BR112019020840A2

BR112019020840A2 - sais farmacêuticos, formas físicas e composições de inibidores da pirrolopirimidina quinase e métodos de produção dos mesmos

Info

Publication number: BR112019020840A2
Application number: BR112019020840A
Authority: BR
Inventors: Weng Bojie; Liu Jia; Wu Jian; Dai Kongen; Mao Long; Xu Wanhong; Xu Xiao; Wang Xiaobo; Mo Xiaopeng; Chen Yile; Bao Yimei; Hua Yuning
Original assignee: Acea Therapeutics Inc; Hangzhou Acea Pharmaceutical Res Co Ltd; Zhejiang Acea Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2017-04-07
Filing date: 2017-04-07
Publication date: 2020-04-28
Also published as: JP2020516682A; EP3606925A1; TW201841641A; TWI805575B; CA3059072A1; WO2018184206A1; CN111212837A; AU2017408099A1; US20210300931A1; AU2017408099A2; US11498922B2

Abstract

a presente invenção refere-se a métodos para produzir determinados derivados de pirrolopirimidina os quais são úteis no tratamento de transtornos proliferativos e outras doenças relacionadas à desregulação de quinase (tais como, mas não limitados a, egfr (incluindo her), alk, pdgfr, blk , bmx/etk, btk, flt3 (d835y), itk, jak1, jak2, jak3, tec e txk) e/ou as respectivas vias, sais, polimorfos e formas amorfas dos ditos compostos, intermediários sintéticos para a preparação dos ditos compostos e composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos e métodos para produzir tais composições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SAIS FARMACÊUTICOS, FORMAS FÍSICAS E COMPOSIÇÕES DE INIBIDORES DA PIRROLOPIRIMIDINA QUINASE E MÉTODOS DE PRODUÇÃO DOS MESMOS.

Campo Técnico [0001] São descritos aqui métodos para a preparação de determinados compostos de pirrolopirimidina que são úteis para o tratamento de transtornos proliferativos e outras doenças relacionadas à desregulação de quinase (tais como, porém sem limitações, EGFR (incluindo HER), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3 (D835Y), ITK, JAK1, JAK2, TEC e TXK) e/ou as respectivas vias. Também são descritas aqui determinadas formas de sal e as formas físicas dos ditos compostos de pirrolopirimidina, composições farmacêuticas estabilizadas que compreendem os ditos compostos de pirrolopirimidina e processos para a preparação de tais composições e intermediários úteis na preparação dos compostos de pirrolopirimidina.

Antecedentes da Técnica [0002] Determinados compostos de pirrolopirimidina são moduladores de quinases de proteína e são, portanto, úteis em doenças mediadas por quinase de proteína, incluindo câncer e inflamação crônica. Uma quinase de interesse particular é o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR; ErbB-1; HER1 em seres humanos). Esta quinase é um membro da família ErbB de receptores, uma subfamília de quatro receptores de tirosina quinases estreitamente relacionados: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) e Her 4 (ErbB-4). O EGFR é reportadamente desregulado na maioria dos tipos de tumores sólidos, tais como câncer de pulmão, câncer de mama e tumores cerebrais. A resistência a terapias conhecidas se desenvolve em virtude da presença de uma mutação T790M, a qual é o guardião do

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EGFR. Determinados compostos de pirrolopirimidina mostram inibição seletiva do inibidor de EGFR com a mutação T790M em relação ao EGFR de tipo selvagem. É desejável desenvolver um inibidor de EGFR mais eficiente que terá como alvo substancialmente o EGFR mutante em relação à proteína de tipo selvagem. Outras proteínas quinases que são alvos úteis para produtos farmacêuticos de pequenas moléculas incluem tirosina quinase linfoide B (BLK), quinase Janus 1 (JAK1), quinase de medula óssea no cromossomo X (BMX/ETK), tirosina quinase de Bruton (BTK), quinase Janus 2 (JAK2), quinase Janus 3 (JAK3), tirosina quinase expressa em carcinoma hepatocelular (TEC), quinase de linfócitos em repouso (TXK, também conhecida como RLK), tirosina quinase 3 de tipo FMS (FLT3) e FLT3 (D835Y). Tais compostos são descritos na Publicação WO2014/025486.

[0003] Um método eficiente para produzir tais inibidores de pirrolopirimidina quinase é necessário para permitir testagem clínica e uso comercial. Tais métodos e intermediários úteis para a preparação de tais compostos são descritos aqui. Determinadas formas de sal dos ditos compostos também são descritas.

[0004] Determinados compostos de pirrolopirimidina, incluindo Λ/(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são úteis no tratamento de tumores e doenças relacionadas à desregulação de quinases, tais como aquelas descritas aqui (incluindo, porém sem limitações, as vias de EGFR (incluindo HER), Alk e PDGFR). Vide, por exemplo, Patente dos Estados Unidos N° 8.685.998 B2.

[0005] Em geral, a estabilidade do fármaco é uma consideração importante na concepção, fabricação e armazenamento de composições farmacêuticas. Produtos medicamentosos que carecem de estabilidade podem formar produtos de degradação que podem

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3/143 causar efeitos secundários indesejáveis ou, em alguns casos, podem causar uma diminuição na eficácia e a biodisponibilidade da própria substância medicamentosa, tornando difícil a prescrição de doses consistente e eficazes pelos médicos. Portanto, são necessárias composições farmacêuticas que contenham agentes terapêuticos ativos, tais como aqueles descritos aqui, incluindo A/-(3-((2-((3-fluoro-4(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, as quais tenham características de liberação rápida, excelente estabilidade, grande adaptabilidade e significado medicinal. Tais composições farmacêuticas são descritas aqui.

Sumário [0006] A presente invenção é dirigida a métodos de preparação de determinados derivados e intermediários de pirrolopirimidina úteis em sua preparação. Também são descritas aqui determinadas formas de sal, polimorfos e formas amorfas dos ditos compostos. Além disso, são descritas composições farmacêuticas que compreendem estes derivados de pirrolopirimidina e seu processo de preparação.

[0007] A presente invenção fornece um método de fabricação de um composto de fórmula (I):

em que:

X¹ éO, NH ou S;

R¹ e R² são, cada um independentemente, hidrogênio, halo,

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Ci ealquila ou Ci ehaloalquila;

R³ é halo, hidroxila, Ci-ealquila, Ciealcoxi, ciano ou nitro;

n é 0, 1,2, 3 ou 4;

R⁴ é hidrogênio, Ci-ealquila, Cs-ycicloalquila ou -NR²²R²³;

em que a alquila e cicloalquila são não substituídas ou substituídas por hidroxila ou amino; e

R²² e R²³ são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci ealquila; ou R²² e R²³, tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de hetero-cicloalquila de 3 a 10 elementos;

R⁵ é hidrogênio ou Ci ealquila;

R⁶ e R⁷ são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, Ci ealquila, Ci ehaloalquila, C2-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro;

R⁸ é hidrogênio, halo, Ci-ealquila, Ci ehaloalquila, Ci-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro;

R¹¹ e R¹² são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ciealquila;

QéCR⁹ ou N;

onde R⁹ é hidrogênio, halo, Ci ealquila, Ci ehaloalquila, Ciealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro;

-NR¹⁸R¹⁹ é:

“Vví _R1O._N' '_N_t r¹⁵-n (a) \—^/ ou ;

onde R¹⁰ é selecionado a partir de hidrogênio e Ci e alquila;

R¹⁵ é metila não substituída ou é C2-4alquila não substituída ou substituída por hidróxi, metóxi ou halo; e m é 1 ou 2; ou (b) R¹⁹ e R⁹ são, tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos

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5/143 opcionalmente substituído por Ci-ealquila, em que a alquila é não substituída ou substituída por amino, hidroxila, halo ou uma heterocicloalquila N-ligada; e R¹⁸ é hidrogênio ou Ci ealquila, onde a alquila é não substituída ou substituída por amino ou R¹⁸ está ausente para satisfazer a valência do anel de heteroarila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0008] A presente invenção é dirigida a um método de produção de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende uma ou mais das seguintes etapas:

(a) reação de um composto de Fórmula (X):

em que LGi e LG2 são, cada um, um grupo de saída; e R⁴ e R⁵ são, cada um, conforme definido para a Fórmula (I);

com pivalato de clorometila para formar um composto de Fórmula (XI);

(b) reação de um composto de Fórmula (XI) com um composto de Fórmula (XII):

no₂

OH^R3)n ^=^X¹H (XU) em que X¹, n e R³ são, cada um, conforme definido para a Fórmula (I);

para formar um composto de Fórmula (XIII):

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(c) acoplamento de um composto de Fórmula (XIII) com um composto de Fórmula (XIV):

R¹⁸ R⁸ ^Qr^L'N-^R'²

R⁶ (XIV) onde R⁶, R⁷, R⁸, R¹², R¹⁸, R¹⁹ e Q são, cada um, conforme definido para a Fórmula (I);

para formar um composto de Fórmula (XV):

(XV);

(d) desproteção do composto de Fórmula (XV) para formar um composto de Fórmula (XVI):

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(XVI);

(e) redução do composto de Fórmula (XVI) para formar um composto de Fórmula (XVII):

R

(f) reação do composto de Fórmula (XVII) com cloreto de acriloíla para formar o composto de Fórmula (I).

[0009] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) são sintetizados conforme mostrado no Esquema A. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) são sintetizados como um sal maleato dos mesmos.

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Esquema A:

tàíPa

ÍW5 W

Fónmsla (!)

Etapa 2 | ^HsOh (R^

ÍXVfj[0010] Em algumas modalidades, o método de produção de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo compreende:

(1) acoplamento de um composto de Fórmula (XIII) com um composto de Fórmula (XIV) para formar um composto de Fórmula (XV):

R¹⁹

XIV)

em que:

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X¹ éO, NH ou S;

R³ é halo, hidroxila, Ci-ealquila, Ciealcoxi, ciano ou nitro;

n é 0, 1,2, 3 ou 4;

LGi é um grupo de saída;

R⁴ é hidrogênio, Ci ealquila, Cs-ycicloalquila ou -NR²²R²³;

em que a alquila e cicloalquila são não substituídas ou substituídas por hidroxila ou amino; e r22 θ r23 _{sao cac}|_{a um} independentemente, hidrogênio ou Ci ealquila; ou R²² e R²³, tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de hetero-cicloalquila de 3 a 10 elementos;

R⁵ é hidrogênio ou Ciealquila,

R⁶ e R⁷ são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, Ciealquila, Ci ehaloalquila, C2-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro;

R⁸ é hidrogênio, halo, Ci ealquila, Ci ehaloalquila, Ci-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro;

R¹² é hidrogênio ou Ci ealquila;

QéCR⁹ ou N;

onde R⁹ é hidrogênio, halo, Ci ealquila, Ci ehaloalquila, Ciealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro; e

-NR¹⁸R¹⁹ é:

“vZ /—\ z\ / _R10._N' '_NJ. _R15__N^J\ _NH (a) \^z ou ^Mm ;

onde R¹⁰ é selecionado a partir de hidrogênio e Ci e alquila;

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10/143 opcionalmente substituído por Ci-ealquila, em que a alquila é não substituída ou substituída por amino, hidroxila, halo ou uma heterocicloalquila N-ligada; e R¹⁸ é hidrogênio ou Ci ealquila, onde a alquila é não substituída ou substituída por amino ou R¹⁸ está ausente para satisfazer a valência do anel de heteroarila, (2) desproteção do composto de Fórmula (XV) para formar um composto de Fórmula (XVI):

(XVI);

(3) redução do composto de Fórmula (XVI) para formar um composto de Fórmula (XVII):

reação do composto (XVII); e de Fórmula (XVII) com o R¹ ci

R² são, cada um independentemente, em que R¹ e hidrogênio, halo, Ci ealquila ou Ci ehaloalquila, para formar o composto de Fórmula (I):

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[0011] Em algumas modalidades, a etapa (1) é realizada na presença de um catalisador de paládio. Em algumas modalidades, a etapa (1) é realizada na presença de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(dba)s) e diciclo-hexil-(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos). Em algumas modalidades, a etapa (2) é realizada na presença de uma base. Em algumas modalidades, a etapa (2) é realizada na presença de NaOH. Em algumas modalidades, a etapa (3) é realizada na presença de hidrogênio molecular e um catalisador de metal. Em algumas modalidades, a etapa (3) é realizada na presença de H2 e Pd/C. Em algumas modalidades, 0 composto de Fórmula (XVII) proveniente da etapa (3) é usado diretamente na etapa (4) sem isolamento. Em algumas modalidades, a etapa (4) é realizada na presença de uma base. Em algumas modalidades, a etapa (4) é realizada na presença de DIEA. Em algumas modalidades, a etapa (4) é realizada na presença de K2CO3.

[0012] Os métodos descritos aqui podem compreender ainda a etapa de reação de um composto de Fórmula (I) com um ácido farmaceuticamente aceitável para formar um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I).

[0013] Em algumas modalidades, 0 sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em um sal maleato, um sal cloridrato, um sal fumarato, um sal malato, um sal sulfato, um sal mesilato, um sal tosilato e um sal bromidrato.

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12/143 [0014] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é reagido com ácido maleico para formar um sal de ácido maleico de um composto de Fórmula (I).

[0015] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é o Composto 1:

(Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0016] Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um sal maleato, um sal cloridrato, um sal fumarato, um sal malato, um sal sulfato, um sal mesilato, um sal tosilato e um sal bromidrato. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 é um sal maleato.

[0017] Também são considerados compostos de Fórmulas (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) e (XVII) ou sais dos mesmos, os quais são úteis como intermediários sintéticos nos métodos descritos.

[0018] Também são consideradas formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui, tais como os compostos de Fórmula (I), e polimorfos ou formas amorfas de tais sais.

[0019] Também são consideradas composições farmacêuticas que compreendem o Composto 1:

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13/143 (nome químico: A/-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0020] Em outro aspecto, são descritos métodos de produção e métodos de fabricação e tais composições farmacêuticas em uma forma de dosagem, por exemplo, uma formulação oral sólida. São fornecidas aqui composições farmacêuticas que compreendem um composto de qualquer uma das fórmulas descritas aqui. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito aqui. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um agente adsorvente que reduz ou elimina a formação de um dímero do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, os componentes da composição farmacêutica são expressos como uma percentagem p/p da formulação total. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende (1) pelo menos dois tipos diferentes de agente adsorventes, em que a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 7% (p/p) a cerca de 27% (p/p) de um primeiro agente adsorvente e a partir de cerca de 45% (p/p) a cerca de 65% (p/p) de um segundo agente adsorvente; (2) um agente desintegrante, em que a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 8,0% (p/p) do agente desintegrante; e (3) um lubrificante, em que a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p) do lubrificante. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, a percentagem p/p dos componentes na composição farmacêutica é variável. Em

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14/143 algumas modalidades da composição farmacêutica, a percentagem p/p do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é variável em até ± 20% p/p do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, cada um dos componentes da composição farmacêutica é variável em até ± 10% p/p do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, cada um dos agentes adsorventes é variável em até ± 10% p/p do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o agente desintegrante é variável em até ± 6% p/p do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o lubrificante é variável em até ± 2% p/p do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a soma da variação percentual em cada um dos componentes não ativos da composição farmacêutica é não mais do que 10% do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, os componentes não ativos compreendem pelo menos dois tipos diferentes de agente adsorventes, um agente desintegrante e um lubrificante. Em algumas modalidades, cada um dos componentes da composição farmacêutica é variável em até ± 10% p/p do peso de cada componente. Em algumas modalidades, cada um dos agentes adsorventes é variável em até ± 10% p/p de o agente adsorvente. Em algumas modalidades, o agente desintegrante é variável em até ± 6% p/p do agente desintegrante. Em algumas modalidades, o lubrificante é variável em até ± 2% p/p do lubrificante. [0021] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende (1) pelo menos dois tipos diferentes de agente adsorventes, em que a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 15% (p/p) a cerca de 20% (p/p) de um primeiro agente adsorvente e a partir de cerca de 45% (p/p) a cerca de 65% (p/p) de um segundo agente adsorvente; (2) um agente desintegrante, em que a

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15/143 composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p) do agente desintegrante; e (3) um lubrificante, em que a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1,0% (p/p) do lubrificante.

[0022] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende Composto 1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um sal maleato, um sal cloridrato, um sal fumarato, um sal malato, um sal sulfato, um sal mesilato, um sal tosilato e um sal bromidrato.

[0023] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o sal maleato de Composto 1, em que o sal maleato tem o polimorfo Forma I. Em algumas modalidades, o polimorfo Forma I do sal maleato é formado por meio de cristalização a partir de uma solução aquosa que compreende a partir de cerca de 1% (v/v) a cerca de 90% (v/v) de etanol ou cerca de 100% (v/v) de acetato de etila. Em algumas modalidades, o polimorfo Forma I do sal maleato é formado por meio de cristalização a partir de uma solução aquosa que compreende cerca de 50% (v/v) de etanol. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o sal maleato de Composto 1, em que o sal maleato tem o polimorfo Forma II. Em algumas modalidades, o polimorfo Forma II do sal maleato é formado por meio de cristalização a partir de cerca de 100% (v/v) de metanol ou etanol. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o sal maleato de Composto 1, em que o sal maleato tem o polimorfo Forma III. Em algumas modalidades, o polimorfo Forma III do sal maleato é formado por meio de cristalização a partir de cerca de 100% (v/v) de tetra-hidrofurano. Em algumas modalidades, o sal maleato de Composto 1 tem uma forma amorfa. Em algumas modalidades, a forma amorfa do sal maleato de

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Composto 1 é formada por meio de secagem ou cristalização a partir de cerca de 100% (v/v) de acetona ou acetonitrila.

[0024] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o sal cloridrato de Composto 1, em que o sal cloridrato tem o polimorfo Forma IV. Em algumas modalidades, o polimorfo Forma IV do sal cloridrato é formado por meio de cristalização a partir de uma solução aquosa que compreende a partir de cerca de 0% (v/v) a cerca de 60% (v/v) de etanol.

[0025] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o sal fumarato de Composto 1, em que o sal fumarato tem o polimorfo Forma V. Em algumas modalidades, o polimorfo Forma V do sal fumarato é formado por meio de cristalização a partir de uma solução aquosa que compreende a partir de cerca de 0% (v/v) a cerca de 60% (v/v) de etanol.

[0026] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o sal malato de Composto 1, em que o sal malato tem o polimorfo Forma VI. Em algumas modalidades, o polimorfo Forma VI do sal malato é formado por meio de cristalização a partir de uma solução aquosa que compreende a partir de cerca de 0% (v/v) a cerca de 60% (v/v) de etanol.

[0027] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o sal sulfato, sal mesilato, sal tosilato ou sal bromidrato de Composto 1. Em algumas modalidades, o sal sulfato, sal mesilato, sal tosilato ou sal bromidrato de Composto 1 tem uma forma amorfa.

[0028] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende pelo menos dois agentes adsorventes, em que o agente adsorvente reduz a formação de um dímero de Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o agente adsorvente elimina a formação de um dímero de Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas

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17/143 modalidades, o agente adsorvente é selecionado a partir do grupo que consiste em acácia, ácido algínico, croscarmelose, gelatina, hidrolisato de gelatina, manitol, maltose, frutose, Plasdone, povidona, glicolato de amido sódico, sorbitol, sucrose, lactose, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, croscarmelose sódica, fosfato dicálcico, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose e polietileno glicol. Em algumas modalidades, o agente adsorvente é celulose microcristalina silicificada. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém pelo menos dois tipos diferentes de celulose microcristalina silicificada. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina silicificada é Prosolv® SMCC 50, Prosolv® SMCC 50 LD, Prosolv® SMCC 90, Prosolv® SMCC HD 90 ou Prosolv® SMCC 90 LM. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém a partir de cerca de 60% (p/p) a cerca de 85% (p/p) de agentes adsorventes.

[0029] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém Prosolv® SMCC 50 e Prosolv® SMCC 90. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém a partir de cerca de 15% (p/p) a cerca de 20% (p/p) de Prosolv® SMCC 50 e a partir de cerca de 45% (p/p) a cerca de 65% (p/p) de Prosolv® SMCC 90.

[0030] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ainda contém um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis não aumentam a formação de um dímero do composto de Fórmula I ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis são selecionados a partir do grupo que consiste em um diluente, um aglutinante, um veículo, um carreador, um excipiente, um agente desintegrante, um lubrificante, um agente de dilatação, um agente solubilizante, um agente de ação de pavio, um agente refrescante, um conservante, um estabilizante, um adoçante, um

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18/143 flavorizante e um polímero. Em algumas modalidades, o agente desintegrante é carboximetil celulose sódica reticulada, croscarmelose sódica, crospovidona ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio, ácido esteárico e seus sais de metal alcalino farmaceuticamente aceitáveis, fumarato estearílico sódico, Macrogol 6000, beenato de glicerila, dióxido de silício coloidal, estearato de cálcio, estearato de sódio, Cab-O-Sil, Syloid, lauril sulfato de sódio, cloreto de sódio, lauril sulfato de magnésio, talco ou uma mistura dos mesmos.

[0031] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém um agente desintegrante e o agente desintegrante é carboximetil celulose sódica reticulada ou croscarmelose sódica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém a partir de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p) de croscarmelose sódica.

[0032] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém um lubrificante e o lubrificante é fumarato estearílico sódico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém a partir de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1,0% (p/p) de fumarato estearílico sódico.

[0033] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para uma forma de dosagem oral, por exemplo, uma forma de dosagem oral sólida. Em algumas modalidades, a forma de dosagem oral é um pó oral, um grânulo, um pélete, um comprimido, uma cápsula, um trocisco ou uma pastilha. Em algumas modalidades, o comprimido é um comprimido mastigável, um comprimido dispersível ou um trocisco. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para conter uma única dose ou múltiplas doses.

[0034] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém a partir de cerca de 0,001% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de um dímero de Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do

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19/143 mesmo, após um teste de estabilidade durante cerca de 10 dias ou cerca de 1 mês ou cerca de 2 meses ou cerca de 3 meses ou cerca de 6 meses ou cerca de 12 meses ou cerca de 18 meses ou cerca de 24 meses. Em algumas modalidades, o teste de estabilidade é conduzido em temperatura ambiente ou em uma temperatura de cerca de 25°C ou em uma temperatura maior do que cerca de 25°C ou em uma temperatura de cerca de 50°C ou cerca de 60°C ou entre cerca de 50°C a cerca de 70°C e/ou sob condições de umidade relativa de cerca de 50% ou cerca de 60% ou cerca de 70% ou maior do que cerca de 70% e/ou sob exposição à luz, por exemplo, luz visível.

[0035] Em algumas modalidades da composição farmacêutica conforme descrito aqui, a composição farmacêutica compreende excipientes e aditivo(s) farmaceuticamente aceitáveis conforme descrito aqui. Agentes adsorventes exemplificativos incluem, porém sem limitações, acácia, bentonita, ácido algínico, derivados de celulose, croscarmelose, gelatina, hidrolisato de gelatina, manitol, maltose, frutose, Plasdone, povidona, glicolato de amido sódico, sorbitol, sucrose, lactose, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, croscarmelose sódica, fosfato dicálcico, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose e polietileno glicol (particularmente em formulações secas para pulverização). Aditivos adequados incluem, porém sem limitações, diluentes, aglutinantes, veículos, carreadores, excipientes, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubrificantes, agentes de dilatação, agentes solubilizantes, agentes com ação de pavio, agentes refrescantes, conservantes, estabilizantes, adoçantes, flavorizantes e polímeros. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende pelo menos dois tipos diferentes de agentes adsorventes. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 17% p/p ± 10% p/p do primeiro agente adsorvente, em que o % p/p é com base no peso total da composição

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20/143 farmacêutica. Em algumas modalidades, o primeiro agente adsorvente é Prosolv® SMCC 50. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 55% p/p ± 10% p/p do segundo agente adsorvente, em que o % p/p é com base no peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o segundo agente adsorvente é Prosolv® SMCC 90. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 2,0% p/p ± 6% p/p do agente desintegrante, em que o % p/p é com base no peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o agente desintegrante é croscarmelose sódica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,5% p/p ± 2% p/p do lubrificante, em que o % p/p é com base no peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o lubrificante é fumarato estearílico sódico. Em algumas modalidades, o efeito aditivo total das variações na percentagem de todos os excipientes na composição farmacêutica é não mais do que 10%. Em algumas modalidades, a soma da variação no % p/p para os pelo menos dois tipos diferentes de agentes adsorventes, o agente desintegrante e o lubrificante é não mais do que 10% p/p do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, os excipientes compreendem pelo menos dois tipos diferentes de agentes adsorventes e um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os excipientes compreendem pelo menos dois tipos diferentes de agentes adsorventes, um agente desintegrante e um lubrificante. Em algumas modalidades, a soma da variação no % p/p para os pelo menos dois tipos diferentes de agentes adsorventes, o agente desintegrante e o lubrificante é não mais do que 10%.

[0036] Em algumas modalidades da composição farmacêutica conforme descrito aqui, a composição farmacêutica compreende cerca de 20% (p/p) a cerca de 30% (p/p) do composto de Fórmula (I) ou um

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21/143 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ο % p/p é com base no peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, ο composto de Fórmula (I) é Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como um sal maleato, um sal cloridrato, um sal fumarato, um sal malato, um sal sulfato, um sal mesilato, um sal tosilato ou um sal bromidrato. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é Composto 1 ou um sal maleato de Composto 1.

[0037] Em algumas modalidades da composição farmacêutica conforme descrito aqui, a composição farmacêutica compreende cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 500 mg da base livre equivalente do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como um sal maleato, um sal cloridrato, um sal fumarato, um sal malato, um sal sulfato, um sal mesilato, um sal tosilato ou um sal bromidrato. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é Composto 1 ou um sal maleato de Composto 1.

[0038] São fornecidos aqui processos para a preparação de uma composição farmacêutica que contém um composto de Fórmula (I) ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o processo inclui:

1) combinar o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com o agente adsorvente para formar uma primeira mistura; e

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2) formular a primeira mistura em uma forma de dosagem. [0039] Em algumas modalidades do processo, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agente adsorvente são combinados em uma única etapa para formar a primeira mistura. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agente adsorvente são combinados em múltiplas etapas para formar a primeira mistura.

[0040] Em algumas modalidades do processo, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é combinado com um único agente adsorvente para formar a primeira mistura. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é combinado com múltiplos agentes adsorventes para formar a primeira mistura. Em algumas modalidades, os múltiplos agentes adsorventes compreendem pelo menos dois tipos diferentes de celulose microcristalina silicificada. Em algumas modalidades do processo, os pelo menos dois tipos diferentes de celulose microcristalina silicificada compreendem Prosolv® SMCC 50 e Prosolv® SMCC 90.

[0041] Em algumas modalidades do processo, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são combinados com múltiplos agentes adsorventes diferentes sequencialmente. Em algumas modalidades, os múltiplos agentes adsorventes diferentes compreendem pelo menos dois tipos diferentes de celulose microcristalina silicificada. Em algumas modalidades, os pelo menos dois tipos diferentes de celulose microcristalina silicificada compreendem Prosolv® SMCC 50 e Prosolv® SMCC 90. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é combinado com Prosolv® SMCC 50 em uma primeira etapa e, então, combinado com Prosolv® SMCC 90 em uma segunda etapa.

[0042] Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o(s) agente(s) adsorvente(s)

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23/143 são combinados em uma ou mais etapas de mistura para formar uma primeira mistura. Em algumas modalidades, a primeira mistura é formulada em uma forma de dosagem na presença de um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis contém um agente desintegrante e um lubrificante. Em algumas modalidades, o agente desintegrante é carboximetil celulose sódica reticulada ou croscarmelose sódica e o lubrificante é fumarato estearílico sódico. Em algumas modalidades, a primeira mistura é formulada em uma forma de dosagem oral, por exemplo, uma forma de dosagem oral sólida.

[0043] Em algumas modalidades, o processo para a preparação de uma composição farmacêutica que contém um composto de Fórmula (I) ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um processo de mistura a seco, um processo de compactação por rolos ou um processo de compressão direta. Em algumas modalidades, o processo de mistura a seco compreende uma etapa de pré-mistura para combinar o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma primeira celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 50, para formar uma pré-mistura e uma etapa de nova mistura para combinar a pré-mistura e uma segunda celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 90, para formar a primeira mistura e encher a primeira mistura com um agente desintegrante, por exemplo, croscarmelose sódica e um lubrificante, por exemplo, fumarato estearílico sódico, em uma cápsula. Em algumas modalidades, o processo de compactação por rolos compreende uma etapa de compactação por rolos para pré-mistura para combinar o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma primeira celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 50, para formar uma pré-mistura e uma etapa de nova mistura para combinar a pré-mistura e uma segunda celulose microcristalina, por

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24/143 exemplo, Prosolv® SMCC 90, para formar a primeira mistura e encher a primeira mistura com um agente desintegrante, por exemplo, croscarmelose sódica, e um lubrificante, por exemplo, fumarato estearílico sódico, em uma cápsula.

[0044] Em algumas modalidades, o processo de compactação por rolos compreende uma etapa de compactação por rolos para prémistura para combinar o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma primeira celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 50, para formar uma pré-mistura e uma etapa de nova mistura para combinar a pré-mistura e uma segunda celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 90, para formar a primeira mistura e misturar a primeira mistura com um agente desintegrante, por exemplo, croscarmelose sódica e um lubrificante, por exemplo, fumarato estearílico sódico, para formar um comprimido. Em algumas modalidades, o processo de compressão direta compreende uma etapa de pré-mistura para combinar o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma primeira celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 50, para formar uma pré-mistura e uma etapa de nova mistura para combinar a prémistura e uma segunda celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 90, para formar a primeira mistura e misturar a primeira mistura com um agente desintegrante, por exemplo, croscarmelose sódica e um lubrificante, por exemplo, fumarato estearílico sódico, para formar um comprimido.

[0045] Modalidades, características e vantagens adicionais da invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir e por meio da prática da presente invenção.

[0046] Por razões de brevidade, as descrições das publicações citadas no presente relatório descritivo, incluindo patentes, são aqui incorporadas por referência.

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Breve Descrição das Figuras [0047] A Figura 1 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma I do sal maleato obtido a partir de etanol/hW a 1:1.

[0048] A Figura 2 é uma curva por calorimetria de varredura diferencial do polimorfo Forma I do sal maleato obtido a partir de etanol/hW a 1:1.

[0049] A Figura 3 mostra uma análise termogravimétrica do polimorfo Forma I do sal maleato obtido a partir de etanol/FW a 1:1.

[0050] A Figura 4 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma I do sal maleato obtido a partir de etanol/FW a 3:7.

[0051] A Figura 5 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma I do sal maleato obtido a partir de etanol/FW a 1:19.

[0052] A Figura 6 é uma curva por calorimetria de varredura diferencial do polimorfo Forma I do sal maleato obtido a partir de etanol/H2O a 1:19.

[0053] A Figura 7 mostra uma análise termogravimétrica do polimorfo Forma I do sal maleato obtido a partir de etanol/FW a 1:19.

[0054] A Figura 8 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma II do sal maleato obtido a partir de etanol.

[0055] A Figura 9 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma II do sal maleato obtido a partir de metanol.

[0056] A Figura 10 é uma curva por calorimetria de varredura diferencial do polimorfo Forma II do sal maleato obtido a partir de metanol.

[0057] A Figura 11 mostra uma análise termogravimétrica do polimorfo Forma II do sal maleato obtido a partir de metanol.

[0058] A Figura 12 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma III do sal maleato obtido a partir de tetra-hidrofurano.

[0059] A Figura 13 é uma curva por calorimetria de varredura

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26/143 diferencial do polimorfo Forma III do sal maleato obtido a partir de tetrahidrofurano.

[0060] A Figura 14 mostra uma análise termogravimétrica do polimorfo Forma III do sal maleato obtido a partir de tetra-hidrofurano.

[0061] A Figura 15 é um difratograma de pó por raios X de uma forma amorfa do sal maleato obtido a partir de acetona.

[0062] A Figura 16 é uma curva por calorimetria de varredura diferencial da forma amorfa do sal maleato obtido a partir de acetona.

[0063] A Figura 17 mostra uma análise termogravimétrica da forma amorfa do sal maleato obtido a partir de acetona.

[0064] A Figura 18 é um difratograma de pó por raios X da forma amorfa do sal maleato obtido a partir de acetonitrila.

[0065] A Figura 19 é uma curva por calorimetria de varredura diferencial da forma amorfa do sal maleato obtido a partir de acetonitrila.

[0066] A Figura 20 mostra uma análise termogravimétrica da forma amorfa do sal maleato obtido a partir de acetonitrila.

[0067] A Figura 21 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma I do sal maleato obtido a partir de acetato de etila.

[0068] A Figura 22 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de água.

[0069] A Figura 23 é uma curva por calorimetria de varredura diferencial do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de água.

[0070] A Figura 24 mostra uma análise termogravimétrica do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de água.

[0071 ] A Figura 25 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de etanol/água a 3:1.

[0072] A Figura 26 é uma curva por calorimetria de varredura diferencial do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de etanol/água a 3:1.

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27/143 [0073] A Figura 27 mostra uma análise termogravimétrica do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de etanol/água a 3:1.

[0074] A Figura 28 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de etanol/água a 1:1.

[0075] A Figura 29 é uma curva por calorimetria de varredura diferencial do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de etanol/água a 1:1.

[0076] A Figura 30 mostra uma análise termogravimétrica do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de etanol/água a 1:1.

[0077] A Figura 31 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de etanol/água a 5:7.

[0078] A Figura 32 é uma curva por calorimetria de varredura diferencial do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de etanol/água a 5:7.

[0079] A Figura 33 mostra uma análise termogravimétrica do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de etanol/água a 5:7.

[0080] A Figura 34 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de etanol/água a 3:2.

[0081] A Figura 35 é uma curva por calorimetria de varredura diferencial do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de etanol/água a 3:2.

[0082] A Figura 36 mostra uma análise termogravimétrica do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de etanol/água a 3:2.

[0083] A Figura 37 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de etanol/água a 7:3.

[0084] A Figura 38 é uma curva por calorimetria de varredura diferencial do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de etanol/água a 7:3.

[0085] A Figura 39 mostra uma análise termogravimétrica do polimorfo Forma IV sal cloridrato obtido a partir de etanol/água a 7:3.

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28/143 [0086] A Figura 40 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma V sal fumarato obtido a partir de etanol/água a 1:19.

[0087] A Figura 41 é uma curva por calorimetria de varredura diferencial do polimorfo Forma V sal fumarato obtido a partir de etanol/água a 1:19.

[0088] A Figura 42 mostra uma análise termogravimétrica do polimorfo Forma V sal fumarato obtido a partir de etanol/água a 1:19.

[0089] A Figura 43 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma VI sal malato obtido a partir de 1:9 etanol/água.

[0090] A Figura 44 é uma curva por calorimetria de varredura diferencial do polimorfo Forma VI sal malato obtido a partir de 1:9 etanol/água.

[0091] A Figura 45 mostra uma análise termogravimétrica do polimorfo Forma VI sal malato obtido a partir de etanol/água a 1:19.

[0092] A Figura 46 é um difratograma de pó por raios X de uma forma amorfa do sal sulfato obtido a partir de água.

[0093] A Figura 47 é uma curva por calorimetria de varredura diferencial de uma forma amorfa do sal sulfato obtido a partir de água.

[0094] A Figura 48 mostra uma análise termogravimétrica de uma forma amorfa do sal sulfato obtido a partir de água.

[0095] A Figura 49 é um difratograma de pó por raios X de uma forma amorfa do sal mesilato obtido a partir de etanol/acetato de etila/água.

[0096] A Figura 50 é um difratograma de pó por raios X de uma forma amorfa do sal tosilato obtido a partir de água/acetato de etila.

[0097] A Figura 51 é um difratograma de pó por raios X de uma forma amorfa do sal bromidrato obtido a partir de água.

[0098] A Figura 52 é uma curva por calorimetria de varredura diferencial de uma forma amorfa do sal bromidrato obtido a partir de água.

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29/143 [0099] A Figura 53 mostra uma análise termogravimétrica de uma forma amorfa do sal bromidrato obtido a partir de água.

[0100] A Figura 54 é um difratograma de pó por raios X do polimorfo Forma VII sal bromidrato obtido a partir de etanol/água a 1:3. Descrição Detalhada [0101] A presente invenção é dirigida a métodos de produção de determinados derivados de pirrolopirimidina os quais são úteis em composições farmacêuticas e em métodos de tratamento de transtornos da proliferação. Os compostos conforme descrito aqui exibem atividade antitumoral, antineoplásica, anti-inflamatória, anti-infecciosa e antiproliferativa. A atividade biológica destes compostos é descrita, por exemplo, na Publicação WO2014/025486.

[0102] Antes que a presente invenção seja adicionalmente descrita, deve ser entendido que a presente invenção não está limitada às modalidades particulares descritas, uma vez que as mesmas podem, naturalmente, variar. Também deve ser entendido que a terminologia usada aqui é para fins de descrever modalidades particulares única e não pretende ser limitativa, uma vez que o âmbito da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas.

[0103] Deve ser observado que, conforme usado aqui e nas reivindicações anexas, as formas no singular um, uma, o e a incluem as referências no plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Deve ser ainda observado que as reivindicações podem ser elaboradas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração se destina a servir como base antecedente para o uso de tal terminologia exclusiva, tal como unicamente, apenas e assim por diante, em relação à citação de elementos reivindicados ou o uso de uma limitação negativa.

[0104] Conforme usado aqui, os termos incluindo, contendo e compreendendo são usados em seu sentido aberto e não limitativo.

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30/143 [0105] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas de expressões quantitativas fornecidas aqui não são qualificadas com o termo cerca de. Deve ser entendido que, quer o termo cerca de seja usado explicitamente ou não, cada quantidade indicada aqui se destina a referir-se ao valor real fornecido e também se destina a referir-se à aproximação de tal valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base no conhecimento comum da técnica, incluindo equivalentes e aproximações em virtude das condições experimentais e/ou medição para este valor determinado. Sempre que um rendimento é fornecido como uma percentagem, tal rendimento se refere a uma massa da entidade para a qual o rendimento é fornecido em relação à quantidade máxima de uma mesma entidade que podería ser obtida sob condições estequiométricas particulares. As concentrações que são fornecidas como porcentagens e se referem a proporções em massa, a menos que indicado de outra forma.

[0106] A menos que definido de outro modo, todas as técnicas e termos científicos usados aqui têm o mesmo significado conforme comumente entendido por aqueles versados na técnica à qual a presente invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui também possam ser usados na prática ou testagem da presente invenção, métodos e materiais preferidos são agora descritos. Todas as publicações mencionadas aqui são incorporadas por referência para revelar e descrever os métodos e/ou materiais em relação com os quais as publicações são citadas.

[0107] Salvo de outra forma indicado, os métodos e técnicas das presentes modalidades são, em geral, realizados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na técnica e conforme descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo do presente relatório descritivo. Vide, por exemplo,

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Loudon, Organic Chemistry, Quarta Edição, New York: Oxford University Press, 2002; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, Quinta Edição, Wiley-lnterscience, 2001.

[0108] A nomenclatura aqui usada para nomear os presentes compostos é ilustrada nos Exemplos aqui. Esta nomenclatura foi, em geral, derivada usando o software AutoNom comercialmente disponível (MDL, San Leandro, Calif.).

[0109] Será apreciado que determinadas características de invenção as quais são, por clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Inversamente, várias características de invenção as quais são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecida separadamente ou em qualquer combinação secundária adequada. Todas as combinações de modalidades que pertencem aos grupos químicos representados pelas variáveis são especificamente abrangidas pela presente invenção e são descritas aqui apenas como se cada e todas as combinações fossem individual e explicitamente descritas, na medida em que tais combinações abrangem compostos que são estáveis (isto é, compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados quanto à atividade biológica). Além disso, todas as combinações secundárias dos grupos químicos listados nas modalidades que descrevem tais variáveis também são especificamente abrangidas pela presente invenção e são descritas aqui apenas como se toda e cada uma de tais combinações secundárias de grupos químicos fosse individual e explicitamente descritas aqui.

Termos Químicos [0110] O termo alquila se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que têm a partir de 1 a 12 átomos de carbono na

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32/143 cadeia. Exemplos de grupos alquila incluem metila (Me), etila (Et), npropila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila (tBu), pentila, isopentila, terc-pentila, hexila, iso-hexila e grupos os quais, à luz da capacidade comum na técnica e os ensinamentos fornecidos aqui, seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos precedentes.

[0111] O termo alcóxi se refere a um grupo alquila conforme definido acima ligado a um átomo de oxigênio. O grupo alcóxi é conectado à estrutura parental através do átomo de oxigênio.

[0112] O termo amino se refere a um grupo -NH2 ou um grupo mono- ou dialquilamino.

[0113] O termo cicloalquila se refere a um carbociclo monocíclico, policíclico fundido, policíclico ligado em ponte ou espiro policíclico saturado ou parcialmente saturado que tem a partir de 3 a 12 átomos no anel por carbociclo. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem as entidades a seguir, na forma de porções apropriadamente ligadas:

[0114] O termo heteroarila se refere a um heterociclo aromático monocíclico, bicíclico fundido ou policíclico fundido (estrutura de anel que tem átomos no anel selecionados a partir de átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre) que tem a partir de 3 a 12 átomos no anel por heterociclo. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as entidades a seguir, na forma de porções apropriadamente ligadas:

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Η ^Η

ô.ô. ô.O.v?. ΰ

[0115] Ο termo halogênio representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo halo representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo haloalquila significa uma alquila conforme definido acima substituída por um ou mais átomos de halogênio. O termo haloalcóxi significa um alcóxi conforme definido acima substituído por um ou mais átomos de halogênio.

[0116] O termo acila se refere ao grupo R-C(O)- onde R é a partir de 1 a 10 átomos de carbono (C1-10) de uma configuração linear, ramificada ou cíclica ou uma combinação das mesmas, ligada à estrutura parental através de uma funcionalidade carbonila. Tal grupo R pode ser saturado ou insaturado e alifático ou aromático.

[0117] O termo ciano se refere ao grupo -CN.

[0118] O termo nitro se refere ao grupo -NO2.

[0119] O termo hidroxila se refere ao grupo -OH.

[0120] Aqueles versados na técnica reconhecerão que as espécies listadas ou ilustradas acima não são exaustivas e que espécies adicionais dentro do âmbito destes termos definidos também podem ser selecionadas.

[0121] O termo substituído significa que 0 grupo ou porção especificada tem um ou mais substituintes. O termo não substituído significa que 0 grupo especificado não tem substituintes. O termo

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34/143 opcionalmente substituído significa que o grupo especificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Onde o termo substituído é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição é feita para ocorrer em qualquer posição permitida pela valência no sistema.

[0122] Qualquer fórmula representada aqui se destina a representar um composto desta fórmula estrutural, bem como determinadas variações ou formas. Por exemplo, uma fórmula fornecida aqui se destina a incluir uma forma racêmica ou um ou mais isômeros enantioméricos, diastereoméricos ou geométricos ou uma mistura dos mesmos. Além disso, qualquer fórmula fornecida aqui se destina a referir-se também a um hidrato, solvato ou polimorfo de tal composto ou uma mistura dos mesmos.

[0123] Qualquer fórmula fornecida aqui também se destina a representar formas não marcadas, bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos isotopicamente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas fornecidas aqui, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos das modalidades incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, tais como ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷0,³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶CI e ¹²⁵l, respectivamente. Estes compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos (de preferência com ¹⁴C), estudos de reação cinética (por exemplo, com ²H ou ³H), técnicas de detecção ou imagiologia [tal como tomografia por emissão de positrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de um único fóton (SPECT)], incluindo ensaios de distribuição tecidual de fármacos ou substratos ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado com ¹⁸F ou ¹¹C pode ser particularmente preferido

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35/143 para estudos de PET ou SPECT. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério (isto é, ²H), pode conferir determinadas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos. Os compostos isotopicamente marcados das modalidades e profármacos dos mesmos podem, em geral, ser preparados executando os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo ao substituir um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado.

[0124] A nomenclatura Ci j com j > i, quando aplicada aqui a uma classe de substituintes, se destina a referir-se a modalidades nas quais todo e cada número de elementos de carbono, de i a j, incluindo i e j, é concretizado de forma independente. A título de exemplo, o termo C1-3 se refere, independentemente, a modalidades que têm um elemento de carbono (C1), modalidades que têm dois elementos de carbono (C2) e modalidades que têm três elementos de carbono (C₃).

[0125] Qualquer dissubstituinte citado aqui deve abranger as várias possibilidades de fixação quando mais de uma de tais possibilidades é permitida. Por exemplo, referência ao dissubstituinte -A-B-, em que A /

B, se refere aqui a este dissubstituinte com A ligado a um primeiro elemento substituído e B ligado a um segundo elemento substituído, e se refere também a este dissubstituinte com A ligado ao segundo elemento substituído e B ligado ao primeiro elemento substituído.

[0126] Um sal farmaceuticamente aceitável se destina significar um sal de um ácido ou base livre de um composto representado aqui que é não tóxico, biologicamente tolerável ou biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Vide, em geral, S.M. Berge et ai., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são aqueles que são

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36/143 farmacologicamente eficazes e adequados para contato com os tecidos de indivíduos sem toxicidade, irritação ou resposta alérgica indevida. Um composto descrito aqui pode ter um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico, ambos os tipos de grupos funcionais ou mais de um de cada tipo e, portanto, reagir com uma série de bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos para formar um sal farmaceuticamente aceitável.

[0127] Exemplos de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogênio-fosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, acrilatos, caprilatos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos.

[0128] Para um composto descrito aqui que contém um nitrogênio básico, um sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado por meio de qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e assim por diante, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido lático, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido

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37/143 piranossidílico, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um alfa-hidroxiácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido naftoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou qualquer mistura compatível de ácidos, tais como aqueles apresentados aqui como exemplos, e qualquer outro ácido e mistura dos mesmos que sejam considerados equivalentes ou substitutos aceitáveis à luz do nível comum de habilidade nesta tecnologia. Em determinadas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é o sal HCI, sal de ácido maleico, sal HBr, sal de ácido hidroxibutanodioico, sal de ácido fumárico, sal de ácido láctico, sal de ácido tartárico ou sal de ácido metanossulfônico.

Modalidades Representativas

Fórmula (I) [0129] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X¹ é O, NH ou S. Em outras modalidades, X¹ é O. Em outras modalidades, X¹ é NH. Em outras modalidades, X¹ é S.

[0130] Em algumas modalidades, R¹ e R² são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, Ci ealquila ou Ci ehaloalquila. Em determinados casos, R¹ é hidrogênio. Em determinados casos, R¹ é Ciealquila. Em determinados casos, R¹ é metila ou etila. Em determinados casos, R² é hidrogênio. Em determinados casos, R² é Ci ealquila. Em determinados casos, R² é metila ou etila. Em determinados casos, R¹ e R² são, cada um, hidrogênio.

[0131] Na Fórmula (I), n é 0, 1,2, 3 ou 4. Em determinados casos, n é zero. Em determinados casos, n é 1. Em determinados casos, n é

2. Em determinados casos, n é 3. Em determinados casos, n é 4.

[0132] Na Fórmula (I), R³ é halo, hidroxila, Ci-ealquila, Ci ealcóxi,

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38/143 ciano ou nitro. Em determinados casos, R³ é halo. Em determinados casos, R³ é hidroxila. Em determinados casos, R³ é Ci ealquila. Em determinados casos, R³ é Ciealcoxi. Em determinados casos, R³ é ciano. Em determinados casos, R³ é nitro.

[0133] Na Fórmula (I), R⁴ é hidrogênio, Ci ealquila, Cs-ycicloalquila ou -NR²²R²³; em que a alquila e cicloalquila são não substituídas ou substituídas por hidroxila ou amino; e em que R²² e R²³ são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R²² e R²³, tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de hetero-cicloalquila de 3 a 10 elementos. Em determinados casos, R⁴ é hidrogênio. Em determinados casos, R⁴ é Ci ealquila. Em determinados casos, R⁴ é Cs-ycicloalquila. Em determinados casos, R⁴ é -NR²²R²³.

[0134] Em determinados casos, R⁴ é Ci-ealquila não substituída. Em determinados casos, R⁴ é Ci ealquila que é substituída por hidroxila. Em determinados casos, R⁴ é Ci-salquila que é substituída por hidroxila. Em determinados casos, R⁴ é Ci-ealquila que é substituída por amino. Em determinados casos, R⁴ é Ci-ealquila que é substituída por -NH2. Em determinados casos, R⁴ é Ci-ealquila que é substituída por -N(CH3)2. Em determinados casos, R⁴ é Ci-salquila que é substituída por -NH2. Em determinados casos, R⁴ é C1 -salquila que é substituída por -N(CHs)2.

[0135] Em determinados casos,	R⁴	é	Cs-ycicloalquila	não
substituída. Em determinados casos,	R⁴	é	Cscicloalquila	não
substituída. Em determinados casos,	R⁴	é	Czicicloalquila	não
substituída. Em determinados casos,	R⁴	é	Cs-ecicloalquila	não
substituída. Em determinados casos,	R⁴	é	Cycicloalquila	não

substituída.

[0136] Em determinados casos, R⁴ é -NR²²R²³, em que R²² e R²³são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R²² e R²³, tomados junto com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de hetero-cicloalquila de 3 a 10 elementos. Em determinados

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39/143 casos, R²² e R²³ são, cada um, hidrogênio. Em determinados casos, R²²e R²³ são, cada um, Ci ealquila. Em determinados casos, R²² e R²³ são, cada um, Ci salquila. Em determinados casos, R²² e R²³ são, cada um, metila.

[0137] Em determinados casos, R²² e R²³ são tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel de heterocicloalquila de 3 a 10 elementos, de modo que R⁴ seja , onde w é um número a partir de 1 a 8. Em determinados casos, R²² e R²³ são tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel de 3, 4, 5 ou 6 elementos.

[0138] Na Fórmula (I), R⁵ é hidrogênio ou Ciealquila. Em determinados casos, R⁵ é hidrogênio. Em determinados casos, R⁵ é Ciealquila. Em determinados casos, R⁵ é metila. Em determinados casos, R⁵ é etila. Em determinados casos, R⁵ é Ci salquila. Em determinados casos, R⁵ é Czi ealquila.

[0139] Na Fórmula (I), R⁶ e R⁷ são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro. Em determinados casos, R⁶ é hidrogênio. Em determinados casos, R⁶ é halo. Em determinados casos, R⁶ é flúor. Em determinados casos, R⁶ é cloro. Em determinados casos, R⁶ é bromo. Em determinados casos, R⁶ é Ci ealquila. Em determinados casos, R⁶é Ci ehaloalquila. Em determinados casos, R⁶ é C2-6alcóxi. Em determinados casos, R⁶ é Ci-ehaloalcóxi. Em determinados casos, R⁶é hidroxila. Em determinados casos, R⁶ é ciano. Em determinados casos, R⁶ é nitro. Em determinados casos, R⁷ é hidrogênio. Em determinados casos, R⁷ é halo. Em determinados casos, R⁷ é flúor. Em determinados casos, R⁷ é cloro. Em determinados casos, R⁷ é bromo. Em determinados casos, R⁷ é Ci ealquila. Em determinados casos, R⁷ é Ciehaloalquila. Em determinados casos, R⁷ é C2-6alcóxi. Em determinados casos, R⁷ é Ci-ehaloalcóxi. Em determinados casos, R⁷ é

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40/143 hidroxila. Em determinados casos, R⁷ é ciano. Em determinados casos, R⁷ é nitro.

[0140] Na Fórmula (I), R⁸ é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro. Em determinados casos, R⁸ é hidrogênio. Em determinados casos, R⁸ é halo. Em determinados casos, R⁸ é flúor. Em determinados casos, R⁸ é cloro. Em determinados casos, R⁸ é bromo. Em determinados casos, R⁸ é C1-6 alquila. Em determinados casos, R⁸ é Ci-ehaloalquila. Em determinados casos, R⁸ é Ci ealcoxi. Em determinados casos, R⁸ é Ci-ehaloalcóxi. Em determinados casos, R⁸ é hidroxila. Em determinados casos, R⁸ é ciano. Em determinados casos, R⁸ é nitro.

[0141] Na Fórmula (I), R¹¹ é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em determinados casos, R¹¹ é hidrogênio. Em determinados casos, R¹¹ é C1-6 alquila. Em determinados casos, R¹¹ é metila. Em determinados casos, R¹¹ é etila. Em determinados casos, R¹¹é C1-3 alquila. Em determinados casos, R¹¹ é C4-6 alquila.

[0142] Na Fórmula (I), R¹² é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em determinados casos, R¹² é hidrogênio. Em determinados casos, R¹² é C1-6 alquila. Em determinados casos, R¹² é metila. Em determinados casos, R¹² é etila. Em determinados casos, R¹²é C1-3 alquila. Em determinados casos, R¹² é C4-6 alquila.

[0143] Na Fórmula (I), Q é CR⁹ ou N. Em determinados casos, Q é CR⁹. Em determinados casos, Q é N.

[0144] Na Fórmula (I), R⁹ é hidrogênio, halo, Ci-ealquila, C1-6 haloalquila, Ci ealcoxi, Ci-ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro. Em determinados casos, R⁹ é hidrogênio. Em determinados casos, R⁹ é halo. Em determinados casos, R⁹ é flúor. Em determinados casos, R⁹ é cloro. Em determinados casos, R⁹ é bromo. Em determinados casos, R⁹é Ci-6alquila. Em determinados casos, R⁹ é Ci-ehaloalquila. Em determinados casos, R⁹ é Ci ealcoxi. Em determinados casos, R⁹ é C1-6

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41/143 haloalcóxi. Em determinados casos, R⁹ é hidroxila. Em determinados casos, R⁹ é ciano. Em determinados casos, R⁹ é nitro. Em determinados casos, R⁹ é hidrogênio ou flúor.

[0145] Na Fórmula (I), -NR¹⁸R¹⁹ é:

_R10._{N N}_L _R15__N \ _NH (a) \/ ou ;

em que R¹⁰ é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila;

R¹⁵ é metila não substituída ou é C2-4alquila não substituída ou substituída por hidróxi, metóxi ou halo; e m é 1 ou 2; ou (b) R¹⁹ e R⁹ são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído por Ci-ealquila, em que a alquila é não substituída ou substituída por amino, hidroxila, halo ou uma heterocicloalquila N-ligada; e R¹⁸ é hidrogênio ou Ci ealquila, onde a alquila é não substituída ou substituída por amino ou R¹⁸ está ausente para satisfazer a valência do anel de heteroarila.

r¹⁰-// \i-^[0146] Em determinados casos, -NR¹⁸R¹⁹ é: \/ ou

-vZ ^R-N< r¹⁰-n ^N-l· . Em determinados casos, -NR¹⁸R¹⁹ é \—/ . Em r¹⁵-n^Vnh determinados casos, -NR¹⁸R¹⁹ é ^m [0147] Na Fórmula (I), R¹⁰ é hidrogênio ou Ci ealquila. Em determinados casos, R¹⁰ é hidrogênio. Em determinados casos, R¹⁰ é Ci-6alquila. Em determinados casos, R¹⁰ é metila. Em determinados casos, R¹⁰ é etila. Em determinados casos, R¹⁰ é Ci salquila. Em determinados casos, R¹⁰ é C4-6 alquila.

[0148] Em determinados casos, R¹⁵ é metila, hidroxietila, metoxietila

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42/143 ou fluoroetila. Em outras modalidades, R¹⁵ é fluoroetila. Em algumas modalidades, m é 1. Em outras modalidades, m é 2.

[0149] Na Fórmula (I), -NR¹⁸R¹⁹ é definido como segue: R¹⁹ e R⁹são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído por Ci ealquila, em que a alquila é não substituída ou substituída por amino, hidroxila, halo ou uma hetero-cicloalquila Nligada ou a alquila é substituída por amino; e R¹⁸ é hidrogênio ou Ciealquila, onde a alquila é não substituída ou substituída por amino ou R¹⁸ está ausente para satisfazer a valência do anel de heteroarila. Em algumas modalidades, o anel de heteroarila é substituído por dimetilaminometila ou piperidinilmetila. Em outras modalidades, R⁹ e R¹⁹tomados juntos formam pirrol ou piridina opcionalmente substituída. Em alguns casos, R¹⁸ é dimetilaminoetila.

[0150] Em determinados casos, R⁶, R⁷, R⁸ e R⁹são hidrogênio. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio e R⁹ é halo. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio e R⁹é flúor.

[0151] Em determinados casos, R⁶, R⁷, R⁸ e R⁹ são hidrogênio e R¹⁰é metila. Em determinados casos, R⁶, R⁷, R⁸ são hidrogênio; R⁹éhalo; e R¹⁰ é metila. Em determinados casos, R⁶, R⁷, R⁸ são hidrogênio; R⁹é flúor; e R¹⁰ é metila.

[0152] Em determinados casos, R⁶, R⁷, R⁸ e R⁹ são hidrogênio e R¹³é hidrogênio. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio; R⁹é halo; e R¹³ é hidrogênio. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio; R⁹é flúor; e R¹³ é hidrogênio.

[0153] Em determinados casos, R⁶, R⁷, R⁸ e R⁹ são hidrogênio e R¹³é -CH2OH. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio; R⁹ é halo; e R¹³ é -CH2OH. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio; R⁹é flúor; e R¹³ é -CH2OH.

[0154] Em determinados casos, R⁶, R⁷, R⁸ e R⁹ são hidrogênio e R¹³

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43/143 é -(CH2)mF, em que m é um número a partir de 1 a 3. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio; R⁹ é halo; e R¹³ é -(CH2)mF, em que m é um número a partir de 1 a 3. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸são hidrogênio; R⁹ é flúor; e R¹³ é -(CH2)mF, em que m é um número a partir de 1 a 3.

Fórmula (II) [0155] A presente invenção é dirigida a métodos de produção de um composto de Fórmula (II):

em que

R¹ e R² são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, Ci-6alquila ou Ci ehaloalquila;

QéCR⁹ ou N;

onde R⁹ é hidrogênio, halo, Ci-ealquila, Ci ehaloalquila, C1-6 alcóxi, Ci-ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro; e

R¹⁰ é hidrogênio ou Ci ealquila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0156] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R¹ e R² são, cada um, hidrogênio. Em outras modalidades, R⁸ é halo, metila, metóxi ou ciano. Em ainda outras modalidades, R⁸ é halo. Em ainda outras modalidades, R⁸ é flúor. Em algumas modalidades, R¹⁰ é metila, etila ou isopropila. Em outras modalidades, R¹⁰ é metila.

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Fórmula (III) [0157] A presente invenção fornece métodos de produção de um composto de Fórmula (III):

R¹ o

em que

R⁸ é halo, Ciealquila, Ciehaloalquila, Ciealcoxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro; e

R¹⁰ é Ci-6alquila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0158] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R¹ e R² são, cada um, hidrogênio. Em outras modalidades, R⁸ é halo, metila, metóxi ou ciano. Em ainda outras modalidades, R⁸ é halo. Em ainda outras modalidades, R⁸ é flúor. Em algumas modalidades, R¹⁰ é metila, etila ou isopropila. Em outras modalidades, R¹⁰ é metila.

[0159] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (I), R⁶e R⁷ também podem ser metóxi. Em outras modalidades, R⁶ e R⁷também podem ser metóxi, contanto que nem R⁶ nem R⁷ seja metóxi quando R¹⁰ é metila. Em algumas modalidades, R⁶ é metóxi. Em outras modalidades, R⁷ é metóxi. Em determinados casos, R⁷ é hidrogênio ou metóxi.

[0160] Em outras modalidades de Fórmula (II) ou (III), o grupo

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45/143 /—\ . « z\ / _R10._N' _N_^_ _R15__N \—/ é substituído por ^Mm , onde meR¹⁵ são conforme definido aqui.

[0161] Em determinadas modalidades, a presente invenção é dirigida a métodos de produção de um composto selecionado a partir dos compostos na Tabela 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Tabela 1.

Composto	Estrutura	Nome químico
1	O A Η ^H	A/-(3-((2-((3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4il)óxi)fenil)acrilamida
2	Ο N H á._o H ^H	A/-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin- 1-il)fenil)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)óxi)fenil) acrilamida
3	O áo H ^H	A/-(3-((2-((6-(4-metilpiperazin1 -i l)pi ridi n-3-i l)am ino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi) fenil)acrilamida
4	O NH A 'Ν'''! ΟΠ 1 j0	A/-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino) etil)-1 H-indol-5-il)amino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)óxi)fenil)acrilamida

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5	0 ^''NH ^xn^z VX1JÒ3 N N H ^H	A/-(3-((2-((2-((dimetilamino) metil)quinolin-6-il)amino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi) fenil)acrilamida
6	0 N N H ^H	A/-(3-((5-ciclopropil-2-((4-(4metilpiperazin-1 -i l)feni I) amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida
7	O ^^NH A r-> ^υηιΜ H ^H	A/-(3-((5-ciclopropil-2-((3fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida
8	0 NH C^o Ç] N N H ^H	A/-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin1 -il)feni l)ami no)-5-(pi rrolidi n-1 il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)óxi)fenil)acrilamida
9	0 ====^ NH ^N^l CÃ Ό ^^NX1JÒÃ F-''^-''^Ν N N H ^H	A/-(3-((2-((3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1 -i l)feni I) amino)-5-(pirrolidin-1 -i l)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi) fenil)acrilamida

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10	ο Γ jl ^οη Ν Ν Η ^Η	/V-(3-((5-(2-hidroxietil)-2-((4(4-meti Ipi perazin-1 -i l)feni I) amino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida
11	0 L Jl ^{0Η Χ}Ν'^^Χ\| Η ^Η	A/-(3-((2-((3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1 -i l)feni I) amino)-5-(2-hidroxietil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) óxi)fenil)acrilamida
12	0 ΝΗ _ (I / ^ι^^ΝΌ.. 1¼^χ Ν Ν Η ^Η	A/-(3-((5-((dimetilamino) metil)2-((4-(4-metilpiperazin-1 -il) fenil) amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida
13	0 ΝΗ _ (I / ^k-n. 1¼^χ Η ^Η	A/-(3-((5-((dimetilamino)metil)2-((3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1 -i l)feni I) amino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)óxi) fenil) acrilamida
14	0 Ν Η Α ^Ύΐ/ό5 ^^Ν ν Ν Η ^Η	A/-(3-((5-(dimetilamino)-2-((4(4-metilpiperazin-1-il) fenil) amino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida

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48/143

15	ο N Η A F'^-'^N N N H ^H	A/-(3-((5-(dimetilamino)-2-((3fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida
16	0 ^^NH [tS N N H ^H	A/-(3-((5-(2-(dimetilamino)etil)2-((4-(4-metilpiperazin-1 il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida
17	O ====-^ NH rS ^XN'^^X\| ^nw F''^-^Ν N N H ^H	A/-(3-((5-(2-(dimetilamino) etil)2-((3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1 -i l)feni I) amino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida
18	0 ^-^NH ^XN^\| U-Ο n n N H ^H	A/-(3-((5-(aziridin-1-il)-2-((4-(4metilpiperazin-1 -i l)feni I) amino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida
19	0 ''Li O'O f ^^NX1J05 F''^-'Ή N N H ^H	A/-(3-((5-(aziridin-1-il)-2-((3fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida

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20	0 N Η n'''! ύ-O O’ N N N H ^H	A/-(3-((5-(azetidin-1-11)-2-((4(4-metilpiperazin-1 -i l)feni I) amino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida
21	0 NH A <λ ^^0 V N N H ^H	A/-(3-((5-(azetidin-1-il)-2-((3fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida
22	O ^Xh (jL O N N H ^H	A/-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin1 -il)feni l)ami no)-5-(piperidin-1 il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)óxi)fenil)acrilamida
23	0 ^===^ NH A ΓΧ ^^NX11Ó5 F'^^N N N H ^H	A/-(3-((2-((3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1 -i l)feni I) amino)-5-(piperidin-1 -il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi) fenil)acrilamida
24	0 ^^-^NH A H ^7 /χ.ΝJ L II 1 1 > ^F V^N N N 1 H ^H 0CH₃	Λ/-(3-(2-(4-(1 -(2-fluoroetil) azetidin-3-ilamino)-2metoxifenilamino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil) acrilamida

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25	0 ôl ^F N N ¹ H ^H och₃	A/-(3-(2-(4-(1 -(2-fluoroetil) azetidin-3-ilamino)-2- metoxifenilamino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-ilamino)fenil) acrilamida e
26	O oWo H ^H	A/-(3-((2-((2-(piperidin-1ilmetil)quinolin-6-il)amino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi) fenil)acrilamida

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Modalidades Químicas [0162] Em algumas modalidades da etapa (a), LGi e LG2 são, cada um, um grupo de saída. Em algumas modalidades, LG1 e LG2 são, cada um independentemente, halo ou trifluorossulfonato (triflato). Em algumas modalidades, LG1 e LG2 são 0 mesmo grupo de saída; em outras modalidades, eles são diferentes grupos de saída. Em algumas modalidades, LG1 e LG2 são, cada um, halo ou são, cada um, Cl, Br ou I ou são, cada um, Cl.

[0163] Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são, cada um, conforme definido em qualquer uma das várias permutações descritas aqui.

[0164] Em algumas modalidades da etapa (a), a reação é realizada na presença de pivalato de clorometila e uma base iônica, tal como K2CO3, Na2COs, CS2CO3, NaOH ou KOH, ou uma base de amina, tal como uma trialquilamina, por exemplo, EtsN ou iPr2NEt. Em algumas modalidades, a reação é realizada na presença de uma base iônica. Em algumas modalidades, a base iônica é K2CO3. Em algumas modalidades, 0 solvente para a etapa (a) é um solvente polar, tal como THF, DMF ou água ou uma mistura dos mesmos. Em algumas

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51/143 modalidades, o solvente é uma mistura de THF e água.

[0165] Em algumas modalidades da etapa (b), X¹, n e R³ são, cada um, conforme definido em qualquer uma das várias permutações descritas aqui. Em algumas modalidades da etapa (b), a reação é realizada na presença de uma base iônica, tal como K2CO3, Na2COs, CS2CO3, NaOH ou KOH, ou uma base de amina, tal como uma trialquilamina, por exemplo, EtsN ou iPr2NEt. Em algumas modalidades, a reação é realizada na presença de uma base iônica. Em algumas modalidades, a base iônica é K2CO3. Em algumas modalidades, 0 solvente para a etapa (b) é um solvente polar, tal como THF, DMF ou água ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, 0 solvente é DMF.

[0166] Em algumas modalidades da etapa (c), R⁶, R⁷, R⁸, R¹², R¹⁸, R¹⁹ e Q são, cada um, conforme definido em qualquer uma das várias permutações descritas aqui. Em algumas modalidades, 0 acoplamento é uma reação de acoplamento cruzado de Buchwald-Hartwig ou uma substituição aromática nucleofílica. Em outras modalidades, 0 acoplamento é realizado na presença de um catalisador de paládio e opcionalmente na presença de um reagente de ligante de fosfina separado. Em algumas modalidades, 0 catalisador de paládio é um catalisador de paládio (0). Em outras modalidades, 0 catalisador de paládio é um catalisador de paládio (II). Em outras modalidades, 0 catalisador de paládio é Pd2(dba)s, Pd(OAc)2, Pd(PPhs)4, PdCl2(P(otolila)s)2 ou PdCl2(PPhs)2. Em algumas modalidades, 0 ligante de fosfina é PPhs, uma trialquil fosfina, dppf, P(o-tolila)₃, P(t-Bu)s, BINAP, uma dialquilbiarilfosfina, XPhos, XantPhos ou SpanPhos ou similar. Em algumas modalidades, 0 catalisador de paládio é Pd2(dba)s. Em algumas modalidades, 0 acoplamento é feito na presença de uma base, tal como uma base de hidróxido, carbonato, alcóxido, sililamida ou fosfato. Em algumas modalidades, a base é K2CO3, CS2CO3, NaOtBu

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52/143 ou KOH. Em outras modalidades, a base é K2CO3. Em algumas modalidades da etapa (c), 0 acoplamento é feito em um solvente polar, tal como t-BuOH, THF, DMF ou água ou uma mistura dos mesmos. Em outras modalidades, 0 solvente é t-BuOH.

[0167] Em algumas modalidades da etapa (d), a desproteção é feita na presença de uma base de hidróxido aquosa em um solvente alcoólico. Em algumas modalidades, a base de hidróxido é NaOH aquoso ou KOH aquoso. Em algumas modalidades, a base é NaOH aquoso e 0 solvente é metanol.

[0168] Em algumas modalidades da etapa (e), a etapa de redução é uma hidrogenação catalítica com hidrogênio gasoso (em pressão atmosférica ou acima da pressão atmosférica) e um catalisador de paládio, platina, ferro ou níquel. Em algumas modalidades, 0 catalisador de metal é Pd/C. Em algumas modalidades, a pressão de hidrogênio gasoso é cerca de 1 MPa.

[0169] Em algumas modalidades, as etapas (d) e (e) são combinadas em uma única etapa (d/e), pelo que 0 composto de Fórmula (XV) é desprotegido e reduzido em uma etapa para formar 0 composto de Fórmula (XVII). Neste caso, a reação é realizada na presença de hidrato de hidrazina e metanol.

[0170] Em algumas modalidades da etapa (f), a reação é feita na presença de uma amina ou base iônica. Em algumas modalidades, a base é uma base de amina. Em outras modalidades, a base é iPr2NEt. [0171] Em algumas modalidades, 0 composto de Fórmula (I) é convertido em um sal farmaceuticamente aceitável através de reação com um ácido farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, 0 composto de Fórmula (I) é tratado com ácido maleico. Em outras modalidades, 0 ácido é ácido maleico, HCI ou HBr.

[0172] Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui são usados para produzir um composto de Fórmula (II) ou um sal

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53/143 farmaceuticamente aceitável do mesmo ou produzir um composto de Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0173] Em algumas modalidades, o método de produção compreende a etapa (f). Em outras modalidades, o método compreende as etapas (e) e (f). Em outras modalidades, o método compreende as etapas (d), (e) e (f). Em outras modalidades, o método compreende as etapas (c), (d), (e) e (f). Em outras modalidades, o método compreende as etapas (b), (c), (d), (e) e (f). Em outras modalidades, o método compreende as etapas (a)-(f). Em outras modalidades, o método compreenda etapa (d/e) em lugar das etapas (d) e (e).

[0174] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (X) e (XI):

LGi e LG2 são, cada um, um grupo de saída; e R⁴ e R⁵ são, cada um, conforme definido para a Fórmula (I). Em algumas modalidades, LG1 e LG2 são, cada um independentemente, halo ou trifluorossulfonato (triflato). Em algumas modalidades, LG1 e LG2 são 0 mesmo grupo de saída; em outras modalidades, eles são diferentes grupos de saída. Em algumas modalidades, LG1 e LG2 são, cada um, halo ou são, cada um, Cl, Br ou I ou são, cada um, Cl.

[0175] Em algumas modalidades de Fórmulas (X), (XIII), (XV), (XVI) e (XVII):

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R⁴ é hidrogênio, Ci ealquila, Cs-ycicloalquila ou -NR²²R²³; em que a alquila e cicloalquila são não substituídas ou substituídas por hidroxila ou amino; e em que R²² e R²³ são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R²² e R²³, tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de hetero-cicloalquila de 3 a 10 elementos. Em determinados casos, R⁴ é hidrogênio. Em determinados casos, R⁴ é Ci ealquila. Em determinados casos, R⁴ é Cs-ycicloalquila. Em determinados casos, R⁴ é -NR²²R²³. Em determinados casos, R⁴ é Ci ealquila não substituída. Em determinados

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55/143 casos, R⁴ é Ci ealquila que é substituída por hidroxila. Em determinados casos, R⁴ é Ci-aalquila que é substituída por hidroxila. Em determinados casos, R⁴ é Ci ealquila que é substituída por amino. Em determinados casos, R⁴ é Ci ealquila que é substituída por -NH2. Em determinados casos, R⁴ é Ci ealquila que é substituída por -N(CHs)2. Em determinados casos, R⁴ é Ci ealquila que é substituída por -NH2. Em determinados casos, R⁴ é Ci ealquila que é substituída por -N(CHe)2. Em determinados casos, R⁴ é Ce-zcicloalquila não substituída. Em determinados casos, R⁴ é Cecicloalquila não substituída. Em determinados casos, R⁴ é Czicicloalquila não substituída.Em determinados casos, R⁴ é Cs-ecicloalquila não substituída.Em determinados casos, R⁴ é Cycicloalquila não substituída.Em determinados casos, R⁴ é -NR²²R²³, em que R²² e R²³ são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R²² e R²³, tomados junto com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de hetero-cicloalquila de 3 a 10 elementos. Em determinados casos, R²² e R²³ são, cada um, hidrogênio. Em determinados casos, R²² e R²³ são, cada um, Ci ealquila. Em determinados casos, R²² e R²³ são, cada um, Ci salquila. Em determinados casos, R²² e R²³ são, cada um, metila. Em determinados casos, R²² e R²³ são tomados junto com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel de hetero-cicloalquila de 3 a 10 elementos, de modo que R⁴ seja , onde w e um numero a partir de 1 a 8. Em determinados casos, R²² e R²³ são tomados junto com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel de 3, 4, 5 ou 6 elementos.

[0176] Em algumas modalidades de Fórmulas (X), (XIII), (XV), (XVI) e (XVII), R⁵ é hidrogênio ou Ci ealquila. Em determinados casos, R⁵ é hidrogênio. Em determinados casos, R⁵ é Ci ealquila. Em determinados casos, R⁵ é metila. Em determinados casos, R⁵ é etila. Em determinados casos, R⁵ é Ci salquila. Em determinados casos, R⁵ é Ciealquila.

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56/143 [0177] Em algumas modalidades de Fórmulas (XII), (XIII), (XV), (XVI) e (XVII):

R³ é halo, hidroxila, Ci ealquila, Ci ealcoxi, ciano ou nitro. Em determinados casos, R³ é halo. Em determinados casos, R³ é hidroxila. Em determinados casos, R³ é Ci ealquila. Em determinados casos, R³ é Ci ealcoxi. Em determinados casos, R³ é ciano. Em determinados casos,

R³ é nitro. Em algumas modalidades, n é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em determinados casos, n é zero. Em determinados casos, n é 1. Em determinados casos, n é 2. Em determinados casos, n é 3. Em determinados casos, n é 4. Em determinados casos, X¹ é O, NH ou S.

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Em outras modalidades, X¹ é O. Em outras modalidades, X¹ é NH. Em outras modalidades, X¹ é S.

[0178] Em algumas modalidades de Fórmulas (XIV), (XV), (XVI) e (XVII):

R⁶, R⁷, R⁸, R¹², R¹⁸, R¹⁹ e Q são, cada um, conforme definido para a Fórmula (I);

[0179] Em determinados casos de compostos de Fórmulas (XIV), (XV), (XVI) e (XVII), R⁶ e R⁷ são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro. Em determinados casos, R⁶ é hidrogênio. Em determinados casos, R⁶ é halo. Em determinados casos, R⁶ é flúor. Em determinados casos, R⁶ é cloro. Em determinados casos, R⁶ é bromo. Em determinados casos, R⁶ é Ci ealquila. Em determinados casos, R⁶ é Ciehaloalquila. Em determinados casos, R⁶ é CAealcóxi. Em determinados casos, R⁶ é Ci-ehaloalcóxi. Em determinados casos, R⁶ é hidroxila. Em determinados casos, R⁶ é ciano. Em determinados casos, R⁶ é nitro. Em determinados casos, R⁷ é hidrogênio. Em determinados

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58/143 casos, R⁷ é halo. Em determinados casos, R⁷ é flúor. Em determinados casos, R⁷ é cloro. Em determinados casos, R⁷ é bromo. Em determinados casos, R⁷ é Ci ealquila. Em determinados casos, R⁷ é Ciehaloalquila. Em determinados casos, R⁷ é C2-6alcóxi. Em determinados casos, R⁷ é Ci-ehaloalcóxi. Em determinados casos, R⁷ é hidroxila. Em determinados casos, R⁷ é ciano. Em determinados casos, R⁷ é nitro.

[0180] Em determinados casos de compostos de Fórmulas (XIV), (XV), (XVI) e (XVII), R⁸ é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro. Em determinados casos, R⁸ é hidrogênio. Em determinados casos, R⁸ é halo. Em determinados casos, R⁸ é flúor. Em determinados casos, R⁸ é cloro. Em determinados casos, R⁸ é bromo. Em determinados casos, R⁸ é Ciealquila. Em determinados casos, R⁸ é Ci ehaloalquila. Em determinados casos, R⁸ é Ci-ealcóxi. Em determinados casos, R⁸ é Ci-ehaloalcóxi. Em determinados casos, R⁸ é hidroxila. Em determinados casos, R⁸ é ciano. Em determinados casos, R⁸ é nitro.

[0181] Em determinados casos de compostos de Fórmulas (XIV), (XV), (XVI) e (XVII), R¹² é hidrogênio ou Ci ealquila. Em determinados casos, R¹² é hidrogênio. Em determinados casos, R¹² é Ci ealquila. Em determinados casos, R¹² é metila. Em determinados casos, R¹² é etila. Em determinados casos, R¹² é Ci salquila. Em determinados casos, R¹²é CU ealquila.

[0182] Em determinados casos de compostos de Fórmulas (XIV), (XV), (XVI) e (XVII), Q é CR⁹ ou N. Em determinados casos, Q é CR⁹. Em determinados casos, Q é N.

[0183] Em determinados casos de compostos de Fórmulas (XIV), (XV), (XVI) e (XVII), R⁹ é hidrogênio, halo, Ci ealquila, Ci-ehaloalquila, Ci-ealcóxi, Ci-6haloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro. Em determinados casos, R⁹ é hidrogênio. Em determinados casos, R⁹ é halo. Em determinados casos, R⁹ é flúor. Em determinados casos, R⁹ é cloro. Em

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59/143 determinados casos, R⁹ é bromo. Em determinados casos, R⁹ é Ciealquila. Em determinados casos, R⁹ é Ci ehaloalquila. Em determinados casos, R⁹ é Ci-ealcóxi. Em determinados casos, R⁹ é Ci-ehaloalcóxi. Em determinados casos, R⁹ é hidroxila. Em determinados casos, R⁹ é ciano. Em determinados casos, R⁹ é nitro. Em determinados casos, R⁹ é hidrogênio ou flúor.

[0184] Em determinados casos de compostos de Fórmulas (XIV), (XV), (XVI) e (XVII), -NR¹⁸R¹⁹ é:

“vZ /—\ <. z\ ' _R1O._N' N-|- R¹⁵-N. y—NH (a) \^z ou ^Mm ;

em que R¹⁰ é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila;

R¹⁵ é metila não substituída ou é Chzialquila não substituída ou substituída por hidróxi, metóxi ou halo; e m é 1 ou 2; ou [0185] (b) R¹⁹ e R⁹ são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído por Ci-ealquila, em que a alquila é não substituída ou substituída por amino, hidroxila, halo ou uma heterocicloalquila N-ligada; e R¹⁸ é hidrogênio ou Ci ealquila, onde a alquila é não substituída ou substituída por amino ou R¹⁸ está ausente para satisfazer a valência do anel de heteroarila.

[0186] Em determinados casos de compostos de Fórmulas (XIV), (XV), (XVI) e (XVII), -NR¹⁸R¹⁹ é:

/—\ <. z\ _Rio._N' '_N-^- ^r ⁿk/ nh \—/ _ou Mm Em determinados casos, -NR¹⁸R¹⁹ /---\

R¹⁰-N N-^- R¹⁵-n(%—NH é \/ . Em determinados casos, -NR¹⁸R¹⁹ é ^Mm[0187] Em determinados casos de compostos de Fórmulas (XIV), (XV), (XVI) e (XVII), R¹⁰ é hidrogênio ou Ci ealquila. Em determinados casos, R¹⁰ é hidrogênio. Em determinados casos, R¹⁰ é Ci ealquila. Em

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60/143 determinados casos, R¹⁰ é metila. Em determinados casos, R¹⁰ é etila. Em determinados casos, R¹⁰ é Ci salquila. Em determinados casos, R¹⁰é C4-6 alquila.

[0188] Em determinados casos de compostos de Fórmulas (XIV), (XV), (XVI) e (XVII), R¹⁵ é metila, hidroxietila, metoxietila ou fluoroetila. Em outras modalidades, R¹⁵ é fluoroetila. Em algumas modalidades, m é 1. Em outras modalidades, m é 2.

[0189] Em determinados casos de compostos de Fórmulas (XIV), (XV), (XVI) e (XVII), -NR¹⁸R¹⁹ é definido como segue: R¹⁹ e R⁹ são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído por Ci-ealquila, em que a alquila é não substituída ou substituída por amino, hidroxila, halo ou uma hetero-cicloalquila N-ligada ou a alquila é substituída por amino; e R¹⁸ é hidrogênio ou Ci-ealquila, onde a alquila é não substituída ou substituída por amino ou R¹⁸ está ausente para satisfazer a valência do anel de heteroarila. Em algumas modalidades, 0 anel de heteroarila é substituído por dimetilaminometila ou piperidinilmetila. Em outras modalidades, R⁹ e R¹⁹ tomados juntos formam pirrol ou piridina opcionalmente substituída. Em alguns casos, R¹⁸ é dimetilaminoetila.

[0190] Em determinados casos dos intermediários descritos aqui, R⁶, R⁷, R⁸ e R⁹são hidrogênio. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio e R⁹ é halo. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio e R⁹ é flúor. Em determinados casos, R⁶, R⁷, R⁸ e R⁹são hidrogênio e R¹⁰ é metila. Em determinados casos, R⁶, R⁷, R⁸ são hidrogênio; R⁹ é halo; e R¹⁰ é metila. Em determinados casos, R⁶, R⁷, R⁸são hidrogênio; R⁹é flúor; e R¹⁰ é metila. Em determinados casos, R⁶, R⁷, R⁸ e R⁹ são hidrogênio e R¹³ é hidrogênio. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio; R⁹ é halo; e R¹³ é hidrogênio. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio; R⁹ é flúor; e R¹³ é

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61/143 hidrogênio. Em determinados casos, R⁶, R⁷, R⁸ e R⁹ são hidrogênio e R¹³ é -CH2OH. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio; R⁹é halo; e R¹³ é -CH2OH. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio; R⁹ é flúor; e R¹³ é -CH2OH. Em determinados casos, R⁶, R⁷, R⁸ e R⁹ são hidrogênio e R¹³ é -(CH2)_mF, em que m é um número a partir de 1 a 3. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio; R⁹é halo; e R¹³ é -(CH2)mF, em que m é um número a partir de 1 a 3. Em determinados casos, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio; R⁹ é flúor; e R¹³ é -(CH2)mF, em que m é um número a partir de 1 a 3.

[0191] A presente descrição é dirigida a métodos de produção de um composto de Fórmula (II):

em que

R¹ e R² são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, Ci ealquila ou Ci ehaloalquila;

R⁸ é hidrogênio, halo, Ci ealquila, C1 ehaloalquila, Ciealcoxi, Ci-ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro;

QéCR⁹ ou N;

onde R⁹ é hidrogênio, halo, Ci ealquila, Ci ehaloalquila, Oealcóxi, Ci ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro; e

R¹⁰ é hidrogênio ou C1 ealquila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0192] Os métodos de produção de compostos de Fórmula (II) compreendem uma ou mais das etapas (a)-(f), onde R¹, R², R⁸, Q e R¹⁰são, cada um, definidos de forma consiste com a Fórmula (II) ou as

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62/143 modalidades da Fórmula (II) descritas aqui. Os ditos métodos ainda compreendem opcionalmente converter um composto de Fórmula (II) em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito aqui.

Fórmula (III) [0193] A presente descrição fornece métodos de produção de um composto de Fórmula (III):

em que

R⁸ é halo, Ci ealquila, Ci ehaloalquila, Ci-ealcóxi, Ciehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro; e

R¹⁰ é Ci-6alquila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0194] Os métodos de produção de compostos de Fórmula (III) compreendem uma ou mais das etapas (a)-(f), onde R¹, R², R⁸, Q e R¹⁰são, cada um, definidos de forma consiste com a Fórmula (III) ou as modalidades da Fórmula (III) descritas aqui. Os ditos métodos ainda compreendem opcionalmente converter um composto de Fórmula (III) em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito aqui.

[0195] Algumas modalidades são métodos de produção de um

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63/143 composto mostrado na Tabela 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0196] Algumas modalidades são métodos de produção de um composto da estrutura a seguir:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo usando uma ou mais das etapas (a)-(f) conforme descrito aqui.

[0197] Em determinadas modalidades, a presente invenção é dirigida a métodos de produção de A/-(3-((2-((3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas modalidades, há métodos de produção do sal maleato de A/-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida. Em determinadas modalidades, há métodos de produção do sal cloridrato de A/-(3-((2-((3-fluoro-4-(4

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64/143 metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida. Os ditos compreendem uma ou mais das seguintes etapas:

(a) reação de um composto de Fórmula (X-1):

em que LGi e LG2 são, cada um, um grupo de saída conforme definido aqui; ou LG1 e LG2 são, cada um, cloro;

com pivalato de clorometila para formar um composto de Fórmula (XI-1);

(b) reação de um composto de Fórmula (XI-1) com um composto de Fórmula (XII-1):

no₂ ^^OH (XH-1) para formar um composto de Fórmula (XIII-1):

(XIII-1);

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65/143 (c) acoplamento de um composto de Fórmula (XIII-1) com um composto de Fórmula (XIV-1):

para formar um composto de Fórmula (XV-1):

(XV-1);

(d) desproteção do composto de Fórmula (XV-1) para formar um composto de Fórmula (XVI-1):

(XVI-1);

(e) redução do composto de Fórmula (XVI-1) para formar um composto de Fórmula (XVII-1):

(XVII-1); e

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66/143 (f) reação do composto de Fórmula (XVI1-1) com cloreto de acriloíla para formar A/-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida. Em algumas modalidades, as reações são realizadas em uma temperatura a partir de cerca de -10°C a cerca de 100°C.

[0198] Em outras modalidades, o método de fabricação compreende tratamento de A/-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida com um ácido farmaceuticamente aceitável para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o ácido é ácido maleico, HCI ou HBr. Em outras modalidades, o ácido é ácido maleico. Em outras modalidades, o ácido é HCI. Em algumas modalidades, o sal do mesmo é o sal maleato, HCI ou HBr. Em outras modalidades, o sal do mesmo é um sal tosilato, mesilato, fumarato ou malato.

[0199] A presente descrição também considera determinados polimorfos ou formas amorfas de compostos das Fórmulas (I), (II) ou (III), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, há polimorfos ou formas amorfas de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1. Em algumas modalidades, o sal é um sal maleato, um sal HCI, um sal HBr, um sal sulfato, um sal malato, um sal fumarato, um sal mesilato ou um sal tosilato. Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis são opcionalmente solvatos. Em algumas modalidades, há um polimorfo cristalino de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1. Em algumas modalidades, o polimorfo é a Forma I (sal maleato), ou é a Forma II (sal maleato), ou é a Forma III (sal maleato), ou é a Forma IV (sal HCI), ou é a Forma V (sal fumarato), ou é a Forma VI (sal malato), ou é a Forma VII (sal HBr), cada um com as características discutidas aqui. Em algumas modalidades, o composto

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67/143 está na forma amorfa. Em algumas modalidades, a forma amorfa é um sal maleato, sulfato, mesilato, tosilato ou HBr do Composto 1.

[0200] Em algumas modalidades, o sal maleato do Composto 1 é a Forma I. Em algumas modalidades, a Forma I é caracterizada por um espectro de XRPD que compreende um ou mais picos com valores de 2Θ (dentro da faixa de erros do experimento) selecionados a partir do grupo que consiste em: 22,14, 21,90, 12,40, 25,52, 26,12, 14,10, 11,60,

26,52 e 17,00. Em algumas modalidades, a Forma I é caracterizada por um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou 10 ou mais picos dentro da faixa de erros daqueles mostrados no espectro de XRPD na Figura 1 ou Figura 4 ou Figura 5 ou Figura 21. A faixa de erro pode ser de ± 0,2 2Θ, ± 0,1 2Θ, ± 0,05 2Θ ou outra faixa adequada. Em algumas modalidades, a Forma I do sal maleato do Composto 1 é cristalizada a partir de acetato de etila ou uma mistura de etanol/água. Em algumas modalidades, a Forma I é cristalizada a partir de etanol/água. Em algumas modalidades, a Forma I é cristalizada a partir de etanol/água na proporção de 1:1 a 1:19 (v/v). Em algumas modalidades, a proporção de etanol/água é 1:1 ou é 3:7 ou é 1:19.

[0201 ] Em algumas modalidades, o sal maleato do Composto 1 está na Forma II do polimorfo cristalino. Em algumas modalidades, a Forma

II é caracterizada por um espectro de XRPD que compreende um ou mais picos com valores de 2Θ (dentro da faixa de erro do experimento) nas posições mostradas no espectro de XRPD na Figura 8 ou Figura 9. A faixa de erro pode ser de ± 0,2 2Θ, ± 0,1 2Θ, ± 0,05 2Θ ou outra faixa adequada. Em algumas modalidades, a Forma II do sal maleato do Composto 1 é cristalizada a partir de metanol ou etanol.

[0202] Em algumas modalidades, o sal maleato do Composto 1 está na Forma III do polimorfo cristalino. Em algumas modalidades, a Forma

III é caracterizada por um espectro de XRPD que compreende um ou mais picos com valores de 2Θ (dentro da faixa de erro do experimento)

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68/143 nas posições mostradas no espectro de XRPD na Figura 12. A faixa de erro pode ser de ± 0,2 2Θ, ± 0,1 2Θ, ± 0,05 2Θ ou outra faixa adequada. Em algumas modalidades, a Forma III do sal maleato do Composto 1 é cristalizada a partir de tetra-hidrofurano.

[0203] Em algumas modalidades, o sal maleato do Composto 1 está na forma amorfa. Em algumas modalidades, a forma amorfa é preparada por meio de cristalização a partir de acetona ou acetonitrila. [0204] Em algumas modalidades, o sal cloridrato do Composto 1 é a Forma IV cristalina. Em algumas modalidades, a Forma IV é caracterizada por um espectro de XRPD que compreende um ou mais picos com valores de 2Θ (dentro da faixa de erro do experimento) nas posições mostradas no espectro de XRPD na Figura 22, ou na Figura 25 ou na Figura 28 ou na Figura 31 ou na Figura 34 ou na Figura 37. A faixa de erro pode ser de ± 0,2 2Θ, ± 0,1 2Θ, ± 0,05 2Θ ou outra faixa adequada. Em algumas modalidades, a Forma IV do sal cloridrato do Composto 1 é cristalizada a partir de água ou uma mistura de etanol/água. Em algumas modalidades, a Forma IV é cristalizada a partir de uma mistura de etanol/água em uma proporção de 3:1 a 5:7 (v/v). Em outras modalidades, a proporção de etanol/água é 3:1, 1:1,5:7, 3:2 ou 7:3.

[0205] Em algumas modalidades, o sal fumarato do Composto 1 é a Forma V cristalina. Em algumas modalidades, a Forma V é caracterizada por um espectro de XRPD que compreende um ou mais picos com valores de 2Θ (dentro da faixa de erro do experimento) nas posições mostradas no espectro XRPD na Figura 40. A faixa de erro pode ser de ± 0,2 2Θ, ± 0,1 2Θ, ± 0,05 2Θ ou outra faixa adequada. Em algumas modalidades, a Forma V é cristalizada a partir de uma mistura de etanol/água, opcionalmente etanol aquoso a 5%.

[0206] Em algumas modalidades, o sal de malato do Composto 1 é a Forma VI cristalina. Em algumas modalidades, a Forma VI é

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69/143 caracterizada por um espectro de XRPD que compreende um ou mais picos com valores de 2Θ (dentro da faixa de erro e do experimento) nas posições mostradas no espectro de XRPD na Figura 43. A faixa de erro pode ser de ± 0,2 2Θ, ± 0,1 2Θ, ± 0,05 2Θ ou outra faixa adequada. Em algumas modalidades, a Forma VI é cristalizada a partir de uma mistura de etanol/água, opcionalmente etanol aquoso a 10 %.

[0207] Em algumas modalidades, o sal bromidrato do Composto 1 é a Forma VII cristalina. Em algumas modalidades, a Forma VII é caracterizada por um espectro de XRPD que compreende um ou mais picos com valores de 2Θ (dentro da faixa de erro do experimento) nas posições mostradas no espectro de XRPD na Figura 54. A faixa de erro pode ser de ± 0,2 2Θ, ± 0,1 2Θ, ± 0,05 2Θ ou outra faixa adequada. Em algumas modalidades, a Forma VI I é cristalizada a partir de uma mistura de etanol/água.

[0208] Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 está em uma forma amorfa. Em algumas modalidades, a forma amorfa é um sal sulfato opcionalmente preparado por meio de cristalização a partir de água, um sal mesilato opcionalmente preparado por meio de cristalização a partir de etanol, um sal tosilato opcionalmente preparado por meio de cristalização a partir de uma mistura de etanol/água ou um sal bromidrato opcionalmente preparado por meio de cristalização a partir de água. Composições Farmacêuticas [0209] Além da atividade farmacológica de um ingrediente farmacêutico ativo (API), há várias características físicas ou físicoquímicas da substância ativa que são relevantes para a preparação de formas farmacêuticas orais sólidas (incluindo pós orais, grânulos, péletes, comprimidos, cápsulas, comprimidos mastigáveis, comprimidos dispersíveis, trociscos ou pastilhas). Para alcançar características de formulação adequadas, tais como o ensaio correto, o teor e

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70/143 uniformidade de massa, estabilidade química e física do medicamento, e uma taxa de dissolução adequada, as características dos intermediários aos produtos medicamentos também têm de suportar um processo de fabricação robusto.

[0210] Portanto, em alguns aspectos, como obter características adequadas de formulação depende do processo de produção e fabricação de composições farmacêuticas estabilizadas que contêm um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o Composto 1 ou um farmaceuticamente aceitável sal do mesmo.

[0211] Embora não pretendendo estar preso a nenhuma teoria em particular, em alguns casos, considera-se que a degradação de um composto de Fórmula (I) ou Composto 1 ocorre através de uma via que envolve a dimerização do composto. Por exemplo, duas moléculas de um composto de Fórmula I podem condensar sob condições ácidas (por exemplo, durante ou após formação de sal com um ácido) para formar um dímero. Em algumas modalidades, um grupo amino em uma molécula reage com o grupo acrilamida de uma segunda molécula. Em algumas modalidades, o grupo amino -NR¹⁰ ou N-R¹⁵ de uma molécula reage com o grupo acrilamida em uma segunda molécula para formar um grupo amido substituído por β-amino. Em algumas modalidades, o Composto 1 dimeriza. Em algumas modalidades, um dímero do Composto 1 pode ter a estrutura de dímero 1, conforme mostrado abaixo:

[0212] Em situações nas quais o composto ou sal do mesmo dimeriza durante o processo de formulação, o dímero pode ter um ou

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71/143 mais contraíons ácidos apropriados para o ácido usado, por exemplo, maleato (uma molécula, tal como o dicarboxilato), dois contraíons brometo, dois contraíons mesilato e assim por diante. Em algumas modalidades, o dímero pode ser formado conforme mostrado abaixo:

[0213] A dimerização indesejada pode ser promovida pela exposição da substância medicamentosa ao calor, ar, umidade, estresse, compactação ou outras interações ou eventos durante o processo de fabricação. Esta dimerização pode afetar o tamanho de partícula da substância farmacêutica e, portanto, a solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade do medicamento resultante.

[0214] Tentativas de reduzir a degradação com base em dímero do ingrediente farmacêutico ativo (API) foram relatadas no documento W02004/045624 A1 (PCT/JP2003/014504) e na Publicação de Patente Chinesa N°CN104306348 A (Pedido N°CN20141514067). O documento WO 2004/045624 A1 descreve um método físico para controlar a formação de dímeros para um API usando um processo de revestimento, o que aumenta o custo e a complexidade do processo de fabricação. O documento CN104306348 A descreve reduzir a formação de dímeros através da adição de vários aditivos químicos (hidroxianisol butilado, BHA). No entanto, o uso de tais produtos químicos pode ser limitado em virtude de interações indesejadas com outros componentes do produto medicamentoso ou considerações de aprovação regulamentar.

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72/143 [0215] Portanto, há uma necessidade de composições farmacêuticas estabilizadas e o processo de fabricação das mesmas que não exija a adição de produtos químicos ou excipientes restritos. Há também a necessidade de um processo de fabricação para produzir as composições farmacêuticas estabilizadas em formas de dosagem farmacêutica adequadas, por exemplo, uma formulação oral sólida, sem recorrer a um processo de fabricação mais complexo.

[0216] Em algumas modalidades, há métodos de fabricação de composições farmacêuticas estabilizadas que compreendem um composto de Fórmula (I) ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreendem pré-misturar um agente adsorvente adequado com o agente terapêutico e, em seguida, misturar novamente excipientes de fabricação durante fabricação da formulação oral sólida, por exemplo, cápsulas ou comprimidos. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0217] Em algumas modalidades, descobriu-se, surpreendentemente, que a combinação de um composto de Fórmula (I) ou o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um agente adsorvente adequado, antes de formulação em uma forma de dosagem, reduz a taxa de dimerização do composto. Embora não pretendendo estar preso a nenhuma teoria em particular, considerase que o(s) agente(s) adsorvente(s) é(são) capaz(es) de proteger o composto da Fórmula I ou o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, contra o estresse físico e ambiental os quais, sob condições de proteção, levam à formação de produtos de degradação, tal como um dímero, por exemplo, um dímero com a estrutura do dímero

1.

[0218] Em algumas modalidades, é demonstrado que, usando um

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73/143 ou mais agentes adsorventes adequados como um agente de mistura, a formação de produtos de degradação, tal como um dímero do composto de Fórmula I ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um dímero com a estrutura do dímero 1, é significativamente reduzida. Na verdade, é demonstrado que um dímero do composto de Fórmula (I) ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um dímero com a estrutura do dímero 1, pode ser reduzido ou mantido em um nível que é menor do que qualquer um de 2,0% ou menos de 1,0% ou menos de 0,75% ou menos de 0,5% ou menos de 0,25% do peso total do composto de Fórmula I ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, após conclusão da formulação ou quando de armazenamento por um período de tempo que seja de pelo menos 3 meses ou pelo menos 6 meses ou pelo menos 12 meses ou pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses ou pelo menos 36 meses a partir de a data em que as composições farmacêuticas são formuladas pela primeira vez. Em algumas modalidades, o dímero ou outra impureza é detectada por meio de métodos de HPLC conhecidos por aqueles versados na técnica.

[0219] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém a partir de cerca de 0,001% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de um dímero do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, após um teste de estabilidade durante cerca de 10 dias ou cerca de 1 mês ou cerca de 2 meses ou cerca de 3 meses ou cerca de 6 meses ou cerca de 12 meses ou cerca de 18 meses ou cerca de 24 meses. Em algumas modalidades, o teste de estabilidade é realizado em temperatura ambiente ou em uma temperatura maior do que ou igual a cerca de 25°C ou a uma temperatura de cerca de 25°C ou cerca de 50°C ou cerca de 60°C ou entre cerca de 50°C a cerca de 70°C e/ou sob condições de umidade relativa de cerca de 50% ou cerca de 60%

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74/143 ou cerca de 70% ou maior do que cerca de 70% e/ou sob exposição à luz, por exemplo, luz visível.

[0220] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas aqui demonstram estabilidade aprimorada do composto de Fórmula I ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (agente ativo) quando de armazenamento ou sob condições de teste de estabilidade em relação substancialmente à mesma formulação sem o agente adsorvente. Em algumas modalidades, o tempo de armazenamento e as condições do teste de estabilidade são aquelas descritas aqui.

[0221] Em algumas modalidades, a presente invenção também se refere a métodos de fabricação das composições farmacêuticas. Tais métodos podem compreender primeiro pré-misturar ou misturar um composto de Fórmula I ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um agente adsorvente adequado. Os presentes métodos também podem compreender primeiro pré-misturar um composto de Fórmula I ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um agente adsorvente adequado antes de formulação em uma forma de dosagem.

[0222] Um agente adsorvente é um ingrediente farmacêutico inativo que desempenha uma função de adsorção menor e que serve como aglutinante ou material de enchimento.

[0223] Qualquer/quaisquer agente(s) adsorvente(s) pode(m) ser usado(s). Em modalidades particulares, o agente adsorvente é um pó sólido poroso. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo pode ser adsorvido nos poros do agente adsorvente. Agentes adsorventes exemplificativos incluem, porém sem limitações, acácia, bentonita, ácido algínico, derivados de celulose, croscarmelose, gelatina, hidrolisato de gelatina, manitol, maltose, frutose, Plasdone, povidona, glicolato de amido sódico, sorbitol, sucrose, lactose, celulose

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75/143 microcristalina, celulose microcristalina silicificada, croscarmelose sódica, fosfato dicálcico, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose e polietileno glicol (particularmente em formulações secas para pulverização). Em determinadas modalidades, agente(s) adsorvente(s) é/são excipientes adequados para uso em processos de secagem por pulverização. Em determinadas modalidades, agente(s) adsorvente(s) é/são celulose microcristalina silicificada. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina silicificada (SMCC) é Prosolv® SMCC 50, Prosolv® SMCC 50 LD, Prosolv® SMCC 90, Prosolv® SMCC HD 90 ou Prosolv® SMCC 90 LM. Em outras modalidades, a celulose microcristalina silicificada é Prosolv® SMCC 50 ou Prosolv® SMCC 90. Em algumas modalidades, a SMCC é uma mistura de celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal. Em algumas modalidades, a SMCC tem uma faixa de tamanho de partícula de cerca de 10 a 100 μιτι ou cerca de 30 a 90 μιτι ou cerca de 45 a 80 μιτι. Em algumas modalidades, a SMCC tem um tamanho médio de partícula através de difração a laser de cerca de 50 um ou cerca de 60 μιτι ou cerca de 65 μιτι ou cerca de 70 μιτι. Em algumas modalidades, a SMCC tem um tamanho médio de partícula através de difração a laser de 125 μιτι ou tem uma faixa de cerca de 70 a cerca de 200 μιτι ou cerca de 80 a cerca de 180 μιτι ou cerca de 90 a 160 μιτι. Em algumas modalidades, a SMCC tem uma densidade compactada de entre cerca de 0,20 e cerca de 0,50 g/mL ou entre cerca de 0,20 e 0,30 g/mL ou entre cerca de 0,25 e cerca de 0,37 g/mL ou entre cerca de 0,38 e cerca de 0,50 g/mL ou entre cerca de 0,27 a cerca de 0,39 g/mL.

[0224] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 1 % (p/p) a cerca de 90% (p/p) ou cerca de 15% (p/p) a cerca de 85% (p/p) ou cerca de 35% (p/p) a cerca de 75% (p/p), do agente adsorvente. Em outras modalidades, a composição farmacêutica compreende pelo menos dois tipos diferentes

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76/143 de agentes adsorventes. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende pelo menos dois tipos diferentes de celulose microcristalina silicificada. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 1% (p/p) a cerca de 30% (p/p) de Prosolv® SMCC 50 e a partir de cerca de 30% (p/p) a cerca de 70% (p/p) de Prosolv® SMCC 90.

[0225] Em algumas modalidades, as presentes composições farmacêuticas também podem incluir aditivo(s) farmaceuticamente aceitável(is) em qualquer tipo adequado de forma de dosagem unitária. Assim, em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um aditivo farmaceuticamente aceitável. Aditivos adequados incluem, porém sem limitações, diluentes, aglutinantes, veículos, carreadores, excipientes, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubrificantes, agentes de dilatação, agentes solubilizantes, agentes com ação de pavio, agentes refrescantes, conservantes, estabilizantes, adoçantes, flavorizantes e polímeros. Embora qualquer aditivo farmaceuticamente aceitável seja considerado pela presente invenção, deve ser entendido que os aditivos selecionados para composição com partículas revestidas de um composto de Fórmula (I) ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, não devem prejudicar os objetivos de estabilidade da presente invenção. Mesmo embora alguns aditivos farmaceuticamente aceitáveis possam causar degradação de um composto de Fórmula (I) ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tais aditivos podem ser adequados para a composição farmacêutica conforme descrito aqui, na medida em que tais aditivos não aumentem a formação de dímeros (em relação à formulação sem o aditivo adicional) à medida em que eles são combinados com um agente de mistura ou quando de armazenamento ou in vivo.

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77/143 [0226] Exemplos de agentes desintegrantes incluem, porém sem limitações, carboximetil celulose sódica reticulada, croscarmelose sódica (por exemplo, VIVASOL®), crospovidona e suas misturas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) ou cerca de 5% (p/p), de croscarmelose sódica (por exemplo, VIVASOL®).

[0227] Exemplos de agentes lubrificantes incluem, porém sem limitações, estearato de magnésio, ácido esteárico ou um sal de metal alcalino farmaceuticamente aceitável do mesmo, fumarato estearílico sódico, polietileno glicol (tal como Macrogol 6000) (particularmente em formulações em grânulos ou flocos para reduzir o atrito com o molde), beenato de glicerila, talco, dióxido de silício coloidal ou fumegado e derivados de silica (tais como os produtos Cab-O-Sil, Syloid® e assim por diante), estearato de cálcio, estearato de sódio, lauril sulfato de sódio, cloreto de sódio, lauril sulfato de magnésio, talco e suas misturas. Uma parte do lubrificante pode ser usada como um lubrificante sólido o qual é misturado e granulado com outros componentes da granulação. Outra parte do lubrificante pode ser adicionada no material misturado final exatamente antes de compressão ou encapsulação para revestir o exterior dos grânulos na formulação final. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um agente desintegrante e um lubrificante. Em algumas modalidades, o lubrificante é fumarato estearílico sódico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,05% (p/p) a cerca de 5% (p/p) de fumarato estearílico sódico.

[0228] As composições farmacêuticas orais conforme descrito aqui podem, em geral, estar na forma de doses individualizadas ou multiunitárias, tais como comprimidos, pequenas cápsulas, pós, comprimidos em suspensão, comprimidos mastigáveis, comprimidos de derretimento rápido, cápsulas, por exemplo, uma cápsula de gelatina

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78/143 com envoltório simples ou duplo, cápsulas enchidas com comprimidos, pós efervescentes, comprimidos efervescentes, péletes, grânulos, líquidos, soluções ou suspensões, respectivamente. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como uma forma de dosagem oral ou como uma forma de dosagem oral sólida. Em algumas modalidades, a forma de dosagem oral é um pó oral, um grânulo, um pélete, um comprimido, uma cápsula, um trocisco ou uma pastilha. Em algumas modalidades, o comprimido é um comprimido mastigável, um comprimido dispersível ou um trocisco. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para conter uma única dose ou múltiplas doses. Em algumas modalidades, cada forma de dosagem da composição farmacêutica (por exemplo, cada comprimido ou cápsula) compreende 25 mg ou 50 mg ou 100 mg ou 150 mg ou 200 mg ou 250 mg ou 300 mg ou 350 mg ou 400 mg ou 450 mg ou 500 mg de base livre equivalente do composto de Fórmula I ou Composto 1. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo (por exemplo, Composto de Fórmula I ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) está presente na composição farmacêutica em uma concentração de cerca de 15 a cerca de 40% (p/p) ou cerca de 25 a cerca de 35% (p/p) ou cerca de 25% (p/p) ou cerca de 30% (p/p) ou cerca de 35% (p/p). Para formas de sal, a concentração é estabelecida como a base livre equivalente da forma de sal.

[0229] Também são considerados métodos de produção de composições farmacêuticas com estabilidade, biodisponibilidade e meia-vida aprimoradas. Os métodos de produção exemplificativos de composições farmacêuticas de acordo com os processos presentemente descritos podem ser usados com qualquer fármaco adequado. Especificamente, os métodos descritos aqui são dirigidos à produção de composições farmacêuticas que compreendem qualquer fármaco adequado que seja suscetível à degradação quando exposto

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79/143 ao ambiente ou exposto a estresses físicos durante o processo de fabricação.

[0230] A composição farmacêutica conforme descrito aqui pode ser produzida primeiro ao combinar uma substância medicamentosa com um agente adsorvente adequado antes de ser processada em cápsulas ou comprimidos. Combinar a substância medicamentosa com o agente adsorvente pode ser realizado através de quaisquer métodos adequados, por exemplo, mistura, blenda, moagem ou moagem concomitante, compressão, granulação, dissolução ou precipitação do fármaco e o agente adsorvente juntos.

[0231] Em algumas modalidades, o fármaco e o agente adsorvente combinados são adequados para uso na preparação de formas de dosagem por meio de processos incluindo, porém sem limitações, mistura a seco, formulações através de compressão direta e formulações através de compactação por rolos.

[0232] Em algumas modalidades, há uma composição farmacêutica que compreende:

(a) um composto de Fórmula (I) ou Composto 1:

NH h ^H (Composto 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um agente adsorvente que reduz ou elimina a formação de um dímero de Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a redução ou eliminação da formação de dímeros é quando de armazenamento ou testagem de estabilidade e, em outras modalidades, a redução ou eliminação é in vivo, por exemplo, após administração da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a redução ou eliminação é em relação substancialmente

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80/143 à mesma formulação sem o agente adsorvente, sob as mesmas condições.

[0233] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende Composto 1. Em outras modalidades, a composição farmacêutica compreende um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em um sal maleato, um sal cloridrato, um sal fumarato, um sal malato, um sal sulfato, um sal mesilato, um sal tosilato e um sal bromidrato.

[0234] Em algumas modalidades, o sal maleato tem o polimorfo Forma I. Em algumas modalidades, o polimorfo Forma I do sal maleato é formado por meio de cristalização a partir de uma solução aquosa que compreende a partir de cerca de 1 % (v/v) a cerca de 90% (v/v) de etanol ou cerca de 100% (v/v) de acetato de etila. Em algumas modalidades, o polimorfo Forma I do sal maleato é formado por meio de cristalização a partir de uma solução aquosa que compreende cerca de 50% (v/v) de etanol. Em algumas modalidades, o sal maleato tem o polimorfo Forma

II. Em algumas modalidades, o polimorfo Forma II do sal maleato é formado por meio de cristalização a partir de cerca de 100% (v/v) de metanol ou etanol. Em algumas modalidades, o sal maleato tem o polimorfo Forma III. Em algumas modalidades, o polimorfo Forma III do sal maleato é formado por meio de cristalização a partir de cerca de 100% (v/v) tetra-hidrofurano. Em algumas modalidades, o sal maleato tem uma forma amorfa. Em algumas modalidades, a forma amorfa do sal maleato é preparada por meio de secagem ou cristalização a partir de acetona ou acetonitrila a cerca de 100% (v/v) [0235] Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 é o sal cloridrato. Em algumas modalidades, o sal cloridrato tem o polimorfo Forma IV. Em algumas modalidades, o polimorfo Forma IV do sal cloridrato é formado por meio de cristalização

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81/143 a partir de uma solução aquosa que compreende a partir de cerca de 0% (v/v) a cerca de 60% (v/v) de etanol.

[0236] Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável do Composto I é o sal fumarato. Em algumas modalidades, o sal fumarato tem o polimorfo Forma V. Em algumas modalidades, o polimorfo Forma V do sal fumarato é formado por meio de cristalização a partir de uma solução aquosa que compreende a partir de cerca de 0% (v/v) a cerca de 60% (v/v) de etanol.

[0237] Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável do Composto I é o sal malato. Em algumas modalidades, o sal malato tem o polimorfo Forma VI. Em algumas modalidades, o polimorfo Forma VI do sal malato é formado por meio de cristalização a partir de uma solução aquosa que compreende a partir de cerca de 0% (v/v) a cerca de 60% (v/v) de etanol.

[0238] Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 é o sal sulfato, o sal mesilato, o sal tosilato ou o sal bromidrato. Em algumas modalidades, o sal sulfato, o sal mesilato, o sal tosilato ou o sal bromidrato está na forma amorfa.

[0239] Em algumas modalidades, o agente adsorvente reduz a formação de um dímero de Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de dímeros na composição farmacêutica está abaixo dos limites de quantificação do método de detecção. Em outras modalidades, nenhuma formação de dímeros é detectada na composição farmacêutica.

[0240] Também são descritos aqui processos para a preparação de uma composição farmacêutica conforme discutido aqui, em que o dito método compreende: 1) combinar um composto de Fórmula I ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um agente adsorvente para formar uma primeira mistura; e 2) formular a primeira mistura em uma forma de dosagem. Em algumas modalidades,

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82/143 o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agente adsorvente são combinados em uma única etapa para formar a primeira mistura. Em algumas modalidades, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agente adsorvente são combinados em múltiplas etapas para formar a primeira mistura. Em algumas modalidades, o agente adsorvente é um único agente adsorvente. Em algumas modalidades, o agente adsorvente é múltiplos agentes adsorventes. Em algumas modalidades, os múltiplos agentes adsorventes compreendem pelo menos dois tipos diferentes de celulose microcristalina silicificada. Em algumas modalidades, os pelo menos dois tipos diferentes de celulose microcristalina silicificada compreendem Prosolv® SMCC 50 e Prosolv® SMCC 90. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é combinado com múltiplos agentes adsorventes diferentes sequencialmente, em alguns casos, em uma ou mais etapas de mistura. Em algumas modalidades, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é combinado com Prosolv® SMCC 50 em uma primeira etapa e, então, combinado com Prosolv® SMCC 90 em uma segunda etapa.

[0241] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda formular a primeira mistura em uma forma de dosagem na presença de um aditivo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o aditivo compreende um agente desintegrante e/ou um lubrificante. Em algumas modalidades, o aditivo compreende um agente desintegrante e um lubrificante. Em algumas modalidades, o agente desintegrante é carboximetil celulose sódica reticulada ou croscarmelose sódica (por exemplo, VIVASOL®) e o lubrificante é fumarato estearílico sódico.

[0242] Em algumas modalidades, a primeira mistura é formulada em uma forma de dosagem oral, por exemplo, uma forma de dosagem oral sólida. Em algumas modalidades, a etapa de formulação

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83/143 compreende um processo de mistura a seco, um processo de compactação por rolos ou um processo de compressão direta. Em algumas modalidades, o processo de mistura a seco compreende uma etapa de pré-mistura para combinar o composto de Fórmula I ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma primeira celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 50, para formar uma pré-mistura e uma etapa de nova mistura para combinar a pré-mistura e uma segunda celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 90, para formar a primeira mistura e encher a primeira mistura com um agente desintegrante, por exemplo, croscarmelose sódica (VIVASOL®) e um lubrificante, por exemplo, fumarato estearílico sódico, em uma cápsula.

[0243] Em algumas modalidades, o processo de compactação por rolos compreende uma etapa de compactação por rolos para prémistura para combinar o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma primeira celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 50, para formar uma pré-mistura e uma etapa de nova mistura para combinar a pré-mistura e uma segunda celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 90, para formar a primeira mistura e encher a primeira mistura com um agente desintegrante, por exemplo, croscarmelose sódica (VIVASOL®) e um lubrificante, por exemplo, fumarato estearílico sódico, em uma cápsula. Em algumas modalidades, o processo de compactação por rolos compreende uma etapa de compactação por rolos para pré-mistura para combinar o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma primeira celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 50, para formar uma pré-mistura e uma etapa de nova mistura para combinar a pré-mistura e uma segunda celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 90, para formar a primeira mistura e misturar a primeira mistura com um agente desintegrante, por exemplo,

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84/143 croscarmelose sódica (VIVASOL®) e um lubrificante, por exemplo, fumarato estearílico sódico, para formar um comprimido.

[0244] Em algumas modalidades, o processo de compressão direta compreende uma etapa de pré-mistura para combinar o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma primeira celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 50, para formar uma pré-mistura e uma etapa de nova mistura para combinar a prémistura e uma segunda celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 90, para formar a primeira mistura e misturar a primeira mistura com um agente desintegrante, por exemplo, croscarmelose sódica (VIVASOL®) e um lubrificante, por exemplo, fumarato estearílico sódico, para formar um comprimido.

[0245] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é fornecido como uma cápsula ou comprimido para administração oral. Em algumas modalidades, a cápsula ou comprimido compreende a partir de cerca de 15% (p/p) a cerca de 40% (p/p) do composto de Fórmula I ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a cápsula ou comprimido compreende um composto de Fórmula I ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos dois tipos diferentes de agentes adsorventes, um ou mais desintegrantes e um ou mais lubrificantes. Em algumas modalidades, a cápsula ou comprimido compreende a partir de cerca de 35% (p/p) a cerca de 75% (p/p) do agente adsorvente. Em algumas modalidades, a cápsula ou comprimido compreende a partir de cerca de 60 % (p/p) a cerca de 85% (p/p) do agente adsorvente. Em algumas modalidades, os pelo menos dois tipos diferentes de agentes adsorventes compreendem celulose microcristalina silicificada (por exemplo, Prosolv® SMCC 50 e/ou Prosolv® SMCC 90). Em algumas modalidades, a cápsula ou

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85/143 comprimido compreende a partir de cerca de 1% (p/p) a cerca de 30% (p/p) de Prosolv® SMCC 50 e a partir de cerca de 30% (p/p) a cerca de 70% (p/p) de Prosolv® SMCC 90. Em algumas modalidades, a cápsula ou comprimido compreende a partir de cerca de 15% (p/p) a cerca de 20% (p/p) de Prosolv® SMCC 50 e a partir de cerca de 45% (p/p) a cerca de 65% (p/p) de Prosolv® SMCC 90. Em algumas modalidades, a cápsula ou comprimido compreende a partir de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) de desintegrante. Em algumas modalidades, o um ou mais desintegrantes é selecionado a partir de carboximetil celulose sódica, croscarmelose sódica (por exemplo, VIVASOL®) e crospovidona. Em algumas modalidades, a cápsula ou comprimido compreende a partir de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p) de croscarmelose sódica. Em algumas modalidades, a cápsula ou comprimido compreende a partir de cerca de 0,05% (p/p) a cerca de 5% (p/p) do lubrificante. Em algumas modalidades, o um ou mais lubrificantes compreendem fumarato estearílico sódico. Em algumas modalidades, a cápsula ou comprimido compreende a partir de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1,0% (p/p) de fumarato estearílico sódico.

[0246] Em algumas modalidades da composição farmacêutica, a percentagem p/p do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é variável em até ± 20% p/p do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, cada um dos componentes da composição farmacêutica é variável em até ± 10% p/p do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, cada um dos agentes adsorventes é variável em até ± 10% p/p do peso total da composição farmacêutica, o agente desintegrante é variável em até ± 6% p/p do peso total da composição farmacêutica e o lubrificante é variável em até ± 2% p/p do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a cápsula ou

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86/143 comprimido que compreende um composto de Fórmula I ou Composto 1 tem a composição conforme descrito na Tabela 1A. Em algumas modalidades, cada um dos agentes adsorventes é variável em até ± 10% p/p do agente adsorvente, o agente desintegrante é variável em até ± 6% p/p do agente desintegrante e o lubrificante é variável em até ± 2% p/p do lubrificante. Em algumas modalidades, a cápsula ou comprimido que compreende um composto de Fórmula I ou Composto 1 tem a composição conforme descrito na Tabela 1B.

Tabela 1A

Componente	Teor (% p/p)
API/maleato do API (por exemplo, Composto 1/maleato do Composto 1)	20-30
Celulose microcristalina silicificada (Prosolv®SMCC50)	7,0-27,0
Celulose microcristalina silicificada (Prosolv®SMCC90)	45,0-65,0
Croscarmelose sódica (VIVASOL®)	0,01-8,0
Fumarato estearílico sódico (PRUV®)	0,01-2,5

Tabela 1B

Componente	Teor (% p/p)
API/maleato do API (por exemplo, Composto 1/maleato do Composto 1)	20-30
Celulose microcristalina silicificada (Prosolv®SMCC50)	15,3-18,7
Celulose microcristalina silicificada (Prosolv®SMCC90)	49,74-60,80
Croscarmelose sódica (VIVASOL®)	1,88-2,12
Fumarato estearílico sódico (PRUV®)	0,49-0,51

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87/143 [0247] Em algumas modalidades, a cápsula ou comprimido que compreende um composto de Fórmula I ou Composto 1 é embalado dentro de um frasco de Polietileno de Alta Densidade (HDPE) e tampado com uma tampa de Polietileno de Alta Densidade (HDPE) que contém um secante de silício.

[0248] Em determinados casos, os processos para a preparação de composições farmacêuticas compreendem ainda uma ou mais etapas conforme descrito aqui para a preparação de um composto de Fórmula (I) ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Modalidades são dirigidas a outros processos descritos aqui; e aos produtos preparados por meio de qualquer um dos processos descritos aqui.

Exemplos [0249] Entidades químicas, composições farmacêuticas e métodos de produção de tais compostos e composições serão agora descritos por meio de referência aos exemplos específicos a seguir. Aqueles versados na técnica reconhecerão que, para as sínteses químicas, as matérias-primas podem ser adequadamente selecionadas de modo que os substituintes desejados finalmente sejam obtidos através do esquema de reação com ou sem proteção, conforme apropriado, para produzir o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte final desejado, um grupo adequado que pode ser obtido através do esquema de reação e substituído, conforme apropriado, pelo substituinte desejado. Além disso, aqueles versados na técnica reconhecerão que as transformações mostradas nos exemplos abaixo podem ser realizadas em qualquer ordem que seja compatível com a funcionalidade dos grupos pendentes específicos. Cada uma das reações descritas nos esquemas gerais é, de preferência, realizada em uma temperatura de cerca de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente orgânico usado.

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Algumas das reações descritas nos exemplos fornecidos abaixo são executadas em uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 100°C. Em relação aos exemplos de composição farmacêutica, aqueles versados na técnica reconhecerão que variações dos exemplos a seguir podem ser apropriadas.

[0250] Os exemplos descritos aqui são fornecidos apenas para ilustrar modalidades representativas da invenção. Portanto, deve ser entendido que a invenção não estará limitada às condições ou detalhes específicos descritos nos mesmos ou em qualquer outro exemplo discutido aqui, e que tais exemplos não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção de qualquer maneira. Em todo o relatório descritivo, toda e qualquer referência é aqui especificamente incorporada na íntegra.

[0251] As seguintes abreviaturas foram usadas no relatório descritivo e exemplos: DCM = diclorometano; DIEA = DIPEA = N,N-diisopropiletilamina; DMF = Ν,Ν-dimetilformamida; EtOH = etanol; EtOAc = acetato de etila; MeOH = metanol; t-BuOH = álcool terc-butílico; e THF = tetra-hidrofurano.

[0252] Todos os solventes e reagentes obtidos a partir de fontes comerciais foram usados sem purificação adicional. Tanto espectros de ¹H RMN como ¹³C foram obtidos com um espectrômetro Bruker Avance III a 500 MHz. Os espectros de massa (MS) foram obtidos em um LCMS PE SCIEX API 150 EX usando HCOOH a 0,05% (aq.)/acetonitrila como a fase móvel.

[0253] Os compostos dos Exemplos 3-7 também foram sintetizados conforme mostrado no Esquemas 1,2A e 2B.

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Esquema 1

Exempfe 5, SA {dbaj_}[S(i_Si .X-jjtstffi

K_SC&_$. t-HuOH

H_; I MP a

PllCiimW

pl EA, THF

Exemplo S, SA

ExempEo 7,7A

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Esquema 2A

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Esquema 2B

HaOH «·<51 MeOH

IMi «C, m ~ 8S%

WC <5%x n-tF 85-85^SC

ExempiP 4B

Exemplo 6·Β

£04. H/>

- 4<f ⁵e

8» 85%

Exempts ?B [0254] Os exemplos a seguir são oferecidos para ilustrar, mas não para limitar, a invenção.

Exemplo 1. Síntese de pivalato de (2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il)metila.

[0255] A um reator de 500L foram sequencialmente adicionados

2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (31,5 Kg), tetra-hidrofurano (THF; 280 Kg), pivalato de clorometila (POMCI; 27,5 Kg), K2CO3 (70 Kg) e água (30 Kg). A mistura foi agitada durante 12 horas enquanto a

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92/143 temperatura de reação foi mantida entre 35 ± 5°C. A mistura de reação foi filtrada e o resíduo foi lavado com THF até que o Composto 2b não fosse detectado no filtrado (através de cromatografia em camada fina (TLC)). O filtrado foi combinado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, redissolvido em acetato de etila (300 Kg) e foi lavado com água até que um pH neutro fosse atingido. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título, o qual foi usado diretamente para a próxima etapa sem outra purificação. LC-MS: m/z 302,1 [M+H]⁺.

Exemplo 2. Síntese de pivalato de (2-cloro-4-(3-nitrofenóxi)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila.

[0256] O produto do Exemplo 1 foi combinado com DMF (300 Kg),

3-nitrofenol (24 Kg) e K2CO3 (70 Kg). A mistura foi agitada durante 48 horas, enquanto a temperatura de reação era mantida entre 35 ± 5°C. A mistura de reação foi filtrada e 0 sólido coletado foi lavado com acetato de etila até que mais nenhum produto fosse detectado no filtrado em eluição (através de TLC). Aproximadamente um terço do filtrado foi diluído com acetato de etila (180 Kg) e água (300 Kg). A mistura foi agitada durante duas horas e a camada aquosa foi separada. A camada superior foi lavada com água (3 x 300 Kg), resultando uma solução com pH neutro. As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com acetato de etila até que mais nenhum produto fosse detectado na camada aquosa através de TLC. Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado

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93/143 sob pressão reduzida para um volume de -400 L, o qual foi descolorido com carvão ativado e, então, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em acetato de etila (25 Kg) e éter de petróleo (150 Kg) e agitado na temperatura de refluxo. A solução transparente resultante foi deixada esfriar para a temperatura ambiente. O precipitado foi coletado e seco para proporcionar o composto do título. Os mesmos procedimentos foram realizados nas duas porções restantes do filtrado. As três porções de produto foram combinadas e suspensas em éter de petróleo (300 Kg). A suspensão foi vigorosamente agitada em refluxo durante 3 h e, então, foi deixada esfriar para a temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado e seco para proporcionar o composto do título (42,5 Kg, 63% em duas etapas) como um sólido branco. LC-MS: m/z 405,2 [M+H]⁺, ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) 0 8,17-8,14 (m, 1H), 8,14-8,13 (m, 1H), 7,63-7,62 (m, 2H), 7,37 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 1,17 (s, 9H), ¹³C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 178,4, 161,6, 154,6, 152,7, 152,5, 149,1, 130,3, 128,6, 128,2, 120,8, 117,4, 104,8, 100,3, 65,9, 39,0, 27,0 (*3).

Exemplo 3. Síntese de pivalato de (2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin1-il)fenilamino)-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7il)metila.

[0257] Um reator de 500-L revestido de vidro foi colocado sob uma atmosfera inerte com nitrogênio gasoso, então, foi carregado com tbutanol (147 Kg) sob vácuo. Agitação foi iniciada e 0 reator foi aquecido

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94/143 para 40 ± 5°C e nitrogênio gasoso foi novamente introduzido. Ao reator foi adicionado pivalato de (2-cloro-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il)metila (19,10 Kg, Composto B), K2CO3anidro (32,02 Kg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(dba)s; 0,88 Kg), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos;0,90 Kg) e 3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1 -il)anilina (9,70 Kg, Composto A). A mistura resultante foi aquecida a 85 ± 5°C durante 6 horas. A mistura foi esfriada para 60 ± 5°C e, então, filtrada através de um bloco de terra diatomácea (4,9 Kg) a 50°C. O reator foi lavado com acetato de etila (36 Kg). O bloco de terra diatomácea foi suspenso com acetato de etila durante 30 min a 50°C (duas vezes) e, então, foi filtrado.

[0258] O procedimento acima foi repetido e os filtrados foram todos combinados para proporcionar 351 Kg de solução de acetato de etila (quantidade pelo ensaio de 50,36 Kg do composto do título (Composto do Exemplo 3, vide Esquema 1)). A solução de acetato de etila foi concentrada até secagem. Acetato de etila (281 Kg) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min para dissolver 0 resíduo. Gel de silica (37 Kg) foi, então, adicionado e a mistura resultante foi agitada durante uma hora. A mistura foi filtrada e 0 filtrado resultante foi carregado em um reator de 1000-L revestido de vidro. A solução foi lavada com água purificada (125 Kg x2) e, então, salmoura (125 Kg). A camada orgânica foi concentrada até secagem a 45 ± 5°C em uma pressão de vácuo abaixo de -0,02 MPa. Etanol (124 Kg) foi adicionado ao resíduo e a mistura resultante foi aquecida a 85 ± 5°C durante uma hora. Heptano (70 Kg) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 85 ± 5°C e agitada durante uma hora. A mistura foi esfriada para 5 ± 5°C em uma taxa de 20°C/h e, então, foi agitada durante 5 horas. O precipitado resultante foi centrifugado. O sólido foi lavado com heptano (20 Kg) e seco a 50 ± 5°C em uma pressão abaixo de -0,02 MPa durante 16 horas para proporcionar 0 composto do título (Composto do Exemplo 3, vide

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Esquema 1) (46,46 Kg, 86,4%, 99,21% de pureza por HPLC) como um sólido laranja. LC-MS: m/z 578,5 [M+H]⁺, ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,17-8,14 (m, 2H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,41 (d, J= 15,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,49 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 6,10 (s, 2H), 2,97 (s, 4H), 2,59 (s, 4H), 2,32 (s, 3H),

1,14 (s, 9H); ¹³C RMN (125 MHz, CD3OD) δ 179,32, 163,26, 157,81, 156,67, 155,88, 154,79, 150,34, 138,03 (d, J= 10 Hz), 134,50 (d, J= 10 Hz), 131,60, 129,92, 126,31, 121,34, 120,12 (d, J = 3,75 Hz), 119,02, 115,29, 107,96 (d, J = 26,25 Hz), 100,72, 100,39, 67,88, 56,05 (*2), 51,69 (d, J= 2,5 Hz, *2), 46,12, 39,84, 27,32 (*3).

Exemplo 3A. Síntese alternativa de pivalato de (2-(3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino)-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il)metila.

[0259] A um frasco de fundo redondo de 5 L foram adicionados tBuOH (2,5 L), pivalato de (2-cloro-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il)metila (300 g, 0,74 mol) e 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)anilina (154 g, 0,74 mol). A mistura de reação foi agitada em uma velocidade de 360 rpm durante 5-10 min. Carbonato de potássio (220 g, 1,59 mol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (14 g, 0,0153 mol), diciclo-hexil-(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (14 g, 0,0294 mol) e outra porção de FBuOH (0,5 L) foram, então, adicionados. O frasco foi colocado em um banho de óleo (110-120°C) e a mistura de reação foi agitada em refluxo sob N2 na velocidade de 320 rpm. Após agitação durante 3-3,5 h, a mistura foi deixada esfriar para a 40-50°C, filtrada através de terra diatomácea e lavada com acetato de etila (300 mL). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 0 produto bruto.

[0260] O material bruto foi redissolvido em acetato de etila (2,5 L) e gel de silica (300 g) foi adicionado (para descolorização). Após a mistura ser agitada durante 15-30 min, a mistura foi filtrada e lavada com acetato

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96/143 de etila (2 L). O filtrado combinado foi lavado com água (1 L x2) e salmoura (1 L) e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um segundo produto bruto o qual foi, então, redissolvido em EtOH quente (1 L, ~75°C) com agitação. A solução foi deixada esfriar para a temperatura ambiente. Os cristais resultantes foram coletados e lavados com n-hexano (200 mL) e seco a 45°C durante 4 horas para proporcionar o composto do título como um sólido marrom-claro (Composto do Exemplo 3A, vide Esquema 1) (280 g, 96,26% de pureza por HPLC, 65% de rendimento), p.f.: 99,5-101,5°C; [M+H]⁺: m/z 578,5; dados espectrais de ¹H RMN e ¹³C RMN para pivalato de (2-(3-fluoro-4(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il)metila são consistentes com aqueles reportados no Exemplo 3.

Exemplo 3B. Síntese alternativa de pivalato de (2-(3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino)-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il)metila.

[0261 ] Um reator de 1000-L revestido de vidro foi colocado sob uma atmosfera inerte com nitrogênio gasoso, então, foi carregado com tbutanol (300 Kg) sob vácuo. Agitação foi iniciada e o reator foi aquecido para 40 ± 5°C e nitrogênio gasoso foi introduzido novamente. Ao reator foram adicionados pivalato de (2-cloro-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il)metila (39,37 Kg, Composto B), K2CO3 anidro (65,94 Kg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(dba)3; 1,82 Kg), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos;1,80 Kg) e 3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1 -il)anilina (20 Kg, Composto A). A mistura resultante foi aquecida a 85 ± 5°C durante 4 horas. A amostra foi levada para análise por HPLC, a qual mostrou que a reação estava concluída com apenas 0,1% de Composto B restante; a mistura foi esfriada para 60 ± 5°C e, então, filtrada através de um bloco de terra diatomácea (10 Kg) a 50°C. O reator foi lavado com acetato de etila (70 Kg). O bloco de terra

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97/143 diatomácea foi suspenso com este acetato de etila durante 30 min a 50°C e, então, foi filtrado. O bolo foi ainda umedecido com acetato de etila (90 Kg) durante 30 min a 50°C e, então, filtrado. O filtrado foi coletado.

[0262] O procedimento acima foi repetido e os filtrados foram todos combinados para proporcionar 1386 Kg de solução de acetato de etila com 96% de pureza por HPLC. A solução de acetato de etila foi transferida para outro reator (3000 L) e concentrada para -300 L. Acetato de etila (1088 Kg) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min para dissolver o resíduo. Gel de silica (142,9 Kg) foi, então, adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 1 h. A mistura foi filtrada e o reator lavado com acetato de etila (862 Kg), e, então, a mistura transferida para o filtro para lavar o bolo. O filtrado combinado resultante (2145 Kg) foi carregado em um reator de 3000-L revestido de vidro. A solução foi lavada com água purificada (490 Kg x2) e, então, salmoura (488 Kg). A camada orgânica (2110 Kg) foi concentrada para -300L a 45 ± 5°C em uma pressão de vácuo abaixo de -0,08 MPa. Etanol (180L) foi adicionado e, então, concentrado para 300L a 45 ± 5°C em uma pressão de vácuo abaixo de -0,08 MPa. Este processo foi repetido mais uma vez. Etanol (480 Kg) foi, então, adicionado ao resíduo e a mistura resultante foi aquecida a 85 ± 5°C durante uma hora. Heptano (262 Kg) foi adicionado ao reator durante uma hora. A mistura resultante foi aquecida a 85 ± 5°C e agitada durante uma hora. A mistura foi esfriada para 5 ± 5°C em uma taxa de 20°C/h e, então, foi agitada durante 20 horas. O precipitado resultante foi centrifugado e lavado com o licor mãe. O sólido foi ainda lavado com heptano (20 Kg) e seco a 50 ± 5°C em uma pressão abaixo de -0,02 MPa durante 16 h para proporcionar o composto do título (159,58 Kg, 77,33% de rendimento,

98,61 de pureza por HPLC) como um sólido laranja (Composto do Exemplo 3B, vide Esquemas 2A e 2B). LC-MS: m/z 578,5 [M+H]⁺, ¹H

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RMN (500 MHz, DMSO-Ó6): £ppm 9,46 (s, 1H), 8,30 - 8,20 (m, 2H), 7,88 - 7,82 (m, 1H), 7,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,36 (m, 1H), 7,31 (d, J =3,7 Hz, 1H), 7,15 (br s, 1H), 6,77 (t, J =9,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 2,87 (br s, 4H), 2,43 (br s, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,12 (s, 9 H), ¹³C RMN (125 MHz, DMSO-Ó6): £ppm 177,03 (s), 161,54 (s), 155,49 (s), 154,90 (s), 153,56 (s), 152,87 (s), 148,50 (s), 135,91 (d, J = 11,1 Hz), 133,31 (d, J= 9,6 Hz), 131,03 (s), 129,15 (s), 125,62 (s), 120,46 (s), 118,76 (s), 117,70 (s), 114,22 (s), 106,38 (d, J = 26,6 Hz),

99,52 (s), 98,55 (s), 66,98 (s), 54,73 (s, x2), 50,34 (s, x2), 45,75 (s), 38,27 (s), 26,59 (s, x3).

Exemplo 4. Síntese de A/-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina.

[0263] A um reator de 2000-L revestido de vidro sob vácuo foi adicionado metanol (734 Kg). Agitação foi iniciada e o reator foi carregado com pivalato de (2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-4-(3nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila (46,46 Kg). A mistura de reação foi esfriada para 10 ± 5°C e foi agitada durante uma hora. NaOH aquoso (2,5 M, 66,4 Kg (6,40 Kg de NaOH dissolvido em 60 Kg de água purificada)) foi adicionado gota a gota ao reator durante 75 minutos. A mistura resultante foi aquecida para 15 ± 5°C e foi agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi esfriada para 10 ± 5°C e água purificada (372 Kg) foi adicionada durante 60 min. A mistura resultante foi agitada a 5 ± 5°C durante 3 horas. O precipitado resultante foi centrifugado e o bolo foi lavado com água purificada (48 Kg). O bolo úmido (88,30 Kg) e água purificada (372 Kg) foram agitados durante 3 horas e, então, filtrados através de filtração sob pressão, lavando com água purificada

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99/143 (47 Kg). O bolo úmido (100,80 Kg) e acetato de etila (250 Kg) foram combinados, aquecidos para 75 ± 5°C e agitados durante uma hora. A mistura resultante foi deixada descansar durante 30 min. A camada aquosa foi separada enquanto a camada orgânica superior era esfriada para 10 ± 5°C em uma taxa de 20°C/h e foi agitada durante 10 horas. O precipitado resultante foi centrifugado para fornecer 28,6 Kg de um primeiro bolo úmido (98,7% de pureza através de HPLC (1,1% de matéria-prima)). O licor mãe foi concentrado a 45 ± 5°C em uma pressão de vácuo abaixo de 0,02 MPa a cerca de 55-90 L, aquecido para 75 ± 5°C e agitado durante uma hora. A solução foi esfriada para 10 ± 5°C em uma taxa de 20°C/h e foi agitada durante 5 h. O sólido resultante foi coletado por meio de centrifugação para proporcionar um segundo bolo úmido (4,94 Kg (95,7% de pureza através de HPLC (2,9% de matériaprima)). As duas porções de bolo úmido do produto foram combinadas e secas a 50 ± 5°C sob vácuo abaixo de 0,02 MPa durante 16 horas para proporcionar o composto do título (Composto do Exemplo 4, vide Esquema 1) (28,38 Kg, 76,1%) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z

464,1 [M+H]⁺, ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 9,77 (s, 1H), 8,22-8,10 (m, 2H), 7,66-7,55 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 14,8, 2,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,88-6,82 (m, 2H), 6,77 (t, J= 9,1 Hz, 1H), 6,46 (dd, J= 3,5, 1,9 Hz, 1H), 3,05 (s, 4H), 2,63 (s, 4H), 2,37 (s, 3H), ¹³C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 161,93 (s), 156,52 (s), 155,41 (s), 154,92 (s), 154,57 (s), 153,28 (s),

148,87 (s), 135,13 (d, J= 11,0 Hz), 134,56 (d, J = 9,7 Hz), 130,04(s),

128,60 (s), 121,10 (s), 120,29 (s), 119,01 (d, J = 4,1 Hz), 117,84(s),

114,57 (s), 107,77 (d, J= 25,9 Hz), 99,38 (d, J= 4,4 Hz), 55,13 (s, *2),

50,74 (s, *2), 46,05 (s).

Exemplo 4A. Síntese alternativa de A/-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin1-il)fenil)-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina.

[0264] A um reator de 50-L com camisa aquecido usando água quente (75°C) foram carregados pivalato de (2-(3-fluoro-4-(4

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100/143 metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin7-il)metila (1,5 Kg, 2,6 mols) e MeOH (30 L). A mistura foi aquecida em refluxo até que o pivalato de (2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino)-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila tivesse sido completamente dissolvido e, então, foi agitado durante mais 30 min a ~65°C. Neste ponto, a água quente foi removida da camisa e substituída por álcool gelado (-10- -15°C) para esfriar o reator. Quando a temperatura dentro do reator atingiu 10-18°C, uma solução de NaOH (2,5 M, 2,1 L) foi adicionada gota a gota na reação durante um período de - uma hora. A temperatura foi mantida abaixo de 20°C durante a adição. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada entre 15-20°C durante mais -5 h. Neste ponto, uma análise por HPLC no processo indicou que o pivalato de (2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino)-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila tinha sido completamente consumido e que havia um intermediário parcialmente desprotegido (MW=463,5+30) (menos de 10%) na mistura de reação. A mistura de reação foi esfriada para 0-5°C e água (12 L) foi adicionada gota a gota ao reator durante 60 min. A temperatura foi mantida abaixo de 20°C durante a adição da água. Após a adição da água, a mistura de reação foi agitada durante mais 15 min. O precipitado resultante (produto bruto) foi coletado, lavado com água (2 L) e seco sob vácuo. O material bruto foi redissolvido em acetato de etila (30 L). A solução resultante foi lavada com água (10 L x3) e salmoura (10 L x1). A camada orgânica foi passada através de um bloco de terra diatomácea para remover o material residual insolúvel. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a 38-42°C até que o volume da solução restante estivesse em torno de 5 L. A solução restante foi deixada esfriar para 0 - 5°C e foi agitada de um dia para o outro. O precipitado foi coletado e seco sob vácuo para proporcionar o composto do título (Composto do Exemplo 4A, vide Esquema 1) (968 g, 89,98%

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101/143 de pureza através de HPLC, 80% de rendimento) como um pó amarelo claro, p.f.: 132,5-134,5°C; [M+H]⁺: m/z 464,1; dados espectrais de ¹H RMN e ¹³C RMN para A/-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-4-(3nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina são consistentes com aqueles reportados no Exemplo 4.

Exemplo 4B. Síntese alternativa de A/-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazln1-il)fenil)-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina.

[0265] A um reator de 5000-L revestido de vidro sob vácuo foi adicionado metanol (1870 Kg). A agitação foi iniciada e o reator foi carregado com pivalato de (2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino)-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila (Composto do Exemplo 3B, vide Esquemas 2A e 2B, 159,9 Kg). A mistura de reação foi esfriada para 10 ± 5°C e foi agitada durante uma hora. NaOH aquoso (2,5 M, 230,6 Kg (22,6 Kg de NaOH dissolvido em 208 Kg de água purificada)) foi adicionado gota a gota ao reator durante uma hora. A mistura resultante foi aquecida para 15 ± 5°C e foi agitada durante 3 h. Amostragem para análise por HPLC mostrou que restavam 0,8% do composto do Exemplo 3B (vide Esquemas 2A e 2B). A mistura de reação foi esfriada para 10 ± 5°C e água purificada (960 Kg) foi adicionada durante 45 min. A mistura resultante foi agitada a 5 ± 5°C durante 3 horas. O precipitado resultante foi centrifugado e o bolo resultante foi lavado com água purificada (480 Kg). O bolo úmido (325,74 Kg) foi transferido para um reator de 3000L e acetato de etila (848 Kg) foi adicionado. A mistura foi, então, aquecida para 75 ± 5°C, agitada durante uma hora e deixada descansar durante 30 min. A camada aquosa foi separada enquanto a camada orgânica superior era esfriada para 10 ± 5°C em uma taxa de 20°C/ h e foi agitada durante 5 h. O precipitado resultante foi centrifugado para proporcionar 105,3 Kg de um primeiro bolo úmido (97,4% de pureza através de HPLC). O licor mãe foi transferido para um reator de 1000L e concentrado a 45 ± 5°C

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102/143 em uma pressão de vácuo abaixo de 0,08 MPa a cerca de 128-192L, aquecida para 75 ± 5°C e agitada durante uma hora. A solução foi esfriada para 10 ± 5°C em uma taxa de 20°C/h e foi agitada durante 3 horas. O sólido resultante foi coletado por meio de centrifugação para proporcionar um segundo bolo úmido 60,9 Kg (92,1 % de pureza através de HPLC). As duas porções de bolo úmido de produto foram combinadas e secas a 50 ± 5°C sob vácuo abaixo de 0,08 MPa durante 16 h para proporcionar o composto do título (Composto do Exemplo 4B, vide Esquemas 2A e 2B) (100,96 Kg, 78,7% de rendimento e 95,1% de pureza) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z 464,1 [M+H]⁺. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-c/e): £ppm 11,68 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,24-8,17 (m, 2H), 7,85 - 7,81 (m, 1H), 7,79 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J= 3,3, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,79 (t, J =

9,4 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 3,3, 1,5 Hz, 1 H), 2,87 (br s, 4H), 2,43 (br s, 4H), 2,20 (s, 3H), ¹³C RMN (125 MHz, DMSO-c/₆): δ ppm 161,24 (s),

155,61 (s), 154,95 (d, J= 101,4 Hz), 153,69 (s), 153,16 (s), 148,51 (s),

136.41 (d, J= 11,2 Hz), 133,02 (d, J= 9,5 Hz), 131,01 (s), 129,11 (s),

122,39 (s), 120,24 (s), 118,86 (d, J = 4,4 Hz), 117,54 (s), 114,10 (s),

106,23 (d, J = 26,2 Hz), 98,50 (s), 98,19 (s), 54,77 (s, x2), 50,43 (s),

50.41 (s), 45,78 (s).

Exemplo 5. Síntese de 4-(3-aminofenóxi)-/V-(3-metil-4-(4metilpiperazin-1-il)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina.

[0266] Um reator de pressão de 500-L foi pressurizado com N2 para 0,9 MPa durante 30 minutos. A atmosfera no reator foi trocada com 0,2 MPa de N2 (5x). O reator foi carregado sequencialmente com THF (204 Kg), A/-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-4-(3-nitrofenóxi)-7H

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103/143 pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (28,38 Kg) e Pd/C (1,42 Kg). A atmosfera no reator foi trocada com 0,2 MPa de N2 (5x) e, então, pressurizada com N2 para 0,9 MPa durante 30 min. O reator foi colocado sob uma atmosfera de 0,2 MPa de H2 (5x) e, então, foi pressurizado com hhpara -0,8-1,0 MPa. A mistura de reação foi aquecida para -90-100°C e agitada sob uma pressão de -0,8-1,0 MPa durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea (6.0 Kg). O reator e 0 bolo no filtro foram lavados com acetato de etila (14 Kg + 56 Kg). Os filtrados foram combinados e concentrados sob vácuo (0,02 MPa) a -40-50°C para um volume residual de -30-50 L. A solução foi diluída com acetato de etila (226 Kg) e foi agitada durante 30 min. A solução foi lavada com NaCI aq. a -20% (141 Kg x 2). A fase orgânica foi coletada e foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea (6,0 Kg), lavando com acetato de etila (14 Kg+56 Kg). O filtrados foram combinados e concentrados sob vácuo (0,02 MPa) a -40-50°C para um volume residual de -30-50 L. Uma operação de destilação e substituição foi, então, realizada usando THF (70 Kg x2) para obter 800 ppm de H2O através de análise KF (< 2000 ppm) e Solvente Residual (ROS) de 4,5% de acetato de etila (< 10,0%) na solução residual de THF com um volume de -30-50L. A solução foi diluída com THF (112 Kg) e a solução resultante (167 Kg, 98,3% de pureza, concentração de composto do título de 12,9% através de um ensaio-padrão externo, 81,13% de rendimento pelo ensaio, -21,54 Kg de composto do título (Composto do Exemplo 5, vide Esquema 1)) foram usados diretamente na próxima etapa. LC-MS: m/z 434,4 [M+H]⁺. ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,66 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,14 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,99 (s, 4H), 2,58 (s, 4H), 2,31 (s, 3H), ¹³C RMN (125 MHz, CD3OD) δ 164,18, 158,03, 156,53 (d, J= 18 Hz), 156,10, 155,69,

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104/143

150,64, 138,59 (d, J = 11,1 Hz), 134,17 (d, J= 9,6 Hz), 130,94, 122,03,

120,31 (d, J= 4,1 Hz), 115,12 (d, J = 2,8 Hz), 113,42, 112,12, 109,82, 107,831 (d, J = 26,3 Hz), 100,32, 100,00, 56,031 (*2), 51,61 (d, J = 2,6 Hz, *2), 46,10.

[0267] Exemplo 5A. Síntese alternativa de 4-(3-aminofenóxi)-A/-(3metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina.

[0268] Pd/C (10% sobre cravão ativado, 22,58 g, 0,021 mol), THF (1,8 L) e A/-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-4-(3-nitrofenóxi)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (447,77 g, 0,97 mol) foram carregados em um reator de hidrogenação de alta pressão. O ar no reator foi removido através de um fluxo de nitrogênio. Então, hidrogênio foi carregado no reator para substituir o nitrogênio (repetido 4 vezes). Pressão de hidrogênio foi aplicada a 1 MPa, e a temperatura foi definida para 90-100°C. A reação foi agitada durante aproximadamente 5 h até que mais nenhum hidrogênio fosse consumido. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de terra diatomácea para remover o catalisador e lavada com acetato de etila (0,2 L x3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida em uma temperatura abaixo de 38°C para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi redissolvido em acetato de etila (5 L) e lavado com água (2 L x2). A camada orgânica foi passada através de um bloco de terra diatomácea para remover os insolúveis e lavada com acetato de etila (0,5 L x2). O solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida (em uma temperatura abaixo de 38°C) até que a solução restante estivesse em torno de 1,5 L. A solução restante foi deixada esfriar para a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi coletado e seco sob vácuo para proporcionar o composto do título (Composto do Exemplo 5A, vide Esquema 1) (360 g, 97,9% de pureza através de HPLC, 86% de rendimento) como um pó acinzentado, p.f.: 213,5-215,5°C; [M+H]⁺: m/z 434,4; dado espectrais de ¹H RMN e

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105/143 ¹³C RMN para 4-(3-aminofenóxi)-A/-(3-metil-4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina são consistentes com aqueles reportados no Exemplo 5.

[0269] Exemplo 5B. Síntese alternativa de 4-(3-aminofenóxi)-A/-(3metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina.

[0270] Um reator de pressão de 3000-L foi pressurizado com N2 para 0,8± 0,2 MPa durante 30 min. A atmosfera no reator foi trocada com 0,2 MPa de N2 (5x). O reator foi carregado sequencialmente com THF (482 Kg), A/-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-4-(3nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (89,4 Kg, (Composto do Exemplo 4B, vide Esquemas 2A e 2B) e Pd/C (3,6 Kg). A atmosfera no reator foi trocada com 0,2 MPa de N2 (5x) e, então, pressurizada com N2 para 0,8 ± 0,2 MPa durante 30 min. O reator foi colocado sob uma atmosfera de 0,2 MPa de H2 (5x) e, então, foi pressurizado com Fhpara 0,8 ± 0,2 MPa. A mistura de reação foi aquecida para 85± 5°C e agitada sob uma pressão de 0,8 ± 0,2 MPa durante 11 horas. Amostragem para análise por HPLC mostrou que restavam 0,05% do composto do Exemplo 4B (vide Esquemas 2A e 2B). A mistura de reação foi aquecida para 90-95°C e agitada sob uma pressão de 0,8 ± 0,2 MPa durante mais 6 horas. Neste ponto, amostragem para análise por HPLC mostrou que restava 0,01% do composto do Exemplo 4B (vide Esquemas 2A e 2B). A mistura de reação foi esfriada para 25± 5 C e a atmosfera no reator trocada sob com N2 para 0,2 MPa durante 5 horas e, então, a mistura foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea (18,0 Kg). O reator foi lavado com THF (90 Kg) e filtrado através do bloco de terra diatomácea. O bloco de terra diatomácea foi enxaguado com THF (225 Kg) durante 30 min. Nenhuma outra etapa de lavagem ou isolamento foi realizada. Todos os filtrados foram combinados para proporcionar uma solução de THF do composto do Exemplo 5B (vide Esquemas 2A e 2B) (822 Kg) com 9,9% pelo ensaio (Composto do Exemplo 5B, vide

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Esquemas 2A e 2B, 81,4 Kg) em 97,3% de rendimento pelo ensaio e 97,4% de pureza por HPLC. O composto do Exemplo 5B (vide Esquemas 2A e 2B) foi usado diretamente para a próxima etapa, sem isolamento. LC-MS: m/z 434,4 [M+H]⁺.

Exemplo 6. Síntese de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida.

N H

N li

N ] F [0271] A solução de 4-(3-aminofenóxi)-A/-(3-metil-4-(4metilpiperazin-1 -i l)fen i l)-7H-pi rrolo[2,3-d] pi ri m idi n-2-am i na em THF proveniente do Exemplo 5 (166 Kg (21,4 Kg de matéria-prima)) foi agitada sob vácuo e, então, tratada com THF (72 Kg) e DIEA(10,8 Kg). A mistura de reação foi esfriada para 5 ± 5°C. Cloreto de acriloíla (6,70 Kg) foi diluído com THF (18 Kg) e foi adicionado gota a gota à mistura a 5 ± °C durante 1,5 h. Após 3 h, a mistura de reação foi aquecida para 10 ± 5°C e NaOH a 1 N (150 Kg) foi adicionado a 10 ± 5°C durante duas horas. A mistura resultante foi, então, aquecida para 20 ± 5°C e agitada durante mais 3 horas. A camada de THF superior foi separada e foi concentrada sob vácuo a 45 ± 5°C para cerca de 40-60 L. Uma operação de destilação e substituição foi, então, realizada usando acetato de etila (55 Kg) para obter uma solução residual de acetato de etila (-40-60 L). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 Kg). A camada de acetato de etila foi combinada com a solução residual de acetato de etila, adicionalmente diluída com acetato de etila (210 Kg) e agitada durante 0,5 h. A solução foi lavada com salmoura a 20% (110 Kg x3) e concentrada sob vácuo a 45 ± 5°C para um volume de -4060L. Uma operação de destilação e substituição foi, então, realizada duas vezes usando EtOH (44 Kg x2) para obter uma solução residual

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107/143 de EtOH (-40-60 L). A solução resultante foi diluída com EtOH (88 Kg) a 40 ± 5°C, foi tratada com água purificada (154 Kg) lentamente a 40 ± 5°C durante duas horas e, então, foi agitada durante duas horas. A mistura foi esfriada para 15 ± 5°C e foi agitada durante mais 5 h. O precipitado resultante foi centrifugado e o bolo úmido foi lavado com EtOH/hW a 1:1 (22 Kg) e, então, centrifugado novamente para proporcionar o composto do título (22,4 Kg) como um sólido amareloclaro.

[0272] O material bruto foi dissolvido em acetato de etila (75 Kg) e EtOH (22 Kg) e a solução resultante foi adicionada a uma coluna de gel de silica (88 Kg, 200-300 mesh). O composto do título foi eluído com acetato de etila/EtOH a 4:1 (396 Kg/88 Kg). As frações foram coletadas e concentradas sob vácuo a 45 ± 5°C para cerca de 40-50L. Uma operação de destilação e substituição foi, então, realizada usando EtOH (44 Kg) para obter -40-60L de uma solução residual de etanol. A solução foi diluída com EtOH (107 Kg) e foi aquecida para 40± 5°C. Água purificada (39,6 Kg) foi adicionada durante uma hora, e a mistura resultante foi agitada durante duas horas. Um sólido branco começou a precipitar e a suspensão foi esfriada para 15 ± 5°C e agitada durante 5 horas. A mistura foi centrifugada e o bolo úmido foi lavado com H2O:EtOH (8,8 Kg : 13,2 Kg). O bolo úmido foi seco sob vácuo a 50 ± 5°C durante 16 h para proporcionar o composto do título (Composto do Exemplo 6, vide Esquema 1) (12,24 Kg, 99,39% de pureza, 50,8% de rendimento pelo ensaio) como um sólido branco. LC-MS: m/z 488,6 [M+H]⁺, ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,69 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,41 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,01-6,99 (m, 2H), 6,80 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 6,44 (dd, J= 17,0, 9,9 Hz, 1H), 6,39-6,32 (m, 2H), 5,77 (dd, J = 9,9, 1,9 Hz, 1H), 2,99 (s, 4H), 2,59 (s, 4H), 2,32 (s, 3H), ¹³C RMN (125 MHz, CD3OD) δ 164,74, 162,50, 156,58, 155,17 (d, J= 3,9 Hz), 154,7, 153,6, 139,7, 137,15 (d, J= 11,1 Hz), 132,79 (d,

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J= 9,8 Hz), 131,00, 129,41, 126,71, 120,97, 118,79 (d, J = 3,9 Hz), 117,52, 116,51, 113,77 (t, J = 2,8 Hz), 106,65, 106,44, 98,97, 98,34, 54,64 (*2), 50,36 (d, J= 2,5 Hz, *2), 44,72.

Exemplo 6A. Síntese alternativa de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4ilóxi)fenil)acrilamida.

[0273] Um reator (30 L) foi carregado com 4-(3-aminofenóxi)-A/-(3metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (1199 g, 2,77 mols), DIEA (685 g, 5,30 mols) e THF (13 L). Quando a temperatura dentro do reator atingiu ~ -3°C, uma solução de cloreto de acriloíla (466,5 g, 5,15 mols) em THF (1 L) foi adicionada gota a gota ao reator durante um período de uma hora. A temperatura foi mantida entre -5 - 0°C durante a adição. Após agitação durante mais 30 minutos, uma solução de NaOH (1 M, 7,5 L) foi adicionada lentamente para dissipar a reação (a temperatura mantida entre -5 - 0°C). O valor de pH final da solução estava em torno de 9 ~ 10. A mistura resultante foi agitada durante mais 3-4 horas. A camada de THF superior foi separada e concentrada sob pressão reduzida a < 40°C. O resíduo foi redissolvido em acetato de etila (15 L). A camada aquosa inferior foi extraída com acetato de etila (5 L). O resíduo/solução de acetato de etila foi combinado com as camadas de acetato de etila e todos foram lavados com água (5 L x3) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar um produto bruto (~ 1680 g). O material bruto foi redissolvido em EtOH (18 L) a 35-40°C e água (12 L) foi adicionada com agitação. A solução resultante foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro (16 h). O precipitado resultante foi coletado e seco sob vácuo para proporcionar um segundo produto bruto (1010 g). Para purificar adicionalmente este produto bruto (1010 g), cromatografia em gel de silica (acetato de etila/EtOH a 4:1 como fase móvel) e duas recristalizações a partir de EtOH/água (4:1)

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109/143 foram realizadas para proporcionar o composto do título (Composto do Exemplo 6A, vide Esquema 1) (727 g, 99,2% através de HPLC, 54% de rendimento) como um pó acinzentado, p.f.: 122,0-123,5°C; [M+H]⁺: m/z 488,6; dados espectrais de ¹H RMN e ¹³C RMN para A/-(3-(2-(3-fluoro-

4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4ilóxi)fenil)acrilamida são consistentes com aqueles reportados no Exemplo 6.

Exemplo 6B. Síntese alternativa de /V-(3-(2-(3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil) acrilamida.

[0274] Em um reator de 3000-L, água purificada (407 Kg) foi carregada e o agitador iniciado. K2CO3 (51,9 Kg) foi adicionado ao reator de 3000 L. Após agitação durante 30 min, a solução de 4-(3aminofenóxi)-A/-(3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-2-amina em THF proveniente da etapa 4 (822 Kg, continha 0 composto do Exemplo 5B (vide Esquemas 2A e 2B): 81,4 Kg) foi adicionada e agitada. A mistura de reação foi esfriada para 10 ± 5°C. Cloreto de acriloíla (36,0 Kg) foi carregado no reator a 10 ± 5°C durante uma hora. A mistura de reação foi agitada durante uma hora a 10 ± 5°C e amostragem para análise por HPLC mostrou que restaram 0,5% do composto do Exemplo 5B (vide Esquemas 2A e 2B). NaOH aquoso (40%, 67 Kg) foi adicionado ao reator a 10 ± 5°C durante uma hora. A mistura de reação foi, então, aquecida para 25 ± 5°C e agitada durante 6 horas. A camada de THF superior foi separada, lavada com salmoura (407 Kg x2). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo a 45 ± 5°C a cerca de 200-300 L. Etanol (195 Kg) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob vácuo a 45 ± 5°C a cerca de 200-300 L. Este procedimento foi repetido mais uma vez. Etanol (455 Kg) foi adicionado a 38 ± 5°C e água purificada (244 Kg) foi adicionada gota a gota a 38 ± 5°C durante uma hora. A mistura foi agitada a 38 ± 5°C durante duas

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110/143 horas e, então, esfriada para 15 ± 5°C em uma taxa de 10°C/ h e a agitação continuada a 15 ± 5°C durante 5 horas. A mistura foi centrifugada, o bolo úmido foi lavado com a mistura de EtOH e água purificada (81 Kg de água purificada e 17 Kg de água purificada). O bolo úmido resultante foi seco sob vácuo a 50± 5C durante 16 h para proporcionar um produto bruto (após 1^Q produto da cristalização) como 68,38 Kg do composto do Exemplo 6B (vide Esquemas 2A e 2B) com 98,4% de pureza e 100,3% no ensaio em 74,5% de rendimento.

[0275] O material bruto foi dissolvido em acetato de etila (294 Kg) e EtOH (130 Kg) e a solução resultante (262 Kg para a coluna #1 e 232 Kg para a coluna #2, respectivamente) foram adicionados a duas colunas de gel de silica (90 Kg para a coluna #1 e 80 Kg para a coluna #2, respectivamente, 200-300 mesh). O composto do título foi eluído com acetato de etila/EtOH a 4:1 (506 Kg para a coluna #1 e 450 Kg para a coluna #2, respectivamente) para remover as impurezas (controlado por TLC e HPLC). As frações quantificadas foram coletadas e concentradas sob vácuo a 45 ± 5°C para cerca de 200 L. Uma operação de destilação e substituição foi, então, realizada usando EtOH (205 Kg) para obter -200 L de uma solução residual de etanol. A solução foi diluída com EtOH (273 Kg), transferida para um reator de 1000-L em um ambiente limpo e, então, foi aquecida para 40± 5°C. Água purificada (103 Kg) foi adicionada durante uma hora, e a mistura resultante foi agitada a 40± 5°C durante duas horas. Um sólido branco começou a se precipitar e a suspensão foi esfriada para 15 ± 5°C e agitada durante 5 horas. A mistura foi centrifugada e o bolo úmido foi lavado com H2O:EtOH (20,5 Kg : 50 Kg). O bolo úmido foi seco sob vácuo a 50 ± 5°C durante 16 horas para proporcionar o composto do título (62,97 Kg, 99,62% de pureza, 92,09% de rendimento pelo ensaio) como um sólido branco (Composto do Exemplo 6B, vide Esquemas 2A e 2B). O rendimento global da etapa 4 foi de 68,6%. LC-MS: m/z 488,6 [M+H]⁺.

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111/143 ¹H RMN (500 MHz, DMSO-c/6): £ppm 11,61 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,67 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 3,4, 2,3 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 6,79 (t, J= 9,4 Hz, 1H), 6,43 (dd, J= 16,9, 10,2 Hz, 1H), 6,29 (dd, J= 3,3, 1,8 Hz, 1H), 6,25 (dd, J= 17,0, 1,9 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 10,1, 1,9 Hz, 1H), 2,87 (br s, 4H), 2,43 (br s, 4H), 2,21 (s, 3H), ¹³C RMN (125 MHz, DMSO-c/6): £ppm 163,75 (s), 162,30 (s), 156,16 (s), 155,44 (d, J= 35,6 Hz), 154,24 (s), 153,62 (s), 140,77 (s), 137,10 (d, J = 11,1 Hz), 133,38 (d, J = 9,5 Hz), 132,17 (s), 130,31 (s), 127,66 (s),

122,42 (s), 119,36 (s), 117,30 (s), 116,50 (s), 114,44 (s), 113,23 (s), 106,70 (d, J = 26,3 Hz), 99,06 (s), 98,79 (s), 55,26 (s, x2), 50,91 (s, x2), 46,27 (s).

Exemplo 7. Síntese de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida, dihidrato de maleato.

[0276] A/-(3-(2-(3-Fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (12,20 Kg) foi adicionada a um reator que contém água purificada (180 Kg) e etanol (7,54 Kg). A mistura foi aquecida para 40 ± 5°C. Uma solução de ácido maleico (3,14 Kg) em H2O purificada (53,1 Kg) e EtOH (2,26 Kg) foi adicionada ao reator. A mistura resultante foi agitada durante uma hora a 40 ± 5°C, então, foi esfriada para 25 ± 5°C em uma taxa de 20°C/h e foi agitada durante mais 5 horas. O precipitado resultante foi centrifugado e 0 bolo foi lavado com 0 restante da solução de H2O/EtOH. O bolo úmido (16,92 Kg) foi seco durante 48 h a 30 ± 5°C sob vácuo para proporcionar 0

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112/143 composto do título (Composto do Exemplo 7, vide Esquema 1) (14,30 Kg, 89,3%). LC-MS: m/z 488,6 [M+H]⁺. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-c/₆) δ

11,39 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J=15,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,97 (ddd, J= 8,1, 2,3, 0,7 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,38 (dd, J= 16,9, 10,2 Hz, 1H), 6,26 (ddd, J= 18,5, 10,2, 1,7 Hz, 2H), 6,14 (s, 2H), 5,76 (dd, J= 10,2, 1,5 Hz, 1H), 3,30 (br, 4H), 3,11 (br, 4H), 2,80 (s, 3H), ¹³C RMN (125 MHz, DMSO-c/₆) δ 168,68 (*2), 164,50, 162,36, 156,18, 155,36, 154,97, 154,25, 153,34, 140,30, 137,90 (d, J= 11,1 Hz), 136,25 (*2), 131,50, 131,42 (d, J = 9,8 Hz), 130,53, 128,52, 122,80, 120,03, 117,70, 116,92, 114,43, 113,47, 106,65 (d, J = 26,5 Hz), 98,93 (d, J= 23,6 Hz), 53,38 (*2), 48,15 (*2), 42,88.

Exemplo 7A. Síntese alternativa de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4ilóxi)fenil)acrilamida, di-hidrato de maleato.

[0277] Em um reator de 30 L, uma combinação de vários lotes de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (1481 g, - 99,2% de pureza por HPLC) foi dissolvida em EtOH (15 L) a 36°C. Água (2 L) foi adicionada gota a gota nesta temperatura. A mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. Os cristais resultantes foram coletados, lavados com uma pequena quantidade de EtOH e secos sob vácuo a 25°C de um dia para o outro para proporcionar a base livre de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1i l)fen i Iam i no)-7 H-pi rrolo[2,3-d]pi ri m idi n-4-i lóxi)fen i l)acri Iam ida (1255 g,

99,61 % de pureza por HPLC) como um pó acinzentado, o qual foi usado na etapa de formação de sal.

[0278] Um reator (50 L) foi carregado com EtOH a 5% (20 L) a 40°C. A base livre de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (1255 g, 2,57 mol, 99,61%

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113/143 de pureza por HPLC) foi adicionada com agitação. A suspensão resultante foi agitada vigorosamente a 40°C até que uma suspensão fosse formada. Uma solução de ácido maleico (325 g, 2,8 rnols) em EtOH a 5% (2 L) foi adicionada gota a gota durante 15 min. Uma vez que a adição estava concluída, uma solução transparente homogênea foi obtida. A solução foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. Os cristais resultantes foram coletados, lavados com EtOH a 5% (0,5 L x3) e secos sob vácuo a 25°C durante 48 h para proporcionar o composto do título (Composto do Exemplo 7A, vide Esquema 1) como um pó amarelo claro (1420 g, 99,67% de pureza por HPLC, 86,4% de rendimento), p.f.: 171,1173,2°C; [M+H]⁺: m/z 488,6; dados espectrais de ¹H RMN e ¹³C RMN para A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida, di-hidrato de maleato, são consistentes com aqueles reportados no Exemplo 7.

Exemplo 7B. Síntese alternativa de /V-(3-(2-(3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil) acrilamida, di-hidrato de maleato.

[0279] A/-(3-(2-(3-Fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (54,3 Kg, Composto do Exemplo 6B, vide Esquemas 2A e 2B) foi adicionada a um reator que contém água purificada (784 Kg) e etanol (33,02 Kg). A mistura foi aquecida para 40 ± 5°C. Uma solução de ácido maleico (13,80 Kg) em H2O purificada (233,0 Kg) e EtOH (10,0 Kg) foi adicionada ao reator. A mistura resultante foi agitada durante uma hora a 40 ± 5°C, então, foi esfriada para 25 ± 5°C em uma taxa de 10°C/h e foi agitada durante mais 5 horas. O precipitado resultante foi centrifugado e 0 bolo foi lavado com 0 restante da solução de H2O/EtOH. O bolo úmido (78,34 Kg) foi seco durante 175 h a 30 ± 5°C sob vácuo para proporcionar 0 composto do título (Composto do Exemplo 7B, vide Esquemas 2A e 2B) (63,51 Kg, 89,2% de

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114/143 rendimento, 99,617% de pureza). LC-MS: m/z 488,6 [M+H]⁺, ¹H RMN (500 MHz, DMSO-c/e): £ppm 11,64 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,69 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 7,67 (t,J= 2,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J= 3,5, 2,3 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J= 8,1,2,2, 0,6 Hz, 1H), 6,89 (t, J= 9,4 Hz, 1H), 6,44 (dd, J= 17,0,

10,2 Hz, 1H), 6,30 (dd, J=3,4, 1,9 Hz, 1H), 6,27 (dd, J= 17,0, 1,9 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,77 (dd, J= 10,1, 1,9 Hz, 1H), 3,33 (br s, 4H), 3,13 (br s, 4H), 2,85 (s, 3H), ¹³C RMN (125 MHz, DMSO-c/₆): £ppm 167,32 (s, x2), 163,34 (s), 161,86 (s), 155,82 (s), 154,90 (d, J=43,5 Hz), 153,90 (s), 153,17 (s),

140,32 (s), 137,75 (d, J= 11,1 Hz), 135,84 (s, x2), 131,72 (s), 131,01 (d, J = 9,7 Hz), 129,87 (s), 127,26 (s), 122,13 (s), 119,63 (s), 116,88 (s), 116,11 (s), 113,97 (s), 112,76 (s), 106,17 (d, J = 25,8 Hz), 98,75 (s), 98,36 (s), 52,87 (s, x2), 47,90 (s, x2), 42,41 (s).

[0280] Compostos exemplificativos adicionais não mostrados nestes exemplos sintéticos são preparados a partir de matérias-primas apropriadas usando métodos análogos àqueles descritos nos Esquemas e Exemplos precedentes.

[0281] Em algumas modalidades, a síntese de A/-(3-(2-(3-fluoro-4(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil) acrilamida, di-hidrato de maleato, compreende as etapas conforme descrito no Exemplo 3, Exemplo 4, Exemplo 5, Exemplo 6 e Exemplo 7. Em algumas modalidades, a síntese de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil) acrilamida, di-hidrato de maleato, compreende as etapas conforme descrito no Exemplo 3A, Exemplo 4A, Exemplo 5A, Exemplo 6A e Exemplo 7A. Em algumas modalidades, a síntese de A/-(3-(2-(3-fluoro4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil) acrilamida, di-hidrato de maleato, compreende as etapas conforme descrito no Exemplo 3B, Exemplo 4B, Exemplo 5B, Exemplo 6B e Exemplo 7B.

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Exemplo 8. Síntese de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida, sal maleato.

[0282] Exemplo 8-1 (Etanol/Áqua (1:1))· Uma suspensão agitada de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (1 g, 2,05 mmols) em etanol (5 ml_) a 40°C foi tratada com uma solução de ácido maleico (262 mg, 2,26 mmols) em água (5 ml_). A solução foi esfriada para a temperatura ambiente com agitação. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (1 g, 76,3% de rendimento) definido como polimorfo Forma I. Análise elementar: N: 14,90%; C: 56,54%; H: 5,34%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras 1,2 e 3, respectivamente.

[0283] Exemplo 8-2 (Etanol/Áqua (3:7))· Uma suspensão agitada de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (1 g, 2,05 mmols) em etanol (4,5 ml_) e água (8,5 ml_) a 40°C foi tratada com ácido maleico aquoso a 1 M (2 ml_). A solução foi esfriada para a temperatura ambiente com agitação. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (0,9 g, 68,7% de rendimento) definido como polimorfo Forma I. O traço de XRPD para este material é mostrado na Figura 4. [0284] Exemplo 8-3 (Etanol/Áqua (1:19))· Uma suspensão agitada de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (1255 g, 2,57 rnols) em etanol a 5% (20 L) a 40°C foi tratada lentamente durante 15 min com uma solução de ácido maleico (325 g, 2,8 mol) em etanol a 5% (2 L). A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. Os cristais resultantes foram coletados, lavados com etanol a 5% (0,5 L x 3) e secos sob vácuo a 25°C durante 48 h para proporcionar o composto do título (1420 g, 86,4% de rendimento) definido como

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116/143 polimorfo Forma I. Análise elementar: N: 14,90%; C: 56.54 %; H: 5,34%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para a Forma I são mostrados nas Figuras 5, 6 e 7, respectivamente. Análise elementar: N: 14,95%; C: 56,54%; H: 5,40%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras 5, 6 e 7, respectivamente.

[0285] Exemplo 8-4 (Etanol)· Uma suspensão agitada de Λ/-(3-(2(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-ilóxi)fenil)acrilamida (1 g, 2,05 mmols) em etanol (9 mL) a 40°C foi tratada com ácido maleico (262 mg, 2,26 mmols). A solução foi esfriada para a temperatura ambiente com agitação. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (0,8 g, 61,0% de rendimento) definido como polimorfo Forma II (possível solvato de etanol). Análise elementar: N: 15,09%; C: 59,08%; H: 5,48%. O traço de XRPD para este material é mostrado na Figura 8.

[0286] Exemplo 8-5 (Metanol)· Uma suspensão agitada de Λ/-(3-(2(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-ilóxi)fenil)acrilamida (1 g, 2,05 mmols) em metanol (9 mL) a 40°C foi tratada com ácido maleico (262 mg, 2,26 mmols). A solução foi esfriada para a temperatura ambiente com agitação. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (0,8 g, 61,0% de rendimento) definido como polimorfo Forma II (possível solvato de metanol). Análise elementar: N: 14,90%; C: 57,76%; H: 5,37%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras 9, 10 e 11, respectivamente.

[0287] Exemplo 8-6 (Tetra-hidrofurano)· Uma suspensão agitada de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (1 g, 2,05 mmols) em THF (8 mL) a 40°C foi tratada com ácido maleico (262 mg, 2,26 mmols). A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar

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117/143 o composto do título (0,7 g, 53,4% de rendimento) definido como polimorfo Forma III. Análise elementar: N: 14,64%; C: 59,02%; H: 5,29%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras 12, 13 e 14, respectivamente.

[0288] Exemplo 8-7 (Acetona)· Uma suspensão agitada de Λ/-(3-(2(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-ilóxi)fenil)acrilamida (1 g, 2,05 mmols) em acetona (25 mL) a 40°C foi tratada com uma solução de ácido maleico (262 mg, 2,26 mmols) em acetona (5 mL). A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi, então, exposta ao ar com agitação durante 6 horas. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (0,7 g, 53,4% de rendimento) definido como uma forma amorfa. Análise elementar: N: 14,97%; C: 58,37%; H: 5,09%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras 15, 16 e 17, respectivamente. [0289] Exemplo 8-8 (Acetonitrila)· Uma suspensão agitada de Λ/-(3(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-ilóxi)fenil)acrilamida (1 g, 2,05 mmols) em acetonitrila (25 mL) a 40°C foi tratada com uma solução de ácido maleico (262 mg, 2,26 mmols) em acetonitrila (5 mL). A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (1 g, 76,3% de rendimento) definido como uma forma amorfa. Análise elementar: N: 15,71%; C: 59,03%; H: 5,06%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras 18, 19 e 20, respectivamente. [0290] Exemplo 8-9 (Acetato de etila)· Uma amostra de Λ/-(3-(2-(3fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4ilóxi)fenil)acrilamida, sal maleato (0,5 g) foi dissolvida em acetato de etila (100 mL) a 40°C com agitação. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e armazenada de um dia para o outro sem

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118/143 agitação. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (~ 50 mg, 10% de rendimento) definido como polimorfo Forma I. O traço de XRPD para este material é mostrado na Figura 21,

Exemplo 9. Síntese de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida, sal cloridrato.

[0291] Exemplo 9-1 (Água)· A uma suspensão de A/-(3-(2-(3-fluoro4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4ilóxi)fenil)acrilamida (5 g, 10,3 mmols) em água (25 ml_) foi adicionado HCI aquoso (1 M, 25 ml_, 25 mmols). A mistura foi agitada a ~ 40-50°C até que a matéria-prima tivesse dissolvido. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente com agitação. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (6 g, 95,2% de rendimento), definido como polimorfo Forma IV. Análise elementar: N: 17,49%; C: 57,51%; H: 5,32%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras 22, 23 e 24, respectivamente. [0292] Exemplo 9-2 (Etanol/Água (3:1))· Ao sal obtido no Exemplo 9-1 (1,0 g) foi adicionado etanol (15 ml_) e água (5 ml_). A suspensão resultante foi agitada na temperatura de refluxo até se tornar transparente e homogênea. A solução foi, então, deixada esfriar para a temperatura ambiente com agitação. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (1 g, 100% de rendimento) na forma sólida definido como polimorfo Forma IV. Análise elementar: N: 17,76%; C: 57,75%; H: 5,37%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras 25, 26 e 27, respectivamente.

[0293] Exemplo 9-3 (Etanol/Água (1:1))· Ao sal HCI acima como polimorfo Forma IV (1,0 g) foi adicionado etanol aquoso a 50% (10 mL). A suspensão resultante foi agitada na temperatura de refluxo até se

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119/143 tornar transparente e homogênea. A solução foi, então, esfriada para a temperatura ambiente com agitação. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (0,61 g, 61% de rendimento) na forma sólida definido como polimorfo Forma IV. Análise elementar: N: 17,69%; C: 57,87%; H: 5,40%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras 28, 29 e 30, respectivamente.

[0294] Exemplo 9-4 (Etanol/Áqua (5:7))· Ao sal HCI (1,0 g) foi adicionado etanol (7,5 ml_) e água (10,5 ml_). A suspensão resultante foi agitada na temperatura de refluxo até se tornar transparente e homogênea. A solução foi, então, esfriada para a temperatura ambiente com agitação. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (0,6 g, 60% de rendimento) na forma sólida definido como polimorfo Forma IV. Análise elementar: N: 17,79%; C: 57,92%; H: 5,40%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras 31,32 e 33, respectivamente.

[0295] Exemplo 9-5 (Etanol/Áqua (3:2))· Ao sal HCI (1,0 g) foi adicionado etanol (6 ml_) e água (4 ml_). A suspensão resultante foi agitada na temperatura de refluxo até se tornar transparente e homogênea. A solução foi, então, esfriada para a temperatura ambiente com agitação. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (0,64 g, 64% de rendimento) na forma sólida definido como polimorfo Forma IV. Análise elementar: N: 17,66%; C: 57,77%; H: 5,42%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras 34, 35 e 36, respectivamente.

[0296] Exemplo 9-6 (Etanol/Áqua (7:3))· Ao sal HCI (1,0 g) foi adicionado etanol aquoso a 70% (20 ml_). A suspensão resultante foi agitada na temperatura de refluxo até se tornar transparente e homogênea. A solução foi, então, esfriada para a temperatura ambiente com agitação. Os cristais resultantes foram coletados e secos para

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120/143 proporcionar o composto do título (0,7 g, 70% de rendimento) na forma sólida definido como polimorfo Forma IV. Análise elementar: N: 17,78%; C: 57,76%; H: 5,40%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras 37, 38 e 39, respectivamente.

Exemplo 10. Síntese de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida, sal fumarato.

[0297] Uma suspensão agitada de N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil) acrilamida (5 g, 10,3 mmols) em etanol aq. a 5% (60 ml_) a 40°C foi tratada com uma solução de ácido fumárico (1,5 g, 12,9 mmols) em etanol aq. a 5% (15 ml_). Cristais se formaram, os quais foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (5,4 g, 87,2% de rendimento) definido como polimorfo Forma V. Análise elementar: N: 15,31%; C: 57,59%; H: 5,38%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras 40, 41 e 42, respectivamente. Exemplo 11. Síntese de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida, sal malato.

[0298] Uma suspensão agitada de N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil) acrilamida (2 g, 4,1 mmols) em etanol aq. a 10% (20 ml_) a 40°C foi tratada com uma solução de ácido DL-málico (660 mg, 4,93 mmols) em etanol aq. a 10% (5 ml_). A solução foi esfriada para a temperatura ambiente com agitação. Cristais se formaram, os quais foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (1,4 g, 55% de rendimento) definido como polimorfo Forma VI. Análise elementar: N: 15,17%; C: 57,28%; H: 5,09%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras 43, 44 e 45, respectivamente.

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Exemplo 12. Síntese de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida, sal sulfato.

[0299] Uma suspensão agitada de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil) acrilamida (2 g, 4,1 mmols) em água (10 ml_) em temperatura ambiente foi tratada com H2SO4 a 1 M (5 ml_). Cristais se formaram, os quais foram coletados e secos para proporcionar 0 composto do título (1,7 g, 70,8% de rendimento) definido como uma forma amorfa. Análise elementar: N: 15,76%; C: 51,15%; H: 5,41%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras 46, 47 e 48, respectivamente.

Exemplo 13. Síntese de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida, sal mesilato.

[0300] Uma suspensão agitada de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil) acrilamida (1,3 g, 2,67 mmols) em etanol (10 ml_) a 50°C foi tratada com ácido metanossulfônico (563 mg, 5,86 mmols). A solução foi esfriada para -10°C sem formação de cristal. A mistura foi concentrada e 0 resíduo dissolvido em uma mistura de etanol (5 ml_), acetato de etila (10 ml_) e água (0,5 ml_) e foi agitada na temperatura de refluxo. A solução foi esfriada para 35°C e cristais apareceram. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar 0 composto do título (1,2 g, 66,3% de rendimento) na forma sólida definida como forma amorfa. O traço de XRPD para este material é mostrado na Figura 49.

Exemplo 14. Síntese de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida, sal tosilato.

[0301] Uma suspensão agitada de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4

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122/143 metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil) acrilamida (2,0 g, 4,10 mmols) em etanol (4 ml_) e água (1 ml_) a 60°C foi tratada com ácido p-toluenossulfônico (1,7 g, 9,88 mmols). Acetato de etila (20 ml_) foi, então, adicionado e a solução resultante foi agitada na temperatura de refluxo. A solução foi esfriada para 0°C e cristais apareceram. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (2,2 g, 81,5% de rendimento) na forma sólida definida como forma amorfa. O traço de XRPD para este material é mostrado na Figura 50.

Exemplo 15. Síntese de A/-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida, sal bromidrato.

[0302] Exemplo 15-1 (Água)· Uma suspensão agitada de Λ/-(3-(2(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-ilóxi)fenil)acrilamida (2,0 g, 4,10 mmols) em água (10 ml_) em temperatura ambiente foi tratada com HBr a 1 M (10 ml_). Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (1,8 g, 67,7% de rendimento) na forma sólida definida como forma amorfa. Análise elementar: N: 14,92%; C: 48,26%; H: 5,02%. Os traços de XRPD, DSC e TGA para este material são mostrados nas Figuras

51,52 e 53, respectivamente.

[0303] Exemplo 15-2 (Etanol/Água (1:3))· A forma de sal HBr amorfa acima (1 g, 2,05 mmols) foi dissolvida em etanol (2 ml_) a 50°C com agitação. Água (6 ml_) foi, então, adicionada. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente com agitação de um dia para o outro. Os cristais resultantes foram coletados e secos para proporcionar o composto do título (0,7 g, 70% de rendimento) na forma sólida definido como polimorfo Forma VII. O traço de XRPD para este material é mostrado na Figura 54.

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Exemplo de Formulação A: Fabricação de cápsulas por meio do processo de mistura a seco (Rx1) [0304] Cápsulas que contêm Composto 1, sal maleato, foram preparadas por meio de um processo de mistura a seco conforme descrito abaixo. A composição final das cápsulas é mostrada na Tabela A1. Em algumas modalidades, cada um dos agentes adsorventes é variável em até ± 10% p/p do agente adsorvente, o agente desintegrante é variável em até ± 6% p/p do agente desintegrante e o lubrificante é variável em até ± 2% p/p do lubrificante.

[0305] A Tabela A2 inclui faixas adicionais para a composição das cápsulas. Em algumas modalidades da cápsula, a percentagem p/p do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é variável em até ± 20% p/p do peso total da cápsula. Em algumas modalidades, cada um dos componentes da cápsula é variável em até ± 10% p/p do peso total da cápsula. Em algumas modalidades, cada um dos agentes adsorventes é variável em até ± 10% p/p do peso total da cápsula, o agente desintegrante é variável em até ± 6% p/p do peso total da cápsula e o lubrificante é variável em até ± 2% p/p do peso total da cápsula.

[0306] O fluxograma para o processo é mostrado no Gráfico A e o processo é descrito em detalhes abaixo.

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Tabela A1: Composição de cápsulas preparadas através de mistura a seco (Rx1)

	Rx1
Ingrediente	Quantidade (por cápsula)	Quantidade (400 cápsulas)
Pré-mistura (mistura a seco)
API / Maleato do API (por exemplo, Composto 1/Maleato do Composto 1)	20-30 mg/ 26,24-39,36 mg (por exemplo, 25,00 mg/32,80 mg)	10,5-15,74 g (por exemplo, 13,12 g)
Prosolv® SMCC 50	19,89-24,31 mg (por exemplo, 22,10 mg)	7,96-9,72 g (por exemplo, 8,84 g)

Nova mistura
Prosolv® SMCC 90	64,67-79,04 mg (por exemplo, 71,85 mg)	25,87-31,61 g (por exemplo, 28,74 g)

Preparação da cápsula
Croscarmelose sódica Vivasol®	2,44-2,76 mg (por exemplo, 2,60 mg)	0,98-1,10 g (por exemplo, 1,04 g)
Fumarato estearílico sódico	0,637-0,663 mg (por exemplo, 0,65 mg)	0,255-0,265 g (por exemplo, 0,26 g)

Peso da cápsula	113,88-146,13 (por exemplo, 130 mg)	—
Peso do lote	—	45,57-58,44 g (por exemplo, 52,0 g)

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Tabela A2: Composição de cápsulas preparadas através de mistura seca (Rx1)

	Rx1
Ingrediente	Quantidade (por cápsula)	Quantidade (400 cápsulas)
Pré-mistura (mistura a seco)
API / Maleato do API (por exemplo, Composto 1/Maleato do Composto 1)	20-30 mg/ 26,24-39,36 mg (por exemplo, 25,00 mg/32,80 mg)	10,5-15,74 g (por exemplo, 13,12 g)
Prosolv® SMCC 50	9,0-35,0 mg (por exemplo, 22,10 mg)	3,6-13,8 g (por exemplo, 8,84 g)

Nova mistura
Prosolv® SMCC 90	59,0-85,0 mg (por exemplo, 71,85 mg)	23,5-33,9 g (por exemplo, 28,74 g)

Preparação da cápsula
Croscarmelose sódica Vivasol®	0,01-10,4 mg (por exemplo, 2,60 mg)	0,01-4,2 g (por exemplo, 1,04 g)
Fumarato estearílico sódico	0,01-3,25 mg (por exemplo, 0,65 mg)	0,01-1,3 g (por exemplo, 0,26 g)

Peso da cápsula	95,0-173 (por exemplo, 130 mg)	—
Peso do lote	—	45,57-58,44 g (por exemplo, 52,0 g)

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Gráfico A: Fluxograma para a fabricação de cápsulas que contêm Composto 1, sal maleato, por meio do processo de mistura a seco.

[0307] Preparação da Composição Rx1. A Forma de Cristal I de N(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida, sal maleato (13,12 g; D (v, 0,9) < 19 μιτι) e agente adsorvente Prosolv® SMCC 50 (8,84 g) foram misturados no processo de pré-mistura e a mistura resultante foi misturada com Prosolv® SMCC 90 (28,74 g) através de um novo processo de mistura para obter a Composição A1. A Composição A1, croscarmelose sódica Vivasol® (1,04 g) e fumarato estearílico sódico (0,26 g) foram misturados e submetidos à mistura final para formar um pó final o qual foi, então,

Petição 870190108314, de 25/10/2019, pág. 131/226

127/143 enchido em cápsulas de gelatina ocas para preparar a Composição Rx1. Dados de caracterização para o pó final são mostrados na Tabela A2 e os resultados de estudos de dissolução e estabilidade para a Composição Rx1 são reportados na Tabela A3.

Tabela A2

Pó final	Características
Densidade aparente	0,30 g/mL
Densidade empacotada	0,50 g/mL
índice de Carr	34
Ângulo de reposição	34,6°

Tabela A

Rx1	Características
Dissolução (Meio; Método)	99% (Meio, HCI a 0,1 N; método do Cesto, 100 rpm)
Calor (60°C-10 dias)	Formação de dímeros de 0,01%
Umidade (75% RH-10 dias)	Formação de dímeros de 0,01%
Luz (4500 λ ± 500 λ -10 dias)	Formação de dímeros de 0,01%

Exemplo de Formulação B. Fabricação de cápsulas por meio do processo de compactação por rolos (Rx2) [0308] Cápsulas que contêm Composto 1, sal maleato, foram preparadas por meio de um processo de compactação por rolos. A composição final das cápsulas é mostrada na Tabela B1. Em algumas modalidades, cada um dos agentes adsorventes é variável em até ± 10% p/p do agente adsorvente, o agente desintegrante é variável em

Petição 870190108314, de 25/10/2019, pág. 132/226

128/143 até ± 6% p/p do agente desintegrante e o lubrificante é variável em até ± 2% p/p do lubrificante.

[0309] A Tabela B2 inclui faixas adicionais para a composição das cápsulas. Em algumas modalidades da cápsula, a percentagem p/p do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é variável em até ± 20% p/p do peso total da cápsula. Em algumas modalidades, cada um dos componentes da cápsula é variável em até ± 10% p/p do peso total da cápsula. Em algumas modalidades, cada um dos agentes adsorventes é variável em até ± 10% p/p do peso total da cápsula, o agente desintegrante é variável em até ± 6% p/p do peso total da cápsula e o lubrificante é variável em até ± 2% p/p do peso total da cápsula.

[0310] O fluxograma para o processo é mostrado no Gráfico B e o processo é descrito em detalhes abaixo.

Petição 870190108314, de 25/10/2019, pág. 133/226

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Tabela B1: Composição das cápsulas preparadas através de compactação por rolos (Rx2)

	Rx2
Ingrediente	Quantidade (por cápsula)	Quantidade (1000 cápsulas)
Pré-mistura (compactação por rolos)
API / Maleato do API (por exemplo, Composto 1/Maleato do Composto 1)	20-30 mg/ 26,24-39,36 mg (por exemplo, 25,00 mg/32,80 mg)	26,24-39,36 g (por exemplo, 32,80 g)
Prosolv® SMCC 50	19,71-24,09 mg (por exemplo, 21,90 mg)	19,71-24,09 g (por exemplo, 21,90 g)

Nova mistura
Prosolv® SMCC90	80,37-98,23 mg (por exemplo, 89,30 mg)	80,37-98,23 g (por exemplo, 89,30 g)

Preparação da cápsula
Croscarmelose sódica Vivasol®	2,82-3,18 mg (por exemplo, 3,00 mg)	2,82-3,18 g (por exemplo, 3,00 g)
Fumarato estearílico sódico	2,94-3,06 mg (por exemplo, 3,00 mg)	2,94-3,06 g (por exemplo, 3,00 g)

Peso da cápsula	132,08-167,92 mg (por exemplo, 150 mg)	—
Peso do lote	—	132,08-167,92 g (por exemplo, 150,00 g)

Petição 870190108314, de 25/10/2019, pág. 134/226

130/143

Tabela B2: Composição das cápsulas preparadas através de compactação por rolos (Rx2)

	Rx2
Ingrediente	Quantidade (por cápsula)	Quantidade (1000 cápsulas)
Pré-mistura (compactação por rolos)
API / Maleato do API (por exemplo, Composto 1/Maleato do Composto 1)	20-30 mg/ 26,24-39,36 mg (por exemplo, 25,00 mg/32,80 mg)	26,24-39,36 g (por exemplo, 32,80 g)
Prosolv® SMCC 50	6,9-36,9 mg (por exemplo, 21,90 mg)	6,9-36,9 g (por exemplo, 21,90 g)

Nova mistura
Prosolv® SMCC90	74,3-104,3 mg (por exemplo, 89,30 mg)	74,3-104,3 g (por exemplo, 89,30 g)

Preparação da cápsula
Croscarmelose sódica Vivasol®	0,01-12,0 mg (por exemplo, 3,00 mg)	0,01-12,0 g (por exemplo, 3,00 g)
Fumarato estearílico sódico	0,01-6,0 mg (por exemplo, 3,00 mg)	0,01-6,0 g (por exemplo, 3,00 g)

Peso da cápsula	107,5-198,5 mg (por exemplo, 150 mg)	—
Peso do lote	—	107,5-198,5 g (por exemplo, 150,00 g)

Petição 870190108314, de 25/10/2019, pág. 135/226

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Gráfico B: Fluxograma para a fabricação de cápsulas que contêm Composto 1, sal maleato, por meio do processo de compactação por rolos.

[0311] Preparação da Composição Rx2· A Forma de Cristal I de Λ/(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida, sal maleato (32,80 g; D (v, 0,9) < 37 pm) e agente adsorvente Prosolv® SMCC 50 (21,90 g) foram misturados no processo de pré-mistura/compactação por rolos e a mistura resultante foi misturada com Prosolv® SMCC 90 (89,30 g) através de um novo processo de mistura para obter a Composição B1. A Composição B1, croscarmelose sódica Vivasol® (3,00 g) e fumarato estearílico sódico (3,00 g) foram misturados e submetidos à mistura final para formar um

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132/143 pó final o qual foi, então, enchido em cápsulas de gelatina ocas para preparar a Composição Rx2. Caracterização do pó final é mostrada na Tabela B2 e os resultados de estudos de dissolução e estabilidade da Composição Rx2 são reportados na Tabela B3.

Tabela B2

Pó final	Características
Densidade aparente	0,41 g/mL
Densidade empacotada	0,58 g/mL
índice de Carr	29,3
Ângulo de reposição	43,6°

Tabela B3

Rx2	Características
Dissolução (Meio; Método)	96% (Meio, HCI a 0,1 N; Método do cesto, 100 rpm)
Calor (60°C-10 dias)	Formação de dímeros de 0,21%
Umidade (75% RH-10 dias)	Formação de dímeros de 0,05%
Luz (4500 λ ± 500 λ -10 dias)	Formação de dímeros de 0,06%

Exemplo de Formulação C. Fabricação de comprimidos por meio de compressão direta (Rx3) [0312] Comprimidos que contêm Composto 1, sal maleato, foram preparados por meio de compressão direta. A composição final dos comprimidos é mostrada na Tabela C1. Em algumas modalidades, cada um dos agentes adsorventes é variável em até ± 10% p/p do agente adsorvente, o agente desintegrante é variável em até ± 6% p/p do agente desintegrante e o lubrificante é variável em até ± 2% p/p do lubrificante.

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133/143 [0313] A Tabela C2 inclui faixas adicionais para a composição dos comprimidos. Em algumas modalidades do comprimido, a percentagem p/p do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é variável em até ± 20% p/p do peso total do comprimido. Em algumas modalidades, cada um dos componentes do comprimido é variável em até ± 10% p/p do peso total do comprimido. Em algumas modalidades, cada um dos agentes adsorventes é variável em até ± 10% p/p do peso total do comprimido, o agente desintegrante é variável em até ± 6% p/p do peso total do comprimido e o lubrificante é variável em até ± 2% p/p do peso total do comprimido.

[0314] O fluxograma para o processo é mostrado no Gráfico Ceo processo é descrito em detalhes abaixo.

Petição 870190108314, de 25/10/2019, pág. 138/226

134/143

Tabela C1: Composição de comprimidos preparados através de compressão direta (Rx3)

	Rx3
Ingrediente	Quantidade (por comprimido)	Quantidade (1000 comprimidos)
Pré-mistura
API / Maleato do API (por exemplo, Composto 1/Maleato do Composto 1)	20-30 mg/26,24-39,36 mg (por exemplo, 25,00 mg/32,80 mg)	26,24-39,36 g (por exemplo, 32,80 g)
Prosolv® SMCC 50	19,71-24,09 mg (por exemplo, 21,90 mg)	19,71-24,09 g (por exemplo, 21,90 g)

Nova mistura
Prosolv® SMCC 90	80,37-98,23 mg (por exemplo, 89,30 mg)	80,37-98,23 g (por exemplo, 89,30 g)

Formação de comprimidos
Croscarmelose sódica Vivasol®	2,82-3,18 mg (por exemplo, 3,00 mg)	2,82-3,18 g (por exemplo, 3,00 g)
Fumarato estearílico sódico	2,94-3,06 mg (por exemplo, 3,00 mg)	2,94-3,06 g (por exemplo, 3,00 g)

Peso do comprimido	132,08-167,92 mg (por exemplo, 150 mg)	—
Peso do lote	—	132,08-167,92 g (por exemplo, 150 g)

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135/143

Tabela C2: Composição de comprimidos preparados através de compressão direta (Rx3)

	Rx3
Ingrediente	Quantidade (per comprimido)	Quantidade (1000 comprimidos)
Pré-mistura
API / Maleato do API (por exemplo, Composto 1/Maleato do Composto 1)	20-30 mg/ 26,24-39,36 mg (por exemplo, 25,00 mg/32,80 mg)	26,24-39,36 g (por exemplo, 32,80 g)
Prosolv® SMCC 50	6,9-36,9 mg (por exemplo, 21,90 mg)	6,9-36,9 g (por exemplo, 21,90 g)

Nova mistura
Prosolv® SMCC 90	74,3-104,3 mg (por exemplo, 89,30 mg)	74,3-104,3 g (por exemplo, 89,30 g)

Formação de comprimidos
Croscarmelose sódica Vivasol®	0,01-12,0 mg (por exemplo, 3,00 mg)	0,01-12,0 g (por exemplo, 3,00 g)
Fumarato estearílico sódico	0,01-6,0 mg (por exemplo, 3,00 mg)	0,01-6,0 g (por exemplo, 3,00 g)

Peso do comprimido	107,5-198,5 mg (por exemplo, 150 mg)	—
Peso do lote	—	107,5-198,5 g (por exemplo, 150 g)

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136/143

Gráfico C: Fluxograma para a fabricação de comprimidos que contêm Composto 1, sal maleato, através de um processo de compressão direta.

[0315] Preparação da Composição Rx3· A Forma de Cristal I de Λ/(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida, sal maleato (21,90 g; D (v, 0,9) < 150 pm) e agente adsorvente Prosolv® SMCC 50 (21,90 g) foram misturados no processo de pré-mistura e a mistura resultante foi misturada com Prosolv® SMCC 90 (89,30 g) através de um novo processo de mistura para obter a Composição C1. A Composição C1, croscarmelose sódica Vivasol® (3,00 g) e fumarato estearílico sódico (3,00 g) foram misturados

Petição 870190108314, de 25/10/2019, pág. 141/226

137/143 e submetidos a uma mistura final para formar um pó final o qual foi, então, diretamente prensado em comprimidos da Composição Rx3. A caracterização do pó final é mostrada na Tabela C2 e os resultados de estudos de dissolução e estabilidade da Composição Rx3 são reportados na Tabela C3.

Tabela C2

Pó final	Características
Densidade aparente	0,30 g/mL
Densidade empacotada	0,50 g/mL
índice de Carr	34
Ângulo de reposição	35,6°

Tabela C3

Composição Rx3	Características
Dissolução (Meio; Método)	100% (Meio, HCI a 0,1 N; Método do cesto, 100 rpm)
Calor (60°C-10 dias)	Formação de dímeros de 0,10%
Umidade (75% RH-10dias)	Formação de dímeros de 0,01%
Luz (4500 λ ±500 λ-10 dias)	Formação de dímeros de 0,01%

Exemplo de Formulação D. Fabricação de comprimidos por meio do processo de compactação por rolos (Rx4) [0316] Comprimidos que contêm Composto 1, sal maleato, foram preparadas por meio de um processo de compactação por rolos. A composição final dos comprimidos é mostrada na Tabela D1. Em algumas modalidades, cada um dos agentes adsorventes é variável em até ± 10% p/p do agente adsorvente, o agente desintegrante é variável em até ± 6% p/p do agente desintegrante e o lubrificante é variável em até ± 2% p/p do lubrificante.

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138/143 [0317] A Tabela D2 inclui faixas adicionais para a composição dos comprimidos. Em algumas modalidades do comprimido, a percentagem p/p do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é variável em até ± 20% p/p do peso total do comprimido. Em algumas modalidades, cada um dos componentes do comprimido é variável em até ± 10% p/p do peso total do comprimido. Em algumas modalidades, cada um dos agentes adsorventes é variável em até ± 10% p/p do peso total do comprimido, o agente desintegrante é variável em até ± 6% p/p do peso total do comprimido e o lubrificante é variável em até ± 2% p/p do peso total do comprimido.

[0318] O fluxograma para o processo é mostrado no Gráfico D e o processo é descrito em detalhes abaixo.

Petição 870190108314, de 25/10/2019, pág. 143/226

139/143

Tabela D1: Composição de comprimidos preparados através de compactação por rolos (Rx4)

	Rx4
Ingrediente	Quantidade (por Comprimido)	Quantidade (444 Comprimidos)
Pré-mistura (compactação por rolos)
ΑΡΙ/Maleato do API (por exemplo, Composto 1/Maleato do Composto 1)	20-30 mg/26,24-39,36 mg (por exemplo, 25,00 mg/32,80 mg)	11,66-17,50 g (por exemplo, 14,58 g)
Prosolv® SMCC 50	19,71-24,09 mg (por exemplo, 21,90 mg)	8,77-10,71 g (por exemplo, 9,74 g)
Fumarato estearílico sódico	1,47-1,53 mg (por exemplo, 1,50 mg)	0,657-0,683 g (por exemplo, 0,67g)

Nova mistura
Prosolv® SMCC 90	80,37-98,23 mg (por exemplo, 89,30 mg)	36,18-44,22 g (por exemplo, 40,2 g)

Preparação dos comprimidos
Croscarmelose sódica Vivasol®	2,82-3,18 mg (por exemplo, 3,00 mg)	1,316-1,484 g (por exemplo, 1,4 g)
Fumarato estearílico sódico	1,47-1,53 mg (por exemplo, 1,50 mg)	0,686-0,714 g (por exemplo, 0,7 g)

Peso do comprimido	132,08-167,92 mg (por exemplo, 150 mg)	—
Peso do lote	—	59,27-75,31 g (por exemplo, 66,70 g)

Petição 870190108314, de 25/10/2019, pág. 144/226

140/143

Tabela D2: Composição de comprimidos preparados através de compactação por rolos (Rx4)

	Rx4
Ingrediente	Quantidade (por Comprimido)	Quantidade (444 Comprimidos)
Pré-mistura (compactação por rolos)
ΑΡΙ/Maleato do API (por exemplo, Composto 1/Maleato do Composto 1)	20-30 mg/26,24-39,36 mg (por exemplo, 25,00 mg/32,80 mg)	11,66-17,50 g (por exemplo, 14,58 g)
Prosolv® SMCC 50	6,9-36,9 mg (por exemplo, 21,90 mg)	3,1 -16,4 g (por exemplo, 9,74 g)
fumarato estearílico sódico	0,01-3,0 mg (por exemplo, 1,50 mg)	0,01-1,3 g (por exemplo, 0,67g)

Nova mistura
Prosolv® SMCC 90	74,3-104,3 mg (por exemplo, 89,30 mg)	33,5-46,9 g (por exemplo, 40,2 g)

Preparação dos comprimidos
Croscarmelose sódica Vivasol®	0,01-12,0 mg (por exemplo, 3,00 mg)	0,01-5,4 g (por exemplo, 1,4 g)
Fumarato estearílico sódico	0,01-3,0 mg (por exemplo, 1,50 mg)	0,01-1,3 g (por exemplo, 0,7 g)

Peso do comprimido	107,5-198,5 mg (por exemplo, 150 mg)	—
Peso do lote	—	48,3-88,8 g (por exemplo, 66,70 g)

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141/143

Gráfico D: Fluxograma para a fabricação de comprimidos que contêm Composto 1, sal maleato, através de um processo de compactação por rolos.

[0319] Preparação da Composição Rx4· A Forma de Cristal I de Λ/(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida, sal maleato (14,58 g; D (v, 0,9) < 85 pm) e agente adsorvente Prosolv® SMCC 50 (9,74 g) foram misturados no processo de pré-mistura/ compactação por rolos e a mistura resultante foi misturada com Prosolv® SMCC 90 (40,2 g) através de um novo processo de mistura para obter a Composição D1. A Composição D1, croscarmelose sódica Vivasol® (1,4 g) e fumarato estearílico sódico

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142/143 (0,7 g) foram misturados e, então, submetidos a um processo de mistura final para formar um pó final, o qual foi usado para a fabricação de comprimidos (Composição Rx4). A caracterização do pó final é mostrada na Tabela D2 e os resultados de estudos de dissolução e estabilidade da Composição Rx4 são reportados na Tabela D3.

Tabela D2

Pó final	Características
Densidade aparente	0,38 g/mL
Densidade empacotada	0,56 g/mL
índice de Carr	32,1
Ângulo de reposição	42,2°

Tabela D3

Rx4	Características
Dissolução (Meio; Método)	97% (Meio, HCI a 0,1 N; Método do cesto, 100 rpm)
Calor (60°C-10 dias)	Formação de dímeros de 0,20%
Umidade (75% RH-10 dias)	Formação de dímeros de 0,05%
Luz (4500 λ ± 500 λ -10 dias)	Formação de dímeros de 0,06%

[0320] As composições farmacêuticas Rx1-Rx4 podem ser preparadas usando 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg ou 200 mg de base livre equivalente do composto de Fórmula I ou Composto 1 e as quantidades dos ingredientes restantes são ajustada de acordo, de modo a ser as mesmas proporções conforme em Rx1-Rx4. Em outras modalidades, os ingredientes são os mesmos, mas as proporções são ajustadas conforme necessário para manter uma baixa formação de dímeros.

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143/143

Exemplo de Formulação E: Testagem de Estabilidade [0321] As Composições Rx1-Rx4 foram estudadas em um teste de estabilidade a longo prazo a 60% (± 5%) de umidade relativa a 25 ± 2°C durante 18 meses. A testagem de estabilidade mostrou que formulações orais sólidas fabricadas usando os métodos descritos aqui exibem formação limitada de dímeros (Tabela E).

Tabela E

Composição	Dímeros detectados após 18 meses
Rx1	0,02%
Rx2	0,25%
Rx3	0,09%
Rx4	0,24%

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Claims

REIVINDICAÇÕES

(1) acoplar um composto de Fórmula (XIII) com um composto de Fórmula (XIV) para formar um composto de Fórmula (XV):

(XIV) (XIII) (XV) em que:

X¹ éO, NH ou S;

R³ é halo, hidroxila, Ci-ealquila, Ci ealcoxi, ciano ou nitro;

n é 0, 1,2, 3 ou 4;

LGi é um grupo de saída;

R⁴ é hidrogênio, Ci ealquila, Cs-zcicloalquila ou -NR²²R²³;

em que a alquila e cicloalquila são não substituídas ou substituídas por hidroxila ou amino; e

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1) combinar o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com o agente adsorvente para formar uma primeira mistura; e

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender:

(a) um composto de Fórmula (I):

R¹ O

em que:

X¹ éO, NH ou S;

R¹ e R² são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, Ci-6alquila ou Ci ehaloalquila;

R³ é halo, hidroxila, Ci-ealquila, Ciealcoxi, ciano ou nitro;

n é 0, 1,2, 3 ou 4;

R⁴ é hidrogênio, Ci ealquila, Cs-zcicloalquila ou -NR²²R²³;

em que a alquila e cicloalquila são não substituídas ou substituídas por hidroxila ou amino; e

R²² e R²³ são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci ealquila; ou R²² e R²³, tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de hetero-cicloalquila de 3 a 10 elementos;

R⁵ é hidrogênio ou Ci ealquila;

R⁶ e R⁷ são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, Ci ealquila, Ci ehaloalquila, C2-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro;

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2) formular a primeira mistura em uma forma de dosagem.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender o Composto 1.

2/19

R⁸ é hidrogênio, halo, Ci-ealquila, Ci ehaloalquila, Ci-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro;

R¹¹ e R¹² são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6alquila;

QéCR⁹ ou N;

onde R⁹ é hidrogênio, halo, Ci-ealquila, Ci ehaloalquila, Ciealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro;

-NR¹⁸R¹⁹ é:

“vZ, /—\ <. z\ ' _R10._N' '_N_t _R15__N (a) \—^/ ou ^Mm ;

onde R¹⁰ é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila;

R¹⁵ é metila não substituída ou é C2-4alquila não substituída ou substituída por hidróxi, metóxi ou halo; e m é 1 ou 2; ou (b) R¹⁹ e R⁹ são, tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído por Ci-ealquila, em que a alquila é não substituída ou substituída por amino, hidroxila, halo ou uma heterocicloalquila N-ligada; e R¹⁸ é hidrogênio ou Ci ealquila, onde a alquila é não substituída ou substituída por amino ou R¹⁸ está ausente para satisfazer a valência do anel de heteroarila;

ou Composto 1:

o

ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I) ou Composto 1; e

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(3) reduzir o composto de Fórmula (XVI) para formar um composto de Fórmula (XVII):

o R¹ (4) reagir o composto de Fórmula (XVII) com ci em que R¹ e R² são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, Ci ealquila ou Ci ehaloalquila, para formar o composto de Fórmula (I)

3, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um sal maleato, um sal cloridrato, um sal fumarato, um sal malato, um sal sulfato, um sal mesilato, um sal tosilato e um sal bromidrato.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1.

3/19 (b) um agente adsorvente que reduz ou elimina a formação de um dímero do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

em que a composição farmacêutica compreende (1) pelo menos dois tipos diferentes de agente adsorventes, em que a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 7% (p/p) a cerca de 27% (p/p) de um primeiro agente adsorvente e a partir de cerca de 45% (p/p) a cerca de 65% (p/p) de um segundo agente adsorvente; (2) um agente desintegrante, em que a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 8,0% (p/p) do agente desintegrante; e (3) um lubrificante, em que a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p) do lubrificante.
4/19

4, caracterizada pelo fato de que o sal maleato tem o polimorfo Forma I.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação
5/19 do sal cloridrato é formado por meio de cristalização a partir de uma solução aquosa que compreende a partir de cerca de 0% (v/v) a cerca de 60% (v/v) de etanol.

5, caracterizada pelo fato de que o polimorfo Forma I do sal maleato é formado por meio de cristalização a partir de uma solução aquosa que compreende a partir de cerca de 1 % (v/v) a cerca de 90% (v/v) de etanol ou cerca de 100% (v/v) de acetato de etila.

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5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação
6/19

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação
7/19 reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis não aumentam a formação de um dímero do composto de Fórmula I ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o polimorfo Forma I do sal maleato é formado por meio de cristalização a partir de uma solução aquosa que compreende cerca de 50% (v/v) de etanol.
8/19

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o sal maleato tem o polimorfo Forma

II.
9/19 de 25°C, ou em uma temperatura maior do que cerca de 25°C, ou em uma temperatura de cerca de 50°C ou cerca de 60°C ou entre cerca de 50°C a cerca de 70°C, e/ou sob condições de umidade relativa de cerca de 50% ou cerca de 60% ou cerca de 70% ou maior do que cerca de 70%, e/ou sob exposição à luz, por exemplo, luz visível.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o polimorfo Forma II do sal maleato é formado por meio de cristalização a partir de cerca de 100% (v/v) de metanol ou etanol.
10/19 compreendem pelo menos dois tipos diferentes de celulose microcristalina silicificada.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o sal maleato tem o polimorfo Forma III.
11/19 é formulada em uma forma de dosagem na presença de um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o polimorfo Forma III do sal maleato é formado por meio de cristalização a partir de cerca de 100% (v/v) de tetra-hidrofurano.
12/19 combinar o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma primeira celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 50, para formar uma pré-mistura e uma etapa de remistura para combinar a pré-mistura e uma segunda celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 90, para formar a primeira mistura e encher a primeira mistura com um agente desintegrante, por exemplo, croscarmelose sódica, e um lubrificante, por exemplo, estearil fumarato de sódio, em uma cápsula.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o sal maleato tem uma forma amorfa.
13/19

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a forma amorfa do sal maleato é formada por meio de secagem ou cristalização a partir de cerca de 100% (v/v) de acetona ou acetonitrila.
14/19

R²² e R²³ são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci ealquila; ou R²² e R²³, tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de hetero-cicloalquila de 3 a 10 elementos;

R⁵ é hidrogênio ou Ciealquila,

R⁶ e R⁷ são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, Ciealquila, Ci ehaloalquila, C2-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro;

R⁸ é hidrogênio, halo, Ci ealquila, Ci ehaloalquila, Ci-ealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro;

R¹² é hidrogênio ou Ci ealquila;

QéCR⁹ ou N;

onde R⁹ é hidrogênio, halo, Ci ealquila, Ci ehaloalquila, Ciealcóxi, Ci-ehaloalcóxi, hidroxila, ciano ou nitro; e

-NR¹⁸R¹⁹é:

“vZ /—\ z\ / _R10._N' '_NJ. _R15__N^J\ _NH (a) \^z ou ^Mm ;

onde R¹⁰ é selecionado a partir de hidrogênio e Ci e alquila;

R¹⁵ é metila não substituída ou é C2-4alquila não substituída ou substituída por hidróxi, metóxi ou halo; e m é 1 ou 2; ou (b) R¹⁹ e R⁹ são, tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído por Ci ealquila, em que a alquila é não substituída ou substituída por amino, hidroxila, halo ou uma heterocicloalquila N-ligada; e R¹⁸ é hidrogênio ou Ci ealquila, onde a alquila é não substituída ou substituída por amino ou R¹⁸ está ausente para satisfazer a valência do anel de heteroarila, (2) desproteger o composto de Fórmula (XV) para formar um composto de Fórmula (XVI):

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14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o sal cloridrato tem o polimorfo Forma IV.
15/19

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o polimorfo Forma IV

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16/19

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o sal fumarato tem o polimorfo Forma V.
17/19 aceitável de um composto de Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em um sal maleato, um sal cloridrato, um sal fumarato, um sal malato, um sal sulfato, um sal mesilato, um sal tosilato e um sal bromidrato.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o polimorfo Forma V do sal fumarato é formado por meio de cristalização a partir de uma solução aquosa que compreende a partir de cerca de 0% (v/v) a cerca de 60% (v/v) de etanol.
18/19 reivindicação 86, caracterizada pelo fato de que o primeiro agente adsorvente é Prosolv® SMCC 50.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o sal malato tem o polimorfo Forma VI.
19/19 composição farmacêutica compreende cerca de 20% em p/p a cerca de 30% em p/p do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o % em p/p é com base no peso total da composição farmacêutica.

19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o polimorfo Forma VI do sal malato é formado por meio de cristalização a partir de uma solução aquosa que compreende a partir de cerca de 0% (v/v) a cerca de 60% (v/v) de etanol.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o sal sulfato, sal mesilato, sal tosilato ou sal bromidrato tem uma forma amorfa.
21. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que o agente adsorvente reduz a formação de um dímero de Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que o agente adsorvente elimina a formação de um dímero de Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que o agente adsorvente é selecionado a partir do grupo que consiste em acácia, ácido algínico, croscarmelose, gelatina, hidrolisato de gelatina, manitol, maltose, frutose, Plasdone, povidona, glicolato de amido sódico, sorbitol, sucrose, lactose, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, croscarmelose sódica, fosfato dicálcico, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose e polietileno glicol.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que a celulose microcristalina silicificada é Prosolv® SMCC 50, Prosolv® SMCC 50 LD, Prosolv® SMCC 90, Prosolv® SMCC HD 90 ou Prosolv® SMCC 90 LM.
25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de compreender a partir de cerca de 60% (p/p) a cerca de 85% (p/p) de agentes adsorventes.
26. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos dois tipos diferentes de celulose microcristalina silicificada.
27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de compreender Prosolv® SMCC 50 e Prosolv® SMCC 90.
28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de compreender a partir de cerca de 15% (p/p) a cerca de 20% (p/p) de Prosolv® SMCC 50 e a partir de cerca de 45% (p/p) a cerca de 65% (p/p) de Prosolv® SMCC 90.
29. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizada pelo fato de compreender ainda um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
30. Composição farmacêutica, de acordo com a

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31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que o um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis são selecionados a partir do grupo que consiste em um diluente, um aglutinante, um veículo, um carreador, um excipiente, um agente desintegrante, um lubrificante, um agente de dilatação, um agente solubilizante, um agente de capilaridade, um agente de resfriamento, um conservante, um estabilizante, um adoçante, um flavorizante e um polímero.
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o agente desintegrante é carboximetil celulose de sódio reticulada, croscarmelose sódica, crospovidona ou uma mistura dos mesmos.
33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é estearato de magnésio, ácido esteárico e seu sal de metal alcalino farmaceuticamente aceitável, estearil fumarato de sódio, Macrogol 6000, beenato de glicerila, dióxido de silício coloidal, estearato de cálcio, estearato de sódio, Cab-O-Sil, siloide, lauril sulfato de sódio, cloreto de sódio, lauril sulfato de magnésio, talco ou uma mistura dos mesmos.
34. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizada pelo fato de que o agente desintegrante é carboximetil celulose de sódio reticulada ou croscarmelose sódica.
35. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de compreender a partir de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p) de croscarmelose sódica.

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36. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é estearil fumarato de sódio.
37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de compreender a partir de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1,0% (p/p) de estearil fumarato de sódio.
38. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizada pelo fato de ser formulada em uma forma de dosagem oral, por exemplo, uma forma de dosagem oral sólida.
39. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral é um pó oral, um grânulo, um pélete, um comprimido, uma cápsula, um trocisco ou uma pastilha.
40. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que o comprimido é um comprimido para mastigar, um comprimido dispersível ou um trocisco.
41. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizada pelo fato de ser formulada para conter uma única dose ou múltiplas doses.
42. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizada pelo fato de conter a partir de cerca de 0,001% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de um dímero do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, após um teste de estabilidade durante cerca de 10 dias ou cerca de 1 mês ou cerca de 2 meses ou cerca de 3 meses ou cerca de 6 meses ou cerca de 12 meses ou cerca de 18 meses ou cerca de 24 meses.
43. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que o teste de estabilidade é realizado em temperatura ambiente, ou em uma temperatura de cerca

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44. Processo para preparar uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado pelo fato de compreender:
45. Processo, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agente adsorvente são combinados em uma única etapa para formar a primeira mistura.
46. Processo, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agente adsorvente são combinados em múltiplas etapas para formar a primeira mistura.
47. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46, caracterizado pelo fato de que o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é combinado com um único agente adsorvente para formar a primeira mistura.
48. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46, caracterizado pelo fato de que o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é combinado com múltiplos agentes adsorventes para formar a primeira mistura.
49. Processo, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que os múltiplos agentes adsorventes

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50. Processo, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que os pelo menos dois tipos diferentes de celulose microcristalina silicificada compreendem Prosolv® SMCC 50 e Prosolv® SMCC 90.
51. Processo, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são combinados com múltiplos agentes adsorventes diferentes sequencialmente.
52. Processo, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que os múltiplos agentes adsorventes diferentes compreendem pelo menos dois tipos diferentes de celulose microcristalina silicificada.
53. Processo, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que os pelo menos dois tipos diferentes de celulose microcristalina silicificada compreendem Prosolv® SMCC 50 e Prosolv® SMCC 90.
54. Processo, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é combinado com Prosolv® SMCC 50 em uma primeira etapa e, então, combinado com Prosolv® SMCC 90 em uma segunda etapa.
55. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 54, caracterizado pelo fato de que o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o(s) agente(s) adsorvente(s) são combinados em uma ou mais etapas de mistura para formar uma primeira mistura.
56. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 55, caracterizado pelo fato de que a primeira mistura

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57. Processo, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis compreendem um agente desintegrante e um lubrificante.
58. Processo, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o agente desintegrante é carboximetil celulose sódica reticulada ou croscarmelose sódica e o lubrificante é estearil fumarato de sódio.
59. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 58, caracterizado pelo fato de que a primeira mistura é formulada em uma forma de dosagem oral, por exemplo, uma forma de dosagem oral sólida.
60. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 59, caracterizado pelo fato de compreender um processo de mistura a seco, um processo de compactação por rolos ou um processo de compressão direta.
61. Processo, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o processo de mistura a seco compreende uma etapa de pré-mistura para combinar o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma primeira celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 50, para formar uma pré-mistura e uma etapa de remistura para combinar a pré-mistura e uma segunda celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 90, para formar a primeira mistura e encher a primeira mistura com um agente desintegrante, por exemplo, croscarmelose sódica, e um lubrificante, por exemplo, estearil fumarato de sódio, em uma cápsula.
62. Processo, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o processo de compactação por rolos compreende uma etapa de compactação por rolos para pré-mistura para

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63. Processo, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o processo de compactação por rolos compreende uma etapa de compactação por rolos para pré-mistura para combinar o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma primeira celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 50, para formar uma pré-mistura e uma etapa de remistura para combinar a pré-mistura e uma segunda celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 90, para formar a primeira mistura e misturar a primeira mistura com um agente desintegrante, por exemplo, croscarmelose sódica e um lubrificante, por exemplo, estearil fumarato de sódio, para formar um comprimido.
64. Processo, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o processo de compressão direta compreende uma etapa de pré-mistura para combinar o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma primeira celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 50, para formar uma pré-mistura e uma etapa de remistura para combinar a pré-mistura e uma segunda celulose microcristalina, por exemplo, Prosolv® SMCC 90, para formar a primeira mistura e misturar a primeira mistura com um agente desintegrante, por exemplo, croscarmelose sódica e um lubrificante, por exemplo, estearil fumarato de sódio, para formar um comprimido.

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65. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de ser preparada por meio de um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 44 a 64.
66. Método de preparação de um composto de Fórmula (I) ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser conforme descrito aqui.
67. Composto de Fórmula (I) ou Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser conforme descrito aqui.
68. Polimorfo ou forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1, caracterizado pelo fato de ser conforme descrito aqui.
69 a 82, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é o Composto 1:

(Composto 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

69 a 77, caracterizado pelo fato de que a etapa (4) é realizada na presença de uma base.

69. Método de preparação de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
70 a 80, caracterizado pelo fato de que 0 sal farmaceuticamente

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70. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda a etapa de reação de um composto de Fórmula (I) com um ácido farmaceuticamente aceitável para formar um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I).

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71. Método, de acordo com a reivindicação 69 ou 70, caracterizado pelo fato de que a etapa (1) é realizada na presença de um catalisador de paládio.
72. Método, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que a etapa (1) é realizada na presença de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(dba)s) e diciclo-hexil-(2',4',6'tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos).
73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 69 a 72, caracterizado pelo fato de que a etapa (2) é realizada na presença de uma base.
74. Método, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que a etapa (2) é realizada na presença de NaOH.
75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 69 a 74, caracterizado pelo fato de que a etapa (3) é realizada na presença de hidrogênio molecular e um catalisador de metal.
76. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que a etapa (3) é realizada na presença de H2 e Pd/C.
77. Método, de acordo com a reivindicação 75 ou 76, caracterizado pelo fato de que 0 composto de Fórmula (XVII) proveniente da etapa (3) é usado diretamente na etapa (4) sem isolamento.
78. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
79. Método, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que a etapa (4) é realizada na presença de DIEA.
80. Método, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que a etapa (4) é realizada na presença de K2CO3.
81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
82. Método, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é reagido com ácido maleico para formar um sal de ácido maleico de um composto de Fórmula (I).
83. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
84. Método, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um sal maleato, um sal cloridrato, um sal fumarato, um sal malato, um sal sulfato, um sal mesilato, um sal tosilato e um sal bromidrato.
85. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 é um sal maleato.
86. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, 26 e 27, 29 a 34, 36 ou 38 a 43, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 17% em p/p ± 10% em p/p do primeiro agente adsorvente, em que o % em p/p é com base no peso total da composição farmacêutica.
87. Composição farmacêutica, de acordo com a

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88. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, 26 e 27, 29 a 34, 36, 38 a 43 ou 86 e 87, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 55% em p/p ± 10% em p/p do segundo agente adsorvente, em que o % em p/p é com base no peso total da composição farmacêutica.
89. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 88, caracterizada pelo fato de que o segundo agente adsorvente é Prosolv® SMCC 90.
90. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, 26 e 27, 29 a 34, 36, 38 a 43 ou 86 a 89, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 2,0% em p/p ± 6% em p/p do agente desintegrante, em que o % em p/p é com base no peso total da composição farmacêutica.
91. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 90, caracterizada pelo fato de que o agente desintegrante é croscarmelose sódica.
92. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, 26 e 27, 29 a 34, 36, 38 a 43 ou 86 a 91, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 0,5% em p/p ± 2% em p/p do lubrificante, em que o % em p/p é com base no peso total da composição farmacêutica.
93. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 92, caracterizada pelo fato de que a soma da variação no % em p/p para os pelo menos dois tipos diferentes de agentes adsorventes, o agente desintegrante e o lubrificante são não mais do que 10% em p/p do peso total da composição farmacêutica.
94. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 e 86 a 93, caracterizada pelo fato de que a

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95. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 94, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
96. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 95, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é o Composto 1 ou um sal maleato de Composto 1.
97. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 e 86 a 96, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem unitária que compreende cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 500 mg do equivalente de base livre do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
98. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 94, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
99. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 95, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é o Composto 1 ou um sal maleato de Composto 1.