CN101035773B - 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物 - Google Patents

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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Abstract

本发明涉及式(I)的HIV复制抑制剂、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵类或立体化学异构形式，其中环A和环B表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；n和m为1-4；R1表示氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、任选取代的C1-6烷基、用C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基，它们作为药物的用途、它们用于制备治疗或预防HIV感染的药物的用途、它们的制备方法和包含它们的药用组合物。

Description

抑制HIV的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物
本发明涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)复制性质的1，2，4-三嗪-6-酮衍生物。本发明另外涉及它们的制备方法和包含它们的药用组合物。本发明也涉及所述化合物用于制备治疗或预防HIV感染的药物的用途。
EP 834507、WO 99/50256、WO 00/27828和WO 01/85700公开了抑制HIV的三嗪衍生物。
WO 99/50250、WO 00/27825、WO 01/85700和WO 03/016306公开了抑制HIV的嘧啶衍生物。
WO 02/078708公开了抑制HIV的吡嗪酮衍生物。
本发明化合物在结构、药理活性或效力方面不同于先前技术的那些化合物。
本发明化合物对抑制人免疫缺陷病毒(HIV)的复制具有高度活性，尤其是它们对抑制突变株特别是药物或多药抗性HIV株即已经对一种或更多种本领域已知的NNRTI药物(非核苷逆转录酶抑制剂药物)变得抗性的株的复制具有高度活性。
本发明涉及下式的化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵类或立体化学异构形式，
Figure G200580033774320070405D000011
其中
环A表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；
环B表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；
n为1、2、3并且在环A表示苯基的情况中，那么n也可为4；
m为1、2、3并且在环B表示苯基的情况中，那么m也可为4；
R1表示氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、用R5任选取代的C1-6烷基或者用C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；
每一个R2独立表示氢、羟基、卤基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R6、C(＝NH)R6或R7；
R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6炔基、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基、R7或-X3-R7；
X1表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4链烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X4-或-C1-4链烷二基-X4-C1-4链烷二基-；
X2表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4链烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X4-或-C1-4链烷二基-X4-C1-4链烷二基-；
X3表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-、-X4a-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X4b-、-C1-4链烷二基-X4a-C1-4链烷二基-或-C(＝N-OR8)-C1-4链烷二基-；
X4表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-或-S(＝O)p-；
X4a表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-或-S(＝O)p-；
X4b表示-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-或-S(＝O)p-；
R3表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6炔基、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基、R7或-X3-R7；
每一个R4独立表示氢、羟基、卤基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R6、C(＝NH)R6或R7；
R5表示甲酰基、氰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰氧基；
R6表示C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基；
R7表示单环、双环或三环饱和碳环；单环、双环或三环部分饱和的碳环；单环、双环或三环芳族碳环；单环、双环或三环饱和杂环；单环、双环或三环部分饱和的杂环；单环、双环或三环芳族杂环；其中所述碳环或杂环环***中每一个只要有可能可用1、2、3、4或5个每一个独立选自卤基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4链烷二基-的取代基任选取代；
R7a表示单环、双环或三环饱和碳环；单环、双环或三环部分饱和的碳环；单环、双环或三环芳族碳环；单环、双环或三环饱和杂环；单环、双环或三环部分饱和的杂环；单环、双环或三环芳族杂环；其中所述碳环或杂环环***中每一个可用1、2、3、4或5个每一个独立选自卤基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1- 6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)的取代基任选取代；
R8表示氢、用芳基任选取代的C1-4烷基或芳基；
R9和R10每一个独立表示氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基羰基、-CH(＝NR11)或R7，其中每一个以上提及的C1-6烷基可任选地并且各自用1或2个每一个独立选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或R7的取代基取代；或者
R9和R10可一起形成下式的二价或三价基团
-CH2-CH2-CH2-CH2-              (d-1)
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-          (d-2)
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-            (d-3)
-CH2-CH2-S-CH2-CH2-            (d-4)
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-         (d-5)
-CH2-CH＝CH-CH2-               (d-6)
＝CH-CH＝CH-CH＝CH-            (d-7)
R11表示氰基、用C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基任选取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；
R12表示氢或C1-4烷基；
R13和R14每一个独立表示用氰基或氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基任选取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基任选取代的C2-6链烯基、用氰基或氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基任选取代的C2-6炔基；
R15表示用氰基或氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基任选取代的C1-6烷基；
R16表示用氰基或氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基任选取代的C1-6烷基或R7；
p为1或2；
芳基表示苯基或用1、2、3、4或5个每一个独立选自卤基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7的取代基取代的苯基。
本发明也涉及式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵类或立体化学异构形式用于制备治疗或预防HIV感染尤其是用于治疗HIV感染的药物的用途。
如在上下文使用的C1-4烷基作为基团或基团的部分定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基团例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；C1-6烷基作为基团或基团的部分定义为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基团例如对C1-4烷基定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基等；C2-6烷基作为基团或基团的部分定义为具有2-6个碳原子的直链或支链饱和烃基团例如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等；C1-4链烷二基定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和二价烃基团例如亚甲基、1，2-乙二基或1，2-亚乙基、1，3-丙二基或1，3-亚丙基、1，4-丁二基或1，4-亚丁基等；C2-6链烷二基定义为具有2-6个碳原子的直链或支链饱和二价烃基团例如1，2-乙二基或1，2-亚乙基、1，3-丙二基或1，3-亚丙基、1，4-丁二基或1，4-亚丁基、1，5-戊二基或1，5-亚戊基、1，6-己二基或1，6-亚己基等；C3-7环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的通称；C2-6链烯基定义为具有2-6个碳原子包含1个双键的直链和支链烃基团例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-6炔基定义为具有2-6个碳原子包含1个三键的直链和支链烃基团例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；单环、双环或三环饱和碳环表示由1、2或3个环组成的环***，所述环***仅由碳原子组成并且所述环***仅包含单键；单环、双环或三环部分饱和的碳环表示由1、2或3个环组成的环***，所述环***仅由碳原子组成并且包含至少一个双键，条件是环***不是芳族环***；单环、双环或三环芳族碳环表示由1、2或3个环组成的芳族环***，所述环***仅由碳原子组成，术语芳族是本领域技术人员熟知的并且表示4n+2个电子的环共轭***，即具有6、10、14个等π-电子(Hückel规则)；单环、双环或三环饱和杂环表示由1、2或3个环组成并且包含至少一个选自O、N或S的杂原子的环***，所述环***仅含有单键；单环、双环或三环部分饱和的杂环表示由1、2或3个环组成并且包含至少一个选自O、N或S的杂原子和至少一个双键的环***，条件是环***不是芳族环***；单环、双环或三环芳族杂环表示由1、2或3个环组成并且包含至少一个选自O、N或S的杂原子的芳族环***。
单环、双环或三环饱和碳环的具体实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[4，2，0]辛基、环壬基、环癸基、十氢化萘基、十四氢化蒽基等。
单环、双环或三环部分饱和的碳环的具体实例为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[4，2，0]辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、八氢化萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢-蒽基等。
单环、双环或三环芳族碳环的具体实例为苯基、萘基、蒽基。
单环、双环或三环饱和杂环的具体实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、二氢噁唑基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、噁二唑烷基、***烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氢嘧啶基、六氢吡嗪基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、十氢喹啉基、八氢吲哚基等。
单环、双环或三环部分饱和的杂环的具体实例为吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基、二氢吲哚基等。
单环、双环或三环芳族杂环的具体实例为氮杂环丁二烯基、oxetylidenyl、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、naphthiridinyl、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、***并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、***并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、***并嘧啶基、噁二唑并哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、***并哒嗪基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、异噁唑并三嗪基、异噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、噁唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、噁二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、***并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
如上文使用的，术语(＝O)在连接于碳原子时形成羰基部分，在连接于硫原子时形成亚砜部分并且在两个所述术语连接于硫原子时形成磺酰基部分。
术语卤基是氟、氯、溴和碘的通称。如在上下文使用的，多卤代甲基作为基团或基团的部分定义为单-或多卤取代的甲基，尤其是具有一个或更多个氟原子的甲基例如二氟甲基或三氟甲基；多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基作为基团或基团的部分定义为单-或多卤取代的C1-4烷基或C1-6烷基例如卤代甲基中定义的基团、1，1-二氟-乙基等。在多卤代甲基、多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基定义中多于1个卤素原子连接于烷基的情况中，它们可为相同或不同的。
在R7或R7a定义中的术语杂环意指包括杂环的所有可能异构体形式，例如吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
在R7或R7a定义中的碳环或杂环合适时可通过任何环碳或杂原子连接于式(I)分子的剩余部分，如果不另外具体指明。因此，例如当杂环为咪唑基时，它可为1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等，或者当碳环为萘基时，它可为1-萘基、2-萘基等。
当任何变体(例如R7、R6)在任何组分中出现多于1次时，每一个定义是独立的。
自取代基引向环***的线表示键可连接于任何合适的环原子。
对于治疗用途，式(I)化合物的盐为其中反电荷离子是药学上可接受的那些盐。然而，作为非药学上可接受的酸和碱的盐也可例如在药学上可接受化合物的制备或纯化中发现用途。所有盐无论药学上可接受与否包括在本发明范围内。
如上文提及的药学上可接受的加成盐意指包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的非毒性酸加成盐。后者可通过用这样的合适酸例如无机酸如氢卤酸例如盐酸、氢溴酸等、硫酸、硝酸、磷酸等或者有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸处理碱形式便利地得到。相反地盐形式可通过用碱处理转化为游离碱形式。
包含酸性质子的式(I)化合物可通过用合适的有机和无机碱处理转化为它们的治疗活性非毒性金属或胺加成盐。合适的碱盐形式包括例如铵盐、碱和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱例如伯、仲和叔脂族和芳族胺例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、4种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉、N，N’-双苄基乙撑二胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、海巴明的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐。相反地盐形式可通过用酸处理转化为游离酸形式。
术语加成盐也包括式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这样形式的实例为例如水合物、醇化物等。
如在上文使用的术语“季铵类”定义为通过式(I)化合物的碱性氮与合适的季铵化剂例如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤如碘甲烷、碘苄之间反应式(I)化合物能够形成的季铵盐。也可使用具有良好离去基团的其它反应物例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对-甲苯磺酸烷基酯。季铵类具有荷正电的氮。药学上可接受的反电荷离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。采用离子交换树脂可引入选择的反电荷离子。
本发明化合物的N-氧化物形式意指包括其中一个或几个叔氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
应该意识到一些式(I)化合物和它们的N-氧化物、加成盐、季铵类及立体化学异构形式可包含一个或更多个手性中心并且作为立体化学异构形式存在。
如在上文使用的术语“立体化学异构形式”定义为式(I)化合物和它们的N-氧化物、加成盐、季铵类或生理功能衍生物可具有的所有可能的立体异构形式。除非另外提及或指明，化合物的化学名意指所有可能立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映体和对映体以及实质上不含即含有少于10％，优选少于5％，尤其是少于2％，最优选少于1％其它异构体的式(I)和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物或季铵类的各异构形式的每一种。因此，当式(I)化合物例如被具体指明为(E)时，这意指化合物实质上不含(Z)异构体。
具体地讲，立体形成中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物可在所述双键上具有E(反式)或Z(顺式)-立体化学。术语顺式、反式、R、S、E和Z是本领域技术人员熟知的。
式(I)化合物的立体化学异构形式显然打算包含在本发明范围内。
一些式(I)化合物也可以它们的互变异构形式存在。这样的形式尽管在上式中没有明确指明但是打算包含在本发明范围内。因此，本发明包括以下化合物
Figure G200580033774320070405D000121
每当在下文使用时，术语“式(I)化合物”或它们的任何子群例如“式(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)或(I-2-3)化合物”意指也包括它们的N-氧化物形式、它们的盐、它们的季铵类和它们的立体化学异构形式。尤其重要的为立体化学纯的那些式(I)化合物。
每当在取代基可彼此独立选自多种定义清单的上下文使用时，例如对于R9和R10，打算包括化学上可能的或者导致化学稳定分子的所有可能组合。
本发明也涉及下式的化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵类或立体化学异构形式，
其中
环A表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；
环B表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；
n为1、2、3并且在环A表示苯基的情况中，那么n也可为4；
m为1、2、3并且在环B表示苯基的情况中，那么m也可为4；
R1表示氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、用R5任选取代的C1-6烷基或者用C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；
每一个R2独立表示氢、羟基、卤基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R6、C(＝NH)R6或R7；
R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6炔基、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基、R7或-X3-R7；
X1表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4链烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X4-或-C1-4链烷二基-X4-C1-4链烷二基-；
X2表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4链烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X4-或-C1-4链烷二基-X4-C1-4链烷二基-；
X3表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-、-X4a-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X4b-、-C1-4链烷二基-X4a-C1-4链烷二基-或-C(＝N-OR8)-C1-4链烷二基-；
X4表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-或-S(＝O)p-；
X4a表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-或-S(＝O)p-；
X4b表示-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-或-S(＝O)p-；
R3表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6炔基、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基、R7或-X3-R7；
每一个R4独立表示氢、羟基、卤基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R6、C(＝NH)R6或R7；
R5表示甲酰基、氰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰氧基；
R6表示C1-6烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基；
R7表示单环、双环或三环饱和碳环；单环、双环或三环部分饱和的碳环；单环、双环或三环芳族碳环；单环、双环或三环饱和杂环；单环、双环或三环部分饱和的杂环或者单环、双环或三环芳族杂环；其中所述碳环或杂环环***中每一个只要有可能可用1、2、3、4或5个每一个独立选自卤基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4链烷二基的取代基任选取代；
R7a表示单环、双环或三环饱和碳环；单环、双环或三环部分饱和的碳环；单环、双环或三环芳族碳环；单环、双环或三环饱和杂环；单环、双环或三环部分饱和的杂环或者单环、双环或三环芳族杂环；其中所述碳环或杂环环***中每一个可用1、2、3、4或5个每一个独立选自卤基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)的取代基任选取代；
R8表示氢、用芳基任选取代的C1-4烷基或芳基；
R9和R10每一个独立表示氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基羰基、-CH(＝NR11)或R7，其中每一个以上提及的C1-6烷基可任选地并且各自用1或2个每一个独立选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或R7的取代基取代；或者
R9和R10可一起形成下式的二价或三价基团
-CH2-CH2-CH2-CH2-         (d-1)
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-     (d-2)
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-       (d-3)
-CH2-CH2-S-CH2-CH2-       (d-4)
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-    (d-5)
-CH2-CH＝CH-CH2-          (d-6)
＝CH-CH＝CH-CH＝CH-       (d-7)
R11表示氰基、用C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基任选取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；
R12表示氢或C1-4烷基；
R13和R14每一个独立表示用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基任选取代的C2-6链烯基、用氰基或氨基羰基任选取代的C2-6炔基；
R15表示用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基；
R16表示用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基或R7；
p为1或2；
芳基表示苯基或用1、2、3、4或5个每一个独立选自卤基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7的取代基取代的苯基。
本发明第一个有趣的实施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵类或立体化学异构形式，
Figure G200580033774320070405D000171
其中R1、R2a、R3、R4、m、X1、X2、环A和环B如在上文定义。
本发明第二个有趣的实施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵类或立体化学异构形式，
其中R1、R2a、R3、R4、m、X1、X2、环A和环B如在上文定义。
本发明第三个有趣的实施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵类或立体化学异构形式，
Figure G200580033774320070405D000181
其中R1、R2a、R3、R4、m、X1、X2、环A和环B如在上文定义。
本发明第四个有趣的实施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵类或立体化学异构形式，
Figure G200580033774320070405D000182
其中R1、R2a、R3、R4、X1、X2、环A和环B如在上文定义，条件是R4不为氢。
本发明第五个有趣的实施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵类或立体化学异构形式，
Figure G200580033774320070405D000183
其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、n、环A和环B如在上文定义。
本发明第六个有趣的实施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵类或立体化学异构形式，
其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、n、环A和环B如在上文定义。
本发明第七个有趣的实施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵类或立体化学异构形式，
Figure G200580033774320070405D000192
其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、n、环A和环B如在上文定义。
本发明第八个有趣的实施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵类或立体化学异构形式，
Figure G200580033774320070405D000193
其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、环A和环B如在上文定义，条件是R2不为氢。
本发明第九个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物，其中环A表示苯基。
本发明第十个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物，其中环B表示苯基。
本发明第十一个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物，其中环A和环B表示苯基。
本发明第十二个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物，其中每当存在取代基时，
环A表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；
环B表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；
n为1、2、3并且在环A表示苯基的情况中，那么n也可为4；
m为1、2、3并且在环B表示苯基的情况中，那么m也可为4；
R1表示氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、用R5任选取代的C1-6烷基或者用C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；
每一个R2独立表示氢、羟基、卤基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R6、C(＝NH)R6；
R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C2-6炔基或者-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；
X1表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4链烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X4-或-C1-4链烷二基-X4-C1-4链烷二基-；
X2表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4链烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X4-或-C1-4链烷二基-X4-C1-4链烷二基-；
X4表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-或-S(＝O)p-；
R3表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基取代基任选取代的C1-6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C2-6炔基或者-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；
每一个R4独立表示氢、羟基、卤基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R6、C(＝NH)R6；
R5表示甲酰基、氰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰氧基；
R6表示C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基；
R8表示氢、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；
R9和R10每一个独立表示氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基羰基、-CH(＝NR11)，其中每一个以上提及的C1-6烷基可任选地并且各自用1或2个每一个独立选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6或-C(＝NH)R6的取代基取代；
R11表示氰基、用C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基任选取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；
R12表示氢或C1-4烷基；
R13和R14每一个独立表示用氰基或氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基任选取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基任选取代的C2-6链烯基、用氰基或氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基任选取代的C2-6炔基；尤其是用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基任选取代的C2-6链烯基、用氰基或氨基羰基任选取代的C2-6炔基；
R15表示用氰基或氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基任选取代的C1-6烷基；尤其是用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基；
R16表示用氰基或氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基任选取代的C1-6烷基或R7；尤其是用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基或R7；
p为1或2；
芳基表示苯基或用1、2、3、4或5个每一个独立选自卤基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基的取代基取代的苯基。
本发明第十三个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物，其中每当存在取代基时，
环A表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，尤其是苯基；
环B表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，尤其是苯基；
n为1、2、3并且在环A表示苯基的情况中，那么n也可为4；
m为1、2、3并且在环B表示苯基的情况中，那么m也可为4；
R1表示氢、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或用R5任选取代的C1-6烷基；
每一个R2独立表示氢、羟基、卤基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C2-6链烯基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷硫基或-C(＝O)R6；
R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C2-6链烯基；
X1表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4链烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X4-或-C1-4链烷二基-X4-C1-4链烷二基-；
X2表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4链烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X4-或-C1-4链烷二基-X4-C1-4链烷二基-；
X4表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-或-S(＝O)p-；
R3表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基取代基任选取代的C1-6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1- 6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C2-6链烯基；
每一个R4独立表示氢、羟基、卤基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基或-C(＝O)R6的取代基任选取代的C2-6链烯基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷硫基或-C(＝O)R6；
R5表示甲酰基、氰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰氧基；
R6表示C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基；
R8表示氢或C1-4烷基；
R9和R10每一个独立表示氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基羰基或-CH(＝NR11)，其中每一个以上提及的C1-6烷基可任选地并且各自用1或2个每一个独立选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基或-C(＝O)R6的取代基取代；
R11表示氰基、用C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基任选取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；
R12表示氢或C1-4烷基；
R13和R14每一个独立表示用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基任选取代的C2-6链烯基；
R15表示用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基；
R16表示用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基；
p为1或2；
芳基表示苯基或用1、2、3、4或5个每一个独立选自卤基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基或氨基羰基的取代基取代的苯基。
本发明第十四个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中每当存在取代基时，
R2表示氢；和
R2a表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
本发明第十五个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中每当存在取代基时，
R4表示氢；和
R3表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
本发明第十六个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中每当存在取代基时，
n为1或2；
R2表示卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6炔基；尤其是R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C2-6炔基；更具体地讲R2a表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；甚至更具体地讲R2a表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
本发明第十七个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中每当存在取代基时，
m为1或2；
R4表示卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；和
R3表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6炔基；尤其是R3表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C2-6炔基；更具体地讲R3表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；甚至更具体地讲R3表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
本发明第十八个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中每当存在取代基时，
R2表示氢；
R2a表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基；
m为1或2；
R4表示卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；和
R3表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6炔基；尤其是R3表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C2-6炔基；更具体地讲R3表示氰基、氨基羰基、卤基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；甚至更具体地讲R3表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
本发明第十九个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中每当存在取代基时，
n为1或2；
R2表示卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C2-6炔基；尤其是R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、卤基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷氧基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C2-6链烯基、用一个或更多个每一个独立选自卤基、氰基、羟基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多卤代C1-6烷基的取代基任选取代的C2-6炔基；更具体地讲R2a表示氰基、氨基羰基、卤基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；甚至更具体地讲R2a表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基；
R4表示氢；和
R3表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
本发明第二十个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中每当存在取代基时，R2或R4中至少一个不为氢。具体地讲，当R2不为氢时那么R4为氢或者当R4不为氢时那么R2为氢。
本发明第二十一个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中一个或任何可能的地方适用更多以下条件：
a)m为1、2或3，尤其是2或3，更具体地讲为2，甚至更具体地讲m为2，相对于X2连接体所述两个R4取代基置于2和6位(邻位)；
b)m为1，R4为氢；尤其是m为1，R4为氢，R3为氰基或氨基羰基；
c)X1为-NR1、-O-、-C(＝O)-、C1-4链烷二基、-CHOH-、-S(＝O)p-或S；尤其是-NR1-、O或S；
d)n为1，R2为氢；尤其是n为1，R2为氢，R2a为氰基或氨基羰基；
f)n为1、2或3，尤其是2或3，更具体地讲为2，甚至更具体地讲n为2，相对于X1连接体所述两个R2取代基置于2和6位(邻位)；
g)n为2，R2a为氰基、卤基、氨基羰基、C1-6烷氧基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基任选取代的C2-6链烯基；尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基任选取代的C2-6链烯基；
h)R2a为氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基，尤其是氰基；
i)m为2，R3为氰基、卤基、氨基羰基、C1-6烷氧基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基任选取代的C2-6链烯基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基任选取代的C2-6链烯基。
本发明第二十二个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中R1表示氢或用R5任选取代的C1-6烷基，尤其是R1表示氢或者用氰基、氨基羰基或羟基任选取代的C1-6烷基，更具体地讲R1为氢。
本发明第二十三个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中R2表示氢、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，尤其是氢、卤基或C1-6烷基。
本发明第二十四个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中R2a表示氰基、氨基羰基、卤基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基，尤其是氰基、氨基羰基、卤基、C1-6烷基或用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基，更具体地讲氰基、氨基羰基、C1-6烷基或用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
本发明第二十五个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中R3表示氰基、氨基羰基、卤基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基，尤其是氰基、氨基羰基、卤基、C1-6烷基或用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基，更具体地讲氰基、氨基羰基、C1-6烷基或用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
本发明第二十六个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中R4表示氢、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，尤其是氢、卤基或C1-6烷基。
本发明第二十七个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中X1表示-NR1、-O-、-S-或-S(＝O)p-，尤其是-NR1、-O-或-S-。
本发明第二十八个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中X2表示-NR1、-O-、-S-或-S(＝O)p-。
本发明第二十九个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中R5表示氰基、氨基羰基或羟基。
本发明第三十个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中p为2。
本发明第三十一个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中R3为R7、NR13R14、-C(＝O)R15、-CH＝N-NH-C(＝O)R16、-C(＝O)NHR13、-C(＝O)NR13R14、-C(＝N-OR8)-C1-4烷基、用氰基取代的C1-6烷基、用氰基取代两次的C1-6烷基、用NR9R10取代的C1-6烷基、用羟基和氰基取代的C1-6烷基、用羟基和R7取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、用氰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用R7取代的C2-6链烯基、用氰基取代的C2-6链烯基、用氰基取代两次的C2-6链烯基、用氰基和R7取代的C2-6链烯基、用氰基和-C(＝O)-C1-6烷基取代的C2-6链烯基、用氰基和卤基取代的C2-6链烯基、用-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6链烯基、用卤基取代的C2-6链烯基、用卤基取代两次的C2-6链烯基或用NR9R10取代的C2-6链烯基。
本发明第三十二个有趣的实施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中
环A表示苯基；
环B表示苯基；
n为1、2或3；
m为1、2或3；
R1表示氢、用R5任选取代的C1-6烷基，尤其是氢或者用氰基、氨基羰基或羟基任选取代的C1-6烷基；
每一个R2独立表示氢、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2a表示氰基、氨基羰基、卤基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷氧基或者用氰基或氨基羰基任选取代的C2-6链烯基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基或C2-6链烯基；
X1表示-NR1、-O-、-S-或-S(＝O)p-，尤其是-NR1、-O-或-S-；
X2表示-NR1、-O-、-S-或-S(＝O)p-；
R3表示氰基、氨基羰基、卤基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷氧基或者用氰基或氨基羰基任选取代的C2-6链烯基；
每一个R4独立表示氢、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
p为2。
本发明第三十三个有趣的实施方案是那些式(I)化合物或如以上提及作为有趣实施方案的它们的任何子群，其中n为1，R2为氢，R2a为氰基，m为2，R3为用氰基取代的C1-6烷基或用氰基取代的C2-6链烯基，优选氰基乙基或氰基乙烯基。
本发明第三十四个有趣的实施方案是那些式(I)化合物，其中n为2，R3为氰基，m为1，R4为氢，R2a为用氰基取代的C1-6烷基或用氰基取代的C2-6链烯基，优选氰基乙基或氰基乙烯基。
本发明第三十五个有趣的实施方案是那些式(I)化合物，其中R2a为用氰基取代的C1-6烷基或用氰基取代的C2-6链烯基，优选氰基乙基或氰基乙烯基，更优选氰基乙基。
本发明第三十六个有趣的实施方案是那些式(I)化合物，其中R3为用氰基取代的C1-6烷基或用氰基取代的C2-6链烯基，优选氰基乙基或氰基乙烯基，更优选氰基乙基。
本发明的优选化合物为化合物16、17、20、21、4、23、24、10、5、11、25、1、26、27、30、31、33、8、36、37、38、39、2、40、41、42、43、14、9、15、46、47、48、49、50、51、53、3、56、55、62、69、70、71、72、73、74、75、77、78、67(参见以下表1)、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵类或立体化学异构形式。
通常，其中R1表示氢，所述化合物用式(I-a)表示的式(I)化合物可通过其中W1表示合适的离去基团例如卤素如氯等的式(II)中间体与合适的酸例如乙酸任选地在碘化钠或水存在下反应制备。
Figure G200580033774320070405D000391
其中R1表示任选取代的C1-6烷基，所述R1用式R1a表示和所述化合物用式(I-b)表示的式(I)化合物可通过式(I-a)化合物与其中W2表示合适的离去基团例如卤基如氯、溴等的式(III)中间体在合适的碱例如氢化钠和合适的溶剂例如四氢呋喃存在下反应制备。
其中R1a表示用氰基取代的C1-6烷基，所述化合物用式(I-b-1)表示的式(I-b)化合物可通过式(I-a)化合物与CH2＝CH-CN在合适的催化剂例如Pd(OAc)2、合适的配体例如三-邻-甲苯基膦、合适的碱例如N，N-二乙基乙胺和合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈存在下反应制备。
Figure G200580033774320070405D000401
其中X1和X2分别表示S(＝O)2，所述化合物分别用式(I-c)和(I-d)表示的式(I)化合物可通过在合适的氧化剂例如H2O2存在下，在合适的酸例如乙酸存在下氧化其中X1和X2分别表示S，所述化合物分别用式(I-e)和(I-f)表示的式(I)化合物制备。
Figure G200580033774320070405D000402
式(I)化合物可另外按照本领域已知的基团转换反应通过式(I)化合物相互转换制备。
按照三价氮转化为其N-氧化物形式的本领域已知方法可将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过式(I)原料与合适的有机或无机过氧化物反应实施。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤代过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲酸、过氧链烷酸例如过氧乙酸、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂为例如水、低级醇如乙醇等、烃如甲苯、酮类如2-丁酮、卤代烃如二氯甲烷及这样溶剂的混合物。
其中R2、R2a、R3或R4为用氨基羰基取代的C2-6链烯基的式(I)化合物可通过与POCl3反应转化为其中R2、R2a、R3或R4为用氰基取代的C2-6链烯基的式(I)化合物。
其中R1表示C1-6烷氧基羰基的式(I)化合物可通过与合适的酸例如三氟乙酸反应转化为其中R1表示氢的式(I)化合物。
其中R2、R2a、R3或R4为用氰基取代的C2-6链烯基的式(I)化合物可通过与合适的还原剂例如氢在合适的催化剂例如披钯炭存在下和在合适的溶剂例如乙醇存在下反应转化为其中R2、R2a、R3或R4为用氰基取代的C2-6烷基的式(I)化合物。
本发明一些式(I)化合物和一些中间体可包含不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构形式可通过应用本领域已知方法得到。例如，非对映体可通过物理方法例如选择性结晶或层析技术如逆流分配法、液相层析法等方法分离。对映体可通过首先用合适的拆分剂例如手性酸将所述外消旋混合物转化为非对映体盐或化合物的混合物，然后通过例如选择性结晶或层析技术例如液相层析法等方法物理分离所述非对映体盐或化合物的混合物，最后将所述分离的非对映体盐或化合物转化为相应的对映体自外消旋混合物得到。纯的立体化学异构形式也可自合适中间体和原料的纯立体化学异构形式得到，条件是***反应立体有择地发生。
分离式(I)化合物和中间体的对映体形式的另一个可供选择的方法包括液相层析法，尤其是采用手性固定相的液相层析法。
一些中间体和原料为已知化合物并且是可市售得到的或者可按照本领域已知方法例如在EP 834507、WO 99/50256、WO 00/27828、WO 01/85700、WO 99/50250、WO 00/27825、WO 01/85700、WO03/016306、WO 02/078708中描述的那些方法制备。
其中X2表示NR1，所述中间体用式(II-a)表示的式(II)中间体可通过其中W3表示合适的离去基团例如卤基如氯等的式(IV)中间体与式(V)中间体在樟脑磺酸(CSA)、合适的溶剂例如四氢呋喃或醇例如2-丙醇存在下反应制备。
Figure G200580033774320070405D000421
其中X2表示O，所述中间体用式(II-b)表示的式(II)中间体可通过式(IV)中间体与式(VI)中间体在合适的碱例如K2CO3和合适的溶剂例如四氢呋喃存在下反应制备。
相同的反应方法可用于制备其中X2表示S的式(II)中间体。
在以上反应中，当X1表示NH，所述NH连接体可在反应期间用合适的保护基团例如叔丁氧基羰基保护。保护基团可在反应后通过合适的脱保护反应例如通过与三氟乙酸反应除去。
式(II)中间体可相互转化。例如，其中R4为氢的式(II)中间体可通过与合适的引卤剂例如N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺或其组合在合适的溶剂例如乙酸存在下反应转化为其中R4表示卤基的式(II)中间体。
其中R2为氢的式(II)中间体可通过与合适的引卤剂例如N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺或其组合在合适的溶剂例如乙酸存在下反应转化为其中R2表示卤基的式(II)中间体。
其中R3表示碘的式(II)中间体可通过与任选取代的C2-6链烯在合适的催化剂例如Pd(OAc)2、合适的配体例如三苯基膦、合适的碱例如N，N-二乙基乙胺和合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反应转化为其中R3表示任选取代的C2-6链烯基的式(II)中间体。
其中R2a表示碘的式(II)中间体可通过与任选取代的C2-6链烯在合适的催化剂例如Pd(OAc)2、合适的配体例如三苯基膦、合适的碱例如N，N-二乙基乙胺和合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反应转化为其中R2a表示任选取代的C2-6链烯基的式(II)中间体。
式(IV)中间体可通过其中W4表示合适的离去基团例如卤基如氯等的式(VII)中间体与式(VIII)中间体在合适的溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷存在下和任选地在合适的碱例如氢化钠或Na2CO3存在下反应制备。
Figure G200580033774320070405D000431
在以上反应中，当X1表示NH，所述NH连接体可在反应期间用合适的保护基团例如叔丁氧基羰基保护。
其中X1-H表示NH2的式(VIII)中间体可通过与二叔丁基二碳酸酯在4-二甲基氨基吡啶存在下反应转化为其中X1-H表示NH-C(＝O)-O-C(CH3)3的中间体。
其中W1、W3和W4表示氯，所述中间体用式(VII-a)表示的式(VII)中间体可通过式(IX)中间体与POCl3和PCl5在合适的碱例如N，N-二乙基苯胺存在下反应制备。
Figure G200580033774320070405D000441
式(IX)中间体可通过1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)二酮与Br2在合适的溶剂例如H2O存在下反应制备。
Figure G200580033774320070405D000442
其中X1-H表示NH2，所述中间体用式(VIII-a)表示的式(VIII)中间体可通过与NaNO2在合适的酸例如HCl和合适的溶剂例如H2O存在下反应转化为其中X1-H表示OH，所述中间体用式(VIII-b)表示的式(VIII)中间体。
Figure G200580033774320070405D000443
相同的反应可用于将其中R1为氢的式(V)中间体转化为式(VI)中间体。
其中R3或R2a表示碘或溴的式(V)、(VI)或(VIII)中间体可通过与任选取代的C2-6链烯在合适的催化剂例如Pd(OAc)2、合适的配体例如三苯基膦或三(2-甲基苯基)膦、合适的碱例如N，N-二乙基乙胺或N，N-二甲基乙胺和合适的溶剂例如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺存在下反应转化为其中R3或R2a表示任选取代的C2-6链烯基的式(V)、(VI)或(VIII)中间体。
其中R3或R2a表示溴的式(V)、(VI)或(VIII)中间体可通过与CuCN在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反应转化为其中R3或R2a表示氰基的式(V)、(VI)或(VIII)中间体。
其中R3或R2a表示任选取代的C2-6链烯基的式(V)、(VI)或(VIII)中间体可通过与合适的还原剂例如H2在合适的催化剂例如披钯炭存在下，在合适的溶剂例如醇如乙醇存在下反应转化为其中R3或R2a表示任选取代的C2-6烷基的式(V)、(VI)或(VIII)中间体。
其中R3或R2a表示用氨基羰基取代的C2-6链烯基的式(V)、(VI)或(VIII)中间体可通过与POCl3反应转化为其中R3或R2a表示用氰基取代的C2-6链烯基的式(V)、(VI)或(VIII)中间体。
其中X1表示NH，其中R3或R2a表示碘的式(V)或(VIII)中间体可通过其中所述R3或R2a表示氢的中间体与合适的引卤剂例如用于引入碘的ICl或者用于引入溴的Br2在合适的酸例如乙酸存在下反应制备。
其中R3或R2a表示碘，R4或R2表示羟基或甲氧基，所述R4或R2取代基与碘比较置于间位的式(V)、(VI)或(VIII)中间体可通过2-苯并噁唑酮与一氯化碘在合适的酸例如乙酸存在下反应，随后使所得到的反应产物与二叔丁基碳酸酯、N，N-二乙基乙胺、4-N，N-二甲基氨基吡啶在合适的溶剂例如四氢呋喃存在下反应，然后通过与合适的酸例如三氟乙酸反应在NH2转化NH-C(＝O)-C(CH3)3部分制备。当R4或R2表示OH时，该取代基可通过与碘甲烷在合适的碱例如K2CO3和合适的溶剂例如四氢呋喃存在下反应转化为甲氧基。
其中R4或R2表示氢的式(V)、(VI)或(VIII)中间体可通过与合适的引卤剂例如N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺或其组合在合适的溶剂例如乙腈存在下反应转化为其中R4或R2表示卤基的式(V)、(VI)或(VIII)中间体。
其中R3或R2a表示卤基的式(V)、(VI)或(VIII)中间体可通过与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷在Pd(OAc)2、P(邻-甲苯基)3、合适的碱例如N，N-二乙基乙胺和合适的溶剂例如乙腈存在下反应转化为其中R3或R2a表示CH3-C(＝O)-的式(V)、(VI)或(VIII)中间体。
其中R3或R2a表示CH3-C(＝O)-的式(V)、(VI)或(VIII)中间体通过与二乙基氰基甲基膦酸酯在合适的碱例如NaOCH3或叔丁基OK和合适的溶剂例如四氢呋喃存在下反应转化为其中R3或R2a表示-C(CH3)＝CH-CN的式(V)、(VI)或(VIII)中间体。
其中R3或R2a表示溴的式(V)、(VI)或(VIII)中间体可通过与丁基乙烯基醚在合适的催化剂例如Pd(OAc)2、合适的配体例如1，3-双(二苯基膦)丙烷、合适的碱例如K2CO3和合适的溶剂例如水或N，N-二甲基甲酰胺存在下反应转化为其中R3或R2a表示CH3-C(＝O)-的式(V)、(VI)或(VIII)中间体。
其中R3或R2a表示卤基的式(V)、(VI)或(VIII)中间体可通过与CN-CH2-C(＝O)-O-C1-6烷基在Pd2(dba)3、P(t-Bu)3、Na3PO4和合适的溶剂例如甲苯存在下反应转化为其中R3或R2a表示-C(CN)-C(＝O)-O-C1-6烷基的式(V)、(VI)或(VIII)中间体。所述中间体可通过与NaCl在合适的溶剂例如H2O和二甲基亚砜存在下反应进一步转化为其中R3或R2a表示-CH2-CN的式(V)、(VI)或(VIII)中间体。
其中NHR1和X1-H分别表示NH2，所述中间体用式(V-a)或(VIII-a)表示的式(V)或(VIII)中间体可通过用合适的还原剂例如H2在合适的催化剂例如披钯炭存在下，在合适的溶剂例如醇如乙醇存在下还原式(X)或(XI)中间体，或者通过与SnCl2在合适的溶剂例如醇如乙醇存在下反应制备。
Figure G200580033774320070405D000471
式(X)或(XI)中间体可通过式(XII)或(XIII)中间体与HNO3在合适的酸例如H2SO4存在下反应制备。
Figure G200580033774320070405D000472
式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的化合物显示抗逆转录病毒性质(逆转录酶抑制性质)，尤其是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，它是人获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的发病原因。HIV病毒优先感染人T-4细胞并消灭它们或改变它们的正常功能，尤其是免疫***的协调。结果，感染的患者具有更加降低的T-4细胞数目，这并且行为异常。因此，免疫防御***不能战胜感染和肿瘤并且HIV感染的患者通常死于机会感染例如肺炎或者死于癌症。与HIV感染有关的其它疾病包括血小板减少(thrombocytopaenia)、卡波济氏肉瘤和特征为进展型脱髓鞘的中枢神经***感染，导致痴呆和症状例如进展型构音障碍、共济失调和定向力障碍。HIV感染另外也与周围神经病变、进展型全身***病(PGL)和AIDS相关的综合征(ARC)相关。
本发明化合物也显示对药物或多药抗性HIV株，尤其是药物或多药抗性HIV-1株的活性，更具体地讲本发明化合物显示对已经获得对一种或更多种本领域已知非核苷逆转录酶抑制剂的抗性的HIV株尤其是HIV-1株的活性。本领域已知非核苷逆转录酶抑制剂为不同于本发明化合物并且为本领域技术人员已知尤其是市售的非核苷逆转录酶抑制剂的那些非核苷逆转录酶抑制剂。本发明化合物也对人α-1酸性糖蛋白具有很少或没有结合亲合性，人α-1酸性糖蛋白不影响或仅微弱影响本发明化合物的抗HIV活性。
由于它们的抗逆转录病毒性质，尤其是它们的抗HIV性质，特别是它们的抗HIV-1活性，式(I)化合物或它们的任何子群、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵类或立体化学异构形式用于治疗HIV感染的个体和用于预防这些感染。通常，本发明化合物可用于治疗它的存在由酶逆转录酶介导或依赖酶逆转录酶的病毒感染的温血动物。可用本发明化合物预防或治疗的疾病尤其是与HIV和其它致病逆转录病毒有关的疾病包括AIDS、AIDS相关综合征(ARC)、进展型全身***病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性中枢神经***疾病例如HIV介导的痴呆和多发性硬化。
本发明化合物或它们的任何子群可因此用作抗以上提及疾病的药物。作为药物或治疗方法的所述用途包括给予HIV感染患者有效量以战胜与HIV及其它致病逆转录病毒，尤其是HIV-1有关的疾病。具体地讲，式(I)化合物可用于制备用于治疗或预防HIV感染的药物。
鉴于式(I)化合物的用途，提供了治疗患有病毒感染尤其是HIV感染的哺乳动物包括人的方法或预防哺乳动物包括人患有病毒感染尤其是HIV感染的方法。所述方法包括给予，优选地口服给予哺乳动物包括人有效量的式(I)化合物或它们的任何子群、它们的N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐、季铵类或可能的立体异构形式。
本发明也提供用于治疗病毒感染的包含治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的组合物。
本发明化合物或它们的任何子群可配制为多种药用形式用于给药用途。作为合适的组合物可以提到通常用于全身给药的所有组合物。为了制备本发明药用组合物，作为活性成分的有效量的具体化合物(任选地以加成盐形式存在)与药学上可接受载体紧密混合，载体可以采取广泛种类的形式，取决于给药要求的制剂形式。这些药用组合物在尤其适合于口服、直肠、经皮或通过非肠道注射的单元剂型中是合乎需要的。例如，在制备口服剂型的药用组合物中，可以使用任何常用的药用介质，在口服液体制剂例如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况中可以使用例如水、二醇类、油类、醇类等，或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中可以使用固体载体例如淀粉、糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂型单位，其中显然使用固体药用载体。对于非肠道组合物，载体将通常包括至少大部分灭菌水，尽管可包含其它组分例如以助于溶解。例如可制备其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液混合物的注射溶液剂。在其中可使用合适的液体载体、悬浮剂等的情况中也可制备注射混悬剂。也包括在内的是打算在使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合于经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透促进剂和/或合适的润湿剂，任选地与微小比例的任何性质合适的添加剂联合，添加剂不对皮肤带来显著的有害作用。所述添加剂可便于给予皮肤和/或可有助于制备要求的组合物。这些组合物可以多种方法给药，例如作为透皮贴剂、作为spot-on、作为软膏剂。本发明化合物也可以通过本领域使用的方法和本领域用于经该方法给药使用的制剂经吸入或吹入给药。因此，通常本发明化合物可以溶液剂、混悬剂或干燥粉剂的形式给予肺。开发用于经口或鼻吸入或吹入传递溶液剂、混悬剂或干燥粉剂的任何***适合于给予本发明化合物。
为了助于式(I)化合物或它们任何子群的溶解性，合适的成分例如环糊精可包含在组合物中。合适的环糊精为α-、β-、γ-环糊精或者醚类和它们的混合醚，其中环糊精葡糖酐单元的一个或更多个羟基用C1-6烷基，尤其是甲基、乙基或异丙基，例如无规甲基化β-CD；羟基C1-6烷基，尤其是羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基C1-6烷基，尤其是羧基甲基或羧基乙基；C1-6烷基羰基，尤其是乙酰基取代。作为络合剂和/或增溶剂尤其值得注意的是β-CD、无规甲基化β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚意指其中至少两个环糊精羟基用不同基团例如羟基-丙基和羟基乙基醚化的环糊精衍生物。
平均摩尔取代(M.S.)用作每摩尔葡糖酐烷氧基单元平均摩尔数的量度。平均取代度(D.S.)指每葡糖酐单元的取代羟基平均数。M.S.和D.S.值可通过多种分析技术例如核磁共振(NMR)、质谱(MS)和红外光谱(IR)测定。依所使用的技术而定，对于一种给定的环糊精衍生物可得到稍微不同的值。优选地，如通过质谱测量那样，M.S.范围为0.125-10，D.S.范围为0.125-3。
用于口服或直肠给药的其它合适的组合物包括由固态分散物组成的颗粒，所述固态分散物包含式(I)化合物和一种或更多种合适的药学上可接受的水溶性聚合物。
下文使用的术语“固态分散物”定义为以固态(与液态或气态不同)存在的包含至少两种组分的***，在式(I)化合物和水溶性聚合物的情况中，其中一种组分或多或少均匀分散于另一种组分或其它组分中(在包含通常本领域已知另外的药学上可接受的配制剂例如增塑剂、防腐剂等的情况中)。当所述组分分散物如此以致于***是化学和物理均匀的或者完全均匀或者由一个如在热力学中定义的相组成，这样的固态分散物将称作“固态溶液”。固态溶液为优选的物理***，因为其中的组分通常易于被给药的有机体生物利用。该有利条件可能通过所述固态溶液在与液体介质例如胃肠液接触时易于形成液态溶液得到解释。易于溶解至少部分可归因于自固态溶液溶解组分要求的能量少于自结晶或微晶固相溶解组分要求的能量。
术语“固态分散物”也包括比固态溶液较少完全均匀的分散物。这样的分散物不是化学和物理完全均匀的或者包含多于一相。例如，术语“固态分散物”也涉及具有域或小区域的***，其中无定形、微晶或结晶式(I)化合物或者无定形、微晶或结晶水溶性聚合物或两者或多或少均匀分散于包含水溶性聚合物或式(I)化合物的另一相或包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固态溶液中。所述域为固态分散物中通过一些物理特征明显区别、体积小和在整个固态分散物中均匀和无规分布的区域。
存在多种技术用于制备固态分散物包括熔体挤塑、喷雾干燥和溶液蒸发。
溶液蒸发方法包括以下步骤：
a)任选地在升高的温度下把式(I)化合物和水溶性聚合物溶解于合适的溶剂中；
b)任选地在真空下加热在要点a)下生成的溶液直到溶剂蒸发。也可将溶液倾入到大的表面上以形成薄膜并从中蒸发溶剂。
在喷雾干燥技术中，也使两种组分溶解于合适的溶剂中，然后通过喷雾干燥器的喷嘴喷雾生成的溶液，随后在升高的温度下自生成的小液滴蒸发溶剂。
用于制备固态分散物的优选技术为包括以下步骤的熔体挤塑法：
a)混合式(I)化合物和合适的水溶性聚合物，
b)任选地共混添加剂与因此得到的混合物，
c)加热并混合因此得到的共混物直到得到均匀熔体，
d)挤压因此得到的熔体通过一个或更多个喷嘴；和
e)冷却熔体直到它固化。
术语“熔体”和“熔融”应受到广泛解释。这些术语不仅意指从固态转变为液态，而且也可指过渡为玻璃态或橡胶态，并且其中混合物的一种组分能够或多或少被均匀包埋在另一种组分中。在具体情况下，一种组分将熔融而另一种或其他组分将溶解在熔体中，因此形成溶液，它在冷却时可形成具有有利溶解性质的固态溶液。
在制备如在上文描述的固态分散物后，可任选地碾磨和筛分所得到的产物。
固态分散物产物可碾磨或研碎为具有小于600μm，优选地小于400μm，最优选地小于125μm粒度的颗粒。
然后如上文描述的那样制备的颗粒可通过常规技术配制为药用剂型例如片剂和胶囊剂。
应该意识到本领域技术人员能够将以上描述的固态分散物制备技术的参数最佳化，例如最合适的溶剂、工作温度和所使用设备的种类、喷雾干燥速率、熔体挤塑机的物料通过速率。
颗粒中的水溶性聚合物为当在20℃以2％(w/v)溶解于水溶液中时具有1-5000mPa.s，更优选地为1-700mPa.s，最优选地为1-100mPa.s的表观粘度的聚合物。例如，合适的水溶性聚合物包括烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羟基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羧基烷基纤维素的碱金属盐、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯、淀粉、果胶、甲壳质衍生物、二-、寡-和多糖例如海藻糖、海藻酸或它们的碱金属和铵盐、角叉菜胶、半乳糖甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、***胶、瓜尔胶和黄原胶、聚丙烯酸和它们的盐、聚甲基丙烯酸和它们的盐、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇与聚乙烯吡咯烷酮的联合、聚环氧烷烃和环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。优选的水溶性聚合物为羟基丙基甲基纤维素。
而且如在WO 97/18839中公开的那样，一种或更多种环糊精可在制备以上提及的颗粒中用作水溶性聚合物。所述环糊精包括本领域已知药学上可接受的未取代和取代的环糊精，更具体地讲为α，β或γ环糊精或者它们药学上可接受的衍生物。
可用于制备以上描述的颗粒的取代环糊精包括在美国专利3459731中描述的聚醚类。另外取代的环糊精为其中一个或更多个环糊精羟基的氢用C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基取代的醚类或者它们的混合醚类。具体地讲这样的取代环糊精为其中一个或更多个环糊精羟基的氢用C1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基或者更具体地讲用甲基、乙基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羧基甲基或羧基乙基取代的醚类。
具有具体用途的是作为实例的β-环糊精醚类例如如在MNogradi的Drugs of the Future，第9卷，第8期，第577-578页(1984)中描述的二甲基-β-环糊精和聚醚类例如羟基丙基β-环糊精和羟基乙基β-环糊精。这样的烷基醚可为具有约0.125-3例如约0.3-2的取代度的甲基醚。这样的羟基丙基环糊精例如可自β-环糊精与环氧丙烷之间的反应形成并可具有约0.125-10例如约0.3-3的MS值。
另一种类型的取代环糊精为磺基丁基环糊精。
式(I)化合物与水溶性聚合物的比例可广泛变化。例如可使用1/100-100/1的比例。式(I)化合物与环糊精的有趣比例为约1/10-10/1。更有趣比例为约1/5-5/1。
可以进一步便利的是配制以纳米微粒形式存在的式(I)化合物，微粒具有吸附在它表面上的以足以维持小于1000nm有效平均粒度的量存在的表面改性剂。确信有用的表面改性剂包括物理粘附于式(I)化合物表面但是不化学键合于所述化合物的那些表面改性剂。
合适的表面改性剂可优选选自已知的有机和无机药用赋形剂。这样的赋形剂包括多种聚合物、低分子量低聚体、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子型表面活性剂和阴离子型表面活性剂。
仍然另一种配制式(I)化合物的有趣方法包括药用组合物，从而式(I)化合物被加入到亲水性聚合物中并应用该混合物作为许多小粒上的包衣薄膜，因此得到可便利地制备和适合于制备用于口服给药的药用剂型的组合物。
所述小粒包括中心、圆形或球形芯、亲水性聚合物和式(I)化合物的包衣薄膜和任选地密封包衣层。
适合用作小粒中芯的材料为多样的，条件是所述材料为药学上可接受的并具有合适的大小和坚固性。这样材料的实例为聚合物、无机物、有机物和糖类及其衍生物。
尤其有利的是以易于给药和均匀剂量的单位剂型配制以上提及的药用组合物。如在此使用的单位剂型指适合作为单元剂型的物理分散单位，每单位包含与要求的药用载体一起的被计算产生要求的治疗作用的预先确定量的活性成分。这样单位剂型的实例为片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉包、糯米纸囊剂、栓剂、注射溶液剂或混悬剂等及它们的分离多重单位。
治疗HIV-感染领域的人员能够自在此呈现的试验结果确定每天有效量。通常预期每天有效量为0.01mg/kg-50mg/kg体重，更优选0.1mg/kg-10mg/kg体重。在全天以合适间隔作为2、3、4或更多个亚剂量给予要求的剂量可以是合适的。所述亚剂量可以配制为单位剂型，例如每单位剂型含有1-1000mg，尤其是含有5-200mg活性组分。
精确剂量和给药频率依所使用的具体式(I)化合物、所治疗的具体疾病、所治疗疾病的严重性、具体患者的年龄、体重和一般健康状况以及个体服用的其它药物而定，如本领域技术人员熟知的那样。另外，显而易见的是可降低或增加所述每天有效量，取决于所治疗患者的应答和/或取决于开处方本发明化合物的医生的评价。因此以上提及的每天有效量范围仅为指南并且不打算在任何程度限制本发明的范围或用途。
本发明式(I)化合物或它们的任何子群可单独使用或与其它治疗药物例如抗病毒药、抗生素、免疫调节剂或用于治疗病毒感染的疫苗联合使用。它们也可单独使用或与用于预防病毒感染的其它预防药物联合使用。本发明化合物可用于疫苗和保护个体在延长的时间期间免于病毒感染的方法。化合物可单独或与其它本发明化合物一起或与其它抗病毒药物一起以与疫苗中逆转录酶抑制剂的常规使用一致的方式用于这样的疫苗。因此，本发明化合物可与常规用于疫苗的药学上可接受的佐剂联合并以预防有效量给药以在延长的时间期间保护个体免于HIV感染。
而且，一种或更多种另外的抗逆转录病毒化合物与式(I)化合物的联合可用作药物。因此，本发明也涉及含有(a)式(I)化合物，和(b)一种或更多种另外的抗逆转录病毒化合物的产物作为联合制剂用于同时、分开或者连续用于抗-HIV治疗。不同药物可在单一制剂中与药学上可接受的载体联合在一起。所述其它抗逆转录病毒化合物可以是已知的抗逆转录病毒化合物例如苏拉明、喷他脒、胸腺喷丁、粟精胺、右旋糖苷(右旋糖苷硫酸酯)、膦甲酸钠(膦酰基甲酸三钠)；核苷逆转录酶抑制剂例如齐多夫定(3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷，AZT)、去羟肌苷(2’，3’-双去氧肌苷，ddI)、扎西他滨(双脱氧胞苷，ddC)或拉米夫定(2’，3’-二脱氧-3’-硫代胞苷，3TC)、司他夫定(2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷，d4T)、阿巴卡韦等；非核苷逆转录酶抑制剂例如萘韦拉平(11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-双吡啶并-[3，2-b：2’，3’-e][1，4]二氮杂
Figure G200580033774320070405D000551
-6-酮)、依法韦仑、地位韦啶、TMC-120、TMC-125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)等；膦酸酯逆转录酶抑制剂例如替诺福韦等；TIBO(四氢-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮杂
Figure G200580033774320070405D000552
-2(1H)-酮和硫酮)-型化合物例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂
Figure G200580033774320070405D000553
-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯基乙酰胺)型化合物例如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等；反式激活蛋白抑制剂例如TAT-抑制剂如RO-5-3335或REV抑制剂等；蛋白酶抑制剂例如茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦(ABT-378)、萘非那韦、氨普萘韦、TMC-126、BMS-232632、VX-175等；融合抑制剂例如T-20、T-1249等；CXCR4受体拮抗剂例如AMD-3100等；病毒整合酶抑制剂、核苷样逆转录酶抑制剂例如替诺福韦等；核苷酸还原酶抑制剂例如羟基脲等。
通过给予本发明化合物和在病毒生活周期靶向不同事件的其它抗病毒药，可以加强这些化合物的治疗作用。如以上描述的联合疗法在抑制HIV复制中发挥协同作用，因为组合中的每一种组分作用于HIV复制的不同位点。与作为单一疗法给予药物时相比较，使用这样的联合可减少给定的常规抗逆转录病毒药物对要求的治疗或预防作用要求的剂量。这些联合可减少或消除常规单一抗逆转录病毒疗法的副作用同时不影响药物的抗病毒活性。这些联合可减少抗单一药物疗法的潜力同时使任何有关的毒性减至最小。这些联合也可增加常规药物的效力同时不增加有关毒性。
本发明化合物也可与免疫调节剂例如左旋咪唑、溴匹立明、抗人α干扰素抗体、干扰素α、白细胞介素2、蛋氨酸脑啡肽、二乙基二硫代氨基甲酸酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮等；抗生素例如喷他脒伊西酸盐等；拟胆碱药例如他克林、利凡斯的明、多奈哌齐、加兰他明等；NMDA通道阻断剂例如美金刚联合给药以防止或战胜与HIV感染有关的感染和疾病或疾病症状例如AIDS和ARC如痴呆。一种式(I)化合物也可与另一种式(I)化合物联合。
尽管本发明焦点集中在使用本发明化合物预防或治疗HIV感染，本发明化合物也可用作其它病毒的抑制药物，这取决于它们生活周期中要求事件的类似逆转录酶。
以下实施例打算举例说明本发明。
实验部分
在下文，“TFA”定义为三氟乙酸，“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，“THF”定义为四氢呋喃，[M+H+]为质子化化合物的质量，“CI-MS”代表化学电离质谱。
A.中间体的制备
实施例A1
Figure G200580033774320070405D000571
a)制备中间体1
使2，6-二氟苯胺(3.0g，22.56mmoles)溶于乙酸(10ml)中。向溶液中加入一氯化碘(3.581g，22.56mmoles)。在室温下搅拌混合物15分钟。蒸发溶剂后，用碳酸钠水溶液处理残余物。用二氯甲烷提取水溶液。经MgSO4干燥有机提取液并蒸发。收率：95％的中间体1。
Figure G200580033774320070405D000572
b)制备中间体2
使2，6-二氟苯胺(3.0g，22.56mmoles)溶于乙酸(10ml)中。向溶液中加入溴(1.2ml)。在室温下搅拌混合物15分钟。蒸发溶剂后，用碳酸钠水溶液处理残余物。用二氯甲烷提取水溶液。经MgSO4干燥有机提取液并蒸发。收率：92％的中间体2。
实施例A2
Figure G200580033774320070405D000573
a)制备中间体3
使1-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯(25g，149.7mmoles)溶于EtOH(100ml)中。加入10％Pd/C(2.5g)并在室温下氢化混合物24小时，之后通过celite过滤。蒸发混合物。收率：20.02g(97％)的中间体3(CI-MS：138([M+H]+)。
Figure G200580033774320070405D000581
b)制备中间体4
使3.3g中间体3(24.1mmoles)溶于乙酸(15ml)中。加入一氯化碘(5.87g，36mmoles)。在室温下搅拌混合物30分钟并蒸发。使残余物悬浮于Na2CO3水溶液中并用二氯甲烷提取。经MgSO4干燥二氯甲烷提取液后，蒸发并经硅胶柱纯化残余物，使用二氯甲烷作为洗脱剂。收率：0.758g(13％)的中间体4(CI-MS：264([M+H]+)。
实施例A3
Figure G200580033774320070405D000582
a)制备中间体5
使1-甲氧基-3，5-二甲基苯(4.12g，30mmoles)溶于乙酸(20ml)中。向该溶液中滴加发烟硝酸(1.26ml，30mmoles)与浓硫酸(1.9ml，35mmoles)的混合物。在70C下加热混合物15分钟。冷却后，加入水并用二氯甲烷提取混合物。干燥有机提取液并蒸发。经柱层析法(30％庚烷在CH2Cl2中)纯化所得残余物。收率：1.91g(35％)的中间体5(CI-MS：182[M+H]+)。
Figure G200580033774320070405D000583
b)制备中间体6
向中间体5(1.81g，10mmoles)在乙醇(20ml)中的溶液中加入氯化锡(II)二水合物(11.51g，50mmoles)并回流混合物过夜。冷却时，向反应混合物中加入冰，随后用2N NaOH碱化。过滤混合物并减压浓缩滤液。用二氯甲烷(4×30ml)提取水溶液。合并有机层并经无水MgSO4干燥，减压除去溶剂。经硅胶柱层析法(CH2Cl2作为洗脱剂)纯化残余物。收率：1.18g(78％)的中间体6(CI-MS 152[M+H]+)。
实施例A4
Figure G200580033774320070405D000591
a)制备中间体7和8
向4-碘苯胺(10g，45.20mmoles)的DMF(20ml)溶液中加入丙烯腈(10ml)、三乙胺(8ml)、乙酸钯(0.540g，1.13mmoles)和三苯基膦(0.598g，2.26mmoles)。使反应混合物脱气后，用氮气冲洗并用隔膜塞住烧瓶。然后在100℃搅拌过夜。冷却后，用二氯甲烷稀释反应混合物。用水洗涤CH2Cl2溶液(3次)并经MgSO4干燥，之后蒸发。蒸发后，通过硅胶柱上的柱层析法纯化残余物，用CH2Cl2洗脱。收率：2.50g(38％)的中间体7(CI-MS：145[M+H]+)并得到中间体8。
b)制备中间体9
使1.58g的中间体7溶于EtOH(15ml)中。加入10％Pd/C(100mg)并在室温下氢化混合物24小时，之后经celite过滤。蒸发溶剂。收率：1.56g(97％)的中间体9(CI-MS：147([M+H]+)。
c)制备中间体10
使3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈(3.44g，20mmoles)溶于EtOH(20ml)中。加入10％Pd/C(0.300g)并在室温下氢化混合物24小时，之后经celite过滤。蒸发溶剂。收率：3.21g(92％)的中间体10(CI-MS：175([M+H]+)。
Figure G200580033774320070405D000601
d)制备中间体39和40
向4-溴-2，6-二甲基苯胺(2.00g，10mmole)在乙腈(20ml)中的溶液中加入甲基丙烯腈(2.6ml，30mmole)、三乙胺(2.20ml，15mmole)、Pd(OAc)2(0.478g(47％)，1mmole)和(邻-甲苯基)3P(0.614g，2mmole)。将混合物脱气后，在80℃下搅拌过夜。冷却后，用CH2Cl2稀释反应混合物并用碳酸钾水溶液洗涤。蒸发有机溶液并通过柱层析法(20％EtOAc在庚烷中)纯化残余物。收率：0.384g中间体39和40的1∶1混合物(CI-MS：187[M+H]+)并回收1.420g的4-溴-2，6-二甲基苯胺。
实施例A4A
Figure G200580033774320070405D000602
a)制备中间体41
向4-溴-2，6-二甲基苯胺(4.00g，20mmole)在DMF(25ml)和H2O(3ml)中的溶液中加入丁基乙烯基醚(6.7ml，50mmole)、Pd(OAc)2(0.286g，0.60mmole)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(DPPP，0.561g，1.32mmole)和K2CO3。将混合物脱气几分钟，之后加热过夜。冷却后，向反应混合物中加入H2O(50ml)，然后用CH2Cl2(3×100ml)提取。蒸发有机层并使残余物溶于THF(20ml)中。加入浓HCl(1ml)并搅拌混合物1小时。通过加入K2CO3水溶液碱化混合物并然后用CH2Cl2提取。蒸发有机层后，通过柱层析法(3％EtOAc在CH2Cl2)纯化生成的残余物。收率：0.650g(20％)的中间体41(CI-MS：164[M+H]+)。
Figure G200580033774320070405D000611
b)制备中间体42和43
在5℃下，向氰基甲基膦酸二乙酯(1.470g，8.28mmole)在THF(10ml)中的溶液中加入t-BuOK(0.947g，8.28mmole)。使混合物达到室温并搅拌30分钟。向该混合物中滴加中间体41(0.900g，5.52mmole)在THF(10ml)中的溶液。搅拌混合物7天并蒸发。在H2O和CH2Cl2之间分配残余物。蒸发有机层并通过柱层析法(20％EtOAc在庚烷中)纯化残余物。收率：0.565g(55％)的中间体42(CI-MS：187[M+H]+)和0.154g(15％)中间体42和43的混合物。
实施例A4B
Figure G200580033774320070405D000612
a)制备中间体44
向2-苯并噁唑酮(4.05g，30mmole)在乙酸(30ml)中的溶液中加入一氯化碘(8.71g，33.99mmole)。搅拌混合物48小时。蒸发后，使残余物溶于乙酸乙酯中并用碳酸钾水溶液洗涤生成的溶液。经MgSO4干燥有机溶液并蒸发。收率：7.42g(95％)的中间体44(CI-MS：262[M+H]+)。
Figure G200580033774320070405D000621
b)制备中间体45
向中间体44(7.42g，28.50mmole)的THF(100ml)溶液中加入三乙胺(4.8ml，34.2mmole)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.704g，5.7mmole)和二叔丁基二碳酸酯(8.11g，37.2mmole)。搅拌混合物3小时，之后蒸发。使生成的残余物溶于甲醇(100ml)中并向该溶液中加入碳酸钾(4g，28.98mmole)。搅拌混合物过夜。加入乙酸(4ml)，随后蒸发。在二氯甲烷和水之间分配残余物。经MgSO4干燥有机溶液并蒸发。收率：8.46g的中间体45(CI-MS：336[M+H]+)，其无须进一步纯化即可使用。
Figure G200580033774320070405D000622
c)制备中间体46
向中间体45(8.46g，25.5mmole)在THF(30ml)中的溶液中加入碳酸钾(6.67g，50.50mmole)和碘甲烷(10.90g，75.75mmole)。搅拌混合物过夜。蒸发后，使残余物溶于CH2Cl2中并用水洗涤溶液。蒸发有机溶液。得到的中间体46(CI-MS：350[M+H]+)无须进一步纯化即可使用。
d)制备中间体47
使在c)下得到的中间体46溶于三氟乙酸(10ml)中。10分钟后，蒸发混合物。使残余物溶于CH2Cl2中并用碳酸钾水溶液洗涤溶液。蒸发有机层并通过柱层析法(30％庚烷在CH2Cl2中)纯化残余物。收率：3.87g的中间体47(CI-MS：250[M+H]+)。
Figure G200580033774320070405D000631
e)制备中间体48
向中间体47(8.40g，33.73mmole)在乙腈(20ml)中的溶液中加入丙烯腈(5.37g，101.20mmole)、三乙胺(7.70ml，101.50mmole)、二甲基乙酰胺(4.5ml)、Pd(OAc)2(0.806g，1.69mmole)和(o-甲苯基)3P(1027g，3.38mmole)。将混合物脱气后，在80℃下搅拌过夜。冷却后，用CH2Cl2稀释反应混合物并用碳酸钾水溶液洗涤。蒸发有机溶液并通过柱层析法(CH2Cl2)纯化残余物。收率：4.77g(85％)的中间体48(CI-MS：175[M+H]+)。
Figure G200580033774320070405D000632
f)制备中间体49
使中间体48(4.63g，26.61mmole)溶于EtOH(50ml)中。加入10％Pd(C)(1.00g)并在室温下氢化混合物24小时，之后通过celite过滤。蒸发溶剂。收率：4.55g(97％)的中间体49(CI-MS：177[M+H]+)。
Figure G200580033774320070405D000633
g)制备中间体50和51
向中间体48(2.4g，13.79mmole)在乙腈(30ml)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(3.683g，27.59mmole)。在50℃下加热混合物2小时并蒸发。在水和CH2Cl2之间分配残余物。蒸发有机层并通过柱层析法(CH2Cl2)纯化残余物。收率：0.420g(15％)的中间体50(CI-MS：209[M+H]+)和0.840g(25％)的中间体51(CI-MS：243[M+H]+)。
Figure G200580033774320070405D000641
h)制备中间体52
使中间体51(0.840g，3.45mmole)溶于EtOH(10ml)中。加入10％Pd(C)(0.100g)并在室温下氢化混合物3小时，之后经celite过滤。蒸发溶剂。收率：0.280g(38％)的中间体52(CI-MS：213[M+H]+)。
实施例A5
Figure G200580033774320070405D000642
a)制备中间体11.
使按照A1b制备的4-溴-6-甲氧基-2-甲基苯胺(7.06g，32.4mmol)溶于30ml乙腈中。向该溶液中加入丙烯酰胺(3.45g，48.6mmol)、47％Pd(OAc)2(0.726g，3.24mol)、三(2-甲基苯基)膦(1.9g，6.48mmol)、N，N-二甲基乙胺(4.3ml)和三乙胺(7.5ml)。用氮气冲洗混合物10分钟并搅拌过夜。用200ml二氯甲烷稀释混合物，用75ml水洗涤3次。合并水层并用150m1乙酸乙酯提取5次。合并二氯甲烷和乙酸乙酯，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发溶剂并用二异丙基醚搅拌残余物，随后过滤。收率：5.51g(83％)的中间体11(CI-MS：207[M+H]+)。
Figure G200580033774320070405D000643
b)制备中间体12
使POCl3(15ml)冷却至0℃并在冰浴中加入到5.50g(26.7mmol)的中间体11中。使反应混合物达到室温并在该温度下搅拌过夜。伴随剧烈搅拌下向250ml二异丙基醚中滴加混合物。过滤沉淀并用二异丙基醚洗涤。向150ml二氯甲烷中加入残余物(7.1g)。加入K2CO3水溶液，分离二氯甲烷层并蒸发。在硅胶柱上纯化残余物(洗脱剂：CH2Cl2)。收率：3.21g(64％)的中间体12(CI-MS：189[M+H]+)。
Figure G200580033774320070405D000651
c)制备中间体13
使中间体12(1.70g，9.04mmoles)溶于EtOH(20ml)中。加入10％Pd/C(0.300g)并在室温下氢化混合物24小时，之后经celite过滤。蒸发溶剂。收率：1.57g(91％)的中间体13(CI-MS：191[M+H]+)。
实施例A6
Figure G200580033774320070405D000652
a)制备中间体14
使3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈作为盐酸盐(4.16g，20mmol)悬浮于10ml水中。先后加入浓HCl(5g)和10g碎冰。使生成的混合物冷却至0℃并通过滴加NaNO2(1.40g，20mmol)溶液重氮化。搅拌25分钟后，在50℃下将反应混合物滴加入到1ml浓HCl在20ml H2O中的溶液中并搅拌30分钟。加入二氯甲烷(50ml)并分离有机层。蒸发溶剂并经硅胶柱纯化残余物，用二氯甲烷洗脱。收率：1.59g(48％)的中间体14(CI-MS：174[M+H]+)。
Figure G200580033774320070405D000653
b)制备中间体15
使1.2g(6.9mmol)中间体14溶于EtOH(20ml)中。加入10％Pd/C(0.250g)并氢化混合物过夜。经celite过滤后，蒸发溶剂。收率：1.15g(95％)的中间体15(CI-MS：176[M+H]+)。
实施例A7
Figure G200580033774320070405D000661
a)制备中间体16
将25g(217mmoles)的6-氮杂尿嘧啶、溴(25ml)和水(250ml)的混合物在室温下搅拌30小时。过滤结晶产物。浓缩滤液并经过滤收集第二批沉淀。合并两批沉淀部分并干燥。收率：38.3g(92％)的中间体16(5-溴-6-氮杂尿嘧啶)(mp.231-234℃)。
Figure G200580033774320070405D000662
b)制备中间体17
向在150ml三氯氧化磷中的18g(93.75mmoles)5-溴-6-氮杂尿嘧啶(中间体16)中加入39.2g(188mmoles)的五氯化磷和38ml(240mmoles)的N，N-二乙基苯胺。在120℃下搅拌混合物5小时，之后蒸发过量的溶剂。用四氯化碳提取残余物几次。蒸发溶剂后，将剩余的油状残余物放入冰箱中，其在此固化。收率：13g(78％)的中间体17(3，5，6-三氯[1，2，4]三嗪)(mp.57-60℃)。
实施例A8
Figure G200580033774320070405D000663
a)制备中间体18
使中间体16(7.68g，40mmoles)溶于三氯氧化磷(40ml)中。用冰浴冷却溶液。滴加三乙胺(8ml)。加入后，除去冰浴并在70℃下加热混合物30分钟。加入第二份三乙胺(2ml)。继续加热30分钟，之后蒸发过量的溶剂。使残余物溶于干燥CH2Cl2(60ml)中。用冰浴冷却生成的溶液。加入4-氨基苄腈(4.34g，36mmoles)在干燥CH2Cl2(40ml)中的溶液。搅拌5分钟后，除去冰浴。搅拌15分钟后出现沉淀。滴加三乙胺(约3ml)直到沉淀完全溶解。向溶液中加入冰并经过滤消除形成的沉淀。用Na2CO3水溶液洗涤滤液。经MgSO4干燥有机溶液并蒸发。收率：4.885g(51％)的中间体18(CI-MS：266[M+H]+)。
b-1)向4-氨基苄腈(10g，84.6mmoles)在干燥THF(80ml)中的溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(27.1g，127mmoles)和4-二-甲基氨基吡啶(500mg)。回流混合物3小时。蒸发后，将残余物在硅胶柱上层析，采用CH2Cl2作为洗脱剂。用甲醇和水的混合物重结晶后，分离中间体。收率：42％的4-氰基苯基氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(CI-MS：219[M+H+])。
Figure G200580033774320070405D000671
b-2)制备中间体19
在0℃下，向4-氰基苯基氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(1.18g，5.42mmoles)在干燥THF(20ml)中的溶液中加入NaH(0.22g，5.42mmoles)。在该温度下搅拌5分钟后，加入中间体17(1g，5.42mmoles)在THF(10ml)中的溶液。在50℃下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂后，加入水并用在二氯甲烷中的7％甲醇溶液提取。经MgSO4干燥提取液并蒸发。粗品中间体19无须进一步纯化即可使用。
Figure G200580033774320070405D000681
c)制备中间体20
在氮气氛下，于-78℃下，向中间体17(0.560g，3mmoles)在干燥THF(30ml)中的溶液中加入2，4，6-三甲基苯硫酚(3mmoles)和碳酸钠(0.318g，3mmoles)。使反应混合物达到室温并在该温度下进一步搅拌过夜。蒸发溶剂。使生成的残余物悬浮于水中并用二氯甲烷提取。经MgSO4干燥二氯甲烷溶液并蒸发。将残余物在硅胶柱上层析，使用在二氯甲烷中的30％庚烷作为洗脱剂。收率：68％的中间体20(CI-MS：300[M+H]+)。
类似地制备用氧连接体替代硫连接体的中间体。
Figure G200580033774320070405D000682
d)制备中间体21
将中间体20(1当量)、4-氨基苄腈(1.5当量)和樟脑磺酸(CSA)(0.7当量)的混合物在THF中回流48小时。蒸发溶剂后，使残余物悬浮于Na2CO3水溶液中并用CH2Cl2提取。经MgSO4干燥二氯甲烷溶液并蒸发。经柱层析法纯化生成的残余物，使用在二氯甲烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂。收率：46％的中间体21(mp.295-296℃)。
实施例A9
Figure G200580033774320070405D000691
a)制备中间体22
将中间体18(1当量)、2，6-二氟-4-碘-苯胺(1.5当量)和樟脑磺酸(0.7当量)的混合物在2-丙醇中回流20-48小时(油浴120℃)。经过滤收集形成的沉淀并用Na2CO3水溶液、水和二氯甲烷在滤器上连续洗涤，得到中间体22。为了增加收率或得到分析样品，合并2-丙醇与CH2Cl2滤液并蒸发。使残余物悬浮于Na2CO3水溶液中并用CH2Cl2提取。经MgSO4干燥并蒸发二氯甲烷提取液后，经柱层析法纯化残余物，使用在二氯甲烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到中间体22。总收率：49％(CI-MS：485[M+H]+)。
b)制备中间体24
向
Figure G200580033774320070405D000693
(中间体23；按照实施例A8a制备)(1当量)在2-丙醇中的溶液中加入4-氨基苄腈(1.5当量)和樟脑磺酸(CSA，0.7当量)。在120℃下回流混合物24小时。蒸发溶剂后，使残余物悬浮于Na2CO3水溶液中并用CH2Cl2提取。经MgSO4干燥二氯甲烷溶液并蒸发。经柱层析法纯化生成的残余物，使用在二氯甲烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂。收率：65％的中间体24(mp.281-282℃)。
以上反应也可用THF作为溶剂实施，其中反应混合物回流48小时。
c)制备中间体53
向中间体39和40的混合物(E+Z异构体，0.380g，2.04mmole)在THF(20ml)中的溶液中加入中间体18(0.707g，2.66mmole)和樟脑磺酸(0.331g，1.43mmole)。混合物在20ml的THF中回流过夜(油浴130℃)并然后蒸发。冷却后，经过滤收集形成的沉淀并然后用K2CO3水溶液(3x)、水、CH2Cl2和Et2O连续洗涤。得到：中间体53。蒸发上清液，使残余物悬浮于K2CO3水溶液中并用二氯甲烷提取(3次)。蒸发二氯甲烷提取液后，经柱层析法(在二氯甲烷中的10％乙酸乙酯)纯化残余物，得到另外量的中间体53。收率：0.315g(27％)的中间体53(CI-MS：416[M+H]+)。
d)制备中间体54
将中间体18(0.638，2.398mmole)、中间体50(0.250g，1.20mmole)和樟脑磺酸(0.194g，0.83mmole)的混合物在10ml的THF中回流过夜(油浴130℃)并然后蒸发。使残余物悬浮于K2CO3水溶液中并用二氯甲烷提取(3次)。蒸发二氯甲烷提取液后，经柱层析法(在二氯甲烷中的10％乙酸乙酯)纯化残余物。收率：0.110g(19％)的中间体54(CI-MS：438[M+H]+)。
Figure G200580033774320070405D000711
e)制备中间体55
将中间体18(2.75g，10.33mmole)、中间体49(2.182g，12.4mmole)和樟脑磺酸(1.624g，7.0mmole)的混合物在60ml的THF中回流过夜(油浴130℃)并然后蒸发。冷却后，经过滤收集形成的沉淀(＝中间体55.HCl)并然后用K2CO3水溶液(3x)、水、CH2Cl2和Et2O连续洗涤。收率：3.40g(81％)的中间体55(CI-MS：406[M+H]+)。
实施例A10
Figure G200580033774320070405D000712
a)制备中间体25
向中间体19(1当量)在THF中的溶液中加入4-羟基-3，5-二甲基苄腈(1当量)和K2CO3(1当量)。在100℃下加热混合物15-30分钟。蒸发后，使残余物溶于二氯甲烷中。用水洗涤二氯甲烷溶液，随后经MgSO4干燥并蒸发。得到：中间体25用于下一步。
Figure G200580033774320070405D000721
b)制备中间体26
用三氟乙酸(TFA)处理在a)下得到的残余物5分钟。蒸发TFA后，使残余物溶于二氯甲烷中并加入三乙胺(5当量)。蒸发溶剂剩下残余物，将其在硅胶柱上纯化，使用10％EtOAc/90％CH2Cl2作为洗脱剂。收率：43％的中间体26(mp.262-264℃)。
实施例A11
Figure G200580033774320070405D000722
制备中间体27
向中间体18(0.585g，2.2mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙腈(0.580g，3.3mmol)和K2CO3(0.910g，6.6mmol)。在135℃下加热混合物48小时并蒸发。向残余物中加入二氯甲烷(50ml)和水(20ml)。分离这些层。蒸发有机溶液并经柱层析法纯化残余物(二氧化硅，10％EtOAc在CH2Cl2中)。收率：0.232g(26％)的中间体27(CI-MS：405[M+H]+)。
实施例A12
Figure G200580033774320070405D000731
a)制备中间体29
在用铝箔保护和配备冷凝管的两颈烧瓶中，在乙酸(5ml)中溶解
Figure G200580033774320070405D000732
(中间体28；按照实施例A9a制备)(0.200g，0.53mmole)。加入N-氯琥珀酰亚胺(NCS，0.212g，1.60mmole)。将混合物脱气并在110℃下加热15-30分钟。蒸发后，使残余物溶于乙酸乙酯中。用Na2CO3水溶液和水连续洗涤溶液，之后经MgSO4干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上层析(10％EtOAc在CH2Cl2中)。收率：17％的中间体29(mp.254-257℃)。
b)制备中间体30和31
Figure G200580033774320070405D000733
在用铝箔保护和配备冷凝管的两颈烧瓶中，在乙酸(15ml)中溶解中间体28(1.502g，4mmol)。加入N-溴琥珀酰亚胺(2.140g，12mmol)。将混合物脱气并在120℃下加热30分钟。然后倾入250ml水。经过滤收集沉淀并溶于150ml乙酸乙酯中。用Na2CO3水溶液和水连续洗涤生成的溶液，之后经MgSO4干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上层析(5％和10％EtOAc在CH2Cl2中)。收率：0.491g(23％)的中间体30(mp.256-257℃)和0.123g(5％)的中间体31(mp.273-275℃)。
Figure G200580033774320070405D000741
c)制备中间体32
在用铝箔保护和配备冷凝管的两颈烧瓶中，在乙酸中溶解中间体28(0.207g，0.55mmole)。加入N-溴琥珀酰亚胺(0.198g，11mmole)。将混合物脱气并在110℃下加热15分钟。蒸发后，使残余物溶于乙酸乙酯中。用Na2CO3水溶液和水连续洗涤溶液，之后经MgSO4干燥并蒸发。在如上用铝箔保护和配备冷凝管的两颈烧瓶中使残余物溶于乙酸中。加入N-氯琥珀酰亚胺(0.111g，0.83mmole)。将混合物脱气并在110℃下加热15分钟。蒸发后，使残余物溶于乙酸乙酯中。用Na2CO3水溶液和水连续洗涤溶液，之后经MgSO4干燥并蒸发。经硅胶柱上的层析法(10％EtOAc在CH2Cl2中)纯化残余物。收率：0.110g(41％)的中间体32(mp.252-254℃)。
Figure G200580033774320070405D000742
d)制备中间体56
向中间体55.HCl(0.550g，1.25mmole)在乙酸(10ml)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.338g，1.88mmole)。在120℃下加热混合物2小时并然后蒸发。向残余物中加入水(20ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)提取混合物。经MgSO4干燥有机层并蒸发。经柱层析法(10％乙酸乙酯在CH2Cl2中)纯化残余物。收率：0.109g(18％)的中间体56(CI-MS：484[M+H]+)。
e)制备中间体57和58
Figure G200580033774320070405D000751
向中间体55(0.500g，1.23mmole)在乙酸(10ml)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.248g，1.85mmole)。在120℃下加热混合物1小时并然后蒸发。向残余物中加入水(20ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)提取混合物。经MgSO4干燥有机层并蒸发。经柱层析法(10％乙酸乙酯在CH2Cl2中)纯化残余物。收率：0.200g中间体57和58的混合物(CI-MS：474[M+H]+)。
实施例A13
Figure G200580033774320070405D000752
a)制备中间体34
在用铝箔保护和配备冷凝管的两颈烧瓶中，在乙酸(10ml)中溶解
Figure G200580033774320070405D000761
(中间体33；按照实施例A9a制备)(1g，2.23mmoles)。加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS，1.603g，8.92mmoles)。将混合物脱气并在120℃下加热15分钟。蒸发后，使残余物溶于乙酸乙酯中。用Na2CO3水溶液和水连续洗涤溶液，之后经MgSO4干燥并蒸发。得到：中间体34用于下一步。
b)制备中间体35
向如在a)中得到的中间体34的DMF溶液中加入丙烯腈(0.12ml，1.856mmole)、三乙胺(0.26ml，1.856mmole)、乙酸钯(0.0111g，0.023mmole)和三苯基膦(0.0123g，0.046mmole)。将反应混合物脱气后，用氮气冲洗并用隔膜塞住烧瓶。然后在100℃下搅拌过夜。冷却后，用二氯甲烷稀释反应混合物。用水洗涤CH2Cl2溶液(3次)并经MgSO4干燥，之后蒸发。蒸发后，经硅胶柱上的柱层析法(10％EtOAc在CH2Cl2中)纯化残余物。收率：6％(自中间体33)的中间体35(E+Z)(CI-MS：530([M+H]+)。
实施例14
a)制备中间体36
在用铝箔保护和配备冷凝管的两颈烧瓶中，在乙酸中溶解中间体33(1g，2.23mmoles)。加入N-溴琥珀酰亚胺(0.601g，3.345mmoles)。将混合物脱气并在110℃下加热15分钟。蒸发后，使残余物溶于乙酸乙酯中。用Na2CO3水溶液和水连续洗涤溶液，之后经MgSO4干燥并蒸发。得到：中间体36用于下一步。
Figure G200580033774320070405D000772
b)制备中间体37
使如在a)中得到的中间体36在如上用铝箔保护和配备冷凝管的两颈烧瓶中溶于乙酸中。加入N-氯琥珀酰亚胺(0.447g，3.345mmoles)。将混合物脱气并在110℃下加热15分钟。蒸发后，使残余物溶于乙酸乙酯中。用Na2CO3水溶液和水连续洗涤溶液，之后经MgSO4干燥并蒸发。得到：中间体37用于下一步。
Figure G200580033774320070405D000773
c)制备中间体38
使如在b)中得到的中间体37溶于DMF中并加入丙烯腈(0.12ml，1.856mmole)、三乙胺(0.26ml，1.856mmole)、乙酸钯(0.0111g，0.023mmole)和三苯基膦(0.0123g，0.046mmole)。将反应混合物脱气后，用氮气冲洗并用隔膜塞住烧瓶。然后在100℃下搅拌过夜。冷却后，用二氯甲烷稀释反应混合物。用水洗涤CH2Cl2溶液(3次)并经MgSO4干燥，之后蒸发。蒸发后，经硅胶柱上的柱层析法(10％EtOAc在CH2Cl2中)纯化残余物。收率：9％(自中间体33)的中间体38(E/Z)(CI-MS：486([M+H+])。
B.最终化合物的制备
实施例B1
Figure G200580033774320070405D000781
a)制备化合物1
使中间体22(1当量)溶于乙酸中。加入碘化钠(3当量)。在100-120℃下加热混合物6-48小时。蒸发后，经柱层析法纯化残余物，使用20％EtOAc在CH2Cl2中作为洗脱剂。收率：18％的化合物1(mp.287-290℃)。
Figure G200580033774320070405D000783
b-1)制备化合物2
使中间体30(1当量)溶于95％乙酸水溶液中。在120-150℃下加热混合物6-48小时。蒸发后，用在CH2Cl2中的Et3N处理残余物，然后蒸发生成的混合物。经硅胶上的柱层析法纯化残余物(7％MeOH在CH2Cl2中)。收率：31％的化合物2(CI-MS：514([M+H+]；m.p.339-340℃)。
b-2)制备化合物3
在150℃下于80％乙酸水溶液中将中间体27加热3小时。蒸发后，用在CH2Cl2中的Et3N处理残余物并蒸发混合物。用CH2Cl2处理残余物并经过滤收集沉淀。滤液用CH2Cl2和小体积的在CH2Cl2中的7％MeOH洗涤。通过蒸发上清液随后经在硅胶柱上的柱层析法纯化生成的残余物(20％EtOAc在CH2Cl2中)得到另外量的化合物。收率：55％的化合物3(mp.351-352℃)。
b-3)制备化合物71
使中间体54(0.140g)溶于80％乙酸水溶液中。在150℃下加热混合物过夜。蒸发后，用在CH2Cl2中的Et3N处理残余物并蒸发混合物。经柱层析法纯化残余物(20％EtOAc在CH2Cl2中)。收率：0.037g的化合物71(CI-MS：420[M+H]+)。
实施例B2
Figure G200580033774320070405D000801
制备化合物5
使化合物4(按照实施例B1b-1制备)
Figure G200580033774320070405D000802
(0.042g，0.11mmole)溶于EtOH中。加入10％Pd/C并在室温下氢化混合物24小时，之后经celite过滤。蒸发溶剂后，在硅胶柱上纯化残余物(7％MeOH在CH2Cl2中)。收率：43％的化合物5(mp.336-337℃)。
实施例B3
Figure G200580033774320070405D000803
制备化合物7
使化合物6(按照实施例B1b-1制备)(0.080g，0.22mmole)溶于在乙酸(5ml)中的30％过氧化氢溶液中。在100℃下加热混合物3小时并蒸发。经柱层析法(20％EtOAc在CH2Cl2中)纯化残余物。收率：0.042g(48％)的化合物7(mp.303-304℃)。
实施例B4
Figure G200580033774320070405D000811
a)制备化合物8
使化合物2(1当量)溶于干燥THF中。用冰浴冷却混合物。加入氢化钠(1当量)并搅拌混合物5分钟，之后加入过量碘甲烷(约3当量)。除去冷却浴并使反应混合物反应6-24小时。反应完成后蒸发THF。使残余物溶于CH2Cl2中并用水洗涤生成的溶液，经MgSO4干燥并蒸发。经柱层析法纯化生成的残余物，用在二氯甲烷中的10％EtOAc作为洗脱剂。收率：19％的化合物8(CI-MS：528([M+H+])。
Figure G200580033774320070405D000812
b)制备化合物9
使化合物5溶于干燥THF中。用冰浴冷却溶液。加入氢化钠(1.1当量)。搅拌混合物5分钟，之后加入碘甲烷(3当量)。除去冰浴并搅拌5小时后，蒸发混合物。在硅胶柱上纯化残余物，使用在CH2Cl2中的10％EtOAc溶液。得到：化合物9(mp.317-320℃)。
Figure G200580033774320070405D000821
c)制备化合物78
使化合物77(0.040g，0.100mmole)溶于干燥THF(3ml)中。用冰浴冷却溶液。加入氢化钠(60％悬浮于矿物油中，0.004g，0.111mmole)。搅拌混合物5分钟，之后加入过量碘甲烷(0.5ml)。除去冰浴并在搅拌5小时后蒸发混合物。经二氧化硅上的制备型薄层层析法(10％EtOAc在CH2Cl2中)纯化残余物。收率：0.015g的化合物78(CI-MS：412[M+H]+)。
实施例B5
制备化合物11
向
Figure G200580033774320070405D000823
(化合物10；按照实施例B1a制备)(0.111g，0.265mmoles)的DMF(3ml)溶液中加入丙烯腈(0.05ml)、三乙胺(0.04ml，0.291mmole)、乙酸钯(0.0128g，0.0026mmole)和三-邻-甲苯基膦(0.0164g，0.0052moles)。将反应混合物脱气后，用氮气冲洗并用隔膜塞住烧瓶。然后在120℃下搅拌4天。冷却后，用二氯甲烷稀释反应混合物。用水洗涤CH2Cl2溶液(3次)并经MgSO4干燥，之后蒸发。蒸发后，经硅胶柱上的柱层析法(10％EtOAc在CH2Cl2中)纯化残余物。收率：0.067g(53％)的化合物11(mp.246-247℃)。
实施例B6
a-1)制备化合物12
使化合物5溶于干燥THF中。用冰浴冷却溶液。加入氢化钠(1.1当量)。搅拌混合物5分钟，之后加入Br-CH2-CN(3当量)。除去冰浴并在搅拌5小时后蒸发混合物。在硅胶柱上纯化残余物，使用在CH2Cl2中的10％EtOAc溶液作为洗脱剂。得到：化合物12(mp.243-246℃)。
Figure G200580033774320070405D000832
a-2)制备化合物75
使化合物63(0.050g，0.118mmole)溶于干燥THF(3ml)中。用冰浴冷却溶液。加入氢化钠(60％悬浮于矿物油中，0.006g，0.131mmole)。搅拌混合物5分钟，之后加入过量的Br-CH2-CN(0.5ml)。除去冰浴并在搅拌5小时后蒸发混合物。经二氧化硅上的制备型薄层层析法(10％EtOAc在CH2Cl2中)纯化残余物。收率：0.030g的化合物75(CI-MS：461[M+H]+)。相应制备化合物60。
自化合物45开始相应制备化合物57。经二氧化硅上的制备型薄层层析法(50％EtOAc在庚烷中)纯化得到的残余物。收率：0.026g的化合物57(m.p.276-277℃)。该方法也用于制备化合物55(收率：0.027g；CI-MS：426[M+H]+)。
Figure G200580033774320070405D000841
b-1)制备化合物13
使化合物5溶于干燥THF中。用冰浴冷却溶液。加入氢化钠(1.1当量)。搅拌混合物5分钟，之后加入I-CH2-C(＝O)NH2(3当量)。除去冰浴并在搅拌5小时后蒸发混合物。在硅胶柱上纯化残余物，用在CH2Cl2中的80％EtOAc溶液作为洗脱剂。得到：化合物13(mp.289-291℃)。
Figure G200580033774320070405D000842
b-2)制备化合物76
使化合物63(0.050g，0.118mmole)溶于干燥THF(3ml)中。用冰浴冷却溶液。加入氢化钠(60％悬浮于矿物油中，0.006g，0.131mmole)。搅拌混合物5分钟，之后加入I-CH2-C(＝O)-NH2(0.044g，0.237mmole)。除去冰浴并在搅拌5小时后蒸发混合物。用在CH2Cl2中的7％MeOH处理残余物。经过滤收集沉淀并用H2O和在CH2Cl2中的7％MeOH连续洗涤。收率：0.013g的化合物76(CI-MS：479[M+H]+)。
Figure G200580033774320070405D000851
c-1)制备化合物14
使化合物5溶于干燥THF中。用冰浴冷却溶液。加入氢化钠(6当量)。搅拌混合物5分钟，之后加入过量的碘乙醇。除去冰浴并在搅拌5小时后蒸发混合物。在硅胶柱上纯化残余物，用在CH2Cl2中的60％EtOAc溶液作为洗脱剂。得到：化合物14(CI-MS：430([M+H+])。
Figure G200580033774320070405D000852
c-2)制备化合物74
使化合物63(0.050g，0.118mmole)溶于干燥THF(3ml)中。用冰浴冷却溶液。加入氢化钠(60％悬浮于矿物油中，0.006g，0.131mmole)。搅拌混合物5分钟，之后加入过量的2-碘乙醇(0.5ml)和另外量的氢化钠(0.030g，0.655mmole)。除去冰浴并在搅拌5小时后蒸发混合物。经二氧化硅上的制备型薄层层析法(60％EtOAc在CH2Cl2中)纯化残余物。收率：0.029g的化合物74(CI-MS：466[M+H]+)。
自化合物3开始相应制备化合物70。经二氧化硅上的制备型薄层层析法(45％EtOAc在CH2Cl2中)纯化得到的残余物。收率：0.012g的化合物70(CI-MS：431[M+H]+)。该方法也用于制备化合物61(收率：0.012g；CI-MS：429[M+H]+)。
d-1)制备化合物15
使化合物5溶于干燥THF中。用冰浴冷却溶液。加入氢化钠(1.1当量)。搅拌混合物5分钟，之后加入I-CH2-CH3(3当量)。除去冰浴并在搅拌5小时后蒸发混合物。在硅胶柱上纯化残余物，用在CH2Cl2中的10％EtOAc溶液作为洗脱剂。得到：化合物15(mp 243-245℃)。
Figure G200580033774320070405D000862
d-2)制备化合物73
使化合物63(0.050g，0.118mmole)溶于干燥THF(3ml)中。用冰浴冷却溶液。加入氢化钠(60％悬浮于矿物油中，0.006g，0.131mmole)。搅拌混合物5分钟，之后加入过量的碘乙烷(0.5ml)。除去冰浴并在搅拌5小时后蒸发混合物。经二氧化硅上的制备型薄层层析法(10％EtOAc在CH2Cl2中)纯化残余物。收率：0.013g为固体的化合物73(CI-MS：450[M+H]+)。
表1列举了按照以上实施例(Ex.)之一制备的化合物(Co.No.)。化合物通过它们的熔点(mp.)或质子化质量([M+H+])表征。
表1
Figure G200580033774320070405D000881
Figure G200580033774320070405D000891
Figure G200580033774320070405D000901
Figure G200580033774320070405D000911
Figure G200580033774320070405D000921
Figure G200580033774320070405D000931
Figure G200580033774320070405D000941
Figure G200580033774320070405D000961
[M+H+]为质子化化合物的质量(化学电离质谱)。
C.药理实施例
采用以下试验检测本发明化合物的药理活性。
一种快速、敏感和自动化实验方法用于体外评价抗-HIV药物。先前显示(Koyanagi等，Int.J.Cancer，36，445-451，1985)对HIV感染高度敏感和容许的HIV-1转化T4-细胞系MT-4用作靶细胞系。在用GFP(和HIV-特异性启动子)改造的这些细胞中，用荧光测定法测定正在进行的HIV-感染。在相同但是在组成型启动子下用GFP改造的细胞中测量细胞毒性。通过经两种以上提及的细胞系产生的荧光GFP信号评价HIV感染细胞的感染(或它的抑制作用)和模拟感染细胞的荧光。
50％有效浓度(EC50以μM表示)定义为减少HIV感染细胞的荧光50％的化合物浓度。50％细胞毒性浓度(CC50以μM表示)定义为减少模拟感染细胞的荧光50％的化合物浓度。
式(I)化合物显示有效抑制HIV-1。具体的pEC50(-logEC50)值列于以下表2中。例如，具有10-9M EC50值的化合物具有pEC50＝9。
表2
  Co.No.   pEC50
  16   9.0
  17   9.0
  18   7.9
  19   8.2
  20   9.2
  21   9.0
  22   7.8
  4   9.2
  23   9.1
  24   9.2
  10   9.5
  5   9.6
  11   9.1
  25   9.2
  1   9.5
  26   9.2
  27   9.7
  6   7.8
  28   8.4
  29   6.5
  30   9.2
  31   9.5
  32   8.9
  33   9.2
  34   8.5
  7   7.7
  35   8.0
  8   10.0
  36   9.9
  Co.No.   pEC50
37 9.9
38 9.9
  39   10.0
  2   10.0
  40   9.5
  41   9.7
42 9.4
43 9.5
  13   8.6
  14   9.5
  9   9.3
15 9.7
  46   9.6
47 9.1
  48   9.4
  49   9.5
  50   9.8
51 9.6
  52   8.8
  53   9.4
  3   9.2
  56   9.2
55 9
  58   8.5
  59   8.9
  60   8.6
  61   8.9
  62   9.5
  67   8.82
  68   8.92
  54   7.12
  69   9.05
  70   9.1
  71   9.1
  72   9.2
  Co.No.  pEC50
  73  9.2
  74  9.1
  75  9.1
  77  9.1
  78  9.1
  67  9.0

Claims (24)

1.一种下式的化合物或其药学上可接受的加成盐、季铵类或立体化学异构形式：
Figure FSB00000193960000011
其中
环A表示苯基；
环B表示苯基；
n为1、2或3；
m为1、2或3；
R1表示氢、用氰基或氨基羰基或羟基任选取代的C1-6烷基；
每一个R2独立表示氢、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2a表示氰基、氨基羰基、卤基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷氧基或用氰基或氨基羰基任选取代的C2-6链烯基；
X1表示-NR1-、-O-、-S-或-S(＝O)p-；
X2表示-NR1-、-O-、-S-或-S(＝O)p-；
R3表示氰基、氨基羰基、卤基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷氧基、用氰基或氨基羰基任选取代的C2-6链烯基；
每一个R4独立表示氢、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
p为2。
2.权利要求1的化合物，其中化合物具有下式
Figure FSB00000193960000021
其中R1、R2a、R3、R4、m、X1、X2、环A和环B为如在权利要求1中定义。
3.权利要求2的化合物，其中化合物具有下式
Figure FSB00000193960000022
其中R1、R2a、R3、R4、m、X1、X2、环A和环B为如在权利要求1中定义。
4.权利要求3的化合物，其中化合物具有下式
Figure FSB00000193960000023
其中R1、R2a、R3、R4、m、X1、X2、环A和环B为如在权利要求1中定义。
5.权利要求4的化合物，其中化合物具有下式
Figure FSB00000193960000031
其中R1、R2a、R3、R4、X1、X2、环A和环B为如在权利要求1中定义，条件是R4不为氢。
6.权利要求1的化合物，其中化合物具有下式
Figure FSB00000193960000032
其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、n、环A和环B为如在权利要求1中定义。
7.权利要求6的化合物，其中化合物具有下式
Figure FSB00000193960000033
其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、n、环A和环B为如在权利要求1中定义。
8.权利要求7的化合物，其中化合物具有下式
其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、n、环A和环B为如在权利要求1中定义。
9.权利要求8的化合物，其中化合物具有下式
Figure FSB00000193960000042
其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、环A和环B为如在权利要求1中定义，条件是R2不为氢。
10.权利要求1-4中任一项的化合物，其中
m为1或2；
R4表示卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
11.权利要求5的化合物，其中
R4表示卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
12.权利要求10的化合物，其中R3表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
13.权利要求11的化合物，其中R3表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
14.权利要求1、6-8中任一项的化合物，其中
n为1或2；
R2表示卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
15.权利要求9的化合物，其中
R2表示卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
16.权利要求14的化合物，其中R2a表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
17.权利要求15的化合物，其中R2a表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
18.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2a为氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
19.权利要求1、6-9中任一项的化合物，其中R3为氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基。
20.权利要求1-19中任一项的化合物用于制备治疗或预防HIV感染的药物的用途。
21.权利要求20用途，其中该用途是制备治疗或预防药物或多药抗性HIV感染的药物。
22.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-19中任一项的化合物。
23.一种用于制备权利要求22的药用组合物的方法，特征在于治疗有效量的权利要求1-19中任一项的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
24.一种用于制备权利要求1的化合物的方法，特征在于
a)使式(II)中间体与合适的酸反应
Figure FSB00000193960000061
R2、R2a、R3、R4、m、n、X1、X2、环A和环B为如在权利要求1中定义并且W1表示合适的离去基团；
b)使式(I-a)化合物与式(III)中间体在合适的碱和合适的溶剂存在下反应
Figure FSB00000193960000062
R2、R2a、R3、R4、m、n、X1、X2、环A和环B为如在权利要求1中定义，W2表示合适的离去基团，R1a表示用氰基或氨基羰基或羟基任选取代的C1-6烷基；
c)使式(I-a)化合物与CH2＝CH-CN在合适的催化剂、合适的配体、合适的碱和合适的溶剂存在下反应
Figure FSB00000193960000063
R2、R2a、R3、R4、m、n、X1、X2、环A和环B为如在权利要求1中定义；
d)在合适的氧化剂和合适的酸存在下分别氧化式(I-e)和(I-f)化合物，
Figure FSB00000193960000071
R1、R2、R2a、R3、R4、m、n、X1、X2、环A和环B为如在权利要求1中定义；
或者，如果要求，按照本领域已知的转化使式(I)化合物相互转化，另外如果要求，使式(I)化合物通过用酸处理转化为治疗活性的非毒性酸加成盐，或者相反，通过用碱处理将酸加成盐形式转化为游离碱；并且如果要求，制备它们的立体化学异构形式或季铵类。
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