CN106458969A - 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途 - Google Patents

一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途 Download PDF

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Abstract

提供了一种通式(I)所述的(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，以及制备方法和在制备肿瘤药物中的用途。其中通式为化合物(I)。

Description

一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途 技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，以及制备方法和在制备肿瘤药物中的用途。
背景技术
随着工业化时代的到来，环境的污染以及生活方式的改变，导致癌症的发病率持续上升。目前，癌症已经成为威胁人类生命健康的主要杀手。根据国际癌症研究中心(IARC)报告：全球2008年癌症新发病例为1,266万，死亡病例为756万，占所有死亡人数的13％。未来几十年内，癌症发病人数仍将快速增长，预计2030年全球将有2136万癌症新发病例，死亡病例将达1315万，癌症治疗的市场需求将持续快速增长。
细胞表面受体中的受体酪氨酸激酶超家族通过细胞外生长因子对细胞信号的调节起重要的作用。受体酪氨酸激酶能够催化磷酸基团从ATP转移至底物的酪氨酸基团上。当没有配体激活受体酪氨酸激酶时，这些激酶处于未磷酸化的单体状态，其激酶域呈非活性的结构。当配体与受体酪氨酸激酶的胞外段结合时，受体发生寡聚化，并且自磷酸化，增加激酶的催化活性的同时形成了信号蛋白的结合位点，信号蛋白与其结合，从而激活多条信号通路。这些信号通路相互联系，调控细胞的增殖、生存、分化、功能、迁移和凋亡。当受体酪氨酸激酶失去调控，异常激活时，细胞会发生转化成肿瘤细胞，增殖、生长能力和耐药能力提高，具有较强的成血管能力、侵袭力和转移能力(Yarden和Sliwkowski,2001,Nat Rev Mol Cell Biol,2,127-137)。
ErbB家族属于受体酪氨酸激酶，包含四个成员：表皮生长因子受体(EGFR/HER1/ErbB1)、HER2(neu/ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)(Olayioye,Neve等,2000,EMBO J,19,3159-3167；Yarden和Sliwkowski,2001,Nat Rev Mol Cell Biol,2,127-137)。他们都含有胞外配体结合域、单跨膜域和胞内酪氨酸激酶和调节域。其功能是催化ATP的磷酸基转移至底物蛋白的酪氨酸基团上。配体依赖的受体寡聚化导致受体调节域的自磷酸化，从而发生胞内信号转导，最终引起细胞增殖。该信号通路与肿瘤的发生和发展密切相关。在多种肿瘤中，超活化的ErbB受体，尤其是EGFR，会导致生长因子信号的失调控。EGFR的激活通常是由于过表达或突变引起的持续活化或配体的自分 泌表达。EGFR的过表达或突变在头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、***、食道癌、胃癌、乳腺癌、内膜癌、结肠癌、肺癌和脑瘤等多种癌症中都能检测到，通常预示这不良的预后。因此抑制EGFR是一个备受关注的抗肿瘤策略。许多靶向EGFR的小分子抑制剂相继被开发，其中一些已经运用于临床治疗。
第一代的EGFR激酶抑制剂如吉非替尼、厄罗替尼在临床上能有效治疗非小细胞肺癌，尤其是那些含有EGFR激酶域发生激活突变的非小细胞肺癌(Mok,Wu等,2009,N Engl J Med,361,947-957；Rosell,Moran等,2009,N Engl J Med,361,958-967)。最常见的EGFR激活突变是L858R和delE746_A750，相对于野生型的EGFR，这些突变能够增加受体对吉非替尼和厄罗替尼的亲和力，而降低受体对ATP的亲和力(Carey,Garton等,2006,Cancer Res,66,8163-8171；Yun,Boggon等,2007,Cancer Cell,11,217-227)。但是，临床上，由于获得性耐药的出现，吉非替尼和厄罗替尼的运用最终受到了限制。超过50％的肺癌患者都会出现获得性耐药，其中超过90％都含有EGFR的T790M看门残基突变(Kobayashi,Boggon等,2005,N Engl J Med,352,786-792；Pao,Miller等,2005,PLoS Med,2,e73)。T790M突变并非从空间构象上阻碍药物的结合，而是恢复受体对ATP的亲和力，与野生型相当(Yun,Mengwasser等,2008,Proc Natl Acad Sci U S A,105,2070-2075)。
第二代的EGFR激酶抑制剂普遍具有喹啉结构，是不可逆的EGFR抑制剂。不同于吉非替尼，它们含有亲电子能力，能够与EGFR中保守的半胱氨酸基团(Cys 797)发生迈克尔加成反应。这些化合物的共价性质使它们相较于可逆的抑制剂，具有更强的占据ATP位点的能力，因此，尽管T790M突变能够增加ATP的亲和力，这类抑制剂在临床前模型中还是足以抑制EGFR T790M(Engelman,Zejnullahu等,2007,Cancer Res,67,11924-11932；Li,Ambrogio等,2008,Oncogene,27,4702-4711)。但是，现有的不可逆抑制剂在细胞系模型上，抑制EGFR T790M突变的能力还是低于抑制仅有EGFR激活突变的能力，并且在临床上可用到的浓度下，这类化合物在体外无法抑制EGFR T790M(Yuza,Glatt等,2007,Cancer Biol Ther,6,661-667；Godin-Heymann,Ulkus等,2008,Mol Cancer Ther,7,874-879)。由于EGFR T790M对ATP的亲和力与野生型的EGFR对ATP的亲和力相似，喹唑啉类的EGFR抑制剂在抑制EGFR T790M的同时，也会抑制野生型的EGFR。在临床上，同时抑制野生型EGFR会导致患者出现皮疹和腹泻，这会限制第二代EGFR抑制剂的使用剂量，以至于药物的血浆浓度用不足以抑制T790M，使这类药物的临床有效性受到较大的限制。例如CI-1033、HKI-272和PF00299804，在临床上针对吉非替尼和厄罗替尼耐药的非小细胞肺癌的治疗非常有限，并且会发生剂量依赖的腹泻和皮疹 (Janne,von Pawel等,2007,J Clin Oncol,25,3936-3944；Advani,Coiffier等,2010,J Clin Oncol,28,2085-2093)。
为了能够特异性针对EGFR T790M进行抑制，第三代EGFR突变选择性抑制剂问世。这类不可逆抑制剂比起第二代喹啉类化合物，对EGFR T790M具有更高的选择性，在临床上可能具有更高的活性和更好的耐受。例如共价的嘧啶类EGFR抑制剂WZ4002，在体外实验中，相比喹啉类化合物，对EGFR T790M的选择性高30-100倍，而对野生型EGFR抑制则低100倍。在EGFR T790M衍生的动物肺癌模型中，也展现出较好的药效(Zhou,Ercan等,2009,Nature,462,1070-1074)。另一突变选择性抑制剂co-1686，在体外对EGFR T790M的选择性比对野生型EGFR高10-25倍。能选择性地抑制EGFR的突变，包括耐药突变T790M和激活突变(L858R,del19)，而对野生型EGFR无抑制。在体外，口服co-1686能够导致T790M突变的肿瘤衰退，并且不介导肿瘤细胞发生进一步的耐药突变(Walter,Sjin等,2013,Cancer Discov,3,1404-1415)。为了满足临床需求，需要继续研发在能够有效克服T790M突变的浓度下不产生明显毒副作用的EGFR抑制剂。
目前已有多篇文献报道了蛋白激酶抑制剂及其抗肿瘤的用途。如：
WO2009051822公开了可作为EGFR抑制剂的嘧啶衍生物，及其在治疗癌症的用途。其中A、B选自碳环或杂环等，结构如下所示：
WO2011140338描述了可作为EGFR抑制剂的杂环衍生物，以及作为抗肿瘤药物的用途。其中B选自6至10元的含至少一个N原子的单芳基或双杂芳基，X1选自O、S或N，R29、R29a和R29b各自独立的选自H、5至6元非杂芳基、5至6元非杂芳基亚甲基或5至6元非杂芳基羰基，结构如下所示：
WO2011090760、WO2009158571描述了可作为蛋白激酶抑制剂的嘧啶衍生物，以及作为治疗多种疾病药物的用途，其中A、B各自独立的选自杂环或碳环，结构如下所示：
WO2013014448公开了可作为EGFR抑制剂的嘧啶衍生物，及其在治疗癌症的用途。其中G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[l,5-a]吡啶-3-基,lH-吲哚-3-基,1-甲基-lH-吲哚-3-基或吡唑并[l,5-a]吡啶-3-基，R3为N-二甲氨基乙基-N-甲基氨基等，结构如下所示：
本发明的目的在于提供一种效果好、耐受性好、选择性高或毒副作用低的EGFR抑制剂，及其在制备治疗癌症相关药物中的用途。所述的癌症包括头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、***、食道癌、胃癌、乳腺癌、内膜癌、结肠癌、肺癌、脑瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、实体肿瘤、结直肠肿瘤或恶性胶质瘤等。
发明内容
本发明涉及一种通式(I)所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中：
B选自6至15元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O、S或P的杂原子；
R1各自独立的选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NR1aR1b、-C(＝O)C1-10烷基、-S(＝O)2-C1-10烷基、-C(＝O)-3至15元杂环、-C(＝O)-C3-15碳环、-(CH2)n-3至15元杂环、-(CH2)n-C3-15碳环、-O-(CH2)n-C3-15碳环、-O-(CH2)n-3至15元杂环、-O-(CH2)n-C(＝O)C1-6烷基、-O-(CH2)n-O-C(＝O)C1-6烷基或-O-(CH2)n-O-C1-10烷基，所述的 CH2、烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-F、-C(＝O)C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷氧基、-C(＝O)C3-15碳环、-(CH2)n-C3-10碳环或-(CH2)n-3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O、S或P的杂原子；
R1a和R1b选自H或者C1-10烷基；
R2选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-10烷基或C1-10烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R3选自H、C2-10烯基、C3-15环烷基、C1-10烷基或C1-10烷氧基，所述烯基、环烷基、烷基或烷氧基任选进一步0至4个被选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氨基、C1-10烷基、5至15元螺环、4至15元并环、3至10元杂环、-NR4cR4d、-Z-(CH2)nR4a、-O-(CH2)nR4b、-Z-(CH2)nNR4cR4d或-O-(CH2)nNR4cR4d，所述CH2、螺环、并环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n-C(＝O)-R4e、-(CH2)n-O-C(＝O)-R4e、-NR4cR4d、被0至4个R4c取代的C3-10碳环或被0至4个R4c取代的3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
Z选自-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R4a选自C3-15碳环或3至15元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或被1至2个C1-6烷基取代的氨基的取代基所取代；
R4b选自-C(＝O)C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、C1-10烷氧基、C3-15碳环或3至15元杂环，所述烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、-NR4cR4d、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
R4c和R4d选自H、C1-10烷基、-C(＝O)C1-6烷基或-C(＝O)C1-6烷氧基；
R4e选自氨基、羟基、C1-10烷基、C3-15碳环或3至15元杂环，所述氨基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)-NH2、-O-C(＝O)C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
R5选自H、F、Cl、Br、I或5至15元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O或S 的杂原子，所述的杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、-C(＝O)C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
f选自0、1、2、3、4、5或者6；
n选自0、1、2或3；
本发明各方案中，当-B-(R1)f选自 且R2选自H、F、Cl、甲基或氰基，R3选自H、甲氧基或甲基，f为1，R5为H时，R4不为H、
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中：
B选自6至15元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
R1各自独立的选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR1aR1b、-C(＝O)C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-3至7元杂环、-C(＝O)-C3-7碳环、-(CH2)n-C3-6碳环或3至7元杂环，所述的CH2、烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷氧基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-F、-C(＝O)C3-6碳环、-C(＝O)C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6碳环或-(CH2)n-3至6元杂环取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
R1a和R1b选自H或者C1-4烷基；
R2选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3选自H、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烯基、环烷基、烷基或烷氧基任选进一步0至4个被选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I、5至15元螺环、4至15元并环、3至10元杂环、-Z-(CH2)nR4a、-O-(CH2)nR4b、-Z-(CH2)nNR4cR4d或-O-(CH2)nNR4cR4d，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述CH2、螺环、并环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、 氨基、羟基、C1-4烷基、-NR4cR4d、-C(＝O)-R4e或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Z选自-NH-或-N(C1-4烷基)-；
R4a选自C3-6碳环或3至7元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、C1-4烷基、被1至2个C1-4烷基取代的氨基的取代基所取代；
R4b选自C3-6碳环或3至7元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、-NR4cR4d、C1-4烷基或被1至2个卤素取代的C1-4烷基的取代基所取代；
R4c和R4d选自H或C1-4烷基；
R4e选自氨基、羟基、C1-4烷基、C3-6碳环或者3至7元杂环，所述氨基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代的C1-4烷基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
R5选自H、F、Cl、Br、I或5至6元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、-C(＝O)C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
f选自0、1、2、3或4；
n各自独立选自0、1、2或3。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中：
B选自8至13元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
R1各自独立的选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C3-6碳环、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6碳环或-(CH2)n-5至6元杂环，优选H、F、Cl、-S(＝O)2-C1-4烷基、C1-4烷基、-C(＝O)-C3-6碳环、-(CH2)n-C3-6碳环或-(CH2)n-5至6元杂环；所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2-环丙基、叔丁氧羰基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-F、-C(＝O)C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6碳环或-(CH2)n-3至6元杂环的取代基所取代，优选进一步被0至4个选自F、羟基、C1-4烷基或者-C(＝O)C1-4烷基的取代基所取代；所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
R2选自H、F、Cl、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl或C1-4烷氧基；
R3为H、C2-4烯基、C3-4环烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；所述烷氧基任选进一步0至4个被选自F、Cl或Br的取代基所取代；
R4选自H、F、Cl、7至11元螺环、6至10元并环、3至6元杂环、-Z-(CH2)nR4a、-Z-(CH2)nNR4cR4d、-O-(CH2)nR4b或-O-(CH2)nNR4cR4d，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述CH2、螺环、并环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、甲基或乙基的取代基所取代；
Z选自-NH-或-N(C1-4烷基)-；
R4a选自C3-4碳环或5元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、-NHCH3、-N(CH3)2、甲基或乙基的取代基所取；
R4b选自C3-4碳环或4至6元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2CH2F、甲基或乙基的取代基所取代；
R4c和R4d选自H、甲基或乙基；
R5选自H、F、Cl或5至6元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、-C(＝O)C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
n选自0、1、2或3。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中：
B选自 优选 或者进一步优选或者
R1各自独立的选自F、Cl、Br、I、-S(＝O)2CH3、-C(＝O)-环丙基、羟基、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-CH(CH3)-环丙基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基，优选H、F、Cl、-S(＝O)2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-CH2(CH3)-环丙基、-C(＝O)-环丙基、吗啉基或者哌嗪基；所述的甲基、乙基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、 甲基、乙基、甲氧基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、羟乙基、2-氟乙基、叔丁氧羰基、氧杂环丁基、-C(＝O)CH3或-C(＝O)CH2CH3的取代基所取代，优选任选进一步被0至4个选自F、羟基、甲基、-CH2-环丙基、羟乙基、2-氟乙基、叔丁氧羰基或者-C(＝O)CH3的取代基所取代；
R2选自H、F、Cl、甲基或甲氧基，优选H、F、Cl或甲氧基；
R3选自H、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选H、乙基、甲氧基或者二氟甲氧基；
R4选自H、F、Cl、7至11元螺环、3至6元杂环、-Z-(CH2)nR4a、-O-(CH2)nR4b、-Z-(CH2)nNR4cR4d或-O-(CH2)nNR4cR4d，优选F、7至11元螺环、3至6元杂环、-Z-(CH2)nR4a、-O-(CH2)nR4b、-Z-(CH2)nNR4cR4d或-O-(CH2)nNR4cR4d；所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述CH2、螺环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基或-N(CH3)2的取代基所取代，优选任选进一步被0至2个选F或者甲基的取代基所取代；
Z选自-NH-或-N(CH3)-；
R4a选自取代的或未取代的环丙基或四氢吡咯基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、-NHCH3、-N(CH3)2、甲基或乙基的取代基所取代；
R4b选自取代或未取代的环丙基、四氢吡咯基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基；当被取代时，任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2CH2F、甲基或乙基的取代基所取代，优选被1至4个选自氨基或者-CH2CH2F的的取代基所取代；
R4c和R4d选自H、甲基或乙基，优选H或者甲基；
R5选自H、F、Cl或吗啉基，优选H、F或者吗啉基；
n选自0、1、2或3。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中：
B选自优选 或者进一步优选或者
R1各自独立的选自F、Cl、-S(＝O)2CH3、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、乙基、 -CH2CH2OH、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、 吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基，优选H、F、甲基、吗啉基、哌嗪基、或者进一步优选H、F、甲基或者吗啉基；
R2选自H、F、Cl、甲基或甲氧基，优选H、F、Cl或甲氧基；
R3选自H、乙基、甲氧基或二氟甲氧基，优选H或者甲氧基；
R4选自H、F、Cl、
优选H、
R5选自H、F、Cl或吗啉基，优选H、F或者吗啉基；
f选自0、1、2或3，优选0、1或2。
本发明优选方案，-B-(R1)f选自但不限于以下的结构之一：
本发明涉及一种通式(II)所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中：
B选自6元杂环、7元杂环、8元杂环、9元杂环或10元杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个R1取代，所述的杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子；
R1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、S(＝O)2-C1-4烷基、C1-4烷基、NR1aR1b、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)-3元杂环、-C(＝O)-4元杂环、-C(＝O)-5元杂环、-C(＝O)-6元杂环、-C(＝O)-7元杂环、C1-4烷氧基、C3碳环、C4碳环、C5碳环、C6碳环或3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环或7元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、C3碳环、C4碳环、C5碳环、C6碳环或3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环取代基所取代，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子；
R1a和R1b选自H或者C1-4烷基；
R2选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3为H、C2-6烯基、C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烯基、环烷基、烷基或烷氧基任选进一步0、1、2、3或4个被选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I、9元螺环、Z-(CH2)nR4a、O-(CH2)nR4b或O-(CH2)nNR4cR4d， 所述螺环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述螺环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，当R4选自Z-(CH2)n-6元杂环、3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环或N(CH3)-(CH2)nNR4cR4d时，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述杂环任选进一步被0至4个H、F、Cl、Br、I、氨基、C1-4烷基或被1至2个C1-4烷基取代的氨基的取代基所取代，其它基团定义任选以下条件之一：
1)：R3选自乙基或被1、2或3个F、Cl、Br或I取代的C1-4烷基，
2)：R2选自C1-4烷氧基或被1、2或3个F、Cl、Br或I取代的C1-4烷氧基，
3)：B选自6元杂环、7元杂环、8元杂环、9元杂环或10元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述杂环任选进一步被1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、S(＝O)2-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3碳环、C4碳环、C5碳环、C6碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环的取代基所取代；
Z选自NH或N-C1-4烷基；
R4a选自C3碳环、C4碳环、C5碳环、C6碳环、3元杂环、4元杂环或5元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、氨基、C1-4烷基或被1至2个C1-4烷基取代的氨基的取代基所取代；
R4b选自C3碳环、C4碳环、C5碳环、C6碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、氨基、C1-4烷基或被1至2个C1-4烷基取代的氨基的取代基所取代；
R4c和R4d选自H或C1-4烷基；
R5选自H、F、Cl、Br、I、-O-5元杂环、-O-6元杂环、-O-7元杂环、5元杂环、6元杂环或7元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、-C(＝O)C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，当R3和R4各自独立的为H时，R5选自5元杂环或6元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、-C(＝O)C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
n选自0、1或2。
本发明优选方案，一种通式(II)所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中：
B选自8元杂环、9元杂环或10元杂环，优选9元杂环，进一步优选吡啶并吡唑基或苯并吡咯基，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个R1取代，所述的杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子；
R1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、S(＝O)2-C1-4烷基、C1-4烷基、NR1aR1b、C1-4烷氧基、C3碳环、C4碳环、C5碳环、C6碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，优选H、F、Cl、Br、I、S(＝O)2-C1-4烷基、C1-4烷基、C5碳环、C6碳环、5元杂环或6元杂环，进一步优选H、F、Cl、Br、I、S(＝O)2-C1-4烷基、C1-4烷基、5元杂环或6元杂环，更优选H、F、Cl、Br、I、S(＝O)2CH3、甲基、异丙基、环丙基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基，
R1a和R1b选自H或者C1-4烷基；
所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环、甲基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、C3碳环、C4碳环、C5碳环、C6碳环或3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、C3碳环、C4碳环、C5碳环、C6碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环的取代基所取代，进一步优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、甲基、甲氧基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3或-C(＝O)CH2CH3的取代基所取代，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子。
本发明优选方案，一种通式(II)所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R4选自H、F、Cl、9元螺环、Z-(CH2)nR4a、O-(CH2)nR4b或O-(CH2)nNR4cR4d，所述螺环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述螺环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、甲基或乙基的取代基所取代；
作为选择，当R4选自Z-(CH2)n-6元杂环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环或N(CH3)-(CH2)nNR4cR4d时，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氨基、NHCH3、N(CH3)2、甲基或乙基的取代基所取代，其它基团定义任选以下条件之一：
1)：R3选自乙基或被1、2或3个F、Cl、Br或I取代的C1-4烷基，优选被1、2或3 个F取代的甲基，
2)：R2选自C1-4烷氧基或被1、2或3个F、Cl、Br或I取代的C1-4烷氧基，优选甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
3)：B选自9元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述杂环任选进一步被1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、SO2CH3、甲基、异丙基或环丙基的取代基所取代；
Z选自NH或NC1-4烷基；
R4a选自C3碳环、C4碳环或5元杂环，优选环丙基或四氢吡咯基，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、氨基、NHCH3、N(CH3)2、甲基或乙基的取代基所取；
R4b选自C3碳环、C4碳环、5元杂环或6元杂环，优选环丙基、四氢吡咯基或哌嗪基，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、氨基、NHCH3、N(CH3)2、甲基或乙基的取代基所取代；
R4c和R4d选自H、甲基或乙基。
本发明优选方案，一种通式(II)所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中：
B选自8元杂环、9元杂环或10元杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个R1取代，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子；
R1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、S(＝O)2-C1-4烷基、C3-6碳环、5元杂环或6元杂环、NR1aR1b、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)-3元杂环、-C(＝O)-4元杂环、-C(＝O)-5元杂环、-C(＝O)-6元杂环或者-C(＝O)-7元杂环，优选H、F、Cl、Br、I、S(＝O)2-C1-4烷基、C1-4烷基或5元杂环或6元杂环；所述的烷基或杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、C3碳环、C4碳环、C5碳环、C6碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子；
R1a和R1b选自H或者C1-4烷基；
R2选自H、F、Cl、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3为H、C2-4烯基、C3-4环烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷氧基任选进一步0、1、2、3或4个被选自H、F、Cl或Br的取代基所取代；
R4选自H、F、Cl、9元螺环、Z-(CH2)nR4a、O-(CH2)nR4b或O-(CH2)nNR4cR4d，所述螺环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述螺环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、甲基或乙基的取代基所取代；
作为选择，当R4选自Z-(CH2)n-6元杂环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环或N(CH3)-(CH2)nNR4cR4d时，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氨基、NHCH3、N(CH3)2、甲基或乙基的取代基所取代，其它基团定义任选以下条件之一：
1)：R3选自乙基或被1、2或3个F、Cl、Br或I取代的C1-4烷基，
2)：R2选自C1-4烷氧基或被1、2或3个F、Cl、Br或I取代的C1-4烷氧基，
3)：B选自9元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述杂环任选进一步被1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、SO2CH3、甲基、异丙基或环丙基的取代基所取代；
Z选自NH或NC1-4烷基；
R4a选自C3碳环、C4碳环或5元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、氨基、NHCH3、N(CH3)2、甲基或乙基的取代基所取；
R4b选自C3碳环、C4碳环、5元杂环或6元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、氨基、NHCH3、N(CH3)2、甲基或乙基的取代基所取代；
R4c和R4d选自H、甲基或乙基；
R5选自H、F、Cl、5元杂环、6元杂环、-O-5元杂环、-O-6元杂环或者-O-7元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、-C(＝O)C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，当R3和R4各自独立的为H时，R5为5至6元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、-C(＝O)C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(II)所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中：
B选自9元杂环，优选吡啶并吡唑基或苯并吡咯基，所述杂环任选进一步被0、1、2、 3或4个R1取代，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子；
R1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、甲基、S(＝O)2CH3、异丙基、环丙基、NHCH3、N(CH3)2、N(CH3)(C2H5)、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)–环丙氧基、-C(＝O)-环丁氧基、-C(＝O)-四氢吡咯基、-C(＝O)-吗啉基、-C(＝O)-哌嗪基、-C(＝O)-哌啶基、-C(＝O)-7元杂环、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基，优选H、F、Cl、Br、I、S(＝O)2CH3、甲基、异丙基、环丙基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯；所述的甲基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、甲基、甲氧基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3或-C(＝O)CH2CH3的取代基所取代；
R2选自H、F、Cl、甲基或甲氧基；
R3选自H、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选H、甲氧基、环丙基或二氟甲氧基；
R4选自H、F、Cl、9元螺环、Z-(CH2)nR4a、O-(CH2)nR4b或O-(CH2)nNR4cR4d，所述螺环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述螺环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、甲基或乙基的取代基所取代；
作为选择，当R4选自Z-(CH2)n-6元杂环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环或N(CH3)-(CH2)nNR4cR4d时，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氨基、NHCH3、N(CH3)2、甲基或乙基的取代基所取，其它基团定义任选以下条件之一：
1)：R3选自乙基或被1、2或3个F取代的甲基，优选二氟甲氧基，
2)：R2为甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选甲氧基，
3)：B选自9元杂环，优选吡啶并吡唑基或苯并吡咯基，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子，所述杂环、吡啶并吡唑基或苯并吡咯基任选进一步被1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、SO2CH3、甲基、异丙基或环丙基的取代基所取代；
Z选自NH或NCH3；
R4a选自取代的或未取代的环丙基或四氢吡咯基，当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、氨基、NHCH3、N(CH3)2、甲基或乙基的取代基所取代；
R4b选自取代或未取代的环丙基、四氢吡咯基或哌嗪基，当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、氨基、NHCH3、N(CH3)2、甲基或乙基的取代基所取代；
R4c和R4d选自H、甲基或乙基；
R5选自H、F、Cl、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基、-O-四氢吡咯基、-O-哌嗪基、-O-哌啶基、-O-吗啉基或者-O-7元杂环，优选吗啉基或哌嗪基，所述的吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、甲基、乙基、甲氧基的取代基所取代；
作为选择，当R3和R4各自独立的为H时，R5为吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基，优选吗啉基或哌嗪基，所述的吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、甲基、乙基、甲氧基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(II)所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中
B选自取代或未取代的如下结构之一：当被取代时任选被1个R1取代；
R1各自独立的选自H、F、Cl、S(＝O)2CH3、异丙基、环丙基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯；
R2选自H、F、Cl、甲基或甲氧基；
R3选自H、甲氧基或二氟甲氧基；
R4选自H、F、Cl或如下结构之一：
作为选择，当R4选自时，其它基团定义任选以下条件之一：
1)：R3选自乙基或被1、2或3个F取代的甲基，
2)：R2为甲氧基，
3)：B选自或被1个F取代的如下结构之一：
R5选自H、F、Cl、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基；
作为选择，当R3和R4各自独立的为H时，R5为吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基。
本发明优选方案，一种通式(I)或通式(II)所述的化合物，其中该化合物选自但不限于如下结构之一：
本发明涉及通式(I)或通式(II)所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本发明中所述的任一项所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
本发明进一步涉及本发明化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，或上述所述的药物组合物，在制备治疗癌症相关药物中的用途。
本发明优选方案，所述的癌症包括头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、***、食道癌、胃癌、乳腺癌、内膜癌、结肠癌、肺癌、脑瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、实体肿瘤、结直肠肿瘤或恶性胶质瘤。
本发明进一步涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给药本发明前面所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，或本发明所述的药物组合物。
本发明优选方案，所述的癌症包括头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、***、食道癌、胃癌、乳腺癌、内膜癌、结肠癌、肺癌、脑瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、实体肿瘤、结直肠肿瘤或恶性胶质瘤。
合成方法
R6选自H、F、Cl、Br、I或OH，
B、f、R1、R2、R3、R4或R5的定义与通式(I)化合物所述定义一致；
如果R4为H、F、Cl、Br或I，那么R6与R4相同，通式(I-A)化合物的硝基被还原得到通式(I-B)化合物，所述的还原剂选自H2、Pt、Fe、Zn、LiAlH4或NaBH4；
如果R4为硝基，则：通式(I-A)化合物中R6为H且与硝化试剂(例如硝酸等)反应得到通式(I-B`)化合物，通式(I-B`)化合物的硝基被还原得到通式(I-B)化合物；
如果R4为烷基，那么通式(I-A)化合物中R6为H且与格式试剂或者烷基锂试剂等反应得到通式(I-B`)化合物，通式(I-B`)化合物的硝基被还原得到通式(I-B)化合物；
否则：通式(I-A)化合物与H-R4在碱存在下反应得到通式(I-B`)化合物，通式(I-B`)化合物的硝基被还原得到通式(I-B)化合物，所述的碱选自二异丙基乙基胺、二异丙基胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、醋酸钾、醋酸钠、氢化钠或碳酸铯等，所述的还原剂选自H2、Pt、Fe、Zn、LiAlH4或NaBH4；
通式(I-B)化合物与丙烯酰卤(例如丙烯酰氯)或丙烯酸在碱存在下反应得到通式(I)化合物，所述的碱选自二异丙基乙基胺、二异丙基胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、醋酸钾、醋酸钠、氢化钠或碳酸铯等；
通式(I-A)化合物是通过购买或参考WO2013014448等文献方法制得。
或者，
R6选自H、F、Cl、Br、I或OH，
B、R1、R2、R3、R4或R5的定义与通式(II)化合物所述定义一致；
如果R4为H、F、Cl、Br或I，那么R6与R4相同，通式(I-A-1)化合物的硝基被还原得到通式(I-B-1)化合物，所述的还原剂选自H2、Pt、Fe、Zn、LiAlH4或NaBH4；
如果R4为硝基，则通式(I-A-1)化合物中R6为H且与硝化试剂(例如硝酸等)反应得到通式(I-B`-1)化合物；通式(I-B`-1)化合物的硝基被还原得到通式(I-B-1)化合物；
如果R4为烷基，那么通式(I-A-1)化合物中R6为H且与格式试剂或者烷基锂试剂等反应得到通式(I-B`-1)化合物，通式(I-B`-1)化合物的硝基被还原得到通式(I-B-1)化合物；
否则：通式(I-A-1)化合物与H-R4在碱存在下反应得到通式(I-B`-1)化合物，通式(I-B`-1)化合物的硝基被还原得到通式(I-B-1)化合物，所述的碱选自二异丙基乙基胺、二异丙基胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、醋酸钾、醋酸钠、氢化钠或碳酸铯等，所述的还原剂选自H2、Pt、Fe、Zn、LiAlH4或NaBH4；
通式(I-B-1)化合物与丙烯酰卤(例如丙烯酰氯)或丙烯酸在碱存在下反应得到通式(II)化合物，所述的碱选自二异丙基乙基胺、二异丙基胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、醋酸钾、醋酸钠、氢化钠或碳酸铯等；
通式(I-A-1)化合物是通过购买或参考WO2013014448等文献方法制得。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的饱和脂肪族烃基团，主链包括1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，进一步优选为1至8个碳原子，更优选为1至6个碳原子，再进一步优选1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,2-二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲 基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基和正癸基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-(CH2)r-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)rS(＝O)qRa、-(CH2)r-烯基-Ra、ORd或-(CH2)r-炔基-Ra(其中r、q为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基或三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环烷基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“亚烷基”是指上述烷基去除两个氢原子衍生的直链或支链烷烃，包括-(CH2)v-(v为1至18的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基和亚丙基等。亚烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-(CH2)r-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)rS(＝O)qRa、-(CH2)r-烯基-Ra、ORd或-(CH2)r-炔基-Ra(其中r、q为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上述定义。烷氧基可以是取代的或未取代的，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基和正己氧基等。当被取代时，取代基优选为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-(CH2)r-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)rS(＝O)qRa、-(CH2)r-烯基-Ra、ORd或-(CH2)r-炔基-Ra(其中r、q为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择， Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基，Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“烯基”是指至少含一个碳-碳双键组成的如本文上述定义的烷基，优选含有2至20个碳原子，进一步优选2至12个碳原子，更优选在主链上有2至8个碳原子，烯基可以是取代的或未取代的。非限制性实施例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯、3-十一烯基、4-十二烯基和4,8,12-十四碳三烯基等。当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-(CH2)r-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)rS(＝O)qRa、-(CH2)r-烯基-Ra、ORd或-(CH2)r-炔基-Ra(其中r、q为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键组成的如本文上述定义的烷基，优选含有2至20个碳原子，进一步优选2至8个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子的炔基。炔基可以是取代的或未取代的。非限制性实施例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基和4-十二炔基等；当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-(CH2)r-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)rS(＝O)qRa、-(CH2)r-烯基-Ra、ORd或-(CH2)r-炔基-Ra(其中r、q为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、 烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“烷硫基”是指-S-烷基或-S-(未被取代环烷基)，非限制性实施例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基等。
“氨基”是指-NH2。
“酰基”或“羰基”是指-C(＝O)-Ra基团，其中Ra如上文定义。
“醛”是指-C(＝O)-H。
“硫代”是指＝S。
“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
“羟基”是指-OH。
“氰基”是指-C≡N。
“异氰基”是指-N≡C。
“硝基”是指-NO2。
“羧酸”是指-C(＝O)-OH。
“羧酸酯”是指-C(＝O)-O-Rd，Rd选自烷基、环烷基或杂环基。
“巯基”是指-SH。
“硫醇”是指烷基中的一个或多个氢原子被巯基取代的烃，非限制性实施例包括甲硫醇、乙硫醇、1,2-二硫醇。
“碳环”是指取代的或未取代的饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香可以是单环、双环、三环或多环***，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环戊烯、环己二烯、环庚三烯、苯基、萘基、苯并环戊基、二环[3.2.1]辛烷基、二环[5.2.0]壬烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基、金刚烷基或螺[3.3]庚烷基等。当被取代时，取代基独立地选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-(CH2)r-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)rS(＝O)qRa、-(CH2)r-烯基-Ra、ORd或-(CH2)r-炔基-Ra(其中r、q为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。 Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“杂环”是指取代的或未取代的饱和或者不饱和的芳香环、非芳香环，且包含至少一个选自N、O、P或S的杂原子组成，杂环的环中选择性取代的N、S、P可被氧化成各种氧化态。芳香环、非芳香环可以是单环、双环、三环或多环***，非限制性实施例包括，环氧乙烷、氮杂环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-二氧六环、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷、二氢呋喃、二氢吡喃、二噻戊环、四氢呋喃、四氢吡咯、四氢咪唑、四氢噻唑、四氢吡喃、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶、苯并二氢呋喃、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、等；当被取代时，取代基优选为1至5个，取代基独立地选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-(CH2)r-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)rS(＝O)qRa、-(CH2)r-烯基-Ra、ORd或-(CH2)r-炔基-Ra(其中r、q为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“环烷基”是指饱和或不饱和的单环环烃基，可以是取代的或未取代的，环碳原子包括3至20个碳原子，优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子，非限制性实 施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-(CH2)r-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)rS(＝O)qRa、-(CH2)r-烯基-Ra、ORd或-(CH2)r-炔基-Ra(其中r、q为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“螺环”是指取代的或未取代的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，可以含有0至5个选自N、O、P或S(＝O)n的杂原子(n为0、1或2)。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更有选6至10元，其非限定性实例包括当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-(CH2)r-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)rS(＝O)qRa、-(CH2)r-烯基-Ra、ORd或-(CH2)r-炔基-Ra(其中r、q为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“并环”是指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的 各个环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O的杂原子。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更有选5至12元，再进一步优选5至10元。非限定性实例包括 当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-(CH2)r-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)rS(＝O)qRa、-(CH2)r-烯基-Ra、ORd或-(CH2)r-炔基-Ra(其中r、q为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“桥环”是指任意两个不直接连接的碳原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，并环体系中的任意环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O杂原子或基团(其中n为1、1、2)。环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，在进一步优选5至10个。非限定性实例包括和金刚烷。当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-(CH2)r-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)rS(＝O)qRa、-(CH2)r-烯基-Ra、ORd或 -(CH2)r-炔基-Ra(其中r、q为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“苄基”是指-CH2-苯基，所述苯基为取代的或未取代的，其非限制性实施例包括-CH2-苯基、-CH2-对甲基苯基等。
“芳基”是指取代的或未取代的6至14元环状芳香基团，包括单环芳香基和稠环芳香基。优选6至14元芳香环，进一步优选6至10元芳香环，其非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-(CH2)r-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)rS(＝O)qRa、-(CH2)r-烯基-Ra、ORd或-(CH2)r-炔基-Ra(其中r、q为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基、并环基。
“杂芳基”是指取代或未取代的5至14元芳香环，且含有1至5个选自N、O或S(＝O)n杂原子或基团，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉、硫代吗啉、1,3-二噻烷、苯并咪唑、哌叮基、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)r-C(＝O)-Ra、-(CH2)r-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)rS(＝O)qRa、-(CH2)r-烯基-Ra、ORd或-(CH2)r-炔基-Ra(其中r、q为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“芳基硫基”是指如本文定义的-S-芳基或-S-杂芳基。芳基硫基实例包括但不限于苯硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基等。
“硅烷基”是指硅甲烷中的一个或多个氢原子被烷基取代所形成的基团，实施例包括但不限于三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基和叔丁基二苯基硅基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或“其药学上可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离酸通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐，包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铁盐、铜盐、钴盐等；有机碱盐，如铵盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、2,6-二甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、乙二胺盐、胍盐、异丙基胺盐、三甲基胺盐、三丙基胺盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、二甲基乙醇胺盐、二环己基胺盐、咖啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、苯明青霉素盐、葡萄糖胺盐、N-甲基葡糖胺盐、可可碱盐、氨丁三醇盐、嘌呤盐、哌嗪盐、吗啉盐、哌啶盐、N-乙基哌啶盐、四甲基胺盐、二苄基胺盐和苯基甘氨酸烷基酯盐等；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐等；无机酸盐，如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、糠酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸 盐、乙醇酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、粘液酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺胺酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、2-羟基丙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、门冬氨酸盐、肉桂酸盐等。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的酚基团来制备，该修饰可以按常规的操作或在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前体药物被施予哺乳动物个体时，前体药物被割裂而分别形成游离的羟基。前药的例子包括，但不限于本发明化合物的酚羟基和磷酸成钠盐衍生物。
“共晶体”或“共晶”是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient,API)和共晶形成物(cocrystal former,CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”包括但不限于各种药学上可接受的酸、碱、非离子化合物、水、氨基酸、醇或其他溶剂，其非限制性实例包括丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸 橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、甲醇、乙醇、丁炔二醇、1,2-丙二醇、(R)1,2-丙二醇、(S)1,2-丙二醇或1-甲基-1,2-乙二醇。
“有效剂量”指引起组织、***或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
Boc:叔丁氧羰基；
n-Bu:正丁基；
t-Bu:叔丁基；
TBS:叔丁基二甲基硅基；
TIPS:三异丙基硅基。
中间体1
5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(中间体1)
5-(difluoromethoxy)-N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-N1-methyl-2-nitrobenzene-1,4-diamine
第一步：(4-氟-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1b)
tert-butyl(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)carbamate
向反应瓶中加入2-氨基-5-氟苯酚1a(5g，39.4mmol)和四氢呋喃(100mL)，搅拌溶解后，加入二碳酸二叔丁酯(17.2g，78.7mmol)，室温搅拌反应两天。减压浓缩至干，向残余物中加入水(150mL)，乙酸乙酯(200mL)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到类白色固体(4-氟-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1b)(6g，产率67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),6.95(dd,1H),6.69(dd,1H),6.56(ddd,2H),1.52(s,9H)。
第二步：(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1c)
tert-butyl(2-(difluoromethoxy)-4-fluorophenyl)carbamate
向反应瓶中加入(4-氟-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1b)(4g，17.6mmol)和乙腈(40mL)，冰浴冷却，加入氢氧化钾(19.7g，352mmol)的水(40mL)溶液，降温至-78℃，滴加溴氟甲基磷酸二乙酯(11.8g，44.1mmol)，滴完升至室温反应30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到黄色液体(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1c)(3g，产率61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(t,1H),6.95-6.83(m,2H),6.72(s,1H),6.52(t,1H),1.52(s,9H)。
第三步：2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(1d)
2-(difluoromethoxy)-4-fluoro-5-nitroaniline
向反应瓶中加入浓硫酸(10mL)和水(0.7mL)，冰浴冷却，加入(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1c)(2.7g，9.8mmol)，加完搅拌10分钟，缓慢加入硝酸钾(0.98g，9.8mmol)，加完冰浴反应1小时。将反应液倾入冰水(50mL)中，冰浴冷却，以氨水调节体系pH值至9，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-10:1)得到棕色固体2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(1d)(370mg，产率17％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,1H),7.32(s,1H),7.29(t,1H),6.52(t,1H),5.59(s,2H)。
第四步：5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(中间体1)
5-(difluoromethoxy)-N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-N1-methyl-2-nitrobenzene-1,4-diamine
向反应瓶中加入2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(1d)(250mg，1.15mmol)、N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(118mg，1.15mmol)、二异丙基乙基胺(375mg，2.9mmol)和N,N'-二甲基乙酰胺(5mL)，微波140℃反应1小时。将反应液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到棕色油状物5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(中间体1)(120mg，产率34％)。
MS m/z(ESI):305.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(t,1H),7.13(d,2H),5.40(s,2H),3.08(t,2H),2.67(t,2H),2.63(s,3H),2.39(s,6H)。
中间体2
3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(中间体2)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indole
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(2b)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indole
向反应瓶中加入吲哚(4g，34.1mmol)和1,2-二氯乙烷(114mL)，搅拌溶解后，冰浴冷却，滴加3mol/L甲基溴化镁四氢呋喃溶液(11.4mL，34.1mmol)。滴完保温反应15分钟，加入2,4-二氯嘧啶(2a)(5.6g，37.6mmol)，缓慢升至室温反应3小时。冰浴冷却反应液，滴加甲醇(10mL)，搅拌15分钟，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1-2:1)得到黄色固体3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(2b)(2.9g，产率37％)。
MS m/z(ESI):230.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.58–8.47(m,2H),8.47–8.36(m,1H),7.91(d,1H),7.51(dd,1H),7.31–7.15(m,2H)。
第二步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(中间体2)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indole
向反应瓶中加入3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(2b)(2.5g，10.9mmol)和四氢呋喃(77mL)，搅拌溶解后，冰浴冷却，分批加入氢化钠(0.48g，12mmol)，加完保温反应30分钟，滴加碘甲烷(0.75mL，12mmol)，滴完保温反应2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，乙酸乙酯(200mL)，搅拌分液，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×1)和饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物以二氯甲烷打浆(10mL×1)，得淡黄色固体3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(中间体2)(2.3g，产率85％)。
MS m/z(ESI):244.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),8.32(dd,1H),7.98(s,1H),7.51(d,1H),7.45–7.30(m,3H),3.90(s,3H)。
中间体3
5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体3)
5-((4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-fluoro-1-nitrobenzene
参考WO2013014448中间体129的合成方法制备得到。
中间体4
5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体4)
5-chloro-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
第一步：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(4b)
3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1H-indole
将吲哚4a(12.78g，109mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，氮气保护下，冷却至0℃，滴加甲基溴化镁(36.4mL，109mmol)，继续搅拌0.5小时，加入三氯嘧啶(10g，54.5mmol)，室温反应1小时，再60℃反应1.5小时。将反应液冷却至室温，滴加乙酸(6.34mL)，搅拌10分钟，加入(100mL)水和四氢呋喃(30mL)，60℃搅拌30分钟，分液，有机相中加入正庚烷(100mL)，析出黄色固体，过滤，滤饼用正庚烷(100mL)洗涤，干燥滤饼得黄色固体3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(4b)(13g，产率91％)。
MS m/z:264.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.73(s,2H),8.53(s,1H),7.57(s,1H), 7.28(s,2H)。
第二步：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(4c)
3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indole
将3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(4b)(6g，22.8mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(1.1g，27.4mmol)，继续反应30分钟，加入碘甲烷(4.26mL，68.4mmol)，升至室温反应2小时。将反应液浓缩，残留物用水(50mL)和四氢呋喃(50mL)洗涤，过滤，滤饼干燥得到化合物3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(4c)，黄色固体(4.7g，产率75％)。
MS m/z:278.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,2H),8.55(d,1H),7.61(d,1H),7.43–7.22(m,2H),3.96(s,3H)。
第三步：4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)
4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline
冰浴下，将4-氟-2-甲氧基苯胺(4d)(17.1g，0.1mmol)溶于浓硫酸(100mL)中，缓慢加入硝酸钾(10.1g，0.1mmol)，10℃反应2小时。将反应液倒入碎冰中，加入氨水调pH至8，加入乙酸乙酯(400mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)，黄色固体(18.6g，粗产品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,1H),7.03(d,1H),5.22(s,2H),3.90(s,3H)。
第四步：5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体4)
5-chloro-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(4c)(1g，3.6mmol)溶于2-戊醇(100mL)中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(672mg，3.6mmol)和对甲苯磺酸(822mg，4.32mmol)，加热至120℃，回流反应2天。将反应液冷却至室温，加入乙腈(50mL)，过滤，滤饼依次用乙腈(50mL)和水(50mL)洗涤，滤饼烘干得5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体4)，灰绿色固体(1.48g，97％)。
MS m/z:428.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.66(d,1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),8.33(d,1H),7.53(d,1H),7.38(t,1H),7.27(t,1H),7.06(t,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H)。
中间体5
5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体5)
5-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-fluoro- 1-nitrobenzene
第一步：(E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2,5-二氯嘧啶(5b)
(E)-4-(2-butoxyvinyl)-2,5-dichloropyrimidine
将2,4,5-三氯嘧啶(5a)(5g,27.3mmol)、1-丁氧基乙烯(2.85g,28.5mmol)、三乙胺(2.88g,28.5mmol)和醋酸钯(0.21g,0.95mmol)加入到聚乙二醇(30mL)中，在氮气保护下，50℃反应5个小时。将反应液冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到标题化合物(E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2,5-二氯嘧啶(5b)，黄色固体(0.6g，产率9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.07(d,1H),6.09(d,1H),4.03(t,2H),1.76–1.70(m,2H),1.48–1.43(m,2H),0.97(t,3H)。
第二步：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(5c)
3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine
将(E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2,5-二氯嘧啶(5b)(0.6g,2.4mmol)、1-氨基-吡啶-1-鎓(0.6g,2.4mmol)和碳酸钾(0.84g,6.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，室温至110℃反应5个小时。冷却至室温，向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到标题化合物3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(5c)，黄色固体(0.1g，产率16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.96(d,1H),8.80(s,1H),8.57(d,1H),7.75–7.71(m,1H),7.27(td,1H)。
MS m/z:265.1[M+1]+。
第三步：5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体5)
5-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-fluoro-1-nitrobenzene
将3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(5c)(1g,3.7mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.84g,4.5mmol)和对甲苯磺酸(1.08g,5.6mmol)加入到2-戊醇(30mL)中，升温至120℃反应12个小时。冷却至室温，向反应液中加入甲醇(50mL)，过滤，滤饼用***(30mL)洗涤，干燥滤饼得到标题化合物5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体5)，黄色固体(1g，产率64％)。
MS m/z:415.1[M+1]+。
中间体6
5-((4-(吲哚-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体6)
5-((4-(indol-3-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-fluoro-1-nitrobenzene
参考WO2013014448中间体68的合成方法制备得到。
中间体7
5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中间体7)
5-chloro-4-(4-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine
第一步：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1H-吲哚(7b)
3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1H-indole
向反应瓶中加入4-氟-1H-吲哚(7a)(15g，0.11mol)和四氢呋喃(90mL)，冰盐浴冷却，滴加3mol/L的甲基溴化镁四氢呋喃溶液(37mL)，保持内温小于-5℃，滴完保温反应30分钟，加入2,4,5-三氯嘧啶(10.2g,0.06mol),加完升温至60℃反应1小时。将反应液冷至室温，加入乙酸(10mL)，水(90mL)，四氢呋喃(50mL)，升温至60℃反应1小时，冷至室温，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1-6:1)得到黄色固体叔丁基3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1H-吲哚(7b)(3.7g，产率24％)。
MS m/z(ESI):280.1[M-1]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.87(s,1H),8.14(d,1H),7.37(d,1H),7.23(td,1H),6.93(dd,1H)。
第二步：5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中间体7)
5-chloro-4-(4-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine
向反应瓶中加入3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1H-吲哚(7b)(2.6g，9.1mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(1.3g，9.1mmol)、对甲苯磺酸(1.2g，11.1mmol)和2-戊醇(55mL),加热至120℃反应9小时。反应液冷至室温，过滤，分别用乙腈(5mL×1)及二氯甲烷(5mL×1)洗涤滤饼，收集滤饼，向滤液中加入石油醚(30mL)，搅拌，过滤，滤饼以乙腈(5mL×1)及二氯甲烷(15mL×1)，收集固体，两次共得到黄棕色固体5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中间体7)(2.2g，产率55％)。
MS m/z(ESI):430.1[M-1]-。
中间体8
4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中间体8)
4-(7-fluoro-1-methyl-1H-indol-3-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1H-吲哚(8b)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-7-fluoro-1H-indole
向反应瓶中加入7-氟吲哚(10g，74mmol)和1,2-二氯乙烷(270mL)，搅拌溶解后，冰浴冷却，滴加3mol/L甲基溴化镁四氢呋喃溶液(24.7mL，74mmol)，滴完保温反应15分钟，加入2,4-二氯嘧啶(2a)(16g，110mmol)，缓慢升至45℃反应24小时。冰浴冷却反应液，滴加甲醇(100mL)，搅拌15分钟，减压浓缩，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-1:1)得到黄色固体3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1H-吲哚(8b)(8.4g，产率46.6％)。
MS m/z(ESI):246.1[M-1]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),8.61–8.54(m,2H),8.25(d,1H),7.97(d,1H),7.21(td,1H),7.09(dd,1H)。
第二步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚(8c)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-7-fluoro-1-methyl-1H-indole
向反应瓶中加入3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1H-吲哚(8b)(280mg，1.13mmol)和四氢呋喃(14mL)，搅拌溶解后，冰浴冷却，分批加入氢化钠(58mg，2.4mmol)，加完保温反应30分钟，滴加碘甲烷(0.15mL，2.4mmol)，滴完保温反应30分钟，加热至40℃反应3小时。冰浴冷却反应液，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到黄色固体3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚(8c)(260mg，产率88％)。
MS m/z(ESI):262.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.08(d,1H),7.80(s,1H),7.42(d,1H),7.17(td,1H),6.97(dd,1H),4.05(d,3H)。
第三步：4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中间体8)
4-(7-fluoro-1-methyl-1H-indol-3-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine
向反应瓶中加入3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚(8c)(260mg,1mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(186mg，1mmol)、对甲苯磺酸(132mg，1.2mmol)和2-戊醇(5mL)，加热至105℃反应3小时。反应液冷至室温，过滤，用乙腈(10mL×1)洗涤滤饼，收集滤饼，得到淡黄色固体4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中间体8)(280mg，产率68％)。
MS m/z(ESI):410.2[M-1]-。
中间体9
N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)-5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺(中间体9)
N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl)-5-methoxy-4-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl-pyrimidin-2-amine
第一步：(反式)-4-(2-正丁氧基乙烯基)-2-氯-5-甲氧基嘧啶(9b)
(E)-4-(2-butoxyvinyl)-2-chloro-5-methoxypyrimidine
称取2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶(9a)(10.74g,60mmol)，置于500mL圆底烧瓶中，向反应瓶中依次加入聚乙二醇400(150mL)、三乙胺(12.5mL,90.00mmol)、乙烯基正丁基醚(11.6mL,90.00mmol)和醋酸钯(0.67g,3mmol)，升温至80℃，搅拌16小时。将反应液冷至室温，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(250mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到黄色液体状的(反式)-4-(2-正丁氧基乙烯基)-2-氯-5-甲氧基嘧啶(9b)(6.64g,产率46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-7.94(m,2H),6.04-6.01(d,1H),3.98-3.95(m,2H),3.90(s,3H),1.75-1.68(m,2H),1.45-1.41(m,2H),0.97-0.93(m,3H)。
第二步：3-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(9c)
3-(2-chloro-5-methoxy-pyrimidin-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine
称取(反式)-4-(2-正丁氧基乙烯基)-2-氯-5-甲氧基嘧啶(9b)(9.0g,37.3mmol)，置于250mL圆底烧瓶中，向反应瓶中依次加入N,N-二甲基乙酰胺(100mL)、1-胺基吡啶碘化物(8.2g,37.3mmol)和碳酸钾(12.9g,92.5mmol)，升温至110℃下搅拌24小时。将反应液冷至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到黄色固体状的3-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(9c)(3.9g,产率40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81-8.78(m,2H),8.57-8.56(d,1H),8.15(s,1H), 7.46-7.44(m,1H),7.02-6.99(m,1H),4.08(s,3H)。
第三步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)-5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺(中间体9)
N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl)-5-methoxy-4-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl-pyrimidin-2-amine
称取3-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(9c)(1.04g,4mmol)，置于50mL圆底烧瓶中，向反应瓶中依次加入2-戊醇(15mL)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.74g,4mmol)，对甲苯磺酸(0.84g,4.4mmol)。反应体系升温至120℃下搅拌48小时后冷至室温。向反应瓶中加入乙腈(20mL)，氨水(20mL)。过滤，滤饼用乙腈(10mL×2)洗涤，水(10mL×2)洗涤，收集滤饼，干燥得到黄色固体状的N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)-5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺(中间体9)(0.6g,产率37％)。
中间体10
N-(3,4-二氟-2-甲氧基-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体10)
N-(3,4-difluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
第一步：N-(3,4-二氟-2-甲氧基-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体10)
N-(3,4-difluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(中间体2)(3g,12mmol)、3,4-二氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(10a)(3g,14mmol)和对甲苯磺酸(3.5g,18mmol)加入到2-戊醇(30mL)中，120℃反应12个小时。将反应液冷却至室温，加入甲醇(50mL)，过滤，用***(30mL)洗涤滤饼，滤饼干燥得到标题化合物N-(3,4-二氟-2-甲氧基-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体10)，黄色固体(3g，产率62.5％)。
MS m/z:494.3[M+1]+。
实施例1
N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺(化合物1)
N-(5-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(1-methyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)phenyl)acrylamide
第一步：5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1-硝基苯(1B)
5-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(1-methyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)-1-nitrobenzene
将5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体5)(0.3g,0.72mmol)、1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷(1A)(0.15g,10.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(即DIPEA)(0.28g,2.17mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，140℃微波反应1.5个小时。冷却至室温，向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1-硝基苯(1B)，红色固体(0.3g，产率79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.84(d,1H),8.68(s,1H),8.41(s,2H),8.06(s,1H),7.32(m,1H),7.13(m,1H),6.56(s,1H),3.90(s,3H),3.43–3.41(m,2H),3.26-3.24(m,1H),2.77–2.64(m,3H),2.31(s,3H),2.12-2.09(m,1H),1.79–1.66(m,5H)。
MS m/z:535.3[M+1]+。
第二步：5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯胺(1C)
5-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(1-methyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)aniline
将5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1-硝基苯(1B)(0.6g,1.12mmol)，铁粉(0.378g,6.7mmol)和氯化胺加入到乙醇(20mL)和水(5mL)的混合溶液中，90℃反应4小时。冷却至室温，向反应液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯胺(1C)，红色固体(0.56g，粗产品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.82(d,1H),8.44–8.36(m,3H),7.32(m,1H),7.12(m,1H),6.94(s,1H),6.69(s,1H),4.26(s,2H),3.66(s,3H),3.21(d,1H),3.13(s,1H),3.07–3.01(m,1H),2.70–2.64(m,3H),2.34(s,3H),2.10–2.03(m,1H),1.93–1.83(m,2H),1.80–1.61(m,3H)。
MS m/z；505.3[M+1]+。
第三步：N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺(化合物1)
N-(5-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(1-methyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)phenyl)acrylamide
将5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯胺(1C)(0.6g,1.1mmol)，N-乙基二异丙胺(0.3g,2.2mmol)加入四氢呋喃(20mL)中，-40℃条件下滴加丙烯酰氯(0.1g,1.1mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，在此温度下反应半小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝50:1)得到标题化合物N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺(化合物1)，黄色固体(0.18g，产率27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.93(s,1H),8.54–8.51(m,2H),8.41(s,1H),8.18(s,1H),7.40(s,1H),7.31(m,1H),6.90(t,1H),6.71(s,1H),6.35–6.31(m,2H),5.72–5.69(m,1H),3.89(s,3H),3.25(s,2H),3.06(d,1H),2.78(s,3H),2.50(s,3H),2.22(s,1H),2.00(s,2H),1.87(s,3H)。
MS m/z:559.4[M+1]+。
实施例2
(S)-N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7- 二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺(化合物2)
(S)-N-(5-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(1-methyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)phenyl)acrylamide
实施例3
(R)-N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺(化合物3)
(R)-N-(5-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(1-methyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)phenyl)acrylamide
实施例2和实施例3的拆分方法如下：
取N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺(化合物1)(100mg)用于拆分，制备条件为：仪器GX-281C0630，(0.1％二乙胺+正己烷)/异丙醇＝70/30，10.0mL/min，254nm，柱温40℃(AD-H20*250mm 5um H-37)；得到两个光学异构体：异构体1(峰1，50mg，黄色固体，ee％＝100％，t＝33.97min)，异构体2(峰2，50mg，黄色固体，ee％＝100％，t＝40.78min)。
异构体1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),8.93(s,1H),8.53(d,2H),8.42(s,1H),8.16(s,1H),7.40(s,1H),7.30(d,1H),6.90(t,1H),6.72(s,1H),6.40–6.16(m,2H),5.71(d,1H),3.89(s,3H),3.24(d,2H),3.07(d,1H),2.77(s,3H),2.48(s,3H),2.21(s,1H),2.05–1.78(m,5H)。
MS m/z:559.3[M+1]+。
异构体2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),8.93(s,1H),8.53(d,2H),8.42(s,1H),8.16(s,1H),7.40(s,1H),7.30(d,1H),6.90(t,1H),6.72(s,1H),6.35–6.25(m,2H),5.71(d,1H),3.89(s,3H),3.34–3.13(m,2H),3.08–3.06(m,1H),2.95–2.64(m,3H),2.48(s,3H),2.21 (s,1H),2.09–1.78(m,5H)。
MS m/z:559.3[M+1]+。
实施例4
N-(5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺三氟乙酸盐(化合物4)
N-(5-((4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(1-methyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)phenyl)acrylamide triflouro
第一步：5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1-硝基苯(4B)
5-((4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(1-methyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)-1-nitrobenzene
将5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体3)(1.0g,2.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.65g,5.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，140℃微波反应1.5个小时。冷却至室温，向反应液中加入水(20ml)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)得到标题化合物5-((5-氯-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1-硝基苯(4B)，黄色固体(0.5g，产率38.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.36(d,1H),8.34–8.25(m,2H),8.04(s, 1H),7.51(d,1H),7.24(t,1H),7.18(d,1H),7.10(t,1H),6.57(s,1H),3.96(s,3H),3.87(s,3H),3.42(d,2H),3.25(d,1H),2.78–2.68(m,3H),2.31(s,3H),2.11–2.09(m,1H),1.83–1.65(m,5H)。
MS m/z:514.3[M+1]+。
第二步：5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯胺(4C)
5-((4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(1-methyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)aniline
将5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-1-硝基苯(4B)(0.5g,0.97mmol)、铁粉(0.32g,5.8mmol)和氯化胺(0.52g,9.7mmol)加入到乙醇(5mL)/水(2mL)的混合溶液中，90℃反应4个小时。冷却至室温，向反应液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯胺(4C)，黄色固体(0.4g，产率85％)。
MS m/z:484.4[M+1]+。
第三步：N-(5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺(4D)
N-(5-((4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(1-methyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)phenyl)acrylamide
将5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯胺(4C)(0.5g,1mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(即EDCI)(0.149g,2.0mmol)和丙烯酸(0.79g,4mmol)加入吡啶(5mL)中，室温反应2个小时。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝50:1)得到标题化合物N-(5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺(4D)，黄色固体(0.2g,产率36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.40(s,1H),8.33(d,1H),8.27(d,1H),8.15(s,1H),7.78(s,1H),7.51(d,1H),7.27–7.11(m,3H),6.59(s,1H),6.56–6.49(m,1H),6.21(dd,1H),5.75–5.69(m,1H),3.89–3.86(m,6H),3.37(d,1H),3.25–3.22(m,2H),2.77–2.59(m,3H),2.31(s,3H),2.05–2.02(m,1H),1.81–1.58(m,5H)。
MS m/z:538.1[M+1]+。
第四步：N-(5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺三氟乙酸盐(化合物4)
N-(5-((4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(1-methyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)phenyl)acrylamide triflouroacetate
将N-(5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺(4D)(50mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(15mg)，室温搅拌30分钟，浓缩，得到N-(5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺三氟乙酸盐(化合物4)，黄色固体(57mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.31(d,1H),8.54(d,1H),8.31–8.27(m,3H),7.54(d,1H),7.25–7.18(m,3H),6.77(d,1H),6.66–6.45(m,1H),6.23(d,1H),5.74(d,1H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),3.75–3.51(m,3H),3.18–3.13(m,3H),2.88(s,3H),2.38–1.90(m,6H)。
MS m/z:538.2[M+1]+。
实施例5
N-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺三氟乙酸盐(化合物5)
N-(2-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-5-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide trifluoroacetate
第一步：(1-((4-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯 氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(5B)
tert-butyl(1-((4-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxy-2-nitrophenoxy)methyl)cyclopropyl)carbamate
取5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺(中间体5)(0.41g,1.00mmol)置于圆底烧瓶中，向反应瓶中加入四氢呋喃(20mL)，冷却至0℃，向反应瓶中加入氢化钠(0.08g,1.1mmol,wt％＝60％)，搅拌5分钟，加入(1-羟甲基环丙基)-叔丁氧羰基氨基(5A)(0.21g,1.1mmol)。反应升至室温下反应4小时终止。向反应瓶中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到黄色固体状的(1-((4-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(5B)(0.56g,产率97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.58(s,1H),8.46-8.42(m,1H),8.40-8.35(m,1H),8.32(s,1H),8.25(br,1H),7.43-7.39(m,1H),7.05-7.02(m,1H),5.25(br,1H),4.19(s,2H),4.01(s,3H),1.42(s,9H),097(s,4H)。
第二步：(1-((2-氨基-4-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(5C)
tert-butyl(1-((2-amino-4-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxyphenoxy)methyl)cyclopropyl)carbamate
称取(1-((4-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(5B)(0.58g,1.0mmol)，置于100mL圆底烧瓶中，向反应瓶中依次加入乙醇(21mL)、水(7mL)、还原铁粉(0.34g,6.0mmol)和氯化铵(0.037g,0.7mmol)，升温回流反应，6小时后进入后处理。将反应液过滤，滤饼依次用二氯甲烷(10mL×2)和甲醇(10mL×2)洗涤，合并滤液，浓缩，残留物用柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到灰色固体状的(1-((2-氨基-4-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(5C)(0.37g,产率67％)。
第三步：(1-((2-丙烯酰胺基-4-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(5D)
tert-butyl(1-((2-acrylamido-4-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxyphenoxy)methyl)cyclopropyl)carbamate
称取(1-((2-氨基-4-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧 基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(5C)(0.37g,0.67mmol)，置于100mL圆底烧瓶中，向反应瓶中依次加入四氢呋喃(15mL)和二异丙基乙基胺(0.12mL,0.74mmol)，冷却至0℃，滴加丙烯酰氯(0.055mL,0.70mmol)，滴加完毕后，升温反应1小时。将反应液减压浓缩，向残余物中加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到黄色固体状的(1-((2-丙烯酰胺基-4-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(5D)(0.20g,产率49％)。
第四步：N-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺三氟乙酸盐(化合物5)
N-(2-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-5-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide 2,2,2-trifluoroacetate
称取(1-((2-丙烯酰胺基-4-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(5D)(0.2g,0.33mmol)，置于100mL圆底烧瓶中，向反应瓶中依次加入二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(5mL)，室温反应1小时。减压浓缩后得到黄色固体状的N-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺三氟乙酸盐(化合物5)(0.03g,产率15％)。
MS m/z(ESI):506.3[(M-MTFA)+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.84(s,1H),8.78-8.76(d,1H),8.69(s,1H),8.48(br,3H),8.38(m,2H),8.22(s,1H),7.33-7.31(m,1H),7.11-7.08(m,1H),6.88(s,1H),6.57-6.55(m,1H),6.23-6.20(d,1H),5.78-5.75(d,1H),4.24(s,2H),3.77(s,3H),1.12-1.09(m,2H),1.03-1.00(m,2H)。
实施例6
N-(2-(((1-氨基环丙基)甲基)(甲基)氨基)-5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺三氟乙酸盐(化合物6)
N-(2-(((1-aminocyclopropyl)methyl)(methyl)amino)-5-((5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide trifluoroacetate
第一步：(1-(((4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(6B)
tert-butyl-(1-(((4-((5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxy-2-nitrophenyl)(methyl)amino)methyl)cyclopropyl)carbamate
将5-((4-(吲哚-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体6)(1.0g,2.4mmol)，(1-((甲基氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(6A)(0.96g,4.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.62g,4.8mmol)加入到三氟乙醇(3mL)中，140℃微波反应1.5个小时。冷却反应液至室温，加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)得到标题化合物(1-(((4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(6B)，红色固体(0.5g，产率34.97％)。
MS m/z:594.3[M+1]+。
第二步：(1-(((4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-氨基苯基)(甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(6C)
tert-butyl-(1-(((4-((5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxy-2-aminophenyl)(methyl)amino)methyl)cyclopropyl)carbamate
(1-(((4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(6B)(0.27g,0.45mmol)，铁粉(0.15g,2.7mmol)和氯化胺(0.24g,4.5mmol)加入到乙醇(5mL)和水(2mL)中，90℃反应4个小时。冷却至室温，向反应液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(1-(((4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-氨基苯基)(甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(6C)，黄 色固体(0.18g，产率70.3％)。
MS m/z:564.2[M+1]+。
第三步：N-(2-(((1-(叔丁氧基羰基)氨基环丙基)甲基)(甲基)氨基)-5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(6D)
N-(2-(((1-(tert-butoxycarbonyl)aminocyclopropyl)methyl)(methyl)amino)-5-((5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将(1-(((4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-氨基苯基)(甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(6C)(0.16g,0.28mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.21g,1.1mmol)和丙烯酸(40.9mg,0.56mmol)加入到吡啶(5mL)中，室温度下反应2个小时。向反应液中加入水(10mL)，并用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝50:1)得到标题化合物N-(2-(((1-(叔丁氧基羰基)氨基环丙基)甲基)(甲基)氨基)-5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(6D)，黄色固体(0.15g,产率88％)。
MS m/z:618.2[M+1]+。
第四步：N-(2-(((1-氨基环丙基)甲基)(甲基)氨基)-5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺三氟乙酸盐(化合物6)
N-(2-(((1-aminocyclopropyl)methyl)(methyl)amino)-5-((5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide trifluoroacetate
将N-(2-(((1-(叔丁氧基羰基)氨基环丙基)甲基)(甲基)氨基)-5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(6D).(0.15g,0.24mmol)加入到二氯甲烷(2mL)和的三氟乙酸(1mL)中，室温度下反应2个小时。将反应液浓缩得到标题化合物N-(2-(((1-氨基环丙基)甲基)(甲基)氨基)-5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺三氟乙酸盐(化合物6)，黄色固体(0.1g,产率88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),9.21(s,1H),8.50–8.49(m,2H),8.43(s,1H),8.36(s,1H),8.35–8.22(m,4H),7.45(m,1H),7.15(m,1H),7.00(m,1H),6.95(s,1H),6.71–6.64(m,1H),6.23(d,1H),5.76(d,1H),3.77(s,3H),3.16(s,1H),2.65(s,3H),1.04(s,2H),0.85(s,2H)。
MS m/z:518.1[M+1]+。
实施例7
N-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯 基)丙烯酰胺(化合物7)
N-(2-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-5-((5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：(1-((2-硝基-4-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(7B)
tert-butyl(1-((4-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxy-2-nitrophenoxy)methyl)cyclopropyl)carbamate
将5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体4)(650mg，1.52mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下加入氢化钠(121.6mg，3.04mmol,wt％＝60％)，搅拌30分钟，滴加(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(313.1mg，1.67mmol)，室温反应过夜。向反应液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)，分液，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物(1-((2-硝基-4-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(7B)，黄色固体(903mg)。
MS m/z:595.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,2H),8.40(s,1H),8.39–8.22(m,2H),7.51(d,1H),7.25(dd,9.8Hz,2H),7.01(s,2H),4.29(s,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),1.99(s,1H),1.37(s,9H),0.87(s,2H),0.77(s,2H)。
第二步：(1-((2-氨基-4-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(7C)
tert-butyl(1-((2-amino-4-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxyphenoxy)methyl)cyclopropyl)carbamate
将化(1-((2-硝基-4-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(7B)(900mg，1.52mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入水(10mL)、铁粉(509mg，9.12mmol)和氯化铵(57mg，10.6mmol)，升温至90℃，回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩。用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～20:1)，得到化合物(1-((2-氨基-4-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(7C)，黄绿色固体(800mg，产率93％)。
MS m/z:565.2[M+1]+。
第三步：N-(2-((1-(叔丁氧基羰基)氨基环丙基)甲氧基)-5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(7D)
N-(2-((1-(tert-butoxycarbonyl)aminocyclopropyl)methoxy)-5-((5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将(1-((2-氨基-4-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(7C)(800mg，1.4mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.278mg，1.68mmol)，冷却反应液至0℃，滴加丙烯酰氯(0.17mL，2.1mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，升至室温反应4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分液，浓缩有机相，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝25:1)，得到化合物N-(2-((1-(叔丁氧基羰基)氨基环丙基)甲氧基)-5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(7D)，红色固体(450mg，产率52％)。
MS m/z:619.2[M+1]+。
第四步：N-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物7)
N-(2-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-5-((5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N-(2-((1-(叔丁氧基羰基)氨基环丙基)甲氧基)-5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(7D)(450mg，0.73mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应2小时。向反应液中加入水(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，加入乙酸乙酯(100mL)，分液，浓缩有机相，残留物制备得到N-(2-((1- 氨基环丙基)甲氧基)-5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物7)，淡黄色固体(70mg，产率19％)。
MS m/z:519.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.41(d,2H),8.33(d,2H),7.41(s,1H),7.36(d,1H),7.29(d,1H),7.21(t,1H),6.57(s,1H),6.38(dd,1H),6.34–6.25(m,1H),5.70(d,1H),3.90(s,5H),3.87(s,3H),1.25(s,1H),0.75(t,2H),0.67(t,2H)。
实施例8
N-(5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物8)
N-(5-((5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(methyl(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基)-1-硝基苯(8B)
5-((5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(methyl(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)-nitrobenzene
将5-((4-(吲哚-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体6)(1.0g,2.4mmol)，N-甲基-2-(四氢吡咯-1-基)乙基胺(8A)(0.60g,4.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.6g,4.8mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中，140℃微波反应1.5小时。冷却反应液至室温，加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯 甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)得到标题化合物5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基)-1-硝基苯(8B)，红色固体(0.5g，产率40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),9.04(s,1H),8.45(m,1H),8.39(s,1H),8.29(s,1H),7.51(s,1H),7.41(m,1H),7.34–7.19(m,2H),6.65(s,1H),3.93(s,3H),3.36–3.25(m,2H),2.86(s,3H),2.81–2.72(m,2H),2.58(s,4H),1.77(s,4H)。
5-((5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(methyl(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)aniline
将5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基)-1-硝基苯(8B)(0.5g,0.95mmol)、铁粉(0.32g,5.7mmol)和氯化胺(0.51g,9.5mmol)加入到乙醇(5mL)和水(2mL)中，90℃反应4小时。将反应液冷却至室温，向反应液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基)苯胺(8C)，红色固体(0.4g，产率85％)。
MS m/z:492.4[M+1]+。
第三步：N-(5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物8)
N-(5-((5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(methyl(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)phenyl)acrylamide
将5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基)苯胺(8C)(0.4g,0.8mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.31g,1.6mmol)和丙烯酸(0.12g,1.6mmol)加入到吡啶(5mL)中，室温下反应2小时。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)得到标题化合物N-(5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物8)，黄色固体(0.12g,产率27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(s,1H),9.44(s,1H),9.32(s,1H),8.51–8.48(m,1H),8.28–8.25(m,2H),7.55(s,1H),7.35–7.32(m,1H),7.22–7.17(m,2H),6.79(s,1H),6.42–6.39(m,2H),5.72–5.69(m,1H),3.88(s,3H),2.99(s,2H),2.71(s,3H),257–2.40(m,6H),1.85(s,4H)。
MS m/z:546.3[M+1]+。
实施例9
N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物9)
N-(4-methoxy-2-(methyl(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：2-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基-1,4-二胺(9B)
2-methoxy-N4-methyl-N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-5-nitro-N4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)benzene-1,4-diamine
将5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体3)(1.0g,2.5mmol)、N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙基胺(9A)(650mg,5.1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(660mg,5.1mmol)和N,N-二甲基苯胺(5mL)置于25mL微波反应管中，140℃微波反应1.5小时。反应液加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相依次用水(50mL×2)、用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂先用石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1～0:1，再用二氯甲烷:甲醇(v/v)＝32:1～9:1)得到标题化合物2-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基-1,4-二胺(9B)，黄色固体(820mg,产率66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.39(d,1H),8.26(s,1H),8.17(m,1H),7.54(s,1H),7.43–7.37(m,1H),7.35–7.27(m,2H),7.19(d,1H),6.70(s,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.41–3.34(m,2H),2.91(s,3H),2.88–2.78(m,2H),2.64(br,4H),1.81(br,4H)。
MS m/z:502.2[M+1]+。
第二步：5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯-1,2,4-三胺(9C)
5-methoxy-N1-methyl-N4-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)benzene-1,2,4-triamine
将2-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基-1,4-二胺(9B)(820mg,1.63mmol)溶于乙醇(30mL)和水(10mL)中，加入铁粉(546mg,9.78mmol)和氯化铵(872mg,16.3mmol)，95℃回流反应3小时。反应液加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相依次用水(30mL×2)和饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂先用石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1～0:1，再用二氯甲烷:甲醇(v/v)＝32:1～9:1)，得到标题化合物5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯-1,2,4-三胺(9C)，褐色固体(410mg,产率53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(dd,1H),8.33(d,1H),8.16(s,1H),7.80(s,1H),7.60(s,1H),7.41–7.35(m,1H),7.35–7.27(m,2H),7.03(d,1H),6.69(s,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.23(t,2H),2.95(m,6H),2.70(s,3H),1.98(br,4H)。
MS m/z:472.3[M+1]+。
第三步：N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物9)
N-(4-methoxy-2-(methyl(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
将5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯-1,2,4-三胺(9C)(410mg,0.87mmol)溶于15mL吡啶中，加入丙烯酸(313mg,4.35mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(834mg,4.35mmol)，室温反应4小时。向反应液加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相依次用10％氢氧化钠溶液(50mL×2)、水(50mL×2)和饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂先用石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1～0:1，再用二氯甲烷:甲醇(v/v)＝32:1～19:1)，得到标题化合物N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物9)，黄色固体(190mg,产率42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),9.08(s,1H),8.65(s,1H),8.33(d,1H), 8.25(d,1H),7.89(s,1H),7.52(d,1H),7.24(t,2H),7.15(t,1H),7.03(s,1H),6.50(s,1H),6.26(dd,1H),5.77(d,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),2.98(s,2H),2.71(s,3H),2.55–2.45(m,6H),1.75(br,4H)。
MS m/z:526.2[M+1]+。
实施例10
N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物10)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)acrylamide
第一步：5-氯-N-(2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(10B)
5-chloro-N-(2-methoxy-4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体4)(854.1mg，2mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下加入氢化钠(80mg，2.2mmol,wt％＝60％)，搅拌30分钟，滴加2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(576.5mg，4mmol)，室温反应过夜。反应结束，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物5-氯-N-(2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(10B)，黄色固体(800mg，产率80％)。
MS m/z:552.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),8.46(d,1H),8.38(s,1H),8.21(s,1H),7.50(s,1H),7.38(d,1H),7.36–7.30(m,1H),7.29–7.23(m,1H),6.61(s,1H),4.24(t,2H),3.99(s,3H),3.90(d,3H),2.89(t,2H),2.77–2.64(m,4H),2.50(s,4H),2.31(s,3H)。
第二步：N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基-1,3-二胺(10C)
N1-(5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(2-(dimethylamino)ethoxy)-6-methoxybenzene-1,3-diamine
将5-氯-N-(2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(10B)(800mg，1.45mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入水(5mL)、铁粉(486.3mg，8.7mmol)和氯化铵(54mg，1mmol)，升温至90℃，回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩。用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到化合物N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基-1,3-二胺(10C)，黄色固体(200mg，产率26.5％)。
MS m/z:522.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.51(s,1H),7.40(d,1H),7.34(dd,1H),7.28(dd,4.0Hz,1H),6.57(s,1H),4.11(t,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),2.79(t,2H),2.66(s,4H),2.60–2.44(m,4H),2.32(d,3H)。
第三步：N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物10)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)acrylamide
将N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基-1,3-二胺(10C)(150mg，0.288mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.057mL，0.345mmol)，冷却至0℃，滴加丙烯酰氯(0.028mL，0.345mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，升至室温反应1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，浓缩制备得化合物N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物10)，淡黄色固体(40mg，产率24.1％)。
MS m/z:576.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.41(s,1H),8.40(s,1H),8.31(s,1H),7.41(s,1H),7.36(d,1H),7.29(d,1H),7.21(t,1H),6.61(s,1H),6.41–6.35(m,2H),5.71(dd,1H),4.18(t,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.72(t,2H),2.62(s,4H),2.53(s,4H),2.33(s,3H)。
实施例11
N-(4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基四氢吡咯-3-基)氨基)-5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物11)
N-(5-((5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(methyl(1-methylpyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：N1-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-甲基-N4-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(11B)
N1-(5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-2-methoxy-N4-methyl-N4-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-5-nitrobenzene-1,4-diamine
将5-((4-(吲哚-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体6)(1.0g,2.4mmol)，N,1-二甲基四氢吡咯-3-胺(11A)(0.55g,4.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.6g,4.8mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中，140度微波反应1.5个小时。冷却至室温，向反应液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)，得到标题化合物N1-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-甲基-N4-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(11B)，红色固体(0.5g，产率42％)。
MS m/z:508.3[M+1]+。
第二步：N4-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N1-(1-甲基四氢吡咯-3-基)苯-1,2,4-三胺(11C)
N4-(5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-5-methoxy-N1-methyl-N1-(1-methylpyrrolidin-3-yl)benzene-1,2,4-triamine
将N1-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-甲基-N4-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(11B)(0.5g,0.98mmol)、铁粉(0.33g,5.9mmol)和氯化胺(0.52g, 9.8mmol)加入到乙醇(5mL)和水(2mL)中，90℃反应4个小时。将反应液冷却至室温，加入水(20ml)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物N4-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N1-(1-甲基四氢吡咯-3-基)苯-1,2,4-三胺(11C)，红色固体(0.3g，产率64％)。
MS m/z:478.3[M+1]+。
第三步：N-(4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基四氢吡咯-3-基)氨基)-5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物11)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(methyl(1-methylpyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)acrylamide
将N4-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N1-(1-甲基四氢吡咯-3-基)苯-1,2,4-三胺(11C)(0.3g,0.62mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(即EDCI)(0.48g,2.5mmol)和丙烯酸(0.09g,1.2mmol)加入到吡啶(5mL)中，室温度下反应2个小时。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝50:1)得到标题化合物N-(4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基四氢吡咯-3-基)氨基)-5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物11)，黄色固体(0.07g,产率21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),9.22(d,2H),8.49–8.47(m,1H),8.29–8.28(m,2H),7.56(s,1H),7.35–7.33(m,1H),7.21–7.18(m,2H),6.74(s,1H),6.40-6.38(m,2H),5.73(d,1H),3.88(s,3H),3.59(s,1H),2.79(s,1H),2.60(br,6H),2.32(s,3H),2.07–1.98(m,1H),1.82(s,1H)。
MS m/z:546.2[M+1]+。
实施例12
N-(4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基四氢吡咯-3-基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物12)
N-(4-methoxy-2-(methyl(1-methylpyrrolidin-3-yl)amino)-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-甲基-N4-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(12B)
N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-2-methoxy-N4-methyl-N4-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-5-nitrobenzene-1,4-diamine
将5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体3)(1.0g,2.5mmol)、N,1-二甲基吡咯烷-3-胺(11A)(580mg,5.1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(660mg,5.1mmol)、三氟乙醇(5mL)置于25mL微波反应管中，140℃微波反应1.5小时。向反应液中加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，有机相用水(50mL×2)洗涤，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1～0:1；二氯甲烷：甲醇(v/v)＝32:1～9:1)得到标题化合物N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-甲基-N4-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(12B)，黄色固体(370mg,产率31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),8.39(d,1H),8.22(s,1H),8.18(dd,1H),7.57(s,1H),7.44–7.36(m,1H),7.35–7.28(m,2H),7.19(d,1H),6.66(s,1H),4.03(dd,1H),3.98(s,3H),3.93(s,3H),2.95–2.85(m,1H),2.84(d,3H),2.79–2.62(m,3H),2.45(s,3H),2.18(m,1H),2.07–1.93(m,1H)。
MS m/z:488.4[M+1]+。
第二步：N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N1-(1-甲基四氢吡咯-3-基)苯-1,2,4-三胺(12C)
N4-(5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-5-methoxy-N1-methyl-N1-(1-methylpyrrolidin-3-yl)benzene-1,2,4-triamine
将N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-甲基-N4-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(12B)(0.37g,0.75mmol)、铁粉(0.25g,4.5mmol)和氯化胺(0.4g,7.59mmol)加入到乙醇(5mL)和(2mL)水混合溶液中，90℃反应4个小时。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N1-(1-甲基四氢吡咯-3-基)苯-1,2,4-三胺(12C)，黑色固体(0.3g， 产率88％)。
MS m/z:458.4[M+1]+。
第三步：N-(4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基四氢吡咯-3-基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物12)
N-(4-methoxy-2-(methyl(1-methylpyrrolidin-3-yl)amino)-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
将N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N1-(1-甲基四氢吡咯-3-基)苯-1,2,4-三胺(12C)(0.4g,88mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.67,3.5mmol)和丙烯酸(0.127g,1.7mmol)加入到吡啶(5mL)中，室温下反应2个小时。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝50:1)得到标题化合物N-(4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基四氢吡咯-3-基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物12)，黄色固体(0.012g,产率83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.07(s,1H),8.65(s,1H),8.33(d,1H),8.24(d,1H),7.89(s,1H),7.52(d,1H),7.26–7.22(m,2H),7.15(t,1H),7.00(s,1H),6.65-5.59(m,1H),6.26(d,1H),5.76(d,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.60(s,1H),2.59(s,5H),2.42(s,2H),2.23(s,3H),1.92(s,1H),1.74(s,1H)。
MS m/z:512.2[M+1]+。
实施例13
(R)-N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((1-甲基四氢吡咯-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物13)
(R)-N-(5-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)acrylamide
第一步：(R)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-((1-甲基四氢吡咯-3-基)氧基)-5-硝基苯基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-二胺(13B)
(R)-5-chloro-N-(2-methoxy-4-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)-5-nitrophenyl)-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine
反应瓶中加入氢化钠(0.09g，2.25mmol)，冷却至0℃，加入四氢呋喃(5mL)和5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体5)(0.413g，2.25mmol)，滴加(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷(0.118g，1.17mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，室温下反应过夜。冷却反应液至0℃，中加入饱和氯化铵溶液(10mL),淬灭反应，加水(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝2:1，甲醇:二氯甲烷(v/v)＝1:2)得到标题化合物(R)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-((1-甲基四氢吡咯-3-基)氧基)-5-硝基苯基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-二胺(13B)，黄色固体(0.22g，产率44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.86-8.84(d,1H),8.81(s,1H),8.46(s,1H),8.30(s,1H),7.38-7.34(dt,1H),7.17-7.13(dt,1H),6.87(s,1H),5.25(s,1H),3.95(s,3H)。
MS m/z:496.2[M+1]+。
第二步：(R)-N1-(5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((1-甲基四氢吡咯-3-基)氧基)苯基-1,3-二胺(13C)
(R)-N1-(5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)benzene-1,3-diamine
将(R)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-((1-甲基四氢吡咯-3-基)氧基)-5-硝基苯基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-二胺(13B)(0.20g,0.40mmol)、铁粉(0.145g,2.60mmol)和氯化铵(0.04g,0.75mmol)溶于无水乙醇(9mL)和水(3mL)的混合溶剂中，升温至90℃反应4.5小时。将反应液冷却至室温，抽滤，浓缩滤液，残留物用硅胶柱层析分离提纯(甲醇:二氯甲烷(v/v)＝1:2)，得到标题化合物(R)-N1-(5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((1-甲基四氢吡咯-3-基)氧基)苯基-1,3-二胺(13C)，黄绿色固体(0.07g，产率38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.62-8.55(m,2H),8.35(s,1H),7.90(s,1H),7.44(s,1H),7.38-7.36(dt,1H),6.98-6.94(dt,1H),6.49(s,1H),4.93(s,1H),3.84(s,3H),3.49(s,1H),3.20-3.06(m,4H),2.66(s,3H),2.43-2.35(m,2H)。
MS m/z:466.3[M+1]+。
第三步：(R)-N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((1- 甲基四氢吡咯-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物13)
(R)-N-(5-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)acrylamide
将(R)-N1-(5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((1-甲基四氢吡咯-3-基)氧基)苯基-1,3-二胺(13C)(0.07g,0.15mmol)溶于新蒸的四氢呋喃(3mL)中，冷却反应液至0℃，滴加二异丙基乙基胺(0.3mL)的新蒸四氢呋喃(9.7mL)溶液和丙烯酰氯(0.13mL)的新蒸四氢呋喃(0.87mL)溶液，室温下反应1.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，淬灭反应，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(甲醇:二氯甲烷(v/v)＝1:2～1:1)，标题化合物(R)-N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((1-甲基四氢吡咯-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物13)，黄色固体(0.03g，产率41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.93(s,1H),8.82-8.81(d,1H),8.65(s,1H),8.37(s,1H),8.14(s,1H),7.30-7.28(dt,1H),7.11-7.08(dt,1H),6.79(s,1H),6.61-6.50(m,1H),6.19-6.14(dd,1H),5.70-5.67(dd,1H),4.98(s,1H),3.82(s,1H),3.76(s,3H),2.84-2.66(m,4H),2.39-2.36(m,2H),2.30(s,3H)。
MS m/z:520.3[M+1]+。
实施例14
N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物14)
N-(5-((5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：5-氯-N-(4-(2-二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(14B)
5-chloro-N-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(pyrazolo[1,5-a]p yridin-3-yl)pyrimidin-2-amine
将5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体5)(0.41g,1.00mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冷却反应液至0℃，加入氢化钠(0.08g,1.1mmol,wt％＝60％)，搅拌5分钟后，加入N,N-二甲基乙醇胺(14A)(0.11mL,1.1mmol)，反应升至室温下反应4小时。向反应瓶中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色固体状的5-氯-N-(4-(2-二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(14B)(0.36g,产率75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.93(s,1H),8.55-8.47(m,2H),8.41(s,1H),7.48(s,1H),7.37-7.35(m,1H),6.96-6.94(m,1H),6.67(s,1H),4.27-4.24(m,2H),4.01(s,3H),2.91-2.88(m,2H),2.42(s,6H)。
第二步：N1-(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-4-(2-二甲胺基乙氧基)-6-甲氧基-苯基-1,3-二胺(14C)
N1-(5-chloro-4-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl)-4-(2-dimethylaminoethyloxy)-6-methoxy-benzene-1,3-diamine
称取5-氯-N-(4-(2-二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(14B)(0.36g,0.74mmol)，置于100mL圆底烧瓶中，向反应瓶中依次加入乙醇(21mL)、水(7mL)、还原铁粉(0.25g,4.44mmol)和氯化铵(0.028g,0.52mmol)，升温回流反应6小时。将反应液过滤，滤饼依次用二氯甲烷(10mL×2)、甲醇(10mL×2)洗涤，合并滤液，浓缩，残留物用柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到灰色固体状的N1-(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-4-(2-二甲胺基乙氧基)-6-甲氧基-苯基-1,3-二胺(14C)(0.30g,产率88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.60-8.55(m,2H),8.35(s,1H),7.87(s,1H),7.42-7.37(m,2H),6.96-6.93(m,1H),6.59(s,1H),4.19-4.17(m,2H),3.85(s,3H),2.91-2.88(m,2H),2.42(s,6H)。
第三步：N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物14)
N-[5-[(5-chloro-4-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl)amino]-2-(2-dimethylaminoethyloxy)-4-methoxy-phenyl]prop-2-enamide
称取N1-(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-4-(2-二甲胺基乙氧基)-6-甲氧基-苯基-1,3-二胺(14C)(0.2g,0.43mmol)，置于100mL圆底烧瓶中，向反应瓶中依次加入 四氢呋喃(15mL)和二异丙基乙基胺(0.09mL,0.56mmol)，冷却至0℃，滴加丙烯酰氯(0.04mL,0.52mmol)，滴加完毕后，升温反应1小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入二氯甲烷(50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到黄色固体状的N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物14)(0.08g,产率48％)。
MS m/z(ESI):517.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H),9.53(s,1H),8.82(s,1H),8.76-8.74(d,1H),8.53-8.51(d,1H),8.25(s,1H),7.36(s,1H),7.28-7.26(m,1H),6.91-6.89(m,1H),6.77(s,1H),6.38-6.36(m,2H),5.68-5.65(m,1H),3.98(s,3H),3.87(s,3H),2.82-2.80(m,2H),2.72(s,3H),2.34-2.30(m,8H)。
实施例15
N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物15)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：5-氯-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(15B)
5-chloro-N-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体4)(500mg，1.17mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下加入氢化钠(51.5mg，1.28mmol)，搅拌30分钟，滴加二甲基乙醇胺(14A)(0.24mL，2.34mmol)，室温反应4小时。向反应液 中加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物5-氯-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(15B)，黄色固体(500mg，产率86.2％)。
MS m/z:497.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,2H),8.40(s,1H),8.33(s,1H),8.27(d,1H),7.51(d,1H),7.25(t,1H),7.09–6.97(m,2H),4.34(t,2H),3.96(d,3H),3.91(d,3H),2.72(t,2H),2.25(d,6H)。
第二步：N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基苯基-1,3-二胺(15C)
N1-(5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(2-(dimethylamino)ethoxy)-6-methoxybenzene-1,3-diamine
将5-氯-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(15B)(500mg，1mmol)溶于乙醇(15mL)和水(5mL)的混合溶液中，加入铁粉(335mg，6mmol)和氯化铵(37.4mg，0.7mmol)，升温至90℃，回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～50:1)，得到化合物N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基苯基-1,3-二胺(15C)，黄色固体(350mg，产率75.1％)。
MS m/z:467.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.36(d,1H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),7.50(d,1H),7.24(t,1H),7.07(t,1H),6.98(s,1H),6.74(s,1H),5.75(s,1H),4.23(s,2H),3.90(s,3H),3.68(s,3H),3.05(d,3H),2.67(s,6H)。
第三步：N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物15)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基苯基-1,3-二胺(15C)(350mg，0.75mmol)溶于四氢呋喃(28mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(即DIPEA)(0.15mL，0.9mmol)，冷却至0℃，滴加丙烯酰氯(0.073mL，0.9mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，升至室温反应3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分液，浓缩有机相，制备得N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物15)，白色固体 (40mg，10.3％)。
MS m/z:521.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),9.38(s,1H),8.39(d,2H),8.33(s,1H),7.45(s,1H),7.35(d,1H),7.29(d,1H),7.22(dd,1H),6.63(s,1H),6.44–6.26(m,2H),5.68(d,1H),4.17–4.10(m,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.63(s,2H),2.39(s,6H)。
实施例16
N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物16)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-6-morpholino-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-fluoro-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：1-(6-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酮(16B)
1-(6-nitro-1H-indol-1-yl)ethanone
将6-硝基吲哚(16A)(16.2g，0.1mol)溶于吡啶(40mL)中，加入醋酸酐(40.8g，0.4mol)，室温反应过夜。将反应液浓缩，向残留物中加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得目标化合物1-(6-硝基-1H-吲哚-1-基) 乙酮(16B)，黄色固体(6g，产率30％)。
MS m/z:205.1[M+1]+。
第二步：1-(6-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酮(16C)
1-(6-amino-1H-indol-1-yl)ethanone
将1-(6-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酮(16B)(20g，0.1mol)溶于甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)中，加入钯碳(2g，10％)和甲酸胺(40.3g，6.4mol)，60℃反应2小时。反应结束，过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤滤饼，合并滤液，浓缩，残留物中加入乙酸乙酯(150mL)和饱和食盐水(150mL)，分液，水相用乙酸乙酯(150mL)洗涤，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得1-(6-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酮(16C)，黄色固体(9.3g，产率53.4％)。
第三步：4-(1H-吲哚-6-基)吗啉(16D)
4-(1H-indol-6-yl)morpholine
将1-(6-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酮(16C)(8g，60.1mmol)和2,2'-二溴二***(9mL，72mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(即DIP乙酸乙酯)(29.7mL，180mmol)，90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(200mL)和饱和食盐水(200mL)，分液，水相用乙酸乙酯(200mL)洗涤，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到4-(1H-吲哚-6-基)吗啉(16D)，黄色固体(9.2g，产率76％)。
MS m/z:203.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.53(d,1H),7.09(dd,1H),6.98–6.80(m,2H),6.46(ddd,1H),4.00–3.83(m,4H),3.25–3.08(m,4H)。
第四步：4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)吗啉(16E)
4-(3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1H-indol-6-yl)morpholine
将4-(1H-吲哚-6-基)吗啉(16D)(4.5g，22.3mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下，冷却至0℃，滴加甲基溴化镁(7.5mL，22.3mmol)，继续搅拌0.5小时，加入三氯嘧啶(2.05g，22.3mmol)，室温反应1小时，升温至60℃反应1小时。将反应液冷却至室温，滴加乙酸(6.34mL)搅拌10分钟，加入水(100mL)，60℃搅拌30分钟，分液，有机相用加入正庚烷(100mL)，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～50:1)，得到化合物4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)吗啉(16E)，黄绿色固体(3g，产率39％)。
MS m/z:349.0[M+1]+。
第五步：4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)吗啉(16F)
4-(3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indol-6-yl)morpholine
将4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)吗啉(16E)(3g，8.6mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(460mg，11.5mmol)，反应30分钟，加入碘甲烷(1.6mL，25.8mmol)，升至室温反应3小时。将反应液浓缩，残留物用水(50mL)和四氢呋喃(20mL)洗涤，过滤，滤饼干燥得4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)吗啉(16F)，淡黄色固体(1.9g，产率61.3％)。
MS m/z:363.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,1H),8.41(s,1H),8.29(s,1H),7.07(d,1H),6.82(s,1H),3.99–3.89(m,4H),3.85(s,3H),3.30–3.20(m,4H)。
第六步：5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(16G)
5-chloro-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-6-morpholino-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)吗啉(16F)(724g，2mmol)溶于2-戊醇(20mL)中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(372mg，2mmol)和对甲苯磺酸(456.5mg，2.4mmol)，加热至120℃，回流反应2天。将反应液冷却至室温，加入乙腈(50mL)，过滤，滤饼用水(50mL)洗涤，烘干得-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(16G)，灰色固体(800mg，产率80％)。
MS m/z:513.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(d,1H),8.39(s,1H),8.34(d,1H),8.14(s,1H),7.56(s,1H),6.97(d,1H),6.80(s,1H),6.75(d,1H),4.02(s,3H),3.93(s,4H),3.84(s,3H),3.23(s,4H)。
第七步：N1-(5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-氟-6-甲氧基苯-1,3-二胺(16H)
N1-(5-chloro-4-(1-methyl-6-morpholino-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-fluoro-6-methoxybenzene-1,3-diamine
将-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(16G)(600mg，1.17mmol)溶于乙醇(30mL)和水(10mL)中，加入铁粉(392mg，7.03mmol)和氯化铵(43.8mg，0.82mmol)，升温至90℃，回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇(50mL)洗涤，合并滤液，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～50:1)得N1-(5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-氟-6-甲氧基苯-1,3-二胺(16H)，棕色固体(150mg，产率26.6％)。
MS m/z:483.1[M+1]+。
第八步：N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物16)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-6-morpholino-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-fluoro-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N1-(5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-氟-6-甲氧基苯-1,3-二胺(16H)(150mg，0.31mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.06mL，0.37mmol)，冷却至0℃，滴加丙烯酰氯(0.03mL，0.37mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，升至室温反应1.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分液，浓缩制备得到N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物16)，淡黄色固体(20mg，产率12％)。
MS m/z:537.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.37(s,1H),8.35(s,1H),8.22(s,1H),7.50(d,1H),7.19(s,1H),6.99(s,1H),6.73(d,1H),6.40(dd,1H),6.26(dd,1H),5.75(d,1H),3.96(s,4H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.26(s,4H)。
实施例17
(R)-N-(5-((5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)四氢吡咯-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物17)
(R)-N-(5-((5-chloro-4-(4-fluoro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：(R)-5-氯-N-(4-(3-(二甲氨基)四氢吡咯-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(17B)
(R)-5-chloro-N-(4-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(4-fluoro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
向反应瓶中加入5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺 (中间体7)(1.1g，2.5mmol)、(R)-N,N-二甲基吡咯-3-胺(17A)(0.5g，2.8mmol)、二异丙基乙基胺(1.5g，11.5mmol)和N,N'-二甲基乙酰胺(10mL)，微波140℃反应1小时。将反应液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1)得到棕色油状物(R)-5-氯-N-(4-(3-(二甲氨基)四氢吡咯-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(17B)(0.5g，产率38％)。
MS m/z(ESI):526.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),8.48(d,2H),8.26(s,1H),7.85(d,1H),7.32(d,1H),7.17(m,1H),6.84(dd,1H),6.51(s,1H),3.94(s,3H),3.40(dd,1H),3.27–3.19(m,1H),3.17(d,1H),3.11(d,2H),2.23(s,6H),2.16–2.12(m,1H),1.80(m,1H)。
第二步：(R)-N1-(5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(3-(二甲氨基)四氢吡咯-1-基)-6-甲氧基苯-1,3-二胺(17C)
(R)-N1-(5-chloro-4-(4-fluoro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-6-methoxybenzene-1,3-diamine
向反应瓶中加入(R)-5-氯-N-(4-(3-(二甲氨基)四氢吡咯-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(17B)(0.5g，0.95mmol)、铁粉(0.32g，5.7mmol)、氯化铵(51mg，0.95mmol)和乙醇/水(27mL/9.5mL)，加热至回流反应2小时。将反应液过滤，滤饼用乙醇(10mL×3)洗涤，合并滤液，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/氨甲醇(v/v)＝80:1-30:1)得到黄棕色固体(R)-N1-(5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(3-(二甲氨基)四氢吡咯-1-基)-6-甲氧基苯-1,3-二胺(17C)(0.2g，产率42.6％)。
MS m/z(ESI):496.4[M+1]+。
第三步：(R)-N-(5-((5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)四氢吡咯-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物17)
(R)-N-(5-((5-chloro-4-(4-fluoro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-4-methoxyphenyl)acrylamide
向反应瓶中加入(R)-N1-(5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(3-(二甲氨基)四氢吡咯-1-基)-6-甲氧基苯-1,3-二胺(17C)(0.18g，0.36mmol)、二异丙基乙基胺(52mg，0.4mmol)和二氯甲烷(4.6mL),冰浴冷却，滴加丙烯酰氯(33mg,0.36mmol)的二氯甲烷(1mL)，冰浴反应2小时。向反应液中加入饱和食盐水溶液(10mL)，搅拌分液，水层用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1-25:1)得到淡黄色固体(R)-N-(5-((5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)四氢吡咯-1-基)-4- 甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物17)(50mg，产率25.5％)。
MS m/z(ESI):550.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),9.28(s,1H),8.42(s,1H),8.11(s,1H),7.87(s,1H),7.84(s,1H),7.31(d,1H),7.15(m,1H),6.83(dd,1H),6.53(s,2H),6.19(d,1H),5.68(d,1H),3.83(s,3H),3.23(m,5H),2.32(s,6H),2.11(s,1H),1.82(s,1H)。
实施例18
N-(5-((5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物18)
N-(5-((5-chloro-4-(4-fluoro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：N1-(5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(18B)
N1-(5-chloro-4-(4-fluoro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine
向反应瓶中加入5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中间体7)(1g，2.5mmol)、N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(0.28g，2.8mmol)、二异丙基乙基胺(1.3g，10.4mmol)和N,N'-二甲基乙酰胺(10mL)，微波140℃反应1小时。将反应液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到棕色油状物N1-(5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(18B)(0.55g，产率45.8％)。
MS m/z(ESI):514.3[M+1]+。
第二步：N4-(5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(18C)
N4-(5-chloro-4-(4-fluoro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine
向反应瓶中加入N1-(5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(18B)(0.52g，1mmol)、铁粉(0.34g，6.1mmol)、氯化铵(54mg，1mmol)和乙醇/水(28mL/10mL)，加热至回流反应2小时。将反应液过滤，滤饼用乙醇(10mL×3)洗涤，合并滤液，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/氨甲醇(v/v)＝100:1-50:1)得到黄色固体N4-(5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(18C)(350mg，产率71.5％)。
MS m/z(ESI):484.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),8.45(s,1H),7.97(s,1H),7.86(s,1H),7.42(s,1H),7.33(d,1H),7.17(m,1H),6.87(dd,1H),6.72(s,1H),4.50(s,2H),3.73(s,3H),2.84(t,2H),2.59(s,3H),2.32(t,2H),2.15(s,6H)。
第三步：N-(5-((5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物18)
N-(5-((5-chloro-4-(4-fluoro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
向反应瓶中加入N4-(5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(18C)(0.32g，0.66mmol)，二异丙基乙基胺(94mg，0.73mmol)和二氯甲烷(8.6mL)，冰浴冷却，滴加丙烯酰氯(60mg,0.66mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，滴加完毕，冰浴下反应2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(10mL)，搅拌，分液，水层用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1-30:1)得到淡黄色固体N-(5-((5-氯-4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物18)(140m g，产率39.4％)。
MS m/z(ESI):538.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),10.03(s,1H),8.81(s,1H),8.46(s,1H),8.22(s,1H),7.93(d,1H),7.31(d,1H),7.15(m,1H),6.98(s,1H),6.83(dd,1H),6.38(dd,1H),6.26(dd,1H),5.74(d,1H),3.82(s,3H),2.96–2.78(m,2H),2.68(s,3H),2.31(m,2H),2.20(s,6H)。
实施例19
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨 基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物19)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-((4-(7-fluoro-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(19B)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-N4-(4-(7-fluoro-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-5-methoxy-N1-methyl-2-nitrobenzene-1,4-diamine
向反应瓶中加入4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中间体8)(280mg，0.68mmol)、N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(69mg，0.68mmol)、二异丙基乙基胺(219mg，1.7mmol)和N,N'-二甲基乙酰胺(4.5mL)，微波140℃反应1.5小时。将反应液冷至室温，加水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-20:1)得到棕色固体N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(19B)(120mg，产率36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.33(d,1H),8.30(s,1H),8.18(t,1H)8.13(s,1H),7.20(d,1H),7.03(m,2H),6.84(s,1H),4.03(d,3H),3.95(s,3H),3.27(t,2H),2.86(s,3H),2.49(t,2H),2.16(s,6H)。
第二步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(19C)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-N4-(4-(7-fluoro-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-5-methoxy-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine
MS m/z(ESI):464.6[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(m,2H),8.25(d,1H),7.83(s,1H),7.41(s,1H), 7.13(d,1H),7.09-6.99(m,2H),6.76(s,1H),4.04(d,2H),3.73(s,3H),2.89(t,3H),2.63(s,3H),2.37(t,2H),2.18(s,6H)。
第三步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物19)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-((4-(7-fluoro-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
向反应瓶中加入N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(19C)(0.36g，0.78mmol)、二异丙基乙基胺(111mg，0.86mmol)和二氯甲烷(10mL)，冰浴冷却，滴加丙烯酰氯(70mg,0.78mmol)的二氯甲烷溶液(2mL),滴完冰浴反应2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(10mL)，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30:1-20:1)得到棕色油状物N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物19)(360mg，产率90％)。
MS m/z(ESI):518.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.07(s,1H),8.63(s,1H),8.35(d,1H),8.07(d,1H),7.96(s,1H),7.22(d,1H),7.14–6.96(m,3H),6.49(dd,1H),6.27(dd,1H),5.77(d,1H),4.08(m,3H),3.86(s,3H),2.94(br,2H),2.71(s,3H),2.40(br,2H),2.27(s,6H)。
实施例20
N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲氧基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物20)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((5-methoxy-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：N4-(2-二甲胺基乙基)-2-甲氧基-N1-(5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基)-N4-甲基-5-硝基-苯基-1,4-二胺(20B)
N4-(2-dimethylaminoethyl)-2-methoxy-N1-(5-methoxy-4-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl)-N4-methyl-5-nitro-benzene-1,4-diamine
称取N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)-5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺(中间体9)(0.41g,1mmol)，置于10mL微波反应管中，向反应管中依次加入N,N-二甲基乙酰胺(2mL)、N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(0.16mL,1.2mmol)和二异丙基乙基胺(0.2mL,1.2mmol)，升温至140℃微波下反应1小时。就反应液减压浓缩，残留物用柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到红色固体状的N4-(2-二甲胺基乙基)-2-甲氧基-N1-(5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-N4-甲基-5-硝基-苯基-1,4-二胺(20B)(0.22g,产率45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.82(s,1H),8.68-8.66(d,1H),8.54-8.53(d,1H),8.17(s,1H),7.41-7.34(m,2H),6.94-6.91(m,1H),6.75(s,1H),4.01(s,3H),4.00(s,3H),3.33-3.30(m,2H),2.88(s,3H),2.66-2.63(m,2H),2.37(s,6H)。
第二步：N1-(2-二甲胺基乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-N1-甲基-苯基-1,2,4-三胺(20C)
N1-(2-dimethylaminoethyl)-5-methoxy-N4-(5-methoxy-4-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl)-N1-methyl-benzene-1,2,4-triamine
称取N4-(2-二甲胺基乙基)-2-甲氧基-N1-(5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-N4-甲基-5-硝基-苯基-1,4-二胺(20B)(0.22g,0.45mmol)，置于100mL圆底烧瓶中，向反应瓶中依次加入乙醇(21mL)、水(7mL)、还原铁粉(0.15g,2.70mmol)和氯化铵(0.017g,0.32mmol)，升温回流反应6小时。将反应液过滤，滤饼依次用二氯甲烷(10mL×2)、甲醇(10mL×2)洗涤，合并滤液，浓缩，残留物用柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到灰色固体状的N1-(2-二甲胺基乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-N1-甲基-苯基-1,2,4-三胺(20C)(0.20g,产率98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82-8.80(m,2H),8.55-8.53(d,2H),8.11(s,1H),7.94(s,1H),7.37-7.36(m,2H),6.92-6.90(m,2H),6.71(s,1H),4.96(br,1H),3.95(s,3H),3.85(s,3H),3.02-3.00(m,2H),2.67(s,3H),2.50-2.46(m,2H),2.42(s,6H)。
第三步：N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲氧基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物20)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((5-methoxy-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
称取N1-(2-二甲胺基乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2- 基)-N1-甲基-苯基-1,2,4-三胺(20C)(0.2g,0.43mmol)，置于100mL圆底烧瓶中，依次加入四氢呋喃(15mL)和二异丙基乙基胺(0.09mL,0.56mmol)，冷却至0℃，滴加丙烯酰氯(0.04mL,0.52mmol)，升至室温反应1小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入二氯甲烷(50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色固体状的N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲氧基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物20)(0.08g,产率48％)。
MS m/z(ESI):517.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H),9.53(s,1H),8.82(s,1H),8.76-8.74(d,1H),8.53-8.51(d,1H),8.25(s,1H),7.36(s,1H),7.28-7.26(m,1H),6.91-6.89(m,1H),6.77(s,1H),6.38-6.36(m,2H),5.68-5.65(m,1H),3.98(s,3H),3.87(s,3H),2.82-2.80(m,2H),2.72(s,3H),2.34-2.30(m,8H)。
实施例21
N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-甲氧基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物21)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-((5-methoxy-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：N-(4-氟-3-硝基-苯基)-5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺(21B)
N-(4-fluoro-3-nitro-phenyl)-5-methoxy-4-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl-pyrimidin-2-amine
称取3-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(9c)(0.52g,2mmol)，置于50mL圆底烧瓶中，向反应瓶中依次加入2-戊醇(15mL)、4-氟-3-硝基苯胺(0.31g,2mmol)和对甲苯磺酸(0.46g,2.4mmol)，升温至120℃反应48小时。将反应液冷至室温，加入乙腈(20mL)和氨水(20mL)，过滤，滤饼用乙腈(10mL×2)、水(10mL×2)洗涤，收集滤饼，干燥得到黄色固体状的N-(4-氟-3-硝基-苯基)-5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺(21B)(0.68g,产率89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.88-8.75(m,4H),8.37(s,1H),8.03-8.01(m,1H),7.51-7.47(m,2H),7.18-7.16(m,1H),4.02(s,3H)。
第二步：N1-(2-二甲胺基乙基)-N4-(5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基-苯基-1,4-二胺(21C)
N1-(2-dimethylaminoethyl)-N4-(5-methoxy-4-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl)-N1-methyl-2-nitro-benzene-1,4-diamine
称取N-(4-氟-3-硝基-苯基)-5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺(21B)(0.38g,1mmol)，置于10mL微波反应管中，向反应管中依次加入N,N-二甲基乙酰胺(2mL)、N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(0.16mL,1.2mmol)和二异丙基乙基胺(0.2mL,1.2mmol)，升温至140℃微波下反应1小时。将反应液减压浓缩，残留物用柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到红色固体状的N1-(2-二甲胺基乙基)-N4-(5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基-苯基-1,4-二胺(21C)(0.46g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.64-8.62(m,1H),8.57-8.53(m,1H),8.30(s,1H),8.14(s,1H),7.51-7.49(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.24-7.22(d,1H),7.04(s,1H),6.97-6.93(m,1H),4.01(s,3H),3.33-3.30(m,2H),2.84-2.79(m,5H),2.55(s,6H)。
第三步：N1-(2-二甲胺基乙基)-N4-(5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-N1-甲基-苯基-1,2,4-三胺(21D)
N1-(2-dimethylaminoethyl)-N4-(5-methoxy-4-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl)-N1-methyl-benzene-1,2,4-triamine
称取N1-(2-二甲胺基乙基)-N4-(5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基-苯基-1,4-二胺(21C)(0.8g,1.73mmol)，置于100mL圆底烧瓶中，向反应瓶中依次加入乙醇(30mL)、水(10mL)、还原铁粉(0.58g,10.4mmol)和氯化铵(0.065g,1.21mmol)，升温回流反应6小时。将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL×2)洗涤，甲醇(10mL×2)洗涤，合并滤液，浓缩，残留物用柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得 到灰色固体状的N1-(2-二甲胺基乙基)-N4-(5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-N1-甲基-苯基-1,2,4-三胺(21D)(0.63g,产率84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.78-8.75(d,1H),8.55-8.53(d,1H),8.11(s,1H),7.79-7.77(d,2H),7.28(s,1H),7.20-7.17(m,3H),3.98(s,3H),3.18-3.15(m,2H),2.90-2.87(m,2H),2.64(s,6H)。
第四步：N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-甲氧基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物21)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-((5-methoxy-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
称取N1-(2-二甲胺基乙基)-N4-(5-甲氧基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-N1-甲基-苯基-1,2,4-三胺(21D)(0.63g,1.46mmol)，置于100mL圆底烧瓶中，向反应瓶中依次加入四氢呋喃(15mL)和二异丙基乙基胺(0.29mL,1.75mmol)，冷却反应液至0℃，滴加丙烯酰氯(0.14mL,1.75mmol)，滴加完毕后，升温反应1小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入二氯甲烷(50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色固体状的N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-甲氧基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物21)(0.15g,产率48％)。
MS m/z(ESI):487.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.77-8.73(m,1H),8.56-8.53(m,2H),8.21(s,1H),8.02(s,1H),7.78-7.76(d,1H),7.72-7.70(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.23-7.21(m,2H),7.01(s,1H),6.45-6.41(m,1H),5.73-5.70(m,1H),3.99(s,3H),2.82-2.80(m,2H),2.72(s,3H),2.34-2.30(m,8H)。
实施例22
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-氟-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基)丙烯酰胺(化合物22)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-3-fluoro-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-氟-2-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(22B)
N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-3-fluoro-2-methoxy-N4-methyl-N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-5-nitrobenzene-1,4-diamine
将N-(3,4-二氟-2-甲氧基-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体10)(1.4g,3.4mmol)、N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(0.69g,6.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.87g,6.8mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，140℃微波反应1.5小时。将反应液冷却至室温，向反应液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝50:1)得到标题化合物N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-氟-2-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(22B)，红色固体(0.25g，产率15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.42–8.38(m,2H),8.35(s,1H),7.54(d,1H),7.32(d,1H),7.30–7.22(m,2H),7.16(t,1H),4.02(s,3H),3.88(s,3H),3.20(t,2H),2.82(s,3H),2.65(s,2H),2.35(s,6H)。
MS m/z:494.3[M+1]+。
第二步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-氟-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(22C)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-fluoro-5-methoxy-N1-methyl-N4-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)benzene-1,2,4-triamine
将N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-氟-2-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(22B)(0.25g,5mmol)、铁粉(0.17g,30mmol)和氯化胺(0.27g,50mmol)加入到乙醇(5mL)和水(2mL)的混合溶液中，升温至90℃反应4小时。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-氟-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(22C)，红色固体(0.22g，产率96％)。
MS m/z:464.4[M+1]+。
第三步：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-氟-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基)丙烯酰胺(化合物22)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-3-fluoro-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-氟-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺(22C)(0.27g,0.55mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.42g,2.19mmol)和丙烯酸(0.078g,1.09mmol)加入到吡啶(5mL)中，室温度下反应2个小时。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)得到标题化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-氟-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基)丙烯酰胺(化合物22)，黄色固体(40mg,产率14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.04(s,1H),8.68(s,1H),8.37(d,1H),8.24(d,1H),8.20(s,1H),7.53(d,1H),7.29(d,1H),7.25(m,1H),7.14(m,1H),6.41–6.25(m,2H),5.83(m,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.06(s,2H),2.81(s,3H),2.28(s,2H),2.22(s,6H)。
MS m/z:518.4[M+1]+。
实施例23
N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物23)
N-(4-(difluoromethoxy)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(23B)
2-(difluoromethoxy)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-N4-methyl-N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-5-nitrobenzene-1,4-diamine
向反应瓶中加入5-(二氟甲氧基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(中间体1)(120mg，0.39mmol)、3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(中间体2)(115mg，0.47mmol)、对甲苯磺酸(94mg，0.86mmol)和2-戊醇(2mL)，加热至110℃反应3小时。将反应液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/氨甲醇(v/v)＝50:1)得到棕色油状物2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(23B)(150mg，产率75％)。
MS m/z(ESI):512.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,2H),8.37–8.29(m,3H),7.50(dd,1H),7.39(t,1H),7.30–7.22(m,2H),7.20(s,1H),7.17–7.07(m,1H),3.88(s,3H),3.41(t,2H),2.98(s,2H),2.83(s,3H),2.56(s,6H)。
第二步：5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(23C)
5-(difluoromethoxy)-N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-N1-methyl-N4-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)benzene-1,2,4-triamine
向反应瓶中加入2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(23B)(150mg，0.29mmol)、铁粉(99mg，1.76mmol)、氯化铵(11mg，0.2mmol)和乙醇/水(5mL/1.5mL)，加热至回流反应2小时。将反应液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/氨甲醇(v/v)＝50:1)得到棕色固体状的5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(23C)(100mg，产率72％)。
MS m/z(ESI):482.4[M+1]+。
第三步：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物23)
N-(4-(difluoromethoxy)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
向反应瓶中加入5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(23C)(110mg，0.23mmol)、二异丙基乙基胺(39mg， 0.3mmol)和二氯甲烷(3mL)，冰浴冷却，滴加丙烯酰氯(23mg,0.25mmol),滴完后冰浴反应1小时。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)和饱和食盐水(20mL)，分液，水层用二氯甲烷(10mL×4)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30:1)得到淡黄色油状物N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物23)(45m g，产率37％)。
MS m/z(ESI):536.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.94(s,1H),8.50(s,1H),8.35–8.28(m,2H),8.24(d,1H),7.51(d,1H),7.28–7.15(m,3H),7.10(d,1H),7.07(t,1H),6.55–6.38(m,1H),6.27(d,1H),5.80(d,1H),3.89(s,3H),2.90(s,2H),2.71(s,3H),2.40(m,2H),2.26(s,6H)。
实施例24
N-(3-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-吗啉苯)丙烯酰胺(化合物24)
N-(3-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-morpholinophenyl)acrylamide
第一步：4-(3-碘-5-硝基苯基)吗啉(24B)
4-(3-iodo-5-nitrophenyl)morpholine
将1-氟-3-碘-5-硝基苯(24A)(5.0g，18.7mmol)和吗啉(3.4g,39.3mmol)溶于二甲基亚砜(15mL)中，90℃下反应17小时结束反应，加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，30mL水洗涤，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色固体4-(3-碘-5-硝基苯基)吗啉(24B)(6.0g，产率96.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99–7.95(m,1H),7.64(t,1H),7.45(dd,1H),3.86(dd,4H),3.24(dd,4H)。
LC-MS(m/z):335.1[M+1]+。
第二步：3-吗啉基-5-硝基苯胺(24C)
3-morpholino-5-nitroaniline
将4-(3-碘-5-硝基苯基)吗啉(24B)(1.0g，3.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氨水(51mg，30mmol)，铜粉(190mg，3.0mmol)，100℃密闭体系反应过夜。反应结束，加入60mL水，二氯甲烷萃取(60mL×2)，水(60mL)洗涤，饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:10～1:1)，得到红色固体3-吗啉基-5-硝基苯胺(24C)(0.35g，产率52.23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(t,1H),7.01(t,1H),6.42(t,1H),3.87–3.83(m,4H),3.22–3.16(m,4H)。
第三步：4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-吗啉基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(24D)
4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-N-(3-morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(中间体2)(0.4g，1.6mmol)，3-吗啉代-5-硝基苯胺(0.37g，1.6mmol),对甲苯磺酸(0.31g，1.6mmol)加入到40mL的2-戊醇中，120℃反应过夜。反应结束，将反应液冷却，析出固体，过滤，干燥滤饼，得到黄色固体4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-吗啉基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(24D)(0.3g，产率53.5％)。
LC-MS(m/z):431.1[M+1]+。
第四步：N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-吗啉苯-1,3-二胺(24E)
N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-5-morpholinobenzene-1,3-diamine
将4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-吗啉-5-硝基苯)嘧啶-2-胺(24D)(0.4g，0.93mmol)溶于乙醇(20ml)和水(10ml)的混合溶剂中，加入铁粉(311mg，5.6mmol)和氯化铵(497.5mg，9.3mmol)。90℃反应2小时。向反应液中加入水(30ml)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-吗啉苯-1,3-二胺(24E)，褐色固体(250mg，产率68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,1H),8.28(d,1H),7.82(s,1H),7.44–7.35(m,2H),7.35–7.27(m,2H),7.02(d,1H),6.77(m,1H),6.71(m,1H),5.99(m,1H),3.87(s,3H),3.83–3.79(m,4H),3.17–3.12(m,4H)。
MS m/z(ESI):401.1[M+1]+。
第五步：N-(3-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-吗啉苯)丙烯酰胺(化合物24)
N-(3-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-morpholinophenyl)acrylamide
将N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-吗啉苯-1,3-二胺(24E)(250mg，0.625mmol)溶于5mL吡啶中，加入丙烯酸(90mg，1.25mmol)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.5mmol，478mg)，室温反应2小时。加入60mL二氯甲烷，依次用水(60mL×2)、饱和碳酸氢钠(60mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1-100/3)，得到淡红色固体状的N-(3-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-吗啉苯)丙烯酰胺(化合物24)(150mg，产率52.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,1H),8.27(d,1H),7.96(s,1H),7.62(s,1H),7.50(d,2H),7.37(d,1H),7.31(m,1H),7.23(d,1H),7.17(s,1H),7.03(d,1H),6.87(s,1H),6.41(d,1H),6.23(dd,1H),5.73(d,1H),3.85(s,3H),3.83–3.76(m,4H),3.20–3.12(m,4H)。
MS m/z(ESI):455.2[M+1]+。
实施例25
N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基苯基)丙烯酰胺(化合物25)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-ethylphenyl)acrylamide
第一步：2-乙基-4-氟-5-硝基苯胺(25B)
2-ethyl-4-fluoro-5-nitroaniline
反应瓶中加入浓硫酸25mL，0℃下滴加入2-乙基-4-氟苯胺(25A)(3.88g，27.9mmol)，加入硝酸钾((2.82g，27.9mmol)，0℃反应1小时。向饱和碳酸氢钠溶液(300ml)中加入冰块(100mL)，将反应体系缓慢倒入上述溶液中，加入碳酸氢钠固体至不再有气泡产生。分液，水相用乙酸乙酯(150mL×4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～2:1)得到标题化合物橙色固体2-乙基-4-氟-5-硝基苯胺(25B)(3.33g，产率55％)。
MS m/z:185.1[M+1]+。
第二步：5-氯-N-(2-乙基-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(25C)
5-chloro-N-(2-ethyl-4-fluoro-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将2-乙基-4-氟-5-硝基苯胺(25B)(1.31g,7.1mmol)和3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(4c)(1.97g,7.1mmol)溶于1,4-二氧六环(70mL)中，加入4.5-双二苯基膦-9.9-二甲基氧杂蒽(0.46g,0.79mmol)、碳酸铯(4.85g,14.9mmol)和醋酸钯(0.10g,0.47mmol)，液氮冷却，氮气置换0.5小时，升至室温后120℃反应过夜。冷却至室温，抽滤掉固体，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～3:1)，得到标题化合物黄绿色固体5-氯-N-(2-乙基-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(25C)(0.59g，产率20％)。
MS m/z:426.1[M+1]+。
第三步：N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-乙基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(25D)
N1-(5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-ethyl-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine
微波反应管中加入5-氯-N-(2-乙基-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(25C)(0.56g,1.32mmol)，加入N,N-二甲基乙酰胺(8mL)溶解，加入二异丙基乙基胺(0.26mL,1.59mmol)，N,N,N’-三甲基乙二胺(18A)(0.21mL,1.59mmol)，140℃微波反应1小时。将反应体系冷却至室温后浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝4:1～2:1～二氯甲烷:甲醇(v/v)＝15:1～5:1)，得到标题化合物橙色固体N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-乙基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(25D)(0.49g，产率73％)。
MS m/z＝509.2[M+1]+。
第四步：N4-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-乙基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(25E)
N4-(5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-ethyl-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine
将N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-乙基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(25D)(0.46g,0.91mmol)、铁粉(0.30g,5.43mmol)和氯化铵(0.04g,0.75mmol)加入无水乙醇(12mL)和水(4mL)的混合溶剂中，升温至90℃反应过夜，补加铁粉(0.15g,2.72mmol)和氯化铵(0.02g,0.37mmol)，90℃下继续反应2小时。冷却至室温，抽滤掉固体，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1～乙酸乙酯～乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝10:1～3:1)，得到标题化合物橙色固体N4-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-乙基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(25E)(0.43g，产率92％)。
MS m/z:479.2[M+1]+。
第五步：N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基苯基)丙烯酰胺(化合物25)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-ethylphenyl)acrylamide
将二异丙基乙基胺(1.7mL)加入新蒸的四氢呋喃(8.3mL)中，得到溶液1；将丙烯酰氯(0.75mL)加入新蒸的四氢呋喃(9.25mL)中，得到溶液2。将N4-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-乙基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(25E)(0.40g,0.84mmol)溶于新蒸的四氢呋喃(10mL)中，0℃下滴加溶液1(1mL)及溶液2(1mL)，室温下反应1.5小时。向反应液中加入水(80mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(70mL×5)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1～乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝10:1～1:1)，得到标题化合物白色固体N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡啶-2-基)N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基苯基)丙烯酰胺(化合物25)(0.07g，产率16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.88(s,1H),8.53(s,2H),7.46-7.44(m,1H),7.23(s,1H),7.18-7.15(m,1H),6.89-6.86(m,1H),6.43-6.36(m,1H),6.21-6.16(m,1H),5.74-5.72(m,1H),5.33-5.31(m,1H),3.87(s,3H),3.17-3.16(m,2H),2.75(s,3H),2.58-2.52(m,2H),2.37-2.34(m,2H),2.21(s,6H),1.09-1.05(t,3H)。
MS m/z:533.2[M+1]+。
实施例26
4-(3-(2-((5-丙烯酰胺-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪 -1-甲酸叔丁基酯(化合物26)
tert-butyl 4-(3-(2-((5-acrylamido-2-methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indol-6-yl)piperazine-1-carboxylate
第一步：6-溴-1-(三异丙基硅基)-1氢-吲哚(26B)
6-bromo-1-(triisopropylsilyl)-1H-indole
将四氢呋喃(250mL)加入2L的圆底烧瓶中，0℃下，向反应瓶中加入氢化钠(24.5g,0.612mol,w/w＝60％)，滴加6-溴吲哚(100.0g,0.510mol)的四氢呋喃(500mL)溶液。滴加完毕，0℃下搅拌30分钟，滴加三异丙基氯硅烷(100g,0.518mol)的四氢呋喃(250mL)溶液。滴加完毕，反应继续在0℃下搅拌30分钟。减压除去反应溶剂，残余物倒入乙酸乙酯(3000mL)中，有机相依次用水(1000mL)、饱和食盐水洗(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)得到白色固体状的6-溴-1-(三异丙基硅基)-1氢-吲哚(26B)(160g,产率93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.49-7.47(d,1H),7.20-7.18(m,2H),6.59-6.58(d,1H),1.71-1.64(m,3H),1.16-1.14(m,18H)。
第二步：4-(1氢-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(26C)
tert-butyl 4-(1H-indol-6-yl)piperazine-1-carboxylate
6-溴-1-(三异丙基硅基)-1氢-吲哚(26B)(1.2g，3.6mmol)加入100mL圆底烧瓶中， 向反应瓶中依次加入邻二甲苯(40mL)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1.0g，5.4mmol)、叔丁醇钠(0.51g，5.4mmol)、三叔丁基磷(0.11g，0.54mmol)和醋酸钯(0.04g，0.18mmol)，氮气球置换多次，室温下搅拌30分钟，升温至120℃下反应继续2小时。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤，滤液用饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品。将该粗产品溶于100mL四氢呋喃中，向其中加入四丁基氟化氨(1.9g,7.2mmol)，室温下反应1小时。减压除去反应溶剂，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到白色固体状的4-(1氢-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(26C)(0.65g,产率：60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(br,1H),7.55-7.53(d,1H),6.96(s,1H),6.95-6.89(m,2H),6.47(s,1H),3.65(s,4H),3.13(s,4H),1.50(s,9H)。
第三步：4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1氢-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(26D)tert-butyl 4-(3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1H-indol-6-yl)piperazine-1-carboxylate
4-(1氢-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(26C)(0.3g，1mmol)加入50mL圆底烧瓶中，向反应瓶中加入四氢呋喃(5mL)。0℃下，滴加甲基溴化镁的***溶液(0.5mL,1.5mmol,3mol/L)，滴加完毕后，反应升至室温搅拌1小时。0℃下，向反应瓶中加入2,4,5-三氯嘧啶(0.2g,1.1mmol)。升温至回流反应2小时。将反应液冷至室温，加入水(20mL)淬灭反应，残余物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)分离得到黄色固体状的4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1氢-吲哚-6-基)哌啶-1-碳酸叔丁基酯(26D)(0.1g,产率20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.58-8.57(d,1H),8.56-8.41(m,2H),7.08-7.06(d,1H),6.96(s,1H),3.67-3.65(m,4H),3.17(s,4H),1.51(s,9H)。
MS m/z:448.0[M+1]+。
第四步：4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1氢-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(26E)
tert-butyl 4-(3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indol-6-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1氢-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(26D)(1.1g，2.4mmol)加入100mL圆底烧瓶中，向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。0℃下，向反应瓶中加入氢化钠(0.14g,5.9mol,60％)，继续在0℃下反应30分钟。向反应液中加入碘甲烷(1.0g,7.1mmol)，反应升至室温下搅拌2小时。将反应液倒入水中(100mL)，析出大量固体，过滤沉淀并依次用石油醚(20mL×2)、水(20mL×2)洗涤，自然晾干，得到黄色固体状的4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1氢-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(26E)(1.1g,产率99％)。
第五步：4-(3-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1氢-吲哚-6-基) 哌啶-1-甲酸叔丁基酯(26F)
tert-butyl 4-(3-(5-chloro-2-((2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indol-6-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1氢-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(26E)(0.46g，1.0mmol)加入100mL圆底烧瓶中，向反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(20mL)、2-氨基-4-硝基苯甲醚(0.2g，1.2mmol)和叔丁醇钠(0.24g，2.5mmol)。用氮气置换反应体系10分钟，加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.063g，0.11mmol)和醋酸钯(0.022g，0.1mmol)，反应体系再次氮气置换。升温至回流反应搅拌6小时。待反应冷至室温后，向反应体系中加入水(20mL)淬灭反应，残余物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到黄色固体状的4-(3-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1氢-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(26F)(0.25g,产率42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),8.43-8.39(m,2H),8.17(s,1H),7.92-7.90(d,1H),7.77(s,1H),7.02-6.94(m,3H),4.05(s,3H),3.86(s,3H),3.68(s,4H),3.21(s,4H),1.50(s,9H)。
第六步：4-(3-(2-((5-胺基-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基-1氢-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(26G)
tert-butyl 4-(3-(2-((5-amino-2-methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indol-6-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(3-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1氢-吲哚-6-基)哌啶-1-碳酸叔丁基酯(26F)(0.12g,0.2mmol)加入100mL圆底烧瓶中，依次加入乙醇(15mL)、水(5mL)、还原铁粉(0.067g,1.2mmol)和氯化铵(0.007g,0.14mmol)，升温至回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL×2)、甲醇(10mL×2)洗涤。将滤液浓缩，柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到黄色固体状的4-(3-(2-((5-胺基-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基-1氢-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(26G)(0.06g,产率55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56-8.54(d,1H),8.31(s,1H),8.14-8.11(m,1H),7.74(s,1H),7.04-7.02(d,1H),6.79(s,1H),6.75-6.72(d,1H),6.32-6.29(m,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.65-3.63(m,4H),3.19-3.16(m,4H),1.50(s,9H)。
第七步：4-(3-(2-((5-丙烯酰胺-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(化合物26)
tert-butyl 4-(3-(2-((5-acrylamido-2-methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indol-6-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(3-(2-((5-胺基-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基-1氢-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(26G)(0.65g,1.2mmol)加入50mL圆底烧瓶中。依次向反应瓶中加入吡啶(10mL)、丙烯酸(0.17g,2.4mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.88g,4.8mmol)。室温下反应搅拌6小时。减压除去反应溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，残余物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(乙酸乙酯)分离得到黄色固体状的4-(3-(2-((5-丙烯酰胺-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(化合物26)(0.50g,产率70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51-8.49(m,2H),8.31(s,1H),8.35(s,1H),8.17(s,1H),7.79-7.77(m,2H),7.15(s,1H),7.02-7.00(m,1H),6.90-6.88(d,1H),6.39-6.35(d,1H),6.08-6.06(m,1H),5.69-5.66(m,1H),3.93(s,3H),3.86(s,3H),3.69(s,4H),3.22(s,4H),1.50(s,9H)。
MS m/z:618.1[M+1]+。
实施例27
N-(3-((5-氯-4-(1-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物27)
N-(3-((5-chloro-4-(1-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：N-(3-((5-氯-4-(1-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物27)
N-(3-((5-chloro-4-(1-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将4-[3-[5-氯-2-[2-甲氧基-5-(丙烯酰胺基)苯胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物26)(0.40g,0.65mmol)加入50mL圆底烧瓶中。0℃下，依次加入二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(5mL)，升至室温下反应搅拌2小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，分层，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的粗产物。0℃下，将二氯甲烷(10mL)、乙酸(2mL)、甲醛水溶液(1mL)依次加入加入粗产物中，搅拌30分钟。向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.29g,1.3mmol)，反应升至室温搅拌3小时。向反应瓶中滴加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)分离得到黄色固体状的N-(3-((5-氯-4-(1-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物27)(0.20g,56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54-8.53(m,1H),8.49-8.47(d,1H),8.35(s,1H),8.13(s,1H),7.83-7.82(m,1H),7.77(s,1H),7.12(s,1H),6.97-6.83(m,3H),6.38-6.34(d,1H),6.06-6.03(m,1H),5.71-5.68(d,1H),3.93(s,3H),3.86(s,3H),3.37(s,4H),2.79(s,4H),2.50(s,3H)。
MS m/z:532.1[M]。
实施例28
N-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物28)
N-(2-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：(1-((5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(28A)
tert-butyl(1-((5-methoxy-4-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-nitrophenoxy)methyl)cyclopropyl)carbamate
将5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体3)(1g，2.54mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入氢化钠(203mg，5.08mmol)，搅拌30分钟，滴加(1-羟甲基环丙基)-叔丁氧羰基氨基(951mg，5.08mmol)，室温反应8小时。反应结束，加入150mL水和150mL乙酸乙酯，分液。水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体化合物(1-((5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(28A)(1g，产率71.4％)。
MS m/z:561.1[M+1]+。
第二步：(1-((2-氨基-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(28B)
tert-butyl(1-((2-amino-5-methoxy-4-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenoxy)methyl)cyclopropyl)carbamate
将(1-((5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(28A)(1.1g，2.1mmol)溶于20mL乙醇中，依次加入7mL水、铁粉(356mg，6.4mmol)和氯化铵(78.6mg，1.5mmol)，升温至90℃回流反应6小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体化合物(1-((2-氨基-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(28B)(750mg，产率68.2％)。
MS m/z:531.1[M+1]+。
第三步：(1-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(28C)
tert-butyl(1-((2-acrylamido-5-methoxy-4-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenoxy)methyl)cyclopropyl)carbamate
将(1-((2-氨基-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(28B)(750mg，1.4mmol)溶于20mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g，6.3mmol)和丙烯酸(0.15mL，2.1mmol)，室温反应4小时。旋干除去吡啶，加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液。有机相用4mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得白色固体(1-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(28C)(730mg，产率89.4％)。
MS m/z:585.2[M+1]+。
第四步：N-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物28)
N-(2-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
将(1-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(28C)(730mg，1.25mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，室温反应2小时。反应结束，旋干除去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液pH至8。加入100mL二氯甲烷，分液，有机相用无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得白色固体化合物N-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物28)(130mg，21.5％)。
MS m/z:485.1[M+1]+。
实施例29
N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-吗啉乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物29)
N-(4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(2-morpholinoethoxy)phenyl)acrylamide
第一步：N-(2-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(29A)
N-(2-methoxy-4-(2-morpholinoethoxy)-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体3)(1.2g，3.05mmol)溶于30mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠(244.2mg，6.1mmol)，搅拌30分钟，滴加2-吗啉乙醇(800.8mg，6.1mmol)，室温反应6小时。反应结束，加入150mL水和150mL乙酸乙酯，分液。水相用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体化合物N-(2-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(29A)(1g，产率66.7％)。
第二步：6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-吗啉乙氧基)苯-1,3-二胺(29B)
6-methoxy-N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(2-morpholinoethoxy)benzene-1,3-diamine
将N-(2-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(29A)(1g，2mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、铁粉(672mg，12mmol)和氯化铵(74.2mg，1.4mmol)，升温至90℃回流反应8小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩。用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体化合物6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-吗啉乙氧基)苯-1,3-二胺(29B)(600mg，产率63.3％)。
第三步：N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-吗啉乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物29)
N-(4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(2-morpholinoethoxy)phenyl)acrylamide
将6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-吗啉乙氧基)苯-1,3-二胺 (29B)(600mg，1.26mmol)溶于10mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(722mg，3.78mmol)、丙烯酸(0.13mL，1.89mmol)，室温反应4小时。旋干除去吡啶，加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液。有机相用4mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得白色固体化合物N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-吗啉乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物29)(65mg，产率7.8％)。
MS m/z:529.1[M+1]+。
实施例30
N-(5-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物30)
N-(5-((4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-1H-吲哚(30A)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-(difluoromethyl)-1H-indole
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(2b)(1g，4.35mmol)溶于15mL乙腈中，加入氢氧化钾(4.88g，87mmol)和10mL水，降温至0℃，滴加溴氟甲基膦酸二乙酯(2.32g，8.7mmol)，升至室温继续反应2小时。将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体化合物3-(2-氯嘧啶-4- 基)-1-(二氟甲基)-1H-吲哚(30A)(1.2g，粗品)。
MS m/z＝280.0[M+1]+。
第二步：4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(30B)
4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-1H-吲哚(30A)(0.1g，0.36mmol)溶于2-戊醇(10mL)中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(67mg，0.36mmol)和对甲苯磺酸(83mg，0.43mmol)，加热至120℃回流反应1天。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用水(50mL)洗涤，烘干得黄色固体4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(30B)(0.1g，产率66.7％)。
MS m/z＝430.0[M+1]+。
第三步：N1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(30C)
N1-(4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine
将4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(30B)(0.6g，1.4mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(220mg，1.7mmol)和N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(172mg，1.7mmol)，微波140℃反应1小时。反应结束，加入150mL水和150mL乙酸乙酯，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色油状化合物N1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(30C)(0.7g，产率97.9％)。
MS m/z＝512.1[M+1]+。
第四步：N4-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(30D)
N4-(4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine
将N1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(30C)(0.9g，1.76mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、铁粉(295mg，5.28mmol)和氯化铵(66mg，1.23mmol)，升温至90℃回流反应4小时，浓缩。用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体化合物N4-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(30D)(350mg，产率41.3％)。
MS m/z＝482.1[M+1]+。
第五步：N-(5-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物30)
N-(5-((4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N4-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(30D)(350mg，0.73mmol)溶于10mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(416mg，2.18mmol)和丙烯酸(0.075mL，1.09mmol)，室温反应4小时。旋干吡啶，加入150mL水和150mL二氯甲烷，分液。有机相用4mol/L氢氧化钠水溶液100mL洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得白色固体N-(5-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物30)(170mg，产率43.6％)。
MS m/z:536.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),9.43(s,1H),8.46(d,1H),8.04(dd,1H),7.79(dd,2H),7.38–7.32(m,2H),6.75(s,1H),6.40(d,1H),5.77(d,1H),3.90(s,3H),2.74(s,3H),1.55(s,6H)。
实施例31
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物31)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-((4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲哚(31A)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-isopropyl-1H-indole
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(2b)(2g，8.7mmol)溶于30mL四氢呋喃中，0℃加入氢化钠(836mg，10.4mmol)，反应30分钟，加入碘代异丙烷(5.24mL，26.3mmol)，升至室温反应32小时。反应结束，加入150mL二氯甲烷和100mL水，分液。水相用100mL二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。用硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:0～2:1)得到棕色固体化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲哚(31A)(0.75g，产率32.6％)。
MS m/z＝272.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44–8.39(m,1H),8.36(d,1H),8.02(s,1H),7.38(dd,1H),7.27(dt,2H),7.22(d,1H),4.64(dt,1H),1.59–1.45(m,6H)。
第二步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(31B)
N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲哚(31A)(0.75g，2.77mmol)溶于2-戊醇(40mL)中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(515mg，2.77mmol)和对甲苯磺酸(632mg，3.33mmol)，加热至120℃回流反应3天。将反应液冷却至室温，析出固体，滤饼依次用20mL乙腈和100mL水洗涤。将滤饼烘干得黄色固体N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(31B)(0.6g，产率51.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,1H),8.51(s,1H),8.46–8.26(m,3H),7.63(d,1H),7.39(dd,2H),7.25(t,1H),7.14(t,1H),4.98–4.78(m,1H),4.02(s,3H),1.54(d,6H)。
第三步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(31C)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-N4-(4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-5-methoxy-N1-methyl-2-nitrobenzene-1,4-diamine
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(31B)(0.6g，1.4mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(221mg，1.71mmol)和N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(175mg，1.71mmol)，微波140℃反应1小时。反应结束，浓缩。用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～30:1)得到红色固体化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(31C)(0.6g，产率85.2％)。
MS m/z:504.3[M+1]+。
第四步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(31D)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-N4-(4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-5-methoxy-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(31C)(0.6g，1.2mmol)溶于15mL乙醇中，依次加入5mL水、铁粉(201mg，3.6mmol)和氯化铵(45mg，0.84mmol)，升温至90℃回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩。用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～30:1)，得到棕色固体化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(31D)(550mg，产率96.8％)。
MS m/z:474.3[M+1]+。
第五步：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物31)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-((4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(31D)(550mg，1.16mmol)溶于10mL吡啶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(997mg，5.22mmol)、丙烯酸(0.12mL，1.74mmol)，室温反应4小时。旋干吡啶，加入氢氧化钠水溶液(100mL，4mol/L)和100mL乙酸乙酯，分液。有机相用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得白色固体化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物31)(400mg，产率65.5％)。
MS m/z:528.2[M+1]+。
实施例32
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物32)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-((4-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吲哚(32A)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-ethyl-1H-indole
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(2b)(2g，8.7mmol)溶于30mL四氢呋喃中，降温至0℃，加入氢化钠(0.836g，10.4mmol)，0℃反应30分钟。加入碘乙烷(4.1g，26.3mmol)，升至室温继续反应4小时，反应结束，旋干溶剂。固体用100mL水和20mL四氢呋喃洗涤。将固体烘干得到黄色固体化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吲哚(32A)(2.1g，产率95.5％)。
MS m/z:258.0[M+1]+。
第二步：4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(32B)
4-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吲哚(32A)(0.257g，1mmol)溶于2-戊醇(10mL)中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(186mg，1mmol)和对甲苯磺酸(228mg，1.2mmol)，加热至120℃回流反应1天。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用50mL水洗涤，烘干得黄色固体4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(32B)(0.3g，产率73.7％)。
MS m/z:408.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,1H),8.48–8.35(m,3H),8.27(s,1H),7.59(d,1H),7.39–7.33(m,2H),7.26(t,1H),7.15(t,1H),4.30(q,2H),4.03(s,3H),1.46(t,3H)。
第三步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(32C)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-N4-(4-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-5-methoxy- N1-methyl-2-nitrobenzene-1,4-diamine
将4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(32B)(1g，2.46mmol)溶于12mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(387.8mg，3mmol)，和N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(300mg，3mmol)，微波140℃反应1小时。反应结束，加入150mL水和150mL二氯甲烷，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到红色固体化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(32C)(1g，产率83.3％)。
MS m/z:490.1[M+1]+。
第四步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(32D)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-N4-(4-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-5-methoxy-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(32C)(1g，2mmol)溶于15mL乙醇中，依次加入5mL水、铁粉(335mg，6mmol)和氯化铵(75mg，1.4mmol)，升温至90℃回流反应6小时。将反应液浓缩，用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(32D)(800mg，产率87.1％)。
MS m/z:460.1[M+1]+。
第五步：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物32)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-((4-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(32D)(800mg，1.74mmol)溶于15mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(999mg，5.2mmol)和丙烯酸(0.18mL，2.61mmol)，室温反应4小时。旋干吡啶，加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液。有机相用氢氧化钠水溶液(100mL，4mol/L)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得白色固体化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物32)(110mg，产率12.3％)。
MS m/z:514.2[M+1]+。
实施例33
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物33)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-((4-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第二步：1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(33A)
1-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indole
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(2b)(1g，4.35mmol)溶于25mL四氢呋喃中，降温至0℃，加入氢化钠(125.3mg，5.22mmol)，0℃反应30分钟。加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(2.5g，8.7mmol)，升至室温继续反应1天。反应结束，旋干溶剂，固体用100mL水洗涤，将固体烘干得到黄色固体化合物1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(33A)(1.3g，产率77.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,1H),8.76–8.72(m,1H),8.38(s,1H),7.81(d,1H),7.79–7.74(m,1H),7.70–7.65(m,2H),4.65(t,2H),4.32(t,2H),1.20–1.17(m,9H),0.23–0.21(m,6H)。
第二步：2-(3-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙醇 (33B)
2-(3-(2-((4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-1-yl)ethanol
将1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(33A)(1.3g，3.36mmol)溶于2-戊醇(50mL)中，依次加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(625mg，3.36mmol)和对甲苯磺酸(774mg，4.03mmol)，加热至120℃回流反应2天。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用100mL水洗涤，烘干得黄色固体2-(3-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙醇(33B)(1.1g，产率78.6％)。
MS m/z:424.0[M+1]+。
第三步：2-(3-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙醇(33C)
2-(3-(2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-1-yl)ethanol
将2-(3-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙醇(33B)(1g，2.4mmol)溶于10mLN,N-二甲基乙酰胺中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(366mg，2.8mmol)和N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(290mg，2.8mmol)，微波140℃反应1小时。反应结束，加入150mL水和150mL乙酸乙酯，分液。有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到红色油状化合物2-(3-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙醇(33C)(1g，产率83.3％)。
第四步：N1-(4-(1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(33D)
N1-(4-(1-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine
将2-(3-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙醇(33C)(1g，1.98mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(600mg，5.94mmol)，滴加叔丁基二甲基氯硅烷(448mg，2.97mmol)，室温反应4小时。反应结束，加入10mL水，搅拌30分钟。向反应液中加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液。水相用100mL二氯甲烷萃取，150mL饱和氯化钠洗涤。浓缩得红色油状N1-(4-(1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(33D)(1g，产率83.3％)。
MS m/z:620.0[M+1]+。
第五步：N4-(4-(1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2- 基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(33E)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-N4-(4-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-5-methoxy-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine
将N1-(4-(1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(33D)(1g，1.6mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、铁粉(270mg，4.8mmol)和氯化铵(60mg，1.1mmol)，升温至90℃回流反应6小时。将反应液浓缩，用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体化合物N4-(4-(1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(33E)(1.1g，粗品)。
第六步：N-(5-((4-(1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(33F)
N-(5-((4-(1-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N4-(4-(1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(33E)(943mg，1.6mmol)溶于15mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(917mg，4.8mmol)、丙烯酸(0.17mL，2.4mmol)，室温反应4小时。将反应液旋干除去吡啶，加入150mL水和150mL乙酸乙酯，分液。有机相用氢氧化钠水溶液(100mL，4mol/L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得棕色固体化合物N-(5-((4-(1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(33F)(360mg，产率35％)。
MS m/z:644.2[M+1]+。
第七步：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物33)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-((4-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N-(5-((4-(1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(33F)(0.36g，0.52mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入四丁基氟化铵(293mg，1.12mmol)，室温反应6小时。反应结束，加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液。水相用100mL二氯甲烷萃取，合 并有机相，有机相用150mL饱和氯化钠洗涤。将有机相浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得棕色固体化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物33)(0.25g，产率84.6％)。
MS m/z:530.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),9.08(s,1H),8.38(d,1H),8.08–8.00(m,1H),7.72(s,1H),7.46–7.40(m,1H),7.27(d,1H),7.23(t,1H),6.75(s,1H),6.38(d,1H),5.76(d,1H),4.45(t,2H),4.06(t,2H),3.89(s,3H),3.06(d,2H),2.70(s,3H),2.43(s,2H),1.60(s,6H)。
实施例34
N-(5-((4-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物34)
N-(5-((4-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(34A)
N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(2b)(3g，13.1mmol)溶于2-戊醇(10mL)中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(2.44g，13.1mmol)和对甲苯磺酸(3.02g，15.7mmol)，加热至120℃回流反应3天。将反应液冷却至室温，加入200mL氨水，析出固体，过滤，滤饼用250mL水和100mL石油醚洗涤，烘干得灰绿色固体N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯 基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(34A)(4g，产率80.5％)。
MS m/z＝380.1[M+1]+。
第二步：N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(34B)
N1-(4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(34A)(2g，5.3mmol)溶于15mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.02g，7.9mmol)和N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(809mg，7.9mmol)，微波120℃反应1.5小时。反应结束，将反应液冷却到室温，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分液。有机相用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到红棕色固体化合物N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(34B)(1.8g，产率75％)。
第三步：N1-(4-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(34C)
N1-(4-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine
将N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(34B)(2g，4.3mmol)溶于20mL二甲基甲酰胺中，降温至0℃，加入氢化钠(0.26g，6.5mmol)，0℃反应30分钟。加入溴甲基环丙烷(0.585g，4.3mmol)，升至室温继续反应6小时。反应结束，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液。水相用100mL乙酸乙酯萃取。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体化合物N1-(4-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(34C)(2g，产率90.9％)。
MS m/z:516.1[M+1]+。
第四步：N4-(4-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(34D)
N4-(4-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine
将N1-(4-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(34C)(2g，3.88mmol)溶于24mL乙醇中，依次加入8mL水、铁粉(1.3g，23.3mmol)和氯化铵(145mg，2.7mmol)，升温至92℃回流反应5小时。 将反应液浓缩，用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体化合物N4-(4-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(34D)(1.1g，产率58.5％)。
MS m/z:486.1[M+1]+。
第五步：N-(5-((4-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物34)
N-(5-((4-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N4-(4-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(34D)(1g，2.06mmol)溶于25mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.18g，6.2mmol)和丙烯酸(0.213mL，3.1mmol)，室温反应4小时。将反应液旋干除去吡啶，加入150mL乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液(100mL，4mol/L)，分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，150mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得白色固体化合物N-(5-((4-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物34)(250mg，产率22.7％)。
MS m/z＝540.4[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),9.83(s,1H),9.07(s,1H),8.38(d,1H),8.08(dd,1H),7.71(s,1H),7.51–7.42(m,1H),7.28–7.24(m,3H),7.22(d,1H),6.79(s,1H),6.40(s,2H),5.74–5.67(m,1H),4.21(d,2H),3.88(s,3H),3.48(s,1H),2.89(dd,2H),2.70(s,3H),2.28(s,8H),1.44(dtd,1H),0.61–0.52(m,2H),0.50–0.42(m,2H)。
实施例35
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物35)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((5-methoxy-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吲哚(35A)
3-(2-chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl)-1H-indole
将吲哚(4a)(2.34g，20mmol)溶于40mL四氢呋喃中，氮气保护下，冷却至0℃，滴加甲基溴化镁(6.7mL，20mmol)，继续搅拌0.5小时。加入2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(3.58g，20mmol)，室温反应1小时，升温至65℃反应4小时。向反应液中加入150mL水和150mL二氯甲烷，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～2:1)，得黄色固体3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吲哚(35A)(2.81g，产率55.1％)。
MS m/z＝260.0[M+1]+。
第二步：3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(35B)
3-(2-chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indole
将3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吲哚(35A)(1.4g，5.4mmol)溶于25mL四氢呋喃中，降温至0℃，加入氢化钠(0.261g，10.9mmol)，0℃反应30分钟。加入碘甲烷(2.3g，16.2mmol)，升至室温继续反应4小时，反应结束，加入10mL水淬灭反应，旋干溶剂。用硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:0～2:1)，得到黄色固体化合物3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(35B)(0.3g，产率20.4％)。
MS m/z＝274.0[M+1]+。
第三步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(35C)
N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-5-methoxy-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(35B)(0.3g，1.1mmol)溶于2-戊醇(20mL)中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(204mg，1.1mmol)和对甲苯磺酸(253mg，1.32mmol)，加热至120℃回流反应18小时。将反应液冷却至室温，加入150mL水和150mL乙酸乙酯，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷： 甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得红色固体N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(35C)(0.55g，产率45.8％)。
第四步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(35D)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N4-(5-methoxy-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-methyl-2-nitrobenzene-1,4-diamine
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(35C)(1g，2.36mmol)溶于10mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(367mg，2.84mmol)，和N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(290mg，2.84mmol)，微波125℃反应1小时。反应结束，旋去N,N-二甲基乙酰胺，加入150mL水和150mL二氯甲烷，分液。水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到红色固体化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(35D)(1g，产率83.3％)。
MS m/z:490.1[M+1]+。
第五步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(35E)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N4-(5-methoxy-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(35D)(3.5g，6.93mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、铁粉(2.32g，41.6mmol)和氯化铵(260mg，4.85mmol)，升温至90℃回流反应6小时。将反应液浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(35E)(2g，产率60.6％)。
MS m/z:476.1[M+1]+。
第六步：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物35)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((5-methoxy-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(35E)(350mg，1.05mmol)溶于10mL吡啶中，加入EDCI(600 mg，3.14mmol)和丙烯酸(0.11mL，1.57mmol)，室温反应4小时。将反应液旋干除去吡啶，加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液。有机相用氢氧化钠水溶液(100mL，4mol/L)洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得棕色固体化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物35)(210mg，产率37.8％)。
MS m/z:530.1[M+1]+。
实施例36
N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物36)
N-(4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-morpholinopropoxy)phenyl)acrylamide
第一步：N-(2-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(36A)
N-(2-methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体3)(1g，2.54mmol)溶于50mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠(122mg，3.1mmol)，搅拌30分钟。滴加3-吗啉丙基-1-醇(552mg，3.8mmol)，室温反应过夜。反应结束，加入100mL水和150mL乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体化合物N-(2-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(36A)(1g，产率71.4％)。
MS m/z:519.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(d,1H),8.39(dd,1H),8.24(d,1H),8.15(dd,1H),7.51(s,1H),7.43–7.37(m,1H),7.35–7.28(m,2H),7.19(d,1H),6.56(s,1H),4.18(t,2H),4.01(s,1H),4.00(s,3H),3.93(d,3H),3.83–3.78(m,1H),3.75–3.68(m,4H),3.48(s,1H),2.67–2.59(m,3H),2.56–2.45(m,4H),2.11–1.98(m,2H),1.73(dt,1H)。
第二步：6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(3-吗啉丙氧基)苯-1,3-二胺(36B)
6-methoxy-N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(3-morpholinopropoxy)benzene-1,3-diamine
将N-(2-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(36A)(1g，1.93mmol)溶于30mL乙醇中，依次10L水、铁粉(646.5g，11.58mol)和氯化铵(72.3g，1.35mol)，升温至90℃回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩，用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体化合物6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(3-吗啉丙氧基)苯-1,3-二胺(36B)(600mg，产率63.7％)。
MS m/z:489.2[M+1]+。
第三步：N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物36)
N-(4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-morpholinopropoxy)phenyl)acrylamide
将6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(3-吗啉丙氧基)苯-1,3-二胺(36B)(600mg，1.23mmol)溶于10mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(703mg，3.68mmol)和丙烯酸(0.127mL，1.84mmol)，室温反应3小时。将反应液旋干除去吡啶，加入4mol/L氢氧化钠水溶液150mL和150mL二氯甲烷，分液。有机相用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得淡黄色固体化合物N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物36)(120mg，产率18％)。
MS m/z＝543.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),8.87(s,1H),8.34(d,1H),8.09(d,1H),7.97(s,1H),7.65(s,1H),7.39(d,1H),7.32–7.22(m,1H),7.17(d,1H),6.55(s,1H),6.44(d,1H),5.76(d,1H),4.13(t,2H),3.96(s,3H),3.90(s,5H),2.75(s,4H),2.20(s,2H),1.62(s,4H)。
实施例37
N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物37)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(3-morpholinopropoxy)phenyl)acrylamide
第一步：5-氯-N-(2-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(37A)
5-chloro-N-(2-methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体4)(1g，2.34mmol)溶于50mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠(103mg，2.57mmol)，搅拌30分钟。滴加3-吗啉丙基-1-醇(680mg，4.68mmol)，室温反应过夜。反应结束，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物化合物5-氯-N-(2-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(37A)(1.2g，产率85.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.55(s,1H),8.40(s,1H),8.32(s,1H),8.25(d,1H),7.51(d,1H),7.28–7.21(m,1H),7.01(t,1H),6.97(s,1H),4.46(s,1H),4.30(t,2H),3.94(s,3H),3.89(d,3H),3.43(t,4H),2.39(d,4H),2.29(s,1H),2.00–1.91(m,2H),1.61–1.51(m,4H)。
第二步：N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)苯-1,3-二胺(37B)
N1-(5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-(3-morpholinopro poxy)benzene-1,3-diamine
将5-氯-N-(2-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(37A)(1g，1.8mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、铁粉(606.7mg，10.06mmol)和氯化铵(67.8mg，1.27mmol)，升温至90℃回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到黑色固体化合物N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)苯-1,3-二胺(37B)(900mg，产率95.3％)。
MS m/z:523.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.34(d,1H),8.29(s,1H),8.24(s,1H),7.49(d,1H),7.23(t,1H),7.05(t,1H),6.96(s,1H),6.68(s,1H),4.05(t,2H),3.90(s,3H),3.66(s,4H),3.65(s,4H),3.44(t,2H),2.65(d,6H),2.04–1.92(m,2H)。
第三步：N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物37)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(3-morpholinopropoxy)phenyl)acrylamide
将N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)苯-1,3-二胺(37B)(900mg，1.72mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.34mL，2.06mmol)，0℃下滴加丙烯酰氯(0.17mL，2.06mmol)的四氢呋喃溶液5mL，升至室温反应4小时。加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL乙酸乙酯，分液。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得黄色固体化合物N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物37)(330mg,产率41.4％)。
MS m/z:577.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(s,1H),8.41(d,1H),8.38(s,1H),8.29(s,1H),7.65(s,1H),7.35(d,2H),7.29(d,1H),7.20(t,1H),6.57(s,1H),6.36(dd,1H),6.26(dd,1H),5.71(d,1H),4.11(t,2H),3.89(s,3H),3.88(s,3H),3.77–3.71(m,4H),2.56(d,2H),2.49(s,4H),2.04(dd,2H)。
实施例38
N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐(化合物38)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(3-morp holinopropoxy)phenyl)acrylamide methanesulfonate
第一步：N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐(化合物38)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(3-morpholinopropoxy)phenyl)acrylamide methanesulfonate
将N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物37)(120mg，0.208mmol)溶于20mL乙醇中，加入10mL乙酸乙酯，70℃下滴加甲磺酸(0.0135mL，0.208mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液，反应2小时。将反应液旋干得黄色固体化合物N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐(化合物38)(140mg)。
MS m/z:577.2[M+1]+。
实施例39
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物39)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(39B)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(39A)(10g，85.2mmol)溶于1,2-二氯乙烷(50mL)中，氮气保护下，冷却至0℃，滴加甲基溴化镁(28.6mL，85.2mmol)，继续搅拌0.5小时。加入2,4-二氯嘧啶(15.26g，102.4mmol)，室温反应4小时。向反应液中加入50mL甲醇，旋干溶剂，用硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:0～2:1)，得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(39B)，黄色固体(10g，产率51.3％)。
MS m/z＝230.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.52(dd,2H),8.47–8.37(m,1H),7.91(d,1H),7.51(dd,1H),7.29–7.19(m,2H)。
第二步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(39C)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indole
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(39B)(2g，8.7mmol)溶于10mL四氢呋喃中，0℃加入氢化钠(418mg，10.4mmol)，继续反应30分钟，加入碘甲烷(1.63mL，26.2mmol)，升至室温反应4小时。旋干溶剂得固体，固体用50mL水和50mL四氢呋喃洗涤，过滤，干燥得到化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(39C)，黄色固体(2.1g)。
MS m/z:244.1[M+1]+。
第三步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(39D)
N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(39C)(1g，4.1mmol)溶于2-戊醇(20mL)中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(765mg，4.1mmol)和对甲苯磺酸(939mg，4.9mmol)，加热至120℃回流反应2天。将反应液冷却至室温，加入30mL乙腈，过滤，滤饼用50mL水洗涤一次，烘干得N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(39D)，黄色固体(1.2g，产率75％)。
第四步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(39E)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-(4-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)-2-nitrobenzene-1,4-diamine
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(39D)(1g，2.54mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠(203mg，5.08mmol)，搅拌30分钟，滴加N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(733mg，5.08mmol)，室温反应8小时。反应结束，加入150mL水和150mL乙酸乙酯，分液。水相用100mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(39E)，黄色固体(1.1g，产率84.6％)。
MS m/z:518.1[M+1]+。
第五步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(39F)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-(4-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)benzene-1,2,4-triamine
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(39E)(1.1g，2.18mmol)溶于15mL乙醇中，依次加入5mL水、铁粉(356mg，6.4mmol)和氯化铵(78.7mg，1.55mmol)，升温至90℃回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(39F)，棕色固体(550mg，产率51.9％)。
第六步：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物39)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(39F)，棕色固体(550mg，1mmol)溶于15mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(573mg，3mmol)和丙烯酸(0.103mL，1.5mmol)，室温反应4小时。将反应液旋干除去吡啶，加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液。有机相用氢氧化钠水溶液(100mL，4mol/L)洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得N-(2-((2-(二甲 基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物39)，白色固体(65mg，产率12％)。
MS m/z:542.1[M+1]+。
实施例40
N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物40)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-6-morpholino-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-fluoro-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：1-(6-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酮(40B)
1-(6-nitro-1H-indol-1-yl)ethanone
将6-硝基-1H-吲哚(40A)(16.2g，0.1mol)溶于40mL吡啶中，加入醋酸酐(40.8g，0.4mol)，室温反应过夜。反应结束，旋干，加入200mL饱和食盐水和200mL乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得1-(6-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酮(40B)，黄色固体(6g，产率30％)。
MS m/z:205.1[M+1]+。
第二步：1-(6-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酮(40C)
1-(6-amino-1H-indol-1-yl)ethanone
将1-(6-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酮(40B)(20g，0.1mol)溶于50mL甲醇和50mL四氢呋喃中，加入钯碳(2g，10％)和甲酸胺(40.3g，6.4mol)，60℃反应2小时。反应结束，过滤，用100mL乙酸乙酯洗涤，旋干滤液，再加入150mL乙酸乙酯和150mL饱和食盐水，分液。水相用150mL乙酸乙酯洗涤一次。合并有机相无水硫酸钠干燥得到1-(6-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酮(40C)，黄色固体(9.3g，产率53.4％)。
第三步：4-(1H-吲哚-6-基)吗啉(40D)
4-(1H-indol-6-yl)morpholine
将1-(6-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酮(40C)(8g，60.1mmol)和2,2'-二溴二***(9mL，72mmol)溶于100mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(29.7mL，180mmol)，90℃反应过夜。反应结束，冷却至室温加入200mL乙酸乙酯和200mL饱和食盐水，分液。水相用200mL乙酸乙酯洗涤一次。合并有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物4-(1H-吲哚-6-基)吗啉(40D)，黄色固体(9.2g，产率76％)。
MS m/z:203.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.53(d,1H),7.09(dd,1H),6.98–6.80(m,2H),6.46(ddd,1H),4.00–3.83(m,4H),3.25–3.08(m,4H)。
第四步：4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)吗啉(40E)
4-(3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1H-indol-6-yl)morpholine
将4-(1H-吲哚-6-基)吗啉(40D)(4.5g，22.3mmol)溶于100mL四氢呋喃中，氮气保护下，冷却至0℃，滴加甲基溴化镁(7.5mL，22.3mmol)，继续搅拌0.5小时。加入三氯嘧啶(2.05g，22.3mmol)，室温反应1小时，升至60℃继续反应1小时。将反应液冷却至室温，滴加6.34mL乙酸搅拌10分钟。加入100mL水，60℃搅拌30分钟，分液，有机相用加入100mL正庚烷，旋干，用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～50:1)，得到4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)吗啉(40E)，黄绿色固体(3g，产率39％)。
MS m/z:349.0[M+1]+。
第五步：4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)吗啉(40F)
4-(3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indol-6-yl)morpholine
将4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)吗啉(40E)(3g，8.6mmol)溶于50mL四氢呋喃中，0℃加入氢化钠(460mg，11.5mmol)，反应30分钟。加入碘甲烷(1.6mL，25.8mmol)，升至室温反应3小时。旋干，用50mL水和20mL四氢呋喃洗涤，过滤，干燥浓缩得到4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)吗啉(40F)，淡黄色固体(1.9g，产率61.3％)。
MS m/z:363.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,1H),8.41(s,1H),8.29(s,1H),7.07(d,1H),6.82(s,1H),3.99–3.89(m,4H),3.85(s,3H),3.30–3.20(m,4H)。
第六步：5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(40G)
5-chloro-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-6-morpholino-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)吗啉(40F)(724g，2mmol)溶于2-戊醇(20mL)中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(372mg，2mmol)和对甲苯磺酸(456.5mg，2.4mmol)，加热至120℃回流反应2天。将反应液冷却至室温，加入50mL乙腈，过滤，滤饼用50mL水洗涤，烘干得5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(40G)，灰色固体(800mg，产率80％)。
MS m/z:513.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(d,1H),8.39(s,1H),8.34(d,1H),8.14(s,1H),7.56(s,1H),6.97(d,1H),6.80(s,1H),6.75(d,1H),4.02(s,3H),3.93(s,4H),3.84(s,3H),3.23(s,4H)。
第七步：N1-(5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-氟-6-甲氧基苯基-1,3-二胺(40H)
N1-(5-chloro-4-(1-methyl-6-morpholino-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-fluoro-6-methoxybenzene-1,3-diamine
将5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(40G)(600mg，1.17mmol)溶于30mL乙醇中加入10mL水，依次加入铁粉(392mg，7.03mmol)和氯化铵(43.8mg，0.82mmol)，升温至90℃，回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，用50mL甲醇洗涤一次，浓缩。用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～50:1)，得到N1-(5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-氟-6-甲氧基苯基-1,3-二胺(40H)，棕色固体(150mg，产率26.6％)。
MS m/z:483.1[M+1]+。
第八步：N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物40)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-6-morpholino-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-fluoro-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N1-(5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-氟-6-甲氧基苯基-1,3-二胺 (40H)(150mg，0.31mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.06mL，0.37mmol)，0℃下滴加丙烯酰氯(0.03mL，0.37mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，升至室温反应1.5小时。向反应液中加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL二氯甲烷，分液。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物40)，淡黄色固体(20mg，产率12％)。
MS m/z＝537.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.37(s,1H),8.35(s,1H),8.22(s,1H),7.50(d,1H),7.19(s,1H),6.99(s,1H),6.73(d,1H),6.40(dd,1H),6.26(dd,1H),5.75(d,1H),3.96(s,4H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.26(s,4H)。
实施例41
N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物41)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)acrylamide
第一步：5-氯-N-(2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(41A)
5-chloro-N-(2-methoxy-4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体4)(854.1mg，2mmol)溶于50mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠(80mg，2.2mmol)，搅 拌30分钟，滴加2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(576.5mg，4mmol)，室温反应过夜。反应结束，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过来，浓缩得到化合物5-氯-N-(2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(41A)，黄色固体(800mg，产率80％)。
MS m/z:552.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),8.46(d,1H),8.38(s,1H),8.21(s,1H),7.50(s,1H),7.38(d,1H),7.36–7.30(m,1H),7.29–7.23(m,1H),6.61(s,1H),4.24(t,2H),3.99(s,3H),3.90(d,3H),2.89(t,2H),2.77–2.64(m,4H),2.50(s,4H),2.31(s,3H)。
第二步：N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯-1,3-二胺(41B)
N1-(5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(2-(dimethylamino)ethoxy)-6-methoxybenzene-1,3-diamine
将5-氯-N-(2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(41A)(800mg，1.45mmol)溶于15mL乙醇中，依次加入5mL水、铁粉(486.3mg，8.7mmol)和氯化铵(54mg，1mmol)，升温至90℃，回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到化合物N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯-1,3-二胺(41B)，黄色固体(200mg，产率26.5％)。
MS m/z:522.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.51(s,1H),7.40(d,1H),7.34(dd,1H),7.28(dd,1H),6.57(s,1H),4.11(t,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),2.79(t,2H),2.66(s,4H),2.60–2.44(m,4H),2.32(d,3H)。
第三步：N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丙烯基酰胺(化合物41)
N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯-1,3-二胺(41B)(150mg，0.288mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入DIPEA(0.057mL，0.345mmol)，0℃下滴加丙烯酰氯(0.028mL，0.345mmol)的四氢呋喃溶液5mL，升至室温反应1小时。加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL乙酸乙酯，分液。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得化合物N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3- 基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丙烯基酰胺(化合物41)，淡黄色固体(40mg，产率24.1％)。
MS m/z＝576.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.41(s,1H),8.40(s,1H),8.31(s,1H),7.41(s,1H),7.36(d,1H),7.29(d,1H),7.21(t,1H),6.61(s,1H),6.41–6.35(m,2H),5.71(dd,1H),4.18(t,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.72(t,2H),2.62(s,4H),2.53(s,4H),2.33(s,3H)。
实施例42
N-(3-((5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物42)
N-(3-((5-chloro-4-(1-methyl-6-morpholino-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：5-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(42A)
5-chloro-N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-6-morpholino-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)吗啉(40F)(724g，2mmol)溶于2-戊醇(20mL)中，加入2-甲氧基-5-硝基苯胺(336.3mg，2mmol)和对甲苯磺酸(456.5mg，2.4mmol)，加热至120℃回流反应3天。将反应液冷却至室温，加入50mL乙腈，过滤，滤饼用50mL水洗涤，烘干得5-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(42A)，灰绿色固体(990mg)。
MS m/z:495.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.70(s,1H),8.56(s,1H),8.51(s,1H),8.33(d,1H),8.07(d,1H),7.48(d,2H),7.36(s,1H),7.32(d,1H),7.11(d,2H),7.02(d,1H), 3.99(s,3H),3.90(s,8H),3.73(s,19H),2.29(s,3H)。
第二步：N1-(5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯-1,3-二胺(42B)
N1-(5-chloro-4-(1-methyl-6-morpholino-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxybenzene-1,3-diamine
将5-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(42A)(990mg，2mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、铁粉(670mg，12mmol)和氯化铵(75mg，1.4mmol)，升温至90℃回流反应过夜。将反应液冷却至室温，过滤，用50mL甲醇洗涤一次，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到化合物N1-(5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯-1,3-二胺(42B)，棕色固体(340mg，产率36.6％)。
MS m/z:465.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,1H),8.33(s,1H),8.16(d,1H),8.13(s,1H),7.75(s,1H),7.03(dd,1H),6.82(d,1H),6.74(d,1H),6.31(dd,1H),3.97–3.91(m,4H),3.85(s,3H),3.85(s,3H),3.26–3.19(m,4H)。
第三步：N-(3-((5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物42)
N-(3-((5-chloro-4-(1-methyl-6-morpholino-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N1-(5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯-1,3-二胺(42B)(280mg，0.6mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.12mL，0.72mmol)，0℃下滴加丙烯酰氯(0.059mL，0.72mmol)的四氢呋喃溶液5mL，升至室温反应4小时。加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL乙酸乙酯，分液。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到化合物N-(3-((5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物42)，淡黄色固体(120mg，产率38.7％)。
MS m/z:519.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(dd,2H),8.35(s,1H),8.15(s,1H),7.83(d,1H),7.78(s,1H),7.12(s,1H),6.98(d,1H),6.89(d,1H),6.37(d,1H),6.09(dd,10.2Hz,1H),5.69(d,1H),3.93(s,7H),3.87(s,3H),3.25(s,4H)。
实施例43
N-(5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物43)
N-(5-((5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：5-氯-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(43A)
5-chloro-N-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体4)(620mg，1.5mmol)溶于30mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠(66mg，1.65mmol)，搅拌30分钟，滴加二甲基乙醇胺(0.3mL，3mmol)，室温反应4小时。反应结束，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物5-氯-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(43A)，棕色固体(660mg，产率91.3％)。
第二步：N1-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基-1,3-二胺(43B)
N1-(5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(2-(dimethylamino)ethoxy)-6-methoxybenzene-1,3-diamine
将5-氯-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(43A)(650mg，1.35mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、铁粉(452mg，8.1mmol) 和氯化铵(50.5mg，0.95mmol)，升温至90℃，回流反应过夜。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～20:1)，得到化合物N1-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基-1,3-二胺(43B)，黄色固体(200mg，产率32.8％)。
MS m/z＝453.1[M+1]+。
第三步：N-(5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物43)
N-(5-((5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N1-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基-1,3-二胺(43B)(200mg，0.44mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.088mL，0.53mmol)，0℃下滴加丙烯酰氯(0.043mL，0.53mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，升至室温反应4小时。向反应液中加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL乙酸乙酯，分液。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得化合物N-(5-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物43)，米黄色固体(20mg,产率9.0％)。
MS m/z＝507.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),9.33(s,1H),9.18(s,1H),8.48(d,1H),8.29(d,1H),8.26(s,1H),7.41(s,1H),7.33(d,1H),7.24–7.14(m,2H),6.65(s,1H),6.41(d,1H),6.27(dd,1H),5.71(d,1H),4.20–4.09(m,2H),3.88(s,3H),2.62–2.52(m,2H),2.37(s,6H)。
实施例44
(S)-N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物44)
(S)-N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)acrylamide
第一步：(S)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(44A)
(S)-5-chloro-N-(2-methoxy-4-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体4)(854.1mg，2mmol)溶于30mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠(160mg，4mmol)，搅拌30分钟，滴加(S)-(+)-1-甲基-3-羟基吡咯烷(242.76mg，2.4mmol)，室温反应过夜。反应结束，加入150mL水和150mL乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物(S)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(44A)，黄色固体(1g，产率99％)。
MS m/z:509.1[M+1]+。
第二步：(S)-N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯-1,3-二胺(44B)
(S)-N1-(5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)benzene-1,3-diamine
将(S)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(44A)(1g，2mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、铁粉(659.3mg，11.8mmol)和氯化铵(73.7mg，1.38mmol)，升温至90℃，回流反应过夜。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到化合物(S)-N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯-1,3-二胺(44B)，棕色固体(410mg，产率42.9％)。
第三步：(S)-N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物44)
(S)-N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-((1- methylpyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)acrylamide
将(S)-N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯-1,3-二胺(44B)(400mg，0.84mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.165mL，1mmol)，0℃下滴加丙烯酰氯(0.08mL，1mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，升至室温反应4小时。向反应液中加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL乙酸乙酯，分液。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得化合物(S)-N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物44)，黄绿色固体(80mg,产率17.9％)。
MS m/z:533.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.39(d,2H),8.32(s,1H),7.42(s,1H),7.36(d,1H),7.29(d,1H),7.21(t,1H),6.53(s,1H),6.37(s,2H),5.74–5.65(m,1H),4.81(s,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.18(d,2H),2.51(s,3H),2.39–2.26(m,2H),2.20(d,2H)。
实施例45
(R)-N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物45)
(R)-N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)acrylamide
第一步：(R)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(45A)
(R)-5-chloro-N-(2-methoxy-4-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl -1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体4)(1mg，2.3mmol)溶于30mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠(184mg，4.6mmol)，搅拌30分钟，滴加(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷(284mg，2.8mmol)，室温反应过夜。反应结束，加入150mL水和150mL乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物(R)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(45A)，黄色固体(1.1g)。
MS m/z:509.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.46(d,1H),8.39(s,1H),8.23(d,1H),7.49(s,1H),7.38(d,1H),7.34(dd,1H),7.30(dd,1H),6.52(s,1H),4.92(ddd,1H),3.99(s,3H),3.91(s,1H),3.90(s,3H),3.10(dd,1H),2.83–2.74(m,2H),2.72–2.64(m,1H),2.44(s,3H),2.32(dt,2H),2.19–2.10(m,1H)。
第二步：(R)-N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯-1,3-二胺(45B)
(R)-N1-(5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)benzene-1,3-diamine
将(R)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(45A)(1.1g，2.16mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、铁粉(725mg，13mmol)和氯化铵(81mg，1.5mmol)，升温至90℃，回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到化合物(R)-N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯-1,3-二胺(45B)，绿色固体(900mg，产率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,1H),8.32(s,1H),8.21(s,1H),8.09(s,1H),7.52(s,1H),7.39(d,1H),7.33(t,1H),7.27(dd,1H),6.48(s,1H),4.88(t,1H),3.90(s,3H),3.85(d,3H),3.16–2.98(m,6H),2.84(s,1H),2.58(s,3H),2.35(dt,1H),2.20(dd,1H)。
第三步：(R)-N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物45)
(R)-N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)acrylamide
将(R)-N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯-1,3-二胺(45B)(900mg，1.88mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入DIPEA(0.23mL，2.26mmol)，0℃下滴加丙烯酰氯(0.183mL，2.26mmol)的四氢呋喃溶液5mL，升至室温反 应4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性，加入100mL乙酸乙酯和150mL饱和食盐水，分液。有机相用无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得化合物(R)-N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物45)，淡黄色固体(180mg,产率16％)。
MS m/z＝533.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),8.90(s,1H),8.39(d,2H),8.32(s,1H),7.42(s,1H),7.35(d,1H),7.31–7.26(m,1H),7.23–7.18(m,1H),6.55(s,1H),6.35(qd,2H),5.68(dd,1H),4.76(s,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.16(t,1H),3.00(d,1H),2.43(s,3H),2.34(dd,2H),2.31–2.25(m,1H),2.13(dd,1H),1.25(s,1H)。
实施例46
N-(3-((5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐(化合物46)
N-(3-((5-chloro-4-(1-methyl-6-morpholino-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide hydrochloride
将N-(3-((5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物42)(86mg，0.166mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，0℃下滴加盐酸(0.083mL，0.332mmol)的1,4-二氧六环溶液，升至室温反应2小时。将反应液旋干得到N-(3-((5-氯-4-(1-甲基-6-吗啉-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐(化合物46)，黄色固体(90mg，产率97.8％)。
MS m/z:519.1[M+1]+。
实施例47
(S)-N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐(化合物47)
(S)-N-(5-((5-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)acrylamide methanesulfonate
将(S)-N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物44)(40mg，0.075mmol)溶于10mL乙醇中，加入5mL乙酸乙酯，70℃下滴加甲磺酸(0.048mL，0.075mmol)的乙酸乙酯溶液(3mL)，反应2小时。将反应液旋干得(S)-N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐(化合物47)，棕色固体(47mg,产率99.8％)。
MS m/z:533.1[M+1]+。
实施例48
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物48)
N-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(48A)
N-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体3)(1g，2.54mmol)溶于50mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠(103mg，2.57mmol)，搅拌30分钟，滴加2-(二甲基氨基)乙醇(417.2mg，4.68mmol)，室温反应4小时。反应结束，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(48A)，黄色固体(1.05g，产率91.3％)。
MS m/z:463.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),8.38(d,1H),8.26(s,1H),8.15(dd,1H),7.52(s,1H),7.40(dd,1H),7.34–7.27(m,2H),7.19(d,1H),6.63(s,1H),4.23(t,2H),3.99(d,3H),3.93(s,3H),3.48(s,3H),2.85(t,2H),2.40(s,6H)。
第二步：4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(48B)
4-(2-(dimethylamino)ethoxy)-6-methoxy-N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine
将N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(48A)(1g，2.16mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、铁粉(725mg，13mmol)和氯化铵(81mg，1.5mmol)，升温至90℃回流反应过夜。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到化合物4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(48B)，棕色固体(930mg，产率99.7％)。
MS m/z:433.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52–8.47(m,1H),8.31(d,1H),8.13(s,1H),7.77(s,1H),7.47(s,1H),7.37(dd,1H),7.30(ddd,2H),6.99(d,1H),6.58(s,1H),4.09(t,2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),2.72(t,2H),2.35(s,6H)。
第三步：N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物48)
N-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
将4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(48B)(600mg，1.38mmol)溶于10mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(794mg，4.16mmol)和丙烯酸(0.143mL，2.08mmol)，室温反应3小时。将反应液旋干，加入氢氧化钠水溶液(150mL，4mol/L)和150mL二氯甲烷，分液。有机相用100mL水洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物48)，黄色固体(330mg，产率49.1％)。
MS m/z:487.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(d,2H),8.99(s,1H),8.37(d,1H),8.10–8.03(m,1H),7.63(s,1H),7.39(dd,1H),7.19(d,1H),6.64(s,1H),6.49(d,0H),6.44(d,1H),6.38(d,1H),5.72(dd,1H),4.17–4.09(m,2H),3.98(d,3H),3.88(s,3H),2.59(d,2H),2.37(s,6H)。
实施例49
(S)-N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物49)
(S)-N-(4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)acrylamide
第一步：(S)-N-(2甲氧基-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(49A)
(S)-N-(2-methoxy-4-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体3)(1g，2.54mmol)溶于30mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠(203mg，5.08mmol)，搅拌30分钟，滴加(S)-1-甲基吡咯-3-醇(308mg，3.05mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，室温反应4小时。反应结束，向反应液中加入100mL水和150mL乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到(S)-N-(2甲氧基-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(49A)，黄色固体(1g，产率83.3％)。
MS m/z:475.2[M+1]+。
第二步：(S)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯-1,3-二胺(49B)
(S)-6-methoxy-N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)benzene-1,3-diamine
将(S)-N-(2甲氧基-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(49A)(1g，2.11mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、铁粉(707mg，12.65mmol)和氯化铵(78.6mg，1.47mmol)，升温至90℃，回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩。用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到化合物(S)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯-1,3-二胺(49B)，棕色固体(500mg，产率53.6％)。
MS m/z:445.2[M+1]+。
第三步：(S)-N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物49)
(S)-N-(4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)acrylamide
将(S)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯-1,3-二胺(49B)(500mg，1.13mmol)溶于15mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(646mg，3.38mmol)和丙烯酸(0.116mL，1.69mmol)，室温反应4小时。将反应液旋干，加入150mL水和200mL二氯甲烷，分液。有机相用4mol/L氢氧化钠水溶液150mL洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得(S)-N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((1-甲基吡咯-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物49)，淡黄色固体(210mg,产率37.3％)。
MS m/z:499.2[M+1]+。
实施例50
N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物50)
N-(4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)phenyl)acrylamide
第一步：N-(2-甲氧基-5-硝基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(50A)
N-(2-methoxy-5-nitro-4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)phenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体3)(1g，2.54mmol)溶于50mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠(122mg，3.1mmol)，搅拌30min后再滴加2-(哌啶-1-基)乙醇(656mg，5.08mmol)，室温反应过夜。反应结束，加入150mL水和100mL乙酸乙酯，分液。水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物N-(2-甲氧基-5-硝基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(50A)，黄色固体(1.2g，产率94.5％)。
MS m/z:503.1[M+1]+。
第二步：6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基l-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯-1,3-二胺(50B)
6-methoxy-N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)benzene-1,3-diamine
将N-(2-甲氧基-5-硝基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶 -2-胺(50A)(1.2g，2.39mmol)溶于15mL乙醇中，依次加入5mL水、铁粉(400mg，7.17mmol)和氯化铵(89.5mg，1.67mmol)，升温至90℃，回流反应6小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到化合物6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基l-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯-1,3-二胺(50B)，棕色固体(750mg，产率68.2％)。
MS m/z:473.3[M+1]+。
第三步：N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物50)
N-(4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)phenyl)acrylamide
将6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基l-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯-1,3-二胺(50B)(750mg，1.59mmol)溶于10mL吡啶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(911mg，4.71mmol)和丙烯酸(0.164mL，2.38mmol)，室温反应4小时。将反应液旋干，加入4mol/L氢氧化钠水溶液100mL和100mL乙酸乙酯，分液。有机相用100mL饱和食盐水洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物50)，白色固体(300mg，产率35.8％)。
MS m/z：527.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),9.40(s,1H),8.83(s,1H),8.33(d,1H),8.07(d,1H),7.39(d,1H),7.33–7.23(m,1H),7.17(d,1H),6.51(s,1H),6.45(dd,1H),5.72(d,1H),4.33(s,2H),3.94(s,2H),3.87(d,2H),3.62(s,2H),3.33(d,2H),2.68(s,2H),2.33(s,2H),1.84(s,3H),1.55(s,3H)。
实施例51
N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物51)
N-(4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)acrylamide
第一步：N-(2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(51A)
N-(2-methoxy-4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体3)(1g，2.54mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠(203mg，5.08mmol)，搅拌30分钟，滴加1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪(733mg，5.08mmol)，室温反应8小时。反应结束，向反应液中加入150mL水和150mL乙酸乙酯，分液。水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到N-(2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(51A)，黄色固体(1.1g，产率84.6％)。
MS m/z:518.1[M+1]+。
第二步：6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯-1,3-二胺(51B)
6-methoxy-N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)benzene-1,3-diamine
将N-(2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(51A)(1.1g，2.18mmol)溶于15mL乙醇中，依次加入5mL水，再加入铁粉(356mg，6.4mmol)和氯化铵(78.7mg，1.55mmol)，升温至90℃，回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯-1,3-二胺(51B)，棕色固体(550mg，产率51.9％)。
第三步：N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物51)
N-(4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)acrylamide
将6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯-1,3-二胺(51B)(550mg，1mmol)溶于15mL吡啶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(573mg，3mmol)和丙烯酸(0.103mL，1.5mmol)，室温反应4小时。将反应液旋干，加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液。有机相用4mol/L氢氧化钠水溶液100mL洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物51)，白色固体(65mg，12％)。
MS m/z:542.1[M+1]+。
实施例52
(R)-N-(4甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((1-甲基吡咯-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物52)
(R)-N-(4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((1-methylpyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：(R)-叔丁基3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯-1-甲酸酯(52B)
(R)-tert-butyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)pyrrolidine-1-carboxylate
将(R)-叔丁基3-氨基吡咯-1-甲酸酯(52A)(2g，10.74mmol)溶于25mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.17g，21.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.46g，11.28mmol)，室温反应3小时。向反应液中加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤 浓缩得(R)-叔丁基3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯-1-甲酸酯(52B)，无色油状(3g)。
第二步：(R)-N,1-二甲基吡咯-3-胺(52C)
(R)-N,1-dimethylpyrrolidin-3-amine
将(R)-叔丁基3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯-1-甲酸酯(52B)(3g，10.74mmol)溶于50mL四氢呋喃中，冰浴下缓慢加入四氢铝锂(4g，107.4mmol)，室温反应1小时，升至60℃继续反应3小时。反应结束，加入50mL丙酮，滴加水至反应液无气泡冒出。过滤，用50mL四氢呋喃洗涤，浓缩得(R)-N,1-二甲基吡咯-3-胺(52C)，黄色液体(1.65g)。
MS m/z:115.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.65(t,1H),3.23–3.15(m,1H),2.68–2.60(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.37(s,3H),2.33(s,3H),2.14(dd,1H),1.70–1.64(m,1H),1.57(d,1H)。
第三步：(R)-2-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(1-甲基吡咯-3-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(52D)
(R)-2-methoxy-N4-methyl-N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-5-nitrobenzene-1,4-diamine
将5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体3)(1g，2.54mmol)溶于10mL N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.51mL，3.05mmol)和(R)-N,1-二甲基吡咯-3-胺(52C)(348mg，3.05mmol)，微波140℃反应1小时。反应结束，将反应液浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到化合物(R)-2-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(1-甲基吡咯-3-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(52D)，红色固体(0.5g，产率40.3％)。
MS m/z:488.1[M+1]+。
第四步：(R)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(1-甲基吡咯-3-基)苯-1,2,4-三胺(52E)
(R)-5-methoxy-N1-methyl-N4-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(1-methylpyrrolidin-3-yl)benzene-1,2,4-triamine
将(R)-2-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(1-甲基吡咯-3-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(52D)(1.24g，2.5mmol)溶于20mL乙醇中，加入7mL水、铁粉(419mg，7.5mmol)和氯化铵(94mg，1.75mmol)，升温至90℃，回流反应6小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到化合物(R)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(1-甲基吡咯-3-基)苯-1,2,4-三胺(52E)，棕色固体(350mg，产率30.7％)。
MS m/z:458.1[M+1]+。
第五步：(R)-N-(4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯-3-基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物52)
(R)-N-(4-methoxy-2-(methyl(1-methylpyrrolidin-3-yl)amino)-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
将(R)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(1-甲基吡咯-3-基)苯-1,2,4-三胺(52E)(350mg，0.76mmol)溶于10mL吡啶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(436mg，2.28mmol)和丙烯酸(0.08mL，1.14mmol)，室温反应4小时。将反应液旋干，加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液。有机相用4mol/L氢氧化钠水溶液100mL洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得(R)-N-(4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯-3-基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物52)，棕色固体(80mg，产率20.6％)。
MS m/z:512.2[M+1]+。
实施例53
N-(5-((4-(1-(1-环丙基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物53)
N-(5-((4-(1-(1-cyclopropylethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acryamide
第一步：N1-(4-(1-(1-环丙基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(53A)
N1-(4-(1-(1-cyclopropylethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine
将N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(34B)(0.065g，0.14mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三苯基膦(0.074g，0.28mmol)和1-环丙基乙醇(0.012g，0.14mmol)，氮气保护下冷却至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(即DIAD)(56.6mg，0.28mmol)，升至室温反应4小时，反应结束，将反应液旋干，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～20:1)，得到化合物N1-(4-(1-(1-环丙基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(53A)，棕色固体(0.03g，产率40.5％)。
MS m/z:530.1[M+1]+。
第二步：N4-(4-(1-(1-环丙基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(53B)
N4-(4-(1-(1-cyclopropylethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine
将N1-(4-(1-(1-环丙基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(53A)(0.85g，1.6mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、铁粉(0.538g，9.6mmol)和氯化铵(60mg，1.1mmol)，升温至90℃，回流反应6小时。将反应液浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到化合物N4-(4-(1-(1-环丙基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(53B)，棕色固体(0.3g，产率37.5％)。
MS m/z:500.1[M+1]+。
第三步：N-(5-((4-(1-(1-环丙基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物53)
N-(5-((4-(1-(1-cyclopropylethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N4-(4-(1-(1-环丙基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(53B)(0.3g，0.6mmol)溶于10mL吡啶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.344g，1.8mmol)和丙烯酸(0.062mL，0.9mmol)，室温反应4小时。将反应液旋干，加入150mL乙酸乙酯和4mol/L氢氧化钠水溶液100mL，分液，水相用水100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，150mL饱和氯化钠洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇 (v/v)＝1:0～20:1)，得化合物N-(5-((4-(1-(1-环丙基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物53)，黄色固体(170mg，产率51.2％)。
MS m/z:554.2[M+1]+。
将化合物53通过高效液相进行拆分，得到两个光学异构体：化合物53-1(峰1，t＝4.50min)，化合物53-2(峰2，t＝5.07min)。拆分条件：检测波长：254nM，柱温：30℃，流动相：乙腈和水(0.1％氨水)，乙腈/水＝81％:19％等梯度洗脱。
实施例54
N-(2-(((1-氨基环丙基)甲基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物54)
N-(2-(((1-aminocyclopropyl)methyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基甲磺酸酯(54B)
(1-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopropyl)methyl methanesulfonate
将(1-(羟基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(54A)(5g，26.7mmol)溶于30mL二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺(5.4g，53.4mmol)，滴加甲磺酰氯(3.36g，29.4mmol)，低温反应2小时，升至室温继续反应6小时。反应结束，向反应液中加入150mL水和150mL二氯甲烷，分液。水相用100mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用150mL饱和食盐水洗 涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基甲磺酸酯(54B)，白色固体(4g，产率89.3％)。
MS m/z:288.1[M+23]+。
第二步：(1-((甲基氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(54C)
tert-butyl(1-((methylamino)methyl)cyclopropyl)carbamate
将(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基甲磺酸酯(54B)(3.5g，13.2mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入甲胺(615mg，19.8mmol)，50℃反应6小时。反应结束，旋干溶剂。加入150mL水和200mL乙酸乙酯，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物(1-((甲基氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(54C)，白色固体(1.1g，产率42.3％)。
MS m/z:201.2[M+1]+。
第三步：(1-(((5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯基)(甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(54D)
tert-butyl(1-(((5-methoxy-4-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-nitrophenyl)(methyl)amino)methyl)cyclopropyl)carbamate
将5-((4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-氟-1-硝基苯(中间体3)(1g，2.54mmol)溶于15mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.63mL，3.82mmol)和叔丁基(1-((甲基氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸酯(54C)(764mg，3.82mmol)，微波140℃反应1小时。反应结束，加入100mL二氯甲烷和100mL水，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，200mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到棕色固体化合物(1-(((5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯基)(甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(54D)(1.1g，产率91.6％)。
MS m/z:574.2[M+1]+。
第四步：(1-(((2-氨基-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(54E)
tert-butyl(1-(((2-amino-5-methoxy-4-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)(methyl)amino)methyl)cyclopropyl)carbamate
将(1-(((5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯基)(甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(54D)(1.1g，1.92mmol)溶于60mL乙醇中，依次加入20mL水、铁粉(643mg，11.5mmol)和氯化铵(72mg，1.34mmol)，升温至90℃，回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体化合物(1-(((2-氨基-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯 基)(甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(54E)(900mg，产率90％)。
MS m/z:544.2[M+1]+。
第五步：(1-(((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(54F)
tert-butyl(1-(((2-acrylamido-5-methoxy-4-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)(methyl)amino)methyl)cyclopropyl)carbamate
将(1-(((2-氨基-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(54E)(900mg，1.66mmol)溶于15mL吡啶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(955mg，5mmol)和丙烯酸(0.17mL，2.48mmol)，室温反应2小时。将反应液旋干，加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液。有机相用4mol/L氢氧化钠水溶液100mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥。浓缩得黄色油状物(1-(((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(54F)(600mg，产率60.5％)。
MS m/z:598.2[M+1]+。
第六步：N-(2-(((1-氨基环丙基)甲基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物54)
N-(2-(((1-aminocyclopropyl)methyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
将(1-(((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(54F)(600mg，1mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，室温反应3小时。将反应液旋干，加入100mL水，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至8，加入150mL二氯甲烷，分液。水相用100mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，150mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得棕色固体N-(2-(((1-氨基环丙基)甲基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物54)(450mg，产率90.5％)。
MS m/z:498.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),9.65(s,1H),9.07(s,1H),8.38(d,1H),8.07(d,1H),7.68(s,1H),7.39(d,1H),7.20(d,1H),6.72(s,1H),6.48(dd,2H),5.70(d,1H),3.99(s,3H),3.88(s,3H),2.80(s,3H),2.73(d,2H),1.55(m,4H)。
实施例55
N-(5-((4-(1-(环丙基羰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物55)
N-(5-((4-(1-(cyclopropanecarbonyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：环丙基(3-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)甲酮(55A)
cyclopropyl(3-(2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-1-yl)methanone
将N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(34B)(1g，2.17mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.42g，3.25mmol)，氮气保护下冷却至0℃，再滴加环丙甲酰氯(0.3mL，3.25mmol)，0℃反应1小时，升至室温继续反应1小时。反应结束，加入10mL水淬灭反应，将反应液旋干，加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液。水相用100mL二氯甲烷萃取一次。合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物环丙基(3-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)甲酮(55A)，棕色固体(1g，产率87％)。
MS m/z＝530.1[M+1]+。
第二步：(3-(2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)(环丙基)甲酮(55B)
(3-(2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)py rimidin-4-yl)-1H-indol-1-yl)(cyclopropyl)methanone
将环丙基(3-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)甲酮(55A)(1g，1.89mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、入铁粉(0.633g，11.3mmol)和氯化铵(71mg，1.32mmol)，升温至90℃，回流反应6小时。将反应液浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到化合物(3-(2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)(环丙基)甲酮(55B)，棕色固体(0.5g，产率53％)。
第三步：N-(5-((4-(1-(环丙基羰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物55)
N-(5-((4-(1-(cyclopropanecarbonyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将(3-(2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)(环丙基)甲酮(55B)(0.5g，1mmol)溶于10mL吡啶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.573g，3mmol)，加入丙烯酸(0.103mL，1.5mmol)，室温反应3小时。将反应液旋干，加入150mL乙酸乙酯和4mol/L氢氧化钠水溶液100mL，分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，饱和氯化钠溶液150mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得N-(5-((4-(1-(环丙基羰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物55)，淡黄色固体(60mg，产率11.3％)。
MS m/z:554.4[M+1]+。
实施例56
N-(3-((5-氯-4-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物56)
N-(3-((5-chloro-4-(6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：N-(3-((5-氯-4-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(56A)
N-(3-((5-chloro-4-(1-methyl-6-(piperazin-1-yl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将4-(3-(2-((5-丙烯酰胺-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(化合物26)(0.40g,0.65mmol)置于50mL圆底烧瓶中。0℃下,向反应瓶中依次加入二氯甲烷(10mL),三氟乙酸(5mL)。反应升至室温下搅拌2小时。向残余物中加入二氯甲烷(50mL),饱和碳酸氢钠水溶液(20mL),分层,水相用二氯甲烷(50mL)萃取,合并有机相，无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到黄色油状N-(3-((5-氯-4-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(56A)(0.335g)。
第二步：N-(3-((5-氯-4-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物56)
N-(3-((5-chloro-4-(6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N-(3-((5-氯-4-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(56A)(0.16g，0.31mmol)溶于40mL乙腈中，加入碳酸钾(86mg,0.62mmol)、溴乙醇(58.1mg，0.47mmol)，60℃反应3小时。反应结束，旋干溶剂，加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到黄色固体N-(3-((5-氯-4-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物56)(150mg,产率86.2％)。
LC-MS m/z:562.3[M+1]+。
实施例57
N-(5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物57)
N-(5-((4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(57B)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
将7-氮杂吲哚(57A)(6g,50.8mmol)溶于100mL四氢呋喃中，氮气保护下，冷却至0℃，滴加甲基溴化镁(17mL,50.8mmol)，继续搅拌0.5小时。加入2,4-二氯嘧啶(7.6g，50.8mmol)，室温反应1小时，升温至60℃继续反应2小时。向反应液中加入30mL甲醇和20mL醋酸，旋干溶剂，200mL水洗涤，10mL四氢呋喃洗涤，烘干得黄色固体3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(57B)(10g，产率86.2％)。
LC-MS(m/z):231.0[M+1]+。
第二步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(57C)
N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(57B)(2g，8.7mmol)溶于20mL 2-戊醇中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(1.62g，8.7mmol)和对甲苯磺酸一水合物(2g，10.4mmol)，加热至120℃回流反应18小时。将反应液冷却至室温，加入50mL氨水，过滤，滤饼用100mL水洗涤。烘干得黄色固体N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(57C)(2.3g，产率69.7％)。
LC-MS(m/z):381.0[M+1]+。
第三步：N1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯并-1,4-二胺(57D)
N1-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(57C)(2.5g，6.58mmol)溶于15mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.02g，7.9mmol)，和N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(807mg，7.89mmol)，微波120℃反应1.5小时。反应结束，旋干溶剂。用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得红棕色固体N1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯并-1,4-二胺(57D)(1g，产率33.3％)。
LC-MS(m/z):463.1[M+1]+。
第四步：N4-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯并-1,2,4-三胺(57E)
N4-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine
将N1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯并-1,4-二胺(57D)(1g，2.11mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、铁粉(362mg，6.44mmol)和氯化铵(81mg，1.5mmol)，升温至90℃回流反应6小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩。用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得棕色固体N4-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯并-1,2,4-三胺(57E)(933mg)。
LC-MS(m/z):433.1[M+1]+。
第五步：N-(5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物57)
N-(5-((4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N4-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯并-1,2,4-三胺(57E)(500mg，1.16mmol)溶于15mL吡啶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(665mg，3.48mmol)、丙烯酸(0.12mL，1.74mmol)，室温反应6小时。旋干吡啶，加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液。有机相用4mol/L的氢氧化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/ 甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得白色固体N-(5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物57)(330mg，产率58.5％)。
LC-MS(m/z):487.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.03(s,1H),8.88(s,1H),8.37–8.32(m,1H),8.31(d,1H),8.01(dd,1.7Hz,1H),7.18(dd,4.7Hz,1H),7.01(s,1H),6.76(s,1H),6.64(d,1H),6.43(dd,10.1Hz,1H),6.25(dd,1.9Hz,1H),5.80–5.71(m,1H),3.87(d,3H),2.88(t,2H),2.75–2.67(m,3H),2.32(t,2H),2.19(d,6H)。
实施例58
N-(3-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物58)
N-(3-((4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(58A)
N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(57B)(2g，8.7mmol)溶于2-戊醇(30mL)中，加入化合物2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.46g，8.7mmol)和对甲苯磺酸(2g，10.44mmol)，加热至120℃回流反应18小时。将反应液冷却至室温，加入50mL氨水，过滤，滤饼用100mL水洗涤，烘干得黄色固体N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(58A)(2.5g，产率80.6％)。
LC-MS(m/z):363.1[M+1]+。
第二步：N1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯并-1,3-三胺(58B)
N1-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxybenzene-1,3-diamine
将N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(58A)(0.5g，1.38 mmol)溶于100mL甲醇中，加入钯碳(0.15g，30％)，氢气氛置换三次，室温反应8小时。反应结束，将反应液用硅藻土过滤，二氯甲烷(50mL)和甲醇(50mL)洗涤，浓缩，得到红棕色固体N1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯并-1,3-三胺(58B)(0.458g)。
第三步：N-(3-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物58)
N-(3-((4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯并-1,3-三胺(58B)(0.458mg，1.38mmol)溶于15mL吡啶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(527mg，2.76mmol)和丙烯酸(0.14mL，2.07mmol)，室温反应6小时。旋干吡啶，加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液。有机相用4mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得白色固体N-(3-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物58)(230mg，产率43.2％)。
LC-MS(m/z):387.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.11(s,1H),8.62(s,1H),8.38–8.32(m,1H),8.27(d,1H),8.02(dd,1H),7.34(dd,1H),7.19(dd,1H),7.06(d,1H),6.84(d,,1H),6.67(d,1H),6.46(dd,1H),6.26(dd,1H),5.75(dd,1H),3.85(s,3H)。
实施例59
N-(4-甲氧基-3-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物59)
N-(4-methoxy-3-((4-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(59A)
N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine
将N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(58A)(0.4g，1.1mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冷至0℃，加入氢化钠(0.053g，2.2mmol)，反应30分钟，加入碘甲烷(0.2mL，3.3mmol)，室温反应4小时。反应结束，加入60mL水，析出固体，固体用100mL水和50mL石油醚洗涤，烘干，得黄色固体N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(59A)(0.413g)。
第二步：N1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯并-1,3-二胺(59B)
N1-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxybenzene-1,3-diamine
将N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(59A)(0.5g,1.33mmol)溶于50mL甲醇中，加入钯碳(0.15g，30％)，氢气氛置换三次，室温反应1天。反应结束，反应液用硅藻土过滤，二氯甲烷(100mL)和甲醇(100mL)洗涤，浓缩得到黄色固体N1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯并-1,3-二胺(59B)(0.46g)。
LC-MS(m/z):347.1[M+1]+。
第三步：N-(4-甲氧基-3-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物59)
N-(4-methoxy-3-((4-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
将N1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯并-1,3-二胺(59B)(0.46mg，1.33mmol)溶于15mL吡啶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(762mg，4mmol)和丙烯酸(0.14mL，2mmol)，室温反应6天。旋干吡啶，加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液。有机相用4mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得棕色固体N-(4-甲氧基-3-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物59)(400mg，产率75.2％)。
LC-MS(m/z):401.1[M+1]+。
实施例60
N-(5-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物60)
N-(5-((4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)acrylamide
第一步：4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(60A)
4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)-N-(2-methoxy-4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine
将4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(30B)(1g，2.33mmol)溶于30mL四氢呋喃中，缓慢加入氢化钠(112mg，4.66mmol)，搅拌30分钟，加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(672mg，4.66mmol)，室温反应4小时。反应结束，加入150mL水和150mL二氯甲烷，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(60A)(1.2g，产率93.0％)。
LC-MS(m/z)＝554.3[M+1]+。
第二步：N1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯并-1,3-二胺(60B)
N1-(4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)benzene-1,3-diamine
将4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(60A)(1.2g，2.17mmol)溶于30mL乙醇中，加入10mL水，铁粉(727mg，13mmol)和氯化铵(81.3mg，1.52mmol)，升温至90℃回流反应4小时。将反应液浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体N1-(4-(1-(二氟甲 基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯并-1,3-二胺(60B)(740mg，产率65.5％)。
第三步：N-(5-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物60)
N-(5-((4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)acrylamide
将N1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯并-1,3-二胺(60B)(740mg，1.4mmol)溶于20mL吡啶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(802mg，4.2mmol)，丙烯酸(0.146mL，2.1mmol)，室温反应4小时。将反应液中吡啶旋干，加入150mL水和150mL二氯甲烷，分液。有机相用4mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得白色固体N-(5-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物60)(200mg，产率24.8％)。
LC-MS(m/z)＝578.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),9.34(s,1H),8.59(s,1H),8.44(d,1H),8.04(dd,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.35(dd,2H),7.22(d,1H),6.62(s,1H),6.43(m,2H),5.79(d,1H),4.19(t,2H),3.90(s,3H),2.80–2.74(m,2H),2.69(s,4H),2.62(s,4H),2.38(s,3H)。
实施例61
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物61)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(7-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚(61B)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-7-methyl-1H-indole
将7-甲基吲哚(61A)(10g，76.2mmol)溶于100mL 1,2-二氯乙烷中，氮气保护，冷却至0℃，滴加甲基溴化镁(25.4mL，76.2mmol)，继续搅拌0.5小时。加入2,4-二氯嘧啶(11.4g，76.2mmol)，室温反应40分钟，升至60℃反应8小时。加入20mL甲醇和20mL乙酸，反应20分钟，旋干溶剂，析出固体，固体用200mL水和50mL石油醚洗涤，滤饼用红外灯烘干，得黄色固体3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚(61B)(12g，产率64.9％)。
LC-MS(m/z):244.0[M+1]+。
第二步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(61C)
N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(7-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚(61B)(4.2g，17.28mmol)溶于80mL 2-戊醇中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(3.2g，17.28mmol)和对甲苯磺酸一水合物(3.98g，20.7mmol)，加热至120℃回流反应3天。冷却至室温，加入200mL氨水，析出固体，过滤，滤饼用200mL水和100mL石油醚洗涤。烘干得墨绿色固体N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(61C)(4.5g，产率66.3％)。
LC-MS(m/z):394.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),9.15(d,1H),8.39(d,1H),8.36(d,1H),8.23(s,1H),8.19(d,1H),7.41(d,1H),7.38–7.32(m,1H),7.04–6.96(m,2H),4.07–4.00(m,3H),3.31(s,3H),2.50(d,6H)。
第三步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯并-1,4-二胺(61D)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-(4-(7-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-2-nitrobenzene-1,4-diamine
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(61C)(2.5g，6.35mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(986mg，7.63mmol)和N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(780mg，7.63mmol)，微波120℃反应1.5小时。反应结束，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体N1-(2-(二甲 基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯并-1,4-二胺(61D)(2.1g，产率70％)。
LC-MS(m/z):476.3[M+1]+。
第四步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯并-1,2,4-三胺(61E)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-(4-(7-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)benzene-1,2,4-triamine
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯并-1,4-二胺(61D)(1.3g，2.74mmol)溶于30mL乙醇中，加入10mL水，铁粉(0.918g，16.4mmol)和氯化铵(102.7mg，1.92mmol)，升温至90℃回流反应4小时。将反应液浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯并-1,2,4-三胺(61E)(0.8g，产率66.7％)。
LC-MS(m/z):446.1[M+1]+。
第五步：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物61)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(7-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯并-1,2,4-三胺(61E)(0.8g，1.mmol)溶于15mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.03g，5.4mmol)和丙烯酸(0.19mL，2.7mmol)，室温反应4小时。旋干吡啶，加入150mL二氯甲烷和4mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)，分液，水相用150mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，200mL饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得黄色固体N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物61)(400mg，产率44.5％)。
LC-MS(m/z):500.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H),9.81(s,1H),9.25(s,1H),8.89(s,1H),8.37(d,1H),7.95(d,1H),7.69(s,1H),7.16(d,1H),7.14–7.08(m,1H),6.80(s,1H),6.51(dd,1.4Hz,1H),6.37(s,1H),5.69(d,1H),3.88(d,3H),2.91(s,2H),2.84(s,2H),2.71(s,3H),2.49(s,3H),2.26(s,6H),1.73(s,2H)。
实施例62
N-(5-((4-(1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物62)
N-(5-((4-(1,7-dimethyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1,7-二甲基-1H-吲哚(62A)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1,7-dimethyl-1H-indole
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚(61B)(10g，41.1mmol)溶于100mL四氢呋喃中，降温至0℃，加入氢化钠(3.3g，82.2mmol)，0℃反应30分钟，加入碘甲烷(17.5g，123.4mmol)，升至室温继续反应1小时。反应结束，旋干溶剂，固体用200mL水和50mL石油醚洗涤，烘干得到红棕色固体3-(2-氯嘧啶-4-基)-1,7-二甲基-1H-吲哚(62A)(10g，产率95.2％)。
第二步：4-(1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(62B)
4-(1,7-dimethyl-1H-indol-3-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1,7-二甲基-1H-吲哚(62A)(5g，19.4mmol)溶于100mL2-戊醇中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(3.62g，19.4mmol)和对甲苯磺酸一水合物(4.47g，23.3mmol)，加热至120℃回流反应3天。冷却至室温，加入200mL氨水，析出固体，过滤，滤饼依次用200mL水和100mL石油醚洗涤，烘干，得黄色固体4-(1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(62B)(6g，产率75.9％)。
LC-MS(m/z):408.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H),8.38(d,1H),8.24(d,3H),7.34(d,1H),7.27(d,1H),7.01–6.92(m,2H),4.14(s,3H),4.02(s,3H),2.76(s,3H)。
第三步：N1-(4-(1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯并-1,4-胺(62C)
N1-(4-(1,7-dimethyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine
将4-(1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(62B)(3g，7.37mmol)溶于10mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.14g，8.84mmol)和N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(904mg，8.84mmol)，微波120℃反应1.5小时。反应结束，加入150mL水和150mL二氯甲烷，分液。水相用150mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用200mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体N1-(4-(1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯并-1,4-胺(62C)(3.6g)。
LC-MS(m/z):490.2[M+1]+。
第四步：N4-(4-(1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯并-1,2,4-三胺(62D)
N4-(4-(1,7-dimethyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine
将N1-(4-(1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯并-1,4-胺(62C)(3.6g，7.36mmol)溶于30mL乙醇中，加入10mL水、铁粉(,2.46g，44.1mmol)和氯化铵(273mg，5.1mmol)，升温至90℃回流反应4小时。将反应液浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到黄色固体N4-(4-(1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯并-1,2,4-三胺(62D)(2.3mg，产率69.7％)。
LC-MS(m/z):460.1[M+1]+。
第五步：N-(5-((4-(1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物62)
N-(5-((4-(1,7-dimethyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N4-(4-(1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯并-1,2,4-三胺(62D)(1.66g，3.62mmol)溶于30mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲 氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.07g，10.85mmol)和丙烯酸(0.38mL，5.43mmol)，室温反应6小时。旋干吡啶，加入4mol/L氢氧化钠水溶液(200mL)和200mL二氯甲烷，分液。有机相用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得棕色固体N-(5-((4-(1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物62)(1g，产率53.8％)。
LC-MS(m/z):514.2[M+1]+。
实施例63
N-(4-甲氧基-3-((4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物63)
N-(4-methoxy-3-((4-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：1-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(63B)
1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole
将2-甲基苯并咪唑(63A)(6.6g，50mmol)溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护下，冷却至0℃，加入氢化钠(2.4g，60mmol)，继续搅拌0.5小时，加入2,4-二氯嘧啶(7.5g，50mmol)，室温反应10小时。加入250mL水，析出固体，过滤，滤饼用200mL水和100mL石油醚洗涤，烘干得白色固体1-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(63B)(23g)。
LC-MS(m/z):245.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,1H),8.36–8.27(m,1H),7.76–7.68(m,1H),7.36–7.31(m,2H),7.26(s,1H),2.99(s,3H)。
第二步：N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-胺(63C)
N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)pyrimidin-2-amine
将1-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(63B)(2.44g，10mmol)溶于30mL 2-戊醇中，加入2-甲氧基-5硝基苯胺(1.68g，10mmol)和对甲苯磺酸(1.92g，10mmol)，加热至120℃回流反应3天。冷却至室温，加入100mL氨水，析出固体，过滤，滤饼用250mL水和100mL石油醚洗涤，烘干得黄色固体N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-胺(63C)(2.7g，产率71.8％)。
LC-MS(m/z):377.0[M+1]+。
第三步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯并-1,4-二胺(63D)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-(4-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-2-nitrobenzene-1,4-diamine
将N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-胺(63C)(1g，2.6mmol)溶于20mL甲醇中，加入钯碳(0.334g，30％)，氢气氛置换三次，室温反应反应3小时。反应结束，硅藻土过滤，用50mL甲醇洗涤。将滤液浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～50:1)，得到黄色固体N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯并-1,4-二胺(63D)(0.6g，产率65.9％)。
LC-MS(m/z):347.1[M+1]+。
第四步：N-(4-甲氧基-3-((4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物63)
N-(4-methoxy-3-((4-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯并-1,4-二胺(63D)(0.6g，1.73mmol)溶于15mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.993g，5.2mmol)和丙烯酸(0.18mL，2.6mmol)，室温反应4小时。旋干吡啶，加入100mL乙酸乙酯和4mol/L氢氧化钠水溶液100mL，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇 (v/v)＝1:0～50:1)，得白色固体N-(4-甲氧基-3-((4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物63)(150mg，产率21.7％)。
LC-MS(m/z):401.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,1H),8.33(s,1H),8.18–8.14(m,1H),7.72(dd,1H),7.66–7.59(m,1H),7.51(d,1H),7.40(d,1H),6.94–6.89(m,1H),6.73–6.66(m,1H),6.40–6.32(m,1H),6.15(dd,1H),5.71(d,1H),3.92(s,3H),2.92(d,3H)。
实施例64
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物64)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-胺(64A)
N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)pyrimidin-2-amine
将1-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(63B)(0.244g，1mmol)溶于30mL 2-戊醇中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(0.186g，1mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.192g，1mmol)，加热至120℃回流反应1天。将反应液冷却至室温，加入200mL氨水，析出固体，过滤，滤饼用250mL水和100mL石油醚洗涤。烘干得棕色固体N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-胺(64A)(3.7g，产率93.9％)。
LC-MS(m/z):395.1[M+1]+。
第二步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(64B)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-(4-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-2-nitrobenzene-1,4-diamine
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-胺(64A)(2g，5mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(12mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.775g，6mmol)和N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(613mg，6mmol)，微波120℃反应2小时。反应结束，将反应液浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～20:1)，得到红棕色固体N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(64B)(0.87g，产率39.5％)。
第三步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(64C)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-(4-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)benzene-1,2,4-triamine
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(64B)(0.87g，1.95mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、铁粉(0.653g，11.7mmol)和氯化铵(73mg，1.37mmol)，升温至90℃回流反应4小时。将反应液浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～20:1)，得到棕色固体N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(64C)(0.6g，产率73.6％)。
第四步：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物64)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)苯并-1,2,4-三胺(64C)(0.6g，1.34mmol)溶于20mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.764g，4mmol)和丙烯酸(0.14mL，2mmol)，室温反应3小时。旋干除去吡啶，加入150mL乙酸乙酯和4mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)，分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用150mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～20:1)，得淡黄色固体 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物64)(300mg，产率44.8％)。
LC-MS(m/z):501.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.44(d,1H),8.23–8.12(m,1H),7.74–7.63(m,1H),7.28(d,1H),7.24(d,1H),7.07(s,1H),6.93(d,1H),6.83(s,1H),6.43(d,1H),5.72(d,1H),3.87(s,3H),2.92(s,5H),2.75(s,3H),2.32(s,8H)。
实施例65
N-(3-((5-氯-4-(6-(2,6-二甲基-吗啉)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-苯基)丙烯酰胺(化合物65)
N-(3-((5-chloro-4-(6-(2,6-dimethylmorpholino)-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：6-溴-1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚(65B)
6-bromo-1-(triisopropylsilyl)-1H-indole
将6-溴吲哚(65A)(30g，153.02mmol)溶于200mL四氢呋喃中，冰浴下缓慢加入氢化钠(4.04g，168.32mmol)，搅拌30分钟，滴加三异丙基氯硅烷(35.4g，183.6mmol)，室温反应1小时。向反应液中加入20mL水淬灭反应，加入200mL水和500mL乙酸乙酯， 分液，水相用500mL乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1～20:1)，得白色固体6-溴-1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚(65B)(46g，产率87.9％)。
第二步：2,6-二甲基-4-(1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚-6-基)吗啉(65C)
2,6-dimethyl-4-(1-(triisopropylsilyl)-1H-indol-6-yl)morpholine
将6-溴-1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚(65B)(1g，3mmol)溶于30mL邻二甲苯中，依次加入2,6-二甲基吗啉(518mg，4.5mmol)、叔丁醇钠(577mg，6mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(173.6mg，0.3mmol)和醋酸钯(67.4mg，0.3mmol)，冷至-20℃，氮气置换30分钟。升至120℃反应4小时。反应结束，加入10mL水，用硅藻土过滤，100mL乙酸乙酯洗涤，滤液中加入100mL水，分液。水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体2,6-二甲基-4-(1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚-6-基)吗啉(65C)(1.1g，产率94.8％)。
LC-MS(m/z):387.1[M+1]+。
第三步：4-(1H-吲哚-6-基)-2,6-二甲基-吗啉(65D)
4-(1H-indol-6-yl)-2,6-dimethylmorpholine
冰浴下，将2,6-二甲基-4-(1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚-6-基)吗啉(65C)(1.1g，2.8mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(2.8mL，2.8mmol)，室温反应2小时。反应结束，加入10mL水淬灭反应，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～2:1)，得到黄色固体4-(1H-吲哚-6-基)-2,6-二甲基-吗啉(65D)(0.6g，产率93.2％)。
LC-MS(m/z):231.1[M+1]+。
第四步：4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)-2,6-二甲基-吗啉(65E)
4-(3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1H-indol-6-yl)-2,6-dimethylmorpholine
将4-(1H-吲哚-6-基)-2,6-二甲基-吗啉(65D)(0.6g，2.6mmol)溶于30mL四氢呋喃中，氮气保护下，冷至0℃，滴加甲基溴化镁(0.87mL，2.6mmol)，反应30分钟，加入2,4,5-三氯嘧啶(0.477g，2.6mmol)，65℃反应6小时。反应结束，加入150mL水和150mL乙酸乙酯，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～2:1)，得到黄色固体4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)-2,6-二甲基-吗啉(65E)(0.64g，产率65.5％)。
LC-MS(m/z):377.0[M+1]+。
第五步：4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2,6-二甲基-吗啉(65F)
4-(3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indol-6-yl)-2,6-dimethylmorpholine
将4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)-2,6-二甲基-吗啉(65E)(1.44g，3.8mmol)溶于30mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠(306.5mg，7.6mmol)，搅拌30分钟，滴加碘甲烷(0.72mL，11.5mmol)，室温反应1小时。反应结束，加入20mL水淬灭反应，旋干溶剂，固体用100mL水洗涤，烘干得到黄色固体4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2,6-二甲基-吗啉(65F)(1.3g，产率87.8％)。
第六步：5-氯-4-(6-(2,6-二甲基-吗啉)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(65G)
5-chloro-4-(6-(2,6-dimethylmorpholino)-1-methyl-1H-indol-3-yl)-N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine
将4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2,6-二甲基-吗啉(65F)(1.3g，3.33mmol)溶于30mL2-戊醇中，加入2-甲氧基-5-硝基苯胺(561mg，3.33mmol)和对甲苯磺酸(768mg，4mmol)，加热至120℃回流反应3天。将反应液冷却至室温，加入150mL氨水，析出固体，过滤，滤饼用200mL水和100mL石油醚洗涤，烘干得棕色固体5-氯-4-(6-(2,6-二甲基-吗啉)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(65G)(1g，产率58.8％)。
LC-MS(m/z):523.0[M+1]+。
第七步：N1-(5-氯-4-(6-(2,6-二甲基-吗啉)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯并-1,3-二胺(65H)
N1-(5-chloro-4-(6-(2,6-dimethylmorpholino)-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxybenzene-1,3-diamine
将5-氯-4-(6-(2,6-二甲基-吗啉)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(65G)(1g，1.9mmol)溶于30mL乙醇中，依次加入10mL水、铁粉(642mg，11.5mmol)和氯化铵(71mg，1.33mmol)，升温至90℃回流反应6小时，冷却至室温，过滤，将滤液浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～50:1)，得到黄色固体N1-(5-氯-4-(6-(2,6-二甲基-吗啉)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯并-1,3-二胺(65H)(800mg，产率85.6％)。
LC-MS(m/z):493.0[M+1]+。
第八步：N-(3-((5-氯-4-(6-(2,6-二甲基-吗啉)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-苯基)丙烯酰胺(化合物65)
N-(3-((5-chloro-4-(6-(2,6-dimethylmorpholino)-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N1-(5-氯-4-(6-(2,6-二甲基-吗啉)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯并-1,3-二胺(65H)(800mg，1.6mmol)溶于15mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(917mg，4.8mmol)和丙烯酸(0.17mL，2.44mmol)，室温反应4小时。旋干吡啶，加入4mol/L氢氧化钠水溶液(150mL)和150mL乙酸乙酯，分液。水相用1000mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用150mL水洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～20:1)，得白色固体N-(3-((5-氯-4-(6-(2,6-二甲基-吗啉)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-苯基)丙烯酰胺(化合物65)(400mg，产率45.8％)。
LC-MS(m/z):547.1[M+1]+。
实施例66
N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物66)
N-(5-((4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚(66B)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-7-methyl-1H-indole
将5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉(66A)(0.78g，5mmol)溶于10mL 1,2-二氯乙烷中，氮气保护下，冷却至0℃，加入2,4-二氯嘧啶(0.745g，5mmol)，加入三氯化铝(0.667g， 5mmol)室温反应40分钟，升至80℃反应6小时。向反应液中加入10mL水，过滤，滤饼用甲醇(3mL×3)洗涤，红外灯烘干，得到黄色固体3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚(66B)(1.0g，产率75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,1H),7.99(m,2H),7.47(d,1H),7.22(t,1H),7.03(d,1H),4.22(t,2H),3.02(t,2H),2.27(m,2H)。
第二步：4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(66C)
4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚(66B)(0.54g，2.0mmol)溶于8mL 2-戊醇中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(0.37g，2.0mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.46g，2.4mmol)，加热至120℃回流反应8小时。冷却至室温，加入200mL氨水，析出固体，过滤，滤饼用200mL水和100mL石油醚洗涤。烘干得浅黄色固体4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(66C)(0.6g，产率71.6％)。
LC-MS(m/z):420.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(d,1H),8.40(d,1H),8.29(s,1H),7.88(d,1H),7.66(s,1H),7.18-7.26(m,1H),7.01(d,1H),6.74(d,1H),4.74(br,1H),4.31(t,2H),4.02(s,3H),3.04(t,2H),2.29(t,2H)。
第三步：N1-(4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(66D)
N1-(4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine
将4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(66C)(0.6g，1.43mmol)溶于10mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(278mg，2.15mmol)和N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(219mg，2.15mmol)，微波130℃反应1.5小时。反应结束，将反应液浓缩。加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到红色固体N1-(4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(66D)(716mg)。
LC-MS(m/z):502.3[M+1]+。
第四步：N4-(4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基) 乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(66E)
N4-(4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine
将N1-(4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(66D)(716mg，1.43mmol)溶于15mL乙醇中，依次加入5mL水、铁粉(0.479g，8.58mmol)和氯化铵(53.5mg，1mmol)，升温至90℃回流反应6小时。反应结束，将反应液浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体N4-(4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(66E)(0.43g，产率63.9％)。
LC-MS(m/z):472.4[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,1H),8.17(s,1H),8.12(d,1H),7.87(s,1H),7.67(s,1H),7.23–7.16(m,1H),7.06(d,1H),7.01(d,1H),6.66(s,1H),4.30–4.21(m,2H),3.85(s,3H),3.48(s,2H),3.34(t,2H),3.11–2.99(m,4H),2.83(s,6H),2.72(s,3H),2.34–2.23(m,2H)。
第五步：N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-苯基)丙烯酰胺(化合物66)
N-(5-((4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将N4-(4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(66E)(430mg，0.91mmol)溶于15mL吡啶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.523g，2.74mmol)和丙烯酸(0.094mL，1.37mmol)，室温反应4小时。旋干吡啶，加入100mL二氯甲烷和4mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用150mL饱和氯化钠洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得黄色固体N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-苯基)丙烯酰胺(化合物66)(140mg，产率29.3％)。
LC-MS(m/z):526.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H),9.81(s,1H),9.25(s,1H),8.89(s,1H),8.37(d,1H),7.95(d,1H),7.69(s,1H),7.16(d,1H),7.14–7.08(m,1H),6.80(s,1H),6.51(dd,1H),6.37(s,1H),5.69(d,1H),3.88(d,3H),2.91(s,2H),2.84(s,2H),2.71(s,3H),2.49(s,3H),2.26(s,6H),1.73(s,2H)。
实施例67
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(螺[环丙基-1,3'-吲哚]-1'-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物67)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(spiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-1'-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
第一步：3-(2-羟乙基)吲哚-2-酮(67B)
3-(2-hydroxyethyl)indolin-2-one
将2-吲哚酮(67A)(5g，37.6mmol)溶于100mL 1.2-乙二醇中，高压釜内200℃反应10小时，反应结束，将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，50mL甲醇洗涤，旋去大部分溶剂，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，分液。水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状3-(2-羟乙基)吲哚-2-酮(67B)(4.5g，产率68.2％)。
LC-MS(m/z):178.1[M+1]+。
第二步：螺[环丙基-1,3'-吲哚]-2'-酮(67C)
spiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-2'-one
将3-(2-羟乙基)吲哚-2-酮(67B)(3g，16.9mmol)溶于60mL二氯甲烷中，加入三乙胺(6.5mL，46.8mmol)，降温至0℃，滴加甲磺酰氯(1.51mL，82.2mmol)，升至室温继续反应过夜。反应结束，加入100mL水和60mL二氯甲烷，分液，水相用100mL二氯甲烷 萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～20:1)，得到红色固体螺[环丙基-1,3'-吲哚]-2'-酮(67C)(1.6g，产率59.7％)。
LC-MS(m/z):160.2[M+1]+。
第三步：螺[环丙基-1,3'-吲哚](67D)
spiro[cyclopropane-1,3'-indoline]
将螺[环丙基-1,3'-吲哚]-2'-酮(67C)溶于50mL四氢呋喃中，缓慢加入氢化铝锂(1.25g，33mmol)，室温反应30分钟，升至65℃反应4小时。反应结束，倒入100mL冰水浴中，用氢氧化钠水溶液调pH至8，加入100mL乙酸乙酯，分液。水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用200mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～50:1)，得到棕色油状物螺[环丙基-1,3'-吲哚](67D)(0.8g，产率55.2％)。
LC-MS(m/z):146.2[M+1]+。
第四步：1'-(2-氯嘧啶-4-基)螺[环丙基-1,3'-吲哚](67E)
1'-(2-chloropyrimidin-4-yl)spiro[cyclopropane-1,3'-indoline]
将螺[环丙基-1,3'-吲哚](67D)(145.09mg，mmol)溶于10mL二甲亚枫中，加入碳酸钾(276.4mg，2mmol)和2,4-二氯嘧啶(149mg，1mmol)，升至80℃反应1.5小时。反应结束，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液。水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到黄色固体1'-(2-氯嘧啶-4-基)螺[环丙基-1,3'-吲哚](67E)(0.2g，产率77.8％)。
LC-MS(m/z):258.1[M+1]+。
第五步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(螺[环丙基-1,3'-吲哚]-1'-基)嘧啶-2-胺(67F)
N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(spiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-1'-yl)pyrimidin-2-amine
将1'-(2-氯嘧啶-4-基)螺[环丙基-1,3'-吲哚](67E)(1g，3.89mmol)溶于60mL 2-戊醇中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(724mg，3.89mmol)和对甲苯磺酸(0.887g，4.67mmol)，加热至130℃回流反应6小时。反应结束，旋干溶剂，加入150mL水和150mL乙酸乙酯，分液，水相用150mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1～二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得棕色固体N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(螺[环丙基-1,3'-吲哚]-1'-基)嘧啶-2-胺(67F)(1.2g，产率95.2％)。
LC-MS(m/z):408.3[M+1]+。
第六步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(螺[环丙基-1,3'-吲哚]-1'-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺(67G)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methyl-2-nitro-N4-(4-(spiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-1'-yl)pyrimidin-2-yl)benzene-1,4-diamine
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(螺[环丙基-1,3'-吲哚]-1'-基)嘧啶-2-胺(67F)(1.2g，2.95mmol)溶于5mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.571g，4.42mmol)和N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(452mg，4.42mmol)，微波130℃反应1.5小时。反应结束，加入150mL水和150mL二氯甲烷，分液。水相用150mL二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(螺[环丙基-1,3'-吲哚]-1'-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺(67G)(1.2g，产率85.7％)。
LC-MS(m/z):490.3[M+1]+。
第七步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(螺[环丙基-1,3'-吲哚]-1'-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-,三胺(67H)
N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-(4-(spiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-1'-yl)pyrimidin-2-yl)benzene-1,2,4-triamine
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(螺[环丙基-1,3'-吲哚]-1'-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺(67G)(1.2g，2.45mmol)溶于24mL乙醇中，依次加入8mL水、铁粉(0.822g，14.7mmol)和氯化铵(92mg，1.7mmol)，升温至90℃回流反应4小时。将反应液浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(螺[环丙基-1,3'-吲哚]-1'-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-,三胺(67H)(440mg，产率40％)。
LC-MS(m/z):460.4[M+1]+。
第八步：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(螺[环丙基-1,3'-吲哚]-1'-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物67)
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(spiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-1'-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(螺[环丙基-1,3'-吲哚]-1'-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-,三胺(67H)(0.44g，0.96mmol)溶于15mL吡啶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.55g，2.88mmol)和丙烯酸(0.1mL，1.44mmol)，室温反应4小时。旋干吡啶，加入4mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)和100mL二氯甲烷，分液， 水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得黄色固体N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(螺[环丙基-1,3'-吲哚]-1'-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物67)(100mg，产率20.3％)。
LC-MS(m/z):514.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),9.45(s,1H),8.16(d,1H),7.80(s,1H),7.45(s,1H),7.16–7.07(m,1H),6.89(t,1H),6.77(s,1H),6.70–6.65(m,1H),6.43(s,1H),6.37(d,2H),5.71–5.62(m,1H),4.33(s,2H),3.87(s,3H),2.91(s,2H),2.70(s,3H),2.29(s,6H),1.58(s,4H)。
实施例68
N-(5-((4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物68)
N-(5-((4-(6-cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(68B)
1-methyl-1H-indole-6-carbonitrile
将6-氰基-吲哚(68A)(5g，35.17mmol)溶于30mL四氢呋喃中，缓慢加入氢化钠(1.69g，70.34mmol)，室温反应20分钟，加入碘甲烷(14.97g，105.5mmol)，室温反应3小时。反应结束，加入100mL水淬灭反应。除去大部分溶剂，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，分液。水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水(150mL)洗涤，无水 硫酸钠干燥，浓缩，得黄色固体1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(68B)(5.4g)。
第二步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(68C)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indole-6-carbonitrile
将1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(68B)(5.4g，34.6mmol)溶于40mL乙二醇二甲醚中，加入2,4-二氯嘧啶(5.15g，34.6mmol)和三氯化铝(4.61g，34.6mmol)，升至80℃反应4小时。反应结束，加入100mL水，析出固体，过滤，150mL水洗涤滤饼，红外灯烘干，得到黄色固体3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(68C)(9g，产率97.8％)。
LC-MS(m/z):269.1[M+1]+。
第三步：3-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(68D)
3-(2-((4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indole-6-carbonitrile
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(68C)(8g，29.8mmol)溶于150mL2-戊醇中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4e)(5.55g，29.8mmol)和对甲苯磺酸一水合物(6.82g，35.9mmol)，加热至120℃回流反应2天。冷却至室温，加入200mL氨水，析出固体，过滤，滤饼用200mL水和100mL石油醚洗涤。烘干得棕色固体3-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(68D)(10g，产率80.6％)。
LC-MS(m/z):419.0[M+1]+。
第四步：3-(2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(68E)
3-(2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indole-6-carbonitrile
将3-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(68D)(10g，23.9mmol)溶于60mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(4.64g，35.87mmol)和N,N,N'-三甲基乙二胺(18A)(3.67g，35.87mmol)，微波130℃反应1.5小时。反应结束，浓缩。加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分液，水相用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体3-(2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(68E)(10g，产率84％)。
LC-MS(m/z):501.1[M+1]+。
第五步：3-(2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(68F)
3-(2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indole-6-carbonitrile
将3-(2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(68E)(11g，22mmol)溶于100mL乙醇中，依次加入33mL水、铁粉(7.37g，132mmol)和氯化铵(824mg，15.4mmol)，升温至90℃回流反应6小时。反应结束，将反应液浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体3-(2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(68F)(6g，产率58.3％)。
LC-MS(m/z):471.1[M+1]+。
第六步：N-(5-((4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物68)
N-(5-((4-(6-cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将3-(2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(68F)(6g，12.7mmol)溶于50mL吡啶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(7.3g，38.2mmol)和丙烯酸(1.3mL，19.1mmol)，室温反应4小时。旋干吡啶，加入200mL二氯甲烷和4mol/L氢氧化钠水溶液(200mL)，分液。水相用200mL二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得黄色固体N-(5-((4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物68)(1.2g，产率18.2％)。
LC-MS(m/z):525.2[M+1]+。
实施例69
N-(5-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-吗啉基乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物69)
N-(5-((4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(2-morpholinoethoxy)phenyl)acrylamide
第一步：4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(69A)
4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)-N-(2-methoxy-4-(2-morpholinoethoxy)-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine
将4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(30B)(1g，2.33mmol)溶于30mL四氢呋喃中，缓慢加入氢化钠(112mg，4.66mmol)，搅拌30分钟，加入2-吗啉乙醇(611mg，4.66mmol)，室温反应4小时。反应结束，加入150mL水和150mL二氯甲烷，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(69A)(1.1g，产率88％)。
LC-MS(m/z):541.3[M+1]+。
第二步：N1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基)苯-1,3-二胺(69B)
N1-(4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-(2-morpholinoethoxy)benzene-1,3-diamine
将4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(69A)(1.1g，2.03mmol)溶于30mL乙醇中加入10mL水，再加入铁粉(682mg，12.2mmol)和氯化铵(76mg，1.42mmol)，升温至90℃，回流反应4h，浓缩。用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体N1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基)苯-1,3-二胺(69B)(1g，产率97.1％)。
第三步：N-(5-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-吗啉基乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物69)
N-(5-((4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(2-morpholinoethoxy)phenyl)acrylamide
将N1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基)苯 -1,3-二胺(69B)(1g，1.96mmol)溶于30mL吡啶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.12g，5.88mmol)，丙烯酸(0.202mL，2.94mmol)，室温反应4小时。旋干反应液中吡啶，加入150mL水和150mL二氯甲烷，分液。有机相用4mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得白色固体N-(5-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-吗啉基乙氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物69)(400mg，产率36.4％)。
LC-MS(m/z):565.3[M+1]+。
实施例70
N-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-5-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物70)
N-(2-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-5-((4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
第一步：(1-((4-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(70A)
tert-butyl(1-((4-((4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxy-2-nitrophenoxy)methyl)cyclopropyl)carbamate
将4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(30B)(1g，2.33mmol)溶于30mL四氢呋喃中，缓慢加入氢化钠(112mg，4.66mmol)，搅拌30分钟， 加入(1-羟甲基环丙基)-叔丁氧羰基氨基(873mg，4.66mmol)，室温反应4小时。反应结束，加入150mL水和150mL二氯甲烷，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体(1-((4-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(70A)(1g，产率72.5％)。
LC-MS(m/z):597.3[M+1]+。
第二步：(1-((2-氨基-4-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(70B)
tert-butyl(1-((2-amino-4-((4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxyphenoxy)methyl)cyclopropyl)carbamate
将(1-((4-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(70A)(1g，1.68mmol)溶于30mL乙醇中，加入10mL水，铁粉(562mg，10mmol)和氯化铵(63mg，1.2mmol)，升温至90℃回流反应4小时。将反应液浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体(1-((2-氨基-4-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(70B)(951mg)。
LC-MS(m/z):567.3[M+1]+。
第三步：(1-((2-丙烯酰胺基-4-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(70C)
tert-butyl(1-((2-acrylamido-4-((4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxyphenoxy)methyl)cyclopropyl)carbamate
将(1-((2-氨基-4-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(70B)(951mg，1.68mmol)溶于30mL吡啶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(963mg，5.04mmol)和丙烯酸(0.173mL，2.52mmol)，室温反应4小时。旋干反应液中吡啶，加入150mL水和150mL二氯甲烷，分液。有机相用4mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得黄色固体(1-((2-丙烯酰胺基-4-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(70C)(800mg，产率76.9％)。
LC-MS(m/z):621.3[M+1]+。
第四步：N-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-5-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物70)
N-(2-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-5-((4-(1-(difluoromethyl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
将(1-((2-丙烯酰胺基-4-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(70C)(0.8g，1.29mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入20mL三氟乙酸，室温反应4小时。旋去大部分溶剂，加入100mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液条pH值至8，加入150mL二氯甲烷，分液。水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用150mL饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得白色固体N-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-5-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物70)(370mg，产率55.1％)。
LC-MS(m/z):521.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),9.37(s,1H),8.78(s,1H),8.44(d,1H),8.05(dd,1H),7.82–7.75(m,1H),7.69(s,1H),7.35(dd,2H),7.22(d,1H),6.60(s,1H),6.40(d,2H),5.77(t,1H),1.26(s,3H),0.88(s,2H),0.74(d,2H),0.68(t,2H)。
测试例1：测试癌细胞生长抑制
连续传代肿瘤细胞经胰蛋白酶消化，悬于培养基，计数后种入96孔细胞培养板。非小细胞肺癌细胞NCI-H1975每孔10000个细胞，人上皮细胞癌细胞A431细胞系每孔10000个细胞，在37℃，5％CO2孵箱中，培养过夜。第二天每种细胞取6个孔加入30μl50％三氯乙酸固定；其余各孔分别加入待测试化合物。待测化合物以DMSO配置成溶液，最高浓度10μM，按下述方法5倍稀释10个待测浓度。对于NCI-H1975、A431细胞系，用含0.1％FBS的培养基梯度稀释待测，并使其为终浓度2倍。将种植NCI-H1975、A431细胞的96孔细胞培养板培养基换为新鲜含0.1％FBS的培养基(每孔100ul)，再加入100ul含2倍终浓度的待测化合物。各96孔细胞培养板在37℃，5％CO2细胞培养箱孵育72小时。然后每孔加入50μl 50％三氯乙酸，置于4℃冰箱中固定1小时。
将各孔中的三氯乙酸弃去，用300μl双蒸水洗5次。室温下干燥后，每孔加入50μl 0.4％SRB(Sulforhodamine-B)染料溶液(1％乙酸/0.4％SRB)，反应15min。弃去各孔的染料溶液，用1％乙酸洗6-7次，室温干燥。各孔加入200μl 10mM Tris溶液(pH＝10.5)，振荡溶解。用酶标仪测定各孔490nm吸光度。以待测化合物浓度为0的孔的读数为对照，使用origin7.5计算和分析待测化合物的半效抑制浓度(IC50)。
本发明化合物的抗肿瘤细胞增殖活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1抗肿瘤细胞增殖活性试验结果
结论：本发明化合物对非小细胞肺癌细胞NCI-H1975具有显著的生长抑制作用，特别是化合物20、化合物33等的生长抑制活性均<1nM。本发明化合物对非小细胞肺癌细胞NCI-H1975有明显的选择性，特别是化合物16、27、30、38、40、46、47等对非小细胞肺癌细胞NCI-H1975生长抑制活性是对人上皮细胞癌细胞A431生长抑制活性的100倍有余。

Claims (12)

  1. 一种通式(I)所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中：
    B选自6至15元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O、S或P的杂原子；
    R1各自独立的选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NR1aR1b、-C(＝O)C1-10烷基、-S(＝O)2-C1-10烷基、-C(＝O)-3至15元杂环、-C(＝O)-C3-15碳环、-(CH2)n-3至15元杂环、-(CH2)n-C3-15碳环、-O-(CH2)n-C3-15碳环、-O-(CH2)n-3至15元杂环、-O-(CH2)n-C(＝O)C1-6烷基、-O-(CH2)n-O-C(＝O)C1-6烷基或-O-(CH2)n-O-C1-10烷基，所述的CH2、烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-F、-C(＝O)C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C3-15碳环、-O-C(＝O)C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环或-(CH2)n-3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O、S或P的杂原子；
    R1a和R1b选自H或者C1-10烷基；
    R2选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-10烷基或C1-10烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
    R3选自H、C2-10烯基、C3-15环烷基、C1-10烷基或C1-10烷氧基，所述烯基、环烷基、烷基或烷氧基任选进一步0至4个被选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
    R4选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氨基、C1-10烷基、5至15元螺环、4至15元并环、3至10元杂环、-NR4cR4d、-Z-(CH2)nR4a、-O-(CH2)nR4b、-Z-(CH2)nNR4cR4d或-O-(CH2)nNR4cR4d，所述CH2、螺环、并环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n-C(＝O)-R4e、-(CH2)n-O-C(＝O)-R4e、-NR4cR4d、被0至4个R4c取代的C3-10碳环或被0至4个R4c取代的3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    Z选自-NH-或-N(C1-6烷基)-；
    R4a选自C3-15碳环或3至15元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原 子，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或被1至2个C1-6烷基取代的氨基的取代基所取代；
    R4b选自-C(＝O)C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、C1-10烷氧基、C3-15碳环或3至15元杂环，所述烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、-NR4cR4d、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R4c和R4d选自H、C1-10烷基、-C(＝O)C1-6烷基或-C(＝O)C1-6烷氧基；
    R4e选自氨基、羟基、C1-10烷基、C3-15碳环或3至15元杂环，所述氨基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)-NH2、-O-C(＝O)C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R5选自H、F、Cl、Br、I或5至15元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、-C(＝O)C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
    f选自0、1、2、3、4、5或者6；
    n选自0、1、2或3；
    条件是，当-B-(R1)f选自且R2选自H、F、Cl、甲基或氰基，R3选自H、甲氧基或甲基，f为1，R5为H时，R4不为H、
  2. 根据权利要求1所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中：
    B选自6至15元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R1各自独立的选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR1aR1b 、-C(＝O)C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-3至7元杂环、-C(＝O)-C3-7碳环、-(CH2)n-C3-6碳环或-(CH2)n-3至7元杂环，所述的CH2、烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个 选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-F、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)C3-6碳环、-C(＝O)C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6碳环或-(CH2)n-3至6元杂环取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R1a和R1b选自H或者C1-4烷基；
    R2选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    R3选自H、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烯基、环烷基、烷基或烷氧基任选进一步0至4个被选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    R4选自H、F、Cl、Br、I、5至15元螺环、4至15元并环、3至10元杂环、-Z-(CH2)nR4a、-O-(CH2)nR4b、-Z-(CH2)nNR4cR4d或-O-(CH2)nNR4cR4d，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述CH2、螺环、并环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、C1-4烷基、-NR4cR4d、-C(＝O)-R4e或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    Z选自-NH-或-N(C1-4烷基)-；
    R4a选自C3-6碳环或3至7元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、C1-4烷基、被1至2个C1-4烷基取代的氨基的取代基所取代；
    R4b选自C3-6碳环或3至7元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、-NR4cR4d、C1-4烷基或被1至2个卤素取代的C1-4烷基的取代基所取代；
    R4c和R4d选自H或C1-4烷基；
    R4e选自氨基、羟基、C1-4烷基、C3-6碳环或者3至7元杂环，所述氨基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代的C1-4烷基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R5选自H、F、Cl、Br、I或5至6元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、-C(＝O)C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    f选自0、1、2、3或4；
    n各自独立选自0、1、2或3。
  3. 根据权利要求2所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中：
    B选自8至13元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R1各自独立的选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、-S(＝O)2-C1-4烷基、C1-4烷基、-C(＝O)-C3-6碳环、-(CH2)n-C3-6碳环或-(CH2)n-5至6元杂环，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2-环丙基、叔丁氧羰基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-F、-C(＝O)C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6碳环或-(CH2)n-3至6元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R2选自H、F、Cl、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
    R3为H、C2-4烯基、C3-4环烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷氧基任选进一步0至4个被选自F、Cl或Br的取代基所取代；
    R4选自H、F、Cl、7至11元螺环、6至10元并环、3至6元杂环、-Z-(CH2)nR4a、-Z-(CH2)nNR4cR4d、-O-(CH2)nR4b或-O-(CH2)nNR4cR4d，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述CH2、螺环、并环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、甲基或乙基的取代基所取代；
    Z选自-NH-或-N(C1-4烷基)-；
    R4a选自C3-4碳环或5元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、-NHCH3、-N(CH3)2、甲基或乙基的取代基所取；
    R4b选自C3-4碳环或4至6元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2CH2F、甲基或乙基的取代基所取代；
    R4c和R4d选自H、甲基或乙基；
    R5选自H、F、Cl或5至6元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、-C(＝O)C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    n选自0、1、2或3。
  4. 根据权利要求3所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中：
    B选自
    R1各自独立的选自F、Cl、Br、I、-S(＝O)2CH3、-C(＝O)-环丙基、羟基、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-CH(CH3)-环丙基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基，所述的甲基、乙基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、甲基、乙基、甲氧基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、羟乙基、2-氟乙基、叔丁氧羰基、氧杂环丁基、-C(＝O)CH3或-C(＝O)CH2CH3的取代基所取代；
    R2选自H、F、Cl、甲基或甲氧基；
    R3选自H、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
    R4选自H、F、Cl、7至11元螺环、3至6元杂环、-Z-(CH2)nR4a、-O-(CH2)nR4b、-Z-(CH2)nNR4cR4d或-O-(CH2)nNR4cR4d，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述CH2、螺环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基或-N(CH3)2的取代基所取代；
    Z选自-NH-或-N(CH3)-；
    R4a选自取代的或未取代的环丙基或四氢吡咯基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、-NHCH3、-N(CH3)2、甲基或乙基的取代基所取代；
    R4b选自取代或未取代的环丙基、四氢吡咯基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I、氨基、羟基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2CH2F、甲基或乙基的取代基所取代；
    R4c和R4d选自H、甲基或乙基；
    R5选自H、F、Cl或吗啉基；
    n选自0、1、2或3。
  5. 根据权利要求4所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中：
    B选自
    R1各自独立的选自F、Cl、-S(＝O)2CH3、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、乙基、 -CH2CH2OH、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、 吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基；
    R2选自H、F、Cl、甲基或甲氧基；
    R3选自H、乙基、甲氧基或二氟甲氧基；
    R4选自H、F、Cl、
    R5选自H、F、Cl或吗啉基；
    f选自0、1、2或3。
  6. 根据权利要求1所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
  7. 权利要求1～6任意一项所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
  8. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1～6中任一项所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
  9. 权利要求1～7中任一项所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，或权利要求8所述的药物组合物，在制备治疗癌症相关药物中的用途。
  10. 根据权利要求9所述的用途，所述的癌症包括头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈 癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、内膜癌、结肠癌、肺癌、脑瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、实体肿瘤、结直肠肿瘤或恶性胶质瘤。
  11. 一种治疗癌症的方法，所述方法包括给药权利要求1～7任一项所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，或权利要求8所述的药物组合物。
  12. 根据权利要求11所述的方法，所述的癌症包括头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、***、食道癌、胃癌、乳腺癌、内膜癌、结肠癌、肺癌、脑瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、实体肿瘤、结直肠肿瘤或恶性胶质瘤。
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