JP2015537033A - キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物 Download PDF

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Abstract

本明細書において、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）と共有結合を形成する化合物が開示される。同様に、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤も記載される。更に、Ｂｔｋの可逆的阻害剤も記載される。当該化合物を含有する医薬組成物も開示される。Ｂｔｋ阻害剤を、単独で、又はリンパ腫及び炎症疾患若しくは状態を含む自己免疫疾患若しくは状態、異種免疫疾患若しくは状態、癌を処置するためのその他の治療薬と組み合わせて使用する方法が開示される。【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１２年１１月１５日に出願された、米国特許仮出願番号第６１／７２７，０３１号、発明の名称「キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物」に対する利益を主張し、当該特許出願の全内容を参照により援用する。
（発明の分野）
本明細書において、化合物、このような化合物の調製方法、このような化合物を含有する医薬組成物及び薬剤、並びにこのような化合物及び組成物を使用してチロシンキナーゼの活性を阻害する方法が開示される。
非受容体型チロシンキナーゼのＴＥＣファミリーのメンバーであるブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞を除く全ての造血細胞で発現される重要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）に関連するＢ細胞シグナル伝達経路において必須の役割を果たし、下流の細胞内応答を刺激する。
Ｂｔｋは、Ｂ細胞の分化、活性化、シグナル伝達及び生存の重要な制御因子である（Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ，２０００，２７６〜２８１；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ ２０００，２８２〜２８８）。更に、Ｂｔｋは、例えば、マクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）及びサイトカイン受容体介在性のＴＮＦ−α産生、肥満細胞においてシグナル伝達するＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）、Ｂ系統リンパ様細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシス性シグナル伝達の阻害、及びコラーゲン刺激による血小板凝集など、造血細胞による数多くのその他のシグナル伝達経路において重要な役割を果たす。例えば、Ｃ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，（２００３），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７８：２６２５８〜２６２６４；Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄ，ｅｔ ａｌ．，（２００３），Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９７：１６０３〜１６１１；Ｉｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００５），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８０（４８）：４０２６１〜４０２７０；Ｖａｓｓｉｌｅｖ ｅｔ ａｌ．（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７４（３）：１６４６〜１６５６，ａｎｄ Ｑｕｅｋ ｅｔ ａｌ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８（２０）：１１３７〜１１４０を参照されたい。
本明細書において、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の阻害剤が記載される。同様に、本明細書において、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤も記載される。同様に、本明細書において、Ｂｔｋの可逆的阻害剤も記載される。更に、Ｂｔｋのシステイン残基と共有結合を形成する、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤も記載される。本明細書では、その他のチロシンキナーゼの不可逆的阻害剤が更に記載され、ここで、その他のチロシンキナーゼは、不可逆的阻害剤と共有結合を形成することのできるシステイン残基（Ｃｙｓ ４８１残基を含む）を有することによりＢｔｋとの相同性を保有する（本明細書において、このようなチロシンキナーゼを「Ｂｔｋチロシンキナーゼシステイン相同体」と呼ぶ）。
同様に本明細書において、このような可逆的又は不可逆的阻害剤を合成する方法、疾患（疾患を有する患者にＢｔｋの不可逆的阻害により処置効果がもたらされる疾患を含む）の処置においてこのような可逆的又は不可逆的阻害剤を使用する方法が記載される。Ｂｔｋの可逆的又は不可逆的阻害剤を含む製剤処方が更に記載される。
本明細書において、一態様では、次式（Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2015537033
 式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＳＲ２１、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、又はＬａ−Ａであり；
Ｌａは結合であるか、又は−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＣＲ２１（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ−、−Ｏ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｓ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、若しくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである）］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグが提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、ＧはＬａ−Ａである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｌａは−Ｏ−であり；かつＡはフェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、ＹはＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ６及びＲ８はＨであり；Ｒ７はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ７はＬ−Ｊ−Ｗであり；Ｌは結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンであり；Ｊは結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｌは結合であり；Ｊは−ＣＨ２−であり；かつＷはＮＲ２５Ｒ２６である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ２５は、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２６は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれＣＨ３であり；又はＲ２５は、ＣＨ３であり、かつＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、ｎはゼロである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３である。
別の態様は、次式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2015537033
 式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−ＣＯ２（Ｒ２１）、−Ｏ（Ｒ２１）、−Ｓ（Ｒ２１）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
Ｌａは−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
ＹはＣ６〜Ｃ１２アリーレン及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンの中から選択される基により場合により置換されており；
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；
各Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ｌａは−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ａは置換若しくは非置換アリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ａはハロゲン置換アリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ａはフッ素置換アリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ａは置換若しくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ａは置換若しくは非置換ピリジニル又は置換若しくは非置換チアゾリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又は−ＣＮにより置換された、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ａはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、又は−ＣＦ３により置換された、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＮにより置換された、チアゾリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ｙは、場合により置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ｙは場合により置換されたピロリジン又は場合により置換されたピペリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、ＺはＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ６及びＲ８はＨであり；Ｒ７はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ７はＬ−Ｊ−Ｗであり、Ｌは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｊは結合である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ｌは−ＣＨ２−であり；ＷはＮＲ２５Ｒ２６である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ２５は、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２６は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれＣＨ３であり；又はＲ２５はＣＨ３でありかつＲ２６はシクロプロピルであり；又はＲ２５及びＲ２６はそれぞれメトキシエチルであり；又はＲ２５はＣＨ３でありかつＲ２６はメトキシエチルであり；又はＲ２５はＣＨ３でありかつＲ２６はテトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ７及びＲ８は一緒になって結合を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ６はメチルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、式中、ｎはゼロである。
別の態様では、本明細書において、医薬的に許容され得る賦形剤、及び式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容され得る塩、医薬的に許容され得る溶媒和物、若しくは医薬的に許容され得るプロドラッグを含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与、非経口的投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、又は直腸投与から選択される投与経路のため処方される。
別の態様では、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、自己免疫疾患又は状態の処置に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患はリウマチ様関節炎又は狼瘡から選択される。別の態様では、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、異種免疫疾患又は状態の処置に使用するためのものである。別の態様では、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、炎症性疾患又は状態の処置に使用するためのものである。
多様な可変要素に関し、上記基の任意の組み合わせが本明細書において想到される。本明細書で提供される化合物の置換及び置換パターンは、化学的に安定でありかつ公知の並びに本明細書に記載される手法により合成することができる、化合物をもたらすよう、当業者により選択できることは理解される。
更なる態様では、処置に有効な量の、本明細書に記載の少なくとも１種の任意の化合物、又はそれらの医薬的に許容され得る塩、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容され得るプロドラッグ、若しくは医薬的に許容され得る溶媒和物を含有する医薬組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書において提供される組成物は、医薬的に許容され得る希釈剤、賦形剤及び／又は結合剤を更に含む。
本明細書において提供される化合物、又はそれらの医薬的に有効な誘導体の１種以上を、チロシンキナーゼ活性により調節される、あるいは作用される、又はチロシンキナーゼ活性が関与する１種以上の疾患、障害又は状態の処置、予防、又は寛解に有効な量で送達するのに有効な濃度で含有する、適切な経路及び手段により投与するために処方された医薬組成物が提供される。有効な量及び濃度は、本明細書で開示される任意の疾患、障害又は状態のいずれかに関する何らかの症状を寛解させるのに有効なものである。
特定の実施形態では、本明細書において、ｉ）生理的に許容され得る担体、希釈剤、及び／又は賦形剤；並びにｉｉ）本明細書において提供される１種以上の化合物を含有する医薬組成物が提供される。
一態様では、本明細書において、本明細書において提供される化合物を投与することにより患者を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において、チロシンキナーゼ（１種以上）、例えばＢｔｋの活性を阻害する方法、あるいは患者においてチロシンキナーゼ（１種以上）、例えばＢｔｋを阻害することにより処置効果が得られる疾患、障害、若しくは状態を処置する方法であって、当該患者に対し、処置に有効な量の、本明細書に記載の少なくとも１種の任意の化合物、又は医薬的に許容され得る塩、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容され得るプロドラッグ、若しくは医薬的に許容され得る溶媒和物を投与することを包含する、方法が提供される。
別の態様では、本明細書において、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための、又はブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害することにより処置効果が得られる疾患、障害又は状態を処置するための、本明細書において開示される化合物の使用が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される化合物はヒトに対し投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される化合物は、経口投与される。
他の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、チロシンキナーゼ活性を阻害するための薬剤の処方に使用される。いくつかの他の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための薬剤の処方に使用される。
包装材料、当該包装材により包装された、チロシンキナーゼ（１種以上）、例えばＢｔｋの活性を阻害するのに有効である化合物若しくは組成物、又は本明細書において提供されるそれらの医薬的に許容され得る誘導体、並びにチロシンキナーゼ（１種以上）、例えば化合物若しくは組成物、又はそれらの医薬的に許容され得る塩、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容され得るロドラッグ、若しくは医薬的に許容され得る溶媒和物が、Ｂｔｋの活性を阻害するために使用されることを示すラベル、を包含する製品が提供される。
別の態様では、ブルトン型チロシンキナーゼを含む阻害されるチロシンキナーゼは、次の構造を有する阻害剤に対し共有結合する：
Figure 2015537033
 ［式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２４、ｇ、Ｙ、Ｚ及びｎは式（Ｉ）に定義される通りのものであり、
Figure 2015537033
 は、阻害剤及びチロシンキナーゼ間の結合部分を示す］。更なる実施形態では、阻害剤は、チロシンキナーゼ上のシステイン残基に共有結合する。
別の態様では、ブルトン型チロシンキナーゼを含む阻害されるチロシンキナーゼは、次の構造を有する阻害剤に対し共有結合する：
Figure 2015537033
 を有する［式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２４、Ｌａ、Ａ、Ｙ、Ｚ、及びｎは上記式（Ｉ）の通りに定義され、
Figure 2015537033
 は、阻害剤及びチロシンキナーゼ間の結合部分を示す］。更なる実施形態では、阻害剤は、チロシンキナーゼ上のシステイン残基に共有結合する。
更なる態様では、本明細書において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を処置に有効な量で含有する組成物を、それらを必要としている対象に投与することにより、それらを必要としている対象においてブルトン型チロシンキナーゼを阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、必要としている患者は、自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本病、Ｏｒｄ’ｓ甲状腺炎、グレーブス病シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、又は外陰部痛に罹患している。
他の実施形態では、必要としている対象は、異種免疫状態又は疾患、例えば、移植片対宿主病、移植、輸血、即時型過敏反応、過敏症、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、又はアトピー性皮膚炎に罹患している。
特定の実施形態では、必要としている患者は、炎症性疾患、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、又は外陰炎に罹患している。
更なる実施形態では、必要としている患者は癌に罹患している。一実施形態では、癌は、Ｂ細胞増殖型障害であり、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔性（胸腺性）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、又はリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、患者が癌に罹患している場合、当該患者には、上記の化合物のいずれかに加え抗癌剤が投与される。一実施形態では、抗癌剤はマイトジェン活性化タンパク質キナーゼのシグナル伝達阻害剤であり、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ウォルトマニン、又はＬＹ２９４００２である。
更なる実施形態では、必要としている患者は、血栓塞栓性疾患、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成後再閉塞、血管形成後再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、又は深部静脈血栓症に罹患している。
更なる態様では、本明細書において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を処置に有効な量で含有する組成物を、それらを必要としている対象に投与することにより、自己免疫疾患を処置する方法が提供される。一実施形態では、自己免疫疾患は関節炎である。別の実施形態では、自己免疫疾患は狼瘡である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本病、Ｏｒｄ’ｓ甲状腺炎、グレーブス病シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、又は外陰部痛である。
更なる態様では、本明細書において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を処置に有効な量で含有する組成物を、それらを必要としている対象に投与することにより、異種免疫状態又は疾患を処置するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、異種免疫状態又は疾患は、移植片対宿主病、移植、輸血、即時型過敏反応、過敏症、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、又はアトピー性皮膚炎である。
更なる態様では、本明細書において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を処置に有効な量で含有する組成物を、それらを必要としている対象に投与することにより、炎症性疾患を処置するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、又は外陰炎である。
更に別の態様では、本明細書において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を処置に有効な量で含有する組成物を、それらを必要としている対象に投与することにより、癌を処置するための方法が提供される。一実施形態では、癌は、Ｂ細胞増殖型障害であり、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔性（胸腺性）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、又はリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、患者が癌に罹患している場合、当該患者には、上記の化合物のいずれかに加え抗癌剤が投与される。一実施形態では、抗癌剤はマイトジェン活性化タンパク質キナーゼのシグナル伝達阻害剤であり、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ウォルトマニン、又はＬＹ２９４００２である。
別の態様では、本明細書において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を処置に有効な量で含有する組成物を、それらを必要としている対象に投与することにより、血栓塞栓性疾患を処置するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、血栓塞栓性疾患は、心筋梗塞、狭心症、血管形成後再閉塞、血管形成後再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、又は深部静脈血栓症である。
更なる態様では、本明細書において、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する化合物を処置に有効な量で含有する組成物を、それらを必要としている対象に投与することにより、自己免疫疾患を処置するための方法が提供される。一実施形態では、化合物は、活性型のブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する。更なる又は代替的な実施形態では、化合物は、共有結合によりブルトン型チロシンキナーゼに対し不可逆的に阻害する。更なる又は代替的な実施形態では、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
更なる態様では、本明細書において、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する化合物を処置に有効な量で含有する組成物を、それらを必要としている対象に投与することにより、異種免疫状態又は疾患を処置するための方法が提供される。一実施形態では、化合物は、活性型のブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する。更なる又は代替的な実施形態では、化合物は、共有結合によりブルトン型チロシンキナーゼに対し不可逆的に阻害する。更なる又は代替的な実施形態では、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
更なる態様では、本明細書において、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する化合物を処置に有効な量で含有する組成物を、それらを必要としている対象に投与することにより、炎症性疾患を処置するための方法が提供される。一実施形態では、化合物は、活性型のブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する。更なる又は代替的な実施形態では、化合物は、共有結合によりブルトン型チロシンキナーゼに対し不可逆的に阻害する。更なる又は代替的な実施形態では、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。更に別の態様では、本明細書において、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する化合物を処置に有効な量で含有する組成物を、それらを必要としている対象に投与することにより、癌を処置するための方法が提供される。一実施形態では、化合物は、活性型のブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する。更なる又は代替的な実施形態では、化合物は、共有結合によりブルトン型チロシンキナーゼに対し不可逆的に阻害する。更なる又は代替的な実施形態では、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
別の態様では、本明細書において、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する化合物を処置に有効な量で含有する組成物を、それらを必要としている対象に投与することにより、血栓塞栓性疾患を処置するための方法が提供される。一実施形態では、化合物は、活性型のブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する。更なる又は代替的な実施形態では、化合物は、共有結合によりブルトン型チロシンキナーゼに対し不可逆的に阻害する。更なる又は代替的な実施形態では、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
別の態様は、哺乳類において、Ｂｔｋ又はその他のチロシンキナーゼの活性を不可逆的に阻害することを包含する、調節のための方法であり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を有効な量で少なくとも１回哺乳類に投与することを含み、その他のチロシンキナーゼは、本明細書に記載の少なくとも１種の不可逆的阻害剤と共有結合を形成し得るシステイン残基（Ｃｙｓ ４８１残基を含む）を有することにより、Ｂｔｋと相同性を保有する。別の態様は、哺乳類においてＢｔｋ活性を可逆的又は不可逆的に阻害することを包含する、調節のための方法であり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を有効な量で少なくとも１回哺乳類に投与することを含む。別の態様は、Ｂｔｋ依存性又はＢｔｋ介在性の状態又は疾患を処置するための方法であり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を有効な量で少なくとも１回哺乳類に投与することを含む。
別の態様は、炎症を処置するための方法であり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を有効な量で少なくとも１回哺乳類に投与することを含む。
更なる態様は、癌を処置するための方法であり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を有効な量で少なくとも１回哺乳類に投与することを含む。癌の種類としては、限定するものではないが、膵癌及びその他の固体又は血液腫瘍が挙げられる。
別の態様は、呼吸器疾患を処置するための方法であり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を有効な量で少なくとも１回哺乳類に投与することを含む。この態様の更なる実施形態では、呼吸器疾患は喘息である。この態様の更なる実施形態では、呼吸器疾患としては、限定するものではないが、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息（clinical asthma）、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気（isocapnic hyperventilation）、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息が挙げられる。
別の態様は、関節リウマチ及び変形性関節症を予防するための方法であり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を有効な量で少なくとも１回哺乳類に投与することを含む。
別の態様は、肌の炎症反応を処置するための方法であり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を有効な量で少なくとも１回哺乳類に投与することを含む。このような肌の炎症反応としては、例えば、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じんま疹、酒さ、及び瘢痕が挙げられる。別の態様は、肌、関節又はその他の組織又は臓器における乾せん病巣を減少させる方法であり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する第１の化合物を、有効な量で哺乳類に投与することを含む。
別の態様は、哺乳類において炎症性疾患又は状態を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の使用であり、Ｂｔｋ又はその他のチロシンキナーゼの活性は、疾患又は状態の病理及び／又は徴候に関与し、その他のチロシンキナーゼは、本明細書に記載の少なくとも１種の不可逆的阻害剤と共有結合を形成し得るシステイン残基（Ｃｙｓ ４８１残基を含む）を有することによりＢｔｋと相同性を保有する。この態様の一実施形態では、チロシンキナーゼタンパク質はＢｔｋである。この態様の別の又は更なる実施形態では、炎症性疾患又は状態は、呼吸器疾患、循環器疾患、又は増殖性疾患である。
前述の任意の態様は、更なる実施形態において、投与が経腸的若しくは非経口的であり、又はその両方であり、（ａ）有効な量の化合物は哺乳類に全身性投与され；（ｂ）有効な量の化合物は哺乳類に経口的に投与され；（ｃ）有効な量の化合物は哺乳類に静脈内投与され；（ｄ）有効な量の化合物は吸入投与され；（ｅ）有効な量の化合物は経鼻投与され；又は（ｆ）有効な量の化合物は哺乳類に注射により投与され；（ｇ）有効な量の化合物は哺乳類に局所（経皮）投与され；（ｈ）有効な量の化合物は点眼投与され；又は（ｉ）有効な量の化合物は哺乳類に直腸投与される。
前述の任意の態様は、更なる実施形態において、有効な量の化合物の単剤投与を含み、（ｉ）化合物が単回投与される；（ｉｉ）化合物が１日の間に複数回哺乳類に投与される；（ｉｉｉ）連続的なものである；又は（ｉｖ）持続的なものである、更なる実施形態が包含される。
前述の任意の態様は、更なる実施形態において、有効な量の化合物の多剤投与を含み、（ｉ）化合物が単一用量で投与される；（ｉｉ）６時間の間隔を開けて複数回投与される；（ｉｉｉ）化合物が８時間毎に哺乳類に投与される、更なる実施形態が包含される。更なる又は代替的な実施形態では、方法は休薬期間を含み、化合物の投与は一時的に休止され、又は投与される化合物の投与量は一時的に減量され；休薬期間の終了時に化合物の投与が再開される。休薬期間の長さは２日間から１年間と変更することができる。
前述の任意の態様は、癌などの増殖性障害の処置を包含し、更なる実施形態において、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ＰＥＧ化又は非ＰＥＧ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、白金系化合物（例えば、シスプラチン）、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メソトレキセート、パクリタキセル（商標）、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬剤の部類（抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、又は性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、インターフェロン（例えば、αインターフェロン）、ナイトロジェンマスタード（例えば、ブスルファン又はメルファラン又はメクロレタミン、レチノイド（例えば、トレチノイン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン又はトポテカン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィニチニブ（gefinitinib）又はイマチニブ、又はこのような療法剤により誘導される兆候又は症状を処置するための剤（アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノール）からなる群から選択される少なくとも１種の追加の薬剤を投与することを含む。
Ｂｔｋ依存性又はチロシンキナーゼ介在性疾患又は状態の予防又は処置を包含する前述の任意の態様は、更なる実施形態において、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプをスクリーニングすることにより患者を識別することを含む。更なる又は代替的な実施形態では、チロシンキナーゼ遺伝子のハプロタイプはチロシンキナーゼ経路の遺伝子であり、それに対し尚更なる又は代替的な実施形態では、チロシンキナーゼ遺伝子のハプロタイプはＢｔｋハプロタイプである。
更なる又は代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の可逆的阻害剤であり、それに対し尚更なる又は代替的な実施形態では、このような可逆的阻害剤はＢｔｋに選択的なものである。尚更なる又は代替的な実施形態では、このような阻害剤は酵素アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤は１μＭ未満のＩＣ５０を有し、別の実施形態では、０．２５μＭ未満である。
更なる又は代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＩｔｋよりもＢｔｋについて選択的な可逆的阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＬｃｋよりもＢｔｋについて選択的な可逆的阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＡＢＬよりもＢｔｋについて選択的な可逆的阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ＣＭＥＴよりもＢｔｋについて選択的な可逆的阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＥＧＦＲよりもＢｔｋについて選択的な可逆的阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ＬｙｎよりもＢｔｋについて選択的な可逆的阻害剤である。
更なる又は代替的な実施形態では、可逆的Ｂｔｋ阻害剤はＥＧＦＲの阻害剤でもある。
更なる又は代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の不可逆的阻害剤であり、それに対し尚更なる又は代替的な実施形態では、このような不可逆的阻害剤はＢｔｋについて選択的なものである。尚更なる又は代替的な実施形態では、このような阻害剤は酵素アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤は１μＭ未満のＩＣ５０を有し、別の実施形態では、０．２５μＭ未満である。
更なる又は代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＩｔｋよりもＢｔｋについて選択的な不可逆的阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＬｃｋよりもＢｔｋについて選択的な不可逆的阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＡＢＬよりもＢｔｋについて選択的な不可逆的阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＣＭＥＴよりもＢｔｋについて選択的な不可逆的阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＥＧＦＲよりもＢｔｋについて選択的な不可逆的阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＬｙｎよりもＢｔｋについて選択的な不可逆的阻害剤である。
更なる又は代替的な実施形態では、不可逆的Ｂｔｋ阻害剤はＥＧＦＲの阻害剤でもある。
本明細書に記載の方法及び組成物のその他の目的、特徴及び利点は、以降の発明を実施するための形態から明らかとなろう。しかしながら、発明を実施するための形態及び具体的な実施例は、具体的な実施形態を示すものであるものの、例示目的のみで提供されるものであり、したがって、発明を実施するための形態から、当業者には本開示の趣旨及び範囲内の多様な変更及び修正が明らかとなるであろうことは理解されたい。本明細書で使用される節見出しは、単に構成目的のものであり、記載される主題を制限するものとして解釈されるものではない。特許、特許出願、記事、書籍、マニュアル、及び論文が挙げられるがこれらに限定されない、本願に引用される全ての文書、又は文書の一部は、あらゆる目的のため、参照によりその全体が明示的に本明細書に援用される。
特定の用語
別途記載のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、請求される主題の属する技術分野の当業者により一般に理解される意味と同様の意味を持つ。本明細書に記載の用語について複数の定義が存在する場合、本節に記載のものが優先される。ＵＲＬ又はその他のこのような識別子若しくはアドレスに対し参照がなされた場合、このような識別子は変化し得るものであり、インターネット上の個々の情報は掲載された後に非掲載とされ得るものの、インターネットを検索すれば等価な情報を発見できることは理解されたい。それらに対する参照は、このような情報の可用性及び公共への普及度の証拠となる。
前述の一般的な記述及び以降の詳細な記載は例示的なものであり、単に説明的なものであり、請求されるあらゆる主題を制限するものではないことは理解されるであろう。別途記載のない限り、本出願では、単数形の使用には、複数形が包含される。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用するとき、単数冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈上明記されない限り複数形も含む。本出願において、別途記載のない限り、「又は」の使用は、「及び／又は」を意味する。更に、用語「含む（including）」並びにその他の形態「含む（include）」、「含む（includes）」及び「含まれる（included）」は制限するものではない。
本明細書で使用される節見出しは、単に構成目的のものであり、記載される主題を制限するものとして解釈されるものではない。特許、特許出願、記事、書籍、マニュアル、及び論文が挙げられるがこれらに限定されない、本願に引用される全ての文書、又は文書の一部は、あらゆる目的のため、参照によりその全体が明示的に本明細書に援用される。
標準的な化学用語に関する定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）及びＢ（２００１）（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）などの参考書に見ることができる。別途記載のない限り、当該技術の範囲内の、マススペクトロスコピー、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ法及び薬理学の標準法が採用される。別途定義のない限り、本明細書に記載の、分析化学、有機合成化学、並びに薬学及び製薬化学と組み合わせて採用される専門用語、並びにこれらの実験手順及び技術は、当該技術分野において公知のものである。化学合成、化学分析、医薬品、製剤、及び送達、並びに患者の処置には標準的な技術を使用できる。組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養及び形質転換（例えば、電気穿孔法、リポフェクション法）には標準的な技術を使用できる。反応及び精製法は、例えば、製造元の仕様によるキットを使用して、又は当該技術分野において一般的に実施されるとおりに、若しくは本明細書に記載されるとおりに実施できる。前出の技術及び手法は、一般的に、当業者に周知の標準法により、並びに本願明細書を通して引用及び議論される各種一般的な及びより専門的な参照において記載されるとおりに、実施することができる。
本明細書に記載の方法及び組成物は、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコール、細胞株、コンストラクト、及び試薬に限定されないこと、並びにそのため変更可能であることは理解されるであろう。本明細書で使用される専門用語は、具体的な実施形態を記載するという目的でのみ使用されるものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ制限される本明細書に記載の方法及び組成物の範囲を制限することを意図するものではないことも理解されるであろう。
本明細書に記載の方法、組成物、及び化合物と関連させて使用され、本明細書において言及される全ての出版物及び特許は、例えば、本出願において記載される構成及び方法論を記載及び開示する目的のため、参照によりその全体が援用される。本明細書で説明される開示は、本開示の出願日よりも先に開示されているという意味合いでのみ提供される。本明細書では、本発明者らによる本明細書における記載は、先行技術の効力により、又は任意のその他の理由から、係る開示を先行するものとして認めることを承認するものと解釈されない。
「アルキル」は、不飽和基を含有せず、１〜１５個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）を有する、単に炭素及び水素原子からなる線状又は分岐状炭化水素鎖基を意味する。特定の実施形態では、アルキルは１〜１３個の炭素原子から構成される（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態では、アルキルは１〜８個の炭素原子から構成される（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５〜１５個の炭素原子から構成される（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５〜８個の炭素原子から構成される（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。アルキルは、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル及び同様物などの分子の他の部分と一重結合により結合している。本明細書において別途特に記載のない限り、アルキル基は、次の置換基、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ［式中、ｔは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ［式中、ｔは１又は２である］及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２［式中、ｔは１又は２である］のうちの１つ以上により場合により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキル」にもなり得る。
本明細書で使用するとき、Ｃ１〜Ｃｘは、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３．．．Ｃ１〜Ｃｘを包含する。
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみから構成され、少なくとも１つの二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する、線状又は分岐状炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルケニルは２個〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２個〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは一重結合により分子の残部に結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル及びこれに類するものなどである。本明細書において別途特に記載のない限り、アルケニル基は、次の置換基、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ［式中、ｔは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ［式中、ｔは１又は２である］及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２［式中、ｔは１又は２である］のうちの１つ以上により場合により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみから構成され、少なくとも１つの三重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する、線状又は分岐状炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキニルは２個〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２個〜４個の炭素原子を含む。アルキニルは一重結合により分子の残部に結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、及びこれに類するものなどである。本明細書において別途特に記載のない限り、アルキニル基は、次の置換基、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ［式中、ｔは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ［式中、ｔは１又は２である］及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２［式中、ｔは１又は２である］のうちの１つ以上により場合により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、ラジカル基により分子の残部と連結し、炭素及び水素のみから構成され、不飽和結合を含有せず、かつ１〜１２個の炭素原子を有する線状又は分岐状二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン及びこれに類するものなどである。アルキレン鎖は、一重結合を介して分子の残部と結合し、かつ一重結合を介してラジカル基と結合する。分子の残部及びラジカル基に対するアルキレン鎖の結合部分は、アルキレン鎖中の１個の炭素、又は鎖中の任意の２個の炭素を介するものであり得る。本明細書において別途特に記載のない限り、アルキレン基は、次の置換基、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ［式中、ｔは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ［式中、ｔは１又は２である］及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２［式中、ｔは１又は２である］のうちの１つ以上により場合により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、分子の残部をラジカル基と連結し、炭素及び水素のみから構成され、少なくとも１つの二重結合を含有し、かつ２〜１２個の炭素原子を有する線状又は分岐状二価炭化水素鎖を指し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、及びこれに類するものなどである。アルケニレン鎖は、二重結合又は一重結合を介し分子の残部と結合し、かつ二重結合又は一重結合を介しラジカル基と結合する。分子の残部及びラジカル基に対するアルケニレン鎖の結合部分は、鎖中の１個の炭素、又は鎖中の任意の２個の炭素を介するものであり得る。本明細書において別途特に記載のない限り、アルケニレン鎖は、次の置換基、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、複素環式、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ［式中、ｔは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ［式中、ｔは１又は２である］、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２［式中、ｔは１又は２である］であり、式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（場合により１つ以上のハロ基で置換）、アラルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルルであり、かつ上記置換基のそれぞれは、別途記載のない限り未置換である。
「アリール」は、環の炭素原子から水素原子を除去することにより単環芳香族又は多環炭化水素環系から誘導される基を意味する。単環芳香族又は多環炭化水素環系は、水素と、６〜１８個の炭素原子とのみを含有し、環系における少なくとも１つの環は完全に不飽和であり、すなわち、Ｈｕｃｋｅｌ理論に従い、環式、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含有する。アリール基としては、フェニル、フルオレニル、及びナフチルなどが挙げられるがこれに限定されない。本明細書において別途特に記載のない限り、用語「アリール」又は接頭辞「ａｒ−」は、（「アラルキル」におけるものなど）は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたアラルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたカルボシクリルアルキル、場合により置換された複素環式、場合により置換された複素環式アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ［式中、ｔは１又は２である］、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ［式中、ｔは１又は２である］、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２［式中、ｔは１又は２である］から選択された１つ以上の置換基により場合により置換されたアリール基を包含すること意味し、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（場合により１つ以上のハロ基で置換）、アラルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合であるか、あるいは線状又は分岐状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、Ｒｃは線状又は分岐状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、上記置換基のそれぞれは、別途記載のない限り未置換である。
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルであって、式中、Ｒｃが上記に定義される通りのアルキレン鎖であるラジカルを指し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル及びこれに類するものなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記の通り、場合により置換されている。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記の通り、場合により置換されている。
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルであって、式中、Ｒｄが上記に定義される通りのアルケニレン鎖であるラジカルを指す。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記の通り、場合により置換されている。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上記の通り、場合により置換されている。
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルであって、式中、Ｒｅが上記に定義される通りのアルキニレン鎖であるラジカルを指す。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記の通り、場合により置換されている。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記の通り、場合により置換されている。
「炭素環」は、単に炭素及び水素原子からなり、３〜１５個の炭素原子を有する縮合又は架橋環系を包含する安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を意味する。特定の実施形態では、炭素環は３〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、炭素環は５〜７個の炭素原子を含む。炭素環は一重結合により分子の残りの部分に結合する。炭素環は、場合により飽和（すなわち、一重Ｃ−Ｃ結合のみを含有する）又は不飽和（すなわち、１つ以上の二重結合又は三重結合を含有する）である。完全飽和炭素環基は、「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。不飽和カルボシクリルは、「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。多環状炭素基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及び同様物などが挙げられる。本明細書において別途記載のない限り、用語「カルボシクリル」は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたアラルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたカルボシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ［式中、ｔは１又は２である］、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ［式中、ｔは１又は２である］及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２［式中、ｔは１又は２である］から選択される１つ以上の置換基により場合により置換されたカルボシクリル基を包含することを意味し、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合であるか、あるいは線状又は分岐状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、かつＲｃは線状又は分岐状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、上記置換基のそれぞれは別途記載のない限り未置換である。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を意味する。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」及び「ハロアルコキシ」には、少なくとも１つの水素がハロゲン原子により置き換えられているアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ構造が包含される。２つ以上の水素原子がハロゲン原子により置き換えられている特定の実施形態では、ハロゲン原子は全て互いに同一である。２つ以上の水素原子がハロゲン原子により置き換えられている他の実施形態では、ハロゲン原子は全て互いに同一ではない。
「フルオロアルキル」は、上記に定義される通りのアルキルラジカルであって、上記に定義される通りの１つ以上のフルオロラジカルにより置換されているラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル及びこれに類するものなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記に定義される通り、場合により置換されている。
本明細書で使用するとき、用語「非芳香族複素環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ脂環式環」は、環を形成する１つ以上の原子がヘテロ原子である非芳香族環を意味する。「非芳香族複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有するシクロアルキル基を意味する。基はアリール又はヘテロアリールとともに縮合されてもよい。ヘテロシクロアルキル環は、３、４、５、６、７、８、９、又は９超の原子により形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は場合により置換され得る。特定の実施形態では、非芳香族複素環は、例えば、オキソ及びチオ含有基などの１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル基を含有する。ヘテロシクロアルキルの例としては、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバマート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン（pyrrolidione）、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び１，３−オキサチオランが挙げられるがこれに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の具体例は、非芳香族複素環とも呼ばれ、
Figure 2015537033
 及び同様物を包含する。用語ヘテロ脂環式環は、単糖、二糖及びオリゴ糖が挙げられるがこれらに限定されない、炭化水素を形成する全ての環も包含する。構造に応じ、ヘテロシクロアルキル基はモノラジカル又はジラジカル（すなわち、ヘテロシクロアルキレン基）になり得る。
「ヘテロアリール」は、２〜１７個の炭素原子を含む３〜１８員芳香環基と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とに由来する基を意味する。本明細書で使用するとき、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であり、環系における少なくとも１つの環は完全に不飽和であり、すなわち、Ｈｕｃｋｅｌ理論に従って環状、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合又は架橋環系を包含する。ヘテロアリール基中のヘテロ原子（１つ以上）は、場合により酸化される。存在する場合、１つ以上の窒素原子は場合により四級化される。ヘテロアリールは、環（１つ以上）の任意の原子を介し、分子の残りの部分に結合する。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル（benzimidazolyl）、ベンゾインドリル（benzindolyl）、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル（pridinyl）、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるがこれに限定されない。本明細書において別途特に記載のない限り、用語「ヘテロアリール」は、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたアラルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたカルボシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ［式中、ｔは１又は２である］、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ［式中、ｔは１又は２である］及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２［式中、ｔは１又は２である］から選択された１つ以上の置換基により場合により置換された上記の通りのヘテロアリール基を包含すること意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合であるか、あるいは線状又は分岐状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、かつＲｃは線状又は分岐状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、上記置換基のそれぞれは、別途記載のない限り未置換である。
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記に定義される通りのヘテロアリールラジカルであって、分子の残部に対するヘテロアリールラジカルの結合部分が、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介するものである、ラジカルを指す。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上記される通り、場合により置換される。
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上記に定義される通りのヘテロアリールラジカルであって、分子の残部に対するヘテロアリールラジカルの結合部分が、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介するものである、ラジカルを指す。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上記される通り、場合により置換される。
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルであって、式中、Ｒｃが上記に定義される通りのアルキレン鎖であるラジカルを指す。ヘテロアリールは窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、場合により窒素原子にてアルキルラジカルと結合している。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義される通り、場合により置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記に定義される通り、場合により置換されている。
「スルファニル」は、−Ｓ−基を指す。
「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）−基を指す。
「スルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−基を指す。
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
「オキサ」は、−Ｏ−基を指す。
「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
「イミノ」は、＝ＮＨラジカルを指す。
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここでアルキルは上記の通りのものである。
「アリールオキシ」基は、（アリール）Ｏ−基を指し、ここでアリールは上記の通りのものである。
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されている、本明細書において定義される通りのアルキルラジカルを意味する。非限定的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びこれに類するものなどが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアルキル」「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」には、１つ以上の骨格鎖原子がヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、又はこれらの組み合わせである、場合により置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニル基が包含される。ヘテロ原子（１つ以上）は、ヘテロアルキル基の任意の内側の部分、又はヘテロアルキル基が分子の残部と結合している部分に配置されてよい。例としては、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるがこれに限定されない。加えて、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように２個までのヘテロ原子が連続してもよい。
用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の原子を意味する。ヘテロ原子は、典型的には、独立して、酸素、硫黄、窒素、ケイ素及びリンから選択されるものの、これらの原子に限定されない。２つ以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、２つ以上のヘテロ原子は全て互いに同一であってよく、あるいは２つ以上のヘテロ原子の幾つか又は全てが互いに異なるものであってよい。
用語「結合」又は「一重結合」は、原子が結合により連結されるとき、２つの原子又は２つの部分の間の化学結合が、より大きな部分構造の一部としてみなされることを意味する。
「イソシアナト」基は、−ＮＣＯ基を指す。
「イソチオシアナト」基は、−ＮＣＳ基を指す。
用語「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を意味する。化学的部分は、多くの場合、分子に埋め込まれた又は分子に付加される化学物質として認識される。
「チオアルコキシ」又は「アルキルチオ」基は、−Ｓ−アルキル基を指す。
「アルキルチオアルキル」基は、−Ｓ−アルキル基により置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「Ｏ−カルボキシ」又は「アシルオキシ」は、式ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−の基を指す。
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「アセチル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３の基を指す。
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「トリハロメタンスルホニル」は、式Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−の基であって、式中、Ｘがハロゲンである基を指す。
「シアノアルキル」は、本明細書において定義される通りの、少なくとも１個のシアノ基により置換されているアルキルラジカルを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ−スルホンアミド」又は「スルホニルアミノ」は、式ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−の基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「Ｏ−カルバミル」は、式−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ−カルバミル」は、式ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「Ｏ−チオカルバミル」は、式−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２の基を指す。
本明細書で使用するとき、「Ｎ−チオカルバミル」は、式ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−の基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ−アミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＨ２ラジカルを指す。
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ−アミド」は、式ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
本明細書で使用するとき、置換基「Ｒ」は、それそのもので、かつ数表記をせずとも、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）及び非芳香族複素環（環炭素を介して結合される）から選択される置換基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において定義される通りの、少なくとも１個のヒドロキシ基により置換されているアルキルラジカルを指す。ヒドロキシアルキルの非限定例としては、限定するものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、本明細書において上記に定義される通りの、アルコキシ基により置換されているアルキルラジカルを指す。
「アルケニルオキシ」基は、（アルケニル）Ｏ−基であって、式中、アルケニルが本明細書において定義される通りのものを指す。
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基であって、式中、ｘ及びｙがｘ＝１、ｙ＝１及びｘ＝２、ｙ＝０の中から選択されるものを指す。ｘ＝２であるとき、アルキル基は、自身に結合しているＮ原子と一緒になって、場合により環状化合物を形成し得る。
「アルキルアミノアルキル」は、本明細書において上記に定義される通りの、アルキルアミンにより置換されているアルキルラジカルを指す。
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学的部分であり、式中、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）及びヘテロ脂環式環（環炭素を介して結合される）から選択される。アミド部分は、プロドラッグを形成する結合を、アミノ酸又はペプチド分子及び本明細書に記載の化合物間に形成することもできる。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン又はカルボキシル側鎖をアミド化することもできる。このようなアミドを作製するための手順及び具体的な基は当業者に既知であり、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９などの、参照により全体が本明細書に援用される参照文献において、容易に見ることができる。
用語「エステル」は、式−ＣＯＯＲの化学的部分を意味し、式中、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）及びヘテロ脂環式環（環炭素を介して結合される）から選択される。本明細書に記載の化合物上の任意のヒドロキシ又はカルボキシル側鎖をエステル化することもできる。このようなエステルを作製するための手順及び具体的な基は当業者に既知であり、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９などの、参照により全体が本明細書に援用される参照文献において、容易に見ることができる。
本明細書で使用するとき、用語「環」は、任意の共有結合により閉鎖された構造を意味する。環としては、例えば、炭素環（例えば、アリール及びシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテロアリール及び非芳香族複素環）、芳香族（例えば、アリール及びヘテロアリール）、並びに非芳香族（例えば、シクロアルキル及び非芳香族複素環）が挙げられる。環は場合により置換され得る。環は単環式又は多環式であってよい。
本明細書で使用するとき、用語「環系」は、１つ以上の環を意味する。
用語「員環」は、任意の環構造を抱持し得る。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味する。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン及びチオピランは６員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、及びチオフェンは５員環である。
用語「縮合」は、２つ以上の環が１つ以上の結合を共有している構造を指す。
用語「場合により置換された」又は「置換された」は、参照された基が、（１つ以上）個別に、かつ独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、一及び二置換アミノ基を含むアミノ、及びそれらの保護誘導体から選択される、１つ以上の追加の基により置換され得ることを意味する。例えば、場合により置換基はＬｓＲｓであってよく、式中、各Ｌｓは、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（置換又は未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は−（置換又は未置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）から選択され；各Ｒｓは、独立して、Ｈ、（置換又は未置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（置換又は未置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、（置換又は未置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから選択される。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は当業者に既知であり、上掲Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどを参照することにより見ることもできる。
用語「マイケル反応アクセプター部分」は、一部のマイケル反応アクセプター部分と、ドナー部分との間に新規の共有結合が形成される、マイケル反応に参加し得る官能基を指す。マイケル反応アクセプター部分は求電子性であり、「ドナー部分」は求核剤である。
用語「求核物質」又は「求核」は、電子に富む化合物、又はそれらの部分を指す。求核剤としては、限定するものではないが分子のシステイン残基、例えば、ＢｔｋのＣｙｓ ４８１が挙げられる。
用語「求電子物質」又は「求電子」は、電子の不足している、若しくは電子の欠損している分子、又はそれらの部分を指す。求電子物質の例としては、限定するものではないが、マイケル反応アクセプター部分が挙げられる。
本明細書で使用するとき、処方、組成物又は原材料に対する、用語「許容され得る」又は「医薬的に許容され得る」は、処置される対象の相対的な健康に対し持続性の有害効果を有さないことを意味し、又は生物活性又は化合物の特性を無効にせず、及び比較的無毒性である。
本明細書で使用するとき、用語「作用剤」は、その存在が、天然に生じるタンパク質のリガンド、例えば、Ｂｔｋを存在させることにより得られる生物活性と同等のタンパク質の生物活性をもたらす、化合物を指す。
本明細書で使用するとき、用語「部分作用剤」は、その存在が、作用強度には劣るものの天然に生じるタンパク質のリガンドを存在させることにより得られるものと同種のタンパク質の生物活性をもたらす、化合物を指す。
本明細書で使用するとき、用語「拮抗剤」は、その存在が、タンパク質の生物活性の作用強度の低下をもたらす、化合物を指す。特定の実施形態では、拮抗剤を存在させることにより、タンパク質、例えば、Ｂｔｋの生物活性の完全な阻害がもたらされる。特定の実施形態では、拮抗剤は阻害剤である。
本明細書で使用するとき、特定の化合物又は医薬組成物の投与による特定の疾患、障害又は状態の症状の「寛解」は、化合物若しくは組成物の投与に由来若しくは関連し得るものであり、永続的若しくは一時的、持続的若しくは一過的のいずれかでの、重篤度の任意の低減、発症の遅延、進行の遅延、又は期間の短縮を指す。
「生物学的利用能」は、投与され、被験動物又は被験者の全身循環に送達される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物などの、本明細書において開示される化合物の重量割合（％）を指す。静脈内投与した時の薬剤の総曝露（ＡＵＣ（０−∞））を、通常、１００％の生物学的利用（Ｆ％）として定義する。「経口生物学的利用能」は、医薬組成物が経口摂取されるときに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物などの本明細書において開示される化合物が全身循環に吸収される程度を、静注の場合と比較したものを指す。
「血漿濃度」は、対象の血液の血漿成分中の、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物などの本明細書において開示される化合物の濃度を指す。代謝の面でのばらつき及び／又は他の処置剤との間で生じ得る相互作用に起因し、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の血漿濃度は、対象間で著しく異なり得ることは理解されたい。本明細書において開示される実施形態により、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の血漿濃度は対象間で変化し得る。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）又は最大血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、又は血漿濃度時間曲線下の総面積（ＡＵＣ（０−∞））などの値も、対象間で変化し得る。このばらつきに由来して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の「処置に有効な量」を構成するのに必要な量は、対象間で変化し得る。
本明細書で使用するとき、用語「ブルトン型チロシンキナーゼ」は、例えば、米国特許第６，３２６，４６９号（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿００００５２）に開示される通りの、ヒトに由来するブルトン型チロシンキナーゼブルトン型チロシンキナーゼを指す。
本明細書で使用するとき、用語「ブルトン型チロシンキナーゼ相同体」は、ブルトン型チロシンキナーゼの相同分子種、例えば、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＢ４７２４６）、イヌ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＸＰ＿５４９１３９．）、ラット（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１００７７９９）、ニワトリ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿９８９５６４）、又はゼブラフィッシュ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＸＰ＿６９８１１７）由来の相同分子種、並びにブルトン型チロシンキナーゼの１種以上の基質（例えば、アミノ酸配列「ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ」を有するペプチド基質）に対してキナーゼ活性を示す前述のいずれかのものの融合タンパク質を指す。
本明細書で使用するとき、用語「同時投与」又は同様の表現は、単一の患者に対し選択された複数の処置薬の投与を包含することを意味し、同等の若しくは異なる投与経路により、又は同時に若しくは異なる時点で、複数の剤が投与される処置レジメンを包含することを意図する。
本明細書で使用するとき、用語「有効な量」又は「処置的に有効な量」は、処置する疾患又は状態に関する１つ以上の症状をある程度緩和させるのに十分である、投与される剤又は化合物の量を指す。その結果、兆候、症状、若しくは疾患の発症の低減及び／若しくは緩和、又は生物学的系の任意の他の望ましい変更が得られ得る。例えば、処置使用に「有効な量」は、過度の有害事象を生じさせずに、疾患の症状を臨床的に有意に低減させるのに必要とされる、本明細書において開示される通りの化合物を含む組成物量である。任意の別個の症例における、適切な「有効量」は、用量漸増試験などの手法を使用して決定され得る。用語「処置的に有効な量」は、例えば、予防的に有効な量を包含する。本明細書において開示される化合物の「有効な量」は、過度の有害事象を生じさせずに所望の薬理効果又は処置による好転を達成するのに有効な量である。「有効な量」又は「処置的に有効な量」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の代謝におけるばらつき、年齢、体重、対象の総合的な健康状態、処置する状態、処置する状態の重篤度、及び処方医の診断により患者間で変化し得ることは理解されたい。例示目的のみのものであるが、処置的に有効な量は、限定するものではないが用量漸増試験などの通常の試験法により決定され得る。
用語「増強」又は「増強する」は、所望の効果の作用強度又は持続性のいずれかを増加又は延長することを意味する。例えば、処置薬の効果を「増強する」とは、疾患、障害又は状態の処置中の処置薬の効果を、作用強度又は持続性のいずれかにおいて増強又は延長させる能力を指す。本明細書で使用するとき、「増強するのに有効な量」は、疾患、障害又は状態の処置において処置薬の効果を増強するのに十分な量を指す。患者において使用するとき、この使用について有効な量は、疾患、障害又は状態の重篤度及び経路、薬歴、患者の健康状態及び薬剤に対する応答、並びに処方医の診断に応じ異なる。
本明細書で使用するとき、用語「相同性システイン」は、本明細書において定義される通りの、ブルトン型チロシンキナーゼのシステイン４８１に対し相同性である配列部分において見られるシステイン残基を指す。例えば、システイン４８２は、ラットのブルトン型チロシンキナーゼ相同分子種の相同性システインであり；システイン４７９は、ニワトリのブルトン型チロシンキナーゼ相同分子種の相同性システインであり；及びシステイン４８１は、ゼブラフィッシュのブルトン型チロシンキナーゼ相同分子種の相同性システインである。別の例では、ブルトン型チロシン（Bruton's tyrosine）に関連するＴＸＫ、ＴＥＣキナーゼファミリーメンバーの相同性システインはＣｙｓ ３５０である。
本明細書で使用するとき、用語「同一」は、２つ以上の配列又は下位配列（subsequences）が同等であることを指す。更に、本明細書で使用するとき、用語「実質的に同一」は、比較ウインドウ又は指定の領域にわたって一致度が最大になるように比較かつ整列した時に、比較アルゴリズム利用することにより、又は手作業によるアラインメント及び目視観察により測定されるものとして、配列単位％が同等である２つ以上の配列を指す。あくまでも例えば、２つ以上の配列は、特定の領域にわたって、配列単位が約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一である場合に、「実質的に同一」であり得る。このような割合は、２つ以上の配列の「同一性（％）」を記載するものである。長さにして少なくとも約７５〜１００配列単位、長さにして約５０配列単位、又は指定はしないが完全配列にわたって、配列同一性が存在し得る。この定義は、試験配列の相補鎖に関しても言える。あくまでも例えば、アミノ酸残基が同等であり、かつ２つ以上のポリペプチド配列が「実質的に同一」であり、アミノ酸残基が、指定の領域にわたって、約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一である場合、２つ以上のポリペプチド配列は同一である。長さにして少なくとも約７５〜１００アミノ酸の領域、長さにして約５０アミノ酸の領域、又は指定はしないがポリペプチド配列の完全配列にわたって、同一性が存在し得る。更に、あくまでも例えば、核酸残基が同等であり、かつ２つ以上のポリヌクレオチド配列が「実質的に同一」であり、核酸残基が、指定の領域にわたって、約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一である場合、２つ以上のポリヌクレオチド配列は同一である。長さにして少なくとも核酸約７５〜１００個の領域にわたって、長さにして核酸約５０個の領域にわたって、又は指定はしないがポリペプチド配列の完全配列にわたって、同一性が存在し得る。
本明細書で使用するとき、用語「阻害」、「阻害する」、又はキナーゼ「阻害剤」は、リン酸転移酵素の酵素活性を阻害することを指す。
本明細書で使用するとき、用語「不可逆的阻害剤」は、標的タンパク質（例えば、キナーゼ）との接触時に、標的タンパク質と又は標的タンパク質内に新しい共有結合を形成して、以降、不可逆的阻害剤の存在又は非存在とは無関係に標的タンパク質の１種又はそれ以上の生物活性（例えば、ホスホトランスフェラーゼ活性）を減弱又は消滅させる化合物を指す。対照的に、可逆的阻害化合物は、標的タンパク質と接触してもタンパク質との又はタンパク質内に新規の共有結合の形成は引き起こさず、そのため、標的タンパク質に会合及び解離し得る。
本明細書で使用するとき、用語「不可逆的ＢＴＫ阻害剤」は、Ｂｔｋのアミノ酸残基と共有結合を形成し得る、Ｂｔｋ阻害剤を指す。一実施形態では、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤は、ＢｔｋのＣｙｓ残基と共有結合を形成し得るものであり；特定の実施形態では、不可逆的阻害剤は、ＢｔｋのＣｙｓ ４８１残基（又はそれらの相同体）、又は別のチロシンキナーゼの相同的に対応する位置におけるシステイン残基と、共有結合を形成し得る。
本明細書で使用するとき、用語「単離」は、対象とする成分を、対象としない成分から分離及び回収することを指す。単離した物質は、乾燥状態若しくは半乾燥状態であってよく、又は溶液中、例えば限定するものではないが水性溶液中に存在してもよい。単離成分は均質な状態であってよく、又は単離成分は、医薬的に許容され得る担体類及び／又は賦形剤を更に含む、医薬組成物の一部であってもよい。あくまでも例えば、核酸又はタンパク質は、このような核酸若しくはタンパク質が、天然状態において関連付けられる細胞成分を少なくともある程度は不含有である場合、又は核酸若しくはタンパク質は生体内若しくは試験管内で生産される濃度よりも高濃度に濃縮されている場合、「単離」される。同様にして、例えば、当該遺伝子に隣接しかつ対象とする遺伝子のもの以外のタンパク質をコードする翻訳領域から分離されるとき、遺伝子は単離されている。
本明細書において開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝された時に形成される、当該化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物が代謝された時に形成される、当該化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用するとき、用語「代謝」は、特定の物質が生物により変更を受ける工程（限定するものではないが、加水分解反応、及び酵素により触媒される酸化反応などの反応）を総称して指す。したがって、酵素は、化合物に対し特異的に構造の変更をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０が多様な酸化及び還元反応を触媒する一方、ウリジン２リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは活性化型グルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び結合可能なメルカプト基への移動を触媒する。代謝についての更なる情報は、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から得ることができる。本明細書において開示される化合物の代謝産物は、化合物を宿主に投与して、宿主由来の組織標本を分析すること、又は試験管内で化合物を幹細胞とともにインキュベートして、得られる化合物を分析すること、のいずれかにより特定され得る。いずれの方法も当業界では公知である。いくつかの実施形態では、化合物の代謝産物は、酸化工程により形成され、相当するヒドロキシ含有化合物に対応する。いくつかの実施形態では、化合物は、医薬的に活性な代謝物に代謝される。
本明細書で使用するとき、用語、「調節する」は、標的の活性を変更するよう、あくまでも例えば、標的の活性を増強するよう、標的の活性を阻害するよう、標的の活性を制限するよう、又は標的の活性を延長するよう、標的と直接的若しくは間接的に相互作用することを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「モジュレーター」は、分子の活性を変更する化合物を指す。例えば、モジュレーターは、分子の特定の活性の強度を、モジュレーターの非存在下での活性強度と比較して増強又は低減させ得る。特定の実施形態では、モジュレーターは、分子の１つ以上の活性の強度を低減させる阻害剤である。特定の実施形態では、阻害剤は、分子の１つ以上の活性を完全に阻止する。特定の実施形態では、モジュレーターは分子の少なくとも１つの活性の強度を増強する活性化剤である。特定の実施形態では、モジュレーターを存在させることにより、モジュレーターの非存在下では生じなかった活性が得られる。
本明細書で使用するとき、用語「予防的に効果的な量」は、処置する疾患、状態又は障害の１つ以上の症状をある程度軽減させ得るよう患者に投与される組成物量を指す。このような予防的用途では、このような量は、患者の健康状態、体重、及び同様の事柄に応じて変化し得る。当業者であれば、用量漸増臨床試験が挙げられるがこれに限定されない所定の試験により、このような医薬的に有効な量を決定することを十分に考慮するであろう。
本明細書で使用するとき、用語「選択的に結合する化合物」は、１種以上の標的タンパク質の任意の部分に選択的に結合する化合物を指す。
本明細書で使用するとき、用語「選択的結合」は、標的ではないタンパク質に対する結合を上回る親和性で、化合物を標的タンパク質、例えば、Ｂｔｋ、に選択的に結合させる能力を指す。特定の実施形態では、特異的結合は、標的ではないものに対する親和性の少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、又は１０００倍超の親和性で標的に結合することを指す。
本明細書で使用するとき、用語「選択的モジュレーター」は、標的ではないものの活性と比較して、標的の活性を選択的に調節する化合物を指す。特定の実施形態では、特異的モジュレーターは、標的ではないものの活性と比較して、標的の活性を少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００倍超調節することを指す。
本明細書で使用するとき、用語「実質的に精製された」は、対象とする成分が、通常、精製前に対象とする成分に付随する又は相互作用するその他の成分を、実質的に又は本質的に含んでいないものであり得ることを指す。あくまでも例えば、対象とする成分は、対象とする成分を調製した時に含有している夾雑成分が約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％、又は約１重量％未満（乾燥重量による）であるとき、「実質的に精製された」ものであり得る。したがって、「実質的に精製された」対象とする成分は、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％超の純度を有し得る。
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、処置、観察又は実験がなされる動物を指す。あくまでも例えば、対象は、限定するものではないが、ヒトを含む哺乳類であり得る。
本明細書で使用するとき、用語「標的活性」は、選択的モジュレーターにより調節され得る生物活性を指す。特定の標的活性の例としては、限定するものではないが、結合親和性、シグナル伝達酵素活性、腫瘍増殖、炎症又は炎症関連性の過程、及び疾患又は状態に関連する１つ以上の症状の寛解が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「標的タンパク質」は、選択的に結合する化合物により結合され得る分子又はタンパク質の部分を指す。特定の実施形態では、標的タンパク質はＢｔｋである。
本明細書で使用するとき、用語「処置」、「処置する」又は「処置」は、疾患又は状態の症状を緩和、防止又は寛解すること、更なる症状を予防すること、潜在する代謝により生じる症状を寛解又は予防すること、疾患又は状態を阻害すること、例えば、疾患又は症状の進行を停止させること、疾患又は状態を軽減すること、疾患又は状態の後退をもたらすこと、疾患又は状態によりもたらされる状態を軽減すること、又は疾患又は状態の症状を停止すること、を包含する。用語「処置（treat）」、「処置する（treating）」又は「処置（treatment）」としては、限定するものではないが、予防的及び／又は処置的処置が挙げられる。
本明細書で使用するとき、ＩＣ５０は、最大応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の５０％阻害（例えば、Ｂｔｋの阻害など）が達成される、特定の試験化合物の量、濃度、又は投与量を指す。
本明細書で使用するとき、ＥＣ５０は、特定の試験化合物により誘導、誘発、又は増強される特定の応答の最大応答の５０％にて、用量依存性の応答が誘起される特定の試験化合物の量、濃度、又は投与量を指す。
本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の１種以上の可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物を処置的に有効な量で含有する組成物を、これを必要としている対象に投与することを包含する。理論に束縛されるものではないが、多様な造血細胞の機能、例えば、Ｂ細胞受容体活性化において、Ｂｔｋシグナル伝達が様々な役割を果たしていることから、造血系の数多くの細胞型により影響を受ける又はこれらの細胞型に影響を与える多様な疾患、例えば、自己免疫疾患、異種免疫状態又は疾患、炎症性疾患、癌（例えば、Ｂ細胞増殖性障害）、及び造血障害などのリスクの軽減又はこのような疾患の処置に小分子Ｂｔｋ阻害剤が有用であることが示唆される。更に、本明細書に記載の不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物を使用して、不可逆的阻害剤との共有結合を形成し得るシステイン残基（Ｃｙｓ ４８１残基を含む）を有することによりＢｔｋとの相同性を保有するその他のチロシンキナーゼの亜集団を阻害することもできる。したがって、Ｂｔｋ以外のチロシンキナーゼも、数多くの健康状態において処置標的として有用になり得ることが見込まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、限定するものではないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本病、Ｏｒｄ’ｓ甲状腺炎、グレーブス病シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、及び外陰部痛などの自己免疫疾患を処置することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、限定するものではないが、移植片対宿主病、移植、輸血、即時型過敏反応、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬剤、食品、昆虫毒、動物の体毛、動物のフケ、イエダニ、又はゴキブリ貯卵嚢（cockroach calyx）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、及びアトピー皮膚炎などの異種免疫状態又は疾患を処置することができる。
更なる実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、限定するものではないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、及び外陰炎を含む炎症性疾患を処置することができる。
更なる他の実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、例えば、Ｂ細胞増殖性障害など、限定するものではないがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性ンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、節周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、及びリンパ腫様肉芽腫症を含む、癌を処置することができる。
更なる実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、限定するものではないが、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成又は大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞又は再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、及び深部静脈血栓症を含む血栓塞栓性疾患を処置できる。
上記の状態のそれぞれに関し、症状、診断検査、及び予後検査が公知である。例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（著作権），”１６ｔｈ ｅｄ．，２００４，Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００６），Ｃｙｔｏｊｏｕｒｎａｌ ３（２４）、及び「Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ」（ＲＥＡＬ） ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ を参照されたい（例えば、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにより管理されているウェブサイトを参照されたい）。
前述のいずれかの疾患を処置するための、可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物の、処置に有効な用量範囲の設定には、数多くの動物モデルが有用である。
例えば、自己免疫疾患の処置のための可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物の投与は、関節リウマチのマウスモデルにおいて評価することができる。このモデルでは、関節炎は、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいて抗コラーゲン抗体及びリポ多糖体の投与により誘導される。Ｎａｎｄａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ １６３：１８２７〜１８３７を参照されたい。
別の例では、Ｂ細胞増殖性障害の処置のための可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害剤の投与は、例えば、Ｐａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．（２００５），Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １１（１３）：４８５７〜４８６６において記載される、例えば、ヒトＢ細胞リンパ腫細胞（例えば、Ｒａｍｏｓ細胞）を免疫不全マウス（例えば、「ヌード」マウス）に移植するヒトマウス間異種移植モデルにおいて評価することができる。
血栓塞栓性疾患を処置するための動物モデルも公知である。
前述の疾患のためのの化合物の処置有効性は、処置過程中に最適化することができる。例えば、処置する対象において、疾患の症状又は病理の軽減と、所定の用量の不可逆的Ｂｔｋ阻害剤を投与することにより達成される生体内Ｂｔｋ活性の阻害との相関について、診断による評価を実施することができる。当業界で公知である細胞アッセイを使用して、不可逆的ＢＴＫ阻害剤の存在下又は非存在下でＢｔｋの試験管内活性を決定することができる。例えば、活性型Ｂｔｋがチロシン２２３（Ｙ２２３）及びチロシン５５１（Ｙ５５１）においてリン酸化されることから、Ｐ−Ｙ２２３又はＰ−Ｙ５５１陽性細胞のリン酸特異的免疫組織化学染色を用い、細胞集団におけるＢｔｋの活性化を検出又は定量することができる（例えば、ＦＡＣＳ解析による染色細胞と非染色細胞の比較により）。例えば、Ｎｉｓｉｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ ９６：２２２１〜２２２６を参照されたい。したがって、対象に投与されるＢＴＫ阻害化合物の量は、対象の疾患状態を処置するのに最適な程度のＢｔｋ阻害が維持されるよう、必要に伴い増減させることができる。
化合物
本明細書に記載の方法において使用するのに好適な可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ化合物についての以降の記載において参照される、標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）及びＢ（２００１）（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）などの関連書籍類に見ることができる（本明細書において別途定義されていない場合）。別途記載のない限り、当該技術分野の通常の技術の範囲内の、マススペクトロスコピー、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生物化学、組み換えＤＮＡ法及び薬理学に一般的な方法を採用する。更に、Ｂｔｋ（例えば、ヒトＢｔｋ）の核酸及びアミノ酸配列は、例えば、米国特許第６，３２６，４６９号に開示される通り、当業界で公知である。別途定義のない限り、本明細書に記載の、分析化学、有機合成化学、並びに薬学及び製薬化学と組み合わせて採用される専門用語、並びにこれらの実験手順及び技術は、当該技術分野において公知のものである。化学合成、化学分析、医薬品、製剤、及び送達、並びに患者の処置には標準的な技術を使用できる。
本明細書に記載のＢｔｋ阻害化合物は、Ｂｔｋ、及びＢｔｋにおけるシステイン４８１のアミノ酸配列部位に相同性であるチロシンキナーゼのアミノ酸配列部分中にシステイン残基を有するキナーゼに対し選択的なものである。本明細書に記載の阻害化合物は、マイケル型アクセプター部分を含む。
一般に、本明細書に記載される方法で使用されるＢｔｋの可逆的又は不可逆的阻害化合物は、試験管内アッセイ、例えば、無細胞生化学的アッセイ又は細胞機能アッセイにより識別又は特性評価される。このようなアッセイは、可逆的又は不可逆的ＢＴＫ阻害化合物の試験管内ＩＣ５０を求めるのに有用である。
例えば、無細胞キナーゼアッセイを使用して、不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物候補の非存在下又は様々な濃度での存在下でキナーゼをインキュベートした後に、Ｂｔｋ活性を評価することができる。化合物候補が実際に不可逆的ＢＴＫ阻害剤である場合、阻害剤を不含有の培地により繰り返し洗浄しても、Ｂｔｋキナーゼの活性は回復しない。例えば、Ｊ．Ｂ．Ｓｍａｉｌｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９９），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１０）：１８０３〜１８１５を参照されたい。更に、Ｂｔｋと不可逆的ＢＴＫ阻害剤候補との共有結合による複合体形成は、Ｂｔｋの不可逆的阻害についての有用な指標であり、当業界で公知である様々な手法（例えば、質量分析法）により容易に判定することができる。例えば、いくつかの不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物は、ＢｔｋのＣｙｓ ４８１と共有結合を形成（例えば、マイケル反応により）し得る。
Ｂｔｋ阻害についての細胞機能アッセイは、不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物候補の非存在下又は様々な濃度での存在下で、細胞株において、Ｂｔｋ介在性経路（例えば、Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢＣＲ活性化）の刺激に対する応答における１つ以上の細胞評価項目を測定することを包含する。ＢＣＲ活性化に対する応答を評価する際に有用な評価項目としては、例えば、Ｂｔｋの自己リン酸化、Ｂｔｋの標的タンパク質（例えば、ＰＬＣ−γ）のリン酸化、及び細胞質内カルシウム流が挙げられる。
多くの無細胞生化学アッセイ（例えば、キナーゼアッセイ）及び細胞機能アッセイ（例えば、カルシウム流）のためのハイスループットなアッセイ法は、当業者に十分に公知である。更に、ハイスループットなスクリーニング系は市販されている（例えば、Ｚｙｍａｒｋ Ｃｏｒｐ．（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）；Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（Ｍｅｎｔｏｒ，ＯＨ）；Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）；Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）などを参照されたい）。これらの系では、典型的には、全サンプル及び試薬のピペッティング、液体分散、所定時間でのインキュベート、及びアッセイに適切な検出器におけるマイクロプレートの最終的な読み取り、を含む全手順が自動化されている。これらにより自動化されているシステムは、過度な試行を行わずに数多くの可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ化合物の特定及び特性評価することを可能とする。
前述のいずれかの状態（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖性障害、又は血栓塞栓性疾患）を処置するための薬剤の製造に、可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害合物を使用できる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に使用される可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物は、Ｂｔｋ又はＢｔｋ相同キナーゼの活性を、試験管内ＩＣ５０で約１０μＭ未満阻害する。（例えば、約１μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．４μＭ未満、約０．３μＭ未満、約０．１未満、約０．０８μＭ未満、約０．０６μＭ未満、約０．０５μＭ未満、約０．０４μＭ未満、約０．０３μＭ未満、約０．０２μＭ未満、約０．０１、約０．００８μＭ未満、約０．００６μＭ未満、約０．００５μＭ未満、約０．００４μＭ未満、約０．００３μＭ未満、約０．００２μＭ未満、約０．００１未満、約０．０００９９μＭ未満、約０．０００９８μＭ未満、約０．０００９７μＭ未満、約０．０００９６μＭ未満、約０．０００９５μＭ未満、約０．０００９４μＭ未満、約０．０００９３μＭ未満、約０．０００９２未満、又はを約０．０００９０μＭ未満）。
一実施形態では、不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物は、その標的となるチロシンキナーゼの活性型（例えば、チロシンキナーゼのリン酸化形態）を選択的にかつ不可逆的に阻害する。例えば、活性化型Ｂｔｋは、チロシン５５１でトランスリン酸化される。したがって、これらの実施形態では、不可逆的Ｂｔｋ阻害剤は、細胞において１回のみ標的キナーゼを阻害し、標的キナーゼはシグナル伝達イベントにより活性化される。
本明細書において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（ＩＩ）の化合物が記載される。同様に、本明細書において、このような化合物の医薬的に許容され得る塩類、医薬的に許容され得る溶媒和物類、医薬的に活性な代謝物類、及び医薬的に許容され得るプロドラッグ類も記載される。このような化合物、又はこのような化合物の医薬的に許容され得る塩、医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に活性な代謝物若しくは医薬的に許容され得るプロドラッグのうち少なくとも１種を含有する医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、酸化可能な窒素原子を含有し、窒素原子は、当業界で公知の手法によりＮ−オキシドに変換できる。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）のいずれかにより表される構造を有する異性体及び化学的に保護されている形態の化合物も提供される。
更なる実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、又はＬａ−Ａであり；
Ｌａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、又はＬａ−Ａであり、別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｇは−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、又はＮ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｇは−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、又はＮ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＲ２３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｇはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、又は−ＳＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｇはハロゲンである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｇはクロロである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｇはフルオロである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、ＧはＬａ−Ａである。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｌａは結合であり、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、又は−Ｓ−である。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｌａは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、又は−Ｓ−である。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｌａは−ＯＣＨ２−、又は−Ｏ−である。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｌａは−ＯＣＨ２−である。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｌａは−Ｏ−である。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｌａは−ＣＨ２Ｏ−である。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｌａは−Ｎ（Ｈ）−である。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｌａは−Ｓ−である。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｌａは−ＣＨ２−である。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｌａは結合である。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ａは置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ａは置換若しくは非置換アリールである。尚更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ａはフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ａは置換若しくは非置換ヘテロアリールである。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ａはインドリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、又はイソキノリニルである。
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態では、Ｇは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、式中、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ１はＦである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ１はＣｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ１は、エチルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ１は、メトキシである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｙは、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｙは、場合によりＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基である。別の実施形態では、Ｙは場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンである。別の実施形態では、Ｙは場合により置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。別の実施形態では、Ｙは場合により置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンである。更なる実施形態では、Ｙはシクロヘキシレンである。別の実施形態では、Ｙは、場合により置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。更なる実施形態では、Ｙはピロリジニルである。更なる実施形態では、Ｙはピペリジニルである。別の実施形態では、Ｙは場合により置換されたＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、Ｙは場合により置換されたＣ６〜Ｃ１２アリーレンである。更なる実施形態では、Ｙはフェニルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、ＺはＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、又はＳ（＝Ｏ）２である。いくつかの実施形態では、ＺはＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、ＺはＮＨＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、ＺはＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、ＺはＳ（＝Ｏ）２である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はＨである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ７及びＲ８はＨでありかつＲ６はＬ−Ｊ−Ｗである。更なる実施形態では、Ｒ６はＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。尚更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ６は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ６及びＲ８はＨでありかつＲ７はＬ−Ｊ−Ｗである。更なる実施形態では、Ｒ７はＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。尚更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ７は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換若しくは非置換置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換若しくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換若しくは非置換（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ６及びＲ８はＨであり、Ｒ７はＬ−Ｊ−Ｗであり、Ｌは結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンであり、かつＪは結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレンである。更なる実施形態では、Ｌは結合である。更なる実施形態では、Ｌは置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンである。更なる実施形態では、Ｌは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。尚更なる実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。更なる実施形態では、Ｊは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｊは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。更なる実施形態では、Ｊは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｊは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキレンである。更なる実施形態では、Ｊはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｊは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。更なる実施形態では、Ｊはピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、又はピリジニル（pyridiny）である。前述の実施形態の更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、ＷはＨである。前述の実施形態の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、ＷはＮＲ２５Ｒ２６である。更なる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２６は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５及びＲ２６は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２５及びＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨでありかつＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨでありかつＲ２６はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３でありかつＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３でありかつＲ２６はシクロブチルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；かつＲ６はＬ−Ｊ−Ｗである。更なる実施形態では、Ｒ６はＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。更なる実施形態では、Ｒ６は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は置換若しくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は置換若しくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。更なる実施形態では、Ｒ２４はＦ、Ｃｌ又はＢｒである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＣＯ２（Ｒ２１）、−Ｏ（Ｒ２１）、−Ｓ（Ｒ２１）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｌａは結合、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２１）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ６はＨ、ＣＮ、ハロゲン又はＬ−Ｊ−Ｗである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン若しくはＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し、かつＲ６はメチルである。
前述の実施形態の更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、式中、ｎはゼロである。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。
更なる実施形態は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉａ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｌａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、又は−Ｓ−である。更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｌａは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、又は−Ｓ−である。更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｌａは−ＯＣＨ２−又は−Ｏ−である。更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｌａは−ＯＣＨ２−である。更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｌａは−Ｏ−である。更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｌａは−ＣＨ２Ｏ−である。更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｌａは−Ｎ（Ｈ）−である。更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｌａは−Ｓ−である。更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｌａは−ＣＨ２−である。更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｌａは結合である。更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ａは置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ａは置換若しくは非置換アリールである。尚更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ａはフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ａは置換若しくは非置換ヘテロアリールである。更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ａはインドリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、又はイソキノリニルである。
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ１はＦである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ１はＣｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ１は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ１は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ１はメトキシである。
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｙは、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｙは、場合によりＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基である。別の実施形態では、Ｙは場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンである。別の実施形態では、Ｙは場合により置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。別の実施形態では、Ｙは場合により置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンである。更なる実施形態では、Ｙはシクロヘキシレンである。別の実施形態では、Ｙは、場合により置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。更なる実施形態では、Ｙはピロリジニルである。更なる実施形態では、Ｙはピペリジニルである。別の実施形態では、Ｙは場合により置換されたＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、Ｙは場合により置換されたＣ６〜Ｃ１２アリーレンである。更なる実施形態では、Ｙはフェニルである。
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、ＺはＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、又はＳ（＝Ｏ）２である。いくつかの実施形態では、ＺはＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、ＺはＮＨＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、ＺはＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、ＺはＳ（＝Ｏ）２である。
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はＨである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ７及びＲ８はＨでありかつＲ６はＬ−Ｊ−Ｗである。更なる実施形態では、Ｒ６はＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。尚更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ６は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ６及びＲ８はＨでありかつＲ７はＬ−Ｊ−Ｗである。更なる実施形態では、Ｒ７はＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。尚更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ７は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換若しくは非置換置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換若しくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換若しくは非置換（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ６及びＲ８はＨであり；Ｒ７はＬ−Ｊ−Ｗであり；Ｌは結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンであり；かつＪは結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレンである。更なる実施形態では、Ｌは結合である。更なる実施形態では、Ｌは置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンである。更なる実施形態では、Ｌは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。尚更なる実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。更なる実施形態では、Ｊは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｊは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。更なる実施形態では、Ｊは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｊは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキレンである。更なる実施形態では、Ｊはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｊは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。更なる実施形態では、Ｊはピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、又はピリジニル（pyridiny）である。前述の実施形態の更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、ＷはＨである。前述の実施形態の別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、ＷはＮＲ２５Ｒ２６である。更なる実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２６は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５及びＲ２６は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２５及びＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨでありかつＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨでありかつＲ２６はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３でありかつＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３でありかつＲ２６はシクロブチルである。
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；かつＲ６はＬ−Ｊ−Ｗである。更なる実施形態では、Ｒ６はＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。更なる実施形態では、Ｒ６は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は置換若しくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は置換若しくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。更なる実施形態では、Ｒ２４はＦ、Ｃｌ又はＢｒである。
前述の実施形態の更なる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、式中、ｎはゼロである。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。
更なる実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉｂ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、又はＮ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、又はＮ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｇは−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、又はＮ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｇは−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、又はＮ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり；Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；かつＲ２３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｇはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、又は−ＳＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｇはハロゲンである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｇはクロロである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｇはフルオロである。
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ１はＦである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ１はＣｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ１は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ１はメトキシである。
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｙは、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｙは、場合によりＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基である。別の実施形態では、Ｙは場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンである。別の実施形態では、Ｙは場合により置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。別の実施形態では、Ｙは場合により置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンである。更なる実施形態では、Ｙはシクロヘキシレンである。別の実施形態では、Ｙは、場合により置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。更なる実施形態では、Ｙはピロリジニルである。更なる実施形態では、Ｙはピペリジニルである。別の実施形態では、Ｙは場合により置換されたＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、Ｙは場合により置換されたＣ６〜Ｃ１２アリーレンである。更なる実施形態では、Ｙはフェニルである。
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、ＺはＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、又はＳ（＝Ｏ）２である。いくつかの実施形態では、ＺはＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、ＺはＮＨＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、ＺはＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、ＺはＳ（＝Ｏ）２である。
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はＨである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ７及びＲ８はＨでありかつＲ６はＬ−Ｊ−Ｗである。更なる実施形態では、Ｒ６はＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。尚更なる実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ６は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ６及びＲ８はＨでありかつＲ７はＬ−Ｊ−Ｗである。更なる実施形態では、Ｒ７はＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。尚更なる実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ７は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換若しくは非置換置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換若しくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換若しくは非置換（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ６及びＲ８はＨであり；Ｒ７はＬ−Ｊ−Ｗであり；Ｌは結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンであり；かつＪは結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレンである。更なる実施形態では、Ｌは結合である。更なる実施形態では、Ｌは置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンである。更なる実施形態では、Ｌは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。尚更なる実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。更なる実施形態では、Ｊは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｊは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。更なる実施形態では、Ｊは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｊは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキレンである。更なる実施形態では、Ｊはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｊは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。更なる実施形態では、Ｊはピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、又はピリジニル（pyridiny）である。前述の実施形態の更なる実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、ＷはＨである。前述の実施形態の別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、ＷはＮＲ２５Ｒ２６である。更なる実施形態では、Ｒ２５はＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；かつＲ２６は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５及びＲ２６は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２５及びＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨでありかつＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨでありかつＲ２６はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３でありかつＲ２６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は−ＣＨ３でありかつＲ２６はシクロブチルである。
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；かつＲ６はＬ−Ｊ−Ｗである。更なる実施形態では、Ｒ６はＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）である。更なる実施形態では、Ｒ６は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は置換若しくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は置換若しくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。更なる実施形態では、Ｒ２４はＦ、Ｃｌ又はＢｒである。
前述の実施形態の更なる実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、式中、ｎはゼロである。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。
更なる実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ４、又は−Ｇ−Ｘであり；
Ｇは置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ４であり；
各Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；かつ
ｐは０〜２である］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｌａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−である。更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｌａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、又は−Ｓ−である。更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｌａは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、又は−Ｓ−である。更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｌａは−ＯＣＨ２−、又は−Ｏ−である。更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｌａは−ＯＣＨ２−である。更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｌａは−Ｏ−である。更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｌａは−ＣＨ２Ｏ−である。更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｌａは−Ｎ（Ｈ）−である。更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｌａは−Ｓ−である。更なる実施形態では、Ｌａは−ＣＨ２−である。更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｌａは結合である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ａは置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ａは置換若しくは非置換アリールである。尚更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ａはフェニルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ａは置換若しくは非置換ヘテロアリールである。更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ａはインドリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、又はイソキノリニルである。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ３は置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ４、又は−Ｇ−Ｘである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ３は置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ３は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ３は−Ｇ−Ｘである。更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。尚更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｘは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ４である。尚更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｘは、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｘは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｘは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｘは置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｘは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｘは置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｘは置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｘは−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ４である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｘは−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ４であり、Ｒ４はＨ、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｘは−ＯＲ４であり、Ｒ４はＨ、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｘは−ＳＲ４であり、Ｒ４はＨ、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｘは−ＮＲ４Ｒ４であり、Ｒ４はＨ、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ１はＦである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ１はＣｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ１は、エチルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ１は、メトキシである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル；又は置換若しくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は置換若しくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は置換若しくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。更なる実施形態では、Ｒ２４はＦ、Ｃｌ又はＢｒである。
いくつか実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
いくつか実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｌａは結合であり、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−である。
いくつか実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｇは置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。
いくつか実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ｌａは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−である。
いくつか実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、Ａはフェニル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
前述の実施形態の更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、ｎはゼロである。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。前述の実施形態の更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、式中、ｐはゼロである。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。
別の態様は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−ＣＯ２（Ｒ２１）、−Ｏ（Ｒ２１）、−Ｓ（Ｒ２１）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
Ｌａは−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
ＹはＣ６〜Ｃ１２アリーレン及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンの中から選択される基により場合により置換されており；
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；
各Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである］；
あるいはそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグである。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌａは−ＯＣＨ２−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｏ−である。式（ＩＩＩ）のいくつかの特定の実施形態では、ＬａはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−でありかつＲ２１はＨである。
式（ＩＩＩ）のいくつかの特定の実施形態では、Ａは置換若しくは非置換アリールである。式（ＩＩＩ）のいくつかの特定の実施形態では、Ａはハロゲンにより置換されているアリールである。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ａはフッ素により置換されているアリールである。
式（ＩＩＩ）のいくつかの特定の実施形態では、Ａは置換若しくは非置換ヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）のいくつかの特定の実施形態では、Ａは置換若しくは非置換ピリジニルである。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−ＣＮにより置換されているピリジニルである。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、又は−ＣＦ３により置換されているピリジニルである。式（ＩＩＩ）のいくつかの特定の実施形態では、Ａは置換若しくは非置換チアゾリルである。ある種の特定の実施形態では、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＮにより置換されているチアゾリルである。
式（ＩＩＩ）のいくつかの特定の実施形態では、Ｙは、場合により置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。式（ＩＩＩ）のある種の特定の実施形態では、Ｙは場合により置換されたピロリジン又は場合により置換されたピペリジンである。
式（ＩＩＩ）のいくつかの特定の実施形態では、ＺはＣ（＝Ｏ）である。
式（ＩＩＩ）のいくつかの特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ８はＨであり；かつＲ７はＬ−Ｊ−Ｗである。式（ＩＩＩ）のいくつかの特定の実施形態では、Ｌは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、かつＪは結合である。式（ＩＩＩ）のある種の特定の実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−であり；かつＷはＮＲ２５Ｒ２６である。式（ＩＩＩ）のいくつかの特定の実施形態では、Ｗは、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｒ２５はＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；かつＲ２６は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）のある種の特定の実施形態では、Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれＣＨ３である。式（ＩＩＩ）の更なる特定の実施形態では、Ｒ２５は、ＣＨ３であり、かつＲ２６は、シクロプロピルである。式（ＩＩＩ）の更なる特定の実施形態では、Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれメトキシエチルである。式（ＩＩＩ）の更なる特定の実施形態では、Ｒ２５は、ＣＨ３であり、かつＲ２６は、メトキシエチルである。式（ＩＩＩ）の更なる特定の実施形態では、Ｒ２５は、ＣＨ３であり、かつＲ２６は、テトラヒドロフラニルである。
式（ＩＩＩ）のいくつかの特定の実施形態では、Ｒ７及びＲ８は一緒になって結合を形成する。式（ＩＩＩ）のある種の特定の実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、一緒になって結合を形成し、かつＲ６はメチルである。
別の態様は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＶ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
Ｑは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−ＣＮであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグが提供される。
多様な可変要素に関し、上記基の任意の組み合わせが本明細書において想到される。本明細書で提供される化合物の置換及び置換パターンは、化学的に安定でありかつ公知の並びに本明細書に記載される手法により合成することができる、化合物をもたらすよう、当業者により選択できることは理解される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（ＩＩ）の化合物更なる実施形態としては、限定するものではないが：
Figure 2015537033
Figure 2015537033
 からなる群から選択される化合物；あるいはそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグが挙げられる。
本明細書において開示される化合物の更なる実施形態としては、限定するものではないが、
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
 からなる群から選択される化合物；又はそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグが挙げられる。
本明細書において開示される化合物の更なる実施形態としては、限定するものではないが、
Figure 2015537033
Figure 2015537033
 又はそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグが挙げられる。
本明細書中の基及びそれらの置換基は、当業者であれば安定な部分及び化合物をもたらすよう選択することができる。
別の態様は、処置に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物である。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物が、経口投与、非経口的投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、又は直腸内投与から選択される投与経路のため処方される。
別の態様は、自己免疫疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＳＲ２１、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、又はＬａ−Ａであり；
Ｌａは結合であるか、又は−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＣＲ２１（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ−、−Ｏ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｓ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、若しくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
別の態様は、自己免疫疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉａ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
別の態様は、自己免疫疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉｂ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉｂ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、又はＮ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
別の態様は、自己免疫疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌａは、結合、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ４、又は−Ｇ−Ｘであり；
Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘは、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ４であり；
各Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ，−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；かつ
ｐは０〜２である］；あるいは、
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
別の態様は、自己免疫疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−ＣＯ２（Ｒ２１）、−Ｏ（Ｒ２１）、−Ｓ（Ｒ２１）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
Ｌａは−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
ＹはＣ６〜Ｃ１２アリーレン及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンの中から選択される基により場合により置換されており；
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；
各Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである］；
あるいはそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
別の態様は、自己免疫疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＶ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
Ｑは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−ＣＮであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグが提供される。
別の態様は、自己免疫疾患又は状態を処置する方法であって、
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
 から選択される化合物、あるいはそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、処置に有効な量で、これらを必要としている患者に投与することを含む。
一実施形態では、自己免疫疾患は、関節リウマチ又は狼瘡から選択される。
更なる態様は、異種免疫疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＳＲ２１、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、又はＬａ−Ａであり；
Ｌａは結合であるか、又は−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＣＲ２１（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ−、−Ｏ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｓ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、若しくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更なる態様は、異種免疫疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉａ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグこれらを必要としている患者に投与することを含む。
更なる態様は、異種免疫疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉｂ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉｂ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、又はＮ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更なる態様は、異種免疫疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌａは、結合、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ４、又は−Ｇ−Ｘであり；
Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘは、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ４であり；
各Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；かつ
ｐは０〜２である］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更なる態様は、異種免疫疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−ＣＯ２（Ｒ２１）、−Ｏ（Ｒ２１）、−Ｓ（Ｒ２１）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
Ｌａは−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
ＹはＣ６〜Ｃ１２アリーレン及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンの中から選択される基により場合により置換されており；
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；
各Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである］；
あるいはそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更なる態様は、異種免疫疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＶ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
Ｑは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−ＣＮであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更なる態様は、異種免疫疾患又は状態を処置する方法であって、
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
 から選択される化合物、あるいはそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、処置に有効な量で、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更に別の態様は、癌を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＳＲ２１、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、又はＬａ−Ａであり；
Ｌａは結合であるか、又は−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＣＲ２１（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ−、−Ｏ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｓ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、若しくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグが提供される。
更に別の態様は、癌を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉａ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更に別の態様は、癌を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉｂ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉｂ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、又はＮ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更に別の態様は、癌を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌａは、結合、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ４、又は−Ｇ−Ｘであり；
Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘは、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ４であり；
各Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ，−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；かつ
ｐは０〜２である］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更に別の態様は、癌を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−ＣＯ２（Ｒ２１）、−Ｏ（Ｒ２１）、−Ｓ（Ｒ２１）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
Ｌａは−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
ＹはＣ６〜Ｃ１２アリーレン及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンの中から選択される基により場合により置換されており；
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；
各Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである］；
あるいはそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更に別の態様は、癌を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＶ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
Ｑは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−ＣＮであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更なる態様は、癌を処置する方法であって：
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
 から選択される化合物；あるいはそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、処置に有効な量で、これらを必要としている患者に投与することを含む。
一実施形態では、癌はＢ細胞増殖性障害である。
別の実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、又は慢性リンパ性白血病である。
尚更なる態様は、肥満細胞症を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＳＲ２１、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、又はＬａ−Ａであり；
Ｌａは結合であるか、又は−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＣＲ２１（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ−、−Ｏ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｓ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、若しくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
尚更なる態様は、肥満細胞症を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉａ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
尚更なる態様は、肥満細胞症を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉｂ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉｂ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、又はＮ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］、あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
尚更なる態様は、肥満細胞症を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌａは、結合、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ４、又は−Ｇ−Ｘであり；
Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘは、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ４であり、
各Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ，−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり、かつ
ｐは０〜２である］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
尚更なる態様は、肥満細胞症を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−ＣＯ２（Ｒ２１）、−Ｏ（Ｒ２１）、−Ｓ（Ｒ２１）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
Ｌａは−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
ＹはＣ６〜Ｃ１２アリーレン及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンの中から選択される基により場合により置換されており、
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；
各Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである］；
、あるいはそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
尚更なる態様は、肥満細胞症を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＶ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
Ｑは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−ＣＮであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
尚更なる態様は、肥満細胞症を処置する方法であって、
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
 から選択される化合物；あるいはそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、処置に有効な量で、これらを必要としている患者に投与することを含む。
別の態様は、骨粗鬆症又は骨吸収障害を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＳＲ２１、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、又はＬａ−Ａであり；
Ｌａは結合であるか、又は−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＣＲ２１（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ−、−Ｏ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｓ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、若しくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
別の態様は、骨粗鬆症又は骨吸収障害を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉａ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
別の態様は、骨粗鬆症又は骨吸収障害を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉｂ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉｂ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、又はＮ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグが提供される。
別の態様は、骨粗鬆症又は骨吸収障害を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌａは、結合、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ４、又は−Ｇ−Ｘであり；
Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ４であり、
各Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；かつ
ｐは０〜２である］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
別の態様は、骨粗鬆症又は骨吸収障害を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−ＣＯ２（Ｒ２１）、−Ｏ（Ｒ２１）、−Ｓ（Ｒ２１）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
Ｌａは−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
ＹはＣ６〜Ｃ１２アリーレン及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンの中から選択される基により場合により置換されており、
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；
各Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである］；
あるいはそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグである。
別の態様は、骨粗鬆症又は骨吸収障害を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＶ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
Ｑは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−ＣＮであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
別の態様は、骨粗鬆症又は骨吸収障害を処置する方法であって、
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
 から選択される化合物；あるいはそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、処置に有効な量で、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更なる態様は、炎症性疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＳＲ２１、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、又はＬａ−Ａであり；
Ｌａは結合であるか、又は−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＣＲ２１（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ−、−Ｏ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｓ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、若しくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更なる態様は、炎症性疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉａ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更なる態様は、炎症性疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（Ｉｂ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（Ｉｂ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｇは置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、又はＮ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり；
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更なる態様は、炎症性疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌａは、結合、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ４、又は−Ｇ−Ｘであり；
Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ４であり、
各Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ２４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり、かつ
ｐは０〜２である］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更なる態様は、炎症性疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−ＣＯ２（Ｒ２１）、−Ｏ（Ｒ２１）、−Ｓ（Ｒ２１）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
Ｌａは−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
ＹはＣ６〜Ｃ１２アリーレン及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンの中から選択される基により場合により置換されており、
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；
各Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである］；
あるいはそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更なる態様は、炎症性疾患又は状態を処置する方法であって、処置に有効な量の式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2015537033
 式（ＩＶ）
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
Ｑは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−ＣＮであり；
各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
ｎは０〜４であり；
Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、これらを必要としている患者に投与することを含む。
更なる態様は、炎症性疾患又は状態を処置する方法であって、
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
Figure 2015537033
 から選択される化合物、あるいはそれらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグを、処置に有効な量で、これらを必要としている患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、Ｂｔｋを可逆的に阻害し、他の実施形態では、これらの化合物を使用して、ブルトン型チロシンキナーゼ依存性又はブルトン型チロシンキナーゼ介在性の状態又は疾患、例えば、限定するものではないが、癌、自己免疫疾患及びその他の炎症性疾患に罹患している患者を処置する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、Ｂｔｋを不可逆的に阻害し、他の実施形態では、これらの化合物を使用して、ブルトン型チロシンキナーゼ依存性又はブルトン型チロシンキナーゼ介在性の状態又は疾患、例えば、限定するものではないが、癌、自己免疫疾患及びその他の炎症性疾患に罹患している患者を処置する。
化合物の調製
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物は、当業者に公知の標準的合成反応を使用して、又は当業界で公知の方法を使用して合成することができる。化合物を提供するため、線状配列に対し反応を用いることができ、あるいはこのような反応を用い断片を合成し、次にこの断片を当該技術分野で公知の方法により連結することもできる。
本明細書において、Ｂｔｋなどのチロシンキナーゼ（１種以上）の活性を阻害する化合物、及びそれらの調製プロセスが記載される。同様に、本明細書において、このような化合物の医薬的に許容され得る塩類、医薬的に許容され得る溶媒和物類、医薬的に活性な代謝物類、及び医薬的に許容され得るプロドラッグ類も記載される。このような化合物、又はこのような化合物の医薬的に許容され得る塩、医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に活性な代謝物若しくは医薬的に許容され得るロドラッグのうち少なくとも１種を含有する医薬組成物が提供される。
本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質は、合成することもでき、又は限定するものではないが、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、又はＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの供給業者から入手することもできる。本明細書に記載の化合物、及び異なる基質を有するその他の関連する化合物は、当業者に公知の、例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）；Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）；Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；並びにＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）に記載のものなどの手法及び材料を利用して合成することができる（これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に援用される）。本明細書に記載の化合物を合成するためのその他の方法は、国際公報第０１／０１９８２９０１号、Ａｒｎｏｌｄ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０（２０００）２１６７〜２１７０；Ｂｕｒｃｈａｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２（２００２）１６８７〜１６９０に見ることができる。本明細書で開示される通りの化合物を調製するための一般的な方法は、当該技術分野において公知の反応から誘導することもでき、かつ反応は、本明細書で提供される通りの式において見られる様々な部分の導入に関し当業者により認識され得る通り、適切な試薬及び条件を用いることにより改変することもできる。
反応産物は、所望により、限定するものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー及び同様の手法などの標準法を用い、単離及び精製することもできる。かかる物質は、物理定数及びスペクトルデータなど、一般的な手法を用い特性評価することができる。
本明細書に記載の化合物は、単一の異性体又は異性体の混合物として調製することもできる。
化合物の更なる形態
本明細書において開示される化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する。本明細書に記載の化合物に対し参照がなされるとき、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の任意の化合物が包含されること、並びに別途記載のない限り、これらの一般式の範囲内に該当する特異的な化合物の全てを意味することは理解されたい。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の立体中心を保有することができ、それぞれの立体中心は、Ｒ型又はＳ型配座で存在し得る。本明細書に記載の化合物には、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー、並びにそれらの適切な混合物が包含される。所望により、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離など、当業界で公知の処方により、立体異性体を得ることもできる。
ジアステレオマー混合物は、公知の方法により、例えば、クロマトグラフィー法及び／又は分別再結晶法により、それらの物理化学的差異に基づきそれらの個々のジアステレオマーへと分離できる。一実施形態では、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィーカラムにより分離できる。他の実施形態では、エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学的に活性な化合物（例えば、アルコール）と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、このジアステレオマーを分離し、それぞれのジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへと変換（例えば、加水分解）することにより、分離され得る。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びこれらの混合物を含む全てのこのような異性体が、本明細書に記載の組成物の一部とみなされる。
本明細書において記載される方法及び処方には、本明細書に記載の化合物のＮ−オキシド、結晶形態（多形としても公知）、又は医薬的に許容され得る塩、並びに同種の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を包含する。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に記載の化合物の範囲内に包含される。更に、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール、及び同様物などの医薬的に許容され得る溶媒による溶媒和物の形態で、並びに溶媒和物化されていない形態で存在し得る。本明細書に記載の化合物の溶媒和物形態も、本明細書において開示されているものとみなされる。
０〜８０℃にて、適切な不活性有機溶媒中、例えば、限定するものではないが、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン、又は同様物中、還元剤、例えば、限定するものではないが、イオウ、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物、又は同様物などにより処理することで、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物のＮ−オキシドから、未酸化形態の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物を調製できる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、生体内において親薬剤へと変換される剤を指す。ある種の状況下では、親薬剤よりも投与が容易となり得ることから、多くの場合プロドラッグは有用である。例えば、それらは、経口投与により生物学的に利用可能であるのに対し、親化合物はそうではない。また、プロドラッグでは、親薬剤と比較して、医薬組成物に対する溶解性を改良することもできる。例えば、限定するものではないが、プロドラッグは、水溶性だと移動の際に干渉を受ける細胞膜の透過を促進するためエステル（「プロドラッグ」）として投与されるものの、水溶性であることが有効である細胞の内側に移動した後で代謝され、活性物質であるカルボン酸へと加水分解される、本明細書に記載の化合物である。プロドラッグの更なる実施例は、酸基に結合した短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であってよく、この場合、ペプチドが代謝されることで活性部分が露出する。特定の実施形態では、プロドラッグは、生体内投与により、生物学的、医薬的、又は処置的に活性な化合物形態へと化学的に変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、酵素により、１つ以上の工程又はプロセスで、生物学的、医薬的又は処置的に活性な形態の化合物へと代謝される。プロドラッグを調製するため、医薬的に活性な化合物は、生体内投与により活性化合物が再生成されるよう修飾される。プロドラッグには、副作用又は毒性をマスクするため、薬剤の風味を改良するため、又は薬剤のその他の性質又は特性を変更するため、薬剤の代謝安定性又は輸送特性を変更する設計を行うことができる。生体内における薬力学的プロセス及び薬剤代謝についての知識により、当業者であれば、薬力学的に活性な化合物が公知となれば当該化合物のプロドラッグを設計することができる。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ ３８８〜３９２；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２），Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ｐａｇｅｓ ３５２〜４０１，Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照されたい）。
本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は特許請求の範囲内に包含され、当該プロドラッグは、生体内で代謝され、本明細書で説明される通りの誘導体を精製するものである。いくつかの場合では、本明細書に記載の化合物は、別の誘導体又は活性化合物のためのプロドラッグであり得る。
ある種の状況下では、親薬物よりも投与が容易となり得ることから、多くの場合プロドラッグは有用である。例えば、それらは、経口投与により生物学的に利用可能であるのに対し、親化合物はそうではない。また、プロドラッグでは、親薬剤と比較して、医薬組成物に対する溶解性を改良することもできる。プロドラッグは、部位特異的組織への薬剤輸送を増強するための修飾因子として使用するため、可逆的薬剤誘導体として設計することもできる。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は水溶解性効率を増大させる。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９：Ｇ２１０〜２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１０６：４０５〜４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．，６：２８３〜２８６（１９９２）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３７，８７（１９８７）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４７，１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４：１８１〜２１０（１９７５）；Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；及びＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照されたい。これらは全てその全体が本明細書に援用される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の芳香環部分に対し、多様な代謝反応を作用させることができ、そのため、芳香環構造に対し適切な置換基（あくまでも例えば、ハロゲン）を組み込み、この代謝経路を低減、最小化又は排除することができる。
本明細書に記載の化合物は同位体標識された化合物を包含し、このような化合物は、天然で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により１つ以上の原子が置き換えられていることを除き、本明細書において記載の多様な処方及び構造において引用される化合物と同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素（それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ）が挙げられる。本明細書に記載のある種の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射活性同位体を組み込まれた化合物は、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。更に、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体による置換で、代謝安定性がより大きいことによりもたらされる、例えば、生体内半減期の増大又は必要量の低減などのある種の治療利点を得ることができる。
追加の又は更なる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、代謝産物の精製を必要としている生物への投与により代謝を受けた後、所望の治療効果など、所望の効果をもたらす。
本明細書に記載の化合物は、医薬的に許容され得る塩として形成及び／又は使用され得る。医薬的に許容され得る塩の種類としては、限定するものではないが、（１）酸付加塩、すなわち遊離塩基形態の化合物を医薬的に許容され得る次の酸：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸及び同様物など；又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、及び同様物などと反応させることにより形成される塩；（２）親化合物中に酸性プロトンが存在するときに、いずれかが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウム、又はカルシウム）、又はアルミニウムイオンにより置き換えられることで形成される塩；又は有機塩基の配意した塩、が挙げられる。許容され得る有機塩基としては、エタノールアミン、ジノエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、及び同様物が挙げられる。許容され得る無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、及び同様物が挙げられる。
限定するものではないが、イオン交換クロマトグラフィー法、イオンクロマトグラフィー法、キャピラリー電気泳動法、誘導結合プラズマ法、原子吸光分光法、質量分析法、又はこれらの任意の組み合わせなどの多様な方法を使用して、医薬的に許容され得る塩の対応する対イオンを分析し、かつ特定することができる。
塩は、次の手法：濾過、溶媒以外による沈殿及びその後の濾過、溶媒の蒸発、又は水性溶液の場合、凍結乾燥、のうち少なくとも１つを使用して回収される。
医薬的に許容され得る塩に対する参照には、溶媒付加形態又はそれらの結晶形態、特に溶媒和物又は多形が包含されることは理解されたい。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的量のいずれかで溶媒を含有し、結晶化プロセス中に、医薬的に許容され得る溶媒、例えば、水、エタノール、及び同様物により形成され得る。水和物は溶媒が水である場合に形成され、あるいはアルコール和物は溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、一般的に、本明細書において記載されるプロセス中に都合よく調製又は形成することができる。更に、本明細書において提供される化合物が、非溶媒和物形態並びに溶媒和物形態で存在し得る。概して、溶媒和物形態は、本明細書において提供される化合物及び方法に関する目的に際し、非溶媒和物形態と等価であるとみなされる。
塩に対する参照には、溶媒付加形態又はそれらの結晶形態、特に溶媒和物又は多形が包含されることは理解されたい。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的量のいずれかで溶媒を含有し、多くの場合、結晶化プロセス中に、医薬的に許容され得る溶媒、例えば、水、エタノール、及び同様物により形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、あるいはアルコール和物は溶媒がアルコールである場合に形成される。多形は、同様の元素組成の化合物のうち結晶充填配置が異なるものを包含する。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学及び電気特性、安定性、及び溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、及び保管温度などの多様な因子が、単一の結晶形態を主要なものにし得る。
本明細書に記載の化合物は、限定するものではないが、無定形形態、粉砕形態、及びナノ粒子形態などの多様な形態であってよい。更に、本明細書に記載の化合物には、多形としても公知の結晶形態を包含する。多形は、同様の元素組成の化合物のうち結晶充填配置が異なるものを包含する。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学及び電気特性、安定性、及び溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、及び保管温度などの多様な因子が、単一の結晶形態を主要なものにし得る。
医薬的に許容され得る塩、多形及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特性評価を、熱的解析法、Ｘ線回折法、分光法、蒸気収着法、及び顕微鏡法が挙げられるがこれらに限定されない多様な技術を用い実施することもできる。熱的解析法は熱化学分解又は熱物理的プロセスを行うものであり、限定するものではないが、多形転移を包含し、かかる方法は、多形間の関係性解析、重量喪失の決定、ガラス転移温度の発見、又は賦形剤適合性試験のため使用される。このような方法としては、限定するものではないが、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、変調型示差走査熱量計（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、並びに熱重量分析及び赤外分析（ＴＧ／ＩＲ）が挙げられる。Ｘ線回折法には、限定するものではないが、単結晶及び粉末回折計、並びにシンクロトロン源が包含される。使用される多様なスペクトル分析法としては、限定するものではないが、Ｒａｍａｎ、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、及びＮＭＲ（液相及び固相）が挙げられる。多様な顕微鏡法としては、限定するものではないが、エネルギー分散式Ｘ線解析（ＥＤＸ）による偏光顕微鏡法、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、ＥＤＸによる環境制御型走査電子顕微鏡法（気体又は水蒸気雰囲気下）、ＩＲ顕微鏡法、及びラマン顕微装置法が挙げられる。
本明細書中の基及びそれらの置換基は、当業者であれば安定な部分及び化合物をもたらすよう選択することができる。
医薬組成物／製剤
医薬組成物は、活性型化合物を医薬的に使用することのできる製剤へと加工しやすくする賦形剤及び助剤を包含する生理的に許容され得る１種以上の担体を用い、一般的な方式で処方できる。適切な処方は、選択される投与経路に依存して異なる。任意の公知の手法、担体、及び賦形剤を好適なものとして、及び当業界で認識されている通りに使用することもできる。本明細書に記載の医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に見ることができ、これらの文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。
本明細書で使用するとき、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物と、その他の化学成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤との混合物を指す。医薬組成物は、生物に対する化合物の投与を促進する。本明細書で提供される治療法又は使用法の実施において、本明細書に記載の治療的に有効な量の化合物を、治療される疾患、障害又は状態を有する哺乳類に医薬組成物として投与する。好ましくは、哺乳類はヒトである。治療的に有効な量は、疾患の重篤度、年齢及び対象の相対的な健康状態、使用する化合物の作用強度及びその他の因子に依存して多様に異なり得る。化合物は、単独で、又は混合物と成分としての１種以上の治療剤と組み合わせて、使用できる。
特定の実施形態では、組成物には１種以上のｐＨ調整剤又は緩衝化剤を含有させることもでき、これらには、酸、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸；塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン；及び緩衝材、例えば、クエン酸塩／ブドウ糖、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウムが包含される。このような酸、塩基及び緩衝剤は、許容され得る範囲で組成物のｐＨを維持するのに必要とされる量で含有される。
他の実施形態では、組成物には、組成物の浸透圧を許容され得る範囲のものにするのに必要とされる量で、１種以上の塩を含有させることもできる。このような塩としては、ナトリウカチオンム、カリウムカチオン又はアンモニウムカチオン、及び塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン又は亜硫酸水素アニオンを有するものが挙げられ、好適な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、及び硫酸アンモニウムが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「医薬複合剤」は、１種以上の活性材料を混合又は組み合わせることによって得られる生成物を意味し、有効成分の固定用量配合剤及び非固定用量配合剤の両方を包含する。用語「固定用量配合剤」は、有効成分、例えば本明細書に記載の化合物及び併用剤の両方が、単一の実体（entitie）又は単一用量の形態で患者に同時に投与されること意味する。用語「非固定用量配合剤」は、有効成分、例えば、本明細書に記載の化合物及び併用剤が、別個の実体として同時に、一斉に、又は具体的な時間制限を介在させずに連続的に患者に投与されることを意味し、このような投与は、有効な濃度の２種類の化合物を患者の体内にもたらす。後者はカクテル療法にも用いられ、例えば、３種以上の活性成分が投与される。
本明細書に記載の製剤処方は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、経鼻、頬側、局所、直腸、又は経皮による投与経路などが挙げられるがこれらに限定されない複数の投与経路により対象に投与できる。本明細書に記載の製剤処方としては、限定するものではないが、水性液体分散体、自己乳化型分散体、固溶体、リポソーム型分散体、噴霧剤、固体剤形、粉末、速放性製剤、放出制御型製剤、速溶性製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出型製剤、持続放出製剤、拍動性放出製剤、多粒子製剤、並びに即時及び放出制御混合型製剤が挙げられる。
本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、あくまでも例えば、混合、溶解、造粒、糖衣の作製、ゲル化、乳化、カプセル封入、封入又は圧縮加工などの一般的な方式により製造することができる。
医薬組成物は、有効成分として、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物を遊離酸若しくは遊離塩基形態で、又は医薬的に許容され得る塩形態で含有するものである。更に、本明細書に記載の方法及び医薬組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形としても公知）、並びに同種の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物を包含する。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に記載の化合物の範囲内に包含される。更に、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール、及び同様物などの医薬的に許容され得る溶媒による溶媒和物の形態で、並びに溶媒和物化されていない形態で存在し得る。本明細書に記載の化合物の溶媒和物形態も、本明細書において開示されているものとみなされる。
「消泡剤」は、水性分散体の凝固において最終的なフィルムに泡を生じ得る、又は一般的に加工性を損なう、加工中の泡立ちを低減する。消泡剤の例としては、シリコンエマルジョン（silicon emulsion）又はセスキオレイン酸ソルビタンが挙げられる。
「酸化防止剤」としては、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム及びトコフェロールが挙げられる。特定の実施形態では、酸化防止剤は、必要とされる化学安定性を増強する。
特定の実施形態では、本明細書において提供される組成物は、微生物活性を阻害するための保存剤を１種以上含有させることもできる。好適な保存剤としては、水銀含有剤、例えばメルフェン（merfen）及びチオメルサール（thiomersal）；安定化二酸化塩素；及び四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウムが挙げられる。
本明細書に記載の製剤は、酸化防止剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及びその他の一般的な安定剤から恩恵を受け得る。このような安定剤の例としては：（ａ）約０．５％〜約２％重量／体積グリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％重量／体積メチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％重量／体積モノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭ ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％重量／体積アスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％重量／体積ポリソルビン酸８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％重量／体積ポリソルビン酸２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ポリ硫酸ペントサン及びその他のヘパリノイド、（ｍ）二価のカチオン、例えば、マグネシウム及び亜鉛；又は（ｎ）これらの組み合わせが挙げられるがこれに限定されない。
「結合剤」は、凝集性を付与するものであり、例えば、アルギン酸及びそれらの塩；セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））；微結晶デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；酸性多糖類；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン（crossポビドン）；ポビドン；デンプン；α化デンプン；トラガカント、デキストリン、糖、例えば、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、キシリタブ（Xylitab）（登録商標））、及びラクトース；天然又は合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、ガティガム、イサポールハスク（ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋ）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツ・アラビノガラクタン（arabogalactan）、ビーガム（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム及び同様物などを包含する。
「担体」又は「担体材料」は、医薬において一般に使用される任意の賦形剤を包含するものであり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物などの、本明細書において開示される化合物との適合性、及び所望の剤形の放出プロファイルの特性を基準として選択すべきである。担体材料の例としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤、及び同様物などが挙げられる。「医薬的に適合し得る担体材料」としては、限定するものではないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスホチジリコリン（phosphotidylcholine）、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロース及びセルロース複合体、糖ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、及び同様物などが挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；並びにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照されたい。
「分散剤」及び／又は「粘度調節剤」としては、液体媒質又は造粒又は配合中の薬剤の分散及び均一性を調節する物質が上げられる。いくつかの実施形態では、これらの剤は、マトリックスのコーティング又は侵食の有効性も増大させる。分散促進剤／分散剤の例としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として公知）及び炭水化物系分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなど（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ Ｋ１００、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（エチレンオキシド及びホルムアルデヒド含有、チロキサポールとしても公知）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標））；及びポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、ポロキサミン９０８（登録商標）としても公知であり、プロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに対して連続付加することで誘導される四官能性ブロックコポリマー（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、又は約３３５０〜約４０００、又は約７０００〜約５４００の分子量を有し得る、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリソルビン酸−８０、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアーガム、キサンタン（キサンタンガムを含む）、糖、セルロース、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど、ポリソルビン酸−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシレート化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシレート化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギネート、キトサン、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。セルロース又はトリエチルセルロースなどの可塑剤（Plasticizcers）も分散剤として使用することができる。リポソーム型分散体及び自己乳化型分散体に特に有用な分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵由来の天然のホスファチジルコリン、卵由来の天然のホスファチジルグリセロール、コレステロール及びミリスチン酸イソプロピルである。
１種以上の浸食促進剤と１種以上の分散促進剤とを本発明の組成物に組み合わせて使用することもできる。
用語「希釈剤」は、送達前に、対象化合物を希釈するのに使用される化合物を指す。希釈剤はより安定な環境をもたらし得ることから、化合物を安定化するために使用することもできる。緩衝液（ｐＨ調製又は維持も提供し得る）に溶解させた塩は、当該技術分野において希釈剤として利用でき、限定するものではないが、リン酸緩衝生理食塩水溶液を包含する。特定の実施形態では、希釈剤は、組成物の嵩を増大させて圧縮を促進し、又はカプセル充填の際に均質に配合するのに十分な嵩をもたらす。このような化合物としては、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）；二塩基性リン酸カルシウム、リン酸ニカルシウム二水和物；リン酸三カルシウム，リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；α化デンプン、圧縮可能な糖、例えば、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース系希釈剤、製菓用の糖；一塩基硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート（dextrates）；加水分解した穀類固形分、アミロース；粉末化セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイト及び同様物などが挙げられる。
用語「崩壊」は、胃腸液と接触した時の剤形の溶解及び分散の両方を包含する。「崩壊剤（Disintegration agent又はdisintegrants）」は、剤の崩壊又は分解を促進する。崩壊剤の例としては、デンプン、例えば、天然デンプン（トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなど）、α化デンプン（Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１又はアミジェル（登録商標）など）、又はグリコール酸ナトリウムデンプン（Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）又はＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）など）、セルロース（木質生成物、結晶性メチルセルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋セルロース（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロースなど）、架橋デンプン（グリコール酸ナトリウムデンプンなど）、架橋ポリマー（クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなど）、アルギン酸塩（アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸又はアルギン酸塩）、クレイ（ビーガム（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）など）、ガム（アガー、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、又はトラガカントなど）、グリコール酸ナトリウムデンプン、ベントナイト、海綿、界面活性剤、樹脂（カチオン交換樹脂）、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムとデンプンとの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。
「薬剤吸収」又は「吸収」は、典型的には、薬剤の投与部位から、障壁を通過して血管又は作用部位へと移動するプロセスを指し、例えば、薬剤は胃腸管から門脈又はリンパ系へと移動する。
「腸溶コーティング」は、胃中では実質的に無傷のまま残存し、但し小腸又は大腸内では溶解し薬剤を放出する剤である。概して、腸溶コーティングは、胃の低ｐＨ環境での放出は予防するものの、小腸又は大腸内においてより高いｐＨ、典型的にはｐＨ ６〜７にイオン化されると十分に溶解してそこで活性剤を放出する、高分子材料を含む。
「浸食促進剤」としては、胃腸液における特定の物質の浸食を調節する物質が挙げられる。浸食促進剤は、概して当業者に一般に公知である。浸食促進剤の例としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸が挙げられる。
「充填剤」としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート（dextrates）、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール及び同様物などの化合物が挙げられる。
本明細書に記載の製剤に有用な「香味剤」及び／又は「甘味剤」としては、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロアクリーム、ベリー、カシス、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、シトラス、シトラスポンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、チクロ、チラメート（cylamate）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ジンジャー、グリチルレチン酸、カンソウ（glycyrrhiza）（甘草（licorice））シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（neohesperidine）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、洋なし、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（sylitol）、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース（tagatose）、タンジェリン、タウマチン、刻んだ砂糖漬け果物入りアイスクリーム、バニラ、クルミ、メロン、ワイルドチェリー、冬緑油、キシリトール、又はこれらの着香原料の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びこれらの混合物が挙げられる。
「滑沢剤」及び「滑剤」は、物質の接着又は摩擦を予防、低減又は阻害する化合物である。滑沢剤の例としては、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、炭化水素（鉱油又は硬化植物油など、例えば、水添大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）））、高級脂肪酸及びそれらのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）又はメトキシポリエチレングリコール、例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、マグネシウム又はラウリル硫酸ナトリウム、コロイダルシリカ、例えば、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、シリコーンオイル、界面活性剤、並びに同様物などが挙げられる。
「測定可能な血清濃度」又は「測定可能な血漿濃度」は、典型的には血清１ｍＬ、１ｄＬ、又は１Ｌ当たりの治療剤ｍｇ、μｇ、又はｎｇで測定され、投与後に血流に吸収される血清又は血漿濃度を記載する。本明細書で使用するとき、「測定可能な血漿濃度」は、典型的にはｎｇ／ｍＬ又はμｇ／ｍＬで測定される。
「薬力学」は、作用部位での薬剤の濃度に関連して観察される生物学的応答を決定する因子を指す。
「薬物動態学」は、作用部位での薬剤の適切な濃度での達成及び持続を決定する因子を指す。
「可塑剤」は、マイクロカプセル化材料又はフィルムコーティングを柔軟化してそれらの脆性を低減させるために使用される化合物である。好適な可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、及びＰＥＧ ８００など、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース及びトリアセチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、可塑剤は、分散剤又は湿潤剤としても機能し得る。
「可溶化剤」としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール２００〜６００、グリコフロール、トランスクトール（transcutol）、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビド、及び同様物などの化合物が挙げられる。
「安定剤」は、抗酸化剤、緩衝剤、酸、防腐剤、及び同様物などの化合物を包含する。
本明細書で使用するとき、「定常状態」は、投与される薬剤量が、１回の投与間隔内で排出される薬剤量と等しく、結果的に定常又は一定の血漿薬剤曝露がもたらされている状態である。
「懸濁剤」としては、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール、例えば、約３００〜約６０００、又は約３３５０〜約４０００、又は約７０００〜約５４００の分子量を有し得るポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルビン酸−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、セルロース、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルビン酸−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシレート化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシレート化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、及び同様物などの化合物が挙げられる。
「界面活性剤」としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ ６０又は８０、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリソルビン酸、ポラクソマー（polaxomers）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）及び同様物などの化合物が挙げられる。いくつかのその他の界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水添ヒマシ油；及びポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。いくつかの実施形態では、物理安定性を増強するため、又はその他の目的のため、界面活性剤を含有させることもできる。
「粘度増強剤（Viscosity enhancing agent）」としては、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギネート、アカシア、キトサン及びこれらの組み合わせが挙げられる。
「湿潤剤」としては、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドクサートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ ８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、アンモニウム塩、及び同様物などの化合物が挙げられる。
剤形
本明細書に記載の組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）、頬側、経鼻、直腸、又は経皮投与経路が挙げられるがこれらに限定されない任意の一般的な手法により対象に投与するために処方され得る。本明細書で使用するとき、用語「対象」は、動物、好ましくはヒト又は非ヒトを含む哺乳類を意味する。用語「患者」及び「対象」は互換的に使用され得る。
更に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物を含有する本明細書に記載の医薬組成物は、処置する患者による経口摂取のための水性経口分散体、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、及び同様物、固体経口剤形、噴霧剤、放出制御型製剤、速溶性製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出型製剤、徐放性製剤、拍動性放出製剤、多粒子製剤、並びに即時及び放出制御混合型製剤が挙げられるがこれらに限定されない任意の好適な剤形へと処方することができる。
経口使用のための医薬品は、固体賦形剤を本明細書に記載の１種以上の化合物と混合し、得られる混合物を場合により磨砕し、必要に応じて、錠剤又は糖以上のコアを得るために好適な補助剤を添加した後、混合物の顆粒状を加工することにより得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど；又は：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）若しくはリン酸カルシウムなどのその他のものが挙げられる。必要に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、アガー、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩といった崩壊剤を添加することもできる。
糖衣錠のコアには好適なコーティングが施される。この目的に際し、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る高濃度糖溶液が使用され得る。活性化合物用量の異なる配合剤の識別又は特徴付与のための染料又は顔料を、錠剤又は糖衣コーティングに添加してもよい。
経口使用可能な医薬品としては、ゼラチン製の押し込み式カプセル剤、並びにゼラチン及び可塑剤（グリセロール又はソルビトールなど）製の密封軟カプセル剤が挙げられる。押し込み式カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに場合により安定剤と混合された有効成分を含有し得る。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解又は懸濁され得る。更に、安定剤を加えることもできる。経口投与のための全ての処方は、このような投与に好適な剤形である必要がある。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される固体剤形は、錠剤（懸濁錠剤、即溶剤、胆汁酸に分解性の錠剤、急崩壊発泡剤、又はカプレットなど）、丸剤、粉末（滅菌包装粉末、分散性粉末、又は発泡性粉末など）、カプセル剤（軟又は硬カプセル剤、例えば、動物性ゼラチン又は植物性ＨＰＭＣから製造されたカプセル剤又は「スプリンクルカプセル剤」など）、固体分散体、固溶体、生体内分解性剤形、放出制御型製剤、拍動性放出剤形、多粒子剤形、ペレット剤、顆粒剤、又は噴霧剤の形態であってよい。他の実施形態では、製剤処方は粉末形態である。更に他の実施形態では、製剤処方は、速溶錠が挙げられるがこれらに限定されない錠剤形態である。更に、本明細書に記載の製剤処方は、単一カプセル剤形又は複数カプセル剤形として投与することもできる。いくつかの実施形態では、製剤処方は、２又は３又は４つのカプセル又は錠剤で投与される。
いくつかの実施形態では、固体剤形、例えば、錠剤、発泡性錠剤、及びカプセル剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の粒子を、１種以上の医薬賦形剤と混合して、嵩高い配合組成物を形成することにより調製される。これらの嵩高い配合組成物を均質なものとして参照するとき、組成物が、等量で有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などに容易に分割され得るよう、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の粒子が組成物中に均一に分散していることを意味する。別個の剤形には、経口摂取又は希釈剤との接触により分解されるフィルムコーティングも包含される。これらの製剤は、一般的な医薬技術により製造され得る。
一般的な医薬技術としては、例えば、（１）乾式混合法、（２）直接圧縮法、（３）製粉法、（４）乾式又は非水性造粒法、（５）湿式造粒法、又は（６）融合法のうちの１つ又はこれらの組み合わせが挙げられる。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照されたい。他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えば、ワースターコーティング）、接線方向のコーティング（tangential coating）、頂部噴霧、錠剤化、押出成形、及び同様の方法が挙げられる。
本明細書に記載の医薬固体剤形は、本明細書に記載の化合物、及び１種以上の医薬的に許容され得る添加剤、例えば、適合性単体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤（moistening agent）、可塑剤、安定剤、透過促進剤、湿潤剤（wetting agent）、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はこれらの１種以上の組み合わせなどを含有し得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載のものなどの一般的なコーティング手順が用いられる更に他の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の製剤の周囲にフィルムコーティングが提供される。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の粒子の一部又は全てはコーティングされる。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の粒子の一部又は全てはマイクロカプセル化される。更に別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物はマイクロカプセル化されず、かつ未コーティングである。
本明細書に記載の固体剤形への使用に好適な担体としては、限定するものではないが、アカシア、ゼラチン、コロイダル二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、及び同様物などが挙げられる。
本明細書に記載の固体剤形に使用するのに好適な充填剤としては、限定するものではないが、ラクトース、炭酸カルシウム，リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート（dextrates）、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethycellulose）（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（hydroxypropylmethycellulose phthalate）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール及び同様物などが挙げられる。
固体剤形マトリックスから式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物を可能な限り効率的に放出させる目的で、この処方には多くの場合、特に剤形が結合剤とともに圧縮される場合に崩壊剤が使用される。崩壊剤は、湿分が剤形に吸収されたときに、膨潤又は毛管作用により剤形のマトリックスの破壊を助ける。本明細書に記載の固体剤形において使用するための好適な崩壊剤としては、限定するものではないが、天然デンプン（トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなど）、α化デンプン（Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１又はアミジェル（登録商標）など）、又はグリコール酸ナトリウムデンプン（Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）又はＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）など）、セルロース（木質生成物、結晶性メチルセルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋セルロース（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロースなど）、架橋デンプン（グリコール酸ナトリウムデンプンなど）、架橋ポリマー（クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなど）、アルギン酸塩（アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸又はアルギン酸塩）、クレイ（ビーガム（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）など）、ガム（アガー、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、又はトラガカントなど）、グリコール酸ナトリウムデンプン、ベントナイト、海綿、界面活性剤、樹脂（カチオン交換樹脂）、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムとデンプンとの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。
結合剤は、固体経口剤形成剤に粘着性を付与する：結合剤は、粉末充填カプセル製剤に関しては、ソフト又はハードシェルカプセル剤に充填することのできるプラグ形成を補助し、錠剤形成に関しては、圧縮後に錠剤がそのままの形状を保持することを保証し、及び圧縮又は充填工程前の均一な配合を確実にする助けとなる。本明細書に記載の固体剤形における結合剤としての使用に好適な物質としては、限定するものではないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（Ａｑｏａｔｅ ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸性多糖類、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖、例えば、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、天然又は合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、ガティガム、イサポールハスク（isapol husk）の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツ・アラビノガラクタン（arabogalactan）、ビーガム（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム及び同様物などを包含する。
概して、粉末充填ゼラチンカプセル製剤には結合剤濃度２０〜７０％が用いられる。錠剤製剤における結合剤使用濃度は、直接圧縮法、湿式造粒法、ローラー圧縮法、又は結合剤の調節剤として作用し得る充填剤などのその他の賦形剤の使用、のいずれかにより変化する。当業界における配合者は、製剤の際に結合剤濃度を決定できるものの、結合剤の使用濃度は、一般的に、錠剤製剤の最大７０％までである。
本明細書に記載の固体剤形における使用に好適な潤滑剤又は滑剤としては、限定するものではないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール、又はメトキシポリエチレングリコール、例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ５０００、ＰＥＧ ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル（glyceryl palmitostearate）、安息香酸グリセリル、マグネシウム、又はラウリル硫酸ナトリウム及び同様物などが挙げられる。
本明細書に記載の固体剤形における使用に好適な希釈剤としては、限定するものではないが、糖（ラクトース、スクロース、及びデキストロースなど）、多糖類（デキストレート及びマルトデキストリンなど）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールなど）、シクロデキストリン、及び同様物などが挙げられる。
用語「非水性希釈剤」は、医薬の処方に典型的に使用される、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン及び微結晶セルロース、並びに微小セルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有するもの、例えば、Ａｖｉｃｅｌ、粉末化セルロース）、及びタルクなどの化合物を表す。
本明細書に記載の固体剤形における使用に好適な湿潤剤（湿潤剤）としては、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、第四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、及び同様物が挙げられる。
本明細書に記載の固体剤形における使用に好適な界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリソルビン酸、ポラクソマー（polaxomers）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）、及び同様物が挙げられる。
本明細書に記載の固体剤形における使用に好適な懸濁化剤としては、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール、例えば、約３００〜約６０００、又は約３３５０〜約４０００、又は約７０００〜約５４００の分子量を有し得るポリエチレングリコール、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルビン酸−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、セルロース、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルビン酸−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシレート化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシレート化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、及び同様物などが挙げられる。
本明細書に記載の固体剤形における使用に好適な酸化防止剤としては、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェロールが挙げられる。
本明細書に記載の固体剤形において使用される添加剤とかなりの部分が重複することは理解されたい。したがって、上記の添加剤は、単に例として採用すべきものであり、本明細書に記載の固体剤形に含有され得る添加剤の種類を制限するものではない。このような添加剤の量は、所望される具体的な特性に従い、当業者により容易に決定され得る。
他の実施形態では、製剤処方の１層以上の層が可塑化される。例として、可塑剤は、概して高融点固体又は液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の重量の約０．０１％〜約５０％（重量／重量）で添加され得る。可塑剤としては、限定するものではないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が挙げられる。
圧縮錠は、上記の処方の嵩高い配合物を圧縮することにより調製される固体剤形である。各種実施形態において、口腔内での溶解のため設計される圧縮錠は１種以上の香味剤を含有する。他の実施形態では、圧縮錠は、最終的な圧縮錠周囲を取り囲むフィルムを包含し得る。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、製剤からの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の遅延放出をもたらし得る。他の実施形態では、フィルムコーティングは患者のコンプライアンスを補助する（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング又は糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には、錠剤重量の約１重量％〜約３重量％の範囲である。他の実施形態では、圧縮錠は、１種以上の賦形剤を含有する。
カプセルは、例えば、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の製剤の嵩高い配合物を、カプセル内に配置することにより調整され得る。いくつかの実施形態では、製剤（非水性懸濁液及び溶液）が軟ゼラチンカプセル内に配置される。他の実施形態では、製剤は、一般的なゼラチンカプセル剤又は非ゼラチンカプセル剤（ＨＰＭＣを含むカプセル剤など）内に配置される。他の実施形態では、製剤は、スプリンクルカプセル内に配置され、このカプセルが完全に嚥下されてもよく、又はこのカプセルは開封されて、摂食前の食品上に内容物が散りばめられてもよい。いくつかの実施形態では、治療用量は複数（例えば、２、３、又は４）のカプセル剤に分割される。いくつかの実施形態では、製剤の全用量がカプセル形態で送達される。
様々な実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の粒子と、１種以上の賦形剤が乾式混合され、錠剤などの集塊へと圧縮され、この錠剤は、医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有し、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、又は約６０分未満で実質的に分解されることにより、製剤を胃腸液中に放出する。
別の態様では、剤形はマイクロカプセル化製剤を包含し得る。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル材料内に、１種以上のその他の適合性物質が存在する。物質の例としては、限定するものではないが、ｐＨ調整剤、浸食促進剤、消泡剤、酸化防止剤、香味剤、及び担体材料、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤（wetting agent）、及び希釈剤が挙げられる。
本明細書に記載のマイクロカプセル化に有用な材料としては、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物と適合性であり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物をその他の非適合性の賦形剤から十分に隔離する材料が挙げられる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物と適合性の材料は、生体内で式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の放出を遅延させるものである。
本明細書に記載の化合物を含む製剤の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化材料例としては、限定するものではないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）又はＮｉｓｓｏ ＨＰＣ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、例えば、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４３、メチルセルロースポリマー、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）、及びこれらの混合物、例えば、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢ、ヒドロキシエチルセルロース、例えば、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、例えば、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣ、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールコポリマー、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食用デンプン、アクリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物、例えば、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、オイドラギット（登録商標）ＦＳ ３０Ｄオイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００、オイドラギット（登録商標）ＲＤ１００、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びオイドラギット（登録商標）ＮＥ ４０Ｄ、酢酸フタル酸セルロース、ｓｅｐｉｆｉｌｍ、例えば、ＨＰＭＣ及びステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、及びこれらの材料の混合物が挙げられる。
更に他の実施形態では、可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、及びＰＥＧ８００）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチンなどが、マイクロカプセル化材料に組み込まれる。他の実施形態では、医薬組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰ又は国民医薬品集（ＮＦ）からのものである。更に他の実施形態では、マイクロカプセル化材料はクルーセルである。更に他の実施形態では、マイクロカプセル化材料はメトセルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかのマイクロカプセル化化合物は、当業者により公知の方法により処方され得る。このような公知の方法としては、例えば、噴霧乾燥法、回転円盤−溶媒法、ホットメルト法、噴霧冷却法、流動床、静電堆積、遠心押出、回転懸濁分離、液相−気相又は固相−気相界面重合、圧力押出、又は噴霧溶媒抽出浴が挙げられる。これらに加えて、いくつかの化学的手法、例えば、複合コアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマー−ポリマー非適合性（polymer-polymer incompatibility）、液体媒質中界面重合、その場重合、液体中乾燥（in-liquid drying）、及び液体媒質中脱溶媒和も使用できる。更に、ローラー圧縮、押出し／球形化、コアセルベーション、又はナノ粒子コーティングなどのその他の手法も使用できる。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の粒子は、上記のいずれかの形態に処方される前にマイクロカプセル化される。更に別の実施形態では、粒子の一部又は殆どは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載のものなどの標準的なコーティング手順を用い更に処方する前にコーティングする。
他の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の固体剤形製剤は、１層以上の層により可塑化（コーティング）される。例として、可塑剤は、概して高融点固体又は液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の重量の約０．０１％〜約５０％（重量／重量）で添加され得る。可塑剤としては、限定するものではないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレグリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が挙げられる。
他の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物を含む処方を包含する粉末は、１種以上の医薬賦形剤及び香味料を包含するよう処方することもできる。このような粉末は、例えば、製剤と、所望により医薬賦形剤とを混合して嵩高い配合組成物を形成することにより調製され得る。更なる実施形態では、懸濁化剤及び／又は湿潤剤（湿潤剤）も包含し得る。この嵩高い配合物を、単位用量の包装単位又は複数回用量の包装単位に均一に分割する。
更に他の実施形態では、本開示に従って発泡性粉末も調製される。経口投与の際の薬剤の水への分散には発泡性塩が使用されている。発泡性塩は、乾燥混合物中に薬剤を含有する顆粒剤又は粗粉末剤であり、通常は重炭酸ナトリウム、クエン酸及び／又は酒石酸から構成される。本明細書に記載の組成物の塩が水に添加されたとき、酸及び塩基は遊離二酸化炭素ガスと反応することにより「発泡性」となる。発泡性塩の例としては、例えば、次の成分：重炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸及び／又は酒石酸が挙げられる。原材料が医薬使用に好適であり、約６．０以上のｐＨをもたらす限りは、重炭酸ナトリウム並びにクエン酸及び酒石酸を組み合わせる代わりに、二酸化炭素の遊離を生じる任意の酸塩基の組み合わせを使用できる。
他の実施形態では、本明細書に記載の製剤は固体分散体である。このような固体分散体の製造方法は当業界で公知であり、限定するものではないが、例えば、米国特許第４，３４３，７８９号、米国特許第５，３４０，５９１号、５，４５６，９２３号、米国特許第５，７００，４８５号、米国特許第５，７２３，２６９号、及び米国特許出願公開第２００４／００１３７３４号が挙げられ、これらのそれぞれは参照により具体的に援用される。更に他の実施形態では、本明細書に記載の製剤は固溶体である。混合物の加熱により薬剤の溶解がもたらされ、得られる組成物を次に冷却することで、固体配合物がもたらされるよう、活性剤及びその他の賦形剤とともに固溶体を剤に組み込む。この配合物は更なる処方が可能であり、又は直接的に、カプセルに添加若しくは錠剤へと圧縮することができる。このような固溶体の製造方法は当業界で公知であり、限定するものではないが、例えば、米国特許第４，１５１，２７３号、米国特許第５，２８１，４２０号、及び米国特許第６，０８３，５１８号が挙げられ、これらのそれぞれは参照により具体的に援用される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物を含有する、本明細書に記載の製剤を含有する医薬固体経口剤形は、更に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の制御放出をもたらすよう処方できる。制御放出は、所望のプロファイルにしたがって組み込まれている剤形からの、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の長期間にわたる放出を指す。制御放出プロファイルとしては、例えば、持続放出、長期放出、拍動性放出、及び遅延放出特性が挙げられる。速放型組成物とは対照的に、制御放出組成物は、所定のプロファイルに従って長期間にわたって対象に剤を送達することを可能にする。このような放出速度は、医薬的に有効な濃度の剤を長期間にわたってもたらし、それにより、長期間の医薬応答をもたらしつつ、一般的な迅速放出形態と比較して副作用を抑えることができる。このような長期間の応答は、相当する短時間作用型の速放型製剤では達成されない多くの固有の利益をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として、すなわち、胃腸管の小腸における放出に作用する腸溶コーティングを利用する本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形として、処方することができる。腸溶コーティング剤形は、それらそのものがコーティングされ又は未コーティングである有効成分及び／又はその他の組成物成分の顆粒剤、粉末、ペレット、ビーズ又は粒子を含有する、圧縮又は成形又は押し出しされた錠剤／成型剤（mold）（コーティング又は未コーティング）であってよい。腸溶コーティングされる経口剤形は、それらそのものがコーティングされ又は未コーティングである、固体単体又は組成物の、カプセル（コーティング又は未コーティング）含有ペレット、ビーズ又は顆粒剤であってもよい。
本明細書で使用するとき、用語「遅延放出」は、腸管内の、遅延放出の調整がない場合に達成され得るよりも遠位のある程度一般的には所定の位置にて放出が達成され得るような送達を指す。いくつかの実施形態では、放出を遅延させるための方法はコーティングである。いずれのコーティングも、コーティング全体が、ｐＨ約５以下の胃腸液中では溶解せず、但しｐＨ約５超では溶解するよう十分な厚さで適用する必要がある。胃腸管下方での送達を達成するための、本明細書に記載の方法及び組成物において腸溶コーティングとして使用できるｐＨ依存性の溶解プロファイルを示す、任意の陰イオン性ポリマーが見込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマーはアニオン性カルボキシポリマーである。他の実施形態では、ポリマー及びそれらの適合性混合物、及びそれらの特性のいくつかとしては、限定するものではないが次のものが挙げられる：
セラック（精製ｌａｃとも呼ばれ、昆虫の樹脂性分泌物から得られる生成物である）。このコーティングは、ｐＨ７超の媒質に溶解する；
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主として生体液に対する溶解性）は、置換の程度及び種類に基づき変化し得る。好適なアクリルポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマー及びアンモニウムメタクリレートコポリマーが挙げられる。オイドラギットシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ及びＮＥ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒可溶化物、水性分散体又は乾燥粉末として入手可能である。オイドラギットシリーズＲＬ、ＮＥ、及びＲＳは、胃腸管において不溶性であるものの、透過性であり、大腸を対象とする際に主として使用される。オイドラギットシリーズＥは胃で溶解する。オイドラギットシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ及びＳは胃では不溶性でありかつ腸で溶解する；
セルロース誘導体。好適なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース（セルロースとフタル酸無水物の部分的酢酸エステルの反応混合物）である。その性能は、置換の程度及び種類に基づき変化し得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）はｐＨ ６超で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水系システムであり、１μｍ超の粒子を有する噴霧乾燥させたＣＡＰ ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘである。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ中のその他の成分としては、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ、及びアセチル化モノグリセリドが挙げられる。その他の好適なセルロース誘導体としては：トリメリト酸酢酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート（ＨＰＭＣＳ）；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例えば、ＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ））が挙げられる。その性能は、置換の程度及び種類に基づき変化し得る。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆ等級などのＨＰＭＣＰは好適である。その性能は、置換の程度及び種類に基づき変化し得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの好適な等級としては、限定するものではないが、ＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）（ｐＨ ５にて溶解）、ＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）（ｐＨ ５．５にて溶解）、及びＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）（高ｐＨにて溶解）が挙げられる。これらのポリマーは、顆粒剤として、又は水性分散のための微細粉末として提供される；
ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐＨ５超で溶解し、水蒸気及び胃液の透過には不十分である。
いくつかの実施形態では、コーティングには、可塑剤及び場合によりその他のコーティング賦形剤、例えば、当業界において公知の着色剤、タルク、及び／又はステアリン酸マグネシウムを含有させることができ、通常は含有させる。好適な可塑剤としては、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅ ｘ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリン）、アセチルクエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルが挙げられる。特に、アニオン性カルボン酸アクリルポリマーは、通常、１０〜２５重量％の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、及びトリアセチンを含有する。コーティングを適用する際には、噴霧又はパンコーティングなどの一般的なコーティング法が採用される。コーティング厚さは、腸管中の局所送達の所望される部位に到達するまでの間、経口剤形を確実に無傷のままとするのに十分なものとしなければならない。
コーティングには、可塑剤に加えて、着色剤、粘着防止剤（detackifier）、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えば、カルナウバロウ又はＰＥＧ）を添加して、コーティング材料を溶解又は分散し、及びコーティング性能及び被コーティング製品を改良することもできる。
他の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、拍動性放出剤形を用い送達される。拍動性放出剤形は、時間差の調整後、所定の時点で又は所定の部位にて、速放型拍動性放出を１回以上もたらし得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物を含有する本明細書に記載の製剤を包含する拍動性放出剤形は、当該技術分野で公知の様々な拍動性放出製剤を用い投与され得る。例えば、このような製剤としては、限定するものではないが、米国特許第５，０１１，６９２号、米国特許第５，０１７，３８１号、米国特許第５，２２９，１３５号、及び米国特許第５，８４０，３２９号に記載のものが挙げられ、これらのそれぞれは、参照により具体的に援用される。本発明の製剤に使用するのに好適なその他の拍動性放出剤形としては、限定するものではないが、例えば、米国特許第４，８７１，５４９号、米国特許第５，２６０，０６８号、米国特許第５，２６０，０６９号、米国特許第５，５０８，０４０号、米国特許第５，５６７，４４１号、及び米国特許第５，８３７，２８４号に記載のものが挙げられ、これらのそれぞれは、参照により具体的に援用される。一実施形態では、制御放出剤形は、それぞれが本明細書に記載の製剤を含有する少なくとも２群の粒子（すなわち、複数種の粒子）を含有する、拍動性放出型固体経口剤形である。粒子の第１群は、哺乳類による消化に応じ、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の実質的に即時的な投与をもたらす。粒子の第１群は、未コーティングであってもよく、又はコーティング及び／又は封止剤を含有させることもできる。粒子の第２群は、総投与重量に基づき約２％〜約７５％、又は約２．５％〜約７０％、又は約４０％〜約７０％の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物を含有するコーティング粒子を、１種以上の結合剤と混合して当該製剤中に含有する。コーティングは、第２の投与の放出前、消化後約２時間〜約７時間の遅延をもたらすのに十分な量で、医薬的に許容され得る原材料を含有する。好適なコーティングは、１種以上の示差的分解性コーティング、あくまでも例えば、ｐＨ感受性コーティング（腸溶コーティング）、例えば、アクリル樹脂（例えば、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、オイドラギット（登録商標）ＦＳ ３０Ｄオイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００、オイドラギット（登録商標）ＲＤ１００、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５、及びオイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、オイドラギット（登録商標）ＮＥ ４０Ｄ（登録商標））を、単独で、又はセルロース誘導体、例えば、エチルセルロースを配合して含有し、あるいは式（Ｉ）のいずれかの化合物を含有する製剤の示差的放出をもたらすために変更可能な厚さを有する、非腸溶性コーティングを含有する。
その他多くの種類の制御放出システムが当業者には公知であり、本明細書に記載の製剤への使用に好適である。このような送達システムの例としては、例えば、ポリマー系システム、例えば、ポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ酸無水物（plyanhydride）及びポリカプロラクトン；多孔性マトリックス、脂質である非ポリマー系システム、ステロール類、例えば、コレステロール、コレステロールエステル及び脂肪酸など、又は中性脂肪、例えば、モノ−、ジ−及びトリグリセリドなど；ヒドロゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチド系システム；ワックスコーティング、生体内分解性剤形、一般的な結合剤を用いる圧縮錠、及び同様物が挙げられる。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，２ Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９〜２１４（１９９０）；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐｐ．７５１〜７５３（２００２）；米国特許第４，３２７，７２５号、米国特許第４，６２４，８４８号、米国特許第４，９６８，５０９号、米国特許第５，４６１，１４０号、米国特許第５，４５６，９２３号、米国特許第５，５１６，５２７号、米国特許第５，６２２，７２１号、米国特許第５，６８６，１０５号、米国特許第５，７００，４１０号、米国特許第５，９７７，１７５号、米国特許第６，４６５，０１４４号、及び米国特許第６，９３２，９８３号を参照されたい。これらのそれぞれは参照により具体的に援用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の粒子、及び対象に対する経口投与のための少なくとも１種の分散剤又は懸濁化剤を含有する、製剤処方が提供される。製剤は、懸濁のための粉末及び／又は顆粒剤であってよく、水との混合により、実質的に均一な懸濁液が得られる。
経口投与のための液体製剤剤形は、限定するものではないが、医薬的に許容され得る水性経口分散体、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル、及びシロップを包含する群から選択される水性懸濁液であってよい。例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐｐ．７５４〜７５７（２００２）を参照されたい。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の粒子に加え、液体剤形には：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤（wetting agent）；（ｄ）少なくとも１種の防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１種の甘味剤、及び（ｇ）少なくとも１種の香味剤などの添加剤を含有させることもできる。いくつかの実施形態では、水性分散体は、結晶質阻害剤を更に含有し得る。
本明細書に記載の水性懸濁液及び分散体は、ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２００５ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ ９０５）に定義される通り、少なくとも４時間にわたって均質な状態を維持する。均質性は、組成物全体の均質性の決定に関し一貫したサンプリング方法により決定するべきである。一実施形態では、水性懸濁液は、１分未満で持続させる物理的撹拌により均質な懸濁液へと再懸濁することができる。別の実施形態では、水性懸濁液は、４５秒未満で持続させる物理的撹拌により均質な懸濁液へと再懸濁することができる。更に別の実施形態では、水性懸濁液は、３０秒未満で持続させる物理的撹拌により均質な懸濁液へと再懸濁することができる。更に別の実施形態では、均質の水性分散体を維持するのに撹拌は必要とされない。
水性懸濁液及び分散体に使用するための崩壊剤の例としては、限定するものではないが、デンプン、例えば、天然デンプン（トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなど）、α化デンプン（Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１又はアミジェル（登録商標）など）、又はグリコール酸ナトリウムデンプン（Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）又はＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）など）；セルロース（木質生成物、結晶性メチルセルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋セルロース（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロースなど）、架橋デンプン（グリコール酸ナトリウムデンプンなど）；架橋ポリマー（クロスポビドンなど）；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸塩（アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸又はアルギン酸塩）；クレイ（ビーガム（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）など）；ガム（アガー、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、又はトラガカントなど）；グリコール酸ナトリウムデンプン；ベントナイト；海綿；界面活性剤；樹脂（カチオン交換樹脂）；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウムとデンプンとの組み合わせ；及び同様物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の水性懸濁液及び分散体に好適な分散剤は当業界で公知のものであり、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）としての市販が公知）、及び炭水化物系分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ Ｋ１００、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートステアレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、例えば、Ｓ−６３０）、４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを含有する、チロキサポールとしても公知）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標））；及びポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、ポロキサミン９０８（登録商標）としても公知であり、プロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに連続付加することにより誘導される四官能性ブロックコポリマー（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．））が挙げられる。他の実施形態では、分散剤は、次の剤のいずれか：親水性ポリマー；電解質；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ Ｋ１００、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ、ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ、及びＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）ＵＳＰ ２９１０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートステアレート；非結晶性セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを含有）；ポロキサマー（例えば、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標））；又はポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、ポロキサミン９０８（登録商標）としても公知）を含まない群から選択される。
本明細書に記載の水性懸濁液及び分散体に好適な湿潤剤（wetting agent）は当該技術分野において公知であり、限定するものではないが、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ ８０（登録商標）などとして市販のＴｗｅｅｎｓ（登録商標）（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、及びポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ ３３５０（登録商標）及び１４５０（登録商標）、及びカーボポール９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリン（phosphotidylcholine）、及び同様物が挙げられる。
本明細書に記載の水性懸濁液又は分散体に好適な防腐剤としては、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸のその他のエステル、エチルアルコール又はベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、又は塩化ベンザルコニウムなどの第四級化合物が挙げられる。本明細書で使用するとき、防腐剤は、微生物の増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。
本明細書に記載の水性懸濁液又は分散体に好適な粘度増強剤としては、限定するものではないが、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギネート、アカシア、キトサン及びこれらの組み合わせが挙げられる。粘度増強剤の濃度は、選択される剤及び所望される粘度に応じ異なる。
本明細書に記載の水性懸濁液又は分散体に好適な甘味剤の例としては、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロアクリーム、ベリー、カシス、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、シトラス、シトラスポンチ（citrus punch）、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、チクロ、チラメート（cylamate）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ジンジャー、グリチルレチン酸、カンゾウ（glycyrrhiza）（甘草（licorice））シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（neohesperidine）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、洋なし、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース（tagatose）、タンジェリン、タウマチン、刻んだ砂糖漬け果物入りアイスクリーム（tutti fruitti）、バニラ、クルミ、メロン、ワイルドチェリー、冬緑油、キシリトール、又はこれらの着香原料の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びこれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、水性液体分散剤は、水性分散剤の体積の約０．００１％〜約１．０％の濃度範囲で甘味剤又は香味剤を含み得る。別の実施形態では、水性液体分散体は、水性分散剤の体積の約０．００５％〜約０．５％の濃度範囲で甘味剤又は香味剤を含み得る。更に別の実施形態では、水性液体分散体は、水性分散剤の体積の約０．０１％〜約１．０％の濃度範囲で甘味剤又は香味剤を含み得る。
上記の添加剤に加え、液体製剤には、当業界で一般に使用される賦活性希釈剤、例えば、水又はその他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤などを含有させることもできる。乳化剤の例は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル（「ＥＡ」）、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン（phosphotidylcholine）、油、例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物、並びに同様物などである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤処方は、自己乳化型薬剤送達システム（ＳＥＤＤＳ）であり得る。エマルジョンは、不混和性相が、別の相に、通常、液滴の形態で分散しているものである。一般的に、エマルジョンは、激しく機械的に分散させることにより生成される。ＳＥＤＤＳは、エマルジョン又はマイクロエマルジョンとは対照的に、過剰量の水に加えると、何らかの外的な機械的分散又は撹拌を用いずとも自発的にエマルジョンを形成する。溶液全体に液滴を分散させるのに必要とされる混合がほんの僅かであることがＳＥＤＤＳの利点である。更に、水又は水相を、投与の直前に添加することで、不安定な又は疎水性有効成分の安定性を保証することができる。したがって、ＳＥＤＤＳは、疎水性有効成分の経口及び非経口送達に有効な送達システムをもたらす。ＳＥＤＤＳは、疎水性有効成分の生物学的利用能の向上をもたらし得る。自己乳化型剤形の製造方法は当該技術分野で公知であり、かつ限定するものではないが、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、米国特許第６，６６７，０４８号、及び米国特許第６，９６０，５６号が挙げられ、これらのそれぞれは参照により具体的に援用される。
所定の添加剤は、多くの場合、業界において異なる実務者により異なる分類をなされ、又は一般的に複数の異なるいずれかの機能のために使用されることから、上記の本明細書に記載の水性分散体又は懸濁液において使用される添加剤とかなりの部分が重複することは理解されたい。したがって、上記の添加剤は、単に例として採用すべきものであり、本明細書に記載の製剤に含有され得る添加剤の種類を制限するものではない。このような添加剤の量は、所望される具体的な特性に従い、当業者により容易に決定され得る。
経鼻製剤
経鼻製剤は当該技術分野において公知であり、かつ例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、国特許第５，１１６，８１７号及び米国特許第６，３９１，４５２号に記載されており、これらのそれぞれは参照により具体的に援用される。当業界で公知のこれらの及びその他の手法に従って調製された式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物を含有する製剤は、ベンジルアルコール又はその他の好適な防腐剤、フルオロ炭素、及び／又は当業界で公知のその他の可溶化剤又は分散剤を利用して生理食塩溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄ．（１９９５）を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、好適な非毒性の医薬的に許容され得る原材料により調製される。これらの原材料は経鼻剤形の調製における当業者には公知であり、これらのうちいくつかのものは当業界における一般的な参照文献であるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に見ることができる。好適な担体の選択は、大部分が、所望される経鼻剤形の具体的な性質、例えば、溶液、懸濁液、軟膏、又はゲルなどに応じ異なる。経鼻剤形は、一般的に、有効成分に加えて大量の水を含有する。ｐＨ調節剤、乳化剤又は分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝剤並びにその他の安定化剤及び可溶化剤などのその他の微量原材料も存在させることができる。経鼻剤形は、鼻の分泌物と等張にすべきである。
吸入投与に際し、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物は、噴霧剤、霧又は粉末などの形態であってよい。本明細書に記載の医薬組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の好適な気体の使用により、圧縮パック又は噴霧器から提示される噴霧剤噴霧の形態で都合よく送達される。加圧噴霧剤の場合、用量単位は、計量された量を送達するようなバルブを提供することにより決定することができる。あくまでも例えば、吸入器又は注入器で使用するためのゼラチンは、本明細書に記載の化合物の粉末混合物及び好適な粉末基剤、例えばラクトース又はデンプンなどを含有するよう処方できる。
頬側製剤
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物を含有する頬側製剤は、当該技術分野において公知の多様な製剤を用い投与することもできる。例えば、このような製剤としては、限定するものではないが、米国特許第４，２２９，４４７号、米国特許第４，５９６，７９５号、米国特許第４，７５５，３８６号、及び米国特許第５，７３９，１３６号に記載のものが挙げられ、これらのそれぞれは参照により具体的に援用される。更に、本明細書に記載の頬側剤形は、剤形の頬側粘膜への接着も提供する生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体を含有し得る。頬側剤形は、所定の期間にわたって徐々に崩壊するよう製造され、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の送達は、本質的に期間を通してもたらされる。頬側薬剤送達は、当業者には理解されるように、経口薬剤投与により直面する不都合、例えば、緩徐な吸収速度、胃腸管中に存在する流体による活性剤の分解及び／又は肝臓における初回通過による不活性化を回避する。生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体に関し、所望の薬剤放出プロファイルを損なわなず、かつ担体が、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物、並びに頬側投与単位中に存在し得る任意のその他の成分と適合性のものである限りは、実質上任意のこのような担体を使用できることは高く評価されるであろう。一般的に、ポリマー担体は、頬側粘膜の湿潤表面に付着する親水性（水溶性及び水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体の例としては、アクリル酸ポリマー、及びコポリマー、例えば、「カルボマー」（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、このようなポリマーの１種としてＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手することができる）として公知のものが挙げられる。本明細書に記載の頬側剤形には、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、防腐剤、及び同様物などが挙げられるがこれらに限定されない他の成分を組み込むこともできる。頬側又は舌下投与に関し、組成物は、一般的な方式で処方された錠剤、トローチ剤、又はゲルの形態をとり得る。
経皮製剤
本明細書に記載の経皮製剤は、当該技術分野で記載されている多様な装置を使用して投与され得る。例えば、このような装置としては、限定するものではないが、米国特許第３，５９８，１２２号、３，５９８，１２３号、３，７１０，７９５号、米国特許第３，７３１，６８３号、３，７４２，９５１号、３，８１４，０９７号、米国特許第３，９２１，６３６号、３，９７２，９９５号、３，９９３，０７２号、米国特許第３，９９３，０７３号、３，９９６，９３４号、４，０３１，８９４号、米国特許第４，０６０，０８４号、４，０６９，３０７号、４，０７７，４０７号、米国特許第４，２０１，２１１号、４，２３０，１０５号、４，２９２，２９９号、米国特許第４，２９２，３０３号、５，３３６，１６８号、５，６６５，３７８号、米国特許第５，８３７，２８０号、５，８６９，０９０号、６，９２３，９８３号、米国特許第６，９２９，８０１号及び米国特許第６，９４６，１４４が挙げられ、これらのそれぞれは参照により具体的に援用される。
本明細書に記載の経皮剤形には、当該技術分野で一般的である、特定の医薬的に許容され得る賦形剤が組み込まれ得る。一実施形態では、本明細書に記載の経皮製剤は、少なくとも３種類の成分：（１）式（Ｉ）のいずれかの化合物の製剤；（２）透過促進剤；及び（３）水性補助剤を含有する。更に、経皮製剤は、ゲル化剤、クリーム、及び軟膏基剤、並びに同様物が挙げられるがこれらに限定されない追加成分を包含し得る。いくつかの実施形態では、経皮製剤は、吸収の増大、並びに肌からの経皮製剤の除去予防のため、更に織布又は不織布裏材を包含し得る。他の実施形態では、本明細書に記載の経皮製剤は、肌への拡散を促進するため、飽和又は過飽和状態を維持し得る。
本明細書に記載の化合物の経皮投与に好適な製剤には、経皮送達装置及び経皮送達貼付剤を採用することもでき、並びにポリマー又は接着剤中に溶解及び／又は分散された、親油性エマルジョン又は緩衝化された水性溶液とすることができる。このような貼付剤は、医薬製剤の連続的、拍動的、又はオンデマンド的送達のために構成することもできる。尚更に、本明細書に記載の化合物の経皮送達は、イオン導入性貼付剤、及びこれに類するものなどの手法により達成され得る。更に、経皮貼付剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物の制御送達を提供し得る。吸収速度は、速度調節膜を用いることにより、又はポリマーマトリックス若しくはゲル内に化合物を捕捉することにより、減速させることができる。それとは反対に、吸収増強剤を使用して吸収を増大させることもできる。吸収増大剤又は担体には、肌への透過を補助するための吸収性の医薬的に許容され得る溶媒を含有させることができる。例えば、経皮装置は、支持部材、所望により担体とともに化合物を含有する貯蔵部材、所望により所定の期間にわたって、調節された及び所定の速度で宿主の肌に化合物を送達するための、速度調節をする障壁、並びに肌に対し装置を固定する手段、を含む絆創膏の形態である。
注射製剤
筋肉内、皮下、又は静脈内注射に好適な式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの化合物を含有する製剤は、生理的に許容され得る滅菌水性又は非水性溶液、分散体、懸濁液又はエマルジョン、並びに滅菌注射溶液又は分散体へと再度溶解するための滅菌粉末、を包含し得る。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、又は賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール、クレモフォア、及び同様物）、これらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、及び有機エステル注射剤（オレイン酸エチルなど）が挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散体の場合には必要とされる粒径を維持することにより、及び界面活性剤を使用することにより、適切な流動性が維持され得る。皮下注射のために好適な製剤には、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの添加剤を含有させることもできる。微生物の増殖は、多様な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及び同様物などにより確実に予防され得る。糖、塩化ナトリウム、及び同様物などの等張剤を含有させることも望ましいものであり得る。注射製剤の形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅延させる剤を使用することによりもたらされる。
静脈内注射に関し、本明細書に記載の化合物は、水性溶液で処方することもでき、好ましくは、生理学的に適合性のある緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、又は生理食塩緩衝液で処方することもできる。経粘膜投与に関し、浸透させる障壁に対し適切である浸透剤が処方に使用される。このような浸透剤は、一般に当業界で公知である。その他の非経口注射製剤に関し、適切な製剤には、水性又は非水性溶液を、好ましくは生理的に適合性のある緩衝剤又は賦形剤とともに含有させることもできる。このような賦形剤は、一般に当業界で公知である。
非経口注射には、ボーラス注入又は持続注入が包含され得る。注射用製剤は、用量単位、例えば、アンプル瓶、又は防腐剤を添加した複数回投与用容器で表わすことができる。本明細書に記載の医薬組成物は、油性又は水性賦形剤中滅菌懸濁液、溶液、又はエマルジョンとしての非経口注射に好適な形態であってよく、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの処方剤を含有させてもよい。非経口投与のための製剤処方は、水溶性形態の活性化合物の水性溶液を包含する。更に、活性化合物の懸濁液は、油性注射懸濁液として調製することもできる。好適な親油性溶媒又は賦形剤としては、脂肪油、例えば、ゴマ油など、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリド、又はリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液には、懸濁液の粘度を増加させる、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランなどの物質を含有させることもできる。所望により、懸濁液には、好適な安定剤、又は化合物の溶解度を増大させて高濃度溶液の調製を可能にする剤も含有させることができる。あるいは、有効成分は、使用前に好適な賦形剤、例えば、発熱性物質非含有滅菌水により再溶解させるための粉末形態であってもよい。
その他の製剤
特定の実施形態では、医薬化合物のための、例えば、リポソーム及びエマルジョンなどの送達システムが採用され得る。特定の実施形態では、本明細書において提供される組成物には、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランの中から選択される粘膜付着性ポリマーを含有させることもできる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与することができ、及び多様な局所投与可能な組成物、例えば、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、香膏、クリーム剤、又は軟膏に処方できる。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、稠度増強剤、緩衝剤、及び防腐剤を含有し得る。
本明細書に記載の化合物は、浣腸、直腸ゲル剤、直腸フォーム剤（rectal foams）、直腸噴霧剤、坐剤、ゼリー状坐剤、又はココアバター若しくはその他のグリセリドなどの一般的な座薬基材と、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧ、及び同様物などの合成ポリマーとを含有する停留浣腸などの直腸用組成物に処方することもできる。座薬形態の組成物では、低融点ワックス、例えば、限定するものではないが、脂肪酸グリセリドの混合物、場合によりココアバターとの組み合わせが、最初に溶解する。
投与及び治療計画の方法例
本明細書に記載の化合物は、Ｂｔｋ若しくはそれらの相同体の阻害のための、又はＢｔｋ若しくはそれらの相同体の阻害から少なくとも部分的に利益を得る疾患若しくは状態の治療のための、薬剤の調製において使用できる。更に、本明細書に記載の疾患又は状態のいずれかの処置を必要としている対象において、このような疾患又は状態を処置するための方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれかの少なくとも１種の化合物、又はそれらの医薬的に許容され得る塩、医薬的に許容され得るＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容され得るプロドラッグ、若しくは医薬的に許容され得る溶媒和物を含有する医薬組成物を、当該対象に治療に有効な量で投与することを包含する。
予防的及び／又は治療的処置のために、本明細書に記載の化合物（１種以上）を含有する組成物を投与できる。治療用途において、既に疾患又は状態に罹患している患者に、疾患又は状態の症状を治癒又は少なくとも部分的に抑止させるのに十分な量で組成物が投与される。この使用について有効な量は、疾患又は状態の重篤度及び経路、薬歴、患者の健康状態、体重及び薬剤に対する応答、並びに処方医の診断に応じ異なる。当業者であれば、所定の試験により（用量漸増臨床試験が挙げられるがこれに限定されない）、このような治療的に有効な量を決定することを十分に考慮するであろう。
予防的用途では、本明細書に記載の化合物を含有する組成物を、特定の疾患、障害又は状態の疑いのある、あるいはこれらのリスクのある患者に投与する。このような量は、「予防有効量又は投与量」として定義される。この仕様において、正確な量は、同様にして患者の健康状態、体重、及び同様の項目に応じて異なる。当業者であれば、所定の試験（例えば、用量漸増臨床試験）により、このような医薬的に有効な量を決定することを十分に考慮するであろう。患者において使用するとき、この使用について有効な量は、疾患、障害又は状態の重篤度及び経路、薬歴、患者の健康状態及び薬剤に対する応答、並びに処方医の診断に応じ異なる。
患者の状態が改善されない場合、化合物の投与は、医師の判断により患者の疾患若しくは状態に関する症状の寛解又は調節若しくは制限を目的として、長期間、すなわち、患者の生存期間中など長期間にわたってなされてよい。
患者の状態が改善されない場合、化合物の投与は、医師の判断により継続してなされてよく；あるいは、投与される薬剤の用量は一時的に低減することもでき、又はある程度の期間にわたって一時的に中断（すなわち、「休薬期間」）してもよい。休薬期間の長さは、２日間〜１年間の間で、あくまでも例えば、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間、又は３６５日間の間で変化させることができる。休薬期間中の用量減少は、１０％〜１００％であってよく、あくまでも例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％であってよい。
患者の状態の改善が見られたならば、必要に応じて維持量が投与される。続いて、症状に応じ、疾患、障害又は状態の改善が保持される程度にまで用量又は投与頻度を減少させることができる。しかしながら、患者は、症状のなんらかの再発をもとに、長期間の断続的な治療を必要とする場合がある。
このような量に相当し得る所定の剤の量は、特定の化合物、疾患又は状態、及びその重症度、処置を必要としている対象又は宿主固有の性質（例えば、体重）などの因子に応じ変化し得るものであるものの、症例周辺の個々の状況、例えば、投与される具体的な剤、投与経路、処置される状態、及び処置される対象若しくは宿主に従って、公知の手法で定例的に決定され得る。しかしながら、概して、成人の処置に採用される用量は、典型的には、０．０２〜５０００ｍｇ／日、又は約１〜１５００ｍｇ／日の範囲である。所望の用量は、単一用量として、あるいは同時に（又は短期間にわたって）又は適切な間隔、例えば、１日当り２回、３回、４回、又はそれ以上の回数の日用量で投与される分割用量として都合よく表わすことができる。
本明細書に記載の医薬組成物は、正確な用量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。単位剤形では、処方は、適切な量の１種以上の化合物を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、別個の量の処方を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定例は、包装された錠剤又はカプセル剤、及びバイアル瓶又はアンプル瓶中粉末である。水性懸濁液組成物は、単一用量で、再密閉のできない容器に包装できる。あるいは、複数用量の再密閉可能な容器を使用することができ、この場合、典型的には、組成物には防腐剤が含有される。あくまでも例えば、非経口注射のための製剤は、アンプル瓶又は防腐剤の添加された複数用量容器が挙げられるがこれに限定されない単位剤形で表され得る。
前述の範囲は単に示唆のためのものであり、個々の治療計画に関する変数が大きくなるほど、これらの推奨される値からの逸脱が大きくなることは珍しいものではない。このような用量は、使用する化合物の活性、処置する疾患又は状態、投与方法、各対象の要求度合い、処置する疾患又は状態の重症度、及び実務者の判断などが挙げられるがこれらに限定されない数多くの変数を基に変更することができる。
このような治療計画の毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物における、ＬＤ５０（集団の５０％が投与により致死）及びＥＤ５０（集団の５０％において投与が治療的に有効）の決定などが挙げられるがこれらに限定されない標準的な医薬的手法により決定できる。毒性効果及び治療効果間の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０及びＥＤ５０間の比として表現することができる。高治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物試験から得られるデータを、ヒトにおける使用のための用量範囲の処方に使用することができる。このような化合物の用量は、好ましくは、最低の毒性度でＥＤ５０を包含する循環濃度範囲内に設定する。用量は、採用される剤形及び利用される投与経路に応じ、この範囲内で変化し得る。
併用療法
本明細書に記載の可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害剤組成物は、処置される状態の治療価値に関して選択されたその他の公知の治療薬と組み合わせて使用することもできる。概して、併用療法が採用される実施形態において、本明細書に記載の組成物及びその他の剤は、同一の医薬組成物で投与されることはなく、かつ物理的及び化学的特性が異なることから異なる経路で投与され得る。可能な場合には、同一の医薬組成物における、投与方法及び投与の妥当性の決定は、十分に当業者の知識の範囲内のものである。初回投与は、当業界で公知であり確立されたプロトコールに従ってなすことができ、次に、観察される効果をもとに、当業者により用量、投与態様及び投与時間が修正され得る。
特定の例では、本明細書に記載の少なくとも１種の可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物を、別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。あくまでも例えば、本明細書に記載の可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物のいずれかの投与により患者が経験する副作用が悪心である場合、抗悪心剤を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。または、あくまでも例えば、本明細書に記載のいずれかの化合物の治療有効性は、補助剤の投与により増強され得る（すなわち補助剤が単独で有する治療効果は小さいものの、別の治療薬と組み合わせることで、患者に対する総合的な治療効果を増強する）。または、あくまでも例えば、患者により経験される効果は、本明細書に記載のいずれかの化合物を、やはり治療効果を有する別の治療剤（こちらも治療的計画を包含する）とともに投与することにより増強できる。任意の場合において、治療される疾患、障害又は状態とは無関係に、患者により経験される全体的な効果は、２つの治療薬に関し単純に相加的なものであってよく、又は患者は相乗効果を経験し得る。
使用する化合物の具体的な選択は、担当医の診断及び担当医による患者の状態についての判断、及び適切な処置プロトコールに応じ異なり得る。化合物は、疾患、障害、又は状態の性質、患者の状態、及び使用する化合物に関しての実際の選択をもとに、一斉に（例えば、同時に、本質的に同時に又は同じ治療プロトコール内で）又は連続的に投与され得る。投与の程度、及び治療プロトコール中の各治療薬の反復投与数の決定は、処置する疾患及び患者の状態の評価後、十分に当業者の知識の範囲内のものである。
薬剤が併用療法で使用される場合には、治療に有効な投与量は変化し得ることは当業者には公知である。薬剤及び併用療法計画で使用するためのその他の剤について、治療に有効な量を実験的に決定するための方法は、文献中に記載されている。例えば、規則的投与の使用、すなわち、毒性副作用を最小限に抑える目的でより頻回に低用量を提供することは、併用療法の文献において広範に記載されており、更に、患者の臨床的な管理を補助するため、様々な時間で開始及び停止する周期的治療を包含する。
本明細書に記載の併用療法に関し、同時投与される化合物の用量は、当然のことながら、採用する併用薬剤の種類、採用する具体的な薬剤、及び処置する疾患又は状態などに応じ異なる。更に、生物学的に活性な１種以上の剤と同時投与する場合、本明細書に提供される化合物は、生物学的に活性な剤（１種以上）と同時に、又は連続的にのいずれかで投与され得る。連続的に投与される場合、担当医が、タンパク質と、生物学的に活性な剤（１種以上）とを組み合わせて投与するのに適切な順番を決定する。
任意の場合において、多数の治療剤（この内の１種は本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物）を任意の順番で、又は更には同時に投与できる。同時の場合、多数の治療剤を、単一の、一体化された形態で、又は多数の形態で（あくまでも例えば、単一の丸剤として又は２つの別個の丸剤としてのいずれかで）提供することができる。治療剤のうちの１種を複数回投与で与えてもよく、又は両方を複数回投与で与えてもよい。同時ではない場合、複数回投与間の時期は、０週間超から４週間未満の間で変更することができる。更に、併用法では、組成物及び製剤は、２剤のみの使用に制限されず、多数の治療薬を組み合わせて使用することも想到される。
緩和が求められる状態（１種以上）の処置、予防、又は寛解のための投与計画は、多様な因子に従って修正できることは理解されたい。これらの因子としては、患者の罹患している障害に加え、年齢、体重、性別、食事療法、及び対象の薬学的な状態が挙げられる。したがって、実際に採用される投与計画は、多様に変更することができ、したがって、本明細書に前述した投与計画から逸脱し得る。
本明細書で開示される併用療法を構成する医薬製剤は、一体化した剤形又は実質的に同時の投与が意図される別個の剤形であってよい。併用療法を構成する医薬製剤は、２段階投与と呼ばれる治療計画により、投与するいずれかの治療化合物と連続的に投与することもできる。２段階投与計画は、活性剤の連続的な投与、又は別個の活性剤の間隔を開けた投与について呼ぶものであり得る。複数回投与間の時間間隔は、各治療剤の特性、例えば、作用強度、溶解度、生物学的利用能、血漿半減期及び治療剤の動態特性に基づき数分〜数時間の範囲であり得る。標的分子濃度の日内変動も、最適な投与間隔を決定し得る。
更に、本明細書に記載の化合物は、患者に対し追加的又は相乗的効果をもたらし得る手順と組み合わせて使用することもできる。あくまでも例えば、患者は、本明細書に記載の方法において、治療的及び／又は予防的効果が見いだされることが見込まれ、方法では、本明細書に開示される化合物の医薬組成物、及び／又はその他の治療薬との併用を遺伝子試験と組み合わせて、患者個人（individual）が、特定の疾患又は状態に関連することが公知である変異遺伝子の保有者であるか否かを決定する。
本明細書に記載の化合物及び併用療法剤は、疾患又は状態の発生前、発生中、又は発生後に投与することができ、化合物を含有している組成物を投与する時期は変更できる。したがって、例えば、化合物は予防的に使用でき、及び状態又は疾患を発症する傾向を有する対象に、疾患又は状態の発症を予防する目的で連続的に投与できる。化合物及び組成物は、症状の発症中、又は発症後可能な限りすぐに対象に投与することができる。化合物の投与は、症状の発症から最初の４８時間以内に、症状の発症から最初の６時間以内に、又は症状の発症から最初の３時間以内に開始することができる。初回投与は、任意の実践的な経路によるものであってよく、例えば、静脈内注射、ボーラス注射、５分〜約５時間の輸液、丸剤、カプセル剤、経皮貼付剤、頬側送達、及び同様の経路、又はこれらの組み合わせであってよい。化合物は、疾患又は状態の発症が検出され又は疑われた後実施可能になるや否や、疾患の処置に必要とされる時間長にわたって、例えば、約１ヶ月〜約３ヶ月などにわたって、投与すべきである。治療の長さは各対象によって変更でき、長さは、公知の基準を用い決定できる。例えば、化合物又は化合物含有製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月間〜約５年間、又は約１ヶ月〜約３年間にわたって投与することができる。
可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて使用するための治療薬の例
対象が自己免疫疾患、炎症性疾患又は過敏症疾患に罹患している、又は罹患するリスクのある場合、可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物を次の治療薬の１種以上と任意に組み合わせて使用できる：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン（rapamicin）、メソトレキセート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、又はＦＴＹ７２０）、糖質コルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、サリチル酸、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、又はスルホンアニリド）、Ｃｏｘ−２−特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、又はロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオリンゴ酸、オーロフィン（aurofin）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、又はアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン、β−作動剤、テオフィリン、又は抗コリン作動剤。
Ｂ細胞増殖性障害（例えば、形質細胞性骨髄腫）に罹患している、又はこれらに罹患するリスクのある対象において、対象は、可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物と、１種以上のその他の抗癌剤との任意の組み合わせにより処置することができる。いくつかの実施形態では、１種以上の抗癌剤はアポトーシス促進剤である。抗癌剤の例には、限定するものではないが、次のいずれかが包含される：ゴシポール（gossyphol）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（グリベック（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、又はＰＤ１８４３５２、タキソール（商標）（「パクリタキセル」とも呼ばれ、微小管形成を増強及び安定化することにより作用する抗癌剤として公知）、及びタキソール（商標）類似体、例えばタキソテール（商標）。同様にして、共通する構造的特徴として基本的なタキサン骨格を有する化合物は、微小管を安定化させることにより細胞をＧ２Ｍ相で停止させ得ることが示されており、本明細書に記載の化合物を組み合わせて癌を処置するのに有用であり得る。
可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて使用するための抗癌剤の更なる例としては、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ワートマニン、又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えば、リツキサン）が挙げられる。
可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて採用することができるその他の抗癌剤としては、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール（acodazole hydrochloride）；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ambomycin）；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン（azotomycin）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；メシル酸ビスナフィド；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー（carbetimer）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンゴール（cedefingol）；クロラムブシル；シロレマイシン（cirolemycin）；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン（dezaguanine）；メシル酸デザグアニン（dezaguanine mesylate）；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン（droloxifene citrate）；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン（duazomycin）；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルチン（elsamitrucin）；エンロプラチン（enloplatin）；エンプロメート（enpromate）；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（erbulozole）；塩酸エソルビシン（esorubicin hydrochloride）；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダローズ；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（etoprine）；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン（flurocitabine）；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォシン（iimofosine）；インターロイキンＩｌ（組換え型インターロイキンＩＩ又はｒｌＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−ｌ ａ；インターフェロンγ−ｌ ｂ；イプロプラチン（iproplatin）；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド（lanreotide acetate）；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール（liarozole hydrochloride）；ロメトレキソールナトリウム（lometrexol sodium）；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン（losoxantrone hydrochloride）；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン（metoprine）；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（mitocarcin）；ミトクロミン（mitocromin）；ミトギリン；ミトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；ミトスパー（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；マイコフェノール酸；ノコダゾイ（nocodazoie）；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン（oxisuran）；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン（peliomycin）；ペンタムスチン（pentamustine）；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド（perfosfamide）；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン（piroxantrone hydrochloride）；プリカマイシン；プロメスタン（plomestane）；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド（rogletimide）；サフィンゴール；塩酸サフィンゴロール（safingol hydrochloride）；セムスチン；シムトラゼン（simtrazene）；スパルホセート・ナトリウム（sparfosate sodium）；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン（spiromustine）；スピロプラチン（spiroplatin）；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スルホナール（sulofenur）；タリソマイシン；テコガランナトリウム（tecogalan sodium）；テガフール；塩酸テロキサントロン（teloxantrone hydrochloride）；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン（teroxirone）；テストラクトン；チアミプリン（thiamiprine）；チオグアニン；チオ尿素；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（trestolone acetate）；リン酸トリシリビン（triciribine phosphate）；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール（tubulozole hydrochloride）；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンレウロシン（vinleurosine sulfate）；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンピジン（vinepidine sulfate）；硫酸ビングリシネート（vinglycinate sulfate）；硫酸ビンレウロシン（vinleurosine sulfate）；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン（vinrosidine sulfate）；硫酸ビンゾリジン（vinzolidine sulfate）；ボロゾール；ゼニプラチン（zeniplatin）；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン（zorubicin hydrochloride）が挙げられる。
可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて採用することができるその他の抗癌剤としては：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール（adecypenol）；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗剤；アルトレタミン；アンバムスチン（ambamustine）；アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生抑制剤；拮抗剤Ｄ（antagonist D）；拮抗剤Ｇ（antagonist G）；アンタレリックス（antarelix）；抗背方化形態形成タンパク質１（anti-dorsalizing morphogenetic protein-1）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート（aphidicolin glycinate）；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節剤；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（asulacrine）；アタメスタン；アトリムスチン（atrimustine）；アキシナスタチン（axinastatin）１；アキシナスタチン（axinastatin）２；アキシナスタチン（axinastatin）３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン（azatyrosine）；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤；ベンゾクロリン（benzochlorins）；ベンゾイルスタウロスポリン（benzoylstaurosporine）；βラクタム誘導体；β−アレチン（alethine）；βクラマイシン（clamycin）Ｂ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン（bisantrene）；ビスアジリジニルスペルミン（bisaziridinylspermine）；ビスナフィド（bisnafide）；ビストラテン（bistratene）Ａ；ビセレシン；ブレフレート（breflate）；ブロピリミン；ブドチタン（budotitane）；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロルルン（chlorlns）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシン（collismycin）Ａ；コリスマイシン（collismycin）Ｂ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン（conagenin）；クラムベシジン（crambescidin）８１６；クリスナトール（crisnatol）；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシン（curacin）Ａ；シクロペンタントラキノン（cyclopentanthraquinones）；シクロプラタム（cycloplatam）；シペマイシン（cypemycin）；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ（dacliximab）；デシタビン；デヒドロジデミン（dehydrodidemnin）Ｂ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド（dexifosfamide）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス（didox）；ジエチルノルスペルミン（diethylnorspermine）；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン（dioxamycin）；ジフェニルスピロムスチン（diphenyl spiromustine）；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ズオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン（ecomustine）；エデルフォシン（edelfosine）；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン（elemene）；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動剤；エストロゲン拮抗剤；エタニダローズ；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン（flezelastine）；フルアステロン（fluasterone）；フルダラビン（fludarabine）；塩酸フルオロダウノルニシン（fluorodaunorunicin hydrochloride）；フォルフェニメックス（forfenimex）；ホルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン（galocitabine）；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（hepsulfam）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン（idramantone）；イルモフォシン（ilmofosine）；イロマスタット；イミダゾアクリドン（imidazoacridones）；イミキモド；免疫刺激剤ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動剤；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン（iobenguane）；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト（iroplact）；イルソグラジン；イソベンガゾール（isobengazole）イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン 類似体；親油性ジサッカリドペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン（lysofylline）；溶解性ペプチド（lytic peptide）；メイタンシン（maitansine）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン（meterelin）；メチオニナーゼ（methioninase）；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ化二本鎖ＲＮＡ（mismatched double stranded）；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド（mitonafide）；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン（mofarotene）；モルグラモスチム；モノクローナル抗体，ヒトキメラ性腺刺激ホルモン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ（monophosphoryl lipid A＋myobacterium cell wall sk）；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；複合腫瘍抑制剤（multiple tumor suppressor）１系療法剤；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシド（mycaperoxide）Ｂ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン（myriaporone）；Ｎ−アセチルディナリン（N-acethyldinaline）；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ（nagrestip）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（napavin）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン（nemorubicin）；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン（nisamycin）；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（nitrullyn）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン（okicenone）；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン（oracin）；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン（parabactin）；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（pentrozole）；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ系免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤微細藻類；プロテイン・チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシ化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆ拮抗剤；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウム・Ｒｅ１８６・エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン（rohitukine）；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１（rubiginone B1）；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン（saintopin）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模倣剤；セムスチン；老化誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイト（sodium borocaptate）；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（solverol）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞***阻害剤；スチピアミド（stipiamide）；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン（sulfinosine）；スーパーアクティブ血管活性腸管ペプチド拮抗剤；スラジスタ（suradista）；スラミン；スワインソニン；合成グルコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェン・メチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（tellurapyrylium）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン（tetrazomine）；タリブラスチン（thaliblastine）；チオコラリン（thiocoraline）；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；サイマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；サイモトリナン（thymotrinan）；甲状腺刺激ホルモン；スズ・エチル・エチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン（titanocene bichloride）；トップセンチン（topsentin）；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリポレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン（tyrphostin）；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞誘導増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗剤；バブレオチド；バリオビン（variolin）Ｂ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；ベラレゾール；ベラミン；バーディン（verdin）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタクシン；ボロゾール；ザノテロン（zanoterone）；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチン・スチマラマーが挙げられる。
可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて使用することのできる更に他の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然生成物、又はホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン（mechloroethamine）、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムシチン（lomusitne）など）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗剤の例としては、限定するものではないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、又はピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせるのに有用な天然生成物の例としては、限定するものではないが、ビンカ・アルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、又は生体応答修飾物質（例えば、インターフェロンα）が挙げられる。
可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて使用することのできるアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン（mechloroethamine）、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン（meiphalan）など）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオ尿素）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムシチン（lomusitne）、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられるがこれに限定されない。代謝拮抗剤の例としては、限定するものではないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、又はピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン（floxouridine）、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンが挙げられる。
可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物との組み合わせに有用であるホルモン及び遮断薬の例としては、限定するものではないが、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が挙げられる。癌の治療又は予防のため本明細書に記載の方法及び組成物に使用できるその他の剤としては、白金配位複合体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン（carboblatin））、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が挙げられる。
微小管を安定化させることにより細胞をＧ２Ｍ相で停止させることにより作用し、可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤の例としては、限定するものではないが、次の市販薬及び現在開発中の薬が挙げられる：エルブロゾール（Erbulozole）（Ｒ−５５１０４としても公知）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても公知）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても公知）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても公知）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても公知）、アルトリルチン（Altorhyrtins）（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣなど）、スポンギスタチン（Spongistatin）（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、及びスポンギスタチン９など）、セマドチン塩酸塩（ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても公知）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロン（desoxyepothilone）Ａ又はｄＥｐｏＡとしても公知）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−オキシド、エポチロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても公知）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポチロン（fluoroepothilone）などとしても公知）、アウリスタチン（Auristatin）ＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても公知）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても公知）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（ファルマシア、ＬＳ−４５７７としても公知）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても公知）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても公知）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１としても公知）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても公知）、ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣＩ）としても公知、ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても公知）、ビチレブアミド（Vitilevuamide）、ツブリシン（Tubulysin）Ａ、カナデソール（Canadensol）、センタウレイジン（Centaureidin）（ＮＳＣ−１０６９６９としても公知）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７としても公知）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても公知）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジン（Oncocidin）Ａ１（ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても公知）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フジアノリド（Fijianolide）Ｂ、ラウリマリド（Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、同様に、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても公知）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても公知）、ナルコシン（Narcosine）（ＮＳＣ−５３６６としても公知）、ナスカピン（Nascapine）、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン（Hemiasterlin）、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても公知）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセン（Vanadocene）アチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Monsatrol）、イナノシン（Inanocine）（ＮＳＣ−６９８６６６としても公知）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても公知）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エレウテロビン（Eleutherobin）（デスメチルエレウエテロビン（Desmethyleleutherobin）、デスアエチルエレウテロビン（Desaetyleleutherobin）、イソエレウテロビン（Isoeleutherobin）Ａ、及びＺ−エレウテロビン）、カリバエオシド（Caribaeoside）、カリバエオリン（Caribaeolin）、ハリコンドリン（Halichondrin）Ｂ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミド（Ｄｉａｚｏｎａｍｉｄｅ）Ａ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリド（Taccalonolide）Ａ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Diozostatin）、（−）−フェニルアヒスチン（Phenylahistin）（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても公知）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリン（Myoseverin）Ｂ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても公知）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０としても公知，トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチン（Resverastatin）リン酸ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）。
血栓塞栓性疾患（例えば、脳卒中）に罹患している、又はこれらに罹患するリスクのある対象では、対象は、可逆的又は不可逆的Ｂｔｋ阻害化合物と、１種以上のその他の抗血栓塞栓剤との組み合わせにより処置され得る。抗血栓塞栓剤の例としては、限定するものではないが、次の：血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、又は組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス（draparinux）、リバーロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、又はＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、又はＢＩＢＲ １０４８のいずれかが挙げられる。
キット／製品
本明細書に記載の治療用途で使用するための、キット及び製品も本明細書において記載する。このようなキットは、担体、包装、又は１種若しくはそれ以上の容器を収容するよう区画化された容器（例えば、バイアル瓶、チューブ、及び同様物）を含み得るものであり、１種以上の別個の構成要素を１つ含むそれぞれの容器が本明細書に記載の方法に使用される。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル瓶、注射器、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラス又は樹脂などの多様な材料から形成することができる。
本明細書において提供される製品は、包装材を含有する。医薬品を包装する際に使用する包装材は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、米国特許第５，０５２，５５８号、及び米国特許第５，０３３，２５２号を参照されたい。医薬的包装材の例としては、限定するものではないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル瓶、容器、注射器、ボトル、及び選択される製剤並びに意図される投与様式及び処置に好適な任意の包装材が挙げられる。本明細書で提供される化合物及び組成物の多様な製剤が、Ｂｔｋの阻害により利益が得られる又はＢｔｋが症状若しくは要因のメディエーターである若しくは誘因である任意の疾患、障害、又は状態の多様な処置のためのものとして想到される。
例えば、容器（１種以上）は、所望により、組成物において、又は本明細書で開示される通りの別の剤との組み合わせにおいて、本明細書に記載の１種以上の化合物を包含し得る。容器（１種以上）は、場合により、滅菌アクセスポートを有する（例えば、容器は、皮下組織注射針により突刺可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアル瓶であり得る）。このようなキットは、場合により、化合物と、本明細書に記載の方法への化合物の使用に関する、識別する記載又はラベル又は使用説明書を含む。
キットには、典型的には、１つ以上の追加の容器を含有させることができ、それぞれの容器が、商用観点及び本明細書に記載の化合物を使用する際の使用者の観点から望ましい１種以上の多様な物質（場合により濃縮形態の薬品、及び／又は装置）を備える。このような物質の非限定例としては、限定するものではないが、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、注射器；支持材料、包装、容器、内容物及び／又は使用指示の掲載されているバイアル瓶及び／又はチューブラベル、並びに使用指示の挿入されている包装、が挙げられる。典型的には、１組の使用説明書も包含される。
ラベルが容器上にあってもよく、又は容器と関連させることができる。ラベルを形成する文字、数字、又はその他の記載が、容器そのものに貼付、モデル化、又はエッチングされるとき、ラベルは容器上に存在し得るものであり、容器も保持する貯蔵容器又は支持材料が存在するとき、ラベルは容器に関連するものであり得、例えば、添付文書であり得る。ラベルを使用して、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すことができる。同様に、ラベルは、本明細書に記載の方法におけるものなどの内容物の使用についての指示を示すこともできる。
特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する１種以上の単位剤形を含有し得る包装又は分配装置で提供され得る。包装は、例えば、金属又は樹脂箔を含有してもよく、例えば、ブリスターパックなどである。包装又は分配装置は、投与のための使用説明書を伴い得る。同様に、包装又は分配装置も、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関により規定される形式で、容器に付随する注意書きを伴い得るものであり、この注意書きは、ヒト又は獣医的投与のための薬剤形態に関する代理人による承認を反映している。このような注意事項は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局により承認されたラベル、又は承認された添付文書（product insert）であり得る。同様に、適合性の医薬担体に処方された、本明細書で提供される化合物を含有する組成物を調製し、適切な容器内に配置し、かつ記載の状態の処置に関するラベルを付することができる。
以下の具体的及び非限定例は、単に例示的なものとして解釈されるものであり、本開示を何らかの任意の方法に制限するものではない。更なる労力を用いずとも、当業者であれば、本明細書における記載をもとに、本開示をその完全な範囲にまで利用できると考えられる。本明細書に引用される公表文献は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＵＲＬ又はその他のこのような識別子若しくはアドレスに対し参照がなされた場合、このような識別子は変化し得るものであり、インターネット上の個々の情報は掲載された後に非掲載とされ得るものの、インターネットを検索すれば等価な情報を発見できることは理解されたい。それらに対する参照は、このような情報の可用性及び公共への普及度の証拠となる。
実施例１：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−フルオロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（５）の合成
Figure 2015537033
密閉した試験管に入れた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）とＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）のジオキサン（９ｍＬ）溶液をＭＷ反応器で５０分間１２０℃に加熱した。減圧下で溶媒を除去し、固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥して粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１）（４７６ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４３０．１。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１）（２．０ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）と４−フェノキシフェニルボロン酸（１．３ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１．９ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（３５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）中混合物を、９０℃、Ｎ２雰囲気下で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水（５０．０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２５ｍＬ×１）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％酢酸エチル／石油エーテル（「ＰＥ」）−ＤＣＭ（１：１））により精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２）（１．３ｇ，収率６０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４７２．１。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２）（１．０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０．０ｍＬ）中懸濁液を氷浴で０℃に冷却した。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に添加した。添加後、氷水浴を取り外し、室温で１時間撹拌を継続した。続いて（susequently）反応混合物を水（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）に分配した。層を分離し水相をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ＤＣＭ）により精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−フルオロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３）（１７５ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４９０．１。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−フルオロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３）（８５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、乾燥状態に濃縮した。ＤＣＭを投入し、溶液を再度濃縮して、過剰なＴＦＡを更に蒸発させた。（Ｒ）−６−フルオロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン，ＴＦＡ塩（４）（定量的収率）を淡黄色油として得て、これを更なる精製はせずに次工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３９０．０。
（Ｒ）−６−フルオロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、ＴＦＡ塩（４）（０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノン酸、ＨＣｌ塩（５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に分取ＨＰＬＣ精製（ＲＰ、Ｃ１８、水中１０〜９５％アセトニトリル（０．２％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ））して、（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−フルオロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（５）（３５ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５２７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．０５−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ，２Ｈ），５．４５−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．２６（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．３３（ｍ，４Ｈ）。
実施例２：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（８）の合成
Figure 2015537033
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２）（３５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液にＮＣＳ（１９８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した後、反応溶液をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）及び水（２０．０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル−ＤＣＭ混合物（１：１）中０〜５０％酢酸エチル）により精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６）（１５０ｍｇ、収率４０％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５０６．１／５０８．１。
実施例１に記載のものと同様の方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６）（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から黄色油として（Ｒ）−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン，ＴＦＡ塩（７）（定量的収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）４０５．０／４０７．０。
実施例１に記載のものと同様の方法に従い、（Ｒ）−６−フルオロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン，ＴＦＡ塩（７）から白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（８）（３５ｍｇ，収率４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５４３．１／５４５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１Ｈｚ，４Ｈ），６．７７−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝３３．５，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．４０−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１２）の合成
Figure 2015537033
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２）（３３０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１２４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、反応溶液をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）及び水（２０．０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９）（３７５ｍｇ、収率９８％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５５０．１／５５２．１。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９）（３７５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とメチルボロン酸（４１７ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とトリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（５５６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波用チューブに入れ密閉した。反応物にＮ２を吹き込んだ後、マイクロ波により１２０℃で３０分間加熱した。追加して、メチルボロン酸（４１７ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を投入し、反応を更に３０分間継続した。室温に冷却後、反応混合物をＤＣＭ及び水に分配した。層を分離した。水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル−ＤＣＭ（１：１）混合物中５０％酢酸エチル）により精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０）（２８６ｍｇ、収率７０％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４８６．３。
実施例１に記載のものと同様の方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０）（１４３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から黄色油として（Ｒ）−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、ＴＦＡ塩（１１）（定量的収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３８６．２。
実施例１に記載のものと同様の方法に従い、（Ｒ）−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン，ＴＦＡ塩（１１）（０．２９ｍｍｏｌ）から白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１２）（３５ｍｇ，収率２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５２３．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），６．８１−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ，２Ｈ），５．３３−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｍ，６Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．６７（ｍ，２Ｈ）。
実施例４：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−フルオロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１３）の合成
Figure 2015537033
（Ｒ）−６−フルオロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、ＴＦＡ塩（４）（０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノン酸、ＨＣｌ塩（１１１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、次に分取ＨＰＬＣ精製して、（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−フルオロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１３）（３０ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５０１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝３１．３，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ，２Ｈ），５．４４−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例５：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１４）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法に従い、（Ｒ）−６−フルオロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン，ＴＦＡ塩（７）（０．１５ｍｍｏｌ）から白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１４）（３５ｍｇ、収率４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５１７．１／５１９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４２−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．７４−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例６：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１５）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法に従い、（Ｒ）−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン，ＴＦＡ塩（１１）（０．３０ｍｍｏｌ）から白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１５）（４０ｍｇ、収率２７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４９７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１４（ｓ，２Ｈ）（ＨＣＯＯＨ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．７１−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝３６．９，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ，１Ｈ），５．２１−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７：（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（２３）の合成
Figure 2015537033
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（９．５ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）、４Å ＭＳ（１０．０ｇ）の無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中混合物にＯ２を吹き込んだ後、室温で５日間撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭにより十分に洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０〜５０％ ＤＣＭで１５分間、次にＰＥ ＆ ＤＣＭ（１：１）混合物中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−５−ヨード−７−（３−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６）（６．６ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３９９．９／４００．９。
４−クロロ−５−ヨード−７−（３−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６）（４．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中懸濁液を反応容器に入れて密閉し、１２０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、５−ヨード−７−（３−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７）（定量的収率）を黄色固体として得て、これを次工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３８１．６。
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中５−ヨード−７−（３−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７）（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＣ（８４０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。追加のＮＣ（５６０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を投入した。撹拌を８時間継続後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた白色沈殿物を濾過により回収して、６−クロロ−５−ヨード−７−（３−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８）（１．７ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）４１４．６／４１６．６。
６−クロロ−５−ヨード−７−（３−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８）（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と４−クロロフェニルボロン酸（６９６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中混合物にＮ２を吹き込んだ後、一晩９０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に冷却した。得られた混合物を、２５％ ｉ−ＰｒＯＨを含有するＤＣＭにより抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ ＆ ＤＣＭ（１：１）混合物中０〜５０％ ＥＡ、次にＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製し、６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７−（３−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９）（１．３ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３９９．９／４０１．９。
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７−（３−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９）（４６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）懸濁液にＮ２を吹き込んだ後、−３０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤ（２．９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．８７ｍｍｏｌ）を滴加したところ、得られる混合物は徐々に暗赤色に変化した。撹拌を−３０℃で３０分間継続した後、Ｂｏｃ２Ｏ（３７５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。更に−３０℃で３０分後、反応物をゆっくりと室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ ＆ ＤＣＭ（１：１）混合物中０〜４０％ ＥＡ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７−（３−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（２０）（３５０ｍｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）４９９．３／５０１．３。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＨ（３ｍＬ）の混合物中、６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７−（３−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（２０）（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と鉄粉末（２．９ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（１．４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２を吹き込んだ後、５０℃で８時間加熱した。次に反応物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭにより十分に洗浄した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ ＆ ＤＣＭ（１：１）の混合物中０〜５０％ ＥＡ、次にＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（２１）（４２１ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）４６８．６／４７０．６。
ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（２１）（４２１ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）と水性ＨＣＨＯ（１０９ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）と４Å ＭＳ（３．０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２０．０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０〜４０％ ＥＡ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７−（３−（メチルアミノ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（２２）（８２ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）４８３．１／４８５．８。
無水ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却した。塩化オキサリル（０．５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦをそれぞれ加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。懸濁液が徐々に透明溶液に変化した後、減圧下（３５℃未満）で溶媒を除去した。無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）を添加し、蒸発により過剰な塩化オキサリルを除去した。新たに生成した酸塩化物を無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７−（３−（メチルアミノ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（２２）（８１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）溶液に滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を投入した。３０分間撹拌を継続した後、最終的にＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、Ｃ１８、水中１０〜９５％アセトニトリル（０．２％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ））により精製し、（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（２３）（３４ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５２１．２／５２３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，５Ｈ），６．７５−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ，１Ｈ），６．０９−５．９６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．２５−０．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例８：（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（３１）の合成
Figure 2015537033
実施例７に記載のものと同様の方法に従い、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）から、黄色固体として４−クロロ−５−ヨード−７−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４）（２．７ｇ，収率３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３９９．９／４００．９。
実施例７に記載のものと同様の方法に従い、４−クロロ−５−ヨード−７−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０）（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から黄色固体として５−ヨード−７−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５）（６９０ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３８１．６。
実施例７に記載のものと同様の方法に従い、５−ヨード−７−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５）（６９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から黄色固体として５−（４−クロロフェニル）−７−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２６）（５２７ｇ、７９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３６６．０／３６８．０。
５−（４−クロロフェニル）−７−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２６）（５２７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とＮＣ（２８９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（９５．０ｍＬ）中懸濁液を加熱して２時間還流した。反応物をゆっくりと室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）によりクエンチした。層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（１５．０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７）（５５０ｍｇ、収率９５％）を赤色個体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３９９．９／４０１．９。
実施例７に記載のものと同様の方法に従い、６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７）（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）からｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（２８）（６３８ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５００．４／５０１．６。
実施例７に記載のものと同様の方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（２８）（６３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル７−（４−アミノフェニル）−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（２９）（２２９ｍｇ、収率３８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）４７０．０／４７２．０。
実施例７に記載のものと同様の方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−アミノフェニル）−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（２９）（２２９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７−（４−（メチルアミノ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（３０）（４９ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）４８４．０／４８５．９。
実施例７に記載のものと同様の方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７−（４−（メチルアミノ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（３０）（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から白色固体として（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（３１）（１０．０ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５２１．０／５２３．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．３６（ｍ，８Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．０６（ｍ，２Ｈ），６．０１−５．８８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例９：（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（３６）の合成
Figure 2015537033
実施例７に記載のものと同様の方法に従い、６−クロロ−５−ヨード−７−（３−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８）（１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）から、白色固体として６−クロロ−５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−（３−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３２）（１．２ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）。
実施例７に記載のものと同様の方法に従い、６−クロロ−５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−（３−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３２）（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）から、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−（３−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（３３）（１．０ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５１０．０／５１２．０。
実施例７に記載のものと同様の方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−（３−ニトロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（３３）（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（３４）（４２０ｍｇ、収率４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）４７９．９／４９９．９。
実施例７に記載のものと同様の方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（３４）（４２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−（３−（メチルアミノ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（３５）（７０ｍｇ、収率１６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）４９４．０／４９５．９。
実施例７に記載のものと同様の方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−（３−（メチルアミノ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバマート（３５）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、黄色固体として（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（３６）（３８ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５３１．１／５３３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．０９−５．９７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．１４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（３８）の合成
Figure 2015537033
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３７）（４−クロロフェニルボロン酸を用い、実施例１及び２に記載の手順に従って作製）（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で乾燥状態に濃縮した。残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）に溶解させ、（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（６０．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、Ｃ１８、水（０．２％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）中１０〜９５％アセトニトリル）により直接精製し、（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（３８）（６．０ｍｇ、収率７．９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）４８６．４／４８８．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１７−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ，１Ｈ），５．４９−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８２−１．４６（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３９）の合成
Figure 2015537033
実施例１０に記載のものと同様の方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３７）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３９）を調製した。
実施例１２：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（４０）の合成
Figure 2015537033
実施例１０に記載のものと同様の方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３７）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（４０）を調製した。
実施例１３：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４２）の合成
Figure 2015537033
実施例１及び７に記載のものと同様の方法において、中間体４１から（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４２）を調製した。
実施例１４：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４４）の合成
Figure 2015537033
実施例３及び７に記載のものと同様の方法において、中間体４３から（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４４）を調製した。
実施例１５：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４６）
Figure 2015537033
実施例７及び１０に記載のものと同様の方法において、中間体４５から（（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４６）を調製した。
実施例１６：（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（４８）の合成
Figure 2015537033
実施例３及び７に記載のものと同様の方法において、中間体４７から（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（４８）を調製した。
実施例１７：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−フルオロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（４９）の合成
Figure 2015537033
 実施例１に記載のものと同様の方法において、中間体３から（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−フルオロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（４９）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５４５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．６８−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．１６−５．９９（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１７−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（５３）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法において、中間体１（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び４−（３−フルオロフェノキシ）フェニルボロン酸（３４８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５０）（４２８ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４９０．１。
実施例３に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５０）（４２８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５１）（４９７ｍｇ、定量的収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５６９．１／５７１．１。
実施例３に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５１）（４９７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（５２３ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）から（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５２）（２１０ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５０３．８。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５２）（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（２６７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（５３）（６０ｍｇ、収率２７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５４１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝３７．９，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ，２Ｈ），５．１８−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝２３．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（５５）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５４）（１８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（１１６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（５５）（３２ｍｇ、収率１２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５６０．１／５６２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．７０−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３２．４，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），５．４８−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．３１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝２４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０：（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（５６）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ，Ｅ）−４−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（１２２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（５６）（６８ｍｇ，収率２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５７２．１／５７４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．０６（ｍ，５Ｈ），６．７１−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３２．３，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．３１−３．３４（ｍ，８Ｈ），３．１７−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１：（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（５７）の合成
Figure 2015537033
実施例２に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５４）（１８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｅ）−４−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（１２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（５７）（３０ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５７２．１／５７４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．７４−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３２．３，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．５０−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．２９−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．４１（ｍ，６Ｈ），３．２５−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（６０）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１）（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び４−（３−フルオロフェノキシ）フェニルボロン酸（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）から、淡黄色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５０）（６０４ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４９０．２。
実施例２に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５０）（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＮＣ（５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、淡黄色個体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５８）（１３１ｍｇ，６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５２４．１／５２６．１。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５８）（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（６０）（６５ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５６１．２／５６３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．７１−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．２７−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．２４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ｐｙ ｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（６１）の合成
Figure 2015537033
実施例３に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０）（２４４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（４１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（６１）（７０ｍｇ、収率２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５４１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．７１−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３６．３，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ，２Ｈ），５．１８−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝２６．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４：（Ｅ）−１−（４−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（６７）の合成
Figure 2015537033
 −１０℃かつＮ２雰囲気下、無水ＴＨＦ中４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（５．４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３の撹拌溶液に、１時間かけてゆっくりとＤＩＡＤを添加した。続いて、得られた反応混合物を室温に加温し、更に２時間撹拌した。黄色の沈殿が生成された時点で反応混合物を−５℃に戻し、一晩撹拌した。溶液が冷たい状態である間に、黄色の沈殿を迅速に濾過し、冷ＴＨＦ（３０ｍＬ）により洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２）（１．７７ｇ、３６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）４６３．１／４６５．１。
実施例１に記載のものと同様の方法において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２）（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から、淡黄色個体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６３）（２３０ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）４４４．１／４４６．１。
実施例１に記載のものと同様の方法において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６３）（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４−フェノキシフェニルボロン酸（１６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から、淡黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６４）（２１５ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４８６．４。
実施例３に記載のものと同様の方法において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６４）（２１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮＢ（１１８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６５）（１４２ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５６４．１／５６６．１。
実施例３に記載のものと同様の方法において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６５）（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（１２３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６６）（９０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５１８．１。
実施例１に記載のものと同様の方法において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６６）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｅ）−１−（４−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（６７）（２５ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５３７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．００（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５７３（ｂｒ，２Ｈ），４．６７−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．２７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（７２）の合成
Figure 2015537033
実施例２４に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６８）（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び４−フェノキシフェニルボロン酸（１７２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から、淡黄色油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６９）（３００ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４８６．４。
実施例２４に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６９）（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＮＢ（１６５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から、黄色油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７０）（２８０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５６４．４／５６６．４。
実施例２４に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７０）（２８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（１４８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から、黄色油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７１）（２３５ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５００．２。
実施例２４に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７１）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（７２）（４０ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５３７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｂｒ，２Ｈ），４．５６−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３３−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．２２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（７６）の合成
Figure 2015537033
実施例２２に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６８）（２７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び４−（３−フルオロフェノキシ）フェニルボロン酸（２１２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から、淡黄色油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７３）（１８０ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５０４．４。
実施例３に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７３）（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮＢ９６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、黄色油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７４）（１２０ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）５８２．１／５８４．１。
実施例３に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７４）（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（１２３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から、黄色油として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７５）（６０ｍｇ，５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５１８．１。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７５）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（７６）（２５ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５５５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，１０．９Ｈｚ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．５２（ｍ，２Ｈ），５．９５−５．６０（ｂｒ，２Ｈ），４．５９−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２８−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．０６（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．４９（ｍ，４Ｈ），０．４６−０．１９（ｍ，４Ｈ）。
実施例２７：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（７９）の合成
Figure 2015537033
無水ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中ビス（２−メトキシエチル）アミン（８．１ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴により０℃に冷却した。無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中（Ｅ）−メチル４−ブロモブタ−２−エノアート（１５．６ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）溶液を反応混合物に滴加した。添加後、得られる混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、黄色油として（Ｅ）−メチル４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ブタ−２−エノアート（７７）（１０．０ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２３２．１。
（Ｅ）−メチル４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ブタ−２−エノアート（７７）（１０．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中ＬｉＯＨ（５．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）により加水分解して、黄色油として（Ｅ）−４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（７８）（定量的収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２１８．１。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０）（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（７８）（１５４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（７９）（４５ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５８５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．７６−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝３４．３，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ，１Ｈ），５．２３−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４１−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，６Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｔ，Ｊ＝１９．３，５．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，４Ｈ）。
実施例２８：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（５−（４−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−アミノ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（８６）
Figure 2015537033
 実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１）（８６６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び（５−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバル酸（８０）（８９６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）から、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（（１−（ピバロイルオキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８１）（１．０２３ｇ、８６％）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５９１．０。
冷却した、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（（１−（ピバロイルオキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８１）（５０６ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＢ（１６７ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％ ＭｅＯＨ、０．５％ ＴＥＡ添加）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−（（１−（ピバロイルオキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８２）（３４４ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）６６８．８／６７０．８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−（（１−（ピバロイルオキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８２）（３４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、メチルボロン酸（３０６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．３ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１４．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（４０７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に３回Ｎ２を吹き込んだ後、１２０℃で一晩加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％ ＭｅＯＨ、０．５％ ＴＥＡ添加）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−（（１−（ピバロイルオキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８３）（１８８ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）６０５．０。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−（（１−（ピバロイルオキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８３）（１８８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＦＡにより処理して、（Ｒ）−（５−（（４−（４−アミノ−６−メチル−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバル酸（８４）（１２１ｍｇ、定量的収率）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５０５．０。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−（（１−（ピバロイルオキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８４）（２７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸ＨＣｌ塩（１７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）から（Ｒ，Ｅ）−（５−（（４−（４−アミノ−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバル酸（８５）（３３ｍｇ、９４％）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）６４２．０。
（Ｒ，Ｅ）−（５−（（４−（４−アミノ−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバル酸（８５）（３３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、室温で１Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＨＣｌによりｐＨ＝７に酸性化後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（５−（４−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−アミノ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（８６）（１２ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５２８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．７２−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝３７．５，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．００（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，Ｊ＝２２．６，１０．３Ｈｚ，７Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−メトキシ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（８８）の合成
Figure 2015537033
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−フルオロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３）（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液にＭｅＯＮａを添加した。得られた混合物を加熱してＮ２下で一晩還流した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ及び水に分配した。層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−メトキシ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８７）（２３０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５０２．１。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−メトキシ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８７）（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−メトキシ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（８８）（３５ｍｇ、収率２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５１３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，５Ｈ），６．７０−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ，２Ｈ），５．３３−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例３０：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−メトキシ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（８９）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−メトキシ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８７）（１２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（１５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−メトキシ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（８９）（４２ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５３９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝３１．０，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ，２Ｈ），５．３９−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（９２）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の手順において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５０）（４５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）から黄色油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−フルオロ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９０）（１００ｍｇ，収率２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５０９．１。
実施例２９に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−フルオロ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９０）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、無色油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９１）（１３０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５１９．３。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９１）（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（１６４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（９２）（２１ｍｇ、収率１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５５７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝３１．６，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ，１Ｈ），５．３２−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（９４）の合成
Figure 2015537033
実施例３に記載のものと同様の手順において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９）（１７．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１３．７ｇ、１５９ｍｍｏｌ）から、黄色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９３）（１０．８ｇ、収率６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５１２．１。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９３）（１．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）から、黄色油として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（９４）（７００ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５４９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２６−６．９７（ｍ，５Ｈ），６．７６−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝３５．７，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ，１Ｈ），５．５９−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．４２−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６４（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．２６（ｍ，４Ｈ），０．２６−０．１４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３：（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（９５）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９３）（１２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ，Ｅ）−４−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン酸（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（９５）（８０ｍｇ、収率２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５７９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．００（ｍ，５Ｈ），６．７４−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３３．８，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ，１Ｈ），５．５４−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．４３−３．３６（ｍ，８Ｈ），３．２３−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．１３（ｍ，２Ｈ）。
実施例３４：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（９６）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９３）（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（９６）（１８ｍｇ、収率１２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５６７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１１−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．００（ｍ，５Ｈ），６．７３−６．３３（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ，１Ｈ），５．６１−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．４７−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．０８（ｍ，５Ｈ），３．０３−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３５：（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（９７）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９３）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｅ）−４−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン酸（７２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（９７）（４０ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５７９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３３．５，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ，１Ｈ），５．７２−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．５５−３．１９（ｍ，１１Ｈ），２．５２−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例３６：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（９９）の合成
Figure 2015537033
実施例３２に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５１）（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から、黄色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９８）（１３０ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５３１．１。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９８）（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（１５７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（９９）（６３ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５６８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝３５．２，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ，１Ｈ），５．５５−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．４３−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝２４．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．２３−０．１６（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１００）の合成
Figure 2015537033
 実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１００）（６０ｍｇ、収率２２％）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９３）（２６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（１６９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から、白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５２３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），６．７０−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝３４．８，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ，１Ｈ），５．５５−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．４５−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３８：（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０２）の合成
Figure 2015537033
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９）（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（１１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ２を３回吹き込んだ。得られた混合物を１６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０１）（１１７ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４９７．１。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０１）から白色固体として（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０２）（４７ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５０８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，８．０Ｈｚ，５Ｈ），６．７３−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝３３．３，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３９：（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−７−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−ｅｎｏｙｌ）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０３）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０１）（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（１２９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−７−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０３）（２５ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５３４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２８−６．９８（ｍ，５Ｈ），６．７４−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．２７（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０：（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−７−（１−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０４）の合成
Figure 2015537033
 実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０１）（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（２７４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−７−（１−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０４）（１０３ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．７６−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝３２．７，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．０９（ｍ，５Ｈ），２．８８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１：（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−７−（１−（４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ブタ−２−ｅｎｏｙｌ）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０５）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０１）（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ブタ−２−エノン酸から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−７−（１−（４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０５）（８６ｍｇ、収率３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５９６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．７７−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝３１．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．２３−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝１６．７，５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２：４−アミノ−７−（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−（メチル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０６）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０１）（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ，Ｅ）−４−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン酸（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、白色固体として、１，４−アミノ−７−（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−（メチル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０６）（８０ｍｇ、収率３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５６４．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．７０−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝３２．９，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２２−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３：４−アミノ−７−（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−（メチル（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０７）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０１）（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｅ）−４−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン酸（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、白色固体として、１，４−アミノ−７−（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−（メチル（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０７）（３９ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５６４．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３１−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．０３（ｍ，５Ｈ），６．７０−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝３２．９，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５８（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４：（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−７−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−ｅｎｏｙｌ）ピロリジン−３−イル）−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０９）の合成
Figure 2015537033
実施例３８に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５１）（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から、黄色油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シアノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０８）（１５０ｍｇ、収率３３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５１６．１。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シアノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０８）（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（１８６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｅ）−４−アミノ−７−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０９）（６８ｍｇ、４２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５５２．７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝３４．４，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．２３−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２３（ｍ，２Ｈ）。
実施例４５：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−エチニル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１１２）の合成
Figure 2015537033
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９）（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）とエチニルトリメチルシラン（１８４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ）３Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物をマイクロ波用バイアル瓶（vile）に入れて蓋をし、Ｎ２を３回吹き込んだ。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した後、ＥＡ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）により希釈した。層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮て粗生成物を得て、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０〜１００％ ＥＡ）により精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１０）を得た。次に、生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＫＦを溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、黄色油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−エチニル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１１）（７０ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４９６．１。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−エチニル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１１）（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（１４８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−エチニル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１１２）（２８ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５３３．６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．７５−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝２８．０，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．５４（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４６：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−エチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１１５）の合成
Figure 2015537033
実施例４７に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９）（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）から、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１３）（２５４ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４９７．６。
実施例４７に記載のものと同様の方法において、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１３）（２５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から、褐色油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−エチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１４）（１９２ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４９９．６。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−エチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１４）（１９２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（２４６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−エチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１１５）（６０ｍｇ、収率２９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５３７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．７５−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝３４．９，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ，１Ｈ），５．１４−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４４−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．１１（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．４７−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．２３（ｍ，２Ｈ）。
実施例４７：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−イソプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１１８）の合成
Figure 2015537033
 （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１３６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）とテトラキス（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（０．４０ｍＬ、水中２Ｍ溶液）のジオキサン（３．０ｍＬ）中の混合物にＮ２を吹き込んだ後、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中、０〜７０％酢酸エチル）により精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１６）（１１８ｍｇ、収率８５％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５１２．１。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１６）（２１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物にＨ２を吹き込んだ後、６５℃で一晩加熱した。全ての出発材料が生成物に変換されるまでの間、反応をＬＣＭＳによりモニターした。室温に冷却した後、セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−イソプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１７）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５１４．１
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−イソプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１７）（９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−イソプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１１８）（３５ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５５１．５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８２−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝３０．４，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４６−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．１１（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，６Ｈ），０．４７−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例４８：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１２２）
Figure 2015537033
実施例７に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９）（３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）から、淡黄色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１９）（２．７ｇ、７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）６４９．９／６５２．２。
Ｎ２雰囲気下、−７８℃にて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（４−ｐｈｅｎ−オキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１９）（１．５７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（３ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を滴加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（２６４ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を投入した。−７８℃にて更に１時間撹拌を継続した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０〜５０％ ＥＡ）により精製し、黄色油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ホルミル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１２０）（１１８ｍｇ、８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）６００．０。
０℃かつＮ２雰囲気下にて、ＤＣＭ（２ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ホルミル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１２０）（１６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液にＤＡＳＴ（８７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、（飽和）水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０〜５０％ ＥＡ）により精製し、無色油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（ジフルオロメチル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１２１）（１６０ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）６２２．０。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（ジフルオロメチル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１２１）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸ＨＣｌ塩（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１２２）（２２ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５５９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．０７（ｍ，５Ｈ），７．０４−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ），５．３１−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．４０−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），０．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４９：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−（オキサゾール−２−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１２４）の合成
Figure 2015537033
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１９）（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とオキサゾール（５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＫ（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）懸濁液に、テトラキス（３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にＮ２（２Ｘ）を吹き込んだ後、１００℃、Ｎ２雰囲気下で３０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０〜５０％ ＥＡ）により精製し、白色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−（オキサゾール−２−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１２３）（３０ｍｇ、収率４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５３９．１。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−（オキサゾール−２−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１２３）（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−（オキサゾール−２−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１２４）（１２ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５７６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６９−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ，２Ｈ），５．８０−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．３７−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１９−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．４５（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．２５（ｍ，４Ｈ）。
実施例５０：（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−７−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１２６）の合成
Figure 2015537033
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０１）（２９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２９０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中混合物をマイクロ波用チューブに入れて密閉した。反応混合物にＮ２（３Ｘ）を吹き込み、マイクロ波で１２５℃にて４５分間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−カルバモイル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１２５）（３００ｍｇ、定量的）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５１５．０。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−カルバモイル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１２５）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−７−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１２６）（２４ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５５２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２４（ＨＣＯＯＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．７２−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝３１．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３３−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５１：（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−７−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１２８）の合成
Figure 2015537033
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０１）（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のエチレングリコール／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）中混合物にＮａＯＨ（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にＮ２を吹き込んだ後（２Ｘ）、１５０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応物を氷水で希釈し、濃ＨＣｌをゆっくりと添加してｐＨ ７に中和した。水性層をＤＣＭで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣部分を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、Ｃ１８、水中１０〜９５％アセトニトリル（０．２％ ＨＣＯＯＨ））により精製し、白色固体として（Ｒ）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１２７）（６０ｍｇ、４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４１６．０。
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１２７）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−７−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１２８）（１３ｍｇ、１６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５５３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝３１．０，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２−５．７２（ｍ，１Ｈ），４．３７−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２：（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１２９）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、ＴＦＡ塩（１１）（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ，Ｅ）−４−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（２０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１２９）（２４ｍｇ、収率７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５５３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．７１−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３６．０，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．５５（ｍ，２Ｈ），５．１９−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．３４（ｍ，６Ｈ），３．２６−２．８７（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，１Ｈ）。
実施例５３：（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１３０）の合成
Figure 2015537033
実施例１に記載のものと同様の方法において、（Ｒ）−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、ＴＦＡ塩（１１）（１６８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｅ）−４−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（１１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、白色固体として（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１３０）（２２ｍｇ、収率９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５５３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．７１−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３５．９，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０６−５．５３（ｍ，２Ｈ），５．１６−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．５３（ｍ，５Ｈ），３．５２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２８−２．９４（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６２（ｍ，１Ｈ）。
実施例５４：化合物１３７〜１３９の合成
Figure 2015537033
１（０．４２ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（０．５８ｇ．１３．５ｍｍｏｌ）とＣｅ２ＣＯ３（０．９４５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．０ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にＮ２を吹き込んだ後（３ｘ）、Ｎ２雰囲気下、９０〜１００℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却した。有機層を分離し、水性層をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。シリカゲル（酢酸エチル）を用いるフラッシュ・クロマトグラフィーにより残渣を精製し、淡灰色固体として０．２３ｇの１３１を得た。
化合物１３１（０．２ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１００ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ７超に調整し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いる（０．３％超Ｅｔ３Ｎ添加ＤＣＭ中５％超ＭｅＯＨ）フラッシュ・クロマトグラフィーにより残渣を精製し、０．１０ｇの１３４を白色固体として得た。
１３４（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノン酸、ＨＣｌ塩（８２ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８６．５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にＥＤＣＩ（０．１３０ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。有機層を分離し、水性層をＥＡで抽出した（８０ｍＬ×４）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲル（１５：１〜１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を用いるフラッシュ・クロマトグラフィーにより残渣を前精製し、淡黄色固体として６５．０ｍｇの１３７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）：６０５．４。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，）８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．３７（ｄｄ，１Ｈ），５．５８−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），４．２３−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｄｄ，２ Ｈ），２．６３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，４Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．６％。
同様の方法で、化合物１３８を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）：５６２．４。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，）８．３１（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄ，２Ｈ），４．２３−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｄｄ，２ Ｈ），２．６３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，３Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｍ，４Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．６％。
同様の方法で、化合物１３９を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）：５５７．４。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，）８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），５．５８−５．４８（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ），４．２３−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，２ Ｈ），２．６３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），０．８−０．６（ｍ，４Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．８％。
実施例５５：１５６〜１５９の合成
Figure 2015537033
１（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ボロン酸（０．９５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）ａｎｄ Ｃｅ２ＣＯ３（１．３６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３０ｍＬ）混合物を、９０℃、Ｎ２雰囲気下で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水（５０．０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２５ｍＬ×１）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、石油エーテル−ＤＣＭ（１：１）中０〜８０％酢酸エチル）、（１４０）（０．６２ｇ、収率８６．２％）を黄色固体として得た。
ＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中１４０（１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）溶液にＮＢ（３８１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、反応溶液をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）及び水（２０．０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して褐色固体として１４４（１．０１ｇ、収率８７．９％）を得た。
１４４（１．０ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１．２５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）（１７７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＣｅ２ＣＯ３（１．６５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．０ｍＬ）中の混合物をマイクロ波用チューブに入れて蓋をした。反応物にＮ２を吹き込んだ後、マイクロ波により１２０℃で３０分間加熱した。追加して、メチルボロン酸（１．２５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を投入し、反応を更に３０分間継続した。室温に冷却後、反応混合物をＤＣＭ及び水に分配した。層を分離した。水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル−ＤＣＭ（１：１）混合物中５０％酢酸エチル）により精製し、１４８（４００ｍｇ、収率４５．０％）を黄色油として得た。
化合物１４８（０．４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１００ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ７超に調整し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いる（０．３％超Ｅｔ３Ｎ添加ＤＣＭ中５％超ＭｅＯＨ）フラッシュ・クロマトグラフィーにより残渣を精製し、０．３６６ｇの１５２を白色固体として得た。
１５２（０．３５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エン酸塩酸塩（３１３ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にＥＤＣＩ（０．３９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。有機層を分離し、水性層をＥＡで抽出した（８０ｍＬ×４）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲル（１５：１〜１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を用いるフラッシュ・クロマトグラフィーにより残渣を前精製し、淡黄色固体として１１０．０ｍｇの１５６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）：５６５．５。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，）８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．．１８（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．０６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），５．１２−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ），４．５４−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｄｄ，２ Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，３Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，４Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．９％。
同様の方法で、化合物１５７を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）：５９３．５。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，）８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．．１８（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），５．１２−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ），４．５４−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｄｄ，２ Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｄ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ），０．４８（ｍ，４Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．９％。
同様の方法で、化合物１５８を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）：６１９．４。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，）８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．０６−５．００（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），４．６０−３．１５（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｄ，３Ｈ），２．３９（ｄ，３Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，４Ｈ）。ＨＰＬＣ：１００％。
同様の方法で、化合物１５９を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）：５７６．５。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，）８．９５（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ），５．１２−４．９６（ｍ，３Ｈ），４．５７−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２２（ｍ，８Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｍ，４Ｈ）。ＨＰＬＣ：９３．３％。
実施例５６：（Ｒ，Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−１−（３−（４，６−ジアミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（１６２）の合成
Figure 2015537033
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２）（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（６ｍＬ）により処理した。得られた混合物を撹拌した室温で３０分間撹拌し、次にＮａＮＯ２（４１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１時間継続した後、反応物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）を添加し、濃縮してＴＦＡ残渣を除去し、（Ｒ）−６−ニトロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１６０）（３５３ｍｇ、定量的収率）を黄色油として得て、これを更なる精製はせずに次工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４１７．２。
実施例１に記載のものと同様の方法において、ＤＭＦ（５ｍＬ）中（Ｒ）−６−ニトロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１６０）（３５３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から、黄色固体として（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−ニトロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１６１）（２２７ｍｇ、収率４８％）を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０〜５％メタノール）により精製して得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５５３．９。
撹拌した、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−６−ニトロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（１６０）（２２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）溶液に、鉄粉末（９２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（８９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下で、５０℃で１時間加熱した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を直接負荷し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、Ｃ１８、水中１０〜９５％アセトニトリル（０．１％ ＨＣＯＯＨ））により精製し、（Ｒ，Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−１−（３−（４，６−ジアミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（１６２）（１２ｍｇ、収率６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５２４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），６．７４−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝３１．６，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１７−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５７ａ：Ｂｔｋ生体外阻害活性（方法Ａ）
本明細書で開示される化合物のＢｔｋ ＩＣ５０を、以下に記載の通り、両方の細胞キナーゼアッセイ及びＢＣＲにより誘導されるカルシウム流についての細胞機能アッセイの両方において決定する。
ＢＴＫキナーゼ活性は、時間分解蛍光−共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）法を用い決定される。９６ウェルのアッセイプレートを使用し、５０μＬの反応体積で測定を実施する。２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２（キナーゼに応じ５〜２５ｍＭ）、ＭｎＣｌ２（０〜１０ｍＭ）、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ウシ血清アルブミン、０．００５％ Ｔｗｅｅｎ−２０、及び１０％ ＤＭＳＯから構成される反応緩衝液（ｐＨ ７．４）中で、１時間にわたって、キナーゼ酵素、阻害剤、ＡＴＰ（キナーゼのＫｍにて）、及び１μＭペプチド基質（Ｂｉｏｔｉｎ−ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ−ＮＨ２）をインキュベートする。２５μＬの１ｘ Ｌａｎｃｅ緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）中１．２当量のＥＤＴＡ（二価カチオンに対する）を添加することにより反応を停止する。１ｘ Ｌａｎｃｅ緩衝液中ストレプトアビジン−ＡＰＣ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）及びＥｕ−標識ｐ−Ｔｙｒ１００抗体（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を２５μＬ用量で添加し、それぞれ最終濃度１００ｎＭ及び２．５ｎＭとして、混合物を１時間インキュベートする。マルチモードプレートリーダーにより、励起波長（λＥｘ）３３０ｎｍ、並びに検出波長（λＥｍ）６１５及び６６５ｎｍでＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを決定する。６１５ｎｍでの蛍光に対する６６５ｎｍでの蛍光の比により活性を決定する。各化合物に関し、様々な化合物濃度にて酵素活性を測定する。６連で阻害剤の非存在下で陰性対照の反応を実施し、ベースライン蛍光強度の決定には２種類の酵素不含有の対照を使用した。プログラムＢａｔｃｈＫｉ（Ｋｕｚｍｉｃ ｅｔ ａｌ．（２０００），Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８６：４５〜５０）を使用し、阻害定数Ｋｉ（ａｐｐ）を得る。次式よりＩＣ５０を得た：
ＩＣ５０＝｛Ｋｉ（ａｐｐ）／（１＋［ＡＴＰ］／Ｋｍ ＡＴＰ）｝＋［Ｅ］ｔｏｔａｌ／２；
全てのキナーゼについて、［ＡＴＰ］＝Ｋｍ ＡＴＰ、［Ｂｔｋ］ｔｏｔａｌ＝０．５ｎＭ及び［Ｌｃｋ］ｔｏｔａｌ＝６ｎＭである。
実施例５７ｂ：Ｂｔｋ生体外阻害活性（方法Ｂ）
電気泳動による移動度シフトアッセイを用い、生体外でキナーゼ活性を測定する。キナーゼ反応は、３８４ウェルプレートで、総体積２５μＬで構成される。反応液には次のものを含む：ＢＴＫ酵素（１ｎＭ、Ｎ端末Ｈｉｓ６−タグ付加、組換え型、完全長、バキュロウイルスＳｆ２１昆虫細胞系から精製されたヒトＢＴＫ）、阻害剤、ＡＴＰ（１６μＭ、キナーゼの見かけのＫｍ）、蛍反応緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２ １ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ウシ血清アルブミン、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、及び１％ ＤＭＳＯからなる）中光標識ペプチド基質（１μＭ、ＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２）。反応液を１時間インキュベートし、４μＬの反応停止緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、３０ｍＭ ＥＤＴＡ）を添加し、反応を停止させる。１２チャネルＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００マイクロ流体検出装置（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、最終的な反応を分析する。酵素によるペプチドリン酸化により、実効電荷に変化が生じ、電気泳動による基質ペプチドからの生成物の分離が可能となる。基質及び生成物ペプチドが分離されるに伴い、２つの蛍光ピークが観察される。基質及び生成物ピークの相対的な蛍光強度における変化を、酵素活性を反映する測定パラメーターとする。阻害剤の存在下で、生成物及び基質の比を変化させる：生成物のシグナルは低下する一方、基質のシグナルが増大する。
各サンプルの活性を、合計に対する生成物の割合（ＰＳＲ）として求めた：Ｐ／（Ｓ＋Ｐ）［式中、Ｐは生成物ペプチドのピーク高さであり、Ｓは基質ペプチドのピーク高さである］。各化合物に関し、様々な濃度で酵素活性を測定する（３倍希釈系列で１２種類の化合物濃度）。陰性対照サンプル（阻害剤の非存在下、０％阻害）及び陽性対照サンプル（２０ｍＭ ＥＤＴＡの存在下１００％阻害）は４複製で構成し、各濃度でのそれぞれの阻害剤についての阻害率（％）を算出するために使用する。次式を用い、阻害率（Ｐｉｎｈ）を求める：
Ｐｉｎｈ＝（ＰＳＲ０％−ＰＳＲｉｎｈ）／（ＰＳＲ０％−ＰＳＲ１００％）＊１００［式中、ＰＳＲｉｎｈは、阻害剤の存在下での生成物の合計割合であり、ＰＳＲ０％は、阻害剤の非存在下での平均生成物の合計割合であり、及びＰＳＲ１００％は、１００％−阻害剤の対照サンプルにおける平均生成物の合計割合である］。
阻害剤のＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ４ソフトウェアを使用し、阻害曲線（Ｐｉｎｈ対阻害剤濃度）を当てはめて４パラメーターのシグモイド様用量反応モデルにより決定した。
実施例５７ｃ：Ｂｔｋ生体外阻害活性（方法Ｃ）
昆虫細胞から、Ｎ端末６Ｘ−Ｈｉｓタグを含有する完全長の構築物としてヒトＢＴＫキナーゼ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００００５２）を精製した。放射測定フィルター結合アッセイを用い、ＢＴＫキナーゼ活性を決定した。低μＬ反応体積３８４ウェルアッセイプレートにおいて、測定を実施する。ＢＴＫ酵素（反応液中最終濃度８ｎＭ）、阻害剤（必要量）、及び０．２ｍｇ／ｍＬペプチド基質（Ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ、４：１比）を、２０ｍＭ Ｈｅｐｅ（ｐＨ ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％ Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ ＤＭＳＯからなる反応緩衝液中で１５分間インキュベートした後、１μＭ ＡＴＰを添加してアッセイを開始する。室温で１２０分間、キナーゼ反応を実施した。Ｐ８１カチオン***換紙（Ｗｈａｔｍａｎ）上に反応サンプルをスポットし、反応を停止した。０．７５％リン酸中でフィルターを広範に洗浄し、未結合のリン酸を除去した。不活性な酵素を含有している対照反応物に由来するバックグラウンドの減算後（飽和ＥＤＴＡの添加による）、試験した化合物の各用量についてのキナーゼ活性データは、ビヒクル（ジメチルスルホキシド）反応液に対する試験サンプル中の残存キナーゼ活性の割合として表した。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用し、ＩＣ５０値及び曲線の一致を得た。
実施例５８：キナーゼのパネルの阻害
キナーゼパネルの阻害度を、実施例１７ａ、１７ｂ及び１７ｃに概説される方法を用い決定した。
Figure 2015537033
Figure 2015537033
 ＩＣ５０：Ａ＜１００ｎＭ；１００ｎＭ≦Ｂ≦１μＭ；１μＭ＜Ｃ≦１０μＭ；Ｄ＞１０μＭ；−−＝データなし
実施例１９：医薬組成物
以下に記載の組成物は、例示目的のため、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を用い表す。
実施例：非経口組成物
注射による投与に好適な非経口医薬組成物の調製のため、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の水溶性塩１００ｍｇをＤＭＳＯに溶解させ、次に１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水と混合した。注射による投与に好適な投与単位に混合物を組み込んだ。
実施例：経口組成物
経口送達のための医薬組成物の調製のため、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の１００ｍｇを７５０ｍｇのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に好適な硬質ゼラチンカプセル剤などの経口投与単位に組み込む。
実施例：舌下（硬質トローチ剤）組成物
硬質トローチ剤などの頬側送達のための医薬組成物の調製のため、１００ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を、４２０ｍｇの粉糖混合物、１．６ｍＬのライト・コーンシロップ剤、２．４ｍＬ蒸留水、及び０．４２ｍＬミント抽出物と混合する。混合物を穏やかに配合し、成形型に注ぎ入れ、頬側投与に好適なトローチ剤を形成する。
実施例：吸入組成物
吸入送達のための医薬組成物の調製のため、２０ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸及び１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、ネブライザなどの吸入投与に好適な吸入送達単位に組み込んだ。
実施例：直腸ゲル組成物
直腸送達のための医薬組成物の調製のため、１００ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン（methylparapen）、５ｇのグリセリン及び１００ｍＬの精製水と混合する。得られるゲル混合物を、次に直腸投与に好適であるシリンジなどの直腸送達単位に組み込む。
実施例：局所ゲル組成物
医薬的局所ゲル組成物の調製のため、１００ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル、及び１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。次に、得られるゲル混合物を、局所投与に好適なチューブなどの容器に組み入れる。
実施例：点眼溶液組成物
医薬的点眼溶液組成物の調製のため、１００ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を、１００ｍＬの精製水中で０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルターを使用し濾過する。次に、得られる等張液を、点眼投与に好適な点眼容器などの点眼用送達単位に組み入れる。
実施例：再発性Ｂ細胞リンパ腫を有する患者における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の安全性及び最大耐量についての臨床試験
本試験は、再発性Ｂ細胞リンパ腫を有する患者における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の安全性及び最大耐量を決定することを目的とする。
組み入れ基準
・１８歳以上の女性及び男性であること。小児集団では本薬剤を用いる試験を実施しない。
・体重が４０ｋｇ超であること。
・小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ性白血病（ＳＬＬ／ＣＬＬ）を含む、ＷＨＯ分類に従う再発性表面免疫グロブリン陽性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、並びにヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を含む、リンパ形質細胞性リンパ腫であること。
・疾患が測定可能であること（ＮＨＬの二次元疾患（bi-dimensional disease）に関しては、白血病細胞５０００個／ｍｍ（３）以上のＣＬＬに関しては、少なくとも寸法直径が２ｃｍ以上であること、及びイムノグロブリンＭパラプロテインの存在するＷＭに関しては、最低ＩｇＭレベルが１０００ｍｇ／ｄＬ以上であり、かつリンパ形質細胞性細胞が骨髄に湿潤していること）（Ｂｕｌｌｅｔ）
・事前にリンパ腫のための１種以上の療法で失敗しており、かつ標準療法が利用不能であること。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する患者は、自己幹細胞移植に失敗するか又は拒絶することになり、すなわち不適格である。
・米国東海岸癌臨床試験グル（ＥＣＯＧ）による一般状態が１以下であること。
・困難さを伴わずに経口カプセル剤を嚥下可能であること。
・書面でインフォームド・コンセントに同意しており、かつ署名可能であること。
除外基準
・ＣＬＬ患者を除き、全身治療が４種超であること（リツキシマブの維持については勘案しない）。自己骨髄移植につながる救援療法／移植前処置は、１つの治療計画とみなす。
・同種異系骨髄移植の前である場合。
・被験薬の投与初日前４週間以内に免疫療法、化学療法、放射線療法、又は実験的療法を受ける場合。
・被験薬の投与初日前４週間以内に大手術を受ける場合。
・リンパ腫が中枢神経系に関与している場合。
・被験薬の投与初日前４週間以内に日和見感染症が活発である又は日和見感染症のための治療を受ける場合。
・吸収不良の病歴がある場合。
・検査所見に異常がある場合：
・クレアチニンが、設定されている正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍超である。
・総ビリルビンが、設定されているＵＬＮの１．５倍超である（報告されているジルベール症候群に由来する上昇は除く）。
・アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）又はアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ０）が、設定されているＵＬＮの超２．５倍である。
・血小板数が７５，０００個／μＬ超である（患者が、輸血依存性ではないＣＬＬ及び骨髄障害を有する場合は除外）。
・絶対好中球数（ＡＮＣ）が１５００／μＬ超である（患者がＣＬＬ及び骨髄障害を有する場合は除外）。
・ヘモグロビン（Ｈｇｂ）が８．０ｇ／ｄＬ超である。
・次のものが挙げられるがこれらに限定されない無制御の疾患を有する場合：進行中又は活動性感染症、症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩ又はＩＶ型心臓発作）、不安定狭心症、心不整脈、及び試験に必要とされる順守を制限する精神病。
・補正ＱＴ時間を延長すること又は処置開始から７日以内のＴｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ Ｐｏｉｎｔｅｓを伴い得ることが公知である、薬剤に関するリスク因子が存在する場合、又はこのような薬剤を使用している場合。
・補正ＱＴ時間の延長（ＱＴｃ＞＝４５０ｍ秒として定義）又はその他の有意なＥＣＧ異常、例えば、第２度房室ブロック、第３度房室ブロック、又は徐脈などがある場合（心拍数５０回／分未満）。スクリーニングした心電図（ＥＣＧ）がＱＴｃ＞＝４５０ｍ秒を有する場合、ＥＣＧは一元的に心臓病評価され得る。
・過去６ヶ月以内に心筋梗塞、急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術及び／又はステント留置の病歴がある場合。
・公知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している場合。
・Ｂ型肝炎表面抗原又はＣ型肝炎陽性である場合。
・治験責任医師により、その他の内科的疾患又は精神病又は臓器機能不全が患者の安全を損なうか、又は被験薬の評価の妨げとなる可能性があると診断された場合。
・妊娠中又は授乳中の女性（妊娠している可能性のある女性患者は、薬剤の投与初日前１４日以内に実施される血清による妊娠検査が陰性である必要があり、又は陽性だった場合、妊娠者は超音波試験により除外される）。
・妊娠している可能性のある女性、又は試験期間中に適切な避妊具を使用することを望まない、性生活のある男性。
・直近２年以内に、皮膚の基底細胞又は扁平上皮癌、子宮頸部上皮内、又は上皮内癌を除く癌の病歴がある場合。
試験設計
・ＤＬＢＣＬ ＡＢＣ亜型のリンパ腫であると予め特定されている１５名の患者をＮＣＩに登録した。患者には、５６０ｍｇ（４×１４０ｍｇカプセル剤）の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を、中断せずに３５日間にわたって固定用量で毎日投与する。各期間は３５日間とする。各期間の間には休薬期間を設けない。
・連続投与コホート及びＡＢＣ ＤＬＢＣＬコホートでは、疾患が進行するか、又は治験責任医師により治療耐用性ではないと判断されるまでは、中断せずに３５日間の試験期間を継続することができる。
主要転帰の測定
・再発性Ｂ細胞リンパ腫を有する患者における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の経口投与の安全性及び最大耐量（ＭＴＤ）を規定する。
・式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の経口投与に関しＰＫを決定する。
二次転帰の測定
・腫瘍の応答を評価する。
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示目的のみのものであり、それらを踏まえた様々な修正又は変更が当業者に対し示唆され、かつ本願及び添付の特許請求の範囲の趣旨又は権限の範囲内に包含されることは理解されたい。本明細書に引用する、全ての公表文献、特許出願及び公表文献は、全ての目的に関し、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。

Claims (39)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物：
    Figure 2015537033
     式（Ｉ）
    ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＳＲ２１、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
    Ｇは、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、又はＬａ−Ａであり；
    Ｌａは結合であるか、又は−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＣＲ２１（ＯＲ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ−、−Ｏ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｓ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、若しくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり；
    Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
    各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
    各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
    各Ｒ２３は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
    ｎは０〜４であり；
    Ｙは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ６〜Ｃ１２アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される置換基であり；
    Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、ｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
    Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
    Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
    ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり、並びに
    Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである］；あるいは
    それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグ。
  2. ＧがＬａ−Ａである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌａが−Ｏ−であり、かつＡがフェニルである、請求項２に記載の化合物。
  4. ＹがＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ６及びＲ８がＨであり、かつＲ７がＨ又はＬ−Ｊ−Ｗである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗであり；Ｌが結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンであり；Ｊが結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレンである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｌが結合であり、Ｊが−ＣＨ２−であり、かつＷがＮＲ２５Ｒ２６である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２５が、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２６が、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ２５及びＲ２６が、それぞれＣＨ３であり、又はＲ２５が、ＣＨ３であり、かつＲ２６はシクロプロピルである、請求項９に記載の化合物。
  11. ｎがゼロである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
    Figure 2015537033
     式（ＩＩＩ）
    ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−ＣＯ２（Ｒ２１）、−Ｏ（Ｒ２１）、−Ｓ（Ｒ２１）、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）であり；
    Ｌａは−ＯＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）−、−ＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
    Ａは置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
    各Ｒ２４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり；
    各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
    各Ｒ２３は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
    ｎは０〜４であり；
    ＹはＣ６〜Ｃ１２アリーレン及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンの中から選択される基により場合により置換されており、
    Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ＲａはＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
    Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又はＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し；
    Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、結合、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
    ＷはＨ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；かつ
    Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；
    各Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである］；あるいは
    それらの医薬的に許容され得る溶媒和物、医薬的に許容され得る塩、又は医薬的に許容され得るプロドラッグ。
  14. Ｌａが−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−Ｏ−である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ａが置換若しくは非置換アリールである、請求項１４に記載の化合物。
  16. 前記アリールがハロゲンにより置換されている、請求項１５に記載の化合物。
  17. 前記ハロゲンがフッ素である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ａが置換若しくは非置換ヘテロアリールである、請求項１４に記載の化合物。
  19. 前記ヘテロアリールが置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換チアゾリルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. 前記ヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−ＣＮにより置換されている、ピリジニルである、請求項１８に記載の化合物。
  21. 前記ピリジニルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、又は−ＣＦ３により置換されている、請求項２０に記載の化合物。
  22. 前記ヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＮにより置換されている、チアゾリルである、請求項１８に記載の化合物。
  23. Ｙが、場合により置換されているＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである、請求項１３に記載の化合物。
  24. Ｙが、場合により置換されたピロリジン又は場合により置換されたピペリジンである、請求項２３に記載の化合物。
  25. ＺがＣ（＝Ｏ）である、請求項１３に記載の化合物。
  26. Ｒ６及びＲ８がＨであり、かつＲ７がＨ又はＬ−Ｊ−Ｗである、請求項１３に記載の化合物。
  27. Ｒ７がＬ−Ｊ−Ｗであり、Ｌが置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、かつＪは結合である、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｌが−ＣＨ２−であり、かつＷがＮＲ２５Ｒ２６である、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ２５が、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２６が、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ２５及びＲ２６がそれぞれＣＨ３であり；又はＲ２５がＣＨ３でありかつＲ２６がシクロプロピルであり；又はＲ２５及びＲ２６がそれぞれメトキシエチルであり；又はＲ２５がＣＨ３でありかつＲ２６がメトキシエチルであり；又はＲ２５がＣＨ３でありかつＲ２６がテトラヒドロフラニルである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ７及びＲ８が一緒になって結合を形成する、請求項１３に記載の化合物。
  32. Ｒ６がメチルである、請求項３１に記載の化合物。
  33. ｎがゼロである、請求項１３〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 医薬的に許容され得る賦形剤、及び請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容され得る塩、医薬的に許容され得る溶媒和物、若しくは医薬的に許容され得るプロドラッグを含む、医薬組成物。
  35. 経口投与、非経口的投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、又は直腸投与から選択される投与経路のために処方される、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 自己免疫疾患又は状態の処置に使用するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 前記自己免疫疾患が、関節リウマチ又は狼瘡から選択される、請求項３６に記載の化合物。
  38. 異種免疫疾患又は状態の処置に使用するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 炎症性疾患又は状態の処置に使用するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
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