JP2008533166A - ピリミジン化合物および使用法 - Google Patents
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Abstract
本発明は式(A)を有するピリミジン化合物を提供する。本発明のピリミジン化合物はSrcキナーゼファミリーのメンバーなどのキナーゼ、ならびに様々な他の特定の受容体および非受容体キナーゼを阻害することができる。
Description
発明の分野
本発明は一般には様々な障害、疾患および病的状態を治療するための化合物の使用に関し、より具体的には様々な障害を治療するためのピリミジン化合物の使用に関する。
本発明は一般には様々な障害、疾患および病的状態を治療するための化合物の使用に関し、より具体的には様々な障害を治療するためのピリミジン化合物の使用に関する。
関連出願に対する相互参照
本出願は、35 U.S.C. §119(e)の下、2005年3月16日出願の米国特許出願第60/662,947号に対する優先権の恩典を主張し、その出願の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、35 U.S.C. §119(e)の下、2005年3月16日出願の米国特許出願第60/662,947号に対する優先権の恩典を主張し、その出願の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
背景
タンパク質キナーゼはタンパク質における特定の残基のリン酸化を触媒する酵素ファミリーであり、リン酸化されるアミノ酸によってチロシンまたはセリン/トレオニンキナーゼに大きく分類することができる。この共有結合による翻訳後改変は通常の細胞連絡およびホメオスタシス維持の中心となる成分である。チロシンキナーゼシグナル伝達経路は通常は調節が解除された増殖を防止する、またはアポトーシス刺激に対する感受性に貢献する。これらのシグナル伝達経路はしばしば癌細胞において遺伝的または後成的に変更されて、癌細胞に選択の利益を付与する。したがって、当然のことながら、チロシンキナーゼから出される亢進された異常シグナル伝達によってこれらの酵素は優性な腫瘍性タンパク質状態となり、シグナル伝達ネットワークの機能不全を引き起こす。突然変異、過剰発現、または不適当な調節、調節不全、誤調節もしくは調節解除、ならびに成長因子またはサイトカインの過剰産生または産生不足によって生じる不適当なキナーゼ活性は、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息および他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、ならびにアルツハイマー病などの神経および神経変性疾患を含むが、それらに限定されるわけではない、多くの疾患に関係があるとされている。不適当なキナーゼ活性は、前述の疾患に関係があるとされている細胞増殖、細胞分化、生存、アポトーシス、有糸***誘発、細胞周期調節、および細胞移動性に関連する様々な生物学的細胞応答を誘発する。最近得られた証拠により、チロシンキナーゼのいくつかの異なるファミリーがこれらの応答のそれぞれで機能し、また異なる受容体経路間の大規模なクロストークによりさらなる複雑性が生じることが判明している。多数の異なる受容体と連絡可能な細胞質チロシンキナーゼの一つのファミリーはSrcタンパク質チロシンキナーゼファミリーである。c-Src癌原遺伝子は広範なヒト癌の発生、増殖、進行、および転移において主要な役割を果たす。高いキナーゼ活性およびタンパク質発現レベルの形でのSrc過剰活性化は、大腸癌、乳癌、膵臓癌、肺癌、および脳癌を含むいくつかの主要な癌の型において示されている。Srcキナーゼは、EGFR、Her2/neu、PDGFR、FGFR、およびVEGFRを含む複数の癌遺伝子経路を通じてシグナル伝達を調節する。タンパク質チロシンキナーゼのSrcファミリーの原型メンバーは最初、癌遺伝子レトロウイルスであるラウス肉腫ウイルスの形質転換タンパク質(v-Src)として同定された。v-Srcは広範に発現され、進化を通して高度に保存された細胞タンパク質の突然変異体である。Srcファミリーキナーゼと細胞受容体との間、ならびにこれらのキナーゼによって調節される受容体誘導性生物活性におけるSrcファミリーキナーゼからの構造的および機能的相互作用は非常に重大である。
タンパク質キナーゼはタンパク質における特定の残基のリン酸化を触媒する酵素ファミリーであり、リン酸化されるアミノ酸によってチロシンまたはセリン/トレオニンキナーゼに大きく分類することができる。この共有結合による翻訳後改変は通常の細胞連絡およびホメオスタシス維持の中心となる成分である。チロシンキナーゼシグナル伝達経路は通常は調節が解除された増殖を防止する、またはアポトーシス刺激に対する感受性に貢献する。これらのシグナル伝達経路はしばしば癌細胞において遺伝的または後成的に変更されて、癌細胞に選択の利益を付与する。したがって、当然のことながら、チロシンキナーゼから出される亢進された異常シグナル伝達によってこれらの酵素は優性な腫瘍性タンパク質状態となり、シグナル伝達ネットワークの機能不全を引き起こす。突然変異、過剰発現、または不適当な調節、調節不全、誤調節もしくは調節解除、ならびに成長因子またはサイトカインの過剰産生または産生不足によって生じる不適当なキナーゼ活性は、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息および他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、ならびにアルツハイマー病などの神経および神経変性疾患を含むが、それらに限定されるわけではない、多くの疾患に関係があるとされている。不適当なキナーゼ活性は、前述の疾患に関係があるとされている細胞増殖、細胞分化、生存、アポトーシス、有糸***誘発、細胞周期調節、および細胞移動性に関連する様々な生物学的細胞応答を誘発する。最近得られた証拠により、チロシンキナーゼのいくつかの異なるファミリーがこれらの応答のそれぞれで機能し、また異なる受容体経路間の大規模なクロストークによりさらなる複雑性が生じることが判明している。多数の異なる受容体と連絡可能な細胞質チロシンキナーゼの一つのファミリーはSrcタンパク質チロシンキナーゼファミリーである。c-Src癌原遺伝子は広範なヒト癌の発生、増殖、進行、および転移において主要な役割を果たす。高いキナーゼ活性およびタンパク質発現レベルの形でのSrc過剰活性化は、大腸癌、乳癌、膵臓癌、肺癌、および脳癌を含むいくつかの主要な癌の型において示されている。Srcキナーゼは、EGFR、Her2/neu、PDGFR、FGFR、およびVEGFRを含む複数の癌遺伝子経路を通じてシグナル伝達を調節する。タンパク質チロシンキナーゼのSrcファミリーの原型メンバーは最初、癌遺伝子レトロウイルスであるラウス肉腫ウイルスの形質転換タンパク質(v-Src)として同定された。v-Srcは広範に発現され、進化を通して高度に保存された細胞タンパク質の突然変異体である。Srcファミリーキナーゼと細胞受容体との間、ならびにこれらのキナーゼによって調節される受容体誘導性生物活性におけるSrcファミリーキナーゼからの構造的および機能的相互作用は非常に重大である。
したがって、Srcのキナーゼ活性の阻害によるシグナル伝達の遮断は異常な経路を調節する有効な手段であると予測される。遺伝子ノックアウト実験より、Srcファミリーのいくつかのメンバーの阻害は治療上の利点を有する可能性があることが示唆される。
c-Srcは広範に発現されるSrcファミリーの三つのメンバーの一つである。c-Srcはほとんどの細胞型で低レベルで発現され、適当な細胞外刺激非存在下で、Tyr530の調節チロシンドメインのリン酸化を通じて不活性立体配座に維持される。c-Srcの活性化はTyr530部位の脱リン酸化、および酵素のキナーゼドメインにある第二のチロシン、Tyr419のリン酸化を通じて起こる。
いくつかのヒト腫瘍型、特に大腸および***腫瘍において、c-Srcの調節解除または誤調節されたキナーゼ活性上昇の一連の証拠がある。誤調節されたc-Src TK活性は腫瘍細胞およびそれ以外の両方における接着および細胞骨格変化にも関連しており、最終的に運動性でありうる浸潤性の表現型を生じる。c-Src TK活性は、癌細胞の浸潤の早期段階で起こる上皮から間葉移行の重要な成分であることが明らかにされている。c-Src活性は局所接着の代謝回転、すなわち重要な細胞運動成分において必須であることも公知である。転移のインビボモデルにおいて、c-Src阻害はリンパおよび肝転移の割合を著しく低下させる。臨床データは誤調節されたSrc活性と腫瘍細胞の浸潤能力増大との間の関連を裏付けている。大腸腫瘍において、c-Src TK活性の増大は腫瘍進行に相関することが明らかにされており、最も高い活性は転移組織で認められている。大腸腫瘍におけるSrc活性増大は予後不良の指標となると考えられる。乳癌および卵巣癌において、Srcキナーゼ活性の増強が報告されており、膀胱の移行上皮癌では、c-Src活性は表在性腫瘍が筋浸潤性となるに従って最大となった。
生化学的に、Src活性化につながる細胞刺激はSrcと細胞骨格との間の関連増大を引き起こす。その結果、SrcはEGFR、FAK、PYK2、パキシリン、Stat3、および サイクリンDなどの多くの細胞内基質のリン酸化を仲介する。これらの相互作用の生物学的効果は、細胞運動、接着、細胞周期進行、およびアポトーシスに影響をおよぼし、前述の疾患関連効果といくらかのつながりを有すると考えられる。したがって、Srcは局所低酸素状態、限定された栄養、および自己破壊に対する内部細胞効果に反応して役割を果たす。
c-Src TK活性の増大はE-カドヘリン仲介性上皮細胞-細胞接着の崩壊を引き起こし、これはSrc阻害によって回復することができる。VEGF活性、Src活性、および血管漏出に関連する細胞障壁機能の増大の間に密接なつながりがあることも判明している。インビボ試験で、外因性VEGFを投与した場合に、Srcの阻害は血管漏出の低下を引き起こす。過度の血管透過性が特に有害な影響を引き起こす例には、肺浮腫、脳浮腫、および心臓浮腫が含まれる。
内皮障壁機能の喪失をを引き起こす事象のカスケードは複雑で、完全には理解されていない。データは、このプロセスにおけるキナーゼのいくつかの役割を裏付けている。例えば、VEGF仲介性浮腫はSrcファミリーキナーゼ、タンパク質キナーゼC、およびAktキナーゼによる細胞内シグナル伝達に関与していることが明らかにされている。Rho関連キナーゼはトロンビン仲介性血管漏出に関連づけられており、タンパク質キナーゼCはTNF誘導性漏出に関連づけられている。キナーゼはβカテニンおよび血管内皮VEカドヘリンなどの結合タンパク質のリン酸化を仲介し、接着結合の分離およびカドヘリン-カテニン複合体の細胞骨格アンカーからの解離を引き起こすと考えられる。ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)およびミオシン軽鎖(MLC)などの細胞間収縮機構を調節するタンパク質も活性化され、細胞の収縮と、したがって細胞間結合の開放を引き起こす。
血管漏出を阻害するための一般的アプローチは、キナーゼシグナル伝達または細胞間収縮器官もしくは他の細胞プロセスのいずれかの阻害により、根源的な機構的経路のいずれかを妨害することでありうる。次いで、これは浮腫およびその関連する病状の治療法となる可能性がある。例えば、浮腫形成の阻害は、いくつか挙げるならば、炎症、アレルギー疾患、癌、脳卒中、心筋梗塞、肺および心不全、腎不全、ならびに網膜症などの状況における患者の全般的転帰にとって有益となるはずである。さらに、浮腫は組織低酸素状態の一般的結果であるため、血管漏出の阻害は組織低酸素状態の治療へのアプローチとして可能性があると結論づけることもできる。例えば、病的状態(血栓形成など)または医学的介入(心停止法、臓器移植、および血管形成術など)による血流の遮断は、特にSrc阻害剤の場合のように、血管漏出阻害剤を用いて急性的および予防的のいずれでも治療することができる。
Srcの活性化およびおそらくは過剰発現は、特に癌、骨粗鬆症、卒中、心筋梗塞、および血管漏出に関連づけられているため、c-Srcの小分子阻害剤はいくつかの疾患状態を治療するために有益でありうる。
概要
本発明は、様々な疾患、障害、および病状、例えば、癌、および心筋梗塞(MI)、卒中、または虚血などの血管障害を治療するための、キナーゼ阻害剤などの特定の化合物の使用法を提供する。
本発明は、様々な疾患、障害、および病状、例えば、癌、および心筋梗塞(MI)、卒中、または虚血などの血管障害を治療するための、キナーゼ阻害剤などの特定の化合物の使用法を提供する。
本発明において記載するピリミジン化合物は、障害が細胞運動、接着、および細胞周期進行に影響をおよぼす疾患や、さらには関連する低酸素状態、骨粗鬆症ならびに血管透過性の増大、炎症または呼吸困難、腫瘍増殖、浸潤、血管形成、転移およびアポトーシスが原因である、またはそれらに関連する状態を伴う疾患の治療のために有益でありうる。
本発明の態様に従い、有益な治療結果を得るために用いることができるキナーゼ阻害剤のいくつかの例には、Srcキナーゼの阻害剤が含まれる。
本発明の一つの態様に従い、構造(A)を有する化合物が提供される。
構造(A)において、Aはそれぞれ独立にCH、N、NH、O、S、または第二の環を形成するための環縮合の一部の一つでありえ、ここで第二の環は芳香環、芳香族複素環、二環式芳香環、または二環式芳香族複素環でありえ；
Bはそれぞれ独立にCH、または第二の環を形成するための環縮合の一部でありえ、ここで第二の環は芳香環、二環式芳香環、または第一の環だけが芳香族である二環式環でありえ；
A1はNRa、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、S、またはCRaの一つでありえ、ここでRはH、低級アルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール、またはアルキルアミノの一つでありえ、かつA1がNRaである場合、a=1であり、A1がCRaである場合、a=2であり；
A2はNR、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、またはSの一つでありえ、ただしA1とA2との間の連結性は化学的に正しく；
R0はH、低級アルキル、または分枝アルキルの一つでありえ；
L1は結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、NRa、C1-C6アルキルの一つでありえ；L2は結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、C1-C6、NRaの一つでありえ；またはL1およびL2は一緒になって結合でありえ；
Rb、Rd、Re、Rfはそれぞれ存在しないか、または独立にH、C1-C6アルキル、シクロアルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール、もしくはアルキルアミノの一つであるかのいずれかであり；
p、q、m、rはそれぞれ独立に0から6の値を有する整数であり；
RbおよびRdは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；または
RbおよびReは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；
またはRdおよびRfは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；または
RbおよびRfは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；または
RdおよびReは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；
R1は(CRa)m、O、N、S、C(O)(O)R'、C(O)N(R')2、SO3R'、OSO2R'、SO2R'、SOR'、PO4R'、OPO2R'、PO3R'、PO2R'、または一つもしくは複数の複素環原子を有する3〜6員複素環の一つでありえ、ここでR'は水素、低級アルキル、アルキル-ヒドロキシルの一つでありえ、または一つもしくは複数の複素環原子を有する閉環3〜6員複素環、分枝アルキル、分枝アルキルヒドロキシルを形成しえ、ここで複数のR'がある場合、R'はそれぞれ独立であり；
R2は水素、アルキル、分枝アルキル、フェニル、置換フェニル、ハロゲン、アルキルアミノ、アルキルオキソ、CF3、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルオキシ、チオアルキル、スルホナート、スルホン酸エステル、ホスファート、リン酸エステル、ホスホナート、ホスホン酸エステル、カルボキソ、アミド、ウレイド、置換カルボキソ、置換アミド、置換ウレイド、または一つもしくは複数の複素環原子を有する3〜6員複素環の一つでありうるが、環内に一つまたは二つのいずれかの置換基R2が存在しうるという追加条件で、複数の置換基R2が存在する場合、置換基はそれぞれ同じでも異なっていてもよく；
R3は水素、アルキル、分枝アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ、置換アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、チオアルキル、アミノ、またはアミノアルキルの一つでありえ；ならびに
nは1から5の間の値を有しうる整数であるが、n≧2である場合、R3基はそれぞれ他のR3基とは独立であるということを追加条件とする。
Bはそれぞれ独立にCH、または第二の環を形成するための環縮合の一部でありえ、ここで第二の環は芳香環、二環式芳香環、または第一の環だけが芳香族である二環式環でありえ；
A1はNRa、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、S、またはCRaの一つでありえ、ここでRはH、低級アルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール、またはアルキルアミノの一つでありえ、かつA1がNRaである場合、a=1であり、A1がCRaである場合、a=2であり；
A2はNR、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、またはSの一つでありえ、ただしA1とA2との間の連結性は化学的に正しく；
R0はH、低級アルキル、または分枝アルキルの一つでありえ；
L1は結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、NRa、C1-C6アルキルの一つでありえ；L2は結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、C1-C6、NRaの一つでありえ；またはL1およびL2は一緒になって結合でありえ；
Rb、Rd、Re、Rfはそれぞれ存在しないか、または独立にH、C1-C6アルキル、シクロアルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール、もしくはアルキルアミノの一つであるかのいずれかであり；
p、q、m、rはそれぞれ独立に0から6の値を有する整数であり；
RbおよびRdは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；または
RbおよびReは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；
またはRdおよびRfは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；または
RbおよびRfは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；または
RdおよびReは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；
R1は(CRa)m、O、N、S、C(O)(O)R'、C(O)N(R')2、SO3R'、OSO2R'、SO2R'、SOR'、PO4R'、OPO2R'、PO3R'、PO2R'、または一つもしくは複数の複素環原子を有する3〜6員複素環の一つでありえ、ここでR'は水素、低級アルキル、アルキル-ヒドロキシルの一つでありえ、または一つもしくは複数の複素環原子を有する閉環3〜6員複素環、分枝アルキル、分枝アルキルヒドロキシルを形成しえ、ここで複数のR'がある場合、R'はそれぞれ独立であり；
R2は水素、アルキル、分枝アルキル、フェニル、置換フェニル、ハロゲン、アルキルアミノ、アルキルオキソ、CF3、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルオキシ、チオアルキル、スルホナート、スルホン酸エステル、ホスファート、リン酸エステル、ホスホナート、ホスホン酸エステル、カルボキソ、アミド、ウレイド、置換カルボキソ、置換アミド、置換ウレイド、または一つもしくは複数の複素環原子を有する3〜6員複素環の一つでありうるが、環内に一つまたは二つのいずれかの置換基R2が存在しうるという追加条件で、複数の置換基R2が存在する場合、置換基はそれぞれ同じでも異なっていてもよく；
R3は水素、アルキル、分枝アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ、置換アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、チオアルキル、アミノ、またはアミノアルキルの一つでありえ；ならびに
nは1から5の間の値を有しうる整数であるが、n≧2である場合、R3基はそれぞれ他のR3基とは独立であるということを追加条件とする。
もう一つの態様において、少なくとも一つの構造(A)の化合物とそのための薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物が提供される。
さらにもう一つの態様において、包装材料と、包装材料内に含まれる薬学的組成物とを含む製造品であって、包装材料は薬学的組成物を血管恒常性(vasculostasis)損傷に関連する障害の治療用に用いうることを示すラベルを含み、かつ薬学的組成物は少なくとも一つの構造(A)の化合物を含む製造品が提供される。
もう一つの態様において、包装材料と、包装材料内に含まれる薬学的組成物とを含む製造品であって、包装材料は薬学的組成物を、心筋梗塞、卒中、うっ血性心不全、虚血もしくは再灌流傷害、癌、関節炎もしくは他の関節症、網膜症もしくは他の眼科疾患、例えば、黄斑変性症、自己免疫疾患、血管漏出症候群、炎症性疾患、浮腫、移植片拒絶、熱傷、または急性もしくは成人呼吸促迫症候群(ARDS)から選択される血管透過性漏出または血管恒常性損傷に関連する障害の治療用に用いうることを示すラベルを含み、かつ薬学的組成物は少なくとも一つの構造(A)の化合物を含む製造品が提供される。
もう一つの態様において、血管恒常性損傷に関連する障害の治療法であって、少なくとも一つの構造1の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶型および個々のジアステレオマーの治療的有効量の、そのような治療を必要としている被験体への投与を含む方法が提供される。
さらにもう一つの態様において、血管恒常性損傷に関連する障害の治療法であって、少なくとも一つの構造(A)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶型および個々のジアステレオマーの治療的有効量の、抗炎症剤、化学療法剤、免疫調節剤、治療的抗体またはタンパク質キナーゼ阻害剤との組み合わせでの、そのような治療を必要としている被験体への投与を含む方法が提供される。
もう一つの態様において、心筋梗塞を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの構造(A)の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法が提供される。
もう一つの態様において、血管漏出症候群(VLS)を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの構造(A)の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法が提供される。
もう一つの態様において、癌を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの構造(A)の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法が提供される。
もう一つの態様において、卒中を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの構造(A)の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法が提供される。
もう一つの態様において、ARDSを有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの構造(A)の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法が提供される。
もう一つの態様において、熱傷を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの構造(A)の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法が提供される。
もう一つの態様において、関節炎を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの構造(A)の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法が提供される。
もう一つの態様において、浮腫を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの構造(A)の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法が提供される。
もう一つの態様において、血管漏出症候群(VLS)を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの構造(A)の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法が提供される。
もう一つの態様において、網膜症または他の眼科疾患を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの構造(A)の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法が提供される。
もう一つの態様において、虚血または再灌流関連組織傷害または損傷を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの構造(A)の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法が提供される。
もう一つの態様において、自己免疫疾患を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの構造(A)の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法が提供される。
もう一つの態様において、移植片拒絶を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの構造(A)の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法が提供される。
もう一つの態様において、炎症性疾患を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの構造(A)の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法が提供される。
もう一つの態様において、薬学的組成物の製造法であって、少なくとも一つの構造(A)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶型塩および個々のジアステレオマーと、薬学的に許容される担体との組み合わせを混合する段階を含む方法が提供される。
詳細な説明
A. 用語と定義
本出願において用いられる下記の用語および定義は、一般には国際純正応用化学連合(IUPAC)によって推奨される用語に一致して適用される。
A. 用語と定義
本出願において用いられる下記の用語および定義は、一般には国際純正応用化学連合(IUPAC)によって推奨される用語に一致して適用される。
「ヘテロ原子」なる用語は、炭素以外の任意の原子、例えば、N、O、またはSを意味する。
「芳香族」なる用語は、非局在化により、ケクレ構造などの理論的局在化構造よりも著しく高い安定性を有する、環状共役分子実体を意味する。
「複素環式」なる用語は、芳香環を記載するために用いる場合は、前述の定義の少なくとも一つのヘテロ原子を含む芳香環を意味する。
「複素環式」なる用語は、芳香環を記載するために用いるのでない場合は、芳香族基以外の環式(すなわち、環を含む)基であって、3から約14個の間の炭素原子と、少なくとも一つの前述のヘテロ原子によって形成される環式基を意味する。
「置換複素環式」なる用語は、芳香族および非芳香族構造の両方について、一つまたは複数の後述する置換基をさらに有する複素環式基を意味する。
「アルキル」なる用語は、1から約12個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル(n-アミルとしても公知である)、n-ヘキシルなどを意味する。「低級アルキル」なる用語は、1から約6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
「置換アルキル」なる用語は、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、アルデヒド、アシル、オキシアシル、カルボキシル、スルホニル、スルホンアミド、スルフリルなどの一つまたは複数の置換基をさらに有するアルキル基を意味する。
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、かつ約2から約12個の間の炭素原子を有する、直鎖または分枝ヒドロカルビル基を意味し、「置換アルケニル」なる用語は、一つまたは複数の前述の置換基をさらに有するアルケニル基を意味する。
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ約2から約12個の間の炭素原子を有する、直鎖または分枝ヒドロカルビル基を意味し、「置換アルキニル」なる用語は、一つまたは複数の前述の置換基をさらに有するアルキニル基を意味する。
「アリール」なる用語は、約5から約14個の間の炭素原子を有する芳香族基を意味し、「置換アリール」なる用語は、一つまたは複数の前述の置換基をさらに有するアリール基を意味する。
「ヘテロアリール」なる用語は、環構造が3から約14個の間の炭素原子および少なくとも一つの前述のヘテロ原子で形成される芳香環を意味し、「置換ヘテロアリール」なる用語は一つまたは複数の前述の置換基をさらに有するヘテロアリール基を意味する。
「アルコキシ」なる用語は、アルキルが前述の定義のとおりである、-O-アルキルなる部分を意味し、「置換アルコキシ」なる用語は、一つまたは複数の前述の置換基をさらに有するアルコキシ基を意味する。
「シクロアルキル」なる用語は、環として配列された3から約8個の間の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「置換シクロアルキル」なる用語は、一つまたは複数の前述の置換基をさらに有するシクロアルキル基を意味する。
「アルキルアリール」なる用語は、アルキル置換されたアリール基を意味し、「置換アルキルアリール」なる用語は、一つまたは複数の前述の置換基をさらに有するアルキルアリール基を意味する。
「アリールアルキル」なる用語は、アリール置換されたアルキル基を意味し、「置換アリールアルキル」なる用語は、一つまたは複数の前述の置換基をさらに有するアリールアルキル基を意味する。
「アリールアルケニル」なる用語は、アリール置換されたアルケニル基を意味し、「置換アリールアルケニル」なる用語は、一つまたは複数の前述の置換基をさらに有するアリールアルケニル基を意味する。
「アリールアルキニル」なる用語は、アリール置換されたアルキニル基を意味し、「置換アリールアルキニル」なる用語は、一つまたは複数の前述の置換基をさらに有するアリールアルキニル基を意味する。
「アリーレン」なる用語は、5から約14個の間の炭素原子を有する二価の芳香族基を意味し、「置換アリーレン」なる用語は、一つまたは複数の前述の置換基をさらに有するアリーレン基を意味する。
「キナーゼ」なる用語はリン酸基のタンパク質残基への付加を触媒する任意の酵素を意味し；例えば、セリンおよびトレオニンキナーゼはリン酸基のセリンおよびトレオニン残基への付加を触媒する。
「Srcキナーゼ」、「Srcキナーゼファミリー」、および「Srcファミリー」なる用語は、例えば、c-Src、Fyn、YesおよびLynキナーゼならびに造血系限定キナーゼHck、Fgr、LckおよびBlkを含む、Srcキナーゼの哺乳動物ファミリーに属する関連相同体または類縁体を意味する。
「Srcキナーゼシグナル伝達経路」、および「Srcカスケード」なる用語は、Srcシグナル伝達カスケードの上流および下流両方の成分を意味する。
「治療的有効量」なる用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探究中の組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応、例えば、血管恒常性の回復もしくは維持、または血管恒常性の損傷もしくは損失の防止；腫瘍量および/または死亡率の低減を誘発する、化合物または薬学的組成物の量を意味する。
「薬学的に許容される」なる用語は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、その受容者にとって有害であってはならないという事実を意味する。
「化合物の投与」または「化合物を投与すること」なる用語は、本発明の化合物または薬学的組成物を治療を必要としている被験体に提供する行為を意味する。
「抗体」なる用語は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体の完全な分子、ならびにエピトープ決定基に結合することができるFabおよびF(ab')2、FvおよびSCA断片などのその断片を意味する。
「血管恒常性」なる用語は、正常な生理機能につながる恒常性血管機能の維持を意味する。
「血管恒常性剤」なる用語は、血管恒常性の損失を防止する、または血管恒常性を回復もしくは維持することにより、血管恒常性が損なわれている状態に対処しようとする薬剤を意味する。
B. 発明の態様
本発明の態様に従い、様々な疾患、障害、および病状を治療するための、構造(A)を有する化合物が提供される。
本発明の態様に従い、様々な疾患、障害、および病状を治療するための、構造(A)を有する化合物が提供される。
構造(A)において、Aはそれぞれ独立にCH、N、NH、O、S、または第二の環を形成するための環縮合の一部の一つでありえ、ここで第二の環は芳香環、芳香族複素環、二環式芳香環、または二環式芳香族複素環でありうる。
構造(A)において、Bはそれぞれ独立にCH、または第二の環を形成するための環縮合の一部でありえ、ここで第二の環は芳香環、二環式芳香環、または第一の環だけが芳香族である二環式環でありうる。
構造(A)において、A1はNRa、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、S、またはCRaの一つでありえ、ここでRはH、低級アルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール、またはアルキルアミノの一つでありえ、かつA1がNRaである場合、a=1であり、A1がCRaである場合、a=2である。
構造(A)において、A2はNR、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、またはSの一つでありえ、ただしA1とA2との間の連結性は化学的に正しい。
構造(A)において、R0はHまたは低級アルキルの一つでありうる。
構造(A)において、L1は結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、NRa、C1-C6アルキルの一つでありえ；L2は結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、C1-C6、NRaの一つでありえ；またはL1およびL2は一緒になって結合でありうる。
構造(A)において、Rb、Rd、Re、Rfはそれぞれ存在しないか、または独立にH、C1-C6アルキル、シクロアルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール、もしくはアルキルアミノの一つであるかのいずれかである。
構造(A)において、p、q、m、rはそれぞれ独立に0から6の値を有する整数である。
構造(A)において、RbおよびRdは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；または
RbおよびReは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；
またはRdおよびRfは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；または
RbおよびRfは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；または
RdおよびReは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありうる。
RbおよびReは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；
またはRdおよびRfは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；または
RbおよびRfは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありえ；または
RdおよびReは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mの一つでありうる。
構造(A)において、R1は(CRa)m、O、N、S、C(O)(O)R'、C(O)N(R')2、SO3R'、OSO2R'、SO2R'、SOR'、PO4R'、OPO2R'、PO3R'、PO2R'、または一つもしくは複数の複素環原子を有する3〜6員複素環の一つでありえ、ここでR'は水素、低級アルキル、アルキル-ヒドロキシルの一つでありえ、または一つもしくは複数の複素環原子を有する閉環3〜6員複素環、分枝アルキル、分枝アルキルヒドロキシルを形成しえ、ここで複数のR'がある場合、R'はそれぞれ独立である。
構造(A)において、R2は水素、アルキル、分枝アルキル、フェニル、置換フェニル、ハロゲン、アルキルアミノ、アルキルオキソ、CF3、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルオキシ、チオアルキル、スルホナート、スルホン酸エステル、ホスファート、リン酸エステル、ホスホナート、ホスホン酸エステル、カルボキソ、アミド、ウレイド、置換カルボキソ、置換アミド、置換ウレイド、または一つもしくは複数の複素環原子を有する3〜6員複素環の一つでありうるが、環内に一つまたは二つのいずれかの置換基R2が存在しうるという追加条件で、複数の置換基R2が存在する場合、置換基はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。
構造(A)において、R3は水素、アルキル、分枝アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ、置換アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、チオアルキル、アミノ、またはアミノアルキルの一つでありうる。
構造(A)において、nは1から5の間の値を有しうる整数であるが、n≧2である場合、R3基はそれぞれ他のR3基とは独立であるということを追加条件とする。
用いることができる構造(A)で記載される例示的化合物の一つのクラスには下記の化合物IからLXが含まれる：
本発明の方法、化合物、および組成物は、単独または他の薬剤(例えば、下記の化学療法剤またはタンパク質療法剤)との組み合わせのいずれで投与する場合にも、下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない、血管恒常性損傷に関連する様々な障害および他の障害を治療する際に有用である：卒中、心血管疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、虚血性心疾患、冠動脈疾患、心臓性ショック、血管性ショック、肺高血圧、肺浮腫(心原性肺水腫を含む)、癌、胸水、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、ならびに糖尿病性網膜症(DR)および未熟児網膜症を含む網膜症、炎症性疾患、再狭窄、浮腫(癌などの病的状態に関連する浮腫、または化学療法などの医学的介入による浮腫、または糖尿病性黄斑浮腫(DME)を含む)、喘息、急性または成人呼吸促迫症候群(ARDS)、ループス、血管漏出、移植片(臓器移植片、急性移植片または異種移植片もしくは同種移植片(熱傷治療において用いられるものなど)など)拒絶；臓器移植、移植耐性誘導中に被る虚血または再灌流傷害などの虚血または再灌流傷害からの保護；血管形成術後の虚血または再灌流傷害；関節炎(関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎など)；多発性硬化症；潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患；ループス(全身性エリテマトーデス)；移植片対宿主疾患；接触性過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン過敏性腸疾患(セリアック病)を含むT細胞仲介性過敏症；1型糖尿病；乾癬；接触性皮膚炎(ウルシによるものを含む)；橋本病；シェーグレン症候群；グレーブス病などの自己免疫性甲状腺機能亢進症；アジソン病(副腎の自己免疫疾患)自己免疫性多腺性疾患(多腺性自己免疫症候群としても公知である)；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫性下垂体機能不全症；ギラン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；大腸癌および胸腺腫などの、Srcファミリーキナーゼなどのキナーゼが活性化もしくは過剰発現されているものを含む癌、またはキナーゼ活性が腫瘍の増殖もしくは生存を促進する癌；糸球体腎炎、血清病；じんま疹；呼吸器アレルギー(喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎)または皮膚アレルギーなどのアレルギー疾患；菌状息肉腫；急性炎症反応(急性または成人呼吸促迫症候群および虚血/再灌流傷害など)；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線過敏性皮膚炎；湿疹；ベーチェット症候群；手掌足底膿疱症；壊疽性膿皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；限局性強皮症；末梢肢虚血および虚血性肢疾患；骨粗鬆症、骨軟化症、上皮小体機能亢進症、ページェット病、および腎性骨異栄養症などの骨疾患；化学療法またはIL-2などの免疫調節剤によって誘導される血管漏出症候群を含む血管漏出症候群；脊髄および脳損傷または外傷；緑内障；乾性AMDを含む加齢性黄斑変性症(AMD)などの黄斑変性症、または他の眼科疾患を含む網膜疾患、硝子体網膜疾患；膵炎；血管炎、川崎病、閉塞性血栓性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、およびベーチェット症候群を含む血管炎；強皮症；子癇前症；地中海貧血症；カポジ肉腫；フォンヒッペル-リンダウ病など。本発明の化合物、組成物、および方法は、眼科疾患進行のリスク低減において有用でありうる。
本発明の化合物、組成物、および方法は、好中球におけるFcγ誘導性呼吸バースト反応の阻害において有用でありえ、また、TNFαのFcγ依存性産生の阻害においても有用でありうる。Fcγ受容体依存性の好中球、単球およびマクロファージ反応を阻害する能力により、本発明の方法において用いる化合物はさらなる抗炎症活性を示すことになりうる。この活性を、例えば、関節炎または炎症性腸疾患などの炎症性疾患の治療において用いてもよい。本発明の化合物、組成物、および方法は、自己免疫性糸球体腎炎およびFcγ受容体反応を誘発し、腎損傷につながりうる、腎臓の免疫複合体の沈着によって誘導される糸球体腎炎の他の場合の治療においても有用でありうる。
本発明の化合物、組成物、および方法は、Fcε誘導性脱顆粒反応を阻害するために用いてもよい。Fcε受容体依存性の肥満細胞および好塩基球反応を阻害する能力により、本発明の化合物はそれらのT細胞に対する効果以上に、さらなる抗炎症活性を示すことになりうる。
本発明は、包装材料と、包装材料内に含まれる薬学的組成物とを含む製造品であって、包装材料は薬学的組成物を障害の治療用に用いうることを示すラベルを含み、かつ薬学的組成物は本発明の化合物を含む製造品も提供する。したがって、一つの局面において、本発明は、治療薬と本発明の化合物とを含む薬学的組成物であって、化合物は徴候、または副作用として血管漏出を有する治療薬に関連する血管漏出を低減するのに有効な濃度で存在する組成物を提供する。例えば、本発明の化合物の投与はIL-2、イムノトキシン、抗体または化学療法剤と共に行うこともできる。これらの場合、IL-2、イムノトキシン、抗体または化学療法剤の濃度は、当業者であれば標準の治療法に従って、または、例えば、インビボ動物アッセイで決定されたとおり、決定することができる。
本発明は、IL-2、イムノトキシン、抗体または化学療法剤および血管透過性を阻害するのに有効な量の少なくとも一つの本発明の化合物と、薬学的に許容される媒体または希釈剤とを含む薬学的組成物も提供する。本発明の組成物は、他の治療薬を含んでいてもよく、かつ、例えば、通常の固体または液体媒体または希釈剤、ならびに薬学的製剤の分野において公知の技術に従い、所望の投与様式に適した型の薬学的添加物(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、着香料など)を用いて製剤化してもよい。
本発明の化合物は、天然の、または塩の形で治療組成物に製剤化してもよい。薬学的に許容される非毒性塩には、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2-エチルアミノ-エタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導しうる塩基付加塩(遊離カルボキシルまたは他のアニオン基と形成)が含まれる。そのような塩は任意の遊離カチオン基との酸付加塩として形成してもよく、一般には例えば、塩酸、硫酸、もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸と形成することになる。本発明の塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸によりアミノ基をプロトン化して形成されるアミン塩が含まれる。本発明の塩には、p-トルエンスルホン酸、酢酸などの適当な有機酸によりアミノ基をプロトン化して形成されるアミン塩も含まれる。本発明の実施における使用が企図されるその他の賦形剤は、当業者であれば入手可能なもの、例えば、米国薬局方第XXII巻および国民医薬品集(National Formulary)第XVII巻、U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, MD (1989)に記載のものであり、その関連する内容は参照により本明細書に組み入れられる。加えて、本発明の化合物の多形体も本発明に含まれる。
本発明の薬学的組成物は任意の適当な手段、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤などの剤形での経口；舌下；口腔内；皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、または大槽内注射または注入技術(例えば、滅菌注射用水性または非水性液剤または懸濁剤として)などによる非経口；吸入噴霧などによる鼻内；クリームまたは軟膏などの剤形での局所；または坐剤などの剤形での直腸内に；非毒性の薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む用量単位製剤で投与してもよい。本発明の化合物は、例えば、即時放出または徐放に適した剤形で投与してもよい。即時放出または徐放は、本発明の化合物を含む適当な薬学的組成物の使用により、または特に徐放の場合には、皮下埋め込み物もしくは浸透圧ポンプなどの装置の使用により達成することができる。本発明の化合物はリポソームにより投与してもよい。
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたはウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯類もしくはマウスの他の種類を含むが、それらに限定されるわけではない、哺乳動物を治療することができる。しかし、この方法は鳥類(例えば、ニワトリ)などの他の種類において実施することもできる。
本態様の化合物を単独またはIL-2、イムノトキシン、抗体もしくは化学療法剤との組み合わせのいずれかで投与するための薬学的組成物は、用量単位剤形で都合よく提供することができ、薬学の技術分野において公知の任意の方法によって調製することができる。すべての方法は、活性成分を一つまたは複数の補助成分を構成する担体と混合する段階を含み、一般には、薬学的組成物は活性成分を液体担体もしくは超微粒子固体担体または両方と均質かつ密接に混合し、次いで、必要があれば、生成物を所望の製剤に成形することにより調製する。薬学的組成物中に、目的の活性化合物は疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。活性成分を含む薬学的組成物は、経口で用いるために適当な剤形、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であってもよい。
経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物製造の技術分野において公知の任意の方法によって調製することができ、そのような組成物は、薬学的にエレガントで美味な調剤品を提供するために、甘味料、着香料、着色料および保存料からなる群より選択される一つまたは複数の物質を含んでいてもよい。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物で含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでありうる。錠剤はコーティングしていなくてもよく、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために、公知の技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いてもよい。これらは制御放出のために治療用浸透圧錠剤を形成するためにコーティングしてもよい。
経口使用用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、または活性成分が水もしくは油性媒質、例えば、落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルなどの軟ゲルカプセルで提供することもできる。
水性懸濁剤は、活性材料を水性懸濁剤製造に適した賦形剤との混合物で含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散または湿潤剤は天然ホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビトールなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンモノオレイン酸ソルビタンであってもよい。可溶化剤として同様に有用であるのは、例えば、ポリエチレングリコールである。水性懸濁剤は一つまたは複数の保存料、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、一つまたは複数の着色料、一つまたは複数の着香料、およびショ糖またはサッカリンなどの一つまたは複数の甘味料を含んでいてもよい。
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでいてもよい。前述のものなどの甘味料、および着香料を加えて、美味な経口製剤を提供することもできる。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存してもよい。
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性散剤および顆粒剤は、活性成分を分散または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたは複数の保存剤との混合物で提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤はすでに前述したものが典型例である。その他の賦形剤、例えば甘味料、着香料および着色料を含んでいてもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤化してもよい。そのような製剤は緩和剤、保存剤や着香料および着色料を含んでいてもよい。
薬学的組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁剤の剤形であってもよい。この懸濁剤は前述の適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術に従い製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口用に許容される希釈剤または溶媒または共溶媒または錯化剤または分散剤または賦形剤またはその組み合わせ、例えば、1,3-ブタンジオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エタノールまたは他のアルコール、ポビドン、様々な種類のTWEEN界面活性剤、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ジメチルアセトアミド、ポリソルベート、ポロキサマー、シクロデキストリン、脂質、ならびに無機塩(例えば、塩化ナトリウム)、緩衝剤(例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム)、および糖(例えば、ショ糖およびデキストロース)などの賦形剤中の滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。用いてもよい許容される媒体および溶媒には水、デキストロース溶液、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は溶媒または懸濁媒として通常用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の種類の固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製において用いられる。
治療中の状態に応じて、これらの薬学的組成物を製剤化し、全身または局所に投与してもよい。製剤化および投与の技術は「Remington's Pharmaceutical Sciences」(Mack Publishing Co, Easton Pa.)の最新版に記載されていると思われる。適当な経路には、例えば、経口または経粘膜投与；ならびに筋肉内、皮下、髄内、くも膜下腔内、脳室内、静脈内、腹腔内、または鼻内投与を含む非経口送達が含まれうる。眼科適用のために、薬学的組成物は眼底、硝子体内、または眼周囲に投与することもできる。
注射用に、本発明の薬学的組成物を水性溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理的緩衝食塩水などの生理的に適合性の緩衝液中で製剤化してもよい。組織または細胞投与用に、透過すべき特定の障壁にとって適当な透過剤を製剤中で用いる。そのような透過剤は一般に当技術分野において公知である。非経口投与用の薬学的製剤には水溶性型の活性化合物の水溶液が含まれる。加えて、活性化合物の懸濁剤を適当な油性注射用懸濁剤として調製してもよい。適当な親油性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を高める物質を含んでいてもよい。任意に、懸濁剤は、高濃度溶液の調製を可能にするために、適当な安定化剤または化合物の溶解性を高める物質を含んでいてもよい。眼科用途のために、薬学的組成物を点眼剤の形で製剤化および投与することもできる。
本発明の化合物は、薬物の直腸内投与のために坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出することになる適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
局所使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁剤などを用いる。(この用途のために、局所適用には洗口剤および含嗽剤が含まれる)。
一つの局面において、本発明の化合物を抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、化学療法剤、免疫調節剤、治療的抗体またはタンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤との組み合わせで、そのような治療を必要としている被験体に投与する。限定を望むわけではないが、化学療法剤には、メトトレキセートなどの代謝拮抗薬、シスプラチン/カルボプラチンなどのDNA架橋剤；カンブシルなどのアルキル化剤；ダクチノマイシンなどのトポイソメラーゼI阻害剤；タキソール(パクリタキセル)などの微小管阻害剤が含まれる。他の化学療法剤には、例えば、ビンカアルカロイド、マイトマイシン型抗生物質、ブレオマイシン型抗生物質、葉酸拮抗薬、コルヒチン、デメコリン、エトポシド、タキサン、アントラサイクリン抗生物質、ドキソルビシン、ダウノルビシン、カルミノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、4-ジメトキシ-ダウノマイシン、11-デオキシダウノルビシン、13-デオキシダウノルビシン、アドリアマイシン-14-ベンゾエート、アドリアマイシン-14-オクタノエート、アドリアマイシン-14-ナフタレンアセテート、アムサクリン、カルムスチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、ロバスタチン、メルファラン、トペテカン、オキサラプラチン、クロラムブシル、メトトレキセート、ロムスチン、チオグアニン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンデシン、タモキシフェン、またはメクロレタミンが含まれる。限定を望むわけではないが、治療的抗体には、トラスツズマブなどのHER2タンパク質に対する抗体；血管内皮成長因子を標的とするベバシズマブおよび上皮成長因子を標的とするOSI-774などの成長因子または成長因子受容体に対する抗体；ビタキシン(Vitaxin)(MEDI-522としても公知である)などのインテグリン受容体を標的とする抗体などが含まれる。本発明の組成物および方法における使用に適した抗癌剤のクラスには下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：1)微小管阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびビンデシンなど)、微小管安定化剤(例えば、パクリタキセル［Taxol］、およびドセタキセル、Taxotereなど)、ならびにエピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド［VP-16］、およびテニポシド［VM-26］など)などのトポイソメラーゼ阻害剤、およびトポイソメラーゼIを標的とする物質(例えば、カンプトテシンおよびイシリノテカン(Isirinotecan)［CPT-11］など)を含むアルカロイド；2)ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、およびブスルファン［マイレラン(Myleran)］など)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、およびセムスチンなど)、および他のアルキル化剤(例えば、ダカルバジン、ヒドロキシメチルメラミン、チオテパ、およびマイトサイシンなど)を含む共有結合性DNA結合剤［アルキル化剤］；3)核酸阻害剤(例えば、ダクチノマイシン［アクチノマイシンD］など)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン［ダウノマイシン、およびセルビジン(Cerubidine)］、ドキソルビシン［アドリアマイシン］、およびイダルビシン［イダマイシン］など)、アントラセンジオン(例えば、［ミトキサントロン］などのアントラサイクリン類縁体など)、ブレオマイシン(ブレノキサン)など、およびプリカマイシン(ミトラマイシン)などを含む非共有結合性DNA結合剤［抗腫瘍抗生物質］；4)葉酸拮抗薬(例えば、メトトレキセート、フォレックス、およびメキセートなど)、プリン代謝拮抗薬(例えば、6-メルカプトプリン［6-MP、プリントール(Purinethol)］、6-チオグアニン［6-TG］、アザチオプリン、アシクロビル、ガンシクロビル、クロロデオキシアデノシン、2-クロロデオキシアデノシン［CdA］、および2'-デオキシコフォルミシン［ペントスタチン］など)、ピリミジン拮抗剤(例えば、フルオロピリミジン［例えば、5-フルオロウラシル(Adrucil)、5-フルオロデオキシウリジン(FdUrd)(フロクスウリジン)］など)、およびシトシンアラビノシド(例えば、Cytosar［ara-C］およびフルダラビンなど)を含む代謝拮抗薬；5)L-アスパラギナーゼ、およびヒドロキシ尿素など含む酵素；6)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェンなど)、非ステロイド性抗アンドロゲン(例えば、フルタミドなど)、およびアロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール［Arimidex］など)を含むホルモン；7)白金化合物(例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンなど)；8)抗癌剤、トキシン、および/または放射性核種などと結合したモノクローナル抗体；9)生物応答調節剤(例えば、インターフェロン［例えば、IFN-αなど］およびインターロイキン［例えば、IL-2など］など)；10)養子免疫療法；11)造血成長因子；12)腫瘍細胞分化を誘導する薬剤(例えば、全トランスレチノイン酸など)；13)遺伝子療法技術；14)アンチセンス療法技術；15)腫瘍ワクチン；16)腫瘍転移に対する治療法(例えば、バチミスタットなど)；ならびに17)血管形成の阻害剤。
本発明の薬学的組成物および方法は、前述の病的状態の治療において通常適用される、本明細書に記載の他の治療用活性化合物をさらに含んでいてもよい。他の治療薬の例には下記が含まれる：シクロスポリン(例えば、シクロスポリンA)、CTLA4-Ig；ICAM-3、抗-IL-2受容体(Anti-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86などの抗体；CD40および/もしくはgp39(すなわち、CD154)に特異的な抗体などのCD40とgp39との間の相互作用を阻止する薬剤、CD40およびgp39から作成した融合タンパク質(CD40IgおよびCD8gp39)、デオキシスパガリン(DSG)などのNF-κB機能の、核転座阻害剤などの阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチンおよびシンバスタチン)などのコレステロール生合成阻害剤、イブプロフェンおよびロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤などの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プレドニゾンもしくはデキサメサゾンなどのステロイド、金化合物；メトトレキサート、FK506(タクロリムス、プログラフ)、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬、テニダップなどのTNF-a阻害剤、抗TNF抗体もしくは可溶性TNF受容体、ならびにラパマイシン(シロリムスまたはRapamune)またはその誘導体。
本発明の化合物との組み合わせで投与してもよい他の薬剤には、サイトカイン、免疫調節剤および抗体などのタンパク質治療薬が含まれる。本明細書において用いられる「サイトカイン」なる用語は、ケモカイン、インターロイキン、リンホカイン、モノカイン、コロニー刺激因子、および受容体関連タンパク質、ならびにその機能的断片を含む。本明細書において用いられる「機能的断片」なる用語は、規定の機能アッセイによって特定される、生物機能または活性を有するポリペプチドまたはペプチドを意味する。
サイトカインには内皮単球活性化ポリペプチドII(EMAP-II)、顆粒球-マクロファージ-CSF(GM-CSF)、顆粒球-CSF(G-CSF)、マクロファージ-CSF(M-CSF)、IL-I、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12、およびIL-13、インターフェロンなどが含まれ、これは細胞または細胞メカニズムにおいて特定の生物学的、形態学的、または表現型の変化に関連する。
本発明の化合物との組み合わせで他の治療薬を用いる場合、それらは例えばPhysician Desk Reference (PDR)に記載の量またはそれ以外に当業者によって決められた量で用いることができる。
血管恒常性損傷に関与する状態の治療または予防において、適当な用量レベルは一般には1日に患者体重1kgあたり約0.01から約500mgの間でありえ、これは一回または複数回投与で投与することができる。例えば、用量レベルは1日に約0.01から約250mg/kgの間；より厳密には、1日に約0.5から約100mg/kgの間でありうる。適当な用量レベルは1日に約0.01から約250mg/kgの間、1日に約0.05から約100mg/kgの間、または1日に約0.1から約50mg/kgの間、または1日に約1.0mg/kgでありうる。例えば、この範囲内で用量は1日に約0.05から約0.5mg/kgの間、または1日に約0.5から約5mg/kgの間、または1日に約5から約50mg/kgの間でありうる。経口投与では、治療する患者への用量の対症調節のために、組成物を約1.0から約1,000mgの間の活性成分、例えば、約1.0、約5.0、約10.0、約15.0、約20.0、約25.0、約50.0、約75.0、約100.0、約150.0、約200.0、約250.0、約300.0、約400.0、約500.0、約600.0、約750.0、約800.0、約900.0、および約1,000.0mgの活性成分を含む錠剤の形で提供することができる。化合物は1日に1回または2回などの、1日に1から4回の投薬計画で投与することができる。別の投薬計画を行う前に、無投与期間を設けてもよい。好ましくは、化合物の投与はIL-2投与のスケジュールと密接に関連している。例えば、投与はIL-2投与の前、同時または直後でありうる。
しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は変動することもあり、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受けている宿主を含む様々な因子に依存することになる。
本発明の化合物は、腫瘍を治療するために、単独または治療的抗体(またはその治療的断片)、化学療法剤または免疫毒性剤の有効量との組み合わせで用いることができる。ドキソルビシン、ドセタキセル、またはタキソールは本出願において化学療法剤の典型例として記載しているが、本発明は、チロシン、セリンまたはトレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、Srcファミリー阻害剤などの血管恒常性剤を含むが、それらに限定されるわけではない、本発明の化合物と、任意の化学療法剤または治療的抗体とを含む組み合わせ療法を含むと理解されるべきである。
C. 実施例
下記の実施例は本発明の利点および特徴をさらに例示するために提供するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
下記の実施例は本発明の利点および特徴をさらに例示するために提供するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
実施例1. 一般法
すべての実験は、乾燥器で乾燥した器具を用い、空気に敏感な材料を扱う際の標準的技術を用いて、特に記載がない限り、アルゴン雰囲気、無水条件(すなわち、無水溶媒)下で実施した。炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)および塩化ナトリウム(食塩水)の水溶液は飽和であった。分析用薄層クロマトグラフィ(TLC)はMerck Kieselgel 60 F254プレートで、紫外および/またはアニスアルデヒド、過マンガン酸カリウムもしくはリンモリブデン酸浸漬により可視化して行った。逆相HPLCクロマトグラフィはWaters SymmetryShield(登録商標) RP18 7μm (40×100mm) Prep-Pakカートリッジを備えたGilson 215液体ハンドラーで行った。移動相はそれぞれ0.1％TFAを加えた標準のアセトニトリル(ACN)およびDI水で構成されていた。精製は流速40mL/分で行った。NMRスペクトル：1H核磁気共鳴スペクトルを500MHzで記録した。データは以下の通りに示している：化学シフト、多重度(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、qn=五重線、dd=二重線の二重線、m=多重線、bs=広幅一重線)、カップリング定数(J/Hz)および積分。カップリング定数はスペクトルから直接得、未補正である。低分解能質量スペクトル：エレクトロスプレー(ES+)イオン化を用いた。プロトン化親イオン(M+H)または最高質量の断片を示している。分析用勾配は特に記載がない限り5分間で水中10％ACNから100％ACNまでとした。
すべての実験は、乾燥器で乾燥した器具を用い、空気に敏感な材料を扱う際の標準的技術を用いて、特に記載がない限り、アルゴン雰囲気、無水条件(すなわち、無水溶媒)下で実施した。炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)および塩化ナトリウム(食塩水)の水溶液は飽和であった。分析用薄層クロマトグラフィ(TLC)はMerck Kieselgel 60 F254プレートで、紫外および/またはアニスアルデヒド、過マンガン酸カリウムもしくはリンモリブデン酸浸漬により可視化して行った。逆相HPLCクロマトグラフィはWaters SymmetryShield(登録商標) RP18 7μm (40×100mm) Prep-Pakカートリッジを備えたGilson 215液体ハンドラーで行った。移動相はそれぞれ0.1％TFAを加えた標準のアセトニトリル(ACN)およびDI水で構成されていた。精製は流速40mL/分で行った。NMRスペクトル：1H核磁気共鳴スペクトルを500MHzで記録した。データは以下の通りに示している：化学シフト、多重度(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、qn=五重線、dd=二重線の二重線、m=多重線、bs=広幅一重線)、カップリング定数(J/Hz)および積分。カップリング定数はスペクトルから直接得、未補正である。低分解能質量スペクトル：エレクトロスプレー(ES+)イオン化を用いた。プロトン化親イオン(M+H)または最高質量の断片を示している。分析用勾配は特に記載がない限り5分間で水中10％ACNから100％ACNまでとした。
実施例2. N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-(5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド(1)
5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(1.11mmol、1.0当量)、Pd2(dba)3(0.111mmol、0.1当量)、Cs2CO3(3.33mmol、3.0当量)、キサントフォス(0.222mmol、0.2当量)、および3-ブロモ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(1.67mmol、1.5当量)をジオキサン(6mL)に溶解し、減圧により空気を除去した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に置き、100℃で18時間還流した。パラジウムおよびCs2CO3をCeliteを通してろ過し、次いでEtOAc、飽和NaHCO3および食塩水を用いて抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:5 v/v)で沈澱させて、表題化合物を黄褐色固体で得た(216mg、22％)。
実施例3. 3-(5-アミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(2)
化合物1(0.464mmol、1.0当量)をMeOH(6mL)に溶解した。次いで、空気を排気した試料をアルゴンブランケット下に置いた。Pd/C(10重量％)を反応混合物に加え、次いでアルゴンを排気した試料に水素を充填した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。生成物をCeliteを通してろ過してパラジウムを除去し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を5cm×40cmのカラム上、DCM/MeOH(50:50)を溶離剤として用い、フラッシュクロマトグラフィで精製した。純粋な生成物をMeOH/Et2O(1:5 v/v)を用いて沈澱させ、表題化合物を淡黄色固体で得た(43mg、28％)。MS (ES+): m/z 337(M+H)+ LC保持時間: 1.26分。
実施例4. N-{2-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルスルファモイル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-2,6-ジメチル-ベンズアミド(I)
実施例3に記載の化合物2(0.055mmol、2.0当量)、塩化2,6-ジメチルベンゾイル(0.030mmol、1.0当量)およびTEA(0.12mmol、4.0当量)をトルエン(5mL)に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、111℃で18時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。アセトニトリルおよび水(10-50-75)の移動相を用いて調製用HPLCを行い、表題化合物を白色固体で得た(6.7mg、48％)。
Rf = 0.14 (DCM/MeOH 9:1)。
LC保持時間: 2.02分。
Rf = 0.14 (DCM/MeOH 9:1)。
実施例5. (5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン(3)
無水DMF中の2-ピペラジン-1-イル-エタノール(1.0g、7.7mmol)および5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸(1.0g、5.0mmol)の溶液(0.05〜0.2M)にHBTU(1.5mol当量)およびHOBt(1.3mol当量)と、続いてDIEA(3.0mol当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。ろ液を減圧下で濃縮し、ヘキサン/Et2O(5:1 v/v)中で粉砕して、表題化合物を白色固体で得た(1.0g、65％)。
実施例6. [4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-[5-(5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]メタノン(4)
5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(0.85g、6.1mmol)、実施例5に記載の化合物3(2.5g、8.0mmol)、Pd(OAc)2(0.4g、0.44mmol)、キサントフォス(0.5g、0.86mmol)およびCs2CO3(4.0g、12mmol)の混合物をジオキサン(30mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下、100℃で18時間還流した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(5％MeOH/DCMから15％MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を黄色固体で得た(0.9g、40％)。MS (ES+): m/z = 374 (M+H)+。
実施例7. [5-(5-アミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン(5)
実施例6に記載の化合物4(0.7g、1.9mmol)をMeOHに溶解し(0.05〜1.0M)、空気を排気し、アルゴンブランケット下に置いた。Pd/C(10重量％)を加えた。混合物を排気し、次いで水素を充填し、室温で4時間撹拌した。生成物をCeliteを通してろ過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体で得た。粗製アミノ化合物を精製せずに次の段階で用いた。MS (ES+): m/z = 344 (M+H)+。
実施例8. 2,6-ジクロロ-N-(2-{6-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピリジン-3-イルアミノ}-ピリミジン-5-イル)-ベンズアミド(II)
実施例7に記載の化合物5(0.292mmol、1.0当量)および塩化2,6-ジクロロベンゾイル(0.437mmol、1.5当量)をTHF(8mL)に溶解した。TEA(0.584mmol、2.0当量)をシリンジから混合し、アルゴン雰囲気下、70℃で18時間還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに懸濁し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH/ヘキサン(1:5 v/v)で沈澱させて、表題化合物を淡黄色固体で得た(89.0mg、60％)。
LC保持時間: 1.78分。
実施例9. 4-ブロモ-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(6)
塩化4-ブロモ-ベンゼンスルホニル(3.36g、13.1mmol、1当量)をDCM(50mL)に溶解し、TEA(9.16mL、65.7mmol、5当量)で処理した。溶液を撹拌しながらこれに2-ピロリジン-1-イル-エチルアミン(3g、26.3mmol、2当量)を加えた。3時間後、反応混合物をDCM/水混合物に加え、1回洗浄した。水相を新鮮DCMで1回逆抽出した。有機相を合わせ、食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、続いてロータリーエバポレーションにかけて、所望の生成物を得た。白色針状結晶(3.92g、90％)。Rf = 0.35、10％ MeOH/DCM。
実施例10. 4-(5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(7)
2-アミノ-5-ニトロピリミジン(7.14mmol、1.0当量)、実施例9に記載の化合物6(10.71mmol、1.5当量)、Pd(OAc)2(0.357mmol、0.05当量)、キサントフォス(0.714mmol、0.1当量)およびカリウム-t-ブトキシド(14.28mmol、2.0当量)の混合物をジオキサン(40mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下、100℃で18時間還流した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、粗生成物をEtOAc/ヘキサン(1:5 v/v)で沈澱させて、表題化合物を黄色固体で得た(1.67g、60％)。MS (ES+): m/z = 393 (M+H)+。LC保持時間: 1.79分。
実施例11. 4-(5-アミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(8)
実施例10に記載の化合物7(4.26mmol、1.0当量)をMeOHに溶解し(0.05〜1.0M)、空気を排気し、アルゴンブランケット下に置いた。Pd/C(10重量％)を加えた。混合物を排気し、次いで水素を充填し、室温で4時間撹拌した。Celiteを通してろ過し、MeOHで洗浄した後、減圧濃縮して、表題化合物を白色固体で得た(100mg、7％)。粗製アミノ化合物を精製せずに次の段階で用いた。MS (ES+): m/z = 363(MH+H)+。LC保持時間: 1.34分。
実施例12. 2,6-ジクロロ-N-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルスルファモイル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(III)
実施例11に記載の化合物8(0.276mmol、1.0当量)および塩化2,6-ジクロロベンゾイル(0.414mmol、1.5当量)をTHF(8mL)に溶解した。TEA(0.552mmol、2.0当量)をシリンジから混合し、アルゴン雰囲気下、70℃で18時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに懸濁し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH/Et2O(1:5 v/v)で沈澱させて、表題化合物を淡黄色固体で得た(26.4mg、20％)。
LC保持時間: 2.07分。
実施例13. N-メチル-4-(5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(9)
5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(0.964mmol、1.0当量)、4-ブロモ-N-メチル-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(1.45mmol、1.5当量)、Pd2(dba)3(0.096mmol、0.1当量)、Cs2CO3(2.89mmol、3.0当量)、およびキサントフォス(0.193mmol、0.2当量)をジオキサン(25mL)に溶解し、減圧により空気を除去した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に置き、100℃で18時間還流した。溶媒をCeliteを通してろ過して過剰のパラジウムおよびCs2CO3を除去し、次いでEtOAc、飽和NaHCO3および食塩水を用いて抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、シリカプラグ(5％〜20％ MeOH/DCM)を用いて精製し、表題化合物を黄褐色固体で得た(41.6mg、11％)。MS (ES+): m/z = 409 (M+H)+。LC保持時間: 1.95分。
実施例14. 4-(5-アミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-メチル-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(10)
実施例13に記載の化合物9(0.099mmol、1.0当量)をMeOHに溶解し(0.05〜1.0M)、空気を排気し、アルゴンブランケット下に置いた。Pd/C(10重量％)を加えた。混合物を排気し、次いで水素を充填し、室温で4時間撹拌した。生成物をCeliteを通してろ過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物をクリーム色固体で得、これを精製せずに次の段階で用いた(16mg、43％)。MS (ES+): m/z = 377 (M+H)+。LC保持時間: 1.5分。
実施例15. 2,6-ジクロロ-N-(2-{4-[メチル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-スルファモイル]-フェニルアミノ}-ピリミジン-5-イル)-ベンズアミド(IV)
実施例14に記載の化合物10(0.043mmol、1.0当量)および塩化2,6-ジクロロベンゾイル(0.064mmol、1.5当量)をTHF(8mL)に溶解した。TEA(0.086mmol、2.0当量)をシリンジから混合し、アルゴン雰囲気下、70℃で18時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに懸濁し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルおよび水の10-50-75勾配、流速40mL/分を用いての調製用HPLCにかけて、表題化合物のTFA塩を黄色油状物で得た(1.25mg、収率11％)。
LC保持時間: 2.17分。
実施例16. [4-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-(5-ニトロ-ピリミジン-2-イル)-アミン(11)
5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(1.78mmol、1.0当量)、1-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-ピペラジン(2.68mmol、1.5当量)、Pd(OAc)2(0.089mmol、0.05当量)、キサントフォス(0.178mmol、0.1当量)およびカリウム-t-ブトキシド(3.56mmol、2.0当量)をジオキサン(15mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下、100℃で18時間還流した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、シリカプラグ(5％MeOH/DCM)にかけて材料を精製し、表題化合物を淡黄色固体で得た(758mg、95％)。MS (ES+): m/z = 379 (M+H)+。LC保持時間: 1.76分。
実施例17. N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-ピリミジン-2,5-ジアミン(12)
実施例16に記載の化合物11(2.005mmol、1.0当量)をMeOHに溶解し(0.05〜1.0M)、空気を排気し、アルゴンブランケット下に置いた。Pd/C(10重量％)を反応混合物に加え、排気し、次いで水素を充填し、室温で4時間撹拌した。Celiteを通してろ過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体で得た(413mg、59％)。粗製アミノ化合物を精製せずに次の段階で用いた。MS (ES+): m/z = 349 (M+H)+。LC保持時間: 1.39分。
実施例18. 2,6-ジクロロ-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(V)
実施例17に記載の化合物12(1.186mmol、1.0当量)および塩化2,6-ジクロロベンゾイル(1.78mmol、1.5当量)をTHF(8mL)に溶解した。TEA(2.372mmol、2.0当量)をシリンジから混合し、アルゴン雰囲気下、70℃で18時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに懸濁し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/DCM(1:5 v/v)で沈澱させて、表題化合物をクリーム色固体で得た(4.86mg、1％)。
LC保持時間: 2.07分。
実施例19. 2,6-ジメチル-N-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルスルファモイル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(VI)
実施例11に記載の化合物8(0.05g、0.14mmol、1当量)をDCM(4mL)で希釈し、DIEA(53μL、0.30mmol、2.2当量)および塩化2,6-ジメチル-ベンゾイル(0.023g、0.14mmol、1当量)で処理した。18時間後、さらに1.0当量の塩化2,6-ジメチル-ベンゾイルおよびトルエン(4mL)を加えた。次いで、これを2時間加熱還流した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発させて、褐色残渣を得た。HPLC精製により表題化合物を白色固体で得た(0.01g、15％)。
LC保持時間: 2.06分。
実施例20. 2-クロロ-5-メトキシ-N-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルスルファモイル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(13)
2-クロロ-5-メトキシ-安息香酸(0.051g、0.27mmol、1当量)を2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)(0.058g、0.329mmol、1.2当量)と混合し、DCM(4mL)で希釈した。これをただちに4-メチルモルホリン(60μL、0.55mmol、2当量)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。次いで、実施例11に記載の化合物8(0.1g、0.27mmol、1当量)を一度に加えた。撹拌を終夜続けた。反応混合物をクロロホルム(50mL)で希釈し、水で1回洗浄した。水相を新鮮クロロホルムで1回逆抽出した。有機相を合わせ、食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、続いてロータリーエバポレーションにかけて、粗生成物を黄色油状物で得た。シリカゲルクロマトグラフィ(6:1 DCM/MeOH)により所望のアミド生成物を白色固体で得た(0.065g、44％)。MS (ES+): m/z = 532 (M+H)+。LC保持時間: 2.07分。
実施例21. 2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルスルファモイル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(VII)
実施例20に記載の化合物13(0.065g、0.12mmol、1当量)をDCM(5mL)で希釈し、氷浴を用いて0℃まで冷却した。次いで、DCM中BBr3の1.0M溶液(1mL、0.99mmol、8当量)を数回に分けて加え、暗色の反応混合物を得た。添加完了後、反応混合物を周囲温度に戻し、5時間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注意深く注ぎ、続いて3〜5分間超音波処理することにより、反応を停止した。得られた固体をろ過した。HPLC精製により表題化合物を白色固体で得た(0.042g、66％)。
LC保持時間: 1.85分。
実施例22. 5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド(14)
5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸(0.81g、4mmol、1当量)を2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)(0.85g、4.8mmol、1.2当量)と混合し、DCM(20mL)で希釈した。これをただちに4-メチルモルホリン(0.81g、8mmol、2当量)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。次いで、2-ピロリジン-1-イル-エチルアミン(0.46g、4mmol、1当量)を一度に加えた。撹拌を終夜続けた。反応溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で1回洗浄した。水相を新鮮酢酸エチルで1回逆抽出した。有機相を合わせ、食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、続いてロータリーエバポレーションにかけて、生成物を黄色油状物で得、これは放置すると固化して、黄色固体となった(0.5g、42％)。
実施例23. 5-(5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-カルボン酸(2- ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド(15)
乾燥した50mL丸底フラスコ中で、5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(0.2g、1.36mmol、1当量)、実施例22に記載の化合物14(0.61g、2.04mmol、1.5当量)、炭酸セシウム(1.33g、4.08mmol、3当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.157g、0.272mmol、0.2当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.124g、0.136mmol、0.1当量)を混合した。反応物にアルゴンを流し、ジオキサン(8mL)で希釈し、還流冷却器を装備した。反応混合物を18時間加熱還流した。次いで、反応混合物を熱時ろ過し、溶媒を蒸発させて、暗色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィ(6:1 DCM/ MeOH)により、所望の生成物を黄色粉末で得た(0.17g、33％)。Rf = 0.23 (10％ MeOH/DCM)。
実施例24. 5-(5-アミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-カルボン酸(2- ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド(16)
実施例23に記載の化合物15(0.17g、0.476mmol、1当量)を10％パラジウム炭素(0.14g)と混合し、アルゴンを流した。次いで、反応物をメタノール(15mL)で希釈し、反応雰囲気を排気し、水素で置き換えた。水素風船を取り付け、反応混合物を2.5時間撹拌した。次いで、アルゴンを反応混合物に通気し、内容物をCelite(登録商標)のパッドを通してろ過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。ヘプタンで粉砕した後、ろ過して、所望のアミンをベージュ色の固体で得た(0.14g、90％)。MS (ES+): m/z = 328 (M+H)+。LC保持時間: 1.12分。
実施例25. 5-[5-(2,6-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-2-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド(VIII)
実施例24に記載の化合物16(0.06g、0.183mmol、1.0当量)をTHF(10mL)に溶解し、塩化2,6-ジクロロ-ベンゾイル(0.046g、0.22mmol、1.2当量)で処理し、周囲温度で5時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、得られた残渣をクロマトグラフィにかけた。HPLC精製により表題化合物をベージュ色の固体で得た(0.012g、13％)。
LC保持時間: 1.95分。
実施例26. 5-[5-(2-クロロ-5-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-2-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド(17)
2-クロロ-5-メトキシ-安息香酸(0.046g、0.24mmol、1当量)を2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)(0.052g、0.29mmol、1.2当量)と混合し、DCM(4mL)で希釈した。これをただちに4-メチルモルホリン(53μL、0.49mmol、2当量)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。次いで、実施例24に記載の化合物16(0.08g、0.22mmol、1当量)を一度に加えた。DMF(1mL)を加えて溶解性を改善し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水で1回洗浄した。水相を新鮮酢酸エチルで1回逆抽出した。有機相を合わせ、食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、続いてロータリーエバポレーションにかけて、生成物をわずかに粘着性の白色固体で得た(0.1g、83％)。MS (ES+): m/z = 497 (M+H)+。LC保持時間: 1.98分。
実施例27. 5-[5-(2-クロロ-5-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-2-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド(IX)
実施例26に記載の化合物17(0.08g、0.1612mmol、1当量)をDCM(10mL)で希釈し、氷浴を用いて0℃まで冷却した。次いで、DCM中BBr3の1.0M溶液(1.6mL、1.6mmol、8当量)を数回に分けて加え、暗色の反応混合物を得た。添加完了後、反応混合物を周囲温度に戻し、5時間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注意深く注ぎ、続いて3〜5分間超音波処理することにより、反応を停止した。水相をデカンテーションし、有機相を蒸発させて帯褐色残渣を得た。HPLC精製により表題化合物を白色固体で得た(0.04g、51％)。
LC保持時間: 1.76分。
実施例28. (5-ニトロ-ピリミジン-2-イル)-ピリジン-3-イル-アミン(18)
乾燥した50mL丸底フラスコ中で、5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(0.63g、4.5mmol、1当量)、3-ブロモ-ピリジン(1.07g、6.8mmol、1.5当量)、炭酸セシウム(4.4g、13.5mmol、3当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.523g、9.03mmol、0.2当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.42g、0.45mmol、0.1当量)を混合した。反応物にアルゴンを流し、ジオキサン(15mL)で希釈し、還流冷却器を装備した。反応混合物を18時間加熱還流した。次いで、反応混合物を熱時ろ過し、溶媒を蒸発させて、暗色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィ(6:1 DCM/MeOH)により、所望の生成物を黄色粉末で得た(0.36g、37％)。
実施例29. N-ピリジン-3-イル-ピリミジン-2,5-ジアミン(19)
実施例28に記載の化合物18(0.36g、0.476mmol、1当量)を10％パラジウム炭素(0.3g)と混合し、アルゴンを流した。次いで、反応物をメタノール(15mL)で希釈し、反応雰囲気を排気し、水素で置き換えた。水素風船を取り付け、反応混合物を2.5時間撹拌した。次いで、アルゴンを反応混合物に通気し、内容物をCelite(登録商標)のパッドを通してろ過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。ヘプタンで粉砕した後、ろ過して、所望のアミンを白色固体で得た(0.28g、90％)。
実施例30. 2,6-ジクロロ-N-[2-(ピリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-ベンズアミド(X)
実施例29に記載の化合物19(0.077g、0.41mmol、1.0当量)をTHF(10mL)に溶解し、塩化2,6-ジクロロ-ベンゾイル(0.103g、0.494mmol、1.2当量)で処理し、周囲温度で4時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、得られた残渣をクロマトグラフィにかけて、表題化合物をベージュ色の固体で得た(0.026g、18％)。
LC保持時間: 1.84分。
実施例31. 2-クロロ-5-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-ベンズアミド(20)
2-クロロ-5-メトキシ-安息香酸(0.073g、0.392mmol、1当量)を2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)(0.0828g、0.47mmol、1.2当量)と混合し、DCM(10mL)で希釈した。これをただちに4-メチルモルホリン(0.086mL、0.785mmol、2当量)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。次いで、実施例29に記載の化合物19(0.073g、0.392mmol、1当量)を一度に加えた。2時間後、DMF(1mL)を加えて溶解性を改善した。撹拌を終夜続けた。反応溶媒を除去し、残渣をDCMに溶解し、シリカゲルカラムに吸着させた。クロマトグラフィ(100％EtOAc)により所望の生成物を白色粉末で得た(0.13g、95％)。
実施例32. クロロ-5-ヒドロキシ-N-[2-(ピリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-ベンズアミド(XI)
実施例31に記載の化合物20(0.092g、0.26mmol、1当量)をDCM(10mL)で希釈し、氷浴を用いて0℃まで冷却した。次いで、DCM中BBr3の1.0M溶液(2.0mL、2.07mmol、8当量)を数回に分けて加え、暗色の反応混合物を得た。添加完了後、反応混合物を周囲温度に戻し、5時間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注意深く注ぎ、続いて3〜5分間超音波処理することにより、反応を停止した。水相をデカンテーションし、有機相を蒸発させて帯褐色残渣を得た。HPLC精製により表題化合物を白色固体で得た(0.03g、34％)。
保持時間: 1.64分。
実施例33. (5-ニトロ-ピリミジン-2-イル)-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミン(21)
乾燥した100mL丸底フラスコ中で、5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(2g、14.3mmol、1当量)、1-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン(4.45mL、21.4mmol、1.5当量)、炭酸セシウム(14g、42.9mmol、3当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(1.65g、1.43mmol、0.2当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.3g、0.714mmol、0.1当量)を混合した。反応物にアルゴンを流し、ジオキサン(50mL)で希釈し、還流冷却器を装備した。反応混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却してろ過した。シリカゲルクロマトグラフィにより、所望のニトロ生成物を黄色粉末で得た(1.5g、32％)。
実施例34. N-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2.5-ジアミン(22)
実施例33に記載の化合物21(1.5g、6.48mmol)のメタノール溶液をアルゴンで数分間パージし、次いで10％パラジウム炭素(0.85g)で処理した。反応雰囲気を排気し、水素充填風船からの水素で置き換えた。2時間後、水素風船を除去し、反応溶媒をアルゴンでパージした。Celiteを反応溶媒に加え、得られたスラリーをceliteのパッドを通してろ過した。次いで、溶媒を除去して所望のアミンを黄色固体で得た(0.36g、26％)。
実施例35. N'-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-N-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,5-ジアミン(XII)
2-ブロモメチル-1,3-ジクロロ-ベンゼン(0.45g、1.87mmol、1.4当量)を実施例34に記載の化合物22(0.4g、1.34mmol、1当量)、炭酸セシウム(1.09g、3.34mmol、2.5当量)と混合し、ジオキサン(25mL)で希釈した。これを100℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで、反応溶媒を除去し、得られた粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。生成物を黄色油状物で単離し(0.20g)、次いでこれをDCM(10mL)で希釈し、4M HCl/エーテル(0.33mL)で処理した。次いで、溶媒を除去し、所望の生成物のHCl塩を淡黄色固体で得た(0.20g、33％)。
実施例36. 3-(3-ブロモ-フェニル)-プロパン-1-オール(23)
3-(3-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸(3.88g、16.9mmol、1当量)をTHF(50mL)で希釈し、0℃まで冷却した。1M LAH溶液を、内部反応温度が10〜15℃超に上がらないようにゆっくり加えた。LAH添加完了後、反応混合物を室温に戻し、3時間撹拌した。次いで、水(0.5mL)、15％NaOH(0.5mL)および再度水(1.5mL)を逐次加えて反応停止した。次いで、これをろ過し、溶媒を蒸発させて、生成物を淡色油状物で得た(2.75g、98％)。Rf = 0.42 (30％EtOAc/ヘキサン)。
実施例37. 1-ブロモ-3-(3-ブロモ-プロピル)-ベンゼン(24)
実施例36に記載のアルコール23(4g、18.6mmol、1当量)をTHF(100mL)で希釈し、CBr4(9.27g、27.9mmol、1.5当量)、トリフェニルホスフィン(7.31g、27.9mmol、1.5当量)で処理し、続いて16時間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAc(125mL)で希釈し、食塩水(2×75mL)で洗浄した。有機相を水相から分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、所望の臭化物を澄明油状物で得た(4g、78％)。
実施例38. 1-[3-(3-ブロモ-フェニル)-プロピル]-ピロリジン(25)
実施例37に記載の臭化物24(1g、3.68mmol、1当量)をジオキサン(30mL)で希釈し、ピロリジン(0.61mL、7.35mmol、2当量)、炭酸セシウム(2.4g、7.35mmol、2当量)で処理し、18時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(125mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機相を水相から分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、所望の生成物を澄明油状物で得た(0.6g、61％)。
実施例39. (5-ニトロ-ピリミジン-2-イル)-[3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-フェニル]-アミン(26)
乾燥した50mL丸底フラスコ中で、5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(0.35g、2.5mmol、1当量)、実施例38に記載の化合物25(0.8g、3mmol、1.2当量)、炭酸セシウム(2.43g、7.5mmol、3当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.288g、0.5mmol、0.2当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.228g、0.25mmol、0.1当量)を混合した。反応物にアルゴンを流し、ジオキサン(20mL)で希釈し、還流冷却器を装備した。反応混合物を18時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却してろ過した。シリカゲルクロマトグラフィにより、所望のニトロ生成物を黄色粉末で得た(0.5g、61％)。
実施例40. N-[3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-フェニル]-ピリミジン-2,5-ジアミン(27)
実施例39に記載の化合物26(0.15g、0.459mmol、1当量)を10％パラジウム炭素(0.10g)と混合し、アルゴンを流した。次いで、反応物をメタノール(25mL)で希釈し、反応雰囲気を排気し、水素で置き換えた。水素風船を取り付け、反応混合物を2.5時間撹拌した。次いで、アルゴンを反応混合物に通気し、内容物をCelite(登録商標)のパッドを通してろ過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。ヘプタンで粉砕した後、ろ過して、所望のアミンを黄色固体で得た(0.10g、74％)。
実施例41. 2,6-ジクロロ-N-{2-[3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XIII)
実施例40に記載のアミン27(0.138g、0.47mmol、1当量)をTHF(15mL)で希釈し、塩化2,6-ジクロロ-ベンゾイル(0.116mL、0.56mmol、1.2当量)で処理し、18時間撹拌した。次いで、反応溶媒を除去し、得られた粗製固体をHPLCで精製して、表題化合物を白色固体で得た(0.140g、64％)。
実施例42. (4-(5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(28)
ジオキサン(70mL)中の5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(504mg、3.6mmol)、(4-ブロモ-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン(1.1g、3.9mmol)、Cs2CO3(4.6g、14.2mmol)、キサントフォス(420mg、0.7mmol)、Pd2(dba)3(330mg、0.4mmol)、および3Åモレキュラーシーブの混合物をアルゴンで5分間パージし、アルゴン雰囲気下で18時間加熱還流した。ジオキサンを減圧下で除去し、得られた混合物をEtOAcと水(各200mL)との間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc(200mL)でさらに2回抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(0.5％NH4OH/10％MeOH/89.5％ジクロロメタン)で精製して、オフホワイト固体を得た(657mg、53％)。
LC保持時間: 1.62分。
実施例43. (4-(5-アミノピリミジン-2-イルアミノ)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(29)
THF(30mL)中の実施例42に記載の中間体28(656mg、1.9mmol)に、アルゴンを流した後、10％Pd/C(655mg、1.9mmol)を加えた。懸濁液に水素を10分間通気し、H2雰囲気下で2時間撹拌した。懸濁液をアルゴンでパージし、celiteを通してろ過し、メタノールを用いてろ過ケークを十分に洗浄した。有機溶液を減圧濃縮し、トルエンに溶解し、再度減圧濃縮して、オフホワイト固体を得た(608mg、定量的)。MS (ES+): m/z = 313 (M+H)+。LC保持時間: 0.72分。
実施例44. 2-(5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド(30)
ジオキサン(36mL)中の5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(251mg、1.8mmol)、2-ブロモ-チアゾール-4-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド(540mg、1.8mmol)、Cs2CO3(2.3g、7.1mmol)、キサントフォス(211mg、0.4mmol)、およびPd2(dba)3(161mg、1.2mmol)の混合物をアルゴンで5分間パージした。反応スラリーをアルゴン雰囲気下で18時間加熱還流した。ジオキサンを減圧下で除去し、得られた粗製混合物をシリカゲルに吸着させ、Iscoフラッシュクロマトグラフィシステム(DCM中1％NH4OHを含む0％から30％メタノール)を用いて精製し、白色固体を得た(270mg、42％)。Rf 0.31 (CHCl3中0.5％NH4OH、10％MeOH)。MS (ES+): m/z = 364 (M+H)+。LC保持時間: 1.74分。
実施例45. 2-(5-アミノピリミジン-2-イルアミノ)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド(31)
MeOH(3mL)およびTHF(60mL)中の実施例44に記載の中間体30(270mg、0.7mmol)に、アルゴンを流した後、10％Pd/C(270mg、0.07mmol)を加えた。懸濁液に水素を10分間通気し、H2雰囲気下で2時間撹拌した。懸濁液をアルゴンでパージし、celiteを通してろ過し、メタノールを用いてろ過ケークを十分に洗浄した。有機溶液を減圧濃縮し、MeOHおよびDCMに溶解した。生成物をエーテルおよびヘキサンで沈澱させて、オフホワイト固体を得た(粗製：192mg、79％；再結晶後：136.7mg、56％)。
LC保持時間: 1.30分。
実施例46. 3-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルベンズアミド(32)
DCM(40mL)中の2-イソプロピルアミノ-エタノール(1.5mL、9.1mmol、純度70％)およびTEA(2.5mL、18mmol)の混合物に塩化3-ブロモ-ベンゾイル(1mL、7.6mmol)を一度に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、10％NaHCO3(20mL)および食塩水(20mL)で逐次洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。アセトン/EtOAc/ヘキサン混合物中で再結晶して、表題化合物を白色固体で得た(1.78g、82％)。Rf 0.33 (EtOAc)。MS (ES+): m/z = 286/288 (M+H)+。LC保持時間: 2.32分。
実施例47. 3-(5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルベンズアミド(33)
ジオキサン(20mL)中の5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(141mg、1.0mmol)、実施例46に記載の臭化物中間体32(301mg、1.1mmol)、Cs2CO3(1.3g、4.0mmol)、キサントフォス(117mg、0.2mmol)、およびPd2(dba)3(92mg、0.1mmol)の混合物をアルゴンで5分間パージし、懸濁液をアルゴン雰囲気下で16時間加熱還流した。ジオキサンを減圧下で除去し、粗製混合物をシリカゲルに吸着させ、Iscoフラッシュクロマトグラフィシステム(DCM中1％NH4OHを含む0％から30％メタノール)を用いて精製し、黄褐色固体を得た(142mg、41％)。
LC保持時間: 2.21分。
実施例48. 3-(5-アミノピリミジン-2-イルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルベンズアミド(34)
THF/MeOH(1:1、10mL)中の実施例47に記載の中間体33(140mg、0.4mmol)に、アルゴンを流した後、10％Pd/C(143mg、0.04mmol)を加え、得られた懸濁液に水素を10分間通気した。次いで、反応混合物をH2雰囲気下で90分間撹拌した。懸濁液をアルゴンでパージし、celiteを通してろ過し、メタノールを用いてろ過ケークを十分に洗浄した。有機溶液を減圧濃縮し、黄褐色固体を得た(90mg、71％)。MS (ES+): m/z = 316 (M+H)+。LC保持時間: 1.55分。
実施例49. 塩化4-ブロモベンゾイル(35)
DCM(40mL)中の酸、4-ブロモ-安息香酸(5g、24.9mmol)に塩化オキサリル(3.4mL、39.6mmol)と、続いてDMF(0.25mL、3.2mmol)を加えた。DMF添加後、激しい発泡が起こった。発泡は約45分後に止まった。反応混合物をさらに15分間、合計1時間撹拌した。反応混合物を注意深く減圧濃縮し、粗製黄褐色固体を得、これをそれ以上精製せずにそのまま用いた(5.6g、定量的)。
実施例50. 4-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルベンズアミド(36)
DCM(140mL)中の実施例49に記載の酸塩化物中間体35(3.26g、14.9mmol)、およびTEA(9.2mL、66.2mmol)の混合物に、2-イソプロピルアミノ-エタノール(2.5mL、15.2mmol)を一度に加え、30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルに吸着させ、Iscoフラッシュクロマトグラフィシステム(100％EtOAC)を用いて精製し、白色固体を得た(2.62g、62％)。
LC保持時間: 2.35分。
実施例51. 4-(5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルベンズアミド(37)
ジオキサン(20mL)中の5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(142mg、1.0mmol)、実施例50に記載の臭化物中間体36(285mg、1.0mmol)、Cs2CO3(1.4g、4.3mmol)、キサントフォス(114mg、0.2mmol)、およびPd2(dba)3(91mg、0.1mmol)の混合物をアルゴンで5分間パージし、懸濁液をアルゴン雰囲気下で2.5時間加熱還流した。ジオキサンを減圧下で除去し、粗製混合物をシリカゲルに吸着させ、Iscoフラッシュクロマトグラフィシステム(DCM中1％NH4OHを含む0％から10％メタノール)を用いて精製し、粗製黄褐色固体を得た(357mg、定量的)。
LC保持時間: 2.18分。
実施例52. 4-(5-アミノピリミジン-2-イルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルベンズアミド(38)
THF/MeOH(1:1、26mL)中の実施例51に記載の中間体37(357mg、1.0mmol)に、アルゴンを流した後、10％Pd/C(360mg、0.01mmol)を加え、得られた懸濁液に水素を10分間通気した。次いで、反応混合物をH2雰囲気下で18時間撹拌した。懸濁液をアルゴンでパージし、celiteを通してろ過し、メタノールを用いてろ過ケークを十分に洗浄した。有機溶液を減圧濃縮し、エーテルで粉砕し、ろ取して黄褐色固体を得た(252mg、78％)。MS (ES+): m/z = 316 (M+H)+。LC保持時間: 1.51分。
実施例53. 2-クロロ-5-メトキシ安息香酸(39)
THF(55mL)中の2-クロロ-5-メトキシ-ブロモベンゼン(5g、22.6mmol)の溶液を-78℃まで冷却し、ヘキサン中2.5M nBuLi(10.8mL)を、反応混合物の温度を-60℃以下に維持しながら15分かけて滴下した。反応混合物を再度-78℃まで完全に冷却した時点で、固体CO2(2〜4cm×1cm円柱、13個)から氷をこすり落とし、これを反応混合物にゆっくり加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物をゆっくり室温まで戻した(約1.5時間)。反応混合物をEtOAc(85mL)および飽和NaHCO3(100mL)で希釈した。pHを30％NaOHで10〜12に調節した。層を分離し、水層を濃HClで酸性化し、表題化合物をオフホワイト固体で沈澱させ、これをろ取して冷水で洗浄した。痕跡量の溶媒を減圧除去した(2.2g、52％)。
LC保持時間: 2.20分。
実施例54. 2,6-ジクロロ-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XIV)
THF(25ml)中の実施例43に記載の中間体29(50mg、0.2mmol)に塩化2,6-ジクロロベンゾイル(1.5mL、10.7mmol)を一度に加え、反応混合物を15分間撹拌し、この時点で固体が生じていた。反応混合物を18時間撹拌し、粗製混合物をHPLCで精製し、表題化合物を黄色固体で得た(14mg、15％)。
LC保持時間: 1.89分。
実施例55. 2,6-ジメチル-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XV)
実施例49に記載の中間体35と類似の方法により、DCM(1mL)、塩化オキサリル(0.026mL、0.3mmol)、およびDMF(約20μL)を用いて、2,6-ジメチル安息香酸(29mg、0.19mmol)を対応する酸塩化物に変換した。反応が完了した時点(約20分)で、溶液を注意深く減圧濃縮した。THF(1mL)を加えて酸塩化物を溶解した後、実施例43に記載の中間体29(52mg、0.17mmol)を加えた。反応混合物から18時間で沈殿物が生じ、HPLCで精製して淡黄色固体を得た(36mg、40％)。
LC保持時間: 1.86分。
実施例56. 2-クロロ-5-メトキシ-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(40)
実施例49に記載の中間体35と類似の方法により、DCM(3mL)、塩化オキサリル(0.053mL、0.6mmol)、およびDMF(約0.02mL)を用いて、実施例53に記載の酸中間体39(74mg、0.4mmol)を対応する酸塩化物に変換した。反応が完了した時点(約45分)で、溶液を注意深く減圧濃縮した。THF(3mL)を加えて酸塩化物を溶解した後、実施例43に記載の中間体29(104mg、0.3mmol)を加えた。反応混合物からただちに沈殿物が生じ、18時間撹拌した。固体を減圧ろ過により回収し、エーテルで洗浄し、残留溶媒を減圧除去して、白色固体を得た(117mg、68％)。MS (ES+): m/z = 481/483 (M+H)+。LC保持時間: 1.89分。
実施例57. 2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XVI)
DCM(20mL)中の実施例56に記載の化合物40のHCl塩(117mg、0.2mmol)の懸濁液に、DCM中1M BBr3(1.5mL、1.5mmol)を加えた。1時間後、追加でニートBBr3(0.138mL、1.5mmol)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、追加でニートBBr3(0.138mL、1.5mmol)を加え、さらに24時間撹拌した。NaHCO3で反応を停止し、減圧濃縮した。粗製残渣をHPLCで精製し、淡黄色固体を得た(13mg、10％)。
LC保持時間: 1.68分。
実施例58. 2-メチル-3-アセトキシ-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(41)
実施例54に記載の化合物XIVと類似の方法により、THF(3mL)中の酢酸3-(クロロカルボニル)-2-メチルフェニル(75mg、0.35mmol)および実施例43に記載のアミン中間体29(104mg、0.33mmol)を用いて、表題化合物を合成した。生成物を単離して白色固体を得た(131mg、75％)。MS (ES+): m/z = 490 (M+H)+。LC保持時間: 1.80分。
実施例59. 2-メチル-3-ヒドロキシ-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XVII)
メタノール(1mL)中の実施例58に記載の化合物41のHCl塩(131mg、0.27mmol)の懸濁液に、メタノール中0.5Mナトリウムメトキシド(1mL、0.5mmol)を加えた。ただちに沈澱が生じ、10分後、HClを加えて反応を停止した。混合物をHPLCで精製して過剰の塩を除去し、表題化合物を黄色固体で単離した(88mg、58％)。
LC保持時間: 1.56分。
実施例60. 2-[5-(2-クロロ-5-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド(42)
実施例56に記載の化合物40と類似の方法により、実施例53に記載の酸中間体39(74mg、0.40mmol)、塩化オキサリル(0.053mL、0.62mmol)、および実施例45に記載のアミン31(115mg、0.35mmol)を用い、HPLC精製後に、表題化合物を黄色固体で得た(89mg、41％).MS (ES+): m/z = 502 (M+H)+。LC保持時間: 2.01分。
実施例61. 2-[5-(2-クロロ-5-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド(XVIII)
実施例57に記載の化合物XVIと類似の方法により、実施例60に記載の化合物42のHCl塩(89mg、0.17mmol)を用い、DCM(15mL)中のBBr3(0.156mL、1.7mmol)を150分かけて1回加えることにより、表題化合物のTFA塩を白色固体で得た(19.1mg、19％)。
LC保持時間: 1.80分。
実施例62. 2,6-ジクロロ-N-(2-{3-[(2-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-ピリミジン-5-イル)-ベンズアミド(XIX)
実施例54に記載の化合物XIVと類似の方法により、THF(2mL)中の実施例48に記載のアミン中間体34(45mg、0.14mmol)、塩化2,6-ジクロロベンゾイル(0.022mL、0.16mmol)、およびTEA(0.040mL、0.28mmol)を用いて、表題化合物を淡黄色固体で得た(45mg、64％)。
LC保持時間: 2.38分。
実施例63. 2-クロロ-5-メトキシ-N-(2-{3-[(2-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-ピリミジン-5-イル)-ベンズアミド(43)
実施例56に記載の化合物40と類似の方法により、実施例53に記載の酸中間体39(30mg、0.16mmol)、塩化オキサリル(0.022mL、0.25mmol)、および実施例48に記載のアミン中間体34(45mg、0.14mmol)を用いて、表題化合物を淡黄色固体で得た(7.5mg、11％)。MS (ES+): m/z = 484/486 (M+H)+。LC保持時間: 2.38分。
実施例64. 2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-(2-{3-[(2-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-ピリミジン-5-イル)-ベンズアミド(XX)
化合物XVIと類似の方法により、実施例63に記載の化合物43(7.5mg、0.015mmol)を用い、DCM(0.5mL)中のBBr3(14.7μL、0.15mmolおよび29.4μL、0.31)を2時間かけて2回加えることにより、表題化合物を淡黄色固体で得た(6mg、88％)。
LC保持時間: 2.11分。
実施例65. 2,6-ジクロロ-N-(2-{4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-ピリミジン-5-イル)-ベンズアミド(XXI)
実施例54に記載の化合物XIVと類似の方法により、THF(1.5mL)中の実施例52に記載のアミン中間体38(57mg、0.18mmol)、塩化2,6-ジクロロベンゾイル(0.026mL、0.18mmol)、およびTEA(0.063mL、0.45mmol)を用いて、表題化合物をオフホワイト固体で得た(46mg、51％)。
LC保持時間: 2.34分。
実施例66. 2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-(2-{4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-ピリミジン-5-イル)-ベンズアミド(XXII)
実施例56に記載の化合物40と類似の方法により、実施例53に記載の酸中間体39(68mg、0.36mmol)、塩化オキサリル(49.9μL、0.58mmol)、および実施例52に記載のアミン中間体38(115mg、0.37mmol)を用いて、2-クロロ-5-メトキシ-N-(2-{4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-ピリミジン-5-イル)-ベンズアミドを淡黄色固体で得た。実施例57に記載の化合物XVIと類似の方法により、DCM(20mL)中の粗製固体、およびBBr3(0.345mL、3.6mmol)を用いて、表題化合物を得た。NaHCO3で反応を停止し、有機層を分離し、減圧濃縮した。粗製混合物をHPLCで精製し、表題化合物を淡黄色固体で得た(15.5mg、9％)。
LC保持時間: 2.07分。
実施例67. 4-ブロモ-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド(44)
ジクロロメタン(125mL)中の4-ブロモ安息香酸(5g、24.8mmol)に塩化チオニル(18.15mL、248.7mmol)と、続いてDMF(1mL)を加えた。反応混合物をガスの発生が観察されなくなるまで5時間加熱還流した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサン-酢酸エチル(200mL、3:1)に溶解した。スラリーをシリカゲルの小さいプラグを通してろ過し、蒸発させた。粗製塩化物を黄色シロップで得、これは最終的に固体となった(4.47g、82％)。ジクロロメタン(50mL)中の酸塩化物(2.0g、9.11mmol)にトリエチルアミン(6.35mL、45.55mmol)およびピロリジンエチルアミン(1.15mL、9.11mmol)を0℃で加え、室温まで加温した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(30mL)で反応停止した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(100mL)で再度抽出した。合わせた有機相を分離し、乾燥(MgSO4)し、シリカプラグを通してろ過し、揮発性物質を減圧下で除去して、白色固体を得た(2.4g、89％)。
実施例68. 4-(5-アミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド(45)
2-アミノ-5-ニトロピリミジン(140mg、1.0mmol)、実施例67に記載の化合物44(297mg、1.0mmol)、Pd2(dba)3(9.0mg、0.01mmol)、キサントフォス(12mg、0.02mmol)および炭酸セシウム(650mg、2.0mmol)の混合物をジオキサン(15mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下で15時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルム-水-食塩水(50mL、1:1:1)で粉砕した。クロロホルム層を分離し、乾燥し、蒸発させた。残渣(400mg)をメタノール(50mL)に溶解し、Pd/C(10％、120mg)で3時間水素添加した。触媒をろ去し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロロホルム-メタノール混合物を用いて結晶化し、表題化合物(344mg、定量的)を黄色固体で得た。
実施例69. 2-ブロモ-5-メトキシ-N-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(46)
THF(1mL)中の実施例68に記載の中間体45(50mg、0.15mmol)にTHF(1mL)中の塩化2-ブロモ-5-メトキシベンゾイル(45mg、0.18mmol)を一度に加え、反応混合物を2時間撹拌し、この時点でエーエルを加えて、生成物の沈澱を完了した。反応混合物をろ過して表題化合物のHCl塩を淡黄色固体で得た(58mg、65％)。MS (ES+): m/z = 539/541 (M+H)+。LC保持時間: 2.03分。
実施例70. 2-ブロモ-5-ヒドロキシ-N-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XXIII)
DCM(2mL)中の実施例69記載の化合物46のHCl塩(58mg、0.1mmol)の懸濁液にBBr3(57μL、0.6mmol)を加えた。20分後、反応をMeOHおよび水で停止し、減圧濃縮した。粗製残渣をHPLCで精製し、表題化合物のTFA塩をオフホワイト固体で得た(23mg、36％)。
LC保持時間: 1.79分。
実施例71. 4-[5-(3-ヒドロキシメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド(XXIV)
ジオキサン(3mL)中の実施例68に記載のアミン中間体45(18.4μL、0.15mmol)、3-ブロモベンジルアルコール(48.5mg、0.15mmol)、KOtBu(40.6mg、0.36mmol)、キサントフォス(23.4mg、0.04mmol)、およびPd(OAc)2(4.5mg、0.02mmol)の懸濁液をアルゴンで5分間パージし、アルゴン雰囲気下で2.5時間加熱還流した。ジオキサンを減圧除去し、粗製混合物をHPLCで精製して、表題化合物のTFA塩をガラス状固体で得た(11.3mg、14％)。
LC保持時間: 1.72分。
実施例72. 2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(47)
実施例68に記載の化合物45(344mg、0.95mmol)、2-クロロ-5-メトキシ安息香酸(176mg、0.95mmol)およびDIPEA(827μL、4.75mmol)の混合物をDMF(5mL)に溶解し、HATU(433mg、1.14mmol)により室温で16時間処理した。反応混合物を酢酸エチル-水-食塩水(30mL、1:1:1)で抽出し、粉砕した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発させた。残渣をHPLCで精製し、表題化合物を褐色固体で得た(317mg、63％)。
実施例73. 2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XXV)
ジクロロメタン(10mL)中の実施例72に記載の化合物47(27mg、0.05mmol)に3臭化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.5mmol、0.5mL)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。3臭化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液0.5mL)を追加し、室温でさらに2時間撹拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、残渣をDMSOに溶解した。生成物を調製用HPLCで分離して、表題化合物を褐色シロップで得た(10mg、37％)。
実施例74. 2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XXVI)
DMF(2mL)中の実施例68に記載のアミン45(35mg、0.1mmol)に2-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(19mg、0.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(41μL、0.3mmol)を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、HATU(49mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物を調製用HPLCを用いて分離し、クリーム色の固体を得た(2.0mg、12％)。
実施例75. 3-ヒドロキシ-2-メチル-N-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XXVII)
THF(10mL)中の実施例68に記載のアミン45(50mg、0.15mmol)に塩化3-アセトキシ-2-メチルベンゾイル(21mg、0.12mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(78μL、0.45mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、6時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を無水メタノール(5mol)に溶解した。メタノール溶液をナトリウムメトキシドの25％メタノール溶液(1mL)で15分間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO(2mL)に溶解し、調製用HPLCを用いて分離して、クリーム色の固体を得た(29mg、34％)。
実施例76. 2,6-ジクロロ-N-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XXVIII)
THF(10mL)中の実施例68に記載のアミン45(32mg、0.1mmol)に塩化2,6-ジクロロベンゾイル(16μL、0.11mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(52μL、0.3mmol)を加えた。反応混合物を終夜還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSOに溶解し、調製用HPLCを用いて分離して、緑/黄色固体を得た(7mg、12％)。
実施例77. 2,6-ジメチル-N-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XXIX)
THF(10mL)中の実施例68に記載のアミン45(35mg、0.1mmol)に塩化2,6-ジメチルベンゾイル(21mg、0.12mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(52μL、0.3mmol)を加えた。反応混合物を終夜還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSOに溶解し、調製用HPLCを用いて分離して、褐色シロップを得た(6mg、12％)。
実施例78. 2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-4-トリフルオロメチル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(48)
無水ジオキサン(20mL)中の2-アミノ-4-トリフルオロメチル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(280mg、1.2mmol)、1-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピロリジン(640mg、2.4mmol)、炭酸セシウム(1.16g、3.6mmol)、およびキサントフォス(140mg、0.24mmol)、Pd2(dba)3(110mg、0.12mmol)の混合物をアルゴンで5分間脱気し、アルゴン雰囲気下で終夜還流した。冷却後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルカラム(3.5×16cm)クロマトグラフィで溶離剤としてCHCl3中20％CH3OHを用いて精製し、淡黄色固体を得た(300mg、59％)。
実施例79. 2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-4-トリフルオロメチル-ピリミジン-5-カルボニルクロリド(49)
EtOH(20mL)中の実施例78に記載の化合物48(250mg、0.59mmol)およびKOH(330mg、5.9mmol)の溶液を5時間還流した。TLCにより出発原料がないことが示された。溶媒を減圧除去した。粗製材料を水(5ml)に溶解し、HBr水溶液でpH2まで酸性化して、黄色沈殿を得た。固体をろ取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、淡黄色固体を得た(180mg、77％)。粗製カルボン酸(80mg、0.20mmol)をジクロロメタン中2.0M塩化チオニル(20mL、40mmol)に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で4時間還流した。揮発性物質を減圧除去し、粗生成物を高減圧下で終夜乾燥した。
実施例80. 2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-4-トリフルオロメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(2-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-アミド(XXX)
実施例79に記載の粗製酸塩化物49を無水トルエン(10mL)に溶解し、3-アミノ-4-クロロフェノール(140mg、1mmol)によりアルゴン雰囲気下で2時間還流して処理した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶離剤としてCHCl3中20％CH3OHを用いて精製した。類似の画分を合わせ、溶媒を減圧除去して、表題化合物を淡黄色固体で得た(80mg、64％)。
実施例81. 1-ブロモ-4-(3-ブロモ-プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン(50)
メタノール(50mL)中の4-ブロモチオフェノール(4.0g、21.2mmol)の溶液にNaOMe(2.28g、42mmol)を加えた。混合物を室温で澄明になるまで撹拌した。澄明溶液を1,3-ジブロモプロパン(22mL、42.5g、210mmol)に室温で滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、ジクロロメタン(CH2Cl2、20mL)および水(50mL)で希釈した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、揮発性物質を減圧除去した。CH2Cl2(150mL)中の粗生成物に3-クロロペルオキシ安息香酸(4.9g、20mmol)を0℃で加えた。同じ温度で1時間撹拌した後、mCPBA(4.9g、20mmol)を追加した。撹拌を0℃で30分間続けた後、混合物を室温に戻した。これをCH2Cl2(40mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で2回洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を無色固体で得た(5.35g、76％)。Rf = 0.50 (EtOAc/ヘキサン = 1/1)。
実施例82. 1-[3-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-プロピル]-ピロリジン(51)
無水1,4-ジオキサン(20mL)中の実施例81に記載の中間体50(1.0g、3.27mmol) にCs2CO3(2.13g、6.54mmol)およびピロリジン(540μL、6.54mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させた。生成物を減圧下で乾燥し、褐色油状物1を得(994mg、91％)、これをそれ以上精製せずに用いた。
実施例83. N-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-フェニル]-ピリミジン-2,5-ジアミン(52)
無水1,4-ジオキサン(20mL)中の2-アミノ-5-ニトロピリミジン(350mg、2.5mmol)の溶液に、無水1,4-ジオキサン(5mL)中の実施例82に記載の中間体51(1.25g、3.76mmol)、キサントフォス、(289mg、0.5mmol)、Pd2(dba)3(229mg、0.25mmol)およびCs2CO3(1.63g、5mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で5時間撹拌した。反応混合物をメタノールおよびCH2Cl2(各5mL)で希釈し、次いでろ過した。ろ液を食塩水で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を除去した。残渣をメタノールおよび酢酸エチル(各2mL)に溶解し、ヘキサン(20mL)で希釈した。沈澱した黄褐色固体をろ過により単離し、減圧下で乾燥した(800mg)。粗生成物をメタノール(20mL)中、Pd/C(10％、500mg)を用いて2時間水素添加した。パラジウム触媒をろ去し、溶媒を蒸発させた。残渣を減圧下で乾燥して表題化合物を得(550mg、73％)、これをそれ以上精製せずに用いた。
実施例84. 3-シアノ-N-{2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XXXI)
アセトニトリル(15mL)中の実施例83に記載の中間体52(60mg、0.166mmol)および3-シアノ安息香酸(49mg、0.332mmol)の溶液にエチレンカルボジイミド(EDC)(64mg、0.332mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解し、NaHCO3の飽和水溶液(20mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(50mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を除去した。粗生成物を逆相調製用HPLCで精製して、表題化合物を白色固体で得た(60mg、60％)。
実施例85. 2-クロロ-5-メトキシ-N-{2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(53)
アセトニトリル(20mL)中の実施例83に記載の中間体52(108mg、0.3mmol)および2-クロロ-5-メトキシ安息香酸(112mg、0.6mmol)の溶液にEDC(115mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解し、NaHCO3の飽和水溶液(20mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(20mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を除去した。粗生成物を逆相調製用HPLCで精製して、表題化合物をオフホワイト固体で得た(50mg、26％)。
実施例86. 2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-{2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XXXII)
無水CH2Cl2(3mL)中の実施例85に記載の化合物53(42mg、0.065mmol)の溶液にBBr3(31μl、0.33mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液中に注いだ。生成物をCH2Cl2/メタノール(90:10、20mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を逆相調製用HPLCで精製して、表題化合物を白色固体で得た(29mg、71％)。
実施例87. 3-ヒドロキシ-2-メチル-N-{2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XXXIII)
無水THF(5mL)中の実施例83に記載の中間体52(47mg、0.13mmol)の溶液に無水THF(5mL)中の塩化3-アセトキシ-2-メチルベンゾイル(33.2mg、0.156mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で40時間撹拌し、溶媒を除去した。メタノール(5mL)中の残渣をメタノール中の25重量％NaOMe(250mg、1.16mmol)で2時間処理した。反応混合物を食塩水(10mL)で反応停止し、粗生成物をCH2Cl2(50mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、溶媒を除去した。粗生成物を逆相調製用HPLCで精製して、表題化合物をオフホワイト固体で得た(20mg、25％)。
実施例88. 2,6-ジクロロ-N-{2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XXXIV)
無水THF(2mL)中の塩化2,6-ジクロロベンゾイル(46mg、0.22mmol)の溶液を無水THF(3mL)中の実施例83に記載の中間体52(65mg、0.18mmol)の溶液に滴下した。混合物を室温で40時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相調製用HPLCで精製して、表題化合物をオフホワイト固体で得た(14mg、12％)。
実施例89. 2-クロロ-4-ヒドロキシ-N-{2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XXXV)
無水CH2Cl2(2mL)中の4-ベンジルオキシ-2-クロロ-安息香酸(58mg、0.22mmol)の溶液にCDMT(44mg、0.25mmol)およびNMM(66μL、0.6mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、実施例83に記載の中間体52(72mg、0.2mmol)を加え、撹拌を16時間続けた。溶媒を除去し、粗生成物を逆相調製用HPLCで精製した。精製した前駆体を無水CH2Cl2(1mL)に溶解し、BBr3(15.1μL、0.16mmol)により0℃で1時間処理した。反応混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で2回洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を逆相調製用HPLCで精製して、表題化合物を白色固体で得た(5mg、4％)。
実施例90. 3-ヒドロキシ-N-{2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XXXVI)
無水CH2Cl2(2mL)中の3-ヒドロキシ安息香酸(28mg、0.2mmol)の溶液にCDMT(39mg、0.22mmol)およびN-メチルモルホリン(44μL、0.4mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、CH2Cl2およびDMF(各1mL)中の実施例83に記載の中間体52(65mg、0.18mmol)を加え、撹拌を16時間続けた。溶媒を除去し、粗生成物を調製用TLCで移動相としてCHCl3/MeOH/NH4OH(90:10:1)を用いて精製し、表題化合物をオフホワイト固体で得た(8mg、9％)。
実施例91. 2,5-ジクロロ-N-{2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XXXVII)
無水THF(2mL)中の塩化2,5-ジクロロベンゾイル(48mg、0.23mmol)の溶液を無水THF(3mL)中の実施例83に記載の中間体52(65mg、0.18mmol)の溶液に滴下した。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で5時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相調製用HPLCで精製して、表題化合物をオフホワイト固体で得た(12mg、11％)。
実施例92. N 2 -(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ピリミジン-2,5-ジアミン(54)
無水1,4-ジオキサン(20mL)中の2-アミノ-5-ニトロピリミジン(0.54g、4mmol)の溶液に1-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピロリジン(1.62g、6mmol)、Cs2CO3(5.2g、16mmol)、Pd2(dba)3(0.36g、0.4mmol)、およびキサントフォス(0.7g、1.2mmol)を加えた。懸濁液をアルゴン雰囲気下で2時間加熱還流した。固体をろ去し、EtOAcで洗浄した。ろ液を食塩水(1×100mL)で洗浄し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)し、10mLが溶液で残るまで濃縮した後、ヘキサン(100mL)を加えた。混合物を2分間超音波処理した。固体をろ取し、ヘキサンで洗浄した。粗製材料をフラッシュカラム(CH2Cl2:MeOH:NH3.H2O = 100:10:1)でさらに精製した。得られた黄色固体をMeOH(200mL)に溶解し、Arを2分間通気した後、10％Pd-Cを加えた。混合物を室温で1時間水素添加した。触媒をろ去し、MeOHで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。所望の生成物を黄色固体で得た(0.48g、40％)。
実施例93. N-(2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-クロロ-5-ヒドロキシベンズアミド(XXXVIII)
無水CH2Cl2(10mL)中の2-クロロ-5-メトキシ安息香酸(97mg、0.52mmol)の溶液に2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT、92mg、0.52mmol)、および4-メチルモルホリン(NMM、0.2mL、1.73mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した後、実施例92に記載の化合物54(130mg、0.43mmol)を加えた。混合物を室温でさらに2時間撹拌した。飽和NaHCO3(20mL)を加え、混合物を5分間撹拌した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧除去し、残渣を無水CH2Cl2(10mL)に溶解し、CH2Cl2中の1.0M BBr3(3.5mL、3.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。飽和NaHCO3(20ml)を加え、超音波処理した。生成物を沈澱させ、ろ取し、H2OおよびCH2Cl2で洗浄し、最終生成物を黄色固体で得た(95mg、45％)。
実施例94. N-(2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(XXXIX)
無水PhMe(6mL)中の実施例92に記載の化合物54(109mg、0.36mmol)の溶液に塩化2,6-ジメチルベンゾイル(74mg、0.44mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。飽和NaHCO3(30mL)およびCH2Cl2(30ml)を加えた。有機相を分離し、水相をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)した。生成物を調製用HPLCで精製し、生成物を含む画分を合わせた。EtOAc(20ml)および飽和NaHCO3(20mL)を加え、有機相を分離した。水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)し、最終生成物を黄色固体で得た(33mg、16％)。
実施例95. N-(2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-クロロ-6-メチルベンゼンスルホニルアミド(XL)
表題生成物を、塩化2-クロロ-6-メチルベンゼンスルホニル(81.2mg. 0.36mmol)および実施例92に記載の化合物54(90mg、0.3mmol)を用いた以外は、実施例94に記載の化合物XXXIXと類似の方法により調製して、最終生成物のHCl塩を黄色固体で得た(25mg、13％)。
実施例96. 3-((2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イルアミノ)メチル)-4-クロロフェノール(XLI)
無水1,4-ジオキサン(10mL)中の実施例92に記載の化合物54(46mg、0.15mmol)の溶液にCs2CO3(100mg、0.31mmol)、臭化2-クロロ-5-メトキシベンジル(37mg、0.15mmol)を加えた。混合物を60℃で18時間加熱した。固体をろ去した。生成物を調製用HPLCで精製し、生成物を含む画分を合わせた。EtOAc(20ml)および飽和NaHCO3(20mL)を加え、有機相を分離した。水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧除去し、残渣を無水CH2Cl2(10mL)に溶解し、CH2Cl2中の1.0M BBr3(3.5mL、3.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。飽和NaHCO3(20ml)を加え、超音波処理した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)し、最終生成物を黄色固体で得た(16mg、21％)。
実施例97. 1-[2-(3-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン(55)
3-ブロモフェノール(5.34g、30.9mmol)および1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン塩酸塩(5.24g、30.9mmol)を混合し、DMF(100mL)で希釈した。次いで、炭酸カリウム(34g、247mmol)を加え、得られた混合物を周囲温度で72時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、無色油状物を得た。次いで、粗生成物をクロマトグラフィにかけて未反応の臭化物があればそれを除去した。純粋な画分を合わせ、蒸発させて、澄明帯黄色油状物を得た(3.6g、43％)。
実施例98. N 2 -(3-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ピリミジン-2,5-ジアミン(56)
無水1,4-ジオキサン(20mL)中の2-アミノ-5-ニトロピリミジン(200mg、1.4mmol)の溶液に実施例97に記載の化合物55(380mg、1.4mmol)、Cs2CO3(1.82g、5.6mmol)、Pd2(dba)3(128mg、0.14mmol)、およびキサントフォス(243mg、0.42mmol)を加えた。懸濁液をAr雰囲気下で2時間加熱還流した。固体をろ去し、EtOAcで洗浄した。ろ液を食塩水(1×100mL)で洗浄し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)し、10mLが溶液で残るまで濃縮した後、ヘキサン(100mL)を加えた。混合物を2分間超音波処理した。固体をろ取し、ヘキサンで洗浄した。粗製材料をフラッシュカラム(SiO2/CH2Cl2、次いでCH2Cl2:MeOH:NH3.H2O = 100:10:1)でさらに精製した。得られた黄色固体をMeOH(200mL)に溶解し、Arを2分間通気した後、10％Pd-Cを加えた。混合物を室温で1時間水素添加した。触媒をろ去し、MeOHで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。所望の生成物を黄色固体で得た(350mg、83％)。
実施例99. N-(2-(3-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-クロロ-5-ヒドロキシベンズアミド(XLII)
表題化合物を、実施例98に記載の化合物56(174mg、0.58mmol)を用いた以外は、実施例94に記載の化合物XXXIXと類似の方法により調製して、表題化合物を黄色固体で得た(80mg、68％)。
実施例100. N-(2-(3-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2,6-ジメチルベンズアミド(XLIII)
表題生成物を、実施例98に記載の化合物56(132mg、0.44mmol)を用いた以外は、実施例94に記載の化合物XXXIXと類似の方法により調製して、表題化合物を黄色固体で得た(16mg、8％)。
実施例101. N-(2-(3-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2,6-ジクロロベンズアミド(XLIV)
表題生成物を、実施例98に記載の化合物56(126mg、0.42mmol)および塩化2,6-ジクロロベンゾイルを用いた以外は、実施例94に記載の化合物XXXIXと類似の方法により調製して、表題化合物を黄色固体で得た(30mg、14％)。
実施例102. 3-(2-(3-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イルアミ)-4-クロロフェノール(XLV)
無水1,4-ジオキサン(30mL)中の実施例98に記載の化合物56(100mg、0.33mmol)の溶液に2-ブロモ-1-クロロ-4-メトキシベンゼン(82mg、0.36mmol)、Cs2CO3(436mg、1.33mmol)、Pd2(dba)3(31mg、0.03mmol)、およびキサントフォス(58mg、0.10mmol)を加えた。懸濁液をAr雰囲気下で4時間加熱還流した。固体をろ去し、EtOAcで洗浄した。ろ液を食塩水(1×100mL)で洗浄し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)し、10mLが溶液で残るまで濃縮した後、ヘキサン(100mL)を加えた。混合物を2分間超音波処理した。固体をろ取し、ヘキサンで洗浄した。溶媒を減圧除去し、粗製材料をフラッシュカラム(SiO2/CH2Cl2、次いでCH2Cl2:MeOH:NH3.H2O = 100:10:1)でさらに精製した。得られた黄色固体を無水CH2Cl2(10mL)に溶解した。CH2Cl2中の1.0M BBr3(1.0mL、1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。飽和NaHCO3(20ml)を加え、超音波処理した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をHPLCで精製した。生成物を含むHPLC画分を合わせ、飽和NaHCO3(50mL)で中和した。遊離塩基をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧除去した。遊離塩基をMeOH(2mL)に溶解し、Et2O中HClの2.0M溶液(0.2mL、0.4mmol)を加えた。溶液を室温で5分間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣をMeOH(1mL)に溶解し、無水Et2O(20mL)を加えた。固体を遠心分離により回収し、表題化合物のHCl塩を黄色固体で得た(28mg、18％)。
実施例103. 4-(4-(5-アミノピリミジン-2-イルアミノ)フェニルスルホニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(57)
無水1,4-ジオキサン(20mL)中の2-アミノ-5-ニトロピリミジン(200mg、1.4mmol)の溶液に4-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(404mg、1.0mmol)、Cs2CO3(1.30g、4.0mmol)、Pd2(dba)3(92mg、0.10mmol)、およびキサントフォス(173mg、0.30mmol)を加えた。懸濁液をAr雰囲気下で2時間加熱還流した。固体をろ去し、EtOAcで洗浄した。ろ液を食塩水(1×100mL)で洗浄し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)し、10mLが溶液で残るまで濃縮した後、ヘキサン(100mL)を加えた。混合物を2分間超音波処理した。固体をろ取し、ヘキサンで洗浄した。粗製材料をフラッシュカラム(SiO2/CH2Cl2、次いでCH2Cl2:MeOH:NH3.H2O = 100:10:1)でさらに精製した。得られた黄色固体をMeOH(200mL)に溶解し、Arを2分間通気した後、ラネーNiを加えた。混合物を室温で1時間水素添加した。触媒をろ去し、MeOHで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。所望の生成物を黄色固体で得た。
実施例104. N-(2-(4-(ピペリジン-4-イルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)-3-ヒドロキシベンズアミド(XLVI)
無水CH2Cl2(20mL)中の3-メトキシ安息香酸(183mg、1.20mmol)の溶液に2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT、211mg、1.20mmol)、および4-メチルモルホリン(NMM、0.44mL、4.0mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した後、実施例103に記載の化合物57(1.0mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和NaHCO3(40mL)を加え、混合物を5分間撹拌した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧除去した。残渣を無水CH2Cl2(10mL)に溶解し、CH2Cl2中の1.0M BBr3(3.0mL、3.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。飽和NaHCO3(20ml)を加え、超音波処理した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をHPLCで精製した。生成物を含むHPLC画分を合わせ、飽和NaHCO3(50mL)で中和した。遊離塩基をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧除去した。遊離塩基をMeOH(2mL)に溶解し、Et2O中HClの2.0M溶液(0.5mL、1.0mmol)を加えた。溶液を室温で5分間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣をMeOH(1mL)に溶解し、無水Et2O(20mL)を加えた。固体を遠心分離により回収し、表題化合物のHCl塩を黄色固体で得た(70mg、14％)。
実施例105. ニトロ化合物還元の一般法(方法A)
MeOH中のニトロ化合物(1.0モル当量)の溶液(0.05〜1.0M)にアルゴンを流し、次いでPd/C(10重量％)を加えることができる。混合物を排気し、次いで水素を再充填し、室温で2〜4時間撹拌することができる。不均質な反応混合物をCeliteのパッドを通してろ過し、MeOHで洗浄し、減圧濃縮して、対応するアミノ化合物を提供することができる。粗製アミノ化合物を精製せずに次の段階で用いることができる。
MeOH中のニトロ化合物(1.0モル当量)の溶液(0.05〜1.0M)にアルゴンを流し、次いでPd/C(10重量％)を加えることができる。混合物を排気し、次いで水素を再充填し、室温で2〜4時間撹拌することができる。不均質な反応混合物をCeliteのパッドを通してろ過し、MeOHで洗浄し、減圧濃縮して、対応するアミノ化合物を提供することができる。粗製アミノ化合物を精製せずに次の段階で用いることができる。
実施例106. アミド結合形成の一般法(方法B)
無水DMF中のアミノ化合物(1.0モル当量)およびカルボン酸(1.2モル当量)の溶液(0.05〜0.2M)にHBTU(1.5モル当量)およびHOBt(1.3モル当量)と、続いてDIPEA(3.0モル当量)を加えることができる。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈することができる。有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過することができる。ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を下記のとおりに精製することができる。
無水DMF中のアミノ化合物(1.0モル当量)およびカルボン酸(1.2モル当量)の溶液(0.05〜0.2M)にHBTU(1.5モル当量)およびHOBt(1.3モル当量)と、続いてDIPEA(3.0モル当量)を加えることができる。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈することができる。有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過することができる。ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を下記のとおりに精製することができる。
実施例107. メトキシ前駆体のBBr 3 による脱保護の一般法(方法C)
DCM中のメトキシ前駆体(1.0モル当量)の溶液または懸濁液(0.01〜0.03M)に室温でBBr3(5〜10モル当量)を加え、混合物を室温で4〜12時間撹拌することができる。飽和NaHCO3溶液をpH約7まで加えて反応停止し、得られた固体をろ過することができる。ろ過した固体を大量の水およびエーテルで洗浄することができる。得られた固体を酵素活性について直接試験することもでき、または必要があればさらに精製することもできる。
DCM中のメトキシ前駆体(1.0モル当量)の溶液または懸濁液(0.01〜0.03M)に室温でBBr3(5〜10モル当量)を加え、混合物を室温で4〜12時間撹拌することができる。飽和NaHCO3溶液をpH約7まで加えて反応停止し、得られた固体をろ過することができる。ろ過した固体を大量の水およびエーテルで洗浄することができる。得られた固体を酵素活性について直接試験することもでき、または必要があればさらに精製することもできる。
実施例108. 4-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(58)
乾燥DCM(15mL)中の塩化4-ブロモ-ベンゼンスルホニル(1.0g、3.9mmol)およびピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g、5.4mmol)の溶液にトリエチルアミン(1.6mL、11mmol)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮して表題化合物を得、これを精製せずに次の段階で用いた。
実施例109. 4-[4-(5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(59)
5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(0.25g、1.8mmol)、実施例108に記載の化合物58(1.0g、2.5mmol)、Pd(OAc)2(20mg、0.09mmol)、キサントフォス(0.1g、0.17mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(0.40g、3.6mmol)の混合物をジオキサン(15mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下で16時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をDCM-Et2O(1:5 v/v)で粉砕し、固体をろ過した。固体をEt2Oで洗浄して表題化合物を橙色固体で得た(0.25g、30％)。粗製表題化合物を精製せずに次の段階で用いた。MS (ES+): m/z 365 (M+H-Boc)+。
実施例110. 4-[4-(5-アミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(60)
表題化合物を実施例109に記載の化合物59(0.25g、0.54mmol)から、実施例105に記載の方法Aに従って調製し、精製せずに次の段階で用いた。MS (ES+): m/z 335 (M+H-Boc)+。
実施例111. 4-{4-[5-(2-クロロ-5-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゼンスルホニル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(61)
表題化合物を実施例110に記載の化合物60(0.20g、0.45mmol)および2-クロロ-5-メトキシ-安息香酸から、実施例106に記載の方法Bに従って調製し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(40％EtOAc/ヘキサン)で精製して、4を白色固体で得た(0.1g、33％)。MS (ES+): m/z 503 (M+H-Boc)+。
実施例112. 2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-{2-[4-(ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(XLVII)
表題化合物を実施例111に記載の化合物61から、実施例107に記載の方法Cにより調製し、Boc保護基を同時に除去した。淡黄色固体(50mg、収率67％)。
実施例113. 2-クロロ-N-(2-{6-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピリジン-3-イルアミノ}-ピリミジン-5-イル)-5-メトキシ-ベンズアミド(62)
表題化合物を実施例7に記載の化合物5(0.25g、0.73mmol)および2-クロロ-5-メトキシ-安息香酸から、実施例106に記載の方法Bに従って調製し、粗生成物(0.25g)を精製せずに次の段階で用いた。MS (ES+): m/z 512 (M+H)+。
実施例114. 2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-(2-{6-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピリジン-3-イルアミノ}-ピリミジン-5-イル)-ベンズアミド(XLVIII)
表題化合物を実施例113に記載の化合物62(0.10g、0.20mmol)から、実施例107に記載の方法Cにより調製し、粗生成物をHPLCで精製して、表題化合物をオフホワイト固体で得た(13mg、収率11％)。
実施例115. 2-[4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール(63)
アセトニトリル(40mL)中の5-ブロモ-2-ヨード-ピリジン(5.0g、18mmol)および2-ピペラジン-1-イル-エタノール(5.0g、39mmol)の混合物を1日加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(5％MeOH/DCMから10％MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を白色固体で得た(1.3g、26％)。
実施例116. 2-{4-[5-(5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エタノール(64)
5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(0.30g、2.1mmol)、実施例115に記載の化合物63(2.5g、2.8mmol)、Pd2(dba)3(0.10g、0.11mmol)、キサントフォス(0.13g、0.22mmol)および炭酸セシウム(1.4g、4.3mmol)の混合物をジオキサン(30mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下で18時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(10％MeOH/DCMから15％MeOH/DCM)で精製して、表題生成物をオフホワイト固体で得た(0.30g、41％)。MS (ES+): m/z 346 (M+H)+。
実施例117. 2-{4-[5-(5-アミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-エタノール(65)
表題化合物を実施例116に記載の化合物64(0.30g、0.87mmol)から、実施例105に記載の方法Aに従って調製し、精製せずに次の段階で用いた。MS (ES+): m/z 316 (M+H)+。
実施例118. 2,6-ジクロロ-N-(2-{6-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イルアミノ}-ピリミジン-5-イル)-ベンズアミド(XLIX)
THF(20mL)中の実施例117に記載の化合物65(0.25g、0.80mmol)および塩化2,6-ジクロロ-ベンゾイル(0.40g、1.9mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.30mL、2.2mmol)を加えた。混合物を17時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、THFの大部分を除去した。得られた残渣をEtOAcに再度溶解し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(5％MeOH/DCMから20％MeOH/DCM)で精製して、遊離塩基化合物を得、最終表題生成物(30mg、全収率8％)を得たが、これは空気への曝露により淡黄色ゲルに変化した。
実施例119. 4-(4-ブロモ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(66)
乾燥DCM(15mL)中の塩化4-ブロモ-ベンゾイル(1.0g、4.5mmol)およびピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.1g、5.9mmol)の溶液にトリエチルアミン(1.5mL、11mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた固体をヘキサン-Et2O(10:1 v/v)で粉砕し、固体をろ過した。固体をEt2Oで洗浄し、表題化合物を白色固体で得た(1.6g、95％)。
実施例120. 4-[4-(5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゾイル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(67)
5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(0.90g、6.4mmol)、実施例119に記載の化合物66(3.1g、8.4mmol)、Pd(OAc)2(0.10g、0.44mmol)、キサントフォス(0.52g、0.89mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(1.5g、13mmol)の混合物をジオキサン(15mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下で5時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をEt2Oで粉砕し、ろ過して、表題化合物を黄色固体で得た(0.70g)。ろ液を再度濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(40％EtOAc/ヘキサン)で精製して、追加の生成物を得た(0.70g、全収率51％)。
実施例121. 4-[4-(5-アミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゾイル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(68)
表題化合物を実施例120に記載の化合物67(1.3g、3.0mmol)から、実施例105に記載の方法Aに従って調製し、残渣をEt2Oで粉砕し、ろ過して、表題化合物を黄色固体で得た(0.50g)。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(5％MeOH/DCM)で精製して、追加の生成物を得た(0.15g、全収率54％)。MS (ES+): m/z 399 (M+H)+。
実施例122. 4-{4-[5-(2,6-ジメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(69)
THF(15mL)中の実施例121に記載の化合物68(0.20g、0.50mmol)および塩化2,6-ジメチル-ベンゾイル(0.20g、1.2mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.20mL、1.4mmol)を加えた。混合物を19時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、THFの大部分を除去した。得られた残渣をEtOAcに再度溶解し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(5％MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を淡黄色固体で得た(60mg、23％)。
実施例123. 2,6-ジメチル-N-{2-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(L)
30％TFA/DCM(6mL)中の実施例122に記載の化合物69の溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をHPLCで精製した。合わせた画分を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をDCM-Et2O(1:5、v/v)で粉砕し、ろ過して、表題化合物を白色固体で得た(10mg、22％)。
実施例124. 4-{4-[5-(2-クロロ-5-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(70)
表題化合物を実施例121に記載の化合物68(0.20g、0.50mmol)および2-クロロ-5-メトキシ-安息香酸から、実施例106に記載の方法Bに従って調製し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(60％EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物を淡黄色固体で得た(0.15g、53％)。MS (ES+): m/z 567 (M+H)+。
実施例125. 2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-{2-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(LI)
表題化合物を実施例124に記載の化合物70から実施例107に記載の方法Cにより調製し、Boc保護基を同時に除去した。粗生成物をHPLCで精製し、合わせた画分を高減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイト固体で得た(12mg、9％)。
実施例126. N'-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-N-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,5-ジアミン(LII)
ジオキサン/DMF(18mL、5/1 v/v)中の実施例98に記載の化合物56(0.10g、0.33mmol)、臭化2,6-ジクロロベンジル(0.10g、0.42mmol)および炭酸セシウム(0.25g、0.77mmol)の溶液を105℃で1日撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水に注いだ。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をHPLCで精製した。集めた画分を飽和NaHCO3に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮して遊離塩基化合物を得た。遊離塩基化合物から表題化合物を黄色固体で得た(20mg、全収率12％)。
実施例127. 2-[4-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール(71)
ジオキサン(25mL)中の4,6-ジクロロ-2-メチル-ピリミジン(5.0g、31mmol)および2-ピペラジン-1-イル-エタノール(2.7g、21mmol)の溶液にDIPEA(3.0mL、17mmol)を加えた。混合物を16時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、水に注いだ。得られた水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(5〜10％MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を褐色の液体で得た(2.1g、39％)。MS (ES+): m/z 257 (M+H)+。
実施例128. 2-{4-[2-メチル-6-(5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-エタノール(72)
5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(0.45g、3.2mmol)、実施例127に記載の化合物71(1.0g、3.9mmol)、Pd(OAc)2(50mg、0.22mmol)、キサントフォス(0.26g、0.45mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(0.72g、6.4mmol)の混合物をジオキサン(15mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下で15時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、DCMで洗浄した。ろ過した固体を水およびDCMで洗浄して表題化合物を得(0.60g、52％)、これを精製せずに次の段階で用いた。MS (ES+): m/z 361 (M+H)+。
実施例129. 2-{4-[6-(5-アミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-エタノール(73)
表題化合物を実施例128に記載の化合物72(0.60g、1.7mmol)から、実施例105に記載の方法Aに従って調製し、残渣をEt2Oで粉砕し、ろ過して、表題化合物を淡黄色固体で得た(0.47g、85％)。MS (ES+): m/z 331 (M+H)+。
実施例130. 2,6-ジクロロ-N-(2-{6-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-ピリミジン-5-イル)-ベンズアミド(LIII)
ジオキサン/DMF(11mL、10/1、v/v)中の実施例129に記載の化合物73(0.10g、0.30mmol)、塩化2,6-ジクロロ-ベンゾイル(90mg、0.43mmol)および炭酸セシウム(0.20g、0.61mmol)の溶液を105℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水に注いだ。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュHPLCで精製した。集めた画分を飽和NaHCO3に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮して遊離塩基化合物を得、表題化合物を白色固体で得た(30mg、全収率19％)。
実施例131. 6-クロロ-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-安息香酸(74)
THF(20mL)中の4-クロロ-2-フルオロ-1-メトキシ-ベンゼン(2.0g、12.5mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M；7.5mL、19mmol)をゆっくり加えた。混合物を同じ温度で30分間撹拌し、ドライアイスペレットを数個加えた。温度を4時間かけて室温まで上昇させた。水で反応を注意深く停止し、次いでNaOH溶液でpH約10になるまで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離した。有機層を濃HClでpH約2になるまで酸性化し、得られた白色固体をろ過した。固体(2.7g、98％)を水で洗浄し、精製せずに次の段階で用いた。1H NMR (500MHz, DMSO-d6):δ7.27 (t, J = 9.0Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9Hz, J = 1.4Hz, 1H), 3.70 (s, 3H)。
実施例132. 6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシ-N-{2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(75)
表題化合物を実施例83に記載の化合物52(0.30g、0.84mmol)および74(1.9g、0.93mmol)から、実施例106に記載の方法Bに従って調製し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(20％MeOH/DCMから18％MeOHおよび2％TEA/DCM)で精製して、表題化合物を黄色泡状物で得た(0.37g、81％)。MS (ES+): m/z 548 (M+H)+。
実施例133. 6-クロロ-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-N-{2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(LIV)
表題化合物を実施例132に記載の化合物75(0.16g、0.33mmol)から、実施例107に記載の方法Cにより調製し、粗生成物をHPLCで精製して、表題化合物を橙色固体で得た(TFA塩；30mg、16％)。
実施例134. (3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-メタノール(76)
THF(10mL)中の3-ブロモ-4-メチル-安息香酸(2.0g、9.3mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下、0℃でLiAlH4(THF中1.0M；10mL、10mmol)を加えた。添加後、温度を室温まで上昇させ、混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物をさらに2時間還流し、室温まで冷却した。1M HClをpH約4まで加えて反応停止し、得られた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
実施例135. 5-ヒドロキシメチル-2-メチル-安息香酸(77)
THF(20mL)中の実施例134に記載の化合物76(1.8g、9.0mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M；7.0mL、15mmol)をゆっくり加えた。混合物を同じ温度で30分間撹拌し、ドライアイスペレットを数個加えた。温度を4時間かけて室温まで上昇させ、1M HClで反応を注意深く停止し、次いで酢酸エチルで抽出した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
実施例136. 5-ヒドロキシメチル-2-メチル-N-{2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(LV)
表題化合物を実施例135に記載の化合物77(0.50g、3.0mmol)および実施例83に記載の化合物52(0.10g、0.30mmol)から、実施例106に記載の方法Bに従って調製し、粗生成物をHPLCで精製して、表題化合物を褐色固体で得た(TFA塩；30mg、16％)。
実施例137. 3-(4-ブロモ-フェニル)-プロパン-1-オール(78)
THF(30mL)中の3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸(4.0g、18mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下、0℃でLiAlH4(THF中1.0M；14mL、14mmol)を加えた。添加後、氷浴を取り除き、混合物を18時間還流した。室温まで冷却した後、1M HClで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
実施例138. 1-ブロモ-4-(3-ブロモ-プロピル)-ベンゼン(79)
THF(30mL)中の実施例137に記載の化合物78(4.0g、19mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下、0℃でPPh3(6.3g、24mmol)と、続いてCBr4(8.0g、24mmol)を加えた。混合物を同じ温度で15分間撹拌し、次いで室温でさらに15時間撹拌した。溶媒の大部分を除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン)で精製して、表題化合物を無色油状物で得た(3.5g、66％)。
実施例139. 1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-ピロリジン(80)
ジオキサン(40mL)中の実施例138に記載の化合物79(3.5g、13mmol)の溶液にピロリジン(2.1mL、25mmol)と、続いて炭酸セシウム(8.2g、25mmol)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(10％MeOH/DCMから25％MeOHおよび2％TEA/DCM)で精製して、表題化合物を淡橙色油状物で得た(1.8g、53％)。
実施例140. (5-ニトロ-ピリミジン-2-イル)-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-フェニル]-アミン(81)
5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミン(0.15g、1.1mmol)、実施例139に記載の化合物80(0.30g、1.1mmol)、Pd2(dba)2(75mg、0.082mmol)、キサントフォス(96mg、0.17mmol)および炭酸セシウム(0.69g、2.1mmol)の混合物をジオキサン(15mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下で15時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(10％MeOH/DCMから20％MeOHおよび2％TEA/DCM)で精製して、表題化合物を黄色固体で得た(0.20g、56％)。
実施例141. N-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-フェニル]-ピリミジン-2,5-ジアミン(82)
表題化合物を実施例140に記載の化合物81(0.20g、0.61mmol)から、実施例105に記載の方法Aに従って調製し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
実施例142. 2,6-ジクロロ-N-{2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-ベンズアミド(LVI)
THF(10mL)中の実施例141に記載の化合物82(0.10g、0.33mmol)の溶液に塩化2,6-ジクロロ-ベンゾイル(0.11g、0.53mmol)と、続いてトリエチルアミン(0.15mL、1.1mmol)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、HPLCで精製して、表題化合物を褐色固体で得た(TFA塩；25mg、13％)。
実施例143. N'-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-N-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-フェニル]-ピリミジン-2,5-ジアミン(LVII)
DMF(15mL)中の実施例141に記載の化合物82(0.30g、1.0mmol)、臭化2,6-ジクロロベンジル(0.35g、1.5mmol)および炭酸セシウム(0.90g、2.8mmol)の溶液を100℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水に注いだ。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をHPLCで精製して、表題化合物を淡黄色固体で得た(TFA塩；0.14g、25％)。
実施例144. キナーゼ阻害試験
本発明の化合物の、3群のキナーゼ活性を阻害する能力を試験した。試験したキナーゼにはsrcファミリー(主にsrcおよびyes)、血管新生成長因子受容体(FGFR1、PDGFRbおよびVEGFR2)およびエフリン、EphB4が含まれた。すべてのキナーゼ反応は96ウェルプレート内で、最終反応量50ulで行った。
本発明の化合物の、3群のキナーゼ活性を阻害する能力を試験した。試験したキナーゼにはsrcファミリー(主にsrcおよびyes)、血管新生成長因子受容体(FGFR1、PDGFRbおよびVEGFR2)およびエフリン、EphB4が含まれた。すべてのキナーゼ反応は96ウェルプレート内で、最終反応量50ulで行った。
Srcファミリー
組換えヒトc-SrcまたはYes(28ng/ウェル、Panvera/Invitrogen、Madison WI)、ATP(3μM)、チロシンキナーゼ基質(PTK2、250μM、Promega Corp.、Madison WI)、および試験物質(約1nM/lから約100μM/lの範囲の濃度)、Srcキナーゼ反応緩衝液(Upstate USA、Lake Placid NY)存在下。室温で約90分間反応させた後、残留ATPをキナーゼ活性の尺度としてルシフェラーゼによるアッセイ(KinaseGlo、Promega Corp.)を用いて定量した。次いで、4つのウェルからのデータを平均し、試験化合物のIC50値をもとめるために用いた(Prismソフトウェアパッケージ、GraphPad Software、San Diego CA)。
組換えヒトc-SrcまたはYes(28ng/ウェル、Panvera/Invitrogen、Madison WI)、ATP(3μM)、チロシンキナーゼ基質(PTK2、250μM、Promega Corp.、Madison WI)、および試験物質(約1nM/lから約100μM/lの範囲の濃度)、Srcキナーゼ反応緩衝液(Upstate USA、Lake Placid NY)存在下。室温で約90分間反応させた後、残留ATPをキナーゼ活性の尺度としてルシフェラーゼによるアッセイ(KinaseGlo、Promega Corp.)を用いて定量した。次いで、4つのウェルからのデータを平均し、試験化合物のIC50値をもとめるために用いた(Prismソフトウェアパッケージ、GraphPad Software、San Diego CA)。
成長因子受容体
PDGFRb(0.16ug/ウェル、Panvera/Invitrogen)500nM ATPおよびPTK2ペプチド(700uM)を化合物および前述のsrc用の反応緩衝液と混合した。反応混合物を37Cで60分間インキュベートし、残留ATP濃度を同じく前述のルシフェラーゼによる技術を用いて定量した。
PDGFRb(0.16ug/ウェル、Panvera/Invitrogen)500nM ATPおよびPTK2ペプチド(700uM)を化合物および前述のsrc用の反応緩衝液と混合した。反応混合物を37Cで60分間インキュベートし、残留ATP濃度を同じく前述のルシフェラーゼによる技術を用いて定量した。
FGFR1およびVEGFR2キナーゼアッセイを同様に実施した。FGFR1(76ng/ウェル、Panvera/Invitrogen)を12.5mg/mlポリ(glu4tyr)(Sigma)および2.5uM ATPと混合した。VEGFR2(14.1U/ウェル、Cell Signaling/ProQinase)を0.3mg/mlポリ(glu4tyr)および1.5uM ATPと共に用いた。いずれも37Cで60分間インキュベートし、残留ATPを前述の方法に従い発光により測定した。
EphB4
EphB4キナーゼ活性を同様に前述のルシフェラーゼによる技術を用いて測定した。28.9mU/ウェルEphB4(Upstate)を1mg/mlポリ(glu4tyr)、6uM ATPおよび試験試薬と反応させた。反応混合物を37Cで60分間インキュベートし、残留ATP濃度を測定した。
EphB4キナーゼ活性を同様に前述のルシフェラーゼによる技術を用いて測定した。28.9mU/ウェルEphB4(Upstate)を1mg/mlポリ(glu4tyr)、6uM ATPおよび試験試薬と反応させた。反応混合物を37Cで60分間インキュベートし、残留ATP濃度を測定した。
Srcキナーゼ阻害の試験結果を表1に示し、いくつかの他のキナーゼ(すなわち、Yes、Vegfr、EphB4、Pdgfrβ、およびFgfr1)阻害の試験結果を表2に示す。略語「IC50」は本発明の特定の化合物が、指定の濃度で存在するとき、キナーゼを50％阻害したことを意味する。
（表１）本発明のいくつかの化合物によるSrcキナーゼ阻害の試験結果
（表２）本発明のいくつかの化合物による選択されたキナーゼ阻害の試験結果
すべてのデータはIC50をnMで示している
すべてのデータはIC50をnMで示している
本発明を前述の実施例に関連して記載してきたが、改変および変更は本発明の精神および範囲内に含まれることが理解されると思われる。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
Claims (83)
- 構造Aの化合物：
式中
AはそれぞれCH、N、NH、O、およびSからなる群より独立に選択されるか、またはAは、芳香環、芳香族複素環、二環式芳香環、および二環式芳香族複素環からなる群より選択される第二の環を形成するための環縮合の一部であり；
Bはそれぞれ独立にCH、または芳香環、二環式芳香環、および第二の環がある場合に第一の環だけが芳香族であるという追加条件で二環式環からなる群より選択される第二の環を形成するための環縮合の一部であり；
A1はNRa、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、S、およびCRaからなる群より選択され、ここでRはH、低級アルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール、およびアルキルアミノからなる群より選択され、かつA1がNRaである場合、a=1であり、A1がCRaである場合、a=2であり；
A2はNR、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、およびSからなる群より選択され；かつA1とA2との間の連結性は化学的に正しく；
R0はH、低級アルキル、および分枝アルキルからなる群より選択され；
L1は結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、NRa、およびC1-C6アルキルからなる群より選択され；L2は結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、C1-C6、およびNRaからなる群より選択され；またはL1およびL2は一緒になって結合であり；
Rb、Rd、Re、Rfはそれぞれ存在しないか、またはH、C1-C6アルキル、シクロアルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール、およびアルキルアミノからなる群より選択されるかのいずれかであり；
p、q、m、rはそれぞれ独立に0から6の値を有する整数であり；
RbおよびRdは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分であり；または
RbおよびReは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分であり；または
RdおよびRfは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分であり；または
RbおよびRfは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分であり；または
RdおよびReは一緒になって(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分であり；
R1は(CRa)m、O、N、S、C(O)(O)R'、C(O)N(R')2、SO3R'、OSO2R'、SO2R'、SOR'、PO4R'、OPO2R'、PO3R'、PO2R'、および一つもしくは複数の複素環原子を有する3〜6員複素環からなる群より選択され、ここでR'は水素、低級アルキル、アルキル-ヒドロキシルからなる群より選択され、または一つもしくは複数の複素環原子を有する閉環3〜6員複素環、分枝アルキル、分枝アルキルヒドロキシルを形成し、ここで複数のR'がある場合、R'はそれぞれ独立であり；
R2は水素、アルキル、分枝アルキル、フェニル、置換フェニル、ハロゲン、アルキルアミノ、アルキルオキソ、CF3、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルオキシ、チオアルキル、スルホナート、スルホン酸エステル、ホスファート、リン酸エステル、ホスホナート、ホスホン酸エステル、カルボキソ、アミド、ウレイド、置換カルボキソ、置換アミド、置換ウレイド、および一つもしくは複数の複素環原子を有する3〜6員複素環からなる群より選択されるが、環内に一つまたは二つのいずれかの置換基R2が存在しうるという追加条件で、複数の置換基R2が存在する場合、置換基R2はそれぞれ同じでも異なっていてもよく；
R3は水素、アルキル、分枝アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ、置換アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、チオアルキル、アミノ、およびアミノアルキルからなる群より選択され；ならびに
nは1から5の間の値を有する整数であるが、n≧2である場合、R3基はそれぞれ他のR3基とは独立であるということを追加条件とする。 - 化合物XXXVIIIおよびXXXIXからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
- 化合物XIIおよびXLIからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
- 化合物XLII、XLIIIおよびXLIVからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
- 化合物XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、LIV、LV、およびLXからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
- 化合物III、IV、VI、およびVIIからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
- 化合物IおよびLXIからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
- 化合物XIV、XV、XVI、XVII、L、およびLIからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
- 化合物XXIII、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、およびXXIXからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
- 化合物VIIIおよびIXからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
- 化合物IIおよびXLVIIIからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
- 化合物VおよびXLVIIからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
- 化合物XVIIIである、請求項1記載の化合物：
- 化合物LXIIである、請求項1記載の化合物：
- 化合物XXIおよびXXIIからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
- 化合物XIXおよびXXからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
- 化合物XXXである、請求項1記載の化合物：
- 化合物LIIである、請求項1記載の化合物：
- 化合物XLIXである、請求項1記載の化合物：
- 化合物XおよびXIからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
- 化合物XIIIである、請求項1記載の化合物：
- 化合物XLVIである、請求項1記載の化合物：
- 化合物LIIIである、請求項1記載の化合物：
- 化合物LVIおよびLVIIからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
- 血管恒常性(vasculostasis)損傷に関連する障害の治療法であって、それを必要としている被験体に、少なくとも一つの請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
- 障害が心筋梗塞、卒中、うっ血性心不全、虚血もしくは再灌流傷害、癌、関節炎もしくは他の関節症、網膜症もしくは硝子体網膜疾患、黄斑変性症、自己免疫疾患、血管漏出症候群、炎症性疾患、浮腫、移植片拒絶、熱傷、または急性もしくは成人呼吸促迫症候群(ARDS)である、請求項25記載の方法。
- 障害が血管漏出症候群(VLS)である、請求項25記載の方法。
- 障害が癌である、請求項25記載の方法。
- 障害が眼科疾患である、請求項25記載の方法。
- 眼科疾患が加齢性黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症(DR)、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、癌、緑内障、および他の眼の病的状態からなる群より選択される、請求項29記載の方法。
- 化合物を眼底、硝子体内、または眼周囲に投与する、請求項29記載の方法。
- 化合物が点眼剤の形の製剤中にある、請求項29記載の方法。
- 化合物を乾性AMDを有する被験体に投与する、請求項29記載の方法。
- 化合物を眼科疾患進行のリスクを低減するために投与する、請求項29記載の方法。
- 障害がARDSである、請求項25記載の方法。
- 障害が自己免疫疾患である、請求項25記載の方法。
- 障害が熱傷である、請求項25記載の方法。
- 障害が卒中である、請求項25記載の方法。
- 障害が心筋梗塞である、請求項25記載の方法。
- 障害が虚血または再灌流傷害である、請求項25記載の方法。
- 障害が関節炎である、請求項26記載の方法。
- 障害が浮腫である、請求項25記載の方法。
- 障害が移植片拒絶である、請求項25記載の方法。
- 障害が炎症性疾患である、請求項25記載の方法。
- 障害がうっ血性心不全である、請求項25記載の方法。
- 障害がキナーゼに関連する、請求項25記載の方法。
- キナーゼがチロシンキナーゼである、請求項46記載の方法。
- キナーゼがセリンキナーゼまたはトレオニンキナーゼである、請求項46記載の方法。
- キナーゼがSrcファミリーキナーゼである、請求項46記載の方法。
- 少なくとも一つの請求項1記載の化合物とそのための薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- 包装材料と、包装材料内に含まれる薬学的組成物とを含む製造品であって、包装材料は薬学的組成物を血管恒常性損傷に関連する障害の治療用に用いうることを示すラベルを含み、かつ薬学的組成物は少なくとも一つの請求項1記載の化合物を含む製造品。
- 包装材料と、包装材料内に含まれる薬学的組成物とを含む製造品であって、包装材料は薬学的組成物を、心筋梗塞、卒中、うっ血性心不全、虚血もしくは再灌流傷害、癌、関節炎もしくは他の関節症、網膜症もしくは他の眼科疾患、黄斑変性症、自己免疫疾患、血管漏出症候群、炎症性疾患、浮腫、移植片拒絶、熱傷、または急性もしくは成人呼吸促迫症候群(ARDS)から選択される血管透過性漏出または血管恒常性損傷に関連する障害の治療用に用いうることを示すラベルを含み、かつ薬学的組成物は少なくとも一つの請求項1記載の化合物を含む製造品。
- 障害が癌である、請求項52記載の製造品。
- 血管恒常性損傷に関連する障害の治療法であって、そのような治療を必要としている被験体への、少なくとも一つの請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶型および個々のジアステレオマーの治療的有効量の投与を含む方法。
- 障害が血管漏出症候群(VLS)である、請求項54記載の方法。
- 障害が癌である、請求項54記載の方法。
- 障害が眼科疾患である、請求項54記載の方法。
- 障害がARDSである、請求項54記載の方法。
- 障害が自己免疫疾患である、請求項54記載の方法。
- 障害が熱傷である、請求項54記載の方法。
- 障害が卒中である、請求項54記載の方法。
- 障害が心筋梗塞である、請求項54記載の方法。
- 障害が虚血または再灌流傷害である、請求項54記載の方法。
- 障害が関節炎である、請求項54記載の方法。
- 障害が浮腫である、請求項54記載の方法。
- 障害が移植片拒絶である、請求項54記載の方法。
- 障害が炎症性疾患である、請求項54記載の方法。
- 血管恒常性損傷に関連する障害の治療法であって、そのような治療を必要としている被験体への、少なくとも一つの請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶型および個々のジアステレオマーの治療的有効量の、抗炎症剤、化学療法剤、免疫調節剤、治療的抗体、またはタンパク質キナーゼ阻害剤との組み合わせでの投与を含む方法。
- 心筋梗塞を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法。
- 血管漏出症候群(VLS)を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法。
- 癌を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法。
- 卒中を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法。
- ARDSを有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法。
- 熱傷を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法。
- 関節炎を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法。
- 浮腫を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法。
- 血管漏出症候群(VLS)を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法。
- 網膜症もしくは他の眼科疾患を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法。
- 虚血もしくは再灌流関連組織傷害もしくは損傷を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法。
- 自己免疫疾患を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法。
- 移植片拒絶を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法。
- 炎症性疾患を有する、またはそれを有するリスクがある被験体の治療法であって、被験体に少なくとも一つの請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与し、それにより被験体を治療する段階を含む方法。
- 薬学的組成物の製造法であって、少なくとも一つの請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶型塩および個々のジアステレオマーと、薬学的に許容される担体との組み合わせを混合する段階を含む方法。
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