자 또는 요오드 원자이며, 당해 화합물은 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

본 공정에 있어서, 일산화탄소의 압력은 1 기압 ∼ 10 기압이고, 바람직하게는 1 기압 ∼ 5 기압이다.

본 공정에서 이용 가능한 천이 금속 촉매로는, 예를 들어, 팔라듐 촉매 (예, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착물 등) 이며, 필요에 따라, 리간드 (예, 트리페닐포스핀, 잔트포스, 트리-tert-부틸포스핀 등) 를 첨가한다. 천이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 다르지만, 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 통상적으로 0.0001 ∼ 1 몰, 바람직하게는 0.001 ∼ 0.5 몰이다. 리간드의 사용량으로는, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 통상적으로 0.0001 ∼ 4 몰, 바람직하게는 0.01 ∼ 2 몰이다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 통상적으로 0.1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 1 ∼ 20 몰이다.

[화학식 8]

[식 중, P₁, A, X, Y, Z, R₁, R₂ 및 R₃ 은, 상기와 동일한 의미이다.]

(공정 6) 본 공정은, 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물의 아미노기 보호를 탈보호하여 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다. 탈보호의 방법으로는, 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley ＆ Sons (1981년) 에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다. 보호기로는 tert-부틸옥시카르보닐이 예시된다. 보호기로서 tert-부틸옥시카르보닐기를 사용한 경우, 산성 조건하에서의 탈보호가 바람직하고, 산으로는 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 메탄술폰산, 토실산 등을 들 수 있다. 또는 루이스 산을 사용한 탈보호도 바람직하고, 트리메틸실릴요오드, 3불화붕소·디에틸에테르 착물 등을 예로서 들 수 있다. 산의 사용량은, 화합물 (IX) 1 몰에 대해, 바람직하게는 1 ∼ 100 몰이다.

반응에 사용하는 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 알코올류 (예를 들어, 메탄올 등), 탄화수소류 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소류 (예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등) 혹은 그들의 혼합물이 사용된다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ∼ 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 90 ℃ 이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 제공할 수 있다.

(공정 7) 본 공정은, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물과 Y-COOH 로 나타내는 카르복실산 혹은 Y-C(=O)-L (L 은 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다) 로 나타내는 산 할라이드의 아미드화 반응에 의해, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물을 제조하는 공정이다.

아미드화 시약으로서 Y-COOH 로 나타내는 카르복실산을 사용하는 경우, 적당한 축합제의 존재하, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 카르복실산을 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰 사용하여 실시된다. 또한, 당해 카르복실산은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

축합제로는, 예를 들어 디페닐인산아지드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸의 조합, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드, O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸헥사우로늄헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로는, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 1 ∼ 100 몰이고, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.

아미드화 시약으로서 Y-C(=O)-L (L 은 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다) 로 나타내는 산 할라이드를 사용하는 경우, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 산 할라이드를 0.5 ∼ 5 몰, 바람직하게는 0.9 ∼ 1.1 몰 사용하여 실시된다. 또한, 당해 산 할라이드는, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 물, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등 또는 그 혼합 용매 등이 적합하다. 반응 온도는, 통상적으로 －78 ∼ 200 ℃, 바람직하게는 －20 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은, 통상적으로 5 분 ∼ 3 일간, 바람직하게는 5 분 ∼ 10 시간이다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로는, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 1 ∼ 100 몰 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

[화학식 9]

[식 중, P₁, W, A, Y, Z, R₁, R₂ 및 R₃ 은, 상기와 동일한 의미이다.]

(공정 8, 공정 9) 본 공정은 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물에 제조법 4, 공정 6, 7 과 동일한 조작으로 일반식 (XII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

(공정 10) 본 공정은 일반식 (XII) 로 나타내는 화합물에 제조법 2, 공정 4 와 동일한 조작으로 일반식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

[화학식 10]

[식 중, W, A, Z, R₁, R₂ 및 R₃ 은, 상기와 동일한 의미이다.]

(공정 11) 본 공정은, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물과 “Linker-CH=CH-COOH” 로 나타내는 카르복실산 혹은 “Linker-CH=CH-CO-L” (L 은 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다) 로 나타내는 산 할라이드의 아미드화 반응에 의해, 일반식 (XIII) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 반응은 제조법 4 공정 7 을 참고로 실시할 수 있다.

Linker 부는 Reporter 부와 화합물을 연결하는 부분으로, 적당한 길이와 화합물에 큰 영향을 주지 않는 물성과, Reporter 부를 신장할 수 있는 관능기를 구비하고 있는 것이 바람직하다. Linker 부로는 예를 들어,

[화학식 11]

등을 들 수 있다.

(공정 12) 본 공정은 일반식 (XIII) 으로 나타내는 화합물에 Reporter 부를 신장함으로써, 일반식 (XIV) 로 나타내는 프로브 화합물을 합성하는 반응이다. 본 반응은 Linker 및 Reporter 의 종류에 따라, 알킬화, 아미드화 등을 선택할 수 있으며, 각각 제조법 2 공정 2 또는 제조법 4 공정 7 을 참고로 실시할 수 있다.

Reporter 부는 그것을 구비한 프로브 화합물을, 혈액 중, 비장 중 등의 검체와의 공처리 또는, 혈액, 비장 등 유래의 세포 추출액과의 공처리함으로써, 생화학적 수법 (발광, 형광 등) 으로 BTK 와의 결합 상태의 검출을 용이하게 하기 위한 부위이며, Linker 부와 상기와 같이 알킬화, 아미드화 등으로 결합할 수 있는 관능기를 구비하고 있는 것이 바람직하다. Reporter 부로는 예를 들어, BODIPY (등록상표) FL, BODIPY (등록상표) R6G, BODIPY (등록상표) TMR, BODIPY (등록상표) 581/591, BODIPY (등록상표) TR 등을 발광단으로서, 비오틴 등을 결합단으로서 들 수 있다.

[화학식 12]

[식 중, L₃ 은 탈리기를 나타내고：P₁, W, A, Y, Z, R₁, R₂ 및 R₃ 은, 상기와 동일한 의미이다.]

(공정 13, 14)

본 공정은 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물에 제조법 4, 공정 6, 7 과 동일한 조작으로 일반식 (XV) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

(공정 15)

본 공정은 일반식 (XVI) 으로 나타내는 화합물에 제조법 3, 공정 5 와 동일한 조작으로 일반식 (I) 을 제조하는 공정이다.

상기 제조법 1 ∼ 7 에 있어서, 아미노기, 이미노기, 수산기, 카르복실기, 카르보닐기 및 아미드기, 그리고 인돌과 같은 활성 프로톤을 갖는 관능기 등은, 각 제조법에 있어서의 적절한 공정에서, 보호된 시약을 사용하거나, 통상적인 방법에 따라, 당해 관능기에 보호기를 도입한 후, 당해 보호기를 제거할 수 있다.

「아미노기 혹은 이미노기의 보호기」 로는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기, 쿠밀기 등의 아르알킬기；예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기 등의 저급 알카노일기；예를 들어 벤조일기；예를 들어 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기 등의 아릴알카노일기；예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등의 저급 알콕시카르보닐기；예를 들어 p-니트로벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르알킬옥시카르보닐기；예를 들어 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기；예를 들어 테트라하이드로피라닐기；예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기；예를 들어 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, tert-부틸술포닐기 등의 저급 알킬술포닐기 등；예를 들어 tert-부틸술피닐기 등의 저급 알킬술피닐기 등；예를 들어 벤젠술포닐기, 톨루엔술포닐기 등의 아릴술포닐기 등, 예를 들어 프탈이미드기 등의 이미드기를 들 수 있으며, 특히 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, 쿠밀기 등이 바람직하다.

「수산기의 보호기」 로는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기；예를 들어 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기；예를 들어 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 등의 저급 알콕시메틸기；예를 들어 테트라하이드로피라닐기；예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기；예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 트리틸기 등의 아르알킬기；예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 아실기 등을 들 수 있으며,특히 메틸기, 메톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 아세틸기 등이 바람직하다.

「카르복실기의 보호기」 로는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기；예를 들어 2,2,2-트리클로로에틸기 등의 할로 저급 알킬기；예를 들어 알릴기 등의 저급 알케닐기；예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기；예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기 등의 아르알킬기 등을 들 수 있으며, 특히 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리메틸실릴에톡시메틸기；등이 바람직하다.

「카르보닐기의 보호기」 로는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 에틸렌케탈, 트리메틸렌케탈, 디메틸케탈, 에틸렌아세탈, 트리메틸렌아세탈, 디메틸아세탈 등의 케탈, 아세탈 등을 들 수 있다.

보호기의 제거법은, 당해 보호기의 종류 및 목적 화합물의 안정성 등에 따라 다르지만, 예를 들어 문헌 기재의 방법 (Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3 판, T. W. Greene 저, John Wiley ＆ Sons 사, 1999년 참조) 또는 거기에 준하는 방법에 따라, 예를 들어 산 또는 염기를 사용하는 가용매 분해, 즉, 예를 들어 0.01 몰 내지 대과잉의 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 포름산, 염산 등, 또는 등몰 내지 대과잉의 염기, 바람직하게는 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 작용시키는 방법；수소화 금속 착물 등을 사용하는 화학적 환원 또는 팔라듐-탄소 촉매, 라니 니켈 촉매 등을 사용하는 접촉 환원 등에 의해 실시된다.

본 발명 화합물은, 통상적인 분리 수단에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다. 이러한 수단으로는, 예를 들어 용매 추출, 재결정, 분취용 역상 고속 액체 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 분취 박층 크로마토그래피 등을 예시할 수 있다.

본 발명 화합물이, 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 어느 이성체의 혼합물도 본 발명 화합물에 포함된다. 예를 들어, 본 발명 화합물에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 본 발명 화합물에 포함된다. 이들 이성체는, 자체 공지된 합성 수법, 분리 수법 (농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등) 에 의해 각각을 단일 화합물로서 얻을 수 있다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 결정이어도 되고, 결정형이 단일이어도 다형 혼합물이어도 본 발명 화합물 또는 그 염에 포함된다. 결정은, 자체 공지된 결정화법을 적용하여, 결정화함으로써 제조할 수 있다. 본 발명 화합물 또는 그 염은, 용매화물 (예를 들어, 수화물 등) 이어도 되고, 무용매화물이어도 되고, 모두 본 발명 화합물 또는 그 염에 포함된다. 동위 원소 (예를 들어, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 등으로 표지된 화합물도, 본 발명 화합물 또는 그 염에 포함된다.

본 발명 화합물 또는 그 염의 프로드러그는, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수 분해 등을 일으켜 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변화하는 화합물, 위산 등에 의해 가수 분해 등을 일으켜 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변화하는 화합물을 말한다. 또, 본 발명 화합물 또는 그 염의 프로드러그는, 히로카와 서점 1990 년간 「의약품의 개발」 제 7 권 분자 설계 163 페이지로부터 198 페이지에 기재되어 있는 바와 같은 생리적 조건으로 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변화하는 것이어도 된다.

본 발명 화합물의 염이란, 유기 화학의 분야에서 사용되는 관용적인 것을 의미하며, 예를 들어 카르복실기를 갖는 경우의 당해 카르복실기에 있어서의 염기 부가염 또는 아미노기 혹은 염기성의 복소 고리기를 갖는 경우의 당해 아미노기 혹은 염기성 복소 고리기에 있어서의 산 부가염의 염류를 들 수 있다.

그 염기 부가염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염；예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염；예를 들어 암모늄염；예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.

그 산 부가염으로는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염；예를 들어 아세트산염, 포름산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염；예를 들어 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 우수한 BTK 저해 활성을 가지며, 항종양제로서 유용하다. 또, BTK 에 대한 우수한 선택성을 갖고 있으며, 다른 키나아제도 저해되어 버리는 것에 따른 부작용이 적다는 이점을 갖는다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 우수한 BTK 저해 활성을 갖는다. 본 명세서에 있어서 「BTK」 란, 인간 또는 비인간 포유 동물의 BTK 를 포함하고, 바람직하게는 인간 BTK 다. 또, 「BTK」 의 단어에는 이소폼이 포함된다.

또, 본 발명 화합물 또는 그 염은, 그 우수한 BTK 저해 활성에 의해, BTK 가 관여하는 질환의 예방이나 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 「BTK 가 관여하는 질환」 이란, BTK 의 기능을 결실 (缺失), 억제 및/또는 저해함으로써, 발증률의 저하, 증상의 관해 (寬解), 완화, 및/또는 완치하는 질환을 들 수 있다. 이와 같은 질환으로서, 예를 들어 암이나 종양 등을 들 수 있지만, 이것에 한정되지는 않는다. 대상이 되는 암이나 종양은 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어, 상피성암 (예를 들어, 호흡기계암, 소화기계암, 생식기계암, 분비계암 등을 들 수 있다.), 육종, 조혈 세포계 종양, 중추 신경계 종양, 말초 신경 종양 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 조혈 세포계 종양 (예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 악성 림프종 등) 이다. 또, 종양의 발생 장기의 종류도 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간장암, 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경암, 자궁체암, 신암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 골·연부 육종, 혈액 종양, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 중피종 등을 들 수 있다. 조혈 세포계 종양으로는, 바람직하게는 급성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프 아구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프 아구성 림프종, 골수 증식성 종양, 만성 림프성 백혈병, 소림프구성 림프종, 골수 이형성 증후군, 여포성 림프종, MALT 림프종, 변연대 림프종, 림프 형질 세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 맨틀 세포 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 절외성 NK/T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 다발성 골수종 등이다. 특히 바람직하게는 B 림프 아구성 백혈병/림프종, 여포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 절성 여포 변연대 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 만성 림프성 백혈병, 소림프구성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 절외성 NK/T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 골수 이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 등의 혈액 종양이다.

본 발명 화합물 또는 그 염은 의약으로서 사용함에 있어서는, 필요에 따라 약학적 담체를 배합하고, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하고, 그 형태로는, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 (貼付劑) 등 중 어느 것이어도 된다. 이들 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.

약학적 담체로는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 혹은 무기 담체 물질이 사용되며, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제 등, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조절제·완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 교미·교취제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.

부형제로는, 유당, 백당, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 규산칼슘 등을 들 수 있다.

결합제로는, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 설탕 가루, 하이프로멜로스 등을 들 수 있다.

붕괴제로는, 전분 글리콜산나트륨, 카르멜로스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 부분 알파화 전분 등을 들 수 있다.

활택제로는, 탤크, 스테아르산마그네슘, 자당 지방산 에스테르, 스테아르산, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있다.

코팅제로는, 에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 하이프로멜로스, 백당 등을 들 수 있다.

용제로는, 물, 프로필렌글리콜, 생리 식염액을 들 수 있다.

용해 보조제로는, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, α-시클로덱스트린, 마크로골 400, 폴리소르베이트 80 등을 들 수 있다.

현탁화제로는, 카라기난, 결정 셀룰로오스·카르멜로스 나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 들 수 있다.

등장화제로는, 염화나트륨, 글리세린, 염화칼륨 등을 들 수 있다.

pH 조절제·완충제로는, 시트르산나트륨, 염산, 락트산, 인산, 인산2수소나트륨 등을 들 수 있다.

무통화제로는, 프로카인염산염, 리도카인 등을 들 수 있다.

방부제로는, 파라옥시벤조산에틸, 크레졸, 벤잘코늄 염화물 등을 들 수 있다.

항산화제로는, 아황산나트륨, 아스코르브산, 천연 비타민 E 등을 들 수 있다.

착색제로는, 산화티탄, 3이산화철, 식용 청색 1 호, 구리클로로필 등을 들 수 있다.

교미·교취제로는 아스파탐, 사카린, 수크랄로스, l-멘톨, 민트 플레이버 등을 들 수 있다.

안정화제로는, 피로아황산나트륨, 에데트산나트륨, 에리소르빈산, 산화마그네슘, 디부틸하이드록시톨루엔 등을 들 수 있다.

경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.

주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.

상기 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용해야 할 환자의 증상에 따라, 혹은 그 제형 등에 따라 일정하지는 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 0.05 ∼ 1000 ㎎, 주사제에서는 0.01 ∼ 500 ㎎, 좌제에서는 1 ∼ 1000 ㎎ 으로 하는 것이 바람직하다.

또, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1 일당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 달라 일률적으로는 결정할 수 없지만, 본 발명 화합물로서 통상적으로 성인 (체중 50 ㎏) 1 일당 0.05 ∼ 5000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎ 이면 되고, 이것을 1 일 1 회 또는 2 ∼ 3 회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

실시예

이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들에 의해 조금도 한정되는 것은 아니다.

실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는, 모리텍스사 제조 푸리프 팩 (등록상표) SI, 바이오타지사 제조 KP-Sil (등록상표) Silica 프리팩드 칼럼, 또는 바이오타지사 제조 HP-Sil (등록상표) Silica 프리팩드 칼럼을 사용하였다. 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는 모리텍스사 제조 푸리프팩 (등록상표) NH 또는 바이오타지사 제조 KP-NH (등록상표) 프리팩드 칼럼을 사용하였다. 분취용 박층 크로마토그래피에는 머크사 제조 KieselgelTM60F254, Art. 5744 또는 와코사 NH2 실리카 겔 60F254 플레이트를 사용하였다. NMR 스펙트럼은, AL400 (400 ㎒；닛폰 전자 (JEOL)), Mercury400 (400 ㎒；아질렌트·테크놀로지) 형 스펙트로미터, 또는 OMNMR 프로브 (Protasis) 를 장비한 Inova400 (400 ㎒；아질렌트·테크놀로지) 형 스펙트로미터를 사용하고, 중용매 중에 테트라메틸실란을 포함하는 경우에는 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, 그 이외의 경우에는 내부 기준으로서 NMR 용매를 사용하여 측정하고, 전체 δ 값을 ppm 으로 나타내었다. 마이크로 웨이브 반응은, CEM 사 제조 Discover S 클래스를 사용하여 실시하였다.

또 LCMS 스펙트럼은 Waters 사 제조 ACQUITY SQD (사중 극형) 를 사용하여 하기 조건으로 측정하였다.

칼럼：YMC 사 제조 YMC-Triart C18, 2.0 × 50 ㎜, 1.9 ㎛

MS 검출：ESI positive

UV 검출：254 및 210 ㎚

칼럼 유속：0.5 ㎖/min

이동상：물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)

인젝션량：1 ㎕

그라디언트 (table 1)

Time (min) Water Acetonitrile

0 95 5

0.1 95 5

2.1 5 95

3.0 STOP

또, 역상 분취 HPLC 정제는 WATERS 사 제조 분취 시스템을 이용하여 하기 조건으로 실시하였다.

칼럼：YMC 사 제조 YMC-Actus Triart C18, 20 × 50 ㎜, 5 ㎛ 와 YMC 사 제조 YMC-Actus Triart C18, 20 × 10 ㎜, 5 ㎛ 를 연결한 것을 사용하였다.

UV 검출：254 ㎚

MS 검출：ESI positive

칼럼 유속：25 ㎖/min

이동상：물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)

인젝션량：0.1-0.5 ㎖

약호의 의미를 이하에 나타낸다.

s：싱글렛

d：더블렛

t：트리플렛

q：쿼텟

dd：더블 더블렛

dt：더블 트리플렛

td：트리플 더블렛

tt：트리플 트리플렛

ddd：더블 더블 더블렛

ddt：더블 더블 트리플렛

dtd：더블 트리플 더블렛

tdd：트리플 더블 더블렛

m：멀티플렛

br：브로드

brs：브로드 싱글렛

CDI：카르보닐디이미다졸

DMSO-d₆：중디메틸술폭시드

CDCl₃：중클로로포름

CD₃OD：중메탄올

THF：테트라하이드로푸란

DMF：N,N-디메틸포름아미드

DMA：N,N-디메틸아세트아미드

NMP：1-메틸-2-피롤리디논

DMSO：디메틸술폭시드

TFA：트리플루오로아세트산

WSC：1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염

HOBt：1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물

HATU：(디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄헥사플루오로포스페이트

DIAD：디이소프로필아조디카르복실레이트

TBAF：테트라부틸암모늄플루오라이드

DIPEA：디이소프로필에틸아민

Boc₂O：2탄산디-tert-부틸

DMAP：디메틸아미노피리딘

합성예 1 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

[화학식 13]

(공정 1) (S)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

(S)-N-Boc-3-피페리디놀 20 g 을 톨루엔 100 ㎖ 에 용해하고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 21 ㎖, 메탄술포닐클로라이드 9.2 ㎖ 를 첨가하였다. 빙랭 (氷冷) 하에서 1 시간 교반한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물을 무색 고체로서 26.8 g 얻었다.

(공정 2) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

국제 공개 WO2007/126841호 팜플렛에 기재되어 있는 방법으로 합성한 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 14.6 g, 공정 1 에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 25 g, 탄산칼륨 69 g 을 DMA 150 ㎖ 의 현탁 용액을 100 ℃ 로 가열하고, 10 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 물 300 ㎖ 를 첨가하고 발생한 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 26.9 g 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 446.2

합성예 2 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

[화학식 14]

합성예 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2 g, 2-디에틸아미노에탄올 3 ㎖, Pd(PPh₃)₂Cl₂ 158 ㎎ 을, NMP 20 ㎖ 에 용해하고, 계내를 일산화탄소로 치환한 후, 120 ℃ 로 가열하였다. 1 시간 교반 후, 실온까지 냉각시켜 메탄올을 10 ㎖ 첨가한 후, 5 규정의 수산화나트륨 수용액을 6 ㎖ 첨가하고 10 분 교반하였다. 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 수층을 세정하고, 수층을 염산으로 pH 4 로 조정하여 석출한 고체를 여과 채취하고, 물로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 1.26 g 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 363.1

합성예 3 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

[화학식 15]

(공정 1) (S)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

(S)-(-)-N-Boc-3-피롤리디놀 935 ㎎ 을 클로로포름 15 ㎖ 에 용해하고, 빙랭하에서 트리에틸아민 1.04 ㎖, 메탄술포닐클로라이드 467 ㎕ 를 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 무색 유상의 표제 화합물 1.3 g 을 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 266.1

(공정 2) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

국제 공개 WO2007/126841호 팜플렛에 기재되어 있는 방법으로 합성한 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 20.0 g, 공정 1 에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 23 g, 탄산칼륨 32 g 을 DMA 200 ㎖ 에 현탁시킨 용액을 85 ℃ 로 가열하고, 3 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 물 400 ㎖ 를 첨가하고 발생한 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 23.5 g 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 431.0

(공정 3) (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

상기 공정 2 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 2.0 g, 2-디에틸아미노에탄올 3.1 ㎖, Pd(PPh₃)₂Cl₂ 163 ㎎ 을, NMP 20 ㎖ 에 용해하고, 계내를 일산화탄소로 치환한 후, 120 ℃ 로 가열하였다. 1 시간 교반 후, 실온까지 냉각시켜 메탄올을 10 ㎖ 첨가한 후, 5 규정의 수산화나트륨 수용액을 6 ㎖ 첨가하고 10 분 교반하였다. 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 수층을 세정하고, 수층을 염산으로 pH 4 로 조정하여 석출한 고체를 여과 채취하고, 물로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 1.35 g 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 349.1

합성예 4 5-시아노벤즈[d]옥사졸-2-아민의 합성

[화학식 16]

3-아미노-4-하이드록시벤조니트릴 15.1 g 을 에탄올 75 ㎖, 물 75 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하 브로모시안 14.7 g 을 조금씩 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반하고, 다시 빙랭하였다. 용액에 2N NaOH 수용액 112 ㎖ 를 첨가하고, 추가로 30 분 교반하였다. 이배퍼레이터로 대강의 에탄올을 제거하고, 잔류물을 여과 채취하였다. 여과 채취물을 물로 세정하고, 표제 화합물을 12.12 g 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 161.1

실시예 1 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 1) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 2 에서 얻어진 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 94 ㎎ 의 THF 4 ㎖ 의 현탁 용액에 CDI 50 ㎎ 을 첨가하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 빙랭하 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 66 ㎎ 을 첨가하고, 리튬헥사메틸디실라잔-THF 1.0 M 용액을 적하하였다. 빙랭하 30 분 교반 후, 물을 1 ㎖ 첨가하고, THF 를 용매 제거하였다. 잔류물에 물을 4 ㎖ 첨가하고, 발생한 고체를 여과 분리하고, 헥산/아세트산에틸 = 1/15 ㎖ 로 세정하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 106 ㎎ 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 513.2

(공정 2) 실시예 화합물 1 의 합성

(공정 1) 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 5.6 ㎎ 을 4N-염산/1,4-디옥산 1 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반 후, 이배퍼레이터로 용매 제거하였다. 잔류물에 클로로포름 2 ㎖, 트리에틸아민 7.6 ㎕ 를 첨가하고 빙랭 후, 염화아크릴 0.9 ㎕ 를 첨가하였다. 1.5 h 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매 제거 후의 잔류물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 (전개 용매：아세트산에틸：메탄올) 표제 화합물을 백색 고체로서 2.6 ㎎ 얻었다.

실시예 2 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 2) 의 합성

실시예 1 에 준하여, 합성예 2 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-브로모벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 3 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 3) 의 합성

(공정 1) 5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성

5-브로모벤조[d]옥사졸-2-아민 100 ㎎, 인산칼륨 249 ㎎, 티오펜-2-일보론산 90 ㎎ 을 DME 2.5 ㎖, 물 0.5 ㎖ 에 현탁시키고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 38 ㎎ 을 첨가하고, 마이크로 웨이브 반응 장치로 140 ℃, 20 분간 가열하였다. 반응 용액을 용매 제거하고, 아민 겔 크로마토그래피로 정제하여 (용출액：클로로포름/메탄올), 표제 화합물을 담갈색 고체로서 93 ㎎ 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 216.8

(공정 2) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 2 에서 얻어진 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 19 ㎎ 의 THF 2 ㎖ 의 현탁 용액에 CDI 10 ㎎ 을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 빙랭하 공정 1 에서 얻어진 5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 17 ㎎ 을 첨가하고, 리튬헥사메틸디실라잔-THF 1.0 M 용액 105 ㎕ 를 적하하였다. 빙랭하 30 분 교반 후, 물을 1 ㎖ 첨가하고, THF 를 용매 제거하였다. 잔류물에 물을 4 ㎖ 첨가하고, 발생한 고체를 여과 분리하고, 헥산/아세트산에틸 = 1/15 ㎖ 로 세정하여, 목적물을 담갈색 고체로서 13 ㎎ 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 561.3

(공정 3) 실시예 화합물 3 의 합성

(공정 2) 에서 얻어진 ((R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 9 ㎎ 에 4N-염산/1,4-디옥산 1 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반 후, 이배퍼레이터로 용매 제거하였다. 잔류물에 클로로포름 2 ㎖, 트리에틸아민 12 ㎕ 를 첨가하고 빙랭 후, 염화아크릴 1.3 ㎕ 를 첨가하였다. 1.5 h 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매 제거 후의 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 2.1 ㎎ 얻었다.

실시예 4 (R)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 4) 의 합성

실시예 1 에 준하여, 염화아크릴 대신에 염화메타크릴을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 5 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 5) 의 합성

실시예 1 에 준하여, 염화아크릴 대신에 크로톤산클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 6 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 6) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 2 에서 얻어진 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 2.32 g 을 DMA 25 ㎖ 에 용해시키고, CDI 2.01 g 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 5-시아노벤조[d]옥사졸-2-아민 1.12 g 을 첨가하고, 그 후 나트륨-tert-부티레이트 1.23 g 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반하고, 물을 첨가한 후, 2N 염산으로 pH 를 조절하여 고체를 석출시키고 여과 채취하여 건조시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 2.66 g 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 505.3

(공정 2) 실시예 화합물 6 의 합성

공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2.1 g 을 디클로로메탄 10 ㎖ 에 현탁시키고, 실온에서 TFA 10 ㎖ 를 첨가하였다. 2 시간 교반한 후, TFA 를 이배퍼레이터로 용매 제거하였다. 또한 톨루엔으로 공비를 실시하고, 잔류물을 NMP 20 ㎖, 물 2 ㎖ 를 첨가하고 빙랭하였다. 탄산칼륨 2.88 g, 염화아크릴 0.4 ㎖ 를 첨가하고, 빙랭하 교반하였다. 2 시간 후 물, 2N 염산을 첨가하여 pH 를 조정하고, 발생한 고체를 여과 채취하였다. 그 후 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하고, 목적물을 백색 고체로서 0.7 g 얻었다.

실시예 7 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 7) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 합성예 2 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다.

실시예 8 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 8) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 합성예 2 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 9 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 9) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 합성예 2 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 10 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 10) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 합성예 2 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 4-메틸벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 11 (R)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 11) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 실시예 12 (공정 2) 에서 얻어진 (R)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드와 염화아크릴 대신에 염화메타크릴을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 12 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 12) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 2 에서 얻어진 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 1.0 g 의 DMA 10 ㎖ 의 용액에 CDI 895 ㎎ 을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-아민 462 ㎎ 을 첨가하고, 나트륨-tert-부티레이트 THF 1.0 M 용액 9 ㎖ 를 적하하였다. 실온하 30 분 교반 후, 1N NaOH 수용액 10 ㎖ 를 첨가하여 THF 를 용매 제거하였다. 1 시간 교반 후, 2N HCl 로 정석시키고, 물-MeOH 를 첨가하여 완전히 정석시킨 후, 발생한 고체를 여과 채취하고, 표제 화합물 1.14 g 을 미황색 고체로서 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 497.2

(공정 2) (R)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성

공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3.06 g 과 요오드화나트륨 5.5 g 을 아세토니트릴 30 ㎖ 에 현탁시키고, 실온하 트리메틸실릴클로라이드 4.7 ㎖ 를 첨가하였다. 실온하 1 시간 교반하고, 포화 중조수를 첨가하고, 고체를 석출시켰다. 10 분 교반 후 고체를 여과 채취하고, 건조시켜 표제 화합물 2.07 g 을 엷은 갈색 고체로서 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 398.0

(공정 3) 실시예 화합물 12 의 합성

공정 2 에서 얻어진 (R)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 2 g 과 탄산칼륨 2.1 g 을 NMP 20 ㎖, 물 2 ㎖ 에 용해시키고 빙랭하 교반하였다. 염화아크릴 0.4 ㎖ 를 첨가하고 1 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 염산으로 pH 를 조정하고, 석출한 고체를 여과 채취하였다. 여과 채취한 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액：클로로포름-메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물을 1.79 g 백색 고체로서 얻었다.

실시예 13 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 13) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 1 에서 얻은 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 300 ㎎ 을 NMP 3 ㎖ 에 용해시켰다. 벤조[d]옥사졸-2-아민 118 ㎎, 잔트포스 20 ㎎, N-메틸모르폴린 0.15 ㎖ 를 첨가하고, 탈기 조작을 실시하였다. 그 후 아세트산팔라듐 7.6 ㎎ 을 첨가하고, 일산화탄소 분위기하 110 ℃ 로 가열하여 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 메탄올 4.5 ㎖ 와 5N 수산화나트륨 수용액 0.45 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 그 후 2N HCl 로 pH 를 5.3 으로 조정하고, 발생한 고체를 여과 채취하였다. 미정제물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 (클로로포름-메탄올) 표제 화합물을 257 ㎎ 백색 고체로서 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 479.3

(공정 2) 실시예 화합물 13 의 합성

공정 1 에서 얻은 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 5 g 을 아세토니트릴 50 ㎖ 에 현탁시키고, 요오드화나트륨 7.85 g 을 첨가하였다. 실온에서 교반하, 트리메틸실릴클로라이드 6.65 ㎖ 를 적하하고 1 시간 교반하였다. 물 87.5 ㎖ 와 5N 수산화나트륨 수용액 12.5 ㎖ 를 첨가한 후, 빙랭하였다. 염화아크릴 0.895 ㎖ 를 적하하고 빙랭하 1 시간 교반하였다. 물을 첨가하고 발생한 고체를 여과 채취하여 수세하고 건조시켜 표제 화합물 4.13 g 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 14 (R,E)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 14) 의 합성

실시예 13 에 준하여, 염화아크릴 대신에 크로톤산클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 15 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 15) 의 합성

실시예 1 의 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 5 ㎎ 에 4N-염산/1,4-디옥산 1 ㎖ 를 첨가하고, 10 분 교반하였다. 그 후 이배퍼레이터로 용매 제거하고, 톨루엔으로 공비하였다. 잔류물을 DMF 1 ㎖ 에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 8.5 ㎕ 와 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 2.4 ㎎ 및 HATU 5.5 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 3.96 ㎎ 백색 고체로서 얻었다.

실시예 16 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 16) 의 합성

실시예 15 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 17 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디에틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 17) 의 합성

실시예 15 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 18 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 18) 의 합성

실시예 15 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 19 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 19) 의 합성

실시예 15 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 20 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피페리딘-1-일)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 20) 의 합성

실시예 15 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 21 (R,E)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 21) 의 합성

실시예 15 에 준하여, 실시예 3 (공정 2) 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 22 (R)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 22) 의 합성

실시예 15 에 준하여, 실시예 13 (공정 1) 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트와, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 부트-2-이노일산을 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 23 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5,6-디메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 23) 의 합성

(공정 1) (R)-1-(1-아실옥시피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 1 g 에 4N-염산/1,4-디옥산 15 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 후 용매 제거하고, 또한 톨루엔을 첨가하여 공비하였다. 잔류물에 클로로포름 50 ㎖, 트리에틸아민 3.8 ㎖ 를 첨가하였다. 교반하면서, 염화아크릴 780 ㎕ 를 서서히 첨가하였다. 반응 종료를 확인 후, 2-프로판올을 첨가하고 반응을 정지시켰다. 용매 제거하고, 잔류물에 포름산 수용액을 첨가하고, pH 3 으로 조절하면 고체가 석출되었다. 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 840 ㎎ 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 318.1

(공정 2) 실시예 화합물 23 의 합성

상기 공정 1 에서 얻어진 (R)-1-(1-아실옥시피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 5 ㎎ 을 DMF 150 ㎕ 에 용해시켰다. 그 용액에 디이소프로필에틸아민 8.26 ㎕, 5,6-디메틸벤조[d]옥사졸-2-아민 3.85 ㎎, HATU 9 ㎎ 을 첨가하였다. 밤새 교반 후, DMSO 850 ㎕ 를 첨가하고, 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 1.2 ㎎ 얻었다.

실시예 24 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 24) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 에서 얻어진 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 100 ㎎ 의 DMF 5 ㎖ 의 용액에 CDI 56 ㎎ 을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 빙랭하 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 73 ㎎ 을 첨가하고, 60 ％ 수소화나트륨 17 ㎎ 을 첨가하였다. 빙랭하 30 분 교반 후, 물을 1 ㎖ 첨가하고 반응을 정지시켰다. 반응 용액을 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매：클로로포름-메탄올) 로 정제함으로써, 표제 화합물을 114 ㎎ 백색 고체로서 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 499.1

(공정 2) 실시예 화합물 24 의 합성

공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 15 ㎎ 을 4N-염산/1,4-디옥산 1.5 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반 후, 이배퍼레이터로 용매 제거하였다. 잔류물에 클로로포름 2 ㎖, 트리에틸아민 21 ㎕ 를 첨가하고 빙랭 후, 염화아크릴 2.4 ㎕ 를 첨가하였다. 3 h 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매 제거 후의 잔류물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 (전개 용매：아세트산에틸：메탄올) 표제 화합물을 6.8 ㎎ 백색 고체로서 얻었다.

실시예 25 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 25) 의 합성

실시예 24 에 준하여, 염화아크릴 대신에 크로톤산클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 26 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 26) 의 합성

실시예 24 에 준하여, 염화아크릴 대신에 3-메틸부트-2-에노일클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 27 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 27) 의 합성

실시예 24 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 28 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 28) 의 합성

실시예 24 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 29 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 29) 의 합성

실시예 24 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-메틸벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 30 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 30) 의 합성

실시예 24 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 31 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(4-클로로페닐)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 31) 의 합성

(공정 1) 5-(4-클로로페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성

실시예 3 의 공정 1 에 준하여 티오펜-2-일보론산 대신에 4-클로로페닐보론산을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 245.1

(공정 2) 실시예 화합물 31 의 합성

실시예 24 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 상기 공정 1 에서 얻어진 5-(4-클로로페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 32 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 32) 의 합성

실시예 24 의 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 15 ㎎ 에 4N-염산/1,4-디옥산 1.5 ㎖ 를 첨가하고, 10 분 교반하였다. 그 후 이배퍼레이터로 용매 제거하고, 톨루엔으로 공비하였다. 잔류물을 DMF 1 ㎖ 에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 13 ㎕ 와 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 3.7 ㎎ 및 HATU 8.4 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 4.2 ㎎ 얻었다.

실시예 33 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 33) 의 합성

실시예 32 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 34 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디에틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 34) 의 합성

실시예 32 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 35 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 35) 의 합성

실시예 32 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 36 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 36) 의 합성

실시예 32 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 37 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피페리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 37) 의 합성

실시예 32 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 38 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 38) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 39 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 39) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-시아노벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 40 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 40) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 41 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 41) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 20 ㎎ 을 THF 1 ㎖ 에 현탁시키고, 교반하 실온에서 CDI 12 ㎎ 을 첨가하였다. 실온하 밤새 교반하고, 5-페닐벤조[d]옥사졸-2-아민 24 ㎎ 을 첨가한 후 빙랭하고, 리튬헥사메틸디실라잔-THF 1.0 M 용액 172 ㎕ 를 적하하였다. 1 시간 교반 후, 아세트산 30 ㎕ 를 첨가하고 반응을 정지시켰다. 용매 제거 후 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 12.8 ㎎ 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 541.1

(공정 2) 실시예 화합물 41 의 합성

상기 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 12.8 ㎎ 에 4N-염산/1,4-디옥산을 1.5 ㎖ 첨가하고 1 시간 교반하였다. 그 후 용매 제거하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물에 클로로포름 1 ㎖, 트리에틸아민 16 ㎕ 를 첨가하고 빙랭하 교반하였다. 용액에 염화아크릴을 1.9 ㎕ 첨가하고 1 시간 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매 제거 후의 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 3.46 ㎎ 얻었다.

실시예 42 (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 42) 의 합성

실시예 41 의 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 5 ㎎ 에 N-염산/1,4-디옥산 1 ㎖ 를 첨가하고 30 분 교반하였다. 그 후 용매 제거하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물을 DMF 1 ㎖ 에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 7.9 ㎕ 와 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 2.2 ㎎ 및 HATU 5.18 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 3.04 ㎎ 얻었다.

실시예 43 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 43) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 32 ㎎ 을 THF 2 ㎖ 에 현탁시키고, 교반하 실온에서 CDI 55 ㎎ 을 첨가하였다. 실온하 밤새 교반하고, 5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민 28 ㎎ 을 첨가한 후 빙랭하고, 리튬헥사메틸디실라잔-THF 1.0 M 용액 183 ㎕ 를 적하하였다. 1 시간 교반 후, 물을 첨가하고 발생한 고체를 여과 채취하였다. 고체를 헥산/아세트산에틸의 혼합 용매로 세정하고, 표제 화합물을 35 ㎎ 담황색 고체로서 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 533.3

(공정 2) 실시예 43 화합물의 합성

상기 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 8 ㎎ 에 디클로로메탄 500 ㎕ 를 첨가하고, 추가로 트리플루오로아세트산 200 ㎕ 첨가하고 30 분 교반하였다. 그 후 용매 제거하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물에 클로로포름 2 ㎖, 트리에틸아민 11 ㎕ 를 첨가하고 빙랭하 교반하였다. 용액에 염화아크릴을 1.2 ㎕ 첨가하고 1 시간 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매 제거 후의 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 1.58 ㎎ 얻었다.

실시예 44 (R,E)-4-아미노-N-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 44) 의 합성

실시예 43 의 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 5 ㎎ 에 디클로로메탄 500 ㎕ 를 첨가하고, 추가로 트리플루오로아세트산 200 ㎕ 첨가하고 30 분 교반하였다. 그 후 용매 제거하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물을 DMF 1 ㎖ 에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 6.5 ㎕ 와 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 1.9 ㎎ 및 HATU 4.3 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 2.88 ㎎ 얻었다.

실시예 45 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 45) 의 합성

(공정 1) tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트 240 ㎎ 을 클로로포름 2 ㎖ 에 용해하고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 290 ㎕, 메탄술포닐클로라이드 130 ㎕ 를 첨가하였다. 빙랭하에서 1 시간 교반한 후, 클로로포름과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 그 잔류물에 국제 공개 WO2007/126841호 팜플렛에 기재되어 있는 방법으로 합성한 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 300 ㎎, 탄산칼륨 570 ㎎, DMA 3 ㎖ 를 첨가하고 100 ℃ 로 가열하고, 11 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 잔류물을 아민 겔 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/아세트산에틸 = 1：1 → 0：1) 표제 화합물을 담황색 고체로서 232 ㎎ 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 417.1

(공정 2) 4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

공정 1 에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 262 ㎎ 을 메탄올 10 ㎖, 트리에틸아민 1 ㎖ 에 용해시켰다. 일산화탄소 분위기로 변환 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄을 51 ㎎ 첨가하고, 80 ℃ 에서 14 시간 가열하였다. 냉각 후, 용액을 용매 제거하고 잔류물에 1,4-디옥산 1 ㎖ 를 첨가하고, 추가로 5N NaOH 수용액 500 ㎕ 를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 교반 후, 2N 염산으로 pH 를 4 로 조정하여 빙랭하고, 물을 첨가하여 석출한 고체를 여과 채취하고, 건조시킴으로써 표제 화합물을 담갈색 고체로서 42 ㎎ 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 335.2

(공정 3) tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성

상기 공정 2 에서 얻어진 4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 42 ㎎ 을 DMF 3 ㎖ 에 용해하고, CDI 24 ㎎ 을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 또한, CDI 4 ㎎ 을 첨가하고 30 분 교반하였다. 용액에 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 42 ㎎ 을 첨가하여 빙랭하고, 수소화나트륨 (60 ％) 10 ㎎ 을 첨가하였다. 1 시간 교반 후, 물로 반응을 정지시키고, 용매 제거하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 34 ㎎ 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 485.2

(공정 4) 실시예 화합물 45 의 합성

상기 공정 3 에서 얻어진 tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 10 ㎎ 에 4N-염산/1,4-디옥산을 1 ㎖ 첨가하고 1 시간 교반하였다. 그 후 용매 제거하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물에 클로로포름 1 ㎖, 트리에틸아민 14 ㎕ 를 첨가하고 빙랭하 교반하였다. 용액에 염화아크릴을 1.7 ㎕ 첨가하고 1 시간 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매 제거 후의 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 0.69 ㎎ 얻었다.

실시예 46 7-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 46) 의 합성

(공정 1) tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성

[화학식 17]

4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 2.00 g, N-Boc-3-하이드록시아제티딘 1.86 g, 트리페닐포스핀 3.75 g 의 테트라하이드로푸란 용액 80 ㎖ 용액에, DEAD 2.3 ㎖ 를 첨가하고, 반응액을 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축, 아세트산에틸로 세정하고, 백색 고체의 표제 화합물 2.55 g 을 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 435.0

(공정 2) tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성

[화학식 18]

상기 공정 1 에서 얻어져 있던, tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트 1.5 g 에 테트라하이드로푸란 6 ㎖ 및 28 ％ 암모니아수 6 ㎖ 를 첨가하고, 반응액을 마이크로 웨이브 반응 장치로 100 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 클로로포름과 물을 첨가하고 유기층을 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 백색 고체의 표제 화합물 1.5 g 을 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 416.0

(공정 3) tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성

상기 공정 2 에서 얻어진, tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트 32 ㎎, 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 20 ㎎, 디아자비시클로운데센 28 ㎕ 를 DMF 1 ㎖ 에 용해시키고, 추가로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 9 ㎎ 을 첨가하고, 일산화탄소 분위기하 80 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 클로로포름과 물로 분배하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매 제거한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/아세트산에틸 = 1/1 → 아세트산에틸/메탄올 = 10/1) 담갈색 고체로서 표제 화합물을 20 ㎎ 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 484.2

(공정 4) 실시예 화합물 46 의 합성

상기 공정 3 에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트 5 ㎎ 에 4N-염산/1,4-디옥산을 1 ㎖ 첨가하고 1 시간 교반하였다. 그 후 용매 제거하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물에 클로로포름 1 ㎖, 트리에틸아민 14 ㎕ 를 첨가하고 빙랭하 교반하였다. 용액에 염화아크릴을 1.7 ㎕ 첨가하고 1 시간 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매 제거 후의 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 2.21 ㎎ 얻었다.

실시예 47 (E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제티딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 47) 의 합성

실시예 46 의 공정 3 에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트 5 ㎎ 에 4N-염산/1,4-디옥산을 1 ㎖ 첨가하고 1 시간 교반하였다. 그 후 용매 제거하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물을 DMF 1 ㎖ 에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 14.4 ㎕ 와 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 4.1 ㎎ 및 HATU 9.4 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 4.67 ㎎ 얻었다.

실시예 48 (R)-7-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 48) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

국제 공개 WO2005/042556호 팜플렛에 기재되어 있는 방법으로 합성한, 4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 5.00 g, (S)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 19.1 g, 탄산세슘 23.5 g 을 아세토니트릴 25 ㎖ 에 현탁시키고, 60 ℃ 에서 3 시간 가열하였다. 냉각 후, 물과 메탄올을 첨가하고 발생한 고체를 여과 채취, 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 5.65 g 얻었다.

(공정 2) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 5 g 에 28 ％ 암모니아수 40 ㎖ 를 첨가하고, 반응액을 마이크로 웨이브 반응 장치로 100 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 빙랭하 1 시간 교반하여 석출한 고체를 여과 채취하고, 냉(冷) 메탄올로 세정하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 3.91 g 얻었다.

(공정 3) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

상기 공정 2 에서 얻어진, tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 93 ㎎, 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 110 ㎎, 디아자비시클로운데센 100 ㎕ 를 DMF 2 ㎖ 에 용해시키고, 추가로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 35 ㎎ 을 첨가하고, 일산화탄소 분위기하 80 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 클로로포름과 물로 분배하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매 제거한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/아세트산에틸 = 1/1 → 아세트산에틸/메탄올 = 10/1) 담갈색 고체로서 표제 화합물을 106 ㎎ 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 498.1

(공정 4) 실시예 화합물 48 의 합성

상기 공정 3 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 20 ㎎ 에 4N-염산/1,4-디옥산을 1 ㎖ 첨가하고 1 시간 교반하였다. 그 후 용매 제거하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물에 클로로포름 2 ㎖, 트리에틸아민 28 ㎕ 를 첨가하고 빙랭하 교반하였다. 용액에 염화아크릴을 3.2 ㎕ 첨가하고 1 시간 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매 제거 후의 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 3.52 ㎎ 얻었다.

실시예 49 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 49) 의 합성

실시예 48 의 공정 3 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 13 ㎎ 에 4N-염산/1,4-디옥산을 1 ㎖ 첨가하고 1 시간 교반하였다. 그 후 용매 제거하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물을 DMF 1 ㎖ 에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 14.4 ㎕ 와 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 4.1 ㎎ 및 HATU 9.6 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 6.66 ㎎ 얻었다.

실시예 50 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 50) 의 합성

실시예 49 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 51 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디에틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 51) 의 합성

실시예 49 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 52 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 52) 의 합성

실시예 49 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 53 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 53) 의 합성

실시예 49 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 54 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피페리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 54) 의 합성

실시예 49 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 55 (R,E)-7-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 55) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

실시예 48 의 공정 3 에 준하여, 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 대신에 5-페닐벤조[d]옥사졸-2-아민을 사용함으로써 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. 물성값：m/z[M＋H]^＋ 540.3

(공정 2) 실시예 화합물 55 의 합성

실시예 48 의 공정 4 에 준하여, 상기 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 56 (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 56) 의 합성

실시예 55 의 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 13 ㎎ 에 4N-염산/1,4-디옥산을 1 ㎖ 첨가하고 1 시간 교반하였다. 그 후 용매 제거하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물을 DMF 1 ㎖ 에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 14.4 ㎕ 와 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 4.1 ㎎ 및 HATU 9.6 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 6.66 ㎎ 얻었다.

실시예 57 (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 57) 의 합성

실시예 56 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 58 (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디에틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 58) 의 합성

실시예 56 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 59 (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 59) 의 합성

실시예 56 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 60 (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 60) 의 합성

실시예 56 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 61 (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피페리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 화합물 61) 의 합성

실시예 56 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신에 (E)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 62 (R,E)-7-(3-((2-(4-(4-(3-(4-아미노-3-(벤조[d]옥사졸-2-일카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)에틸)아미노)-3-옥소프로필)5,5-디플루오로-1,3-디메틸-5H-디피롤로[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]디아자보린인-4-이움-5-우이드 (실시예 화합물 P-1) 의 합성

(공정 1) (E)-4-(4-(2((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피페라진-1-일)부트-2-에논산의 합성

tert-부틸-(2-(피페라진)-1-일)에틸)카바메이트 2 g 을 DMSO 20 ㎖ 에 용해시키고, 트리에틸아민 1.35 ㎖ 를 첨가하였다. 그 용액에 (E)-메틸 4-브로모부트-2-에노에이트를 합계 1.14 ㎖ 실온에서 첨가하였다. 1 시간반 교반 후, 용액을 포화 중조수 중에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조 후, 용매 제거하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제 (전개 용매：클로로포름：메탄올) 하였다. 취득물에 트리에틸아민 10 ㎖, 물 10 ㎖ 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 용매 제거하여 표제 화합물을 등색 아모르퍼스로서 2.05 g 얻었다.

(공정 2) (R,E)-tert-부틸(2-(4-(4-(3-(4-아미노-3-(벤조[d]옥사졸-2-일카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)에틸)카바메이트의 합성

실시예 13 의 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 200 ㎎ 을 클로로포름 3 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 트리플루오로아세트산 1 ㎖ 를 첨가하였다. 1 시간 후 용매 제거하여 아세토니트릴에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하였다. 그 후 용매 제거하여 다시 클로로포름/메탄올에 용해시키고 용매 제거하였다. 그 잔류물을 DMF 5 ㎖ 에 용해하고, 상기 공정 1 에서 얻어진 (E)-4-(4-(2((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피페라진-1-일)부트-2-에논산 176 ㎎ 을 첨가하고, WSC 104 ㎎ 을 첨가하고 교반하였다. 2 시간 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 유기층을 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (전개 용매：클로로포름：메탄올) 표제 화합물을 128.4 ㎎ 얻었다.

(공정 3) (R,E)-4-아미노-1-(1-(4-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-N-(벤조[d]옥사졸-2-일카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성

상기 공정 2 에서 얻어진 (R,E)-tert-부틸(2-(4-(4-(3-(4-아미노-3-(벤조[d]옥사졸-2-일카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)에틸)카바메이트 128 ㎎ 을 클로로포름 2 ㎖ 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1 ㎖ 를 첨가하였다. 10 분 후 반응 용액을 농축하고, 아세토니트릴에 용해시켰다. 트리에틸아민을 첨가하고, 재차 농축하였다. 잔류물을 아민 겔 크로마토그래피 (전개 용매：클로로포름：메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 98.1 ㎎ 을 얻었다.

(공정 4) 실시예 화합물 P-1 의 합성

상기 공정 3 에서 얻어진 (R,E)-4-아미노-1-(1-(4-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-N-(벤조[d]옥사졸-2-일카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 93 ㎎ 을 클로로포름 10 ㎖ 에 용해하고, 7-(2-카르복시에틸)-5,5-디플루오로-1,3-디메틸-5H-디피롤로[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]디아자보린인-4-이움-5-우이드 73 ㎎, HOBt 22 ㎎, WSC 48 ㎎ 을 첨가하였다. 2 시간 교반 후, 반응 용액을 클로로포름과 포화 중조수에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 농축하여 잔류물을 아민 겔 크로마토그래피 (전개 용매：클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물을 98.1 ㎎ 얻었다.

실시예 63 4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-((R)-1-((E)-4-(4-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드)에틸)피페라진-1-일)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 P-2) 의 합성

실시예 62 의 공정 3 에서 얻어진 (R,E)-4-아미노-1-(1-(4-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-N-(벤조[d]옥사졸-2-일카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 3 ㎎ 의 DMF 0.5 ㎖ 용액에 비오틴-NHS (등록상표) 1.5 ㎎, 트리에틸아민 4 ㎕ 를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용액에 DMSO 0.5 ㎖ 를 첨가하고, 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 1.0 ㎎ 얻었다.

실시예 64 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 64) 의 합성

(공정 1) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

합성예 2 에서 얻어진 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 10 g 에 4N-염산/1,4-디옥산 50 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반 후, 이배퍼레이터로 용매 제거하였다. 잔류물에 클로로포름 140 ㎖, 트리에틸아민 25 ㎖ 를 첨가하고 빙랭 후, 염화아크릴 2.23 ㎖ 를 첨가하였다. 1.5 시간 교반 후, 이배퍼레이터로 용매 제거하였다. 잔류물에 pH 3.0 의 포름산 수용액을 첨가하고, 2 시간 교반 후, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물의 백갈색 고체 8.93 g 을 얻었다.

(공정 2) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성

공정 1 에서 얻어진 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 5 ㎎ 을 DMF 150 ㎕ 에 용해시킨 후에, 디이소프로필에틸아민 8.2 ㎕ 와 7-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 4.0 ㎎, HATU 9.0 ㎎ 을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 DMSO 850 ㎕ 를 첨가하고 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 0.36 ㎎ 얻었다.

실시예 65 (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 65) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 에 준하여, (R)-N-Boc-3-피롤리디놀로부터 표제의 유상 화합물을 얻었다.

(공정 2) (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 (공정 2) 에 준하여, 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민과 (R)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 얻었다.

(공정 3) (S)-1-(3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성

공정 2 에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 500 ㎎ 에 클로로포름 5 ㎖ 와 트리플루오로아세트산 1.7 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반 후, 이배퍼레이터로 용매 제거하였다. 잔류물에 클로로포름 12 ㎖, 트리에틸아민 810 ㎕ 를 첨가하고 빙랭 후, 염화아크릴 89 ㎕ 를 첨가하였다. 30 분 교반 후 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매 제거 후의 잔류물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 (전개 용매：아세트산에틸：메탄올) 표제 화합물 350 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.

(공정 4) (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성

공정 3 에서 얻어진 (S)-1-(3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 20 ㎎ 을 DMF 520 ㎖ 에 용해시키고, 벤조[d]옥사졸-2-아민 13 ㎎, PdCl₂(PPh3)₂ 3.65 ㎎, DBU 23 ㎕ 를 첨가하고, 일산화탄소 분위기하 120 도에서 2 h 교반한 후에, 이배퍼레이터로 용매 제거하였다. 잔류물에 DMSO 를 첨가하고 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 1.9 ㎎ 얻었다.

실시예 66 1-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 66) 의 합성

(공정 1) tert-부틸 3-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 (공정 2) 에 준하여, 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 300 ㎎ 과 tert-부틸 3-(브로모메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 396 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 464 ㎎ 얻었다.

(공정 2) 1-(3-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성

실시예 65 의 공정 3 에 준하여, 공정 1 에서 얻어진 tert-부틸 3-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 464 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 274 ㎎ 얻었다.

(공정 3) 1-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성

실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 공정 2 에서 얻어진 1-(3-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 10 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 3.2 ㎎ 얻었다.

실시예 67 1-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 67) 의 합성

(공정 1) tert-부틸 3-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 (공정 2) 에 준하여, 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 300 ㎎ 과 tert-부틸 3-(브로모메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 416 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 375 ㎎ 얻었다.

(공정 2) 1-(3-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성

실시예 65 의 공정 3 에 준하여, 공정 1 에서 얻어진 tert-부틸-3-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 375 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 228 ㎎ 얻었다.

(공정 3) 1-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성

실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 공정 2 에서 얻어진 1-(3-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 10 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 1.4 ㎎ 얻었다.

실시예 68 1-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 68) 의 합성

(공정 1) tert-부틸 4-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 (공정 2) 에 준하여, 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 100 ㎎ 과 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 130 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 120 ㎎ 얻었다.

(공정 2) 1-(4-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성

실시예 65 의 공정 3 에 준하여, 공정 1 에서 얻어진 tert-부틸 4-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 120 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 85 ㎎ 얻었다.

(공정 3) 1-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성

실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 공정 2 에서 얻어진 1-(4-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 10 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 3.12 ㎎ 얻었다.

실시예 69 1-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 69) 의 합성

(공정 1) tert-부틸 4-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 (공정 2) 에 준하여, 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민과 tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 얻었다.

(공정 2) 1-(4-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성

실시예 65 의 공정 3 에 준하여, 공정 1 에서 얻어진 tert-부틸 4-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 얻었다.

(공정 3) 1-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성

실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 공정 3 에서 얻어진 1-(4-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 10 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 2.4 ㎎ 얻었다.

실시예 70 1-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 70) 의 합성

(공정 1) tert-부틸 3-((메틸술포닐옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 에 준하여, tert-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 표제의 유상 화합물을 얻었다.

(공정 2) tert-부틸 3-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 (공정 2) 에 준하여, 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 200 ㎎ 과 공정 1 에서 얻어진 tert-부틸 3-((메틸술포닐옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 얻었다.

(공정 3) 1-(3-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)프로필-2-엔-1-온의 합성

실시예 65 의 공정 3 에 준하여, 공정 2 에서 얻어진 tert-부틸 3-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 얻었다.

(공정 4) 1-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성

실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 공정 3 에서 얻어진 1-(3-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)프로필-2-엔-1-온 10 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 2.44 ㎎ 얻었다.

실시예 71 1-((1S,4S)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 71) 의 합성

(공정 1) (1R,4R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실메탄술포네이트의 합성

합성예 3 에 준하여, tert-부틸(1R,4R)-4-시클로헥실카바메이트 500 ㎎ 으로부터 표제의 유상 화합물을 780 ㎎ 얻었다.

(공정 2) tert-부틸 ((1S,4S)-4-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실카바메이트의 합성

합성예 3 (공정 2) 에 준하여, 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 630 ㎎ 과 공정 1 에서 얻어진 (1R,4R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실메탄술포네이트 780 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 614 ㎎ 얻었다.

(공정 3) N-((1S,4S)-4-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)아크릴아미드의 합성

실시예 65 의 공정 3 에 준하여, 공정 2 에서 얻어진 tert-부틸((1S,4S)-4-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실카바메이트 200 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 137 ㎎ 얻었다.

(공정 4) 1-((1S,4S)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성

실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 공정 3 에서 얻어진 N-((1S,4S)-4-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)아크릴아미드 10 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 2.08 ㎎ 얻었다.

실시예 72 1-((1R,4R)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 72) 의 합성

(공정 1) (1S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실메탄술포네이트의 합성

합성예 3 에 준하여, tert-부틸(1S,4S)-4-시클로헥실카바메이트 500 ㎎ 으로부터 표제의 유상 화합물을 704 ㎎ 얻었다.

(공정 2) tert-부틸 ((1R,4R)-4-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실카바메이트의 합성

합성예 3 (공정 2) 에 준하여, 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 570 ㎎ 과 공정 1 에서 얻어진 (1S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실메탄술포네이트 704 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 375 ㎎ 얻었다.

(공정 3) N-((1R,4R)-4-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)아크릴아미드의 합성

실시예 65 의 공정 3 에 준하여, 공정 2 에서 얻어진 tert-부틸((1R,4R)-4-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실카바메이트 200 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 90 ㎎ 얻었다.

실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 공정 3 에서 얻어진 N-((1S,4S)-4-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)아크릴아미드 10 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 3.43 ㎎ 얻었다.

실시예 73 (S,E)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 73) 의 합성

(공정 1) (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(벤조[d]옥사졸-2-일카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 실시예 65 의 공정 2 에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 얻었다.

(공정 2) (S,E)-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성

실시예 32 에 준하여, 공정 1 에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(벤조[d]옥사졸-2-일카바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 20 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 13.8 ㎎ 얻었다.

실시예 74 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 74) 의 합성

(공정 1) tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 에 준하여, tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트 500 ㎎ 으로부터 표제의 유상 화합물을 774 ㎎ 얻었다.

(공정 2) tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 (공정 2) 에 준하여, 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 670 ㎎ 과 공정 1 에서 얻어진 tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 774 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 690 ㎎ 얻었다.

(공정 3) 1-(3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)프로필-2-엔-1-온의 합성

실시예 65 의 공정 3 에 준하여, 공정 2 에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 200 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 129 ㎎ 얻었다.

(공정 4) 1-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성

실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 공정 3 에서 얻어진 1-(3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)프로필-2-엔-1-온으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 얻었다.

실시예 75 1-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 75) 의 합성

(공정 1) 실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 실시예 70 의 공정 3 에서 얻어진 1-(3-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)프로필-2-엔-1-온 10 ㎎ 과 5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-아민 5.2 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 3.36 ㎎ 얻었다.

실시예 76 1-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 76) 의 합성

(공정 1) 실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 실시예 70 의 공정 3 에서 얻어진 1-(3-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)프로필-2-엔-1-온 10 ㎎ 과 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 5.2 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 3.76 ㎎ 얻었다.

실시예 77 1-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 77) 의 합성

(공정 1) 실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 실시예 68 의 공정 2 에서 얻어진 1-(4-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 10 ㎎ 과 5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-아민 4.8 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 6.37 ㎎ 얻었다.

실시예 78 1-((1S,4S)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 78) 의 합성

(공정 1) 실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 실시예 72 의 공정 3 에서 얻어진 N-((1S,4S)-4-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)아크릴아미드 10 ㎎ 과 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 5.2 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 1.93 ㎎ 얻었다.

실시예 79 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 79) 의 합성

(공정 1) 실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 실시예 74 의 공정 3 에서 얻어진 1-(3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)프로필-2-엔-1-온 10 ㎎ 과 5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-아민 4.8 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 2.21 ㎎ 얻었다.

실시예 80 1-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 80) 의 합성

(공정 1) 실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 실시예 68 의 공정 2 에서 얻어진 1-(4-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 10 ㎎ 과 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 5.2 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 4.30 ㎎ 얻었다.

실시예 81 1-((1S,4S)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 81) 의 합성

(공정 1) 실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 실시예 72 의 공정 3 에서 얻어진 N-((1S,4S)-4-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)아크릴아미드 10 ㎎ 과 5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-아민 4.8 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 2.91 ㎎ 얻었다.

실시예 82 1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 82) 의 합성

(공정 1) tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 에 준하여 N-Boc-3-피롤리디놀로부터 표제의 유상 화합물을 얻었다.

(공정 2) tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

실시예 65 (공정 2) 에 준하여 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 얻었다.

(공정 3) 1-(3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성

실시예 65 의 공정 3 에 준하여, 공정 2 에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

(공정 4) 1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성

실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 공정 3 에서 얻어진 1-(3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤로피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 10 ㎎ 으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 3.9 ㎎ 얻었다.

실시예 83 1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 83) 의 합성

(공정 1) 실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 실시예 82 의 공정 3 에서 얻어진 1-(3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤로피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 10 ㎎ 과 5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-아민 4.8 ㎎ 으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 4.09 ㎎ 얻었다.

실시예 84 1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 84) 의 합성

(공정 1) 실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 실시예 82 의 공정 3 에서 얻어진 1-(3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤로피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 10 ㎎ 과 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 5.2 ㎎ 으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 3.47 ㎎ 얻었다.

실시예 85 1-(3-아크릴아미도프로필)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 85) 의 합성

(공정 1) tert-부틸 (3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)카르복실레이트의 합성

합성예 3 (공정 2) 에 준하여, 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 200 ㎎ 과 tert-부틸 (3-브로모프로필)카르복실레이트 273 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 223 ㎎ 얻었다.

(공정 2) N-(3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)아크릴아미드

실시예 65 의 공정 3 에 준하여, 공정 1 에서 얻어진 tert-부틸 (3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)카르복실레이트 240 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체 125 ㎎ 을 얻었다.

(공정 3) 1-(3-아크릴아미도프로필)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성

실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 공정 3 에서 얻어진 N-(3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)아크릴아미드 10 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 3.2 ㎎ 얻었다.

실시예 86 1-(2-아크릴아미도에틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 화합물 86) 의 합성

(공정 1) tert-부틸 (2-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)카르복실레이트의 합성

합성예 3 (공정 2) 에 준하여, 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 200 ㎎ 과 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르복실레이트 257 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체를 239 ㎎ 얻었다.

(공정 2) N-(2-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)아크릴아미드

실시예 65 의 공정 3 에 준하여, 공정 1 에서 얻어진 tert-부틸(2-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)카르복실레이트 239 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 담황색 고체 140 ㎎ 을 얻었다.

(공정 3) 1-(2-아크릴아미도에틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성

실시예 65 의 공정 4 에 준하여, 공정 2 에서 얻어진 N-(2-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)아크릴아미드 10 ㎎ 으로부터 표제 화합물의 백색 고체를 1.8 ㎎ 얻었다.

비교예 1 (R)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (비교예 화합물 1) 의 합성

국제 공개 WO2008/121742호 팜플렛의 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

이하, 실시예 화합물 및 비교예 화합물 1 의 구조식 및 물성값을 표 1 ∼ 표 44 에 나타낸다.

시험예 1 BTK 저해 활성 (in vitro) 의 측정

BTK 키나아제 활성에 대한 화합물의 인비트로에서의 저해 활성 측정법의 조건 설정에 있어서, 퍼킨 엘머사의 LabChip (등록상표) 시리즈 시약 소모품 가격표에 FL-Peptide 2 가 BTK 키나아제 활성 측정에 있어서 기질 펩티드로서 대응하고 있는 것이 기재되어 있었으므로, FL-Peptide 2 를 기질에 사용하였다. 시험에 사용한 정제 리콤비넌트 인간 BTK 단백질은 카르나 바이오사이언스사로부터 구입하였다.

화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 본 발명 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 로 단계 희석하였다. 다음으로, 키나아제 반응용 완충액 (20 mM HEPES (pH 7.5), 2 mM dithiotheitol, 0.01 ％ Triton X-100) 중에 BTK 단백질, 기질 펩티드 (최종 농도는 1 μM), 염화마그네슘 (최종 농도는 10 mM), ATP (최종 농도는 45 μM) 와 본 발명 화합물 DMSO 용액 (DMSO 의 최종 농도는 5 ％) 을 첨가하여 25 ℃ 에서 40 분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 실시하였다. 거기에 최종 농도 30 mM 이 되도록 EDTA 를 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 마지막으로, LabChip EZ Reader II (퍼킨 엘머사) 로 인산화되지 않았던 기질 펩티드 (S) 와 인산화된 펩티드 (P) 를 마이크로 유로 캐필러리 전기 영동에 의해 분리·검출하였다. S 와 P 각각의 피크의 높이로부터 인산화 반응량을 구하고, 인산화 반응을 50 ％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50 값 (nM) 으로 정의하고 이하의 표에 나타내었다.

이 시험 결과로부터, 본 발명 화합물은 in vitro 에서 BTK 저해 활성을 갖는 것이 분명해졌다.

시험예 2 EGFR 키나아제 저해 활성과 비교한 BTK 저해 선택성 (in vitro)

1) BTK 저해 활성 측정

시험예 1 과 동일하게 하여, BTK 저해 활성을 측정하였다.

2) EGFR 저해 활성 측정

EGFR 키나아제 활성에 대한 화합물의 인비트로에서의 저해 활성 측정법의 조건 설정에 있어서, 퍼킨 엘머사의 LabChip (등록상표) 시리즈 시약 소모품 가격표에 FL-Peptide 22 가 EGFR 키나아제 활성 측정에 있어서 기질 펩티드로서 대응하고 있는 것이 기재되어 있었으므로, 그 아미노산 배열을 참고로 하여 비오틴화 펩티드 (Biotin-EEPLYWSFPAKKK) 를 제조하였다. 시험에 사용한 정제 리콤비넌트 인간 EGFR 단백질은 카르나 바이오사이언스사로부터 구입하였다.

화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 본 발명 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 로 단계 희석하였다. 다음으로, 키나아제 반응용 완충액 (20 mM HEPES (pH 7.5), 2 mM dithiotheitol, 0.01 ％ TritonX-100) 중에 EGFR 단백질, 기질 펩티드 (최종 농도는 250 nM), 염화마그네슘 (최종 농도는 10 mM), 염화망간 (최종 농도는 10 mM), ATP (최종 농도는 1.5 μM) 와 본 발명 화합물 DMSO 용액 (DMSO 의 최종 농도는 2.5 ％) 을 첨가하여 25 ℃ 로 120 분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 실시하였다. 거기에 최종 농도 24 mM 이 되도록 EDTA 를 첨가함으로써 반응을 정지시킨 후, Eu 라벨화 항인산화 티로신 항체 PT66 (퍼킨 엘머사) 과 SureLight APC-SA (퍼킨 엘머사) 를 포함하는 검출액을 첨가하고 실온에서 2 시간 이상 정치하였다. 마지막으로, PHERAstar FS (BMG LABTECH 사) 로 파장 337 ㎚ 의 여기 광 조사시에 있어서의 형광량을 620 ㎚ 와 665 ㎚ 의 2 파장으로 측정하였다. 2 파장의 형광량비로부터 인산화 반응량을 구하고, 인산화 반응을 50 ％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50 값 (nM) 으로 정의하였다.

3) BTK 저해 선택성

상기 1) 및 2) 에서 얻어진 결과를 기초로, 「EGFR 저해 활성 IC50 값 (nM)/BTK 저해 활성 IC50 값 (nM)」 을 산출함으로써, 피검화합물의 BTK 저해 선택성을 확인하였다.

이 시험 결과로부터, in vitro 에 있어서 본 발명 화합물의 EGFR 키나아제에 대한 BTK 저해 선택성은, 비교예 화합물 1 과 비교하여 약 7.5 배 이상이며, 본 발명 화합물은 우수한 BTK 저해 선택성을 갖는 것이 분명해졌다. 이 결과로부터, 본 발명 화합물은, 이미 알려진 BTK 저해제보다 부작용이 경감될 수 있는 것이 나타났다.

시험예 3 BTK 및 EGFR 발현 세포주에 대한 증식 억제 활성 측정 시험 (in vitro) 및 그 선택성의 비교

BTK 를 발현하고 있는 미만성 대세포형 B 세포성 림프종주인 TMD8 세포는, 10 ％ 우태아 혈청을 포함하는 RPMI1640 배지 (라이프 테크놀로지스사 제조) 중에 현탁시켰다. EGFR 과잉 발현·고활성화 인간류 상피암 세포주인 A431 세포는, 10 ％ 우태아 혈청을 포함하는 DMEM, high glucose 배지 (라이프 테크놀로지스사 제조) 중에 현탁시켰다. 세포 현탁액을, 384 웰 평저 (平底) 마이크로 플레이트의 각 웰에 파종하고, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37 ℃ 에서 1 일 배양하였다. 본 발명 화합물 및 비교예 화합물 1 을 DMSO 에 용해하고, DMSO 를 사용하여 피검화합물을 최종 농도의 500 배의 농도가 되도록 희석하였다. 피검화합물의 DMSO 용액을 각 세포의 현탁에 사용한 배지로 희석하고, 이것을 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 DMSO 의 최종 농도가 0.2 ％ 가 되도록 첨가하고, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37 ℃ 에서 추가로 3 일 배양하였다. 화합물 첨가 전 및 화합물 존재하에서의 3 일간 배양 후의 세포수 계측은 셀 타이터 글로 (프로메가사 제조) 를 사용하여, 프로메가사가 권장하는 프로토콜에 기초하여 실시하였다. 이하의 식으로부터 증식 저해율을 산출하고, 50 ％ 저해하는 피검화합물의 농도 (GI50 (nM)) 를 구하였다.

증식 저해율 (％) = (C － T)/(C － C0) × 100

T：피검화합물을 첨가한 웰의 발광 강도

C：피검화합물을 첨가하지 않은 웰의 발광 강도

C0：피검화합물 첨가 전에 측정한 웰의 발광 강도

EGFR 증식 시그널에 의존한 A431 세포에 대한 세포 증식 억제 활성과 BTK 시그널에 증식이 의존한 TMD8 세포에 대한 세포 증식 억제 활성을 비교하면, 세포 레벨에서의 각각의 키나아제의 영향을 평가할 수 있다. 즉 「A431 세포 증식 저해율/TMD8 세포 증식 저해율」 을 산출하고 그 값이 클수록 세포에 있어서 EGFR 에 대한 BTK 의 선택성이 높은 것으로 생각된다. 표 49 및 표 50 에 「A431 세포 증식 저해율/TMD8 세포 증식 저해율」 의 값을 나타내었다.

이 시험 결과로부터, in vitro 에서의 세포 증식 저해율에 있어서의 본 발명 화합물의 EGFR 키나아제에 대한 BTK 저해 선택성은, 비교예 화합물 1 과 비교하여 약 8.5 배 이상이며, 본 발명 화합물은 키나아제뿐만 아니라, 세포에 있어서도 우수한 BTK 저해 선택성을 갖는 것이 분명해졌다. 이 결과로부터, 본 발명 화합물은, 이미 알려진 BTK 저해제보다 부작용이 경감될 수 있는 것이 나타났다.

시험예 4 항종양 효과와 체중 변화율의 평가

인간 B 세포 림프종 유래 세포주 TMD8 을 SCID 마우스의 피하에 이식하고, 생착한 종양의 체적이 100 ∼ 200 ㎣ 가 된 시점에서, 각 군의 종양 체적이 균일해지도록, 무작위 층별화법에 의해 1 군 5 마리로 군 분류하고 (1 일째), 경구 투약을 개시하였다. 그룹 1：비교예 화합물 1 (100 ㎎/㎏) 을 1 일 1 회 경구 투여, 그룹 2：본 발명 화합물 (실시예 화합물 13) (50 ㎎/㎏) 을 1 일 1 회 경구 투여, 그룹 3：본 발명 화합물 (실시예 화합물 12) (50 ㎎/㎏) 을 1 일 1 회 경구 투여, 그룹 4：본 발명 화합물 (실시예 화합물 6) (50 ㎎/㎏) 을 1 일 1 회 경구 투여하였다. 약제 투여에 있어서의 항종양 효과를 비교하기 위해서, 종양의 증식 비율로서 군 분류시의 종양 체적을 1 로 한 상대 종양 체적 (RTV；Relative Tumor Volume) 을 이하의 식에 따라 구하였다.

RTV = (종양 체적 측정일의 종양 체적)/(군 분류시의 종양 체적)

컨트롤군 및 화합물 투여군 (그룹 1 ∼ 4) 의 투여 후 17 일째의 평균 RTV 를 표 51 에 기재하였다.

약제 투여에 의한 전신 독성을 나타내는 지표로서, 체중 변화율 (BWC；Body Weight Change) 을 사용하였다. BWC 는, 이하의 식에 따라 산출하고, 평균 BWC 값을 표 38 에 나타내었다.

(수 1)

BWC (％) = ([(체중 계측일의 마우스 체중) － (군 분류시의 마우스 체중)] / (군 분류시의 마우스 체중)) × 100

결과, 본 발명 화합물은 50 ㎎/㎏ 투여군에 있어서, 비교예 화합물 1 을 100 ㎎/㎏ 투여한 군과 동등 또는 그 이상의 높은 항종양 효과를 나타내었다. 또, 이들 화합물 투여군에 있어서 체중 감소 등의 독성은 확인되지 않았다.

따라서, 본 발명 화합물은 비교예 화합물 1 에 비해 저용량으로 우수한 항종양 효과를 나타내고, 또한, 안전성이 높은 화합물인 것이 분명해졌다.

시험예 5 본 발명 화합물의 반복 투여에 의한 SD 래트의 체중에 미치는 영향 (in vivo)

비교예 화합물 1 및 본 발명 화합물을 사용하여 2 주간 반복 투여에 의한 SD 래트의 체중 증가에 대한 영향을 용매 투여군과 비교하였다. 각 군의 평균 체중이 거의 균일해지도록, 무작위 층별화법에 의해 각 군 4 마리로 하여 이하와 같이 군 분류하였다 (1 일째).

그룹 1： 비교예 화합물 1 (280 ㎎/㎏) 을 1 일 1 회 경구 투여, 그룹 2：본 발명 화합물 (실시예 화합물 12) (750 ㎎/㎏) 을 1 일 1 회 경구 투여, 그룹 3：본 발명 화합물 (실시예 화합물 13) (750 ㎎/㎏) 을 1 일 1 회 경구 투여하였다.

약제 투여에 의한 전신 독성을 나타내는 지표로서, 체중 변화율 (BWC；Body Weight Change) 을 사용하였다. BWC 는, 이하의 식에 따라 산출하였다.

BWC (％) = ([(투여 14 일째의 래트 체중) － (군 분류시의 래트 체중)] / (군 분류시의 래트 체중)) × 100

용매 투여군의 BWC 를 1 로 했을 때의 각 화합물 투여군의 상대 체중 변화율을 이하의 식에 따라 산출하고, 표 52 에 나타내었다.

상대 체중 변화율 (％) = (화합물 투여군의 BWC) / (용매 투여군의 BWC) × 100

이 결과, 비교예 화합물 1 투여군인 그룹 1 은 용매 투여군과 비교하여 래트의 체중 증가폭이 조금 증가하였던 것에 반해, 본 발명 화합물 투여군인 그룹 2 및 3 은, 비교예 화합물 1 의 2.5 배 이상의 양 (AUC_0- ₂₄ (㎛：hr) 에서는 약 5 배량) 을 투여하고 있음에도 불구하고 래트의 체중 증가에 거의 영향을 미치지 않았다. 또, 그룹 1 에서는 연변 (軟便) 을 발증하는 개체가 확인되었지만, 그룹 2 및 3 에서는 확인되지 않았다. 따라서 본 발명 화합물은, 비교예 화합물 1 보다 훨씬 폭로량이 높음에도 불구하고 부작용이 낮다는 우수한 효과를 갖는다.

이상과 같이, 본 발명 화합물군은, 비교예 화합물 1 과 비교하여 독성이 경감한 우수한 프로파일을 갖는 화합물인 것이 분명해졌다.

시험예 6 형광 라벨 화합물을 사용한 BTK 라벨에 의한 검출 (in vitro)

인간 B 세포 림프종 유래 세포주 Ramos 를 10 ％ 우혈청 함유 RPMI 1640 배지로 현탁 후, 2.0 × 10⁶ (cells/well) 농도로 배양 플레이트에 파종하고, 24 시간 37 ℃ 의 CO₂ 인큐베이터 (SANYO) 내에서 배양하였다. 실시예 화합물 P-1 또는 비교예 화합물 1 의 형광 라벨 화합물 (PCI-33380, 비특허문헌 2) (10 mM 스톡) 을 DMSO 로 각각 희석하고, 세포를 파종한 플레이트에 첨가하고, 1 시간 CO₂ 인큐베이터 내에서 배양하였다. 그 후, 세포를 회수하고, 세포 펠릿에 50 ㎕ (1 × 프로테아제 저해제 (Roche), 1 × 포스포타아제 칵테일 저해제 (Sigma) 를 포함하는 세포 추출액 (NP-40；in vitrogen)) 을 첨가하고, 10 분 빙상 (氷上) 에서 정치하였다. 회수한 세포 추출액 중의 단백질 양을 DC protein assay (Biorad) 로 정량하고, 레인당 20 μg 의 단백질을 SDS-농도 구배 겔 (4-20 ％) (와코 쥰야쿠) 에 어플라이하고, 영동 후, Molecular Dynamics Typhoon Scanner (GE 헬스케어) 를 사용하여 영동 겔의 화상을 취입하였다. 그 후, i-Blot (in vitrogen) 를 사용하여 웨스턴 블롯을 실시하고, BTK 항체 (Abcam) 를 사용하여 LAS4000 (GE 헬스케어) 으로 BTK 단백을 검출하였다 (도 1).

도 1 에 나타내는 바와 같이, 본 발명에 관련된 프로브는, in vitro 시험에 있어서 BTK 를 검출하는 유용한 툴인 것이 분명해졌다.

Claims

하기 일반식 (I)
[화학식 1]

(식 중, A 는, -(CH₂)_n-X-, -(CH₂)_m-NH-, 또는 -(C3-C7 시클로알킬렌)-NH- 를 나타내고；
n 은, 0 내지 2 의 정수를 나타내고；
m 은, 1 내지 4 의 정수를 나타내고；
X 는, 함질소 C3-C5 헤테로시클로알킬렌을 나타내고；
Y 는, -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 을 나타내고；
W 및 Z 는, 각각 독립적으로 N 또는 CH 를 나타내고；
R₁ 은, 아미노기를 나타내고；
R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 치환 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 황 원자를 1 개 포함하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리형기, 또는 시아노기를 나타내고;
Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,
R₄, R₅, 및 R₆ 이, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기, 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기로 치환되어 있는 C1-C6 알킬기이고, 상기 2 개의 C1-C6 알킬기는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 ∼ 8 원자 고리의 헤테로시클로알킬기를 형성해도 되고；
Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,
R₇ 이, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이다)로 나타내는, 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
일반식 (I) 중,
A 가 -(CH₂)_n-X- 이고；
n 이 0 인, 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
일반식 (I) 중,
A 가 -(CH₂)_n-X- 이고；
n 이 0 이고；
X 가 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 또는 피페리디닐렌인, 화합물 또는 그 염.
삭제
제 1 항에 있어서,
일반식 (I) 중,
A 가 -(CH₂)_n-X- 이고；
n 이 0 이고；
X 가, 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고；
Z 가 N 일 때, W 가 N 이고, Z 가 CH 일 때, W 가 N 또는 CH 이고；
R₂ 및 R₃ 의 일방이, 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 치환 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 황 원자를 1 개 포함하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리형기, 또는 시아노기이고；
Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,
R₇ 이, 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기인, 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
일반식 (I) 중,
A 가 -(CH₂)_n-X- 이고；
n 이 0 이고；
X 가, 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고；
Z 가 N 일 때, W 가 N 이고, Z 가 CH 일 때, W 가 N 또는 CH 이고；
R₂ 및 R₃ 의 일방이, 수소 원자 또는 메틸기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시기, 페닐기, 4-클로로페닐기, 2-티에닐기, 또는 시아노기이고；
Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,
R₄, R₅ 및 R₆ 이, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 1-피페리디닐메틸기, 또는 1-피롤리디닐메틸기이고；
Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,
R₇ 이 메틸기인, 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
일반식 (I) 중,
A 가 -(CH₂)_n-X- 이고；
n 이 0 이고；
R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 메틸기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 메톡시에틸기, 페닐기, 2-티에닐기, 또는 시아노기이고,
(1) Z 가 N 이고, W 가 N 인 경우,
X 가 1,3-피페리디닐렌이고,
Y 가 비닐기이고,
(2) Z 가 CH 이고, W 가 N 인 경우,
X 가 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고,
Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,
R₄, R₅ 및 R₆ 이, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 1-피페리디닐메틸기, 또는 1-피롤리디닐메틸기이고,
Y 가 -C≡C-(R₇) 인 경우,
R₇ 이 메틸기이고,
(3) Z 가 CH 이고, W 가 CH 인 경우,
X 가 1,3-아제티디닐렌, 또는 1,3-피롤리디닐렌이고,
Y 가 -C((R₄)=C(R₅)(R₆) 이고,
R₄, R₅ 및 R₆ 이, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 1-피페리디닐메틸기 또는 1-피롤리디닐메틸기인, 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
일반식 (I) 중,
A 가 -(CH₂)_n-X- 이고；
n 이 0 이고；
X 가 1,3-피페리디닐렌이고；
Y 가 비닐기이고；
Z 가 CH 이고；
W 가 N 이고；
R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 시아노기인, 화합물 또는 그 염.
다음의 (1) ∼ (86) 중 어느 것에 기재된 화합물 또는 그 염.
(1) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(2) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(3) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(4) (R)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(5) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(6) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(7) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(8) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(9) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(10) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(11) (R)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(12) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(13) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(14) (R,E)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(15) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(16) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(17) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디에틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(18) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(19) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(20) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피페리딘-1-일)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(21) (R,E)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(22) (R)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(23) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5,6-디메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(24) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(25) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(26) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(27) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(28) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(29) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(30) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(31) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(4-클로로페닐)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(32) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(33) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(34) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디에틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(35) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(36) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(37) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피페리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(38) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(39) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(40) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(41) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(42) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(43) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(44) (R,E)-4-아미노-N-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(45) 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드,
(46) 7-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
(47) (E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제티딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
(48) (R)-7-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
(49) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
(50) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
(51) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디에틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
(52) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
(53) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
(54) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피페리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
(55) (R)-7-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
(56) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
(57) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
(58) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디에틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
(59) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
(60) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
(61) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피페리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
(64) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(65) (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(66) 1-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(67) 1-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(68) 1-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(69) 1-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(70) 1-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(71) 1-((1S,4S)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(72) 1-((1R,4R)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(73) (S,E)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(74) 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(75) 1-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(76) 1-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)메틸)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(77) 1-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(78) 1-((1S,4S)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(79) 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(80) 1-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(81) 1-((1S,4S)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(82) 1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(83) 1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(84) 1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(85) 1-(3-아크릴아미도프로필)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
(86) 1-(2-아크릴아미도에틸)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 검출 가능한 라벨 또는 친화성 태그 및 링커를 구비하는 프로브로서, 상기 링커는 하기 식
및

로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖고,
상기 라벨 또는 친화성 태그는, BODIPY (등록상표) FL, BODIPY (등록상표) R6G, BODIPY (등록상표) TMR, BODIPY (등록상표) 581/591, BODIPY (등록상표) TR 또는 비오틴이고,
상기 링커는 상기 화합물과 상기 라벨 또는 태그를 연결하고 있는 프로브.
삭제
삭제
제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 항종양제.
제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
종양 치료를 위한 화합물 또는 그 염.
제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
항종양제 제조를 위한, 화합물 또는 그 염.
삭제