CN101611035A - 吡唑并嘧啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供基于Syk和/或Abl抑制作用而对过敏性疾病、自身免疫疾病、关节炎或癌症等疾病的预防、治疗有用的新型化合物。本发明提供以式[I]或[III]表示的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或其可药用盐或其溶剂合物。
Description
技术领域
本发明涉及具有Syk(脾酪氨酸激酶Spleen Tyrosine Kinase)和/或Abl(Abelson酪氨酸激酶Abelson Tyrosine Kinase)抑制活性的新型吡唑并嘧啶化合物及含有它们作为为有效成分的药品。
背景技术
众所周知,在以过敏性鼻炎、特应性皮炎、支气管哮喘等为代表的过敏性疾病中发挥主要作用的速发型超敏反应通过花粉、螨、室内尘埃等抗原和与其具有特异性的免疫球蛋白E(IgE)的相互作用发生。
肥大细胞在其细胞表面具有高亲和性IgE(FcεRI)受体,细胞质中富含包含组胺和其它生理活性物质的颗粒,作为构成过敏性疾病引发物的细胞发挥重要作用。
通过抗原的侵入使FcεRI上的抗原特异性IgE交联,活化肥大细胞。于是,细胞内颗粒的脱粒及作为花生四烯酸代谢物的***素、白三烯等脂质介质、血清素等化学介质以及各种细胞因子随之产生,引起***反应。
FcεRI包含α、β、γ3种亚基,α链为暴露于细胞表面的分子,是与IgE结合的部位。β链为4次跨膜型分子,在细胞内具有传导细胞活化信号的ITAM(免疫受体酪氨酸活化基序immunoreceptortyrosine-based activation motif)。另外,γ链为1次跨膜型,形成二聚体,与β链同样地在细胞内具有ITAM,是对细胞膜的表达和活化信号传导所必需的分子。
Syk是在T细胞受体的信息传导中重要的非受体型蛋白酪氨酸激酶,是与ZAP-70一同被分类为称为Syk家族的亚家族的分子。
通常Syk不与FcεRI结合,但由于FcεRI的凝集,γ链的细胞内酪氨酸残基通过作为Src家族激酶的Lyn发生磷酸化,通过自身的SH2域牢固结合。已知通过这种结合,Syk发生自身磷酸化及由Lyn引起的磷酸化,通过形成多聚体而活化。
由于Syk的活化导致脱粒、脂质介质的游离、细胞因子产生、活性氧等产生。使用Syk敲除小鼠的研究结果表明,可观察到肥大细胞中的IgE依赖性脱粒抑制、细胞因子产生抑制以及嗜中性粒细胞中的活性氧产生抑制(非专利文献1)。有报告指出,在卵白蛋白致敏性哮喘模型中,Syk特异性抑制剂(非专利文献2)及Syk反义寡核苷酸(非专利文献3)可导致上述抑制效果。
另一方面,有报告指出,通过Syk敲除小鼠得到的骨髓细胞可抑制向破骨细胞的分化(非专利文献4)。另外,还有报告指出,Syk与免疫球蛋白G受体(FcγR)的信号传导有关,与健康人及变形性关节炎患者相比,在人类风湿性关节炎患者的滑膜组织中,Syk的表达显著上升(非专利文献5)。此外,在小鼠抗胶原抗体关节炎模型中,Syk抑制剂表现出足浮肿及关节破坏的抑制作用(非专利文献6)。
因此,Syk抑制剂对于过敏性疾病、自身免疫疾病及关节炎等疾病的治疗或预防有效。
迄今为止,作为Syk抑制剂报道有某种咪唑并嘧啶化合物(专利文献1)、萘啶化合物(专利文献2、非专利文献7)、杂环羧胺化合物(专利文献3、非专利文献8)、嘌呤化合物(专利文献4)、咪唑并嘧啶化合物(专利文献5)、***化合物(专利文献6)、氨基吡啶化合物(专利文献7)、氨基吡啶化合物(专利文献8),但尚不知道本发明的化合物具有Syk抑制作用。
另外,已知Abl通过PDGF(血小板衍生生长因子Platelet-Derived Growth Factor)、EGF(表皮生长因子Epidermal Growth Factor)等增殖因子活化。PDGF引起的Abl活化由Src(肉瘤病毒酪氨酸激 酶Sarcoma Virus Tyrosine Kinase)的活化介导进行,Src直接进行Abl活化必需的Y412和Y245的磷酸化。已知在与Src同样通过PDGF刺激活化的PLCγ1(磷脂酶Cγ1 Phospholipase C gamma 1)途径中,由Abl的活化介导造成刺激。这表明对于PDGF诱导的细胞增殖、PDGF诱导的细胞膜边缘波动(membrane ruffling)、PLCγ1诱导的细胞迁移而言,Abl的活化是重要的。
上述Abl的上游增殖因子受体、Src、PLCγ1在诸如乳腺癌的实体瘤中频繁偏离生理活性控制,上述活化提高肿瘤的浸润能力、与肿瘤治疗的有效性下降有关。由于Abl与细胞骨架的重组和细胞浸润有关,因此在具有经常活化的增殖因子受体及活化的Src的实体瘤中,存在提高癌细胞的增殖、浸润能力的可能性(非专利文献9)。
最近的研究表明,乳腺癌细胞的浸润可通过具有c-abl(细胞癌基因-abl cellular oncogene-abl)的si-RNA及Abl抑制作用的ST-1571抑制,而且在由Src引起的细胞转化中,Abl是必要的(非专利文献10)。另外,Src/Abl抑制物质在荷瘤模型小鼠中表现出抑制癌细胞体积的增加(非专利文献11),认为在乳腺癌等与Src的活化有关的癌症中,Abl是药物开发的重要靶标之一。
[专利文献1]国际公开第01/83485号小册子
[专利文献2]国际公开第03/57695号小册子
[专利文献3]国际公开第00/75113号小册子
[专利文献4]国际公开第01/09134号小册子
[专利文献5]日本特开2004-203748号公报
[专利文献6]国际公开第06/047256号小册子
[专利文献7]国际公开第06/093247号小册子
[专利文献8]国际公开第03/063794号小册子
[非专利文献1]Oncogene 1996 Dec 19;13(12),第2595-2605页。
[非专利文献2]J.Pharmacol.Exp.Ther.2003 Sep;306(3),第1174-1181页。
[非专利文献3]J.Immunol.2002 Jul 15;169(2),第1028-1036页。
[非专利文献4]Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2004 Apr 20;101(16),第6158-6163页。
[非专利文献5]J.Pharmacol.Exp.Ther.2006 May;317(2),第571-578页。
[非专利文献6]J.Pharmacol.Exp.Ther.2006 Aug 31;[出版前的网络公开Epub ahead of print]
[非专利文献7]Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2003),13(8),第1415页。
[非专利文献8]Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 13(2005),第4936页。
[非专利文献9]Oncogene 2007 Nov 15;26(52),第7313-7323页。
[非专利文献10]Cancer Res.2006 Jun 1;66(11),第5648-5655页。
[非专利文献11]Cancer Res.2007 Feb 15;67(4),第1580-1588页。
另外,国际公开第05/085249号小册子及国际公开第05/028480号小册子中公开了取代吡唑并嘧啶化合物,但未记载也未指出上述化合物的Syk及Abl抑制作用。需说明的是,国际公开第07/070872号小册子中记载了具有Syk抑制活性的化合物群,但其中仅记载了1种取代吡唑并嘧啶化合物,且未记载该化合物具有Syk抑制活性。
发明内容
发明所需解决的课题
本发明的课题在于提供具有Syk和/或Abl抑制作用、作为药品有用的化合物。
解决课题的手段
本发明人为发现具有Syk和/或Abl抑制作用的化合物开展深入研究,结果发现,以下述式[I]表示的吡唑并嘧啶化合物或其可药用盐可达成上述目的,从而完成本发明。
以下对本发明进行说明。
(1)以式[I]表示的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物。
[化1]
(式中,R1表示C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C1-9杂芳基或苯基(所述C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C1-9杂芳基及苯基未被取代或者被选自下列取代基组A1的1-4个取代基取代。);
取代基组A1表示包含卤素原子、羟基、氨基、氰基、羧基、C1- 6烷基、三氟甲基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基未被取代或者被羟基取代。)、硫烷基(スルファニル)、C1-6烷基硫烷基、C1- 6烷氧基羰基、C3-8环烷氧基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基、脲基、氨基甲酰基、C2-9杂环基(所述C2-9杂环基未被取代或者被C1-6烷基或氧代基取代。)、C1-9杂芳基、(C1-6酰基)氨基及氧代基的组;
R2表示C1-6烷基;
n表示0、1或2的整数;
Y表示-O-或-NR3-(式中,R3表示氢原子或C1-6烷基。);
Ar表示C1-9杂芳基(所述C1-9杂芳基未被取代或者被选自硫烷基、羟基、C1-6烷氧基、吗啉基、三氟甲基及氧代基的1-3个取代基取代。)或苯基(所述苯基未被取代或者被相同或不同的1-3个Ra取代。);
Ra表示羟基、氰基、羧基、硫烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未被取代或者被羧基或-CONR4R5(式中,R4及R5相同或不同,表示氢原子及C1-6烷基。)取代。)、C3-8环烷基、C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基未被取代或者被羧基或-CONR6R7(式中,R6及R7相同或不同,表示氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C2-9杂环基及C1-9杂芳基。)取代。)、C1-9杂芳基、C3-8环烷氧基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、苯氧基、苯基(所述苯基未被取代或者被选自羧基、C1-6烷氧基羰基及-SO2NR14R15(式中,R14及R15相同或不同,表示氢原子或C1-6烷基。)的1-3个取代基取代。)、-NR8R9、-CONR8R9、-NR8SO2R9或-SO2NR8R9(式中,R8及R9相同或不同,表示氢原子、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、甲苯酰基、萘基、C1-9杂芳基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未被取代或者被选自羟基、羧基及C1-6烷氧基的1-3个取代基取代。);
或者当R8及R9在邻接的氮原子上被取代时,与邻接的氮原子共同表示式[II]。)
[化2]
(式中,Q表示-O-、-NR10-、-CHR11-、-CO-(所述-CO-未被保护或以乙二醇缩酮的形式被保护。)、-S-、-SO-、-SO2-;
L1及L2相同或不同,表示直链C1-3亚烷基(所述直链C1-3亚烷基未被取代或者被选自C1-6烷基及氧代基的1-3个取代基取代。);
R10表示氢原子、C1-6酰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯基羰基或苯基磺酰基(所述苯基羰基及苯基磺酰基未被取代或者被选自取代基组B的1-2个取代基取代。);
取代基组B表示包含卤素原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基的组;
R11表示氢原子、羟基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未被取代或者被C1-6烷氧基、羟基取代。)、C1-6烷氧基、羧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6酰基)氨基、苯基羰基、-CONR12R13(式中,R12及R13相同或不同,表示氢原子、C1-6烷基或与邻接的氮原子共同表示C2-9杂环基。)或(C1-6烷基磺酰基)氨基。)
(2)上述(1)的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,
其中,R1为C1-8烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环基(所述C1-8烷基、C3-8环烷基及C2-9杂环基未被取代或者被选自下列取代基组A的1-4个取代基取代。);
取代基组A表示包含卤素原子、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基未被取代或者被羟基取代。)、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷氧基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基、脲基、氨基甲酰基、C2-9杂环基(所述C2-9杂环基未被取代或者被C1-6烷基或氧代基取代。)及C1-9杂芳基的组;
R2为直链C1-6烷基;
Ar为C1-9杂芳基(所述C1-9杂芳基未被取代或者被选自硫烷基、羟基、C1-6烷氧基、吗啉基及三氟甲基的1-3个取代基取代。)或苯基(所述苯基未被取代或者被相同或不同的1-3个Ra取代。);
Ra表示羟基、氰基、羧基、硫烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未被取代或者被羧基或-CONR4R5(式中,R4及R5相同或不同,表示氢原子及C1-6烷基。)取代。)、C3-8环烷基、C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基未被取代或者被羧基或-CONR6R7(式中,R6及R7相同或不同,表示氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C2-9杂环基及C1-9杂芳基。)取代。)、C1-9杂芳基、C3-8环烷氧基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、苯氧基、-NR8R9、-CONR8R9、-NR8SO2R9或-SO2NR8R9(式中,R8及R9相同或不同,表示氢原子、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、甲苯酰基、C1-9杂芳基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未被取代或者被选自羟基、羧基及C1-6烷氧基的1-3个取代基取代。),或者当R8及R9在邻接的氮原子上被取代时,与邻接的氮原子共同表示式[II]。)
[化3]
(式中,Q表示-O-、-NR10-、-CHR11-、-CO-(所述-CO-未被保护或以乙二醇缩酮的形式被保护。)、-S-、-SO-、-SO2-;
L1及L2相同或不同,表示直链C1-3亚烷基(所述直链C1-3亚烷基未被取代或者被选自C1-6烷基及氧代基的1-3个取代基取代。);
R10表示氢原子、C1-6酰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯基羰基或苯基磺酰基(所述苯基羰基及苯基磺酰基未被取代或者被选自取代基组B的1-2个取代基取代。);
取代基组B表示包含卤素原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基的组;
R11表示氢原子、羟基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未被取代或者被C1-6烷氧基、羟基取代。)、C1-6烷氧基、羧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6酰基)氨基、苯基羰基、-CONR12R13(式中,R12及R13相同或不同,表示氢原子、C1-6烷基或与邻接的氮原子共同表示C2-9杂环基。)或(C1-6烷基磺酰基)氨基。)
(3)上述(2)的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,Ar为苯基(所述苯基未被取代或者被相同或不同的1-3个Ra取代。)。
(4)上述(2)的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,Ar为苯基(所述苯基的3、4或5位被相同或不同的1-3个Ra取代。)。
(5)上述(2)-(4)中任一项的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,Y为NH。
(6)上述(2)-(5)中任一项的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,R1为C1-8烷基(所述C1-8烷基未被取代或者被氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基取代。)。
(7)上述(2)-(5)中任一项的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,R1为C3-8环烷基(所述C3-8环烷基未被取代或者被氨基取代。)。
(8)上述(1)的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,R1为C1-9杂芳基或苯基(所述C1-9杂芳基及苯基未被取代或者被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、硫烷基、氨基甲酰基、(C1- 6酰基)氨基及氧代基的1-3个取代基取代。),Y为NH。
(9)以式[III]表示的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物。
[化4]
(式中,R1’表示C1-8烷基或C3-8环烷基(所述C1-8烷基、C3-8环烷基未被取代或者被选自下列取代基组A’的1-4个取代基取代。);
取代基组A’表示包含卤素原子、羟基、氨基、氰基、羧基、C1- 6烷基、三氟甲基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基未被取代或者被羟基取代。)、硫烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷氧基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基、脲基、氨基甲酰基、C2-9杂环基(所述C2-9杂环基未被取代或者被C1-6烷基或氧代基取代。)、C1-9杂芳基、(C1-6酰基)氨基及氧代基的组;
Y’表示-O-或-NR16-(式中,R16表示氢原子或C1-6烷基。);
Ar’表示C1-9杂芳基(所述C1-9杂芳基未被取代或者被选自硫烷基、羟基、C1-6烷氧基、吗啉基、三氟甲基及氧代基的1-3个取代基取代。)或苯基(所述苯基未被取代或者被相同或不同的1-3个Rb取代。);
Rb表示羟基、氰基、羧基、硫烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未被取代或者被羧基或-CONR17R18(式中,R17及R18相同或不同,表示氢原子及C1-6烷基。)取代。)、C3-8环烷基、C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基未被取代或者被羧基或-CONR19R20(式中,R19及R20相同或不同,表示氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C2-9杂环基及C1-9杂芳基。)取代。)、C1-9杂芳基、C3-8环烷氧基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、苯氧基、苯基(所述苯基未被取代或者被选自羧基、C1-6烷氧基羰基及-SO2NR21R22(式中,R21及R22相同或不同,表示氢原子或C1-6烷基。)的取代基取代。)、-NR23R24、-CONR23R24、-NR23SO2R24或-SO2NR23R24(式中,R23及R24相同或不同,表示氢原子、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、甲苯酰基、萘基、C1-9杂芳基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未被取代或者被选自羟基、羧基及C1-6烷氧基的1-3个取代基取代。),或者当R23及R24在邻接的氮原子上被取代时,与邻接的氮原子共同表示式[IV]。)
(式中,Q’表示-O-、-NR25-、-CHR26-、-CO-(所述-CO-未被保护或以乙二醇缩酮的形式被保护。)、-S-、-SO-、-SO2-;
L1’及L2’相同或不同,表示直链C1-3亚烷基(所述直链C1-3亚烷基未被取代或者被选自C1-6烷基及氧代基的1-3个取代基取代。);
R25表示氢原子、C1-6酰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯基羰基或苯基磺酰基(所述苯基羰基及苯基磺酰基未被取代或者被选自取代基组B’的1-2个取代基取代。);
取代基组B’表示包含卤素原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基的组;
R26表示氢原子、羟基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未被取代或者被C1-6烷氧基、羟基取代。)、C1-6烷氧基、羧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6酰基)氨基、苯基羰基、-CONR27R28(式中,R27及R28相同或不同,表示氢原子、C1-6烷基或与邻接的氮原子共同表示C2-9杂环基。)或(C1-6烷基磺酰基)氨基。)
(10)上述(9)的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,R1’为C1-8烷基(所述C1-8烷基未被取代或者被氨基、氰基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基取代。)。
(11)上述(9)的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,R1’为C3-8环烷基(所述C3-8环烷基未被取代或者被羟基或氨基取代。)。
(12)Syk抑制剂,所述抑制剂含有上述(1)-(11)中任一项的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物为有效成分。
(13)过敏性疾病、自身免疫疾病、关节炎的治疗剂或预防剂,所述治疗剂或预防剂含有上述(1)-(11)中任一项的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物作为有效成分。
(14)Abl抑制剂,所述抑制剂含有上述(1)-(11)中任一项的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物作为有效成分。
(15)癌症的治疗剂或预防剂,所述治疗剂或预防剂含有上述(1)-(11)中任一项的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物作为有效成分。
发明效果
本发明的化合物具有Syk和/或Abl抑制作用,对过敏性疾病、自身免疫疾病、关节炎或癌症等疾病的治疗或预防有效。
实施发明的最佳方式
以下对本发明进行更详细的说明。
首先对本说明书中的用语进行说明。
在本发明中,“n”指正,“i”指异,“s”指仲,“t”指叔,“c”指环,“o”指邻,“m”指间,“p”指对。
“C1-8烷基”指具有1-8个碳原子的直链烷基或具有3-8个碳原子的支链烷基,例如可列举出甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基、i-丙基、i-丁基、t-丁基、s-丁基、i-戊基、新戊基、t-戊基。
“C3-8环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基,例如可列举出c-丙基、c-丁基、c-戊基、c-己基、c-庚基、c-辛基。
“C1-6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链烷氧基或具有3-6个碳原子的支链烷氧基,例如可列举出甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、n-戊氧基、i-戊氧基、n-己氧基。
“C1-6烷基硫烷基”指具有1-6个碳原子的烷基硫烷基,也可包括直链烷基硫烷基、支链烷基硫烷基及C3-6环烷基硫烷基,例如可列举出甲基硫烷基、乙基硫烷基、n-丙基硫烷基、i-丙基硫烷基、n-丁基硫烷基、i-丁基硫烷基、t-丁基硫烷基、n-戊基硫烷基、i-戊基硫烷基、c-戊基硫烷基、n-己基硫烷基、c-己基硫烷基。
“C1-6烷氧基羰基”指具有1-6个碳原子的烷氧基羰基,也可包括直链烷氧基羰基、支链烷氧基羰基及C3-6环烷氧基羰基,例如可列举出甲氧羰基、乙氧羰基、i-丙氧基羰基、c-戊氧基羰基。
“C3-8环烷氧基”指具有3-8个碳原子的环状烷氧基,例如可列举出c-丙氧基、c-丁氧基、c-戊氧基、c-己氧基、c-庚氧基、c-辛氧基。
“卤素原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“(C1-6烷基)氨基”指含有1个C1-6烷基作为取代基的氨基,也可包括直链(C1-6烷基)氨基、支链(C1-6烷基)氨基及(C3-6环烷基)氨基,例如可列举出甲氨基、乙氨基、n-丙基氨基、i-丙基氨基、c-丙基氨基、n-丁基氨基、i-丁基氨基、s-丁基氨基、t-丁基氨基、c-丁基氨基。
“二(C1-6烷基)氨基”指含有相同或不同的2个C1-6烷基作为取代基的氨基,也可包括直链二(C1-6烷基)氨基、支链二(C1-6烷基)氨基及二(C3-6环烷基)氨基,例如可列举出二甲氨基、二乙氨基、二-n-丙基氨基、二-i-丙基氨基、二-i-丁基氨基、二-s-丁基氨基、二-t-丁基氨基、(甲基、乙基)氨基、(甲基、n-丙基)氨基。
“C1-6烷氧基羰基氨基”指具有C1-6烷氧基羰基的氨基,也可包括直链C1-6烷氧基羰基氨基、支链C1-6烷氧基羰基氨基及C3-6环烷氧基羰基氨基,例如可列举出甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、n-丙氧基羰基氨基、i-丙氧基羰基氨基、c-丙氧基羰基氨基。
“C2-9杂环基”指包含选自氧原子、硫原子及氮原子的1个以上原子和2-9个碳原子的饱和单环及稠环二环型(縮環二環性)脂族杂环基,例如可列举出四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。
“C1-9杂芳基”指包含选自氧原子、硫原子及氮原子的1个以上原子和1-9个碳原子的单环芳族杂环基、多环芳族杂环基或结构内含有芳环的多环杂环基,例如,单环芳族杂环基可列举出咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基,多环芳族杂环基可列举出吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并***基,结构内含有芳环的多环杂环基可列举出苯并噁嗪基、吡啶并噁嗪基等。
“直链C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的直链烷基,例如可列举出甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基。
“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的直链烷基或具有3-6个碳原子的支链烷基,例如可列举出甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、n-戊基、n-己基。
“C1-6酰基”指具有1-6个碳原子的酰基,也可包括直链、支链及环状酰基,例如可列举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、n-丁酰基、i-丁酰基、c-丁酰基、n-戊酰基、i-戊酰基、特戊酰基。
作为“C1-3亚烷基”,例如可列举出亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基。
“C1-6烷基磺酰基”指具有1-6个碳原子的烷基磺酰基,也可包括直链C1-6烷基磺酰基、支链C1-6烷基磺酰基及C3-6环烷基磺酰基,例如可列举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基-1-磺酰基、2-甲基丙基-1-磺酰基、丁基-1-磺酰基、己基-1-磺酰基、3-甲基丁基-1-磺酰基。
“(C1-6酰基)氨基”指含有C1-6酰基作为取代基的氨基,例如可列举出甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、i-丁酰基氨基、c-丁酰基氨基、n-戊酰基氨基、i-戊酰基氨基、特戊酰基氨基。
“(C1-6烷基磺酰基)氨基”指含有C1-6烷基磺酰基为取代基的氨基,例如可列举出甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基-1-磺酰基氨基、2-甲基丙基-1-磺酰基氨基、丁基-1-磺酰基氨基、己基-1-磺酰基氨基、3-甲基丁基-1-磺酰基氨基。
本发明化合物的优选形态如下所示。
即,优选的R1为C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-9杂芳基或苯基(所述C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-9杂芳基及苯基未被取代或者被选自取代基组A1的1-3个取代基取代。)。
取代基组A1中的优选取代基为卤素原子、羟基、氨基、羟基氨基羰基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或氨基甲酰基。
优选的R2为甲基、乙基或异丙基。
优选的n为0、1或2。
优选的Y为-NR3。
优选的R3为氢原子。
优选的Ar为C1-9杂芳基(所述C1-9杂芳基未被取代或者被硫烷基或羟基取代。)或苯基(所述苯基被相同或不同的1-3个Ra取代。)。
进一步优选的Ar为苯基(所述苯基的3、4或5位被相同或不同的1-3个Ra取代。)。
优选的Ra为C1-6烷基、C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基未被取代或者被羧基或-CONR6R7(式中,R6及R7相同或不同,表示氢原子、C1- 6烷基。)取代。)、卤素原子、-NR8R9、-CONR8R9或-SO2NR8R9(式中,R8及R9相同或不同,表示氢原子、酰基、C1-9杂芳基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未被取代或者被羟基取代。),或R8及R9与邻接的氮原子共同表示式[II]。)
[化6]
(式中,Q表示-O-、-NR10-、-CHR11-、-CO-(所述-CO-未被保护或以乙二醇缩酮的形式被保护。)、-S-、-SO-、-SO2-;
L1及L2相同或不同,为直链C1-3亚烷基(所述直链C1-3亚烷基未被取代或者被C1-6烷基或氧代基取代。);
R10为氢原子、C1-6酰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或苯基羰基;
R11表示羟基、C1-6烷基(所述C1-6烷基被C1-6烷氧基或羟基取代。)、C1-6烷氧基、羧基或-CONR12R13(式中,R12及R13相同或不同,表示氢原子、C1-6烷基或与邻接的氮原子共同表示C2-9杂环基。)。)
优选的R1’为C1-8烷基或C3-8环烷基(所述C1-8烷基、C3-8环烷基未被取代或者被选自下列取代基组A’的1-3个取代基取代。)。
取代基组A’中优选的取代基为羟基、氨基、氰基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基。
优选的Y’为-NR16-。
优选的R16为氢原子。
优选的Ar’为C1-9杂芳基(所述C1-9杂芳基未被取代或者被硫烷基或羟基取代。)或苯基(所述苯基被相同或不同的1-3个Rb取代。)。
进一步优选的Ar为苯基(所述苯基的3、4或5位被相同或不同的1-3个Rb取代。)。
优选的Rb为C1-6烷基、C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基未被取代或者被羧基或-CONR17R18(式中,R6及R7相同或不同,表示氢原子、C1-6烷基。)取代。)、卤素原子、-NR23R24、-CONR23R24或-SO2NR23R24(式中,R23及R24相同或不同,表示氢原子、酰基、C1-9杂芳基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未被取代或者被羟基取代。),或R23及R24与邻接的氮原子共同表示式[IV]。)。
[化7]
(式中,Q’表示-O-、-NR25-、-CHR26-、-CO-(所述-CO-未被保护或以乙二醇缩酮的形式被保护。)、-S-、-SO-、-SO2-;
L1’及L2’相同或不同,为直链C1-3亚烷基(所述直链C1-3亚烷基未被取代或者被C1-6烷基或氧代基取代。);
R25为氢原子、C1-6酰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或苯基羰基;
R26表示羟基、C1-6烷基(所述C1-6烷基被C1-6烷氧基或羟基取代。)、C1-6烷氧基、羧基或-CONR27R28(式中,R27及R28相同或不同,表示C1-6烷基或与邻接的氮原子共同表示C2-9杂环基。)。)
就本发明的化合物而言,可存在互变异构体、几何异构体等立体异构体,光学异构体,及前药,本发明也包含这些。
此外,也包含发明化合物及其盐的各种水合物、溶剂合物及多晶型物质。
前药为具有可化学或代谢分解的基团的本发明衍生物,其通过加溶剂分解或生理条件下在体内(in vivo)形成具有药理学活性的本发明化合物。例如在DESIGN OF PRODRUGS,(Elsevier,Amsterdam1985)中记载选择适当的前药衍生物的方法及制备方法。就本发明而言,当具有羟基时,可列举出下述前药:诸如通过使本发明化合物与适当的酰卤或适当的酸酐反应制备的酰氧基衍生物。作为前药特别优选的酰氧基可列举出-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-CO2Na-Ph)、-OCOCH2CH2CO2Na、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2等。当形成本发明的化合物具有氨基时,可列举出下述前药:诸如通过使具有氨基的化合物与适当的酰卤或适当的混合酸酐反应制备酰胺衍生物。作为前药特别优选的酰胺可列举出-NHCOCH(NH2)CH3等。当形成本发明的化合物具有羧基时,作为前药可列举出通过与脂族醇反应合成的羧酸酯或与1,2-或1,3-二甘油酯的游离醇性羟基反应的羧酸酯。作为前药特别优选的羧酸酯可列举出甲酯、乙酯等。
另外,可药用盐为与碱金属类、碱土金属类、铵、烷基铵等形成的盐,与无机酸或有机酸形成的盐。上述可药用盐例如可列举出钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、铝盐、三乙铵盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、甲酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、与半胱氨酸形成的盐、与N-乙酰半胱氨酸形成的盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、与丙烯酸聚合物形成的盐、与羧乙烯聚合物形成的盐等。
本发明的化合物可通过例如如下所示的方法合成。
(1)在溶剂中或无溶剂下,使以下式(a)(式中,R2为C1-6烷基,A表示氰基、羧基、C1-6烷氧基羰基或氨基甲酰基。)表示的化合物与以式R’NHNH2(式中,R’表示氢原子或C1-8烷基(所述C1-8烷基未被取代或者被Ar基取代。)。)表示的化合物反应,得到以下式(b)(式中,A、R2及R’的含义与上述相同。)表示的化合物。
[化8]
[化9]
(2)在以式(b)(式中,A、R2及R’的含义与上述相同。)表示的化合物中适当地水解A,然后使之在溶剂中或无溶剂下与尿素反应,得到以下式(c)(式中,R2及R’的含义与上述相同。)表示的化合物。
[化10]
(3)在溶剂中或无溶剂下,在存在或不存在碱的情况下,使以式(c)表示的化合物卤化,得到以下式(d)(式中,R2及R’的含义与上述相同,X表示相同或不同的卤素原子。)表示的化合物。
[化11]
(4)在溶剂中或无溶剂下,在碱、酸或三甲基氯甲硅烷、存在或不存在添加剂的情况下,使以式(d)表示的化合物与R1-YH反应,得到以下式(e)(式中,R1、R2、R’、X及Y的含义与上述相同。)表示的化合物。
[化12]
(5)在溶剂中或无溶剂下,通过氧化剂使以式(e)表示的化合物氧化,得到以式(f)(式中,n表示1或2的整数,R1、R2、R’、X及Y的含义与上述相同。)表示的化合物。
[化13]
(6)在溶剂中或无溶剂下,在存在或不存在碱、酸或三甲基氯甲硅烷、添加剂的情况下,用Ar-NH2使以式(e)或(f)表示的化合物氨基化,得到以下式(g)(式中,n表示0、1或2的整数,R1、R2、R’、X、Y及Ar的含义与上述相同。)表示的本发明化合物。
[化14]
此外,本发明的化合物也可通过例如如下所示的方法合成。
(7)在DMF中,在存在下或不存在碱的情况下,使嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮卤化,得到以下式(h)(式中,X的含义与上述相同。)表示的化合物。
[化15]
(8)在溶剂中或无溶剂下,使以式(h)表示的化合物与以式R’NHNH2(式中,R’表示氢原子或C1-8烷基(所述C1-8烷基未被取代或者被Ar基取代。)。)表示的化合物反应,或使以式(h)表示的化合物与肼反应后根据需要导入保护基,得到以下式(i)(式中,X及R’的含义与上述相同。)表示的化合物。
[化16]
(9)在溶剂中或无溶剂下,在存在或不存在碱、酸或三甲基氯甲硅烷、添加剂的情况下,使以式(i)表示的化合物与R1’-Y’H反应,得到以下式(j)(式中,R1’、R’、Y’及X的含义与上述相同。)表示的化合物。
[化17]
(10)在溶剂中或无溶剂下,在碱、酸或三甲基氯甲硅烷、添加剂存在下或不存在下,用Ar’-NH2使以式(j)表示的化合物氨基化,得到以下式(k)(式中,R1’、R’、Y’及Ar’的含义与上述相同。)表示的本发明化合物。
需说明的是,在各步骤中可酌情将R1、Ar、R1’、Ar’上的保护基及R’脱保护。
另外,在如上所示的合成方法中,当不适合实施时,也可根据需要改变导入取代基等反应步骤的顺序。
在此处,作为在上述反应中使用碱时所使用的碱,例如可列举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢化钠、氨基钠、t-丁基钾、氢氧化锂、氢化锂、t-丁醇钾、t-丁醇钠等碱金属盐类,三乙胺、二异丙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、吡咯烷、哌啶等胺类,醋酸钠,醋酸钾等。
作为酸,可使用盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、聚磷酸等无机酸类,p-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟醋酸、甲酸、醋酸等有机酸类等。
作为添加剂,例如可列举出Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、BINAP、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽、CuI、CuCl、铜粉等。
作为氧化剂,例如可使用m-氯过氧苯甲酸、单过氧化邻苯二甲酸镁六水合物、过氧乙酸、过氧甲酸等有机过氧酸,过氧化氢、尿素过氧化氢加合物/邻苯二甲酸酐、氢过氧化叔丁基、氢过氧化枯烯等无机及有机过氧化物,高碘酸钠,Oxone(オキソン)(注册商标),N-溴代琥珀酰亚胺,N-氯代琥珀酰亚胺,氯胺-T,次氯酸叔丁酯,二乙酸碘苯,溴-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷加成络合物等。
作为保护基,可列举出甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等烷氧基甲基,苯甲氧基甲基、p-甲氧基苯甲氧基甲基等芳氧基甲基,甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等酰基,苯甲酰基、苯甲酰基甲酰基、苯甲酰基丙酰基等芳基羰基,甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、i-丁氧基羰基、t-丁氧基羰基等烷氧基羰基,甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、n-丙基氨基甲酰基等烷基氨基羰基,三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二-t-丁基甲基甲硅烷基、t-丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基,二苯基甲基甲硅烷基、t-丁基二苯基甲硅烷基、t-丁基二甲氧基苯基甲硅烷基等三烷基芳基甲硅烷基,甲磺酰基、乙磺酰基等烷基磺酰基,苯磺酰基、p-甲苯磺酰基、p-氯苯磺酰基、p-甲氧基苯磺酰基等芳基磺酰基,缩甲醛基(メチレンアセタ一ルmethylene acetal)、缩丙酮(イソプロピリデンケタ一ルisopropylidene ketal)等缩醛基,t-丁基,烯丙基,苄基,四氢吡喃基,四氢呋喃基等。
反应溶剂只要是在所处反应条件下稳定、且是惰性而不妨碍反应的溶剂,即无特别限制,例如甲醇、乙醇、i-丙醇、n-丁醇、t-丁醇、乙二醇等醇类,***、1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等醚类,甲苯、苯、二甲苯等烃类,醋酸乙酯、甲酸乙酯等酯类,丙酮、甲乙酮、甲基i-丁基酮等酮类,氯仿、二氯甲烷等卤化烃类溶剂,N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类,乙腈,二甲亚砜,水,或上述溶剂的混合溶剂等。
另外,反应可在从-78℃至用于反应的溶剂的沸点范围内选择合适的温度,在常压下、加压下、微波照射下等条件下进行。
为将本发明的化合物用作药品,可添加常用的赋形剂、稀释剂、pH调节剂、增溶剂等,采用常用的制剂技术将本发明的化合物制备成片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂、注射剂等,作为口服制剂或注射剂、涂布剂进行给药。
本发明的化合物可以每日1-2000mg分1次-数次对成年患者给药。上述给药量可根据疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等酌情增减。
实施例
以下通过实施例和试验例对本发明进行更详细说明。本发明的化合物不限于下列实施例中记载的化合物。
需说明的是,用于各种分析数据测定的仪器如下所示。
[1H-NMR]
600MHz:JEOL JNM-ECA600
500MHz:JEOL JNM-ECP500
300MHz:JEOL JNM-ECX300
[MS]
Waters,Shimadzu
另外,实施例中的缩略语如下所示。
DEAD:偶氮二甲酸二乙酯
THF:四氢呋喃
BINAP:2,2’-双(二苯基磷)-1,1-联萘
dba:双(二亚苄基丙酮)
TFA:三氟醋酸
Boc:t-丁氧基羰基
mCPBA:m-氯过氧苯甲酸
DMSO:二甲亚砜
ESI:电喷雾离子化
参考例1
[化19]
在冰浴下,在肼一水合物(4.5g)的乙醇(10ml)溶液中添加[双(甲基硫烷基)亚甲基]丙二腈(10g),在室温下回流30分钟,在80℃下回流1小时后,在冰浴下将水滴入反应液中,过滤分离·干燥析出的固体,得到5-氨基-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-腈(无色固体)(7.6g,85%)。
MS(ESI):155(M+H)-,153(M-H)-
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δppm 2.44(s,3H),6.47(bs,2H),12.00(bs,1H)
参考例2
[化20]
在冰浴下,在浓硫酸(25ml)中加入5-氨基-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-腈(7.6g),在室温下搅拌5小时。将反应液滴入冰水(50ml)中,然后加入氨水使之析出结晶(pH8-9)。过滤分离·干燥析出的固体,得到5-氨基-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(无色固体)(7.6g,90%)。
MS(ESI):173(M+H)+,171(M-H)-
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δppm 2.38(s,3H),6.00(bs,2H),6.71(br,2H),11.84(br,1H)
实施例1
N
4
-环丙基-3-(甲基磺酰基)-N
6
-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶-4,6-二胺(化合物6)
[化21]
(1)将参考例2中得到的5-氨基-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(3.0g)及尿素(5.3g)在170℃下搅拌2小时。冷却至室温,然后加入1M-氢氧化钠水溶液溶解固体后,加入醋酸使固体析出。过滤分离·干燥析出的固体,得到3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(无色固体)(3.4g,定量)。
MS(ESI):197(M-H)-
[化22]
(2)在冰浴下,将N,N-二甲基苯胺(2.0ml)滴入实施例1-(1)中得到的3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(2.0g)及三氯氧磷(10ml)的混悬液中,然后在100℃下搅拌2小时。将反应液溶于氯仿,过滤分离不溶物,用氯仿萃取目标物。在冰浴下,在浓缩萃取液得到的4,6-二氯-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的乙醇(3.0ml)溶液中加入环丙胺(0.88ml)。在室温下搅拌30分钟,加入1M-盐酸,用醋酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,过滤分离干燥剂后,在减压下浓缩溶剂。将残渣用***-甲醇混合溶液洗涤·过滤分离,得到6-氯-N-环丙基-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(淡黄色固体)(0.29g,11%(2步))。
MS(ESI):256(M+H)+,254(M-H)-
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δppm0.62-0.70(m,2H),0.73-0.81(m,2H),2.52(s,3H),2.86-3.03(m,1H),7.01(s,1H),13.63(s,1H)
[化23]
(3)在室温下向实施例1-(2)中得到的6-氯-N-环丙基-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.29g)的醋酸溶液(3.0ml)中加入35%过氧化氢水(3.0ml),在80℃下搅拌2.5小时后,冷却至室温,加入水,过滤分离·干燥析出物,得到6-氯-N-环丙基-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(无色固体)(0.23g,72%)。
MS(ESI):288(M+H)+,286(M-H)-
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δppm 0.51-0.62(m,2H),0.81-0.91(m,2H),2.96-3.05(m,1H),3.44(s,3H),8.02(d,J=3.7Hz,1H),14.81(bs,1H)
[化24]
(4)将实施例1-(3)中得到的6-氯-N-环丙基-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.23g)、4-吗啉代苯胺(0.19g)及n-丁醇(3.0ml)的混合物在130℃下反应2小时。将反应液浓缩后,将得到的粗生成物用硅胶色谱精制,然后用氯仿-甲醇重结晶,得到化合物6(无色固体)(313mg,90%)。
MS(ESI):430(M+H)+,428(M-H)-
1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm0.62-0.67(m,2H),0.92-0.98(m,2H),3.03(bs,1H),3.44(s,3H),3.54-3.60(m,4H),4.07-4.13(m,4H),7.78-7.80(m,2H),7.90(s,1H),8.03-8.05(m,2H),9.99(s,1H),14.28(bs,1H)
实施例2
N
4
-环丙基-3-(甲基磺酰基)-N
6
-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶-4,6-二胺磷酸盐(化合物9)
(1)将实施例1-(4)中得到的化合物6(29g)溶于10%磷酸水溶液(570ml),加入水(570ml)在室温下搅拌13小时。过滤分离·干燥析出物,得到化合物9(黄色固体)(32g,91%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δppm 0.51-0.56(m,2H),0.82-0.88(m,2H),2.94-2.98(m,1H),2.98-3.02(m,4H),3.26-3.33(m,3H),3.37(s,3H),3.69-3.73(m,4H),6.82-6.90(m,2H),7.53-7.58(m,1H),7.66-7.74(m,2H),9.14(s,1H),13.85(s,1H)
实施例3
N
4
-环丙基-N
6
-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并
[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物131)
(1)在冰浴下,将偶氮二甲酸二乙酯(40%甲苯溶液,19g)滴入实施例1-(3)中得到的6-氯-N-环丙基-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(8.4g)、2,4-二甲氧基苯甲醇(7.4g)、三苯膦(12g)的四氢呋喃(0.401)混合物中,在室温下反应15小时。将反应液浓缩后,将得到的粗生成物用硅胶色谱(己烷/氯仿=1/4)精制,得到6-氯-N-环丙基-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(无色固体)(3.2g,25%)。
MS(ESI):438(M+H)+,436(M-H)-
[化26]
(2)将实施例3-(1)中得到的6-氯-N-环丙基-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.60g)、t-丁醇钠(0.21g)、BINAP(0.13g)、Pd2(dba)3(63mg)、4-(N-甲基哌嗪基)苯胺(0.31g)的二噁烷(20ml)混悬液在100℃下搅拌15小时。将反应液浓缩后,将得到的粗生成物用硅胶色谱(NH硅胶,己烷/醋酸乙酯=7/3)精制,得到N4-环丙基-N6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(无色固体)(369mg)。
[化27]
(3)在冰浴下,将三氟醋酸(1.0ml)、苯甲硫醚(2.0ml)加入实施例3-(2)中得到的N4-环丙基-N6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(0.37g)的氯仿(4.0ml)溶液中,在60℃下搅拌2日。将反应液浓缩后,将得到的粗生成物用硅胶色谱(NH硅胶,氯仿/甲醇=99/1)精制,然后用氯仿-甲醇重结晶,得到化合物131(无色固体)(58mg,10%)。
MS(ESI):443(M+H)+,441(M-H)-
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δppm 0.45-0.59(m,2H),0.85(m,2H),2.18(s,3H),2.31-2.45(m,4H),2.93-3.00(m,1H),2.99-3.11(m,4H),3.37(s,3H),6.78-6.92(m,2H),7.54(s,1H),7.60-7.81(m,2H),9.11(s,1H),13.85(bs,1H)
实施例4
N
4
-(顺式-4-氨基环己基)-3-(甲基磺酰基)-N
6
-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡
唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物117)
[化28]
(1)在实施例1-(2)中得到的4,6-二氯-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0g)的乙醇(43ml)溶液中加入(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g)、二异丙基乙胺(1.5ml),在室温下搅拌一夜。将反应液浓缩后,将得到的粗生成物用硅胶色谱(己烷/醋酸乙酯=1/1)精制,得到(顺式-4-{[6-氯-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(无色粉末)(1.6g,89%)。
MS(ESI):413(M+H)+,411(M-H)-
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δppm 1.36(s,9H),1.41-1.54(m,2H),1.55-1.71(m,4H),1.73-1.85(m,2H)2.56(s,3H),3.40-3.58(m,1H),4.08-4.32(m,1H),6.47(d,J=7.8Hz,1H),6.77(d,J=7.8Hz,1H),13.70(s,1H)
[化29]
(2)在冰浴下,将m-氯过氧苯甲酸(2.5g)加入实施例4-(1)中得到的(顺式-4-{[6-氯-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g)的氯仿(37ml)溶液中,在室温下搅拌一夜。将反应液用1M-氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁脱水,过滤、浓缩,将得到的粗生成物用硅胶色谱(己烷/醋酸乙酯=3/2)精制,得到(顺式-4-{[6-氯-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(无色粉末)(0.78g,47%)。
MS(ESI):445(M+H)+,443(M-H)-
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δppm 1.35(s,9H),1.40-1.51(m,2H),1.58-1.72(m,4H),1.71-1.81(m,2H),3.31-3.41(m,1H),3.46(s,3H),4.10-4.19(m,1H),6.93(d,J=7.3Hz,1H),8.13(d,J=7.3Hz,1H),14.76(s,1H)
[化30]
(3)将4-吗啉代苯胺(81mg)加入实施例4-(2)中得到的(顺式-4-{[6-氯-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.16g)的n-丁醇(3.0ml)混悬液中,在130℃下搅拌4小时。将反应液浓缩,将得到的粗生成物用硅胶色谱(氯仿/甲醇=99/1)精制。然后,加入4M-盐酸/醋酸乙酯溶液(2.0ml),在80℃下搅拌30分钟,将反应液浓缩,将得到的粗生成物用硅胶色谱(氯仿/甲醇=99/1)精制,然后重结晶,得到化合物117(淡紫色粉末)(95mg,56%)。
MS(ESI):487(M+H)+,485(M-H)-
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δppm 1.29-1.45(m,2H),1.54-1.72(m,4H),1.72-1.95(m,2H),2.75-2.85(m,1H),2.91-3.05(m,4H),3.36(s,3H),3.65-3.75(m,4H),4.15-4.30(m,1H),6.76-6.91(m,2H),7.55-7.68(m,3H),8.91(s,1H)
实施例5
N
4
-环丙基-3-(甲基亚磺酰基)-N
6
-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]
嘧啶-4,6-二胺(化合物4)
(1)在室温下,将35%过氧化氢水(1.0ml)加入实施例1-(2)中得到的6-氯-N-环丙基-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.10g)的醋酸溶液(1.0ml)中,在室温下搅拌6小时后,加入水,过滤分离·干燥析出物,得到6-氯-N-环丙基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(淡黄色固体)(0.10g,94%)。
MS(ESI):272(M+H)+,270(M-H)-
1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 0.50-0.65(m,2H),0.80-0.95(m,2H),2.96(s,3H),3.03(m,1H),8.92(d,J=4.1Hz,1H),14.4(bs,1H)
[化32]
(2)在微波照射、130℃下,将实施例5-(1)中得到的6-氯-N-环丙基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(15mg)、4-吗啉代苯胺(10mg)及n-丁醇(0.5ml)的混合物反应2小时。将反应液浓缩后,用***将得到的粗生成物洗涤,得到化合物4(灰色固体)(9mg,40%)。
MS(ESI):414(M+H)+,412(M-H)-
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 0.49-0.58(m,2H),0.82-0.90(m,2H),2.90(s,3H),2.99(bs,1H),3.05-3.15(m,4H),3.72-3.78(m,4H),6.89(d,J=8.0Hz,2H),7.74(d,J=8.6Hz,2H),8.33(s,1H),9.11(s,1H),13.49(s,1H)
实施例6
N
4
-环丙基-3-(甲基硫烷基)-N
6
-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶-4,6-二胺(化合物13)
[化33]
(1)在微波照射、130℃下,将实施例1-(2)中得到的6-氯-N-环丙基-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(30mg)、4-吗啉代苯胺(27mg)及n-丁醇(1.0ml)的混合物反应2小时。将反应液浓缩后,用***将得到的粗生成物洗涤,得到化合物13(无色固体)(23mg,49%)。
MS(ESI):398(M+H)+,396(M-H)-
1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 0.77-0.80(m,2H),0.92-0.95(m,2H),2.56(s,3H),2.96(bs,1H),3.05-3.25(m,4H),3.75-3.85(m,4H),7.10-7.20(m,2H),7.27(bs,1H),7.60-7.80(m,2H),9.88(bs,1H),12.89(bs,1H)
实施例7
4-乙氧基-3-(甲基硫烷基)-N-(4-吗啉-4基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
6-胺(化合物20)
(1)将40%氢化钠(0.34g)、氮丙啶-2-甲酸甲酯(0.65g)加入实施例1-(2)中得到的4,6-二氯-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0g)的THF(10ml)、乙醇(10ml)的混合溶液中,在70℃下反应3小时。在反应液中加入水,用醋酸乙酯萃取,用饱和食盐水洗涤。将萃取物用无水硫酸镁干燥,过滤分离干燥剂后,在减压下浓缩溶剂。将残渣用甲醇-氯仿混合溶液洗涤·过滤分离,得到6-氯-4-乙氧基-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(绿色粉末)(0.4g,38%)。
[化35]
(2)在微波照射、130℃下,将实施例7-(1)中得到的6-氯-4-乙氧基-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(50mg)、4-吗啉代苯胺(44mg)及乙二醇(1.0ml)的混合物反应1小时。在反应液中加入水,用醋酸乙酯萃取,用饱和食盐水洗涤。将萃取物用无水硫酸镁干燥,过滤分离干燥剂后,在减压下浓缩溶剂。将残渣用甲醇-乙腈混合溶液洗涤·过滤分离,得到化合物20(无色粉末)(39mg,49%)。
MS(ESI):387(M+H)+,385(M-H)-
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 1.39(t,J=7.0Hz,3H),2.52(s,3H),3.04(t,J=4.9Hz,4H),3.74(t,J=4.9Hz,4H),4.51(q,J=7.0Hz,2H),6.89(d,J=9.2Hz,2H),7.63(d,J=8.9Hz,2H),9.29(s,1H),12.99(s,1H)
实施例8
N
4
-环丙基-N
6
-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合
物177)
(1)在室温下,将环丙胺(0.12g)加入根据日本特开昭48-99194的方法合成的4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.40g)的乙醇(4.0ml)溶液中。在恒温下搅拌一夜,过滤分离·干燥析出的固体,得到6-氯-N-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(黄色固体)(0.43g,97%)。
MS(ESI):210(M+H)+,208(M-H)-
1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 0.55-0.73(m,2H),0.74-1.06(m,2H),2.97(bs,1H),8.18(bs,1H),8.51(bs,1H),13.37(bs,1H)
[化37]
(2)在微波照射、130℃下,将实施例8-(1)中得到的6-氯-N-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(50mg)、4-吗啉代苯胺(55mg)及n-丁醇(1.0ml)的混合物反应2小时。将反应液浓缩后,用***使得到的粗生成物结晶,得到化合物177(无色固体)(13mg,15%)。
MS(ESI):352(M+H)+,350(M-H)-
1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 0.58-0.64(m,2H),0.80-0.85(m,2H),2.95(bs,1H),3.02(t,J=2.7Hz,4H),3.73(t,J=2.7Hz,4H),6.84(d,J=5.3Hz,2H),7.55-7.75(m,3H),7.90(bs,1H),8.44(bs,1H),12.53(bs,1H)
实施例9
N
4
-(顺式-4-氨基环己基)-N
6
-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
4,6-二胺(化合物216)
[化38]
(1)将(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(680mg)、二异丙基乙胺(552μL)加入根据日本特开昭48-99194的方法合成的4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg)的乙醇(16mL)溶液中,在室温下搅拌3.5小时。将反应液浓缩,将得到的粗生成物用硅胶色谱(己烷/醋酸乙酯=7/3-3/7)精制,得到[顺式-4-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(黄色粉末)(354mg,61%)。
MS(ESI):389(M+Na)+,365(M-H)-
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δppm 1.36(s,9H),1.48-1.77(m,8H),3.35-3.45(m,1H),3.93-4.04(m,1H),6.74(bs,1H),8.16(bs,1H),8.29(d,J=6.9Hz,1H),13.46(bs,1H)
[化39]
(2)将4-吗啉代苯胺(221mg)加入实施例9-(1)中得到的[顺式-4-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(350mg)的n-丁醇(5.0mL)溶液中,在130℃下搅拌4小时。将反应液浓缩,溶于甲醇/氯仿(10mL,甲醇/氯仿=1/9),加入4.0M-盐酸/醋酸乙酯溶液(4.0mL),在室温下搅拌1小时。将甲醇(25mL)加入反应液中,溶解析出物后加入NH硅胶,蒸馏除去溶剂,用硅胶色谱(NH硅胶,甲醇/氯仿=0-10%)精制,然后重结晶(氯仿/己烷),得到化合物216(灰色粉末)(308mg,79%)。
MS(ESI):409(M+H)+,407(M-H)-
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δppm 1.47-1.81(m,8H),2.88-2.99(m,5H),3.64-3.70(m,4H),4.02-4.13(m,1H),6.74-6.82(m,2H),7.47-7.55(m,1H),7.57-7.63(m,2H),7.91(s,1H),8.62(bs,1H),12.57(bs,1H)
实施例10
4-乙氧基-3-(甲基磺酰基)-N-(4-吗啉-4基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
6-胺(化合物179)
[化40]
(1)在室温下,将35%过氧化氢水(2.0ml)加入实施例7-(1)中得到的6-氯-4-乙氧基-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.27g)的醋酸(2.0ml)溶液中,恒温下搅拌2日,然后加入水,过滤分离·干燥析出物,得到6-氯-4-乙氧基-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(无色固体)(0.15g,49%)。
MS(ESI):277(M+H)+,275(M-H)-
1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 1.42(t,J=7.2Hz,3H),2.50(s,3H),4.62(q,J=7.2Hz,2H),15.05(s,1H)
[化41]
(2)在微波照射、130℃下,将实施例10-(1)中得到的6-氯-4-乙氧基-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(50mg)、4-吗啉代苯胺(39mg)及n-丁醇(1.0ml)的混合物反应45分钟。将1M-盐酸水溶液加入反应液中,用醋酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,过滤分离干燥剂,然后在减压下浓缩溶剂。将得到的粗生成物用硅胶色谱精制后,用氯仿-甲醇重结晶,得到化合物179(无色固体)(3.0mg,4%)。
MS(ESI):419(M+H)+,417(M-H)-
实施例11
顺式-4-(4-氨基环己基氧基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
6-胺(化合物217)
[化42]
(1)在根据日本特开昭48-99194的方法合成的4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.00g)的醋酸乙酯(30ml)溶液中加入二氢吡喃(724μl)、催化剂量的p-甲苯磺酸·一水合物,在室温下搅拌35分钟后,在50℃下搅拌25分钟。在反应混合物中加入硅胶,浓缩后用硅胶色谱(己烷/醋酸乙酯=8/1)精制,得到4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(872mg,无色粉末)和4,6-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(672mg,黄色油状物)。4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 1.63-1.68(m,1H),1.73-1.83(m,2H),1.93-1.98(m,1H),2.12-2.18(m,1H),2.52-2.60(m,1H),3.78-3.84(m,1H),4.10-4.15(m,1H),6.01(dd,J=10.6,2.8Hz,1H),8.20(s,1H)
4,6-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 1.70-1.83(m,3H),1.92-2.05(m,2H),2.39-2.45(m,1H),3.78-3.85(m,1H),4.14-4.19(m,1H),5.71(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),8.45(s,1H)
[化43]
(2)在冰浴下,将顺式-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(680mg)、氢化钠(151mg,在矿物油中~60%)加入实施例11-(1)中得到的4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(870mg)的二甲氧基乙烷(16.0mL)溶液中,在室温下搅拌一夜。将反应混合物过滤,在滤液中加入硅胶,浓缩后用硅胶色谱精制,得到顺式-4-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)环己基氨基甲酸叔丁酯(843mg,无色粉末)。
MS(ESI):474(M+Na)+,450(M-H)-
1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 1.45(s,9H),1.58-2.15(m,14H),2.50-2.59(m,1H),3.58-3.67(m,1H),3.77-3.83(m,1H),4.09-4.14(s,1H),4.52-4.59(m,1H),5.52-5.57(m,1H),5.93(dd,J=10.6,2.8Hz,1H),8.04(s,1H)
[化44]
(3)将实施例11-(2)中得到的顺式-4-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)环己基氨基甲酸叔丁酯(100mg)、4-吗啉代苯胺(47mg)的n-丁醇(2.0mL)溶液在130℃下搅拌5小时。过滤绿色析出物,用醋酸乙酯洗涤后用硅胶色谱(NH硅胶,甲醇/氯仿=1-10%)精制,然后重结晶(己烷/氯仿),得到化合物217(15mg,淡灰色粉末)。
MS(ESI):410(M+H)+
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δppm 1.46-1.74(m,6H),1.98-2.04(m,2H),2.48-2.54(m,1H),2.77-2.83(m,1H),3.02-3.06(m,4H),3.72-3.76(m,4H),6.87-6.91(m,2H),7.62-7.66(m,2H),7.85(s,1H),9.22(s,1H)
实施例12
N-(4-(3-(甲硫基)-6-(4-吗啉代苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨
基)苯基)乙酰胺(化合物234)
[化45]
(1)将三乙胺(0.5mL)加入实施例1-(2)中得到的4,6-二氯-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg)和N-(4-氨基苯基)乙酰胺(211mg)的乙醇(3.0mL)溶液中,在70℃下搅拌15小时,冷却至室温后,滤取析出的结晶,用乙醇洗涤,干燥,得到N-(4-(6-氯-3-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)苯基)乙酰胺(淡黄色粉末)(424mg,94%)。
[化46]
(2)将实施例12-(1)中得到的N-(4-(6-氯-3-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)苯基)乙酰胺(100mg)、4-吗啉代苯胺(56mg)及n-丁醇(3.0mL)的混合物在130℃下反应2小时。将反应液浓缩后,将得到的粗生成物用硅胶色谱(NH硅胶,甲醇/氯仿=0-10%)精制,然后用己烷-氯仿-甲醇重结晶,得到化合物234(无色固体)(11mg,7.8%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δppm 2.05(s,3H),2.58(s,3H),3.01-3.07(m,4H),3.72-3.77(m,4H),6.80-7.78(m,8H),8.10(s,1H),9.02(s,1H),9.92(s,1H),13.05(brs,1H)
实施例13
3-(3-(甲基磺酰基)-6-(4-吗啉代苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基
氨基)苯甲腈盐酸盐(化合物194)
[化47]
(1)在冰浴下,将N,N-二乙基苯胺(1.5mL)滴入实施例1-(1)中得到的3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(0.78g)及三氯氧磷(7.8mL)的混悬液中,然后在110℃下搅拌4.5小时。将反应液浓缩后溶于氯仿,过滤分离不溶物,用氯仿萃取目标物。在室温下,将三乙胺(1.4mL)和3-氨基苯甲腈(0.44g)加入浓缩萃取液得到的4,6-二氯-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的乙醇(11mL)溶液中。加热回流下搅拌13小时。冷却至室温后,用乙醇洗涤·过滤分离析出的固体,得到3-(6-氯-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲腈(淡黄色固体)的粗产物(0.26g,21%(2步))。
[化48]
(2)在室温下,将35%过氧化氢水(2.0mL)加入实施例13-(1)中得到的粗3-(6-氯-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲腈(0.16g)的醋酸溶液(2.0mL)中,在80℃下搅拌10.5小时。冷却至室温,然后加入水,过滤分离·干燥析出物,得到3-(6-氯-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲腈(无色固体)(0.11g,61%)。
MS(ESI):349(M+H)+,347(M-H)-
1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 3.58(s,3H),7.50-7.72(m,2H),7.90(bs,1H),8.31(s,1H),10.16(s,1H),15.18(bs,1H)
[化49]
(3)在微波照射、130℃下,将实施例13-(2)中得到的3-(6-氯-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲腈(0.10g)、4-吗啉代苯胺(0.053g)、三甲基氯甲硅烷(0.040g)及n-丁醇(1.5mL)的混合物反应2小时。将反应液浓缩后,将得到的粗生成物用甲醇洗涤,然后过滤分离·干燥,得到化合物194(淡蓝色固体)(0.076g,54%)。
MS(ESI):491(M+H)+,489(M-H)-
1HNMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 3.10-3.40(m,4H),3.54(s,3H),3.75-3.95(m,4H),7.05-7.95(m,6H),8.51(s,1H),9.71(bs,1H),9.99(s,1H),14.28(s,1H)
实施例14
3-(甲硫基)-N
6
-(4-吗啉代苯基)-N
4
-(噻唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
4,6-二胺(化合物235)
[化50]
(1)向实施例1-(2)中得到的4,6-二氯-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg)的醋酸乙酯(30mL)溶液中加入二氢吡喃(268mg)、催化剂量的p-甲苯磺酸·一水合物,在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩后,用硅胶色谱(己烷/醋酸乙酯=9/1-8/2)精制,得到4,6-二氯-3-(甲硫基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和4,6-二氯-3-(甲硫基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的混合物(无色粉末)。得到(623mg,92%)。
MS(ESI):319(M+H)+
[化51]
(2)将实施例14-(1)中得到的4,6-二氯-3-(甲硫基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和4,6-二氯-3-(甲硫基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的混合物(70mg)、2-氨基噻唑(26mg)、Pd2(dba)3(10mg)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg)、磷酸钾(153mg)的二噁烷(2.0mL)混悬液在100℃下搅拌2.5小时。冷却至室温后,加水用氯仿萃取,用无水硫酸镁干燥,过滤分离干燥剂,然后减压下浓缩溶剂。将残渣用硅胶色谱(己烷/醋酸乙酯=2/1-1/1)精制,得到淡褐色无定形化合物(46mg)。
将得到的化合物(31mg)、4-吗啉代苯胺(16mg)的n-丁醇(1.0mL)溶液在130℃下搅拌2小时,然后加入1滴三甲基氯甲硅烷,在130℃下搅拌16小时。将反应液浓缩,将得到的残渣用硅胶色谱(NH硅胶,甲醇/氯仿=0-2%)精制,然后用乙醇-***重结晶,得到化合物235(褐色粉末)(5mg,7.8%(2步))。
MS(ESI):441(M+H)+,439(M-H)-
1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 3.13-3.18(m,4H),3.86-3.91(m,4H),6.90-7.04(m,3H),7.44-7.55(m,3H),9.25(bs,1H),10.17(bs,1H)
以下采用与上述实施例1-14相同的方法,使用对应的原料分别制备表1-1至1-33所示化合物。实施例编号表示以上述哪个实施例为基础制备如表1-1至1-33所示化合物的编号。表中的斜线表示未进行测定。
另外,表中的缩略语如下所示。
Free:未形成盐(游离体)
MsOH:甲磺酸
BsOH:苯磺酸
表1-1
表1-2
表1-3
表1-4
表1-5
表1-6
表1-7
表1-8
表1-9
表1-10
表1-11
表1-12
表1-13
表1-14
表1-15
表1-16
表1-17
表1-18
表1-19
表1-20
表1-21
表1-22
表1-23
表1-24
表1-25
表1-26
表1-27
表1-28
表1-29
表1-30
表1-31
表1-32
表1-33
试验例
通过以下药理试验确认本发明化合物的作用。另外,试验例中的缩略语如下所示。
ATP:三磷酸腺苷
Tris:三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸缓冲液
DTT:二硫苏糖醇
CHAPS:丙磺酸3-[(3-胆酰胺丙基)二甲铵]内盐
BSA:牛血清白蛋白
PBS:磷酸缓冲液
MOPS:3-吗啉基丙磺酸
EDTA:乙二胺四乙酸
Brij-35:聚氧乙烯(23)月桂醇醚
1.Syk抑制试验
将Syk(和光纯药)溶液10ng/10μl/孔、15μl多(L-谷氨酸-L-酪氨酸)(poly(L-glu-L-tyr))底物肽溶液(Sigma终浓度5μM)、20μl ATP混合液(ATP:Oriental Yeast(オリエンタル酵母)终浓度5μM,[γ-33P]ATP:GE Healthcare Bioscience(GEヘルスケアバイオサイエンス)0.1μCi/孔)和5μl受试物质溶液加入96孔Corning反应板(コ一ニングリアクシヨンプレ一ト),在室温下孵育30分钟。检测缓冲液(アツセイバツファ一)使用50mM Tris pH7.5、10mM MgCl2、0.1mMNa3VO4、1mM DTT、0.01%CHAPS、100μg/ml BSA。将受试物质溶于DMSO,制成各种浓度。使DMSO的终浓度为1%。加入100μl120mM磷酸溶液作为反应终止剂,使反应终止后将反应液全部移入多孔滤膜板(multiscreen)(微孔),用200μl 100mM磷酸洗涤4次。
干燥后加入20μl MicroScint O(Perkin-Elmer),通过TopCount(トツプカウント)(Perkin-Elmer)测定放射活性。求出添加受试物质时的放射活性相对于未添加受试物质时的放射活性的比例,根据各种浓度下的抑制率计算出IC50值,作为抑制活性的指标。
化合物编号为6、112的化合物对于Syk分别表现出IC50值为0.16μM、0.020μM的抑制活性,化合物编号为74、102、107、114、115、128、130、131、134、135、138、143及146的其它化合物表现出IC50值为0.2μM以下的抑制活性。
2.使用人肥大细胞株LAD细胞的脱粒试验
在人肥大细胞株LAD细胞中使人IgE(Cosmobio(コスモバイオ):终浓度1μg/ml)敏化一夜。回收细胞后,用PBS(Invitrogen)洗涤,再次用含0.1%BSA(Sigma)的蒂罗德缓冲液(tyrode′s buffer)(Sigma)洗涤。将细胞以105细胞/孔接种在96孔板中,然后添加化合物(终浓度0.1%DMSO溶液),在37℃下孵育15分钟。添加家兔抗人IgE(Dako Japan:终浓度10μg/ml)或对照Ig(Dako Japan:终浓度10μg/ml),在37℃下孵育30分钟。回收上清液,添加作为脱粒指标的β-氨基己糖酶的底物p-硝基苯基-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖苷(Sigma:终浓度4mM),在37℃下孵育45分钟。添加甘氨酸(Wako:终浓度0.2M·pH 10.4),当反应停止后测定405nm处的吸光度。
抑制率(%)按(抗IgE抗体脱粒率-添加化合物组脱粒率)/(抗IgE抗体脱粒率-对照抗体脱粒率)×100计算,根据各种浓度下的抑制率计算出IC50值,作为抑制活性的指标。
化合物编号为7、112的化合物表现出IC50值为0.024、0.019μM的抑制活性,化合物编号为4、13、74、88、102、107、128、130、131、134、135、138及143的其它化合物表现出IC50值为0.1μM以下的抑制活性。
3.大鼠被动皮肤过敏反应(PCA)试验
将7周龄雄性Wistar大鼠在***轻微麻醉下剃除背部的毛,通过在背部皮内注射100μl 25ng/ml的抗二硝基苯基-IgE(DNP-IgE)(Sigma公司)使其致敏。在致敏24小时后静脉注射1ml含1mg DNP化BSA的0.5%伊文思蓝溶液,然后在30分钟后放血处死大鼠,采集背部皮肤。在抗原激发4小时前口服给予受试化合物及作为对照的空白赋形剂(vehicle)。用游标卡尺测定皮肤青斑部位的长轴和短轴,按照长轴×短轴计算青斑部位的面积。
受试物质的PCA抑制率根据以下公式进行计算。需说明的是,式中,
C:表示给予空白赋形剂时PCA反应造成的青斑部位面积;
X:表示给予受试物质时PCA反应造成的青斑部位面积。
抑制率(%)=(C-X)×100/C
化合物编号为6的化合物可良好的抑制PCA反应。
4.小鼠胶原诱导性关节炎(CIA)试验
通过向尾根部皮内给予牛II型胶原/弗氏完全佐剂(Freund′scomplete adjuvant)乳剂(150μg/0.1ml/只)使7周龄雄性DBA/1小鼠致敏。在首次致敏的21日后,同样通过向尾根部皮内给予牛II型胶原/弗氏完全佐剂乳剂(100μg/0.1ml/只)对小鼠进行加强免疫。从加强免疫后起,2次/周观察四肢各足的关节炎发病程度,按照以下等级进行评分。
0:无关节炎
1:1个指关节的浮肿
2:2个指关节以上或趾甲的浮肿
3:跗骨、踝骨的浮肿
4:重度浮肿或关节变形
从加强免疫30分钟前开始口服给予受试物质和作为对照的空白赋形剂,此后连续给药42日。每日将四肢的总分作为每个个体的关节炎得分(0-16),以空白赋形剂给药组为对照组通过8例的平均值评价关节炎发病抑制效果。
在CIA模型中,化合物编号为7的化合物可良好地抑制关节炎发病。
5.Abl抑制试验
将Abl(和光纯药)溶液5ng/5μl/孔、30μl Abltide底物肽溶液(和光纯药:终浓度5μM)和5μl受试物质溶液加入96孔板(Corning,コ一ニング),室温下孵育15分钟,然后添加10μl ATP混合液(ATP:Oriental Yeast终浓度6μM,[γ-33P]ATP:GE Healthcare Bioscience0.06μCi/孔,醋酸镁:Cosmobio终浓度10mM),室温下孵育40分钟。Abl溶液用激酶缓冲液(20mM MOPS pH7.0,1mM EDTA,0.1%β-巯基乙醇,0.01%Brij-35.5%甘油,1mg/ml BSA)制备。底物肽溶液和ATP混合液用8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA制备。将受试物质溶于DMSO,制备各种浓度的受试物质溶液。使DMSO的终浓度为1%。加入100μl 100mM磷酸溶液作为反应终止剂,使反应终止后将反应液移入全量96孔多孔滤膜板(multiscreen)(微孔),用200μl100mM磷酸洗涤3次。干燥后加入20μl MicroScint O(Perkin-Elmer),通过TopCount(Perkin-Elmer)测定放射活性。从各放射活性中减去未添加Abltide底物肽的孔的放射活性,求出添加受试物质时的放射活性相对于未添加受试物质时的放射活性的比例。根据各浓度下的抑制率计算出IC50值,作为抑制活性的指标。
化合物编号为55、74、78、112、115、117、119、126、130、131、132、134、143、146、152、200、216及217的化合物表现出IC50值为10nM以下的抑制活性。化合物编号为6、21、38、60、102、103、107、108、110、114、116、128、150、188、192、206、208、227及240的化合物表现出IC50值为50nM以下的抑制活性。
根据上述1-4的试验结果可以确认,本发明化合物具有Syk抑制作用及脱粒抑制作用并抑制过敏性反应及关节炎,因此认为本发明化合物作为与Syk有关的过敏性疾病、自身免疫疾病、关节炎等疾病的预防、治疗药是有用的。
另外,根据上述试验5的结果可以确认,本发明化合物具有Abl抑制作用,因此认为本发明化合物作为与Abl有关的癌症等疾病的预防、治疗药是有用的。
制剂例如下所示。
制剂例1
制备含有以下成分的颗粒剂
成分 以式[I]表示的化合物 10mg
乳糖 700mg
玉米淀粉 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
将以式[I]表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。将上述原料用V型混合机混合。在混合粉末中加入低粘度羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液,捏合、造粒(挤出造粒,孔径0.5-1mm),然后干燥。将得到的干燥颗粒用振动筛筛分(12/60目),得到颗粒剂。
制剂例2
制备含有以下成分的填充胶囊用散剂。
成分 以式[I]表示的化合物 10mg
乳糖 79mg
玉米淀粉 10mg
硬脂酸镁 1mg
100mg
将以式[I]表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。将上述原料和硬脂酸镁用V型混合机混合。将100mg 10倍散剂(10倍散)充填于5号硬明胶胶囊。
制剂例3
制备含有以下成分的填充胶囊用颗粒剂。
成分 以式[I]表示的化合物 15mg
乳糖 90mg
玉米淀粉 42mg
HPC-L 3mg
150mg
将以式[I]表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。将上述原料用V型混合机混合。在混合粉末中加入低粘度羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液,捏合、造粒,然后干燥。将得到的干燥颗粒用振动筛(12/60目)筛分整粒,将其中的150mg充填于4号硬明胶胶囊。
制剂例4
制备含有以下成分的片剂。
成分 以式[I]表示的化合物 10mg
乳糖 90mg
微晶纤维素 30mg
硬脂酸镁 5mg
CMC-Na 15mg
150mg
将以式[I]表示的化合物、乳糖、微晶纤维素、CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)过60目筛,混合。在混合粉末中添加硬脂酸镁,得到制剂用混合粉末。将该混合粉末直接压片,得到150mg的片剂。
制剂例5
按以下方法制备静脉用制剂。
以式[I]表示的化合物 100mg
饱和脂肪酸甘油酯 1000ml
上述成分的溶液通常以1分钟1ml的速度对患者静脉注射。
工业上的利用可能性
本发明化合物具有Syk和/或Abl抑制活性,可用作Syk和/或Abl相关疾病的预防·治疗药,具体而言,可用作过敏性疾病、自身免疫疾病、关节炎或癌症等疾病的预防·治疗药。
Claims (15)
1.以式[I]表示的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,
式中,R1表示C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C1-9杂芳基或苯基,所述C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C1-9杂芳基及苯基未被取代或者被选自下列取代基组A1的1-4个取代基取代;
取代基组A1表示包含卤素原子、羟基、氨基、氰基、羧基、C1- 6烷基、三氟甲基、C3-8环烷基、未被取代或者被羟基取代的C1-6烷氧基、硫烷基(スルフアニル)、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷氧基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基、脲基、氨基甲酰基、未被取代或者被C1-6烷基或氧代基取代的C2-9杂环基、C1-9杂芳基、(C1-6酰基)氨基及氧代基的组;
R2表示C1-6烷基;
n表示0、1或2的整数;
Y表示-O-或-NR3-,式中,R3表示氢原子或C1-6烷基;
Ar表示未被取代或者被选自硫烷基、羟基、C1-6烷氧基、吗啉基、三氟甲基及氧代基的1-3个取代基取代的C1-9杂芳基,或表示未被取代或者被相同或不同的1-3个Ra取代的苯基;
Ra表示羟基;氰基;羧基;硫烷基;C1-6烷氧基羰基;未被取代或者被羧基或-CONR4R5取代的C1-6烷基,式中,R4及R5相同或不同,表示氢原子及C1-6烷基;C3-8环烷基;未被取代或者被羧基或-CONR6R7取代的C1-6烷氧基,式中,R6及R7相同或不同,表示氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C2-9杂环基及C1-9杂芳基;C1-9杂芳基;C3-8环烷氧基;卤素原子;三氟甲基;三氟甲氧基;苯氧基;苯基,所述苯基未被取代或者被选自羧基、C1-6烷氧基羰基及-SO2NR14R15的1-3个取代基取代,式中,R14及R15相同或不同,表示氢原子或C1-6烷基;-NR8R9、-CONR8R9、-NR8SO2R9或-SO2NR8R9,式中,R8及R9相同或不同,表示氢原子、C1-6酰基、C1- 6烷氧基羰基、甲苯酰基、萘基、C1-9杂芳基、C1-6烷基,所述C1-6烷基未被取代或被选自羟基、羧基及C1-6烷氧基的1-3个取代基取代;
或者当R8及R9在邻接的氮原子上被取代时,与邻接的氮原子共同表示式[II];
式中,Q表示-O-、-NR10-、-CHR11-、未被保护或以乙二醇缩酮的形式被保护的-CO-、-S-、-SO-、-SO2-;
L1及L2相同或不同,表示直链C1-3亚烷基,所述直链C1-3亚烷基未被取代或者被选自C1-6烷基及氧代基的1-3个取代基取代;
R10表示氢原子、C1-6酰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯基羰基或苯基磺酰基,所述苯基羰基及苯基磺酰基未被取代或者被选自取代基组B的1-2个取代基取代;
取代基组B表示包含卤素原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基的组;
R11表示氢原子;羟基;C1-6烷基,所述C1-6烷基未被取代或者被C1-6烷氧基、羟基取代;C1-6烷氧基;羧基;氨基;(C1-6烷基)氨基;二(C1-6烷基)氨基;(C1-6酰基)氨基;苯基羰基;-CONR12R13,式中,R12及R13相同或不同,表示氢原子、C1-6烷基或与邻接的氮原子共同表示C2-9杂环基;或(C1-6烷基磺酰基)氨基。
2.权利要求1的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,
其中,R1为C1-8烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环基,所述C1-8烷基、C3-8环烷基及C2-9杂环基未被取代或者被选自下列取代基组A的1-4个取代基取代;
取代基组A表示包含卤素原子、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、未被取代或者被羟基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷氧基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基、脲基、氨基甲酰基、未被取代或者被C1-6烷基或氧代基取代的C2-9杂环基、及C1-9杂芳基的组;
R2为直链C1-6烷基;
Ar为未被取代或者被选自硫烷基、羟基、C1-6烷氧基、吗啉基及三氟甲基的1-3个取代基取代的C1-9杂芳基,或为未被取代或者被相同或不同的1-3个Ra取代的苯基;
Ra表示羟基;氰基;羧基;硫烷基;C1-6烷氧基羰基;未被取代或者被羧基或-CONR4R5取代的C1-6烷基,式中,R4及R5相同或不同,表示氢原子及C1-6烷基;C3-8环烷基;未被取代或者被羧基或-CONR6R7取代的C1-6烷氧基,式中,R6及R7相同或不同,表示氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C2-9杂环基及C1-9杂芳基;C1-9杂芳基;C3-8环烷氧基;卤素原子;三氟甲基;三氟甲氧基;苯氧基;-NR8R9、-CONR8R9、-NR8SO2R9或-SO2NR8R9,式中,R8及R9相同或不同,表示氢原子、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、甲苯酰基、C1-9杂芳基、C1-6烷基,所述C1-6烷基未被取代或者被选自羟基、羧基及C1-6烷氧基的1-3个取代基取代;
或者当R8及R9在邻接的氮原子上被取代时,与邻接的氮原子共同表示式[II];
式中,Q表示-O-、-NR10-、-CHR11-、未被保护或以乙二醇缩酮的形式被保护的-CO-、-S-、-SO-、-SO2-;
L1及L2相同或不同,表示直链C1-3亚烷基,所述直链C1-3亚烷基未被取代或者被选自C1-6烷基及氧代基的1-3个取代基取代;
R10表示氢原子、C1-6酰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯基羰基或苯基磺酰基,所述苯基羰基及苯基磺酰基未被取代或者被选自取代基组B的1-2个取代基取代;
取代基组B表示包含卤素原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基的组;
R11表示氢原子;羟基;C1-6烷基,所述C1-6烷基未被取代或者被C1-6烷氧基、羟基取代;C1-6烷氧基;羧基;氨基;(C1-6烷基)氨基;二(C1-6烷基)氨基;(C1-6酰基)氨基;苯基羰基;-CONR12R13,式中,R12及R13相同或不同,表示氢原子、C1-6烷基或与邻接的氮原子共同表示C2-9杂环基;或(C1-6烷基磺酰基)氨基。
3.权利要求2的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,Ar为未被取代或者被相同或不同的1-3个Ra取代的苯基。
4.权利要求2的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,Ar为3、4或5位被相同或不同的1-3个Ra取代的苯基。
5.权利要求2-4中任一项的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,Y为NH。
6.权利要求2-5中任一项的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,R1为未被取代或者被氨基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-8烷基。
7.权利要求2-5中任一项的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,R1为未被取代或者被氨基取代的C3-8环烷基。
8.权利要求1的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,R1为C1-9杂芳基或苯基,所述C1-9杂芳基及苯基未被取代或者被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、硫烷基、氨基甲酰基、(C1-6酰基)氨基及氧代基的1-3个取代基取代;Y为NH。
9.以式[III]表示的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,
式中,R1’表示未被取代或者被选自下列取代基组A’的1-4个取代基取代的C1-8烷基或C3-8环烷基;
取代基组A’表示包含卤素原子、羟基、氨基、氰基、羧基、C1- 6烷基、三氟甲基、C3-8环烷基、未被取代或者被羟基取代的C1-6烷氧基、硫烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷氧基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基、脲基、氨基甲酰基、未被取代或者被C1-6烷基或氧代基取代的C2-9杂环基、C1-9杂芳基、(C1-6酰基)氨基及氧代基的组;
Y’表示-O-或-NR16-,式中,R16表示氢原子或C1-6烷基;
Ar’表示未被取代或者被选自硫烷基、羟基、C1-6烷氧基、吗啉基、三氟甲基及氧代基的1-3个取代基取代的C1-9杂芳基,或表示未被取代或者被相同或不同的1-3个Rb取代的苯基;
Rb表示羟基;氰基;羧基;硫烷基;C1-6烷氧基羰基;未被取代或者被羧基或-CONR17R18取代的C1-6烷基,式中,R17及R18相同或不同,表示氢原子及C1-6烷基;C3-8环烷基;未被取代或者被羧基或-CONR19R20取代的C1-6烷氧基,式中,R19及R20相同或不同,表示氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C2-9杂环基及C1-9杂芳基;C1-9杂芳基;C3-8环烷氧基;卤素原子;三氟甲基;三氟甲氧基;苯氧基;未被取代或者被选自羧基、C1-6烷氧基羰基及-SO2NR21R22的取代基取代的苯基,式中,R21及R22相同或不同,表示氢原子或C1-6烷基;-NR23R24、-CONR23R24、-NR23SO2R24或-SO2NR23R24,式中,R23及R24相同或不同,表示氢原子、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、甲苯酰基、萘基、C1-9杂芳基、C1-6烷基,所述C1-6烷基未被取代或者被选自羟基、羧基及C1-6烷氧基的1-3个取代基取代;
或者当R23及R24在邻接的氮原子上被取代时,与邻接的氮原子共同表示式[IV],
式中,Q’表示-O-、-NR25-、-CHR26-、未被保护或以乙二醇缩酮的形式被保护的-CO-、-S-、-SO-、-SO2-;
L1’及L2’相同或不同,表示直链C1-3亚烷基,所述直链C1-3亚烷基未被取代或者被选自C1-6烷基及氧代基的1-3个取代基取代;
R25表示氢原子、C1-6酰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯基羰基或苯基磺酰基,所述苯基羰基及苯基磺酰基未被取代或者被选自取代基组B’的1-2个取代基取代;
取代基组B’表示包含卤素原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基的组;
R26表示氢原子;羟基;C1-6烷基,所述C1-6烷基未被取代或者被C1-6烷氧基、羟基取代;C1-6烷氧基;羧基;氨基;(C1-6烷基)氨基;二(C1-6烷基)氨基;(C1-6酰基)氨基;苯基羰基;-CONR27R28,式中,R27及R28相同或不同,表示氢原子、C1-6烷基或与邻接的氮原子共同表示C2-9杂环基;或(C1-6烷基磺酰基)氨基。
10.权利要求9的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,R1’为未被取代或者被氨基、氰基、(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-8烷基。
11.权利要求9的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物,其中,R1’为未被取代或者被羟基或氨基取代的C3-8环烷基。
12.Syk抑制剂,所述抑制剂含有权利要求1-11中任一项的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物作为有效成分。
13.过敏性疾病、自身免疫疾病、关节炎的治疗剂或预防剂,所述治疗剂或预防剂含有权利要求1-11中任一项的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物作为有效成分。
14.Abl抑制剂,所述抑制剂含有权利要求1-11中任一项的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物作为有效成分。
15.癌症的治疗剂或预防剂,所述治疗剂或预防剂含有权利要求1-11中任一项的吡唑并嘧啶化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或其可药用盐或其溶剂合物作为有效成分。
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