MX2012009561A - Carboxamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes del voltaje. - Google Patents

Carboxamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes del voltaje.

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Erin F Dimauro
Bingfan Du
Nagasree Chakka
Howard Bregman
Hanh Nho Nguyen
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje (Nav), en particular Nav 1.7, y por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades tratables por inhibición de estos canales, en particular, trastornos de dolor crónico. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y procesos para preparar tales compuestos.

Description

CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DE CANALES DE SODIO DEPENDIENTES DEL VOLTAJE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje (Nav), en particular Nav 1.7, y por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades tratables por la inhibición de estos canales, en particular, trastornos de dolor crónico. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y procesos para preparar tales compuestos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor crónico por definición implica adición eléctrica anormal de neuronas en las vías de dolor: neuronas sensoriales periféricas, neuronas de la médula espinal, neuronas en la matriz de dolor del cerebro (por ejemplo, la corteza somatosensorial, la corteza insular, corteza cingular anterior), y/o neuronas en el flujo cerebral. Aunque el disparo de estas neuronas es moldeado y modulado por diferentes receptores, enzimas, y factores de crecimiento, en la' mayoría de las neuronas la carrera ascendente del pico eléctrico es producida por la entrada de iones de sodio a través de canales de sodio dependientes de voltaje (Hille B, Ion Channels of Excitable Membranes. Sinauer Associates, Inc.: Sunderland MA, 3ra Ed. 2001). Hay nueve diferentes isoformas de canal de sodio dependientes de voltaje (Navl .1-Navl .9) , y tienen diferentes patrones de expresión en los tejidos incluyendo neuronas y el músculo cardiaco y . esquelético (Goldin, A. L, "Resurgence of sodium channel research," Ann Rev Physiol 63:871-894, 2001; ood, J. N. and, Boormari, . J. "Voltage-gated sodium channel blockers; target validation and therapeutic potential," Curr. Top Med. Chem. 5:529-537, 2005). Los inhibidores de canales de sodio no selectivos tales como lidocaina, mexiletina, y carbamazepina muestran eficiencia clínica en el dolor crónico, incluyendo el dolor neuropático, pero están limitados en dosis y uso, probablemente debido a los efectos sobre los canales de sodio al exterior de la vía del dolor.
La evidencia reciente de muchos estudios genéticos independientes ha mostrado que 1 canal de ion de sodio dependiente de voltaje sensible a la tetrodotoxina Navl .7 (SCN9A) se requiere para percibir el dolor. Las formas genéticas raras de dolor crónico severo, Eritromelalgia primaria y Trastorno del dolor extremo parosístico, resultan de las mutaciones que incrementa la actividad de Navl .7 (Fertleman C. R. , Baker M. D . , Parker K. A. , Moffatt S., ét al., "SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disease: allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes," Neuron 52:757-774, 2006; Yang Y . , Wang Y . , Li S, et al., "Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia, " J. Med. Genet. 41:171-174, 2004; Drenth J. P. H . , te Morsche R. H. M . , Guillet G. , Taieb A . , et al., "SCN9A mutations define primary erythermalgia as a . neuropathic disease of voltage gated sodium channels," J Invest Dermatol 124:1333-1338). A la inversa, dos studios clínicos por separado han determinado la raíz que causa el trastorno genético de Indiferencia Congénita al Dolor (CIP, por sus siglas en inglés) es una pérdida de función de tíavl.7 por medio de mutaciones que truncan la proteína y función de destrucción (Cox J.J., Reimann F, Nicholas A. K . , et al. "An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain," Nature 444:894-898, 2006; Goldberg Y. P., acFarlane J., MacDonald M. L., Thompson J. , et al. "Loss-of-function mutations in the Navl.7 gene underlie congenital indifference to pain in múltiple human populations, " Clin Genet 71:311-319, 2007). El trastorno se hereda en forma recesiva mendeliana con 100% de penetrancia. El fenotipo asociado con CIP es extremo: los individuos afectados se reporta han experimentado quemaduras sin dolor, parto, apendicitis, y . fracturas de huesos, asi como también insensibilidad a medidas clínicas de dolor tales como pinchazo o presión, del tendón. embargo, funciones- de medición sensorial, motora, autonómica, y otras son normales, con la única anormalidad reportada siendo anosmia (incapacidad al olor) . Estos estudios indican que entre los muchos objetivos posibles en la vía del dolor, Navl.7 gobierna uno o más puntos de control crítico para la percepción del dolor. En consecuencia, un agente terapéutico que inhibe Navl.7 debería tratar efectivamente el dolor crónico en humanos. La presente invención cumple esto y las necesidades relacionadas.
SUMARIO DE LA INVENCION En un aspecto, proporcionados en la presente están los compuestos de la Fórmula (I): donde : X es -NH-, -NMe- -0- o -S-; S, T y U son independientemente-CH- o -N- con la condición de que al menos uno de S, T y U es -N-; A es arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, haloalquilo, alquilo sustituido, aciloxialquilo, cicloalquilo, . heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicliloalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo en donde el anillo en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicliloalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, o haloalcoxi; Rla es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amino, amino monosustituido o disustituido, sulfonilo, o alcoxialquilo; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, ciano, o haloalquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halo, alcoxi, hidroxi, cárboxi, -CONH2, -CONMe2, cicloalquilo, o dialquilamino; R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, o heteroarilo; R6 es arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, cicloalquilo, o aralquilo en donde uno o más átomos de carbono en la cadena de alquilo en aralquilo son opcionalmente remplazados pór-N-, -0-, o -C0- siempre y cuando-N-, -O-, o -C0- no estén sobre átomos adyacentes; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno a la que están unidos forman el anillo B que tiene la fórmula: en donde el anillo B es un heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo con puente, o anillo espiroheterociclilo, y y en donde cada anillo antes mencionado en R5, R6 y el anillo B es sustituido con Ra, Rb o Rc donde Ra es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, tio, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo , aminoalquilo, hidroxialcoxi, hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rb y Rc son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo sustituido, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino¦ monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi , aminoalcoxi , aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, sulfonilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicliloalquilo, ariloxi, heteroariloxi, cicloalcoxi, ariloxialquilo, aralquiloxi, aralquiloxialquilo, aralquiltio, heteroaralquiloxi , heterocicliloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi o cicloalquilalquiloxialquilo donde el anillo aromático d aliciclico en Ra, Rb y R° es opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf los cuales son independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, cianoalquilo, alquiltio, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, fenoxi, heteroarilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, aralquilo, aralquiloxi o heteroaralquilo y donde el anillo aromático o aliciclico en Rd, Re o Rf es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquiló, haloalquiloxi , hidroxilo, alcoxi, acetilamino, alquilsulfonilo, o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; siempre y cuando U, S y T sean cada uno -N-, entonces ¦ A es fenilo y R3 es hidrógeno; y además siempre y cuando el compuesto no sea 3- ( (4- ( (3S) -3-bencil-l-piperidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metilbenzamida ; 3- '( ( - ( ( 3R) -3-bencil-l-piperidinil ) -1 , 3 , 5-triazin-2-il) amino) -N-metilbenzamida; o N-metil-3- ( ( 4- ( 4- ( 4-morfolinilcarbonil) -1-piperidinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) benzamida .
En otro aspecto, proporcionados en la presente están los compuestos de la Fórmula (I) : donde: X es -NH-, -NMe- , -0- o -S-; S, T y U son independientemente-CR3- o -N-; A es arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquiló, alquilo sustituido, aciloxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicliloalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo en donde el anillo en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicliloalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, o haloalcoxi; Rla es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, alcoxialcoxi , hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amino, amino monosustituido o disustituido, sulfonilo, o alcoxialquilo; cada R3 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, ciano, o haloalquilo; R4 es hidrógeno,, alquilo, alquilo sustituido, halo, alcoxi, hidroxi, carboxi, -CONH2, -CONMe2, cicloalquilo, o dialquilamino ; R5 es hidrógeno, . alquilo, alquilo sustituido, arilo, o heteroarilo; R6 es arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, cicloalquilo, o aralquilo en donde uno o más átomos de carbono en la cadena de alquilo en aralquilo son opcionalmente remplazados por -N-, -O-, o -CO- siempre y cuando-N-, -O-, o -CO- no estén sobre átomos adyacentes; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno a los que estén adjuntos formen un anillo B que tiene la fórmula: en donde el anil'lo B es un heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo con puente, . o anillo espiroheterociclilo, y en donde cada anillo antes mencionado en R5, R6 y anillo B es sustituido con Ra, Rb o Rc donde Ra es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, tio, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxi , aminoalcoxi , aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rb y Rc son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo sustituido, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo,. acilamino, sulfonilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicliloalquilo, ariloxi, heteroariloxi , cicloalcoxi, ariloxialquilo, aralquiloxi, aralquiloxialquilo, aralquiltio, heteroaralquiloxi , heterocicliloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi o cicloalquilalquiloxialquilo donde el anillo aromático o aliciclico en Ra, Rb y Rc es opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf los cuales son independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, cianoalquilo, alquiltio, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, fenxoi, heteroarilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, aralquilo, aralquiloxi o heteroaralquilo y donde el anillo aromático o aliciclico en Rd, Re o Rf es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalquiloxi, hidroxilo, alcoxi, acetilamino, alquilsulfonilo, o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; siempre y cuando U, S y T sean cada uno -N-, entonces A es fenilo y R3 es hidrógeno; y además siempre y cuando el compuesto no sea 3-( (4 - ( (3S) -3-bencil-l-piperidi'nil) -1,3, 5-triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- ( (3R) -3-bencil-l-piperidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; o N-metil-3- ( (4- (4- (4-morfolinilcarbonil ) -1-piperidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) enzamida .
En un aspecto particular de los compuestos de la Fórmula (I), S, T y U son independientemente -CH- o -N-; con la condición de que al menos uno de S, T y U es -N- .
En un aspecto particular de los compuestos de la Fórmula (I) , X es -NH-.
En otro aspecto particular de los compuestos de la Fórmula (I) , S, T y U son -N- .
En otro aspecto particular de los compuestos de la Fórmula (I) , S y T son -N- y U es -CH- En otro aspecto particular de los compuestos de la Fórmula ( I ) , T y U son -N- y S es -CH- En otro aspecto particular de los compuestos de la Fórmula (I) , T es -N- y S y U son -CH- .
En cualquiera de los aspectos antes mencionados, R1 puede ser alquilo.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados, R1 puede ser haloalquilo.
En cualquiera de' los aspectos antes mencionados, R1 puede ser cicloalquilo .
En cualquiera de los aspectos antes mencionados, R1 puede ser alquilo sustituido con alcoxi.
En cualquiera.de los aspectos antes mencionados, A puede ser fenilo, R4 puede ser hidrógeno o halo, y R2 puede ser-hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, o dialquilamino .
En cualquiera de los aspectos antes mencionados, A puede ser fenilo, R4 puede ser hidrógeno, y R2 puede ser alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi o hidroxilo y el grupo R2 puede ser orto para R1RlaNCO- y para el grupo X y el grupo R1RlaNCO- puede ser meta para el grupo X.
En otro aspecto particular de los compuestos de la B Fórmula (I), -NRR6 es donde el anillo B es piperidin- 1-ilo, piperazin-l-ilo, o 3, 6-dihidro-l (2H) -piridinilo, cada anillo sustituido en la posición 4 con Rb donde Rb es fenilo o heteroarilo, cada anillo opci.onalmente sustituido con Rd o Re .
En otro aspecto particular de los compuestos de la B Fórmula (I), -NR5R6 es —' en donde el anillo B es azetidinilo o piperidin-l-ilo o donde azetidin-l-ilo es sustituido en la posición 3 del anillo y piperidin-l-ilo es sustituido en la posición 4 del anillo piperidin-l-ilo, con Rb donde Rb es ariloxi, aralquiloxi o ariloxialquilo opcionalmente sustituido con Rd, Re, o Rf.
En otro aspecto particular de los compuestos de la Fórmula (I), Rla y R3 puede ser hidrógeno.
En otro aspecto .particular de los compuestos de la Fórmula (I), el compuesto es: 3- ( (4- (3- ( 4 -clorofenoxi) -1-azetidinil ) -1,3, 5-triazin-2-il ) amino) -N-metil-benzamida; 2-fluoro-N-metil-5- ( (4- (4- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) -1-piperidinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) benzamida; 5- ( (4- (3- ( -clorofenoxi ) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -2-fluoro-N-metil-benzamida ; N-metil-3- ( (4- (3- ( (4- (trifluorometil ) fenoxi) metil) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) benzamida; 2-fluoro-N-metil-5- ( (4- (3- (4- (trifluorometil) fenoxi) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) benzamida; 3- ( (2- (3- (4-clorofenoxi) -1-azetidinil) -4-pirimidinil ) amino) -N.-metilbenzamida ; 3- ( ( 4 - ( 3- ( -cloro-3-metilfenoxi ) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; 2-cloro-N-metil-5- ( (4- (6- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi ) -3 , -dihidro-2 (1H) -isoquinolinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) benzamida; 3- ( (4- (3- (4-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4 - (3- (4-cloro-3-fluorofenoxi) -1-azetidinil ) -1,3,5 triazin-2-il) amino.) -N-metilbenzamida; N-metil-3- ( (4- ( (3- (4-(trifluorometoxi) fenoxi) propil) amino) -1,3, 5-triazin-2-il ) -amino) benzamida; 5- ( (4 - (3- ( 4 -cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -1,3, 5 triazin-2-i 1 ) am : no) -2-f l.uoro-II- m"1.il bonzamida; 3-((4-(3-( -cloro-4-fluorofenoxi)-l-azetidinil)-l,3,5 triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (4-fluoro-2-metilfenoxi) -1-azetidinil )-l , 3, 5 triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida ; 3- ( (4- (3- (3-etilfenoxi) -1-azetidinil) -1,3, 5-triazin-2 il) amino) -N-metilbenzamida; 3-((4-(3-(2, 5-diclorofenoxi) -1-azetidinil) -1,3,5-triazin-2-il ) amino) -N-metil-benzamida; 3- ( (4- (3- ( 4 -cloro-2-metil fenoxi) -1-azetidinil) -1,3,5-triazin-2- i 1 ) air. i no ) -N-met i Iben; ami.da ; 3- ( (4- (3- ( 4 -cloro-2-fluorofenoxi ) -1-azetidinil) -1,3,5 triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-iloxi) -1-azetidinil) 1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metilbenzamida; N-metil-3- ( (4- (4- (.3- (trifluorometoxi ) fenil) -1-piperazinil) -1,3, 5-triazin-2-il ) -amino) benzamida; N-metil-3- > ( 4 ·- ( 4 - ( 4 - feni.L- 1 , 3- 1 iazol- 2-il ) -1-piperidinil ) -1,3, 5-triazin-2-il) -amino) benzamida; 3- ( (4- (3- ( 3-clorofenoxi ) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) -N-metil-benzamida; N-metil-3- ( (4- (4- (2-fenil-l, 3-tiazol-4-il) -1-piperidinil) -1,3, 5-triazin-2-il) -amino) benzamida; 2-cloro-N-metil-5- ( (4- (4- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il ) -1-piperidinil) -1,3, 5-triazin-2-il) -amino) benzamida; 3- ( (4- (3- ( -clorofenoxi ) -1-azetidinil) -1,3, 5-triazin-2-il) amino) -N- (2-rm?toxi-etil ) benramida ; 3- ( ( - ( 3- ( .'--clorof enoxi ) -]-,» etidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metil-benzamida; 3- ( (4- (3- ( 4-clorofenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (2-cloro-4-metilfenoxi) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; N-metil-3- ( (4- ( 3-fenoxi-l-azetidinil ) -1,3, 5-triazin-2-il) amino) benzamida; N-metil-3- ( (4- (4- (4-metilfenil) -1-piperazinil) -1,3,5-triazin-2-il)amino) -ben zamida ; N-metil-3- ( (4- (3- (4- ( trif] uorometi 1) f enox ) -1-azetidinil)-l,3,5-triazin-2-il) -amino) benzamida; 3- ( (4- (4- ( (4 -clorofenil) carbonil) -1-piperidinil) -1,3,5-triazin-2-il) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (4-clorofenoxi) -1-azetidinil) -?, 3, 5-triazin-2-il ) amino) -5-fluoxo-N-metilbenzamida; . 3- ( (4- (3- (4-fluorofenoxi) -1-azetidinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N- ( 2-metoxi-etil ) benzamida; 3- ( (4- (3- ( (<l-olorofenoxi)met-.il) -1-azetidini 1 ) -1,3, 5-triazin-2-il ) ami no ) -N-metilbenzarnida ; N-metil-3- ( (4- (6- (.2 , 2 , 2-trifluoroetoxi ) -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -isoquinolinil) -l, 3,5-triazin-2-il) amino) benzamida; N-metil-3- ( (4- (3- (4- ( 1-metiletil ) fenoxi ) -1-azetidinil.) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) benzamida; N-metil-3- ( (4- (4- (3- ( trifluorometil ) fenil) -1-piperazinil) -1, 3·, 5-triazin-2-il ) amino) benzamida; 3- ( (4- (4- (3-metoxifenil) -1-piperazinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il).amino) -N-metil-benzamida; o N-met i 1-3- ( ( 4 - ( 4-f enoxi-1- p iperidi nil ) -1 , 3 , 5-t ria zin-2-il) amino) benzamicJa, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto particular de los compuestos de la Fórmula (I), el compuesto es: 3- ( 4- ( 3- ( 2 , 4-diclorofenoxi) azetidin-l-il) pirimidin-2-ilamino) -N-metilbenzamida; 3- (4- (3- (3, 4-diclorofenoxi) azetidin-l-il ) pirimidin-2-ilamino) -N-metilbenzamida; N-metil-3- ( (4- (3- (4-metilfenoxi) -l-azetidinil ) -2-pirimidinil ) amino) benzamida; N-metil -3- ( (4- (3- (4- (trifluorometil) fenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) benzamida; 3-( (4-( 3- ( 4-metoxifenoxi ) -1-azetidinil ) -2-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida ; 3- ( (4- ( 3-(3,4-difluorofenoxi)-l-azet.idinil)-2-pirimidinil ) ami.no) -N-metilben ¿imida ; 3-( (4-( 3- ( 3-cloro-4-fluorofenoxi ) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3-( (4-( 3- ( -fluoro-3-metilfenoxi ) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3-((4-( 3- (2, 4-difluorofenoxi ) -1-azetidinil ) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- ( 3- (2-cloro-4-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3-( (4-( 3- ( 4 -flupro-2-meti] fenoxi) -1-azetidinil ) -2-pirimidini 1 ) amino) -N-metilbenzamida; 3-( (4-( 3- ( 4 -cloro-3-fluorofenoxi) -1-ázetidinil ) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3-( (4- 3- (4-cloro-3-metilfenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; . 3-((4- 3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- ( 3- ( 4 -cloro-2-metilfenoxi ) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- ( ( 4-clorofenoxi ) metil ) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; N-metil-3- ( (4- (3- (' ( 4-metilfenoxi ) metil ) -1-azetidinil) -2-pirimidini1 ) amino ) benzamida; 3- (4- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-ilamino) -N-metilbenzamida ; 3- (4- (3- ( -cloro-2-f luorofenoxi ) azetidin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2- ilamino). -N-et ilbenzaniida; 3- (4- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-ilamino) -5-fluoro-N-metilbenzamida; 3- (4- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) piridin-2-ilamino) -N-metilbenzamida; 3- ( (2- (3- (4-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -4-piridinil) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (6- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2-piridinil) amino) -N-metilbenzamida;, 5- ( (6- (3- ( -cloro-2-fluorofenoxi) -l-azetidinil)-2-piridinil) amino) -2-fluoro-N-met ilbenzaniida; 2-cloro-5- { (6- (3- ( 4-cloro-2-fluorofenoxi ) -1-azetidinil) -2-piridinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (6- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -4-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida; . 3- ( (2- (3- ( -cloro-2-fluorofenoxi ) -1-azetidinil ) -4-piridinil ) amin ) --N--meti lbenzami da ; . 3- ( (6- (3- ( -cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil ) -5-fluoro-4-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida; N-metil-3- ( (2- ( (3- (4- (trifluorometoxi) fenoxi) propil) amino) -4-pirimidinil) aminó)benzamida; N, 2-dimetil-3- ( (4- (4- ( (4- ( trifluorometoxi ) bencil) oxi) -1-piperidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) benzamida; 3- ( (4- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il) oxi) -N-metilbenzamida; 3- ( (3- (3- ( 4 --fluoro frenoxi ) - 1 -azetidini 1 ) fenil ) arnino) -N-metilbenzamida; 3- ( (3- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) fenil) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (5-fluoro-2- (3- ( 4-fluorofenoxi ) -1-azetidinil ) -4-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida ; N-metil-3- ( (4- (6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) -3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinil ) -2-pirimidinil.) amino) benzamida; 3- ( (2- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil ) -4-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida; o 3- ( (2- (3- --cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil ) -5- . fluoro-4-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida;. o una . sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (?) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente farm. idénticamente aceptable.
Aún en otro aspecto, se' proporciona un método para tratar una enfermedad por inhibición de canal de sodio dependiente de voltaje en un paciente cuyo método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) : donde : X es -NH-, -NMe-, -0-, o -S-; S, T y U son independientemente-CR3- o -N-; A es arilo o heteroarilo; .
R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, aciloxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicliloalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo en donde el anillo en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicliloalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, o haloalcoxi;' Rla es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, c i cloalquil o, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, alcoxialcoxi , hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amino, amino monosustituido o disustituido, sulfonilo, o alcoxialquilo; cada R3 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, ciano, o haloalquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halo, alcoxi, hidroxi, carboxi, -CONH2, -CONMe2, cicloalquilo, o dialquilamino; R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, o heteroarilo; R6 es arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, cicloalquilo, o aralquilo en donde uno o más átomos de carbono en la cadena de alquilo en aralquilo son opcionalmente remplazados por -N-, -O-, o -C0- siempre y cuando-N-, -O-, o -C0- no estén sobre átomos adyacentes; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están adjuntos formando un anillo B que tiene, la fórmula: en donde el anillo B es .un heteroarilo, heterocicl'ilo, heterociclilo con puente, o anillo espiroheterociclilo, y en donde cada anillo antes mencionado en R5, R6 y el anillo B es sustituido con Ra, Rb o Rc donde Ra es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, tio, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxi, a-minoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rb y Rc son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo sustituido, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, sulfonilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicliloalquilo, ariloxi, heteroariloxi , cicloalcoxi, ariloxialquilo, aralquiloxi, aralquiloxialquilo, aralquiltio, heteroaralquiloxi , . heterocicliloalquiloxi , cicloalquilalqui loxi o cicloalquilalquiloxialquilo donde el anillo aromático o aliciclico en Ra, Rb y Rc es opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf que son independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, cianoalquilo, alquiltio, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, fenxoi, heteroárilo, heterociclilo, • heterocicliloalquilo, ara] quilo, aralquiloxi o heteroaralquilo y donde el anillo aromático o aliciclico en Rd, Re o Rf es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalquiloxi , hidroxilo, alcoxi, acetilamino,' alquilsulfonilo, o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
•En una modalidad del método, la enfermedad es un dolor crónico. En otro aspecto, la modalidad es un dolor crónico asociado con, pero no limitado a, neuralgia post-herpética (herpes zóster) , osteoartr itis, neuropatía diabética dolorosa, el síndrome de dolor regional complejo (CRPS) , dolor por cáncer, o inducido por la quimioterapia, dolor de espalda crónico, dolor del miembro fantasma, neuralgia del trigémino, neuropatia inducida por el VIH, trastornos de cefaleas en racimos, y la migraña, Eritromelalgia primaria, y Trastorno del dolor externo paroxistico. Otras indicaciones potenciales para inhibidores Navl.7 incluyen pero no se limitan a la depresión (Morinville et al., J Comp Neurol . , 504:680-689. (2007)), bipolar y otros trastornos del SNC (Ettinger and Argoff, Neurotherapeutics, 4:75-83 (2007)), epilepsia: ibid. , and 'González, Termin, Wilson, Methods and Principies in Medicinal Che istry, 29:168-192- (2006)), esclerosis múltiple ( axman, Nature Neurosci. 1 : 932-941 (2006)), Parkinson (Do and Bean, Neuron 39 : 109-120 (2003); Puopolo et al., J. Neurosci. .27 : 645-656 (2007)), síndrome de piernas inquietas, ataxia, temblor, debilidad muscular, distonía, tétanos (Hamann M., .et. al., Exp. Neurol. 18 (2) :830-838, 2003), ansiedad, depresión: cKinney B. C, et. al., Genes Brain Behav. 7 ( 6) : 629-638 , 2008), aprendizaje y memoria, reconocimiento (Woodruff-Pak D. S., et . al., Behav. Neurosci. 120 (2) : 229-240, 2006), arritmia cardiaca y fibrilación, la contractilidad, la insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome del seno enfermo (Haufe V., et . al., . J Mol. Cell Cardiol'. . 42 (3) : 469-477, 2007), esquizofrenia, neuroprotección después del accidente cerebrovascular , abuso de drogas y alcohol ( Johannesscn L. C, CNS Drugs 22 (1)27^-47 , 2008), Alzheimer (Kim D. Y., et* al., Nat. Cell. Biol. 9 (7) : 755-764, 2007),. y cáncer (Gillet- L., et . al., J Biol Chem 2009, 28 enero (pub e) ) .
En otro aspecto esta invención está dirigida para el uso. de los compuestos de la Fórmula (I) como un medicamento. Kn un aspecto, el medicamento se usa en el tratamiento de dolor crónico. En otro aspecto, la modalidad es dolor crónico asociado con, pero no limitado a, neuralgia post-herpética (herpes zóster) , osteoartritis, neuropatía diabética dolorosa, el síndrome de dolor regional complejo' (CRPS), dolor por cáncer, o inducido por la quimioterapia, dolor de espalda crónico., dolor del miembro fantasma, neuralgia del trigémino, neuropatía inducida por el VIH, trastornos de cefaleas en racimos, y la migraña, Eritromelalgia primaria, y Trastorno del dolor externo parox i :tico . Otras indicaciones potenciales incluyen pero no se limitan a la depresión, la bipolaridad y otros trastornos del SNC, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson,. el síndrome de piernas inquietas, ataxia, temblor, debilidad muscular, distonía, el tétanos, la ansiedad, la depresión, el aprendizaje y la memoria, la cognición, la arritmia cardiaca y la fibrilación, la contractilidad, la insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome del seno enfermo, la esquizofrenia, la neuroprotección después del accidente cerebrovascular , el abuso de drogas y. alcohol, el Alzheimer, y el cáncer.
En otro aspecto esta invención está dirigida a los compuestos de la Fórmula (I) para su uso en el tratamiento de dolor crónico. En otro aspecto, la modalidad es dolor crónico asociado con, pero no limitado a, neuralgia post-herpética (herpes zóster) , · osteoart ritis , neuropatía diabética dolorosa,. el síndrome de dolor regional complejo (CRPS) , dolor por cáncer, o inducido por la quimioterapia, dolor de espalda crónico, dolor del miembro fantasma, neuralgia del trigémino, neuropatía inducida por el VIH, trastornos de cefaleas en racimos, y la migraña, Eritromelalgia primaria, y Trastorno del dolor externo paroxístico. Otras indicaciones potenciales incluyen pero no se limitan a la depresión, la bipolaridad y otros trastornos del SNC, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de piernas inquietas, ataxia, temblor, debilidad muscular, distonía, el tétanos, la ansiedad, la depresión, el aprendizaje y la memoria, la cognición, la arritmia cardiaca y la fibrilación, la contractilidad, la insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome del seno enfermo, la esquizofrenia, la neuroprotección después del accidente cerebrovascular, el abuso de drogas y alcohol, el Alzheimer, y el cáncer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones : ? menos que se declare de otro modo, los términos siguientes usados en la especificación y las reivindicaciones son definidas para los propósitos de esta Solicitud tienen el siguiente significado: "Alquilo" se refiere un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente saturado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas) , pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y similares.
"Aliciclico" se refiere a un anillo no aromático, por ejemplo, un anillo cicloalquilo o heterociclilo .
"Alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono un radical de hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono a menos .que se declare de otro modo, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares.
"Alquiltio" se refiere a -SR radical donde R es un alquilo como se definió previamente, por ejemplo, metiltio, etiltio, y similares.
"Alquilsul fonilo" se refiere a -S02R radical donde R es un alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, y similares.
"Amino" se refiere a grupo -NH2 .
"Alquilamino" se refiere a -NHR radical donde R es alquilo como se.. definió .anteriormente, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, o 2-propilamino, y similares .
"Alcoxi" se refiere a -0R radical donde · R es alquilo como se definió previamente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, o 2-propoxi, n- , iso-, o tert-butoxi, y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a -C(0)OR radical donde R es alquilo como se ' refirió anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y similares.
"Alcoxialquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente de uno. a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de- tres a seis carbonos sustituido con al menos un grupo alcoxi, preferentmeente uno o más grupos alcoxi, como se definió anteriormente, por ejemplo, 2-metoxietilo, 1—, 2-, o 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, y similares.
"Alcoxialquiloxi" o "alcoxialcoxi" se refiere a un radical -OR donde R. es alcoxialquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxietoxi, 2-etoxietoxi, y similares.
"Aminoalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente . ramificado de tres a seis carbonos sustituido con al menos uno, preferentemente uno o dos, -NRR1 donde R es hidrógeno, alquilo, o -CORa donde¦ Ra es alquilo, cada uno como se definió anteriormente, y R' se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o haloalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, aminometilo, metilaminoetilo, 2-etilamino-2-met iletilo, 1, 3-diaminopropilo, dimetilaminometilo, dietilaminoetilo, acetilaminopropilo, y similares.
"Aminoalcoxi" se refiere a un radical -OR donde R es aminoalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, 2-aminoetoxi, 2-dimetilaminopropoxi, y similares.
"Aminocarbonilo" se refiere a un radical -CONRR' donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo, cada uno como se define en la presente y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o arainoalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, -CONH2, metilaminocarbonilo, 2-dimetilaminocarbonilo, y similares.
"Aminosulfonilo" se refiere a un radical -S02NRR' donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o áminoalquilo, cada uno como se define en la presente y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o áminoalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, -S.O2NH2, metilaminosulfonilo, 2-dimetilaminosulfonilo, y similares.
"Acilo" se refiere a un radical -COR donde R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterocicliloalquilo, -cada uno .como se define en la presente, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, piridinilcarbonilo, y similares. Cuando R es alquilo, el radical también es referido en la presente como un alquilcarbonilo .
"Aciloxialquilo" se refiere a un radical alquileno -OCOR donde R es alquilo como se definió anteriormente..
"Acilamino" se refiere a un radical -NHCOR donde R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterocicliloalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, acetilamino, propionilamino, y similares.
"Arilo" se refiere a un radical de hidrocarburo aromático biciclico o monociclico- monovalente de 6 a 10 átomos de anillo por ejemplo, fenilo o naftilo.
"Aralquilo" se refiere a un radical - (alquileno) -R donde R es arilo como se definió anteriormente.
"Ariloxi" se refiere a un radical -OR donde R es arilo como se definió anteriormente, por ejemplo, . fenoxi, naftiloxi.
"Ariloxialquilo" se refiere a un radical -alquileno-OR donde R es arilo como se definió anteriormente, por ejemplo, fenoximetilo, fenoxietilo, y similares.
"Aralquiloxi" se refiere a un radical -OR donde. R es aralquilo como se definió anteriormente.
"Aralquiloxialquilo" se refiere a un radical (alquileno) -OR donde R es aralquilo como, se definió anteriormente.
"Aralquiltio"' se 'refiere a un radical -SR donde R es aralquilo como se definió anteriormente.
"Heterocíclilo con .puente" se refiere a un grupo bicíclico monovalente no saturado o saturado de 5 a 10 átomos de anillo en los que uno o dos átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S(0)n, donde n es un entero de 0 a 2,. los átomos de anillo restantes siendo C, donde se crean algunos de los anillos por uno o más puentes. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: , y similares.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente cíclico, saturado de tres a diez átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, y similares. El anillo cicloalquilo opcionalmente puede fusionarse a fenilo o anillo heteroarilo monocíclico como se define en la presente. Cuando el anillo cicloalquilo es referido en la presente como "cicloalquilo fusionado", se refiere a que el anillo cicloalquilo está fusionado ? un fenilo o anillo heteroarilo monocíclico. Cuando el anillo cicloalquilo es referido en la presente como "cicloalquilo monocíclico", se refiere a que el anillo cicloalquilo no está fusionado a fenilo o anillo heteroarilo monocíclico.
Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical (alquileno) -R donde R es cicloalquilo como se definió anteriormente; por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo, o' ciclohexilmetilo, y similares.
"Cicloalcoxi" se refiere a un radical -0R donde R es cicloalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, ciclopropoxi , ciclobutoxi, y similares.
"Cicloalquilalquiloxi" se refiere a un radical -0R donde R es cicloalquilalquilo como se definió anteriormente.
"Cicloalquilalquiloxialquilo" se refiere a un radical -(alquileno) -OR donde R es cicloalquilalquilo como se definió anteriormente.
"Cicloalquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente no saturado cíclico de tres a diez átomos de carbono que contiene uno o dos enlaces dobles, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, o ciclohexenilo, y similares.
"Carboxi" se refiere a -COOH.
"Cianoalquilo" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente donde uno de los átomos de hidrógeno en la cadena de alquilo es remplazado por ciano.
"Amino disustituido" se refiere a un radical -NRR' donde R y R' son independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, ' hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, dimetilamino, fenilmetilamino, y similares. Cuando R y R' son alquilo, el grupo es referido en la presente como dialquilamino .
"Halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo, o yodo, preferentemente fluoro o cloro.
"Haloalquilo" . se refiere a radical alquilo como se definió anteriormente, el cual es sustituido con uno o más átomos halógenos, . preferentemente uno a cinco átomos halógenos, preferentemente · fluoro o cloro, incluyendo aquellos sustituidos- por diferentes halógenos, por ejemplo, -CH2C1, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2, y similares.
Cuando el alquilo es sustituido sólo con fluoro, es referido en esta Solicitud como fluoroalquilo .
"Haloalcoxi" se refiere a un -OR radical donde R es haloalquilo como se definió anteriormente por ejemplo, -OCF3, -0CHF2, y similares. Cuando R es haloalquilo donde el alquilo es sustituido sólo con fluoro, es referido en esta Solicitud como fluoroalcoxi .
"Haloalquiltio" se refiere a un radical -SR donde R es haloalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, SCF3, -SCH2CF3, y similares.
"Hidroxialquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con uno o dos grupos hidroxi, siempre y cuando si están presentes dos grüpos hidroxi. ambos estén sobre el mismo átomo de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2-hidroxietilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo, preferentemente -2-hidroxietilo, 2, 3-dihidroxipropilo, o 1- (hidroximetil) -2-hidroxietilo.
"Hidroxialcoxi" o "hidroxialquiloxi" se refiere a un radical -OR donde R es hidroxialquilo como se definió anteriormente.
"Hidroxialcoxialquilo" o. "hidroxialquiloxialquilo" se refiere a un radical - (alquileno) -OR donde R es hidroxialquilo como se definió anteriormente.
"Heterociclilo" se refiere a un grupo monocíclico monovalente no saturado o- saturado de 4 a 8 átomos de anillo en los que uno o dos átomos de anillo e??· heteroátomos seleccionados de N, 0, o S(0)n, donde n es un entero de 0 a 2, los átomos de anillo restantes siendo C. El anillo heterociclilo opcionalmente se fusiona a (uno) arilo o anillo heteroarilo' . como se define en la presente proporcionando el arilo y los anillos heteroarilo son monociclicos . El¦ anillo heterociclilo fusionado al arilo monocíclico o anillo heteroarilo también es referido en esta Solicitud como anillo "heterociclilo bicíclico". Adicionalmente, uno o dos átomos de carbono en el anillo heterociclilo pueden opcionalmente ser remplazados por un grupo -C0- . Más específicamente el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, pirrolidina, piperidina, homopiperidina, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, tetrahidropiranilo, tiomorfolino, tetrahidroisoquinolinilo, y similares. Cuando el anillo heterociclilo está no saturado puede contener uno o dos enlaces de doble anillo siempre y cuando el anillo no sea aromático. Cuando el grupo heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, también es referido en la presente como heterocicloamino y es un subgrupo del grupo heterociclilo. Cuando el grupo heterociclilo es un anillo saturado y no está fusionado a arilo o anillo heteroarilo como se declara anteriormente, también es referido en .la presente como un heterociclilo monociclico saturado. Será aparente para un experto en la técnica., que cuando el anillo B en la Fórmula (I) sea heterociclilo, haya al menos un átomo de nitrógeno presente en el anillo heterociclilo.
"Heterocicliloalquilo" se refiere a un radical (alquileno) -R donde R es anillo heterociclilo como se definió anteriormente por ejemplo, tetraidrofuranilmetilo, piperazinilmetilo, morfoliniletilo, y similares.
"Heterocicliloalquiloxi" se refiere a un radical -OR donde R es heterocicliloalquilo como se definió anteriormente .
"Heteroarilo" se refiere a un radical aromático biciclico o monociclico monovalente de 5 a 10 átomos de anillo donde uno o más, preferentemente uno, dos, o tres, átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S, los átomos e anillo, restantes siendo carbonos. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, . pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, ¦ triazolilo, tetrazolilo, y similares. Será aparente para un experto en la técnica, - que cuando el anillo B en la Fórmula (I) sea heteroarilo, haya al menos un átomo de nitrógeno presente en el anillo heteroarilo.
"Heteroaralquilo" se refiere a un radical - (alquileno) -R donde R es heteroarilo' como se definió anteriormente.
"Heterariloxi" se refiere a un radical -0R donde. R es heteroarilo como se definió anteriormente, por ejemplo, piridiniloxi , tiofeniloxi, y similares.
"Heteroaralquiloxi" se refiere a un radical -0R donde R es heteroaralquilo como se definió anteriormente.
"Amino monosústituido" se refiere a un radical -NHR donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo, cada uno como se. define en la presente, por ejemplo, metí lamino, 2-fenilamino, hidroxietilamino, y similares. Cuando R es alquilo, el grupo es referido en la presente como monoalquilamino .
La presente invención también incluye los profármacos de los compuestos de la Fórmula (I) . El término profármaco se pretende represente los portadores enlazados covalentemente, los cuales son capaces de liberar el ingrediente activo de la Fórmula (I) cuando el profármaco es administrado, a un sujeto mamífero. La liberación del ingrediente activo ocurre in vivo. Los profármacos pueden prepararse . por métodos conocidos para un experto en la técnica. Estas técnicas generalmente modifican- los grupos funcionales apropiados en un compuesto dado. Estos grupos funcionales modificados sin embargo regeneran grupos funcionales originales in vivo o por manipulación de rutina. Los profármacos de los compuestos de la Fórmula (I) incluyen compuestos en donde un hidroxi, amino, carb xilico, o un grupo similar es modificado. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a ásteres (por ejemplo, acetato, formato, y derivados de benzoato) , carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo ) de grupos funcionales de hidroxi o grupos funcionales amino en compuestos de la de la Fórmula (I)), amidas (por . ejemplo, trifluoroacetilamino,. acetilamino, y similares), y similares. Fármacos de compuestos de la Fórmula (I) también están dentro del enfoque de la invención.
La presente invención también incluye los derivados protegidos de los compuestos de la Fórmula (I) . Por ejemplo, cuando los compuestos de' la Fórmula (I) contienen grupos tales como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contenga átomos de nitrógeno, estos grupos pueden ser protegidos con grupos de protección idóneos. Una lista comprensible de grupos de protección idóneos puede encontrarse en T..W.- Greene, Protective Groups in Organic Síntesis, John iley & Sons, Inc. (1999), cuya descripción está incorporada en la presente como referencia en su totalidad. Los derivados protegidos de los compuestos de la Fórmula (I) pueden preparase por métodos conocidos en la técnica.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del presente compuesto. Dichas sales incluyen: ¦ sales de adición ácidas, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido- sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etanolsulfónico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido · 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido camforsulfónico, ácido- glucoheptónico, ácido 4 , 41 -metilenbis-(3-hidroxi-2-en-l-carboxílico) , ácido 3-fenilpropionico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucón'ico,¦ y similares; o sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor es remplazado ya sea por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o coordine con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, . y similares. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables son no tóxicas. La información adicional sobre las sales idóneas farmacéuticamente aceptables puede encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, lia ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, la cual está incorporada en la presente como referencia.
Los compuestos de la presente invención también pueden existir como cocristales.
Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse ópticamente en formas racémicas, activas u otras mezclas de isómeros. Es bien sabido en la técnica como preparar ópticamente formas activas, tal como la resolución de materiales. Todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas están dentro del enfoque de esta invención, a menos que la estereoquímica específica o forma isomérica esté específicamente indicada.
Ciertos compuestos de la Fórmula (I) pueden existir como tautómeros e/o isómeros geométricos. Todos los posibles tautómeros e. isómeros cis y trans, como formas individuales y mezclas de los mismos están dentro del enfoque de esta invención. Adicionálmente, como se usa en la presente el término alquilo incluye todas las formas isoméricas posibles de dicho grupo alquilo aunque sólo se establecen algunos ejemplos. Además, cuando los grupos cíclicos tales como arilo, heteroarilo, heterociclilo son sustituidos, estos incluyen los isómeros posicionales aunque sólo se establecen' algunos ejemplos. Además, todas las formas polimórficas e hidratos de un compuesto de la Fórmula (I) están dentro del enfoque de la invención. "???'? "carbonilo" se refiere a un grupo =(0).
"Opcional" u "opcionalmente" se refiere a que el evento o circunstancia subsecuentemente descrita puede pero no necesariamente ocurre, y que la descripción incluye ejemplos cuando el evento o circunstancia ocurre y ejemplos cuando no ocurre. Por ejemplo, "el grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" se refiere a que el alquilo puede pero no está presente, .y la descripción incluye situaciones donde el grupo heterociclilo es sustituido con un grupo alquilo y. situaciones donde el grupo heterociclilo no es sustituido con alquilo.
Un "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador . o un excipiente que es útil preparando una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica ni biológicamente de otro modo no deseado, e incluye un portador o excipiente que es aceptable para su uso veterinario asi como también para su uso farmacéutico humano. "Un portador/excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la especificación y reivindicaciones incluye ambos uno y más de uno de dicho excipiente.
"Sulfonilo" se refiere a un radical -S02R donde R es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, metilsulfonilo, fenilsulfonilo, bencilsulfonilo, piridinilsulfonilo, y. similares. Cuando R es alquilo, también es referido en la presente como alquilsulfonilo .
"Sulfonilamino" se refiere a un radical -NHS02R donde R es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cada uno como se define en la presente.
"Espirohéterociclilo" se refiere a un anillo de compuesto biciclico 6 a 14, preferentemente 6 a 12 átomos de anillo de carbono donde los anillos están conectados a través de un átomo de carbono y en el cual uno o dos átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de N, ' 0, o S(0)n, donde n es un entero de 0 a 2, los átomos de anillo restantes siendo C. El anillo espirohéterociclilo opcionalmente contiene uno o dos grupos oxo dentro del anillo y es opcionalmente sustituido con fenilo o anillo heteroarilo monocíclico. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, similares. Será aparente para experto en la técnica, que cuando un anillo B en la Fórmula (I) sea espirohéterociclilo, haya al menos un átomo de nitrógeno presente en el anillo espirohéterociclilo.
"Alquilo sustituido" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal.de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena de alquilo son independientemente remplazados por hidroxilo, halo, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, ciano, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -NHC0NH2, .carboxi, acilo, acilamino, fenilo, o alcoxicarbonilo, cada grupo como se define en la presente.
"Alquinilo sustituido" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal de dos a seis átomos de carbono un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono que contiene un triple enlace donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquinilo son independientemente remplazados por fenilo, hidroxilo, alcoxi, ' amino, amino monosustituido, amino disustituido, cia'no, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -NHCONH2, carboxi, acilo, acilamino, o alcoxicarbonilo, cada grupo como se. define en la presente.
"TÍO" se refiere a un radical -SR donde R es alquilo, arilo, aralquilo, . heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, metiltio, feniltio, benciltio, piridiniltio, y similares. Cuando R es alquilo, también es referido en la presente como alquiltio.
La frase en ' la definición de anillo B en . las reivindicaciones y eri la especificación de esta Solicitud "...anillo B es un heteroarilo, heterociclilo, heterocicliclo con puente, o anillo espiroheterociclilo, cada anillo sustituido con RA, RB o RC..." y frases similares usadas para otros grupos en las reivindicaciones y en la especificación con respecto al compuesto de la Fórmula (I) se refiere a que los anillos pueden no ser sustituidos, mono-, di-, o trisustituidos a menos que se indique de otro modo.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: prevenir la enfermedad, es decir causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad pero aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad; inhibiendo la 'enfermedad, es decir, deteniendo o reduciendo el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o aliviando la enfermedad, es decir, causando regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la Fórmula (I) que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para afectar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad en la edad, peso, etc., del mamífero a' ser tratado.
Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los nombres y estructuras del compuesto contenidos en la presente pueden basarse en un ' tautómero particular de un compuesto. Mientras que el nombre o estructura para solo un tautómero en particular puede usarse, se pretende que se abarquen todos los tautómeros por medio de la presente invención, a menos que se declare de otra forma.
También se pretende que la presente invención abarque los compuestos que son sintetizados in vitro usando técnicas de laboratorio, tales como aquellas bien conocidas por los químicos sintéticos; o sintetizadas usando técnicas in vivo, tales como a través del metabolismo, fermentación, digestión, y similares. También se contempla que los compuestos de la presente invención puedan ser sintetizados usando una combinación de técnicas, in vitro e in vivo.
La presente invención también incluye compuestos etiquetados isotópicamente, los cuales son idénticos a aquellos recitados en la presente, pero por el hecho de que uno o más átomos son remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales ^c,o^m^^o 2HU, 3HU, 13rC., 14,C-,', 15MN, 16O,-,, 11r0,, 31DP, 32DP, 35Sc, 18F, y 36rL"i1.
Los compuestos de la presente invención que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos que están dentro del enfoque de la invención. Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que los isótopos radioactivos tales como 3H y 14C se incorporan, . son útiles en los ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o fármaco. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio, es decir, 2H, puede permitir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la estabilidad metabolica más grande, por ejemplo los requisitos de dosificación reducida o de vida media in vivo y, por lo tanto, puede ser preferida en ciertas circunstancias. Los compuestos isotópicamente etiquetados de esta invención generalmente pueden prepararse sustituyendo un reactivo isotópicamente etiquetado fácilmente disponible para un reactivo no isotópicamente etiquetado.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en varios estados sólidos incluyendo estados cristalinos y como en un estado amorfo. Los estados cristalinos diferentes, también llamados polimorfos, y los estados amorfos de los presentes compuestos se contemplan como parte de la invención.
Los compuestos representativos de la invención se establecen en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1 Para los compuestos 300 a 385, no se obtuvo un valor Modalidades (1) Dentro de los compuestos de la Fórmula I. En una modalidad, X es -NH-.
II. En otra modalidad, X es -O-, -NMe-, o -S- III. Aún en otra modalidad, S, T y U son -N-.
IV. Aún en otra modalidad, S y T son -N- y U es -CH-.
V. Aún en otra modalidad, T y U son -N- y S es -CH-.
VI. Aún en otra modalidad, T es -N- y S y U son -CH-. Dentro de las modalidades (III), (IV), (V), y (VI) en un grupo de compuestos X is -NH-.
Dentro de las modalidades (III), (IV), (V), y (VI) en un grupo de compuestos X es -0-.
VII. Dentro de los compuestos de la Fórmula (I), y las modalidades I-VI independientemente y grupos dentro de las modalidades VI, en un ' grupo de compuestos el anillo A es un fenilo sustituido como se define en el resumen. Dentro de estas modalidades, en otro grupo de compuestos, A es fenilo, R4 es hidrógeno o halo, preferentemente hidrógeno, y R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, o dialquilamino . Dentro de estas modalidades, aún en otro grupo de compuestos, A es fenilo, R4 es hidrógeno, y R2 es hidrógeno, metilo, fluoro, ¦ cloro, trifluorometilo, dimetilamino , metoxi o hidroxilo. Dentro de estas modalidades, en otro grupo de compuestos, A es fenilo, R4 es hidrógeno, y R2 es hidrógeno, metilo, cloro, fluoro, o dimetilamino, preferentemente hidrógeno, metilo, cloro o fluoro, más preferentemente hidrógeno y el grupo R1RlaNCO- es meta para el grupo X. Dentro de estas modalidades, en otro grupo de compuestos ? es fenilo, R4 es hidrógeno/ y R2 es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi o hidroxilo, preferentemente metilo, etilo, cloro, fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi o hidroxilo, preferentemente hidrógeno, metilo, cloro o fluoro, y el grupo . R2 es orto para ,R1RlaNCO- y para el grupo X y el grupo R^-R^NCO- es meta para el grupo X.
Dentro de estas modalidades, en otro grupo de compuestos A es fenilo y R4 y R2 son independientemente alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi o hidroxi. Dentro de esta modalidad, aún en otro grupo de compuestos A es fenilo, R4 y ¦ R2 son independientemente metilo, etilo, propilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi , metoxi o hidroxi. Dentro de esta modalidad, en un grupo de compuestos A es fenilo, R4 y R2 son independientemente metilo, etilo, cloro, fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi , metoxi o hidroxilo, preferentemente metilo, cloro o fluoro y el grupo R1RlaNCO- es meta para el grupo X. Dentro de esta modalidad, en otro grupo de . compuestos A es fenilo, R4 y R2 son independientemente . metilo, etilo, cloro, ¦ fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi o hidroxilo, preferentemente metilo, cloro o fluoro, y los grupos R2 y R4 son orto para R1RlaNC0- y el grupo R1RlaNCO- es meta para el grupo X.
VII. Dentro de los compuestos de la Fórmula (I), y modalidades I-VI independientemente y grupos dentro de las modalidades VI, en otra modalidad, A es heteroarilo. Dentro de esta modalidad, ' en un grupo de compuestos A es heteroarilo monociclico, preferentemente piridinilo o tiofenilo, R4 es hidrógeno, y R2 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, halo.alcoxi, alcoxi o hidroxi . Dentro de esta modalidad, .en un grupo de compuestos A es heteroarilo monociclico, preferentemente piridinilo o tiofenilo, R4 y R2 son independientemente alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi o hidroxi.
VIII. Dentro de los compuestos de la Fórmula (I), y modalidades I-VII independientemente y grupos dentro de estas modalidades, en un grupo de compuestos, -NR5R6 en donde el anillo B es .heterociclilo sustituido como se define en el resumen. Preferentemente, es heterociclilo monociclico sustituido como se define en el resumen. Dentro de estas modalidades, n otro grupo de compuestos -NR5R6 es en donde el anillo B es azetidin-1-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo o piperazin-l-ilo sustituido como se define en el resumen. Dentro de estas B modalidades, en otro grupo de compuestos -NR5R6 es N—' en donde el anillo B es un heterociclilo monociclico no saturado, preferentemente 1, 2, 5, 6-tetrahidropiperidin-l-ilo, sustituido como se define en el resumen.
IX. Dentro de los compuestos de la Fórmula (I), y modalidades I-VII independientemente y grupos dentro de estas modalidades, en otro grupo de compuestos -NR5R6 es B en donde el- anillo B es piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, o 3, 6-dihidro-l (2H) -piridinilo, cada anillo sustituido en la posición 4 con Rb donde Rb es fenilo o heteroarilo, preferentemente fenilo, ti zolilo., pirazolilo, piridinilo, benzimidazolilo, o ' oxadiazolilo, cada anillo opcionalmente sustituido con Rd o Re como se define en el resumen, preferentemente, Rd es haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, halo, ciano, heteroarilo, o fenilo (opcionalmente sustituido con halo) y Re es alquilo, haloalcoxi, halo, o haloalquilo.
X. Dentro de los compuestos de la Fórmula (I), y modalidades I-VII. independientemente y grupos dentro de estas modalidades, en otro grupo de compuestos -NR5R6 es en donde el anillo B es azetidinilo, piperidin-l-ilo o pirrolidin-l-ilo, preferentemente azetidin-l-ilo ' o piperidin-l-ilo, en donde azetidin-l-ilo se sustituye en la posición 3 del anillo y piperidin-l-ilo es sustituido en la posición 3 o 4, preferentemente en la posición 4 del anillo piperidin-l-ilo, con Rb donde Rb es ariloxi, aralquiloxi o ariloxialquilo opcionalmente sustituido con Rd, Re, o Rf como se define en el resumen., preferentemente Rb es ariloxi o ariloxialquilo, preferentemente fenilo, benciloxi, o fenoximetilo, opcionalmente sustituido con Rd donde Rd es halo, haloalquilo, alquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, fenilo, o cicloalquilo y Re donde Re es alquilo o halo.
XI. Dentro de los compuestos de la Fórmula (I), y modalidades I-VII independientemente y grupos dentro de estas modalidades, en otro grupo de compuestos -NR5R6 es en donde el anillo B es 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolin-2-ilo sustituido con Rb como se define en el resumen, preferentemente, el anillo B es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo sustituido con Rb en la posición 6 con haloalcoxi, ciano, cicloalquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, o a.lcoxialcoxi , preferentemente haloalcoxi o cicloalquilo.
XII. Dentro de los. compuestos de la Fórmula (I), y modalidades I-VII independientemente y grupos dentro de estas modalidades, en otro grupo de compuestos -NR5R6 es — en 'i donde el anillo B es 3- (4-clorofenoxi) -1-azetidinilo, 3- ((4- (trifluorometil) fenoxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3- (4-cloro-3- metilfenoxi) -1-azetidinilo, 3- (4-fluorofenoxi) -1-azetidinilo, 3- (4-cloro-3-fluorofenoxi) -1-azetidinilo, 3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinilo, ' 3- (3-cloro-4-fluorofenoxi) -1- azetidiñilo, 3- ( -fluoro-2-metilfenoxi ) -1-azetidinilo, 3- (3- etilfenoxi) -1-azetidinilo,. 3- (2, 5-diclorofenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( -cloro-2-metilfenoxi) -1-azetidinilo, 3- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-iloxi) -1-azetidinilo, 3- ( 3-clorofenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( 2-clorofenoxi ) -1-azetidinilo, 3- (2-cloro-4- metilfenoxi) -1-azetidinilo, 3-fenoxi-l-azetidinilo, 3- (4- (trifluorometil) fenoxi) -1-azetidinilo, 3-((4- clorofenoxijmetil) -1-azetidinilo, 3- (4- ( 1-metiletil) fenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( 3-metilfenoxi ) -1-azetidinilo, 3-(2,4-diclorofenoxi ) -1-azetidinilo, 3- (3- (trifluorometil ) fenoxi) -1-azetidiñilo, 3- (2 , 6-diclorofenoxi) -1-azetidinilo, 3-(2-cloro- 5-metilfenoxi) -1-azetidini.lo, 3- ( (4- ( trifluorometoxi ) fenoxi) metil) -1-azetidinilo, 3- ( (4-cloro-2- metilfenoxi) metil) -1-azetidinilo, 3- (3-etinilfenoxi) -1-azetidinilo, 3- (3-metoxifenoxi) -1-azetidinilo, 3- (3-fluorofenoxi) -1-azetidinilo, ' 3- ( 4-raetoxifenoxi ) -1-azetidinilo, 3- ( ( 4-cloro-3-fluorofenoxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3- ( (4 - (trifluorometoxi) bencil) oxi) -1-azetidinilo, 3- (2, 3-diclorofenoxi ) -1-azetidinilo, 3- ( (4-cloro-2-fluorofenoxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3- (3- (trifluorometoxi ) fenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( (4-clorobencil ) oxi ) -1-azetidinilo, 3- ( 3-cloro-4-cianofenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( (2, -diclorofenoxi)metil) -1-azetidinilo, 3- ( 3-tert-butilfenoxi ) -1-azetidinilo, 3- (2-(trifluorometil) fenoxi) -1-azetidinilo, 3- (2, 4-difluorofenoxi ) -1-azetidinilo', 3- (2-fluoro-5-metilfenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( (3, 4-diclorofenoxi)metil) -1-azetidinilo, 3- ( (4-fluorofenoxi)metil) -1-azetidinilo, . 3-((3- (trifluorometoxi ) fenoxi) metil) -1-azetidinilo, 3- (2, 5-difluorofenoxi) -1-azetidinilo, 3- (2- (trifluorometoxi ) fenoxi) -1-azetidinilo, 3-metil-3- (4-metilfenoxi) -1-azetidinilo, 3- (4-clorofenil) -1-azetidinilo, 3- ((IR y .' lS)-l-(4-clorofenoxi) etil) -1-azetidinilo, 3- (3, 5-difluorofenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( (3- (trifluorometil) fenoxi) -metil) -1-azetidinilo, 3- (2-fluorofenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( 2-cloro-4 - (trifluorometil) fenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( 3-bifenililoxi ) -1-azetidinilo, 3- (( 3-clorofenoxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3-(2-metoxifenoxi) -1-azetidinil.o, 3- ( (4-cloro-3- (trifluorometil) fenoxi) metil) -1-azetidinilo, 3- (4-cianofenoxi) -1-azetidinilo, 3- (2-bifenililoxi) -1-azetidinilo, 3- ( (4-metoxifenoxi) metil) -1-azetidinilo, 3- (3, 5-diclorofenoxi) -l-azetidinilo,- 3- (2, 3, 4-trifluorofenoxi ) -1-azetidinilo, · 3- ( (2- (trifluorometoxi) fenoxi ) metil-) -1-azetidinilo, 3- ( (2-naftaleniloxi)metil) -1-azetidinilo, 3-((3-fluorofenoxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3- ( ( 3-metoxifenoxi) metil ) -1-azetidinilo, 3- ( ( 2-clorofenoxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3-((2-fluorofenoxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3- ( ( 1-naftaleniloxi) metil ) -1-azétidinilo, 3- ( ( (5-cloro-8-quinolinil ) oxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3- ( 2-fluoro-3- (trifluorometil) fenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( (4-cianofenoxi) metil) -1-azetidinilo, 3-metil-3-fenoxi-1-azetidinilo, 3- (4-ciclopentilfenoxi) -1-azetidinilo, 3-((4-fluorobencil ) oxi ) -1-azetidinilo, 3-metil-3- ( fenoximetil ) -1-azetidinilo, 3- (2, ß-difluorofenoxi) -1-azetidinilo, 3-((2- (trifluorometil) fenoxi ).metil ) -1-azetidinilo, 3- (2-cianofenoxi) -1-azetidinilo, 3- (bencilamino) -1-azetidinilo, 3^ (4-fluorobencil) -1-azetidinilo, 3- (metilsulfonil) -1-azetidinilo, 3-metoxi-l-azetidinilo, 3- ( ( 4-fluoro-3-metilfenoxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3-hidroxi-l-azetidinilo, 3- (4 - (lH-imidazol-l-il) fenoxi) -1-azetidinilo, 3— (3,4-diclorofenoxi) -1-azetidinilo, 3- (4-cloro-2, 6-difluorofenoxi ) -1-azetidinilo, 3- (3, -difluorofenpxi) -1-azetidinilo, 4-(4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) -1-piperidi.nilo, 4- (2-fenil-l, 3-tiazol-4-il) -1-piperidinilo, 4- ( ( -clorofenil ) carbonil) -1-piperidinilo, 4-fenoxi-l-piperidinilo, 4- ( 3-fluorofenoxi ) -1-piperidinilo, 4- (4- (trifluorometoxi) fenoxi) -1-piperidinilo, 4- ( -fenil-l-piperidinilo, 4- ( 3-fluoro-4-(trifluorometoxi) fenoxi) -1-piperidinilo, 4- (4-cloro-3-fluorofenoxi) -1-piperidinilo, 4- (2-clorofenoxi) -1-piperidinilo, 4- (4- ( fenilcarbonil ) -1-piperidinilo, 4- ((3, 4-difluorofenoxi ) metil ) -l-piperidinilo, 4- (2, 2, 2 -trifluoroetoxi ) fenoxi) -1-piperidinilo, 4- (3, 4-dimetilfenil ) -1-piperidinilo, 4- (4- (trifluorometil) fenoxi) -1-piperidinilo, 4- (3- (trifluorometoxi ) fenoxi) -1-piperidinilo, 4- (3-clorofenoxi) -1-piperidinilo, 4- ( feniletinil ) -1-piperidinilo, 4- ( (4- (trifluorometoxi) bencil) oxi) -1-piperidinilo, 4- (4- (trifluorometoxi ) fenil) -1-piperidinilo, 4- (4-fenil-lH-pirazol-l-il) -1-piperidinilo, 4- (3-fenil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il ) -1-piperidinilo, 4- ( fenoximetil ) -1-piperidinilo, 4-clorofenoxi) -1-piperidinilo, 4- (4-clorofenil) -4-ciano-l-piperidinilo, 4 -(( 4- (trifluorometil ) bencil ) oxi ) -1-piperidinilo, 4- ( 3 , 4-difluorobencil ) -1-piperidinilo, 4-(4-cloro-3- (trifluorometoxi) fenoxi) -1-piperidinilo, 4-(4-clorofenil) -lH-pirazol-l-il ) -1-piperidinilo, 4- (5-metil-4-fenil-1, 3-tiazol-2-il ) -1-piperidinilo, 4- (4-cianofenil) -1-piperidinilo, 4- (2-piridiniloxi) -1-piperidinilo, 4-(2-clorofenil) -lH-pirazol-l-il) -1-piperidinilo, 4- (4-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenoxi) -1-piperidinilo, 4- (4-fluorobencil) 1-piperidinilo, 4- (benciloxi ) -1-piperidinilo, 4- (2 (trifluorometoxi) fenoxi) -1-piperidinilo, 3- (2-clorofenoxi) -1 piperidinilo, 4- (4-ciano-3- (trifluorometil ) fenil) -1 piperidinilo, 4- ( (3, 4-difluorobencil) oxi) -1-piperidinilo, 4 bencil-l-piperidinilo, 4- (3- ( 1-metiletil ) -1,2, 4 -oxadiazol-5 il ) -1-piperidinilo, 4- (2-fluórofeno.xi) -1-piperidinilo, 4- ((3 (trifluorometil ) bencil) oxi) -1-pip.eridinilo, 4- (4-ciano-4- (4 fluorofenil) -1-piperidinilo, 4- (3-propil-l, 2, 4 -oxadiazol-5 il ) -1-piperidinilo, 4- (4-ciano-3- (trifluorometoxi) fenil) -1 piperidinilo, 4- (4-clorofenil) -1-piperidinilo, 4- (4- ((4 metilfenil) sulfanil) -1-piperidinilo, 4- (4- (fenilamino) -1 piperidinilo, 4- ( (4- (trifluorometoxi) bencil) oxi) -1 piperidinilo, 4- ( (3- (trifluorometoxi)bencil) oxi) -1 piperidinilo, 3- ( 3-clorofenoxi ) -1-piperidinilo, 4- (3 fenilpropil) -1-piperidinilo, 4- (2-metilpropoxi) -1 piperidinilo, ( 3R) -3-fenil-l-piperidinilo, (3R y 3S)-3 bencil-l-piperidinilo, 4- ( 5-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) -1 piperidinilo, 4- (3- (2-furanil) -lH-pirazol-5-il ) -1 piperidinilo, 4- ( 3^ ( 3-piridinil ) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il ) -1 piperidinilo, 4- (( 4-metilfenil ) sulfonil ) -1-piperidinilo, 4 (5-fenil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1-piperidinilo, 4- (5- (1 metiletil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il ) -1-piperidinilo, 4- (2- (2 metil-lH-imidazol-l-il) etil) -1-piperidinilo, 4- (3, 4-dihidro 2 (1H) -isoquinolinil ) -1-pip.eridinilo, 4- (4-ciano-3, 5-difluorofenil ) -1-piperidinilo, 4- (4-ciano-2- (trifluorometoxi) fenil) -1-piperidinilo, 4- (4-ciano-2, 3-difluorofenil) -1-piperidinilo, 4- ( 1-pirrolidinil ) -1-piperidinilo, 4- (4-morfolinilcarbonil) -1-piperidinilo, 4-(l-piperidinilcarbonil) -1-piperidinilo, 4-bencil-4-hidroxi-l-piperidinilo, 4- idroxi-l-piperidinilo, 1, 4 ' -bipiperidin-1 ' -ilo, 4-propil-l-piperidini.lo, 1-piperidinilo, 4- (4-morfolinil ) -1-piperidinilo, 4-propoxi-l-piperidinilo, 4-tert-butil-l-piperidinilo, 4- ( 3- ( trifluorometoxi ) fenil ) -1-piperazinilo, 4- (4-metilfenil) -1-piperazinilo, 4- (3- (trifluorometil) fenil) -1-piperazinilo, 4- ( 3-metoxifenil ) -1-piperazinilo, 4- (3, 4 -dimetilfenil ) -1-piperazinilo, 4- (3-fluorofenil ) -1-piperazinilo, 4- ( 3-clorofenil ) -1-piperazinilo, 4- (4- (trifluorometil) fenil) -1-piperazinilo, 4- ( 6-metil-2-piridinil) -1-piperazinilo, 4- (2, 3-dimetilfenil ) -1-piperazinilo, 4- (4- (trifluorometoxi) fenil) -1-piperazinilo, 4- (2-metilfenil) -1-piperazinilo, 4- (2-fluorofenil) -1-piperazinilo, 4- ( 5-cloro-2-piridinil) -1-piperazinilo, . 4-(4-( 2-feniletil ) -1-piperazinilo, 4- ( 3-metilfenil ) -1-piperazinilo, 4- ( 4-fenil-l-piperazinilo, 4- ( 4- ( 6-metil-2-piridinil) -1-piperazinilo, 4- ( (4- (trifluorometoxi) fenil) sulfonil) -1-piperazinilo, 4- (4-clorofenil) -1-piperazinilo, ¦ 4- ( 4-metoxifenil ) -1-piperazinilo, 4- (2- ( trifluorometoxi ) fenil) -1-piperazinilo, (trifluorometil ) fenil) -1-piperazinilo, (trifluorometoxi ) bencil ) -1-piperazinilo, (trifluorometoxi) bencil) -1-piperazinilo, 4- ( 4-cianofenil) -1 piperazinilo, 4- (4-fluorofenil) -1-piperazinilo, . 4- (3, 4 dimetilfenil ) -1-piperazinilo, 4- (3-cloro-4-fluorofenil) -1 piperazinilo, 4- (3, 4-dimetilfenil) -1-piperazinilo, 4-(4-(l metiletil) -1-piperazinilo, 4-bencil-l-piperazinilo, 4-tert butil-l-piperazinilo, 4-metil-l-piperazinilo, 4-ciclopentil 1-piperazinilo, 6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3, 4-dihidro-2 (1H) isoquinolinilo, 5-ciano-3, 4-dihidro-2 ( 1H) -isoquinolinilo, 6 (3, 3, 3-trifluoropropoxi ) -3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 6 ciclopropil-3 , 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 6 (trifluorometoxi ) -3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 5 (trifluorometoxi) -3, -dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 6-cloro 3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) 3, 4-dihidro-2 (1?) -isoquinolinilo, 5-metoxi-3, 4-dihidro-2 (1H) isoquinolinilo, 5-cloro-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 6 fluoro-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 6- (trifluorometil ) 3, -dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 7-metoxi-3, -dihidro-2 (1H) isoquinolinilo, 6-bromo-3 , 4-dihidro-2 ( 1H) -isoquinolinilo, 6 metoxi-3, -dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 5-fluoro-3, 4 dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 6- ( 2-metoxietoxi ) -3, 4-dihidro 2 ( 1H) -isoquinolinilo, . 6-metil-3, -dihidro-2 (1H) isoquinolinilo, 3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 5-'(2 metoxietoxi) -3, -dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 8 (trifluorometil ) -3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 7-cloro 3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo,. 8-metoxi-3, 4-dihidro-2 (1H) isoquinolinilo, 7- (trifluorometil ) -3 , 4 -dihidro-2 ( 1?) isoquinolinilo, 6-ciano-3, 4-dihidro-2 ( 1H) -isoquinolinilo, 8 fluoro-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 7-fluoro-3, dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 8-cloro-3, -dihidro-2 (1H) isoquinolinilo, 8-ciano-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 7 ciano-3 , 4-dihidro-2 ( 1H) -isoquinolinilo, 6, 8-difluoro-3 ,4 dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 4- (2-fenil-l, 3-tiazol-4-il ) 3, 6-dihidro-l (2H) -piridinilo, 4- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) 3, ß-dihidro-l (2H) -piridinilo, 4- (4-cianofenil) -3, 6-dihidro 1 (2H) -piridinilo, 4- (3, 4 -dimetilfenil ) -3, 6-dihidro-l (2H)- piridinilo, 4- (4- (trifluorometoxi) fenil) -3, 6-dihidro-l (2H) piridinilo, 4- (4-ciano-3- (trifluorometoxi) fenil) -3, 6-dihidro 1 (2H) -piridinilo, (2R y 2S) -2-fenil-4-morfolinilo, (3R y 3S) 3-bencil-l-pirrolidinilo, (3R y 3S) -3- (2-feniletil) -1 ' pirrolidinilo, o 3- (benciloxi ) -1-pirrolidinilo .
Preferentemente, el anillo B es 3- ( -clorofenoxi) -1 azetidinilo, 3- ( (4- (trifluorometil) -fenoxi)metil) -1 azetidinilo, 3- (4-cloro-3-metilfenoxi) -1-azetidinilo, 3- (4 fluorofenoxi) -1-azetidinilo, 3- (4-cloro-3-fluorofenoxi) -1 azetidinilo, 3- ( 4-cloro-2-fluorofenoxi ) -1-azetidinilo, 3- (3 cloro-4—fluorofenoxi ) -1-azetidinilo, 3- (4-fluoro-2-metilfenoxi ) -1-azetidinilo, 3- ( 3-etilfenoxi ) -1-azetidinilo, 3- (2, 5-diclorofenoxi) -1-azetidinilo, 3- (4-cloro-2-metilfenoxi ) -1-azetidinilo, 3- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-iloxi ) -1-azetidinilo, 3- (3-clorofenoxi) -1-azetidinilo, 3- (2-clorofenoxi) -1-azetidinilo, · 3- (2-cloro-4-metilfenoxi) -1-azetidinilo, 3-fenoxi-l-azetidinilo, 3- (4- ( trifluorometil ) fenoxi)-l-azetidinilo, 3-((4-clorofenoxi)metil) -1-azetidinilo, 3- (4- ( 1-metiletil) fenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( 3-metilfenoxi ) -1-azetidinilo, 3-(2,4-diclorofenoxi ) -1-azetidinilo, 3- (3- (trifluorometil) fenoxi) -1-azetidinilo, 3- (2 , 6-diclorofenoxi) -1-azetidinilo, 3-(2-cloro-5-metilfenoxi ) -1-azetidinilo, 3- ( (4- ( trifluorometoxi ) fenoxi ) metil ) -l-azetidinilo, 3- ( (4-cloro-2-metilfenoxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3- ( 3-etinilfenoxi ) -1-azetidinilo, 3- ( 3-metoxifenoxi ) -1-azetidinilo, 3-(3-fluorofenoxi ) -1-azetidinilo, 3- ( 4-metoxifenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( ( 4-gloro-3-fluorofenoxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3- ( (4- (trifluorometoxi) bencil) oxi) -1-azetidinilo, 3- (2, 3-diclorofenoxi) -1-azetidinilo, .3- ( (4-cloro-2-fluorofenoxi) metil.) -1-azetidinilo,. 3- (3- (trifluorometoxi) fenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( (4-c.lorobencil) oxi) -1-azetidinilo, 3- ( 3-cloro-4-cianofenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( (2, 4-diclorofenoxi)metil) -1-azetidinilo, 3- (3-tert-butilfenoxi) -1-azetidinilo, 3- (2- (trifluorometil) fenoxi) -1-azetidinilo, 3- (2, 4-difluorofenoxi) -1-azetidinilo, 3- (2-fluoro-5-metilfenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( (3, 4-diclorofenoxi)metil) -1-azetidinilo, 3- ( (4-fluoro-fenoxi)metil) -1-azetidinilo, 3-((3- (trifluorometoxi ) fenoxi) metil) -1-azetidinilo, 3- (2, 5-difluorofenoxi) -1-azetidinilo', 3- (2- (trifluorometoxi) fenoxi) -1-azetidinilo, 3-metil-3- ( 4-metilfenoxi ) -1-azetidinilo, 3- (4-clorofenil) -1-azetidinilo, 3- ((IR y 1S ) -1- ( 4 -clorófenoxi ) etil ) -1-azetidinilo, 3- (3, 5-difluorofenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( (3- (trifluorometil) -fenoxi) -metil) -1-azetidinilo, 3- (2-fluorofenoxi ) -1-azetidinilo, 3- ( 2-cloro-4- (trifluorometil ) fenoxi) -1-azetidinilo, 3- (3-bifenililoxi) -1-azetidinilo, 3- (( 3-clorofenoxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3- (2-metoxifenoxi ) -1-azetidinilo, 3- ( ( 4-cloro-3- (trifluorometil ) fenoxi) metil ) -1-azetidinilo, 3- (4-cianofenoxi) -1-azetidinilo, 3- (2-bifenililoxi) -1-azetidinilo, 3- ( (4 -metoxifenoxi) metil) -1-azetidinilo, 3- (3, 5-dicloro-fenoxi ) -1-azetidinilo, 3- (2, 3, -trifluorofenoxi) -1-azetidinilo, 3- ( (2- (trifluorometoxi) -fenoxi) metil-) -1-azetidinilo, 3- ( (2-naftaleniloxi) metil ) -1-azetidinilo, 3-((3-fluoro-fenoxi) metil) -1-azetidinilo, 3-((3-metoxifenoxi)metil) -1-azetidinilo, 3- ( (2-cloro.fenoxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3- ( (2-fluorofenoxi) metil) -1-azetidinilo, 3- ( (l-naftaleniloxi)metil) -1-azetidinilo, 3- ( ( (5-cloro-8-quinolinil ) oxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3- ( 2-fluoro-3- (trifluorometil) fenoxi) -1-azetidinilo, 3-((4-cianofenoxi)metil) -1-azetidinilo, 3-metil-3-fenoxi-1-azetidinilo, 3- (4-ciclopentilfenoxi) -1-azetidinilo, 3-((4-fluorobencil) -oxi) -1-azetidinilo, 3-metil-3- (fenoximetil) -1-azetidinilo, ' 3- (2, ß-difluorofenoxi) -1-azetidinilo, 3-((2-(trifluorometil ) fenoxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3- (2-cianofenoxi ) -1-azetidinilo, 3- (bencilamino) -1-azetidinilo, 3-(4-fluorobencil) -1-azetidinilo, 3- (metilsulfonil) -1- . azetidinilo, 3-metoxi-l-azetidinilo, 3- ( ( 4-fluoro-3-metilfenoxi ) metil ) -1-azetidinilo, 3-hidroxi-l-azetidinilo, 3-(4- (lH-imidazol-l-il) fenoxi) -1-azetidinilo, 3- (3, -diclorofenoxi ) -1-azetidinilo, 3- (4-cloro-2, 6-difluorofenoxi ) -1-azetidinilo, 3- ( 3 , 4-difluorofenoxi ) -1-azetidinilo .
Preferentemente, el anillo B es 4- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) -1-piperidinilo, 4- (2-fenil-l, 3-tiazol-4-il) -1-piperidinilo, 4- ( ( 4-clorofenil ) carbonil) -1-piperidinilo, 4-fenoxi-l-piperidinilo, 4- ( 3-fluorofenoxi ) -1-piperidinilo, 4-(4- (trifluorometoxi ) fenoxi) -1-piperidinilo, 4- ( 4-fenil-1-piperidinilo, 4- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi ) fenoxi) -1-piperidinilo, 4- ( 4-cloro-3-fluorofenoxi ) -1-piperidinilo, 4-(2-clorofenoxi) -1-piperidinilo, 4- (4- ( fenilcarbonil ) -1-piperidinilo, 4- ( (3, -difluorofenoxi ) metil ) -1-piperidinilo, 4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenoxi) -l-piperidinilo, 4- (3,4-dimetilfenil) -l-piperidinilo, 4- (4- (trifluorometil) fenoxi) -1-piperidinilo, 4- (3- (trifluorometoxi) fenoxi) -l-piperidinilo, 4- ( 3-clorofenoxi ) -l-piperidinilo, 4- ( feniletinil) -1-piperidinilo, 4- ( (4- (trifluorometoxi) -bencil) oxi) -1-piperidinilo, 4- ( - (trifluorometoxi ) fenil ) -l-piperidinilo, 4- ( 4 -fenil-lH-pirazol-l-il) -l-piperidinilo, 4- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) -l-piperidinilo, 4- ( fenoximetil) -1-piperidinilo, 4-clorofenoxi) -l-piperidinilo, 4- (4-clorofenil ) -4-ciano-l-piperidinilo, 4-((4- (trifluorometil) bencil) oxi) -l-piperidinilo, 4- (3, 4-difluorobencil) -l-piperidinilo, 4- ( 4-cloro-3- (trifluorometoxi) fenoxi) -l-piperidinilo, 4- (4-clorofenil) -1H-pirazol-l-il ) -l-piperidinilo, 4- (5-metil-4-fenil-l, 3-tiazol-'2-il) -l-piperidinilo, 4- (4-cianofenil) -l-piperidinilo, 4- (2-piridiniloxi ) -l-piperidinilo, 4- ( 2-clorofenil ) -lH-pirazol-1-il) -l-piperidinilo/ 4- (4-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenoxi) -1-piperidinilo, 4- ( 4-fluoro-bencil ) -l-piperidinilo, 4- (benciloxi) -l-piperidinilo, 4- (2- (trifluorometoxi ) fenoxi) -1-piperidinilo, 3- ( 2-clorofenoxi ) -l-piperidinilo, 4- ( 4-ciano-3- (trifluorometil ) fenil) -l-piperidinilo, 4- ( (3, 4-difluorobencil) oxi) -1-piperidinil , 4-bencil-l-piperidinilo, 4- (3- (1-metiletil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -l-piperidinilo, 4- (2-fluorofenoxi) -l-piperidinilo, 4-( (3- (trifluorometil) bencil) oxi) -1-piperidinilo, 4- (4-ciano-4- (4 fluorofenil) -1-piperidinilo, 4- (3-propil-l, 2, 4-oxadiazol-5 il ) -1-piperidinilo, · 4- ( 4-ciano-3- (trifluorometoxi ) fenil ) -1 piperidinilo, 4- (4-clorofenil) -1-piperidinilo, 4- (4- ((4 metilfenil ) sulfañil ) -1-piperidinilo, 4- (4- (fenilamino) -1 piperidinilo, 4- ( (4- (trifluorometoxi) bencil) oxi) -1 piperidinilo, 4- ( (3- (trifluorometoxi ) bencil) oxi) -1 piperidinilo, 3- ( 3-clorofenoxi ) -1-piperidinilo, 4- (3 fenilpropil ) -1-piperidinilo, 4- (2-metilpropoxi) -1 piperidinilo, ( 3R) -3-fenil-l-piperidinilo, (3R y 3S)-3 bencil-l-piperidinilo, 4- (5-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) -1 piperidinilo, 4- (3- (2-furanil) -lH-pirazol-5-il ) -1 piperidinilo, 4- (3- (3-piridinil ) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il ) -1 piperidinilo, 4- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -1-piperidinilo, 4 (5-fenil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1-piperidinilo, 4-(5-(l metiletil) -1, 2, 4 -oxadiazol-3-il ) -1-piperidinilo, 4- (2- (2 metil-lH-imidazol-l-il) etil) -1-piperidinilo, 4- (3, 4-dihidro 2 (1H) -isoquinolinil) -1-piperidinilo, 4- (4-ciano-3, 5 difluorofenil) -1-piperidinilo,¦ 4-(4-ciano-2 (trifluorometoxi) fenil) -1-piperidinilo, 4- ( 4-ciano-2 , 3 difluorofenil ) -1-piperidinilo, 4- ( 1-pirrolidinil ) -1 piperidinilo, 4- ( 4-morfolinilcarbonil ) -1-p.iperidinilo, 4-(l piperidinilcarbonil) -l-piperidinilo, 4-bencil-4-hidroxi-l piperidinilo, 4-hidroxi-l-piperidinilo, 1, 41 -bipiperidin-11 ilo, 4-propil-l-piperidinilo, 1-piperidinilo, 4- (4-morfolinil ) -1-piperidinilo, 4-propoxi-l-piperidinilo, o 4-tert-butil-l-piperidinilo .
Preferentemente . el anillo. B es 4- (3-(trifluorometoxi) fenil) -1-piperazinilo, 4- ( 4-metilfenil) -1-piperazinilo, 4- (3- (trifluorometil) fenil) -1-piperazinilo, 4-( 3-metoxifenil ) -l-pi.perazinilo, 4- (3, 4-dimetilfenil) -1-piperazinilo, 4- (3-fluorofenil) -1-piperazinilo, 4- (3-clorofenil) -1-piperazinilo, 4- (4- (trifluorometil ) fenil) -1-piperazinilo, 4 -( 6-metil-2— iridinil ) -1-piperazinilo, 4- (2, 3-dimetilfenil) -1-piperazinilo, 4- (4- (trifluorometoxi) -fenil) -1-piperazinilo, 4- (2-metilfenil) -1-piperazinilo, 4- (2-fluorofenil) -1-piperazinilo, 4- ( 5-cloro-2-piridinil) -1-piperazinilo, 4- (4-,(2-feniletil) -1-piperazinilo, 4- (3-metilfenil ) -1-piperazinilo, 4- ( 4-fenil-l-piperazinilo, 4- (4- ( 6-meti1-2-piridinil ) -1-piperazinilo, 4- ( (4- (trifluorometoxi ) fenil) sulfonil) -1-piperazinilo, 4- (4-clorofenil) -1-piperazinilo, 4- ( 4 -metoxifenil ) -1-piperazinilo, 4- (2- (trifluorometoxi ) fenil) -1-piperazinilo, 4- (2- ( trifluorometil ) fenil ) -1-piperazinilo, 4 - ( 4- (trifluorometoxi ) bencil ) -1-piperazinilo, 4-(2- (trifluorometoxi ) bencil) -1-piperazinilo, 4- (4-cianofenil) -1-piperazinilo, 4- (4-fluorofenil) -1-piperazinilo, 4-(3,4-dimetilfenil) -1-piperazinilo, 4- ( 3-cloro-4-fluorofenil) -1-piperazinilo, 4- (3, 4-dimetilfenil) -1-piperazinilo, 4-(4-(l-metiletil) -1-piperazinilo, · 4-bencil-l-piperazinilo, 4-tert-butil-l-piperazinilo, 4-metil-l-piperazinilo, o 4-ciclopentil-1-piperazinilo .
Preferentemente el anillo B es 6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 5-ciano-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 6- (3., 3, 3-trifluoropropoxi ) -3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 6-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 6- ( trifluorometoxi ) -3 , -dihidro-2 ( 1H) -isoquinolinilo, 5- (trifluorometoxi) -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -isoquinolinilo, 6-cloro-3, 4-dihidro-2 ( 1H) -isoquinolinilo, 5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3, -dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 5-metoxi-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 5-cloro-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 6-fluoro-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 6- (trifluorometil ) -3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 7^metoxi-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 6-bromo-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 6-metoxi-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 5-fluoro-3, ~di idro-2 (1H) -isoquinolinilo, 6- ( 2-metoxietoxi ) -3 , -dihidro-2 ( 1H) -isoquinolinilo, 6-metil-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 5- (2-metoxietoxi) -3, -dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 8- ( trifluoro-metil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 7-cloro-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 8-metoxi-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 7- (trifluorometil ) -3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 6-ciano-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 8-fluoro-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 7-fluoro-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 8-cloro-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, 8-ciano-3, -dihidro-2 ( 1H) -isoquinolinilo, 7-ciano-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo, o 6, 8-difluoro-3, -dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo.
XIII. Dentro de los compuestos de la Fórmula (I), y modalidades I-XII .independientemente y qrupos dentro de estas modalidades, en otro grupo de compuestos, aún en otra modalidad, R1 es alquilo, preferentemente metilo etilo .o tert-butilo y Rla es hidrógeno.
XIV. Dentro de los compuestos de la Fórmula (I), y modalidades I-XII independientemente y grupos dentro de estas modalidades, en otro grupo de compuestos, aún en otra modalidad, R1 es haloalquilo, preferentemente 2,2,2- trifluoroetilo y Rla es hidrógeno.
XV. Dentro de los compuestos de la Fórmula (I), y modalidades I-XI.I independientemente y grupos dentro de estas modalidades, en otro grupo de compuestos R1 es alquilo sustituido y Rla es hidrógeno. Dentro de esta modalidad, en un grupo de compuestos R1 es alquilo sustituido con alcoxi dentro de esta modalidad, en un grupo de compuestos R1. es 2- metoxietil. Dentro de esta modalidad, en un grupo de compuestos R1 es cianometilo.
XVI. Dentro de- los compuestos de la Fórmula (I), y modalidades I-XII independientemente y grupos dentro de estas modalidades, en otro grupo de compuestos, R1 es cxcloalquilo monociclico y Rla es hidrógeno. Dentro de esta modalidad, en un grupo de compuestos R1 es ciclopropilo .
XVII. Dentro de los compuestos de la Fórmula (I), y modalidades I-XVI independientemente y grupos dentro de estas modalidades, en otro grupo de compuestos, R3 es hidrógeno.
Los compuestos preferidos de la invención son: 3- ( (4- (3- ( 4-clorofenoxi ) -1-azetidinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metil-benzamida; 2-fluoro-N-metil-5- ( (4- (4- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) -1-piperidinil) -1,3, 5-triazin-2-il ) amino) benzamida; 5- ( (4- (3- (4-clorofenoxi) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -2-fluoro-N-metil-benzamida ; N-metil-3- ( (4- (3- ( (4- (trifluorometil ) fenoxi ) metil ) -1-azetidinil) -1,3, 5-triazin-2-il ) amino) benzamida; 2-fluoro-N-metil-5- ( (4- (3- (4- (trifluorometil ) fenoxi ) -1-azetidinil) -1,3, 5-triazin-2-il ) amino) benzamida; 3- ( (2- (3- (4-clorofenoxi) -1-azetidinil ) -4-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (4-cloro-3-metilfenoxi) -1-azetidinil ).-l , 3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metilbenzamida; 2-cloro-N-metil-5- ( (4- (6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -isoquinolinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) benzamida; · 3- ( (4- (3- (4-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida ; 3- ( (4- (3- (4-cloro-3-fluorofenoxi) -1-azetidinil ) -1,3,5-triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida ; N-metil-3- ( (4- ( (3- (4- (trifluorometoxi ) fenoxi) propil) amino) -1,3, 5-triazin-2-il) -amino) benzamida ; 5- ( (4- (3- ( 4 -cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -1,3,5-triazin-2-il ) amino) -2-fluoro-N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (3-cloro-4-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (4-fluoro-2-metilfenoxi) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (3-etilfenoxi) -1-azetidinil) -1,3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metilbenzamida; 3-( (4-(3-(2, 5-diclorofenoxi) -1-azetidinil) -1,3,5-triazin-2-il ) amino) -N-metil-benzamida; 3- ( (4- (3- (4-cloro-2-metilfenoxi) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- ( -cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil ) -1,3,5-triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida ; 3- ( (4- (3- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-iloxi ) -1-azetidinil) -1; 3, 5-triazin-2-il) aminio) -N-metilbenzamida; N-metil-3- ( (4- (4- (3- ( trifluorometoxi ) fenil) -1-piperazinil)-l,3,5-triazin-2-il) -amino) benzamida; N-metil-3- ( (4- (4- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il ) -1-piperidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) -amino) benzamida; 3- ( (4- (3- ( 3-clorofenoxi) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) -N-metil-benzamida; N-metil-3- ( (4- (4- (2-fenil-l, 3-tiazol-4-il) -1-piperidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) -amino) benzamida; 2-cloro-N-metil-5- ( (4- (4- ( 4-fenil-1 , 3'-tiazol-2-il ) -1-piperidinil) -1,3, 5-triázin-2-il ) -amino) benzamida; 3- ( (4 - (3- (4-clorofenoxi) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) mino) -N- ( 2-metoxi-etil ) benzamida; 3- ( (4- (3- (2-clorofenoxi) -1-azetidinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metil-benzamida; 3- ( (4- (3- (4-clorofenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (2-cloro-4-metilfenoxi) -1-azetidinil) -1,3,5-triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida ; N-metil-3- ( (4- ( 3-fenoxi-l-azetidinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) benzamida; N-metil-3- ( (4- (4- (4-metilfenil) -1-piperazinil ) -1, 3,5-triazin-2-il) amino) -benzamida; N-metil-3- ( (4- (3- (4- (trifluorometil) fenoxi) -1-azetidinil) -1,3, 5-triazin--2-il ) -amino) benzamida; 3-((4-(4-((4-clorofenil) carbonil) -1-piperidinil ) -1,3,5-triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida ; 3- ( (4- (3- ( 4-clorofenoxi) -1-azetidinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -5-fluoro-N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (4-fluorofenoxi) -1-azetidinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N- ( 2-metoxi-etil ) benzamida ; 3- ( ( 4- ( 3- ( ( 4-clorofenoxi ) metil) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; N-metil-3- ( ( 4 - ( 6- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi ) -3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinil) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) benzamida; N-metil-3- ( (4- (3- ( 4 - ( 1-metiletil ) fenoxi) -1-azetidinil) -l,3,5-triazin-2-il) amino) benzamida; N-metil-3- ( (4- (4- (3- ( trifluorometil ) fenil) -1-piperazinil) -1,3, 5-triazin-2-il ) amino) benzamida; 3- ( (4- (4- ( 3-metoxifenil) -l-piperazinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) -N-metil-benzamida; o N-metil-3- ( (4- ( 4-fenoxi-l-piperidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. siguientes . abreviaturas pueden usarse en la presente : aproximadamente +ve o pos. ion Ion positivo ? calor Ac Acetilo Ac20 Anhídrido acético ACN Acetonitrilo AcOH Ácido acético A-phos, Am-Phos- (dicloruro de bis [4-di-tert- butilfosfino) -N, N- dimetilanilina] paladio) Ac Acuoso ATP 51 -trifosfato de adenosina BINAP 2, 2' -bis (difenilfosfin) -1,1' binaftilo BOC o Boc tert-butiloxicarbonilo Bu Butilo Bz Bencilo Caled o Calc'd Calculado Conc . Concentrado D día ( s ) DCE dicloroetilerio DCM diclorometano DEA dietilamina DEAD dietil azodicarboxilato DIEA diisopropiletilamina DIPEA N, N-diisopropiletilamina DMA dimetilacetamida DMAP 4 -dimetilaminopiridina DME Éter- de dimetoxil etilo DMF , N-dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido DTT ditiotreitol ESI o Ionización por electrorocio Et Etilo Et20 Éter dietilico Et3N trietilamina EtOAc Acetato de etilo EtOH Alcohol etílico FBS Suero de bovino fetal Gramos h Hora Hexafluorofosfato metanaminio de 2- ( lH-7-azabenzotriazol-l-il) --1, 1,3,3- tetrametil uronio HC02H Acido fórmico Hex Hexanos HOAc Ácido acético HPLC Cromatografía líquida de alta presión IPA or iPrOH Alcohol . isopropílico iPr2NEt N-etil diisopropilamina KOAc Acetato de potasio Cromatografía líquida espectroscopia LCMS, LC-MS o LC/MS de masas LDA Diisopropilamida de litio LH DS or LiHMDS Hexametildisilazida de litio LiTMP Tetrametilpiperidida de litio m/z Masa dividida por carga mCPBA Ácido m-cloroperoxibenzoico Me Metilo MeCN Acetonitrilo Mel todometano MeOH Alcohol metílico mg miligramos min minutos mL milímetros MPLC Cromatografía líquida de presión media MS Espectros de masa MS Espectro de masa MsCl Cloruro de mesilo NaHMDS hexametildisilazida de sodio NaHMDS bis (trimetlisill) amida de sodio NaOtBu tert-butóxido de sodio NBS N-bromosuccinimida NMO N-metilmorfolina-N-óxido NMP' l-metil-2-pirrolidinona NMR Resonancia magnética nuclear Pd2dba3 tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) PdCl2 (dppf ) Cloruro de. [1,1'- bis (difeailfosfin) ferrocen] paladio (II) PMB parametoxibencilo PPh3 trifenilfosfina PTSA Ácido para-toulen sulfónico TA o ta Temperatura ambiente Sat. o sat'd o satd Saturado SFC Cromatografía de fluido supercrítica t-BuOH tert-butilhidróxido TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada TMS Tetrametilsilano TPAP tetrapropilamonio perrutenato Tris tris (hidroximetil) aminometano UV Ultravioleta xantfos (9, 9-dimetil-9H-xantano-4, 5- diil ) bis (difenilfosfina) X-Fos 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' - triisopropil-1, 1' -bifenilo Cuando se usa un porcentaje (%) en conexión con una composición sólida, se pretende que sea un porcentaje por masa. Cuando se usa en conexión con una composición líquida, se pretende que sea porcentaje por volumen.
Esquemas de Reacción- Sintéticos Generales Los compuestos de esta invención pueden estar hechos por métodos representados en los esquemas de reacción mostrados a continuación .
Los materiales de partida y los reactivos usados en la preparación de esos compuestos pueden estar disponibles ya sea de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.)-, Bachem (Torrance, Calif.), .o Sigma (St. Louis, Mo.) o son preparados por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica seguido de los procedimientos establecidos en las referencias tales como Fieser and Fieser 's Reagents fox Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John iley and Sons, 1991); Rodd ' s Chemistry of Carbón Compounds, Volúmenes 1-5 y complementos (Elsevier Science Publishers, 1989) ; Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a Edición) ¦ y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos de esta invención pueden sintetizarse, y pueden hacerse varias modificaciones a estos esquemas y se le sugerirán a un experto en la técnica teniendo referenciada esta descripción. Los materiales de partida y los intermediarios, y los productos finales de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitando a la filtración, destilación, cristalización, . cromatografía y similares. Dichos materiales pueden ser caracterizados usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y. datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente toman lugar en presión atmosférica sobre un intervalo de temperatura de cerca de -78 °C a cerca de 150 °C, más preferentemente de cerca de 0 °C a cerca de 125 °C y más preferentemente en una temperatura ambiente de cerca de, por ejemplo, cerca de 20 °C.
Los compuestos de la Fórmula (I) donde X es -NH-, -NCH3-u -O- y otros grupos como se define en el resumen pueden prepararse como se describe en el Esquema de Reacción A a continuación: quema de Reacción Z = Cl o F La reacción de un compuesto de la Fórmula 1 donde Z es cloro o fluoro y otros grupos son como se define en el resumen con un compuesto de la Fórmula 2 donde X es -N- o -0-y otros grupos son como se define en el resumen, en la presencia de una base que proporciona un compuesto de la Fórmula 3. Los solventes idóneos para la reacción incluyen DMF, DME, THF y alcoholes tales como etanol, isopropanol, butanol y similares. Las bases idóneas incluyen bases amino tales como Et3N y DIEA y similares, asi como también bases como 2CO3 y NaH y similares. Los compuestos de la Fórmula 1 y 2 pueden estar ya sea comercialmente disponibles o pueden preparase por medio de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, 2, 4-dicloro-l, 3, 5-triazina, 3-amino-2-metilbenzamida están comercialmente disponibles. Las síntesis representativas de los compuestos de las fórmulas' 1 y 2 se proporcionan en los Ejemplos de trabajo a continuación.
El compuesto de la Fórmula .3 puede reactivarse con una amina de la Fórmula 4 en la presencia de un ácido o una base para dar un compuesto de la Fórmula (I) donde X es -N- u -0- . Los solventes idóneos incluyen alcoholes tales como etanol, isopropanol, butanol y similares, así como también solventes como THF y DMF y similares. Los ácidos idóneos incluyen HC1 y TFA y similares. Las bases idóneas incluyen bases amina tales como Et3 y DIEA y similares, así como también bases tales como K2C03 y NaH y similares. Los compuestos de la Fórmula 4 pueden estar ya sea comercialmente disponibles o pueden prepararse por' medio de métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, clorhidrato de 5-fluoro-1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolina, 4- (benciloxi ) piperidina, ¦ 4- ( 4-clorofenoxi) -piperidina, 4-fenilpiperidina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxilato de metilo, 4- (piperidin-4-il) benzonitrilo, 5-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina , 4- ( 3-propil-l ,2 , 4-oxadiazol-5-il ) piperidina, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-5-carbonitrila, 4- (4-fluorofenoxi) -piperidina, 4- ( 4-fenil-lH-pirazol-l-il ) piperidina, 4- (4-fenil-lH-1 , 2,3-triazol-l-il) piperidina, 4- (3-cloro-4-fluorofenoxi ) -piperidina, 6-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, 4- (2- (trifluorometil) -fenoxi) -piperidina, 4- (4-clorofenil)piperidina, 3-fenilazetidina, 4- (azetidin-3-il ) benzonitrilo, 3- (benciloxi) -azetidina, 4-fenil-azepano, 4-fenil-l, 2,'3, ß-te.trahidro-piridina, 4- (4-fluorofenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, 4- (4-clorofenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, y 4- (3- (trifluorometil) fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina están comercialmente disponibles.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden convertirse a otros compuestos de la Fórmula (I) por medio de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I) donde el anillo B es sustituido con ariloxi, heteroariloxi , cicloalcoxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi , heterocicliloalquiloxi, o cicloalquilalquiloxi pueden preparase haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de la Fórmula (I) donde el anillo B es sustituido con un grupo hidroxi con haluro alicicl.ico o aromático bajo condiciones de reacción de sustitución aromática/alifática nucleófila bien conocidas en la técnica. Los solventes preferentes incluyen DMF y similares y las bases incluyen tert-butóxido de potasio y similares.
Los compuestos de la Fórmula (I) donde el anillo B es sustituido con amino,' mono o amino disustituido pueden preparase primero preparando un compuesto de la Fórmula (I) en donde el anillo B transporta un grupo oxo y entonces reacciona con . una amina bajó condiciones de reacción de aminación reductiva.
Los compuestos de la Fórmula (I) donde X es -NH- pueden convertirse a un compuesto correspondiente de la Fórmula (I) donde X es -NCH3- haciendo reaccionar con metilhaluro bajo condiciones idóneas de reacción de alquilación, Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) donde X es -NH-, -NCH3- u —0- y otros grupos que son como se definen en el resumen pueden preparase como se describe en el Esquema de Reacción B a continuación: squema de Reacción Las reacciones de' un compuesto de la Fórmula 1 con una amina de la Fórmula 4 bajo las condiciones de reacción descritas en el Esquema A anterior, proporcionan un compuesto de la Fórmula 5 que bajo reacción con un compuesto de la Fórmula 2 en la presencia de. una base proporcionan un compuesto de la Fórmula (I) . Los solventes idóneos incluyen DMF, THF y similares. Las bases idóneas incluyen NaH y K2C03 y similares.
Los compuestos de la invención son inhibidores Navl.7 y por lo tanto son útiles en él tratamiento de enfermedades tales como el dolor crónico asociado con, pero no limitado a, neuralgia post-herpética (herpes zóster) , .osteoartritis , neuropatía diabética dolorosa, el síndrome de dolor regional complejo (CRPS) , dolor por cáncer, o inducido por la quimioterapia, dolor de espalda- crónico, dolor del miembro fantasma, neuralgia del trigémino, neuropatía inducida por el VIH, trastornos de cefaleas en racimos, y la migraña, 'Eritromelalgia primaria, y Trastorno del dolor externo paroxístico. Otras indicaciones potenciales para los inhibidores Navl.7 incluyen pero no se limitan a la depresión (Morinville et al., J Comp Neurol., 504:680-689 (2007)), bipolar y otros trastornos del SNC (Ettinger and Argoff, Neurotherapeutícs, 4:75-83 (2007)), epilepsia: ibid. , y González, Termin, Wilson, Methods and Principies . in Medicinal Chemistry, 29:168-192 (2006)), esclerosis múltiple (Waxman, Nature Neurosci. 7:932-941 (2006)), Parkinson (Do and Bean, Neuron 39 : 109-120 (2003); Puopolo et al., J. Neurosci. 27 : 645-656 (2007)), síndrome de piernas inquietas, ataxia, temblor, debilidad muscular, distonía, tétanos (Hamann M . , et. al., Exp. Neurol. 18'4 (2 ): 830-838 , 2003), ansiedad, depresión: McKinney B. C, et .· al., Genes Brain Behav. 7 ( 6) : 629-638, 2008), aprendizaje y memoria, reconocimiento ( oodruff-Pak D. S., et . al., Behav. Neurosci . 120(2) :229-240, 2006) , arritmia cardiaca y fibrilación, la contractilidad, la insuficiencia ¦ cardíaca congestiva, síndrome del seno, enfermo (Haufe V., et . al., . J Mol. Cell Cardíol. 42 (3) : 469-477, 2007), esquizofrenia, neuroproteccion después del accidente cerebrovascular, abuso de drogas y alcohol (Johannessen L. C, CNS Drugs 22(1)27-47, 2008), Alzheimer (Kim D. Y., et . al.', Nat. Cell. Biol . 9 ( 7 ) : 755-764 , 2007), y cáncer (Gillet L., et. al.,J Biol Chem 2009, 28 enero (pub e) ) .
Otro aspecto de la invención se relaciona a un método para tratar dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, cefalea en general, migraña, cefalea en racimos, síndromes vasculares y no vasculares mezclados, cefalea tensional, inflamación en general, artritis, enfermedades reumáticas, artrosis, trastornos inflamatorios intestinales, trastornos inflamatorios oculares, trastornos inflamatorios o no idóneos de la vejiga, psoriasis, las dolencias de la piel con componentes inflamatorios, ¦ enfermedades inflamatorias crónicas, inflamación y dolor asociado a la hiperalgesia y alodinia, el dolor neuropático asociado y la hiperalgesia y alodinia, dolor de la neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, síndromes de desaferenciación, asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simple, trastornos de la motilidad visceral en las vías respiratorias, genitourinarias, regiones gastrointestinal o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas en la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlcera duodenal, diarrea, lesiones gástricas inducidas por los agentes necrotizantes, crecimiento del cabello, trastornos vasomotores o rinitis alérgica, trastornos bronquiales o de la vejiga, que comprenden la etapa de administrar un compuesto de acuerdo a la presente invención. Un tipo preferido de dolor a ser tratado es el dolor neuropático crónico.
Otro aspecto de la invención se relaciona a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo a la presente invención y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se relaciona al uso de un compuesto de acuerdo a la presente invención como un medicamento.
Otro aspecto de la invención se. relaciona al uso de un compuesto de acuerdo a la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, cefalea en general, migraña, cefalea en racimos, síndromes vasculares y no vasculares mezclados, cefalea tensional, inflamación en general, artritis, enfermedades reumáticas, artrosis, trastornos inflamatorios intestinales, trastornos inflamatorios oculares, trastornos inflamatorios o no idóneos de la vejiga, psoriasis, las dolencias de la piel con componentes inflamatorios, enfermedades inflamatorias crónicas, inflamación y dolor asociado a la hiperalgesia y alodinia, el dolor neuropático asociado y la hiperalgesia y alodinia, dolor de la neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, síndromes de desaferenciación, asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simple, trastornos de la motilidad . visceral en las vías respiratorias, genitourinarias, regiones gastrointestinal o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas en la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlcera duodenal, diarrea, lesiones gástricas inducidas por los agentes necrotizantes, crecimiento del cabello,, trastornos vasomotores alérgica o rinitis, trastornos bronguiales o de la vejiga.
En otro aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros compuestos que se usan para . tratar dolor. Los ejemplos de tales otros compuestos incluyen, pero no se limitan a aspirina, celecoxib, hidrocodona, oxicodona, codeina, fentanilo, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, paracetamol, g'abapentina y la pregabalina. Los ejemplos de clases de medicinas que contienen' compuestos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDS) , compuestos esteroidales, inhibidores cicloxogenasa y analgésicos opiáceos.
La actividad inhibitoria Navl.7 de los compuestos de la presente invención p.uede probarse usando los ensayos in Mitro e in vivo descritos en los ejemplos biológicos de trabajo a continuación.
Administración y Composición Farmacéutica En general, los compuestos de esta invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que sirven a utilidades similares. Las cantidades terapéuticamente efectivas de, los compuestos de la Fórmula (I) pueden estar .en un intervalo de entre cerca de 0.01 a cerca de 500 mg por kg del peso corporal del paciente por día, las cuales pueden administrarse en dosis sencilla o múltiple. Preferentemente, el nivel de dosificación será de cerca de 0.1 a cerca de 250 mg/kg por día; más preferentemente cerca' de 0.5- a cerca de 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación idóneo puede ser cerca de 0.01 a cerca de 250 mg/kg por día, cerca de 0.05 a cerca de 100 mg/kg por día, o cerca de 0.1 a cerca de 50 mg/kg por dia. Dentro de este intervalo la dosificación puede ser cerca de 0.0.5 a cerca de 0.5, cerca de 0.5 a cerca de 5 o cerca de 5 a cerca de 50 mg/kg por dia.
Para la administración oral, las composiciones preferentemente son proporcionadas en la forma de comprimidos que contienen cerca de 1.0 a cerca de 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente cerca de 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, y 1000 miligramos de ingrediente activo'. La cantidad actual del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad a ser tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y la forma de administración, y otros factores.
En general, los compuestos de esta invención serán administrados como composiciones farmacéuticas por cualquiera de las siguientes rutas': administración oral, sistemática (por ejemplo, transdérmica , intranasal o por supositorio) , o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La manera preferida de administración es la oral usando un régimen de dosificación diario conveniente, que puede ser ajustado de acuerdo al grado de padecimiento. Las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pildoras, cápsulas, semisólidos , . polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, o cualquiera de otras composiciones apropiadas.
La elección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de administración del fármaco (por ejemplo, para administración oral, son preferidas las formulaciones en la forma de tabletas, pildoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de ¦ la sustancia .de fármaco. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para los fármacos que muestran biodisponibilidad pobre basada en el principio de que la biodisponibilidad puede incrementarse incrementando el área de superficie es decir, disminuyendo el tamaño de la partícula. Por ejemplo, ' la Pat'. E.U.A. No. 4, 107, 288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas del tamaño en un intervalo de cerca de 10 a '1, 000 nm en los que el material activo es apoyado sobre una matriz reticulada de macromoléculas . La Pat. E.U.A. No. 5, 145, 684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que la sustancia de fármaco es pulverizada a nanoparticulas (tamaño de la partícula promedio 400 nm) en la presencia de un modificador de superficie y después dispersada en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que exhiba biodisponibilidad remarcablemente alta.
Las composiciones comprenden en general, un compuesto de la Fórmula (I) en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, auxiliar de administración, y no afectan adversamente el beneficio terapéutico del compuesto de la Fórmula (I). Dicho excipiente puede ser cualquier excipiente sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición de aerosol, un excipiente gaseoso que generalmente está disponible para un experto en la técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen, almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, ¦ monoestearato de glicerol, cloruro sódico, leche descremada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden ser seleccionados de glicerol, glicol propileno, agua, etanol y aceites varios, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para las soluciones inyectables, incluyen agua, salina, dextrosa acuosa, y glicoles. ¦ Los gases comprimidos pueden usarse para dispersar un compuesto de esta invención- en forma de aerosol. Los gases inertes idóneos para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticos idóneos y sus formulaciones están descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed. , 1990) .
El nivel del compuesto en la formulación puede variar dentro del intervalo total empleado por aquellos expertos en la técnica. Generalmente, la formulación contendrá, en base a un porcentaje de peso (% en peso), de cerca de 0.01-99.99 % en peso de un compuesto de la Fórmula (I) basado en la formulación total, con el balance siendo uno o más excipientes farmacéuticos idóneos. Preferentemente, el compuesto está presente en un nivel de cerca de 1-80 % en peso.
Ej emplos Las siguientes preparaciones de los compuestos de la Fórmula (I) e intermediarios (Referencias) se dan para permitir a aquellos expertos en la técnica que entiendan más claramente y practiquen la presente invención. No deben considerarse limitantes de la presente invención, sino meramente siendo ilustrativos y representativos de los mismos .
Referencia A Síntesis de 3-Amino-5-fluoro-N-metilbenzamida Etapa 1 A un matraz de fondo redondo cargado con ácido 3-fluoro-5-nitrobenzoico (1.00 g, 5.40 mmol) se agregó DMF (6.75 mL) , seguido por base de Hunig (1.13 mL, 6.48 mmol), y HATU (2.157 g, 5.67 mmol). El matraz se selló con un septo y metanamina (2.0 M en THF) (13.5 mL, 27.0 mmol) se agregó por medio de una jeringa. La mezcla de reacción naranja resultante se agitó durante toda la noche en TA. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (70 mL) y la mezcla resultante se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con NaHC03 sat. ac. (3 x 30 mL) . La capa orgánica se secó con a2SC>4, se filtró y concentró bajo presión reducida.
La purificación con cromatografía de gel de sílice de presión de medio usando . 70:30 Hex : EtOAc como el eluyente proporcionado 3-fluoro-N-metil-5-nitrobenzamida (961 mg, 4.85 mmol, 90 %) como un sólido amarillo.
Etapa 2 A un matraz de fondo redondo cargado con 3-fluoro-N-metil-5-nitrobenzamida (961 mg, 4.85 mmol) se agregó EtOH (16 mL) . La suspensión resultante se purgó a fondo con nitrógeno previo a la adición de 10% Pd/C (43 mg, 0.485 mmol). La mezcla de reacción se purgó con H2 (g) , entonces se agitó con 1 atm. H2 globo en TA. Después de 2 d, la mezcla de reacción se filtró á través dé Celite® (tierra de diatomácea) con la ayuda de EtOH y el filtrado se secó bajo presión reducida para proporcionar 3-amino-5-fluoro-N-metilbenzamida (825 mg, .91 mmol, 100 %) .
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en la Referencia A anterior usando materiales de partida apropiados . 3-amino-N, 4 -dimétilbenzamida 3-amino-4-fluoro-N-metilbenzamida 3-amino-5-fluoro-N-metilbenzamida amino-2-fluoro-N-metilbenzamida amino-Nl , N3-dimetilisoftalamida amino-N1-me.tilisoftalamida amino-2 , 6-difluoro-N-metilbenzamida amino-2- (dimetilamino) -N-metilbenzamida amino-2-cloro-N-metilbenzamida amino-N-metil-5- (trifluorometil ) benzamida . amino-4-metoxi-N-metilbenzamida .
Referencia Bl Síntesis de alcoxiazetidina 3 sustituida Etapa 1 S.e hizo una solución madre de N-Boc-3-hidroxiazetidina (532 mg) en THF (0.35M), seguido de la adición de PPh3 (808 mg) (o PPh3 enlazado a la resina) y DEAD (920 mg) . Una porción apropiada de esta solución madre se agregó a un vial de fondo redondo de 2 dram conteniendo el fenol apropiado. Los viales sellados entonces fueron sacudidos a TA por 48 h, entonces se concentraron bajo presión reducida.
Etapa 2 A cada .vial de N-Boc-azetidina cruda se agregó CH2CI2 (1 mL) , seguido por TFA (0.3 mL) . Las mezclas de reacción se sacudieron a TA por 5 h, entonces se concentraron bajo presión reducida. Cada una de las mezclas crudas fue purificada por captura y liberación usando columnas 2g SCX-2. Los materiales se cargaron en MeOH, la columna se lavó con MeOH, entonces con NH3 2M en MeOH. El lavado básico se recolectó en viales de fondo redondo nuevos de 15 x 75 y la solución se secó durante toda la noche para proporcionar el producto.
Las siguientes alcoxizietidinas 3 sustituidas se prepararon de acuerdo al procedimiento general en la Referencia Bl: 3- (2- (trifluoromet'oxi) fenoxi) azetidina 3- ( 3-clorofenoxi ) azetidina 3- ( -cloro-3-fluorofenoxi ) azetidina 3- (2-cloro-4- (trifluorometil) fenoxi) azetidina 3- ( 3-etilfenoxi ) azetidina 3- (4-tert-butilfenoxi) azetidina 3- (m-toliloxi) azetidina 3- ( 3-tert-butilfenoxi) azetidina 3- (2-cloro-5-metilfenoxi) zetidina 1- (4- (azetidin-3-iloxi) fenil) -lH-imidazole - (4-ciclopéntilfenoxi) azetidina - (2-cloro-4-metilfenoxi.) azetidina - (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenoxi) azetidina - (4- (trifluorometiltio) fenoxi) azetidina - (2-fluoro-5-metilfenoxi ) azetidina - (2, 3-diclorofenoxi) azetidina - ( 2 , 5-dielorofenoxi ) azetidina - (2, 5-difluorofenoxi) azetidina - (azetidin-3-iloxi) -2-clorobenzonitrilo - ( -fluoro-2-meti1fenoxi ) azetidina - (3, 4-diclorofenoxi ) azetidina - (2 , 4-difluorofenoxi) azetidina - (3, -difluorofenoxi ) azetidina - ( -cloro-3-metilfenoxi ) azetidina - ( 4 -cloro-2-metilfenoxi ) azetidina - ( -metoxifenoxi ) azetidina Referencia B2 Síntesis de azetidina fenoximetil 3 sustituida R Etapa 1 Un vial que se puede volver a sellar se cargó con 3-(hidroximetil) azetidiri-l-carboxilato de tert-butilo (200 mg, 1.07 mmol), THF ( 2mL) , trifenilfosfina (enlazado al polímero) (420 mg, 1.60 mmol), el fenol apropiado (1.60 mmol) y DEAD (252 µ?_, 1.60 mmol). El vial de reacción se cerró y se sacudió a TA durante toda la noche. El soporte de polímero se filtró y se lavó con eOH (10 mL) . El filtrado se concentró para proporcionar un aceite amarillo claro.
Etapa 2 El aceite amarillo se disolvió en CH2CI2 (1 mL) y se agregó TFA (1 mL) . La mezcla de^ reacción se agitó a TA por 5 h. Las mezclas puras se purificaron por captura y liberación usando una columna lg SCX-2. El material se cargó en MeOH, la columna se lavó con MeOH, entonces con NH3 2M en MeOH. El lavado básico se recolectó, concentró, y secó para proporcionar el producto.
Las siguientes azetidinas fenoximetil 3 sustituidas se prepararon de acuerdo al procedimiento general en Referencia B2: 3- (fenoximetil) azetidina 3- ( (2-fluorofenoxi) metil) azetidina 3- ( (3-fluorofenoxi)metil) azetidina 3- ( ( -fluorofenoxi ) metil) azetidina 3- ( (2- (trifluorometil) fenoxi ) metil ) azetidina 3- ( (3- (trifluorometil ) fenoxi ) metil ) azetidina 3- ( (2-clorofenoxi) metil ) azetidina 3- ( ( 3-clorofenoxi) metil ) azetidina 3- ( (4- (metilsulfonil) fenoxi) metil) azetidina 2- (azetidin-3-ilmetoxi) benzonitrilo 3- (azetidin-3-ilmetoxi) benzonitrilo 4- (azetidin-3-ilmetoxi) benzonitrilo 3- ( (2-metoxifenoxi) metil) azetidina 3- ( ( 3-metoxifenoxi ) metil) azetidina 3- ( ( 4 -metoxifenoxi ) metil ) azetidina 3- ( (naphtalen-l-iloxi) metil ) azetidina 3- ((naftalen-2-iloxi) met.il) azetidina 3- ( (2- (trifluorometoxi) fenoxi ) metil ) azetidina 3- ( (3- (trifluorometoxi) fenoxi ) metil ) azetidina 3- ( (4- (trifluorometoxi) fenoxi ) metil ) azetidina 3- (3, 5-diclorofenoxi ) azetidina 3- ( -cloro-3-metilfenoxi ) azetidina 3- (4- (benciloxi) fenoxi) azetidina 3- ( 4-isopropilfenoxi) azetidina 3- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-iloxi) azetidina 3- (2, 4-diclorofenoxi) azetidina 3- (2-metoxifenoxi) azetidina - (bifenil-2-iloxi) azetidina - (bifenil-3-iloxi ) azetidina - ( 4 -metoxifenoxi ) azetidina - (2, 3, -trifluorofenoxi ) azetidina - (2, ß-diclorofenoxi) azetidina - ( 3-etinilfenoxi) azetidina - (4- (azetidin-3-iloxi) fenil) acetonitrilo - (3, 4-diclorofenoxi) azetidina - (4-cloro-2, ß-difluorofenoxi ) azetidina - (2-cloro-4-fluorofenoxi) azetidina - ( (4-cloro-3- (trifluorometil ) fenoxi) metil) azetidina - (azetidin-3-ilmetoxi) -5^clorobenzamida - (azetidin-3-ilmetoxi) -5-cloroquinolina - ( (3, 4-diclorofenoxi) metil) azetidina -'( ( 4 -cloro-2-metilfenoxi ) metil) azetidina - ( (2 , -diclorofenoxi) metil) azetidina Referencia C Síntesis de 3- (4-cloro-l, 3, 5-triazin-2-ilamino) -N- metilbenzamida La 2, 4-dicloro-l, 3, 5-triazina (6.99· g, 46.6 mmol) se disolvió en DMF (56.5 mL, 46.6 mmol) y la solución se enfrió a 0 °C. A esta solución se agregó Aí-etil-N-isopropilpropan-2-araino (8.93 mL, '51.3 mmol) seguido por la adición en porciones de 3-amino-W-metilbenzamida (7.00 g, 46.6 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó por 4 horas. Se agregó agua (cerca de 800 mL) a la mezcla de reacción. Una pequeña cantidad de sólido se precipitó fuera de la solución en cuyo punto se agregaronlOO mL de CH2C12. El producto se filtró a través de un embudo Buchner grueso con la ayuda de agua. Después de secar bajo vacio, # 1 de lote de 3- ( 4-cloro-l , 3, 5-triazin-2-ilamino) -A/-metilbenzamida se obtuvo (7.15 g, 58% de rendimiento) como un sólido amarillo. El filtrado se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, filtró y concentró, proporcionando un lote adicional de material (2.4 g, 20%) como sólido amarillo.
Referencia D Síntesis de 6-bromo-2- (4-cloro-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina La 2 , -dicloro-l , 3 , 5-triazina (2.01 g, 12.7 mmol) se disolvió en 10 mL de DMF seco y la solución se enfrió a 0 °C. A esta solución se agregó ?,-V-diisopropiletilamina, (6.65 mL, 38.2 mmol) y clorohidrato de 6-bromo-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (3.26 g, 12.7 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó en 0 °C a TA por 1.5 h. La mezcla de reacción se templó con agua ( 10 mL) y se extrajo con EtOAc . Los orgánicos se secaron con MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El material crudo obtenido se purificó con cromatografía de gel de sílice de presión de medio usando eluyente de gradiente, 0-40% EtOAc en hexanos para proporcionar 6-bromo-2- (4-cloro-l, 3, 5-triazin-2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (1.90. g, 46% de rendimiento) como un sólido blanco.
Referencia E Síntesis de 4^ ( 4-feniltiazol-2-il ) piperidina A un matraz cargado con 2-bromoacetofenona (0.8 raL, 4092 µ????) y 4-carbamotioilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.00 g, 4092 µ?t???) se agregó EtOH (16 mL) . La solución resultante se calentó n reflujo por 17 h bajo nitrógeno. La solución resultante se enfrió a TA, . se secó bajo presión reducida y purificó usando una columna 10 g SCX-2 usando metanol para transferir el material y lavar la columna 2M NH3 en MeOH para eluir 4- ( 4 -feniltiazol-2-il ) piperidina (900 mg, 90%) obtenida como sólido blanco bajo secado del lavado básico.
El siguiente amino se preparó de acuerdo al procedimiento general en la Referencia E 5-metil-4 -fenil-2- (piperidin-4-il) tiazol Referencia F Síntesis de 6-ciclopropil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina Etapa 1 A una solución de 4-bromo-benzaldehido enfriado en hielo (10 g, 0.05 mol) y 2 , 2-dimetoxi-etilamina (6.8 g, 0.06 mol) en MeOH (200 mL) se agregó AcOH (2 mL) , y la mezcla se agitó a TA por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó NaBH4 (6.2 g, 0.15 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a TA por 10 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción resultante se concentró bajo presión reducida y se agregó NaOH al 10 % acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida. La purificación se hizo por cromatografía de columna usando gel de sílice de malla 100-200 eluye do con EtOAc al 5-15 % en hexanos para proporcionar N-.(4-bromobencil) -2, 2-dimetoxietanamina (10 g, 67 %) como líquido amarillo pálido.
Etapa 2 A una solución agitada de N- (4-bromobencil) -2, 2-dimetoxietanamina (10 g, 0.037 mol) en ??2012 (100 mL) se agregó C1S03H (21.3 g, 0.18 mol) a -20 °C gota a gota. La mezcla de reacción resultante se dejó a reposar a 45 °C por 10 h. La mezcla de reacción resultante se diluyó con CH2CI2 y H20 enfriada en hielo, entonces se neutralizó con NaHCC>3 acuoso. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se. concentraron a una. presión reducida para obtener una 6-bromoisoquinolina cruda, la cual se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexanos al 5-15 % para proporcionar la 6-bromoisoquinolina (0.9 g, 12 %) como líquido amarillo.
Etapa 3 A una solución desgasificada de 6-bromoisoquinolina (0.9 g, 0.004 mol) en 1,4-dioxano (15 mL) se agregó ácido ciclopropilborónico (0.560 g, 0.007 mol) seguido de la adición de solución acuosa desgasificada de K2CO3 (3.1 g, 0.02 mol) y PdCl2(dppf) (0.190 g, 0.002 mol). La mezcla de reacción resultante se agitó en 110 °C por 10 h. Después de la terminación, la mezcla de . reacción se filtró sobre Celite® (tierra diatomácea ) . y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 6-ciclopropilisoquinolina cruda. La purificación se hizo por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos (10-30 %) para proporcionar 6-ciclopropil-isoquinolina pura (0.500 g, 68 %) como líquido amarillo.
Etapa 4 A una solución de 6-ciclopropilisoquinolina (0.500 g, 0.003 mol) en EtOH (15 mL) se agregó indio en polvo (3 g) y NH4C1 (5 mL) saturado acuoso. La mezcla de reacción se calentó en reflujo por 36 h mientras se agitaba. Después de la terminación, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® (tierra diatomácea) y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar la 6-ciclopropil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-is'oquinolina cruda. La purificación se hizo por cromatografía de gel de sílice eluyendo con MeOH en CH2C12 (0-10 %) para proporcionar 6-ciclopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina pura (0.300 g, 58 %) como un sólido blanco.
Referencia G Síntesis de 4- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) benzonitrilo TFA Etapa 1 A un vial de 40 mL cargado con 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -5, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de tert-butilo (500.00 mg, 1617 pmol) se agregó dioxano (3.2 mL, 1617 ¿mol), Na2C03 (3.234 mL, 647 µp???) y 4-bromobenzonitrilo (294.3 . mg, 1617 µp???). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno previo a la adición de PdCl2 (dppf ) -CH2C12 (132.1 mg, 162 µp???). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C por 24 h. La. mezcla de reacción oscura se enfrió, a TA y se agregó agua. La mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo, y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El aceite negro crudo se proceso por cromatografía con gradiente 0% EtOAc en hexanos a 25% · más de 5 min, entonces manteniéndose al 5% por 15 min, entonces con gradiente a 100% más de 5 min proporcionando aislamiento del 4- (4-cianofenil) -5, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de tert-butilo (390.00 mg , 8 .8 % ) .
Etapa 2 A una solución- de 4- ( 4-cianofenil) -5, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato de tert-butilo (332 mg, 1168 pmol) en CH2C12 (4.00 mL, 62167 µp???). se agregó TFA (0.0900 mL,- 1168 µ????) . La solución amarilla se agitó a' TA por 3 h. La mezcla de reacción se secó bajo presión reducida proporcionando un material cristalino blancuzco 4- ( 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-iDbenzonitrilo - TFA (305 mg, 87.6%). MS (ESI, ion pos.) m/z: 185.4 (M+l) .
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en la Referencia G anterior usando materiales de partida apropiados. 4- (4- (trifluorometoxi) fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina 4- (3, 4-dimetilfenil ) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina 4- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2-(trifluorometoxi) benzonitrilo Referencia H Síntesis de 4- ( ^ (trifluorometil ) fenil ) piperidina Etapa 1 A una solución agitada éster de tert-butilo del ácido 4-(4-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridina-l-carboxílico (2.5 g, 0.00783 mol) (preparada como se describe en la Referencia G anterior) en etanol (23.0 mL) se agregó Pd/C al 10% (826 mg, 0.00078 mol) bajo atmósfera N2 y la mezcla se dejó agitar a TA durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, layándose con EtOAc (2 x 100 mL).. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener éster de tert-butilo del- ácido 4- (4-trifluorometil-fenil) -piperidin-l-carboxílico (2 g, 80%)·.
Etapa 2 A una solución agitada éster de tert-butilo del ácido 4-( -trifluorometil-fenil ) -piperidin-l-carboxílico. (2.0 g, 0.0060 mol) en CH2C12 (19.0 mL) , ácido trifluoroacético (3.46 g, 0.0303 mol) se agregó en 0 °C y la mezcla se dejó agitar a TA durante toda la noche. Se removieron CH2C12 y TFA bajo presión reducida y el producto crudo se filtró y se lavó con éter de dietilo (2 x 20 mL) para obtener sal del ácido 4- (4-trifluorometil-fenil ) -piperidin trifluoroacético con (1.58 g, 83%).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en la Referencia H anterior usando materiales de partida apropiados. 2 , 6-difluoro-4- (piperidin-4-il ) benzonitrilo . 4- (piperidin-4-il) -3- (trifluorometil) benzonitrilo 4- (piperidin-4-il) benzonitrilo 4- (4- (trifluorometoxi) fenil) piperidina 4- (piperidin-4-il) -3- ( trifluorometoxi ) enzonitrilo 2 , 3-difluoro-4 - (piperidin-4-il ) benzonitrilo 4- (piperidin-4-il) -2- (trifluorometoxi ) benzonitrilo 4- ( 4-clorofenil ) piperidina Referencia I Síntesis de 4- (4- (trifluorometoxi) enciloxi) piperidina Etapa 1 A un matraz, seco cargado con 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (3.60 g, 17887 µ????) se agregó DMF seco (40 mL) y la solución resultante se enfrió en un baño de agua de hielo previo a la adición de NaH (60% en aceite mineral) (748 mg, 18781 pmol) en dos porciones 5 min separadamente. La mezcla de reacción se agitó por .1 hr y se dejó calentar a TA durante ese tiempo. La suspensión resultante se enfrió en un baño de agua con hielo previo a la adición de una solución de 1- (bromometil) -4- (trifluorometoxi) benceno (5018 mg, 19676 µp???) en DMF (5 mL) por medio de jeringa. La mezcla de reacción resultante se dejó a calentar lentamente a TA mientras se agitaba por 15 h. La suspensión amarillo pálido .resultante se diluyó cuidadosamente con agua (cerca de 150 mL) y se extrajo 2X con EtOAc . Los orgánicos combinados se secaron con Na2S04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El material se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice con gradiente de acetatos de etilo en hexanos de 0% a 10% por más de 5 mins, después se mantuvieron en 10% por 10 min, entonces con gradiente a 50% más de 5 min proporcionando el 4- (4-(trifluorometoxi) benciloxi) -piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (5g) como un sólido cristalino blanco después del secado.
Etapa 2 El 4 - (4- (trifluorometoxi) benciloxi ) piperidin-l-carboxilato de tert-bútilo se disolvió en CH2CI2 (40 mL) y se agregó TFA (4 mL) . La solución amarillo claro se agitó a TA por 20 h, después de ese tiempo la desprotección Boc completa fue evidente por LC-MS.. La solución se concentró bajo presión reducida proporcionando producto como una sal TFA en 65-95% de rendimiento total. El material se purificó para obtener una sal o base . libre usando captura y liberación con cromatografía de intercambio catiónico fuerte (SCX-2) lavando primero con MeOH , entonces con NH3 2M en MeOH.
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en la Referencia I anterior usando materiales de' partida apropiados. 4- (3- (trifluorometil) benciloxi) piperidina 4- ( - (trifluorometil ) benciloxi ) piperidina 4- (3- (trifluorometoxi ) benciloxi ) piperidina 4- (3, 4-difluorobenciloxi) piperidina Referencia J Síntesis de clorohidrato de 4- (2- (raetilsulfonil ) fenoxi) piperidina Etapa 1 A una solución agitada 2-metansulfonil-fenol (2 g, 11.61 mmol) en THF (20 mL) se ' agregó éster de tert-butilo. del ácido 4-hidroxi-piperidin-l-carboxílico (2.57 g, 12.77 mmol) seguido por PPh3 (6.7 g, 25.54 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA por 15 min. Se agregó DEAD (4.5 g, 25.54 mmol) gota a gota en 20°C y la mezcla se agitó a TA por 18 h. Después de la t.erminación de la reacción (monitoreada por CCD, visualizada por UV o ninhidrina) , la mezcla se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo, que además se diluyó con CH2C12 (50 mL) . La capa CH2C12 se lavó con agua (3 x 100 mL) entonces se secó sobre Na2S0 , se- filtró y concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo, que además fue purificado a través de cromatografía de columna ' de gel, usando EtOAc al 8% en hexanos para proporcionar el ést.er de tert-butilo del ácido 4- (2-metansulfonil-fenoxi) -piperidin-l-carboxílico (2.6 g, 87 Etapa 2 A un éster de tert-butilo del ácido 4- (2-metansulfonil-fenoxi) -piperidin-l-carboxilico (2.6 g, 7.3 mmol) se agregó HC1 en solución de dioxano (4 ) (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó a TA por 5 h. Después de la terminación de la reacción (monitoreada por CCD) , el exceso de dioxano se removió al vacio proporcionando un sólido blancuzco. El material crudo se lavó con éter de dietilo (3 x 20 mL) para proporcionar el clorhidrato de 4- (2- (metilsülfonil) fenoxi) piperidina (1.3 g, 80.7%). · Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en la Referencia J anterior usando materiales de partida apropiados. 4- ( 4-clorofenoxi) piperidina ' 4- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenoxi) piperidina 4- ( 4-cloro-3-fluorofenoxi ) piperidina 4 - ( 3- (trifluorometoxi ) fenoxi ) piperidina 4- (4 -cloro-3- (trifluorometoxi ) fenoxi) piperidina 4- (3-clorofenoxi) iperidina 4- (2- (trifluorometoxi ) fenoxi) piperidina 4- (4-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenoxi) piperidina 4- ( 3-fluorofenoxi ) piperidina 4- (2-fluorofenoxi.) piperidina 4- (4- ( trifluorometil ) fenoxi ) piperidina 4- (4- (trifluorometoxi ) fenoxi) piperidina 4- ( 2-clorofenoxi ) piperidina Referencia K Síntesis de 2-fenil-4- (pipéridin-4-il) tiazol Etapa 1 A una solución agitada éster mono- ( 9H-fluoren-9-ilmetil ) del ácido piperidin-1, 4-dicarboxílico (5 g, 14.2 mmol) en CH2CI2 (50 mL) se agregó DMF (0.5 mL) y la solución resultante se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (3.6 g, 28.44 mmol) y la mezcla se agitó a TA por 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 4- (clorocarbonil) -piperidin-1-carboxilato de ( 9H-fluoren-9-il ) metilo (5 g, 95%) como liquido café.
Etapa 2 .
A una solución agitada 4- (clorocarbonil) piperidin-1-carboxilato de (9H-fluoren-9-il) metilo (5 g, 13.6 mmol) en tolueno en 0°C se agregó TMS-diazometano (30 mL) . Esta mezcla de reacción se agitó a TA, por 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar 4- (diazoacetil ) piperidin-l-carboxilato de ( 9H-fluoren-9-il)metilo (5 g, 98%) como liquido café oscuro.
Etapa 3 Una solución de 4- (diazoacetil) piperidin-l-carboxilato de ( 9H-fluoren-9-il) metilo (5 g,13.3 mmol) en THF se enfrió en un baño de agua de hielo y se trató con una solución HBr acuosa (10 mL) . Esta mezcla de reacción se agitó a TA por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el contenido orgánico se extrajo usando EtOAc, se secó sobre Na2SO,j, se filtró y. concentró bajó presión reducida. El producto crudo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente (0-15 % EtOAc : hexanos ) para proporcionar el 4- (bromoacetil ) piperidin-l-carboxilato de ( 9H-fluoren-9-il)metilo (3 g, 53%) como un sólido blancuzco.
Etapa 4 A una solución agitada de 4- (bromoacetil ) piperidin-l-carboxilato de ( 9Jí-fluoren-9-il) metilo (3 g, 7.03 mmol) en EtOH (20 mL) se agregó tiobenzamida (0.96 g, 7.03 mmol)'. Esta mezcla de reacción se agitó a TA por 24 h. Se agregó NaHC03 (3 g) y la mezcla de reacción además se agitó por 5 d. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el material crudo el cual se procesó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente (0-10 % EtOAc : hexanos ) para proporcionar el 4- (2-feniltiazol-4-il) ipe.ridin-1-carboxilato de ( 9H-fluoren-9-il)metilo (2 g, 61%) como un sólido blancuzco.
Etapa 5 A una solución agitada de 4- (2-feniltiazol-4-il ) piperidin-l-carboxilato de ( 9H-fluoren-9-il) metilo (2 g, 4.29 mmol) en CH2Cl2:MeOH (15:5 mL) se agregó piperidina (5 mL) . Esta mezcla de reacción se agitó a TA por 8 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el material crudo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente (0-10 % MeOH:CH2Cl2) para proporcionar 2-fenil-4- (piperidin-4-il ) tiazol (1 g, 96%) como un sólido blancuzco.
Referencia L Síntesis de l-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazol [4 , 3- c] piridina Etapa 1 D F dimetil acetal (5.82 mL, 0.044 mol) a una solución agitada de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (8.73 g, 0.044 mol) en DMF (80 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo N2 por 18 h. . Después del enfriamiento, el DMF se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre- EtOAc y H2O. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera saturada, entonces se secó sobre MgS04 y se evaporó para proporcionar el 3- ( (dimetilamino) metilen) -4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (8.44 g, 76%).
Etapa 2 El 3- ( (dimetilamino) metilen) -4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (2.1 g, 8.3 mmol) se disolvió en MeOH (lOOmL), y. se agregó agua (50 mL) seguido de la adición de carbonato de sodio (0.53 g, 5.0 mmol) y clorhidrato de fenil hidrazina (1.43 g,' 9.9 mmol). Finalmente, se agregó ácido acético (1 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA por 1 h. La mezcla de reacción se hizo básica agregando bicarbonato de sodio acuoso saturado (ca. 20 mL) y el MeOH se removió bajo presión reducida. La mezcla de reacción resultante se extrajo con CH2C12 (3 x 40 mL) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron para proporcionar el producto crudo. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando EtOAc al 20% en hexanos como el eluyente proporciona la 1-fenil-4 , 5, 6, 7-tétrahidro-lH-pirazol [ 4 , 3-c] piridina (1.63 .g, 66%) como un aceite amarillo.
El siguiente compuesto se preparó como se describe en la Referencia L anterior usando materiales de partida apropiados. 1- (4-clorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazol [4, 3-c]piridina.
Referencia M Síntesis de 5-etil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [ 4 , 3-b] indol Etapa 1 Se agregó l.-bencil-4-piperidona (1 mmol) gota a gota a una suspensión agitada de fenil hidrazina (1 equiv.) en una solución de H2S04 al 7% (20 mL) en 1,4-dioxano (20 mL) . La mezcla de reacción, se calentó .en reflujo por 18h entonces se enfrió a TA. El solvente se evaporó y el residuo se recristaliza para proporcionar el 2-bencil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [4, 3-b] indol (95%).
Etapa 2 A una suspensión de 2-bencil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol y NaH (1.1 equiv.) en DMF (10 mL) se agregó a 0 °C, yoduro de etilo (1 mmol) ' y se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se templó con una solución sat. de NH4C1 . y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre a2S04 anhidro y se purificaron por cromatografía instantánea para proporcionar el 2-bencil-5-etil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [4, 3-b] indol (85%).
Etapa 3 El 2-bencil-5-etil.-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol (1 g) se disolvió en EtOH (lOmL), tratado con Pd/C al 10% (150 mg) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a TA. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® (tierra diatomácea) y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (10% MeOH/CH2Cl2) proporcionó el 5-etil-2 , 3, , 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol (90%) como un aceite viscoso..
Referencia O Síntesis de 2-fenil-4 , , 6, 7-tetrahidrofuro [ 3 , 2-c] piridina Etapa 1 A una solución de l-bencilopiperidin-4-ona (10. Og, 0.0529 mmol) y morfolina (6.9 g, 0.079 mol) en benceno seco se agregó -una cantidad de catalizador de PTSA (450 mg, 0.00262 mol). Un matraz de fondo redondo se adjuntó con un ensamble Dean Stark entonces la mezcla de reacción se calentó en reflujo bajo nitrógeno por 17 a 18 h. La mezcla de reacción se concentró bajo una atmósfera de nitrógeno, entonces la mezcla de crudo se diluyó con benceno seco y se enfrió a 0 °C y se agregó una solución de bromuro de fenacilo (12.63 g, 0.063 4mol) en benceno. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se agitó a TA por 1 h, entonces se extrajo con EtOAc (300 x 3 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 10% EtOAc/hexanos ) para proporcionar la l-bencil-3- (2-oxo-2-feniletil) -piperidin-4-ona (4.5 g, 45.0%).
Etapa 2 Una solución de l-bencil-3- ( 2-oxo-2-feniletil ) piperidin-4-ona (4.0 g, 0.0129 mol) en HC1 conc . (50 mL) se calentó en reflujo por 3 h. Después del consumo del material de partida como lo determina la CCD, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se hizo alcalina por la adición de NH4OH, entonces se extrajo con éter de dietilo. Los orgánicos se secaron sobre ß2304 y se concentraron para proporcionar 5-bencil-2-fenil-4 , 5, 6, 7-tetrahidrofuro [3 , 2-c] piridina (2.0 g, 66.66%) como un sólido blanco.
Etapa 3 A una solución de 5-bencil-2-fenil-4 , 5-, 6, 7-tetrahidrofuro [3, 2-c] piridina (1.5 g, 0.00649 mol) en EtOH (30 mL) bajo nitrógeno se agregó Pd-C (10%) (200 mg, 0.3 mmol) . Se aplicó hidrógeno (1 atm) y la mezcla de reacción se agitó por 3 a 4 h .a TA. Después del consumo de materiales de partida como lo determina la CCD, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® (tierra diatomácea) , lavándose con EtOH. El filtrado se concentró para proporcionar un .sólido el cual se lavó con éter para proporcionar 2-fenil-4 , 5, 6, 7-tetrahidrofuro [ 3, 2-c] piridina (620 mg, 48%) .
Referencia¦ P Síntesis de 3- ( ( 4-clorobenciloxi) metil ) azetidina 2, 2, 2- trifluoroacetato El 3- (hidroximetil ) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo (75 mg, 0.400 mmol) se disolvió en THF (2.5 mL) y se agregó tert-butóxido de potasio (.0.049 g, 0.440 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA por , 1 h, entonces se agregó 1-(bromometil ) -4-clorobenceno (82 mg, 0.400 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante toda la noche entonces se concentró para remover el THF. Se agregó CH2C12 (2 mL) , seguido por TFA. La mezcla de reacción se dejó agitar a TA por 48 h entonces se concentró para proporcionar el 2,2,2-trifluoroacetato de 3- ( (4-clorobenciloxi) metil) azetidina crudo, que se usó sin purificación.
El siguiente compuesto se preparó como se describe en la Referencia P anterior · usando materiales de partida apropiados. 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de 3-((4- (trifluorometil ) benciloxi) metil) azetidina Referencia Q Síntesis de 5-amino-2-hidroxi-N-metilbenzamida A un matraz cargado con 2- (benciloxi ) -N-metil-5-nitrobenzamida (176. mg, 1.061 mmol) se agregó MeOH (4 mL) . La suspensión resultante se purgó a fondo con nitrógeno previo a la adición de Pd/C al 10% (12 mg, 0.046 mmol) . La mezcla de reacción se purgó con gas y entonces se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche.
La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® (tierra diatomácea) y el filtrado se secó bajo presión reducida. El resultante- 5-amino-2-hidroxi-N-metilbenzamida (90 mg, 99 % rendimiento crudo) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Referencia R Síntesis de 2-fenil-4- ( 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4 -il ) tiazol Etapa 1 A un vial cargado con 4-bromo-2-clorotiazol (250 mg, 1.260 mmol) se agregó ácido fenilborónico (154 mg, 1.260 mmol) seguido por dioxano (2.5 mL) y carbonato de sodio (2M acuoso) (2.5 mL, 1.260 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón previo a la adición de PdCl2(dppf)- CH2C12 (103 mg, 0.126 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C por 5 h, entonces se agregó 4- (tert-butoxi (etoxi) boril) -5, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato- de tert-butilo. (392 mg, 1.260 mmol) y continuó calentándose durante toda la noche a 100°C.
El recipiente se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. Los orgánicos combinados se secaron con Na2S0^, se filtraron y secaron bajo presión reducida.
Etapa 2 El material obtenido se disolvió en CH2CI2 (4 mL) y se agregó TFA (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó el fin de semana a TA conduciendo a la división de productos Boc como la especie LC-MS mayor. La solución oscura se secó bajo presión reducida y se purificó con una columna 5g SCX-2 lavando con MeOH seguido por NH3 2M en MeOH para eluir materiales básicos. Después del secado 101 mg de 2-fenil-4-( 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il ) tiazol se obtuvo con cerca de 70% de pureza. Este material se usó sin purificación adicional.
Referencia S Síntesis de 4-fenil-2- (1, 2 , 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) tiazol Etapa 1 A un vial cargado con 4 -bromo-2-clorotiazol (0.957 g, 4.82 mmol) , y 4- (tert-butoxi (e.toxi) boril) -5, 6-dihidropiri'din-1 (2H) -carboxilato de tert-butilo (1.5 g, 4.82 mmol) se agregó dioxano (9.64 mL) , carbonato de sodio (2M acuoso) (9.64 mL, 4.82 mmol) y PdCl2(dppf)- CH2C12 (0.394 g, 0.482 mmol). La mezcla de reacción se colocó bajo una manta de argón y se selló (tapa rosca de Teflon® (politetrafluoroetileno) ) y se calentó a 40 °C por 4 h.
La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 (2x) . Los orgánicos combinados se secaron con a2SO¿|, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea con gradiente de acetatos de etilo en hexanos de 0% a 25%, entonces isocrático en 25% proporcionando el 4- (4-bromotiazol-2-il ) -5, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de tert-butilo (1.100 g, 3.19 mmol, 66.1 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
Etapa 2 A una suspensión de 4- (4-bromotiazol-2-il) -5, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato de tert-butilo (300 mg, 0.869 mmol) en dioxano (869 pL) se agregó Na2C03 2M (869 L) seguido por ácido. , fenilborónico (106 mg, 0.869 mmol) y Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.087 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 100 °C.
La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con agua, se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con EtOAc (2x) . Los orgánicos combinados se secaron con Na2SC>4, se filtraron y se secaron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía instantánea con gradiente de acetato de etilo en hexanos de 0 a 25%, entonces isocrático a 25% EtOAc para proporcionar el 4- ( 4-feniltiazol-2-il ) -5, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato. de tert-butilo (206 mg, 0.602 mmol, 69.2 % de rendimiento, cerca de 15% de impureza).
Etapa 3 A una solución de 4- ( -feniltiazol-2-il ) -5, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato de tert-butilo (206 mg, 0.602 mmol) en CH2C12 (2.4 mL) se agregó TFA (0.232 mL) . La solución se volvió rojo brillante de forma inmediata, y después de agitar durante toda la noche el color se volvió naranja. La solución se concentró bajo presión reducida y el aceite crudo obtenido se purificó con una columna 5g SCX-2 lavándose primero con MeOH, entonces con H3 2M en MeOH conduciendo a la elución de materiales básicos. Después del secado, el 4-fenil-2- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) tiazol (121 mg, 0.499 mmol, 83 %) se obtuvo como un aceite amarillo.
Referencia T Síntesis de 3- (4- (trifluorometoxi) fenoxi) pirrolidina Etapa 1 A un matraz cargado con 3-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (250 mg, 1.335 mmol) se agregó DCE (5.3 mL) seguido por 4- (trifluorometoxi) fenol (173 L, 1.335 mmol), trifenilfosfina (350 mg, 1.335 mmol) y diazeno-1,2-dicarboxilato de (E) -di-tert-butilo (307 mg, 1.335 mmol) respectivamente. La solución amarilla/anaranjada resultante se agitó a TA durante . toda la noche proporcionando una solución amarillo claro..
La solución se secó bajo presión reducida y el aceite crudo obtenido se purificó con cromatografía instantánea con gradiente de acetato de etilo en hexanos de 0 a 25%, entonces isocrático en 25% proporcionando un pico amplio que contiene producto junto con cerca de 25% de impureza de acuerdo a NMR. El material, 3- (4- (trifluorometoxi) fenoxi) pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (335 mg, 0.965 mmol, 72.2 %), se utilizó sin purificación adicional.
Etapa 2 A una solución de 3- (4- (trifluorometoxi ) fenoxi) pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (325 mg, 0.936 mmol) en CH2C12 (3.7 mL) se agregó TFA (360 L, 4.68 mmol). La solución incolora se secó bajo presión reducida, el aceite crudo obtenido se purificó con una columna 5g SCX-2 lavándose primero con MeOH, entonces con NH3 2M en MeOH conduciendo a la elución de materiales básicos para proporcionar 3- (4- (trifluorometoxi) -fenoxi) pirrolidina (190 mg, 0.769 mmol,' 82 % de rendimiento).
Referencia U Síntesis de 4- (feniletinil) piperidina Etapa 1 A una solución' de éster de tert-butilo del ácido 4-etinil-piperidin-l-carboxílico (5.0 g, 23.0 mmol) y yodobenceno (5.8 g, 28.6 mmol) en trietilamina (25 mi) se agregó una cantidad catalítica de Cul. La mezcla se purgó con N2 por 0.5 h. A la mezcla de reacción se agregó Pd(PPh3),4 (0.260 g, 0.023 mmol) y la mezcla se purgó con gas N2 por 0.5 h. La mezcla de. reacción se agitó a 90 °C durante toda la noche entonces se concentró bajo presión reducida. El material crudo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía de gel de sílice EtOAc en hexanos (0-20%) para dar el producto de éster de tert-butilo del ácido 4-etinil-piperidin-l-carboxílico (5 g, 73.5%).
Etapa 2 A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-etinil-piperidin-1- carboxílico (5g) en metanol (10 mL) se agregó H'Cl (25 mL)' metanólico. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche entonces se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco. El producto crudo se lavó con éter y se filtró para dar 4-( fenilet inil ) piperidina (3.5g, 92.1%) como un sólido blanco.
Referencia V Síntesis de 1-etilspiro [indolin-3, 4 ' -piperidin] -2-ona Etapa 1 A una solución agitada de 1 , 3-dihidro-indol-2-ona (11. g, 0.0856mol) en THF (260mL) , se agregó NaHMDS (1M sólo en THF, 428mL, 0.428mol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó por 30 min entonces se agregó bis- (2-cloro-etil) -metil-amina (16. Og, 0.102mol) en THF (cantidad mínima) gota a gota por 30 min a -78 °C y la mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se templó con agua (lOOmL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200mL) .· Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre a2SC>4, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice y 0-6% MeOH.:DC como un eluyente para obtener 1.8g de 1, 2-benzo-8-metil-3, 8-diazaespiro [4, 5] decan-4-ona (10%) .
Etapa 2 A una solución agitada 1 , 2-benzo-8-metil-3 , 8-diazaespiro [4 , 5] decan-4-ona (0.0092 mol) en DMF. (21 mL) , K2C03 (1.92g, 0.013 mol) se agregó en 0 °C y la mezcla de reacción se dejó agitar a TA por 10 min. El yoduro de etilo (1.73 g, 0.0111 mol) se agregó a TA y la mezcla se agitó a TA durante toda la noche. La terminación de la reacción se determinó por CCD. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 40mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) . Las porciones orgánicas se combinaron y secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo presión reducida. El material crudo se lavó con EtOAc: Pentano (2:8) para obtener la 1-etil-l ' -metilspiro [indolin-3, 4 ' -piperidin] -2-ona (74%) .
Etapa 3 A una . solución agitada de 1-etil-l1-metilspiro [ indolin-3 , 41 -piperidin] -2-ona (0.0046 mol) en tolueno (41.6mL) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (6.23 mL, 0.046 mol) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó en reflujo por 18 h. El progreso de la reacción fue monitoreado por CCD. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (2x50 mL) y se lavó con agua (2 x 12 mL) y salmuera (12 mL) . Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre a2S04 y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se tomó en ácido acético (12.0 mL) y Zn (4.1g, 0.062 mol) y se añadió en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a TA por lh. El progreso de la reacción fue monitoreado por CCD. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® (tierra diatomácea) y se lavó con EtOAc (2x20mL) , se hizo básica usando solución NH4OH saturada (15.0mL) y se extrajo con DCM (2x40mL) . Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo presión reducida para obtener etilspiro [indolin-3, 4 ' -piperidin] -2-ona (42%) cruda.
Referencia W Síntesis de 3- (1- ( 4-clorofenoxi ) etil) azetidina Etapa 1 A un matraz cargado con 3- ( 1-hidroxietil) azetidin-1-carboxilato de tert-butilo (212 mg, 1.053 mmol) se agregó THF (6.3 mL) , PPh3 enlazado a la resina (527 mg, 1.580 mmol), p-clorofenol (104 \iL, 1.053 mmol) y DEAD (250 pL, 1.580 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se filtró a través de algodón y se secó bajo presión reducida, entonces se purificó con cromatografía instantánea con gradiente- CH2C12 : MeOH : NH4OH (90:10:1) en CH2C12 de 0% a 100% para proporcionar el 3-(l-(4-clorofenoxi ) etil ) -azetidin-l-carboxilato de tert-butilo (145 mg, 44%) como un aceite amarillo.
Etapa 2 A un matraz cargado con 3-(l-(4-clorofenoxi ) etil ) azetidina-l-carboxilato de tert-butilo (140 mg, 0.449 mmol) se agregó CH2C12 (1796 uD seguido por TFA (242 µ??, 3.14 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a TA por 72 h. La solución amarilla se secó bajo presión reducida y se purificó con una columna 2g SCX-2 cargando y lavándose con MeOH, entonces se lavó con NH3 2M en MeOH para proporcionar la 3- (1- ( 4-clorofenoxi ) etil) azetidina (57 mg, 0.269 mmol, 60.0 % de rendimiento, cerca de 10% impurezas presentes) como un aceite rosa claro.
Referencia X Síntesis de 3- ( 4-clorofenil ) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [l,2,4]triazol[4, 3-a]pirazina Etapa 1 A la 2-hidrazinopirazina (1.60 g, 14.55 mmol) se agregó ácido 4-cloro-benzoico' (3 eq) seguido por 20 mL de ácido polifosfórico, y la mezcla se agitó en 110 °C por 18 h. La solución PPA caliente se agregó a hielo y se neutralizó por la adición de hidróxido de amonio (¡Altamente exotérmico!). La. solución acuosa se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración seguida por cromatografía instantánea (gel de sílice, 1:1 hexartos : acetato de etilo) proporcionado 3- (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-a] pirazina, como un aceite viscoso.
Etapa 2 La 3- (4-Clorofenil) - [1, 2, 4 ] triazol [4, 3-a] pirazina (2.01 g) se hidrogenó bajo hidrógeno atmosférico con Pd/C al 10% (400. mg Celite® (tierra diatomácea) ) como un catalizador en etanol (20 mL) a TA por 1.8 h. La mezcla de reacción se filtró a fondo y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 10% metanol/diclorometano) se proporcionó 3- ( 4 -clorofenil ) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [ 1, 2, 4 ] triazol [4 , 3-a] pirazina (86% de rendimiento) como un aceite viscoso.
Referencia ? Síntesis de 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de 5-(2,2,2- trifluoroetoxi ) -1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 0^CF3 Etapa 1 ? un tubo con cierre se agregó 5-hidroxi-3, 4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -carboxilato de tert-butilo (200 mg, 0.802 mmol) y carbonato de cesio (601 mg, 1.845 mmol) en DMF (2 mL) seguido por trifluorometansulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1005 mg, 4.33 mmol),. La mezcla de reacción se agitó en 70 °C durante toda la .noche. El material crudo se purificó por HPLC preparativo de fase inversa usando TFA al 0.1% en CH3C /H2O, gradiente 55% a 95% por más de 10 min para proporcionar 5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3, 4-dihidroisoquinoli'n-2 ( 1H) -carboxilato de tert-butilo (120 mg) como, aceite incoloro.
Etapa 2 El 5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3, 4-dihidroisoquinolin- 2 (1H) -carboxilato (120 mg) se disolvió en DCM (6 mL) seguido por la adición de TFA (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a TA por 20 min. El solvente de reacción se removió bajo presión reducida y el residuo se secó sobre alto vacío durante toda la noche para producir el 2,2,2-trifluoroacetato de 5- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina. (125 mg) como un aceite incoloro que se usó sin purificación.
Referencia Z Síntesis de 3-amino-N-fenilbenzamida Se agregaron HATU (230 mg, 0.605 mmol) y anilina (0.063 mL, 0.691 mmol) a una solución de clorhidrato del ácido 3-aminobenzoico (100 mg, 0.576 mmol) y N, -diisopropiletilamina (0.217 mL, 1.267 mmol) en 1.5 mL de DMF. La solución de reacción se agitó a TA por 3 h. El material crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA al 0.1% en CH3C /H2O, gradiente 20% a 45%. Las fracciones deseadas se recolectaron y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se pasó a través de la columna 2g SCX y se lavó con NH3 2 en MeOH para proporcionar 3-amino-N-fenilbenzamida (42mg, 0.198 mmol, 34.4 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo al procedimiento general en la Referencia Z anterior usando materiales de partida apropiados. 3-amino-N- ( 2-metoxietil ) benzamida N-metil-3- (metilamino) benzamida Ejemplo 1 Síntesis de 3- (4- (4- (3, 4-dimetilfenil ) piperazin-l-il ) -1, 3, 5- triazin-2-ilamino) -2-metilbenzamida A una solución de 2 , 4-dicloro-l , 3, 5-triazina (50.0 mg, 0.333 mmol) en DMF (1334 µ?,, 0.333 mmol) se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amino (174' L, 1.000 mmol). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua con hielo previo a la adición de 3-amino-2-metilbenzamida (50.1 mg, 0.333 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 1 h a 0 °C en cuyo tiempo LC-MS reveló la conversión completa a 3- (4-cloro-l, 3, 5-triazin-2-ilamino) -2-metilbenzamida . A esta solución amarilla se agregó 1- (3, 4-dimetilfenil ) piperazina (63.4 mg, 0.333 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar y se calentó lentamente a TA por. más de 3 h. Se agregó agua produciendo un precipitado, el cual se filtró, se lavó con agua, y entonces además se purificó por cromatografía líquida de fase inversa usando TFA como un modificador. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se lavaron con NaHCC>3 sat. El producto se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró para proporcionar la 3- (4- (4- (3, 4-dimetil-fenil) piperazin-l-il ) -1 , 3 , 5-triazin-2-ilamino) -2-metilbenzamida (78 rag, 0.187 mmol, 56.0 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo 2 Síntesis de 3- ( -( 4-hidroxipiperidin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2- ilamino) -N-metilbenzamida Se disolvió la 3- (4-cloro-l, 3, 5-triazin-2-ilamino) -N-metilbenzamida (200 mg, 0.758 mmol) en DMF (3034 µL, 0.758 mmol) a TA. A esta solución se agregó W-etil-W-isopropilpropan-2-amino (145 L, 0.834 mmol) y ' piperidin-4-ol (77 mg, 0.758 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA por lh, en cuyo tiempo LCMS mostró principalmente producto. La mezcla de reacción se pasó a través de una columna SCX-2 con MeOH. El producto entonces se eluyó con NH3 2.0 M en MeOH. Después de la concentración, además el crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de presión media usando 60:40 CH2C12 : ( 90 : 10 : 1 CH2C12 :MeOH: NH4OH) como el eluyente para proporcionar la 3- (4- (4-hidroxipiperidin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-ilamino) -N-metilbenzamida (200 mg, 0.609 mmol, 80 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 3 Síntesis de 3- (4- (6-bromo-3, 4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -il) -. 1, 3, 5-triazin-2-ilamino) -2-metilbenzamida A un vial cargado con 6-bromo-2- (4-cloro-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina (163 mg, 499 pmol) y 3-amino-2-metilbenzamida (75 mg, 499 µ????) se agregó N-etil-iV-isopropilpropan-2-amino (174 µ?, 999 pmol) y propan-2-ol (1665 µ?, 499 pmol) . El vial se selló, y se calentó a 95 °C durante toda la noche. El producto se purificó por cromatografía líquida de fase inversa usando TFA como un modificador. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se neutralizaron con NaHC03 (35 mL) saturado. El producto se extrajo con DCM (3 x 30mL) . Los orgánicos se separaron, se secaron sobre Na2S04, y se filtraron para proporcionar la 3- (4- (6-bromo-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -1, 3, 5-triazin-2-ilamino) -2-metilbenzamida (55 mg, 25%) como un sólido blanco después del secado.
Ejemplo 4 Síntesis de 3- (4- (3- (4-clorofenoxi) propilamino) 1,3,5- triazin-2-ilamino) -N-metilbenzamida Etapa 1 A una solución de 2 , 4-dicloro-l , 3, 5-triazina (0.300 g, 2.000 mmol) en DMF ' (6670 \i ) se agregó N-etil-W-isopropilpropan-2-amino (1048 µ?,, 6.000 mmol). El recipiente de reacción se enfrió en un baño de agua con hielo previo a la adición de 3-amino-N-metilbenzamida (300 mg, 2.000 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 3 h a 0 °C en cuyo tiempo LC-MS reveló conversión completa · al intermedio cloro-triazina deseado. A esta solución amarilla se agregó 3-aminopropan-l-ol (150 mg, 2.000 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar y calentar lentamente a TA por más de 18 h. Los sólidos se habían precipitado de la solución. El sólido se filtró, se lavó con agua, y un poco de metanol para obtener 3-(4-(3-hidroxipropilamino) -1 , 3, 5-triazin-2-ilamino) -N-metilbenzamida (516 mg, 1.707 mmol, 85 %) como un sólido blanco.
Etapa 2 A un vial de microondas cargado con 3- (4- (3-hidroxipropilamino) -1, 3/ 5-triazin-2-ilamino) -N-metilbenzamida (0.112 g, 0.370 mmol) se agregó dicloroetano (4 mL) , trifenilfosfina (0.146 g, 0.556 mmol), p-clorofenol (0.095 g, 0.741 mmol) ) y DEAD · (0.129 g, 0.741 mmol) respectivamente. La mezcla de reacción se irradió en el microondas en 130 °C por 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se ' purificó por cromatografía instantánea . usando CH2Cl2:MeOH:NH4OH (90:10:1) en CH2C12 para proporcionar 3-(4-(3- (4-clorofenoxi) propilamino) -1, 3, 5-triazin-2-ilamino) -N-metilbenzamida (30 mg, 20%) como un sólido blanco.
Ejemplo 5 Síntesis de 3- (4- (2, 8-diazaespiro [4.5] decan-8-il) -1, 3, 5- triazin-2-ilamino) -N-metilbenzamida como una sal bis-TFA A un matraz cargado con 8- (4- (3- (metilcarbamoil ) fenilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -2,8-diazaespiro [4.5] decano-2-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 0.642 mmol) se agregó DCM (5 mL) , y TFA (494 mL, 6.42 mmol) respectivamente. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se concentró, y el sólido resultante se trituró con acetato de etilo para obtener 3- (4 - (2, 8-diazaespiro. [4.5] decan-8-il) -1,3, 5-triazin-2-ilamino) -N-metilbenzamida como una sal bis-TFA (233 mg, 99% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 6 Síntesis de 3- (6- (3- (4-fluorofenoxi) azétidin-l-il) piridin-2 ilamino) -N-metilbenzamida Etapa 1 A 2-bromo-6-fluoropiridina (150.0 mg, 0.852 mmol) en 2-propanol (3.00 mL) a TA se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amino (0.445 mL, 2.56. mmol) seguido por clorhidrato de 3- (4-fluorofenoxi ) azetidina (174 mg, 0.852 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA por 3.5 h, entonces se calentó a 70 °C por 24 h, se enfrió a TA y se. concentró. La purificación del producto crudo usando MPLC (cartucho de 5 g, 12 g columna, 0 a 60% EtOAc-hexanos) dio la 2-bromo-6- ( 3- ( 4-fluorofenoxi) azetidin-l-il) piridina (211.4 mg) .
Etapa 2 A un tubo sellado desechable se cargó 2-bromo-6- (3- (4-fluorofenoxi) azetidin-l-il ) piridina (100.0 mg, 0.309 mmol) , 3-amino-N-metilbenzamida (69.7 mg, 0.464 mmol), carbonato de potasio (59.9 mg, 0.433 mmol) seguido por X-Phos (2.95 mg, 6.19 µp???) y Pd2(dba)3 (1.417 mg, 1.547 µp???). El tubo se ajustó con un septo con una entrada de argón por 5-10 min, cuando se agregó t-BuOH (1.0 mL) . La mezcla de reacción entonces se calentó a 100 °C por 7 h, se enfrió a TA, se diluyó' con EtOAc, y se filtró a través de Celite® (tierra diatomácea) con EtOAc. El filtrado se concentró y purificó usando MPLC (cartucho de 5 g, 12 g columna, 0 a 75% EtOAc-hexanos) dando 3- (6- (3^ (4-fluorofenoxi) azetidin-l-il ) piridin-2-ilamino) -N-metilbenzamida (112.8 mg) .
Ejemplo 7 Síntesis de 3- ( 4 -( 3- ( 4 -fluorofenoxi ) azetidin-l-il ) piridin-2- ilamino) -N-metilbenzamida Etapa 1 A 2-cloro-4-fluoropiridina (160.0 mg, 1.216 mmol) y clorhidrato de 3- ( 4-fluoro-fenoxi ) -azetidina (248 mg, 1.216 mmol) en 2-propanol (3.0 mL) en un tubo sellado desechable a TA se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.530 mL, 3.04 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 8 C durante 18 h, enfrió hasta TA, concentró, purificó usando MPLC (cartucho de 5 g, columna de 12 g, 0 hasta 60% de EtOAc-hexanos) dando 2-cloro-4- (3- (4-fluorofenoxi) azetidin-1-il)piridina (306.1 mg) ..
Etapa 2 A 2-cloro-4-(3- (4-fluorofenoxi)azetidin-l-il)piridina (90 mg, 0.323 mmol) y 3-amino-N-metilbenzamida (72.7 mg, 0.484 mmol) en 2-propanol (3.00. mL) en un tubo sellado desechable a TA se agregó- ácido trifluoroacético, (0.075 mL, 0.969 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 84°C durante 5 días y 92°C durante 20 días, enfrió hasta TA, concentró, purificó usando MPLC (cartucho de 5 g, columna de 12 g, 0 hasta 100% de 90/10 CH2Cl2-MeOH en CH2C12) dando 3-(4- ( 3- ( 4-fluorofenoxi )azetidin-l-il) piridin-2-ilamino) -N-metilbenzamida (73.6 mg) .
Ejemplo 8 Síntesis de 3- (4- (3- ( 4-fluorofenoxi ) azetidin-l-il ) pirimidin- 2-ilamino) -N-metilbenzamida Etapa 1 A 2, -dicloropirimidina (200.0 mg, 1.342 mraol') en 2-propanol (7 mL) a 0°C' se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.702 mL, 4.03 mmol) seguido por clorhidrato de 3- (4-fluorofenoxi) azetidina (273 mg, 1.342 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 10 min luego' a TA durante 41 h y concentró. Se hizo la purificación del producto crudo usando PLC (cartucho de 25 g, columna de 40 g, 0 hasta 60% de EtOAc-hexanos ) para dar 2-cloro-4- ( 3- ( 4-fluorofenoxi ) azetidin-l-il ) pirimidina (314.2 mg) .
Etapa 2 A 2-cloro-4- (3- ( 4-fluorofenoxi ) azetidin-l-il) pirimidina (90.0 mg, 0.322 mmol) y 3-amino-N-metilbenzamida (53.2 mg, 0.354 mmol) en un tubo sellado desechable en 2-propanol . (2.50 mL) se agregó ácido t.rifluoroacético (0.074 mL, 0.965 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 84 °C durante 18 h, enfrió hasta TA, concentró, tomó en MeOH-DC , filtró a través de una columna SCX-2 con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2.0 M en MeOH. Las fracciones que contienen el producto se concentraron para proporcionar 3- (4- (3- (4-fluorofenoxi)azetidin-l-il) pirimidin-2-ilamino) -N-metilbenzamida (123.9 mg) .
El siguiente compuesto se preparó como se describe en el Ejemplo 8 de arriba usando materiales de partida apropiados. 3- (4- (3- ( 4-clorofenoxi) azetidin-l-il) pirimidin-2-ilamino) -N-metilbenzamida;' y Ejemplo 9 Síntesis de 3- (5-ciano-2- (3- (4-fluorofenoxi) azetidin-l- il) pirimidin-4-ilamino) -N-metilbenzamida Etapa 1 A 3-amino-N-metilbenzamida (353 mg, 2.351 mmol) 'en DME (8 mL) a 0°C ' se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.024 mL, 5.88 mmol) seguido por 2, 4-dicloropirimidin-5-carbonitrilo (450.0 mg, 2.59 mmol). La mezcla de reacción resultante se permitió¦ calentar hasta TA (fundida con hielo) durante 3 h, concentró, purificó usando MPLC- (cartucho de 25 g, columna de 40 g,. 0 hasta 100% de EtOAc-hexanos ) . No se logró la separación de productos de 2 y 4 sustitución. Las fracciones con ambos productos se combinaron y concentraron dando alrededor de una mezcla 3:1 de 3- (2-cloro-5- cianopirimidin-4-ilamino) -N-metilbenzamida y 3- ( 4-cloro-5- cianopirimidin-2-ilamino) -N-metilbenzamida (172.7 mg) . .
Etapa 2 A la mezcla de reacción de 3- (2-cloro-5-cianopirimidin-4- ilamino) -N-metilbenzamida y- 3- ( 4-cloro-5-cianopirimídin-2- ilamino) -N-metilbenzamida (172.7 mg, 0.600 mmol) y clorhidrato de 3- (4-fluorofenoxi) azetidina (128 mg, 0.631 mmol) en un tubo sellado desechable a TA se agregó 2-propanol (4 mL) seguido por N, N-diisopropiletilamina (0.314 mL, 1.802 mmol). La mezcla de •reacción resultante se calentó hasta 84 °C durante 4.5 h, enfrió hasta TA, concentró, adsorbió en gel de sílice, purificó usando MPLC (cartucho de 25' g alrededor de 20% completo, columna de 40 g, 0 hasta 80% 90/10 de CH2Cl2-MeOH en CH2C12) dando 3-(5-ciano- 4- (3- (4-fluorofenoxi) azetidin-l-il) pirimidin-2-ilamino) -N- metilbenzamida (19.3 mg) y 3- (5-ciano-2- (3- (4- fluorofenoxi) azetidin-l-il) pirimidin-4-ilamino) -N- metilbenzamida (13.2 mg) .
Ejemplo 10 Síntesis de 3- ( 5-fluoro-4 - ( 3- ( 4-fluorofenoxi ) azetidin-1- il ) pirimidin-2-ilamino) -N-metilbenzamida .
Etapa 1 A una solución 2 , 4-dicloro-5-fluoropirimidina (150.0 mg, 0.898 mmol) en 2-propanol (4.00 mL) a TA se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.469 mL, 2.70 mmol) seguido por clorhidrato de 3- (4-fluorofenoxi) azetidina (183 mg, 0.898 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 1 h y concentró. · La purificación del crudo usando MPLC (cartucho de 25 g, columna de 40 g, 0 hasta 60% de EtOAc-hexanos) da 2-cloro-5-fluoro-4- (3- (4-fluorofenoxi) azetidin-1-il ) pirimidina (240.6 mg) .
Etapa 2 A 2-cloro-5-fluoro-4- ( 3- ( 4-fluorofenoxi ) azetidin-1-il ) pirimidina (90.0 mg, 0.302. mmol) y .3-amino-N-metilbenzamida (49.9 mg, 0.333 mmol) en un tubo sellado desechable en 2-propanol ¦ (2.50 mL) se agregó ácido trifluoroacético (0.070 mL, 0.907 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 84 °C durante 3 d, enfrió hasta TA y concentró. El residuo se agitó en EtOAc y NaHC03 acuoso saturado durante 10 min y transfirió a un embudo separador. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó y concentró dando 3- ( 5-fluoro-4- (3- ( 4-fluorofenoxi ) azetidin-1-il ) pirimidin-2-ilamino) -N-metilbenzamida (124.8 mg) .
Ejemplo 11 Síntesis de 3- ( 6- ( 3- ( 4 -fluorofenoxi ) azetidin-l-il ) pirimidin- 4-ilamino) -N-metilbenzamida Etapa 1 A 4 , 6-dicloropirimidina (500.0 mg, 3.36 mmol) y 3-amino-N-metilbenzamida (504 mg, 3.36 mmol) en 2-propanol (5.00 mL) a TA se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.877 mL, 5.03 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante 3 días, enfrió hasta TA, concentró, purificó usando MPLC (cartucho de 25 g, columna de 40 g, 0 hasta 100% de EtOAc-hexanos luego 30-100% 90:10 de CH2Cl2-MeOH en CH2C12) . Las fracciones con producto se combinaron y concentraron dando 3- (6-cloropirimidin-4-ilamino) -N-metilbenzamida (815.2 mg) .
Etapa 2 A 3- ( 6-cloropirimidin-4-ilamino) -N-metilbenzamida (90.0 mg, 0.343 mmol) y clorhidrato de 3- (4-fluorofenoxi) azetidina (73.3 mg, 0.360 mmol) en un tubo sellado desechable a TA se agregó 2-propanol (2 mL) seguido por N, -diisopropiletilamina (0.179 mL, 1.028 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 84 °C durante 51 h, enfrió hasta TA, concentró, purificó usando MPLC (cartucho de . 5 g, columna de 12 g, 0 hasta 65% 90/10 de CH2Clz- eOH en CH2C12) dando 3- (6- (3- (4-fluorofenoxi ) azetidin-l-il ) pirimidin-4-ilamino) -N-metilbenzamida (135.0 mg) .
Ejemplo 12 Síntesis de 3- (2- (3- (4-fluorofenoxi) azetidin-l-il) pirimidin- 4-ilamino) -N-metilbenzamida Etapa 1 A 2, -dicloropirimidina (250.0 mg, 1.678 mmol) y 3-amino-N-metilbenzamida (252 mg, 1.678 mmol) en 2-propanol (8390 L) en un tubo .sellado desechable a TA se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (585 pL,. 3.36 mmol) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 60°C durante 22 h, luego hasta 70°C durante 23 h, luego 80°C durante 3 días, enfrió hasta TA, concentró, purificó usando MPLC (cartucho de 5 g, columna de 12 g, 0 hasta 60% 90/10 de CH2Cl2-MeOH en CH2C12) dando 3- (2-cloropirimidin-4-ilamino) -N-metilbenzamida (389.0 mg) .
Etapa 2 A 3- (2-cloropirimidin-4-ilamino) -N-metilbenzamida (90.0 mg, 0.343 mmol) y clorhidrato de 3- (4-fluorofenoxi) azetidina (73.3 mg, 0.360 mmol) en un tubo sellado desechable en 2-propanol (2.00 mL) se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.179 mL, 1.028 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 84°C durante 48 h, enfrió hasta TA, filtró, enjuagó con IPA, y concentró bajo presión reducida para proporcionar 3- (2- (3- ( -fluorofenoxi ) azetidin-l-il ) pirimidin-4-ilamino) -N-metilbenzamida (102.3 mg) .
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 12 de arriba usando materiales de partida apropiados: 3- (2- (3- (4-clorofenoxi) azetidin-l-il) pirimidin-4-ilamino ) -N-metilbenzamida ; y 3- (2- ( 3- ( ( 4-clorofenoxi) metil) azetidin-l-il ) pirimidin-4-ilamino) -N-metilbenzamida .
Ejemplo AAA 3- (4- (3- (2, -diclorofenoxi) azetidin-l-il ) pirimidin-2- ilamino) -N-metilbenzamida Etapa 1 A una solución de 3-hidroxiciclobutancarboxilato de tert-butilo (1.0 g, 5.77 mmol) en CH2CI2 (18 mL) se agregó trietilamina (1.2 mL, 8.66 mmol). Después de agitarse durante 10 min a 0°C, se agregó cloruro de tosilo (1.2 g, 6.35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante otras 12 h. La mezcla se apagó con agua y extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporciona 3- (tosiloxi) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo (0.700 g, 40%) como sólido. Masa observada (M+l) : 328.
Etapa 2 A una solución de 3- (tosiloxi) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.0 g, 3.05 mmol) y 2 , 4-diclorofenol (0.490 g, 3.05 mmol) en DMF (10 mL)_ se agregó carbonato de potasio (0.630 g, 4.67 mmol) y la mezcla de reacción se. calentó hasta 120°C durante 2 h. Luego la reacción se apagó con agua y extrajo con EtOAc (2 X .25 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporcionar 3-( 2 , 4-diclorofenoxi ) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.2 g, 63%) como un sólido.' Etapa 3 A una solución de 3- (2, 4-diclorofenoxi ) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo' (1.2 g, 3.78 mmol). en CH2CI2. (10 mL) se agregó' ácido trifluoroacético (TFA) (7 mL) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y filtró, lavó con cloroformo seguido por éter de dietilo ¦ para obtener 3- (2, -diclorofenoxi ) azetidina (0..800 g, 100%) como una sal de TFA.
Etapa 4 A una solución de 3- (2, -diclorofenoxi ) azetidina (1.0 g, 4.6 mmol) en isopropanol (14 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (1.0 mL, 6.9 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (0.686 g, 4.6 mmol y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 7 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 X 20 mL) y agua (2 X 20 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato .de sodio anhidro y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporciona 2-cloro-4- (3- (2, -diclorofenoxi ) azetidin-l-il) pirimidina (0.600 g, 40%) como un sólido. Masa observada (M+l) : 330.0 Etapa 5 A una solución de 2-cloro-4- (3- (2, 4-diclorofenoxi ) azetidin-l-il) pirimidina (0.200 g, 609 mmoL) y 4-amino-N-metilbenzamida (0.109 g, 0.731 mmoL) en dimetil acetamida (5 mL) se agregó carbonato de cesio (300 mg, 9.14 mmol) y la mezcla de. reacción se desgasificó durante 15 min. Se agregaron tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) [Pd2(dba)3] (0.030 g, 0.03 mmoL) y 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo [BINAP] (0.020 g, 0.03 mmoL) y la mezcla se irradió en el microondas a 120°C durante lh . Luego la reacción se apagó con agua y extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron, bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporciona 4- (4- (3- (2, 4-diclorofenoxi ) azetidin-l-il) pirimidin-2-ilamino) -N- metilbenzamida (0.077 g, 29%) como sólido. Masa observada (M+l) : 443.9.
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo AAA de arriba usando materiales de partida apropiados .
Ejemplo A 3- (4- (3- (3, 4-diclorofenoxi) azetidin-l-il) pirimidin- 2-ilamino) -N-metilbenzamida Ejemplo B N-metil-3- ( (4- (3- ( 4-metilfenoxi ) -1-aze.tidinil ) -2- pirimidinil ) amino) benzamida Ejemplo C N-metil-3- ( (4- (3- (4- ( trifluorometil ) fenoxi) -1- azetidinil) -2-pirimidinil) amino) benzamida Ejemplo D 3- ( (4- (3- (4-metoxifenoxi) -1-azetidinil) -2- pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo E 3- ( (4- (3- (3, 4-di.fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2- pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo F 3- ( (4- (3- (3-cloro-4-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2- pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo G 3- ( (4- (3- (4-fluoro-3-metilfenoxi ) -1-azetidinil) -2- pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo H 3- ( (4- (3- (2, 4-difluorofenoxi) -1-azetidinil) -2- pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo I 3- ( (4- (3- (2-cloro-4 -fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo J 3- ( (4- (3- (4-fluoro -2-metilfenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo K 3- ( (4- (3- (4-cloro- 3-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo L 3- ( (4- (3- (4-cloro-3-metilfenoxi ) -1-azetidinil) -2-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo M 3- ( (4- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi ) -1-azetidinil) -2-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo N 3- ( (4- (3- (4-cloro-2-metilfenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo 0 3- ( (4- (3- ( (4-clorofenoxi) metil) -1-azetidinil) -2 -pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo P N-metil-3- ( (4- (3- ( ( 4 -metilfenoxi ) metil ) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) benzamida Ejemplo Q 3- (4- (3- (4-cloro-2-fluorófenoxi) azetidin-l-il ) -1,3, 5-triazin- 2-ilamino) -N-metilbenzamida Etapa 1 A una solución de 3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidina (3.6 g, 18.0 mmol) en acetonitrilo (60 mL, 3 mL/mmol) se agregó TEA (7.2 mL, 50.0 mmol) y 2, 4-dicloro-l, 3, 5-triazina (3.0 g, 20.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobré sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporciona 2-cloro-4 - ( 3- ( -cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) -1, 3, 5-triazina (0.800 g, 20%) como un sólido. Masa observada (M+l) : 315.0 Etapa 2 A una solución -cloro-4- (3- (4-cloro-2 fluorofenoxi) azetidin-l-il) -1, 3, 5-triazina (0.800 g, 2.54 mmol) en Isopropanol (8 mL) se agregó DIPEA (0.7 mL, 3.81 mmol) y 3-amino-N-metilbenzamida (0.382 g, 2.54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 24 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 X 40 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en . gel de sílice para obtener 3- (4- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-ilamino) -N-metilbenzamida (0.527 g, 53%) como un sólido. Masa observada (M+l) : 428.9 Ejemplo R 3- (4- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) -1,3,5-triazin- 2-ilamino) -N-etilbenzamida Etapa 1 ¦ A una solución de 3- ( 4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidina (3.6 g, 18.0 mmol) en CH3CN (60 mL, 3 mL/mmol) se agregó Et3N (7.2 mL, 50.0 mmol) y 2, 4-dicloro-l, 3, 5-triazina (3.0 g, 20.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Luego la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 X 50 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna para, obtener 2-cloro-4- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) -1, 3, 5-triazina (0.800 g, 20%) como un sólido. Masa observada (M+l) : 315.0 Etapa 2 A una solución de 2-cloro-4- ( 3- ( 4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) -1, 3, 5-triazina (0.800 g, 2.54 mmol) en Isopropanol (8 mL, 3 mL/mmol) se agregó DIPEA (0.7 mL, 3.81 mmol) y 3-amino-N-metilbenzamida (0.382 g, 2.54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 X 40 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 3- (4-(3- ( 4 -cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-ilamino) -N-metilbenzamida (0.527 g, 53%) como un sólido. Masa observada (M+l): 428.9 Ejemplo S 3- (4 - (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il ) -1,3, 5-triazin- 2-ilamino) -5-fluoro-N-metilbenzamida Etapa 1 A una solución de 3-fluoro-5-nitrobenzonitrilo (1.0 g, 6.02 ramoL) en TFA (8 mL) se agregó agua (1 mL) y ácido sulfúrico conc. (2 mL) . · La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C y agitó durante 24 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se agregó solución de amoniaco liquida. El sólido solidificado se filtró a través de Celite® (tierra diatomácea) y lavó con agua para obtener 3-fluoro-5-nitrobenzamida (0.400- g, 36%) como un sólido blanco opaco. Masa observada (M-l) 183.02.
Etapa 2 A una solución de 3-fluoro-5-nitrobenzamida (1.0 g, 5.43 mmoL) en DMF (17 mL) se' agregó carbonato de cesio (2.6 g, 8.14 mmoL) y sulfato de¦ dimetilo (547 mg, 4.34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 x 40 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporciona 3-fluoro-N-metil-5-nitrobenzamida (0.800 g, 80%) como un sólido. Masa observada (M-l): 196.9.
Etapa 3 A una solución de 3-fluoro-N-metil-5-nitrobenzamida (500 mg, 2.52 mmoL) en metanol (7.5 mL) se agregó Pd/C (30%) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® (tierra diatomácea) , lavó con metanol y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporciona 3-amino-5-fluoro-N-metilbenzamida (0.300 g, 75%) como un sólido.
Etapa 4 A una solución de 2-cloro-4- ( 3- ( 4-cloro-2-fluorofenoxi ) azetidin-l-il) -1, 3, 5-triazina (0.800 g, 2.54 mmol) [preparada como sé describe para . 2-cloro-4- ( 3- (2 , 4-diclorofenoxi ) azetidin-l-il ) pirimidina en el Ejemplo AAA] en isopropanol (8 mL) se agregó DIPEA (0.7 mL, 3.81 mmol) y 3-amino-N-metilbenzamida (382 mg, 2.54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 x 40 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio, anhidro y concentraron bajo presión reducida. La .purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporciona 3- (4- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi ) azetidin-l'-il ) -1, 3, 5-triazin-2-ilamino) -N-metilbenzamida (0.537 g, 53%) como un sólido. Masa observada (M+l) : 428.9.
Ejemplo T 3- ( 4- ( 3- ( 4 -cloro-2-fluorofenoxi ) azetidin-l-il ) piridin-2- ilamino) -N-metilbenzamida Etapa 1 A una solución de 2, 4-dicloropiridina (0.500 g, 3.39 mmoL) y 4 -amino-N- ' m.etilbenzamida (0.510 g, 3.39 mmoL) en dimetilacetamida (1 mL) se agregó carbonato de cesio (1.6 g, 5.08 mmoL) y la mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min. Se agregaron Pd2(dba)3 (0.154 g, 0.169 mmol) y BINAP (105 mg, 0.169 mmol) y la mezcla de reacción se irradió en el microondas a 120°C durante 1 h. Luego la reacción se apagó con agua y. extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporciona 3- ( ( 4-cloropiridin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida (0.300 g, 38%) como un sólido. Masa observada (M+l) : 2.62.1 Etapa 2 A una solución de 3- ( ( 4-clo'ropiridin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida (0.300 g, 1.14 mmol) en Isopropanol (4 mL) se agregó DIPEA (0.3 mL, 1.71 mmol) y 3- (2-fluoro-4-clorofenoxi) azetidina (0.230 g, 1.14 mmol) [preparado como se describe en el- Ejemplo AAA] y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 7 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con- salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporciona 3- ( (4- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-1-il) piridin-2-il) amino) -N-metilbenzamida (0.10 g, 3%) como un sólido. Masa observada (M+l): 427.1 Ejemplo U 3- (4 - (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il ) -6-metil-l, 3,5- triazin-2-ilamino) -N-metilbenzamida Etapa 1 A una solución de 2, , 6-tricloro-l, 3, 5-triazina (1.0 g, 5.4 mmol) en CH2C12 (17 mL) se agregó eMgCl (1.8 mL) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 0.5 h. La mezcla de reacción se apagó con solución NH4C1 saturada y extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo presión reducida para obtener¦ 2,4-dicloro-6-metil-l, 3, 5-triazina (0.800 g, 90%) como un sólido. El material crudo se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 A una solución de 2, 4-dicloro-6-metil-l, 3, 5-triazina (0.800 g, 4.87 mmol) en isopropanol (15 mL) se agregó DIPEA (1.3 mL) y 3- (4-clóro-2-fluorofenoxi) azetidina (0.600 g, 2.92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 x 40 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo presión reducida para obtener 2-cloro-4- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) -6-metil-l, 3, 5-triazina (1.0 g) como un sólido. .Masa observada (M+l) : 329. El material crudo se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3 ? una solución de 2-cloro-4- .( 3- ( 4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) -6-metil-l, 3, 5-triazina (1.0 g, 3.04 mmol) en Isopropanol (10 mL) se agregó DIPEA (0.8 mL) y 3-amino-N-metilbenzamida (0.460 g, 3.04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 X 40 mL) y agua (2 x 40 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato dé sodio anhidro y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporciona 3-((4-(3- ( 4-cloro-2-fluorofenoxi ) azetidin-l-il) -6-metil-l ,3 , 5-triazin-2-il) amino) -N-metilbenzamida (0.057 g, 6%) como un sólido. Masa observada (M+l): 443.1.
Ejemplo V 3- ( (2- ( 3- ( 4-fluorofenoxi) -1-azetidinil ) -4-piridinil) amino) -N- metilbenzamida Etapa 1 A una solución de 3- (4-fluorofenoxi) azetidina (557 mg,3.37 mmol) [preparada como se describe en el Ejemplo AAA] en isopropanol (10 mL, 3 mL/mmol) se agregó DIPEA (1.5 mL,8.42 mmol) y 2, 4-dicloropiridina (500 mg, 3.37 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 x '20 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporciona 2-cloro-6- (3- (4-fluorofenoxi) azetidin-l-il) piridina (500 mg, 55%) como un sólido. Masa observada (M+l) : 279.1.
Etapa 2 A una solución · de 2-cloro-6- ( 3- ( -fluorofenoxi ) azetidin-l-il ) piridina (500 mg, 1.79 mmoL) y 4-amino-N-metilbenzamida (270 mg, 1.79 mmol) en dimetilacetamida (5 mL, 3 mL/mmol) se agregó carbonato de cesio (873 mg, 2.68 mmol) y la reacción se desgasificó durante 15 min. Se agregaron Pd2(dba) 3 (81 mg, 0.089 mmol) y BINAP (55 mg, 0.089 mmol) y la reacción se permitió calentar a 120°C en el microondas. La reacción se apagó con agua y extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) .
Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio, concentraron bajo presión reducida y purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar 3- ( 6- ( 3- ( 4-fluorofenoxi ) azetidin-l-il ) piridin-2-ilamino) -N-metilbenzamida (61 mg, 13%) como un sólido. Masa observada (M+l): 393.1.
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo V de arriba usando materiales de partida apropiados.
Ejemplo W 3- ( (6- (3- ( 4 -cloro-2-fluorofenoxi ) -1-azetidinil) -2- piridinil) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo X 5- ( (6- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2- piridinil) amino) -2-fluoro-N-metilbenzamida Ejemplo Y 2-cloro-5- ( (6- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) - 2-piridinil) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo Z 3- ( (6- (3- ( 4-cloro-2-fluorofenoxi ) -1-azetidinil) -4- pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo AA 3- ( (2- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil ) -4- piridinil ) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo AB 3- ( (6- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -5-fluoro- 4-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida Ejemplo AC N-metil-3- ( (2- ( (3- (4- (trifluorometoxi) fenoxi ) propil ) amino) -4- pirimidinil ) amino) enzamida Etapa 1 A una solución de 3-aminopropan-l-ol (1.0 g, 13.1mmol) e isobenzofuran-1 , 3-diona (2.0 g,13.1 mmol) en tolueno (25 mL, 3 mL/mmol) se agregó Et3N (2 mL, 13.1 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Luego la reacción se apagó con agua y. extrajo con EtOAc (2 x 40 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo presión reducida para proporcionar 2- ( 3-hidroxipropil ) isoindolin-1 , 3-diona (1.8 g, 87%).. Masa observada (M+l) : 206.1. Este material se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 A una solución de 2- (3-hidroxipropil) isoindolin-1, 3-diona (1.8 g, 8.77 mmol) en CH2C12 (30 mL, 3 mL/mmol) se agregó Et3N (2 mL, 13.1 mmol). Después de agitar durante 10 min a 0°C, se agregó cloruro de tosilo (2 g, 10.5 mmol) y la reacción se agitó durante 12 h a TA. La reacción se apagó con agua y extrajo con CH2C12 (2 X50 mL) . Los extractos ' orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporciona 4-metilbencensulfonato de 3- ( 1 , 3-dioxoisoindolin-2-il ) propilo (3 mg, 96%). Masa observada (M+l) : 360.1.
Etapa 3 A una solución de ' 4-metilbencensulfonato de 3- (1,3-dioxoisoindolin-2-il) propilo (3 g, 8.35 mmol) en DMF (25 mL, 3 mL/mmol) se agregó carbonato de potasio (1.8 g, 12.5. mmol) y 4-trifluorometoxifenol (1.5 g, 8.35 mmol) y la reacción se calentó a 120°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión .reducida y extrajo con EtOAc (2 x 60 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel. de sílice proporciona 2-.(3-(4- (trifluorometoxi ) fenoxi) propil) isoindolin-1 , 3-diona (lg, 33%) como un sólido. Masa observada (M+l): 366.0.
Etapa 4 A una solución de 2 (3- (4-trifluorometoxi) fenoxi) propil) isoindolin-1, 3-diona ' (700. mg, 1.91 mmol) en EtOH (6 mL, 3 mL/mmol) se agregó hidrato de hidrazina (144 mg, 2.87 mmol) y la reacción se permitió calentar a reflujo durante 3 h. Luego la mezcla dé. reacción se filtró y concentró baj.o presión reducida para proporcionar 3- ( 4- (trifluorometoxi) fenoxi) propan-l-amina (450 mg, 99%) como un sólido. Masa observada (M+l) : 236. Este material se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional.' Etapa 5 A una solución de 3- (4- (trifluorometoxi) fenoxi) propan-l-amina (450 mg,1.91 mmol) en isopropanol (8 mL, 3 mL/mmol) se agregó DI PEA (0.5 mL, 2.86 mmol) y 2 , -dicloropirimidina (340 mg, 2.29 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 24 h. Luego la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 X 30mL) y agua (2 x 30 mL) . La capa EtOAc se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna , proporciona 2-cloro-N- ( 3- ( 4- (trifluorometoxi) fenoxi) propil) pirimidin-4-amina (400 mg, 60%) como un sólido. Masa' observada (M+l): 348.1.
Etapa 6 A una solución de 2-cloro-N- (3- (4-trifluorometoxi) fenoxi) propil) pirimidin-4-amina (400 mg, 1.15 mmol) y 4-amino-N-metil benzamida (172 mg, 1.15 mmol) en DMA (4 mL, 3 mL/mmol) se agregó carbonato de cesio (562 mg, 1.72 mmol) y la mezcla se desgasificó durante 15 min. Se agregaron Pd2(dba)3 (52 mg, 0.057 mmoL) y BINAP (35 mg, 0.057 mmol) y la reacción se permitió calentar a 100°C en el microondas durante 0.5 h. La - reacción se apagó con agua y extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporciona N-metil-3- (4- (3- (4- ( trifluorometoxi ) fenoxi ) propilamino) pirimidin-2-ilamino) benzamida (260 .mg, 13%) como un sólido.
Ejemplo AD N, 2-dimetil-3- ( (4- (4- ( (4- (trifluprometoxi) bencil) oxi) -1- piperidinil) -1,3, 5-triazin-2-il) amino) benzamida Etapa 1 A una solución de 4 -hidroxipiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1 g, 4.97 mmol) en DMF (15 mL, 3 mL/mmol) se agregó hidruro de sodio (143 mg, 5.95 mmol). Después de agitarse durante 0.5 h a 0°C se agregó 1- (bromometil ) -4- (trifluorometoxi) benceno (1.9 g, 7.97 mmol) y la reacción se agitó durante 24 h a TA. La' reacción se apagó con agua y extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera., secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo presión reducida y purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice para dar 4- (4- ( trifluorometoxi ) benciloxi)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.8 g) que se tomó para la siguiente reacción sin purificación adicional. Masa, observada (M+l) : 376.
Etapa 2 A una solución de 4- (4- (trifluorometoxi ) benciloxi ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.7 g, 4.53 mmol) en CH2C12 (15 mL, 3 mL/mmol) se agregó TFA (10 mL) y la mezcla se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se . concentró bajo presión reducida, tomó en cloroformo, filtró y lavó con éter de dietilo para proporcionar 4- (4- (trifluorometoxi) enciloxi) piperidina (1.2 g, 96%) como sal de TFA. Masa observada (M+l): 276 Etapa 3 A una solución de 4- (4- (trifluorometoxi) benciloxi) piperidina (2.2 g, 8.00 mmol) en isopropanol (25 mL, 3 mL/mmol) se agregó DIPEA (3.6 mL,0.02 mol) y 2 , 4-dicloro-l , 3 , 5-triazina . (1.2 g, 8.00 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 x 40mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobré sulfato de sodio y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporciona 2-cloro-4- ( 4- ( ( 4-( trifluorometoxi ) bencil) oxi) piperidin-l-il) -1, 3, 5-triazina (800 mg, 57%) como un sólido. Masa observada (M+l): 389..0.
Etapa 4 A una solución de 2-cloro-4- (4- ( (4- (trifluorometoxi) bencil) oxi) piperidin-l-il) -1, 3, 5-triazina (500 mg, 1.28 mmol) en isopropanol (4 mL, 3 mL/ mmol) se agregó DIPEA (0.4 mL, 1.92 mmol) y 3-amino-N, 2-dimetilbenzamida (211 mg, 1.29 mmol) y la reacción se agitó a 80°C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 x 30ml) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de. sílice proporciona N, 2-dimetil-3- ( (4- (4-( (4- (trifluorometoxi ) bencil) oxi) piperidin-l-il) -1,3,5-triazin-2-il) amino) benzamida (100 mg, 16%) como un sólido. Masa observada (M+l): '517.1. · Ejemplo AE 3- ( (4 - (3- ( -cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil ) -1,3,5- triazin-2-il ) oxi) -N-metilbenzamida A una solución de 2-cloro-4- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi ) azetidin-l-il ) -1 , 3 , 5-triazinas (600 mg, 1.91 mmol) en CH3CN (6 mL, 3 mL/ mmol) se agregó tert-butóxido de potasio (320 mg, 2.86 mmol) y se agregó 3-hidroxi-N-metilbenzamida (288 mg, 1.91 mmol) y se agitó reacción a 80°C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y extrajo' con EtOAc (2 X 30mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna proporciona 3- ((4- (3- ( 4 -cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) -1,3, 5-triazin-2-il ) oxi ) -N-metilbenzamida (500 mg, 62%) como un sólido. Masa observada (M+l) : 428.9.
Ejemplo AF 3- ( (3- (3- ( 4-fluorofenoxi ) -1-azetidinil) fenil) amino) -N- metilbenzamida Etapa 1 A una solución de 1, 3-dibromobenceno (500 mg, 2.13 mmol) y 3- (4-fluorofenoxi) azetidina (357 mg, 2.13 mmol) en tolueno (7 mL, 3 mmol) se agregó carbonato de cesió (600 mg, 5.3 mmol) y desgasificó durante 15 min. Se agregaron Pd2(dba)3 (97 mg, 0.106 mmol) y BINAP (66 mg, 0.106 mmol) y. la mezcla se calentó en el microondas durante 30 min a 100°C. La mezcla de reacción sé concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2X30 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice proporciona l-(3-bromofenil) -3- (4-fluorofenoxi) azetidina (200 mg, 30%) como un sólido. Masa observada (M+l) : 322.1.
Etapa 2 A una solución de 1- (3-bromofenil) -3- (4-fluorofenoxi ) azetidina ' (400 mg, 1.24 mmol) y 3-amino-N-metilbenzamida (187 mg, 1.24 mmol) en tolueno (4 mL, 3 mmoL) se agregó carbonato de cesio (180 mg, 1.86 mmol) y desgasificó durante 15 min. Se' agregaron Pd2(dba)3 (56 mg, 0.062 mmol) y BINAP (38 mg, 0.062 mmol) y la mezcla se calentó en el microondas durante 30 min a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 x 30mL) y agua (2 x 30mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo presión reducida luego purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar 3- ((3- (3- (4-fluorofenoxi) azetidin-l-il) fenil) amino) -N-metilbenzamida (113 mg, 23%) como un sólido. Masa observada (M+l) : 393.1 El siguiente compuesto se preparó como se describe en el Ejemplo AF de arriba usando materiales de partida apropiados.
Ejemplo AG 3- ( (3- (3- ( 4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil ) fenil) amino) - N-metilbenzamida Ejemplo AH 3- ( (5-fluoro-2- (3- ( 4 -fluorofenoxi ) -1-azetidinil ) -4- pirimidinil) amino) -N-métilbenzamida Etapa 1 A una solución de 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina (1 g, 5.98 mmol) en isopropanol (18 mL, 3 mL/mmol) se agregó DI PEA (1.6 mL, 8.9 mmol) y 3-amino-N-metilbenzamida (900 mg, 5.98 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y extrajo con EtOAc (2 x 40mL) y agua (2 x 40mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna proporciona 3- ( (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il ) amino.) -N-metilbenzamida (800 mg, 50%) como un sólido. Masa observada (M+l) : 281.1 Etapa 2 A una solución de 3- ( (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il ) amino) -N-metilbenzamida ¦ (5?0 mg,1.78 mmoL) y 3- (4-fluorofenoxi ) azetidina (298 mg, 1.78 mmol) en DMA (6 mL, 3 mL/mmoL) se agregó carbonato de cesio (580 mg, 2.67 mmol) y la reacción se desgasificó durante 15 min. Pd2(dba) 3 (80 mg, 0.089 mmol) y BINAP (55mg, 0.089 mmol) y la reacción se permitió calentar a 100°C en el microondas. La reacción se apagó con agua y extrajo con EtOAc (2 x 25mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo presión reducida luego purificaron por cromatografía .de columna en gel de sílice para dar 3-((5-fluoro-2- (3- ( 4-fluorofenoxi) azetidin-l-il) pirimidin-4-il ) amino) -N-metilbenzamida (97 mg, 15%) como sólido. Masa observada (M+l): 412.1 Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo AH de arriba usando materiales de partida apropiados.
Ejemplo AI N-metil-3- ( (4- (6- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi ) -3, 4-dihidro-2 (1H) - isoquinolinil )¦ -2-pirimidinil ) amino) benzamida .
Ejemplo AJ 3- ( (2- ( 3- ( 4-cloro-2-fluorofenoxi) -l-azetidinil)-4- pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida..
Ejemplo AK 3- ( (2- (3- ( -cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil ) -5-fluoro-4- pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida .
Ejemplos Biológicos Ensayos basados en células Los compuestos se probaron en Navl .7 (hNavl.7) humano expresado establemente en células 293, que no tienen canales de sodio endógenos. Se usaron dos formas de ensayos de fijación de voltaje de célula completa. En ambas, se evocó la corriente de pico -a través de Navl.7 por un pulso de voltaje despolarizado, y se monitorearon las corrientes como una función de tiempo en respuesta a la exposición a varias concentraciones diferentes de fármaco. La electrofisiologia automática usa el sistema PatchXpress 7000A. Hasta dieciséis células en un tiempo se fijaron al' voltaje en paralelo, y la dependencia de voltaje en estado estable de inactivación se determinó experimentalmente para cada célula. Para cada célula, la inactivación fraccio'nal se ajustó a 20%, y Corriente de pico a .través de Navl.7 como una función de tiempo se midió en respuesta para incrementar concentraciones del compuesto de prueba. La electrofisioliga manual se refiere a fijación de voltaje de célula completa convencional (Hamill et al., 1981) . Después de la formación de la fijación de célula completa, las células se despegaron del fondo del plato con la pipeta de parche y se posicionaron directamente en frente de una configuración de tubos de microperfusión de vidrio cada uno con diámetro interno de alrededor de 250 micrones, con concentraciones del compuesto individuales que fluyen de cada tubo. La corriente como una función de tiempo en respuesta para incrementar las concentraciones de fármaco se midió con Navl.7 completamente en el estado de descanso (ajuste de voltaje mantenido hasta -140 mV) y en las mismas células con el ajuste de voltaje mantenido para producir alrededor de 20% de inactivación. Los compuestos no se aplicaron durante un tiempo previamente especifico, pero durante el tiempo que se requiere para alcanzar un nivel estable de bloqueo. Para ambas formas de electrofisiologia, el análisis fuera de linea se usó para corregir el cierre de la corriente de canal y . determinar el porcentaje de inhibición como una función de la concentración de fármaco. IC5o se determinaron al fijarlos a la ecuación Hill.
El valor IC50 promedio de un número representativo de los compuestos de la Fórmula (I) en este ensayo se proporciona en la Tabla 1 de arriba y Tabla 2 enseguida.
Tabla 2 Modelo de Formalina en Rata de Dolor Persistente En el día de la prueba, los animales (ratas Sprague Dawley macho, sin experimentación) que pesan entre 260-300g al comienzo de la prueba pueden obtenerse de Harían ( Indianápolis , IN) . Todos los animales pueden alojarse bajo un ciclo de 12/12h de luz/oscuridad con luces encendidas a las 0600. Los roedores pueden alojarse dos en una jaula en jaulas de fondo sólido con lechos de mazorca de maíz y pueden tener acceso a alimento y agua ad libitum. Los animales deben permitirse habituarse al vivero durante al menos cinco días antes de que la prueba se comience y deben traerse al cuatro de prueba al menos 30 minutos antes de la dosificación. Los animales se trataron previamente con el compuesto de prueba apropiado ya sea por alimentación por sonda oral o inyección intraperitoneal en el tiempo del tratamiento previo deseado (típicamente dos horas antes del comienzo de la prueba) y luego se regresan a sus jaulas de alojamiento. Después' de la dosificación y al menos 30 minutos antes del comienzo de la prueba, los animales pueden aclimatarse a las cámaras de prueba individuales. Al momento de la prueba, cada animal puede envolverse suavemente en una toalla con la pata trasera izquierda expuesta. Una solución diluida de formalina (2.5%) en solución amortiguadora salina de fosfato puede inyectarse subcutáneamente en la superficie dorsal de la pata trasera izquierda en un volumen hasta 50 µL con una aguja de 30 g. Inmediatamente después de la inyección, una banda de metal pequeña puede fijarse al lado de la planta de la' pata trasera izquierda con una gota de loctita. Los animales luego se pueden colocar en las cámaras de prueba y el número de estremecimientos puede registrarse entre 10-40 minutos después de la inyección de formalina. Un estremecimiento se define como un movimiento rápido y espontáneo de la pata trasera inyectada no asociado¦ con deambulación. Los estremecimientos pueden cuantificarse con la ayuda del Analizador de N'ocicepción Automático construido por la Universidad de California, San Diego Departamento de Anestesiología. Los datos individuales pueden expresarse como un % de efecto potencial máximo (%MPE, por sus siglas en inglés) calculado con la siguiente fórmula: (-(Registro Individual - Registro promedio de Vehículo)/ Registro promedio de Vehículo) ) * 100 = %MPE El análisis estadístico puede realizarse por análisis de varianza (ANOVA) , con análisis post-hoc usando Bonferroni comparado con el grupo del vehículo para un efecto principal importante. Los datos pueden representarse como %MPE medio +/- error estándar para cada grupo.
Ensayo de Campo Abierto de Rata En el día de la prueba, los animales (ratas Sprague Dawley macho, sin experimentar) que pesan entre 260-300g al inicio de la prueba pueden obtenerse de Harían ( Indianápolis , IN) . Todos los animales pueden alojarse bajo un ciclo de 12/12h de luz/oscuridad con luces encendidas a las 0600. Los roedores pueden alojarse dos en una jaula en jaulas de fondo sólido con lecho de mazorca de maíz y pueden tener acceso a la comida y agua ad libitum. Los animales deben permitirse habituar al vivero durante al menos cinco dias antes de que la prueba se inicie y deben traerse al cuarto de prueba al menos 30 minutos antes de la dosificación. En un cuarto separado del cuatro de prueba, los animales pueden tratarse previamente con el compuesto de prueba apropiado ya sea por alimentación por sonda oral o inyección intraperitoneal en el tiempo de tratamiento previo deseado (típicamente dos horas antes del comienzo de la prueba) y luego pueden regresarse a sus jaulas de alojamiento hasta que el tratamiento previo ha transcurrido. En el tiempo de la prueba, el animal puede transferirse al cuarto de prueba de campo abierto en sus jaulas de alojamiento. Cada animal puede colocarse en una cámara .de prueba separada y se inicia el sistema de seguimiento de movimiento. Las luces del alojamiento en el cuarto de prueba deben apagarse y los animales pueden permitirse explorar el campo abierto novedoso durante 30 minutos. Un rastreador de movimiento automático, hecho por San Diego Instruments, San Diego, CA, puede usarse para capturar la exploración del animal' con la ayuda de haces de foto infrarrojos para detectar el movimiento del animal. Estos comportamientos incluyen movimiento básico y levantamiento vertical, que puede usarse como los puntos finales primarios para este ensayo. Al final de la prueba, las luces del alojamiento pueden encenderse y los animales deben removerse del aparato de prueba. Los datos pueden expresarse como un porcentaje en cambio del control de vehículo usando la siguiente ecuación. (1- (Media Prueba/Media Vehículo) ) *100= % de Cambio.
Puede realizarse análisis estadístico por análisis de varianza (ANÓVA) , con análisis post-hoc usando Dunnett para seguir los efectos principales importantes.
Análisis CFA-Térmico Los animales (ratas Sprague Dawley macho, sin experimentar) que pesan entre 260-300g al inicio de la prueba) pueden obtenerse de Harían ( Indianapolis , IN) . Todos los animales pueden alojarse bajo un ciclo de 12/12h de luz/oscuridad con luces encendidas a las 0600. Los roedores pueden alojarse dos por jaula en jaulas de fondo sólido con lecho de mazorca de maíz con acceso a alimento y agua ad libitum. Los animales 'pueden permitirse habituarse al vivero durante al menos cinco días antes de que la prueba se inicie y pueden traerse al cuarto de prueba al menos 30 minutos antes de la dosificación. El ensayo térmico del Adyuvante de Freund Completo (CFA) puede usar un programa de. prueba de tres días continuos que consiste de un día de habituación, un día de linea base, y un. día de prueba. En el día 1, los animales pueden traerse al cuarto de prueba, etiquetarse, y colocarse en sus cajas de prueba individuales en el aparato de prueba. Los animales pueden 'permitirse explorar este ambiente durante al menos una hora sin probarse en realidad. Después de habituarse, los animales pueden colocarse de nuevo en sus jaulas de alojamiento y regresarse al vivero. En el dia 2, los animales pueden traerse de nuevo al cuarto de prueba y colocarse en el aparato de prueba y permitirse calmarse (típicamente 30-45 minutos). Un umbral térmico basal debe luego tomarse con el siguiente procedimiento: una vez calmados, un dispositivo Ugo Basile plantar se coloca bajo la pata trasera izquierda de los animales; el botón de inicio se oprime para encender una fuente térmica regularmente incrementada y un temporizador ; cuando el animal alcanza su umbral térmico esto estremecerá su pata trasera, deteniendo el temporizador y el estímulo térmico. Esta latencia para estremecerse puede registrarse tres veces para cada animal, con al menos 5 minutos entre las pruebas, y el registro medio puede usarse como el umbral de línea base del animal. Después de la prueba,, los animales pueden inyectarse intraplantarmente con 25 ug/50 µ? de adyuvante de Freund completo en la pata trasera izquierda. Los animales luego se regresan a sus jaulas de alojamiento y. se regresan al vivero. En el día de la prueba, los animales pueden colocarse de nuevo en el aparato' de prueba térmico y sus lineas base post-CFA se obtienen con el procedimiento resumido arriba. Los animales pueden tratarse previamente con el compuesto de prueba apropiado ya sea por alimentación por sonda oral o inyección intraperitoneal en el tiempo del tratamiento previo deseado (típicamente dos horas antes del comienzo de la prueba) y luego puede regresarse a sus jaulas de alojamiento. Treinta minutos antes de la prueba, los animales pueden colocarse en el aparato de nuevo. Una vez que el tiempo del tratamiento previo ha transcurrido, los animales pueden probarse de nuevo con el procedimiento de arriba. Los datos pueden expresarse como un porcentaje de efecto potencial máximo con la siguiente fórmula: ((Media Post-Fármaco - Media Pre-Fármaco) / (Media Línea Base - Media Pre-Fármaco) ) * 100 = %MPE ' . El análisis estadístico puede realizarse por análisis de varianza (ANOVA) , con análisis post-hoc usando Bonferroni comparado con el grupo vehículo para un efecto principal importante. Los datos pueden representarse como media. %MPE +/- error estándar para cada grupo. ¦ Ligación del Nervio Espinal (Chung) Los animales (ratas Sprague Dawley macho, sin experimentar) que pesan entre 150-200g al inicio de la primera prueba de tiempo pueden obtenerse de Harían ( Indianápolis , IN) . Todos los animales pueden alojarse bajo un ciclo de 12/12h de luz/oscuridad con luces encendidas a las 0600. Los roedores pueden alojarse dos por jaula en jaulas de fondo sólido con lecho de mazorca de maiz con acceso a alimento y agua ad 'libitum. Los animales pueden permitirse habituarse al vivero durante al menos cinco días antes de que la prueba se inicie. La cirugía luego puede realizarse con base en el método descrito por Kim y Chung (1992). Brevemente, los animales pueden colocarse bajo anestesia de isoflurano y colocarse en un campo quirúrgico estéril. El área de la espina lumbar se extirpa y los nervios espinales en L4-L5 se exponen. El nervio espinal L5 se identifica y liga herméticamente con sutura de seda 5-0. El músculo puede cerrarse con sutura absorbible y la piel con gancho de herida. Los animales pueden regresarse al vivero durante 7-14 días y monitorearse diariamente. En el día de la prueba, los animales pueden traerse al cuarto de prueba y colocarse en un piso de malla de alambre en cámaras de prueba individuales. Se puede permitir aclimatarse a las cámaras hasta que se calmen. Una serie de monofilamentos Semmes- einstein (pelos von Frey) con fuerzas de inclinación calibradas luego se. aplican para determinar una linea base hiperalgésica después del método establecido por Chaplan et al. (1994). Brevemente, los filamentos se aplican con una fuerza incrementada (si no hubo reacción con el estimulo previo) o fuerza disminuida (si hubo reacción con el estimulo previo) hasta que el valor de linea base se alcanza. Los animales luego se tratan previamente con el compuesto de prueba apropiado ya sea por alimentación por sonda oral o inyección intraperitoneal en el tiempo de tratamiento previo deseado (típicamente dos horas antes del comienzo de la prueba) y luego se regresan a sus jaulas de alojamiento. Treinta minutos antes de la prueba, los animales se colocan en el aparato de nuevo. Después de que el tiempo del tratamiento previo ha transcurrido, el procedimiento de arriba se repite para determinar la eficacia del fármaco. Los datos pueden expresarse como la fuerza en gramos media para producir un comportamiento nociceptivo. El análisis estadístico puede realizarse por análisis de varianza (ANOVA) , con análisis post-hoc usando Bonferroni comparado con el grupo del vehículo . para un efecto ¦ principal importante .
Ejemplos de Formulación Lo siguiente son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la Fórmula (I).
Formulación de Comprimido Los siguientes ingredientes pueden mezclarse intimamente y presionarse en comprimidos marcados sencillos.
Ingrediente Cantidad por Comprimido compuesto de esta, invención 400 almidón de maíz 50 croscarmelosa de sodio 25 lactosa 120 estearato de magnesio 5 Formulación de Cápsula Los siguientes ingredientes pueden mezclarse intimamente y cargarse en una cápsula de gelatina de cáscara dura.
Ingrediente Cantidad por cápsula compuesto de esta invención 200 rocío de lactosa seco 148 estearato de magnesio 2 La invención anterior se ha descrito en algún detalle a manera de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio para alguien de experiencia en la técnica que los cambios y modificaciones pueden practicarse dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se entiende que la. descripción de arriba se pretende para ilustrar y no es restrictiva. El alcance de la invención debe, por lo tanto, determinarse no con referencia a la descripción de arriba, sino debe al contrario determinarse con referencia a. las siguientes reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de equivalentes a los cuales tales reivindicaciones tienen derecho.
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud por ello se incorporan con referencia en su totalidad para todos los propósitos para la misma, extensión como si cada patente, solicitud de patente ó publicación individual se denotaran individualmente.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I) : (I) caracterizado porque: X es -NH-, -NMe- , -0-, o -S-; S, T y U son independientemente -CR3 o -N-; A es arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, aciloxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde el anillo en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo es opcionalmente sustituido con uno hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, o haloalcoxi; Rla es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alquiló sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, alcoxialcoxi , hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amino, amino monosustituido o disustituido, sulfonilo, o alcoxialquilo; cada R3 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, ciano, o haloalquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halo, alcoxi, hidroxi, carboxi, -CONH2, -C0NMe2, cicloalquilo, o dialquilamino; R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, o heteroarilo; R6 es arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, o aralquilo en donde uno o más átomos de carbono en la cadena de alquilo en aralquilo se remplazan opcionalmente por -N-, -0-, o -C0-siempre y cuando -N-, -0-, o -C0- no estén sobre átomos adyacentes; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan forman el anillo B que tiene la fórmula: en donde el anillo B es un anillo heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo ponteado, o espiroheterociclilo, y en donde cada anillo antes mencionado en R5, R6 y anillo B es sustituido con Ra, Rb o R° donde Ra es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ' alquiltio, halo.alquiltio, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, tio, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, álcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxi , aminoalcoxi , aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rb y Rc son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo sustituido, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido,. amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, álcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, sulfonilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, ariloxi, heteroariloxi , cicloalcoxi, ariloxialquilo, aralquiloxi, aralquiloxialquilo, aralquiltio, heteroaralquiloxi, . heterociclilalquiloxi, cicloalquilalquiloxi o cicloalquilalquiloxialquilo donde el anillo aromático o aliciclico en Ra, Rb y Rc es opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf que son independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, cianoalquilo, alquiltio, .ciano, hidroxi, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, fenoxi, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, aralquilo, aralquiloxi o heteroaralquilo y donde el anillo aromático o aliciclico en Rd, Re o Rf es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituidos independientemente seleccionados de alquilo, haló, haloalquilo, haloalquiloxi, hidroxilo, alcoxi, acetilamino, alquilsulfonilo, o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; siempre y cuando U, S y T son cada uno -N-, luego A es fenilo y R3 es hidrógeno; y siempre y cuando además el compuesto, no es 3- ( (4- ( (3S) -3-bencil-l-piperidinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metilbenzamida ; 3-( (4- ( (3R) -3-bencil-l-piperidinil) -1,3, 5-triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; o N-metil-3- ( (4-'(4- (4-morfolinilcarbonil) -1-piperidinil ) -l,3,5-triazin-2-il) amino) benzamida .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque S, T y U son independientemente -CH- o - N-; con la condición de que al menos uno de S, T y U es -N-.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -NH-.
¦ 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque S,' T y U son .-N-.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque S y T son -N- y U es -CH-.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque T y U son -N- y S es -CH-.
7. El compuesto de conformidad con la .reivindicación 1, caracterizado porque T es -N- y S y U son -CH-.
8. El compuesto de' conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque R1 es alquilo.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque R1 es haloalquilo .
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 1, caracterizado porque R1 es cicloalquilo .
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque . R1 es alquilo sustituido con alcoxi.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizado porque A es fenilo, R4 es hidrógeno o halo, y R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, o dialquilamino .
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta ¦ 11, caracterizado porque A es fenilo, R4 es hidrógeno, y R2 es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi o hidroxilo y el grupo R2 es orto para R^^ CO- y para al grupo X y el grupo R^^NCO- es meta al grupo X.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizado porque -NR5R6 es en donde el anillo B es piperidin-l-ilo, piperazin-1- ilo, o 3, 6-dihidro-l (2H) -piridinilo, cada anillo sustituido en la posición 4 con Rb donde Rb es fenilo o heteroarilo, cada anillo opcionalmente sustituido con Rd o Re.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizado porque -NR5R6 es en donde el anillo B es azetidinilo o piperidin-l-ilo o en donde azetidin-l-ilo está sustituido en la posición 3 del anillo y piperidiñ-l-ilo está sustituido en la posición 4 de anillo piperidin-l-ilo, con Rb donde Rb es ariloxi, aralquiloxi o ariloxialquilo opcionalmente sustituido con Rd, Re, o Rf.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 15, caracterizado porque Rla y R3 son hidrógeno .
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: 3- ( (4- (3- ( 4-clorofenoxi ) -1-azetidinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metil-benzamida; 2-fluoro-N-metil-5- ( (4- (4- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il ) -1-piperidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) benzamida; 5- ( (4 - (3- (4-clorofenoxi) -1-azetidinil) -l, 3,5-triazin-2-il) amino) -2-fluoro-N-metil-benzamida; N-metil-3- ( (4- (3- ( ( 4 - (trifluorometil ) fenoxi ) metil ) -1-azetidinil )-l,3,5-triazin-2-il) amino) benzamida; 2-fluoro-N-metil-5- ( (4- (3- (4- (trifluorometil) fenoxi) -1-azetidinil)-l, 3,5-triazin-2-il) amino) benzamida; 3- ( (2- (3- (4-clorofenoxi) -1-azetidinil) -4-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (4-cloro-3-metilfenoxi) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metilbenzamida; 2-cloro-N-metil-5- ( (4- (6- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi ) -3 , 4 -dihidro-2 (1H) -isoquinolinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) benzamida; 3- ( (4- (3- (4-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2- pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- ( 4-cloro-3-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -1,3,5 triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; N-metil-3- ( (4- ( (3- (4-(trifluorometoxi ) fenoxi) pr'opil) amino) -1, 3,5-triazin-2-il) -amino) benzamida ; 5- ( (4- (3- ( 4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -1,.3, 5 triazin-2-il ) amino) -2-fluoro-N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (3-cloro-4-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -1,3,5 triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (4 -fluoro-2-metilfenoxi) -1-azetidinil) -1, 3, 5 triazin-2-il) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4 - (3- ( 3-etilfenoxi ) -1-azetidinil) -1,3, 5-triazin-2 il) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (2, 5-dicloro'fenoxi) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metil-benzamida; 3- ( (4- (3- ( 4 -cloro-2-metilfenoxi) -1-azetidinil) -1,3,5-triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4 - (3- ( 4 -cloro-'2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -1,3,5 triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-iloxi) -1-azetidinil) 1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; N-metil-3- ( (4- (4- (3- (trifluorometoxi) fenil) -1- . piperazinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il) -amino) benzamida; N-metil-3- ( (4- (4- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il ) -1-piperidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -amino) benzamida; 3- ( (4 - (3- ( 3-clorofenoxi ) -1-azetidinil) -1,3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metil-benzamida; N-metil-3- ( (4- (4- (2-fenil-l, 3-tiazol-4-il) -1-piperidinil) -1,3, 5-triazin-2-il ) -amino) benzamida; 2-cloro-N-metil-5- ( (4- (4- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il ) -1-piperidinil) -1,3, 5-triazin-2-il) -amino) benzamida; 3- ( (4 - (3- (4 -clorofenoxi) -1-azetidinil) -l,3,5-triazin-2-il) amino) -N- (2-metoxi-etil) benzamida; 3- ( (4- (3- (2-clorofenoxi) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metil-benzamida; 3- ( (4- (3- (4-cl.orofenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida; . 3- ( (4- (3- (2-cloro-4-metilfenoxi) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; N-metil-3- ( (4- ( 3-fenoxi-l-azetidinil ) -1,3, 5-triazin-2-il ) amino) benzamida; N-metil-3- ( (4- (4- (,4-metilfenil) -1-piperazinil ) -1, 3/5-triazin-2-il) amino) -benzamida; N-metil-3- ( (4- (3- (4- (trifluorometil) fenoxi) -1-azetidinil) -1,3, 5-triazin-2-il ) -amino) benzamida; 3- ( (4- (4- ( (4-clorofenil) carbonil) -1-piperidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- ( 4-clorofenoxi ) -1-azetidinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) -5-fluoro-N-metilbenzamida; 3- ( (4 - (3- ( 4-fluorofenoxi) -1-azetidinil ) -1,3, 5-triazin-2-il) amino) -N- ( 2-metoxi-etil ) benzamida; 3- ( (4- (3- ( (4-clorofenoxi)metil) -1-azetidinil ) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; N-metil-3- ( (4- (6- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi ) -3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinil) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) benzamida; N-metil-3- ( (4- (.3- (4- ( 1-metiletil ) fenoxi) -1-azetidinil ) -1,3, 5-triazin-2-il ) amino) benzamida; N-metil-3- ( (4- (4- (3- (trifluorometil) fenil) -1- . piperazinil) -1,3, 5-triazin-2-il ) amino) benzamida; 3- ( (4- (4- ( 3-metoxifenil ) -1-piperazini1 ) -1,3, 5-triazin-2-il) amino) -N-metil-benzamida; o N-metil-3- ( (4- ( 4-fenoxi-l-piperidinil) -1,3, 5-triazin-2-il) amino) enzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: 3- (4- (3- (2, 4-diclorofenoxi ) azetidin-l-il) pirimidin-2-ilamino) -N-metilbenzamida; 3- ( 4- ( 3- ( 3 , -diclorofenoxi ) azetidin-l-il) pirimidin-2-ilamino) -N-metilbenzamida; N-metil-3- ( (4- (3- ( 4-metilfenoxi ) -1-azetidinil) -2- pirimidinil) amino) benzamida; N-metil-3- ( (4- (3- (4- (trifluorometil ) fenoxi) -1-azetidinil ) · -2-pirimidinil ) amino) benzamida ; 3-( (4- (3- ( -metoxifenoxi ) -1-azetidinil ) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (3, -difluorofenoxi ) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3-( (4- (3- ( 3-cloro-4-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3-((4- (3- (4-fluoro-3-metilfenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (4- (3- (2, 4-difluorofenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3-( (4- (3- (2-cloro-4-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil amino) -N-metilbenzamida; 3-((4- (3- ( 4-fluoro-2-metilfenoxi ) -1-azetidinil) -2-pirimidinil amino) -N-metilbenzamida; 3-( (4- (3- ( 4-cloro-3-fluorofenoxi ) -1-azetidinil) -2-pirimidinil amino) -N-metilbenzamida; 3-( (4- (3- (4-cloro-3-metilfenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil amino) -N-metilbenzamida; 3-((4- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2-pirimidinil amino) -N-metilbenzamida; 3-( (4- (3- ( 4 -cloro-2-metilfenoxi ) -1-azetidinil) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida ; 3- ( (4- (3- ( (4-clorofenoxi)metil) -1-azetidinil ) -2-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzámida; N-metil-3- ( (4- (3- ( ( 4 -metilfenoxi) metil ) -1-azetidinil ) -2 pirimidinil) amino) benzamida; 3- (4- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) -1,3,5-triazin-2-i lamino) - -metílben'zamida,; 3- (4- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) -1,3,5-triazin-2-ilamino) -N-etilbenzamida; 3- (4- (3- ( 4 -cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) -1/3,5-triazin-2-ilamino) -5-fluoro-N-metilbenzamida ; 3- ( - ( 3- ( 4 -cloro-2-fluorofenoxi) azetidin-l-il) piridin-2 ilamino) -N-metilbenzamida; 3- ( (2- (3- ( -fluorofenoxi) -1-azetidinil) -4-piridinil) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( ( 6- (3- ( 4 -cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2-piridinil) amino) -N-metilbenzamida; . 5- ( (6- (3- ( 4 -cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -2-piridinil) amino) -2-fluoro-N-metilbenzamida; 2-cloro-5- ( (6- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) 2-piridinil) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( ( 6- (3- ( 4 -cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -4-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (2- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) -4- piridinil) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (6- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -l-azetidinil) -5- . fluoro-4-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida ; N-metil-3- ( (2- ( (3- (4-(trifluorometoxi) fenoxi ) propil ) amino) -4-pirimidinil) amino) benzamida; N, 2-dimetil-3- ( (4- (4- ( (4- (trifluorometoxi) bencil) oxi) -1-piperidinil ) -1, 3,5-triazin-2-il) amino) benzamida; 3- ( (4 - (3- ( 4 -cloro-2-fluorofenoxi) -l-azetidinil) -1,3,5-triazin-2-il ) oxi) -N-metilbenzamida; 3- ( (3- (3- ( 4 -fluorofenoxi ) -l-azetidinil) fenil) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (3- (3- ( 4 -cloro-2-fluorofenoxi) -1-azetidinil) fenil) amino) -N-metilbenzamida; 3- ( (5-fluoro-2- (3- (4-fluorofenoxi) -l-azetidinil) -4-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida ; N-metil-3- ( (4- (6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) -3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinil) -2-pirimidinil ) amino) benzamida; 3- ( (2- (3- ( 4-cloro-2-fluorofenoxi ) -l-azetidinil) -4-pirimidinil ) amino) -N-metilbenzamida ; o 3- ( (2- (3- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -l-azetidinil) -5-fluoro-4-pirimidinil) amino) -N-metilbenzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 18 y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
20. Un método para tratar dolor en un paciente cuyo método comprende administrar- al paciente un compuesto de la Fórmula ( I ) : (I) caracterizado porque: X es -NH-, -NMe-, -O-, o -S-; S, T y U son independientemente -CR3- o -N-; A es arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, aciloxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo en donde el anillo en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, 'heterociclilalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo es opcionalmente sustituido con uno hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, o haloalcoxi; Rla es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amino, amino monosustituido o disustituido, sulfonilo, o alcoxialquilo; cada R3 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, ciano, o haloalquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halo, alcoxi, hidroxi, carboxi, -CONH2, -CONMe2, cicloalquilo, o dialquilamino ; R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, o heteroarilo; R6 es arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, o aralquilo en donde uno o más átomos de carbono en la cadena de alquilo en aralquilo opcionalmente se remplazan por -N-, -O-, o -CO-siempre y cuando-N-, -O-, o -CO- no estén sobre átomos adyacentes; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman el anillo B teniendo la fórmula: en donde el anillo B es un anillo heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo ponteado, o espiroheterociclilo, y en donde cada anillo antes mencionado en R5, R6 y anillo B es sustituido con Ra, Rb o Rc.donde Ra es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, tio, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rb y Rc son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo sustituido, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, sulfonilamino, arilo, heteroariló, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, ariloxi, heteroariloxi , cicloalcoxi, ariloxialquilo, aralquiloxi, aralquiloxialquilo, aralquiltio, heteroaralquiloxi, heterociclilalquiloxi, cicloalquilalquiloxi o cicloalquilalquiloxialquilo donde el anillo aromático o alicíclico en Ra, Rb y Rc es opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf que son independientemente seleccionados de alquilo., halo, haloalquilo, haloalcoxi, cianoalquilo, alquiltió, ciano, hidroxi,' alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, fenoxi, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, aralquilo, aralquiloxi o heteroaralquilo y donde el anillo aromático o aliciclico en Rd, Re o R es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalquiloxi , hidroxilo, alcoxi, acetilamino, alquilsulfonilo, o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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