KR20080027832A - 신규의 2,4-디아닐리노피리미딘 유도체, 그의 제법, 및의약으로서, 제약 조성물로서, 특히 ｉｋｋ 억제제로서의그의 용도 - Google Patents

신규의 2,4-디아닐리노피리미딘 유도체, 그의 제법, 및의약으로서, 제약 조성물로서, 특히 ｉｋｋ 억제제로서의그의 용도 Download PDF

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미샤엘 보쉬
몽시프 부아불라
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자콥-알스보에크 올젠
세르게 미그나니
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Abstract

본 발명은 모든 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112008002196695-PCT00318
식 중:
R2, R3 및 R4는 1개의 수소를 나타내고, 나머지는 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시를 나타내고;
R5는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R1은 수소, 시클로알킬, 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 나타내며, 상기 모두는 임의로 치환되고;
A는 단일 결합 또는 -CH2-CO-NR6-를 나타내며, R6는 R1의 의미 중에서 선택되고;
Y를 함유하는 고리 (즉 (Y) 고리)는 4 내지 8개의 구성원을 가지며, Y는 O, S, SO, SO2, N-R7 (탄소 가교를 함유할 수 있는 (Y) 고리), C=O 또는 그의 디옥솔란, CF2, CH-OR8, CH-NR8R9을 나타내며;
R7은 수소, 시클로알킬, 알킬, CH2-알케닐 또는 CH2-알키닐을 나타내며, 상기 모두는 임의로 치환되고;
R8은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내며, 상기 모두는 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 의약으로서, 특히 IKK 억제제로서의 앞서 언급한 유도체의 용도이다.
2,4-디아닐리노피리미딘 유도체, IKK 억제제, 염증성 질환, 당뇨병, 암

Description

신규의 2,4-디아닐리노피리미딘 유도체, 그의 제법, 및 의약으로서, 제약 조성물로서, 특히 ＩＫＫ 억제제로서의 그의 용도 {NOVEL 2,4-DIANILINOPYRIMIDINE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF, THEIR USE AS MEDICAMENTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND, IN PARTICULAR, AS IKK INHIBITORS}
본 발명은 신규의 2,4-디아닐리노피리미딘 유도체, 그들의 제조 방법, 수득되는 신규의 중간체, 그들의 의약으로서의 용도, 그들을 함유하는 제약 조성물 및 상기 2,4-디아닐리노피리미딘 유도체의 신규의 용도에 관한 것이다.
특허 WO 2001/64654 A1은 5-위치에서 치환되며, 키나제 CDK2 및 FAK의 억제제인 2,4-디(헤테로)아릴피리미딘을 언급하고 있으며, 또한 세린-트레오닌 키나제 및 CDK의 억제제인 다른 아미노피리미딘이 WO 2003/030909 A1에 나와 있다. 특허 WO 2004/046118 A2는 세포 증식 억제제로서의 2,4-디페닐아미노피리미딘 유도체를 기재하고 있다.
일련의 5-시아노-2-아미노피리미딘이 WO 2000/78731 A1에서 키나제 KDR 및 FGFR의 억제제로서, WO 2004/080980 A1에는 FAK 및 IGFR의 억제제로서, 및 또한 WO 2003/078404 A1에는 ZAP-70, FAK 및/또는 Syk 티로신 키나제의 억제제로서, 및 WO 2004/074244 A2에는 폴로키나제 PLK의 억제제로서 다른 피리미딘이 세포증식 억제 제로서 나와 있다.
또한, 다른 특허는 HIV-관련 감염의 치료를 위한 역전사효소 억제 피리미딘을 기재하고 있다 (WO 2001/85700 A2; WO 2001/85699 A2; WO 2000/27825 A1 및 WO 2003/094920 A1).
따라서 본 발명의 주제는 단백질 키나제에 대하여 억제 효과를 갖는 신규의 2,4-디아닐리노피리미딘 유도체이다.
따라서 본 발명의 생성물은 특히 단백질 키나제의 활성의 억제에 의해서 조절될 수 있는 병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
상기 단백질 키나제 중에서, 더욱 특히 단백질 키나제 IKK-알파 (IKKα) 및 IKK-베타 (IKKβ)를 언급할 수 있다.
본 발명의 화합물은 키나제 억제제, 특히 IKK-알파 및 IKK-베타 억제제이고, 결과적으로 NF-KB (핵 인자 카파 B) 활성을 억제하며; 따라서 그들은 염증성 질환, 암 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
NF-kB (핵 인자 카파 B)는 각종 폴리펩티드 Rel/NF-KB 조합으로 이루어지는 전사 인자의 복합체 패밀리에 속한다. NF-KB에 결합되는 상기 폴리펩티드 패밀리의 구성원은 면역 및 염증 반응에 연관된 유전자의 발현을 조절한다 (문헌 [Bames PJ, Karin M (1997) N Engl J Med 336, 1066-1071] 및 [Baeuerle PA, Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 111-137]). 염기성 조건 하에, NF-KB 이량체는 IKB 패밀리의 구성원인 억제 단백질에 의해서 세포질 내에 불활성 형태로 유지된다 (문헌 [Beg et al., genes Dev., 7:2064-2070, 1993]; [gilmore and Morin, Trends genet. 9:427-43)3), 1991)]; [Haskil et al., Cell 65: 1281-1289, 1991]). IKB 패밀리의 단백질은 NF-KB의 핵 전위를 위한 신호를 차폐시킨다. 각종 유형의 리간드, 예컨대 시토킨, 항-CD40 리간드, 지질다당류 (LPS), 산화제, 미토겐, 예컨대 포르볼 에스테르, 바이러스 및 다수의 기타 자극제에 의한 세포의 자극은, 이번에는 세린 32 및 34 잔기의 수준에서 IKB를 인산화시킬 IKB-키나제 (IKK) 복합체의 활성화를 야기한다. 일단 인산화되면, IKB는 유비퀴틴화에 적용되어 프로테아좀 (26S)에 의해서 분해되어서 핵 내에서 NF-KB를 방출 및 전위시키며, 여기서 그들은 표적 유전자 프로모터의 수준에서 특정 서열에 결합될 것이고, 따라서 그들의 전사를 유발시킨다.
IKB-키나제 (IKK) 복합체에서, 각종 부류의 IKB를 직접 인산화시킬 수 있는 주요 키나제는 IKK1 (IKKα) 및 IKK2 (IKKβ)이다. 상기 IKK 복합체에서, IKK2는 우성 키나제이다 (문헌 [Mercurio et al., Mol. Cell Biol., 19:1526, 1999], [Zandi et al., Science; 28 1: 1 3) 60, 1998]; [Lee et al., Proe. Natl. Acad. Sci. USA 95:93) 19, 1998]).
NF-KB에 의해서 조절되는 유전자 중에서, 다수는 이번에는 자가분비 또는 주변분비 기작에 의해서 NF-KB의 활성화를 유발시킬 전염증성 매개체, 시토킨, 세포 유착 분자, 급성기 단백질을 암호화한다.
NF-KB의 활성화의 억제는 염증성 질환의 치료에 매우 중요한 것으로 보인다.
또한, NF-KB는 정상 세포뿐만 아니라 악성 세포의 성장에도 일익을 담당한다.
NF-KB에 의해서 조절되는 유전자의 발현에 의해서 생성되는 단백질은 시토킨, 케모킨, 유착 분자, 세포 성장의 매개체 및 혈관생성의 매개체를 포함한다. 또한, 각종 연구는 NF-KB가 종양 변환에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었다. 예를 들어, NF-KB는 과다발현, 증식, 재배열 또는 전위에 수반되는 시험관 내 및 생체 내 세포의 형질전환과 연관될 수 있다 (문헌 [Mercurio, R, and Manning, A.M. (1999) Oncogene, 18: 6163-6171]). 일부의 인간 림프구 종양 세포에서, 각종 NF-KB 구성원을 암호화하는 유전자는 재배열 또는 증식된다. NF-KB가 Rb의 과인산화와 연관될 경우에 g1에서 S 기로의 전이 및 아폽토시스의 억제를 야기하는 사이클린 D의 전사를 유발함으로써 세포 성장을 촉진시킬 수 있다는 것을 알게 되었다.
다수의 종양 세포주에서, IKK2의 활성화 이후에 구성적 NF-KB 활성이 존재한다는 것을 알게 되었다. NF-KB는 호지킨(Hodgkin) 질환에서 구성적으로 활성화되고, NF-KB의 억제는 상기 림프종의 성장을 차단시킨다. 또한, IKBa 억제자의 발현에 의한 NF-KB의 억제는 발암성 대립유전자 H-Ras를 발현시키는 세포의 아폽토시스를 유발시킨다 (문헌 [Baldwin, J. Clin. Invest., 107:241 (2001)], [Bargou et al., J. Clin. Invest., 100:2961 (1997)], [Mayo et al., Science 178:1812 (1997)]).
NF-KB의 구성적 활성은 몇몇 항-아폽토시스성 유전자, 예컨대 Al/Bfi-1, IEX-1, MAP의 활성화를 통해서 종양발생에 기여하는 것으로 보이는데, 그에 따르면 이것은 세포사 경로의 억제를 야기시킨다. 사이클린 D의 활성화를 통해서, NF-KB 는 종양 세포의 성장을 촉진시킬 수 있다. 유착 분자 및 표면 프로테아제의 조절은 전이에 있어서 NF-KB 신호전달에서의 역할을 제안한다.
NF-KB는 화학요법내성(chemoresistance)의 유발과 연관되어 있다. NF-KB는 특정 개수의 화학요법 치료에 반응하여 활성화된다. 화학요법 치료와 병행하여 IKBa의 초억제자 형태의 사용에 의한 NF-KB의 억제는 이종이식 모델에서 화학요법의 효능을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 주제는 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 및 부분입체이성질성 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 하기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 부가 염이다.
Figure 112008002196695-PCT00001
식 중:
R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나는 할로겐 원자를 나타내고, 동일 또는 상이한 나머지 둘은 수소 원자 또는 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼을 나타내는 것이고;
R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R1은 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내며, 이들 모두는 할로겐 원자, OR8 및 NR8R9으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, R1이 나타내는 알킬 라디칼은 탄소 원자에 의해 부착되고 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 5-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼로 추가로 임의로 치환되고;
A는 단일 결합 또는 라디칼 -CH2-CO-NR6-를 나타내며, R1과 동일 또는 상이한 R6는 R1의 의미로부터 선택되고;
Y를 함유하는 고리 (즉 고리 (Y))는 4 내지 8개의 구성원으로 이루어지고, 포화 또는 부분적으로 포화되며, Y는 산소 원자 O, 1 또는 2개의 산소 원자로 임의로 산화되는 황 원자 S, 또는 N-R7, C=O 또는 카르보닐 관능기에 대한 보호기로서의 그의 디옥솔란, CF2, CH-OR8 또는 CH-NR8R9으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
Y가 NR7을 나타내는 경우, Y를 함유하는 고리 (즉 고리 (Y))는 1 내지 3개의 탄소로 이루어지는 탄소 가교를 함유할 수 있고;
R7은 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬, CH2-알케닐 또는 CH2-알키닐 라디칼을 나타내며, 이들 모두는 나프틸 라디칼로 또는 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며, R7이 나타내는 알킬 라디칼은 포스포네이트 라디칼로, 임의로 산화되어 술폰이 되는 알킬티오 라디칼로 또는 임의로 치환되는 헤테로시클 로알킬 라디칼로 추가로 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자, 또는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내며, 이들은 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, NH2, NH알킬 또는 N(알킬)2 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, R8이 나타내는 알킬 라디칼은 알킬티오 라디칼로, 임의로 치환되는 페닐 라디칼로 또는 임의로 치환되는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼로 추가로 임의로 치환되고;
NR8R9은, 동일 또는 상이한 R8 및 R9이 R8의 의미로부터 선택되는 것이거나, 또는 R8 및 R9이, 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, S, N 또는 NR10으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기타 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 시클릭 아민을 형성하는 것이며, 그렇게 형성된 시클릭 아민은 1개 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 모든 헤테로시클릭, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 (달리 명시하지 않는 경우) 4 내지 10개의 구성원으로 이루어지고, 적당한 경우, O, S, N 및 NR10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
상기 모든 나프틸, 페닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, CN, CF3, NH2, NHalk 또는 N(alk)2 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R10은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타낸다.
R1, R2, R3, R4, R5 및 A가 앞서 나타낸 의미를 갖는, 앞서 정의된 바와 같 은 화학식 I의 생성물 중에서, 특히 고리 (Y)가 다음의 정의로부터 선택되는 것들을 언급할 수 있다:
- 고리 (Y)가, Y가 C-OH, CF2, CH-OR8 또는 CH-NR8R9을 나타내고, 형성된 고리가 특히 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 특히 시클로헥실일 수 있으며, 따라서 상기 라디칼은 특히 파라-위치에서 OH, 2 F, 라디칼 OR8 또는 라디칼 NR8R9으로 각각 치환되며, 여기서 R8 및 R9은 앞서 정의된 의미로부터 선택되는 것인 경우;
- 고리 (Y)가, Y가 NR7을 나타내고, 형성된 고리가 특히 파라 또는 메타 위치에 질소 원자 N을 갖는 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 라디칼일 수 있고, 따라서 앞서 정의된 바와 같은 치환기 R7을 보유하는 것인 경우. 고리 (Y)가, Y가 NR7을 나타내며, 1 내지 3개의 탄소로 이루어지는 탄소계 가교를 함유하고, 형성된 고리가 특히 고리 8-(아자비시클로(3.2.1)옥트-3-일) 또는 다르게는 N,9-디메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노나-3-일, N,6-디메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, N,3-디메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일 또는 다르게는 N,3-디메틸-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일로부터 선택되는 고리일 수 있는 것인 경우;
- 고리 (Y)가, Y가 S를 나타내고, 형성된 고리가 특히 테트라히드로-2H-티오피란 또는 테트라히드로-2H-티오푸란일 수 있는 것인 경우; 고리 (Y)가, Y가 SO2를 나타내고, 형성된 고리가 특히 디옥시도테트라히드로-3-티에닐일 수 있는 것인 경우;
- 고리 (Y)가, Y가 O를 나타내고, 형성된 고리가 특히 테트라히드로푸란 또 는 테트라히드로피란일 수 있는 것인 경우. 고리 (Y)가, Y가 C=O의 디옥솔란을 나타내고, 형성된 고리가 특히 디옥사스피로(4,5)데스-8-일일 수 있는 것인 경우.
본 발명은 특히 R2, R3, R4, R5, A 및 고리 (Y)가 앞서 나타낸 의미를 갖고, R1이 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 다르게는 R1이 앞서 나타낸 바와 같이 임의로 치환되는 포화 또는 불포화, 바람직하게는 모노시클릭 5-원 헤테로사이클로 치환되는 상기 알킬 라디칼을 나타내는, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R2, R3, R4, R5 및 A가 앞서 나타낸 의미를 갖고, R1이 수소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 임의로 치환되는 알킬 라디칼, 특히 CH3를 나타내고, 고리 (Y)가, Y가 NR7을 나타내는 것이며, 여기서 R7은 히드록실, CF3, 포스포네이트, 술폰, 페닐 및 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택되는 라디칼로 치환되는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내며, 상기 페닐 및 헤테로시클릭 라디칼은 앞서 나타낸 바와 같이 임의로 치환되는 것인, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 가장 특히 R2, R3, R4, R5 및 A가 앞서 나타낸 의미를 갖고, R1이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 특히 CH3를 나타내고, 고리 (Y)가, Y가 NR8R9을 나타내는 것이며, 여기서 R8이 수소 원자 또는 CH3를 나타내고, R9이 히드록실, CF3, 포스포네이트, 술폰, 페닐 및 포화 또는 불 포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택되는 라디칼로 치환되는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내며, 상기 페닐 및 헤테로시클릭 라디칼이 앞서 나타낸 바와 같이 임의로 치환되고: 특히 R9이 앞서 나타낸 바와 같이 임의로 치환되는 포화 또는 불포화, 바람직하게는 모노시클릭 5-원 헤테로사이클로 치환되는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 특히 CH3 또는 C2H5를 나타내는 것인, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 특히 R2, R3, R4, R5 및 A가 앞서 나타낸 의미로부터 선택되고, 나머지 치환기가 다음과 같이 정의되는 바람직한 의미로부터 선택되는, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에 관한 것이다:
- R1은 수소 원자, 또는 라디칼 NH2, NHalk, N(alk)2로 또는 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 바람직하게는 5-원 모노사이클, 예컨대 피롤리딘으로 임의로 치환되는 CH3 라디칼, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고, 고리 (Y)는 포스포네이트를 보유하는 알킬 라디칼을 나타내는 R7으로 그의 질소 원자에서 치환되는 피페리딘을 나타낸다;
- R1은 앞서 정의된 의미로부터 선택되고, 고리 (Y)는 앞서 정의된 바와 같은 라디칼 NR8R9으로 치환되는 시클로헥실 라디칼을 나타낸다;
- R1은 앞서 정의된 바와 같은 포화 또는 불포화 헤테로사이클로 임의로 치환되는 CH3 라디칼을 나타내고, R7은 CH3 라디칼을 나타낸다;
- R1은 수소 원자 또는 CH3 라디칼을 나타내고, 고리 (Y)는 R7으로 그의 질 소 원자에서 치환되는 피페리딘 또는 고리 8-아자비시클로(3.2.1)옥트-3-일을 나타내며, R7은 앞서 정의된 바와 같다;
R1, R2, R3, R4, R5 및 A가 앞서 나타낸 의미를 갖는, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 중에서, 예를 들어 고리 (Y)가 하기의 정의로부터 선택되는 것들을 언급할 수 있다:
- Y가 -N-R7을 나타내며, R7이 H를 나타내는 고리 (Y);
- Y가 -N-R7을 나타내며, R7이 CH3를 나타내는 고리 (Y);
- Y가 -N-R7을 나타내며, R7이 시클로알킬, 예컨대 특히 시클로프로필을 나타내는 고리 (Y);
- Y가 -N-R7을 나타내며, R7이 포스포네이트로 치환되는 알킬 라디칼, 특히 CH3, C2H5 또는 C3H7을 나타내는 고리 (Y);
- Y가 -N-R7을 나타내며, R7이 알킬티오, 예컨대 S-CH3 또는 S-C2H5로 치환되는 알킬 라디칼, 특히 CH3, C2H5 또는 C3H7을 나타내며, S가 술폰이 되도록 임의로 산화되어 예를 들어 SO2-CH3 또는 SO2-C2H5를 형성하는 고리 (Y);
- Y가 -N-R7을 나타내며, R7이 할로겐 원자, 예컨대 특히 F, 및 라디칼 페닐 및 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 치환되는 알킬, 예컨대 특히 CH3 또는 C2H5를 나타내며, 페닐 및 헤테로사이클은 할로겐 원자 및 라디칼 알킬, 알콕시, OH, CN, CF3, NH2, NHalk 및 N(alk)2로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고: R7이 보유하는 상기 헤테로사이클 중에서, 특히 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 5-원 헤테로사이클을 언급할 수 있고: 따라서 R7이 특히 라디칼 -CH2-티에닐, -CH2-티아졸 (N,S), -CH2-티아디아졸 (N,N,S), CH2-푸란 (O), -CH2-피라졸 (N,N), -CH2-이속사졸 (N,O), -CH2-피롤 (NH, NCH3)을 나타낼 수 있으며, 상기 라디칼, 특히 피라졸, 이속사졸 또는 피롤이 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 예컨대 특히 CH3 또는 C2H5로 임의로 치환되는 고리 (Y).
R7은 또한 앞서 정의된 바와 같은 헤테로사이클, 예컨대 라디칼 피리딘- (피리딘의 N은 3개의 상이한 위치에 있음); 2,3-디히드로-1H-인돌; 퀴놀린; 이소퀴놀린; 피리미딘; 2,3-디히드로벤조푸란; [1,8]나프티리딘-; 피리딘 N-옥시드; 4-[(벤조-[1.2.5]옥사디아졸; 2,3-디히드로벤조푸란을 보유할 수 있다.
- Y가 CH-NR8R9을 나타내며, NR8R9이, R8이 수소 원자 또는 알킬 라디칼, 예컨대 특히 CH3를 나타내고, R9이 임의로 치환되는 페닐 라디칼로 임의로 치환되는 포화 또는 불포화 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클로 치환되는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예컨대 특히 CH3, C2H5 또는 -CH2- 또는 -CH(CH3)- 또는 -CH(CH3)-CH2-를 나타내는 것인 고리 (Y). R9이 보유하는 헤테로사이클 중에서, 특히 다음의 라디칼: 피리딘 (피리딘의 N은 3개의 상이한 위치에 있음); 2,3-디히드로-1H-인돌; 퀴놀린; 이소퀴놀린; 피리미딘; 2,3-디히드로벤조푸란; [1,8]나프티리딘; 4-[(벤조[1.2.5]옥사디아졸; 2,3-디히드로벤조푸란을 언급할 수 있다.
상기 헤테로사이클은 앞서 정의된 바와 같고, 특히 라디칼 CH3, CN, NH2, NHCH3로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다. 페닐 라디칼은 특히 OH 및 CF3로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
R2, R3, R4, R5, A 및 고리 (Y)가 앞서 나타낸 의미를 갖는, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 중에서, 예를 들어 R1이 다음의 정의로부터 선택되는 것들을 언급할 수 있다:
- R1이 H를 나타냄
- R1이 CH3를 나타냄
- R1이 알케닐 (3C) 라디칼, 예컨대 알릴 또는 알키닐 (3C) 라디칼, 예컨대 프로파르길을 나타냄
- R1이 NH2, NH(alk), N(alk)2, NH-CH2-CH2OH, NH-CH2-C3H7-OH, NH(CH2-CF3), 알콕시, OH, 또는 포화 헤테로사이클, 예컨대 피롤리딘, 테트라히드로푸란 또는 불포화 헤테로사이클, 예컨대 특히 R7에 대하여 앞서 정의된 것들로부터 선택되는 라디칼로 치환되는 알킬, 특히 CH3, C2H5, C3H7을 나타내고: 따라서 R1은 특히 라디칼 -CH2-티에닐, -CH2-티아졸 (N,S), -CH2-티아디아졸 (N,N,S), CH2-푸란 (O), -CH2-피라졸 (N,N), -CH2-이속사졸 (N,O), -CH2-피롤 (NH, NCH3)을 나타낼 수 있으며, 상기 라디칼, 특히 피라졸, 이속사졸 또는 피롤은 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 예컨대 특히 CH3 또는 C2H5로 임의로 치환되어 예를 들어 -CH2-피라졸-CH3, -CH2-이속사졸-CH3, -CH2-피롤-CH3를 얻음.
따라서 본 발명의 주제는 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 및 부분입체이성질성 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 하기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 부가 염이다.
[화학식 I]
Figure 112008002196695-PCT00002
식 중:
R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나는 할로겐 원자를 나타내고, 동일 또는 상이한 나머지 둘은 수소 원자 또는 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내는 것이고;
R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R1은 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내며, 이들 모두는 할로겐 원자, OR8 및 NR8R9으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
A는 단일 결합 또는 라디칼 -CH2-CO-NR6-를 나타내며, R1과 동일 또는 상이한 R6는 R1의 의미로부터 선택되고;
Y를 함유하는 고리는 4 내지 8개의 구성원으로 이루어지고, 포화 또는 부분적으로 포화되며, Y는 산소 원자 O, 1 또는 2개의 산소 원자로 임의로 산화되는 황 원자 S, 또는 N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 또는 CH-NR8R9으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 알킬, CH2-알케닐 또는 CH2-알키닐 라디칼을 나타내며, 이들 모두는 나프틸 라디칼로 또는 할로겐 원자 및 히드록실, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며, 상기 모든 나프틸, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, CF3, NH2, NHalk 또는 N(alk)2 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
헤테로아릴 라디칼은 5 내지 10개의 구성원으로 이루어지고, O, S, N 및 NR10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R8은 수소 원자, 또는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내며, 이는 히드록실, 알콕시, NH2, N알킬 또는 N(알킬)2 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
NR8R9은, 동일 또는 상이한 R8 및 R9이 R8의 의미로부터 선택되는 것이거나, 또는 R8 및 R9이, 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, S, N 또는 NR10으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기타 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 시클릭 아민을 형성하는 것이고;
R10은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내는 것이다.
따라서 본 발명의 주제는 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 및 부분입체이성질성 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 하기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 부가 염이다.
[화학식 I]
Figure 112008002196695-PCT00003
식 중:
R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나는 할로겐 원자를 나타내고, 동일 또는 상이한 나머지 둘은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내는 것이고;
R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R1은 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내며, 이들 모두는 할로겐 원자, OR8 및 NR8R9으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
A는 단일 결합 또는 라디칼 -CH2-CO-NR6-를 나타내며, R1과 동일 또는 상이한 R6는 R1의 의미로부터 선택되고;
Y를 함유하는 고리는 4 내지 8개의 구성원으로 이루어지고, 포화 또는 부분적으로 포화되며, Y는 산소 원자 O, 1 또는 2개의 산소 원자로 임의로 산화되는 황 원자 S, 또는 N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 또는 CH-NR8R9으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 알킬, CH2-알케닐 또는 CH2-알키닐 라디칼을 나타내며, 이들 모두는 나프틸 라디칼로 또는 할로겐 원자 및 페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부 터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며, 상기 모든 나프틸, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, CF3, NH2, NHalk 또는 N(alk)2 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
헤테로아릴 라디칼은 5 내지 10개의 구성원으로 이루어지고, O, S, N 및 NR10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R8은 수소 원자, 또는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내며, 이는 히드록실, 알콕시, NH2, N알킬 또는 N(알킬)2 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
NR8R9은, 동일 또는 상이한 R8 및 R9이 R8의 의미로부터 선택되는 것이거나, 또는 R8 및 R9이, 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, S, N 또는 NR10으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기타 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 시클릭 아민을 형성하는 것이고;
R10은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타낸다.
화학식 I의 생성물 및 하기 본문 중, 나타내는 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
- 할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 가리킨다;
- 알킬 라디칼이라는 용어는 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실 라디칼 및 그들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 가리킨다;
- 히드록시알킬 라디칼이라는 용어는 1개 이상의 히드록실 라디칼로 치환된 상기 나타낸 알킬 라디칼을 가리킨다;
- 알케닐 라디칼이라는 용어는 예를 들어 에테닐 또는 비닐, 프로페닐 또는 알릴, 1-프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헥세닐 및 그들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체로부터 선택되는, 최대 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 가리키고: 알케닐 중에서, 특히 알릴 또는 부테닐을 언급할 수 있다;
- 알키닐 라디칼이라는 용어는 예를 들어 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길, 부티닐, n-부티닐, i-부티닐, 3-메틸부트-2-이닐, 펜티닐 또는 헥시닐 및 그들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체로부터 선택되는, 최대 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 가리키고: 알키닐 중에서, 더욱 특히 프로파르길을 언급할 수 있다;
- 알킬렌 라디칼이라는 용어는 상기 알킬 라디칼로부터 유도되고, 따라서 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌 및 펜틸렌 라디칼로부터 선택되는, 최대 12개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가 라디칼을 가리킨다;
- 알콕시 라디칼이라는 용어는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프 로폭시, 선형 2차 또는 3차 부톡시, 펜톡시, 헥속시 및 헵톡시 라디칼 및 그들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체로부터 선택되는, 최대 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 가리킨다;
- 시클로알킬 라디칼이라는 용어는 3 내지 7개의 고리를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 라디칼을 가리키고, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 라디칼을 가리킨다;
- -O-시클로알킬 라디칼이라는 용어는 시클로알킬 라디칼이 앞서 나타낸 의미를 갖는 라디칼을 가리킨다;
- 아릴 라디칼이라는 용어는 모노시클릭이거나 융합, 카르보시클릭 고리로 이루어지는 불포화 라디칼을 가리킨다. 상기 아릴 라디칼의 예로서, 페닐 또는 나프틸 라디칼을 언급할 수 있다;
- 헤테로시클릭 라디칼이라는 용어는 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택되는, 동일 또는 상이한 1 또는 3개의 헤테로원자에 의해서 개재되는, 4 내지 10개의 구성원으로 이루어지는 포화 카르보시클릭 (헤테로시클로알킬) 라디칼, 또는 부분 또는 전체 불포화 카르보시클릭 (헤테로아릴) 라디칼을 가리킨다.
5-원 헤테로아릴 라디칼 중에서, 푸릴, 2-푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디아졸릴, 티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐 라디칼, 또는 트리아졸릴 기를 언급할 수 있다.
6-원 헤테로아릴 라디칼 중에서, 특히 피리딜 라디칼, 예컨대 2-피리딜, 3- 피리딜 및 4-피리딜, 및 피리미딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐 라디칼을 언급할 수 있다.
황, 질소 및 산소로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 융합 헤테로아릴 라디칼로서, 예를 들어 벤조티에닐, 예컨대 3-벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아자인돌릴 및 나프티리디닐을 언급할 수 있다.
융합 헤테로아릴 라디칼 중에서, 더욱 특히 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프티리디닐, 인다졸릴, 퀴놀릴, 예컨대 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아자인돌릴, 예컨대 4-아자인돌릴, 3-아자인돌릴, 이미다조(4,5)피리딘, 인돌리지닐 및 퀴나졸리닐 라디칼을 언급할 수 있다.
- 아미노 NH2 라디칼은 특히 앞서 정의된 바와 같은 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼로부터 선택되는, 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 라디칼로 치환되어 특히 알킬아미노, NHalk, 디알킬아미노 N(alk)2, 시클로알킬아미노, 알킬시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노 또는 다르게는 알킬헤테로시클로알킬아미노 라디칼을 얻을 수 있으며, 여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼은 특히 히드록실, 알콕시, NH2, N알킬, N(알킬)2로부터 선택되는, 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다;
- 따라서 알킬아미노 또는 NH(alk) 라디칼 및 디알킬아미노 또는 N(alk)2 라디칼이라는 용어는, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼로부터 선택되는 1 또는 2 개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 (디알킬아미노의 경우에는 동일 또는 상이함)로 각각 치환되는 아미노 라디칼을 가리키고: 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 부틸아미노 라디칼, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 라디칼을 언급할 수 있다;
- 따라서 시클로알킬아미노 라디칼이라는 용어는 특히 앞서 정의된 라디칼로부터 선택되는 시클로알킬 라디칼로 치환되는 아미노 라디칼을 가리키고: 따라서 예를 들어 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노 또는 다르게는 시클로헥실아미노 라디칼을 언급할 수 있다;
- 시클릭 아민이라는 용어는 1개 이상의 탄소 원자가 질소 원자로 대체된, 3 내지 10개의 구성원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 가리키며, 상기 시클릭 라디칼은 O, S, SO2, N 또는 NR10 (R10은 앞서 정의된 바와 같음)으로부터 선택되는 1개 이상의 기타 헤테로원자를 또한 함유하는 것이 가능하고: 상기 시클릭 아민의 예로서, 예를 들어 피롤릴, 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제티디닐 라디칼을 언급할 수 있다. 더욱 특히 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐 라디칼을 언급할 수 있다.
환자라는 용어는 인간뿐만 아니라 기타 포유동물도 가리킨다.
"프로드러그"라는 용어는 생체 내에서 대사 기작 (예컨대 가수분해)에 의해서 화학식 I의 생성물로 전환될 수 있는 생성물을 가리킨다. 예를 들어, 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르는 가수분해에 의해서 생체 내에서 그의 모분자로 전환될 수 있다.
예로서, 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르, 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트를 언급할 수 있다.
히드록실기를 함유하는 특히 유용한 화학식 I의 생성물의 에스테르는 산 잔기, 예컨대 문헌 [Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507]에 기재된 것들로부터 제조할 수 있으며: 상기 에스테르에는 특히 치환된 (아미노메틸)벤조에이트, 2개의 알킬기가 함께 연결될 수 있거나 산소 원자에 의해서 또는 임의로 치환되는 질소 원자, 즉 알킬화되는 질소 원자에 의해서 개재될 수 있는 디알킬아미노메틸벤조에이트, 또는 다르게는 (모르폴리노메틸)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)벤조에이트, 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트가 포함된다.
화학식 I의 생성물이 산과 염을 형성할 수 있는 아미노 라디칼을 함유하는 경우, 상기의 산 염 또한 본 발명의 일부를 구성한다는 것이 명백하게 이해된다. 예를 들어 염산 또는 메탄술폰산으로 수득한 염을 언급할 수 있다.
화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가 염은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르 산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산 및 아스코르브산, 알킬모노술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 알킬디술폰산, 예컨대 메탄디술폰산, 알파-, 베타-에탄디술폰산, 아릴모노술폰산, 예컨대 벤젠술폰산 및 아릴디술폰산으로 형성된 염일 수 있다.
입체이성질화는 예컨대 특히 치환기가 축방향 또는 수평방향 위치에 있을 수 있는 모노치환 시클로헥산에서, 동일한 구조식을 갖지만, 여러가지 기가 공간적으로 다르게 배열된 화합물의 이성질화로서 그의 광의의 의미로 정의될 수 있다고 생각할 수 있다. 그러나, 종종 E/Z 기하 이성질화 또는 시스-트랜스 이성질화 또는 부분입체이성질체라고 칭하는, 이중 결합 또는 고리에 결합되는 치환기의 여러가지 공간상 배열에 기인한 또 다른 유형의 입체이성질화가 존재한다. 입체이성질체라는 용어는 본 출원에서 그의 최광의의 의미로 사용되고, 따라서 앞서 나타낸 모든 화합물과 관련된다.
본 발명의 주제는 특히
R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나가 불소 또는 염소 원자를 나타내고, 동일 또는 상이한 나머지 둘이 수소 원자 또는 불소 또는 염소 원자를 나타내는 것이고;
R5가 수소 원자 또는 불소 또는 염소 원자를 나타내고;
R1이 수소 원자, 또는 불소 원자, OR8 및 NR8R9으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
A가 단일 결합 또는 라디칼 -CH2-CO-NR6-를 나타내며, R6가 수소 원자 또는 최대 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고;
Y를 함유하는 고리가 4 내지 7개의 구성원으로 이루어지고, 포화 또는 부분적으로 포화되며, Y가 산소 원자 O, 1 또는 2개의 산소 원자로 임의로 산화되는 황 원자 S, 또는 N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 또는 CH-NR8R9으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
R7이 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 알킬 라디칼을 나타내며, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼이 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, CF3, NH2, NHalk 또는 N(alk)2 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
헤테로아릴 라디칼이 5 내지 7개의 구성원으로 이루어지고, O, S, N 및 NR10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R8이 수소 원자, 또는 최대 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 3 내지 6개의 구성원을 함유하는 시클로알킬 라디칼을 나타내며, 알킬 및 시클로알킬 라디칼은 히드록실 라디칼로 임의로 치환되고;
NR8R9이, 동일 또는 상이한 R8 및 R9이 R8의 의미로부터 선택되는 것이거나, 또는 R8 및 R9이, 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 그의 제2 원자에서 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 피롤릴, 피페리딜, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제티디닐 및 피페라지닐 라디칼로부터 선택되는 시클릭 아민을 형성하는 것인,
앞서 정의된 바와 같은 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 및 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 부가 염이다.
본 발명의 주제는 특히
R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나가 불소 원자를 나타내고, 동일 또는 상이한 나머지 둘이 수소 원자 또는 불소 또는 염소 원자를 나타내는 것이고;
R5가 수소 원자 또는 염소 원자를 나타내고;
R1이 수소 원자, 또는 불소 원자 및 히드록실, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 또는 피페라지닐 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
A가 단일 결합 또는 라디칼 -CH2-CO-NR6-를 나타내며, R6가 수소 원자 또는 최대 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고;
Y를 함유하는 고리가 4 내지 7개의 구성원으로 이루어지고, 포화되며, Y가 산소 원자 O, 1 또는 2개의 산소 원자로 임의로 산화되는 황 원자 S, 또는 N-R7, CH-NH2, CH-NHalk 또는 CH-N(alk)2로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
R7이 수소 원자, 또는 페닐, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 피라지닐, 푸릴 또는 이미다졸릴 라디칼 (이들은 할로겐 원자 및 히드록실, 메톡시, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되는 알킬 라 디칼을 나타내는 것인,
앞서 정의된 바와 같은 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 및 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 부가 염이다.
본 발명의 주제는 특히
R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나가 불소 원자를 나타내고, 나머지 둘이 하나는 수소 원자를 그리고 나머지는 불소 또는 염소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내는 것이고;
R5가 수소 원자 또는 염소 원자를 나타내고;
R1이 수소 원자; 시클로프로필 라디칼; 메틸 라디칼; 또는 에틸, 프로필 또는 부틸 라디칼 (이는 불소 원자 또는 히드록실 라디칼 또는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 피롤리디닐 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
A가 단일 결합, -CH2-CO-NH- 또는 -CH2-CO-NCH3-를 나타내고, Y를 함유하는 고리가 아미노; 테트라히드로피란; 디옥시도티에닐로 임의로 치환되는 시클로헥실 라디칼, 및 그들의 질소 원자에서 메틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸 또는 에틸 라디칼 (이들은 할로겐 원자 및 히드록실 라디칼, 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 페닐 라디칼, 퀴놀릴 라디칼, 그의 질소 원자에서 임의로 산화되는 피리딜 라디칼, 티에닐 라디칼, 티아졸릴 라디칼, 피라지닐 라디칼, 푸릴 라디칼 및 알킬로 임의로 치환되는 이미다졸릴 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되는 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제피닐 라디칼로부터 선택되는 것인,
앞서 정의된 바와 같은 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 및 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 부가 염이다.
본 발명의 주제는 특히
R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나가 불소 원자를 나타내고, 나머지 둘이 하나는 수소 원자를 그리고 나머지는 불소 또는 염소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내는 것이고;
R5가 수소 원자를 나타내고;
R1이 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 피롤리디닐 라디칼로 임의로 치환되는 메틸 라디칼; 또는 에틸 라디칼을 나타내고;
A가 단일 결합을 나타내고, Y를 함유하는 고리가 아미노로 임의로 치환되는 시클로헥실 라디칼, 또는 그의 질소 원자에서 메틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸 또는 에틸 라디칼 (이들은 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록실; 할로겐으로 임의로 치환되는 페닐; 퀴놀릴; 그의 질소 원자에서 임의로 산화되는 피리딜; 푸릴; 및 알킬로 임의로 치환되는 이미다졸릴로부터 선택되는 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되는 피페리디닐 라디칼을 나타내는 것인,
앞서 정의된 바와 같은 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 및 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 부가 염이다.
본 발명의 주제는 특히
R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나가 불소 원자를 나타내고, 나머지 둘이 하나는 수소 원자를 그리고 나머지는 불소 또는 염소 원자를 나타내는 것이고;
R5가 수소 원자 또는 염소 원자를 나타내고;
R1이 수소 원자; 시클로프로필 라디칼; 메틸 라디칼; 또는 에틸, 프로필 또는 부틸 라디칼 (이는 불소 원자 또는 히드록실 라디칼 또는 디알킬아미노 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
A가 단일 결합, -CH2-CO-NH- 또는 -CH2-CO-NCH3-를 나타내고, Y를 함유하는 고리가 테트라히드로피란 및 디옥시도티에닐 라디칼, 및 그들의 질소 원자에서 메틸 또는 에틸 라디칼 (이들은 페닐, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 피라지닐, 푸릴 또는 이미다졸릴 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되는 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제피닐 라디칼을 나타내는 것인,
모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 및 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 부가 염이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물에서, R1이 수소를 나타내는 경우에는, A는 바람직하게는 앞서 정의된 바와 같은 라디칼 -CH2-CO-NR6를 나타낸다.
특히 A가 단일 결합을 나타내고, 나머지 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 고리 (Y)가 앞서 나타낸 의미로부터 선택되는 화학식 I의 생성물을 언급할 수 있다.
따라서, 특히 R5가 수소 원자를 나타내고, 나머지 치환기 R1, R2, R3, R4, A 및 고리 (Y)가 앞서 나타낸 의미로부터 선택되는 화학식 I의 생성물을 언급할 수 있다.
NR8R9이 시클릭 아민을 형성하지 않는 경우에는, NR8R9이, R8이 수소 원자를 나타내고, R9이 R8에 대하여 정의된 모든 의미로부터 선택되는 것인, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물이 바람직하다.
R2, R3, R4 중 하나가 알콕시를 나타내는 경우에는, 메톡시가 바람직하다.
본 발명의 주제는 특히 하기의 명칭:
- 2-{4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-벤젠술포닐아미노}-N-(테트라히드로피란-4-일)-아세트아미드
- 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-2-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
- N-(2-디메틸아미노에틸)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
- 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
- 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딜-3-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
- 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
- N-(2-아미노에틸)-4-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
에 상응하는 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 및 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 부가 염이다.
본 발명의 주제는 더욱 특히 하기의 명칭:
- 2-{4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-벤젠술포닐아미노}-N-(테트라히드로피란-4-일)아세트아미드
- 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-2-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
- N-(2-디메틸아미노에틸)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
- 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
- 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딜-3-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
에 상응하는 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 및 부분입체이성질성 이성질체 형태의 상기 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 부가 염이다.
본 발명의 주제는 또한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방 법이다.
본 발명의 주제는 특히
화학식 II의 생성물을 화학식 III의 생성물과 반응시켜서, 화학식 IV의 생성물을 수득하고,
화학식 IV의 생성물을 화학식 V의 아닐린과 반응시켜서, 화학식 VI의 생성물을 수득하고,
화학식 VI의 생성물을 클로로술폰산 SO2(OH)Cl과 반응시켜서, 상응하는 화학식 VII의 생성물을 수득하고,
화학식 VII의 생성물을 화학식 VIII의 아민과 반응시켜서, 화학식 I1의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하며,
여기서 화학식 I1의 생성물은 화학식 I의 생성물일 수 있고, 화학식 I의 생성물 또는 기타 생성물을 수득하기 위해서, 바람직한 경우 및 필요한 경우에, 임의의 순서로 하기의 전환 반응:
a) 알킬티오기를 상응하는 술폭시드 또는 술폰으로 산화시키기 위한 반응,
b) 알콕시 관능기를 히드록실 관능기로 전환시키거나, 또는 다르게는 히드록실 관능기를 알콕시 관능기로 전환시키기 위한 반응,
c) 알코올 관능기를 알데히드 또는 케톤 관능기로 산화시키기 위한 반응,
d) 보호된 반응성 관능기가 보유할 수 있는 보호기의 제거 반응,
e) 상응하는 염을 수득하기 위한, 무기 또는 유기 산과의 염형성 반응,
f) 라세미 형태를 분해 생성물로 분해하기 위한 반응
중 1종 이상에 적용시킬 수 있는, 앞서 정의된 바와 같은 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
Figure 112008002196695-PCT00004
(식 중 R5는 앞서 나타낸 의미를 가짐)
Figure 112008002196695-PCT00005
(식 중 R2, R3 및 R4는 앞서 나타낸 의미를 가짐)
Figure 112008002196695-PCT00006
(식 중 R2, R3, R4 및 R5는 앞서 나타낸 의미를 가짐)
Figure 112008002196695-PCT00007
(식 중 R2, R3, R4 및 R5는 앞서 나타낸 의미를 가짐)
Figure 112008002196695-PCT00009
(식 중 R2, R3, R4 및 R5는 앞서 나타낸 의미를 가짐)
Figure 112008002196695-PCT00010
(식 중 R1'는 R1에 대하여 앞서 나타낸 의미를 가지며, 여기서 존재할 수 있는 반응성 관능기는 보호기로 임의로 보호됨)
Figure 112008002196695-PCT00011
(식 중 R1', R2, R3, R4 및 R5는 앞서 나타낸 의미를 가짐)
본 발명의 주제는 또한 Y가 앞서 정의된 바와 같은 라디칼 NR7을 나타내며, R7이 CH2-RZ를 나타내고, RZ가 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내며, 이들 모두는 나프틸 라디칼로 또는 할로겐 원자 및 페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며, 상기 모든 나프틸, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼이 할로겐 원자 및 페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 상기 모든 나프틸, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼이 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, CF3, NH2, NHalk 또는 N(alk)2 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
상기 방법은 화학식 A의 화합물을 카르바메이트 관능기의 탈보호 반응에 적용시켜 화학식 IX의 생성물을 수득하고,
화학식 IX의 생성물을, 화학식 X의 알데히드의 존재 하에, 환원성 아미노화 조건에 적용시켜, 화학식 I2의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하며,
여기서 화학식 I2의 생성물은 화학식 I의 생성물일 수 있고, 화학식 I의 생성물 또는 기타 생성물을 수득하기 위해서, 바람직한 경우 및 필요한 경우에, 임의의 순서로 앞서 정의된 바와 같은 전환 반응 a) 내지 f) 중 1종 이상에 적용시킬 수 있고,
그와 같이 수득된 상기 화학식 I2의 생성물은 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태이다.
Figure 112008002196695-PCT00012
(식 중 R1', R2, R3, R4 및 R5는 앞서 나타낸 의미를 가짐)
Figure 112008002196695-PCT00013
(식 중 R1', R2, R3, R4 및 R5는 앞서 나타낸 의미를 가짐)
RZ'-CHO
(식 중 RZ'는 RZ에 대하여 앞서 나타낸 의미를 가지며, 여기서 존재할 수 있는 반응성 관능기는 보호기로 임의로 보호됨)
Figure 112008002196695-PCT00014
(식 중 R1', R2, R3, R4, R5 및 RZ'는 앞서 나타낸 의미를 가짐)
본 발명을 수행하기 위한 바람직한 조건 하에, 상기한 공정은 하기의 방식으로 수행할 수 있다:
화학식 II의 생성물에 앞서 정의된 바와 같은 화학식 III의 생성물을, 특히 알코올, 예컨대 부탄올, 프로판올, 에탄올 또는 디메틸포름아미드 내에서 80 내지 140℃에서 작용시켜서, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 IV의 생성물을 얻는다.
그렇게 수득한 화학식 IV의 생성물에 앞서 정의된 바와 같은 화학식 V의 아닐린을, 특히 알코올, 예컨대 부탄올 또는 디메틸포름아미드 내에서, 촉매량의 강산 (HCl)의 존재 또는 부재 하에, 환류 조건 하에서 작용시켜서, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 VI의 생성물을 얻는다.
그렇게 수득한 화학식 VI의 생성물에 클로로술폰산을, 특히 먼저 0℃에서 및 이어서 실온에서 작용시켜서, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 VI의 생성물을 얻는다.
그렇게 수득한 화학식 VII의 생성물에 앞서 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 아민을, 특히 디클로로메탄 또는 디클로로메탄/THF 혼합물 또는 디메틸포름아미드 내에서 실온에서, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하에 작용시켜서, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I1의 생성물을 얻는다.
화학식 IX의 생성물을 수득하기 위한, 화학식 A의 화합물의 카르바메이트 관능기의 탈보호 반응은 예를 들어 산성 작용제, 예컨대 순수한 트리플루오로아세트산을 0℃에 가까운 온도에서, 또는 상기 산과 적합한 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드의 혼합물을 약 0℃에서 사용하여, 또는 다르게는 에테르 또는 디옥산 중 염산 용액을 0℃ 내지 실온의 온도에서 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 IX의 생성물은 4 내지 7의 pH 매질 중 메탄올, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 그의 혼합물과 같은 용매 중 예를 들어 소듐 보로시아나이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 내에서, 화학식 X의 알데히드 또는 케톤의 존재 하에 환원성 아미노화 조건에 적용시켜 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I2의 생성물을 얻는다.
따라서, R1', R2, R3, R4 및 R5, 및 RZ'의 의미에 따라, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I1 및 I2의 생성물은 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물을 구성할 수 있거나, 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의해서 및 예를 들어 앞서 나타낸 반응 a) 내지 f) 중 1종 이상에 적용시켜 화학식 I의 생성물로 전환시킬 수 있다.
또한, 치환기의 다른 치환기로의 상기 전환 반응 a) 내지 f)는 또한 상기 공정에 나타낸 반응에 따라서 합성을 계속하기 전에 앞서 정의된 바와 같은 출발 물질 및 중간체에 수행할 수도 있다는 것을 알 수 있다.
앞서 정의된 반응의 특정 화합물이 보유할 수 있는 각종 반응성 관능기는, 필요한 경우, 보호될 수 있으며: 상기한 것들은 예를 들어 적당한 보호기로 보호될 수 있는 히드록실, 아실 또는 다르게는 아미노 및 모노알킬아미노 라디칼이다.
하기의 반응성 관능기 보호예의 미완의 목록을 언급할 수 있다:
- 히드록실기는 예를 들어 알킬 라디칼, 예컨대 tert-부틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 아세틸로 보호될 수 있다,
- 아미노기는 예를 들어 아세틸, 트리틸, 벤질, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 프탈이미도 라디칼 또는 펩티드 화학에서 공지된 기타 라디칼로 보호될 수 있고: 아민 관능기는 특히 Boc 또는 CH2-페닐과 같은 기로 보호될 수 있으며, 이후에 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에 해제될 수 있다.
앞서 정의된 바와 같은 화학식 I1의 생성물을 적용시킬 수 있는 반응은, 바람직한 경우 또는 필요한 경우, 예를 들어 아래에 나타내는 바와 같이 수행할 수 있다.
비누화 반응은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라서, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 용매 중에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재 하에 수행할 수 있다.
환원 또는 산화 반응은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라서, 예를 들어 에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 소듐 보로히드라이드 또는 리튬 알루미늄 히드라이드의 존재 하에, 또는 예를 들어 아세톤 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 과망간산칼륨 또는 피리디늄 클로로크로메이트의 존재 하에 수행할 수 있다.
a) 상기한 생성물의 임의의 알킬티오기는, 바람직한 경우, 예를 들어 퍼아세트산 또는 메타-클로로퍼벤조산과 같은 과산으로, 또는 다르게는 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 디옥산과 같은 용매 중 옥손, 과요오드산나트륨으로 실온에서, 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에 상응하는 술폭시드 또는 술폰 관능기로 전환시킬 수 있다.
술폭시드 관능기의 생성은 알킬티오기를 함유하는 생성물과 특히 과산과 같은 시약의 동몰 혼합물에 의해서 촉진시킬 수 있다.
술폰 관능기의 생성은 알킬티오기를 함유하는 생성물과 특히 과산과 같은 과량의 시약의 혼합물에 의해서 촉진시킬 수 있다.
b) 상기한 생성물의 임의의 알콕시 관능기, 예컨대 특히 메톡시는, 바람직한 경우, 예를 들어 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중 삼브롬화붕소로, 피리딘 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드로, 또는 다르게는 물 또는 트리플루오로아세트산 중 브롬화수소산 또는 염산으로 환류 하에, 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에 히드록실 관능기로 전환시킬 수 있다.
c) 상기한 생성물의 임의의 알코올 관능기는, 바람직한 경우, 당업자에게 공 지된 통상의 조건 하에, 예를 들어 알데히드를 수득하기 위해서는 산화망간의 작용에 의해서 또는 케톤을 수득하기 위해서는 과망간산칼륨 또는 피리디늄 클로로크로메이트의 작용에 의해서 산화시켜 알데히드 또는 케톤 관능기로 전환시킬 수 있다.
d) 보호기, 예컨대 앞서 나타낸 것들의 제거는 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에, 특히 염산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 수행되는 산 가수분해 또는 다르게는 촉매성 수소화에 의해서 수행될 수 있다.
프탈이미도기는 특히 히드라진으로 제거할 수 있다.
사용할 수 있는 각종 보호기의 목록은 예를 들어 특허 BF 2 499 995에서 찾을 수 있다.
e) 상기한 생성물은, 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라서, 예를 들어 무기 또는 유기 산과의 염형성 반응에 적용시킬 수 있다.
f) 임의의 광학 활성 형태의 상기한 생성물은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라서 라세미체의 분해에 의해서 제조할 수 있다.
앞서 정의된 상기 반응의 예시는 하기 실시예의 제법으로 제공된다.
화학식 II, III, V, VIII 및 IX의 출발 물질은 공지일 수 있거나, 상업적으로 얻을 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라서, 특히 상업적 생성물로부터, 예를 들어 그것에 당업자에게 공지된 1종 이상의 반응, 예컨대 a) 내지 f)로 상기한 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
따라서 피리미딘 유도체인 화학식 II의 생성물 및 아닐린 유도체인 화학식 III의 생성물은 상업적 생성물, 예컨대 디클로로피리미딘, 트리클로로피리미딘, 4-플루오로아닐린, 3,4-디플루오로아닐린, 4-플루오로-3-클로로아닐린, 또는 아닐린일 수 있다.
화학식 III의 아닐린은 특히 상업적 아닐린, 예컨대 하기의 트리할로겐화 아닐린:
-3,4,5-트리플루오로아닐린
-2,3,4-트리플루오로아닐린
-2-클로로-4,6-디플루오로아닐린
-2,4,5-트리플루오로아닐린
-3-클로로-2,4-디플루오로아닐린
-2,4-디클로로-5-플루오로아닐린
일 수 있다.
화학식 V의 아닐린은 상업적으로 입수가능하다.
화학식 VIII의 아민, 예컨대 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)아민 또한 상업적으로 입수할 수 있다.
실시예 1, 4 내지 8, 11, 12, 14 및 18 내지 20의 단계 4에서 사용되는 화학식 VIII의 아민은 상업적으로 입수가능하다.
화학식 VIII의 비상업적 아민의 제조는 당업자에게 공지된 방법에 따라서, 특히 하기 실험 파트에 나타낸 3가지 절차 1, 2 및 3에 의해서 수행할 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5 및 A가 앞서 나타낸 의미를 갖고, 고리 (Y)가, Y가 NR7 을 나타내고, 1 내지 3개의 탄소를 함유하는 탄소 가교를 함유하는 것인, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물을 수득하기 위해서, 출발 물질로서, 상업적 화합물, 예컨대 하기 참조문헌:
[Tetrahedron 2002, 58, 5669-5674]
[J.Org.Chem. 1996, 61, 3849-3862]
[J.Med.Chem. 1993, 36, 3703-3720]
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[J.Med.Chem. 1994, 37, 2831-2840]
에 따른 트로피논, 수도-펠레트리빈으로부터 수득할 수 있는 비시클릭 아민을 사용하는 것이 가능하다고 할 수 있다.
예로서, 하기의 화합물:
N,9-디메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노나-3-아민
Figure 112008002196695-PCT00015
N,6-디메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민
Figure 112008002196695-PCT00016
N,3-디메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-아민
Figure 112008002196695-PCT00017
N,3-디메틸-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-아민
Figure 112008002196695-PCT00018
을 언급할 수 있다.
화학식 X의 알데히드 또는 케톤의 예는 비제한적인 예로서 실험 파트에 제공된다.
본 발명은 또한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물을 제조하기 위한, 하기 반응식 1에 따른 방법에 관한 것이다.
Figure 112008002196695-PCT00019
상기 반응식 1에서, 라디칼 NR8-CH(RA)(RB)는 앞서 정의된 바와 같은 NR8R9의 특정 의미를 나타내며, R8은 앞서 정의된 바와 같고, R9은 -CH(RA)(RB), 즉, R9에 대하여 정의된 바와 같은, 할로겐 원자 및 라디칼 히드록실, 알콕시, NH2, NH알킬, N(알킬)2, 알킬티오, 페닐 및 포화 또는 불포화 헤테로사이클로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내며, 페닐 및 헤테로사이클은 앞서 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다.
특히, RA는 수소 원자 또는 CH3를 나타낼 수 있고, RB는 (CH2)n-A를 나타낼 수 있으며, A는 앞서 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 헤테로사이클 또는 페닐 라디칼을 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
상기 반응식 1의 합성 공정의 단계는 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라서, 특히 실시예 66 내지 85의 제법에서 하기한 바와 같이 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물을 제조하기 위한, 하기 반응식 2에 따른 방법에 관한 것이다.
Figure 112008002196695-PCT00020
상기 반응식 2에서, R1, R2, R3, R4, A 및 고리 (Y)는 화학식 I의 생성물에 대하여 앞서 나타낸 의미를 갖는다.
상기 반응식 2의 합성 공정의 단계는 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라서, 특히 실시예 152 및 156의 제법에서 아래 예시되는 바와 같이 수행할 수 있다.
하기 실험 파트는 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물의 비제한적 제조예, 및 또한 상기 제법에 사용되는 비제한적 출발 물질의 예를 제공한다.
마지막으로 본 발명의 주제는, 신규한 산업적 생성물로서의, 화학식 VII 및IX의 특정 화합물이다.
앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그들의 산 부가 염은 유리한 약리적 특성을 갖는다.
따라서 본 발명의 화합물은 10 μM 미만의 IC50 값으로 키나제, 특히 IKK1 및 IKK2의 활성을 억제할 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 10 μM 미만의 IC50 값으로 NF-KB의 활성화, 및 시토킨의 생성을 억제할 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 10 μM 미만의 IC50 값으로 광범위한 패널의 종양 세포의 증식을 억제할 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 특히 IKK1 및 IKK2 억제제로서 의약 활성을 가질 수 있고, IKK1 또는 IKK2의 억제가 이로운 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 예를 들어, 염증성 질환 또는 염증성 요소를 갖는 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염을 비롯한 염증성 관절염, 척추염성 골관절염, 라이터(Reiter) 증후군, 건선 관절염, 골 흡수 질환; 다발성 경화증, 크론(Crohn) 질환을 비롯한 염증성 장 질환; 천식, 만성 폐 폐색, 폐공기증, 비염, 후천성 근무력증, 그레이브스(graves) 질환, 이식 거부, 건선, 피부염, 알레르기 장애, 면역계 질환, 악액질, 중증 급성 호흡 증후군, 패혈 쇼크, 심부전, 심근경색, 죽상동맥경화증, 재관류 병변, AIDS, 인슐린 저항성을 특징으로 하는 암 및 장애, 예컨대 당뇨병, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 비만, 다낭 난소 질환, 고혈압, 심혈관 장애, 증후군 X, 자가면역성 질환, 예컨대 특히 전신성 루푸스, 홍반 루푸스, 면역계 결핍증에 의해서 유발된 사구체신염, 인슐린-의존성 자가면역성 당뇨병, 색소성 망막염, 아스피린-민감성 비부비동염과 같은 질환의 예방 또는 치료.
아폽토시스의 조절제로서의 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 아폽토시스에서의 변이, 예컨대 암: 예컨대 한정하지는 않지만 특히, 소포림프종, p53 돌연변이를 갖는 암종, 호르몬-의존성 유방 종양, 전립선 및 난소 종양, 및 전암성 병변, 예컨대 가족성대장폴립증, 바이러스성 감염 (예컨대 한정하지는 않지만 특히 헤르페스(Herpes) 바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스(Sindbis) 바이러스 및 아데노바이러스에 의해서 야기되는 것들), 골수형성이상증후군, 심근경색과 연관된 허혈성 장애, 뇌울혈, 부정맥, 죽상동맥경화증, 독소 또는 알코올에 의해서 유발된 간 장애, 혈액 장애, 예컨대 한정하지는 않지만 특히, 만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈, 근골격계의 퇴행성 질환, 예컨대 한정하지는 않지만 특히, 골다공증, 낭성 섬유증, 신장 질환 및 암을 비롯한 각종 인간 질환의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물이 항암 활성 및, 예를 들어 건선, 재협착, 죽상동맥경화증, AIDS와 같은 기타 증식성 질환, 및 혈관 평활근 세포의 증식, 혈관생성에 의해서 야기되는 질환 및 류마티스성 관절염, 신경섬유종증, 죽상동맥경화증, 폐 섬유증, 혈관성형술 또는 혈관 수술에 따르는 재협착, 비후성 반흔의 형성, 혈관생성 및 내독소성 쇼크에서의 치료 활성을 갖는다는 것이 명백하다.
상기 의약은 특히 세포의 증식, 특히 종양 세포에 의해서 야기 또는 악화되 는 질환의 치료 또는 예방에서의 요법에 사용된다.
종양 세포 증식의 억제제로서, 상기 화합물은 백혈병, 원발성 및 전이성 고형 종양 둘 다, 암종 및 암, 특히: 유방암, 폐암, 소장암, 결장 및 직장 암, 기도, 구인두 및 후두인두의 암, 식도암, 간암, 위암, 담관암, 담낭암, 췌장암, 신장, 요로상피 및 방광을 비롯한 요로의 암, 자궁, 자궁경부 및 난소 암을 비롯한 여성 생식로의 암, 융모막암종 및 영약막종양; 전립선, 정낭 및 고환의 암을 비롯한 남성 생식로의 암, 생식 세포의 종양; 갑상샘, 뇌하수체 및 부신의 암을 비롯한 내분비샘의 암; 혈관종, 흑색종, 카포시(Kaposi) 육종을 비롯한 육종을 비롯한 피부암; 별아교세포종, 신경아교종, 교모세포종, 망막모세포종, 신경집종, 신경모세포종, 신경초종, 수막종을 비롯한, 뇌, 신경, 안구 및 수막의 종양; 조혈 악성 종양; 백혈병, 예컨대 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 녹색종, 형질세포종, T 또는 B 세포 백혈병, 호지킨 또는 비호지킨 림프종, 골수종, 각종 악성 혈액병의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명의 주제는 특히 다음과 같이 정의되는 조합물이다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물(들)은 1종 이상의 항암 활성 성분, 특히 항종양 화합물, 예컨대 알킬화제, 예컨대 알킬 술포네이트 (부술판), 다카르바진, 프로카르바진, 질소 머스타드 (클로르메틴, 메팔란, 클로람부실), 시클로포스파미드, 이포스파미드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신; 항신생물성 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴; 탁산, 예컨대 파클라탁셀 또는 탁소테르; 항신생물성 항생제, 예컨대 악티노마이신; 중격 제, 항신생물성 항대사제, 엽산의 길항제, 메토트렉세이트; 퓨린의 합성 억제제; 퓨린 유사체, 예컨대 메르캅토퓨린, 6-티오구아닌; 피리미딘의 합성 억제제, 아로마타제 억제제, 카페시타빈, 피리미딘 유사체, 예컨대 플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈 및 시토신 아라비노시드; 브레퀴나르; 토포이소머라제의 억제제, 예컨대 캄프토테신 또는 에토포시드; 타목시펜을 비롯한 항암 호르몬 효능제 및 길항제; 키나제 억제제, 이마티닙; 성장 인자 억제제; 항염증제, 예컨대 펜토산 폴리술페이트, 코르티코스테로이드, 프레드니손, 덱사메타손; 항토포이소머라제, 예컨대 에토포시드, 안트라사이클린, 예를 들어 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신 및 메트라마이신; 항암 금속 착물, 백금 착물, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 인터페론-알파, 트리페닐티오포스포르아미드, 알트레타민; 항혈관신생제; 탈리도미드; 면역요법 보조제; 백신과 함께 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 또한 앞서 나타낸 병리 중 하나에 유용한 1종 이상의 기타 활성 성분, 예를 들어 항구토제, 항통증제, 항염증제 및 항악액질제와 함께 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 주제는 의약으로서의 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 무기 및 유기 산과의 부가 염이다.
본 발명의 주제는 특히, 명칭이
- 2-{4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-벤젠술포닐아미노}-N-(테트라히드로피란-4-일)아세트아미드
- 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-2-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
- N-(2-디메틸아미노에틸)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
- 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
- 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딜-3-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
- 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
- N-(2-아미노에틸)-4-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
와 같은, 의약으로서의 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 무기 및 유기 산과의 부가 염이다.
본 발명의 주제는 특히, 명칭이
- 2-{4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-벤젠술포닐아미노}-N-(테트라히드로피란-4-일)아세트아미드
- 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-2-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
- N-(2-디메틸아미노에틸)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미 노]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
- 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
- 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딜-3-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
와 같은, 의약으로서의 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 무기 및 유기 산과의 부가 염이다.
본 발명의 주제는 또한 활성 성분으로서, 앞서 정의된 바와 같은 1종 이상의 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용가능한 염 또는 상기 생성물의 프로드러그 및 제약상 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물이다.
본 발명의 주제는 특히 단백질 키나제 IKK의 활성의 억제에 의한 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
따라서 본 발명의 주제는 단백질 키나제가 포유동물의 것인, 앞서 정의된 바와 같은 용도이다.
따라서 본 발명의 주제는 앞서 나타낸 질환들로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
본 발명의 주제는 특히 염증성 질환, 당뇨병 및 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
본 발명의 주제는 특히 염증성 질환 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
본 발명의 주제는 특히 당뇨병 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
본 발명의 주제는 특히 암 치료용 의약의 제조를 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
본 발명의 주제는 특히 고형 또는 액상 종양의 치료를 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
본 발명의 주제는 특히 세포독성제에 대하여 내성이 있는 암의 치료를 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
본 발명의 주제는 특히 암 화학요법용 의약의 제조를 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
본 발명의 주제는 특히 단독으로 또는 조합으로 또는 앞서 정의된 바와 같은 조합물의 형태로 암 화학요법용 의약의 제조를 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
본 발명의 주제는 특히 IKK 억제제로서의 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
본 발명은 가장 특히 본 발명의 실시예 1 내지 169를 구성하는, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에 관한 것이다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이에 한정시키지는 않는다.
하기 표 I, II, III 및 IV의 생성물 또한 본 발명의 일부를 구성하며, 본 발명에 기재된 방법에 따라서, 및 적당한 경우에는, 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이에 한정시키지는 않는다.
실험 파트 :
본 발명의 실시예의 제법 중 단계 4에서 사용되는 비상업적 아민은 하기 절차 1, 2 및 3에 따라 제조할 수 있다.
절차 1:
- 실시예 3의 단계 4에서 사용되는 아민: (1-벤질피페리딘-4-일)메틸아민 히드로클로라이드의 제조:
5 g의 1-벤질피페리딘-4-온을 60 ml의 THF에 용해시켰다. THF 중 메틸아민 2M 용액 13.3 ml에 이어서 5.6 g의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하였다. 반응 매질을 실온에 밤새 방치하였다. 10 ml의 메탄올을 반응 매질에 첨가한 후, 매질을 70℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 농축건조시키고 수산화나트륨 용액에 녹인 후, 매질을 디클로로메탄으로 추출하고, 염소화된 상을 Na2SO4에서 건조시켰다. 6 g의 생성물을 수득하였고, 이 생성물을 100 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 디클로로메탄 용액에 3.5 g의 Boc2O를 첨가하였고, 이는 CO2를 방출시켰다. 농축건조시킨 후, 조 반응 생성물을 실리카 칼럼에서 크로마토그래피하 여 4.9 g의 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 1.22 g의 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르를 40 ml의 2N 염산 에테르 내에서 계속 교반하였다. 하룻밤 후, 반응 매질을 여과하여 0.9 g의 예상 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
- 실시예 15의 단계 4에서 사용되는 아민: (1-벤질아제판-4-일)메틸아민 히드로클로라이드의 제조:
2 g의 벤질아제판-4-온 및 THF 중 메틸아민 2M 용액 12.9 ml로 출발하여 절차 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 1.9 g의 예상 생성물을 수득하였다.
- 실시예 21의 단계 4에서 사용되는 아민: 메틸(1-메틸아제판-4-일)아민 히드로클로라이드 (라세미체)의 제법:
2 g의 1-메틸아제판-4-온 및 THF 중 메틸아민 2M 용액 1.8 ml로 출발하여 절차 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 1.15 g의 예상 생성물을 수득하였다.
절차 2:
- 실시예 9의 단계 4에서 사용되는 아민: 메틸(1-피리딘-2-일메틸피페리딘-4-일)-아민 히드로클로라이드의 제조:
500 mg의 피리딘-2-카르브알데히드를 10 ml의 THF에 용해시켰다. 1 g의 메틸피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르에 이어서 1 g의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 10 ml 의 메탄올을 반응 매질에 첨가한 후, 매질을 70℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 농축건조시키고 수산화나트륨 용액에 녹인 후, 매질을 디클로로메탄으로 추출하고, 염소화된 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 1 g의 메틸(1-피리딘-2-일메틸피페리딘-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였고, 이것을 40 ml의 염산 에테르 용액에 밤새 용해시켰다. 반응 매질을 여과하여 900 mg의 예상 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
- 실시예 10의 단계 4에서 사용되는 아민: 1-(에틸피페리딘-4-일)메틸아민 히드로클로라이드의 제조:
1 g의 메틸피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 210 mg의 아세트알데히드로 출발하여 절차 2의 예 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 680 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
- 실시예 22의 단계 4에서 사용되는 아민: 메틸(1-피리딘-3-일메틸피페리딘-4-일)아민 히드로클로라이드의 제조:
1 g의 메틸피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 500 mg의 피리딘-3-카르브알데히드로 출발하여 절차 2의 예 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 880 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
- 실시예 24의 단계 4에서 사용되는 아민: 메틸-(1-피리딘-4-일메틸피페리딘-4-일)아민 히드로클로라이드의 제조:
1 g의 메틸피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 500 mg의 피리딘-4-카르브알데히드로 출발하여 절차 2의 예 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리 하여 850 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
- 실시예 23의 단계 4에서 사용되는 아민: 메틸(1-티아졸-2-일메틸피페리딘-4-일)아민 히드로클로라이드의 제조:
1 g의 메틸피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 532 mg의 티아졸-2-카르브알데히드로 출발하여 절차 2의 예 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 940 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
- 실시예 16의 단계 4에서 사용되는 아민: 메틸(1-티오펜-3-일메틸피페리딘-4-일)아민 히드로클로라이드의 제조:
1 g의 메틸피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 527 mg의 티오펜-3-카르브알데히드로 출발하여 절차 2의 예 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 820 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
- 실시예 13의 단계 4에서 사용되는 아민: 메틸(1-티오펜-2-일메틸피페리딘-4-일)아민 히드로클로라이드의 제조:
1 g의 메틸피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 527 mg의 티오펜-2-카르브알데히드로 출발하여 절차 2의 예 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 760 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
- 실시예 26의 단계 4에서 사용되는 아민: 메틸(1-피라진-2-일메틸피페리딘-4-일)아민 히드로클로라이드의 제조:
1 g의 메틸피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 508 mg의 피라진-2-카르브알데히드로 출발하여 절차 2의 예 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리 하여 795 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
- 실시예 27의 단계 4에서 사용되는 아민: (1-푸란-2-일메틸피페리딘-4-일)메틸아민 히드로클로라이드의 제조:
1 g의 메틸피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 452 mg의 푸란-2-카르브알데히드로 출발하여 절차 2의 예 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 760 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
- 실시예 28의 단계 4에서 사용되는 아민: [1-(3H-이미다졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]메틸아민 히드로클로라이드의 제조:
1 g의 메틸피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 452 mg의 3H-이미다졸-4-카르브알데히드로 출발하여 절차 2의 예 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 780 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
절차 3
- 실시예 25의 단계 4에서 사용되는 아민: 2-아미노-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드의 제조:
20 ml의 디클로로메탄 중 3.54 g의 클로로-3,5-디메톡시트리아진 및 3.58 g의 tert-부톡시카르보닐-아미노아세트산을 함유하는 용액에, -5 내지 0℃ 사이의 반응 온도를 유지하면서, 2.25 ml의 N-메틸모르폴린을 적가하였다. 교반을 4시간 동안 유지하였고, 클로로-3,5-디메톡시트리아진의 완전한 소모가 관찰되었다. 10 ml의 디클로로메탄 중 2.9 ml의 메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아민 및 2.25 ml의 N-메틸모르폴린을 함유하는 혼합물을, -5 내지 0℃ 사이의 반응 온도를 유지하면서, 첨 가하였다. 반응 매질을 0℃에서 2시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 70 ml의 에틸 아세테이트에 녹였다. 현탁액을 H2O (30 ml), 30 ml의 10% 시트르산 용액, H2O (30 ml), 30 ml의 NaHCO3 포화 용액 및 H2O (30 ml)로 연속하여 세척하였다. MgSO2로 건조시키고, 실리카에서 크로마토그래피 (용리액 디클로로메탄 중 10% 메탄올)한 후, 4 g의 생성물을 수득하였고, 이것을 100 ml의 에테르/HCl 중에서 계속 교반하였다. 하룻밤 후, 반응 매질을 여과하여 2.5 g의 예상 생성물을 수득하였다.
- 실시예 2의 단계 4에서 사용되는 아민: 2-아미노-N-(테트라히드로피란-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드의 제조:
1 g의 tert-부톡시카르보닐-아미노아세트산 및 578 mg의 테트라히드로피란-4-일아민으로 출발하여 절차 2의 예 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 700 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 1 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
단계 1: (2-클로로피리미딘-4-일)(4-플루오로페닐)아민
200 ml의 n-부탄올 중 15 g의 디클로로피리미딘을 함유하는 교반 혼합물에 10 ml의 4-플루오로아닐린 및 이어서 18 ml의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을, 교반하면서, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 냉각시키고 농축건조시켰다. K2CO3 용액을 잔류물에 첨가하고, 매질을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 조 반응 생성물을 실리카 칼럼에서 크로마토그래피 (CH2Cl2 및 이어서 CH2Cl2 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 농축 도중, 11 g의 예상 화합물이 결정화되었다.
(MH+ = 224), PF = 172-174℃
단계 2: N-4-(4-플루오로페닐)-N-2-페닐피리미딘-2,4-디아민
300 ml의 n-부탄올 중 10.5 g의 (2-클로로피리미딘-4-일)(4-플루오로페닐)아민 용액을 밤새 4.3 ml의 아닐린의 존재 하에 환류 하에 140℃에서 가열하였다. 반응 매질을 냉각시켰다. 수득한 현탁액을 여과하였다. 결정을 에틸 아세테이트에 녹이고, 10% K2CO3 용액 및 이어서 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 유기상을 진공 하에 농축시켰다. 조 반응 생성물을 실리카 칼럼에서 크로마토그래피 (10% THF, 5% MeOH, 85% CH2Cl2)로 정제하였다. 예상하던 N-4-(4-플루오로페닐)-N-2-페닐피리미딘-2,4-디아민이 농축 도중 결정화되었고, 10.5 g의 생성물을 여과에 의해서 수득하였다. MH+ = 281, m.p. = 161℃
단계 3: 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드
0℃에서 클로로술폰산을 함유하는 질소 증기 하의 3-목 플라스크에, 온도를 대략 0℃로 유지하면서, 7.5 g의 N-4-(4-플루오로페닐)-N-2-페닐피리미딘-2,4-디아민을 소량씩 첨가하였다. 반응 매질을 실온에 18시간 동안 방치하였다. 혼합물을 주의하여 얼음에 조금씩 부었다. 수득한 침전물을 여과하고, 증류수로 세척하였다. 1 l의 에틸 아세테이트에 상기 고체를 용해시키고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시킨 후, 백색을 띤 오일을 수득하였다. 상기 오일은 200 ml의 에테 르에 분산시킨 후 침전되었다. 10.5 g의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드를 상기 에테르성 현탁액의 여과에 의해서 수득하였다. MH+ = 360, m.p. 경계가 불분명함.
1) 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2003, 13, 2961-2966]
단계 4: 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
30 ml의 디클로로메탄 중 400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드의 용액에 0.16 ml의 메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아민 (상업적 생성물)에 이어서 0.7 ml의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응 매질을 농축건조시키고, 10% K2CO3 용액에 녹였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 NaCl 포화 용액으로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 조 반응 생성물을 실리카 칼럼에서 크로마토그래피 (CH2Cl2에 이어서 CH2Cl2 중 10% 메탄올)로 정제하였다;
210 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
MH+ = 471.2; 융점 205-210℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00021
하기 실시예 2 내지 28의 생성물의 제조는 하기 실험 파트에서 예로 나타내 는 바와 같은 상업적 또는 합성 아민으로부터 선택되는 화학식 VIII의 적당한 아민을 단계 4에서 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 수행하였다. 또한, 예상 생성물의 R2, R3, R4 및 R5의 의미에 따라, 화학식 II 및 III의 적당한 출발 물질을 단계 1에서 사용하였다. 따라서:
- R5가 수소를 나타내는 실시예 1 내지 19 및 21 내지 28의 경우, 실시예 1에서와 동일한 화학식 II의 출발 물질을 사용하였다.
- R5가 염소 원자를 나타내는 실시예 20의 생성물의 경우, 6-위치에 적당한 치환기, 본원에서는 염소 원자를 보유하는 또 다른 화학식 II의 출발 물질을 사용하였다.
- R2, R3, R4가 H, H, F를 나타내는 실시예 1 내지 10 및 13 내지 28의 생성물의 경우, 실시예 1에서와 동일한 화학식 III의 출발 물질을 사용하였다.
- 실시예 11 및 12의 생성물의 경우, R2, R3, R4가 적당한 의미를 갖는, 본원에서는 R2, R3, R4가 H, F, Cl을 나타내는 화학식 III의 출발 물질을 사용하였다.
다음으로, 단계 1 이후에, 모든 실시예 2 내지 28에 있어서, 실시예 1의 단계 2 및 3에서와 같은 절차를 수행하였고, 최종적으로, 단계 3에서 수득한 생성물을 화학식 VIII의 적당한 아민과 반응시킴으로써 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하여 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 2 : 2-{4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐아미노}-N-(테트라히드로피란-4-일)아세트아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 204 mg의 2-아미노-N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드와 반응시켰다.
그리하여 260 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 501; 융점 = 253-254℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00022
실시예 3 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 252 mg의 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸아민 히드로클로라이드와 반응시켰다.
그리하여 259 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 547; 융점 = 186-190℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00023
실시예 4 : N-(1-벤질피롤리딘-3-S-일)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 200 mg의 (1-벤질-피롤리딘-3-S-일)메틸아민 (상업적 생성물)과 반응시켰다.
그리하여 298 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 533; 융점 = 154-155℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄); αD = -21.4 (C = 0.116, MeOH)
Figure 112008002196695-PCT00024
실시예 5 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일-아미노]-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로 라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 120 g의 라세미 메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아민 (상업적 생성물)과 반응시켰다.
그리하여 215 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 457; 융점 = 177-181℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00025
실시예 6: N-(1,1-디옥소테트라히드로-1□6-티오펜-3-일)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 158 mg의 라세미 1,1-디옥소테트라히드로-1□6-티오펜-3-일)메틸아민 (상업적 생성물)과 반응시켰다.
그리하여 200 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 492; 융점 = 236-240 ℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00026
실시예 7 : N-(1-벤질피롤리딘-3-R-일)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘 -2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 200 mg의 (1-벤질-피롤리딘-3-R-일)-N-메틸아민 (상업적 생성물)과 반응시켰다.
그리하여 318 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 533; 융점 = 154-155℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄); αD = +24 (C = 0.1, MeOH)
Figure 112008002196695-PCT00027
실시예 8 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일-벤젠술폰아미드
단계 1: 중간체 4-({4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐}메틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
중간체 4-({4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐}메틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조를 먼저 수행하였다.
800 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하 되, 이것을 485 mg의 메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다.
그리하여 390 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 557; 융점 = 174-176℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00028
단계 2: 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
300 mg의 4-({4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐}메틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 40 ml의 2N 염산 에테르 내에서 계속 교반하였다. 하룻밤 후, 반응 매질을 여과하여 220 mg의 예상 생성물 (최종 생성물 실시예 8)을 수득하였다.
MH+ = 457; 융점 = 205-210℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00029
실시예 8의 생성물은, 절차 2와 동일한 절차를 사용할 환원성 아미노화 반응에 의해서 실시예 3, 9, 10, 13, 15, 16, 22, 23, 24, 26, 27, 28의 최종 생성물 전부에 대한 중간체 역할을 할 수 있다.
실시예 9 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-2-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 254 mg의 메틸(1-피리딘-2-일메틸피페리딘-4-일)아민 히드로클로라이드와 반응시켰다.
그리하여 205 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 548; 융점 = 202-204℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00030
실시예 10 : N-(1-에틸피페리딘-4-일)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 174 mg의 (1-에틸피페리딘-4-일)메틸아민 히드로클로라이드와 반응시켰다.
그리하여 205 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 485; 융점 = 162-163℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00031
실시예 11 : 4-[4-(3,4-디플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
단계 1: 4-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-아민
상기 화합물의 제조는 9.21 g의 디클로로피리미딘과 8 g의 3,4-디플루오로아닐린의 반응으로 출발하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 수행하였다: 그리하여 10.3 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: N2-(3,4-디플루오로페닐)-N4-페닐피리미딘-2,4-디아민
상기 화합물의 제조는 상기 단계 1에서 수득한 7 g의 (2-클로로피리미딘-4-일)(3,4-디플루오로페닐)아민과 2.72 g의 아닐린의 반응으로 출발하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 수행하였다:
그리하여 8 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3: 4-[4-(3,4-디플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드
상기 화합물의 제조는 상기 단계에서 수득한 8 g의 N*4*-(3,4-디플루오로페닐)-N*2*-페닐피리미딘-2,4-디아민과 클로로술폰산의 반응으로 출발하여 실시예 1에 서와 동일한 방법에 따라 수행하였다:
그리하여 9 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 4: 4-[4-(3,4-디플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(3,4-디플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 0.17 ml의 메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아민 (상업적 생성물)과 반응시켰다.
그리하여 110 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 489; 융점 = 181-183℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00032
실시예 12 : 4-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
단계 1: 4-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민
상기 화합물의 제조는 10 g의 디클로로피리미딘과 9.75 g의 3-클로로-4-플루오로아닐린의 반응으로 출발하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 수행하였다:
그리하여 11.3 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: N2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N4-페닐피리미딘-2,4-디아민
상기 화합물의 제조는 상기 단계에서 수득한 10 g의 (2-클로로피리미딘-4-일)(3-클로로-4-플루오로페닐)아민과 3.61 g의 아닐린의 반응으로 출발하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 수행하였다:
그리하여 13 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3: 4-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드
상기 화합물의 제조는 상기 단계에서 수득한 6 g의 N*4*-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N*2*-페닐피리미딘-2,4-디아민과 클로로술폰산의 반응으로 출발하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 수행하였다:
그리하여 7 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 4: 4-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 방법을 수행하되, 이것을 17 ml의 메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)아민 (상업적 생성물)과 반응시켰다.
그리하여 250 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 506; 융점 = 183-186℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00033
실시예 13 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-티오펜-2-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 261 mg의 메틸(1-티오펜-2-일메틸피페리딘-4-일)아민 히드로클로라이드와 반응시켰다.
그리하여 261 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 553; 융점 = 175-176℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00034
실시예 14 : N-시클로프로필-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하 되, 이것을 162 mg의 시클로프로필-(1-메틸피페리딘-4-일)아민 (상업적 생성물)과 반응시켰다.
그리하여 181 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 497; 융점 = 218℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00035
실시예 15 : N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-에틸벤젠술폰아미드
400 mg의 [4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 205 mg의 라세미 (1-벤질피롤리딘-3-일)에틸아민 (상업적 생성물)과 반응시켰다.
그리하여 152 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 547; 융점 = 125-127℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00036
실시예 16 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-티오펜-3-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 261 mg의 메틸(1-티오펜-3-일메틸피페리딘-4-일)아민 히드로클로라이드와 반응시켰다.
그리하여 225 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 553; 융점 = 173-174℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00037
실시예 17 : N-(1-벤질아제판-4-일)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-6-메틸피리미딘-2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 268 mg의 라세미 (1-벤질아제판-4-일)메틸아민 히드로클로라이드와 반응시켰다.
그리하여 150 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 561; 융점= 147-148℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00038
실시예 18 : N-(2-디메틸아미노에틸)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 255 mg의 N,N-디메틸-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드 (상업적 생성물)와 반응시켰다.
그리하여 155 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 528; 융점 = 135-137℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00039
실시예 19 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하 되, 이것을 230 mg의 2-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)에탄올 히드로클로라이드 (상업적 생성물)와 반응시켰다.
그리하여 40 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 501; 융점 = 125-135℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00040
실시예 20 : 4-[4-클로로-6-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
단계 1: (2,6-디클로로피리미딘-4-일)(4-플루오로페닐)-아민
상기 화합물의 제조는 12 g의 트리클로로피리미딘과 7.38 g의 4-플루오로아닐린의 반응으로 출발하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 수행하였다:
그리하여 8.7 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: 6-클로로-N*4*-(4-플루오로페닐)-N*4*-메틸-N*2*-페닐피리미딘-2,4-디아민
상기 화합물의 제조는 상기 단계에서 수득한 4 g의 (2,6-디클로로피리미딘-4-일)(4-플루오로페닐)아민과 1.44 g의 아닐린의 반응으로 출발하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 수행하였다:
그리하여 2.5 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3: 4-[4-클로로-6-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드.
상기 화합물의 제조는 상기 단계에서 수득한 2 g의 6-클로로-N*4*-(4-플루오로-페닐)-N*4*-메틸-N*2*-페닐피리미딘-2,4-디아민과 클로로술폰산의 반응으로 출발하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 수행하였다:
그리하여 2 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 4: 4-[4-클로로-6-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-클로로-6-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 0.17 ml의 메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)아민 (상업적 생성물)과 반응시켰다.
그리하여 300 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 506; 융점 = 140-142℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00041
실시예 21 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸아제판-4-일)벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 185 mg의 메틸(1-메틸아제판-4-일)아민 (상업적 생성물)과 반응시켰다.
Figure 112008002196695-PCT00042
그리하여 214 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 485; 융점 = 122-124℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
실시예 22 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딜-3-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 254 mg의 메틸(1-피리딜-3-일메틸피페리딘-4-일)아민 히드로클로라이드와 반응시켰다.
그리하여 155 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 548; 융점 = 215.8℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00043
실시예 23 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-6-메틸피리미딘-2-일아미노]-N-메 틸-N-(1-티아졸-2-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 260 mg의 메틸(1-티아졸-2-일메틸피페리딘-4-일)아민 히드로클로라이드와 반응시켰다.
그리하여 165 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 554; 융점 = 220℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00044
실시예 24 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딜-4-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 254 mg의 메틸(1-피리딜-4-일메틸피페리딘-4-일)아민 히드로클로라이드와 반응시켰다.
그리하여 205 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 548; 융점 = 205.3 ℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00045
실시예 25 : 2-{4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐아미노}-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 273 mg의 2-아미노-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드와 반응시켰다.
그리하여 260 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 528; 융점 = 233-234.4℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00046
실시예 26 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피라진-2-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 294 mg의 메틸(1-피라진-2-일메틸피페리딘-4-일)아민 히드로클로라이드 와 반응시켰다.
그리하여 80 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 548; 융점 = 180℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00047
실시예 27 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-6-메틸피리미딘-2-일아미노]-N-(1-푸란-3-일메틸피페리딘-4-일)-N-메틸벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 277 mg의 (1-푸란-3-일메틸피페리딘-4-일)메틸아민 히드로클로라이드와 반응시켰다.
그리하여 220 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 537; 융점 = 156-156℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00048
실시예 28 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-6-메틸피리미딘-2-일아미노]-N-(1H-이미다졸-2-일메틸피페리딘-4-일)-N-메틸벤젠술폰아미드
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로 라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 277 mg의 [1-(1H-이미다졸-2-일메틸)피페리딘-4-일]메틸아민 히드로클로라이드와 반응시켰다.
그리하여 246 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
참고예 A
4-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노에틸아미노 )피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
2 g의 4-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1.6 g의 (2-아미노에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 20 ml의 THF에 용해시켰다. 1.5 g의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 20 ml의 메탄올을 반응 매질에 첨가한 후, 매질을 70℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 농축건조시키고 수산화나트륨 용액에 녹인 후, 매질을 디클로로메탄으로 추출하고, 염소화된 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축건조시킨 후, 1.7 g의 예상 생성물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00049
4-(2-디메틸아미노 에틸아미노 )피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
2 g의 4-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 920 mg의 N*1*,N*1*-디메틸에탄-1,2-디아민으로 출발하여 실시예 A에서와 같은 절차를 수행하였다. 1.3 g의 예상 생성물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00050
4-(2-디에틸아미노 에틸아미노 )피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
2 g의 4-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1.22 g의 N*1*,N*1*-디에틸에탄-1,2-디아민으로 출발하여 실시예 A에서와 같은 절차를 수행하였다. 1.35 g의 예상 생성물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00051
4-(2-피롤리딘-1- 일에틸아미노 )피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
2 g의 4-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1.2 g의 2-피롤리딘-1-일에틸아민으로 출발하여 실시예 A에서와 같은 절차를 수행하였다.
1.17 g의 예상 생성물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00052
메틸 [2-(1- 메틸피페리딘 -4- 일아미노 )에틸] 카르밤산 tert -부틸 에스테르
2 g의 1-메틸피페리딘-4-온 및 2.05 g의 (2-아미노에틸)메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여 실시예 A에서와 같은 절차를 수행하였다.
550 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
[2-(1-메틸피페리딘-4- 일아미노 )에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르
2 g의 1-메틸피페리딘-4-온 및 2.88 g의 (2-아미노에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여 실시예 A에서와 같은 절차를 수행하였다.
950 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00054
실시예 29 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-[1-(1-N-옥시드피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일]-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00055
300 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (실시예 8)로 출발하여 환원성 아미노 화 반응에 의해서 절차를 수행하되, 이것을 67 mg의 1-N-옥시드피리딘-4-카르브알데히드와 반응시켰다.
그리하여 225 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
다르게는, 260 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (염기)를 THF (10 ml)에 넣고, 매질을 NaHB(OAc)3 (135 mg) 및 1-N-옥시드피리딘-4-카르브알데히드 (80 mg)의 존재 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 처리 후, 135 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 564; 융점 = 155-156℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리(trituration))
Figure 112008002196695-PCT00056
실시예 30 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-[1-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00057
300 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (실시예 8)로 출발하여 환원성 아미노화 반응에 의해서 절차를 수행하되, 이것을 60 mg의 2-메틸-3H-이미다졸-4-카르브 알데히드와 반응시켰다.
그리하여 190 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
다르게는, 410 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (염기)를 THF (25 ml)에 넣고, 매질을 NaHB(OAc)3 (300 mg) 및 2-메틸-3H-이미다졸-4-카르브알데히드 (120 mg)의 존재 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 200 mg의 추가의 NaHB(OAc)3를 첨가하고, 매질을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 처리 후, 324 mg의 예상 생성물을 분리하였다.
MH+ = 551; 융점 = 155℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00058
실시예 31 : N-[1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00059
300 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (실시예 8)로 출발하여 환원성 아미노화 반응에 의해서 절차를 수행하되, 이것을 66 mg의 2-플루오로벤즈알데히드와 반 응시켰다.
그리하여 210 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
다르게는, 410 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (염기)를 THF (15 ml)에 넣고, 매질을 NaHB(OAc)3 (300 mg) 및 2-플루오로벤즈알데히드 (0.1 ml)의 존재 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 처리 후, 386 mg의 예상 생성물을 분리하였다.
MH+ = 565; 융점 = 182-183℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00060
실시예 32 : N-[1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00061
300 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (실시예 8)로 출발하여 환원성 아미노화 반응에 의해서 절차를 수행하되, 이것을 66 mg의 3-플루오로벤즈알데히드와 반응시켰다.
그리하여 195 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
다르게는, 410 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (염기)를 THF (10 ml)에 넣고, 매질을 NaHB(OAc)3 (300 mg) 및 3-플루오로벤즈알데히드 (0.1 ml)의 존재 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 처리 후, 351 mg의 예상 생성물을 분리하였다.
MH+ = 565; 융점 = 207℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00062
실시예 33 : N-[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00063
300 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (실시예 8)로 출발하여 환원성 아미노화 반응에 의해서 절차를 수행하되, 이것을 66 mg의 4-플루오로벤즈알데히드와 반응시켰다.
그리하여 200 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 565; 융점 = 129-131℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00064
실시예 34 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00065
300 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (실시예 8)로 출발하여 환원성 아미노화 반응에 의해서 절차를 수행하되, 이것을 60 mg의 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드와 반응시켰다.
그리하여 187 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
다르게는, 300 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (염기)를 THF (10 ml)에 넣고, 매질을 NaHB(OAc)3 (250 mg) 및 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (90 mg)의 존재 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 처리 후, 130 mg의 예상 생성물을 분리하였다.
MH+ = 551; 융점 = 274-275℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00066
실시예 35 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-퀴놀린-3-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00067
300 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (실시예 8)로 출발하여 환원성 아미노화 반응에 의해서 절차를 수행하되, 이것을 84 mg의 퀴놀린-3-카르브알데히드와 반응시켰다.
그리하여 254 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 547; 융점 = 125-127℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00068
실시예 36 : 4-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00069
600 mg의 4-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 히드로클로라이드 (실시예 12의 단계 3에서 수득한 생성물)로 출발하여 환원성 아미노화 반응에 의해서 절차를 수행하되, 이것을 66 mg의 4-플루오로-벤즈알데히드와 반응시켰다.
그리하여 350 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 553; 융점 = 175-176℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00070
실시예 37 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00071
300 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (실시예 8)로 출발하여 환원성 아미노화 반응에 의해서 절차를 수행하되, 이것을 38 mg의 프로판-2-온과 반응시켰다.
그리하여 180 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
다르게는, 300 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (염기)를 THF (10 ml)에 넣고, 매질을 NaHB(OAc)3 (200 mg) 및 프로판-2-온 (0.15 ml)의 존재 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 처리 후, 116 mg의 예상 생성물을 분리하였다.
MH+ = 499; 융점 = 202-203℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00072
실시예 38 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00073
300 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (실시예 8)로 출발하여 환원성 아미노화 반응에 의해서 절차를 수행하되, 이것을 48 mg의 2-메틸프로피온알데히드와 반응시켰다.
그리하여 210 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
다르게는, 230 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메 틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (염기)를 THF (10 ml)에 넣고, 매질을 NaHB(OAc)3 (200 mg) 및 2-메틸프로피온알데히드 (50 mg)의 존재 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 처리 후, 200 mg의 예상 생성물을 분리하였다.
MH+ = 513; 융점 = 194-195℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00074
실시예 39 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일-아미노]-N-메틸-N-[1-(3-메틸부틸)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00075
300 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (실시예 8)로 출발하여 환원성 아미노화 반응에 의해서 절차를 수행하되, 이것을 56 mg의 3-메틸부티르알데히드와 반응시켰다.
그리하여 218 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
다르게는, 320 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (염기)를 THF (10 ml)에 넣고, 매질을 NaHB(OAc)3 (250 mg) 및 3-메틸부티르알데히드 (0.1 ml)의 존재 하에 실온에서 밤 새 교반하였다. 처리 후, 258 mg의 예상 생성물을 분리하였다.
MH+ = 527; 융점 = 184-185℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00076
실시예 40 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일-아미노]-N-메틸-N-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00077
300 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (실시예 8)로 출발하여 환원성 아미노화 반응에 의해서 절차를 수행하되, 이것을 82 mg의 4,4,4-트리플루오로부티르알데히드와 반응시켰다.
그리하여 195 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
다르게는, 380 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (염기)를 THF (10 ml)에 넣고, 매질을 NaHB(OAc)3 (300 mg) 및 4,4,4-트리플루오로부티르알데히드 (140 mg)의 존재 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 처리 후, 330 mg의 예상 생성물을 분리하였다.
MH+ = 567; 융점 = 166-167℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00078
실시예 41 : N-(2-아미노에틸)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00079
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (실시예 1의 단계 3에서 수득한 생성물)로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 230 mg의 [2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다.
그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 168 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
또한, MeOH (10 ml)에 용해시킨 상기 카르바메이트 (410 mg)를 실온에서 밤새 2M 염산 에테르 (30 ml)로 처리함으로써, 부치(Buchi) 회전 증발기로 실온에서 용매를 증발시킨 후, 에테르 중 연화처리 후 고체를 수득하였다 (367 mg).
MH+ = 500; 융점 = 225℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00080
실시예 42 : N-(2-디메틸아미노에틸)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00081
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (실시예 1의 단계 3에서 수득한 생성물)로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 241 mg의 4-(2-디메틸아미노에틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다.
그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 132 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
또한, MeOH (5 ml)에 용해시킨 상기 카르바메이트 (450 mg)를 실온에서 밤새 2M 염산 에테르 (25 ml)로 처리함으로써, 부치 회전 증발기로 실온에서 용매를 증발시킨 후, 에테르 중 연화처리 후 고체를 수득하였다 (377 mg).
MH+ = 514; 융점 = 220℃
Figure 112008002196695-PCT00082
실시예 43 : N-(2-디에틸아미노에틸)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00083
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (실시예 1의 단계 3에서 수득한 생성물)로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 265 mg의 4-(2-디에틸아미노에틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다.
그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 120 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
또한, MeOH (3 ml)에 용해시킨 상기 카르바메이트 (210 mg)를 실온에서 밤새 2M 염산 에테르 (20 ml)로 처리함으로써, 부치 회전 증발기로 실온에서 용매를 증발시킨 후, 에테르 중 연화처리 후 고체를 수득하였다 (150 mg).
MH+ = 514; 융점 = 210℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00084
실시예 44 : N-(2-아미노에틸)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00085
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (실시예 1의 단계 3에서 수득한 생성물)로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 304 mg의 4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다.
그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 200 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 486; 융점 = 270℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00086
실시예 45 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘- 4-일-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00087
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (실시예 1의 단계 3에서 수득한 생성물)로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 264 mg의 4-(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다.
그리하여 몇 방울의 MeOH의 존재 하에, 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 115 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 540; 융점 = 200℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00088
실시예 46 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일-아미노]-N-(2-메틸아미노에틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00089
420 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로 라이드 히드로클로라이드 (실시예 1의 단계 3에서 수득한 생성물)로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 300 mg의 메틸[2-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다.
그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 219 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 514; 융점 = 220℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00090
실시예 47 : N-(4-아미노시클로헥실)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00091
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (실시예 1의 단계 3에서 수득한 생성물)로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 202 mg의 (4-메틸아미노시클로헥실)카르밤산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다.
그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 224 mg의 예상 생성물을 두 가지 거울상이성질체의 형태로 수득하였다.
상기 화합물 47은 시스 및 트랜스인 두 이성질체의 60/40 혼합물의 형태였고, 실시예 65 내지 85 및 실시예 157 및 158의 화합물의 합성을 위한 환원성 아미노화 반응에서 출발 물질로서 사용되었다.
MH+ = 571; 융점 = 232-233℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00092
실시예 48 : N-(2-아미노에틸)-4-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00093
400 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다.
단계 1: (2-클로로피리미딘-4-일)(4-플루오로-3-메틸페닐)아민
상기 화합물의 제조는 5.3 g의 4-플루오로-3-메틸페닐아민과 6.3 g의 2,4-디클로로피리미딘의 반응으로 출발하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 수행하였다: 3.8 g의 예상 생성물을 수득하였다 (융점 = 130-131℃) (이소프로필 에테르 중 연화처리).
Figure 112008002196695-PCT00094
단계 2: N*4*-(4-플루오로-3-메틸페닐)-N*2*-페닐피리미딘-2,4-디아민
상기 화합물의 제조는 상기 수득한 2.8 g의 (2-클로로피리미딘-4-일)(4-플루오로-3-메틸페닐)아민 및 1.2 ml의 아닐린의 반응으로 출발하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 수행하였다: 2.2 g의 예상 생성물을 수득하였다 (융점 = 134-135℃) (이소프로필 에테르 중 연화처리).
Figure 112008002196695-PCT00095
단계 3: 4-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드
상기 화합물의 제조는 상기 수득한 2 g의 N*4*-(4-플루오로-3-메틸페닐)-N*2*-페닐피리미딘-2,4-디아민과 클로로술폰산의 반응으로 출발하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 수행하였다: 1.5 g의 예상 생성물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00096
단계 4: 4-((2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸){4-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐}아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
상기 수득한 400 mg의 4-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 304 mg의 4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다: 그리하여 120 mg의 중간체를 수득하였고, 이 중간체로 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 예상 생성물을 얻었다.
Figure 112008002196695-PCT00097
MH+ = 500; 융점 = 242-244℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00098
실시예 49 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일-아미노]-N-[1-(2-히 드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일]-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00099
300 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (실시예 8)로 출발하여 친핵성 치환 반응에 의해서 절차를 수행하되, 이것을 마이크로파 반응기 (출력: 200 W, 온도: 140℃)에서 81 mg의 1,2-에폭시-2-메틸프로판과 반응시켰다.
그리하여 150 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 529; 융점 = 216-217℃ (이소프로필 에테르 중 연화처리)
Figure 112008002196695-PCT00100
실시예 50 : N-(2-아미노에틸)-4-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00101
400 mg의 4-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (실시예 12의 단계 3에서 수득한 생성물)로 출 발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 264 mg의 4-(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다.
그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 115 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 520
체류 시간 (RP-HPLC, ESI, 220 nm): 4.66분
실시예 51 : N-(2-아미노에틸)-4-[4-(3,4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00102
400 mg의 4-[4-(3,4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (실시예 11의 단계 3에서 수득한 생성물)로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 300 mg의 메틸[2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다.
그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 219 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 504
체류 시간 (RP-HPLC, ESI, 220 nm): 4.46분
실시예 52 : N-(2-아미노에틸)-4-[4-(2,4,5-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00103
1 g의 4-[4-(2,4,5-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 828 mg의 메틸[2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다.
그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 45 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 522
체류 시간 (RP-HPLC, ESI, 220 nm): 4.56분
실시예 53 : 디에틸 {2-[4-({[4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}}아미노)피페리딘-1-일]에틸}포스포네이트
Figure 112008002196695-PCT00104
단계 1: 디에틸 [(4-tert-부톡시카르복실아미노피페리딘-1-일)에틸]포스포네 이트: 50 ml의 에탄올 중 4 g의 피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르, 5.38 g의 디에틸 2-브로모에틸포스포네이트, 3.2 g의 탄산나트륨을 함유하는 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 칼럼에서 정제 (디클로로메탄-메탄올: 90-10)한 후, 6.6 g의 디에틸 [(4-tert-부톡시카르복실아미노피페리딘-1-일)-에틸]포스포네이트를 91%의 수율로 얻었다.
단계 2: 디에틸 [(4-아미노피페리딘-1-일)에틸]포스포네이트: 실시예 8의 절차 2에 따라, 단계 1에서 합성한 6.6 g의 디에틸 [(4-tert-부톡시카르복실아미노피페리딘-1-일)에틸]포스포네이트로 출발하여 탈카르복실화 반응시켜 3.7 g의 예상 생성물을 수득할 수 있었다.
단계 3: 500 mg의 4-[4-(3,4-디플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 400 mg의 디에틸 [(4-아미노피페리딘-1-일)에틸]포스포네이트로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다; 480 mg의 예상 생성물을 62%의 수율로 수득하였다.
MH+ = 625; 융점: 133℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00105
실시예 54 : 디에틸 ({4-[{[4({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2- 일}아미노)페닐]술포닐}(메틸)아미노]피페리딘-1-일}메틸)포스포네이트
Figure 112008002196695-PCT00106
단계 1 - 디에틸 [(4-tert-부톡시카르복실아미노피페리딘-1-일)메틸]포스포네이트: 5 ml의 디옥산 중 4 g의 피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르를 함유하는 용액에 5.3 ml의 37% 포름알데히드 수용액 및 이어서 8.75 ml의 디에틸 포스페이트를 연속하여 첨가하였다. 반응 매질을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 진공 하에 농축시키고 실리카 칼럼에서 정제 (디클로로메탄-메탄올: 90-10)한 후, 4.5 g의 디에틸 [(4-tert-부톡시카르복실아미노피페리딘-1-일)메틸]포스포네이트를 65%의 수율로 수득하였다.
단계 2 - 디에틸 [(4-아미노피페리딘-1-일)메틸]포스포네이트 디히드로클로라이드
실시예 8의 절차 2에 따라, 단계 1에서 수득한 4.5 g의 화합물로 출발하여 탈카르복실화 반응시켜 4 g의 예상 생성물을 96%의 수율로 수득할 수 있었다.
단계 3: 500 mg의 4-[4-(3,4-디플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 412 mg의 디에틸 [(4-아미노피페리딘-1-일)메틸]포스포네이트 디히드로클로라이드와 반응시켰다. 그리하여 150 mg의 예상 생성물을 23%의 수율로 수득하였다.
MH+ = 611; 융점: 137.8℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00107
실시예 55 : 디에틸 (2-{4-[{[4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}(메틸)아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트
Figure 112008002196695-PCT00108
단계 1: 4-(벤질옥시카르보닐메틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 25 ml의 디클로로메탄 중 5 g의 4-메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 3.9 ml의 트리에틸아민의 용액에, 0℃에서, 4 ml의 벤질 클로로포르메이트를 적가하였다. 90분 동안 실온에서 교반한 후, 100 ml의 물을 첨가한 후, 매질을 100 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카에서 크로마토그래피 (디클로로메탄-에틸 아세테이트 95-5)로 정제하여 6 g의 예상 생성물을 73%의 수율로 수득할 수 있었다.
단계 2: 4-(벤질옥시카르보닐메틸아미노)-1-H-피페리딘 히드로클로라이드:
실시예 8의 절차 2에 따라, 단계 1에서 수득한 6.6 g의 화합물로 출발하여 탈카르복실화 반응시켜 4.9 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3: 디에틸 ({2-[4-(벤질옥시카르보닐메틸아미노)피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트: 실시예 53의 단계 1에 기재된 방법에 따라, 단계 1에서 합성한 4.9 g의 화합물로 출발하여, 4.6 g의 디에틸 2-브로모에틸포스포네이트 및 4.5 g의 탄산나트륨의 존재 하에, 6.4 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 4: 디에틸 {2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸]}포스포네이트: 60 ml의 에탄올 중 6.4 g의 디에틸 ({2-[4-(벤질옥시카르보닐메틸아미노)피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트, 1.5 ml의 시클로헥센 및 210 mg의 수산화팔라듐을 함유하는 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 4시간의 반응 후, 반응 매질을 셀라이트로 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카에서 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올: 95-5)로 정제한 후, 800 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
단계 5: 500 mg의 4-[4-(3,4-디플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 420 mg의 디에틸 {2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸]}포스포네이트와 반응시켰다. 그리하여 450 mg의 예상 생성물을 56%의 수율로 수득하였다.
MH+ = 639; 융점: 93-96℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00109
실시예 56 : 디에틸 (2-{4-[(2-아미노에틸){[4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트
단계 1: 디에틸 [2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸]포스포네이트: 실시예 53의 단계 1에 기재된 방법에 따라, 10 g의 4-피페리돈 히드로클로라이드 1수화물 및 15.7 g의 디에틸 2-브로모에틸포스포네이트로 출발하여 10 g의 예상하던 포스포네이트를 수득하였다.
단계 2: 디에틸 (2-{4-[2-(벤질옥시카르보닐아미노에틸)아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트: 실시예 55의 단계 1에 기재된 절차에 따라, 2 g의 디에틸 [2-(4-옥소-피페리딘-1-일)에틸]포스포네이트 및 2.1 g의 (2-아미노에틸)카르밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드로 출발하여, 3.3 g의 예상 화합물을 수득하였다.
단계 3: 800 mg의 4-[4-(3,4-디플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 900 mg의 디에틸 (2-{4-[2-(벤질옥시카르보닐아미노에틸)아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트와 반응시켜, 600 mg의 화합물을 수득하였고, 이 화합물을 실시예 55의 단계 4에 기재된 방법에 따라 가수소분해 반응시켰다. 그리하여 170 mg의 예상하던 디에틸 (2-{4-[(2-아미노에틸){[4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트를 수득하였다.
MH+ = 668; 융점: 88-90℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00111
실시예 57 : 디에틸 (2-{4-[(3-아미노프로필){[4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트
Figure 112008002196695-PCT00112
단계 1: 디에틸 (2-{4-[3-(벤질옥시카르보닐아미노프로필)아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트: 2 g의 디에틸 [2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸]포스포네이 트 및 2.2 g의 (3-아미노프로필)카르밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 55의 단계 1에서와 같은 절차를 수행하였다.
3.4 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: 800 mg의 4-[4-(3,4-디플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 930 mg의 디에틸 (2-{4-[3-(벤질옥시카르보닐아미노프로필)아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트와 반응시켜, 330 mg의 화합물을 수득하였고, 이 화합물을 실시예 55의 단계 4에 기재된 방법에 따라 가수소분해 반응시켜 300 mg의 예상하던 디에틸 (2-{4-[(3-아미노프로필){[4-{4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트를 얻었다.
MH+ = 682; 융점: 94-96℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00113
실시예 58 : 디에틸 (2-{4-[{[4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}(메틸)아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트
Figure 112008002196695-PCT00114
450 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 400 mg의 디에틸 {2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸]}포스포네이트와 반응시켰다. 그리하여 400 mg의 예상 생성물을 54%의 수율로 수득하였다.
MH+ = 621; 융점: 95-100℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00115
실시예 59 : 디에틸 (2-{4-[(2-아미노에틸){[4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트
Figure 112008002196695-PCT00116
1 g의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 1.39 g의 디에틸 (2-{4-[2-(벤질옥시카르보닐아미노에틸)아미노]피페리 딘-1-일}에틸)포스포네이트 (실시예 56 단계 2)와 반응시켰다. 그리하여 688 mg의 화합물을 수득하였고, 이 화합물을 실시예 55의 단계 4에 기재된 방법에 따라 가수소분해 반응시켜 150 mg의 예상 생성물을 26%의 수율로 얻었다.
MH+ = 650; 융점: 90℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00117
실시예 60 : 디에틸 {2-[4-({[4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}}아미노)피페리딘-1-일]프로필}포스포네이트
Figure 112008002196695-PCT00118
단계 1: [4-(4-아미노피페리딘-1-일)부틸]포스폰산 디에틸 에스테르: 실시예 53의 단계 1에 기재된 절차에 따라, 7.4 g의 (4-브로모부틸)포스폰산 디에틸 디히드로클로라이드의 존재 하에, 5 g의 피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여 화합물을 수득하였고, 이것을 실시예 8의 절차 2에 따라 탈카르복실화 반응시켜 6.9 g의 예상 생성물을 얻었다.
단계 2: 실시예 1의 단계 4에 기재된 방법에 따라, 800 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 670 mg의 (4-브로모부틸)포스폰산 디에틸 에스테르 디히드로클로라이드로 출발하여, 6.9 g의 [4-(4-아미노피페리딘-1-일)부틸]포스폰산 디에틸 에스테르를 수득하였다. 실리카에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 메탄올 88/12)한 후, 400 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 621.1; 융점: 110℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00119
실시예 61 : 디에틸 (2-{4-[{[4-({4-[(3-메틸-4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}(메틸)아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트
Figure 112008002196695-PCT00120
단계 1: [2-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)에틸]포스폰산 디에틸 에스테르: 실시예 56의 단계 2에 기재된 절차에 따라, THF 중 메틸아민 2N 용액 2.3 ml의 존재 하에 실시예 56의 단계 1에서 수득한 1 g의 화합물 디에틸 [2-(4-옥소-피페리딘-1-일)에틸]포스포네이트로 출발하여, 800 mg을 수득하였다.
단계 2: 600 mg의 4-[4-(3-메틸-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 510 mg의 [2-(4-메틸아미노피페리딘- 1-일)에틸]포스폰산 디에틸 에스테르로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하여, 640 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 635.2
Figure 112008002196695-PCT00121
실시예 62 : 디에틸 (2-{4-[(피롤리딘-2-R-일메틸)-{[4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트
Figure 112008002196695-PCT00122
단계 1: (2-{4-[(피롤리딘-2-R-일메틸)아미노]피페리딘-1-일카르밤산 tert-부틸 에스테르}에틸)포스폰산 디에틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 1.8 g의 피롤리딘-2-R-일메틸아민의 존재 하에, 실시예 56의 단계 1에서 수득한 2 g의 화합물 디에틸 [2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸]포스포네이트로 출발하여, 2.8 g의 예상 화합물을 수득하였다 [□] (20,589). = + 39°(C = 0.1, MeOH).
단계 2: 800 mg의 4-[4-(3-메틸-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노] 벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 1.13 g의 (2-{4-[(피롤리딘-2-R-일메틸)아미노]피페리딘-1-일카르밤산 tert-부틸 에스테르}에틸)포스폰산 디에틸 에스테르로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하여, 700 mg의 화합물을 수득하였고, 이것을 실시예 8의 절차 2에 따라 탈카르복실화 반응으로 처리하여 550 mg의 예상 생성물을 히드로클로라이드 형태로 얻었다.
MH+ = 690.2; 융점 185℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00123
실시예 63 : 디에틸 (2-{4-[(피롤리딘-2-S-일메틸)-{[4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트
Figure 112008002196695-PCT00124
단계 1: (2-{4-[(피롤리딘-2-S-일메틸)아미노]피페리딘-1-일카르밤산 tert-부틸 에스테르}에틸)포스폰산 디에틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 실시예 56의 단계 1에서 수득한 2 g의 화합물 디에틸 [2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸]포스포네이 트 및 1.8 g의 피롤리딘-2-S-일메틸아민으로 출발하여, 2.8 g의 예상 화합물을 수득하였다, [□] (20,589). = - 33°(C = 0.1, MeOH).
단계 2: 800 mg의 4-[4-(3-메틸-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 1.13 g의 (2-{4-[(피롤리딘-2-S-일메틸)아미노]피페리딘-1-일카르밤산 tert-부틸 에스테르}에틸)포스폰산 디에틸 에스테르로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하여, 660 mg의 화합물을 수득하였고, 이것을 실시예 8의 절차 2에 따라 탈카르복실화 반응으로 처리하여 490 g의 예상 생성물을 히드로클로라이드 형태로 얻었다.
MH+ = 690.2; 융점 185℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00125
실시예 64 : 디에틸 (2-{4-[(3-아미노프로필){[4({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트
Figure 112008002196695-PCT00126
실시예 1의 단계 4에 기재된 방법에 따라, 600 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 510 mg의 디에틸 (2-{4-[3-(벤질옥시카르보닐아미노프로필)아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스 포네이트로 출발하여, 실시예 55의 단계 4에 기재된 가수소분해 반응 후, 70 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 664.2; 융점: 125-130℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00127
실시예 65 : 디에틸 (2-{4-[(2-피롤리딘-1-일에틸-아미노){[4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}아미노]피페리딘-1-일}에틸)포스포네이트
Figure 112008002196695-PCT00128
단계 1: {2-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}포스폰산 디에틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 실시예 56의 단계 1에서 수득한 2 g의 화합물 디에틸 [2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸]포스포네이트 및 1 g의 2-피롤리딘-1-일에틸아민으로 출발하여, 2.7 g의 예상 화합물을 수득하였다.
단계 2: 실시예 1의 단계 4에 기재된 방법에 따라, 600 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 680 mg의 {2-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}포스폰산 디에틸 에스테르로 출발하여, 340 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 704.3; 융점: 85℃ (이소프로필 에테르).
Figure 112008002196695-PCT00129
실시예 66 내지 85의 생성물은 아래에 나타내는 반응 조건에 따라 특히 상기 합성 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
그렇게 수득한 생성물은 시스 및 트랜스인 두 부분입체이성질체를 포함하며, 추가로 두 가지 거울상이성질체를 포함할 수 있다는 것을 알 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112008002196695-PCT00130
7 ml의 메탄올 중 0.144 mmol (1.0 당량)의 아민 I (실시예 47) 및 0.52 mmol (3.7 당량)의 EtNiPr2의 용액에 0.148 mmol (1.03 당량)의 알데히드 II 및 이어서 THF* 중 0.276 mmol (2.0 당량)의 NaCNBH3 1M 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 0.148 mmol의 알데히드, 0.2 mmol의 NaCNBH3 (THF 중 1M) 및 0.525 mmol의 아세트산을 첨가하고, 반응 매질을 주말 동안 계속 교반하였다. 여과 후, 잔류물을 5 ml의 메탄올로 세척하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 조 반응 생성물을 20 ml의 에틸 아세테이트, 20 ml의 5% Na2CO3 용액 및 20 ml의 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고 농축건조시킨 후, 조 생성물을 정제용 rp-HPLC 칼럼에서 정제 (MeCN/H2O/TFA 구배)하였고, 수득한 생성물을 동결건조시켰다.
Rp-HPLC:
HPLC/MS 분석 (워터스 매스링크스(Waters MassLynx), 2중 구배 (H2O+0.05% TFA)/(CH3CN+0.05% TFA): 0.0분, 5.0% CH3CN에서 2.5분, 95% CH3CN까지, 유량: 1.3 ml/분, 30℃, 2 x 33 mm 와이엠씨 제이'스피어(YMC J'sphere), 4 μ)
실시예 66 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일-아미노]-N-메틸-N-[4-(1-피리딘-4-일에틸아미노)시클로헥실]벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 1-피리딘-4-일에타논을 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 6.6 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00131
Rt = 1.08분
MH+ = 576.25
실시예 67 : N-{4-[(2,3-디히드로-1H-인돌-7-일메틸)아미노]시클로헥실}-4- [4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르브알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 24.3 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00132
Rt = 1.20분
MH+ = 602.24
실시예 68 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-[4-(1-메틸-2-피리딘-4-일에틸아미노)시클로헥실]벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 1-(피리딘-4-일)아세톤을 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 36.7 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00133
Rt = 1.09분
MH+ = 590.25
실시예 69 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일-아미노]-N-[4-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸벤질아미노)시클로헥실]-N-메틸벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 37.8 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00134
Rt = 1.26분
MH+ = 645.23
실시예 70 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-{4-[(퀴놀린-5-일메틸)아미노]시클로헥실}벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 퀴놀린-5-카르복스알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 40.4 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00135
Rt = 1.05분
MH+ = 612.21
실시예 71 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-{4-[(피리미딘-5-일메틸)아미노]시클로헥실}벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 피리미딘-5-카르복스알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 35.7 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00136
Rt = 1.06분
MH+ = 563.21
실시예 72 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-{4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]시클로헥실}벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 피리딘-2-카르복스알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 31.6 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00137
Rt = 1.13분
MH+ = 562.21
실시예 73 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-{4-[(1-메틸-1H-피롤-3-일메틸)아미노]시클로헥실}벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 1-메틸-1H-피롤-3-카르복스알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 33.1 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00138
Rt = 1.17분
MH+ = 564.21
실시예 74 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-{4-[(2-메틸아미노피리딘-3-일메틸)아미노]시클로헥실}벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 2-(메틸아미노)니코틴알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 28.3 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00139
Rt = 1.08분
MH+ = 591.25
실시예 75 : N-{4-[(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일메틸)아미노]시클로헥 실}-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 5-포르밀-1,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복스알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 32.2 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00140
Rt = 1.24분
MH+ = 603.23
실시예 76 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-{4-[(피리딘-4-일메틸)아미노]시클로헥실}벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 이소니코틴알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 사용하였고, 19.2 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00141
Rt = 1.08분
MH+ = 562.21
실시예 77 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-[4-(1-피리딘-2-일에틸아미노)시클로헥실]벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 1-피리딘-2-일에타논을 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 16.1 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00142
Rt = 1.20분
MH+ = 576.22
실시예 78 : N-{4-[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일메틸)아미노]시클로헥실}-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르브알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 26.8 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00143
Rt = 1.23분
MH+ = 603.22
실시예 79 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-{4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]시클로헥실}벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 니코틴알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 40.2 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00144
Rt = 1.08분
MH+ = 562.22
실시예 80 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-{4-[(퀴놀린-6-일메틸)아미노]시클로헥실}벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 퀴놀린-6-카르복스알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 45.5 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00145
Rt = 1.06분
MH+ = 612.24
실시예 81 : N-{4-[(2-아미노피리딘-3-일메틸)아미노]시클로헥실}-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 2-아미노니코틴알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 43.6 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00146
Rt = 1.07분
MH+ = 577.23
실시예 82 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-{4-[(이소퀴놀린-4-일메틸)아미노]시클로헥실}-N-메틸벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 이소퀴놀린-4-카르브알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 42.2 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00147
Rt = 1.15분
MH+ = 612.22
실시예 83 : 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-{4-[([1,8]나프티리딘-2-일메틸)아미노]시클로헥실}벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 1,8-나프티리딘-2-카르복스알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 17.4 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00148
Rt = 1.12 분
MH+ = 613.26
실시예 84 : N-{4-[(벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]시클로헥실}-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-카르복스알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 22.8 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00149
Rt = 1.27분
MH+ = 603.21
실시예 85 : N-{4-[(2,3-디히드로벤조푸란-7-일메틸)아미노]시클로헥실}-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산.
화합물 II, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-카르복스알데히드를 사용하여 앞서 나타낸 바와 같은 절차를 수행하였고, 23.1 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00150
Rt = 1.28분
MH+ = 603.21
실시예 86 : 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00151
450 mg의 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절 차를 수행하되, 이것을 170 mg의 메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)아민과 반응시켰다. 181 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 485.0; 융점: 110-120℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
실시예 87 : 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00152
단계 1: (1-메틸피페리딘-4-일)(2-피롤리딘-1-일에틸)아민: 실시예 A에서와 같이, 3 ml의 1-메틸피페리딘-4-온 및 3.35 ml의 2-피롤리딘-1-일에틸아민으로 출발하여, 4.4 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: (1-메틸피페리딘-4-일)(2-피롤리딘-1-일에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르: 단계 1에서 수득한 4.4 g의 화합물을 함유하는 혼합물을 100 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 4.7 g의 Boc2O를 반응 매질에 첨가하고, 매질을 50℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 농축건조시킨 후, 조 생성물을 알루미나 칼럼에서 정제 (2%까지의 메탄올 중 디클로로메탄 구배)시켰다. 총 2.35 g의 예상 화합물을 수득하였다.
단계 3: (1-메틸피페리딘-4-일)(2-피롤리딘-1-일에틸)아민 히드로클로라이드: 단계 2에서 수득한 1.85 g의 생성물로 출발하여, 실시예 8의 절차에 따른 탈카 르복실화 반응 후, 1.65 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 4: 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드: 390 mg의 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 300 mg의 (1-메틸피페리딘-4-일)(2-피롤리딘-1-일에틸)아민 히드로클로라이드로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 145 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 568.2; 융점: 93-103℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00153
실시예 88 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-N-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00154
단계 1: (2-피롤리딘-1-일에틸)(테트라히드로티오피란-4-일)아민: 실시예 A에서와 같이, 5 g의 테트라히드로티오피란-4-온 및 5.90 g의 2-피롤리딘-1-일에틸아민으로 출발하여, 3.9 g의 (2-피롤리딘-1-일에틸)(테트라히드로티오피란-4-일)아 민을 수득하였다.
단계 2: 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-N-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)벤젠술폰아미드: 600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 342 mg의 (2-피롤리딘-1-일에틸)(테트라히드로티오피란-4-일)아민 히드로클로라이드와 반응시켰다. 그리하여 180 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 557.2;
Figure 112008002196695-PCT00155
실시예 89 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00156
단계 1: 4-(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 3 g의 4-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2 g의 2-피롤리딘-1-일에틸아민으로 출발하여, 1.5 g의 4-(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2: 4-[{4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐}-(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 720 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 570 mg의 4-(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다. 그리하여 230 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3: 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드: 단계 1에서 수득한 230 mg의 화합물로 출발하여, 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 160 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 4: 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드: 실시예 A에서와 같이, 단계 3에서 수득한 160 mg의 생성물 및 0.05 ml의 포름알데히드로 출발하여, 146 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 554.7; 융점: 250℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00157
실시예 90 : N-(2-아미노에틸)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-({4-[(4-플루오로 페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00158
단계 1: [2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 4 g의 4-벤질피페리돈 및 3.4 g의 (2-아미노에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 3.2 g의 [2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2: [2-((1-벤질피페리딘-4-일)-{4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐}아미노)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르: 트리에틸아민의 존재 하에, 2.7 g의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 3 g의 [2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 1 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3: N-(2-아미노에틸)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드: 단계 2에서 수득한 640 mg의 생성물로 출발하여, 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 630 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 576.3; 융점: 230-232℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00159
실시예 91 : N-(2-아미노에틸)-N-아제티딘-3-일-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00160
단계 1: 3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 1.7 g의 3-옥소아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1.6 g의 (2-아미노에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 2 g의 3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2: 3-((2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-{4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐}아미노)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 500 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 420 mg의 3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 300 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3: N-(2-아미노에틸)-N-아제티딘-3-일-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드: 단계 2에서 수득한 300 mg의 생성물로 출발하여, 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 255 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 458.1; 융점 > 220℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00161
실시예 92 : N-(3-아미노프로필)-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00162
단계 1: 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 3 g의 4-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2.62 g의 (3-아미노프로필)카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 4 g의 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2: N-(3-아미노프로필)-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드: 600 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 600 mg의 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 163 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 500; 융점 = 245-247℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00163
실시예 93 : N-[2-(에틸아미노)에틸]-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00164
단계 1: 에틸-(2-히드록시에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르: 15.2 g의 Boc2O 및 30 ml의 디클로로메탄으로부터 용액을 제조하였다. 상기 용액을 7.36 g의 2-에틸아미노에탄올 및 30 ml의 디클로로메탄을 함유하는 저온 상태의 혼합물에 적가하였다. 반응 매질을 24시간 동안 실온에 방치하였다. 농축건조시킨 후, 반응 매질을 NaCl 용액에 녹였다. 매질을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 베인(vane) 펌프를 사용하여 농축건조시켜 12 g의 예상 생성물을 얻었다.
단계 2: [2-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)에틸]에틸카르밤산 tert-부틸 에스테르: 60 ml의 THF 중 10.2 g의 디에틸 아조디카르복실레이트의 용액을 40 ml의 THF 중 11.92 g의 에틸-(2-히드록시에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르, 15.2 g의 이소인돌-1,3-디온 및 8.6 g의 트리페닐포스핀을 함유하는 혼합물에 적가하였다. 매질을 밤새 실온에서 계속 교반한 후, 농축건조시켰다. 매질을 100 ml의 에틸 에테르에 녹이고, 형성된 침전물을 여과에 의해서 제거하였다. 여과액을 농축시키고 실리카 칼럼에서 크로마토그래피 (3%까지의 에틸 아세테이트 중 헵탄 구배)하였다. 14 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3: (2-아미노에틸)에틸카르밤산 tert-부틸 에스테르: 70 ml의 에탄올 중 3.2 g의 히드라진, 7.6 g의 [2-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)에틸]에틸카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 형성된 침전물을 제거하였다. 여과액을 농축건조시키고, 탄산칼륨 용액에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시키고 농축건조시킨 후, 3.1 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 4: 4-[2-(tert-부톡시카르보닐에틸아미노)에틸아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 3.3 g의 4-옥소피페리딘-1-카르 복실산 tert-부틸 에스테르 및 3.1 g의 (2-아미노에틸)에틸카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 2.45 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 5: N-[2-(에틸아미노)에틸]-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드: 650 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 650 mg의 4-[2-(tert-부톡시카르보닐에틸아미노)에틸아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 254 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 514.1; 융점 = 250℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00165
실시예 94 : N-(2-아미노에틸)-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00166
단계 1: [2-(테트라히드로피란-4-일아미노)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 2.7 g의 테트라히드로피란-4-온 및 1.7 g의 (2-아미노에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 2 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-[2-(에틸아미노)에틸]-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드: 460 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 300 mg의 [2-(테트라히드로피란-4-일아미노)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 254 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 487.0; 융점 = 200℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00167
실시예 95 : N-(2-아미노에틸)-4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00168
단계 1: [2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 2.7 g의 1-메틸피페리딘-4-온 및 1.7 g의 (2-아미노에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 2.2 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-(2-아미노에틸)-4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드: 380 mg의 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 300 mg의 [2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 168 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 514.2; 융점 = 220℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00169
실시예 96 : N-아제티딘-3-일-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00170
단계 1: 3-(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 3.32 g의 3-옥소아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2.5 ml의 2-피롤리딘-1-일에틸아민으로 출발하여, 1.15 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-[2-(에틸아미노)에틸]-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드: 780 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 560 mg의 3-(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 230 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 512.1; 융점 = 215℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00171
실시예 97 : N-아제티딘-3-일-4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00172
단계 1: 3-(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 3.32 g의 3-옥소아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2.5 ml의 2-피롤리딘-1-일에틸아민으로 출발하여, 1.15 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-아제티딘-3-일-4-({4-[(4-플루오로-3-메틸-페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드: 660 mg의 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 440 mg의 3-(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 264 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 526.2; 융점 = 231-235℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00173
실시예 98 : N-(2-아미노에틸)-N-아제티딘-3-일-4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
단계 1: 3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 1.7 g의 3-옥소아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1.6 g의 (2-아미노에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 2 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-(2-아미노에틸)-N-아제티딘-3-일-4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드: 800 mg의 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 635 mg의 3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 350 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 472.1; 융점 = 205℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00175
실시예 99 : N-(2-아미노에틸)-4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00176
단계 1: 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-온: 15 ml의 에탄올 중 1.6 g의 피페리딘-4-온 히드로클로라이드 및 2.6 g의 탄산수소나트륨을 함유하는 혼합물을 10분 동안 계속 교반하였다. 질소를 2분 동안 버블링시킨 후, 2.3 g의 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르를 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 6시간 동안 계속 교반하였다. 1/3로 농축시킨 후, 탄산칼륨 용액을 첨가한 후, 매질을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 칼럼에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1% 메탄올)하였다. 1.3 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: {2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일아미노]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 1.3 g의 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-온 및 1.3 g의 (2-아미노에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 2.2 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3: N-(2-아미노에틸)-4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드: 700 mg의 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 500 mg의 {2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일아미노]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 135 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 582.1; 융점 = 225℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00177
실시예 100 : N-(2-아미노에틸)-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00178
600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 515 mg의 {2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일아미노]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 193 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 568; 융점 = 240-245℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00179
실시예 101 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-{2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]에틸}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00180
염기로서 개질시킨 220 mg의 실시예 90의 생성물을 15분 동안 마이크로파 (150℃, 200 W)로 0.05 ml의 2,2-디메틸옥시란의 존재 하에 반응시켰다. 반응 매질을 탄산칼륨 용액에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시키되, 단 진공 하에서 농축시킨 후, 조 생성물을 실리카 칼럼에서 크로마토그래피 (8%까지의 메탄올 중 디클로로메탄 구배)하였다. 그리하여 생성물을 수득하였고, 이것을 2N 염산 에테르 중 연화처리하여, 128 mg의 예상하던 히드로클로라이드를 얻었다.
MH+ = 648.2; 융점: 200℃ (에틸 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00181
실시예 102 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-{2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]에틸}-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00182
20 ml 에탄올 중 230 mg의 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-{2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]에틸}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (실시예 101), 50 mg의 탄소 상 팔라듐 (10%)을 함 유하는 혼합물을 35℃에서 수소 분위기 하에 24시간 동안 방치하였다. 여과 후, 여과액을 농축시키고 이소프로필 에테르 중 연화처리하여, 132 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 558.2; 융점: 120℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00183
실시예 103 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-{2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00184
실시예 99의 단계 1에 기재된 방법에 따라, 420 mg의 N-(2-아미노에틸)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (실시예 90) 및 170 mg의 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르를 사용하여 반응시켰다. 재결정화 후, 140 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 658.1; 융점: 137-138℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00185
실시예 104 : N-(1-에틸아제티딘-3-일)-4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00186
실시예 A에서와 같이, 160 mg의 개질 N-아제티딘-3-일-4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드 (실시예 96) 및 0.02 ml의 아세트알데히드로 출발하여, 75 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 554.2; 융점 = 195℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00187
실시예 105 : 4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N- 메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00188
1.95 g의 4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 1.1 g의 4-메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 1.25 g의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 475.0; 융점 = 275℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00189
실시예 106 : 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00190
3 g의 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 1.8 g의 4-메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 1.86 g의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 471.1; 융점 = 215-220℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00191
실시예 107 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00192
실시예 A에서와 같이, 460 mg의 개질 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (실시예 8) 및 160 mg의 3,3,3-트리플루오로프로피온알데히드로 출발하여, 113 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 553; 융점 = 195-196℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00193
실시예 108 : 4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N- 메틸-N-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00194
실시예 A에서와 같이, 360 mg의 개질 4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (실시예 105) 및 90 mg의 4,4,4-트리플루오로부티르알데히드로 출발하여, 205 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 585; 융점 = 192℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00195
실시예 109 : 4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00196
실시예 A에서와 같이, 360 mg의 개질 4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (실시예 105) 및 80 mg의 3,3,3-트리플루오로프로피온알데히드로 출발하여, 100 mg의 예상 생성물을 수 득하였다.
MH+ = 571; 융점 = 202-203℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00197
실시예 110 : 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00198
실시예 A에서와 같이, 400 mg의 개질 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (실시예 106) 및 90 mg의 1-메틸-1H-피롤-2-카르브알데히드로 출발하여, 208 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 564.1; 융점 = 159-160℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00199
실시예 111 : 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)- N-메틸-N-{1-[(1H-피롤-3-일)메틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00200
실시예 A에서와 같이, 500 mg의 개질 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (실시예 106) 및 120 mg의 1H-피롤-3-카르브알데히드로 출발하여, 144 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 550.1; 융점 = 134-139℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00201
실시예 112 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00202
실시예 99의 단계 1에 기재된 절차에 따라, 456 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 및 240 mg의 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르를 사용하여 반응시켰다. 재결정화 후, 404 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 539; 융점: 201-202℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00203
실시예 113 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00204
단계 1: 메틸-(테트라히드로티오피란-4-일)아민: 실시예 A에서와 같이, 5 g의 테트라히드로티오피란-4-온, THF 중 2M 용액으로서의 메틸아민 43 ml로 출발하여, 600 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: 600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 600 mg의 메틸-(테트라히드로티오피란-4-일)아민으로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 340 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 474.1; 융점: 181.5℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00205
실시예 114 : N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00206
600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 450 mg의 [2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)과 반응시켰다. 그리하여 90 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 549.0; 융점: 162-165℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00207
실시예 115 : N-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00208
단계 1: 벤질-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일)메틸아민: 실시예 A에서와 같이, 10 g의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 및 THF 중 2M 용액으로서의 N-벤질 메틸아민 8.5 g으로 출발하여, 10 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민: 6.6 ml의 아세트산을 함유하는 280 ml의 에탄올 중 10 g의 벤질-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일)메틸아민의 용액에 아르곤 분위기 하에 10 g의 탄소 상 팔라듐 및 18 ml의 1,4-시클로헥산디엔을 첨가하였다. 매질을 18시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 셀라이트에서 여과하고 진공 하에 농축시킨 후, 매질을 탄산나트륨 포화 용액에 녹이고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축건조시킨 후, 4.7 g을 수득하였다.
단계 3: N-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드: 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 4.5 g의 N-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민과 반응시켰다. 그리하여 7 g의 예상 생성물을 수득하였다.
Figure 112008002196695-PCT00209
실시예 116 : N-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00210
단계 1: (2-피롤리딘-1-일에틸)(1,4-디옥사스피로-[4.5]데스-8-일)아민: 실시예 A에서와 같이, 10 g의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 및 8 g의 2-피롤리딘-1-일에틸아민으로 출발하여, 12 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드: 2 g의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}-아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 740 mg의 (2-피롤리딘-1-일-에틸)(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일)아민으로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 1.3 g의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 572.2; 융점: 155℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00211
실시예 117 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(4-옥소시클로헥실)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00212
10 ml의 THF 중 1 g의 N-1,4-디옥사스피로-[4.5]데스-8-일-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드 (실시예 116)를 함유하는 용액에 15 ml의 3N 염산 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 18시간 동안 실온에 방치하였다. 매질을 묽은 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 알루미나 칼럼에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 중 2% 메탄올)로 정제하여 630 mg의 예상 화합물을 수득할 수 있었다.
융점: 125℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00213
실시예 118 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(4-옥소시클로헥실)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00214
실시예 117에 기재된 절차에 따라, 6.4 g의 N-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드로 출발하여, 5.2 g의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 470; 융점: 203℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00215
실시예 119 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00216
10 ml의 메탄올 중 300 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(4-옥소시클로헥실)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드 (실시예 117)의 용액에 40 mg의 소듐 보로히드라이드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 매질을 디클로로메탄에 녹이고, 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 건조 및 농축건조시킨 후, 조 반응 생성물을 알루미나 칼럼에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 중 20% 메탄올)로 정제하여 200 mg의 예상 화합물을 수득할 수 있었다.
MH+ = 555.1; 융점: 135.2℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00217
실시예 120 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(4-히드록시시클로헥실)-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00218
실시예 119에 기재된 절차에 따라, 500 g의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(4-옥소시클로헥실)벤젠술폰아미드 (실시예 118)로 출발하여 338 g의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 472.1; 융점: 203℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00219
실시예 121 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-[4-시스(메틸아미노)시클로헥실]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00220
10 ml의 디클로로메탄/THF (50/50) 혼합물 중 600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(4-옥소시클로헥실)벤젠술폰아미드, 0.1 ml의 아세트산을 함유하는 용액에 THF 중 메틸아민 2N 용액 1.3 ml 및 이어서 380 mg의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 매질을 디클로로메탄에 녹이고, 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축건조시킨 후, 두 가지 이성질체 (시스 및 트랜스)를 함유하는 조 반응 생성물을 실리카 칼럼에서 크로마토그래피 (용리액: 클로로메탄-메탄올-암모니아수: 89-10-1)하였다. 이소프로필 에테르로부터 결정화되는 283 mg의 예상하던 시스 이성질체 (가장 극성이 아닌 화합물)를 포함하는 두 분획을 수득하였다.
MH+ = 485.1; 융점: 192℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00221
실시예 122 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-[4-트랜스(메틸아미노)시클로헥실]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00222
실시예 88의 크로마토그래피 단계 도중, 이소프로필 에테르로부터 결정화되 는 213 mg의 예상하던 트랜스 이성질체 (가장 극성인 화합물)를 포함하는 두 분획을 수득하였다.
MH+ = 485.1; 융점: 195℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00223
실시예 123 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00224
단계 1: 2-[(1-메틸피페리딘-4-일아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 1 g의 1-메틸피페리딘-4-온 및 2.2 g의 2-S-아미노메틸피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 2 g의 예상 생성물을 수득하였다 [□] (20,589). = +48°(C = 0.18, MeOH)
단계 2: 600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 474 mg의 2-[(1-메틸피페리딘-4-일아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 300 mg의 예상 생성물의 히드로클로라이드를 수득하였다 [□] (20,589). = +34 °(C = 0.11, MeOH).
MH+ = 540.1; 융점: 200℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00225
실시예 124 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00226
단계 1: 2-[(1-메틸피페리딘-4-일아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 1 g의 1-메틸피페리딘-4-온 및 1.9 g의 2-R-아미노메틸피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 1.9 g의 예상 생성물을 수득하였다 [□] (20,589). = + 48°(C = 0.18, MeOH)
단계 2: 600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 474 mg의 2-[(1-메틸피페리딘-4-일아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 250 mg의 예상 생성물의 히드로클로라이드를 수득하였다. [□] (20,589). = -36°(C = 0.31, MeOH).
MH+ = 540.1; 융점: 200℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00227
실시예 125 : N-{1-[2-(에틸티오)에틸]피페리딘-4-일}-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00228
단계 1: [1-(2-에틸술파닐에틸)피페리딘-4-일]카르밤산 tert-부틸 에스테르: 6 g의 피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르, 4.3 g의 1-브로모-2-에틸술파닐에탄 및 6.2 g의 탄산칼륨의 혼합물을 환류 하에 50 ml의 에탄올 중에서 48시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 농축시킨 후, 매질을 물에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축건조시킨 후 수득한 조 반응 생성물을 실리카 칼럼에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5% 메탄올)하였다. 그리하여 5 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: 1-(2-에틸술파닐에틸)피페리딘-4-일아민 히드로클로라이드: 5 g의 [1-(2-에틸술파닐에틸)피페리딘-4-일]카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응으로 4.4 g의 예상 생성물을 수득할 수 있었다.
단계 3: 600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 320 mg의 1-(2-에틸술파닐에틸)피페리딘-4-일아민 히드로클로라이드로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 190 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 531.1; 융점: 194℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00229
실시예 126 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-{1-[2-(메틸술포닐)에틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00230
단계 1: [1-(2-메탄술포닐에틸)피페리딘-4-일]카르밤산 tert-부틸 에스테르: 50 ml의 에탄올 중 4.3 g의 피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르, 10.3 g의 트리에틸아민의 용액에 5.4 g의 메탄술포닐에텐을 적가하고, 매질을 실온에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 매질을 진공 하에 농축시키고, 실리카 칼럼에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 6% 메탄올)로 정제하였다. 그리하여 5 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: 1-(2-메탄술포닐에틸)피페리딘-4-일아민 히드로클로라이드: 10 ml의 디옥산 중 5 g의 [1-(2-메탄술포닐에틸)피페리딘-4-일]카르밤산 tert-부틸 에스테르 용액을 디옥산 중 염화수소 2M 용액 15 ml로 처리하였다. 반응 매질을 18시간 동안 계속 교반하였다. 매질을 진공 하에 농축시키고, 여과 단계 이전에 이소프로필 에테르에 녹여서 4.3 g의 예상 화합물을 수득할 수 있었다.
단계 3: 1 g의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 단계 2에서 수득한 740 mg의 1-(2-메탄술포닐에틸)피페리딘-4-일아민 히드로클로라이드와 반응시켰다. 그리하여 180 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 549; 융점: 183℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00231
실시예 127 : 4-[[4-[(4-플루오로페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-N-(2-메톡시에틸)-N-(테트라히드로-1,1-디옥시도-3-티에닐)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00232
600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수 행하되, 이것을 400 mg의 (테트라히드로-1,1-디옥시도-3-티에닐)(2-메톡시에틸)아민과 반응시켰다. 그리하여 30 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 536.1; 융점: 150℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00233
실시예 128 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-알릴-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00234
600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 245 mg의 알릴-(1-메틸피페리딘-4-일)아민과 반응시켰다. 그리하여 260 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 497.1; 융점: 167℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00235
실시예 129 : 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)- N-메틸-N-{1-[2-(메틸술포닐)에틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00236
실시예 106에서 수득한 500 mg의 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 10 ml의 메탄올-디클로로메탄 (4-1) 용액과 혼합하였다. 400 mg의 트리에틸아민에 이어서 160 mg의 메틸 비닐 술폰을 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 농축건조시킨 후, 디클로로메탄에 녹이고 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄-메탄올 95-5)로 정제하여 240 mg의 원하는 화합물을 수득할 수 있었고, 이것을 이소프로필 에테르-디클로로메탄 혼합물로부터 결정화시켰다.
MH+ = 577.1; 융점: 114.5℃ (이소프로필 에테르-디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00237
실시예 130 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-프로필-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00238
단계 1: (1-메틸피페리딘-4-일)프로필아민: 실시예 A에서와 같이, 2 g의 1-메틸피페리딘-4-온 및 1.2 g의 2-프로필아민으로 출발하여, 1.38 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: 600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 250 mg의 (1-메틸피페리딘-4-일)프로필아민과 반응시켰다. 그리하여 130 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 499.1; 융점: 232℃ (이소프로필 에테르)
실시예 131 : 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-{1-[(1-티아졸-2-일)메틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00239
실시예 A에서와 같이, 360 mg의 개질 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (실시예 106) 및 90 mg의 티아졸-4-카르브알데히드로 출발하여, 260 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 568.1; 융점 = 176-177℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00240
실시예 132 : 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-{1-[(1-티아졸-5-일)메틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00241
실시예 A에서와 같이, 실시예 106에서 수득한 360 mg의 개질 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 및 90 mg의 티아졸-5-카르브알데히드로 출발하여, 182 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 568.1; 융점 = 196-197℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00242
실시예 133 : 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(1-{[1-(1,2,3)티아디아졸-4-일]메틸}피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00243
실시예 A에서와 같이, 실시예 106에서 수득한 450 mg의 개질 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 및 110 mg의 1,2,3-티아디아졸-4-카르브알데히드로 출발하여, 296 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 568.1; 융점 = 168℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00244
실시예 134 : 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-{1-[(1H-피라졸-4-일)메틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00245
실시예 A에서와 같이, 실시예 106에서 수득한 450 mg의 개질 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 및 100 mg의 1H-피라졸-4-카르브알데히드로 출발하여, 228 mg의 예상 생성물 을 수득하였다.
MH+ = 551.2; 융점 = 224℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00246
실시예 135 : 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]-피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-{1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00247
실시예 A에서와 같이, 실시예 106에서 수득한 450 mg의 개질 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 및 110 mg의 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드로 출발하여, 154 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 565.2; 융점 = 125-150℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00248
실시예 136 : 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)- N-메틸-N-{1-[(5-메틸-2H-피라졸-3-일)메틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00249
실시예 A에서와 같이, 실시예 106에서 수득한 450 mg의 개질 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 및 110 mg의 5-메틸-2H-피라졸-3-카르브알데히드로 출발하여, 136 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 564.2; 융점 = 130℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00250
실시예 137 : N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00251
단계 1: tert-부톡시-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)메탄올: 50 ml의 디클로로메탄 중 3.2 g의 (t-BuOCO)2O 및 2.5 ml의 트리에틸아민의 존재 하 2.5 g의 4,4-디플루오로시클로헥실아민 히드로클로라이드. 실온에서 하룻밤 후, 반응 매질을 50℃에 5시간 동안 방치하였다. 매질을 증발건조시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 NaCl 포화 용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카에서 크로마토그래피 (1%까지의 메탄올 중 디클로로메탄 구배)한 후, 3.3 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: tert-부톡시-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아미노]메탄올: 단계 2에서 수득한 1 g의 tert-부톡시-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)메탄올을 0℃로 유지한, 40 ml의 테트라히드로푸란 중 190 mg의 수소화나트륨 (60%)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 상기 온도에서 30분 동안 계속 교반하였다. 0.3 ml의 요오드화메틸을 첨가한 후, 매질을 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 통상의 처리 후, 400 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3: (4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아민 히드로클로라이드: 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응에 따라, 단계 3에서 수득한 400 mg의 tert-부톡시-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아미노]메탄올로부터 300 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 4: 600 mg의 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 300 mg의 (4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아민으로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 367 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 505.1; 융점 = 164-165℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00252
실시예 138 : 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-{1-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00253
실시예 A에서와 같이, 실시예 106에서 수득한 200 mg의 개질 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 및 50 mg의 5-메틸-3-이속사졸카르브알데히드로 출발하여, 148 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 566.3; 융점 = 172-173℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00254
실시예 139 : 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00255
단계 1: 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(1-H-피페리딘-3-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드: 800 mg의 4-[4-(3-메틸-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 485 mg의 3-메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켰다. 그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응 후, 320 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: 실시예 A에서와 같이, 단계 1에서 수득한 320 mg의 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(1-H-피페리딘-3-일)벤젠술폰아미드 및 0.06 ml의 포름알데히드로 출발하여, 142 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 485.2; 융점 = 188℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00256
실시예 140 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-[4-시스(디메틸아미노)시클로헥실]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00257
실시예 121에 기재된 절차에 따라, THF 중 600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(4-옥소시클로헥실)벤젠술폰아미드 (실시예 118) 및 1.28 ml의 디메틸아민 용액으로 출발하여, 283 mg의 예상하던 시스 이성질체 (가장 극성이 아닌 화합물) 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-[4-시스(디메틸아미노)시클로헥실]벤젠술폰아미드를 포함하는 두 분획을 수득하였다.
MH+ = 499.1; 융점: 222℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00258
실시예 141 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-[4-트랜스(디메틸아미노)시클로헥실]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00259
실시예 140의 크로마토그래피 단계 도중, 이소프로필 에테르로부터 결정화되는 290 mg의 예상하던 트랜스 이성질체 (가장 극성인 화합물)를 포함하는 두 분획 을 수득하였다.
MH+ = 499.1; 융점: 218℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00260
실시예 142 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-[4-시스(에틸아미노)시클로헥실]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00261
실시예 121에 기재된 절차에 따라, THF 중 600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(4-옥소시클로헥실)-벤젠술폰아미드 (실시예 118) 및 1.28 ml의 에틸아민 용액으로 출발하여, 310 mg의 예상하던 시스 이성질체 (가장 극성이 아닌 화합물) 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-[4-시스(에틸아미노)시클로헥실]벤젠술폰아미드를 포함하는 두 분획을 수득하였다.
MH+ = 499.1; 융점: 188℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00262
실시예 143 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸- N-[4-트랜스(에틸아미노)시클로헥실]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00263
실시예 142의 크로마토그래피 단계 도중, 이소프로필 에테르로부터 결정화되는 171 mg의 예상하던 트랜스 이성질체 (가장 극성인 화합물)를 포함하는 두 분획을 수득하였다.
MH+ = 499.1; 융점: 178℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00264
실시예 144 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-[4-시스(2-메틸술파닐에틸아미노)시클로헥실]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00265
실시예 121에 기재된 절차에 따라, 600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(4-옥소시클로헥실)벤젠술폰아미드 (실시예 118) 및 250 mg의 2-메틸술파닐에틸아민으로 출발하여, 280 mg의 예상하던 시스 이성질체 (가장 극성이 아닌 화합물) 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일} 아미노)-N-메틸-N-[4-시스(2-메틸술파닐에틸아미노)시클로헥실]벤젠술폰아미드를 포함하는 두 분획을 수득하였다.
MH+ = 545.3; 융점: 146℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00266
실시예 145 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-[4-트랜스(2-메틸술파닐에틸아미노)시클로헥실]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00267
실시예 144의 크로마토그래피 단계 도중, 이소프로필 에테르로부터 결정화되는 230 mg의 예상하던 트랜스 이성질체 (가장 극성인 화합물)를 포함하는 두 분획을 수득하였다.
MH+ = 545.3; 융점: 171℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00268
실시예 146 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(4-시스(메틸아미노)시클로헥실)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00269
실시예 121에 기재된 절차에 따라, 600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(4-옥소시클로헥실)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드 (실시예 117) 및 1 ml의 메틸아민 2N 용액으로 출발하여, 260 mg의 예상하던 시스 이성질체 (가장 극성이 아닌 화합물) 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(4-시스(메틸아미노)시클로헥실)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드를 포함하는 두 분획을 수득하였다.
MH+ = 568.3; 융점: 189℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00270
실시예 147 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(4-트랜스(메틸아미노)시클로헥실)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00271
실시예 146의 크로마토그래피 단계 도중, 이소프로필 에테르로부터 결정화되 는 89 mg의 예상하던 트랜스 이성질체 (가장 극성인 화합물)를 포함하는 두 분획을 수득하였다.
MH+ = 568.3; 융점: 128℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00272
실시예 148 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-프로파르길-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00273
단계 1: (1-메틸피페리딘-4-일)프로파르길아민: 실시예 A에서와 같이, 2 g의 1-메틸피페리딘-4-온 및 1.15 g의 2-프로파르길아민으로 출발하여, 2.3 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: 600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 250 mg의 (1-메틸피페리딘-4-일)프로파르길아민으로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 80 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 495.2; 융점: 187℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00274
실시예 149 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00275
단계 1: 벤질에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아민: 실시예 A에서와 같이, 2 g의 1-메틸피페리딘-4-온 및 2.8 g의 N-벤질에틸아민으로 출발하여, 1.3 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: 실시예 30의 단계 2에 기재된 방법에 따라, 1.7 g의 벤질에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아민으로부터 700 mg의 에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아민을 수득하였다.
단계 3: 600 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드로 출발하여 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 225 mg의 에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아민과 반응시켰다. 그리하여 100 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 485.1; 융점: 154℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00276
실시예 150 : N-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00277
500 mg의 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}-아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (실시예 8)를 20 ml의 메탄올 중 530 mg의 소듐 시아노보로히드라이드의 존재 하에 1.4 g의 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란과 반응시켰다. 반응 매질을 60℃에서 38시간 동안 방치하였다. 농축건조시킨 후, 10% 탄산나트륨 용액에 녹이고, 매질을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축건조시켰다. 실리카 칼럼에서 크로마토그래피한 후, 280 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 497.1; 융점 = 125-128℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00278
실시예 151 : N-(5-아미노펜틸)-4-({2-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112008002196695-PCT00279
단계 1: 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노펜틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 3 g의 4-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2.97 g의 (3-아미노펜틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 4 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-(3-아미노펜틸)-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드: 600 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 600 mg의 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노펜틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응을 사용하는 추가의 단계 후에 163 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 542; 융점 = 264-267℃ (이소프로필 에테르)
Figure 112008002196695-PCT00280
실시예 152 : 4-({2-[(4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00281
상기 생성물은 상기 합성 반응식 2의 예시인 하기 반응식에 따라 제조하였다.
[반응식 2]
Figure 112008002196695-PCT00282
단계 1: 2-(메틸티오)피리미딘-4-올: 800 ml의 물 중 100 g의 상업적 2-티오피리미딘-4-올, 60 g의 수산화나트륨을 함유하는 혼합물에 38 ml의 요오드화메틸을 적가하였다. 반응 매질을 실온에서 24시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 135 ml 의 아세트산으로 산성화시키고, 냉장고에 24시간 동안 방치하였다. 백색 침전물을 여과하고, 냉수로 수 회 세척하였다. 건조 후, 60 g의 예상 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-아닐리노피리미딘-4-올: 39 g의 2-(메틸티오)피리미딘-4-올을 30 ml의 아닐린을 함유하는 500 ml의 DMF에 용해시켰다. 반응 매질을 환류 하에 24시간 동안 계속 교반하였다. 통상의 처리 후, 35.81 g의 예상 화합물을 수득하였다.
단계 3: 4-클로로-N-페닐피리미딘-2-아민: 75 ml의 POCl3 중 15 g의 2-아닐리노피리미딘-4-올을 함유하는 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. POCl3의 증발 후, 조 반응 생성물을 Na2CO3 빙냉 용액에 부었다. 침전물을 여과하여 16.3 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 4: 2-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]벤젠술포닐 클로라이드: 실시예 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라, 16.2 g의 4-클로로-N-페닐피리미딘-2-아민으로 출발하여, 7.6 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 5: 4-[(4-클로로피리미딘-2-일)아미노]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드: 2 g의 4-[(4-클로로피리미딘-2-일)아미노]벤젠술포닐 클로라이드 및 0.96 ml의 메틸(1-메틸-피페리딘-4-일)아민으로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 1.88 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 6: 단계 2에 기재된 절차에 따라, 1 g의 4-(2-클로로피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드 및 0.428 g의 4-플루오로-3-메톡시페닐아민으로 출발하여, 400 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 501.2
실시예 153 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-{2-[(2R)-피롤리딘-2-일]에틸}벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00283
단계 1: 2-[2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)에틸]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 A에서와 같이, 1.2 g의 2-(2-아미노에틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 존재 하에, 1 g의 1-메틸피페리딘-4-온으로 출발하여, 1.3 g의 예상 생성물을 수득하였다 ([□] (20,589). = -15.7°(C = 0.18, MeOH)).
단계 2: 600 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 497 mg의 2-[2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)에틸]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였고, 490 mg의 중간체를 분리하였다. 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응을 사용하는 추가의 단계 후, 163 mg의 예상 생성물을 수득하였다 ([□] (20,589). = -13.9°(C = 0.10, MeOH)).
MH+ = 554.2; 융점 = 85℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
실시예 154 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-[2-(테트라히드로푸란-2-일메틸)에틸]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00284
단계 1: (1-메틸피페리딘-4-일)(테트라히드로푸란-2-일메틸)아민: 실시예 A에서와 같이, 1.08 ml의 C-(테트라히드로푸란-2-일)메틸아민의 존재 하에, 1 g의 1-메틸피페리딘-4-온으로 출발하여, 1.7 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: 600 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 317 mg의 (1-메틸피페리딘-4-일)(테트라히드로푸란-2-일메틸)아민으로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였고, 300 mg의 예상 화합물을 라세미 혼합물의 형태로 수득하였다.
MH+ = 541.2; 융점 = 189℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
실시예 155 : N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-4-({2-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00285
단계 1: 벤질(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸아민: 실시예 A에서와 같이, 1.3 ml의 37% 포름알데히드 용액의 존재 하에, 2 g의 벤질(1,1-디옥소헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-일)아민으로 출발하여, 2.1 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: (1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸아민: 단계 1에 기재된 2.1 g의 화합물을 실시예 55의 단계 4에 기재된 방법에 따라 가수소분해 반응시켜 1.5 g의 예상 생성물을 얻었다.
단계 3: 1.2 g의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 774 mg의 (1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸아민으로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였고, 140 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
MH+ = 506.1; 융점 = 251.7℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
실시예 156 : N-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-4-{[4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00286
단계 1: tert-부틸 4-[({4-[(4-클로로피리미딘-2-일)아미노]페닐}술포닐)(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트: 실시예 152의 단계 4에서의 4 g의 4-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]벤젠술포닐 클로라이드 및 실시예 89의 단계 1에서 수득한 3.92 g의 4-(2-피롤리딘-1-일에틸아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였 다. 6.67 g의 예상 화합물을 수득하였다.
단계 2: 4-({4-[(4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-피페리딘-4-일-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드: 실시예 152의 단계 2에 기재된 절차에 따라, 단계 1에서 수득한 1 g의 tert-부틸 4-[({4-[(4-클로로피리미딘-2-일)아미노]페닐}술포닐)(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 및 300 mg의 4-플루오로-3-메톡시페닐아민으로 출발하여, 822 mg의 중간체를 분리하였다. 실시예 8의 절차 2에 따른 탈카르복실화 반응을 사용하는 추가의 단계 후, 720 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3: 단계 2에서 수득한 1 g의 4-({4-[(4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-피페리딘-4-일-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드 및 920 mg의 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란으로 출발하여 절차를 수행하였다. 그리하여 21 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 610.1; 융점 = 139℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
Figure 112008002196695-PCT00287
실시예 157 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(4-시스{1-[(1-메틸-1H-피롤-3-일)메틸]아미노}시클로헥실)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00288
실시예 65에 기재된 절차에 따라, 실시예 47의 2 g의 화합물 (60/40 트랜스 및 시스 혼합물) 및 410 mg의 메틸 피롤-3-카르복스알데히드로 출발하여 두 가지 화합물의 혼합물을 얻을 수 있었다. 크로마토그래피 도중, 310 mg의 예상하던 시스 이성질체 (가장 극성이 아닌 화합물)를 포함하는 두 분획을 수득하였다.
MH+ = 564.1
실시예 158 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(4-트랜스{1-[(1-메틸-1H-피롤-3-일)메틸]아미노}시클로헥실)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00289
실시예 157의 크로마토그래피 단계 도중, 290 mg의 트랜스 이성질체를 포함하는 두 분획을 수득하였다.
MH+ = 564.1
실시예 159 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00290
단계 1: 1-메틸-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아민: 실시예 A에서와 같이, THF 중 메틸아민 2N 용액 21.55 ml의 존재 하에, 3 g의 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥타-3-온으로 출발하여, 1.2 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: 600 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 270 mg의 1-메틸-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아민으로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 70 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
MH+ = 497.2; 융점 = 184.5℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
실시예 160 : 4-({2-[(3-메틸-4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-{1-[(1-메틸-1H-피롤-3-일)메틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00291
실시예 A에서와 같이, 270 mg의 개질 4-({4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (실시예 106) 및 70 mg의 메틸 피롤-3-카르복스알데히드로 출발하여, 111 mg의 예상 생성물을 수득 하였다.
MH+ = 564.2
Figure 112008002196695-PCT00292
실시예 161 : 4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00293
단계 1: (1-메틸피페리딘-4-일)(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)아민: 실시예 A에서와 같이, 21.16 g의 C-(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸아민의 존재 하에, 3 g의 1-메틸피페리딘-4-온으로 출발하여, 2 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: 600 mg의 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 330 mg의 (1-메틸피페리딘-4-일)(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)아민으로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 80 mg의 예상 화합물을 수득하였다.
MH+ = 550.2; 융점 = 129℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
실시예 162 : 4-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N- 메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00294
실시예 152의 단계 6에 기재된 절차에 따라, 2 g의 4-(2-클로로피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드 및 0.950 g의 3,4,5-트리플루오로페닐아민으로 출발하여, 800 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 507.2; 융점 = 226.9℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
실시예 163 : 4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-{1-[2-(메틸술포닐)에틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00295
실시예 129에 기재된 절차에 따라, 실시예 106에서 수득한 800 mg의 4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 및 230 mg의 메틸 비닐 술폰으로 출발하여, 540 mg의 원하는 화합물을 수득하였고, 이 화합물을 이소프로필 에테르-디클로로메탄 혼합물로부터 결정화시켰다.
MH+ = 581.2; 융점 = 204℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
실시예 164 : 4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00296
실시예 A에서와 같이, 340 mg의 개질 4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (실시예 106) 및 90 mg의 1-메틸-1H-피롤-3-카르브알데히드로 출발하여, 216 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 568.2; 융점 = 149-152℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
실시예 165 : 4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-(1-{[1-(1,2,3)티아디아졸-4-일]메틸}피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00297
실시예 A에서와 같이, 350 mg의 개질 4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (실시예 106) 및 100 mg의 1,2,3-티아디아졸-4-카르브알데히드로 출발하여, 271 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 573.1; 융점 = 172-173℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
실시예 166 : 4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-{1-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00298
실시예 A에서와 같이, 350 mg의 개질 4-({4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (실시예 106) 및 90 mg의 5-메틸-3-이속사졸 카르브알데히드로 출발하여, 244 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 570.0; 융점 = 204-206℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
실시예 167 : 4-[4-(3,4-디플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일]-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00299
200 mg의 4-[4-(3,4-디플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 (실시예 106)로 출발하여 실시예 49에서와 같은 절차를 수행하되, 이것을 0.05 ml의 1,2-에폭시-2-메틸프로판과 마이크로파 반응기 (출 력: 200 W, 온도: 140℃)에서 반응시켰다.
그리하여 140 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 547.1; 융점 = 234-235℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
실시예 168 : 4-({4-[(3-메틸-4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-[(푸란-2-일)메틸]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00300
단계 1: (1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일)푸란-2-일메틸아민: 실시예 A에서와 같이, 3 g의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 및 2.23 g의 푸란-2-메틸아민으로 출발하여, 4.3 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(푸란-2-일메틸)벤젠술폰아미드: 4 g의 4-({4-[(3-메틸-4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 2.85 g의 (1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일)푸란-2-일메틸아민으로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 500 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3: 실시예 117에 기재된 절차에 따라, 750 mg의 N-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(푸란- 2-일메틸)벤젠술폰아미드로 출발하여 670 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
MH+ = 550.2; 융점 = 184℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
실시예 169: 4-({4-[(3-메틸-4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-[(테트라히드로푸란-2-일)메틸]벤젠술폰아미드
Figure 112008002196695-PCT00301
단계 1: (1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일)(테트라히드로푸란-2-일메틸)아민: 실시예 A에서와 같이, 3 g의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 및 2.33 g의 테트라히드로푸란-2-메틸아민으로 출발하여, 4.2 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)벤젠술폰아미드: 3 g의 4-({4-[(3-메틸-4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 및 2.21 mg의 (1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일)(테트라히드로푸란-2-일메틸)아민으로 출발하여, 실시예 1의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 그리하여 1.8 g의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3: 실시예 117에 기재된 절차에 따라, 1.5 g의 N-1,4-디옥사스피로-[4.5]데스-8-일-4-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)벤젠술폰아미드로 출발하여, 1.1 g의 예상 생성물을 수득하였 다..
MH+ = 554.0; 융점 = 189℃ (이소프로필 에테르/디클로로메탄)
실시예 170 : 제약 조성물
하기 조성을 갖는 정제를 제조하였다:
실시예 3의 생성물 0.2 g
완제된 정제용 부형제 1 g
(상세 부형제: 락토스, 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트).
실시예 171 : 제약 조성물
하기 조성을 갖는 정제를 제조하였다:
실시예 12의 생성물 0.2 g
완제된 정제용 부형제 1 g
(상세 부형제: 락토스, 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트).
실시예 172 : 제약 조성물
하기 조성을 갖는 정제를 제조하였다:
실시예 25의 생성물 0.2 g
완제된 정제용 부형제 1 g
(상세 부형제: 락토스, 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트).
실시예 3, 12 및 25를 상기 실시예 29 내지 31을 구성하는 제약 제제의 예로 취하였고, 상기 제약 제제는 앞서 나타낸 바와 같이 및 원한다면 본 출원의 실시예에서의 기타 생성물과 다르게 제조할 수 있었다.
약리 파트 :
IKK 에 대한 생화학적 검정 프로토콜
I) IKK1 및 IKK2 에 대한 화합물의 평가:
상기 화합물을 플래시 플레이트 지지대에서 키나제 시험을 이용하여 IKK1 및 IKK2의 억제에 대하여 시험하였다. 시험 화합물을 DMSO 중 10 mM로 용해시킨 후, 키나제 완충액 (0.1 mM EGTA, 0.1 mM 소듐 오르토바나데이트 및 0.1% p-메르캅토에탄올을 함유하는 50 mM Tris, pH 7.4)에 희석시켰다.
상기 용액으로부터 일련의 3배 희석액을 제조하였다. 각 희석액 10 ㎕를 이중으로 96-웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 10 ㎕의 키나제 완충액을 0% 억제로서 작용할 대조군 웰에 첨가하고, 10 ㎕의 0.5 mM EDTA를 대조군 웰 (100% 억제)에 첨가하였다. 10 ㎕의 혼합물 IKK1 또는 IKK2 (0.1 ㎕/웰), IKB-비오틴화된 기질 펩티드 25-55 및 BSA (5 ㎍)를 각 웰에 첨가하였다. 키나제 반응을 개시하기 위해서, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 1 μM 저온 ATP 및 0.1 μCi 33P-ATP의 혼합물 10 ㎕를 최종 부피 30 ㎕가 되도록 각 웰에 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 90분 동안 인큐베이션시킨 후, 40 ㎕의 0.5 mM EDTA를 첨가하여 중지시켰다. 교반한 후, 50 ㎕를 스트렙트아비딘-코팅된 플래시 플레이트로 옮겼다.
30분 후, 웰을 50 mM Tris-EDTA pH 7.5 용액으로 2회 세척하고, 마이크로베타 계수기로 방사선을 측정하였다.
상기 검정으로 시험한 본 발명의 화합물은 10 μM 미만의 IC50을 나타내었으며, 이것은 그들의 치료 활성에 있어서 그들을 사용할 수 있다는 것을 나타낸다.
II) 종양 세포의 생육력 및 증식에 대한 화합물의 평가:
본 발명에 따른 화합물은 그들의 항암 활성을 측정할 수 있는 약리 시험의 대상이었다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 하기로부터 얻은 인간 기원의 종양 세포주 패널에 대하여 시험관 내에서 시험하였다:
- 유방암: MDA-MB231 (미국 메릴랜드주 록빌 소재의 미국 미생물 보존센터(American Type culture collection), ATCC-HTB26), MDA-A1 또는 MDA-ADR (다중-약물 내성 MDR 세포주라고 칭하며, 이.콜롱(E.Collomb) 등에 의해서 문헌 [Cytometry, 12 (1):15-25, 1991]에 기재됨), 및 MCF7 (ATCC-HTB22),
- 전립선암: DU145 (ATCC-HTB81) 및 PC3 (ATCC-CRL1435),
- 결장암: HCT116 (ATCC-CCL247) 및 HCT15 (ATCC-CCL225),
- 폐암: H460 (카마이클(Carmichael)에 의해서 문헌 [Cancer Research 47 (4):936-942, 1987]에 기재되고, 미국 메릴랜드주 프레데릭 소재의 국립 암 연구소, 프레데릭 암 연구개발 센터(National Cancer Institute, Frederick Cancer Research and Development Center)에 의해서 제공됨),
- 아교모세포종 (웨스트팔(Westphal)에 의해서 문헌 [Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1985]에 기재되고, 미국 메릴랜드주 프레데릭 소재의 국립 암 연구소, 프레데릭 암 연구개발 센터에 의해서 제공되는 SF268),
- 백혈병 (쿠리야마(Kuriyama) 등에 의해서 문헌 [Blood, 74: 1989, 1381- 1387]에, 소다(Soda) 등에 의해서 문헌 [British Journal of Haematology, 59: 1985, 671-679]에, 그리고 드렉슬러(Drexler)에 의해서 문헌 [Leukemia Research, 18: 1994, 919-927]에 기재되고, 독일 브라운슈바익 38124 마슈로데르 베그 1비 소재의 DSMZ사에 의해서 제공되는 CMLT1).
세포 증식 및 생육력은 문헌 [Fujishita T. et al., Oncology, 2003, 64 (4), 399-406]에 따라 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨 (MTS)을 사용하는 시험으로 측정하였다. 상기 시험에서, 살아있는 세포가 MTS를 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 72시간 인큐베이션 후 착색된 화합물로 전환시키는 미토콘드리아적 능력을 측정하였다. 세포 증식 및 생육력의 50% 손실에 이르는 본 발명에 따른 화합물의 농도 (IC50)는 종양 세포주 및 시험 화합물에 따라 10 μM 미만이었다.
따라서, 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물이 10 μM 미만의 IC50으로 종양 세포 증식 및 생육력의 손실을 야기한다는 것이 명백하다.
Figure 112008002196695-PCT00302
Figure 112008002196695-PCT00303
Figure 112008002196695-PCT00304
Figure 112008002196695-PCT00305

Claims (29)

  1. 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 또는 하기 화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가 염.
    [화학식 I]
    Figure 112008002196695-PCT00306
    식 중:
    R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나가 할로겐 원자를 나타내고, 동일 또는 상이한 나머지 둘이 수소 원자 또는 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼을 나타내는 것이고;
    R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R1은 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내며, 이들 모두는 할로겐 원자, OR8 및 NR8R9으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, R1이 나타내는 알킬 라디칼은 탄소 원자에 의해 부착되고 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 5-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼 로 추가로 임의로 치환되고;
    A는 단일 결합 또는 라디칼 -CH2-CO-NR6-를 나타내며, R1과 동일 또는 상이한 R6는 R1의 의미로부터 선택되고;
    Y를 함유하는 고리 (즉 고리 (Y))는 4 내지 8개의 구성원으로 이루어지고, 포화 또는 부분적으로 포화되며, Y는 산소 원자 O, 1 또는 2개의 산소 원자로 임의로 산화되는 황 원자 S, 또는 N-R7, C=O 또는 카르보닐 관능기에 대한 보호기로서의 그의 디옥솔란, CF2, CH-OR8 또는 CH-NR8R9으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
    Y가 NR7을 나타내는 경우, Y를 함유하는 고리 (즉 고리 (Y))는 1 내지 3개의 탄소로 이루어지는 탄소 가교를 함유할 수 있고;
    R7은 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬, CH2-알케닐 또는 CH2-알키닐 라디칼을 나타내며, 이들 모두는 나프틸 라디칼로 또는 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, R7이 나타내는 알킬 라디칼은 포스포네이트 라디칼로, 임의로 산화되어 술폰이 되는 알킬티오 라디칼로 또는 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬 라디칼로 추가로 임의로 치환되고;
    R8은 수소 원자, 또는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내며, 이는 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, NH2, NH알킬 또는 N(알킬)2 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, R8이 나타내는 알킬 라디칼은 알킬티오 라디칼로, 임의로 치환되는 페닐 라디칼로 또는 임의로 치환되는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼로 추가로 임의로 치환되고;
    NR8R9은, 동일 또는 상이한 R8 및 R9이 R8의 의미로부터 선택되는 것이거나, 또는 R8 및 R9이, 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, S, N 또는 NR10으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기타 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 시클릭 아민을 형성하는 것이며, 그렇게 형성된 시클릭 아민은 1개 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되고;
    상기 모든 헤테로시클릭, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 (달리 명시하지 않는 경우) 4 내지 10개의 구성원으로 이루어지고, 적당한 경우, O, S, N 및 NR10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    상기 모든 나프틸, 페닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, CN, CF3, NH2, NHalk 또는 N(alk)2 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    R10은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2, R3, R4, R5, A 및 고리 (Y)가 제1항에 나타낸 의미를 갖고, R1이 수소 원자 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 다르게는 R1이 제1항에 나타낸 바와 같이 임의로 치환되는 5-원 포화 또는 불포화, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로사이클로 치환되는 상기 알킬 라디칼을 나타내는 것인 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가 염.
  3. 제1항에 있어서, R2, R3, R4, R5 및 A가 제1항에 나타낸 의미를 갖고, R1이 수소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 특히 CH3를 나타내고, 고리 (Y)가, Y가 NR7을 나타내는 것이며, 여기서 R7은 히드록실, CF3, 포스포네이트, 술폰, 페닐 및 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택되는 라디칼로 치환되는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내며, 상기 페닐 및 헤테로시클릭 라디칼은 제1항에 나타낸 바와 같이 임의로 치환되는 것인 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가 염.
  4. 제1항에 있어서, R2, R3, R4, R5 및 A가 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
    R1이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 특히 CH3를 나타내고, 고리 (Y)가, Y가 NR8R9을 나타내는 것이며, 여기서 R8은 수소 원자 또는 CH3를 나타내고, R9은 히드록실, CF3, 포스포네이트, 술폰, 페닐 및 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택되는 라디칼로 치환되는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내며, 상기 페닐 및 헤테로시클릭 라디칼은 제1항에 나타낸 바와 같이 임 의로 치환되는 것인 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나가 할로겐 원자를 나타내고, 동일 또는 상이한 나머지 둘이 수소 원자 또는 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내는 것이고;
    R5가 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R1이 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내며, 이들 모두는 할로겐 원자, OR8 및 NR8R9으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    A가 단일 결합 또는 라디칼 -CH2-CO-NR6-를 나타내며, R1과 동일 또는 상이한 R6가 R1의 의미로부터 선택되고;
    Y를 함유하는 고리가 4 내지 8개의 구성원으로 이루어지고, 포화 또는 부분적으로 포화되며, Y가 산소 원자 O, 1 또는 2개의 산소 원자로 임의로 산화되는 황 원자 S, 또는 N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 또는 CH-NR8R9으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
    R7이 수소 원자 또는 알킬, CH2-알케닐 또는 CH2-알키닐 라디칼을 나타내며, 이들 모두는 나프틸 라디칼로 또는 할로겐 원자 및 히드록실, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며, 상기 모든 나프틸, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼이 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, CF3, NH2, NHalk 또는 N(alk)2 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    헤테로아릴 라디칼이 5 내지 10개의 구성원으로 이루어지고, O, S, N 및 NR10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    R8이 수소 원자, 또는 히드록실, 알콕시, NH2, N알킬 또는 N(알킬)2 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내고;
    NR8R9이, 동일 또는 상이한 R8 및 R9이 R8의 의미로부터 선택되는 것이거나, 또는 R8 및 R9이, 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, S, N 또는 NR10으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기타 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 시클릭 아민을 형성하는 것이고;
    R10이 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내는 것인 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나가 할로겐 원자를 나타내고, 동일 또는 상이한 나머지 둘이 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내는 것이고;
    R5가 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R1이 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내며, 이들 모두는 할로겐 원자, OR8 및 NR8R9으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    A가 단일 결합 또는 라디칼 -CH2-CO-NR6-를 나타내며, R1과 동일 또는 상이한 R6가 R1의 의미로부터 선택되고;
    Y를 함유하는 고리가 4 내지 8개의 구성원으로 이루어지고, 포화 또는 부분적으로 포화되며, Y가 산소 원자 O, 1 또는 2개의 산소 원자로 임의로 산화되는 황 원자 S, 또는 N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 또는 CH-NR8R9으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
    R7이 수소 원자 또는 알킬, CH2-알케닐 또는 CH2-알키닐 라디칼을 나타내며, 이들 모두는 나프틸 라디칼로 또는 할로겐 원자 및 페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며, 상기 모든 나프틸, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼이 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, CF3, NH2, NHalk 또는 N(alk)2 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    헤테로아릴 라디칼이 5 내지 10개의 구성원으로 이루어지고, O, S, N 및 NR10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    R8이 수소 원자, 또는 히드록실, 알콕시, NH2, N알킬 또는 N(알킬)2 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 알킬, 시클로알킬 또는 헤 테로시클로알킬 라디칼을 나타내고;
    NR8R9이, 동일 또는 상이한 R8 및 R9이 R8의 의미로부터 선택되는 것이거나, 또는 R8 및 R9이, 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, S, N 또는 NR10으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기타 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 시클릭 아민을 형성하는 것이고;
    R10이 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내는 것인 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나가 불소 또는 염소 원자를 나타내고, 동일 또는 상이한 나머지 둘이 수소 원자 또는 불소 또는 염소 원자를 나타내는 것이고;
    R5가 수소 원자 또는 불소 또는 염소 원자를 나타내고;
    R1이 수소 원자, 또는 불소 원자, OR8 및 NR8R9으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
    A가 단일 결합 또는 라디칼 -CH2-CO-NR6-를 나타내며, R6가 수소 원자 또는 최대 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고;
    Y를 함유하는 고리가 4 내지 7개의 구성원으로 이루어지고, 포화 또는 부분 적으로 포화되며, Y가 산소 원자 O, 1 또는 2개의 산소 원자로 임의로 산화되는 황 원자 S, 또는 N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 또는 CH-NR8R9으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
    R7이 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 알킬 라디칼을 나타내며, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼이 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, CF3, NH2, NHalk 또는 N(alk)2 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    헤테로아릴 라디칼이 5 내지 7개의 구성원으로 이루어지고, O, S, N 및 NR10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    R8이 수소 원자, 또는 최대 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 3 내지 6개의 구성원을 함유하는 시클로알킬 라디칼을 나타내며, 알킬 및 시클로알킬 라디칼은 히드록실 라디칼로 임의로 치환되고;
    NR8R9이, 동일 또는 상이한 R8 및 R9이 R8의 의미로부터 선택되는 것이거나, 또는 R8 및 R9이, 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 그의 제2 원자에서 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 피롤릴, 피페리딜, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제티디닐 및 피페라지닐 라디칼로부터 선택되는 시클릭 아민을 형성하는 것인 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나가 불소 원자를 나타내고, 동일 또는 상이한 나머지 둘이 수소 원자 또는 불소 또는 염소 원자를 나타내는 것이고;
    R5가 수소 원자 또는 염소 원자를 나타내고;
    R1이 수소 원자, 또는 불소 원자 및 히드록실, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 또는 피페라지닐 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
    A가 단일 결합 또는 라디칼 -CH2-CO-NR6-를 나타내며, R6가 수소 원자 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고;
    Y를 함유하는 고리가 4 내지 7개의 구성원으로 이루어지고, 포화되며, Y가 산소 원자 O, 1 또는 2개의 산소 원자로 임의로 산화되는 황 원자 S, 또는 N-R7, CH-NH2, CH-NHalk 또는 CH-N(alk)2로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
    R7이 수소 원자, 또는 페닐, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 피라지닐, 푸릴 또는 이미다졸릴 라디칼 (이들은 할로겐 원자 및 히드록실, 메톡시, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되는 알킬 라디칼을 나타내는 것인 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나가 불소 원자를 나타내고, 나머지 둘이 하나는 수소 원자를 그리고 나머지는 불소 또는 염소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내는 것이고;
    R5가 수소 원자 또는 염소 원자를 나타내고;
    R1이 수소 원자; 시클로프로필 라디칼; 메틸 라디칼; 또는 에틸, 프로필 또는 부틸 라디칼 (이는 불소 원자 또는 히드록실 라디칼 또는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 피롤리디닐 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    A가 단일 결합, -CH2-CO-NH- 또는 -CH2-CO-NCH3-를 나타내고, Y를 함유하는 고리가 아미노; 테트라히드로피란; 디옥시도티에닐로 임의로 치환되는 시클로헥실 라디칼, 및 그들의 질소 원자에서 메틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸 또는 에틸 라디칼 (이들은 할로겐 원자 및 히드록실 라디칼, 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 페닐 라디칼, 퀴놀릴 라디칼, 그의 질소 원자에서 임의로 산화되는 피리딜 라디칼, 티에닐 라디칼, 티아졸릴 라디칼, 피라지닐 라디칼, 푸릴 라디칼 및 알킬로 임의로 치환되는 이미다졸릴 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되는 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제피닐 라디칼로부터 선택되는 것인 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가 염.
  10. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나가 불소 원자를 나타내고, 나머지 둘이 하나는 수소 원자를 그리고 나머지는 불소 또는 염소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내는 것이고;
    R5가 수소 원자를 나타내고;
    R1이 메틸 라디칼; 또는 에틸 라디칼 (이들은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 피롤리디닐 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    A가 단일 결합을 나타내고, Y를 함유하는 고리가 아미노로 임의로 치환되는 시클로헥실 라디칼 또는 그의 질소 원자에서 메틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸 또는 에틸 라디칼 (이들은 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록실; 할로겐으로 임의로 치환되는 페닐; 퀴놀릴; 그의 질소 원자에서 임의로 산화되는 피리딜; 푸릴; 및 알킬로 임의로 치환되는 이미다졸릴로부터 선택되는 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되는 피페리디닐 라디칼을 나타내는 것인 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 하나가 불소 원자를 나타내고, 나머지 둘이 하나는 수소 원자를 그리고 나머지는 불소 또는 염소 원자를 나타내는 것이 고;
    R5가 수소 원자 또는 염소 원자를 나타내고;
    R1이 수소 원자; 시클로프로필 라디칼; 메틸 라디칼; 또는 에틸, 프로필 또는 부틸 라디칼 (이는 불소 원자 또는 히드록실 라디칼 또는 디알킬아미노 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    A가 단일 결합, -CH2-CO-NH- 또는 -CH2-CO-NCH3-를 나타내고, Y를 함유하는 고리가 테트라히드로피란 및 디옥시도티에닐 라디칼 및 그들의 질소 원자에서 메틸 또는 에틸 라디칼 (이들은 페닐, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 피라지닐, 푸릴 또는 이미다졸릴 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되는 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제피닐 라디칼로부터 선택되는 것인 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 명칭:
    - 2-{4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-벤젠술포닐아미노}-N-(테트라히드로피란-4-일)-아세트아미드
    - 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-2-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
    - N-(2-디메틸아미노에틸)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
    - 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
    - 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딜-3-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
    - 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
    - N-(2-아미노에틸)-4-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
    를 갖는 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 명칭:
    - 2-{4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-벤젠술포닐아미노}-N-(테트라히드로피란-4-일)아세트아미드
    - 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-2-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
    - N-(2-디메틸아미노에틸)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
    - 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-(2-히드록시에틸)-N- (1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
    - 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딜-3-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
    를 갖는 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가 염.
  14. 화학식 II의 생성물을 화학식 III의 생성물과 반응시켜서, 화학식 IV의 생성물을 수득하고,
    화학식 IV의 생성물을 화학식 V의 아닐린과 반응시켜서, 화학식 VI의 생성물을 수득하고,
    화학식 VI의 생성물을 클로로술폰산 SO2(OH)Cl과 반응시켜서, 상응하는 화학식 VII의 생성물을 수득하고,
    화학식 VII의 생성물을 화학식 VIII의 아민과 반응시켜서, 화학식 I1의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하며,
    여기서 화학식 I1의 생성물은 화학식 I의 생성물일 수 있고, 화학식 I의 생성물 또는 기타 생성물을 수득하기 위해서, 바람직한 경우 및 필요한 경우에, 임의의 순서로 하기의 전환 반응:
    a) 알킬티오기를 상응하는 술폭시드 또는 술폰으로 산화시키기 위한 반응,
    b) 알콕시 관능기를 히드록실 관능기로 전환시키거나, 또는 다르게는 히드록 실 관능기를 알콕시 관능기로 전환시키기 위한 반응,
    c) 알코올 관능기를 알데히드 또는 케톤 관능기로 산화시키기 위한 반응,
    d) 보호된 반응성 관능기가 보유할 수 있는 보호기의 제거 반응,
    e) 상응하는 염을 수득하기 위한, 무기 또는 유기 산과의 염형성 반응,
    f) 라세미 형태를 분해 생성물로 분해하기 위한 반응
    중 1종 이상에 적용시킬 수 있는 것인, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
    [화학식 II]
    Figure 112008002196695-PCT00307
    (식 중 R5는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 나타낸 의미를 가짐)
    [화학식 III]
    Figure 112008002196695-PCT00308
    (식 중 R2, R3 및 R4는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 나타낸 의미를 가짐)
    [화학식 IV]
    Figure 112008002196695-PCT00309
    (식 중 R2, R3, R4 및 R5는 앞서 나타낸 의미를 가짐)
    [화학식 V]
    Figure 112008002196695-PCT00310
    [화학식 VI]
    Figure 112008002196695-PCT00311
    (식 중 R2, R3, R4 및 R5는 앞서 나타낸 의미를 가짐)
    [화학식 VII]
    Figure 112008002196695-PCT00312
    (식 중 R2, R3, R4 및 R5는 앞서 나타낸 의미를 가짐)
    [화학식 VIII]
    Figure 112008002196695-PCT00313
    (식 중 R1'는 R1에 대하여 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 나타낸 의미를 가지며, 여기서 존재할 수 있는 반응성 관능기는 보호기로 임의로 보호됨)
    [화학식 I1]
    Figure 112008002196695-PCT00314
    (식 중 R1', R2, R3, R4 및 R5는 앞서 나타낸 의미를 가짐)
  15. 화학식 A의 화합물을 카르바메이트 관능기의 탈보호 반응에 적용시켜 화학식 IX의 생성물을 수득하고,
    화학식 IX의 생성물을, 화학식 X의 알데히드의 존재 하에, 환원성 아미노화 조건에 적용시켜, 화학식 I2의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하며,
    여기서 화학식 I2의 생성물은 화학식 I의 생성물일 수 있고, 화학식 I의 생성물 또는 기타 생성물을 수득하기 위해서, 바람직한 경우 및 필요한 경우에, 임의의 순서로 앞서 정의된 바와 같은 전환 반응 a) 내지 f) 중 1종 이상에 적용시킬 수 있고,
    그와 같이 수득된 상기 화학식 I2의 생성물이 모든 가능한 라세미, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태인,
    Y가 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 라디칼 NR7을 나타내며, R7이 CH2-RZ를 나타내고, RZ가 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내며, 이들 모두는 나프틸 라디칼로 또는 할로겐 원자 및 페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며, 상기 모든 나프틸, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼이 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, CF3, NH2, NHalk 또는 N(alk)2 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 것인, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
    [화학식 A]
    Figure 112008002196695-PCT00315
    (식 중 R2, R3, R4 및 R5는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 갖고, R1'는 R1에 대하여 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 가지며, 여기서 존재할 수 있는 반응성 관능기는 보호기로 임의로 보호됨)
    [화학식 IX]
    Figure 112008002196695-PCT00316
    (식 중 R1', R2, R3, R4 및 R5는 앞서 나타낸 의미를 가짐)
    [화학식 X]
    RZ'-CHO
    (식 중 RZ'는 RZ에 대하여 앞서 나타낸 의미를 가지며, 여기서 존재할 수 있는 반응성 관능기는 보호기로 임의로 보호됨)
    [화학식 I2]
    Figure 112008002196695-PCT00317
    (식 중 R1', R2, R3, R4, R5 및 RZ'는 앞서 나타낸 의미를 가짐)
  16. 의약으로서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 산 부가 염.
  17. 명칭이
    - 2-{4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-벤젠술포닐아미노}-N-(테트라히드로피란-4-일)아세트아미드
    - 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-2-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
    - N-(2-디메틸아미노에틸)-4-[4-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
    - 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
    - 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-피리딜-3-일메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
    - 4-[4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
    - N-(2-아미노에틸)-4-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
    와 같은, 의약으로서의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 산 부가 염.
  18. 활성 성분으로서, 제16항 또는 제17항에서 정의된 바와 같은 1종 이상의 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용가능한 염 또는 상기 생성물의 프로드러그 및 제약상 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물.
  19. 단백질 키나제 IKK의 활성의 억제에 의한 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 단백질 키나제가 포유동물의 것인 용도.
  21. 염증성 질환, 당뇨병 및 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  22. 염증성 질환 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  23. 당뇨병 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  24. 암 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  25. 제20항에 있어서, 고형 또는 액상 종양의 치료를 위한 용도.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 세포독성제에 대하여 내성이 있는 암의 치료를 위한 용도.
  27. 암 화학요법용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  28. 단독으로 또는 조합물로서 암 화학요법용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  29. IKK 억제제로서의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물.
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