JP5283633B2 - Ｈｉｖ阻害性５，６−置換ピリミジン - Google Patents

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Description

本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害性を有する５，６−置換ピリミジン誘導体、その製造及びこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。
最初、ＨＩＶ感染の処置はヌクレオシド誘導体を用いるモノテラピーから成り、ウイルス複製の抑制に成功したが、薬剤−耐性株の出現の故に、これらの薬剤は急速にそれらの有効性を失った。速い複製と組み合わされた高い突然変異率が、ＨＩＶを抗ウイルス治療に関する特に挑戦的な標的としたことが明らかになった。２種もしくはそれより多い抗−ＨＩＶ薬の組み合わせ治療の導入は、治療結果を向上させた。ＨＡＡＲＴ（高度に活性な抗−レトロウイルス治療（Ｈｉｇｈｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ａｎｔｉ−Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ））の導入により有意な進歩が成され、それは強力且つ持続するウイルス抑制を生じた。ＨＡＡＲＴは、典型的にはヌクレオシドもしくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（それぞれＮＲＴＩｓ又はＮｔＲＴＩｓ）と非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）又はプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）の組み合わせを含む。抗レトロウイルス治療のための現在の指針は、初期の処置のためにさえ、そのような三重組み合わせ治療管理を薦めた。しかしながら、これらの多剤治療はＨＩＶを完全には除去せず、且つ長期間の処置は通常、多剤耐性を生ずる。耐性ウイルスが新しく感染する個人に持ち越され、これらの薬剤にナイーブな（ｄｒｕｇ−ｎａｉｖｅ）患者にとって非常に制限された治療の選択肢を生ずることも示された。
従って、ＨＩＶに対して有効な新しい薬剤の組み合わせに対する継続する必要性がある。化学構造及び活性側面において異なる新しい型の抗−ＨＩＶ的に有効な活性成分は、新しい型の組み合わせ治療において用途を見出すことができる。従って、そのような活性成分の発見は、達成するのが非常に望ましい目的である。
本発明は、ＨＩＶ複製阻害性を有する特定の新規な系列のピリミジン誘導体を提供することを目的とする。国際公開第９９／５０２５０号パンフレット、国際公開第００／２７８２５号パンフレット、国際公開第０１／８５７００号パンフレット及び国際公開第０６／０３５０６７号パンフレットは、ＨＩＶ複製阻害性を有するある種の置換アミノピリミジンを開示している。
本発明の化合物は、構造、薬理学的活性及び／又は薬理学的力価において先行技術の化合物と異なる。特定的に置換されたピリミジンの５−位及び６−位におけるある種の置換基の導入は、それらのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を阻害する能力により好ましく作用するのみでなく、突然変異株の、特に薬剤−もしくは多剤−耐性ＨＩＶ株と呼ばれる１種もしくはそれより多い既知のＮＮＲＴＩ薬に耐性になった株の複製を阻害する向上した能力によっても、好ましく作用する化合物を生ずることが見出された。
かくして１つの側面ににおいて、本発明は式
Figure 0005283633
［式中：
各Ｒ１は独立して水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；場合によりハロ、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０で置換されていることができるＣ１−６アルキル；場合によりハロ、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０で置換されていることができるＣ２−６アルケニル；場合によりハロ、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０で置換されていることができるＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４及びＲ９は独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；シアノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｒＲ１０；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔ又はＣ１−６アルキルオキシで置換されていることができるＣ１−６アルキル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔ又はＣ１−６アルキルオキシで置換されていることができるＣ２−６アルケニル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔ又はＣ１−６アルキルオキシで置換されていることができるＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ５は、両方ともシアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アリール、ピリジル、チエニル、フラニル又は１もしくは２個のＣ１−６アルキルオキシ基で置換されたＣ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであるか；あるいはＲ５はＨｅｔ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ又は−ＣＨ（ＯＲ５ｃ）Ｒ５ｄであり；ここで
Ｒ５ａはＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；又はヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ハロ、シアノ、アリール、ピリジル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されていることができるピペラジニルで置換されたＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ５ａは１もしくは２個のＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｂは水素又はＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが置換する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル；場合
によりアミノカルボニル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルオキシで置換されていることができるピペリジニル；モルホリニル；ピペラジニル；場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されていることができるピペラジニルを形成し；
Ｒ５ｃは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔであり；
Ｒ５ｄはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール又はＨｅｔであり；
Ｒ６はＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ１０は独立してＣ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はポリハロＣ１−６アルキルであり；
Ｘは−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−Ｓ−であり；
各ｒは独立して１又は２であり；
各Ｈｅｔは独立して、ピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり；これらはそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシならびにハロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されたＣ２−６アルケニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；
各アリールは独立してフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔ又は−Ｙ−Ｈｅｔからそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩、製薬学的に許容され得る溶媒和物及び立体化学的異性体に関する。
前記又は下記で用いられる場合、基として又は基の一部としてのＣ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロピル、ｔ．ブチルを定義し；基として又は基の一部としてのＣ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルに関して定義された基及び１−ペンチル、２−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどを定義し；Ｃ１−２アルキルはメチル又はエチルを定義し；Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルの総称である。Ｃ１−６アルキルの中で好ましいのはＣ１−４アルキル又はＣ１−２アルキルである。Ｃ３−７シクロアルキルの中で好ましいのはシクロペンチル又はシクロヘキシルである。
基として又は基の一部としての「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の二重結合を有し、且つ２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル（又はビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（又はアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ペンテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニルなどを定義する。好ましいのは、１個の二重結合を有するＣ２−６アルケニルである。Ｃ２−６アルケニル基の中で興味深いのは、
Ｃ２−４アルケニル基である。「Ｃ３−６アルケニル」という用語はＣ２−６アルケニルと同様であるが、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基に限られる。Ｃ３−６アルケニルがヘテロ原子に結合する場合、へテロ原子に結合する炭素原子は好ましくは（ｂｙ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）飽和している。これは例えばヒドロキシで置換されたＣ３−６アルケニルに関する場合であり、この場合ヒドロキシは、好ましくは二重結合している炭素原子上にない。
基として又は基の一部としての「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の三重結合を有し、且つ２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、２−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ペンチニルなどを定義する。好ましいのは、１個の三重結合を有するＣ２−６アルキニルである。Ｃ２−６アルキニル基の中で興味深いのは、Ｃ２−４アルキニル基である。「Ｃ３−６アルキニル」という用語はＣ２−６アルキニルと同様であるが、３〜６個の炭素原子を有する少なくとも１個の三重結合を持つ不飽和炭化水素基に限られる。Ｃ３−６アルキニルがヘテロ原子に結合する場合、へテロ原子に結合する炭素原子は好ましくは飽和している。これは例えばヒドロキシで置換されたＣ３−６アルキニルに関する場合であり、この場合ヒドロキシは、好ましくは三重結合している炭素原子上にない。
本明細書前記で用いられた（＝Ｏ）という用語は、炭素原子に結合する場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合する場合にはスルホキシド部分及び２個の該用語が硫黄原子に結合する場合にはスルホニル部分を指す。
カルボキシル、カルボキシ又はヒドロキシカルボニルという用語は、基−ＣＯＯＨを指す。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの総称である。
基又は基の一部としての、例えばポリハロＣ１−６アルコキシにおける「ポリハロＣ１−６アルキル」という用語は、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１−６アルキル、特に最高で１、２、３、４、５、６又はそれより多くのハロ原子で置換されたＣ１−６アルキル、例えば１個もしくはそれより多いフルオロ原子を有するメチル又はエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチルとして定義される。好ましいのはトリフルオロメチルである。ペルフルオロＣ１−６アルキル基も含まれ、それはすべての水素原子がフルオロ原子により置き換えられたＣ１−６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルである。ポリハロＣ１−６アルキルの定義内で、１個より多いハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、ハロゲン原子は同じか又は異なることができる。
Ｈｅｔの定義内で挙げられる複素環のいずれも、異性体を含むものとし、例えばオキサジアゾールは１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール又は１，２，３−オキサジアゾールであることができ；チアジアゾールの場合も同様であり、それは１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール又は１，２，３−チアジアゾールであることができ；類似して、ピロールは１Ｈ−ピロール又は２Ｈ−ピロールであることができる。基Ｈｅｔはオキサゾリル又はチアゾリルであることができ、それは、好ましくはそれぞれ１，３−オキサゾリル又は１，３−チアゾリルである。
いずれのピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルも、特にピペラジニルは、その窒素原子を介して分子の残りの部分を置換している。例えばＣ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されたいずれのピペラジニルも、好ましくは、それを介してピペラジンが分子の残りの部分に連結しているのではない窒素において置換されている（多くの場合に４−窒素）。
１つの態様において、各Ｈｅｔは独立してピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル又はチアゾリルである。
式（Ｉ）の化合物の定義において、又は本明細書で規定されるサブグループのいずれかにおいて、基が存在する場合は常に、該基は独立して式（Ｉ）の化合物の定義において上記に、あるいは下記に規定されるさらに制限された定義において規定される通りである。
定義内で用いられるいずれの分子部分の上の基の位置も、そのような部分が化学的に安定である限り、その上のいずれであることもできることにも注目しなければならない。例えばピリジンは２−ピリジン、３−ピリジン及び４−ピリジンを含み；ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを含む。
いずれかの可変項（例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｈｅｔなど）がいずれかの部分中に１回より多く存在する場合、それぞれの定義は独立している。本明細書で規定される基の制限された定義は、式（Ｉ）の化合物の基ならびに本明細書で定義されるか又は言及されるいずれかのサブグループに適用可能であるものとする。置換基から環系内に引かれる線は、結合が適した環原子のいずれに連結していても良いことを示す。
本発明の化合物が形成することができる製薬学的に許容され得る付加塩の形態は、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル−硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸などの酸を用いて簡単に製造され得る。逆に、適した塩基を用いる処理により、該酸付加塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの製薬学的に許容され得る金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することができる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第１級、第２級及び第３級脂肪族及び芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチル−アミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールとの塩、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。逆に、酸を用いる処理により、塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。
「製薬学的に許容され得る溶媒和物」という用語は、その立体異性体を含む式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態を含むものとする。そのような溶媒和物の例は、例えば水和物、アルコラート、例えばメタノラート、エタノラート、ｉ．プロパノラート、ｎ．プロパノラートなどである。
式（Ｉ）の化合物は、１個もしくはそれより多いキラリティーの中心を含有し得、立体化学的異性体として存在し得る。特に興味深いのは、立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。本明細書で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩及びその製薬学的に許容され得る溶媒和物のすべての可能な立体異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有するすべての可能な立体化学的異性体の混合物ならびに実質的に他方の異性体を含まない、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満、そして最も好ましくは１％未満の他方の異性体を伴う式（Ｉ）の個々の異性体のそれぞれ、その製薬学的に許容され得る付加塩及びその製薬学的に許容され得る溶媒和物を示す。かくして式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｅ）と規定される場合、これは化合物が実質的に（Ｚ）異性体を含まないことを意味する。特に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス−又はトランス−立体配置を有することができる。
二重結合を有する化合物は、該二重結合においてＥ（反対側）又はＺ（同じ側）−立体化学を有することができる。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、Ｅ及びＺという用語は、当該技術分野における熟練者に周知である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明らかに示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子のいずれの同位体も含むことが意図されている。例えば水素の同位体にはトリチウム及びジューテリウムが含まれ、炭素の同位体にはＣ−１３及びＣ−１４が含まれる。
上記又は下記で用いられる場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」、「本化合物」、「本発明の化合物」という用語又はいずれかの同等の用語ならびに類似して「式（Ｉ）の化合物のサブグループ」、「本化合物のサブグループ」、「本発明の化合物のサブグループ」という用語又はいずれかの同等の用語は、一般式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループならびにそれらの塩、溶媒和物及び立体異性体を含むものとする。
上記又は下記で、例えばＲ１及びＲ５ｄの場合のように、置換基を定義のリストからそれぞれ独立して選ぶことができると言及される場合は常に、化学的に可能であるか又は標準的な製薬学的方法でそれらを処理することができるような化学的安定性の分子に導くいずれの可能な組み合わせも含まれることが意図されている。
本発明の１つの態様は、式
Figure 0005283633
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記で定義された通りである］
の化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩、製薬学的に許容され得る溶媒和物及び立体化学的異性体に関する。
１つの態様において、式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）の化合物中のＲ９は、それぞれシアノで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ１−６アルキニルである。他の態様において、式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）の化合物中のＲ８は、それぞれシアノで置換されたＣ２アルキル、Ｃ２アルケニル又はＣ２アルキニルであり；ここでシアノは特にフェニル基に連結していない炭素原子において置換している。後者の場合、Ｒ８を基−Ａ−ＣＮにより示すことができ、ここでＡは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である。
式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）の化合物の特定のサブグループは、
（ａ）Ｒ９が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮであるか；あるいは（ｂ）Ｒ９が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮである
本明細書で規定される式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）の化合物のいずれかのサブグループである。
特に興味深いのは、Ｒ９が、Ｒ９の定義に関連して上記で規定されたＣ２−６アルケニル置換基のいずれかで置換された−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、あるいはＲ９が特に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮであり、且つ−ＣＨ＝ＣＨ−部分上の置換基がＥ−立体配置にある（すなわちいわゆる‘Ｅ’−異性体）本明細書で定義される式（Ｉ）の、あるいはそのサブグループのいずれかの化合物である。特別に興味深いのは、Ｒ９が（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮである本明細書で定義される式（Ｉ）の、あるいはそのサブグループのいずれかの化合物である。
本発明の態様は、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
本発明のさらに別の態様は、
（ａ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であるか；
（ｂ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ
；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であるか；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−６アルキルであるか；
（ｄ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８が独立して水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；シアノであるか；
（ｅ）Ｒ２及びＲ３が水素であり、そしてＲ７及びＲ８が独立して水素；ハロ；シアノである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、
（ａ）Ｒ４及びＲ９が独立してハロ；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていることができるＣ１−６アルキル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていることができるＣ２−６アルケニルであり；且つここで各Ｈｅｔが特に、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノで置換されていることができるチエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選ばれるか；あるいは
（ｂ）Ｒ４及びＲ９が独立してシアノ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていることができるＣ１−６アルキル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていることができるＣ２−６アルケニルであり；且つここで各Ｈｅｔが特に独立して、それぞれ場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換されていることができるチエニル又はフラニルであるか；あるいは
（ｃ）Ｒ４及びＲ９が独立してシアノ；シアノで置換されたＣ１−６アルキル；シアノで置換されたＣ２−６アルケニルであるか；あるいは
（ｄ）Ｒ４がシアノであり；Ｒ９がシアノで置換されたＣ２−６アルケニルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、
（ａ）Ｒ５が、両方ともシアノ、アミノカルボニル、モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アリール、ピリジル又は１もしくは２個のＣ１−６アルキルオキシ基で置換されたＣ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル；Ｈｅｔ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ；−ＣＨ（ＯＲ５ｃ）Ｒ５ｄであり；ここで
Ｒ５ａはＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；又はモノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、シアノ、アリール、ピリジル、チエニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、場合によりＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されていることができるピペラジニルで置換されたＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ５ａは１もしくは２個のＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｂは水素又はＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが置換する窒素原子と一緒になって、場合によりアミノカルボニル又はヒドロキシで置換されていることができるピペリジニル；場合によりＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されていることができるピペラジニルを形成し；
Ｒ５ｃは水素であり；
Ｒ５ｄはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ピリジル又はチアゾリルであるか；あるいは
（ｂ）Ｒ５が、シアノ、アミノカルボニル、モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカ
ルボニル、アリール又は１もしくは２個のＣ１−６アルキルオキシ基で置換されたＣ２−６アルケニル；又はピリジル又は１もしくは２個のＣ１−６アルキルオキシ基で置換されたＣ２−６アルキニルであるか；あるいはＲ５が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ；−ＣＨ（ＯＲ５ｃ）Ｒ５ｄであり；ここで
Ｒ５ａはＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；又はモノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、シアノ、アリール、ピリジル、チエニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、場合によりＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されていることができるピペラジニルで置換されたＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ５ａは１もしくは２個のＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｂは水素又はＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが置換する窒素原子と一緒になって、場合によりアミノカルボニル又はヒドロキシで置換されていることができるピペリジニル；４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニル；又は４−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−ピペラジニルを形成し；
Ｒ５ｃは水素であり；
Ｒ５ｄはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はチアゾリルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、Ｒ６がメトキシメチルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、各Ｒ１０が独立してＣ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、
（ａ）Ｘが−ＮＲ１−、−Ｏ−であるか；あるいは
（ｂ）Ｘが−ＮＲ１−であるか；あるいは
（ｃ）Ｘが−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であるか；あるいは
（ｄ）Ｘが−ＮＨ−であるか；あるいは
（ｅ）Ｘが−ＮＨ−又は−Ｏ−である
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、各ｒが２である式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、
（ａ）各Ｈｅｔが独立して、ピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり；それらはそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシならびにハロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されたＣ２−６アルケニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるか；
（ｂ）各Ｈｅｔが独立して、ピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルであり；それらはそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、ハロで置換されていることができるか；
（ｃ）各Ｈｅｔが独立して、ピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルであるか；あるいは
（ｄ）各Ｈｅｔが独立して、ピリジル、チエニル、フラニルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、各アリールが独立してフェニルあるいは上記で挙げた置換基から、又は特に：
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔ又は−Ｙ−Ｈｅｔ；あるいは
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノカルボニル；
（ｃ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル；
（ｄ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）の化合物の特定のサブグループは、以下の制限の１つ、いくつか又はすべてが当てはまるものである：
（ａ）Ｒ１は水素である；
（ｂ−１）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は独立して水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；シアノであるか；あるいは
（ｂ−２）Ｒ２及びＲ３は水素であり、Ｒ６及びＲ７は独立して水素；ハロ；シアノである；
（ｃ−１）Ｒ４及びＲ９は独立してシアノ；シアノで置換されたＣ１−６アルキル；シアノで置換されたＣ２−６アルケニルであるか；あるいは
（ｃ−２）Ｒ４はシアノであり；Ｒ９はシアノで置換されたＣ２−６アルケニルである。（ｄ−１）Ｘは−ＮＲ１−、−Ｏ−であるか；あるいは（ｄ−２）Ｘは−ＮＨ−である；（ｅ−１）Ｒ５は、両方ともシアノ、アミノカルボニル、モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アリール、ピリジル又は１もしくは２個のＣ１−６アルキルオキシ基で置換されたＣ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル；Ｈｅｔ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ；−ＣＨ（ＯＲ５ｃ）Ｒ５ｄであり；ここで
Ｒ５ａはＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；又はモノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、シアノ、アリール、ピリジル、チエニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、場合によりＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されていることができるピペラジニルで置換されたＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ５ａは１もしくは２個のＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｂは水素又はＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが置換する窒素原子と一緒になって、場合によりアミノカルボニル又はヒドロキシで置換されていることができるピペリジニル；場合によりＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されていることができるピペラジニルを形成し；
Ｒ５ｃは水素であり；
Ｒ５ｄはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ピリジル又はチアゾリルである；
（ｅ−２）Ｒ５は、シアノ、アミノカルボニル、モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アリール又は１もしくは２個のＣ１−６アルキルオキシ基で置換されたＣ２−６アルケニル；又はピリジル又は１もしくは２個のＣ１−６アルキルオキシ基で置換されたＣ２−６アルキニルであるか；あるいはＲ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ；−ＣＨ（ＯＲ５ｃ）Ｒ５ｄであり；ここで
Ｒ５ａはＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；又はモノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、シアノ、アリール、ピリジル、チエニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、場合によりＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されていることができるピペラジニルで置換されたＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ５ａは１もしくは２個のＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｂは水素又はＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが置換する窒素原子と一緒になって、場合によりアミノカルボニル又はヒドロキシで置換されていることができるピペリジニル；４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニル；又は４−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−ピペラジニルを形成し；
Ｒ５ｃは水素であり；
Ｒ５ｄはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はチアゾリルである；
（ｆ）各アリールは独立してフェニル又は
（ｆ−１）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル；
（ｆ−２）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）−アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノカルボニル；
（ｆ−３）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル；
（ｆ−４）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである。
Ｗが適した離脱基、例えばハロゲン、例えばクロロ、ブロモ又はトシル、メシルなどの基を示す式（ＩＩ）の中間体を、式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
Figure 0005283633
（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応は通常、適した溶媒の存在下で行なわれる。適した溶媒は、例えばアルコール、例えばエタノール、２−プロパノール；双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、プロピレングリコールモノメチルエーテルである。ある量の（ａｍｏｕｎｔｓ
ｏｆ）例えばショウノウスルホン酸のような適した酸を加えることにより、又は酸性溶媒、例えば１−もしくは２−プロパノールのようなアルカノール中に溶解された塩酸を用いることにより得られる酸性条件下で、反応を行なうことができる。
以下のスキームにおいて概述される通り、（ＩＶ−ａ）を（Ｖ−ａ）と、あるいは（ＩＶ−ｂ）を（Ｖ−ｂ）と反応させることにより、Ｘ結合を形成することによっても式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
Figure 0005283633
この反応スキームにおいて、Ｗは適した離脱基を示し、それは特に上記で規定された通りである。（Ｖ−ａ）中の離脱基Ｗをその場で、例えば対応するヒドロキシ官能基を例えばＰＯＣｌ３により離脱基に転換することによって、導入することもできる。Ｘ１は−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−を示す。Ｘ１がＮＲ１である場合、上記の反応は、好ましくは第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行なわれる。Ｘ１がＯ又はＳを示す
場合、上記の反応は、例えばＫ２ＣＯ３又はカリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）のような塩基の存在下で行なわれる。
Ｒ５が基Ｈｅｔである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｂ）により示され、Ｓｕｚｕｋｉ反応により、すなわちパラジウム触媒、特にＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で６−ハロピリミジン誘導体（ＶＩ）をヘテロシクリルホウ酸Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２又はヘテロシクリルホウ酸エステル（特にメチルもしくはエチルエステルのようなアルキルエステル）と反応させることにより製造され得る。
Figure 0005283633
Ｗ１はハロ（例えばＩ、Ｂｒ又はＣｌ）又は擬ハロ基（例えばトリフレート）である。
Ｒ５が基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｃ）により示され、アミド結合形成反応においてカルボン酸又はその活性形態（ＶＩＩ）をアミン（ＶＩＩＩ）と反応させることにより、製造され得る。
Figure 0005283633
アミド結合形成反応は、カップリング剤の存在下で出発材料を反応させることにより、あるいは（ＶＩＩ）中のカルボキシル基を活性化形態、例えばカルボン酸ハライド、例えば酸クロリド又はブロミド、カルボン酸アジド、混合炭酸−カルボン酸無水物（例えばクロロギ酸イソブチルとの反応により）、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）に転換することにより、行なうことができる。アミン（ＶＩＩＩ）をカルボン酸低級アルキルエステル、特にメチル又はエチルエステルと反応させることもできる。カップリング剤の例にはカルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド又は水溶性カルボジイミド、例えばＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド）又はカルボニルジイミダゾールが含まれる。適した触媒の添加により、例え
ばカルボジイミド法において１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）の添加により、これらの方法のいくつかを強化することができる。
アミド結合形成反応は、好ましくは不活性溶媒中で、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で行なわれる。多くの場合カップリング反応は、第３級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン又は４−ＤＭＡＰのような適した塩基の存在下で行なわれる。
Ｒ５が−ＣＨ２−ＮＲ５ｅＲ５ｆである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｄ）により示され、アルデヒド（ＩＸ）とアミン（ＸＩ）から出発する還元的アミノ化反応により製造され得る。還元的アミノ化は、Ｐｔ又はＰｄのような貴金属触媒の存在下で水素を用いて、あるいはシアノボロハイドライドを用いて行なうことができる。これらの化合物を、Ｗが上記で規定された通りであり、特にクロロ又はブロモである中間体（Ｘ）とアミン（ＸＩ）から出発するＮ−アルキル化反応により製造することもできる。
Figure 0005283633
Ｒ５が−ＣＨ（ＯＲ５ｃ）Ｒ５ｄである式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−ｆ）の化合物は、式（ＸＩＩ）のピリミジンアルデヒドを有機−金属化合物（Ｍ−Ｒ５ｄ）と反応させることにより、製造することができる。かくして得られる式（Ｉ−ｅ）の化合物を、Ｒ５ｃが水素以外である対応する化合物である対応する式（Ｉ−ｆ）の化合物に転換することができる。試薬Ｗ１−Ｒ５ｃを用いるＯ−アルキル化反応のようなエーテル形成反応により、基Ｒ５ｃを導入することができ、ここでＷ１はハロ、特にクロロ、ブロモ又はヨードあるいはサルフェート又はアジド基のような離脱基である。Ｍ−Ｒ５ｄ中のＭは、アルカリ金属のような金属、特にＬｉ、Ｎａ又はＫあるいはグリニヤル型の試薬のようなマグネシウム誘導体（Ｍ−Ｒ５はハロ−Ｍｇ−Ｒ５である）である。これらの反応は、典型的に
はエーテル（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン）又はハロゲン化炭化水素（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３）のような反応に不活性な溶媒中で行なわれる。
Figure 0005283633
Ｒ５がＲ５ｅであり、Ｒ５ｅは置換されたＣ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルである式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−ｇ）の化合物は、上記で規定された通りである中間体（ＶＩ）を有機金属又は有機ホウ酸アルケン又はアルキン（ｏｒｇａｎｏｂｏｒｉｃ
ａｌｋｅｎｅ ｏｒ ａｌｋｙｎｅ）誘導体Ｒ５ｅ−Ｍ１と反応させることにより、製造することができる。Ｍ１がボロン酸又はボロン酸エステルを示す場合、この反応はＳｕｚｕｋｉ型の反応である。Ｍ１がトリアルキルスタンナン、特にトリブチルスタンナンである場合、この反応はＳｔｉｌｌｅ反応である。用いられ得る他の型の反応はＨｅｃｋ反応であり、その反応ではアルケンをパラジウム触媒の存在下で（ＶＩ）と反応させる。用いられ得る他のヘテロアリールハライドのＰｄ−触媒交差カップリングは、Ｋｕｍａｄａカップリング、Ｈｉｙａｍａカップリング及びＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングである。
Figure 0005283633
中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法に従って製造され得る。
式（ＩＩ）の中間体は、各Ｗが上記で定義された通りである式（ＸＩＩＩ）の中間体を、例えばテトラヒドロフランのような適した溶媒中で、通常例えばＮａ２ＣＯ３のような適した塩基の存在下に、式（ＸＩＶ）の中間体と反応させることにより、製造することができる。以下のスキーム中のＸ１は、−ＮＲ１−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示す。
Figure 0005283633
中間体（Ｖ−ａ）及び（Ｖ−ｂ）は、以下の通りに製造することができる：
Figure 0005283633
ピリミジン誘導体（ＸＶ）、例えば２，４−ジクロロピリミジンをアニリン誘導体（ＸＶＩ）と反応させて（Ｖ−ａ）を与えるか、あるいは類似してピリミジン誘導体（ＸＶＩＩ）を（ＸＶＩ）と反応させて（Ｖ−ｂ）を与える。好ましくは、（ＸＶＩ）中のＸ１基は、例えばＸ１がアミンである場合にはアセチル、ブチルオキシカルボニル又はベンジル基により、あるいはＸ１がＯである場合にはメチル、ベンジル又はｔ．Ｂｕ基により、保護される。（ＸＶＩ）との反応の後、保護基は除去され、（Ｖ−ｂ）が得られる。（ＸＶ）又は（ＸＶＩＩ）と（ＸＶＩ）との反応は反応に不活性な溶媒中で、通常塩基の存在下において行なわれる。
下記で（ＶＩ−ａ）により示されるＸがＮＨである式（ＶＩ）の中間体は、以下のスキ
ームにおける通りに製造することができる：
Figure 0005283633
第１段階に、アリールグアニジン（ＸＶＩＩＩ）をアセト酢酸（ＸＩＸ）と、例えば４−メトキシアセト酢酸と縮合させる。かくして得られるヒドロキシピリミジン（ＸＸ）を、ＰＯＣｌ３のようなハロゲン化剤を用いて対応するハロピリミジン（ＸＸＩ）に転換する。ハロ基をアニリン誘導体（ＸＸＩＩ）により置き換え、ピリミジン誘導体（ＸＸＩＩＩ）とする。後者をハロゲン化して中間体（ＶＩ）を与える。（ＸＸＩＩＩ）のハロゲン化を、塩化ヨウ素（ＩＣｌ）を用いて行なうことができ、その場合、（ＶＩ−ａ）中のＷ１はヨードである。ＸがＮＨ以外のＮＲ１である式（ＶＩ）の中間体は、（ＶＩ−ａ）又はその前駆体の１つのアルキル化又はアシル化を介して得ることができる。（ＸＸＩ）とアニリン（ＸＸＩＩ）のフェノール又はメルカプト類似体の反応は、ＸがＯ又はＳである中間体（ＶＩ−ａ）の類似体を与える。
中間体（ＶＩ−ａ）を、塩基の存在下におけるアルコール中で、Ｐｄ触媒、例えばＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（すなわちビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド）のような触媒の存在下に、一酸化炭素を用いて、対応するカルボン酸エステル（ＸＸＩＶ）に転換することができる。（ＸＸＩＶ）の塩基性加水分解は、酸（ＶＩＩ−ａ）を与える。
Figure 0005283633
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７又はＲ８が水素である式（Ｉ）の化合物を、適した溶媒、例えば酢酸の存在下における適したハロ−導入剤、例えばＮ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドとの反応により、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７又はＲ８がハロである式（Ｉ）の化合物に転換することができる。Ｒ１がＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示す式（Ｉ）の化合物を、例えばナトリウムヒドロキシド又はメトキシドのような適した塩基との反応により、Ｒ１が水素を示す式（Ｉ）の化合物に転換することができる。Ｒ１がｔ．ブチルオキシカルボニルである場合、トリフルオロ酢酸を用いる処理により、Ｒ１が水素である対応する化合物を製造することができる。
式（Ｉ）の化合物のいくつか及び本発明中の中間体のいくつかは、不斉炭素原子を含有し得る。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどの方法のような物理的方法により、ジアステレオ異性体を分離することができる。エナンチオマーをラセミ混合物から、最初に適した分割剤、例えばキラル酸を用いて該ラセミ混合物をジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転換し；次いで該ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を、例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により物理的に分離し；そして最後に該分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマーに転換することにより、得ることができる。適した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から、純粋な立体化学的異性体を得ることもでき、但し、介在する反応は立体特異的に起こる。式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマーを分離する別の方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法に従って製造され得る。
式（Ｉ）の化合物は、特にヒトにおける後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因学的因子（ａｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）であるＨＩＶに対して、抗レトロウイルス性（逆転写酵素阻害性）を示す。ＨＩＶウイルスはヒトＴ−４細胞に選択的に感染し、
それらを破壊するか又はそれらの正常な機能、特に免疫系の協調（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）を変化させる。結果として、感染した患者ではＴ−４細胞の数が常に減少し、さらにＴ−４細胞は異常に行動する。従って、免疫学的防御システムは感染及び新生物を防除することができず、ＨＩＶ感染患者は通常肺炎のような日和見感染又はガンにより死亡する。ＨＩＶ感染と関連する他の状態には血小板減少症、カポージ肉腫ならびに進行性脱髄を特徴とし、痴呆及び進行性構語障害、運動失調及び失見当識のような症状を生ずる中枢神経系の感染が含まれる。ＨＩＶ感染はさらに末梢神経障害、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）及びＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）とも関連してきた。
本化合物は、薬剤−及び多剤−耐性ＨＩＶ株、特に多剤耐性ＨＩＶ株に対しても活性を示し、さらに特定的に、本化合物は、１種もしくはそれより多い当該技術分野において既知の非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、特に治療用に承認されたもの、例えばエファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）及びネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）に対して耐性を取得したＨＩＶ株に対して活性を示す。
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩及び立体異性体は、それらの抗レトロウイルス性、特にそれらの抗−ＨＩＶ性の故に、ＨＩＶに感染した患者の処置においてならびにこれらの感染の予防のために有用である。本発明の化合物は、存在が酵素、逆転写酵素により媒介されるか又はそれに依存するウイルスに感染した温血動物の処置において用途を見出すこともできる。本発明の化合物を用いて予防もしくは処置することができる状態、特にＨＩＶ及び他の病原性レトロウイルスと関連する状態には、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）ならびにレトロウイルスにより引き起こされる慢性中枢神経系疾患、例えばＨＩＶ媒介痴呆及び多発性硬化症が含まれる。
従って、本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを上記で挙げた状態に対する薬剤として使用することができる。該薬剤としての使用又は処置方法は、ＨＩＶ及び他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１と関連する状態を防除するのに有効な量をＨＩＶ−感染患者に投与することを含む。特に、式（Ｉ）の化合物をＨＩＶ感染の処置又は予防用の薬剤の製造において用いることができる。
さらに別の側面において本発明は、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染に苦しむ人間を含む温血動物の処置方法あるいは人間を含む温血動物がウイルス感染、特にＨＩＶ感染に苦しむのを予防する方法を提供する。該方法は、人間を含む温血動物に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩、製薬学的に許容され得る溶媒和物又はその可能な立体異性体の有効量を投与する、好ましくは経口的に投与することを含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量及び製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる、ウイルス感染の処置用の組成物も提供する。
本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを、投与目的のために種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセ
ル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換され得る固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透増強剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合の適したいずれかの性質の添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。
吸入又は吹入を介する投与のために当該技術分野において用いられる方法及び調剤を用いて、本発明の化合物を吸入又は吹入を介して投与することもできる。かくして一般に本発明の化合物を溶液、懸濁剤又は乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。経口的又は鼻的吸入又は吹入を介する溶液、懸濁剤又は乾燥粉末の送達のために開発されたいずれのシステムも、本化合物の投与に適している。
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決定された量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液もしくは懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。
ＨＩＶ−感染の処置における熟練者は、本明細書に示される試験結果から、有効な１日の量を決定することができるはずである。一般に有効な１日の量は、体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１０ｍｇであろうことが意図されている。必要な投薬量を、１日を通じて適した間隔における２、３、４回もしくはそれより多い細分−投薬量として投与するのが適しているかも知れない。該細分−投薬量を、例えば単位投薬形態物当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。
正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重及び一般的身体条件ならびに患者が摂取してい得る他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該有効な１日の量を減少させるか又は増加させることができることは明らかである。従って上記で挙げた有効な１日の量の範囲は単に指針であり、本発明の範囲又は使用をいずれの程度にも制限することは意図されていない。
本式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいは他の治療薬、例えば抗−ウイルス薬、抗生物質、イムノモジュレーター又はウイルス感染の処置のためのワクチンと組み合わせて用いることができる。それらをウイルス感染の予防のために単独で、あるいは他の予防薬と組み合わせて用いることもできる。本化合物を、長期間に及んで患者をウイルス感染に対して保護するためのワクチン及び方法において用いることができる。そのようなワクチンにお
いて、化合物を単独で、又は本発明の他の化合物と一緒に、又は他の抗−ウイルス薬と一緒に、ワクチン中での逆転写酵素阻害剤の通常の使用と一致する方法で用いることができる。かくして本化合物を、ワクチン中で通常用いられる製薬学的に許容され得る添加剤と組み合わせ、長期間に及んで患者をＨＩＶ感染に対して保護するために予防的に有効な量で投与することができる。
また、１種もしくはそれより多い追加の抗レトロウイルス性化合物と式（Ｉ）の化合物の組み合わせを薬剤として用いることができる。かくして本発明は、抗−ＨＩＶ処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い追加の抗レトロウイルス性化合物を含有する製品にも関する。製薬学的に許容され得る担体と一緒に、種々の薬剤を単独の調製物において組み合わせることができる。該他の抗レトロウイルス性化合物は、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ）、チモペンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、カスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デキストラン（デキストランサルフェート）、フォスカルネト−ナトリウム（トリナトリウムホスホノホルメート）；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ｄｄＣ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＦＴＣ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（ＡＢＣ）、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＡＣＨ−１２６，４４３）、ＡＶＸ ７５４（（−）−ｄＯＴＣ）、フォジブジン チドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）（ＦＺＴ）、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ＨＤＰ−９９０００３、ＫＰ−１４６１、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）（ＰＳＩ−５００４）、ＵＣ−７８１など；非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、例えばデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）（ＤＬＶ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＥＦＶ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＮＶＰ）、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ１２０）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ２７８）、ＤＰＣ−０８２、（＋）−カラノリド Ａ、ＢＩＬＲ−３５５など；ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）、例えばテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）（（Ｒ）−ＰＭＰＡ）及びテノフォビルジソプロキシルフマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）（ＴＤＦ）など；ヌクレオチド−競合性逆転写酵素阻害剤（ＮｃＲＴＩｓ）、例えばＮｃＲＴＩ−１など；トランス−活性化タンパク質の阻害剤、例えばＴＡＴ−阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、ＢＩ−２０１など；ＲＥＶ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＲＴＶ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）（ＳＱＶ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−３７８又はＬＰＶ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）（ＩＤＶ）、アムプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＶＸ−４７８）、ＴＭＣ１２６、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ ２３２，６３２）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）（ＴＭＣ−１１４）、フォサムプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＧＷ４３３９０８又はＶＸ−１７５）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）（ＧＷ−６４０３８５、ＶＸ−３８５）、Ｐ−１９４６、ＰＬ−３３７、ＰＬ−１００、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＡＧ−１８５９、ＡＧ−１７７６、Ｒｏ−０３３４６４９など；融合阻害剤（例えばエンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｔ−２０））、付着阻害剤（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）及び共−受容体阻害剤を含むエントリー阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ），後者はＣＣＲ５アンタゴニスト（例えばアンクリビロク（ａｎｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）（ＵＫ−４２７，８５７）、ＰＲＯ−１４
０、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）（ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−４１７，６９０））及びＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−０７０、ＫＲＨ−２７３１５）を含み、エントリー阻害剤の例はＰＲＯ−５４２、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−４８８，０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲＴＭ、ＦＰ ２１３９９、ｈＮＭ０１、ノナカイン（ｎｏｎａｋｉｎｅ）、ＶＧＶ−１である；成熟阻害剤は例えばＰＡ−４５７である；ウイルスインテグラーゼの阻害剤、例えばラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（ＭＫ−０５１８）、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）（ＪＴＫ−３０３，ＧＳ−９１３７）、ＢＭＳ−５３８，１５８；リボザイム；イムノモジュレーター；モノクローナル抗体；遺伝子治療；ワクチン；ｓｉＲＮＡｓ；アンチセンスＲＮＡｓ；殺微生物剤；亜鉛−フィンガー阻害剤のようないずれの既知の抗レトロウイルス性化合物であることもできる。
組み合わせは相乗効果を与えることができ、それによりウイルス感染能及び関連するその症状を予防するか、実質的に低下させるか、又は完全に除去することができる。
本発明の化合物をイムノモジュレーター（例えばブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニン エンケファリン、インターフェロン アルファ及びナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ））、抗生物質（例えばペンタミジン イソチオレート）、サイトカイン（例えばＴｈ２）、サイトカインのモジュレーター、ケモカイン又はケモカインのモジュレーター、ケモカイン受容体（例えばＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４）、ケモカイン受容体のモジュレーターあるいはホルモン（例えば成長ホルモン）と組み合わせて投与し、ＨＩＶ感染及びその症状を改善するか、防除するか、もしくは除去することもできる。異なる調剤中におけるそのような組み合わせ治療を同時に、逐次的に、又は互いに独立して施すことができる。あるいはまた、そのような組み合わせを、活性成分が調剤から同時に又は個別に放出される単一の調剤として投与することができる。
本発明の化合物を、患者への薬剤の適用に続く代謝のモジュレーターと組み合わせて投与することもできる。これらのモジュレーターには、シトクロム Ｐ４５０のようなシトクロムにおける代謝を妨げる化合物が含まれる。シトクロム Ｐ４５０のいくつかのイソ酵素が存在することが既知であり、その１つはシトクロム Ｐ４５０ ３Ａ４である。リトナビルは、シトクロム Ｐ４５０を介する代謝のモジュレーターの例である。異なる調剤中におけるそのような組み合わせ治療を同時に、逐次的に、又は互いに独立して施すことができる。あるいはまた、そのような組み合わせを、活性成分が調剤から同時に又は個別に放出される単一の調剤として投与することができる。そのようなモジュレーターを本発明の化合物と同じか又は異なる比率で投与することができる。好ましくは、そのようなモジュレーター対本発明の化合物の重量比（モジュレーター：本発明の化合物）は１：１又はそれより低く、より好ましくは、比は１：３又はそれより低く、適切には、比は１：１０又はそれより低く、より適切には、比は１：３０又はそれより低い。
本発明は、ＨＩＶ感染の予防又は処置のための本化合物の使用に焦点を当ててきたが、増殖のために逆転写酵素に依存する他のウイルスのための阻害性薬剤として、本化合物を用いることもできる。
以下の実施例は本発明を例示することを意図しており、その範囲を実施例に制限することを意図していない。
Figure 0005283633
２−メトキシエチルエーテル（２５０ｍｌ）中の４−シアノアニリン（０．４２０モル）の混合物を、１００℃で３０分間攪拌した。次いで水（３０ｍｌ）中のシアナミド（０．６３０モル）の混合物を４５分間で分けて加えた。１００℃で２４時間攪拌した後、シアナミド（０．２１０モル）を再び加えた。次いで混合物を１００℃でさらに４８時間攪拌し、続いて蒸発乾固した。残留物をアセトンから結晶化させ、７０．５ｇのＡを与えた（収率８５％，融点：２２５℃）。
Figure 0005283633
エタノール（２５ｍｌ）中の実施例１における通りに製造された中間体Ａ（０．０１０２モル）の溶液に、ナトリウムエトキシド（２１％）（０．０１５３モル，１．５当量）を加え、続いて４−メトキシアセト酢酸メチル（０．０１０２モル，１当量）を加えた。得られる混合物を還流において６時間攪拌し、次いで室温に冷ました。水を加え、酢酸を用いて混合物を酸性化した（ｐＨ＝６まで）。得られる沈殿を濾過し、１．５ｇの中間体Ｂを与えた（収率５７％）。
Ｂ（０．００５６モル）及びオキシ塩化リン（１０ｍｌ）の混合物を還流において３０分間攪拌した。冷却後、オキシ塩化リンを蒸発させた。水及びＫ２ＣＯ３１０％を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒
を蒸発させて、１．５１ｇのＣを与えた（収率９７％）。
中間体Ｃ（０．００１８２モル）及び３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−アクリロニトリル（０．００１８２モル）の混合物を、融解温度で５分間加熱し、次いで水とＫ２ＣＯ３ １０％の混合物中に注いだ。得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３５−７０μｍ；溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール ９７：３）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．３４ｇの中間体Ｄを与えた（収率４６％，融点：１１５℃）。
Figure 0005283633
メタノール（５００ｍｌ）及び水（７５ｍｌ）中の中間体Ｄ（１５．３ｇ，３７．２ミリモル）の溶液に、ＣａＣＯ３（４４．７ミリモル，１．２当量）を加え、続いて塩化ヨウ素を滴下した（７４．５ミリモル，２当量）。得られる混合物を室温で７２時間攪拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液を加え、混合物を３０分間攪拌した。メタノールを蒸発させ、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られる混合物Ｅを精製せずに次の反応において用いた（２０．６ｇ，収率１００％）。
Figure 0005283633
１，２−ジメトキシエタン／メタノールの５：１混合物（１８ｍｌ）中の中間体Ｅ（０．２５ｇ，０．４７ミリモル）の溶液に、４−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸（１．４ミリモル，３当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ
（ＰＰｈ３）４）（０．０９４ミリモル，０．２当量）及び２Ｎ Ｋ２ＣＯ３溶液（２．４ミリモル，５当量）を連続して加えた。得られる混合物を還流において終夜攪拌した。１０％ Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、混合物をセライトパッド上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／テトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られる混合物をカラムクロマトグラフィー（５μｍ，溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ ９９：１：０．１から９５：５：０．５）により精製し、０．１５１ｇの化合物１を与えた（収率６２％，融点１２０℃）。
この表及び続く表において、
Figure 0005283633
と記される結合は、基を分子の残りの部分に連結する結合を示す。Ｍｅ及びＥｔは、それぞれメチル及びエチルを指す。
Figure 0005283633
Figure 0005283633
エタノール（１００ｍｌ）中の中間体Ｅ（１４ｇ，０．０２６モル）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）（０．００５２２モル，０．２当量）及びトリエチルアミン（０．０１１２モル，４．３当量）を加えた。混合物全体を、一酸化炭素の２５バールの圧力下に、１１０℃において４８時間加熱した。得られる混合物を、続いてセライトパッド上で濾過し、テトラヒドロフランで濯いだ。溶媒を蒸発させた後、得られる混合物をカラムクロマトグラフィー（２０−４５μｍ，溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール ９９：１）により精製し、１０．６５ｇの中間体Ｆを与えた（収率８５％，融点：１５６℃）。
テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ／１５ｍｌ）の混合物中のＦ（５．４ｇ，０．０１１２モル）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（０．０５５９モル，５当量）を加えた。得られる混合物を室温で終夜攪拌した。次いでテトラヒドロフランを蒸発させ、水を加え、３Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて混合物をｐＨ１に酸性化した。次いで沈殿を濾過し、真空下で乾燥して４．５５ｇの中間体Ｇを与え（収率８９％，融点：２２０℃）、さらなる精製なしで次の段階において用いた。
テトラヒドロフラン／ＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物（５ｍｌ）中の中間体Ｇ（０．１５ｇ，０．３３ミリモル）の溶液に、２−（アミノメチル）ピリジン（０．５ミリモル，１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５ミリモル，１．５当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（０．５ミリモル，１．５当量）及びトリエチルアミン（０．５ミリモル，１．５当量）を連続して加えた。得られる混合物を室温で終夜攪拌した。１０％ Ｋ２ＣＯ３溶液を混合物に加え、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られる混合物（０．３４５ｇ）をイソ−プロパノールから結晶化させ、０．０８７ｇの化合物２０を与えた（収率４８％）。
Figure 0005283633
Figure 0005283633
Figure 0005283633
実施例１に記載したと同じ方法に従って中間体Ｈ及びＩを製造した。実施例２に記載した方法に従って、化合物３１及び３２を製造した：
Figure 0005283633
Figure 0005283633
同じ方法に従い、しかし
Figure 0005283633
から出発して、表４の化合物を製造した。上記の式Ｊの出発材料は、実施例１に記載した方法に類似の方法に従って、しかしＣからＤへの転換におけるアニリン誘導体を対応するフェノールにより置き換えて、製造された。
Figure 0005283633
Figure 0005283633
５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の中間体Ｅ（０．００３７２モル）、酢酸パラジウム（０．０００７４６モル，０．２当量）、ギ酸ナトリウム（０．０１１１モル，３当量）及びいくらかのＭｇＳＯ４の混合物を、一酸化炭素の３０バールの圧力下に、１００℃において終夜攪拌した。混合物を水中に注いだ。沈殿を濾過し、乾燥した。粗生成物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ：９９／１／０．１；１５−４０μＭ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．４１０ｇ（２５％）の中間体Ｌ。
方法Ａ
１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の中間体Ｌ（０．０００８モル）の混合物に、窒素雰囲気下に−７８℃においてメチルマグネシウムクロリド（０．００２７９モル，３．５当量）を加えた。混合物を−７８℃において２時間、次いで室温で終夜攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ １０％中に注ぎ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ：９９：１：０．１から９５：５：０．５）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０４５ｇ（１２％，２１３℃）の化合物３７。
方法Ｂ
−７８℃において、窒素雰囲気下に、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中のチアゾール（０．００１５９モル，３．５当量）の溶液にｎ−ブチルリチウム（１．１４ｍｌ，３．５当量）を滴下した。この混合物を−７８℃において１時間攪拌した。次に、５ｍｌのテトラヒドロフラン中の中間体Ｌの溶液を滴下し、混合物を−７８℃で２時間及び次いで室温で終夜攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ １０％中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２／テトラヒドロフラン／メタノールの混合物で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ：９８：２：０．２から９２：８：０．８）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０７３ｇ（３０％，１３４℃）の化合物３８。
Figure 0005283633
方法Ａ：
Figure 0005283633
ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の実施例１に記載した通りに製造されるＥ（０．５ｇ，０．９３ミリモル）の溶液に、トリブチル−（１−エトキシビニル）−スタンナン（１．８６ミリモル，２当量）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１９ミリモル，０．２当量）を連続して加えた。得られる混合物を１１０℃で終夜攪拌した。ＫＦの水溶液を加え、混合物を１５分間攪拌し、次いでセライトパッド上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４
上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られる混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｋｒｏｍａｓｉｌ ５μｍ ２５０ｘ３０μｍ，溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール ９８：２）により精製し、０．０８９ｇの純粋な生成物４６を与えた（収率２０％，融点：１０２℃）。
方法Ｂ：
Figure 0005283633
ジメチルエーテル／メタノールの５：１混合物（１９ｍｌ）中のＥ（０．２７ｇ，０．５２ミリモル）の溶液に、（Ｅ）−３−メトキシプロペンボロン酸（１．５ミリモル，３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１ミリモル，０．２当量）及び２Ｎ Ｋ２ＣＯ３（２．５ミリモル，５当量）を連続して加えた。得られる混合物を還流において終夜攪拌した。１０％ Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、混合物をセライトパッド上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／テトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られる混合物をカラムクロマトグラフィー（１０μｍ，溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール ９９：１）により精製し、０．０７９ｇの純粋な生成物３９を与えた（収率３３％）。
方法Ｃ：
Figure 0005283633
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のＥ（１ｇ，１．９ミリモル）の溶液に、３−エチニルピリジン（５．７ミリモル，３当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１９ミリ
モル，０．１当量）、ＣｕＩ（３．８ミリモル，２当量）及びトリエチルアミン（５．７ミリモル，３当量）を連続して加えた。得られる混合物を還流において終夜攪拌した。１０％ Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、混合物をセライトパッド上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／テトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られる混合物をカラムクロマトグラフィー（１０μｍ，溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ ９８：２：０．２）により精製し、０．２９ｇの純粋な生成物４８を与えた（収率３０％，融点：２１０℃）。
方法Ｄ：
Figure 0005283633
アセトニトリル（５ｍｌ）中のＥ（０．２５ｇ，０．４７ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（４．７ミリモル，１０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ミリモル，０．１当量）、トリス（４−メチルフェニル）ホスフィン（Ｐ（ｏＴｏｌ）３）（０．２４ミリモル，０．５当量）及びトリエチルアミン（２．８ミリモル，６当量）を連続して加えた。得られる混合物を１１５℃で終夜攪拌し、次いでセライトパッド上で濾過し、水で濯いだ。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られる混合物をカラムクロマトグラフィー（３．５μｍ，溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ ９９：１：０．１から９３／７／０．７）により精製し、０．０９８ｇの純粋な生成物４０を与えた（収率４１％）。
方法Ｅ：
Figure 0005283633
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のＥ（０．８ｇ，１．５ミリモル）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８ミリモル，１．２当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（ＰｄＣｌ２１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）（０．０７５ミリモル，０．０５当量）及び酢酸カリウム（４．５ミリモル，３当量）を連続して加えた。得られる混合物を８５℃で終夜攪拌した。ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の３−ブロモ−２−メチルアクリロニトリル（３．０ミリモル，２当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０７５ミリモル，０．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（７．５ミリモル，３当量）の溶液を次いで加え、混合物全体を１１５℃で２４時間攪拌した。冷却した後、得られる混合物をセライトパッド上で濾過し、水で濯いだ。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られる混合物をカラムクロマトグラフィー（３．５μｍ，溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール １００：０から９８：２；次いで５μｍ，溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ ９９：１：０．１から９５：５：０．５）により精製し、０．０２８ｇの純粋な生成物４２を与えた（収率４％）。
Figure 0005283633
Figure 0005283633
抗ウイルス範囲：
本発明の化合物を、野生型ウイルス及び逆転写酵素阻害剤に対する耐性と関連する１つもしくはそれより多い突然変異を宿している臨床的に単離されたＨＩＶ株に対するそれらの力価に関して調べた。以下の方法に従って行なわれる細胞アッセイを用い、抗ウイルス活性を評価した。
Ｇｒｅｅｎ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＧＦＰ）及びＨＩＶ−特異的プロモーター、ＨＩＶ−１長末端反復（ＬＴＲ）を用いてヒトＴ−細胞系ＭＴ４を操作した（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）。この細胞系はＭＴ４ ＬＴＲ−ＥＧＦＰと称され、研究化合物の抗−ＨＩＶ活性の試験管内評価に用いられ得る。ＨＩＶ−１感染細胞においてＴａｔタンパク質が生産され、それはＬＴＲプロモーターを上方調節し（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ）、最後にＧＦＰリポーター生産の刺激に導き、進行するＨＩＶ−感染を蛍光測定により測定することを可能にする。
類似して、ＧＦＰ及び構成的サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターを用いてＭＴ４細胞を操作した。この細胞系はＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰと称され、研究化合物の細胞毒性の試験管内評価に用いられ得る。この細胞系において、ＧＦＰレベルは、感染したＭＴ４ ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞のものと同等である。細胞毒性の研究化合物は、擬似−感染ＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰ細胞のＧＦＰレベルを低下させる。
５０％有効濃度（ＥＣ５０）のような有効濃度値を決定することができ、それは通常μＭにおいて表される。ＥＣ５０値は、ＨＩＶ−感染細胞の蛍光を５０％低下させる試験化合物の濃度として定義される。５０％細胞毒性濃度（μＭにおけるＣＣ５０）は、擬似−感染細胞の蛍光を５０％低下させる試験化合物の濃度として定義される。ＣＣ５０対ＥＣ５０の比は、選択指数（ＳＩ）として定義され、阻害剤の抗−ＨＩＶ活性の選択性の指標である。ＨＩＶ−感染及び細胞毒性の究極的な監視は、走査型顕微鏡を用いて行なわれた。画像分析は、ウイルス感染の非常に感度の良い検出を可能にした。測定は、通常感染から約５日後に起こる細胞壊死の前に行なわれ、特に測定は感染から３日後に行なわれた。
表中の欄ＩＩＩＢ、Ｌ１００Ｉなどは、ウイルス株ＩＩＩＢ、Ｌ１００Ｉなどに対するｐＥＣ５０（−ｌｏｇＥＣ５０）値を挙げている；ｐＳＩは−ｌｏｇＳＩ値を挙げている。
株ＩＩＩＢは野生型ＨＩＶ株である。
「ＭＤＲ」は、ＨＩＶ逆転写酵素中に突然変異Ｌ１００Ｉ、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｅ
１３８Ｇ、Ｖ１７９Ｉ、Ｌ２２１４Ｆ、Ｖ２７８Ｖ／Ｉ及びＡ３２７Ａ／Ｖを含有する株を指す。
Figure 0005283633
Figure 0005283633

Claims (12)

  1. 式
    Figure 0005283633
     ［式中：
    各Ｒ1は独立して水素；アリール；ホルミル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルであり；
    Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7及びＲ8は独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；ポリハロＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10；場合によりハロ、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10で置換されていることができるＣ1-6アルキル；場合によりハロ、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10で置換されていることができるＣ2-6アルケニル；場合によりハロ、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10で置換されていることができるＣ2-6アルキニルであり；
    Ｒ4及びＲ9は独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；ポリハロＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10；シアノ；−Ｓ（＝Ｏ）rＲ10；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ10；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ10；Ｈｅｔ；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、Ｈｅｔ又はＣ1-6アルキルオキシで置換されていることができるＣ1-6アルキル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、Ｈｅｔ又はＣ1-6アルキルオキシで置換されていることができるＣ2-6アルケニル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、Ｈｅｔ又はＣ1-6アルキルオキシで置換されていることができるＣ2-6アルキニルであり；
    Ｒ5はＣ 2-6 アルケニル又はＣ 2-6 アルキニルであり、該Ｃ 2-6 アルケニル及びＣ 2-6 アルキニルのそれぞれはシアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル、アリール、ピリジル、チエニル、フラニル又は１もしくは２個のＣ1-6アルキルオキシ基で置換されているか；あるいはＲ5はＨｅｔ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5aＲ5b又は−ＣＨ（ＯＲ5c）Ｒ5dであり；ここで
    Ｒ5aはＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ3-7シクロアルキル；又はヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、ハロ、シアノ、アリール、ピリジル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル又はヒドロキシＣ1-6アルキルで置換されていることができるピペラジニルで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいはＲ5aは１もしくは２個のＣ1-6アルキルオキシで置換されたＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ5bは水素又はＣ1-6アルキルであるか；あるいは
    Ｒ5a及びＲ5bは、それらが置換する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル；場合によりアミノカルボニル、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルオキシで置換されていることができるピペリジニル；モルホリニル；ピペラジニル；場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル又はヒドロキシＣ1-6アルキルで置換されていることができるピペラジニルを形成し；
    Ｒ5cは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔであり；
    Ｒ5dはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール又はＨｅｔであり；
    Ｒ6はＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルであり；
    各Ｒ10は独立してＣ1-6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ又はポリハロＣ1-6アルキルであり；
    Ｘは−ＮＲ1−、−Ｏ−、−ＣＨ2−又は−Ｓ−であり；
    各ｒは独立して１又は２であり；
    各Ｈｅｔは独立して、ピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり；これらはそれぞれ場合によりＣ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルオキシならびにハロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されたＣ2-6アルケニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；
    各アリールは独立してフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、フェニルＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔ又は−Ｙ−Ｈｅｔからそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたフェニルである］
    の化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩、製薬学的に許容され得る溶媒和物又は立体化学的異性体。
  2. 式（Ｉ）の化合物が以下の構造
    Figure 0005283633
     を有する請求項１の化合物。
  3. Ｒ4及びＲ9が独立してシアノ；シアノで置換されたＣ1-6アルキル；シアノで置換されたＣ2-6アルケニルである請求項１又は２のいずれかの化合物。
  4. Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7及びＲ8が独立して水素；ハロ；Ｃ1-6アルキル；シアノである請求項１〜３のいずれかの化合物。
  5. Ｒ9が基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＮである請求項１〜４のいずれかの化合物。
  6. Ｒ9が基（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮである請求項５の化合物。
  7. Ｒ4がシアノである請求項１〜６のいずれかの化合物。
  8. Ｒ1が水素である請求項１〜７のいずれかの化合物。
  9. （ａ）Ｒ5がＣ 2-6 アルケニル又はＣ 2-6 アルキニルであり、該Ｃ 2-6 アルケニル及びＣ 2-6 アルキニルのそれぞれがシアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル、アリール、ピリジル又は１もしくは２個のＣ1-6アルキルオキシ基で置換されているか；あるいはＲ 5 がＨｅｔ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5aＲ5b；−ＣＨ（ＯＲ5c）Ｒ5dであり；ここで
    Ｒ5aはＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ3-7シクロアルキル；又はモノ−及びジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、シアノ、アリール、ピリジル、チエニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、場合によりＣ1-6アルキル又はヒドロキシＣ1-6アルキルで置換されていることができるピペラジニルで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいはＲ5aは１もしくは２個のＣ1-6アルキルオキシで置換されたＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ5bは水素又はＣ1-6アルキルであるか；あるいは
    Ｒ5a及びＲ5bは、それらが置換する窒素原子と一緒になって、場合によりアミノカルボニル又はヒドロキシで置換されていることができるピペリジニル；場合によりＣ1-6アルキル又はヒドロキシＣ1-6アルキルで置換されていることができるピペラジニルを形成し；
    Ｒ5cは水素であり；
    Ｒ5dはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アリール、ピリジル又はチアゾリルである
    請求項１〜８のいずれかの化合物。
  10. Ｘが−ＮＨ−である請求項１〜９のいずれかの化合物。
  11. 各Ｈｅｔが独立してピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルである請求項１〜１０のいずれかの化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の有効量及び担体を含んでなる製薬学的組成物。
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