CN116870016A - 杂芳环化合物及其医药用途 - Google Patents

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CN116870016A CN202310532265.5A CN202310532265A CN116870016A CN 116870016 A CN116870016 A CN 116870016A CN 202310532265 A CN202310532265 A CN 202310532265A CN 116870016 A CN116870016 A CN 116870016A
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张海生
代长贵
卓鉥
程辉敏
牛春意
陈誉
方磊
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Siegershenko Shenzhen Co ltd
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Siegershenko Shenzhen Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种杂芳类化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、或其药学上可接受的盐、或同位素或其药物组合物在制备调节或治疗与YAP相关疾病的药物中的用途。

Description

杂芳环化合物及其医药用途
本申请是申请日为2022年12月1日、申请号为2022115316779，发明名称为“杂芳环化合物及其医药用途”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于药物领域，涉及一种杂芳环化合物及其医药用途。
背景技术
黏着斑激酶(FAK)，也称为PTK2(蛋白质酪氨酸激酶2)，是一种非受体酪氨酸激酶，位于多条信号传导通路交汇处，可以被整合素、生长因子受体、G蛋白偶联受体、细胞因子激活。FAK除了作为细胞质激酶参与信号传导外，相关研究还显示了FAK在细胞核内也起着重要作用。FAK可以通过泛素化促进p53降解，从而导致癌细胞生长和增殖。唐等人报道了FAK还可以调节GATA4和IL-33的表达，从而减少炎症反应和免疫逃逸。在肿瘤的微环境中，核内FAK可以调节新血管的形成，影响肿瘤的血液供应。
FAK在体内广泛表达，在细胞生长、增殖、迁移、黏附中发挥重要作用，参与胚胎发育及疾病(癌症及心血管疾病等)的发生发展。在许多种类的癌症中发现了FAK的过度表达，包括结肠癌，乳腺癌，***癌，甲状腺癌，神经母细胞瘤，卵巢癌，子***，脑癌，头颈癌，肝癌，食管癌，胰腺癌、肺癌、胃癌和急性白血病。FAK的高表达往往预示着不良的预后。例如有研究发现GTP酶RHOAY42C突变是弥漫性胃癌当中最常见的功能获得型突变之一，而RHOAY42C突变的小鼠对FAK抑制剂敏感，这提示抑制FAK的活性可能成为治疗弥漫性胃癌的新策略。
YAP(Yes-associatied protein)为Yes相关蛋白，是Hippo通路的转录共激活因子，定位于人类染色体11q22，通过增强转录因子的活性促进基因表达。外界信号激活MST1/2，与调节蛋白SAV1结合后磷酸化LATS1/2、MOB，继而直接磷酸化YAP/TAZ，磷酸化后的YAP/TAZ停滞在细胞质内，转录抑制。当此信号通路被阻断或失活，未磷酸化的YAP/TAZ由细胞质转入细胞核，与TEADs、Smad、Runx1/2、p63/p73、ErbB4等转录因子结合促进基因转录。
Hippo-YAP通路是近年来发现的具有调节器官体积、维持细胞增殖凋亡平衡的信号通路，与肿瘤细胞的失控性增殖密切相关。哺乳动物中Hippo-YAP通路的主要功能是抑制转录调节因子YAP和TAZ的活性而负调控肿瘤的进程，因而Hippo通路也被认为是抑癌通路。具体来说，该通路的核心成员包括丝氨酸/苏氨酸激酶MST1、MST2、LATS1及LATS2，支架蛋白SAV1(与MST1和MST2结合)、MOB1(与LATS1和LATS2结合)，转录共激活子YAP，及包含TEA结合域的转录因子TEAD。简而言之，当Hippo通路激活时，MST1/2激酶磷酸化激活LATS1/2，激活的LATS1/2进而磷酸化YAP，磷酸化的YAP失活并随后出核，而细胞质内的YAP被蛋白酶体降解。
研究证实，Hippo通路参与多种肿瘤如肺癌、结肠癌、卵巢癌、***癌、肝癌等的进展。然而，在人类肿瘤中，Hippo通路的基因突变较少发生。基于此，得出人类肿瘤中Hippo通路的失调除了源自Hippo通路本身关键蛋白的突变之外，更多的是由于肿瘤细胞内其它异常表达的蛋白或信号通路与Hippo通路之间交叉对话。另外，Hippo信号通路在肿瘤中的作用与YAP/TAZ的核转位密切相关。最近，在多种肿瘤中发现YAP呈高表达，这与高的病理分级，晚期TNM阶段，***转移等相关，且存在细胞核定位的现象。
发明内容
本发明目的是提供一种新的杂芳环化合物及其医药用途。本发明的杂芳环化合物除了对FAK有良好的抑制作用，出乎意料的是，还对YAP具有较好的抑制作用。
在本发明的第一方面，提供一种式0化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、同位素或前药，
其中，A选自：5-6元杂芳基或苯基；
X1选自：CH或N；
X2选自：CR6或N；
X3选自：CR7或N；
R1和R2各自独立地选自取代或未取代的下组基团：羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基；或者R1和R2与其连接的P原子共同形成3-6元杂环基；
R3独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CF3、CHF2、CH2F、CN、NO2、CONRaRb；其中，Ra和Rb各自独立地选自：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
R4独立地选自：H、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NO2、NR11R12、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个R13取代；
R5选自：OR10、CH2R19、H、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、-CN、-NO2、-S(O)mR11、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个R13取代；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自：H、OR11、卤素、CF3、-CHF2、CH2F、CN、NO2、NR11R12、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OR12、-C(R11)＝NR12、-NR11C(O)R12、-C(O)R11、-C(O)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-P(＝O)R11R12、-S(O)(＝NR11)R12、-S(O)mR11、-NR11S(O)mR12、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个R13取代；
或者R6、R7与其相连接的原子形成5-7元的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可以被1-3个R13取代；
或者R8、R9与其相连接的原子形成5-7元的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可以被1-3个R13取代；
或者R5和R7或R9与其相连接的原子形成5-7元的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可以被1-3个R13取代；
R10、R11和R12独立地选自：H、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NO2、CH2CF3、NR14R15、S(O)mR14、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；或者在NR11R12中，R11和R12与其连接的N原子共同形成3-6元杂环基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、3-6元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个R13取代；
R13独立地选自：H、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、-CN、-NO2、OR14、C(O)R14、OC(O)R14、OC(O)R14、-OC(O)OR14、-C(O)NR14R15、-NR14C(O)NR15R16、-NR14R15、-NR14C(O)R15、-NR14S(O)mR15、-S(O)mR14、-S(O)mNR14、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个选自下组的基团取代：C1-C6烷基、卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CH2CF3、CF3、C(O)R17、C(O)NR17R18、S(O)mR17、-S(O)mNR17R18取代；
R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个选自下组的基团取代：OH、卤素、CN、NO2、NH2、CHF2、CH2CF3、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)-(C1-C6烷氧基)、C3-C12环烷基、3-12元杂环烷基、C1-C6烷基胺；
R19为3-6元杂环基，其中，所述3-6元杂环基可以被选自下组的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
n独立地选自0、1、2、3或4；
m独立地选自0、1或2；
限定条件：当A为苯基时，R5独立地为OR10、CH2R19或-S(O)mR11；
或者当A为苯基时，R6、R7与其相连接的原子形成5-7元的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可以被1-3个R13取代。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I所示的结构：
X1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、n和A的定义如上文所述。
在一些实施方案中，当A为苯基时，R5独立地为OR10、CH2R19或-S(O)mR11；
或者当A为苯基时，R6、R7与其相连接的原子形成5-7元的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可以被1-3个R13取代，
其中，R10、R19、R11、R13和m的定义如上所述。
在一些实施方案中，当A为苯基时，R5独立地为OR10；其中，R10的定义如上所述。
在一些实施方案中，当A为5-6元杂芳基时，R5独立地选自：H、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、-CN、-NO2、-S(O)mR11、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个R13取代；其中，m、R11和R13的定义如上所述。
在一些实施方案中，X1为N。
在一些实施方案中，所述的5-7元的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基选自：5-6元杂环基或5-6元杂芳基；优选地为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻唑基基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、
在一些实施方案中，所述杂环基包括杂环烷基或杂环烯基。
在一些实施方案中，所述化合物具有如下式(I-1)所示的结构：
其中，X1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和n的定义如上所述；
优选地，R1和R2各自独立选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2与其连接的P原子共同形成3-6元杂环基(例如5元杂环基)；
优选地，R3选自卤素或CF3；
优选地，R4选自H；
优选地，R6、R7、R8、R9各自独立选自H、卤素、CF3、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，所述化合物具有如下式(II-1)所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10的定义如上所述，
优选地，R1和R2各自独立选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2与其连接的P原子共同形成3-6元杂环基(例如5元杂环基)；
优选地，R3选自卤素或CF3；
优选地，R4选自H；
优选地，R6、R7、R8、R9各自独立选自H、卤素、CF3、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R10选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个R13取代；其中，R13的定义如上所述。
在一些实施方案中，R10选自：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基可以被1-3个R13取代；其中，R13的定义如上所述。
在一些实施方案中，R6、R7、R8和R9各自独立地选自：H、卤素、CF3、-CHF2、CH2F、CN、NO2、NR11R12、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；或者R6、R7与其相连接的原子形成5-6元杂环基或5-6元杂芳基；或者R8、R9与其相连接的原子形成5-6元杂环基或5-6元杂芳基；其中，所述杂环基、杂芳基可以被1-3个R13取代；
其中，R11、R12和R13的定义如上所述。
在一些实施方案中，R5和R6或R9与其相连接的原子形成5-6元杂环基或5-6元杂芳基；其中，所述杂环基、杂芳基可以被1-3个R13取代，R13的定义如上所述。
在一些实施方案中，所述化合物具有如下式(I-2)-(I-7)所示的结构：
其中，R20选自：H、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
p为0、1或2；
A、X1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和n的定义如上所述。
在一些实施方案中，A为5-6元杂芳基时，A选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基。
在一些实施方案中，R1和R2可以与其连接的原子形成4-6元杂环基，优选地所述杂环基包括但不仅限于以下基团：
其中，*表示连接位点。
在一些实施方案中，R3选自：卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R4为H、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基、NR11R12，其中，所述3-6元环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基可以被C1-C6烷基取代；R11和R12的定义如上所述。
在一些实施方案中，R4选自：H或
在一些实施方案中，R4为H、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN或NO2。
在一些实施方案中，A、X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R20和n为实施例中各具体化合物所对应基团。
在一些实施方案中，所述化合物选自
1)
R1和R2各自独立选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2与其连接的P原子共同形成3-6元杂环基例如5元杂环基；
R3选自卤素或CF3；
R4选自H；
R6、R8、R9各自独立选自H、卤素、CF3、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R10选自：H、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NO2、CH2CF3、NR14R15、S(O)mR14、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；或者在NR11R12中，R11和R12与其连接的N原子共同形成3-6元杂环基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、3-6元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个R13取代；
2)
R1和R2各自独立选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2与其连接的P原子共同形成3-6元杂环基例如5元杂环基；
R3选自卤素或CF3；
R4选自H；
R7、R8、R9各自独立选自H、卤素、CF3、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R10选自：H、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NO2、CH2CF3、NR14R15、S(O)mR14、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；或者在NR11R12中，R11和R12与其连接的N原子共同形成3-6元杂环基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、3-6元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个R13取代；
3)
A为六元含氮杂芳环；
R1和R2各自独立选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2与其连接的P原子共同形成3-6元杂环基例如5元杂环基；
R3选自卤素或CF3；
R4选自H；
R6、R7、R8、R9各自独立选自H、卤素、CF3、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
R10选自：H、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NO2、CH2CF3、NR14R15、S(O)mR14、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；或者在NR11R12中，R11和R12与其连接的N原子共同形成3-6元杂环基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、3-6元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个R13取代；
4)
R1和R2与其连接的P原子共同形成3-6元杂环基例如5元杂环基；
R3为CF3；
R4选自H；
R6、R7、R8、R9各自独立选自H、卤素、CF3、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R10选自：H、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NO2、CH2CF3、NR14R15、S(O)mR14、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；或者在NR11R12中，R11和R12与其连接的N原子共同形成3-6元杂环基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、3-6元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个R13取代；
或5)
R1和R2各自独立选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2与其连接的P原子共同形成3-6元杂环基例如5元杂环基；
R3选自卤素；
R4选自H；
R6、R7、R8、R9各自独立选自H、卤素、CF3、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
R10选自：H、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NO2、CH2CF3、NR14R15、S(O)mR14、、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；或者在NR11R12中，R11和R12与其连接的N原子共同形成3-6元杂环基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、3-6元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个R13取代。
在一些实施方案中，R10选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个R13取代；其中，R13的定义如上文所述。
在一些实施方案中，R10选自：H、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NO2、CH2CF3、NR14R15、S(O)mR14、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、环烯基、芳基、元杂芳基；或者在中，和与其连接的N原子共同形成3-6元杂环基；其中，所述C1-C6烷基、烷氧基、烯基、炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、3-6元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个R13取，其中，R13的定义如上文所述。
在一些实施方案中，R10选自：H、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NO2、CH2CF3、NR14R15、S(O)mR14、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；或者在NR11R12中，R11和R12与其连接的N原子共同形成3-6元杂环基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、3-6元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可以被1-3个R13取代，其中，R13的定义如上文所述。
在一些实施方案中，所述化合物选自如下化合物：
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在一些实施方案中，所述化合物为实施例中所示化合物。
本发明第二方面，提供一种药物组合物，其包含如第一方面所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、同位素或前药；和药学上可接受的载体或稀释剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含选自下组的一种或多种：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、ALK抑制剂、PI3K抑制剂、BTK抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、HDAC抑制剂、CDK抑制剂、MEK抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂、SHP2抑制剂或其组合。
本发明第三方面，提供一种如第一方面所述的化合物或如第二方面所述的药物组合物在制备治疗与FAK相关疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述的FAK相关的疾病包含各种癌症、肺动脉高压、以及病理性血管生成等。
在一些实施方案中，所述癌症选自：皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、乳腺癌、肾上腺癌、膀胱癌、食道癌、头部或颈部癌症、肝癌、甲状旁腺癌、***癌、小肠癌、甲状腺癌、尿道癌、子***、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、***癌、外阴癌、慢性或急性白血病、结肠癌、黑色素瘤、血液***恶性肿瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经***肿瘤(CNS)、卵巢癌、胰腺癌、垂体腺瘤、***癌、软组织肉瘤、胃癌、子宫癌等。在一些实施例中，所述癌症是胃癌。在一些实施例中，所述癌症是弥漫性胃癌。
本发明第四方面，提供一种如第一方面所述的化合物或如第二方面所述的药物组合物在制备调节YAP或治疗与YAP相关疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述YAP相关疾病选自癌症。
在一些实施方案中，所述癌症选自：皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、乳腺癌、肾上腺癌、膀胱癌、食道癌、头部或颈部癌症、肝癌、甲状旁腺癌、***癌、小肠癌、甲状腺癌、尿道癌、子***、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、***癌、外阴癌、慢性或急性白血病、结肠癌、黑色素瘤、血液***恶性肿瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经***肿瘤(CNS)、卵巢癌、胰腺癌、垂体腺瘤、***癌、软组织肉瘤、胃癌和子宫癌中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述YAP相关疾病中的癌症选自：肺癌、结肠癌、卵巢癌、***癌、肝癌、胃癌中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述的FAK相关疾病选自癌症、肺动脉高压、病理性血管生成。
在一些实施方案中，所述FAK相关疾病中的癌症选自：皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、乳腺癌、肾上腺癌、膀胱癌、食道癌、头部或颈部癌症、肝癌、甲状旁腺癌、***癌、小肠癌、甲状腺癌、尿道癌、子***、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、***癌、外阴癌、慢性或急性白血病、结肠癌、黑色素瘤、血液***恶性肿瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经***肿瘤(CNS)、卵巢癌、胰腺癌、垂体腺瘤、***癌、软组织肉瘤、胃癌、子宫癌等。在一些实施例中，所述癌症是胃癌。在一些实施例中，所述癌症是弥漫性胃癌。
本发明第四方面，提供一种治疗FAK和/或YAP相关疾病的方法，所述方法包括给予被鉴定或诊断为具有FAK和/或YAP相关疾病的受试者治疗有效量的如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如第二方面所述的药物组合物。
在一些实施方案中，所述YAP相关疾病选自癌症。
在一些实施方案中，所述癌症选自：皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、乳腺癌、肾上腺癌、膀胱癌、食道癌、头部或颈部癌症、肝癌、甲状旁腺癌、***癌、小肠癌、甲状腺癌、尿道癌、子***、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、***癌、外阴癌、慢性或急性白血病、结肠癌、黑色素瘤、血液***恶性肿瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经***肿瘤(CNS)、卵巢癌、胰腺癌、垂体腺瘤、***癌、软组织肉瘤、胃癌和子宫癌中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述YAP相关疾病中的癌症选自：肺癌、结肠癌、卵巢癌、***癌、肝癌、胃癌中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述的FAK相关疾病选自癌症、肺动脉高压、病理性血管生成。
在一些实施方案中，所述FAK相关疾病中的癌症选自：皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、乳腺癌、肾上腺癌、膀胱癌、食道癌、头部或颈部癌症、肝癌、甲状旁腺癌、***癌、小肠癌、甲状腺癌、尿道癌、子***、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、***癌、外阴癌、慢性或急性白血病、结肠癌、黑色素瘤、血液***恶性肿瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经***肿瘤(CNS)、卵巢癌、胰腺癌、垂体腺瘤、***癌、软组织肉瘤、胃癌、子宫癌等。在一些实施例中，所述癌症是胃癌。在一些实施例中，所述癌症是弥漫性胃癌。
另一方面，本发明提供一种用于抑制细胞或受试者中的FAK激酶和/或YAP蛋白活性的方法，所述方法包括使所述细胞接触或向所述受试者施用如第一方面所述的化合物或如第二方面所述的药物组合物的步骤。
在一些实施方案中，所述细胞为哺乳动物细胞。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物，优选为人。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1示出了本发明的化合物在试验例四的小鼠肿瘤模型中，肿瘤体积与时间的关系曲线。
图2示出了试验例二的部分western blot结果。
图3示出了试验例二的部分western blot结果。
图4示出了试验例二的部分western blot结果。
图5示出了试验例二的部分western blot结果。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了一类具有较好的FAK激酶和/或YAP蛋白抑制活性的化合物。此外，所述化合物还具有更好药效学/药代动力学性能。在此基础上，完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定的碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-C6是指包含1、2、3、4、5或6个碳原子)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基及其类似烷基。
术语“烷氧基”是指通过醚氧连接的直链或支链或环状烷基，其游离价键来自该醚氧。烷氧基优选C1-C6烷氧基，更优选地为C1-C3烷氧基。代表性的例子包括(但并不限于)：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C1-C3烷氧基。
术语“杂烷基”是指烷基中的碳原子被1、2、3个选自N、O、S、Si或P的杂原子取代的基团，且其中，氮和硫原子任选地被氧化，本发明中“C1-C6杂烷基”是指包含1-6(即1、2、3、4、5或6)个碳原子，和1、2、3个选自N、O、S或P的杂原子的基团，代表性的例子包括(但并不限于)：CH3OCH2-、CH3SCH2-、CH3CH2OCH2-等。
术语“烯基”表示含一个或多个双键且具有指定的碳原子数的直链或支链的烃基。例如，“C2-C6烯基”指含有2至6个碳原子。烯基包括但不限于：乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”表示含一个或多个三键且具有指定的碳原子数的直链或支链的烃基。例如，“C2-C6炔基”指含有2至6个碳原子。炔基包括但不限于：乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“环烷基”是指包括饱和单环(如，C3-C8)、双环(如，C5-C12稠合双环、C5-C12元螺双环)或多环的环状烷基，“C3-C6环烷基”指含有3至6个碳原子，“C3-C12环烷基”指含有3至12个碳原子。环烷基优选C3-C12环烷基，更优选C3-C6环烷基。本发明的代表性的环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰烷基、等。术语“环烯基”是指如上面所定义的、并且进一步含有1或多个双键的环烷基，包括但不限于环戊烯基、环己烯基。
术语“杂环基”通常指稳定的单环(如3-8元，即3元、4元、5元、6元、7元或8元)或二环(如5-12元，即5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元)或元多环(如7-14元，即7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元)杂环，包括稠环、螺环和/或桥环结构，其为饱和的、部分不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子。该术语还包括杂环与芳环(如苯环)稠合所形成的多环基团。作为环原子的氮和硫杂原子可任选地被氧化。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选地，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中S和O原子的总数不大于1。杂环基团可以连接到环或环系分子的任何杂原子或碳原子的残基上。杂环的实施例包括但不限于：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、六氢吖庚因基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、***啉基、硫代***啉基、硫代***啉亚砜基、硫代***啉砜基、1,3-二噁烷基和四氢-1,1-二氧噻吩等。其中，涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“芳基”，单独或作为较大部分诸如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的部分，是指具有总计5至15个环成员的单环、二环或三环的环***(优选6-10元芳环)，其中所述***中的至少一个环为芳族的且其中所述***中的每个环含有3至7个环成员。“芳基”可以是取代的或者未取代的。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环***，其包括但不限于：苯基、联苯基、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。所述芳基可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。稠合的芳基可在环烷基环或芳族环的合适位置上连接至另一基团。从环***中画出的连接线表明键可连接至任意合适的环原子。
术语“杂芳基”指包含1-4个杂原子、5-14个环原子的杂芳族体系，其中，杂原子选自氧、氮和硫。杂芳基优选5至10元环，更优选为5元或6元，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的，即各个取代之间是相互独立地。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢、氘、卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、氰基、硝基、氧代(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、炔基、杂环、芳环、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中，Ra可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环或芳环，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者Rb和Rc与N原子一起可以形成杂环；Re可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环可以任选取代。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、氰基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基、及C1-C6脲基等。
活性成分
如本文所用，术语“本发明的化合物”或“本发明的活性成分”可互换使用，指式I化合物及其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、同位素或前药。
A、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n的定义如上所述。
本发明中，式0化合物具有如下式I所示结构：
其中，A、X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n的定义如上所述。优选地，A为苯基，R5独立地为OR10；其中，R10的定义如上所述。
优选地，所述化合物具有如下式(I-1)所示的结构：
其中，X1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和n的定义如上所述。优选地，所述化合物具有如下式(II-1)所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10的定义如上所述。
优选地，所述化合物具有如下式(I-2)-(I-7)所示的结构：
其中，R20选自：H、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
p为0、1或2；
A、X1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和n的定义如上所述。
优选地，所述化合物具有式(I-8)、(I-9)或(I-10)所示的结构：
A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10的定义如上所述。
本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物I与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等。
本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本发明中化合物的前药及溶剂合物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂合物。本发明的化合物包括溶剂合物，如水合物。
本发明中的化合物、盐或溶剂合物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和反式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of theElements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito:1999，也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
药物组合物和施用方法
本发明所述的药物组合物用于预防和/或治疗以下疾病：癌症、肺动脉高压、以及病理性血管生成等。
通式I所述化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或随后服用式I的化合物。当式I化合物与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I化合物与其它一种或几种已知药物。当式I化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。
可以与通式I所述化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、ALK抑制剂、PI3K抑制剂、BTK抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、HDAC抑制剂、CDK抑制剂、MEK抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂、SHP2抑制剂或其组合。
本发明药物组合物的剂型包括(但并不限于)：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂、控释型或缓释型或纳米制剂。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述通式I化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
制备方法
以下方案和实例中描述了制备式I的化合物的方法。原料和中间体从商业来源购买，由已知步骤制备，或以其他方式说明。在某些情况下，可以改变执行反应方案的步骤的顺序，以促进反应或避免不需要的副反应产物。
下面更具体地描述本发明式I化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
通常，在制备流程中，各反应通常惰性气体保护下，适当溶剂中，在0到90℃下进行，反应时间通常为2-24小时。
优选地，本发明化合物采用如下方法制备
i)嘧啶类似化合物A-1与胺类化合物A-2在碱性条件下(如：N’N-二异丙基乙胺)发生亲核取代反应，在嘧啶氯代类似物A-1的4位发生取代反应，得到化合物A-3；
ii)化合物A-3与芳香胺甲酸A-4在酸性(如：HCl)条件下，发生亲核取代得到羧酸类化合物A-5；
iii)羧酸类化合物A-5与胺类化合物R-NH2，在酰胺缩合剂条件下(如：HATU)，发生酰胺缩合反应，得到化合物A-6；
式中，A、X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n的定义如上所述。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
本发明具有以下主要优点：
(1)本发明化合物对FAK激酶和YAP蛋白具有优良的抑制能力；
(2)本发明化合物具有较低的毒副作用。
(3)本发明化合物具有较好的药效学、药代动力学性能。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。
NMR是使用Bruker AVANCE-400和Bruker AVANCE-500核磁仪检测的，测定溶剂包含氘代二甲亚砜(DMSO-d6)、氘代丙酮(CD3COCD3)、氘代氯仿(CDCl3)及氘代甲醇(CD3OD)等，内标采用四甲基硅烷(TMS)，化学位移以百万分之一(ppm)的单位计量。
液质联用色谱(LC-MS)是使用Agilent 1260质谱仪检测的。HPLC的测定使用Agilent 1100高压色谱仪(Microsorb 5micron C18 100x 3.0mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，TLC采用的是0.15-0.20mm，制备薄层色谱采用的是0.4mm-0.5mm。柱层析一般使用青岛硅胶200-300目硅胶作为载体。
本发明实施例中的起始原料都是已知并有市售的，或者可以采用或按照本领域已报道的文献资料合成的。
除特殊说明外，本发明所有反应均在干燥的惰性气体(如氮气或氩气)保护下通过连续磁力搅拌进行，反应温度均为摄氏度。
下列简写词的使用贯穿本发明
Defactinib：地法替尼
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
PE：石油醚
Na2CO3：碳酸钠
MeOH：甲醇
HCl：盐酸
Pd(PPh3)4：四三苯基膦钯
K2CO3：碳酸钾
H2O：水
TEA：三乙胺
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
NaBH4：硼氢化钠
Sn2(Bu-n)6：六正丁基二锡
CuI：碘化亚铜
Cs2CO3：碳酸铯
K3PO4：磷酸钾
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd/C：钯碳
Xantphos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯
EA：乙酸乙酯
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
Pd(dppf)2Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯
NaH：氢钠
CH3I：碘甲烷
L-Proline：L-脯氨酸
L-Selectride：三仲丁基硼氢化锂
实施例
实施例1
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺(1)的制备
步骤1:合成(2-氨基苯基)二甲基氧化膦
将化合物2-碘苯胺(10g,45.7mmol)和二甲基膦氧氢(4.3g,54.8mmol)溶于DMF溶液(100mL)，分别称取Pd(OAC)2(1.03g,4.57mol)、K3PO4(11.63g,54.8mmol)和Xantphos(2.64g,4.57mol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至125℃回流搅拌反应6h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，经硅藻土抽滤，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化，得(2-氨基苯基)二甲基氧化膦7.1g，MS m/z(ESI):170[M+H]+。
步骤2:合成(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
将2,4-二氯嘧啶-5-三氟甲基(2.56g,11.8mmol)溶于DMF(50mL)中，加入(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(2.0g,11.8mmol)，冰浴条件下缓慢加入DIPEA(2.0mL,11.8mmol)，升温至50℃条件下反应1h，监测反应完全。加水淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到920mg 2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦，MS m/z(ESI):350[M+H]+。
步骤3:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸
将2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(300mg,0.86mmol)，对氨基苯甲酸(130mg,0.95mmol)溶于异丙醇(25mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(1.3mL,5.2mmol)，65℃反应4h，监测反应完全。体系抽滤，得到276mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，MS m/z(ESI):451[M+H]+。
步骤4:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(40.1mg,0.089mmol)、(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(22.8mg,0.18mmol)、HATU(51.9mg,0.14mmol)、DMAP(1.01mg,0.009mmol)和DIPEA(46μL,0.27mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*2)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到15.1mg(4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),10.08(s,1H),8.55(t,J＝5.7Hz,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.67(ddd,J＝25.0,17.9,8.1Hz,3H),3.31(d,J＝11.5Hz,1H),3.16(s,1H),2.88(t,J＝11.9Hz,1H),2.66(s,1H),1.53(dd,J＝24.3,12.4Hz,1H).MS m/z(ESI)：561[M+H]+。
实施例2
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺(2)的制备
步骤1:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸
将2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(120mg,0.35mmol)和对氨基-3-甲氧基苯甲酸(63.4mg,0.38mmol)溶于异丙醇(14mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.12mL,0.48mmol)，70℃反应4h，监测反应完全。体系抽滤，得到135mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸，MS m/z(ESI):481[M+H]+。
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸(70.0mg,0.15mmol)、(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(38.5mg,0.3mmol mmol)、HATU(83.4mg,0.23mmol)、DMAP(2.4mg,0.02mmol)和DIPEA(76μL,0.45mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到20mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.62(s,1H),8.49–8.34(m,1H),8.16(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(dd,J＝13.5,6.5Hz,1H),7.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.1Hz,1H),3.87(s,2H),3.16(t,J＝6.2Hz,1H),2.78(d,J＝10.9Hz,1H),2.16(s,2H),1.85(t,J＝10.8Hz,1H),1.75(s,1H),1.71(s,2H),1.64(d,J＝12.8Hz,1H),1.56–1.44(m,1H).MSm/z(ESI)：591[M+H]+。
实施例3
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(3)的制备
步骤1:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(73.0mg,0.16mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(40.6mg,0.49mmol)、HATU(88.9mg,0.24mmol)、DMAP(2.0mg,0.016mmol)和DIPEA(82μL,0.48mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到15mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),10.56(s,1H),10.08(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.65(ddd,J＝24.1,12.0,5.3Hz,6H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),3.70(s,3H),1.75(s,3H),1.72(s,3H).MSm/z(ESI)：480[M+H]+。
实施例4
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲氧基苯甲酰胺(4)的制备
步骤1:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲氧基苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸(30.0mg,0.063mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(15.7mg,0.19mmol)、HATU(47.53mg,0.13mmol)、DMAP(1.0mg,0.063mmol)和DIPEA(64μL,0.38mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化(0-10％,DMC/MeOH)得到13mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),10.71(s,1H),8.58(s,1H),8.44(s,1H),8.15(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.67–7.57(m,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.25(t,J＝6.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.72(s,3H),1.75(s,3H),1.71(s,3H).MS m/z(ESI)：510[M+H]+。
实施例5
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-3-(甲基)苯甲酰胺(5)的制备
步骤1:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯甲酸
将2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(100mg,0.29mmol)，对氨基-3-甲基苯甲酸(46.3mg,0.3mmol)溶于异丙醇(6mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.1mL,0.4mmol)，70℃反应4h，监测反应完全。体系抽滤，得到90.0mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(甲基)苯甲酸，MSm/z(ESI):465[M+H]+。
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-3-(甲基)苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(甲基)苯甲酸(50.3mg,0.11mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(26.9mg,0.32mmol)、HATU(81.4mg,0.21mmol)、DMAP(1.3mg,0.01mmol)和DIPEA(0.11mL,0.64mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化，得到40.1mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-3-(甲基)苯甲酰胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.85(s,1H),9.29(s,1H),8.38(s,1H),8.18(s,1H),7.63(s,1H),7.59–7.49(m,3H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(t,J＝7.0Hz,1H),3.71(s,3H),2.24(s,3H),1.75(s,3H),1.71(s,3H).MS m/z(ESI)：494[M+H]+。
实施例6
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(6)的制备
步骤1:4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸
将2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(100mg,0.29mmol)和对氨基-3-三氟甲氧基苯甲酸(67.3mg,0.3mmol)溶于异丙醇(6mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.1mL,0.4mmol)，70℃反应4h，监测反应完全。体系抽滤，得到70.1mg4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸，MS m/z(ESI):535[M+H]+。
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(30.2mg,0.056mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(14.0mg,0.17mmol)、HATU(42.6mg,0.11mmol)、DMAP(1.01mg,0.006mmol)和DIPEA(43.4mg，0.34mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到15.2mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),10.81(s,1H),9.63(s,1H),8.44(s,1H),8.14(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(dd,J＝12.5,7.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),7.20(t,J＝7.1Hz,1H),3.73(s,1H),1.74(s,1H),1.71(s,1H).MS m/z(ESI)：564[M+H]+。
实施例7
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-3-(异丙氧基)苯甲酰胺(7)的制备.
步骤1:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(异丙氧基)苯甲酸
将2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(100.0mg,0.29mmol)和对氨基-3-异丙氧基苯甲酸(59.1mg,0.3mmol)溶于异丙醇(6mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.1mL,0.4mmol)，70℃反应4h，监测反应完全。体系抽滤，得到102.1mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(异丙氧基)苯甲酸，MS m/z(ESI):509[M+H]+。
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-3-(异丙氧基)苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(异丙氧基)苯甲酸(50.3mg,0.098mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(24.6mg,0.3mmol)、HATU(74.5mg,0.2mmol)、DMAP(1.01mg,0.001mmol)和DIPEA(0.1 mL,0.6 mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10 mL)淬灭反应，EA(20 mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到35.0 mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-3-(异丙氧基)苯甲酰胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),10.68(s,1H),8.46(s,1H),8.38(s,1H),8.11(dd,J＝7.9,3.9 Hz,1H),7.95(d,J＝8.4 Hz,1H),7.64(dd,J＝13.4,7.7 Hz,1H),7.52(t,J＝7.8 Hz,1H),7.40(d,J＝1.7 Hz,1H),7.29(t,J＝7.4 Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,1.5 Hz,1H),4.69(hept,J＝5.6 Hz,1H),3.71(s,3H),1.75(s,3H),1.71(s,3H),1.30(s,3H),1.29(s,3H).MS m/z(ESI)：538[M+H]+。
实施例8
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-3-(乙氧基)苯甲酰胺(8)的制备
步骤1:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(乙氧基)苯甲酸
将2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(100 mg,0.29mmol)和对氨基-3-乙氧基苯甲酸(54.6 mg,0.3 mmol)溶于异丙醇(6 mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.1 mL,0.4 mmol)，70℃反应4h，监测反应完全。体系抽滤，得到100.2mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(乙氧基)苯甲酸，MS m/z(ESI):495[M+H]+。
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-3-(乙氧基)苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(乙氧基)苯甲酸(50.0 mg,0.1 mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(25.1 mg,0.3 mmol)、HATU(76.1 mg,0.2 mmol)、DMAP(1.0 mg,0.01 mmol)和DIPEA(77.5 mg,0.6 mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10 mL)淬灭反应，EA(20 mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到45.2mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-3-(乙氧基)苯甲酰胺。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),10.69(s,1H),8.47(d,J＝13.0 Hz,2H),8.13(dd,J＝7.9,3.8 Hz,1H),7.91(d,J＝8.4 Hz,1H),7.63(ddd,J＝13.5,7.7,1.3 Hz,1H),7.50(t,J＝7.8 Hz,1H),7.39(d,J＝1.7 Hz,1H),7.30–7.18(m,2H),4.13(q,J＝6.9 Hz,2H),3.72(s,3H),1.75(s,3H),1.71(s,3H),1.35(t,J＝6.9 Hz,3H).MS m/z(ESI)：524[M+H]+。
实施例9
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-吗啉苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲氧基苯甲酰胺(9)的制备
步骤1:合成4-(3-碘-4-硝基苯基)吗啉
将化合物4-氟-2-碘-1-硝基苯(2.5 g,9.36 mmol)和吗啉(1.6 g,18.73 mmol)溶于DMF(50 mL)溶液中，加入K2CO3(2.5 g,18.73 mmol)，缓慢升温至100℃，搅拌反应8h。TLC监测反应结束后，加水淬灭，EA(30mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化(EA/PE 0％-100％),得4-(3-碘-4-硝基苯基)吗啉4.4 g,MS m/z(ESI):335[M+H]+。
步骤2:合成2-碘-4-吗啉苯胺
将4-(3-碘-4-硝基苯基)吗啉(2.0 g,6.0 mmol)溶解在甲醇/水4：1(60mL)中，然后再加入铁粉(835.7 mg,14.96 mmol)和氯化铵(815.6 mg,14.96 mmol)，反应体系缓慢升温之80℃回流过夜，反应完全后冷却至室温，硅藻土过滤，饱和NaHCO3(100mL)淬灭，EA(100mL*3)萃取，合并有机相旋浓缩，ISCO柱层析纯化(PE/EA 0-80％)得到1.6 g 2-碘-4-吗啉苯胺。MS m/z(ESI)：305[M+H]+。
步骤3:合成(2-氨基-5-吗啉苯基)二甲基氧化膦
将化合物2-碘-4-吗啉苯胺(2.0 g,6.48 mmol)和二甲基膦氧氢(607.1 g,7.78mmol)溶于DMF溶液(20mL)，分别称取Pd(OAC)2(145.9 mg,0.65 mol)、K3PO4(1.65 g,7.78mmol)和Xantphos(376.1 mg,0.65 mol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至125℃回流搅拌反应6h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，经硅藻土抽滤，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化(PE/EA0-100％)，得(2-氨基-5-吗啉苯基)二甲基氧化膦1.2 g，MS m/z(ESI):255[M+H]+。
步骤4:合成(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-吗啉苯基)二甲基氧化膦
将2,4-二氯嘧啶-5-三氟甲基(1.2 g,4.72 mmol)溶于DMA(20 mL)中，加入(2-氨基-5-吗啉苯基)二甲基氧化膦(931.8 mg,4.29 mmol)，冰浴条件下缓慢加入DIPEA(0.8mL,4.72 mmol)，升温至50℃条件下反应1h，监测反应完全。加水淬灭，加入二氯甲烷(20mL*2)萃取，干燥浓缩，柱层析得到0.68g 2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-吗啉苯基)二甲基氧化膦，MS m/z(ESI):435[M+H]+。
步骤5:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-吗啉苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸
将2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-吗啉苯基)二甲基氧化膦(150.3mg,0.35 mmol)和对氨基-3-甲氧基苯甲酸(60.7 mg,0.36 mmol)溶于异丙醇(6mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.1 mL,0.4 mmol)，65℃反应8h，TLC监测反应完全。体系抽滤，得到103.1 mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-吗啉苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸，MS m/z(ESI):566[M+H]+。
步骤4:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-吗啉苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲氧基苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-吗啉苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸(60.3 mg,0.11 mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(26.7 mg,0.32mmol)、HATU(83.7 mg,0.22 mmol)、DMAP(1.0 mg,0.01 mmol)和DIPEA(0.12 mL,0.65mmol)加入到DMF(6 mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到32.0mg4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-吗啉苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.18(s,1H),8.44(s,1H),8.38(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.21(d,J＝9.6Hz,1H),7.16–7.02(m,2H),3.87(s,3H),3.81–3.75(m,4H),3.72(s,3H),3.23–3.12(m,4H),1.69(s,3H),1.66(s,3H).MS m/z(ESI)：595[M+H]+。
实施例10
4-((4-((4-([1,4'-联吡啶]-1'-基)-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲氧基苯甲酰胺(10)的制备
步骤1:合成1'-(3-碘-4-硝基苯基)-1,4'-二哌啶
将化合物4-氟-2-碘-1-硝基苯(2.5g,9.36mmol)和1,4'-二哌啶(1.9g,11.24mmol)溶于DMF(50mL)溶液中，加入K2CO3(2.6g,18.72mmol)，缓慢升温至100℃，搅拌反应8h。TLC监测反应结束后，加水淬灭，EA(30mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化(EA/PE 0％-100％),得1'-(3-碘-4-硝基苯基)-1,4'-二哌啶3.2g,MS m/z(ESI):416[M+H]+。
步骤2:合成4-([1,4'-二哌啶]-1'-基)-2-碘苯胺
将1'-(3-碘-4-硝基苯基)-1,4'-二哌啶(3.2g,7.71mmol)溶解在甲醇/水4：1(60mL)中，然后再加入铁粉(1.1g,19.28mmol)和氯化铵(1.1g,19.28mmol)，反应体系缓慢升温之80℃回流过夜，反应完全后冷却至室温，硅藻土过滤，饱和NaHCO3(100mL)淬灭，EA(100mL*3)萃取，合并有机相旋浓缩，ISCO柱层析纯化(PE/EA 0-100％)得到1.6g 4-([1,4'-二哌啶]-1'-基)-2-碘苯胺。MS m/z(ESI)：386[M+H]+。
步骤3:合成(5-([1,4'-二哌啶]-1'-基)-2-氨基苯基)二甲基氧化膦
将化合物4-([1,4'-二哌啶]-1'-基)-2-碘苯胺(1.6g,4.16mmol)和二甲基膦氧氢(393.3mg,5.04mmol)溶于DMF溶液(40mL)，分别称取Pd(OAC)2(92.3mg,0.42mol)、K3PO4(1.1g,5.04mmol)和Xantphos(243.0mg,0.42mmol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至125℃回流搅拌反应6h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，经硅藻土抽滤，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化(0-100％EA/PE)，得(5-([1,4'-二哌啶]-1'-基)-2-氨基苯基)二甲基氧化膦760.3mg，MS m/z(ESI):336[M+H]+。
步骤4:合成(5-([1,4'-二哌啶]-1'-基)-2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
将2,4-二氯嘧啶-5-三氟甲基(600mg,1.79mmol)溶于DMA(10mL)中，加入(2-氨基-5-吗啉苯基)二甲基氧化膦(353.0g,1.62mmol)，冰浴条件下缓慢加入DIPEA(0.3mL,1.79mmol)，升温至60℃条件下反应1h，监测反应完全。加水淬灭，加入二氯甲烷(20mL*2)萃取，干燥浓缩，柱层析纯化(0-100％EA/PE)，得到0.32g(5-([1,4'-二哌啶]-1'-基)-2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦，MS m/z(ESI):516[M+H]+。
步骤5:合成4-((4-((4-([1,4'-联吡啶]-1'-基)-2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸
将(5-([1,4'-二哌啶]-1'-基)-2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(100mg,0.19mmol)和对氨基-3-甲氧基苯甲酸(34.1mg,0.20mmol)溶于异丙醇(6mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.1mL,0.4mmol))，65℃反应8h，TLC监测反应完全。体系抽滤，得到80.3mg 4-((4-((4-([1,4'-联吡啶]-1'-基)-2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸，MS m/z(ESI):647[M+H]+。
步骤4:合成4-((4-((4-([1,4'-联吡啶]-1'-基)-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲氧基苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-吗啉苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸(80.3mg,0.12mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(31.1mg,0.36mmol)、HATU(91.3mg,0.24mmol)、DMAP(1.01mg,0.01mmol)和DIPEA(0.12mL,0.72mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到23.5mg 4-((4-((4-([1,4'-联吡啶]-1'-基)-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),10.18(s,1H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),7.85–7.76(m,2H),7.50(s,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(dd,J＝10.7,7.2Hz,2H),3.97–3.83(m,6H),3.71(s,3H),2.71(dd,J＝23.9,12.1Hz,3H),2.22–2.10(m,3H),1.77(d,J＝10.8Hz,6H),1.69(s,4H),1.66(s,4H),1.29(s,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,1H),0.84(d,J＝7.0Hz,2H).MS m/z(ESI)：676[M+H]+。
实施例11
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(11)的制备
步骤1:合成3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺
在0℃下，将4-硝基-3-甲氧基苯甲酸(1g,5.1mmol)、草酰氯(0.47mL,5.6mmol)和2滴DMF加入到DCM(20mL)中，然后在室温下反应0.5h，TLC监测反应完全后加入氨水(2mL,20mmol)，反应1h，LCMS监测反应完全后，用水(20mL)淬灭反应，DCM(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到400mg 3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺,MS m/z(ESI)：197[M+H]+.
步骤2:合成3-甲氧基-N-(甲磺酰基)-4-硝基苯甲酰胺
在0℃下，将3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺(200mg,1mmol)和氢化钠(160mg,4mmol),加入到THF(15mL)中，在室温下反应0.5h，之后加入甲磺酰氯(0.3mL,4mmol)并反应7h，LCMS监测反应完全后，用水(15mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到220mg 3-甲氧基-N-(甲磺酰基)-4-硝基苯甲酰胺,MS m/z(ESI)：275[M+H]+。
步骤3:合成4-氨基-3-甲氧基-N-(甲磺酰)苯甲酰胺
将3-甲氧基-N-(甲磺酰基)-4-硝基苯甲酰胺(220mg,0.8mmol)溶解在甲醇(25mL)中，然后再加入Pd/C(45mg)并滴加3滴浓盐酸，反应液在氢气氛围下室温反应过夜，反应完全后，过滤，旋干滤液得到120mg4-氨基-3-甲氧基-N-(甲磺酰)苯甲酰胺。MS m/z(ESI)：245[M+H]+。
步骤4:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(43mg,0.12mmol)、4-氨基-3-甲氧基-N-(甲磺酰)苯甲酰胺(30mg,0.12mmol)和4M的盐酸1,4-二氧六环溶液(0.18mL,0.72mmol)加入异丙醇(10mL)中，然后在70℃下反应4h，LCMS监测反应完全后，冷却至室温，将反应体系进行抽滤，抽滤得到的固体用异丙醇(5mL*3)洗涤，然后在50℃下干燥1h得到23mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.44(d,J＝22.8Hz,2H),8.15(s,1H),7.76(s,1H),7.66–7.60(m,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(t,J＝10.0Hz,2H),7.24(s,1H),3.83(s,3H),2.84(s,3H),1.72(d,J＝13.6Hz,6H).MS m/z(ESI)：558[M+H]+.
实施例12
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基苯甲酰胺(12)的制备
步骤1：合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基苯甲酰胺
将4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)、乙氧基胺盐酸盐(32.2mg,0.33mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(65mg,0.17mmol)、4-二甲氨基吡啶(2mg,0.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.67mmol)加入到DMF(2mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到40mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),10.53(s,1H),10.07(s,1H),8.49(d,J＝0.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.75–7.54(m,6H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),3.91(q,J＝7.0Hz,2H),1.73(d,J＝13.6Hz,6H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H).MS m/z(ESI)：494[M+H]+。
实施例13
N-丁氧基-4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(13)的制备
将4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)、O-丁基羟胺盐酸盐(41.4mg,0.33mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(65mg,0.17mmol)、4-二甲氨基吡啶(2mg,0.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.67mmol)加入到DMF(2mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到60mg N-丁氧基-4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),10.54(s,1H),10.07(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.75–7.53(m,6H),7.37–7.26(m,1H),3.87(t,J＝6.5Hz,2H),1.73(d,J＝13.6Hz,6H),1.58(dq,J＝8.1,6.6Hz,2H),1.46–1.36(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).MS m/z(ESI)：522[M+H]+.
实施例14
N-(烯丙氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(14)的制备
将4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)、O-烯丙基羟胺盐酸盐(36.2mg,0.33mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(65mg,0.17mmol)、4-二甲氨基吡啶(2mg,0.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.67mmol)加入到DMF(2mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到40mg N-(烯丙氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.57(s,1H),10.08(s,1H),8.49(d,J＝0.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.73–7.55(m,6H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),6.00(ddt,J＝17.4,10.4,6.0Hz,1H),5.35(dq,J＝17.3,1.6Hz,1H),5.26(ddt,J＝10.4,2.0,1.2Hz,1H),4.40(dt,J＝6.0,1.3Hz,2H),1.73(d,J＝13.6Hz,6H).MS m/z(ESI)：506[M+H]+.
实施例15
N-(炔丙氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(15)的制备
将4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)、O-炔丙基羟胺盐酸盐(35.5mg,0.33mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(65mg,0.17mmol)、4-二甲氨基吡啶(2mg,0.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.67mmol)加入到DMF(2mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到40mg N-(炔丙氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),10.56(s,1H),10.09(s,1H),8.49(d,J＝0.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.72–7.57(m,6H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),4.58(d,J＝2.4Hz,2H),3.60(t,J＝2.4Hz,1H),1.73(d,J＝13.6Hz,6H).MS m/z(ESI)：504[M+H]+.
实施例16
N-(苄氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(16)的制备
步骤1:合成N-(苄氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(120.2mg,0.27mmol)、O-苄基羟胺盐酸盐(127.7mg,0.81mmol)、HATU(6201.5mg,0.53mmol)、DMAP(3.3mg,0.027mmol)和DIPEA(0.28mL,1.62mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到60.5mg N-(苄氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),10.57(s,1H),10.09(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.73–7.54(m,6H),7.46(dd,J＝7.9,1.5Hz,2H),7.43–7.29(m,5H),4.91(s,2H),1.75(s,3H),1.72(s,3H).MSm/z(ESI)：556[M+H]+。
实施例17
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺(17)的制备
步骤1:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺(30.3 mg,0.054 mmol)溶于MeOH(10 mL)中，加入10％Pd/C(10 mg)，在H2氛围下反应过夜，LCMS监测反应完全后，硅藻土过滤，减压蒸馏得到15.6 mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.07(s,1H),10.56(s,1H),10.05(s,1H),8.91(s,1H),8.48(s,1H),8.15(d,J＝13.0 Hz,1H),7.65(dt,J＝17.3,9.0 Hz,7H),7.32(t,J＝7.2 Hz,1H),1.75(s,3H),1.72(s,3H).MS m/z(ESI)：466[M+H]+。
实施例18
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺(18)的制备
将4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(50 mg,0.11 mmol)、O-异丁氧基胺盐酸盐(41.4 mg,0.33 mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(65 mg,0.17mmol)、4-二甲氨基吡啶(2 mg,0.01 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.67 mmol)加入到DMF(2 mL)中，然后在室温下反应16 h，LCMS监测反应完全后，用水(10 mL)淬灭反应，EA(20 mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到50 mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),10.57(s,1H),10.07(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.75–7.53(m,6H),7.32(t,J＝7.4 Hz,1H),3.65(d,J＝6.6 Hz,2H),1.73(d,J＝13.6Hz,6H),0.94(d,J＝6.7 Hz,6H).MS m/z(ESI)：522[M+H]+.
实施例19
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺(19)的制备
步骤1:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(60.0 mg,0.13mmol)、2-(氨基氧基)乙烷-1-醇盐酸盐(30.8 mg,0.40 mmo)、HATU(102.7 mg,0.27 mmol)、DMAP(1.01 mg,0.013 mmol)和DIPEA(0.14 mL,0.79 mmol)加入到DMF(6 mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10 mL)淬灭反应，EA(20 mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到23.1 mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),10.57(s,1H),10.10(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.68(t,J＝8.9 Hz,1H),7.62(t,J＝7.8 Hz,1H),7.33(t,J＝7.3 Hz,1H),4.80(t,J＝5.8 Hz,1H),3.91(t,J＝4.9 Hz,1H),3.60(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H),1.75(s,1H),1.71(s,1H).MS m/z(ESI)：510[M+H]+。
实施例20
4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯的制备
步骤1:合成4-硝基苯甲酸苄酯
将4-硝基苯甲酸(2g,12mmol)和溴化苄(2.05g,12mmol)溶于乙腈(100mL)溶液中，加入碳酸钾(2g,14.4mmol)，升温至60℃，搅拌反应5h。TLC监测反应结束后，加水淬灭，EA(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，减压蒸馏，柱层析纯化(PE＝1),得3g 4-硝基苯甲酸苄酯，MS m/z(ESI):258[M+H]+。
步骤2:合成4-氨基苯甲酸苄酯
将4-硝基苯甲酸苄酯(3g,12mmol)溶解在甲醇/水4：1(50mL)中，然后再加入铁粉(1.68g,30mmol)和氯化铵(1.6g,30mmol)反应体系缓慢升温之80℃回流过夜，反应完全后冷却至室温，硅藻土过滤，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭，EA(100mL×3)萃取，合并有机相旋浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝4:1)得到2.1g4-氨基苯甲酸苄酯。MS m/z(ESI)：228[M+H]+。
步骤3:合成4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯
将2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.63g,7.5mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中，加入4-氨基苯甲酸苄酯(1.7g,7.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.5mL,8.25mmol)，升温至60℃条件下反应6h，监测反应完全。把反应液倒入到饱和食盐水(40mL)中，过滤，将滤渣用甲醇(20mL)溶解，过滤，并用甲醇洗涤(2×3mL)，滤渣即为目标产物，得到1.53g 4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯，MS m/z(ESI):408[M+H]+。
(R)-4-((4-((4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(20)的制备
步骤1:合成(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐
将叔丁基(R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羧酸盐(1.3g,6.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)溶液中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(4.5mL,18.3mmol)，常温搅拌反应3h。TLC监测反应结束后，减压蒸馏，得(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐912mg。
步骤2:合成(R)-1-(3-碘-4-硝基苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
将(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(912mg,6.1mmol)和4-氟-2-碘-1-硝基苯(1.63g,6.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加入碳酸钾(2.53g,18.3mmol)，缓慢升温至100℃，搅拌反应6h。TLC监测反应结束后，加水淬灭，EA(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，减压蒸馏，柱层析纯化(EA＝1),得(R)-1-(3-碘-4-硝基苯基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺1.4g,MS m/z(ESI):362[M+H]+。
步骤3:合成(R)-1-(4-氨基-3-碘苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
将(R)-1-(3-碘-4-硝基苯基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(1.4g,3.88mmol)溶解在甲醇/水4：1(50mL)中，然后再加入铁粉(0.54g)和氯化铵(0.52g)，反应体系缓慢升温之80℃回流过夜，反应完全后冷却至室温，硅藻土过滤，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭，EA(100mL×3)萃取，合并有机相旋浓缩，柱层析纯化(PE/EA 0-80％)，得到1.25g(R)-1-(4-氨基-3-碘苯基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺。MS m/z(ESI)：332[M+H]+。
步骤4:合成(R)-(2-氨基-5-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)二甲基氧化膦
将(R)-1-(4-氨基-3-碘苯基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(1.25g,3.78mmol)和二甲基氧化膦(0.35g,4.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)，分别称取醋酸钯(85mg,0.38mmol)、磷酸钾(0.96g,4.54mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.22g,0.38mmol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至120℃回流搅拌反应6h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，经硅藻土抽滤，DCM(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，减压蒸馏，柱层析纯化得(R)-(2-氨基-5-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)二甲基氧化膦0.4g，MS m/z(ESI):282[M+H]+。
步骤5:合成(R)-4-((4-((4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯
将4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯(147mg,0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入(R)-(2-氨基-5-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)二甲基氧化膦(110mg,0.39mmol)，加入对甲苯磺酸(13.5mg,0.07mmol)，升温至120℃条件下反应2h，监测反应完全。加水淬灭，加入二氯甲烷(20mL×2)萃取，干燥浓缩，柱层析得到120mg(R)-4-((4-((4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯，MS m/z(ESI):653.2[M+H]+。
步骤6:合成(R)-4-((4-((4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸
将(R)-4-((4-((4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯(120mg,0.18mmol)溶于甲醇(25mL)中，加入氢氧化钯/碳(240mg)，在H2氛围中反应2h，TLC监测反应完全。体系抽滤，滤液减压蒸馏得到70mg(R)-4-((4-((4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，MS m/z(ESI):563.2[M+H]+。
步骤7:合成(R)-4-((4-((4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
将(R)-4-((4-((4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(70mg,0.125mmol)、甲氧基胺盐酸盐(31.3mg,0.375mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(71.5mg,0.188mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.75mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后在室温下反应15h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到20mg(R)-4-((4-((4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺。MS m/z(ESI)：592.2[M+H]+.
实施例21
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(21)的制备
步骤1:合成(2-氨基-5-溴苯基)二甲基氧化膦
将化合物4-溴-2-碘苯胺(6.0g,20.1mmol))和二甲基膦氧氢(1.89g,24.2mmo)溶于DMF溶液(40mL)，分别称取Pd(OAC)2(425.1mg,2.01mol)、K3PO4(5.09g,24.2mmol)和Xantphos(1.16g,2.01mol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至125℃回流搅拌反应6h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，经硅藻土抽滤，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化，得到(2-氨基-5-溴苯基)二甲基氧化膦3.2g，MS m/z(ESI):249[M+H]+。
步骤2:合成(2-氨基-5-(吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦
将化合物(2-氨基-5-溴苯基)二甲基氧化膦(1.0g,4.0mmol))和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(909.1g,4.4mmol)溶于DMA/H2O(5：1)溶液(40mL)，分别称取Pd(dppf)Cl2(329.9mg,0.4mol)和Na2(CO3)2(1.28g,12.1mmo)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至80℃回流搅拌反应6h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化(0-100％EA/PE)，得(2-氨基-5-(吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦0.31g，MS m/z(ESI):249[M+H]+。
步骤3:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基苄基苄酯
将化合物(2-氨基-5-(吡啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦(63.7mg,0.26mmol)和4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯(100.1mg,0.25mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL))，加入TsOH(23.0mg,0.05mmol)，置换氮气保护，缓慢升温至125℃反应18h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化(0-100％EA/PE)，得到4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基苄基苄酯87.0mg，MS m/z(ESI):618[M+H]+。
步骤4:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸
将4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基苄基苄酯(87.0mg,0.14)溶于甲醇(6mL)中，加入PdOH/C(200mg)，H2置换，在H2氛围下反应过夜，TLC监测反应完全。体系抽滤，得到56.4mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，MS m/z(ESI):528[M+H]+。
步骤5:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(56.3mg,0.11mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(26.6mg,0.32mmol)、HATU(83.7mg,0.22mmol)、DMAP(1.01mg,0.01mmol)和DIPEA(0.12mL,0.66mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到12mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺。MSm/z(ESI)：557[M+H]+。
实施例22
(2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧-2-硼杂环戊烷-2-基)苯基)二甲基氧化膦的制备
步骤1:(2-氨基-5-溴苯基)二甲基氧化膦
将4-溴-2-碘苯胺(10g,33.6mmol)和二甲基氧化膦(3.15g,40.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(80mL)，分别称取醋酸钯(0.76g,3.4mmol)、磷酸钾(8.55g,40.3mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.97g,3.4mmol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至120℃回流搅拌反应4h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，经硅藻土抽滤，DCM(200mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，减压蒸馏，柱层析纯化，得(2-氨基-5-溴苯基)二甲基氧化膦6.5g，MS m/z(ESI):248[M+H]+。
步骤2:(2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧-2-硼杂环戊烷-2-基)苯基)二甲基氧化膦
将(2-氨基-5-溴苯基)二甲基氧化膦(2g,8.1mmol)和联硼酸频那醇酯(4.1g,16.2mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(30mL)，分别称取[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.66g,0.81mmol)和醋酸钾(2.4g,24.3mmol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至100℃回流搅拌反应3h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，经硅藻土抽滤，DCM(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，减压蒸馏，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得(2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧-2-硼杂环戊烷-2-基)苯基)二甲基氧化膦1.65g，MS m/z(ESI):296[M+H]+。
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-2-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(22)的制备
步骤1:合成(2-氨基-5-(吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
将(2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧-2-硼杂环戊烷-2-基)苯基)二甲基氧化膦(0.5g,1.7mmol)和2-溴吡啶(0.32g,2.04mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(5mL)的混合溶液，分别称取[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.14g,0.17mmol)和碳酸铯(1.4g,4.25mmol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至120℃回流搅拌反应6h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，经硅藻土抽滤，DCM(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，减压蒸馏，柱层析纯化，得(2-氨基-5-(吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦0.37g，MS m/z(ESI):247[M+H]+。
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-2-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯
将(2-氨基-5-(吡啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦(185mg,0.75mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯(306mg,0.75mmol)，加入对甲苯磺酸(143mg,0.75mmol)，升温至120℃条件下反应20h，监测反应结束。加水淬灭，加入二氯甲烷(20mL×2)萃取，干燥浓缩，柱层析得到200mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-2-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯，MSm/z(ESI):618[M+H]+。
步骤3:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-2-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸
将4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-2-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯(200mg,0.324mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入氢氧化钯/碳(200mg)，在H2氛围中反应5h，TLC监测反应完全。体系抽滤，滤液减压蒸馏得到170mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-2-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，MS m/z(ESI):528[M+H]+。
步骤4:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-2-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
将4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-2-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(170mg,0.324mmol)、甲氧基胺盐酸盐(83mg,1mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(190mg,0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后在室温下反应15h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到70mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(吡啶-2-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),10.89(s,1H),10.11(s,1H),8.71(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.38(s,1H),8.30(s,1H),8.27(dd,J＝7.6,2.2Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.93(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(ddd,J＝7.4,4.8,1.1Hz,1H),3.67(s,3H),1.84(d,J＝13.6Hz,6H).MS m/z(ESI)：557[M+H]+.
实施例23
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(23)的制备
步骤1:合成(2-氨基-5-溴苯基)二甲基氧化膦
将化合物4-溴-2-碘苯胺(6.0g,20.1mmol)和二甲基膦氧氢(1.89g,24.2mmol)溶于DMF溶液(40mL)，分别称取Pd(OAC)2(425.1mg,2.01mol)、K3PO4(5.09g,24.2mmol)和Xantphos(1.16g,2.01mol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至125℃回流搅拌反应6h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，经硅藻土抽滤，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化(0-100％EA/PE)，得(2-氨基-5-溴苯基)二甲基氧化膦3.2g，MS m/z(ESI):249[M+H]+。
步骤2:合成(2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦
将化合物(2-氨基-5-溴苯基)二甲基氧化膦(1.0g,4.0mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(921.8g,4.4mmol)溶于DMA/H2O(5：1)溶液(40mL)，分别称取Pd(dppf)Cl2(329.9mg,0.4mol)和Na2(CO3)2(1.3g,12.1mmol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至80℃回流搅拌反应2h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化(0-100％EA/PE)，得到(2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦0.3g，MS m/z(ESI):250[M+H]+。
步骤3:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酸苄酯
将化合物(2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)二甲基氧化膦(113.1mg,0.45mmol)和4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯(167.2g,0.41mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(10mL)，加入TsOH(38.9mg,0.21mmol)，置换氮气保护，缓慢升温至125℃反应18h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化(0-100％EA/PE)，得到4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酸苄酯101.3mg，MS m/z(ESI):408.1[M+H]+。
步骤4:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酸
将4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酸苄酯(102.1mg,0.16mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入PdOH/C(200mg)，H2置换，在H2氛围下反应过夜，TLC监测反应完全。体系抽滤，得到32.1mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酸，MS m/z(ESI):531[M+H]+。
步骤5:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酸(25.1mg,0.047mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(11.7mg,0.14mmol)、HATU(35.8mg,0.094mmol)、DMAP(1.01mg,0.005mmol)和DIPEA(48μL,0.28mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到15.1mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),10.61(s,1H),10.06(s,1H),8.48(s,1H),8.25(s,1H),8.16(s,1H),7.98(s,1H),7.84–7.66(m,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),3.89(s,1H),3.68(s,1H),1.80(s,1H),1.76(s,1H)。MS m/z(ESI)：660[M+H]+。
实施例24
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(24)的制备
步骤1:合成(2-氨基-5-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)苯基)二甲基氧化膦
将(2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧-2-硼杂环戊烷-2-基)苯基)二甲基氧化膦(0.5g,1.7mmol)和4-溴-N-甲基嘧啶-2-胺(0.32g,1.7mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(5mL)的混合溶液，分别称取[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.14g,0.17mmol)和碳酸铯(1.4g,4.25mmol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至120℃回流搅拌反应6h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，经硅藻土抽滤，DCM(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，减压蒸馏，柱层析纯化，得(2-氨基-5-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)苯基)二甲基氧化膦0.4g，MS m/z(ESI):277[M+H]+。
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯
将(2-氨基-5-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)苯基)二甲基氧化膦(110mg,0.4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯(148mg,0.36mmol)，加入对甲苯磺酸(68mg,0.36mmol)，升温至120℃条件下反应20h，监测反应结束。加水淬灭，加入二氯甲烷(20mL×2)萃取，干燥浓缩，柱层析得到140mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯，MS m/z(ESI):648[M+H]+。
步骤3:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸
将4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯(140mg,0.216mmol)溶于甲醇(25mL)中，加入氢氧化钯/碳(140mg)，在H2氛围中反应5h，TLC监测反应完全。体系抽滤，滤液减压蒸馏得到120mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，MS m/z(ESI):558[M+H]+。
步骤4:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
将4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(120mg,0.216mmol)、甲氧基胺盐酸盐(58mg,0.7mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(133mg,0.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.25mL,1.4mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后在室温下反应15h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到60mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),11.01(s,1H),10.13(s,1H),8.54(s,1H),8.39(s,1H),8.35(s,1H),8.25(d,J＝14.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.14(d,J＝4.9Hz,1H),3.68(s,3H),2.91(s,3H),1.84(d,J＝13.6Hz,6H).MS m/z(ESI)：587[M+H]+.
实施例25
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-氟苯基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(25)的制备
步骤1:合成(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦
将化合物4-氟-2-碘苯胺(2.0g,8.43mmol)和二甲基膦氧氢(789.9mg,10.1mmol)溶于DMF溶液(40mL)，分别称取Pd(OAC)2(188.6mg,0.84mmol)、K3PO4(2.15g,10.1mmol)和Xantphos(486.0mg,0.84mol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至125℃回流搅拌反应6h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，经硅藻土抽滤，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化，得到(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦1.2g，MS m/z(ESI):188[M+H]+。
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酸苄酯
将化合物(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦(76.1mg,0.41mmol)和4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯(150.1mg,0.37mmol)溶于DMF溶液(10mL)，加入TsOH(70.3g,0.37mmol)，置换氮气保护，缓慢升温至125℃反应18h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化，得4-((4-((2-(2-(二甲基磷酰基)-4-氟苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯150.2mg，MS m/z(ESI):559[M+H]+。
步骤3:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酸
将4-((4-((2-(2-(二甲基磷酰基)-4-氟苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯(150.1mg,0.27mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入PdOH/C(30mg)，H2置换，在H2氛围下反应过夜，TLC监测反应完全。体系抽滤，得到98.3mg 4-((4-((2-(2-(二甲基磷酰基)-4-氟苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，MS m/z(ESI):469[M+H]+。
步骤4:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-氟苯基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(2-(二甲基磷酰基)-4-氟苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(60.1mg,0.13mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(32,2mg,0.39mmol)、HATU(97.3mg,0.26mmol)、DMAP(1.01mg,0.013mmol)和DIPEA(0.13mL,0.78mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到42.3mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)-4-氟苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.31(s,1H),10.08(s,1H),8.48(s,1H),8.12(s,1H),7.69–7.51(m,5H),7.48(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),3.70(s,3H),1.75(s,3H),1.72(s,3H)。MSm/z(ESI)：498[M+H]+。
实施例26
7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺(26)的制备
步骤1:合成4-溴-2,3-二氢-7-苯并呋喃胺
将化合物2,3-二氢-7-苯并呋喃胺(5g,37mmol)溶于DMF(50mL)溶液中，分批加入NBS(7.2g,41mmol)，室温搅拌反应过夜。TLC监测反应结束后，加水淬灭，EA(30mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化(EA/PE 0％-100％)，得4-溴-2,3-二氢-7-苯并呋喃胺纯品4.4g,MSm/z(ESI):215[M+H]+。
步骤2:合成7-氨基-2,3-二氢-乙酯
将化合物4-溴-2,3-二氢-7-苯并呋喃胺(4g,18.9mmol)溶于甲苯/乙醇(5：1)溶液(40mL)，分别称取DMAP(9.76g,80mmol)、Pd(OAC)2(240mg,5mol％)、Co2(CO)8(5.45g,16mmol)和Xantphos(1.27g,10mol％)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至105℃回流搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完成后，经硅藻土抽滤，滤液加盐酸水溶液(pH＝4)淬灭，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化，得7-氨基-2,3-二氢-乙酯纯品2.00g，MS m/z(ESI):208[M+H]+。
步骤3:合成7-氨基-2,3-二氢-4-苯并呋喃羧酸
将化合物7-氨基-2,3-二氢-乙酯(2g,9.66mmol)溶于乙醇(20mL)溶液中，加入饱和NaOH溶液(30mL)，缓慢升温至60℃搅拌反应4h。TLC监测反应结束后，加水稀释，调节Ph至酸性,乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL*2)洗涤，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化，得7-氨基-2,3-二氢-4-苯并呋喃羧酸化合物1.00g，MS m/z(ESI):178[M+H]+。
步骤4:合成7-氨基-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺
将化合物7-氨基-2,3-二氢-4-苯并呋喃羧酸(1g,5.58mmol)加入到250mL闷罐反应器中，加入DMF(3mL)溶解，分别称取甲胺盐酸盐(1.5g,22.32mmol)、DIPEA(4mL,22.32mmol)和HATU(2.54g,6.7mmol)加入圆底烧瓶，升温至115℃，搅拌反应过夜。TLC监测反应结束后，EA和水萃取，有机相以饱和食盐水洗涤两次，旋干后残渣过柱得7-氨基-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺纯品400mg，MS m/z(ESI):193[M+H]+。
步骤5:合成7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺
将2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(80mg,0.26mmol)和7-氨基-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺(63mg,0.31mmol)溶于异丙醇(6mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(65.2μL)，65℃反应4h，TLC监测反应完全。体系抽滤，得到74mg 7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.47(s,1H),8.46(s,1H),8.32–8.12(m,2H),7.59(ddd,J＝13.7,7.7,1.4Hz,1H),7.37(t,J＝9.9Hz,2H),7.22(t,J＝7.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(t,J＝8.8Hz,3H),3.45(t,J＝8.8Hz,2H),2.77(d,J＝4.3Hz,3H),1.76(s,3H),1.72(s,3H)。MS m/z(ESI):506[M+H]+。
实施例27
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(27)的制备
步骤1:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-3-甲氧基苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸(60.3 mg,0.13 mmol)、O-异丁基羟胺盐酸盐(47.1 mg,0.38 mmol)、HATU(95.1 mg,0.26 mmol)、DMAP(1.01 mg,0.013mmol)和DIPEA(0.13 mL,0.75 mmol)加入到DMF(6 mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10 mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到45.3 mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-3-甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),10.72(s,1H),8.59(s,1H),8.44(s,1H),8.15(s,1H),7.88(d,J＝8.3 Hz,1H),7.66–7.55(m,1H),7.48(t,J＝7.8 Hz,1H),7.42(d,J＝1.7 Hz,1H),7.30–7.20(m,2H),3.87(s,3H),3.68(d,J＝6.6 Hz,2H),2.00–1.86(m,1H),1.75(s,3H),1.71(s,3H),0.96(d,J＝6.7 Hz,6H)。MSm/z(ESI)：552[M+H]+。
实施例28
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺(28)的制备
步骤1:合成N-(苄氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸(60.3 mg,0.13 mmol)、O-苄基羟胺盐酸盐(59.9 mg,0.38 mmol)、HATU(95.1 mg,0.26 mmol)、DMAP(1.01 mg,0.013mmol)和DIPEA(0.13 mL,0.75 mmol)加入到DMF(6 mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10 mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到60.1 mg N-(苄氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺。MS m/z(ESI)：586[M+H]+。
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺
将化合物N-(苄氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(60.3 mg,0.10 mmol)溶于MeOH(10 mL)中，加入10％Pd/C(20 mg),在H2氛围下反应过夜，LCMS监测反应完全后，硅藻土过滤，减压蒸留得到25.1 mg,4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),10.72(s,1H),9.00(s,1H),8.60(s,1H),8.44(s,1H),8.16(s,1H),7.85(d,J＝8.3 Hz,1H),7.60(dd,J＝13.5,7.7 Hz,1H),7.48(t,J＝7.8 Hz,1H),7.43(d,J＝1.6 Hz,1H),7.31–7.19(m,2H),3.86(s,3H),1.75(s,3H),1.71(s,3H)。MS m/z(ESI)：496[M+H]+。
实施例29
N-(丙氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(29)的制备.
步骤1:合成N-(丙氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(60.3 mg,0.13mmol)、O-丙基羟胺盐酸盐(43.5 mg,0.78 mmol)、HATU(98.4 mg,0.26 mmol)、DMAP(1.01 mg,0.013 mmol)和DIPEA(0.14 mL,0.78 mmol)加入DMF(6 mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10 mL)淬灭反应，EA(20 mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到23mg N-(丙氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),10.57(s,1H),10.07(s,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),7.77–7.51(m,6H),7.32(t,J＝7.4 Hz,1H),3.82(t,J＝6.6 Hz,2H),1.75(s,3H),1.71(s,3H),1.66–1.56(m,2H),0.95(t,J＝7.4 Hz,3H),0.84(qd,J＝6.6,4.0 Hz,2H)。MS m/z(ESI)：508[M+H]+。
实施例30
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丙氧基苯甲酰胺(30)的制备
步骤1:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丙氧基苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(60.1 mg,0.13mmol)和O-异丙基羟胺盐酸盐(43.7 mg,0.39 mmol)、HATU(98.9mg,0.26 mmol)、DMAP(1.01 mg,0.05 mmol)和DIPEA(0.14 mL,0.78 mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10 mL)淬灭反应，EA(20 mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到35 mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丙氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),10.58(s,1H),10.06(s,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),7.65(ddd,J＝14.5,10.8,6.5 Hz,6H),7.32(t,J＝7.4 Hz,1H),4.11(dt,J＝12.4,6.2 Hz,1H),1.75(s,3H),1.72(s,3H),1.20(s,3H),1.19(s,3H)。MS m/z(ESI)：508[M+H]+。
实施例31
N-(环丙基甲氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(31)的制备
步骤1:合成N-(环丙基甲氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(60.3 mg,0.13mmol)、O-(环丙基)甲基羟胺盐酸盐(49.4 mg,0.4 mmol)、HATU(98.9 mg,0.26 mmol)、DMAP(1.0 mg,0.01mmol)和DIPEA(0.14 mL,0.78 mmol)加入到DMF(6 mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10 mL)淬灭反应，EA(20 mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到42.1mg N-(环丙基甲氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),10.57(s,1H),10.07(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.75–7.49(m,3H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),3.69(d,J＝7.2Hz,1H),1.75(s,1H),1.71(s,1H),0.59–0.45(m,1H),0.34–0.18(m,1H)。MS m/z(ESI)：520[M+H]+。
实施例32
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(32)的制备
步骤1:4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸
将2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(60.3g,0.17mmol)和对氨基-3-甲氧基苯甲酸(33.4mg,0.18mmol)溶于异丙醇(6mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.1mL,0.4mmol)，70℃反应4h，监测反应完全。体系抽滤，得到34.2mg4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸，MS m/z(ESI):499[M+H]+。
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(34.2mg,0.068mmol)、O-异丁基羟胺盐酸盐(25.1mg,0.2mmol)、HATU(51.7mg,0.14mmol)、DMAP(1.0mg,0.007mmol)和DIPEA(53.0mg,0.41mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到23.3mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),10.71(s,1H),8.54(s,1H),8.50(s,1H),8.15(d,J＝4.0Hz,1H),7.88(d,J＝12.1Hz,1H),7.64(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.17(d,J＝6.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.67(d,J＝6.6Hz,2H),2.00–1.86(m,1H),1.75(s,3H),1.72(s,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H)。MS m/z(ESI)：570[M+H]+。
实施例33
4-((4-(2-(二甲基磷酰)苯氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺的制备
步骤1:合成(2-羟基苯基)二甲基氧化膦
将2-碘苯酚(0.88g,4mmol)和二甲基氧化膦(0.375g,4.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)，分别称取醋酸钯(90mg,0.4mmol)、磷酸钾(1.02g,4.8mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.232g,0.4mmol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至120℃回流搅拌反应6h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，经硅藻土抽滤，DCM(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL×2)，减压蒸馏，柱层析纯化，得(2-羟基苯基)二甲基氧化膦0.37 g，MS m/z(ESI):171[M+H]+。
步骤2:合成4-((4-(2-(二甲基磷酰)苯氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯
将(2-羟基苯基)二甲基氧化膦(50 mg,0.294mmol)溶于正丁醇(3 mL)中，加入4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯(120 mg,0.294 mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.05 mL,0.294 mmol)，升温至120℃条件下反应14 h，监测反应结束。加水淬灭，加入二氯甲烷(20 mL×2)萃取，干燥浓缩，柱层析得到50 mg4-((4-(2-(二甲基磷酰)苯氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯，MS m/z(ESI):542[M+H]+。
步骤3:合成4-((4-(2-(二甲基磷酰)苯氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸
将4-((4-(2-(二甲基磷酰)苯氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸苄酯(50 mg,0.092 mmol)溶于甲醇(10 mL)中，加入氢氧化钯/碳(50 mg)，在H2氛围中反应15h，TLC监测反应完全。体系抽滤，滤液减压蒸馏得到42mg 4-((4-(2-(二甲基磷酰)苯氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，MS m/z(ESI):452[M+H]+。
步骤4:合成4-((4-(2-(二甲基磷酰)苯氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
将4-((4-(2-(二甲基磷酰)苯氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(42mg,0.92 mmol)、甲氧基胺盐酸盐(34 mg,0.4 mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(76 mg,0.2 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15 mL,0.8 mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2.5 mL)中，然后在室温下反应15h，LCMS监测反应完全后，用水(10 mL)淬灭反应，EA(20 mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到8mg 4-((4-(2-(二甲基磷酰)苯氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺。MS m/z(ESI):481[M+H]+
实施例34
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2-甲基苯甲酰胺(34)的制备
步骤1:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯甲酸
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(60 mg,0.172mmol)、4-氨基-2-甲基苯甲酸(29 mg,0.19 mmol)和4M的盐酸1,4-二氧六环溶液(0.25 mL,1 mmol)加入异丙醇(6 mL)中，然后在60℃下反应4 h，LCMS监测反应完全后，冷却至室温，将反应体系进行抽滤，抽滤得到的固体用异丙醇(2 mL×3)洗涤，然后在50℃下干燥1h得到37 mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯甲酸,MS m/z(ESI)：465[M+H]+.
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2-甲基苯甲酰胺
将4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯甲酸(37 mg,0.08 mmol)、O-异丁氧基胺盐酸盐(30 mg,0.24 mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(46 mg,0.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.48mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2.5 mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10 mL)淬灭反应，EA(20 mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到30 mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2-甲基苯甲酰胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),10.56(s,1H),9.91(s,1H),8.47(s,1H),8.17(s,1H),7.69–7.61(m,1H),7.57(t,J＝7.8 Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(s,1H),7.29(t,J＝7.6 Hz,1H),7.14(d,J＝8.3 Hz,1H),3.65(d,J＝6.7 Hz,2H),2.21(s,3H),1.97–1.86(m,1H),1.74(d,J＝13.5 Hz,6H),0.93(d,J＝6.7 Hz,6H).MSm/z(ESI)：536.2[M+H]+.
实施例35
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基苯甲酰胺的制备
/>
步骤1:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯甲酸
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(60mg,0.172mmol)、4-氨基-2-氟苯甲酸(30mg,0.19mmol)和4M的盐酸1,4-二氧六环溶液(0.25mL,1mmol)加入异丙醇(6mL)中，然后在60℃下反应4h,LCMS监测反应完全后，冷却至室温，将反应体系进行抽滤，抽滤得到的固体用异丙醇(2mL×3)洗涤，然后在50℃下干燥1h得到44mg4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯甲酸,MS m/z(ESI)：469[M+H]+.
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基苯甲酰胺
将4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯甲酸(44mg,0.094mmol)、O-异丁氧基胺盐酸盐(35.4mg,0.282mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(53.6mg,0.141mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.56mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到30mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),10.57(s,1H),10.22(s,1H),8.52(s,1H),8.13(s,1H),7.73–7.64(m,2H),7.61(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(q,J＝7.9,7.3Hz,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),3.65(d,J＝6.6Hz,2H),1.91(td,J＝13.2,12.5,5.6Hz,1H),1.73(d,J＝13.6Hz,6H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H).MS m/z(ESI)：540[M+H]+.
实施例36
4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(36)的制备
步骤1:合成(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
将2,4,5-三氯嘧啶(270mg,1.47mmol)溶于乙醇(5mL)中，冰浴下加入碳酸氢钠(247mg,2.94mmol)和(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(250mg,1.47mmol)，室温反应5h，监测反应完全。加水，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到230mg(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦，MS m/z(ESI):316.0[M+H]+。
步骤2:合成4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸
将(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(100mg,0.32mmol)，对氨基苯甲酸(53mg,0.39mmol)溶于异丙醇(4mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(63.7μL)，70℃反应14h，监测反应完全。体系抽滤，得到81mg 4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，MS m/z(ESI):417.1[M+H]+。
步骤3:合成4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
将4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(81mg,0.19mmol)溶于DMF(2mL)中，冰浴下加入HATU(111mg,0.29mmol)DIPEA(64.36mL,0.39mmol)，室温反应1h，然后加入甲氧基氨基盐酸盐(32.52mg,0.39mmol)和DMAP(0.24mg,0.002mmol)，室温反应过夜，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到48mg 4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.55(s,1H),11.16(s,1H),9.75(s,1H),8.53(dd,J＝8.3,3.9Hz,1H),8.25(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.70–7.51(m,4H),7.23(t,J＝6.9Hz,1H),3.69(s,3H),1.78(d,J＝13.6Hz,6H).MS m/z(ESI):446.1[M+H]+。
实施例37
(E)-4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲氧基苯甲酰氯(37)的制备
步骤2:合成(E)-4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲氧基苯甲酰氯
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲氧基苯甲酰胺(30.2mg,58.9 mmol)溶于POCl3(6 mL)，加热回流反应过夜，LCMS监测反应完全后，加水淬灭，二氯甲烷(5mL*3)萃取，合并有机相，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，纯化得15.1 mg(E)-4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲氧基苯甲酰氯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ10.71(s,1H),8.64(s,1H),8.45(s,1H),8.14(s,1H),7.90(d,J＝8.6 Hz,1H),7.67–7.52(m,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝1.9 Hz,1H),7.29–7.21(m,2H),4.06(s,3H),3.87(s,3H),1.75(s,3H),1.71(s,3H)。MSm/z(ESI)：528[M+H]+。
实施例38
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(38)的制备
将4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(60 mg,0.13 mmol)、O-(2-甲氧基乙基)羟胺(36.0 mg,0.39 mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(98.8 mg,0.26mmol)、4-二甲氨基吡啶(2 mg,0.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13 mL,0.68 mmol)加入到DMF(2 mL)中，然后在室温下反应16 h，LCMS监测反应完全后，用水(10 mL)淬灭反应，EA(20 mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到45.0 mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.81(s,1H),10.51(s,1H),8.66(d,J＝2.1 Hz,1H),8.54(s,1H),8.48–8.33(m,1H),8.03(d,J＝8.8 Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.2 Hz,1H),7.71–7.51(m,2H),7.31(t,J＝7.5 Hz,1H),3.67(d,J＝6.6 Hz,2H),1.93(dq,J＝13.1,6.6 Hz,1H),1.76(s,3H),1.73(s,3H).MS m/z(ESI)：524.2[M+H]+.
实施例39
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺(39)的制备
将4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(60 mg,0.13 mmol)、1-(氨基氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(42.4 mg,0.40 mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(98.9 mg,0.26mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.6mg,0.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.78mmol)加入到DMF(2mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到63.1mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.82(s,1H),9.11(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.55(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.66(d,J＝6.7Hz,2H),3.40(t,J＝8.8Hz,2H),2.01–1.88(m,2H),1.75(s,3H),1.72(s,3H),1.18(s,6H).MS m/z(ESI)：538.2[M+H]+.
实施例40
6-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基烟酰胺(40)的制备
步骤1:合成6-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基甲基烟酸甲酯
将2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(120mg,0.35mmol)和6-氨基烟酸甲酯(55.9mg,0.38mmol)溶于异丙醇(14mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.12mL,0.48mmol)，70℃反应4h，监测反应完全。体系抽滤，得到100mg 6-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基甲基烟酸甲酯，MS m/z(ESI)：466.2[M+H]+。
步骤2:合成6-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)烟酸
将化合物6-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基甲基烟酸甲酯(90mg,0.19mmol)溶于THF(10mL)和甲醇(5mL)混合溶液中，加LiOH(14.0mg,0.58mmol)溶于(5mL)水溶液，缓慢升温至65℃搅拌反应4h。TLC监测反应结束后，加水稀释，调节pH至酸性,乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL*2)洗涤，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化，得到6-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)烟酸化合物70mg，MS m/z(ESI):452.4[M+H]+。
步骤3:合成6-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基烟酰胺
将6-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)烟酸(70mg,0.16mmol)、O-异丁氧基胺盐酸盐(59.0mg,0.47mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(121.7mg,0.32mmol)、4-二甲氨基吡啶(2.4mg,0.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.96mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL×3)萃取，合并有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到32.1mg 6-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基烟酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.81(s,1H),10.51(s,1H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.48–8.33(m,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.71–7.51(m,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),3.67(d,J＝6.6Hz,2H),1.93(dq,J＝13.1,6.6Hz,1H),1.76(s,3H),1.73(s,3H),0.95(d,J＝6.7Hz,6H)，MS m/z(ESI)：523.2[M+H]+。
实施例41
5-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基吡啶甲酰胺(41)的制备
步骤1:合成5-氨基-N-异丁氧基吡啶甲酰胺
将5-氨基吡啶甲酸(200mg,1.45mmol)、O-异丁氧基胺盐酸盐(546.4mg,4.4mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.1g,2.9mmol)、4-二甲氨基吡啶(18.3mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.5mL,8.7mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL×3)萃取，合并有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到150mg 5-氨基-N-异丁氧基吡啶甲酰胺，MS m/z(ESI)：210.1[M+H]+。
步骤2:合成5-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基吡啶甲酰胺
将化合物6-氨基-N-异丁氧基吡啶甲酰胺(50.3mg,0.43mmol)和2-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(107.8mg,0.52mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入Pd2(dba)3(39.4mg,0.0.043mmol),BINAP(53.5mg,0.086mmol)和tBuOK(82.7mg,0.86mmol)，置换氮气保护，在N2氛围下加热至105℃搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，加入二氯甲烷稀释，饱和NaHCO3淬灭，DCM(20mL×3)萃取，合并有机相水洗，饱和食盐水水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到25.1mg 5-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基吡啶甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),10.65(s,1H),10.26(s,1H),8.75(s,1H),8.53(s,1H),8.20(d,J＝43.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.66(dd,J＝13.4,7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),3.64(d,J＝6.7Hz,2H),1.91(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.75(s,3H),1.72(s,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H).MS m/z(ESI)：523.2[M+H]+。
实施例42
2-((2-(((4-(甲氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二甲基膦酸酯(42)的制备
步骤1:合成(2-氨基苯基)膦酸二甲酯
将化合物2-碘苯胺(4.0g,18.26mmol)和磷酸二甲酯(6.0g,54.8mmol)溶于DMF溶液(100mL)，分别称取Pd(dppf)Cl2(1.5g,1.83mol)和K3PO4(9.7g,45.7mmol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至105℃回流搅拌反应13h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，经硅藻土抽滤，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化，得(2-氨基苯基)膦酸二甲酯0.71g，MS m/z(ESI):202.0[M+H]+。
步骤2:合成(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯
将2,4-二氯嘧啶-5-三氟甲基(0.71g,3.55mmol)溶于EtOH(20mL)中，加入(2-氨基苯基)膦酸二甲酯(0.7g,3.2mmol)，冰浴条件下缓慢加入NaHCO3(542.7mg,6.5mmol)，升温至50℃条件下反应1h，监测反应完全。加水淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到95.3mg(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯，MS m/z(ESI):382.0[M+H]+。
步骤3:合成4-((4-((2-(二甲氧基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯(124.8 mg,0.33mmol)和对氨基苯甲酸(44.9mg,0.33 mmol)溶于异丙醇(10 mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.1 mL)，65℃反应4h，监测反应完全。体系抽滤，得到142.3 mg 4-((4-((2-(二甲氧基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，MS m/z(ESI):483.1[M+H]+。
步骤4:2-((2-(((4-(甲氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二甲基膦酸酯
将化合物4-((4-((2-(二甲氧基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(60 mg,0.12mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(30.1 mg,0.36 mmol)、HATU(91.3 mg,0.24 mmol)、DMAP(1.5 mg,0.012 mmol)和DIPEA(0.1 mL,0.72 mmol)加入到DMF(10 mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10 mL)淬灭反应，EA(20 mL*2)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到28.6 mg 2-((2-(((4-(甲氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二甲基膦酸酯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.81(s,1H),10.51(s,1H),8.66(d,J＝2.1 Hz,1H),8.54(s,1H),8.48–8.33(m,1H),8.03(d,J＝8.8 Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.2 Hz,1H),7.71–7.51(m,2H),7.31(t,J＝7.5 Hz,1H),3.67(d,J＝6.6 Hz,2H),1.93(dq,J＝13.1,6.6 Hz,1H),1.76(s,3H),1.73(s,3H)。MS m/z(ESI)：512.1[M+H]+。
实施例43
(2-((2-(((4-(异丁氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二甲基膦酸酯(43)的制备
步骤1:(2-((2-(((4-(异丁氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二甲基膦酸酯
将化合物4-((4-((2-(二甲氧基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(60 mg,0.12mmol)、O-异丁氧基胺盐酸盐(45.2 mg,0.36 mmol)、HATU(91.3 mg,0.24 mmol)、DMAP(1.5 mg,0.012 mmol)和DIPEA(0.1 mL,0.72 mmol)加入到DMF(10 mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10 mL)淬灭反应，EA(20 mL*2)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到40 mg(2-((2-(((4-(异丁氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二甲基膦酸酯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),10.11(s,1H),9.32(s,1H),8.51(s,1H),8.15(s,1H),7.74(dd,J＝14.7,7.3 Hz,2H),7.59(t,J＝14.0Hz,4H),7.41(td,J＝7.7,3.5 Hz,1H),3.68–3.60(m,8H),1.92(td,J＝13.4,6.7 Hz,1H),0.94(d,J＝6.7 Hz,6H).MS m/z(ESI)：554.2[M+H]+。
实施例44
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N,5-二甲氧基苯甲酰胺(44)的制备
步骤1:4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N,5-二甲氧基苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(60 mg,0.12 mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(30.1 mg,0.36 mmol)、HATU(91.3 mg,0.24 mmol)、DMAP(1.5 mg,0.012mmol)和DIPEA(0.1mL,0.72 mmol)加入到DMF(10 mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10 mL)淬灭反应，EA(20 mL*2)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到53.2 mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N,5-二甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.81(s,1H),10.51(s,1H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.48–8.33(m,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.71–7.51(m,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),3.67(d,J＝6.6Hz,2H),1.93(dq,J＝13.1,6.6Hz,1H),1.76(s,3H),1.73(s,3H)。MS m/z(ESI)：528.1[M+H]+。
实施例45
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺(45)的制备
/>
步骤1:4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺
将化合物4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(60mg,0.12mmol)、O-乙基羟胺盐酸盐(35.1mg,0.36mmol)、HATU(91.3mg,0.24mmol)、DMAP(1.5mg,0.012mmol)和DIPEA(0.1mL,0.72mmol)加入到DMF(10mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*2)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到48.2mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.81(s,1H),10.51(s,1H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.48–8.33(m,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.71–7.51(m,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),3.67(d,J＝6.6Hz,2H),1.93(dq,J＝13.1,6.6Hz,1H),1.76(s,3H),1.73(s,3H).MS m/z(ESI)：542.2[M+H]+。
实施例46
7-(((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺(46)的制备
步骤1:合成7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸
将2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(120mg,0.35mmol)和7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(63.4mg,0.38mmol)溶于异丙醇(14mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.12mL,0.48mmol)，70℃反应4h，监测反应完全。体系抽滤，得到135mg 7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸，MS m/z(ESI):493.1[M+H]+。
步骤2:合成7-(((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺
将化合物7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(60.0mg,0.12mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(35.1mg,0.36mmol)、HATU(91.3mg,0.24mmol)、DMAP(1.5mg,0.012mmol)和DIPEA(0.1mL,0.72mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到35.1mg 7-(((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),10.82(s,1H),δ9.10(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.55(dd,J＝12.4,7.7Hz,1H),7.37(s,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.93(q,J＝7.0Hz,2H),3.41(t,J＝8.8Hz,2H),1.75(s,3H),1.72(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H).MS m/z(ESI)：536.2[M+H]+。
实施例47
7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺(47)的制备
步骤1:合成7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺
将化合物7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(60.0mg,0.12mmol)、O-异丁基羟胺盐酸盐(45.2mg,0.36mmol)、HATU(91.3mg,0.24mmol)、DMAP(1.5mg,0.012mmol)和DIPEA(0.1mL,0.72mmol)加入到DMF(10mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到54.9mg 7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.82(s,1H),9.11(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.55(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.66(d,J＝6.7Hz,2H),3.40(t,J＝8.8Hz,2H),2.01–1.88(m,2H),1.75(s,3H),1.72(s,3H),0.95(d,J＝6.7Hz,6H).MSm/z(ESI)：564.2[M+H]+。
实施例48
4-((5-氯-4-((2-(1-氧化膦基-1-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(48)的制备
步骤1:合成二烯丙基氧化膦
在0℃条件下，烯丙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M，65.1mL)滴加到磷酸二甲酯(3.0g,21.7mmol)的Et2O溶液(5mL)，缓慢升温至室温条件，反应1小时。然后将K2CO3(4.3g,54.8mmol)的水溶液(1.1mL)在0℃条件加入反应体系中，搅拌10分钟。反应过滤，乙醇洗涤，滤液浓缩。粗品用***(2*10mL)打浆，过滤，滤液浓缩得到二烯丙基氧化膦，直接用于下一步反应，MS m/z(ESI):131.0[M+H]+。
步骤2:合成二烯丙基(2-氨基苯基)氧化膦
将化合物2-碘苯胺(3.4g,15.4mmol)和二烯丙基氧化膦(3.0g,23.0mmol)溶于DMF溶液(60mL)，分别称取Pd(OAc)2(345.7mg,1.54mmol)、K3PO4(6.5g,30.8mmol)和Xantphos(1.78g,3.08mol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至125℃回流搅拌反应6h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，经硅藻土抽滤，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化，得二烯丙基(2-氨基苯基)氧化膦1.8g，MS m/z(ESI):222.1[M+H]+。
步骤3:合成(2-(二烯丙基磷酰基)苯基]氨基甲酸苄酯
将二烯丙基(2-氨基苯基)氧化膦(1.8g,8.1mmol)溶于DCM(20mL)中，加入DIPEA(2.8mL,16.3mmol)，冰浴条件下缓慢滴加Cbz-Cl(1.4mL,11.8mmol)，升温至室温条件下反应1h，监测反应完全。加水淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，ISCO柱层析得到1.6g,(2-(二烯丙基磷酰基)苯基]氨基甲酸苄酯，MS m/z(ESI):356.1[M+H]+。
步骤4:合成(2-(1-氧化-2,5-二氢膦-1-基)苯基]氨基甲酸苄酯
将(2-(二烯丙基磷酰基)苯基]氨基甲酸苄酯(2.6g,7.2mmol)溶于甲苯(25mL)，氮气置换空气。然后将Grubbs第一代催化剂(595.8mg,0.72mmol)加入到反应体系中，110℃回流反应反应12h，LCMS监测反应完全，加水(10mL)淬灭反应，DCM(20mL*2)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，ISCO柱层析得到2.1g(2-(1-氧化-2,5-二氢膦-1-基)苯基]氨基甲酸苄酯，MS m/z(ESI):328.1[M+H]+。
步骤5:合成1-(2-氨基苯基)膦环氧化物
将化合物(2-(1-氧化-2,5-二氢膦-1-基)苯基]氨基甲酸苄酯(2.1g,6.4mmol)溶于MeOH(30mL)中，加入10％Pd/C(400mg)，在H2氛围下反应过夜，LCMS监测反应完全后，硅藻土过滤，减压蒸留得到1.3g 1-(2-氨基苯基)膦环氧化物。MS m/z(ESI)：196.1[M+H]+。
步骤6:合成1-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦烷1氧化物
将2,4-二氯嘧啶-5-三氟甲基(552.1mg,3.0mmol)溶于EtOH(20mL)中，加入1-(2-氨基苯基)膦环氧化物(587.1mg,3.0mmol)，冰浴条件下缓慢加入NaHCO3(504.0,6.0mmol)，升温至85℃条件下反应1h，监测反应完全。加水淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到340mg 1-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦烷1氧化物，MS m/z(ESI):342.0[M+H]+。
步骤7:合成4-((5-氯-4-((2-(1-氧化膦基-1-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺
将化合物1-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦烷1氧化物(150.3mg,0.45mmol)和4-氨基-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(134.6mg,0.53mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入Pd2(dba)3(40.3mg,0.045mmol)、BINAP(56.0mg,0.09mmol)和tBuOK(86.5mg,0.90mmol)，置换氮气保护，在N2氛围下加热至105℃搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，加入二氯甲烷稀释，饱和NaHCO3淬灭，DCM(20mL×3)萃取，合并有机相水洗，饱和食盐水水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)得到15.1mg 4-((5-氯-4-((2-(1-氧化膦基-1-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.81(s,1H),10.51(s,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.47–8.35(m,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.96–7.85(m,1H),7.70–7.53(m,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),3.67(d,J＝6.6Hz,3H),2.00–1.89(m,2H),1.76(s,3H),1.72(s,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,7H).MS m/z(ESI)：562.2[M+H]+。
实施例49
7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺(49)的制备
步骤1:合成7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺
将化合物7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(60.0mg,0.12mmol)、乙胺盐酸盐(30.1mg,0.37mmol)、HATU(91.3mg,0.24mmol)、DMAP(1.5mg,0.01mmol)和DIPEA(0.12mL,0.72mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到52.1mg 7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.82(s,1H),9.11(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.55(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.66(d,J＝6.7Hz,2H),3.40(t,J＝8.8Hz,2H),2.01–1.88(m,2H),1.75(s,3H),1.72(s,3H)。MS m/z(ESI)：520.1[M+H]+。
实施例50
7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺(50)的制备
步骤1:合成N-(4-甲氧基苄基)苯并呋喃-7-胺
将化合物7-溴苯并呋喃(5.0g,25.4mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(4.2g,25.3mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(200mL)，分别称取Pd2(dba)3(2.32g,2.5mol)、tBuONa(4.87g,50.6mmol)和BINAP(3.15g,50.6mol)加入反应体系中，置换氮气保护，缓慢升温至105℃回流搅拌反应16h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，经硅藻土抽滤，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化，得N-(4-甲氧基苄基)苯并呋喃-7-胺5.1g，MS m/z(ESI):256.1[M+H]+。
步骤2:合成苯并呋喃-7-胺
将化合物N-(4-甲氧基苄基)苯并呋喃-7-胺(4.5g,17.8mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入10％Pd/C(675mg)，在H2氛围下反应过夜，LCMS监测反应完全后，硅藻土过滤，减压蒸留得到2.65g苯并呋喃-7-胺。MS m/z(ESI)：134.0[M+H]+。
步骤3:合成4-碘苯并呋喃-7-胺
将苯并呋喃-7-胺(200mg,1.5mmol)和碳酸钙(195mg,1.95mmol)溶于甲醇(5mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶剂中，降温至0℃，缓慢分批加入苄基三甲基二氯碘酸铵(520mg,1.5mmol)，0℃条件下反应1.5h，监测反应完全。加水淬灭，经硅藻土抽滤，DCM(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化得到250mg 4-碘苯并呋喃-7-胺，MS m/z(ESI):260.1[M+H]+。
步骤4:合成7-氨基苯并呋喃-4-羧酸乙酯
将化合物4-碘苯并呋喃-7-胺(416.1mg,1.6mmol)溶于乙醇溶液(30mL)，分别称取Pd(PPh3)2Cl2(112.3mg,0.16mol)和Et3N(0.5mL,3.2mmol)加入反应体系中，置换CO气体，在CO气体氛围条件下，缓慢升温至70℃回流搅拌反应8h，TLC监测反应，反应完成后，加水淬灭，EA(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化，得7-氨基苯并呋喃-4-羧酸乙酯69.2mg，MS m/z(ESI):206.2[M+H]+。
步骤5:合成7-氨基-4-苯并呋喃羧酸
将化合物7-氨基苯并呋喃-4-羧酸乙酯(2g,9.66mmol)溶于THF(10mL)和甲醇(5mL)混合溶液中，加LiOH(50.8mg,2.12mmol)溶于(5mL)水溶液，缓慢升温至65℃搅拌反应4h。TLC监测反应结束后，加水稀释，调节pH至酸性,乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL*2)洗涤，减压蒸馏，ISCO柱层析纯化，得7-氨基-4-苯并呋喃羧酸化合物96.2mg，MS m/z(ESI):178.0[M+H]+。
步骤6:合成7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸
将2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(100mg,0.29mmol)和7-氨基-4-苯并呋喃羧酸化合物(50.6mg,0.29mmol)溶于异丙醇(5mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.1mL,0.48mmol)，70℃反应4h，监测反应完全。体系抽滤，得到96.3mg 7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸，MS m/z(ESI):491.1[M+H]+。
步骤7:合成7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯并呋喃-4-羧酰胺
将化合物7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(60.0mg,0.12mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(30.9mg,0.37mmol)、HATU(91.3mg,0.24mmol)、DMAP(1.5mg,0.012mmol)和DIPEA(0.12mL,0.73mmol)加入到DMF(10mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到65.9mg 7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯并呋喃-4-羧酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.82(s,1H),9.11(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.55(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.66(d,J＝6.7Hz,2H),3.40(t,J＝8.8Hz,2H),2.01–1.88(m,2H),1.75(s,3H),1.72(s,3H).MSm/z(ESI)：520.4[M+H]+。
实施例51
4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)-N-甲基嘧啶-5-羧酰胺(51)的制备
步骤1:合成2-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
将(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(300mg,1.77mmol)、2,4-二氯嘧啶-5-羧酸甲酯(365mg,1.77mmol)和NaHCO3(297mg,3.54mmol)溶于乙醇(6mL)中，室温反应5h，监测反应完全。加水，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到0.31g 2-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯，MS m/z(ESI):340.0[M+H]+。
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸
将2-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(300mg,0.88mmol)和对氨基苯甲酸(146mg,1.06mmol)溶于异丙醇(10mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.22mL)，70℃反应6h，监测反应完全。体系抽滤，得到360mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，MS m/z(ESI):441.1[M+H]+。
步骤3:合成4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
将4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(360mg,0.81mmol)、甲氧基氨基盐酸盐(137mg,1.64mmol)、HATU(467mg,1.23mmol)和DMAP(1mg,0.008mmol)溶于DMF(5mL)中，加入DIPEA(0.27mL,1.64mmol)，室温反应过夜，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到375mg 4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯，MS m/z(ESI):470.2[M+H]+。
步骤4:合成4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸
将4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(345mg,0.74mmol)溶于THF(10mL)和H2O(10mL)中，加入NaOH(89mg,2.2mmol)，室温反应过夜，监测反应完全。减压除去有机溶剂，加入2M HCl溶液调节pH至中性或弱酸性，抽滤得到210mg 4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸，MS m/z(ESI):456.2[M+H]+。
步骤5:合成4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)-N-甲基嘧啶-5-羧酰胺
将4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸(100mg,0.22mmol)、甲胺盐酸盐(30mg,0.44mmol)、HATU(125mg,0.33mmol)和DMAP(2.68mg,0.002mmol)溶于DMF(2mL)中，加入DIPEA(72.6μL,0.44mmol)，室温反应过夜，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到34mg 4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)-N-甲基嘧啶-5-羧酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.54(s,1H),10.96(s,1H),9.91(s,1H),8.69(s,1H),8.53(d,J＝3.9Hz,1H),7.91–7.80(m,1H),7.70(m,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(m,3H),3.69(s,3H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H),1.66(d,J＝13.3Hz,6H).MS m/z(ESI):469.2[M+H]+。
实施例52
4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶二-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺(52)的制备
步骤1:合成(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
将(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(250mg,1.47mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(270mg,1.47mmol)和NaHCO3(247mg,2.94mmol)溶于乙醇(5mL)中，室温反应5h，监测反应完全。加水，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到0.23g(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦，MS m/z(ESI):316.0[M+H]+。
步骤2:合成4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸
将(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(114mg,0.36mmol)和对氨基苯甲酸(49mg,0.36mmol)溶于异丙醇(4mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(90.2μL)，65℃反应14h，监测反应完全。体系抽滤，得到115mg 4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，MS m/z(ESI):417.1[M+H]+。
步骤3:合成4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶氨基-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺
将4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(115mg,0.28mmol)、异丁氧胺盐酸盐(69mg,0.56mmol)、HATU(158mg,0.41mmol)和DMAP(0.33mg,0.002mmol)溶于DMF(2mL)中，加入DIPEA(91.4μL,0.56mmol)，室温反应过夜，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到50mg 4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶氨基-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.44(s,1H),11.17(s,1H),9.74(s,1H),8.54(d,J＝4.5Hz,1H),8.25(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.69–7.52(m,4H),7.23(t,J＝7.0Hz,1H),3.65(d,J＝6.7Hz,2H),1.93(m,1H),1.78(d,J＝13.6Hz,6H),0.94(d,J＝6.7Hz,6H).MS m/z(ESI):488.2[M+H]+。
实施例53
4-((5-溴-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(53)的制备
步骤1:合成(2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
将(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(120mg,0.71mmol)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(178mg,0.78mmol)和DIPEA(0.24mL,1.42mmol)溶于DMF(5mL)中，室温反应2h，监测反应完全。加水，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到180mg(2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦，MS m/z(ESI):359.9[M+H]+。
步骤2:合成4-((5-溴-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸
将(2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(100mg,0.28mmol)和对氨基苯甲酸(38mg,0.28mmol)溶于异丙醇(4mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(70μL,0.28mmol)，65℃反应4h，监测反应完全。体系抽滤，得到115mg 4-((5-溴-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，MS m/z(ESI):461.0[M+H]+。
步骤3:合成4-((5-溴-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
将4-((5-溴-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(115mg,0.25mmol)、甲氧基氨基盐酸盐(42mg,0.50mmol)、HATU(143mg,0.38mmol)和DMAP(0.3mg,0.002mmol)溶于DMF(3mL)中，加入DIPEA(83μL,0.50mmol)，室温反应过夜，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到80mg 4-((5-溴-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),10.81(s,1H),9.74(s,1H),8.36(m,1H),8.32(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.66–7.52(m,4H),7.24(t,J＝7.0Hz,1H),3.68(s,3H),1.76(d,J＝13.5Hz,7H).MS m/z(ESI):490.1[M+H]+。
实施例54
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(54)的制备
步骤1:合成(2-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
将(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(100mg,0.59mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(109mg,0.65mmol)和DIPEA(196μL,1.18mmol)溶于DMF(5mL)中，65℃反应5h，监测反应完全。加水，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到87mg(2-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦，MS m/z(ESI):300.0[M+H]+。
步骤2:合成4-(((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-氟吡啶基氨基-2-基)氨基)苯甲酸
将(2-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(87mg,0.29mmol)和对氨基苯甲酸(40mg,0.29mmol)溶于异丙醇(4mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(73μL,0.29mmol)，65℃反应12h，监测反应完全。体系抽滤，得到80mg 4-(((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-氟吡啶基氨基-2-基)氨基)苯甲酸，MSm/z(ESI):401.1[M+H]+。
步骤3:合成4-((4-((2-(2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-氟吡啶基氨基-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
将4-(((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-氟吡啶基氨基-2-基)氨基)苯甲酸(80mg,0.20mmol)、甲氧基氨基盐酸盐(34mg,0.40mmol)、HATU(114mg,0.3mmol)和DMAP(0.25mg,0.002mmol)溶于DMF(3mL)中，加入DIPEA(66μL,0.40mmol)，室温反应过夜，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到80mg 4-((4-((2-(2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-氟吡啶基氨基-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.59(s,1H),11.55(s,1H),9.66(s,1H),8.76(m,1H),8.20(d,J＝3.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,2H),7.71–7.52(m,4H),7.19(t,J＝7.1Hz,1H),3.69(s,3H),1.80(d,J＝13.6Hz,6H).MSm/z(ESI):430.1[M+H]+。
实施例55
7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶二-2-基)氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺(55)的制备
步骤1:合成(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
将(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(400mg,2.35mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(432mg,2.35mmol)和NaHCO3(395mg,4.71mmol)溶于EtOH(8mL)中，85℃反应5h，监测反应完全。加水，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到500mg(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦，MS m/z(ESI):316.0[M+H]+。
步骤2:合成7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶二甲基-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸
将(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(89mg,0.28mmol)和7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(50mg,0.28mmol)溶于异丙醇(4mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(70μL,0.28mmol)，65℃反应14h，监测反应完全。体系抽滤，得到86mg 7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶二甲基-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸，MS m/z(ESI):459.1[M+H]+。
步骤3:合成7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)吡啶氨基-2-基)氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺
将7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶二甲基-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(86mg,0.19mmol)、甲氧基氨基盐酸盐(32mg,0.38mmol)、HATU(107mg,0.28mmol)和DMAP(0.23mg,0.002mmol)溶于DMF(3mL)中，加入DIPEA(63μL,0.38mmol)，室温反应过夜，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到40mg 7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)吡啶氨基-2-基)氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),11.26(s,1H),8.59(s,1H),8.54(m,1H),8.18(s,1H),7.63–7.52(m,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(t,J＝7.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.55(t,J＝8.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.44(t,J＝8.9Hz,2H),1.78(d,J＝13.5Hz,6H).MS m/z(ESI):488.2[M+H]+。
实施例56
4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(56)的制备
步骤1:合成(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
将(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(400mg,2.35mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(432mg,2.35mmol)和NaHCO3(395mg,4.71mmol)溶于EtOH(8mL)中，85℃反应5h，监测反应完全。加水，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到500mg(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦，MS m/z(ESI):316.0[M+H]+。
步骤2:合成4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶氨基-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸
将(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(85mg,0.27mmol)和4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(50mg,0.27mmol)溶于异丙醇(4mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(68μL,0.27mmol)，65℃反应14h，监测反应完全。体系抽滤，得到70mg 7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶二甲基-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸，MSm/z(ESI):465.1[M+H]+。
步骤3:合成4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺
将7-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶二甲基-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(70mg,0.15mmol)、异丁氧胺盐酸盐(38mg,0.30mmol)、HATU(86mg,0.23mmol)和DMAP(0.18mg,0.002mmol)溶于DMF(2mL)中，加入DIPEA(50μL,0.30mmol)，室温反应过夜，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到37mg 4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),11.22(s,1H),8.44(m,1H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),8.09(d,J＝12.7Hz,1H),7.61(m 2H),7.29–7.12(m,2H),3.89(s,3H),3.68(d,J＝6.6Hz,2H),1.79(d,J＝13.6Hz,6H),1.23(s,1H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H).MS m/z(ESI):536.2[M+H]+。
实施例57
(2-((5-氯-2-((5-氟-4-(异丁氧基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二甲基膦酸酯(57)的制备
步骤1:合成2,5-二氯-N-(2-碘苯基)嘧啶-4-胺
将2-碘苯胺(4.4g,20.08mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(4.4g,23.98mmol)和DIPEA(3.5mL,20.08mmol)溶于nBuOH(10mL)中，85℃反应16h，监测反应完全。加水，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到2.0g，2,5-二氯-N-(2-碘苯基)嘧啶-4-胺，MS m/z(ESI):365.9[M+H]+。
步骤2:合成4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸
将2,5-二氯-N-(2-碘苯基)嘧啶-4-胺(200mg,0.55mmol)和4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(122mg,0.66mmol)溶于nBuOH(4mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(41μL,0.16mmol)，120℃反应3h，监测反应完全。体系抽滤，得到120mg 4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸，MS m/z(ESI):515.0[M+H]+。
步骤3:合成4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺
将4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(120mg,0.23mmol)、异丁氧胺盐酸盐(88mg,0.70mmol)、HATU(178mg,0.46mmol)和DMAP(2.9mg,0.02mmol)溶于DMF(3mL)中，加入DIPEA(0.23mL,1.40mmol)，室温反应过夜，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到110mg 4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺。MS m/z(ESI):586.1[M+H]+。
步骤4:合成(2-((5-氯-2-((5-氟-4-(异丁氧基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二甲基膦酸酯
将4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(110mg,0.19mmol)、磷酸二甲酯(69μL,0.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(16mg,0.02mmol)和K3PO4(80mg,0.38mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，N2保护下120℃反应16h，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到30mg(2-((5-氯-2-((5-氟-4-(异丁氧基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二甲基膦酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),9.88(s,1H),8.40(t,J＝7.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),7.98(d,J＝12.7Hz,1H),7.65(m,2H),7.29(td,J＝7.7,3.2Hz,1H),7.14(d,J＝6.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.67(s,3H),3.65(s,3H),3.63(s,2H),1.20(m,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H).MS m/z(ESI):568.2[M+H]+。
实施例58
(2-((5-氯-2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯(58)的制备
步骤1:合成4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸
将2,5-二氯-N-(2-碘苯基)嘧啶-4-胺(400mg,1.10mmol)和4-氨基苯甲酸(180mg,1.31mmol)溶于nBuOH(5mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(82μL,0.33mmol)，120℃反应3h，监测反应完全。体系抽滤，得到520mg 4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，MS m/z(ESI):466.9[M+H]+。
步骤2:合成4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
将4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(250mg,0.54mmol)、甲氧基氨基盐酸盐(134mg,1.61mmol)、HATU(408mg,1.08mmol)和DMAP(6.6mg,0.05mmol)溶于DMF(3mL)中，加入DIPEA(0.53mL,3.22mmol)，室温反应过夜，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到240mg4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺。MS m/z(ESI):496.0[M+H]+。
步骤3:合成(2-((5-氯-2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯
将4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(130mg,0.26mmol)、磷酸二甲酯(96μL,1.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg,0.02mmol)和K3PO4(112mg,0.53mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，N2保护下100℃反应16h，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到20mg(2-((5-氯-2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.54(s,1H),9.86(s,1H),9.78(s,1H),8.55–8.45(m,1H),8.28(s,1H),7.76–7.55(m,6H),7.30(m,1H),3.73–3.60(m,9H).MS m/z(ESI):568.2[M+H]+。
实施例59
(2-((5-氯-2-((4-(异丁氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二膦酸二甲酯的制备(51)
步骤1:合成4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸
将2,5-二氯-N-(2-碘苯基)嘧啶-4-胺(400mg,1.10mmol)和4-氨基苯甲酸(180mg,1.31mmol)溶于nBuOH(5mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(82μL,0.33mmol)，120℃反应3h，监测反应完全。体系抽滤，得到520mg 4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，MS m/z(ESI):466.9[M+H]+。
步骤2:合成4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺
将4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(250mg,0.54mmol)、异丁氧胺盐酸盐(202mg,1.61mmol)、HATU(408mg,1.08mmol)和DMAP(6.6mg,0.05mmol)溶于DMF(3mL)中，加入DIPEA(0.53mL,3.22mmol)，室温反应过夜，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到230mg4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺。MS m/z(ESI):538.1[M+H]+。
步骤3:合成(2-((5-氯-2-((4-(异丁氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二膦酸二甲酯
将4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺(130mg,0.24mmol)、磷酸二甲酯(89μL,0.97mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg,0.02mmol)和K3PO4(103mg,0.48mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，N2保护下100℃反应16h，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到20mg(2-((5-氯-2-((4-(异丁氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二膦酸二甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.43(s,1H),9.86(s,1H),9.77(s,1H),8.51(t,J＝7.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.74–7.56(m,6H),7.29(m,1H),3.68(s,3H),3.65(s,3H),3.62(d,J＝6.7Hz,2H),1.20(m,1H),0.91(d,J＝6.7Hz,6H).MSm/z(ESI):520.1[M+H]+。
实施例60
(2-((5-氯-2-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯(60)的制备
步骤1:合成4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
将2,5-二氯-N-(2-碘苯基)嘧啶-4-胺(200mg,0.55mmol)和4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(99mg,0.66mmol)溶于nBuOH(4mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(41μL,0.16mmol)，120℃反应3h，监测反应完全。体系抽滤，得到260mg 4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺，MS m/z(ESI):480.0[M+H]+。
步骤2:合成(2-((5-氯-2-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯
将4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺(150mg,0.31mmol)、磷酸二甲酯(0.12mL,1.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(26mg,0.03mmol)和K3PO4(133mg,0.62mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，N2保护下95℃反应16h，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到84mg(2-((5-氯-2-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),9.76(s,1H),8.54(s,1H),8.29(s,1H),8.24(d,J＝4.5Hz,1H),7.77–7.60(m,6H),7.30(m,1H),3.68(d,J＝11.3Hz,6H),2.75(d,J＝4.5Hz,3H).MS m/z(ESI):462.1[M+H]+。
实施例61
(2-((2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二膦酸二甲酯(61)的制备
步骤1:合成(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
将2-碘苯胺(4.0g,18.26mmol)、磷酸二甲酯(5.0mL,54.78mmol)、Pd(dppf)2Cl2(1.5g,1.83mmol)和K3PO4(9.7g,45.65mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，N2保护下100℃反应16h，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到1.7g(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦，MS m/z(ESI):202.3[M+H]+。
步骤2:合成(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯
将(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(1.9g,9.50mmol)、2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.9g,8.64mmol)和NaHCO3(1.4g,17.28mmol)溶于EtOH(60mL)中，60℃反应过夜，监测反应完全。加水，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到419mg(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯，MS m/z(ESI):382.0[M+H]+。
步骤3:合成7-((4-((2-(2-(二甲氧基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯(129mg,0.34mmol)和7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(61mg,0.34mmol)溶于异丙醇(8mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.15mL)，65℃反应3h，监测反应完全。体系抽滤，得到120mg7-((4-((2-(2-(二甲氧基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸，MS m/z(ESI):525.1[M+H]+。
步骤4:合成(2-((2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二膦酸二甲酯
将7-((4-((2-(2-(二甲氧基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(60mg,0.12mmol)、甲氧基氨基盐酸盐(29mg,0.35mmol)、HATU(87mg,0.23mmol)和DMAP(1.4mg,0.01mmol)溶于DMF(10mL)中，加入DIPEA(0.11mL,0.69mmol)，室温反应7h，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到43mg(2-((2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二膦酸二甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),9.50(s,1H),9.18(s,1H),8.43(s,1H),8.26(s,1H),11.50(s,1H),7.60–7.66(m,1H),7.49(t,J＝7.47Hz,1H),7.35(d,J＝7.46Hz,1H)7.26(td,J＝2.83,7.34Hz,1H),7.0(d,J＝8.33Hz,1H),4.5(t,J＝8.77,2H),3.71(s,3H),3.67(s,3H),3.65(s,3H),3.41(t,J＝8.76,2H).MS m/z(ESI)：524.2[M+H]+.MS m/z(ESI):554.1[M+H]+。
实施例62
(2-((5-氯-2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二膦酸二甲酯(62)的制备
步骤1:合成7-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸
将2,5-二氯-N-(2-碘苯基)嘧啶-4-胺(120mg,0.33mmol)和7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(59mg,0.33mmol)溶于异丙醇(8mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.15mL)，120℃反应2h，监测反应完全。体系抽滤，得到71mg 7-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸，MS m/z(ESI):508.9[M+H]+。
步骤2:合成7-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺
将7-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(71mg,0.14mmol)、甲氧基氨基盐酸盐(35mg,0.42mmol)、HATU(106mg,0.28mmol)和DMAP(1.7mg,0.01mmol)溶于DMF(12mL)中，加入DIPEA(0.14mL,0.83mmol)，室温反应过夜，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到67mg 7-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺，MSm/z(ESI):538.3[M+H]+。
步骤3:合成(2-((5-氯-2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二膦酸二甲酯
将7-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺(67mg,0.13mmol)、磷酸二甲酯(34μL,0.38mmol)、Pd(dppf)2Cl2(10mg,0.01mmol)和K3PO4(66mg,0.31mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，N2保护下100℃反应16h，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到25mg(2-((5-氯-2-((4-(甲氧基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二膦酸二甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),10.01(s,1H),8.74(s,1H),8.57(t,J＝7.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.61(dd,J＝14.4,7.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,2H),7.22(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.71(s,6H),3.68(s,3H),3.43(t,J＝8.8Hz,2H).MS m/z(ESI):520.4[M+H]+。
实施例63
(2-((2-(((4-(异丁氧基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二膦酸二甲酯(63)的制备
步骤1:合成(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
将2-碘苯胺(4.0g,18.26mmol)、磷酸二甲酯(5.0mL,54.78mmol)、Pd(dppf)2Cl2(1.5g,1.83mmol)和K3PO4(9.7g,45.65mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，N2保护下100℃反应16h，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到1.7g(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦，MS m/z(ESI):202.1[M+H]+。
步骤2:合成(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯
将(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(1.9g,9.50mmol)、2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.9g,8.64mmol)和NaHCO3(1.4g,17.28mmol)溶于EtOH(60mL)中，60℃反应过夜，监测反应完全。加水，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到419mg(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯，MS m/z(ESI):382.0[M+H]+。
步骤3:合成7-((4-((2-(2-(二甲氧基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯(129mg,0.34mmol)和7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(61mg,0.34mmol)溶于异丙醇(8mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.15mL)，65℃反应3h，监测反应完全。体系抽滤，得到120mg7-((4-((2-(2-(二甲氧基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸，MS m/z(ESI):525.3[M+H]+。
步骤4:合成(2-((2-(((4-(异丁氧基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二膦酸二甲酯
将7-((4-((2-(2-(二甲氧基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(60mg,0.12mmol)、异丁氧胺盐酸盐(43mg,0.35mmol)、HATU(87mg,0.23mmol)和DMAP(1.4mg,0.01mmol)溶于DMF(10mL)中，加入DIPEA(0.11mL,0.69mmol)，室温反应7h，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到83mg(2-((2-(((4-(异丁氧基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二膦酸二甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),7.46–7.38(m,2H),7.39–7.31(m,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.02–6.88(m,2H),6.36(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.20(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.72(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H).MS m/z(ESI):596.2[M+H]+。
实施例64
(2-((2-((5-氟-4-(异丁氧基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二甲基膦酸酯(64)的制备
步骤1:合成(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯
将(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(1.0g,4.98mmol)、2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.0g,4.53mmol)和NaHCO3(0.8g,9.05mmol)溶于EtOH(40mL)中，60℃反应过夜，监测反应完全。加水，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到120mg(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯，MSm/z(ESI):382.0[M+H]+。
步骤2:合成4-((4-((2-(二(甲氧基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯(120mg,0.32mmol)和4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(58mg,0.32mmol)溶于异丙醇(8mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.15mL)，65℃反应3h，监测反应完全。体系抽滤，得到111mg 4-((4-((2-(二(甲氧基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸，MS m/z(ESI):531.2[M+H]+。
步骤3:合成(2-((2-((5-氟-4-(异丁氧基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二甲基膦酸酯
将4-((4-((2-(二(甲氧基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(60mg,0.11mmol)、异丁氧胺盐酸盐(43mg,0.34mmol)、HATU(86mg,0.23mmol)和DMAP(1.4mg,0.01mmol)溶于DMF(3mL)中，加入DIPEA(0.11mL,0.68mmol)，室温反应过夜，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到53mg(2-((2-((5-氟-4-(异丁氧基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二甲基膦酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.42(s,1H),8.59(s,1H),8.52(s,1H),8.12(s,1H),7.83–7.61(m,3H),7.37(td,J＝7.4,2.9Hz,1H),7.16(d,J＝6.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.68(s,2H),3.65(s,4H),3.63(s,3H),2.00–1.85(m,1H),0.94(d,J＝6.7Hz,6H).MS m/z(ESI):602.3[M+H]+。
实施例65
4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(65)的制备
步骤1:合成(2-氨基苯基)二乙基氧化膦
将2-碘苯胺(4.6g,21.2mmol)、二乙基氧化膦(0.89mL,25.45mmol)、Pd(OAc)2(0.5g,2.12mmol)、XantPhos(1.2g,2.1mmol)和K3PO4(5.4g,25.45mmol)溶于DMF(120mL)中，N2保护下120℃反应16h，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到1.8g(2-氨基苯基)二乙基氧化膦，MS m/z(ESI):198.3[M+H]+。
步骤2:合成(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二乙基氧化膦
将(2-氨基苯基)二乙基氧化膦(1.0g,5.08mmol)、2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.0g,4.62mmol)和DIPEA(0.60g,4.62mmol)溶于DMF(15mL)中，60℃反应过夜，监测反应完全。加水，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到83mg(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二乙基氧化膦，MS m/z(ESI):378.1[M+H]+。
步骤3:合成4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二乙基氧化膦(83mg,0.22mmol)和4-氨基苯甲酸(30mg,0.22mmol)溶于异丙醇(6mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.1mL)，65℃反应3h，监测反应完全。体系抽滤，得到80mg 4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，MS m/z(ESI):479.0[M+H]+。
步骤4:合成4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
将4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(80mg,0.17mmol)、甲氧基氨基盐酸盐(43mg,0.51mmol)、HATU(128mg,0.34mmol)和DMAP(2.1mg,0.02mmol)溶于DMF(15mL)中，加入DIPEA(0.17mL,1.01mmol)，室温反应7h，监测反应完全。加水，加入DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得到63mg 4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.82(s,1H),9.11(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.55(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.66(d,J＝6.7Hz,2H),3.40(t,J＝8.8Hz,2H),2.01–1.88(m,2H),1.75(s,3H),1.72(s,3H),0.95(d,J＝6.7Hz,7H).MS m/z(ESI):508.2[M+H]+。
实施例66
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2-氯苯甲酰胺(66)的制备
步骤1:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氯苯甲酸
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(60mg,0.172mmol)、4-氨基-2-氯苯甲酸(33mg,0.19mmol)和4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(0.25mL,1mmol)加入异丙醇(6mL)中，然后在60℃下反应4h,LCMS监测反应完全后，冷却至室温，将反应体系进行抽滤，抽滤得到的固体用异丙醇(2mL×3)洗涤，然后在50℃下干燥1h得到50mg4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氯苯甲酸,MS m/z(ESI)：485.1[M+H]+.
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2-氯苯甲酰胺
将4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氯苯甲酸(50mg,0.1mmol)、O-异丁氧基胺盐酸盐(38mg,0.3mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(57mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.6mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到40mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2-氯苯甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),10.60(s,1H),10.11(s,1H),8.51(s,1H),8.15(s,1H),7.85(s,1H),7.61(ddt,J＝24.5,16.6,8.2Hz,3H),7.34–7.15(m,2H),3.66(d,J＝6.7Hz,2H),1.74(d,J＝13.6Hz,6H),1.23(s,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H).MS m/z(ESI)：556.1[M+H]+.
实施例67
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2-甲氧基苯甲酰胺(67)的制备
步骤1:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(60mg,0.172mmol)、4-氨基-2-甲氧基苯甲酸(32mg,0.19mmol)和4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(0.25mL,1mmol)加入异丙醇(6mL)中，然后在60℃下反应4h，LCMS监测反应完全后，冷却至室温，将反应体系进行抽滤，抽滤得到的固体用异丙醇(2mL×3)洗涤，然后在50℃下干燥1h得到32mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸,MS m/z(ESI)：481.1[M+H]+.
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2-甲氧基苯甲酰胺
将4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸(32mg,0.07mmol)、O-异丁氧基胺盐酸盐(25mg,0.2mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(38mg,0.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07mL,0.4mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到15mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2-甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),10.61(s,1H),10.00(s,1H),8.50(s,1H),8.16(s,1H),7.64(dd,J＝13.5,7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),3.64(d,J＝6.7Hz,2H),3.61(s,3H),1.74(d,J＝13.6Hz,6H),1.23(s,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H).MS m/z(ESI)：552.2[M+H]+.
实施例68
4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2-氰基苯甲酰胺(68)的制备
步骤1:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基苯甲酸甲酯
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(100mg,0.29mmol)、4-氨基-2-氰基苯甲酸甲酯(55.5mg,0.32mmol)和4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.43mL,1.74mmol)加入异丙醇(10mL)中，然后在60℃下反应4h，LCMS监测反应完全后，冷却至室温，将反应体系进行抽滤，抽滤得到的固体用异丙醇(2mL×3)洗涤，然后在50℃下干燥1h得到108mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基苯甲酸甲酯,MS m/z(ESI)：490.1[M+H]+.
步骤2:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基苯甲酸
将4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基苯甲酸甲酯(108mg,0.23mmol)和氢氧化锂(17mg,0.71mmol)，加入到四氢呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，然后在50℃下反应过夜，LCMS监测反应完全后，冷却至室温，加入饱和柠檬酸溶液将反应体系调至中性，EA(10mL×3)萃取，干燥浓缩得到45mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基苯甲酸，MS m/z(ESI)：476.1[M+H]+.
步骤3:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2-氰基苯甲酰胺
将4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基苯甲酸(45mg,0.1mmol)、O-异丁氧基胺盐酸盐(38mg,0.3mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(57mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.6mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到8mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2-氰基苯甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),10.61(s,1H),10.00(s,1H),8.50(s,1H),8.16(s,1H),7.64(dd,J＝13.5,7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),3.64(d,J＝6.7Hz,2H),3.61(s,3H),1.74(d,J＝13.6Hz,6H),1.23(s,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H).MS m/z(ESI)：547.2[M+H]+.
实施例69
N-(环戊氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(69)的制备
步骤1:合成2-(环戊氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
在室温下将溴代环戊烷(1mL,9mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1g,6mmol)和碳酸钾(2.16g,16mmol)加入二甲亚砜(10mL)中并反应5min，然后在80℃下反应3h。LCMS监测反应完全后，冷却至室温，加水(10mL)使产物析出，将反应体系进行抽滤，抽滤得到的固体用石油醚(3mL×3)洗涤，然后真空干燥1h，得到400mg 2-(环戊氧基)异吲哚啉-1,3-二酮,MSm/z(ESI)：232.1[M+H]+.
步骤2:合成O-环戊基羟胺
将2-(环戊氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(400mg,1.7mmol)、水合肼(0.1mL,2.1mmol)和甲醇(1mL)加入二氯甲烷(9mL)中，然后在室温下反应4h，TLC监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩得到60mg O-环戊基羟胺。
步骤3:合成N-(环戊氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
将4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(30mg,0.07mmol)、O-环戊基羟胺(27mg,0.27mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(51mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.54mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(10mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到16mgN-(环戊氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),10.58(s,1H),10.08(s,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),7.64(dt,J＝26.9,8.0Hz,6H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),4.49(s,1H),1.85–1.77(m,2H),1.73(d,J＝13.6Hz,6H),1.69–1.60(m,3H),1.57–1.49(m,2H),1.25–1.21(m,1H).MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+.
实施例70
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰胺(70)的制备
步骤1:合成2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
在室温下将4-溴甲基四氢吡喃(400mg,2.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(304mg,1.8mmol)和碳酸钾(672mg,4.86mmol)加入二甲亚砜(4mL)中并反应5min，然后在80℃下反应3h。LCMS监测反应完全后，冷却至室温，加水(10mL)使产物析出，将反应体系进行抽滤，抽滤得到的固体用石油醚(3mL×3)洗涤，然后真空干燥1h得到180mg 2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异吲哚啉-1,3-二酮。MS m/z(ESI)：262.2[M+H]+.
步骤2:合成O-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)羟胺
将2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(180mg,0.69mmol)、水合肼(0.07mL,0.83mmol)和甲醇(0.7mL)加入二氯甲烷(6mL)中，然后在室温下反应4h，TLC监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩得到47mg O-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)羟胺。
步骤3:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰胺
将4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(40mg,0.09mmol)、O-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)羟胺(47mg,0.36mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(68mg,0.18mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)和4-二甲氨基吡啶(4mg,0.03mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(10mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到40mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰胺,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),10.56(s,1H),10.07(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.77–7.54(m,6H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),3.85(dd,J＝11.4,4.3Hz,2H),3.73(d,J＝6.6Hz,2H),3.28(s,2H),1.73(d,J＝13.5Hz,6H),1.67(d,J＝13.7Hz,2H),1.26(dp,J＝17.5,6.7,5.9Hz,3H).MS m/z(ESI)：564.2[M+H]+.
实施例71
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酰胺(71)的制备
步骤1:合成2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
在室温下将4-溴四氢吡喃(1g,6mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(890mg,5.5mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.8mL,5.5mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后在80℃下反应4h。LCMS监测反应完全后，用水(20mL)淬灭反应，EA(20mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到400mg 2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮,MS m/z(ESI)：248.1[M+H]+.
步骤2:合成O-(四氢-2H-吡喃-4-基)羟胺
将2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(400mg,3.24mmol)、水合肼(0.25mL,4.23mmol)和甲醇(2mL)加入二氯甲烷(20mL)中，然后在室温下反应4h，TLC监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩得到170mg O-(四氢-2H-吡喃-4-基)羟胺。
步骤3:合成4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酰胺
将4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-4-基)羟胺(52mg,0.44mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(84mg,0.22mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.89mmol)和4-二甲氨基吡啶(4mg,0.03mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(10mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到50mg 4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.57(s,1H),10.08(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.71–7.48(m,6H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),4.05(ddd,J＝14.1,10.4,5.9Hz,1H),3.85(dd,J＝10.9,5.4Hz,2H),3.39(d,J＝13.6Hz,2H),1.95–1.84(m,2H),1.73(d,J＝13.6Hz,6H),1.56(dp,J＝13.3,4.5Hz,2H).MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
实施例72
N-(环戊基甲氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(72)的制备
步骤1:合成2-(环戊基甲氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
在室温下将溴甲基环戊烷(1g,6mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(834mg,5.12mmol)，碳酸钾(1.77g,12.8mmol)加入二甲亚砜(10mL)中并反应5min，然后在80℃下反应3h。LCMS监测反应完全后，冷却至室温，加水(10mL)使产物析出，将反应体系进行抽滤，抽滤得到的固体用石油醚(3mL×3)洗涤，然后真空干燥1h得到630mg 2-(环戊基甲氧基)异吲哚啉-1,3-二酮,MS m/z(ESI)：246.1[M+H]+.
步骤2:合成O-(环戊基甲基)羟胺
将2-(环戊基甲氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(630mg,2.57mmol)、水合肼(0.4mL,5.14mmol)和甲醇(2mL)加入二氯甲烷(20mL)中，然后在室温下反应4h，TLC监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩得到51mg O-(环戊基甲基)羟胺。
步骤3:合成N-(环戊基甲氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
将4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)、O-(环戊基甲基)羟胺(51mg,0.44mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(84mg,0.22mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.89mmol)和4-二甲氨基吡啶(4mg,0.03mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后在室温下反应16h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(10mL×3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析得到12mg N-(环戊基甲氧基)-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),10.56(s,1H),10.08(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.83–7.48(m,6H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),3.75(d,J＝7.1Hz,2H),2.19(p,J＝7.5Hz,1H),1.73(d,J＝13.5Hz,7H),1.63–1.44(m,4H),1.28(dd,J＝30.9,10.9Hz,3H).MS m/z(ESI)：548.2[M+H]+.
实施例73
7-(((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺(73)的制备
步骤1:合成7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺
将化合物7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(60.0mg,0.12mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(30.9mg,0.37mmol)、HATU(91.3mg,0.24mmol)、DMAP(1.5mg,0.01mmol)和DIPEA(0.12mL,0.72mmol)加入到DMF(6mL)中，然后在室温下反应2h，LCMS监测反应完全后，用水(10mL)淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，有机相水洗，干燥浓缩，柱层析纯化MeOH/DCM(0-10％)，得到34.1mg 7-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.82(s,1H),9.11(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.55(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.71(d,J＝6.7Hz,3H),3.40(t,J＝8.8Hz,2H),2.01–1.88(m,2H),1.75(s,3H),1.72(s,3H).MS m/z(ESI)：522.1[M+H]+。
实施例74
4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基苯甲酰胺(74)的制备
步骤1：(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二乙基氧化膦的合成
将(2-氨基苯基)二乙基氧化膦(2.0g,10.14mmol)溶于DMF(20mL)中，氮气保护，0℃下加入2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.37mL,10.14mmol)和DIPEA(1.68mL,10.14mmol)，60℃搅拌过夜，监测反应完全。加入氯化铵饱和溶液(3mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化，得到中间体(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二乙基氧化膦(606mg，产率：15.82％)，米黄色固体。MS m/z(ESI):378.10[M+H]+.
步骤2：4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸的合成
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二乙基氧化膦(400mg,1.06mmol)溶于异丙醇(20mL)中，0℃下依次加入4-氨基苯甲酸(145.23mg,1.06mmol)，盐酸/1,4-二氧六环(0.5mL,2.00mmol)，氮气保护，65℃搅拌3小时，监测反应完全。过滤，得到中间体4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(349mg，产率：68.89％)，米白色固体。MS m/z(ESI):479.10[M+H]+.
步骤3：4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基苯甲酰胺的合成
将4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(60mg,0.13mmol)溶于DMF(2mL)中，0℃下依次加入乙基羟胺盐酸盐(37mg,0.38mmol)、HATU(95.46mg,0.25mmol)、DIPEA(0.12mL,0.75mmol)和DMAP(1.53mg,0.01mmol)，氮气保护，室温反应5小时，监测反应完全。加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用(石油醚：乙酸乙酯＝0：1)纯化，得到4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基苯甲酰胺(52mg，产率：78.86％),白色固体。MS m/z(ESI):522.20[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.46(br s,1H),10.85(br s,1H),10.07(br s,1H),8.47(s,1H),8.19(br s,1H),7.69(br d,J＝8.2Hz,2H),7.52-7.63(m,4H),7.28(br t,J＝6.9Hz,1H),3.89(q,J＝7.0Hz,2H),1.86-2.10(m,4H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H),0.87-1.02(m,6H)
实施例75
4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺(75)的制备
步骤1：4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺的合成
将4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(60mg,0.13mmol)溶于DMF(2mL)中，0℃下依次加入异丁基羟胺盐酸盐(47.30mg,0.38mmol)、HATU(95.46mg,0.25mmol)、DIPEA(0.12mL,0.75mmol)和DMAP(1.53mg,0.01mmol)，氮气保护，室温下反应5小时，监测反应完全。加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用(石油醚：乙酸乙酯＝0：1)纯化，得到4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺(XTC003-190)(52mg，产率：75.39％),白色固体。MS m/z(ESI):550.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.47(br s,1H),10.84(br s,1H),10.06(br s,1H),8.47(s,1H),8.19(br s,1H),7.69(br d,J＝8.1Hz,2H),7.53-7.63(m,4H),7.28(br t,J＝7.0Hz,1H),3.64(s,1H),3.62(s,1H),1.93-2.03(m,4H),0.89-1.00(m,12H).
实施例76
4-((5-氯-4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(76)的制备
步骤1：(2-氨基苯基)二乙基氧化膦的合成
将2-碘苯胺(10g,45.66mmol)溶于DMF(240mL)中，加入二乙基氧化膦(5.81g,54.79mmol)、K3PO4(11.63g,54.79mmol)、Xantphos(2.64g,4.57mmol)和Pd(OAc)2(1.03g,4.57mmol),氮气保护，120℃下搅拌过夜，监测反应完全。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤3次，干燥并浓缩，得到残余物。柱层析纯化残余物得到(2-氨基苯基)二乙基氧化膦(8.5g，产率：94.39％),黄色固体。MS m/z(ESI):178.10[M+H]+.
步骤2：(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二乙基氧化膦的合成
将(2-氨基苯基)二乙基氧化膦(1.0g,5.07mmol)溶于EtOH(12mL)，加入2,4,5-三氯嘧啶(930mg,5.07mmol)和NaHCO3(426mg,5.07mmol),85℃下搅拌90分钟，监测反应完全。冷却至室温，加水稀释，EA萃取，有机层干燥并浓缩，得到残余物。通过柱层析纯化残余物得到(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二乙基氧化膦(982mg，产率：56.27％),黄色固体。MS m/z(ESI):344.04[M+H]+.
步骤3：4-((5-氯-4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸的合成
将(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二乙基氧化膦(500mg,1.45mmol)溶于异丙醇(16mL)，加入4-氨基苯甲酸(160mg,1.17mmol)和HCl/1,4-二氧六环(4M,0.73mL,2.92mmol),80℃下搅拌过夜，监测反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用异丙醇，PE洗涤，得到4-((5-氯-4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(381mg，产率：58.95％),白色固体。MS m/z(ESI):445.11[M+H]+.
步骤4：4-((5-氯-4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺的合成
将4-((5-氯-4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(100mg,0.22mmol)溶于DMF(4mL)，加入甲氧胺盐酸盐(56mg,0.67mmol)、HTAU(171mg,0.45mmol)、DIPEA(203mg,1.57mmol)和DMAP(2.75mg,0.02mmol),室温下搅拌过夜，监测反应完全。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到残余物。柱层析纯化得到4-((5-氯-4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(65mg,产率：61.02％),白色固体。MS m/z(ESI):474.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.56(br s,1H),11.34(s,1H),9.76(s,1H),8.56(br d,J＝4.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.51-7.62(m,2H),7.23(br t,J＝7.3Hz,1H),1.94-2.12(m,4H),1.01(br t,J＝7.7Hz,3H),0.97(t,J＝7.7Hz,3H).
实施例77
4-((5-氯-4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基苯甲酰胺(77)的制备
步骤1：4-((5-氯-4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基苯甲酰胺的合成
将4-((5-氯-4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(100mg,0.22mmol)溶于DMF(4mL)中，加入乙氧基胺盐酸盐(88mg,0.91mmol)、HTAU(257mg,0.68mmol)、DIPEA(287mg,2.25mmol)和DMAP(6mg,0.04mmol),室温下搅拌过夜，监测反应完全。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到残余物。柱层析纯化残余物得到4-((5-氯-4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基苯甲酰胺(60mg，产率：54.70％),白色固体。MSm/z(ESI):488.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.43(s,1H),11.32(s,1H),9.73(s,1H),8.53-8.58(m,1H),8.25(s,1H),7.74(dd,J＝8.9,1.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.48-7.61(m,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),3.90(q,J＝7.0Hz,2H),1.96-2.10(m,4H),1.16-1.22(m,3H),1.00(brt,J＝7.6Hz,3H),0.97(br t,J＝7.6Hz,3H)
实施例78
4-((5-氯-4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺(78)的制备
步骤1：4-((5-氯-4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺的合成
将4-((5-氯-4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(150mg,0.34mmol)溶于DMF(1mL)中，加入异丁氧胺盐酸盐(127mg,1.02mmol)、HTAU(257mg,0.68mmol)、DIPEA(306mg,2.37mmol)和DMAP(4mg,0.03mmol),室温下搅拌过夜，监测反应完全。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到残余物。通过柱层析纯化残余物得到目标化合物(75mg，43.11％),白色固体。MS m/z(ESI):516.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.43(s,1H),11.31(s,1H),9.72(s,1H),8.52-8.59(m,1H),8.24(s,1H),7.70-7.76(m,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.50-7.61(m,2H),7.21(br t,J＝7.3Hz,1H),3.61-3.66(m,2H),1.97-2.08(m,4H),1.91(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.88-1.05(m,12H).
实施例79
4-(5-氯-4-(2-(二乙基磷酸基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(79)的制备
步骤1：4-(5-氯-4-(2-(二乙基磷酸)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸的合成
将2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基苯基)二乙基氧化膦(200mg,0.58mmol)和4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(107.6mg,058mmol)溶解于异丙醇(6mL)中，降至0℃，搅拌下滴加4M盐酸/1,4-二氧六环溶液(0.29mL,1.16mmol),滴加完毕后，加热至70℃反应过夜。反应液冷却至室温后过滤得到4-(5-氯-4-(2-(二乙基磷酸)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(139mg,产率：48.28％)，白色固体。MS m/z(ESI):493.1[M+H]+.
步骤2：4-(5-氯-4-(2-(二乙基磷酸基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺的合成
将4-(5-氯-4-(2-(二乙基磷酸)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(65mg,0.13mmol)和异丁氧胺盐酸盐(66.4mg,0.52mmol)溶解于DMF(2mL)中，加入HATU(100.4mg,0.26mmol)和DMAP(1.6mg,0.01mmol),降至0℃，搅拌下滴加DIPEA(0.15mL,0.91mmol),滴加完毕后，升至室温反应过夜。加入15mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法(甲醇：二氯甲烷＝1：20)纯化得到4-(5-氯-4-(2-(二乙基磷酸基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(51.8mg,产率：69.23％)。MS m/z(ESI):564.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.40(s,1H),11.29(s,1H),8.47(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),8.30(s,1H),8.23(s,1H),8.06-8.15(m,1H),7.53-7.61(m,2H),7.23(t,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝6.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.68(br d,J＝6.6Hz,2H),2.00-2.12(m,4H),1.90-2.00(m,1H),0.93-1.05(m,12H).
实施例80
4-(5-氯-4-(2-(二乙基磷酸)苯基氨基)嘧啶-2-氨基)-2-氟-N,5-二甲氧基苯甲酰胺(80)的制备
步骤：4-(5-氯-4-(2-(二乙基磷酸)苯基氨基)嘧啶-2-氨基)-2-氟-N,5-二甲氧基苯甲酰胺的合成
将4-(5-氯-4-(2-(二乙基磷酸)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(60mg,0.12mmol)和甲氧胺盐酸盐(40.7mg,0.48mmol)溶解于DMF(2mL)中，加入HATU(90.7mg,0.24mmol)和DMAP(1.5mg,0.01mmol),降至0℃，搅拌下滴加DIPEA(0.14mL,0.84mmol),滴加完毕后，升至室温反应过夜。加入水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法(甲醇：二氯甲烷＝1：20)纯化得到4-(5-氯-4-(2-(二乙基磷酸)苯基氨基)嘧啶-2-氨基)-2-氟-N,5-二甲氧基苯甲酰胺(10.0mg,产率：16.7％)。MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.32-11.40(m,2H),8.44(dd,J＝8.4,3.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J＝12.8Hz,1H),7.50-7.58(m,2H),7.16-7.24(m,2H),3.88(s,3H),3.69(s,3H),1.98-2.07(m,4H),1.00(t,J＝7.7Hz,3H),0.96(br t,J＝7.6Hz,3H).
实施例81
4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N,5-二甲氧基苯甲酰胺(81)的制备
步骤1：(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二乙基氧化膦的合成
将(2-氨基苯基)二乙基氧化膦(2g,10.14mmol)溶于DMF(20mL)，氮气保护，0℃下加入2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.38mL,10.14mmol),DIPEA(1.68mL,10.14mmol),60℃反应过夜。反应结束，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二乙基氧化膦(677mg,产率:17.67％)。MS m/z(ESI):378.0[M+H]+.
步骤2:4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸的合成
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二乙基氧化膦(200mg,0.53mmol)、4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(98.2mg,0.53mmol)溶于异丙醇(10mL)中，氮气保护，冰浴中加入4M盐酸/1,4-二氧六环溶液(0.25mL)，65℃反应3小时，监测反应完全。过滤，得到4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(100mg，产率：36％)。MS m/z(ESI):527.2[M+H]+.
步骤3:4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N,5-二甲氧基苯甲酰胺的合成
将4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(50mg,0.095mmol)、甲氧胺盐酸盐(23.4mg,0.28mmol)、HATU(72.3mg,0.19mmol)、DMAP(1.2mg,0.01mmol)溶于DMF(1mL)中，冰浴中加入DIPEA(73.7mg,0.57mmol)，室温搅拌反应5小时，检测反应完全。加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N,5-二甲氧基苯甲酰胺(36mg，产率：68％)。MS m/z(ESI):556.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.40(s,1H),10.98(br s,1H),8.49-8.58(m,2H),8.19(brs,1H),7.92(brd,J＝12.0Hz,1H),7.51-7.59(m,2H),7.26(br t,J＝7.1Hz,1H),7.19(brd,J＝6.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.71(s,3H),1.97-2.05(m,4H),0.96(dt,J＝17.3,7.6Hz,6H).
实施例82
4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(82)的制备
步骤1:4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸的合成
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二乙基氧化膦(200mg,0.53mmol)、4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(98.2mg,0.53mmol)溶于异丙醇(10mL)中，氮气保护，冰浴中加入4M盐酸/1,4-二氧六环溶液(0.25mL)，65℃搅拌反应3小时，监测反应完全。过滤，得到4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(100mg，产率：36％)。MS m/z(ESI):527.2[M+H]+.
步骤2:4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰胺的合成
将4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(50mg,0.095mmol)、异丁氧胺盐酸盐(35.8mg,0.28mmol)、HATU(72.3mg,0.19mmol)、DMAP(1.2mg,0.01mmol)溶于DMF(1mL)中，冰浴中加入DIPEA(73.7mg,0.57mmol)，室温反应5小时，监测反应完全。加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到4-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-异丁氧基-5-甲氧基苯甲酰(22mg，产率：39％)。MS m/z(ESI):598.3[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.32(s,1H),10.98(br s,1H),8.56(d,J＝5.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.19(brs,1H),7.83-7.97(m,1H),7.51-7.59(m,2H),7.26(br t,J＝7.3Hz,1H),7.17(br d,J＝6.0Hz,1H),3.86(d,J＝1.3Hz,3H),3.67(br d,J＝6.6Hz,2H),1.92-2.06(m,5H),0.92-1.00(m,12H).
实施例83
7-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺的制备(83)
步骤1：7-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸的合成
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二乙基氧化膦(669mg,1.77mmol)、7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(324mg,1.81mmol)溶于异丙醇(20mL)，加入4M HCl/1,4-二氧六环(0.44mL,1.77mmol)，氮气保护，65℃反应过夜，监测反应完全。过滤，得到7-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(687mg,产率:74.53％)。MS m/z(ESI):521.1[M+H]+.
步骤2：7-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
将7-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(150mg,0.29mmol)、HATU(219mg,0.58mmol)、DMAP(3.5mg,0.03mmol)和甲氧胺盐酸盐(73mg,0.86mmol)溶于DMF(2mL)，0℃下加入DIPEA(0.29mL,1.73mmol),室温反应3小时，监测反应完全。加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到目标化合物7-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺(83mg,产率:50.9％)。MS m/z(ESI):550.2[M+H]+.
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),11.07(s,1H),9.09(s,1H),8.38(s,1H),8.28(s,1H),7.54–7.43(m,1H),7.43–7.27(m,2H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,2H),3.70(s,3H),3.40(t,J＝8.8Hz,2H),2.09–1.89(m,4H),0.96(dt,J＝17.1,7.6Hz,6H).
实施例84
7-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺(84)的制备
步骤1：7-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸的合成
将(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二乙基氧化膦(669mg,1.77mmol)、7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(324mg,1.81mmol)溶于异丙醇(20mL)，再加入4M HCl/1,4-二氧六环(0.44mL,1.77mmol)，氮气保护，65℃搅拌反应过夜，监测反应完全。过滤，得到目标产物7-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(687mg,产率:74.53％)。MS m/z(ESI):521.1[M+H]+.
步骤2：7-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺)的合成
将7-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(150mg,0.29mmol)、HATU(219mg,0.58mmol)、DMAP(3.5mg,0.03mmol)和异丁氧胺盐酸盐(109mg,0.86mmol)溶于DMF(2mL)，0℃下加入DIPEA(0.29mL,1.73mmol),室温反应3小时，监测反应完全。加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到目标化合物7-((4-((2-(二乙基磷酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺(XTC003-199)(70 mg,产率:40.39％)。MS m/z(ESI):592.3[M+H]+.
1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),11.09(s,1H),9.
12(s,1H),8.39(s,1H),8.30(s,1H),7.58–7.43(m,1H),7.43–7.27(m,2H),7.16(t,J＝7.0 Hz,1H),7.04(d,J＝8.3 Hz,1H),4.49(t,J＝8.8 Hz,2H),3.68(d,J＝6.7 Hz,2H),3.42(t,J＝8.9 Hz,2H),2.15–1.83(m,5H),0.98(m,12H).
实施例85
7-(5-氯-4-((2-(二乙基磷酸)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-N-异丁氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺(85)的制备
步骤1：7-(5-氯-4-((2-(二乙基磷酸)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-N-异丁氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
向化合物7-(5-氯-4-((2-(二乙基磷酸)苯基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(80 mg,0.1643 mmol)的DMF(25 mL)溶液中加入化合物异丁基氧胺盐酸盐(83 mg,0.6571 mmol)、HATU(125mg,0.3286 mmol)、DMAP(2 mg,0.0329 mmol)和DIPEA(149mg,1.1501 mmol)，室温下搅拌混合物过夜。混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机层浓缩并干燥，得到残余物。通过Prep-HPLC纯化残余物。得到目标化合物7-(5-氯-4-((2-(二乙基磷酸)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-N-异丁氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺(59 mg，0.11mmol)，状态为白色固体。MS m/z(ESI):558.2[M+H]+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),11.36(s,1H),8.62(s,1H),8.56(dd,J＝8.8,3.9 Hz,1H),8.16(s,1H),7.54(d,J＝8.3 Hz,1H),7.49(ddd,J＝12.7,7.7,1.6 Hz,1H),7.40(t,J＝7.9 Hz,1H),7.18–7.10(m,1H),7.06(d,J＝8.4 Hz,1H),4.52(t,J＝8.8Hz,2H),3.67(d,J＝6.7 Hz,2H),3.42(t,J＝8.8 Hz,2H),2.03(dtd,J＝15.3,7.6,7.0,4.3Hz,4H),1.94(p,J＝6.4 Hz,1H),1.01(t,J＝7.6 Hz,3H),0.99–0.92(m,9H).
实施例86
7-(5-氯-4-((2-(二乙基磷酸)苯基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺(86)的制备
步骤1：7-(5-氯-4-((2-(二乙基磷酸)苯基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
向化合物7-(5-氯-4-((2-(二乙基磷酸)苯基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(80 mg,0.1643 mmol)的DMF(25 mL)溶液中加入化合物甲氧胺盐酸盐(55mg,0.6571 mmol)、HATU(125 mg,0.3286 mmol)、DMAP(2 mg,0.0329 mmol)和DIPEA(149mg,1.1501 mmol)，室温下搅拌混合物过夜。混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机层浓缩并干燥，得到残余物。通过Prep-HPLC纯化残余物。得到目标化合物7-(5-氯-4-((2-(二乙基磷酸)苯基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-N-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺的合成(52 mg，0.93mmol)，状态为白色固体。MS m/z(ESI):516.2[M+H]+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),11.45(s,1H),8.66(s,1H),8.56(dd,J＝8.3,3.9 Hz,1H),8.17(s,1H),7.56(d,J＝8.3 Hz,1H),7.49(ddd,J＝12.7,7.8,1.6 Hz,1H),7.41(t,J＝7.9 Hz,1H),7.19–7.11(m,1H),7.06(d,J＝8.4 Hz,1H),4.53(t,J＝8.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.44(d,J＝8.7 Hz,2H),2.03(dqd,J＝10.5,7.6,3.9Hz,4H),0.99(dt,J＝17.2,7.6Hz,6H).
实施例87
7-(5-氯-4-(2-(二甲基磷酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-N-异丁氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺(87)的制备
步骤1:7-(5-氯-4-(2-(二甲基磷酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-N-异丁氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
将7-(5-氯-4-(2-(二甲基磷酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸202_01(30mg,0.07mmol)和异丁氧胺盐酸盐202_02(33.3mg,0.28mmol)溶于DMF(4.5mL)，加入HATU(50.1mg,0.14mmol)和DMAP(0.1mg,0.001mmol)，0℃下，加入DIPEA(76μL,0.49mmol)，室温反应过夜。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱层析法(甲醇：二氯甲烷＝1：20)纯化得到7-(5-氯-4-(2-(二甲基磷酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-N-异丁氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺(21.4mg,产率：57.14％)。MS m/z(ESI):530.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.37(s,1H),11.26(s,1H),8.58-8.65(m,1H),8.50-8.58(m,1H),8.17(s,1H),7.49-7.64(m,2H),7.41(br t,J＝7.7Hz,1H),7.15(br t,J＝7.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.55(t,J＝8.7Hz,2H),3.67(d,J＝6.7Hz,2H),3.40-3.46(m,2H),1.87-2.04(m,1H),1.78(d,J＝13.4Hz,6H),0.95(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例88
甲基氢(2-((5-氯-2-((4-(异丁氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸盐的(88)制备
步骤1:2,5-二氯-N-(2-碘苯基)嘧啶-4-胺的合成
将2-碘苯胺(5.0g,22.8mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(6.3g,34.2mmol)，DIPEA(3.8mL,22.8mmol)溶于nBuOH(15mL)中，85℃反应16h，监测反应完全。冷却至室温，静置直到不再产生沉淀，过滤得到2,5-二氯-N-(2-碘苯基)嘧啶-4-胺(2.6g，产率：31％)。MS m/z(ESI):365.9[M+H]+.
步骤2:4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸的合成
将2,5-二氯-N-(2-碘苯基)嘧啶-4-胺(4.3g,11.6mmol)，4-氨基苯甲酸(1.7g,12.2mmol)溶于nBuOH(50mL)中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.9mL,3.5mmol)，120℃反应3h，监测反应完全。体系抽滤，得到4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(5.0g，产率：92％)。MS m/z(ESI):467.0[M+H]+.
步骤3:4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺的合成
将4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(2.0g,4.3mmol)，异丁氧胺盐酸盐(1.6g,12.9mmol)溶于THF(50mL)中，在冰水浴中加入EDCI(1.2g,6.4mmol)，HOBt(869mg,6.4mmol)和DIPEA(4.3mL,25.8mmol)，室温反应过夜，监测反应完全。旋除溶剂，加入水(20mL)，过滤，将固体干燥后利用柱层析(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)得到4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺(1.1g，产率：48％)。MS m/z(ESI):538.01[M+H]+.
步骤4:(2-((5-氯-2-((4-(异丁氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯的合成
将4-((5-氯-4-((2-碘苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-异丁氧基苯甲酰胺(600mg,1.1mmol)，磷酸二甲酯(0.2mL,2.24mmol)，Pd(dppf)2Cl2(106mg,0.13mmol),K3PO4(318mg,1.7mmol)溶于1,4-二氧六环(35mL)中，N2保护下100℃反应16h，监测反应完全。加入水(10mL)，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝5：1～3:2)得到(2-((5-氯-2-((4-(异丁氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯(348mg，产率：61％)。MS m/z(ESI):520.1[M+H]+.
步骤5：甲基氢(2-((5-氯-2-((4-(异丁氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸盐的合成
将(2-((5-氯-2-((4-(异丁氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸二甲酯(50mg,0.1mmol)溶于THF(2mL)、水(1mL)和MeOH(0.5mL)的混合溶剂中，N2保护下60℃反应2h，监测反应完全。旋除溶剂，使用制备HPLC分离得到甲基氢(2-((5-氯-2-((4-(异丁氧基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)膦酸盐(34mg，产率：70％)。MSm/z(ESI):506.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.46(br s,1H),10.43(s,1H),9.79(s,1H),8.56(br t,J＝7.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.62-7.71(m,4H),7.21-7.29(m,1H),3.66(d,J＝6.6Hz,3H),3.54-3.57(m,2H),1.87-2.03(m,1H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H).
本申请中的其他具体化合物可以通过与以上实施例所述的方法类似的方法(必要时，对试剂以及条件进行适当的调整)制备。
化合物生物学评价
试验例一：本发明化合物体外酶学抑制活性
1.试剂、消耗品、仪器
2.实验步骤
1)加50μL化合物到384孔稀释板。
2)用DMSO将每列的化合物以1：3连续稀释，每次稀释10+0点。
3)使用Echo将每行中的稀释的化合物溶液转移0.1μL至384测定板中，每列包含2个重复。
4)将5μL 2X酶溶液添加至测定板，以1000rpm离心1分钟。在25℃孵育15分钟。
5)将5μL 2X底物溶液加入384孔测定板。
6)25℃孵育60分钟。
7)将5μL Sa-XL665溶液和5μL TK抗体-Eu3+添加至测定板。1000rpm离心1分钟。
2)25℃孵育60分钟。
8)在Envision 2104读板器上读取荧光信号。
3.数据分析
1)对于每个筛选板，计算DMSO和100nM Defactinib(作为对照)的平均数据和标准偏差(SD)
2)化合物的抑制百分率(％inh)＝100*(最大值-样品值)/(最大值-最小值)
3)采用XLfit 5.3.1的非线性回归方程计算IC50,公式如下:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:Log(化合物浓度)
Y:抑制率(％inh)
Top and Bottom:和Y的单位一致
logIC50:和X的单位一致
HillSlope:坡度系数或坡度
具体的IC50活性数据见表1。
4.实验结论：
本发明的化合物具有较好的体外FAK酶学抑制活性，且部分化合物优于临床阶段的FAK抑制剂Defactinib。
表1
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试验例二：本发明化合物体外在人弥漫性胃癌肿瘤细胞系SNU-668模型中的药效学评价(westernblot检测YAP活性)
1.实验步骤
1)细胞铺板
a.SNU-668细胞(货号00668，KCLB)长到80％-90％密度，吸除培养基上清，用PBS润洗一次吸除；
b.10cm皿加入2mL胰酶，放入培养箱中消化3-5min；
c.拿出培养板，加入5mL1640培养基(含10％FBS)终止消化，移至15mL离心管中,放入离心机1000rpm离心5min；
d.吸除上清，加入5mL1640培养基(含10％FBS),充分重悬混匀后，计数；
e.拿出12孔板，每孔铺1.5×105个细胞和900μL培养基，放入细胞培养箱中培养24h。
2)细胞给药
a.提前拿出待测试化合物母液(1mM)，用DMSO溶化，并吹打数次混合均匀；
b.拿出种好细胞的培养板，吸1ul 1mM的母液(稀释1000倍)轻轻的沿孔壁加入，加入后立刻轻晃混匀；
c.所有的孔都加完后，稍微晃两下，使药物扩散均匀，记录好时间，放回细胞培养箱中，24h后收样。
3)提取蛋白
a.给药24h后，弃培养基，用PBS清洗，弃去PBS；
b.用含磷酸酶抑制剂和PMSF的RIPA裂解液裂解细胞，4℃12000rpm离心10min，取上清，测定蛋白浓度并调整蛋白浓度，加入4×loading buffer，煮蛋白。
4)Western blot检测
进行SDS-PAGE电泳：80v,30min,120v,60min；转膜：80v,60min；封闭：5％脱脂牛奶1H，一抗：P-FAKY397(1：1000,CST)，non-p-YAP(1：2000，Abcam)，p-YAP(1：1000，CST)，actin(1：10000，CST)，用5％BSA·TBST配，4℃过夜孵育；二抗(Goat-anti-mouse-IgG和Goat-anti-rabbit-IgG，1:3000，Proteintech)：用5％脱脂牛奶配，室温孵育1h。使用Thermo显影液。
2.实验结论
结果如图2、3、4、5所示，结果显示本发明化合物在人弥漫性胃癌肿瘤细胞系SNU668模型中，可以抑制FAK的磷酸化(抑制FAK激酶活性，减少磷酸化的FAK)，同时减少活化的YAP(抑制YAP活性，减少非磷酸化的non-p-YAP)，而Defactinib和IN10018却没有抑制YAP活性的效果。
试验例三：化合物体外在人弥漫性胃癌肿瘤细胞系SNU-668模型中的药效学评价(细胞增殖抑制检测)
1.实验步骤
1)细胞铺板
a.SNU-668细胞(货号00668，KCLB)长到70％-80％，吸除培养基上清，用PBS润洗一次吸除；
b.10cm皿中加入1mL 0.25％胰酶，左右上下摇晃均匀，放入培养箱中消化2-3min；
c.拿出培养皿，加入2-3mL完全培养基终止消化，移至15mL离心管中，放入离心机中1000rpm离心5min；
d.吸除上清，加入1mL完全培养基重悬，计数；
e.拿出96孔板，每孔铺1000个细胞，放入细胞培养箱中过夜培养；
2)细胞给药
a.提前拿出待测试药物溶化，涡旋均匀；
b.每个小分子依据1mM母液，用培养基分别将每种化合物按1:3稀释成9个浓度梯度；
c.拿出种好细胞的培养板，吸出培养基，用排枪沿孔壁缓慢加入100μL新鲜培养基，标记好每孔的编号，分别将对应的小分子及浓度，用排枪吸100μL含药物培养基轻轻的沿孔壁加入孔中；
d.所有的孔都加完后，轻轻摇晃培养板，使药物扩散均匀，记录好时间，放回细胞培养箱中；
3)CELL TITER-GLO检测
给药4天后，弃培养基，将培养基和cell titer-glo检测液1:1混合，每孔加入100μL,室温震荡孵育10min，酶标仪检测。
2.实验结论
实验结果(详见表2)表明本发明部分化合物可以抑制人弥漫性胃癌肿瘤细胞系模型的细胞生长，抑制活性优于临床阶段的FAK抑制剂Defactinib和IN10018，以及其他类似结构激酶抑制剂，如化合物D3a。
表2
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试验例四：化合物体内药效学评价
1.实验步骤
从弥漫性胃癌类器官培养物中制备细胞，并用Matrigel基底胶：培养基(1：1)的比率重悬。每次将含有1×106个细胞200μl混合液皮下注射NSG小鼠(6-8周龄)的腹侧。从注射后两周开始，每两天测量一次肿瘤体积。肿瘤体积通过公式0.5×a2×b计算，其中a是以毫米为单位的宽度，b是以毫米为单位的长度。当肿瘤达到约100mm3时开始给药治疗，每隔一天腹腔注射DMSO、地法替尼(Defactinib)(12.5mg/kg)、化合物3(12.5mg/kg)、化合物3(5mg/kg)。
2.实验结果
实验结果如图1所示，从图中可以看出在弥漫性胃癌的小鼠模型当中，5mg/kg的本发明化合物3可以显著抑制肿瘤的生长，其抑制效果优于12.5mg/kg的阳性对照化合物Defactinib(地法替尼)。
试验例五：化合物体内药代动力学评价
1.试验设计
3只雄性SD大鼠分别单次灌胃给予5mg/kg的化合物1次，给药前及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h采血。
2.制剂配置
精准称量5.5mg化合物(按纯度折算)，加入0.55mL DMSO搅拌并超声得到溶清溶液。取以上溶液0.5mL，向其中加入1mL Solutol，搅拌1min；加入生理盐水8.5mL，搅拌1min，得澄清溶液，溶液浓度0.5mg/mL。
3.动物操作
将步骤2配置的制剂按照10mL/kg的剂量对大鼠进行灌胃给药。大鼠给药前过夜禁食，给药后4小时恢复供食；整个试验期间动物正常饮水。
4.分析方法
血浆浓度使用LC-MS/MS方法进行测定。
5.实验结果
实验结果显示本申请的化合物在大鼠体内具有良好的药物代谢动力学参数，具体结果见表3。
表3
化合物编号 32 55 73 Defactinib
给药途径 灌胃 灌胃 灌胃 灌胃
剂量(mg/kg) 5 5 5 5
药代动力学参数 - - - -
T1/2(h) 1.01 2.91 2.32 1.20
Tmax(h) 0.25 0.25 2.00 4.00
Cmax(nM) 215.72 186.83 70.91 99.51
AUC0-last(nM·h) 399.20 498.14 383.43 424.2
AUC0-inf(nM·h) 404.13 599.75 411.72 440.54
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.一种具有如下结构的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、或其药学上可接受的盐、或同位素或其药物组合物在制备调节或治疗与YAP相关疾病的药物中的用途：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述YAP相关疾病选自癌症。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述癌症选自：皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、乳腺癌、肾上腺癌、膀胱癌、食道癌、头部或颈部癌症、肝癌、甲状旁腺癌、***癌、小肠癌、甲状腺癌、尿道癌、子***、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、***癌、外阴癌、慢性或急性白血病、结肠癌、黑色素瘤、血液***恶性肿瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经***肿瘤(CNS)、卵巢癌、胰腺癌、垂体腺瘤、***癌、软组织肉瘤、胃癌和子宫癌中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述癌症选自：肺癌、结肠癌、卵巢癌、***癌、肝癌中的一种或多种。
5.一种具有如下结构的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、或其药学上可接受的盐、或同位素或其药物组合物在制备调节或治疗与FAK和YAP相关疾病的药物中的用途：
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的FAK和YAP相关的疾病包含癌症。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述癌症选自：皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、乳腺癌、肾上腺癌、膀胱癌、食道癌、头部或颈部癌症、肝癌、甲状旁腺癌、***癌、小肠癌、甲状腺癌、尿道癌、子***、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、***癌、外阴癌、慢性或急性白血病、结肠癌、黑色素瘤、血液***恶性肿瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经***肿瘤(CNS)、卵巢癌、胰腺癌、垂体腺瘤、***癌、软组织肉瘤、胃癌、子宫癌的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述癌症选自：肺癌、结肠癌、卵巢癌、***癌、肝癌中的一种或多种。
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