JP2022515705A - サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の非共有結合性阻害剤を用いてバイオマーカーにより特定された患者におけるがんを処置する方法 - Google Patents

サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の非共有結合性阻害剤を用いてバイオマーカーにより特定された患者におけるがんを処置する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、単独で、または第２の治療剤（例えば、別の抗がん治療）と組み合わせて投与または使用した場合のどちらかで、構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、それらの化学種またはそれらの特定の形態（本明細書に記載されている）であるＣＤＫ７阻害剤による処置に応答する可能性がより高い、様々なタイプのがんに罹患している患者を特定する方法に関する。患者は、ある特定のバイオマーカー（例えば、ＲＢ１またはＥ２Ｆ経路の別のメンバー）の１つまたは複数の特徴（例えば、遺伝子コピー数または発現レベル）に基づいて特定される。さらに、本発明は、特定された患者を、単独で、または第２の治療剤と組み合わせた、構造式（Ｉ）、（Ｉａ）である化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態により処置する方法に関する。別の態様では、本発明は、本明細書に記載されている通りに特定された患者を処置するための指示書を含むキットを特徴とする。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１１月１日出願の米国仮出願第６２／７５４，３９８号；２０１９年７月２２日出願の米国仮出願第６２／８７７，１８９号；２０１９年１０月１６日出願の米国仮出願第６２／９１５，９８３号および２０１９年１０月２９日出願の米国仮出願第６２／９２７，４６９号の出願日の利益を主張する。これらの先願の各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
発明の背景
健康管理の長期的な進化が、バイオマーカー分析の有望性が実現され始めているという時期に到達している。医師が、患者を、多数の類似した生理的特徴を共有しかつ所与の疾患の共通する症状を示す患者でさえも、さらに特定のグループに階層化することができると、医師は処置を一層、良好に調節して、各患者に対する転帰を最適化することができる。しかし、分子診断法の開発は難題であり、実用化されていない。
発明の概要
本発明は、とりわけ、本明細書に記載されている非共有結合性ＣＤＫ７阻害剤による処置についてがん患者を特定する診断方法（すなわち、処置について患者を選択する診断方法）、および特定された患者を、このような阻害剤を単独で、またはさらに以下に記載されている１種または複数の追加の治療剤（例えば、第２の抗がん剤）と組み合わせて用いて処置する方法を特徴とする。本診断方法は、以下にさらに示されかつ記載されている、構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、それらの化学種（species）またはそれらの特定の形態によって表される非共有結合性ＣＤＫ７阻害剤による処置に十分に応答する可能性が高いがんに罹患している患者を特定するステップを含む。本処置法は、特定された患者へのこのような非共有結合性ＣＤＫ７阻害剤を投与するステップであって、患者の応答が、例えば、有意な腫瘍成長阻害（ＴＧＩ；例えば、約８０～９０％を超えるＴＧＩであり、そして／または処置の停止後、ある期間、腫瘍抑制が継続される）であり得る、ステップを含む。したがって、本発明は、患者が処置に対する良好な候補となる診断されるだけの方法（すなわち、処置を特定する）、処置に対する良好な候補になると判定された患者（例えば、既に特定された）が処置される方法、および患者が本明細書に記載されている通りの診断および処置の両方を受ける必要がある方法を包含する。
処置に対する患者を特定する診断方法は、バイオマーカーの状態に関する情報を判定することにより、この情報の判定を完了することにより、またはその情報を受け取ることにより、患者から取得した生体試料中の本明細書に記載されている１つまたは複数のバイオマーカーを分析するステップを含む。様々な実施形態では、バイオマーカーは、どのバイオマーカーが存在するかどうか、および／またはその量（例えば、遺伝的欠失または増幅（例えば、コピー数多型（ＣＮＶ））を分析する）；その場所（例えば、染色体転座）；その配列（すなわち、遺伝子が野性型形態に存在するか、または変異を含むかどうかを判定することをこの分析が含むことができる）；遺伝子がエピジェネティックな修飾を含むかどうか（例えば、ヒストンおよび／またはＤＮＡメチル化またはヒストンアセチル化）；遺伝子がスーパー－エンハンサー（ＳＥ）またはある程度の強度のＳＥに関連しているかどうか；その発現のレベル（例えば、転写後ＲＮＡ（例えば、一次ＲＮＡまたはｍＲＮＡ）のレベルによって証明される）；および／またはバイオマーカー遺伝子によってコードされるタンパク質が、発現または活性のレベル異常を有するかどうか（疑念がある場合、本明細書に記載されているバイオマーカー遺伝子によりコードされるタンパク質は、バイオマーカーとしても働くことができる）を判定するために分析される。バイオマーカーの状態は、まさに列挙した特徴のいずれか１つまたは複数を検査することによって評価することができ、本発明者らが、「ある／そのバイオマーカーを分析する」ことを指す場合、本発明者らは、これらの特徴の１つまたは複数（すなわち、上で提示されている、配列、コピー数、ＳＥとの関連性、ＲＮＡ発現のレベルなど）を分析することを意味する。例えば、本発明者らが、バイオマーカーＲＢ１を分析することを指す場合、本発明者らは、ＲＢ１遺伝子が、例えば生体試料中に存在しないかどうか、変異（例えば、患者ががんに罹患し易い変異）を含有するかどうか、転座しているかどうか、ＣＮＶ（コピー数変化（ＣＮＡ））を有するかどうか、エピジェネティックな修飾を有するかどうか、スーパー－エンハンサー（ＳＥ）に関連する、過剰発現または過小発現する（例えば、そのＲＮＡ（例えば、一次ＲＮＡまたはｍＲＮＡ）のレベルによって証明される）かどうか、および／または所定の閾値レベルより上もしくは下にある発現または活性のレベルを有するタンパク質をコードするかどうかを分析または判定することを意味する。これが意味する場合、分析される各特徴は、以下にさらに記載されている通り、所定の閾値レベルに等しいもしくはこれより高い、または所定の閾値レベルに等しいもしくはそれより低いと判定され得る。より詳細には、本発明の方法では、遺伝子ＢＲＡＦ、ｃ－ｍｙｃ（ＭＹＣとしても知られている）、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ２、Ｅ２Ｆ３、Ｅ２Ｆ４、Ｅ２Ｆ５、Ｅ２Ｆ６、Ｅ２Ｆ７、Ｅ２Ｆ８、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１またはＣＣＮＥ２；以下の表も参照されたい）をコードするある特定の遺伝子、またはそれらによりコードされるタンパク質から選択されるバイオマーカーを、まさに記載した特徴（例えば、ＲＮＡレベル）によって証明されるこのようなバイオマーカーの状態が、所定の閾値レベルに等しいかまたはそれより高い（例えば高い）という情報を判定し、その情報の判定を完了し、そして／またはその情報を受け取ることによって分析することができる。代替的にまたはさらに、遺伝子ＢＣＬ２様１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫＮ２ＡおよびＲＢ（ＲＢ１としても知られているか、または別のＥ２Ｆ経路のメンバー（ＲＢＬ１、ＲＢＬ２、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＤＫＮ２Ｄ、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ１ＣおよびＦＢＸＷ７など））またはそれらによりコードされるタンパク質から選択されるバイオマーカーを、このようなバイオマーカーの状態が、所定の閾値レベルに等しいかまたはそれより低い（例えば低い）という情報を判定し、その情報の判定を完了し、そして／またはその情報を受け取ることによって分析することができる。本方法において有用なバイオマーカーとしてまさに列挙されている遺伝子によってコードされるタンパク質は、当分野において公知である。例えば、ＢＲＡＦはＢ－Ｒａｆをコードし；ｃ－ｍｙｃはＭＹＣをコードし、ＣＣＮＥ１はサイクリンＥ１（Koff et al., Cell 66:1217-1228, 1991を参照されたい）をコードし；ＦＧＦＲ１は、チロシンキナーゼ活性を有する細胞表面膜受容体であるＦＧＦＲ１をコードし；ＲＢは、活性化因子Ｅ２Ｆの活性化因子ドメインに結合するｐＲＢをコードし；ＢＣＬ２様１は、ミトコンドリアにおける膜貫通タンパク質であるＢＣＬ－ｘＬをコードし；ＣＤＫ７はＣＤＫ７をコードし；ＣＤＫ９はＣＤＫ９をコードし；ＰＩＫ３ＣＡはｐ１１０αタンパク質（クラスＩ ＰＩ３－キナーゼの触媒サブユニット）をコードし、ＣＤＫＮ２Ａは、ｐ１６およびｐ１４ａｒｆをコードする。Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓおよびＨｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ以外の種におけるバイオマーカーとして本明細書に記載されている遺伝子およびタンパク質の、別名、染色***置、スプライス変異体およびホモログもまた知られている。
本発明の処置法および対応する「使用」は、式（Ｉ）の化合物を投与するステップまたはその使用を含み、これらのいずれも、薬学的に許容される組成物に含まれ得、例えば、本明細書に記載されている経路およびレジメンによって、本明細書に記載されている通りに特定された患者に投与され得る。本方法において有用な化合物は、以下の構造式（Ｉ）：
Figure 2022515705000002
 または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態（式中、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ３は、５－メチルピペリジン－３－イル、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル、６－メチルピペルジン－３－イル（6-methylpiperdin-3-yl）または６，６－ジメチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ３における１個またはそれより多くの水素原子は、重水素により必要に応じて置き換えられており、Ｒ４は、－ＣＦ３またはクロロである）を有する。より詳細には、式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的にされるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、同位体形態または他の特定の形態において、（ｉ）Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであるか、または（ｉｉ）Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はエチルである。他の実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルである。これらの実施形態のうちのいずれか１つの一部の態様では、Ｒ４は－ＣＦ３である。これらの実施形態のうちのいずれか１つの他の態様では、Ｒ４はクロロである。前記の実施形態のうちのいずれかの様々な態様では、Ｒ３は、５－メチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ３は、５，５－ジメチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ３は、６－メチル－ピペルジン－３－イル（6-methyl-piperdin-3-yl）であるか、またはＲ３は、６，６－ジメチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ３における１個またはそれより多くの水素原子は、重水素により必要に応じて置き換えられている。式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｉａ）：
Figure 2022515705000003
 を有することができ、本発明は、式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、互変異性体、同位体形態または他の特定の形態を包含し、Ｒ３は、
Figure 2022515705000004
 である。
より詳細には、式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体形態または他の特定の形態において、（ｉ）Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであるか、または（ｉｉ）Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はエチルである。他の実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその特定の形態において、Ｒ４は－ＣＦ３である。他の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその特定の形態において、Ｒ４はクロロである。一部の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、
Figure 2022515705000005
 であり、本発明は、方法、および上記の３つの化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、互変異性体、同位体形態または他の特定の形態の使用を包含する。一実施形態では、前記化合物は、
Figure 2022515705000006
 または薬学的に許容されるその塩である。本発明はまた、上記の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、互変異性体、同位体形態または他の特定の形態を包含する。同位体形態では、Ｒ３における１個またはそれより多くの水素原子は、重水素で置き換えられている。他の実施形態では、化合物の水素原子のいずれも（例えば、Ｒ３における水素原子のいずれも）、重水素で置き換えられていない。式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物のいずれか、またはそれらの化学種は、本発明者らが、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物またはそれらの化学種の塩、溶媒和物（例えば、水和物）、立体異性体（またはその混合物）、互変異性体または同位体形態を意味する、「特定の形態」であり得る。また、塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態の属性、特徴または特性の組合せを現す化合物の形態も、「特定の形態」の意味の範囲内にある。例えば、本発明の方法および使用は、式Ｉ、式Ｉ（ａ）の化合物もしくはそれらの化学種の立体異性体、互変異性体もしくは同位体形態の、溶媒和されている（例えば、水和されている）塩、または塩を用いて；式Ｉ、式Ｉ（ａ）の化合物もしくはそれらの化学種の塩、立体異性体、互変異性体または同位体形態を含有する溶媒和物（例えば、水和物）を用いて；式Ｉ、式Ｉ（ａ）の化合物もしくはそれらの化学種の塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）の形態または互変異性体もしくは同位体形態である、式Ｉ、式Ｉ（ａ）の化合物の立体異性体、またはそれらの化学種を用いて；式Ｉ、式Ｉ（ａ）の化合物もしくはそれらの化学種の塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）の形態または立体異性体もしくは同位体形態である、式Ｉ、式Ｉ（ａ）の化合物の互変異性体またはそれらの化学種を用いて；あるいは、式Ｉ、式Ｉ（ａ）の化合物もしくはそれらの化学種の塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）、立体異性体もしくは互変異性体である、式Ｉ、式Ｉ（ａ）の化合物の同位体形態またはそれらの化学種を用いて行うことができる。これらの特定の形態のいずれも、本明細書に記載されている方法に使用するための、薬学的に許容され得、そして／または薬学的に許容される組成物内に含まれ得る（例えば、経口投与向けに製剤化されている）。
したがって、本発明は、選択された患者におけるがんの処置における、必要に応じて医薬組成物内にある、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が本明細書で定義されている通りである、構造式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態を投与するステップを含む処置法であって、患者ががんを有すると判定され、（ａ）ＲＢ１、ＲＢＬ１、ＲＢＬ２、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＤＫＮ２Ｄ、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ１ＣおよびＦＢＷＸ７から選択される遺伝子が、変異している、遺伝的に欠失している、エピジェネティックな変化を含有する、転座している、所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写される、または所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写され、もしくは参照標準に対して活性が低下しているタンパク質をコードする、（ｂ）Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ２、Ｅ２Ｆ３、Ｅ２Ｆ４、Ｅ２Ｆ５、Ｅ２Ｆ６、Ｅ２Ｆ７、Ｅ２Ｆ８、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＣＮＥ２およびＢＲＡＦから選択される遺伝子が、変異している、遺伝的に獲得または増幅されている、エピジェネティックな変化を含有する、転座している、所定の閾値に等しいもしくはそれより高いレベルで転写される、または所定の閾値に等しいもしくはそれより高いレベルで転写され、もしくは参照標準に対して活性が増大しているタンパク質をコードする、または（ｃ）遺伝子Ｂｃｌ２様１が、変異している、エピジェネティックな変化を含有する、転座している、所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写される、または所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写され、もしくは参照標準に対して活性が低下しているＢＣＬ－ｘＬタンパク質をコードする、処置法を特徴とする。本方法のいずれかの実施形態において、がんは、血液がん、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳がん、好ましくはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）もしくはホルモン受容体ポジティブ（ＨＲ＋）乳がん、骨肉腫もしくはユーイング肉腫、卵管がん、ＧＩ管がん、好ましくは結腸直腸がん、神経膠腫、肺がん、好ましくは小細胞肺がんもしくは非小細胞肺がん、黒色腫、卵巣がん、好ましくは高悪性度漿液性卵巣がん、上皮性卵巣がん、または明細胞卵巣がん、膵臓がん、原発性腹膜がん、前立腺がん、網膜芽細胞腫、または頭頸部扁平上皮細胞がんである。例えば、患者は、このようながんを有していることがあり、患者から取得された生体試料において、Ｂｃｌ２様１が変異している、エピジェネティックな変化を含有する、転座している、所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写される、または所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写され、もしくは参照標準に対して活性が低下しているＢＣＬ－ｘＬタンパク質をコードする、好ましくはがんにおけるＢｃｌ２様１ ｍＲＮＡのレベルが、所定の閾値レベルに等しいまたはそれより低いと判定された場合に、本明細書に記載されている通りに処置され得る。さらに、このような患者は、当分野で公知のおよび／または本明細書に記載されているＢｃｌ－２阻害剤による処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を処方されているものであり得る。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスであり、患者は、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）；血液がん（例えば、ＡＭＬ）；卵巣がん（例えば、ＨＧＳＯＣ）；または肺がん（例えば、ＳＣＬＣまたはＮＳＣＬＣ）を有する。他の実施形態では、患者はこのようながんを有していることがあり、患者から取得された生体試料において、（ａ）ＲＢ１またはＣＤＫＮ２Ａが、変異しており、エピジェネティックな変化を含有し、転座しており、所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写され、または所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写され、もしくは参照標準に対して活性が低下しているタンパク質をコードする、好ましくはＲＢ１またはＣＤＫＮ２Ａ ｍＲＮＡ、好ましくはＲＢ１ ｍＲＮＡが、所定の閾値に等しいまたはそれ未満である、および／または（ｂ）ＣＤＫ６、ＣＣＮＤ２またはＣＣＮＥ１が、変異しており、コピー数変化を有し、エピジェネティックな変化を含有し、転座している、所定の閾値に等しいもしくはそれより高いレベルで転写され、または所定の閾値に等しいもしくはそれより高いレベルで転写され、もしくは参照標準に対して活性が増大しているタンパク質をコードする、好ましくはＣＤＫ６、ＣＣＮＤ２またはＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡ、好ましくはＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡが、所定の閾値レベルに等しいまたはそれより高いと判定された場合に、本明細書に記載されている通りに処置され得る。そのような患者は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ；例えば、タモキシフェン、ラロキシフェンまたはトレミフェン）、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ；例えば、フルベストラント）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブまたはニラパリブ）；または白金をベースとする治療剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、カルボプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン（ＪＭ２１６））による処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を処方されているものであり得る。より詳細には、ＳＥＲＭまたはＳＥＲＤにより処置される患者は、ＨＲ＋ 乳がんを有することがあり、ＰＡＲＰ阻害剤により処置される患者は、ＴＮＢＣまたはＨｅｒ２＋／ＥＲ－／ＰＲ－ 乳がん、卵管がん、神経膠腫、卵巣がん（例えば、上皮性卵巣がん）または原発性腹膜がんを有することがあり、白金をベースとする治療剤により処置される患者は、卵巣がんを有することがある。
必要に応じて医薬組成物内にある、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態が使用されるまたは投与される本方法のいずれかにおいて、患者は、ＡＢＢＶ－０７５、ＢＡＹ－２９９、ＢＡＹ－１２３８０９７、ＢＭＳ－９８６１５８、ＣＰＩ－０６１０、ＣＰＩ－２０３、ＦＴ－１１０１、ＧＳ－５８２９、ＧＳＫ－２８２０１５１、ＧＳＫ－５２５７６２、Ｉ－ＢＥＴ１５１、Ｉ－ＢＥＴ７６２、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＪＱ１、ＭＳ４３６、ＯＴＸ０１５、ＰＦＩ－１、ＰＬＸ５１１０７、ＲＶＸ２１３５、ＴＥＮ－０１０、ＺＥＮ－３６９４または米国出願第１２／８１０，５６４号に開示されている化合物などのＢＥＴ阻害剤；ＢＰＩ－１１７８、Ｇ１Ｔ３８、パルボシクリブ、リボシクリブ、ＯＮ１２３３００、トリラシクリブまたはアベマシクリブ、好ましくはパルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤；ＣＤＸ－３０１、ＣＧ’８０６、ＣＴ０５３ＰＴＳＡ、クレノラニブ（例えば、ベシル酸クレノラニブ）、ＥＮＭＤ－２０７６、ＦＦ－１０１０１－０１、ＦＬＹＳＹＮ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ２２１５）、ＨＭ４３２３９、レスタウチニブ、ポナチニブ、ＮＭＳ－０８８、ソラフェニブ、スニチニブ、パクリチニブ、ペキシダルチニブ／ＰＬＸ３３９７、クイザルチニブ、ミドスタウリン、ＳＥＬ２４、ＳＫＩ－Ｇ－８０１またはＳＫＬＢ１０２８、好ましくはクレノラニブ、ギルテリチニブもしくはミドスタウリンなどのＦＬＴ３阻害剤；またはトラメチニブ、コビメチニブもしくはビニメチニブなどのＭＥＫ阻害剤による処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を処方されているものであり得る。より詳細には、ＣＤＫ４／６阻害剤による処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を処方されている患者は、乳がん、好ましくはＴＮＢＣまたはエストロゲン受容体－ポジティブ（ＥＲ＋）乳がん、膵臓がんまたは頭頸部扁平上皮細胞がんを有する、ＦＬＴ３阻害剤による処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を処方されている患者は、血液がん、好ましくはＡＭＬを有し、ＢＥＴ阻害剤による処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を処方されている患者は、乳がん、好ましくはＴＮＢＣ、血液がん、好ましくはＡＭＬ、ユーイング肉腫または骨肉腫を有する。
必要に応じて医薬組成物内にある、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態が使用されるまたは投与される本方法のいずれかにおいて、患者は、ＡＰＧ－１２５２、ＡＰＧ－２５７５、ＢＰ１００２（プレキシゲベルセン）、オブリメルセン（Ｇ３１３９）として知られているアンチセンスオリゴヌクレオチド、Ｓ５５７４６／ＢＣＬ２０１またはベネトクラックスなどのＢｃｌ－２阻害剤；アルボシジブ／ＤＳＰ－２０３３／フラボピリドール、ＡＴ７５１９、ＡＺＤ５５７６、ＢＡＹ１２５１１５２、ＢＡＹ１１４３５７２、ＣＹＣ０６５、ナノフラボピリドール、ＮＶＰ２、セリシクリブ（ＣＹＣ２０２）、ＴＧ０２、ＴＰ－１２８７、ＶＳ２－３７０またはボルシクリブ（以前のＰ１４４６Ａ－０５）などのＣＤＫ９阻害剤；フルベストラントなどのホルモン受容体（例えば、エストロゲン受容体）分解剤；ＣＤＸ－３０１、ＣＧ’８０６、ＣＴ０５３ＰＴＳＡ、クレノラニブ（例えば、ベシル酸クレノラニブ）、ＥＮＭＤ－２０７６、ＦＦ－１０１０１－０１、ＦＬＹＳＹＮ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ２２１５）、ＨＭ４３２３９、レスタウチニブ、ポナチニブ、ＮＭＳ－０８８、ソラフェニブ、スニチニブ、パクリチニブ、ペキシダルチニブ／ＰＬＸ３３９７、クイザルチニブ、ミドスタウリン、ＳＥＬ２４、ＳＫＩ－Ｇ－８０１またはＳＫＬＢ１０２８などのＦｌｔ３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３）阻害剤；オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）またはニラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤；ＡＢＢＶ－０７５、ＢＡＹ－２９９、ＢＡＹ－１２３８０９７、ＢＭＳ－９８６１５８、ＣＰＩ－０６１０、ＣＰＩ－２０３、ＦＴ－１１０１、ＧＳ－５８２９、ＧＳＫ－２８２０１５１、ＧＳＫ－５２５７６２、Ｉ－ＢＥＴ１５１、Ｉ－ＢＥＴ７６２、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＪＱ１、ＭＳ４３６、ＯＴＸ０１５、ＰＦＩ－１、ＰＬＸ５１１０７、ＲＶＸ２１３５、ＴＥＮ－０１０、ＺＥＮ－３６９４または米国出願第１２／８１０，５６４号（現在は、米国特許第８，４７６，２６０号）に開示されている化合物などのＢＥＴ阻害剤；シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、カルボプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン（ＪＭ２１６）または四硝酸トリプラチンなどの白金をベースとする治療剤；ＢＰＩ－１１７８、Ｇ１Ｔ３８、パルボシクリブ、リボシクリブ、ＯＮ１２３３００、トリラシクリブまたはアベマシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤；トラメチニブなどのＭＥＫ阻害剤；または必要に応じてクラスＩ（例えば、クラスＩＡ）の、および／もしくは特定のＰＩ３Ｋアイソフォームを必要に応じて指向するホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）阻害剤（イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブまたはアルペリシブなど）；またはカペシタビンによる処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を処方されているものであり得る。より詳細には、第２の薬剤は、ベネトクラックスなどのＢｃｌ－２阻害剤、オラパリブまたはニラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金をベースとする抗がん剤、パクリタキセルなどのタキサン、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブまたはトリラシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤、タモキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよびフルベストラントなどの選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（selective estrogen receptor degrader）から選択される。
本発明はまた、式Ｉ、Ｉ（ａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態、および好適な／特定された患者、処置のためにこのような患者を特定する方法（例えば、バイオマーカーを分析するための、本明細書に記載されている診断的階層化法のいずれか１つによる）を説明する指示資料（例えば、製品インサート）、および／または式Ｉ、Ｉ（ａ）の化合物、それらの化学種もしくはそれらの特定の形態を単独で、または少なくとも１つの他の治療剤（例えば、本明細書に記載されている第２の薬剤のいずれか１つまたは複数を含む追加／第２の抗がん治療剤）と組み合わせて投与するための指示書を含むキットを特徴とする。本発明のキットはまた、説明されている通りに特定される患者の集団に使用するための、本明細書に記載されている第２の薬剤のいずれか１つまたは複数および使用説明書を含めた、第２の薬剤（例えば、抗がん剤）を含むことができる。
図１は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９およびＣＤＫ１２に対する、表示化合物（本発明の３つの化合物および４つの比較物）の阻害定数および解離定数および選択性を示す表である。
図２は、以下の実施例において記載されているパルボシクリブ抵抗性ＨＲ＋ＢＣ ＰＤＸモデル（ＳＴ１７９９）における、経時的（日数）な腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す線グラフである。
図３は、以下の実施例に記載されている、パルボシクリブおよびフルベストラント抵抗性ＨＲ＋ＢＣ ＰＤＸモデルＳＴ９４１における、経時的（日数）な腫瘍体積（ｍｍ３）を示す線グラフである。
図４は、ＴＮＢＣ（ＢＲ５０１０；上部）、小細胞肺がん（ＬＵ５１７８；中央部）および卵巣がん（ＯＶ１５３９８；下部）のＰＤＸモデルにおける、経時的（日数）な腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す３つの線グラフを示すパネルである。動物は、実施例１０に記載されている化合物１０１により処置した。ビヒクル処置（対照）動物から得られたデータは、黒丸（各グラフにおける上側のトレース）により表されている。化合物１０１をＱＤで１０ｍｇ／ｋｇを投与された、ＴＮＢＣをモデル化した動物からのデータは、黒正方形によって上部のグラフに表されている。ＢＩＤで５ｍｇ／ｋｇの用量は、三角形により表されている。中央部および下部のグラフ中の三角形はまた、化合物１０１により処置されたＳＣＬＣおよび卵巣がんの動物モデルから得られたデータを表す。
図５は、各々が、実施例１１に記載されている通りに生成された、表示されているＰＤＸモデルにおける腫瘍成長を示す線グラフのパネルおよび対応するアイソボログラムである。化合物１０１は、示されている濃度において、表示されている第２の薬剤と組み合わせて細胞に適用した。 図５は、各々が、実施例１１に記載されている通りに生成された、表示されているＰＤＸモデルにおける腫瘍成長を示す線グラフのパネルおよび対応するアイソボログラムである。化合物１０１は、示されている濃度において、表示されている第２の薬剤と組み合わせて細胞に適用した。
図６は、実施例１２に記載されている化合物１０１処置ＰＤＸモデルにおいて、収集したデータから生成したグラフのパネルである。正方形を伴う黒色線は、ビヒクル処置動物を表す。灰色線は、化合物１０１処置動物を表す。エラーバーは、ＳＥＭである。ＢＩＤ＝１日２回；ＣＮＶ＝コピー数多型；ＭＰＫ＝体重１ｋｇあたりのｍｇ；ＰＯ＝経口；ＱＤ＝１日１回；ＲＢ＝網膜芽細胞腫；ＳＣＬＣ＝小細胞肺がん；ＴＮＢＣ＝トリプルネガティブ乳がん。縦点線は、処置の最後の日を記している。
図７は、実施例１２に記載されている通りに研究した、１２のＰＤＸモデルのＴＧＩ値および遺伝状態を要約した表である。表中のモデルは、研究の終了時における、最低応答に対する最高応答に基づいて階層化している。ＢＩＤ、ＣＮＶ、ＲＢ、ＳＣＬＣおよびＴＮＢＣは、図６に関して、および本明細書のどこかに定義されている通りである。疑念がある場合、ＣＣＮＥ１＝サイクリンＥ１をコードする遺伝子；ＣＤＫＮ２Ａ＝サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ、ＥｏＳ＝研究の終了、ＥｏＴ＝処置の終了、ＨＧＳＯＣ＝高悪性度漿液性卵巣がん、ＯＶＡ＝卵巣がん、およびＴＧＩ＝腫瘍成長阻害。ＬＵ５２１０モデルに関すると、組織は、ＲＢ経路遺伝学の確認に利用可能ではなかった。
詳細な説明
式（Ｉ）の化合物は有効性があるにもかかわらず、本発明者らは、このような有効性は、ある特定の遺伝的シグネチャー（すなわち、本明細書に記載されている通りに分析され得る、特定の状態にあるバイオマーカー）を有する患者では一層高いと考えている。さらに、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物の有効性は、本明細書に記載されている通りに特定された、新たに診断された不応性がん患者において、他の抗がん治療と組み合わせた場合に増強され得ると考えている。
以下の定義は、特に文脈が明白に示さない限り、本明細書に記載されている組成物、方法および使用に当てはまり、必要な場合または望ましい場合、特許請求の範囲が定義の範囲内の文言を含むよう修正されてもよいことを理解すべきである。さらに、この定義は、定義されている用語の言語上および文法上の変化形（例えば、単数形態および複数形態の用語）に該当し、一部の言語上の変化形は、特に、以下に明記されている（例えば、「投与」と「投与すること」）。化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は十分に確立されており、当業者は、所望の場合、Organic Chemistry by Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987を参考にすることができる。
値を参照して使用する場合、用語「約」は、明記した値のプラスまたはマイナス１０％となる、任意の値または値の範囲（例えば、明記されている値のプラスまたはマイナス１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％の範囲内）を表す。例えば、約１０ｍｇの用量は、１０ｍｇより１０％少ない任意の用量（９ｍｇ）、１０ｍｇより１０％多い任意の用量（１１ｍｇ）、およびそれらの間の任意の用量または投与量範囲（例えば、９～１１ｍｇ；９．１～１０．９ｍｇ；９．２～１０．８ｍｇなど）を意味する。別の例として、約８０％の集団における有病率ランクは、７２～８８％（例えば、７９．２～８０．８％）の有病率ランクを意味する。疑念がある場合、「約Ｘ」は、「Ｘ」（例えば、約８０％は８０％であり得る）であり得る。明記した値を超えることができない（例えば、１００％）場合、「約」は、明記した値よりも最大で１０％（これを含む）小さい任意の値または範囲を表す（例えば、約１００％の純度は、９０％～１００％純粋であることを意味する（例えば、９５％～１００％純粋、９６％～１００％純粋、９７％～１００％純粋などである））。値を測定する機器または技法が、１０％を超える誤差範囲を有する事象では、所与の値は、それらがそのような機器または技法に関する誤差の範囲内にどちらもある場合、明記されている値とほぼ同じになる。
用語「投与」、および「投与すること」などのその変化形は、本明細書に記載されている化合物（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物またはそれらの化学種の薬学的に許容される塩）または追加剤／第２の薬剤）、または化合物を含有する組成物を対象（例えば、ヒト患者）または系（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏで維持される細胞または組織をベースとする系）に投与することを指す。投与の結果として、前記化合物または該化合物を含有する組成物（例えば、医薬組成物）は、対象または系に導入される。本発明の組成物および併用療法に有用な第２の薬剤に加えて、それらのいずれもが化合物であり得る、ポジティブ対照、ネガティブ対照およびプラセボとして使用される物品もまた、「投与される」ことができる。当業者は、対象または系に投与するために、適切な状況で利用することができる、様々な経路であることに気付く。例えば、投与経路は、経口であってもよく（すなわち、医薬組成物を嚥下することによる）、または非経口であってもよい。より詳細には、投与経路は、気管支（例えば、気管支点滴による）、口による（すなわち、経口）、皮膚による（これは、真皮への局所適用または皮内、皮下または経皮投与であり得るか、またはこれらを含むことができる）、胃内または腸内（すなわち、それぞれ、胃または腸に直接）、髄内、筋肉内、鼻内、腹腔内、鞘内、腫瘍内、静脈内（または動脈内）、心室内、特定の臓器（例えば、肝内）、粘膜（例えば、口内、直腸、舌下または膣）、皮下、気管（例えば、気管内点滴による）、または眼（例えば、局所、結膜下または硝子体内）への適用または注入によるものであり得る。投与は、断続的投与（すなわち、様々な時間により間隔が設けられた用量）、および／または定期的投与（すなわち、一般的な期間（例えば、多くの時間毎に、毎日（例えば、１日１回の経口投与）、毎週、１週間あたり２回など））により間隔が設けられた用量）を含むことができる。他の実施形態では、投与は、選択した時間の間（例えば、約１～２時間）の連続投与（例えば、潅流）を含むことができる。
２つの事象、２つの実体、または１つの事象と１つの実体は、第１の特徴の１つまたは複数（例えば、その存在、レベルおよび／または形態）が、第２の特徴と相関する場合、互いに「関連している」。例えば、第１の実体（例えば、酵素（例えば、ＣＤＫ７））、遺伝子発現プロファイル、遺伝子シグネチャー（すなわち、遺伝子発現の特異的な特徴パターンを有する、細胞における遺伝子の単一群または複合群）、代謝産物または事象（例えば、骨髄浸潤）の存在、レベルおよび／または形態が、疾患（例えば、本明細書において開示されているがん）の出現率、その重症度および／または疾患への感受性に相互関連する場合、それらは、ある事象（例えば、特定の疾患の発病または進行）と関連している。本明細書に記載されているバイオマーカーは、本明細書に記載されている方法で特定された患者に関連し（例えば、その発現のレベルによる）、その状態に応じて、臨床的転帰にやはり関連し得る（例えば、本明細書に記載されている処置レジメンは、例えば、好ましくは処置の停止を超えてＴＧＩにより証明されるような一層の成功を収める可能性の増大に基づいた一層良好な予後）。関連性は、通常、関連集団にわたり評価される。２つまたはそれより多くの実体が、直接、または間接的に相互作用する場合、それらは、互いに物理的に「関連する」ことになり、その結果、これらの実体は、所与の状況（例えば、生理的条件下で維持されている細胞内（例えば、細胞培養物内）または医薬組成物内）において互いに物理的に近接し、そして／またはそのような状態にある。互いに物理的に関連する実体は、互いに共有結合により連結され得るか、または例えば、水素結合、ファンデルワールス力、疎水性相互作用、磁力またはそれらの組合せにより非共有結合により結合され得る。式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態（例えば、薬学的に許容される塩）は、ＣＤＫ７と非共有結合により結合し得る。
用語「生体試料」とは、目的の生物学的供給源（例えば、組織または生物（例えば、動物またはヒト患者）または細胞培養物）から取得または誘導される試料を指す。例えば、生体試料は、本発明の方法により診断および／または処置される疾患（または、動物モデルの場合、ヒト疾患におけるそのような疾患のシミュレーション）に罹患している個体（例えば、患者または動物モデル）から、または参照もしくは対照（または、その試料は、参照標準または対照集団に寄与する）となる役割を果たすことに役立つ個体から得られる試料であり得る。生体試料は、生物細胞、組織または流体またはそれらの任意の組合せを含有することができる。例えば、生体試料は、腹水；血液；血液細胞；体液（それらのいずれも、細胞（例えば、腫瘍細胞（例えば、少なくとも血液またはリンパ液管に見出される、血中循環腫瘍細胞（ＣＴＣ））を含んでもよく、またはこれを除外してもよい）または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）；骨髄またはその構成成分（例えば、造血細胞、骨髄脂肪組織または間質細胞）；脳脊髄液（ＣＳＦ）；糞便；フレクチュアル流体（flexural fluid）；自由遊走核酸（例えば、循環性腫瘍ＤＮＡ）；婦人科医学的流体；毛髪；免疫浸潤物質；リンパ液；腹膜流体；血漿；唾液；皮膚またはその構成部分（例えば、毛包）；痰；外科的に得られた試験体；皮膚または粘膜（例えば、鼻、口または膣）から掻き取ったまたは拭いとった組織；組織または微細ニードル生検試料；尿；乳管洗浄または気管支肺胞洗浄などの洗液または洗浄液；または他の体液、組織、分泌物および／または排出液であり得るか、またはこれらを含むことができる。体液（例えば、血液、ＣＳＦ、リンパ液、血漿または尿）の試料またはこれから得られる試料は、腫瘍細胞（例えば、ＣＴＣ）、および／または腫瘍の自由遊走核酸もしくは細胞不含核酸を含んでもよい。試料中の細胞（例えば、がん細胞）は、処置が意図されている個々の患者から得られてもよい。試料が得られる形態で使用される試料は、「一次」試料と称することができ、さらに操作された試料（例えば、試料の１つまたは複数の構成成分を除去することによる）は、「二次」試料または「処理済み」試料と称されることがある。このような処理済み試料は、特定の細胞タイプ（例えば、腫瘍細胞であり得るＣＤＫ７発現細胞）、細胞の構成成分（例えば、膜の画分）または細胞物質（例えば、ＣＤＫ７、ＤＮＡ、またはＣＤＫ７をコードすることができる、および増幅が施され得るＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）を含めた１種または複数の細胞タンパク質）を含有するか、またはそれに富むことがある。本明細書で使用する場合、用語「バイオマーカー」とは、実体であって、その状態が特定の生物学的事象と相互に関係し、その結果、その事象に対する「マーカー」と考えられる、実体を指す（例えば、特定のがんの存在、および式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態への感受性）。バイオマーカーは、核酸またはタンパク質レベルで分析され得る。核酸レベルでは、野性型または変異体形態の遺伝子の存在（例えば、コピー数変化（ＣＮＡ））、その非存在もしくは染色***置、エピジェネティックな変化（例えば、メチル化において）、そのスーパー－エンハンサーとの関係性、および／またはその発現のレベル（例えば、一次ＲＮＡ転写またはｍＲＮＡレベルによって証明される）を分析することができる。タンパク質レベルでは、バイオマーカー遺伝子によってコードされるタンパク質の発現および／または活性のレベルを分析することができる。バイオマーカーは、その治療的転帰または可能性（例えば、可能性の増大）を示すことがある。したがって、バイオマーカーは、予測的または予後的であり得、したがって、本明細書に記載されている患者を特定または処置する方法に有用であり得る。
用語「がん」は、生物細胞が、疾患を有する患者に有害となる程度に細胞増殖の制御を失うことにより特徴付けられる異常な成長表現型を示す疾患を指す。がんは、がんの元々の組織のタイプ（組織学的タイプ）、および／またはがんが最初に発生した身体の原発部位によって分類することができる。組織学的タイプに基づいて、がんは、一般に、６つの主要なカテゴリー：癌腫；肉腫；骨髄腫；白血病；リンパ腫；および複合タイプに分類される。本明細書に記載されている通りに処置されるがんは、これらのタイプのいずれか１つであり得、前がん性（例えば、良性）、悪性、前転移性、転移性および／または非転移性の細胞を含むことができる。悪性腫瘍または悪性病変を有する患者は、がんを有する。本開示は、その教示が特に関連し得るある特定のがんを具体的に表し、これらのがんの１つまたは複数は、固形腫瘍によって、または血液がん（例えば、本明細書に記載されているタイプ）としても知られることがある血液学的腫瘍により特徴付けられ得る。すべてのがんが、固形腫瘍として現れるわけではないが、本発明者らは、いかなる悪性細胞も指すよう、用語「がん細胞」および「腫瘍細胞」を互換的に使用することがある。
用語「併用療法」とは、対象が、単一疾患（例えば、がん）を処置するために、２つまたはそれより多くの治療レジメン（例えば、２種またはそれより多種の治療剤）にさらされるそのような状況を指す。２種またはそれより多種のレジメン／薬剤は、同時にまたは逐次に投与されてもよい。第１の薬剤の用量および第２の薬剤の用量は、同時に投与される場合、ほぼ同じ時間に投与され、こうして、両方の薬剤が、同時に患者に対して効果を発揮するか、または第１の薬剤が、期間の重なる間に、第２の薬剤よりも速く、または遅く作用する。第１の薬剤および第２の薬剤の用量が、逐次に投与される場合、それらは、時間内で分けられ、その結果、それらは、患者に同時に効果を発揮することがあるか、または発揮しないことがある。例えば、第１および第２の薬剤は、同じ時間または同日内に投与されてもよく、この場合、第１の薬剤は、第２の薬剤が投与される際に、依然として活性である可能性が高い。代替的に、第１の薬剤と第２の薬剤の投与の間に、かなり一層長い期間が経過することがあり、その結果、第１の薬剤は、第２の薬剤が投与される際にもはや活性でない（例えば、不応性がんを処置する際に行うことができる通り、第１のレジメンの全用量は、投与の同一経路または異なる経路によって、第２のレジメンの任意の用量の投与前に投与される）。明確にするため、併用療法は、２種の薬剤が、単一組成物で一緒に、または同時に投与されることを必要とするものではないが、一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態、および本明細書に記載されている第２の薬剤を含めた、２種またはそれより多種の薬剤が、同一期間内に投与されてもよい（例えば、同じ時間、日時、週数または月数）。
用語「カットオフ」および「カットオフ値」は、集団の２つのサブセット間の分割線を定義するアッセイにおいて測定される値を意味する（例えば、可能性として、応答者および非応答者（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態への応答者および非応答者））。一部の例では、カットオフ値に等しいまたはそれより高い値は、集団のサブセットの１つを規定し、カットオフ値より小さな値は、集団の他のサブセットを規定する。他の例では、カットオフ値に等しいまたはそれより低い値は、集団のサブセットを規定し、カットオフ値より大きな値は、他を規定する。さらに以下に記述されている通り、カットオフまたはカットオフ値は、閾値を規定することができる。
本明細書で使用する場合、「診断情報」は、患者が疾患を有するかどうかを判定する際、および／または疾患を、遺伝子型分類もしくは表現型分類、または疾患の予後またはその処置（一般的な処置または本明細書に記載されている任意の特定の処置のいずれか）に対して応答する可能性に関して重要性を有する任意の分類に分類する（階層化する）際に有用となる情報のことである。同様に、「診断」とは、以下に限定されないが、患者が疾患を有するまたは発症する可能性があるかどうか；その疾患がある特定の状態もしくは段階を有する、あるいはそれらに到達する可能性があるまたは特定の特徴（例えば、治療剤に対する抵抗性）を示す可能性があるどうか；腫瘍の性質または分類に関連する情報；予後に関連する情報（これは、抵抗性に関連することもある）；および／または適切な処置を選択する際に有用な情報（例えば、このような阻害剤または他の処置に応答する可能性のあるがんを有すると特定された患者のために、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態を選択する）を含めた、任意のタイプの診断情報を得ることまたは提供することを指す。本明細書に記載されている方法により分類（階層化）されて、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態による処置について選択された患者は、処置に十分に応答する可能性があり、このことは、このような患者が、同じタイプのがんを有する患者であって、そのように特定されておらず、かつ同じ階層にない患者よりも首尾よく処置される可能性が高いことを意味する。利用可能な処理は、治療剤、および手術、放射線照射などの他の処置モダリティを含み、適切な処置の選択は、特定の治療剤を差し控える選択、投与レジメンの選択、および併用療法を使用する選択を包含する。診断情報は、患者を階層化するために使用することができ、したがって、例えばバイオマーカー状態に応じて、所与の患者を特定および分類するのに有用である。診断情報の取得は、本明細書に記載されている患者階層法のいずれかにおけるステップを構成することができる。
当業者は、用語「剤形」は、患者に投与するための、活性剤（例えば、治療剤または診断剤）の物理的に個別の単位を指すために使用することができることを認識する。通常、このような単位はそれぞれ、所定量の活性剤を含有する。一部の実施形態では、このような量は、関連集団に投与すると（すなわち、治療的投与レジメンを用いて）、所望のまたは有益な転帰と相関するよう決定された、投与レジメンに従って投与するのに適切な、単位投与量（または、その全体の画分）である。当業者は、特定の患者に投与される治療組成物または薬剤の総量は、１名または複数の主治医により決定され、多回剤形の投与を含んでもよいことを認識している。
当業者は、用語「投与レジメン」は、同じ期間または同じではない期間によって間隔が設けられている、患者に個々に投与される、一組の単位用量（通常、１つ超）を指すために使用することができることを理解する。所与の治療剤は、通常、推奨投与レジメンを有しており、このレジメンは、１つまたは複数の用量を含んでもよく、それらはそれぞれ、同じ単位用量の量または異なる量を含有してもよい。一部の実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量において第１の用量と、その後の第１の投与量と異なる第２の用量の１つまたは複数の追加の用量を含む。一部の実施形態では、投与レジメンは、関連集団全体に投与されると、所望のまたは有益な転帰と相互関連する（すなわち、レジメンは、治療的投与レジメンである）。
本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物などの薬剤の「有効量」（例えば、本明細書に記載されている化学的化合物）とは、そのために投与される所望の効果を生じる、または生じることが予期される量を指す。有効量は、以下にさらに議論され、当分野において認識される、所望の生物学的エンドポイント、投与される化合物の薬物動態、処置される状態、投与形式、および患者の特徴などの因子に応じて様々となる。この用語は、治療的方法および予防的方法に適用することができる。例えば、治療有効量は、疾患の兆候もしくは症状のうちの１つまたは複数の出現率および／あるいは重症度を低減するものである。例えば、がんの処置において、有効量は、腫瘍負荷を軽減する、腫瘍成長を停止する、転移を阻害するまたは患者生存を延長することができる。当業者は、この用語は、実際には、任意の特定の個体において実現される処置の成功を必要とするものではないことを理解する。むしろ、治療有効量は、このような処置を必要とする患者に投与されると、かなり多数の患者に特定の所望の薬理学的応答を実現する量である。一部の実施形態では、治療有効量を言う場合、１つまたは複数の特定の組織（例えば、疾患により罹患している組織）または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙液、尿など）において、投与される量または測定される量のことが言及され得る。有効量は、例えば、投与レジメンの一部として、単回用量もしくは多回用量で製剤化および／または投与されてもよい。
本明細書で使用する場合、「エンハンサー」とは、遺伝子の発現を調節する一助となるゲノムＤＮＡの領域のことである。エンハンサーは、それが調節する遺伝子から最大で１Ｍｂｐ離れて見出された。エンハンサーは、重なることがあるが、多くの場合、遺伝子コード化領域から構成されない。エンハンサーは、多くの場合、転写因子により結合されており、特異的なヒストンマークによって表される。
用語「患者」とは、例えば、実験目的、診断目的、予防目的および／または治療目的で、本明細書に記載されている診断方法が施されるもしくは施されることがある生物、あるいは本明細書に記載されている化合物もしくはその特定の形態が投与される、または投与されることがある任意の生物を指す。典型的な患者は、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類およびヒトなどの哺乳動物；イヌおよびネコなどの家畜動物；および家禽、または農業的価値もしくは商業的価値のある任意の動物）を含む。患者は、本明細書に記載されている疾患に罹患している可能性があるか、または疾患に罹患し易い（すなわち、発症する平均リスクよりも高いリスクを有する）恐れがあり、その１つもしくは複数の兆候または症状を示すことがある。
用語「薬学的に許容される」は、本明細書において開示されている組成物（例えば、医薬組成物）を製剤化するために使用される担体に適用される場合、組成物の他の成分と適合可能であり、かつ患者に有害ではない（例えば、必要量および／または投与量（例えば、単位剤形中）において非毒性である）担体を意味する。
用語「薬学的に許容される」は、本明細書に記載されている化合物の塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態に適用した場合、許容できない毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、妥当な医療的判断の範囲内で、ヒト（例えば、患者）および下等動物（以下に限定されないが、実験研究に使用されるマウスおよびラットを含む）の組織に接触して使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合うように使用され得る、塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態を指す。多数の薬学的に許容される塩が、当分野で周知である（例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1-19, 1977を参照されたい）。本明細書において記載されている化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に形成される、またはイオン交換などの当分野において公知の他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩（MALAT1e）、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成されるアミン陽イオンが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「集団」とは、より規模の大きな群における、その集団において測定される値の分布に妥当な程度に反映するのに十分な、いくつかの数の項目（例えば、少なくとも３０、４０、５０またはそれより多い）を意味する。本発明の文脈では、集団は、データ収集および分析の目的で、少なくとも１つの共通した特徴により特定される、ヒト、実験室用動物または細胞系（例えば）の離散群であり得る。例えば、「試料の集団」とは、より規模の大きな群の試料における、値（例えば、バイオマーカーの状態に関連する値）の分布に妥当な程度に反映するのに十分に大きな複数の試料を指す。集団における項目は、本明細書に記載されている生体試料であってもよい。例えば、試料の集団における各試料は、患者から取得された細胞系もしくは生体試料の細胞、または異種移植片（例えば、腫瘍形成性細胞系または患者試料をマウスに埋め込むことによって、マウス中で成長させた腫瘍）であり得る。留意される通り、集団内の個体は、共通した特徴により特定される離散群であり得、これは、同じタイプのがんに罹患している生物、またはそのようながんを呈する細胞系もしくは異種移植片から試料が取得されたかどうかに関わりなく、同じ疾患（例えば、同じタイプのがん）であり得る。
用語「有病率カットオフ」は、指定値（例えば、バイオマーカー遺伝子に関連するＳＥの強度）を参照して本明細書で使用する場合、集団の２つのサブセット間を分割する線を規定する有病率ランクを意味する（例えば、「応答者」のサブセットおよび「非応答者」のサブセットであり、これらは、名称が暗示する通り、それぞれ、治療剤または薬剤に対して有益な応答を起こす可能性があるまたは起こす可能性がない患者を含む）。したがって、有病率カットオフに等しいまたはこれより大きな（例えば、百分率の値がより小さい）有病率ランクは、集団の１つのサブセットを規定する。有病率カットオフより小さな（例えば、百分率の値がより大きい）有病率ランクは、他のサブセットを規定する。
本明細書で使用する場合、指定値（例えば、指定したバイオマーカーのｍＲＮＡレベル）に対する用語「有病率ランク」は、その指定値に等しいまたはそれより大きな集団の百分率を意味する。例えば、試験細胞における指定したバイオマーカーのｍＲＮＡの量に対する３５％有病率ランクは、その集団の３５％が、そのレベルのバイオマーカーｍＲＮＡを有するか、または試験細胞よりも高いレベルを有することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「予後情報」および「予測情報」は、処置の非存在下または存在下のどちらかにおいて、疾患または状態の経過の任意の様子を示すために使用され得る任意の診断情報を指すために使用される。このような情報は、以下に限定されないが、患者の平均余命、患者が所与の時間量（例えば、６か月、１年、５年など）の間に生存する可能性、患者が疾患から治癒する可能性、患者の疾患が特定の治療法に応答する可能性（この場合、応答は、様々な方法のいずれかにおいて定義され得る）を含むことができる。診断情報は、予後的または予測的であり得る。
本明細書で使用する場合、用語「ランク順位付け」とは、最高値から最低値まで、または最低値から最高値までの値の順序を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ＲＢ－Ｅ２Ｆ経路」および「ＲＢ－Ｅ２Ｆファミリー」とは、一連の遺伝子、およびそれらによりコードされるタンパク質であって、文脈が明らかにするように、その発現または活性がＲＢ遺伝子ファミリーの活性を調節し、ひいては、細胞周期に進入して、これを介して進行するために必要な転写因子のＥ２Ｆファミリーの活性を調節する、上記の遺伝子およびタンパク質を指す。以下の表は、ＲＢ－Ｅ２Ｆファミリーにおける遺伝子の一覧表示、コードされるタンパク質の現在理解されている機能の表示、およびがんにおけるこれらのバイオマーカーの状態を含む。本発明者らは、遺伝子の属性（例えば、そのコピー数または発現のレベル）または遺伝子がコードするタンパク質（例えば、その発現または活性のレベル）が、健常な対象よりも、ある特定のがんを有する一部の患者において高いことを示すために、省略した「活性化されている、または過剰発現されている」を使用する。このような活性化されたまたは過剰発現されたＲＢ－Ｅ２Ｆファミリーメンバーに関する所定の閾値は、比較分析によって求めることができ、がん患者において見出された場合または超えた場合、本明細書に記載されている処置に対する候補として、患者を特定するレベル（例えば、ｍＲＮＡレベル、タンパク質レベル、遺伝子コピー数、遺伝子に関連するエンハンサーの強度）である。本発明者らは、遺伝子の属性（例えば、そのコピー数または発現のレベル）または遺伝子がコードするタンパク質（例えば、その発現または活性のレベル）が、健常な対象よりも、ある特定のがんを有する一部の患者において低いことを示すために、省略した「不活性化されているまたは過少発現されている」を使用する。このような不活性化されたまたは過少発現されたＲＢ－Ｅ２Ｆファミリーメンバーに関する所定の閾値は、比較分析によって求めることができ、がん患者において得られない場合、本明細書に記載されている処置に対する候補として、その患者を特定するレベル（例えば、ｍＲＮＡレベル、タンパク質レベル、ＣＮＶ、遺伝子に関連するエンハンサーの強度）である。
Figure 2022515705000007
 がんにおいて活性化されているまたは過剰発現されているＲＢ－Ｅ２Ｆ経路におけるそのような遺伝子の場合、（１）発現量の増加（例えば、活性の増大をもたらした遺伝子コピー数の増加、活性の増大をもたらした変異、発現量の増加をもたらしたメチル化の変化）をもたらすこのような遺伝子をコードするＤＮＡの変化；（２）発現量の増加をもたらした遺伝子に関連するエピジェネティックな変化（例えば、発現量の増加をもたらしたヒストンメチル化パターンまたはヒストンアセチル化パターン）；または（３）そのような遺伝子によりコードされるｍＲＮＡまたはタンパク質の発現レベルの増大を有した患者を選択することは当業者に容易に明白となる。がんにおいて不活性化されているまたは過少発現されているＲＢ－Ｅ２Ｆ経路におけるそのような遺伝子の場合、（１）発現量または活性の低下（例えば、遺伝子コピー数の低下、活性の低下または不活性化をもたらした変異、発現量の低下をもたらしたメチル化の変化）をもたらしたこのような遺伝子をコードするＤＮＡの変化；（２）発現量の低下をもたらしたそのような遺伝子に関連するエピジェネティックな変化（例えば、発現量の低下をもたらしたヒストンメチル化パターンまたはヒストンアセチル化パターン）；または（３）そのような遺伝子によりコードされるｍＲＮＡまたはタンパク質の発現レベルの低下を有した患者から選択する。
本明細書で使用する場合、「参照」とは、標準品または対照であって、それらに対して比較が行われる、標準品または対照を指す。例えば、目的の薬剤、患者、集団、試料、配列または値は、参照となる薬剤、患者、集団、試料、配列または値と比較される。参照は、目的の項目の分析もしくは決定と実質的に同時に分析または決定され得るか、ある時点の早期時点において決定され、有形媒体に必要に応じて統合されている、過去の標準または対照を構成してもよい。当業者は、目的の項目によって直面されるものと同等の条件下で通常、決定または特徴付けられる、適切な参照の選択に十分な訓練を受けている。当業者は、十分な類似性が存在する場合に、標準品または対照として、特定の考えられる参照への信頼性および／または比較を妥当とみなすことを理解する。
本明細書で使用する場合、処置への「応答」とは、処置に起因する、または処置に相関する患者の状態における何らかの有益な変化のことである。変化は、状態の安定化（例えば、処置の非存在下で起こると思われる悪化の阻害）、状態の１つもしくは複数の兆候または症状の改善、その開始の遅延および／またはその頻度の低下、状態の治癒の見込みの改善、一層長い生存期間などであり得る。応答は、患者の応答または腫瘍の応答であり得る。
本明細書で使用する場合、用語「強度」は、エンハンサーまたはＳＥの一部を指すように使用される場合、この用語は、Ｈ３Ｋ２７Ａｃの数の曲線下面積、または分析されたゲノムＤＮＡセグメントの長さに対してプロットした他のゲノムマーカーの読取り値を意味する。したがって、「強度」とは、測定するよう選択される領域を規定する塩基対の間隔に対する、所与の塩基対における印を測定することに起因するシグナルの統合のことである。
本明細書で使用する場合、用語「スーパー－エンハンサー」（ＳＥ）とは、特定の細胞または細胞タイプにおける、他のエンハンサーに対する、ヒストンマークおよび／または転写タンパク質の不均衡な共有を含有する、エンハンサーのサブセットを指す。ＳＥによって調節される遺伝子は、細胞の機能に対して重要性が高いと予期される。ＳＥは、強度に基づいた細胞中のエンハンサーのすべてをランク順序付けることによって、およびＲＯＳＥなどの入手可能なソフトウェア（bitbucket.org/young_computation/rose）を使用して、細胞におけるメジアンエンハンサーよりも強度がかなり大きなエンハンサーのサブセットを決定することによって通常、決定される（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第９，１８１，５８０号を参照されたい）。
用語「閾値」および「閾値レベル」は、集団（例えば、応答者および非応答者）の２つのサブセット間を分割する線を規定するレベルを意味する。閾値または閾値レベルは、有病率カットオフまたはカットオフ値を規定することができる。
本明細書で使用する場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されている「病的状態」（例えば、がんなどの疾患）を反転させ、軽減し、その始まりを遅延させ、そして／またはその進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、「処置」、「処置する」および「処置すること」は、疾患の兆候または症状が発症した、または観察されることを必要とする。他の実施形態では、処置は、疾患もしくは状態の兆候または症状の非存在下で行われることがある（例えば、症状歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）。処置はまた、症状が解決した後に、例えば再発を遅延または阻害させるために継続されてもよい。
本発明は、がんを有する患者を診断および処置するための組成物および方法に関するので、用語「活性剤」、「抗がん剤」、「医薬剤」および「治療剤」は、互換的に使用され（特に文脈が明白に示さない限り）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態は、活性剤、抗がん剤、医薬剤または治療剤として当業者によって理解される。留意される通り、処置法および使用は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態が投与されるか、または本明細書に記載されている１種もしくは複数の追加剤（例えば、追加の抗がん治療剤）と組み合わせて使用される、併用療法／使用を包含する。習慣に沿って、２種の薬剤を必要とするいずれかの実施形態では、本発明者らは、１つを「第１の」薬剤と称して、もう一方を「第２の」薬剤と称して、第１の薬剤および第２の薬剤が互いに区別されることを強調することができる。３種の薬剤が使用される場合、本発明者らは、「第３の薬剤」を指す。
表示されている通り、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態を使用する各治療的方法および任意の診断方法はまた、使用に関して表現されることがあり、その反対であることもある。例えば、本発明は、本明細書に記載されている疾患（例えば、がん）を処置するための、本明細書に記載されている化合物または組成物の使用；疾患（例えば、がん）の診断および／または処置に使用するための化合物または組成物；および本明細書に記載されている疾患（例えば、がん）を処置する医薬を調製するための化合物または組成物の使用を包含する。
本明細書に記載されている診断方法または治療的方法が施される患者は、血液がんを有することがあり、血液がんはまた、造血組織または血液学的がんまたは悪性腫瘍とも称されることがあり、本明細書に記載されている方法のいずれも、例えば患者から取得される血液またはリンパ液である生体試料中の本明細書に記載されているバイオマーカーの分析を必要とし得る。より詳細には、および様々な実施形態では、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ；例えば、Ｂ細胞ＡＬＬまたはＴ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ；例えば、Ｂ細胞ＡＭＬまたはＴ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ；例えば、Ｂ細胞ＣＭＬまたはＴ細胞ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ；例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ（例えば、有毛細胞白血病）またはＴ細胞ＣＬＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）または慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）などの白血病であり得る。血液がんはまた、ホジキンリンパ腫（ＨＬ；例えば、Ｂ細胞ＨＬまたはＴ細胞ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ、これは侵襲性とみなすことができる；例えば、Ｂ細胞ＮＨＬまたはＴ細胞ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（例えば、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫などの辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫または原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのリンパ腫とすることもできる。Ｂ細胞ＮＨＬは、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬまたは活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ））であり得、Ｔ細胞ＮＨＬは、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）であり得る。次に、ＰＴＣＬは、菌状息肉腫またはセザリー症候群などの皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症Ｔ型細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫または未分化大細胞型リンパ腫であり得る。
他の実施形態では、がんは、その原発部位または転移性のどちらかと考えられる固形腫瘍を特徴とする。例えば、様々な実施形態では、本明細書に記載されている通りに処置もしくは予防されるがんまたは腫瘍は、聴神経鞘腫；腺癌；副腎がん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangio-endotheliosarcoma）、血管肉腫）；虫垂がん；良性単クローンガンマグロブリン血症（意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）としても知られている；胆道がん（例えば、胆管細胞癌）；膀胱がん；乳がん（例えば、***の腺癌、***の乳頭状癌、乳腺がん、***の髄様癌；これらのいずれも、ＨＲ＋（ＥＲ＋またはＰＲ＋）、ＨＥＲ２＋、ＨＲ－（エストロゲン受容体もプロゲステロン受容体も有していない）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ；ＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－）またはトリプルポジティブ乳がん（ＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２＋）などの特定のプロファイルを有する対象において存在することがある；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍（これは、良性の場合もある）；子宮頸がん（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（ＣＲＣ、例えば、結腸がん、直腸がんまたは結腸直腸腺癌）などの大腸に存在するがん；結合組織がん；上皮性癌；上衣腫；内皮肉腫（endothelio-sarcoma）（例えば、カポジ肉腫または多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫（または胎児性横紋筋肉腫または胞巣型横紋筋肉腫などの他の小児肉腫）；眼がん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、喉頭がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽腔がん、中咽頭がん））；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞がん）；肺がん（例えば、気管支原性癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腺癌、扁平上皮癌または肺の大細胞癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；口のがん；筋肉がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、１型または２型神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例えば、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨がん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌、ＨＧＳＯＣ、ＬＧＳＯＣ、上皮性卵巣がん（例えば、卵巣明細胞癌または粘液性カルシノア）、性索間質性腫瘍（顆粒膜細胞）および子宮内膜腫瘍）；乳頭腺癌；膵臓がん（外分泌腫瘍（例えば、膵臓腺癌、膵管腺癌（ＰＤＡＣ））には関わらない）、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）または神経内分泌腫瘍（例えば、ＰＮＥＴまたは膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原発性腹膜がん、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新形成；腫瘍随伴症候群；前立腺がん（これは、去勢抵抗性（例えば、前立腺腺癌）であってもよい）；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞性癌（ＢＣＣ））；小腸がん（small bowel）または小腸がん（small intestine cancer）；軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；脂腺癌；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭状癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣がん；および外陰がん（例えば、外陰部のパジェット病）である。本発明者らは、口、咽頭、食道、胃、大腸または小腸、直腸および肛門のがんを含めた、ＧＩ管のどこかに存在するがんを指すために用語「胃腸（ＧＩ）管がん」を使用する。上記の通り、がんは、神経内分泌がんであり得、このような腫瘍は、それらが存在する臓器に関わりなく、本明細書に記載されている通りに処置され得る。本明細書に記載されているバイオマーカーは、まさに列挙したがんのタイプのいずれかの腫瘍細胞またはｃｔＤＮＡを含有する生体試料において分析され得る。さらに、本明細書に記載されているバイオマーカーを分析することにより特定される患者は、「新たに診断される」ことができ、したがって、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態に以前に曝露され得ず、同様に、本明細書に記載されている第２の薬剤にも以前に曝露され得ない。本発明者らは、処置ナイーブのような患者を指すことができる。
本明細書に記載されているがんの診断および／または処置に関する本発明の方法（または、このような目的のための化合物（単数または複数）の使用）は、本明細書に記載されているタイプのがんのうちのいずれか１つまたは複数を具体的に除外してもよい。例えば、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態を投与することによりがんを処置する方法を特徴とするが、但し、がんは乳がんではいこと、但し、がんは乳がんでも白血病でもないこと、但し、がんは、乳がん、白血病または卵巣がんではないことなどを条件とし、除外物は、本明細書において列挙されているがんのタイプのいずれかから選択され、本発明の他の態様に関連する要素の一覧表示から変数を除外する（例えば、本明細書に記載される化合物の化学置換基またはキットおよび医薬組成物の構成成分）という同じ概念を伴う。したがって、要素が一覧表示として提示されている場合（例えば、マーカッシュ群形式で）、それらの要素の考えられる限りの部分群も開示されており、いずれの要素もこの群から取り除かれ得る。
一態様では、本発明は、患者に由来するがん細胞またはｃｔＤＮＡを含有する生体試料中のバイオマーカーＢＣＬ２、ＲＢ１、ＲＢＬ１、ＲＢＬ２、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＤＫＮ２Ｄ、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ１ＣまたはＦＢＸＷ７を分析することによって特定された患者において、がんの処置における式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態の使用を特徴とする。バイオマーカーの分析は、変異を検出するためにその配列を分析すること、またはＣＮＡ、ＳＥとの関連性、ＲＮＡ発現レベル（例えば、ｍＲＮＡ発現量）、またはバイオマーカーの状態を示すものとして上記の別の特徴を求めることを含むことができる。ＢＣＬ２、ＲＢ１、ＲＢＬ１、ＲＢＬ２、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＤＫＮ２Ｄ、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ１ＣまたはＦＢＸＷ７を分析することにより特定される患者は、第２の薬剤として白金をベースとする治療剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチン）により処置され得る；そのがんが白金をベースとする治療剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチン）に抵抗性を発症した患者；または単独で、またはアロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）もしくはエストロゲン抑制剤のうちの１つまたは複数と組み合わせて使用されるＣＤＫ４／６阻害剤による処置を受けている患者であり得、これらのいずれも、本明細書において提供されるまたは当分野で公知のこのような薬剤の品目から選択され得る。患者のがんは、ＣＤＫ４／６阻害剤に抵抗性となる恐れがあるか、またはそのようになるリスクにあり得る。これらの使用の文脈において（例えば、バイオマーカーＢＣＬ２、ＲＢ１、ＲＢＬ１、ＲＢＬ２、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＤＫＮ２Ｄ、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ１ＣまたはＦＢＸＷ７を分析することによって、患者が特定される場合）、がんは、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、ＨＲ＋または本明細書に記載されている他のタイプの乳がん）、卵巣がん（例えば、ＨＧＳＯＣ）、肺がん（例えば、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣまたは本明細書に記載されている他の肺がん）、網膜芽細胞腫、または血液がん（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））であり得る。
このような患者を処置する方法は、必要に応じて本明細書に記載されている医薬組成物内にありかつ／または本明細書に記載されている投与レジメンに準拠して、有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態を投与するステップを含む。
別の態様では、本発明は、患者に由来するがん細胞またはｃｔＤＮＡを含有する生体試料中のバイオマーカーＣＣＮＥ１、ＣＣＮＥ２、ＲＢ１、ＣＤＫ６、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３またはＣＣＫＮ２Ａを分析することによって特定された患者において、がんの処置における式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態の使用を特徴とする。バイオマーカーの分析は、変異を検出するためにその配列を分析すること、またはＣＮＡ、ＳＥとの関連性、ＲＮＡ発現レベル（例えば、ｍＲＮＡ発現量）、またはバイオマーカーの状態を示すものとして上記の別の特徴を求めることを含むことができる。ＣＣＮＥ１、ＣＣＮＥ２、ＲＢ１、ＣＤＫ６、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３またはＣＣＫＮ２Ａを分析することにより特定される患者は、ベネトクラックスなどのＢｃｌ－２阻害剤、タモキシフェンなどのＳＥＲＭ、フルベストラントなどのＳＥＲＤ、またはオラパリブもしくはニラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤による処置を受けていた患者、現在その処置を受けている患者または受ける予定の（例えば、処方された）患者であり得る。これらの方法の文脈において、患者は、乳がん（例えば、ＴＮＢＣまたはＨＲ＋乳がん）、リンパ腫、黒色腫（例えば、家族性黒色腫）、卵巣がん（例えば、ＨＧＳＯＣ）または膵臓がん（例えば、ＰＤＡＣ）を有することがある。例えば、バイオマーカーがＣＤＫＮ２Ａである場合、患者は、ＴＮＢＣ、ＰＤＡＣまたはＨＧＳＯＣを有することがある。例えば、バイオマーカーがＣＣＮＥ１である場合、患者は、ＴＮＢＣ、ＨＧＳＯＣ、黒色腫（例えば、家族性黒色腫）またはリンパ腫を有することがある。上で留意される通り、当業者は、当分野において十分に確立されている通り、所与の遺伝子とこの遺伝子がコードするタンパク質との間の関係を認識する。したがって、例えば、「バイオマーカーＢＣＬ２」と本発明者らが言う場合、バイオマーカー遺伝子ＢＣＬ２様１、およびこれによりコードされるバイオマーカータンパク質（ＢＣＬ２）の分析を包含し、「バイオマーカーＣＣＮＥ１」は、バイオマーカー遺伝子ＣＣＮＥ１およびそれによりコードされるバイオマーカータンパク質（サイクリンＥ１）の分析を包含するなどが明らかとなる。このような患者を処置する方法は、必要に応じて本明細書に記載されている医薬組成物内にありかつ／または本明細書に記載されている投与レジメンに準拠して、有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態を投与するステップを含む。
別の態様では、本発明は、患者に由来するがん細胞またはｃｔＤＮＡを含有する生体試料中のバイオマーカーＭＹＣ（Kalkat et al., Genes 8(6):151, 2017を参照されたい）、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＥＳＲ－１またはＦＧＦＲ１を分析することによって特定された患者において、がんの処置における式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態の使用を特徴とする。バイオマーカーの分析は、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＥＳＲ－１またはＦＧＦＲ１内の任意の変異を分析すること、またはＣＮＡ、ＳＥとの関連性、ＲＮＡ発現レベル（例えば、ｍＲＮＡ発現量）、またはバイオマーカーの状態を示すものとして上記の別の特徴を決定することを含むことができる。患者は、乳がん（例えば、ＴＮＢＣまたは卵巣がん（例えば、ＨＧＳＯＣ））を有することがあり、カルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金をベースとする抗がん剤に抵抗性があり得る、ゲムシタビンへの抵抗性があり得る、オラパリブまたはニラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤に抵抗性があり得る、またはパクリタキセルなどのタキサンに抵抗性があり得る。このような患者を処置する方法は、必要に応じて本明細書に記載されている医薬組成物内にありかつ／または本明細書に記載されている投与レジメンに準拠して、有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態を投与するステップを含む。ｃ－ｍｙｃは、６２，０００および６６，０００の見かけ分子量を有する少なくとも２つのリンタンパク質をコードし（Ramsay et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 81(24):7742-7746, 1984を参照されたい）、ｃｈｒ８：１２８６２８０８８－１２８７７８３０８（ヒトゲノムビルドｈｇ１９／ＧＲＣｈ３７のジーンコードｖ１９アノテーション）におけるＭＹＣ遺伝子に関連するＳＥ遺伝子座が存在するＨ３Ｋ２７Ａｃ ＣｈＩＰ－ｓｅｑ（ＣｈＩＰ配列決定）法により決定された。
別の態様では、本発明は、バイオマーカーＣＤＫ７またはＣＤＫ９を分析することによって特定された患者において、がんの処置における式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態の使用を特徴とする。バイオマーカーの分析は、ＣＤＫ７またはＣＤＫ９内の何らかの変異を分析すること、またはＣＮＡ、ＳＥとの関連性、ＲＮＡ発現レベル（例えば、ｍＲＮＡ発現量）、またはバイオマーカーの状態を示すものとして上記の別の特徴を決定することを含むことができる。バイオマーカーがＣＤＫ７またはＣＤＫ９である場合、患者は、リンパ腫を有することがあり、診断／特定ステップは、より詳細には、ＣＤＫ７の分析（例えば、ＣＤＫ７ ｍＲＮＡのレベル）に基づくことができる。患者は、より詳細には、ＣＤＫ９（例えば、ＣＤＫ９ ｍＲＮＡのレベル）に基づいた診断／特定ステップによる乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）を有することがある。患者は、ＴＮＢＣまたは肺がん（例えば、ＳＣＬＣ）を有することがあり、診断ステップは、より詳細には、ＣＤＫ１９（例えば、ＣＤＫ１９ ｍＲＮＡのレベル）に基づく。このような患者を処置する方法は、必要に応じて本明細書に記載されている医薬組成物内にありかつ／または本明細書に記載されている投与レジメンに準拠して、有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態を投与するステップを含む。
別の態様では、本発明は、患者に由来するがん細胞またはｃｔＤＮＡを含有する生体試料中のバイオマーカーＢＲＡＦ、Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ２、Ｅ２Ｆ３、Ｅ２Ｆ４、Ｅ２Ｆ５、Ｅ２Ｆ６、Ｅ２Ｆ７またはＥ２Ｆ８を分析することによって特定された患者において、がんの処置における式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態の使用を特徴とする。バイオマーカーの分析は、変異を検出するためにその配列を分析すること、またはＣＮＡ、ＳＥとの関連性、ＲＮＡ発現レベル（例えば、ｍＲＮＡ発現量）、またはバイオマーカーの状態を示すものとして上記の別の特徴を求めることを含むことができる。ＢＲＡＦ、Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ２、Ｅ２Ｆ３、Ｅ２Ｆ４、Ｅ２Ｆ５、Ｅ２Ｆ６、Ｅ２Ｆ７またはＥ２Ｆ８（本明細書に記載されている所定の閾値に等しいまたはこれより高い特徴を有するため）を分析することにより特定される患者は、アルペリシブまたはカペシタビンなどのＰＩ３Ｋ阻害剤、カルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金をベースとする抗がん剤、またはビンクリスチンによる処置を受けていた、現在その処置を受けている、または受ける予定の（例えば、処方された）患者であり得る。これらの方法の文脈において、患者は、黒色腫、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、ＧＩ管がん（例えば、ＣＲＣ）、甲状腺がん、網膜芽細胞腫または白血病（例えば、有毛細胞白血病）を有することがある。このような患者を処置する方法は、必要に応じて本明細書に記載されている医薬組成物内にありかつ／または本明細書に記載されている投与レジメンに準拠して、有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態を投与するステップを含む。
化合物、または本明細書に記載されている他の組成物（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態を含む医薬組成物）は、本明細書に記載されている第２の薬剤またはその複数のもの（すなわち、本明細書に記載されている通りに特定された患者は、第１、第２および第３の薬剤により処置され得る）との併用療法（例えば、本明細書において定義、およびさらに記載されている）で投与され得る。併用療法に使用される追加剤／第２の薬剤は、同じ障害（例えば、同じがん）に対して所望の効果を実現する可能性が最も高いが、患者を補助する効果とは異なる効果を実現することがある。したがって、本発明は、本明細書に記載されている通りに特定された患者の処置に使用するための、必要に応じて治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態（例えば、薬学的に許容される塩）を含有する医薬組成物を特徴とする。本医薬組成物は、本明細書に記載されている追加剤／第２の薬剤のいずれかを必要に応じて含むことができ、薬学的に許容される担体を含む。第２の薬剤／追加剤は、各々が治療有効量の、ベネトクラックスなどのＢｃｌ－２阻害剤、オラパリブまたはニラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤、カルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金をベースとする抗がん剤、ドセタキセルまたはパクリタキセル（またはタンパク質結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）として入手可能））などのタキサン、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブまたはトリラシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）およびＳｏｌｔａｍｏｘ（商標）という商標名で入手可能）、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（商標）という商標名で入手可能）およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（商標）として入手可能）などの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、およびフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）として入手可能）などの選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（selective estrogen receptor degrader）から選択され得る。
別段の指定がない限り、本発明の方法において、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種または特定のそれらの変形体と第２の治療剤との組合せ物を使用する場合、第２の治療剤は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態と同時に、これらの前にまたはこれらの後に投与され得る。第２の治療医薬剤は、その医薬剤に関して決められた用量で、および／または時間スケジュールで投与され得る。追加剤／第２の治療剤はまた、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態を単一剤形で一緒に投与されてもよく、または異なる剤形で個別に投与されてもよい。一般におよび非限定的に、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態と組み合わせて利用される第２の治療剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。一部の実施形態では、組み合わせて利用される第２の治療剤のレベルは、相乗効果のために、単剤療法で利用されるレベルよりも低くなる。
本明細書に記載されている通りに特定された患者のための特定の併用療法において：（ａ）がんは、ＴＮＢＣ、ＥＲ＋乳がん、膵臓がん（例えば、ＰＤＡＣ）または頭頸部扁平上皮細胞がんであり、第２の薬剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤である；（ｂ）がんは、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）または卵巣がんであり、第２の薬剤は、ＰＡＲＰ阻害剤である；（ｃ）がんは、白血病（例えば、ＡＭＬ）であり、第２の薬剤は、ＦＬＴ３阻害剤である；（ｄ）がんは、卵巣がん（例えば、ＨＧＳＯＣ）であり、第２の薬剤は、白金をベースとする抗がん剤である；（ｅ）がんは、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）、白血病（例えば、ＡＭＬ）、ユーイング肉腫または骨肉腫であり、第２の薬剤は、ＢＥＴ阻害剤である；（ｆ）がんは、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）、白血病（例えば、ＡＭＬ）、卵巣がん（例えば、ＨＧＳＯＣ）または肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）であり、第２の薬剤は、Ｂｃｌ－２阻害剤である。特定の実施形態では、がんは、ＡＭＬであり、第２の薬剤は、ベネトクラックスなどのＢｃｌ－２阻害剤である；がんは、上皮性卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がん、トリプルネガティブ乳がんまたはＨｅｒ２＋／ＥＲ－／ＰＲ－乳がんであり、第２の薬剤は、オラパリブまたはニラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤であり、がんは、卵巣がんであり、第２の薬剤は、カルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金をベースとする抗がん剤である。上記の通り、および分析されるバイオマーカーまたは問題のがんのタイプに関わらず、処置の方法は、バイオマーカーを分析するという明確なステップなしに特定された患者、またはバイオマーカーが分析される（例えば、患者に由来する生体試料を取得することによる）明確なステップにより特定された患者のどちらか一方に行われ得る。
併用療法に関すると、本明細書に記載されている通りに特定された患者は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態を１種または複数の第２の薬剤と組み合わせて処置することができ、上記の第２の薬剤は、以下に限定されないが、ＡＰＧ－１２５２、ＡＰＧ－２５７５、ＢＰ１００２（プレキシゲベルセン）、オブリメルセン（Ｇ３１３９）として知られているアンチセンスオリゴヌクレオチド、Ｓ５５７４６／ＢＣＬ２０１またはベネトクラックス（例えば、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）として上市されているベネトクラックス錠剤）などのＢｃｌ－２阻害剤；アルボシジブ／ＤＳＰ－２０３３／フラボピリドール、ＡＴ７５１９、ＡＺＤ５５７６、ＢＡＹ１２５１１５２、ＢＡＹ１１４３５７２、ＣＹＣ０６５、ナノフラボピリドール、ＮＶＰ２、セリシクリブ（ＣＹＣ２０２）、ＴＧ０２、ＴＰ－１２８７、ＶＳ２－３７０またはボルシクリブ（以前のＰ１４４６Ａ－０５）などのＣＤＫ９阻害剤；フルベストラント（例えば、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）および他のものとして上市されている）などのホルモン受容体（例えば、エストロゲン受容体）分解剤；ＣＤＸ－３０１、ＣＧ’８０６、ＣＴ０５３ＰＴＳＡ、クレノラニブ（例えば、ベシル酸クレノラニブ）、ＥＮＭＤ－２０７６、ＦＦ－１０１０１－０１、ＦＬＹＳＹＮ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ２２１５）、ＨＭ４３２３９、レスタウチニブ、ポナチニブ（例えば、Ｉｃｌｕｓｉｇ（登録商標）として上市されており、以前のＡＰ２４５３４）、ＮＭＳ－０８８、ソラフェニブ（例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）として上市されている）、スニチニブ、パクリチニブ、ペキシダルチニブ／ＰＬＸ３３９７、クイザルチニブ、ミドスタウリン（例えば、Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）として上市されている）、ＳＥＬ２４、ＳＫＩ－Ｇ－８０１またはＳＫＬＢ１０２８などのＦｌｔ３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３）阻害剤；オラパリブ（例えば、Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）として上市されている）、ルカパリブ（例えば、Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）として上市されている）、タラゾパリブ（例えば、Ｔａｌｚｅｎｎａ（登録商標）として上市されている）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）またはニラパリブ（例えば、Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）として上市されている）などのＰＡＲＰ阻害剤；ＡＢＢＶ－０７５、ＢＡＹ－２９９、ＢＡＹ－１２３８０９７、ＢＭＳ－９８６１５８、ＣＰＩ－０６１０、ＣＰＩ－２０３、ＦＴ－１１０１、ＧＳ－５８２９、ＧＳＫ－２８２０１５１、ＧＳＫ－５２５７６２、Ｉ－ＢＥＴ１５１、Ｉ－ＢＥＴ７６２、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＪＱ１、ＭＳ４３６、ＯＴＸ０１５、ＰＦＩ－１、ＰＬＸ５１１０７、ＲＶＸ２１３５、ＴＥＮ－０１０、ＺＥＮ－３６９４、またはその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国出願第１２／８１０，５６４号（現在の米国特許第８，４７６，２６０号）に開示されている化合物などのＢＥＴ阻害剤；シスプラチン、オキサリプラチン（例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）として上市されている）、ネダプラチン、カルボプラチン（例えば、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）として上市されている）、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン（ＪＭ２１６）または四硝酸トリプラチンなどの白金をベースとする治療剤；ＢＰＩ－１１７８、Ｇ１Ｔ３８、パルボシクリブ（例えば、Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）として上市されている）、リボシクリブ（例えば、Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）として上市されている）、ＯＮ１２３３００、トリラシクリブまたはアベマシクリブ（例えば、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（登録商標）として上市されている）などのＣＤＫ４／６阻害剤；例えば、黒色腫の処置に有用な式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態と組み合わされる、トラメチニブ（例えば、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）として上市されている）、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）として入手可能）またはビニメチニブ（Ｂｒａｆｔｏｖｉ（登録商標））などのＭＥＫ阻害剤；または必要に応じてクラスＩ（例えば、クラスＩＡ）の、および／または特定のＰＩ３Ｋアイソフォームを必要に応じて指向するホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）阻害剤であり得る。ＰＩ３Ｋ阻害剤は、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０）、イデラリシブ（例えば、Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）として上市されている）、コパンリシブ（例えば、Ａｌｉｑｏｐａ（登録商標）として上市されている）、デュベリシブ（例えば、Ｃｏｐｉｋｔｒａ（登録商標）として上市されている）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）またはアルペリシブ（例えば、Ｐｉｑｒａｙ（登録商標）として上市されている）であり得る。他の実施形態では、追加剤／第２の薬剤は、カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）として上市されている）であり得る。このようなＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば、ＨＲ＋乳がん、ＴＮＢＣ、リンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫または非ホジキンリンパ腫）または白血病（例えば、ＣＬＬ）の処置における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態と組み合わせることができる。他の実施形態では、追加剤／第２の薬剤は、ゲムシタビン（例えば、ＴＮＢＣ、ＣＲＣ、ＳＣＬＣまたは膵臓がん（例えば、ＰＤＡＣ）を処置するために本発明の化合物と組み合わされる）であり得る。他の実施形態では、追加剤／第２の薬剤は、ピリミジンアナログ５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤であり得、これは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態およびロイコボリン、メトトレキセートもしくはオキサリプラチンのうちの１つまたは複数と組み合わせて使用することができる。他の実施形態では、追加剤／第２の薬剤は、エキセメスタンまたはアナストラソールなどのアロマターゼ阻害剤であり得る。他の実施形態では、追加剤／第２の薬剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤（例えば、ゲダトリシブ）である。一実施形態では、本方法は、本明細書に記載されている通りに特定された患者に、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）として入手可能）、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）として入手可能）またはビニメチニブ（Ｂｒａｆｔｏｖｉ（登録商標）として入手可能）などのＭＥＫ阻害剤と組み合わせた、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態の使用または投与を包含する。
ＡＰＧ－１２５２は、ＳＣＬＣまたは別の固形腫瘍を有する患者に、２８日間のサイクルで、３週間、毎週２回、静脈内に１０～４００ｍｇの間（例えば、１６０ｍｇ）を投与すると、早期臨床試験において有望であることを示したデュアルＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤である（Lakhani et al., J. Clin. Oncol. 36:15_suppl, 2594およびＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０３０８０３１１を参照されたい）。ＡＰＧ－２５７５は、イブルチニブと組み合わせたＦＬおよびＤＬＢＣＬの前臨床研究において有望であることを示したＢｃｌ－２選択的阻害剤であり（Fang et al., AACR Annual Meeting 2019, Cancer Res. 79(13 Suppl):Abstract No. 2058を参照されたい）、血液がんを有する患者に対して単剤処置として臨床試験が開始された；用量漸増試験では、患者は、１サイクルとして４週間連続して、経口により１日１回、２０ｍｇの投与を受けている。ＭＴＤを特定するため、５０、１００、２００、４００、６００および８００ｍｇの漸増が計画され（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０３５３７４８２を参照されたい）。ＢＰ１００２は、他のアンチセンスアナログほど有害作用を有さないことがあるＢｃｌ－２ ｍＲＮＡを標的とする非電荷Ｐ－エトキシアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドであり、４日間、ＢＰ１００２と共にインキュベートしたヒトリンパ腫細胞系、およびＳＣＩＤマウスに埋め込まれたＣＪ細胞（形質変換ＦＬ細胞）の成長を阻害するのに有望であることを示した（Ashizawa et al., AACR Annual Meeting 2017, Cancer Res. 77(13 Suppl):Abstract No. 5091を参照されたい）。ＢＰ１００２もまた、ＡＭＬを有する患者にシタラビン（ＬＤＡＣ）と組み合わせて投与されている（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号 ＮＣＴ０４０７２４５８を参照されたい）。Ｓ５５７４６／ＢＣＬ２０１は、経口利用可能な選択的Ｂｃｌ－２阻害剤であり、マウスでは、２つの血液がん異種移植片モデルにおいて抗腫瘍効力があることを実証した（Casara et al., Oncotarget 9(28):20075-88, 2018）。ＣＬＬまたはＢ細胞ＮＨＬ（ＦＬ、ＭＣＬ、ＤＬＢＣＬ、ＳＬＬ、ＭＺＬおよびＭＭを含む）を有する患者への、最大で１５００ｍｇの用量で、５０または１００ｍｇのＳ５５７４６を含有するフィルムコート錠剤を投与する第Ｉ相用量漸増研究を設計した（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０２９２０６９７を参照されたい）。ベネトクラックス錠剤は、ＣＬＬまたはＳＬＬを有する成人患者を処置するため、および少なくとも７５歳であるか、または強力な誘導化学療法の使用不可能にする共存症を有する患者において、新たに診断されたＡＭＬを処置するため、アザシチジンまたはデシタビンまたは低用量のシタラビンと組み合わせて承認されている。ＣＬＬ／ＳＬＬの投与は、５週間の強化スケジュールの後に行うことができ、ＡＭＬの投与は、４日間の強化スケジュールの後に行うことができ、どちらも、他の適切な情報と共に製品インサートに記載されている（それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，５４６，３９９号；同第９，１７４，９８２号；および同第９，５３９，２５１号も参照されたい）。アルボシジブは、ＡＭＬを有する患者において、シタラビン／ミトキサントロンまたはシタラビン／ダウノルビシンと組み合わせて研究が行われ、投与の詳細は、識別番号ＮＣＴ０３５６３５６０を有するＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖにおいて入手可能である（Yeh et al., Oncotarget 6(5):2667-2679, 2015, Morales et al., Cell Cycle 15(4):519-527, 2016およびZeidner et al., Haematologica 100(9):1172-1179, 2015も参照されたい）。ＡＴ７５１９は、不応性固形腫瘍を有する適格患者への用量漸増形式で投与されている。臨床活性の証拠がいくらか存在するが、ＱＴｃ長期化が見られたので、Ｍａｈａｄｅｖａｎらにより記載されている用量スケジュールでのさらなる開発は行われなかった（J. Clin. Oncol. ASCO Abstract No. 3533；ＭＭにおいてＡＴ７５１９の前臨床活性を説明する、Santo et al., Oncogene 29:2325-2336, 2010も参照されたい）。ＡＺＤ５５７６は、ナノモル濃度レベルで、乳がんおよび肺がん細胞系におけるアポトーシスを誘導し（Li et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 27(15):3231-3237, 2017を参照されたい）、ＮＨＬの処置の場合、単独で、およびアカラブルチニブと組み合わせて試験されている（AACR 2017 Abstract No. 4295を参照されたい）。ＢＡＹ１２５１１５２は、進行性血液がんを有する患者において、ＭＴＤを特徴付ける第Ｉ相臨床試験の対象であった。この薬剤は２１日間のサイクルで毎週、注入された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０２７４５７４３を参照されたい；Luecking et al., AACR 2017 Abstract No. 984もやはり参照されたい）。ボルシクリブは、ＭＣＬ－１を抑制し、ＢＣＬ２阻害剤に対する高いリスクのＤＬＢＣＬを感作する、臨床段階にある経口ＣＤＫ９阻害剤である。Ｄｅｙら（Scientific Reports 7:18007, 2017）は、ボルシクリブおよびベネトクラックスを組み合わせると、高いリスクにあるＤＬＢＣＬ患者の小集団に有望であることを示唆している（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０３５４７１１５もまた参照されたい）。フルベストラントは、進行性ホルモン受容体（ＨＲ）－ポジティブ乳がん、ＨＥＲ２－ネガティブ乳がんを有する閉経後女性、他の抗エストロゲン治療法による処置、およびパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標））と組み合わせた処置の後にその疾患が進行したＨＲポジティブ転移性乳がんを有する閉経後女性への投与に承認されている。フルベストラントは、１日目、１５日目および２９日目、およびこれ以降毎月１回、５００ｍｇまたは２５０ｍｇ（中度の肝障害を有する患者の場合、一層少ない用量が推奨される）で筋肉内注射することにより投与される（追加情報に関しては、製品インサートを参照されたい；それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，７４４，１２２号；同第７，４５６，１６０号；同第８，３２９，６８０号；および同第８，４６６，１３９号も参照されたい）。ポナチニブは、臨床試験において、ＣＭＬまたはＡＬＬ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ００６６０９２０７２、ＮＣＴ０１２０７４４０１９７３、ＮＣＴ０２４６７２７０、ＮＣＴ０３７０９０１７、ＮＣＴ０２４４８０９５、ＮＣＴ０３６７８４５４およびＮＣＴ０２３９８８２５を参照されたい）、ならびに胆道がんおよびＮＳＣＬＣなどの固形腫瘍（ＮＣＴ０２２６５３４１、ＮＣＴ０２２７２９９８、ＮＣＴ０１８１３７３４、ＮＣＴ０２２６５３４１、ＮＣＴ０２２７２９９８、ＮＣＴ０１８１３７３４、ＮＣＴ０２２６５３４１、ＮＣＴ０２２７２９９８、ＮＣＴ０１８１３７３４、ＮＣＴ０１９３５３３６、ＮＣＴ０３１７１３８９およびＮＣＴ０３７０４６８８；Tan et al., Onco. Targets Ther. 12:635-645, 2019による総説も参照されたい）を有する患者に投与されている。投与レジメンに関する追加情報は、製品インサートに見出すことができる。それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，１１４，８７４号；同第９，０２９，５３３号；および同第９，４９３，４７０号も参照されたい。ソラフェニブは、腎臓および肝臓がん、ＡＭＬ、および放射活性ヨウ素抵抗性の進行性甲状腺がんを処置するために承認されており、デスモイド型線維腫症を有する患者において、臨床試験が開始された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０２０６６１８１を参照されたい）。投与量に関する情報は、製品インサートに見出すことができ、このインサートは、４００ｍｇの錠剤２個を１日２回、投与するよう助言している。それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第７，２３５，５７６号；同第７，３５１，８３４号；同第７，８９７，６２３号；同第８，１２４，６３０号；同第８，６１８，１４１号；同第８，８４１，３３０号；同第８，８７７，９３３号；および同第９，７３７，４８８号も参照されたい。ミドスタウリンは、ＡＭＬ、ＭＤＳまたは全身性肥満細胞症を有する患者に投与されており、慣用的な誘導治療法および地固め療法と組み合わせた場合、ＦＬＴ３変異ＡＭＬ患者の生存を有意に延ばすことを見出されている（Stone et al., ASH 57th Annual Meeting, 2015およびGallogly et al., Ther. Adv. Hematol. 8(9):245-251, 2017を参照されたい；臨床は、製品インサート、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０３５１２１９７、およびそれらのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第７，９７３，０３１号；同第８，２２２，２４４号；および同第８，５７５，１４６号も参照されたい）。アルペリシブは、内分泌に基づくレジメン時またはその後に、進行後のＦＤＡ承認された検査によって検出すると、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－／ＰＩＫ３ＣＡ変異した、進行性または転移性乳がんを有する閉経後女性および男性を処置するために、フルベストラントと組み合わせるよう表示されているキナーゼ阻害剤である。推奨用量は、食事と共に１日１回、経口摂取される３００ｍｇ（２個の１５０ｍｇ錠剤）であり、これは、すべての化学治療剤について、有害反応を管理するため、中断されることがあり、減量されることがあり、または中止されることがある。パクリタキセルは、静脈注入の前に、好適な非経口流体を用いて希釈するよう意図されている非水溶液剤として供給されている。Ｔａｘｏｌ（登録商標）という商標名では、３０ｍｇ、１００ｍｇおよび３００ｍｇのバイアルで供給され、本明細書に記載されている併用療法に使用されて、膀胱、***、食道、卵管または卵巣、肺、皮膚（黒色腫）および前立腺のがんを含めた、様々ながんを処置することができる。パルボシクリブは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２進行性または転移性乳がんにおいて、経口により１日１２５ｍｇの推奨用量での使用に承認を受けている。本明細書において特定された患者を、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態を単独で、またはアロマターゼ阻害剤もしくはフルベストラントと組み合わせて処置するために使用することができる。ここで提示されている、および公表されている情報を使用して、本発明の方法および使用を実践することができる。疑念がある場合、本発明は、本発明の化合物またはその特定の形態およびいずれか１つまたは複数の追加剤／第２の薬剤を必要とする併用療法を包含し、これは、単一使用に現在承認されている投与量（例えば、上記の通り）でまたはそれ未満で本明細書に記載されている患者に投与され得る。３つの組合せ物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態とアルペリシブおよびフルベストラントと、またはアルペリシブとタキサンとを含む（例えば、ＮＳＣＬＣを処置するため）。
併用療法が、本発明の化合物、および：ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する場合、患者は、乳がん（例えば、ＴＮＢＣまたはＥＲ＋乳がん）、膵臓がん、肺がん（例えば、ＳＣＬＣまたはＮＳＣＬＣ）または頭頸部扁平上皮細胞がんを有することができ；ＣＤＫ９阻害剤を使用する場合、患者は、乳がん、およびより詳細には、Ｈｅｒ２＋／ＥＲ－／ＰＲ－乳がんを有することができ；ＦＬＴ３阻害剤（例えば、ミドスタウリン）を使用する場合、患者は、血液学的がん（例えば、ＡＭＬ）を有することができ；ＢＥＴ阻害剤を使用する場合、患者は、血液学的がん（例えば、ＡＭＬ）、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）、骨肉腫またはユーイング肉腫を有することができ；Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）を使用する場合、患者は、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）、卵巣がん、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）または血液学的がん（例えば、ＡＭＬ）を有することができ；またはＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブまたはオラパリブ）を有する場合、患者は、乳がん（例えば、ＴＮＢＣまたはＨｅｒ２＋／ＥＲ－／ＰＲ－乳がん）、卵巣がん（例えば、上皮性卵巣がん）、卵管がんまたは原発性腹膜がんを有することができる。
バイオマーカーとしてＲＢ－Ｅ２Ｆ経路遺伝子（または、それらがコードするタンパク質）の使用に関する一部の態様では、本発明は、がんを有しておりかつ本明細書に記載されている通りに特定された患者を処置する方法であって、（ａ）所定の閾値に等しいかまたはそれより高いＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡまたはがんのタンパク質のレベル、および／または（ｂ）所定の閾値に等しいかまたはそれより低いＲＢ１ ｍＲＮＡまたはがんのタンパク質のレベルのどちらかを有すると特定された患者に、有効量の式（Ｉ）のＣＤＫ７阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。これらの実施形態の一部の態様では、本方法は、患者に由来するがん細胞の試料中に存在する、ＲＢ１および／またはＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを求めることをさらに含む。様々な実施形態では、ヒト患者は、その決定に応答するＣＤＫ７阻害剤に感受性のあるがんを有すると診断されている；卵巣がんに罹患している；または乳がん（例えば、ＴＮＢＣまたはＨＲ＋乳がん）に罹患している。一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態は、ＰＡＲＰ阻害剤と共投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態は、必要に応じて、パルボシクリブに不応性のがんを処置するための、ＳＥＲＭ（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェンまたはトレミフェン）、ＳＥＲＤ（フルベストラントまたはエストロゲンの産生を阻害する薬剤（例えば、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）として入手可能）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）として入手可能）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）として入手可能）などのアロマターゼ阻害剤）と共投与される。本発明者らのデータは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態（例えば、化合物１０１）は、パルボシクリブ抵抗性（ＰＢＲ）ＥＲ＋乳がんＰＤＸモデルにおいて、フルベストラントと組み合わせて、強力かつ持続性のＴＧＩを誘導することができる。さらに、化合物１０１の場合のデータに基づくと、本発明者らは、本発明の化合物は、フルベストラント処置に対して、パルボシクリブおよびフルベストラント抵抗性（ＰＢＲ／ＦＳＲ）ＥＲ＋乳がんＰＤＸ腫瘍を再感作することができると考えている。他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている通りに特定された患者におけるがんを処置する方法であって、患者に式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態と、このようながんに対する白金をベースとする標準治療（ＳＯＣ）の抗がん剤またはタキサンとを組み合わせて投与することによる、方法を提供する。がんは、卵巣がんであり得、ＳＯＣ抗がん剤は、白金をベースとする抗がん剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチン）であり得る。一部の実施形態では、ヒト患者は、単剤療法として、またはＣＤＫ７阻害剤以外の抗がん剤と組み合わせてのどちらか一方で投与した場合に、白金をベースとする抗がん剤に対して抵抗性がある、抵抗性があると判定される、または抵抗性になっている（いくらかの初期応答後）。本実施形態の一部の態様では、ヒト患者は、以前の処置の初期有効性がいくらかあった後に、単剤療法として、またはＣＤＫ７阻害剤以外の抗がん剤と組み合わせてのどちらか一方で投与した場合に、白金をベースとする抗がん剤に抵抗性になったと判定される。本実施形態の一部の態様では、ＳＯＣ抗がん剤は、タキサン（例えば、パクリタキセル）である。
本発明はまた、ＣＤＫ４／６阻害剤による処置に抵抗性があることに基づいて選択されるヒト患者における、バイオマーカーが特定するＨＲ＋乳がんを処置する方法であって、患者に式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態を投与する前に、患者は、ＣＤＫ４／６阻害剤を単独で、またはＣＤＫ７阻害剤以外の乳がんのための別のＳＯＣ剤（アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール、アナストロゾール）またはＳＥＲＭ（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェンまたはトレミフェン）、ＳＥＲＤ（例えば、フルベストラント）またはアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）として入手可能）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）またはレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）として入手可能）などのエストロゲン抑制剤として入手可能）など）と組み合わせた処置の前に、抵抗性である、抵抗性があると判定された、または抵抗性になっている（いくらかの初期応答後）。言い換えると、特定された患者は、ＣＤＫ４／６阻害剤を単独で、またはＣＤＫ７阻害剤以外の、乳がんのための別のＳＯＣ剤と組み合わせて処置する前に抵抗性であることに基づいて、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態による処置について選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態は、アロマターゼ阻害剤またはフルベストラントに関する失敗の後に、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタンまたはレトロゾール）などの別のＳＯＣ剤、および／または例えば本明細書に記載されているＳＥＲＭもしくはＳＥＲＤ、または第２選択処置と共投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態の投与前に、患者は、ＣＤＫ４／６阻害剤を単独で、またはアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタンまたはレトロゾール）、またはＳＥＲＭ、またはタモキシフェンなどのＳＥＲＤ、またはフルベストラントなどのＣＤＫ７阻害剤以外の、乳がんのための別のＳＯＣ剤と組み合わせた処置に抵抗性である、抵抗性があると判定された、または抵抗性になっている；式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態は、乳がん（例えば、アロマターゼ阻害剤、またはＳＥＲＭ、またはタモキシフェンなどのＳＥＲＤ、またはフルベストラントの失敗の後の第２選択処置）のためのＳＯＣ剤と共投与される。
エンハンサーまたはＳＥは、当分野において公知の様々な方法によって特定することができる（その各々の全体が、参照により本明細書に組み込まれている、Hinsz et al., Cell, 155:934-947, 2013; McKeown et al., Cancer Discov., 7(10):1136-53, 2017;およびＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０６６９５７を参照されたい）。ＳＥの特定は、患者（例えば、生検、または本明細書に記載されている他の起源）に由来する生体試料を取得することによって実現することができる。エンハンサー測定に対する重要な測定基準は、二次元で行われる：ゲノムマーカー（例えば、Ｈ３Ｋ２７Ａｃ）が連続的に検出されるＤＮＡの長さに沿って、およびそのＤＮＡのスパンに沿った各塩基対におけるゲノムマーカーの編集された発生率、すなわちこれらの大きさを構成する編集された発生率。長さおよび大きさの分析の統合に由来する曲線下面積（「ＡＵＣ」）の測定により、エンハンサーの強度が決まる。適切な参照に対する、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ２、Ｅ２Ｆ３、Ｅ２Ｆ４、Ｅ２Ｆ５、Ｅ２Ｆ６、Ｅ２Ｆ７、Ｅ２Ｆ８、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１またはＣＣＮＥ２）のＳＥをコードするある特定の遺伝子の強度は、患者を診断（階層化）するために使用することができ、それにより、患者は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態に十分に応答する可能性が高いかどうかを判定することができる。特に、本明細書に鑑みると、ゲノムマーカーが検出されるＤＮＡの長さが、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ２、Ｅ２Ｆ３、Ｅ２Ｆ４、Ｅ２Ｆ５、Ｅ２Ｆ６、Ｅ２Ｆ７、Ｅ２Ｆ８、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１またはＣＣＮＥ２）をコードするある特定の遺伝子、および参照／対照の各々に関して同じであれば、対照に対する、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ２、Ｅ２Ｆ３、Ｅ２Ｆ４、Ｅ２Ｆ５、Ｅ２Ｆ６、Ｅ２Ｆ７、Ｅ２Ｆ８、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１またはＣＣＮＥ２）のＳＥをコードするある特定の遺伝子の大きさの比は強度と等価となり、この比をやはり使用して、患者は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態に応答するかどうかを判定することができる。細胞における、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ２、Ｅ２Ｆ３、Ｅ２Ｆ４、Ｅ２Ｆ５、Ｅ２Ｆ６、Ｅ２Ｆ７、Ｅ２Ｆ８、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１またはＣＣＮＥ２）のＳＥをコードするある特定の遺伝子の強度は、これらを他の試料と比較する前に正規化することができる。正規化は、すべての細胞において同様のレベルで存在する、ユビキタスＳＥまたはエンハンサーを含むことが知られている同じ細胞中の領域と比較することによって実現される。このようなユビキタススーパーエンハンサー領域の一例は、ＭＡＬＡＴ１スーパー－エンハンサー座位（ｃｈｒ１１：６５２６３７２４－６５２６６７２４）（ゲノムビルドｈｇ１９）である。
Ｈ３Ｋ２７Ａｃ ＣｈＩＰ－ｓｅｑ（ＣｈＩＰ配列決定）法により、ｃｈｒ１：２０５３９９０８４－２０５５１５３９６におけるＣＤＫ１８遺伝子に関連するＳＥ遺伝子座；ｃｈｒ６：１１０８０３５２３－１１０８９６２７７におけるＣＤＫ１９遺伝子に関連するＳＥ遺伝子座；ｃｈｒ１９：３０４１８５０３－３０４４１４５０におけるＣＣＮＥ１遺伝子に関連するＳＥ遺伝子座；およびｃｈｒ８：３８２３３３２６－３８５９５４８３におけるＦＧＦＲ１遺伝子に関連するＳＥ遺伝子座が存在することが決定された。すべての遺伝子座は、ヒトゲノムビルドｈｇ１９／ＧＲＣｈ３７のジーンコードｖ１９アノテーションに基づく。
ＣｈＩＰ－ｓｅｑを使用し、ＤＮＡ関連タンパク質の結合部位を特定するため、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）と大部分が平行なＤＮＡ配列決定とを組み合わせることによって、ＤＮＡとのタンパク質相互作用を分析する。ＣｈＩＰ－ｓｅｑを使用して、目的の任意のタンパク質に対して、全結合部位を正確にマッピングすることができる。以前には、ＣｈＩＰ－オン－チップが、これらのタンパク質－ＤＮＡの関係を研究するために利用された最も一般的な技法であった。ＣｈＩＰ－ｓｅｑの成功は、超音波処理強度および方法、緩衝液組成、抗体の質および細胞数を含めた、多数の因子に依存する（例えば、Furey, Nature Reviews Genetics 13:840-852, 2012); Metzker, Nature Reviews Genetics 11:31-46, 2010;および Park, Nature Reviews Genetics 10:669-680, 2009を参照されたい）。ＣｈＩＰ－ｓｅｑを使用して、ＳＥを特定するために使用することができる、Ｈ３Ｋ２７Ａｃ以外のゲノムマーカーは、Ｐ３００、ＣＢＰ、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、メディエータ複合体の構成成分（Loven et al., Cell, 153(2):320-334, 2013）、ヒストン３リシン４モノメチル化（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１）、および他の組織特異的エンハンサー付き転写因子（Smith and Shilatifard, Nature Struct. Mol. Biol., 21(3):210-219, 2014;およびPott and Lieb, Nature Genetics, 47(1):8-12, 2015）を含む。エンハンサー強度の定量およびＳＥの同定は、ＳＥスコアを使用して決定することができる（McKeown et al., Cancer Discov. 7(10):1136-1153, 2017; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0399）。
一部の例では、Ｈ３Ｋ２７Ａｃ、または細胞系もしくは患者試料の全ゲノムの他のマーカーとなるＣｈＩＰ－ｓｅｑデータのＳＥマップは既に存在している。次に、ｃｈｒ８：１２８６２８０８８－１２８７７８３０８（ゲノムビルドｈｇ１９）座位におけるこのようなマップ中のエンハンサーまたはＳＥの強度または順序ランクが、所定の閾値レベルに等しいか、またはそれより高いかどうかを単に判定する。一部の実施形態では、ｃｈｒ１：２０５３９９０８４－２０５５１５３９６（ゲノムビルドｈｇ１９）座位におけるこのようなマップ中のエンハンサーまたはスーパー－エンハンサーの強度または順序ランクが、所定の閾値レベルに等しいか、またはそれより高いかどうかを単に判定する。
ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ２、Ｅ２Ｆ３、Ｅ２Ｆ４、Ｅ２Ｆ５、Ｅ２Ｆ６、Ｅ２Ｆ７、Ｅ２Ｆ８、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１またはＣＣＮＥ２）およびＭＡＬＡＴ１をコードするある特定の遺伝子の特定の染色***置は、様々なゲノムビルドおよび／または様々な細胞タイプに関して異なり得ることを理解すべきである。同じことが、ＢＣＬ２様１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫＮ２ＡおよびＲＢ１、またはがん（Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ２、Ｅ２Ｆ３、Ｅ２Ｆ４、Ｅ２Ｆ５、Ｅ２Ｆ６、Ｅ２Ｆ７、Ｅ２Ｆ８、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１またはＣＣＮＥ２）において過少発現される別のＥ２Ｆ経路のメンバーにも当てはまる。しかし、当業者は、特に、本明細書に鑑みると、ゲノムビルドｈｇ１９における遺伝子座に対応する、このような他のゲノムビルド特異的配列に配置することによって、このような異なる位置を決定することができる。
本方法の文脈において、ＳＥを特定するために使用することができる他の方法は、クロマチン免疫沈降（Delmore et al., Cell, 146(6):904-917, 2011）、チップアレイ（ＣｈＩＰ－ｃｈｉｐ）、およびクロマチン免疫沈降と、その後の同じ免疫沈降したゲノムマーカーおよびｃｈｒ８：１２８６２８０８８－１２８７７８３０８（ゲノムビルドｈｇ１９）ＭＹＣ座位またはｃｈｒ１：２０５３９９０８４－２０５５１５３９６（ゲノムビルドｈｇ１９）ＣＤＫ１８座位（例えば）にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド配列を使用するｑＰＣＲ（ＣｈＩＰ－ｑＰＣＲ）を含む。ＣｈＩＰ－チップの場合、シグナルは、通常、他のアレイをベースとする技術と同様に、プローブとインプットアッセイ試料のハイブリダイゼーションに由来する蛍光強度により検出される。ＣｈＩＰ－ｑＰＣＲの場合、ＰＣＲ反応において生成する二本鎖ＤＮＡをインターカレートした後に蛍光になる色素を使用して、鋳型の増幅を測定する。
一部の実施形態では、細胞が、必要な閾値レベルに等しいまたはそれより高い強度の、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のＳＥを有するかどうかの決定は、試験細胞中のＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの強度を、細胞試料の集団における対応するＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子の強度を比較することによって達成され、この場合、細胞試料はそれぞれ、処置される同じ疾患を反映する様々な起源（例えば、異なる患者、異なる細胞系、異なる異種移植片）から得られる。一部の実施形態では、閾値レベルを決定するため、患者に由来する原発腫瘍細胞の試料しか使用されない。これらの実施形態の一部の態様では、集団における試料の少なくとも一部は、（ａ）そのような特定の化合物に応答する集団における、試料のＭ ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの最低強度（「最低応答者」）；および、必要に応じて、（ｂ）その特定の化合物に応答しない集団における、試料のＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの最高強度（「最高非応答者」）を確立するため、特定のＣＤＫ７阻害剤（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態）への応答が試験されている。これらの実施形態では、試験細胞がそのような特定の化合物に応答したと考えられる、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの強度のカットオフは、ｉ）集団中の最低応答者において、５％に等しい、またはこれより最大で５％高い、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの強度；またはｉｉ）集団の最高非応答者において、５％に等しい、またはこれより最大で５％高い、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの強度；またはｉｉｉ）集団における、最低応答者と最高非応答者との間の、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの強度の値に設定される。
上記の実施形態では、集団における試料のすべてが、必ずしも、特定のＣＤＫ７阻害剤（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態）に応答するかどうかを試験する必要はないが、試料はすべて、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＣＫＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの強度について測定される。一部の実施形態では、試料は、Ｍ ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの強度に基づいて、ランク順序付けされる。カットオフを確立するために使用する、上で説明した３つの方法のいずれを選択するかは、集団における、最低応答者と最高非応答者との間の、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの強度の差異に依存し、この目的は、擬陽性数を最小化するため、または潜在応答試料もしくは患者を見逃す機会を最小化するためである。最低応答者と最高非応答者との間の差異が、大きい場合（例えば、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの強度のランク順序付けにおける、最低応答者と最高非応答者との間に収まる応答について試験されていない多数の試料が存在する場合）、カットオフは、通常、集団の最低応答者における、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの強度に等しく、またはこれより最大で５％高く設定される。このカットオフは、潜在的な応答者の数を最大化する。この差異が、小さい場合（例えば、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの強度のランク順序付けにおける、最低応答者と最高非応答者との間に収まる応答について試験されていない試料がほとんどまたは全くない場合）、カットオフは、通常、最低応答者と最高非応答者との間の、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの強度の値に設定される。このカットオフは、擬陽性の数を最小化する。最高非応答者が、最低応答者よりも高い、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（本明細書における表を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの強度を有する場合、カットオフは、通常、集団の最高非応答者における、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子のエンハンサーの強度に等しく、またはこれより最大で５％高く設定される。この方法はやはり、擬陽性の数を最小化する。
一部の実施形態では、上で議論した方法を使用して、患者に由来する罹患細胞（例えば、がん細胞）が、本明細書に記載されているバイオマーカー遺伝子（例えば、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子またはそれらによりコードされるタンパク質）に関連するＳＥを有するかどうかを単に判定することができる。ＳＥの存在は、患者が、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態に十分に応答する可能性が高いことを示している。エンハンサーが、ＭＡＬＡＴ－１に関連するエンハンサーに等しいかまたはこれより高い強度を有する場合、細胞は、バイオマーカー（例えば、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子またはそれらによりコードされるタンパク質）に関連するＳＥを有すると判定される。代替的な実施形態では、ＢＲＡＦ関連性、ＭＹＣ関連性、ＣＤＫ１関連性、ＣＤＫ２関連性、ＣＤＫ４関連性、ＣＤＫ６関連性、ＣＤＫ１７関連性、ＣＤＫ１８関連性、ＣＤＫ１９関連性、ＣＣＮＡ１関連性、ＣＣＮＢ１関連性、ＣＣＮＥ１関連性、ＥＳＲ－１関連性、ＦＧＦＲ１関連性、ＰＩＫ３ＣＡ関連性、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）関連性エンハンサーをコードするある特定の遺伝子が、細胞におけるエンハンサーのすべてのメジアン強度よりも少なくとも１０倍高い強度を有する場合、細胞は、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子に関連するＳＥを有すると判定される。他の実施形態では、遺伝子関連エンハンサーが、正弦の傾きが細胞におけるエンハンサーの各々の強度のランク順序付けグラフにおいて１となる点より大きな強度を有する場合、細胞は、上述の遺伝子に関連するＳＥを有すると判定される。
任意のバイオマーカー（例えば、実施形態では、ＣＤＫ１８を含む）に関すると、エンハンサー強度に関するカットオフ値は、有病率カットオフへと変換することができ、有病率カットオフは、次に、所与のｍＲＮＡアッセイにおいて、バイオマーカーＲＮＡレベル（例えば、ＣＤＫ１８ ｍＲＮＡ）レベルに適用されて、ｍＲＮＡカットオフ値を求めることができる。
一部の実施形態では、患者におけるバイオマーカーｍＲＮＡレベル（例えば、患者から取得した生体試料において評価される）は、同一アッセイを使用して、同じ疾患または状態を有する患者の集団における同じ目的の遺伝子／バイオマーカーｍＲＮＡレベルと比較し、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態に対する可能性のある応答者を特定する。バイオマーカーの別の特徴が分析に選択される場合（例えば、そのコピー数、染色***置、一次ＲＮＡレベルまたは発現するタンパク質レベル）、類似の比較を行うことができる。実施形態では、バイオマーカー（例えば、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９およびＣＣＮＥ１）が、本発明の化合物への応答に相互関連する場合（例えば、そのｍＲＮＡ発現がこの応答に相互関連するものである場合）、その集団における試料の少なくとも一部は、阻害剤（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態）に応答するかを検査して、（ａ）そのような特定の化合物に応答する集団の試料における最低レベル（例えば、ｍＲＮＡレベル）（「最低のｍＲＮＡ応答者」）；および必要に応じて、（ｂ）そのような特定の化合物に応答しない集団の試料の最高のレベル（例えば、最高のｍＲＮＡレベル）（「最高のｍＲＮＡ非応答者」）を確立する。これらの実施形態では、試験細胞が、そのような特定の化合物に応答するとみなされるよりも高いバイオマーカーｍＲＮＡレベルのカットオフは、ｉ）集団の最低のｍＲＮＡ応答者におけるレベル（例えば、ｍＲＮＡレベル）に等しい、またはそれより最大で５％高く、またはｉｉ）集団の最高のｍＲＮＡ非応答者において、レベル（例えば、ｍＲＮＡレベル）に等しい、またはそれより最大で５％高く；またはｉｉｉ）集団の最低応答者（例えば、最低のｍＲＮＡ応答者）と最高応答者（例えば、最高のｍＲＮＡ）非応答者との間のレベル（例えば、ｍＲＮＡレベル）の値に設定される。
ｍＲＮＡレベルが、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態への感受性と正に相互関係する実施形態では、集団における試料のすべてに、前記化合物に対する応答を試験する必要はないが、試料はすべて、目的のｍＲＮＡレベルの遺伝子について測定される。一部の実施形態では、試料は、目的のｍＲＮＡレベルの遺伝子に基づいてランク順序付けされる。カットオフを確立するために使用する、上で説明した３つの方法のいずれを選択するかは、集団における最低のｍＲＮＡ応答者と最高のｍＲＮＡ非応答者との間の目的のｍＲＮＡレベルの遺伝子の差異に依存し、カットオフは、擬陽性を最小化するよう、または応答者の潜在数を最大化するよう設計される。この差が大きい場合（例えば、ｍＲＮＡレベルのランク順序付けにおける、最低のｍＲＮＡ応答者と最高のｍＲＮＡ非応答者との間に収まる応答について試験されていない多数の試料が存在する場合）、カットオフは、通常、最低のｍＲＮＡ応答者のｍＲＮＡレベルに等しく、またはそれより最大で５％高く設定される。この差が小さい場合（例えば、ｍＲＮＡレベルのランク順序付けにおける、最低のｍＲＮＡ応答者と最高のｍＲＮＡ非応答者との間に収まる応答について試験されていない試料がほとんどまたは全く存在しない場合）、カットオフは、通常、最低のｍＲＮＡ応答者と最高のｍＲＮＡ非応答者との間のｍＲＮＡレベルの値に設定される。最高のｍＲＮＡ非応答者が、最低のｍＲＮＡ応答者よりも大きなｍＲＮＡレベルを有する場合、カットオフは、通常、集団の最高のｍＲＮＡ非応答者におけるｍＲＮＡレベルに等しい、またはそれより最大で５％高い値に設定される。
バイオマーカーが、そのｍＲＮＡ発現が、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態（すなわち、ＢＣＬ－ｘＬ、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、またはＲＢ１ファミリーメンバー）への応答に逆に相互関連するものである実施形態では、集団の試料の少なくとも一部は、（ａ）そのような特定の化合物に応答する集団における試料の最高のｍＲＮＡレベル（「最高のｍＲＮＡ応答者」）；および必要に応じて、（ｂ）そのような特定の化合物に応答しない集団における試料の最低のｍＲＮＡレベル（「最低のｍＲＮＡ非応答者」）を確立するため、前記化合物への応答が試験される。これらの実施形態では、試験細胞が、そのような特定の化合物に応答するとみなされるよりも高いｍＲＮＡレベルのカットオフは、ｉ）集団の最高のｍＲＮＡ応答者におけるｍＲＮＡレベルに等しい、またはそれより最大で５％低く；またはｉｉ）集団の最低のｍＲＮＡ非応答者において、ｍＲＮＡレベルに等しい、またはそれより最大で５％低く；またはｉｉｉ）集団における最低のｍＲＮＡ非応答者と最高のｍＲＮＡ応答者との間のｍＲＮＡレベルの値に設定される。
ｍＲＮＡレベルが、本発明の化合物への感受性と反対に相互関係する実施形態では、集団における試料のすべてに、前記化合物に対する応答を試験する必要はないが、試料はすべて、目的のｍＲＮＡレベルの遺伝子について測定される。一部の実施形態では、試料は、目的のｍＲＮＡレベルの遺伝子に基づいてランク順序付けされる。カットオフを確立するために使用する、上で説明した３つの方法のいずれを選択するかは、集団における最高のｍＲＮＡ応答者と最低のｍＲＮＡ非応答者との間の目的のｍＲＮＡレベルの遺伝子の差異に依存し、カットオフは、擬陽性を最小化するよう、または応答者の潜在数を最大化するよう設計される。この差が大きい場合（例えば、ｍＲＮＡレベルのランク順序付けにおける、最高のｍＲＮＡ応答者と最低のｍＲＮＡ非応答者との間に収まる応答について試験されていない多数の試料が存在する場合）、カットオフは、通常、最高のｍＲＮＡ応答者のｍＲＮＡレベルに等しく、またはそれより最大で５％低く設定される。この差が小さい場合（例えば、ｍＲＮＡレベルのランク順序付けにおける、最高のｍＲＮＡ応答者と最低のｍＲＮＡ非応答者との間に収まる応答について試験されていない試料はほとんどまたは全くない場合）、カットオフは、通常、最高のｍＲＮＡ応答者と最低のｍＲＮＡ非応答者との間のｍＲＮＡレベルの値に設定される。最高のｍＲＮＡ応答者が、最低のｍＲＮＡ応答者よりも小さなＲＮＡレベルを有する場合、カットオフは、通常、集団の最低のｍＲＮＡ非応答者におけるｍＲＮＡレベルに等しい、またはそれより最大で５％低い値に設定される。
ＣＤＫ１８を含む実施形態では、ＣＤＫ１８ ｍＲＮＡレベルのカットオフは、上記の通り、ＣＤＫ１８エンハンサー強度に基づいて確立した有病率カットオフを使用して判定されてもよい。一部の実施形態では、集団は、ｍＲＮＡレベルについて測定され、これまでに決定された有病率カットオフをその集団に適用して、ｍＲＮＡカットオフレベルを決定する。これらの実施形態の一部の態様では、集団におけるＣＤＫ１８ ｍＲＮＡレベルのランク順序の標準曲線が作製され、事前に決定された有病率カットオフが、その標準曲線を適用して、ＣＤＫ１８ ｍＲＮＡカットオフレベルを決定する。
試験細胞または試料が、集団と比較される実施形態の一部の態様では、その集団に対して取得したカットオフｍＲＮＡレベル値は、有病率ランクへと変換され、ｍＲＮＡレベルのカットオフは、カットオフ値またはそれより高い、例えば有病率カットオフを有する集団の割合として表される。理論によって拘泥されないが、本出願人らは、集団における試験試料および有病率カットオフの有病率ランクは、ｍＲＮＡレベルを決定するために使用される方法に関わらず類似すると考えている。
生体試料中の例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡレベル）によって決定される、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子の状態が、その集団における同じパラメータ（例えば、ｍＲＮＡレベル）を評価することによって、それぞれ、決定されるＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、ＥＳＲ－１、ＦＧＦＲ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＥ２Ｆ経路のメンバー（上を参照されたい）をコードするある特定の遺伝子の状態によって決定すると、集団において、約８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、４３％、４２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％または２０％の有病率ランクに相当する（例えば、これらに等しい、またはそれらより高い）場合、患者は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態に十分に応答する可能性が高いと特定され得る。ＢＣＬ２様１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫＮ２ＡおよびＲＢの状態（患者に由来する生体試料における、例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）レベルまたは対応するタンパク質レベルによって決定される）が、その集団における同じパラメータ（例えば、ｍＲＮＡレベル）を評価することによって、それぞれ、決定されるＢＣＬ２様１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫＮ２ＡおよびＲＢの状態によって決定すると、集団において、約８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、４３％、４２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％または２０％未満の有病率ランクである場合、患者は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態に十分に応答する可能性が高いと特定され得る。一部の実施形態では、カットオフ値または閾値は、バイオマーカー（例えば、ｍＲＮＡ）有病率値に基づいて確立される。
さらに他の実施形態では、集団は、３つの群：応答者、部分応答者および非応答者に分類することができ、２つのカットオフ値（または閾値）または有病率カットオフ（または閾値）が、設定または決定される。部分応答者の群は、応答者、および非応答者、ならびにそれらの患者であって、その式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態に対する応答が応答者の群ほど高くはない患者を含むことができる。階層化のこのようなタイプは、集団において、最高のｍＲＮＡ非応答者が、最低のｍＲＮＡ応答者のｍＲＮＡレベルよりも高いｍＲＮＡレベルを有する場合に、特に有用であり得る。このシナリオでは、ＣＤＫ１８またはＣＤＫ１９の場合、応答者と部分応答者との間のカットオフレベルまたは有病率カットオフは、最高のＣＤＫ１８またはＣＤＫ１９ ｍＲＮＡの非応答者のＣＤＫ１８またはＣＤＫ１９ ｍＲＮＡレベルに等しいか、またはそれより最大で５％高く設定され；部分応答者と非応答者との間のカットオフレベルまたは有病率カットオフは、最低のＣＤＫ１８またはＣＤＫ１９ ｍＲＮＡ応答者のＣＤＫ１８またはＣＤＫ１９ ｍＲＮＡレベルに等しいか、またはそれより最大で５％低く設定される。ＢＣＬ－ｘＬ、ＣＤＫ７またはＣＤＫ９の場合、最高のｍＲＮＡ応答者が、最低のｍＲＮＡ非応答者のｍＲＮＡレベルよりも低いｍＲＮＡレベルを有する場合、このタイプの階層化が有用であり得る。このシナリオでは、ＢＣＬ－ｘＬ、ＣＤＫ７またはＣＤＫ９の場合、応答者と部分応答者との間のカットオフレベルまたは有病率カットオフは、最低のｍＲＮＡ非応答者のｍＲＮＡレベルに等しいか、またはそれより最大で５％低く設定され；部分応答者と非応答者との間のカットオフレベルまたは有病率カットオフは、最高のｍＲＮＡ応答者のｍＲＮＡレベルに等しいか、またはそれより最大で５％高く設定される。部分応答者に、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態が投与されるべきであるかどうかの決定は、処置する医師の判断、および／または規制機関による承認に依存する。
生体試料中の特定のＲＮＡ配列を定量するために使用され得る方法は、当分野で公知であり、以下に限定されないが、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにより提供されるサービスおよび製品で利用されるものなどの蛍光ハイブリダイゼーション、アレイをベースとする技術（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）、ＳＹＢＲ（登録商標）グリーン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）またはＴａｑＭａｎ（登録商標）テクノロジー（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のような逆転写酵素ｑＰＣＲ、ＲＮＡ配列決定法（例えば、ＲＮＡ－ｓｅｑ）、ＲＮＡｓｃｏｐｅ（登録商標）（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）と共に利用されるＲＮＡハイブリダイゼーションおよびシグナル増幅、またはノーザンブロットを含む。一部の場合、様々な細胞タイプにおける様々な遺伝子に関するｍＲＮＡ発現の値は、公表されている（例えば、broadinstitute.org/ccle;およびBarretina et al., Nature, 483:603-607, 2012を参照されたい）。
一部の実施形態では、試験生体試料（すなわち、患者に由来）と参照標準の両方、または集団のすべてのメンバーにおけるバイオマーカーの状態（例えば、ＲＮＡ転写のレベルによって評価される）は、比較前に正規化される。正規化は、あるＲＮＡ転写量の決定したレベルを、天然のおよび両細胞（例えば、ＧＡＤＰＨ ｍＲＮＡ、１８Ｓ ＲＮＡ）において等価なレベルで存在する別のＲＮＡ転写量のいずれかと、またはスーパーエンハンサー強度決定前に、各細胞の試料に「スパイクした」外因性ＲＮＡの固定したレベルと比較することによって調節することを含む（Loven et al., Cell, 151(3):476-82, 2012; Kanno et al., BMC Genomics 7:64, 2006; Van de Peppel et al., EMBO Rep., 4:387-93, 2003）。
本明細書に記載されているがんに罹患し、かつバイオマーカー状態に基づいて本明細書に記載されている通りに特定された患者（例えば、ヒト）は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態の前に投与された治療剤に抵抗性がある（または、初期のいくつかの有効性の後に、抵抗性を獲得した）と判定され得る。例えば、がんは、化学治療剤、例えばベネトクラックスなどのＢｃｌ－２阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、パルボシクリブまたはリボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、トラメチニブなどのＭＥＫ阻害剤、オラパリブまたはニラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤、アルペリシブまたはカペシタビンなどのＰＩ３Ｋ阻害剤、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、カルボプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン（ＪＭ２１６）または四硝酸トリプラチンなどの白金をベースとする治療剤、タモキシフェン、ファロキシフェンまたはトレミフェンなどのＳＥＲＭ、またはステロイド受容体分解剤（例えば、フルベストラントなどのＳＥＲＤ）に対して抵抗性または不応性であり得る。これらの薬剤のうちの１つまたは複数を含む併用療法もまた、本発明の範囲内にあり、本明細書においてさらに議論される。例えば、一実施形態では、本方法は、パルボシクリブまたはリボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤による処置に抵抗性のがん（例えば、乳がん（例えば、ＥＲ＋乳がん））を処置するための、フルベストラントなどのＳＥＲＤと組み合わせた、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態の使用または投与を包含する。
一部の実施形態では、以前の治療剤は、単剤療法として、またはＳＯＣ剤と組み合わせて投与される白金をベースとする抗がん剤であり得る。大部分のがん患者は、以下の機構：（ｉ）細胞膜輸送タンパク質の分子改変により、白金剤の取り込み量が低下する；（ｉｉ）細胞が細胞死するのを防止するアポトーシスシグナル伝達経路の分子改変；（ｉｉｉ）細胞が白金剤誘導性ＤＮＡ損傷を修復する能力を回復させる、ある特定の遺伝子（例えば、ＢＲＣＡ１／２、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＲＡＤ５１）の分子改変の１つまたは複数による白金をベースとする治療法に最終的に抵抗性を発症する。K.N. Yamamoto et al., 2014, PloS ONE 9(8):e105724。用語「分子改変」は、これらの機能に関与する遺伝子に由来するｍＲＮＡ発現量の増加または低下；このような遺伝子に由来するタンパク質の発現量の増加または低下；およびそのような遺伝子から発現されるｍＲＮＡ／タンパク質の変異を含む。
抵抗性は、通常、処置中の疾患進行（例えば、腫瘍サイズおよび／または数の増加）、または腫瘍の収縮速度の低下によって判定される。一部の例では、患者のがんが、処置に応答し、その間に安定化するが、薬剤により処置して１～６か月後以内に進行した場合、患者は、白金をベースとする薬剤に抵抗性となったとみなされる。抵抗性は、白金剤による何らかの数の処置後に起こる恐れがある。一部の例では、疾患進行は、処置を完了する間、またはその１か月以内に起こる。この場合、患者は、この薬剤に対する応答を決して実証しなかったとみなされる。これもまた、処置に対する「不応性」と呼ばれる。抵抗性はまた、白金剤が、がんに対する有効な処置ともはやみなされなくなると、処置医師によって判定されることがある。
一部の実施形態では、患者は、単剤療法として、またはＳＯＣ剤と組み合わせて投与されるＣＤＫ４／６阻害剤による処置に抵抗性があるか、または抵抗性があると判定されている。
がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）におけるＣＤＫ４／６阻害剤は、Ｇ１停止を誘導することによって、細胞周期のＳ期への進入を遮断することが知られている。がん（例えば、ＨＲ＋転移性乳がん）におけるＣＤＫ４／６阻害剤への抵抗性は、１）ＣＤＫ６、ＣＣＮＤ１またはＦＧＦＲ１の増幅などのＣＤＫ４／６活性を増大する（Formisano et al., SABCS 2017, Publication Number GS6-05; Cruz et al., SABCS 2017 Publication Number PD4-05）、または２）ＲＢ１損失およびＣＣＮＥ１増幅などのＣＤＫ４／６の細胞周期の下流での進入を再活性化する（Condorelli, Ann. Oncol., 2017 PMID: 29236940; Herrera-Abreu, Cancer Research 2016 PMID: 27020857）、分子改変によって一部が媒介されることが示されている。
パルボシクリブ、リボシクリブまたはアベマシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤は、通常、ある期間投与されて、次いで処置のない期間が続く、白金をベースとする薬剤とは異なり、疾患進行が観察されるまで投与される。一部の例では、患者のがんが、最初に処置に応答し、その間に安定化するが、処置が依然として続いている間に、最終的に進行が始まる場合、患者は、ＣＤＫ４／６阻害剤に抵抗性になったとみなされる。一部の例では、患者は、処置の間に、何らかの有意な応答または安定化を実証することなくがんが進行する場合、ＣＤＫ４／６阻害剤による処置に抵抗性（または不応性）とみなされる。抵抗性はまた、ＣＤＫ４／６阻害剤が、がんに対する有効な処置ともはやみなされなくなると、処置医師によって判定されることがある。
何らかの疑念がある場合、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物またはそれらの化学種の特定の形態のいずれも、本発明の方法によれば、使用または投与される（例えば、有効量、例えば治療有効量で）医薬組成物に含まれ得る。本発明の方法に有用な医薬組成物は、薬理学の分野において公知の関連方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態（例えば、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態）を含む本明細書に記載されている化合物を担体および／または１つもしくは複数の他の活性成分（例えば、本明細書に記載されている第２の薬剤）および／または副成分と混合するステップ、次に、必要な場合および／または所望の場合、この生成物を所望の単回用量単位または多回用量単位（例えば、経口投与向け）に成形するおよび／または包装するステップを含む。副成分は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態の生体利用率を改善することがあり、その代謝を低減および／または改変することがあり、その排出を阻害することがあり、そして／または身体内のその分布を改変する（例えば、罹患組織（例えば、腫瘍）を標的とすることによる）ことがある。本医薬組成物は、バルク容器中を含めた様々な方法で、単回単位用量（例えば、個別の所定量の活性剤を含有する）またはその複数物として包装され得、このような包装されたもしくは分割された剤形のいずれも、本発明の範囲内にある。活性成分の量は、単位投与量、または例えば、用量の２分の１または３分の１などの投与量の都合のよい割合を構成する量に等しくすることができる。
本発明の医薬組成物中の活性剤／成分、薬学的に許容される担体および／または任意の追加の成分の相対量は、これらが何であるか、サイズおよび／または処置される対象の状態に応じて、ならびにさらには組成物が投与される経路および処置される疾患に応じて様々になり得る。例として、本組成物は、約０．１％～９９．９％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）の間の活性剤／成分を含むことができる。
本明細書に記載されている医薬組成物の製造に有用な薬学的に許容される担体は、医薬製剤の分野で周知であり、不活性希釈剤、分散剤および／もしくは造粒剤、表面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝化剤、滑沢剤、ならびに／または油を含む。本明細書に記載されている医薬組成物の製造に有用な薬学的に許容される担体には、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
本明細書に記載されている通りに使用される医薬組成物は、経口投与されてもよい。このような経口許容される投与量形態は、固体（例えば、カプセル剤、錠剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤および経口分散性フィルム剤）または液体（例えば、アンプル、半固体、シロップ剤、懸濁液剤または溶液剤（例えば、水性懸濁液剤または分散液剤および溶液剤））であり得る。錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含まれ得る。カプセル剤の場合、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液が製剤化される場合、活性剤／成分は、乳化剤および懸濁化剤と一緒にされ得る。任意の経口用製剤において、甘味剤、着香料または着色剤も添加されてもよい。本明細書に記載されている様々な実施形態のいずれかにおいて、経口用製剤は、即時放出または持続放出／遅延放出するよう製剤化され得、コーティングされていてもよく、またはコーティングされていなくてもよい。提供される組成物はまた、マイクロカプセル封入され得る。
口内投与または舌下投与に好適な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤およびパステル剤を含む。皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、腹腔内、病巣内向けに、および頭蓋内注射または注入技法による製剤もまた調製され得る。好ましくは、本組成物は、経口、皮下、腹腔内または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射剤形態は、水性または油性懸濁液剤であり得る。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野で公知の技法に従い、製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。
本明細書において提供される医薬組成物の説明は、ヒトへの投与に好適な医薬組成物を原理的に対象としているが、このような組成物は、一般に、すべての種類の動物への投与に好適であることが当業者によって理解される。組成物を様々な動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の改変が十分に理解され、当分野の獣医学の薬理学者は、このような改変を設計および／または実施することができる。
本明細書に記載されている化合物は、投与を容易にするためおよび投与量を均質とするために、投与単位形態、例えば単一単位剤形で通常、製剤化される。任意の特定の対象または生物に対する具体的な治療的または予防的有効用量レベルは、処置される疾患および障害の重症度、使用される具体的な活性成分の活性、使用される具体的な組成物、対象の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路ならびに使用される具体的な活性成分の排出速度、処置期間、使用される具体的な活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療技術において周知の同様の因子を含めた様々な因子に依存する。
最適な臨床的転帰を達成するために必要な化合物の量は、例えば、対象の人種、年齢および一般状態、副作用の重症度、処置されるがん、投与される特定の化合物が何であるか、および投与様式に応じて、対象毎に様々であり得る。所望の投与量は、１日２回または３回、１日１回、１日おき、３日毎、毎週、２週間毎、３週間毎または４週間毎に送達され得る。ある特定の実施形態では、所望の投与量は、多回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回またはそれより多くの投与）を使用して送達することができる。
ある特定の実施形態では、７０ｋｇの成人ヒトに１日１回または複数回（例えば、１回）投与する化合物の有効量は、約１～１００ｍｇ、約１～５０ｍｇ、約１～３５ｍｇ（例えば、約１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５または１～３０ｍｇ）、約２～２０ｍｇ、約３～１５ｍｇまたは約１０～３０ｍｇ（例えば、１０～２０または１０～２５ｍｇ）を含むことができる。この場合およびどの範囲が参照されようとも、端点が含まれる。本開示において提示される投与量は、様々な体重または身体の表面をしている患者に対してスケールを調節することができ、患者の身体表面１ｍ２あたりで表すことができる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、１日１回、投与されてもよい。式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態（例えば、その塩）の投与量は、約１～１００ｍｇ、約１～５０ｍｇ、約１～２５ｍｇ、約２～２０ｍｇ、約５～１５ｍｇ、約１０～１５ｍｇまたは約１３～１４ｍｇであり得る。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、１日２回、投与されてもよい。一部の実施形態では、各投与のための式Ｉまたはその下位属（subgenus）または化学種の投与量は、約０．５ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇまたは約４ｍｇ～約５ｍｇである。
明記される通り、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態、および必要に応じて本明細書に記載されている第２の薬剤／追加剤から選択される追加剤／第２の治療剤（例えば、第２および第３の薬剤）を含む、がんを処置するために構成された医薬品キットを提供する。例えば、第２の薬剤／追加剤は、明記される通り、本明細書において開示されているものから選択され得る、（ａ）Ｂｃｌ－２阻害剤またはデュアルＢｃｌ－２／ＢＣＬ－ｘＬ阻害剤、（ｂ）ＣＤＫ阻害剤（例えば、ＣＤＫ４／６、ＣＤＫ７またはＣＤＫ９阻害剤）、（ｃ）Ｆｌｔ３阻害剤、（ｄ）ＰＡＲＰ阻害剤、（ｅ）ＢＥＴ阻害剤、（ｆ）アロマターゼ阻害剤、（ｇ）ＳＥＲＭ、ＳＥＲＤまたはエストロゲン抑制剤、（ｈ）ＭＥＫ阻害剤または（ｉ）ＰＩ３キナーゼ阻害剤であり得る。本キットは、（ａ）式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種もしくはそれらの特定の形態および／または第２の治療剤を再構成するため（必要な場合）；（ｂ）式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種もしくはそれらの特定の形態の各々、および／または第２の治療剤を投与するため、ならびに／あるいは（ｃ）キットが有用な特定のがんの一覧表示またはがんが判定され得る診断方法のための任意の指示書を含むことができる。本キットはまた、その中（例えば、チューブ、シリンジ、ニードル、滅菌包帯、テープなど）に入れられた活性剤を投与するのに有用な任意のタイプの身の回り品も含むことができる。このようなキットは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の変形体からなる単剤療法、または本明細書に記載されているもののいずれか１つから選択される追加剤／第２の薬剤を含む併用療法を送達するように構成されているかに関わらず、本明細書に記載されている診断法および処置法に利用される。一部の例では、第１および第２の薬剤は、個別の容器（例えば、第１の容器に収容された第１の薬剤、および第２の容器に収容された第２の薬剤を含む）中にあり、そして／または第１の薬剤、第２の薬剤および薬学的に許容される担体を含む、必要に応じて単位剤形の薬学的に許容される組成物中に製剤化されている。一部の例では、キットは、がん（例えば、本明細書に記載されている）に罹患しており、かつ本明細書に記載されている方法による処置に適していると特定される患者において、２種（またはそれより多種の）治療剤を使用するための指示書を含む書面のインサートまたはラベルを含む。指示書は、治療剤を含む容器（単数または複数）に貼り付けられてもよく、またはそうでない場合、取り付けられてもよい。代替的に、指示書および容器は、互いに分けられているが、単一のキット、パッケージ、箱、バッグまたは他のタイプの容器に一緒に存在することができる。代替的にまたはさらに、書面による指示書は、ウェブサイトまたは他の媒体をユーザーに指定および指示することができる。キット中の指示書は、通常、組合せ物の治療的使用を承認した政府機関により義務付けられるか、または推奨される（例えば、本明細書に記載されている通りに特定された患者集団において）。指示書は、各治療剤に関する投与情報、組合せ物の処置が承認されたもしくは処方されてもよいがんのタイプ、各治療剤に関する物理化学的情報、各治療剤に関する薬物動態情報、薬物－薬物相互作用情報、または診断情報（例えば、本明細書に記載されている処置のための患者を特定するバイオマーカーまたは方法に基づく）を必要に応じて含むことができる。本発明のキットはまた、本明細書に記載されている診断方法に有用な試薬も含むことができる。
本明細書において記載されている化合物は、以下に記載されている合成プロトコルに従い、容易に入手可能な出発原料から調製することができる。代替的に、当業者は、開示されたプロトコルを容易に修正することができる。例えば、工程条件（例えば、反応温度、反応時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合、他の工程条件も使用され得ることが理解される。さらに、当業者には明白であるが、ある官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するため、保護基が使用されてもよい。特定の官能基に好適な保護基、ならびに保護および脱保護の好適な条件の選択は、当分野で周知である。例えば、様々な保護基、ならびにその導入および除去に関するガイダンスは、Ｇｒｅｅｎｅら（Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991、およびそれらに引用されている参照文献）により開示されている。
また、化合物１０１の１日当たりの経口投与により、卵巣および***腫瘍の異種移植片における用量依存的なＴＧＩが誘導され得、腫瘍退縮が、ＭＴＤの５分の１という少ない用量で観察されることを実証する研究も以下の実施例に含まれている。本発明者らはまた、マウス（１～６ｍｇ／ｋｇ）において治療用量で反復ダイヤル投与すると、蓄積することなく用量比例的な化合物１０１の血漿曝露を観察した。化合物１０１は、ＴＧＩに相関する異種移植片腫瘍組織における、迅速（４時間）および持続的な（２４時間）用量依存的薬力学応答を誘導し、ＱＤ投与レジメンを支持するが、義務付けるものではなかった。本発明者らはまた、ＳＣＬＣ、ＴＮＢＣおよびＨＧＳＯＣからの複数のＰＤＸモデルにおいて、十分に耐容される用量において、化合物１０１による処置を中断した後に持続した腫瘍退縮を観察した。持続的退縮は、ＲＢ経路の変化に関連した。併用療法の研究において、化合物１０１は、ＥＲ＋乳がんの処置抵抗性ＰＤＸモデルにおいて、フルベストラントと組み合わせた、強固な抗腫瘍活性を誘導した。まとめると、これらの研究は、様々な固形腫瘍のタイプにおける、本発明の化合物に幅広い可能性を強調するものである。
（実施例１）
ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートおよびベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
工程１：ベンジル５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022515705000008
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に市販のラセミのトランスｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－メチル－３－ピペリジル）カルバメート（５ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨＣＯ３（１３．７２ｇ、１６３．３２ｍｍｏｌ、７当量）を含有する溶液に、本発明者らは、０℃でＣｂｚＣｌ（５．９７ｇ、３５．００ｍｍｏｌ、４．９８ｍＬ、１．５当量）を滴下して加えた。この混合物を１５℃で２時間、撹拌し、次に水（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ；５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ；ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１）によって精製すると、表題化合物（９．７ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ、７７．３２％収率、６４．８％純度）が黄色固体として得られた。
工程２：ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートおよびベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート：
Figure 2022515705000009
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のラセミのトランスベンジル５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（９．７ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、本発明者らはＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ、４Ｍ）を加え、この混合物を１５℃で１時間、撹拌した。次に、本発明者らはこの混合物を濾過して、フィルターケーキを採集した。この固体をメタノール（ＭｅＯＨ；１５ｍＬ）に溶解させ、ｐＨを強酸性陽イオン交換樹脂（ここでは、ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ（登録商標）Ａ２１）を使用して９に調節した後、この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ；カラム：ダイセルによりＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）として販売されている（クロマトグラフィーにおいて使用するための化学品）ＯＤＨ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：２８％～２８％、１６分間）により分離すると、表題化合物１（１．９ｇ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．２６４分、９３．２％ ｅｅ、ピーク１）および表題化合物２（１．９ｇ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．５９３分、９８．６％ｅｅ、ピーク２）がどちらも明黄色固体として得られた。ピーク１は構造３である。ピーク２は構造４である。
（実施例２）
７－ジメチルホスホリル－３－［２－［［（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（化合物１００）の合成
工程１：ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－５－［［４－（７－クロロ－６－シアノ－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022515705000010
本発明者らは、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ；８ｍＬ）中、１４０℃で１時間、７－クロロ－３－［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（０．８１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（７３２．２０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ；８７９．４１ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ、３当量）からなる混合物を撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮すると残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～４：１）により精製すると、表題化合物（１．１ｇ）が黄色固体として得られた。
工程２：ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－５－［［４－（６－シアノ－７－ジメチルホスホリル－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022515705000011
本発明者らは、マイクロ波封管中で、ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－５－［［４－（７－クロロ－６－シアノ－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）、メチルホスホノイルメタン（７２０．１７ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ、５当量）、Ｋ３ＰＯ４（７８３．４５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４１．４３ｍｇ、１８４．５４μｍｏｌ、０．１当量）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（Ｃ３９Ｈ３２ＯＰ２；１０６．７８ｍｇ、１８４．５４μｍｏｌ、０．１当量）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１０ｍＬ）からなる混合物を調製し、それを脱気して、これにＮ２をパージした（×３）。次に、この混合物をマイクロ波中、１５０℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ；５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して、減圧下で濃縮すると残留物が得られ、本発明者は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製し、表題化合物（４９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
工程３：７－ジメチルホスホリル－３－［２－［［（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル
Figure 2022515705000012
ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－５－［［４－（６－シアノ－７－ジメチルホスホリル－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（４４０ｍｇ、７２０．６４μｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、本発明者らは、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％純度）を加えた。本発明者らは、真空下で上記の懸濁液を脱気し、ここにＨ２を数回、パージし、次に、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃でこの混合物を３時間、撹拌した後、これを濾過した。この濾液を濃縮すると、残留物が得られ、本発明者らは、分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー；中性条件）によって精製し、表題化合物（１４２．２ｍｇ）を白色固体として得た。
液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）により精製するため、この反応物を５０ｍｇスケールでの別の反応物と一緒にした。ＬＣＭＳ：ＥＴ６０３４－１４９２－Ｐ１Ｃ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２．５７２において４７７．１（Ｈ２Ｏ中の１０～８０％ＡＣＮ（アセトニトリル）、４．５分間）。1H NMR (400 MHz, DMSO (dimethylsulfoxide)-d6) δ 8.74 (br d, J = 7.89 Hz, 1H), 8.65-8.44 (m, 2H), 8.17 (br d, J = 15.35 Hz, 1H), 7.84 (br t, J = 8.11 Hz, 1H), 7.67 (br t, J = 7.02 Hz, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.10 (br d, J =11.40 Hz, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.02 (d, J = 13.59 Hz, 8H), 1.64 (br d, J = 11.40 Hz, 1H), 1.49-1.34 (m, 1H), 1.11 (br d, J = 10.96 Hz, 1H), 0.97 (br d, J = 5.70 Hz, 3H)
（実施例３）
（Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－アミンの合成
Figure 2022515705000013
本発明者らは、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６－オキソピペリジン－３－イル）カルバメート（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）（Tetrahedron Letters, 36:8205, 1995）をＴＨＦ（４７ｍＬ）に溶解させ、この溶液を－１０℃まで冷却した。塩化ジルコニウム（ＩＶ）（２．６１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をこの温度で３０分間、撹拌した。臭化メチルマグネシウム溶液（エーテル中の３Ｍ、２０．２５ｍＬ、６０．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温までゆっくりと温め、この温度で一晩、撹拌した。この溶液を３０％水性ＮａＯＨによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈して濾過し、次にＥｔＯＡｃにより３回、抽出した。有機物を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、真空で濃縮すると、粗生成物が黄色油状物として得られ、これを精製することなく使用した。油状物をジクロロメタン（ＤＣＭ；４７ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；３．５８ｍＬ、４６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。本発明者らは、この反応混合物を室温で１６時間、撹拌し、これを真空で濃縮し、これをＤＣＭと共に数回、共蒸発させると、粗製表題化合物が褐色油状物として得られ、本発明者らはこれをさらに精製することなく次の工程に使用した。
（実施例４）
（Ｓ）－７－（ジメチルホスホリル）－３－（２－（（６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（化合物１０１）の合成
工程１：７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸
Figure 2022515705000014
本発明者らは、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ（１５９ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ））の溶液を－７８℃で撹拌し、これにＴＨＦ（１５９ｍＬ）中の２－ブロモ－３－ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下して加えた。この反応混合物を室温に到達させて、その温度で一晩、撹拌した。次に、この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）に注ぎ入れて、水性１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ２へと酸性にした。本発明者らは、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により粗生成物を抽出し、この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、これを濾過してこれを真空で濃縮した。次に、この残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で粉末にし、空気流を用いて一晩、乾燥すると表題化合物（７．５８ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ、７９％収率）が明褐色固体として得られた。
工程２：７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド
Figure 2022515705000015
本発明者らは、７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（６．５８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５４．８ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、ここに１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ；８．８９ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この混合物を５分間、撹拌し、この中間体をＬＣＭＳにより観察した。次に、本発明者らは０℃でＮＨ４ＯＨ（３９．５ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５分間、撹拌した。この反応を飽和水性塩化アンモニウム（２５ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）でクエンチし、次に、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ；５０ｍＬ）により希釈した。本発明者らは相を分離し、有機層を再度、飽和水性塩化アンモニウム（２５ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮すると、表題化合物が得られ、定量的収率とみなして、これを次の工程に持ち越した。
工程３：７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル
Figure 2022515705000016
本発明者らは、０℃でＤＣＭ（３１５ｍＬ）中の７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド（７．５３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン；４４．１ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）を加え、得られたオレンジ色溶液を本発明者らが均一溶液を得るまでその温度で撹拌した。次に、ＭｓＣｌ（１２．２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この溶液を０℃で５分間、撹拌した。本発明者らは、この混合物を酢酸エチルで希釈して、これを飽和水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄した後に、水層をさらに酢酸エチルで２回、抽出した。有機層を合わせて、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカのパッドにより濾過することによって精製すると（酢酸エチルで溶出）、表題化合物（５．８０ｇ、２６．２４ｍｍｏｌ、８３％収率）が褐色固体として得られた。
工程４：７－ブロモ－３－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル
Figure 2022515705000017
本発明者らは、２，４－ジクロロ－５－トリフルオロメチルピリミジン（３．６６ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ；３６．２ｍＬ）溶液にＡｌＣｌ３（１．８３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を８０℃で３０分間、撹拌した。本発明者らは、この混合物に７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（２．００ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を加え、完全に変換するまで（４時間）、得られた赤色溶液を８０℃で撹拌した。次に、この反応混合物をＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）により希釈して水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を２－ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）により抽出し、有機抽出物を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、真空で濃縮した。２つの可能な位置異性体の形成が、３：１（所望／非所望）の比で観察された。本発明者らは、残留物をＣ１８上の逆相クロマトグラフィー（水中のＭｅＣＮ（アセトニトリル）、１５～８０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１．５１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、４２％収率）がベージュ色固体として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.00 (brs, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程５：（Ｓ）－７－ブロモ－３－（２－（（６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル
Figure 2022515705000018
本発明者らは、７－ブロモ－３－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－アミン（９５．８ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７４μＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）に溶解させ、次に、完全に変換するまで（３時間）、油浴中、１３０℃でこの反応混合物を撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、Ｃ１８カラムに直接、ロードし、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＦＡ（ギ酸）を含有する水中の、やはり０．１％ＦＡを含むＭｅＣＮ、０～１００％のグラジエント）によって精製した。表題化合物（２４５ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、定量的収率）がベージュ色固体として得られた。
工程６：（Ｓ）－７－（ジメチルホスホリル）－３－（２－（（６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル
Figure 2022515705000019
本発明者らは、窒素下で、（Ｓ）－７－ブロモ－３－（２－（（６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（１８０．０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２１．５ｍｇ、３６．５μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．１４ｍｇ、１８．２μｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８５．２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのマイクロ波用バイアル中で一緒にした。ジメチルホスフィンオキシド（７３ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を脱気した後、マイクロ波用バイアル中で他の反応剤と一緒にした。次に、反応混合物を含む密封したバイアルをマイクロ波用反応器中、１５０℃で４５分間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｃ１８カラムに直接、ロードし、逆相クロマトグラフィー（１０ｍＭの水性ギ酸アンモニウム中のＭｅＣＮ、ｐＨ３．８、１５～３５％のグラジエント）によって精製した。表題化合物（７６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、４２％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
（実施例５）
（３Ｓ）－１－ベンジル－５，５－ジメチル－ピペリジン－３－アミンの合成
工程１：メチル（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート
Figure 2022515705000020
本発明者らは、（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（１１７ｇ、９０６．１８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に０℃でＳＯＣｌ２（２１５．６２ｇ、１．８１ｍｏｌ、１３１．４７ｍＬ、２当量）を加えた。この混合物を１８℃で１時間、撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。本発明者らは、残留物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）およびＴＥＡ（トリエチルアミン；１５０ｍＬ）で希釈し、形成した固体を濾過した。この濾液を溶媒蒸発させると、さらなる精製を何ら行うことなく次の工程に直接、使用される表題化合物（１４７ｇ、粗製）が明黄色油状物として得られた。
工程２：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 2022515705000021
本発明者らは、メチル（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（１４７ｇ、１．０３ｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン；１５．０６ｇ、１２３．２４ｍｍｏｌ、０．１２当量）およびＴＥＡ（２５９．８０ｇ、２．５７ｍｏｌ、３５７．３５ｍＬ、２．５当量）のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）溶液に、０℃でｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２９１．３７ｇ、１．３４ｍｏｌ、３０６．７１ｍＬ、１．３当量）を滴下して加えた。次に、この混合物を２０℃で１６時間、撹拌した。本発明者らは、次に、この反応混合物をＨＣｌ（０．５Ｍ、１０００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０００ｍＬ）、ブライン（１５００ｍＬ）により洗浄し、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、これを減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、次に、これをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ；２５０ｍＬ）から再結晶することにより精製した。この反応混合物を濾過して溶媒蒸発させると、表題化合物が白色固体として得られた（２つの回分を得た；回分１：１０８ｇ、１００％ＨＰＬＣ純度；回分２：５３ｇ、９０％ １Ｈ ＮＭＲ純度）。
工程３：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４，４－ジメチル－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 2022515705000022
本発明者らは、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０ｇ、８２．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド；１Ｍ、１７２．６６ｍＬ、２．１当量）を滴下して加えた。添加後、この混合物をこの温度で３０分間、撹拌した後、本発明者らは、Ｎ２雰囲気下、－７８℃でＣＨ３Ｉ（３５．０１ｇ、２４６．６５ｍｍｏｌ、１５．３６ｍＬ、３当量）を滴下して加えた。得られた混合物を２０℃で２．５時間、撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して、減圧下で濃縮すると残留物が得られ、これをＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１～３：１）により精製すると、表題化合物（８ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ、３１．５６％収率、８８％純度）が明黄色固体物として得られた。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチル－ブチル］カルバメート
Figure 2022515705000023
本発明者らは、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４，４－ジメチル－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４．３ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＮａＢＨ４（１．８０ｇ、４７．５５ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。添加後、ＥｔＯＨ（エタノール；８．２５ｇ、１７９．０９ｍｍｏｌ、１０．４７ｍＬ、１１．３当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を２０℃で１６時間、撹拌し、次に、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮すると、表題化合物（３．６７ｇ、粗製）が無色油状物として得られ、これをさらなる精製を何ら行うことなく次の工程に直接、使用した。
工程５：［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４，４－ジメチル－５－メチルスルホニルオキシ－ペンチル］メタンスルホネート
Figure 2022515705000024
本発明者らは、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチル－ブチル］カルバメート（３．６７ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（６．０１ｇ、５９．３５ｍｍｏｌ、８．２６ｍＬ、４当量）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（５．１０ｇ、４４．５２ｍｍｏｌ、３．４５ｍＬ、３当量）を滴下して加えた。得られた混合物を２０℃で１２時間、撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒蒸発させると、表題化合物（６．０６ｇ、粗製）が無色油状物として得られ、これをさらなる精製を何ら行うことなく次の工程に直接、使用した。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－ベンジル－５，５－ジメチル－３－ピペリジル］カルバメート
Figure 2022515705000025
フラスコに［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４，４－ジメチル－５－メチル－スルホニルオキシペンチル］メタンスルホネート（６．０６ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルメタンアミン（５．１５ｇ、４８．０６ｍｍｏｌ、５．２４ｍＬ、３．２当量）およびジメトキシエタン（ＤＭＥ；５０ｍＬ）を備えた。本発明者らは、反応混合物を１６時間、７０℃まで加熱し、次に、これをＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、溶媒蒸発させると粗生成物が得られ、これをＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１０：１）により２回、精製すると、表題化合物（５８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、９．９１％収率、８１．７％純度）が無色油状物として得られた。
工程７：（３Ｓ）－１－ベンジル－５，５－ジメチル－ピペリジン－３－アミン
Figure 2022515705000026
フラスコにＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－ベンジル－５，５－ジメチル－３－ピペリジル］カルバメート（３００ｍｇ、９４２．０５μｍｏｌ、１当量）を備えた。この混合物を２５℃で１時間、撹拌し、この後にいくらかの白色沈殿が形成した。本発明者らは、この混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により洗浄して採集し、真空で乾燥させると、次の工程に直接使用される白色固体として、表題化合物（２２０ｍｇ、７３８．２３μｍｏｌ、７８．３６％収率、８５．５％純度、ＨＣｌ）が白色固体として得られた。
（実施例６）
（Ｓ）－７－（ジメチルホスホリル）－３－（２－（（５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（化合物１０２）の合成
工程１：（Ｓ）－３－（２－（（１－ベンジル－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル
Figure 2022515705000027
 本発明者らは、７－ブロモ－３－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（１６８ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－ベンジル－５，５－ジメチルピペリジン－３－アミン（１２８ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２１μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解させた。本発明者らは、完全な変換（４時間）まで、油浴中、１３０℃で反応混合物を撹拌した。この混合物を室温まで冷却してＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和水性ＬｉＣｌにより洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮すると、粗製表題化合物（２４０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、定量的収率）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
工程２：（Ｓ）－３－（２－（（１－ベンジル－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－７－（ジメチルホスホリル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル
Figure 2022515705000028
本発明者らは、窒素下で、（Ｓ）－３－（２－（（１－ベンジル－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロ－メチル）ピリミジン－４－イル）－７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（２４０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２４．３ｍｇ、４１．１μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．６６ｍｇ、２０．６μｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９６．０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのマイクロ波用バイアル中で一緒にした。ジメチルホスフィンオキシド（３９．２ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を脱気した後、マイクロ波用バイアル中で他の反応剤と一緒にした。次に、反応混合物を含む密封したバイアルをマイクロ波用反応器中、１４５℃で４５分間、加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、２－ＭｅＴＨＦで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した後、残留物をＣ１８上の逆相クロマトグラフィー（水性１０ｍＭのギ酸アンモニウム中のＭｅＣＮ、ｐＨ３．８、０～１００％のグラジエント）により精製した。表題化合物（５８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２４％収率）が淡褐色油状物として得られた。
工程３：（Ｓ）－７－（ジメチルホスホリル）－３－（２－（（５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル
Figure 2022515705000029
本発明者らは、窒素雰囲気下、撹拌した（Ｓ）－３－（２－（（１－ベンジル－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－７－（ジメチルホスホリル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（５８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２．５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％ｗ／ｗ（１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（ジ－ｔ－ブチルジカーボネート；６５．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物から排気して、窒素（×３）を逆充填した後、水素を充填した。次に、この反応混合物を水素雰囲気下、室温で一晩、撹拌した。１６時間後、本発明者らは、変換が不完全であることを観察し、したがって、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドにこの反応混合物を濾過して、これを減圧下で濃縮した。次に、この反応を上記の残留物を用いて繰り返した。出発原料がほとんど完全に消費した後（４８時間）、この反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドにより濾過し、真空で濃縮すると粗生成物が得られ、これを次の工程に使用した。こうして、得られた油状物をＤＣＭ（５ｍＬ）に再度溶解させ、ＴＦＡ（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、この混合物を真空で濃縮し、残留物をＣ１８上の逆相クロマトグラフィー（水性１０ｍＭギ酸アンモニウム中のＭｅＣＮ、ｐＨ３．８、０～１００％のグラジエント）により精製すると、表題化合物（１１．１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２工程通算で２３％収率）が白色固体として得られた。
（実施例７）
ＣＤＫキナーゼ活性の阻害。本発明者らは、キャリパー／ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて開発した各ＣＤＫに関するキナーゼアッセイを使用して、Ｂｉｏｒｔｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｊｉａｎｇｙｉｎ、Ｊｉａｎｇｓｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ、Ｐ．Ｒ．ｏｆ Ｃｈｉｎａ）においてＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２およびＣＤＫ２活性の阻害に関して、いくつかの化合物をアッセイした。これらのアッセイは、以下の構成成分：以下の緩衝液：２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホネート（ＭＥＳ緩衝液、２０ｍＭ）、ｐＨ６．７５、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０洗剤、０．０５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および２％ ＤＭＳＯ中での試験化合物（３倍段階希釈シリーズで１０μＭから０．５０８ｎＭまで低下させた様々な濃度）、活性ＣＤＫタンパク質（各ＣＤＫについて以下に列挙した、表示されているサイクリンを含む）、ＡＴＰ（各ＣＤＫ／サイクリンについて以下に列挙したＫｍ濃度または２ｍＭのどちらか）および基質ペプチド（以下に列挙）を用いて、２７℃でのインキュベート期間の後の、全ペプチドの割合として生じたリン酸化ペプチド基質の量を測定する。
具体的には、ＣＤＫ７阻害アッセイは、上で列挙した緩衝液組成物中の６ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１複合体（６ｎＭ）および「５－ＦＡＭ－ＣＤＫ７ｔｉｄｅ」ペプチド基質（２μＭ、配列５－ＦＡＭ－ＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＫＫＫＫ（配列番号１）を有する合成フルオロフォア標識ペプチドであり、「５－ＦＡＭ」は、５－カルボキシフルオレセインである）を使用し、この場合、これらの条件下でのＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１に関する見かけのＡＴＰ Ｋｍは、５０μＭである。ＣＤＫ９阻害アッセイは、上で列挙した緩衝液組成物中に１０ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１複合体（８ｎＭ）および「５－ＦＡＭ－ＣＤＫ９ｔｉｄｅ」ペプチド基質（２μＭ、配列：５－ＦＡＭ－ＧＳＲＴＰＭＹ－ＮＨ２（配列番号２）有する合成フルオロフォア標識ペプチドであり、５－ＦＡＭは上で定義されており、ＮＨ２はＣ末端アミドを表す）を使用した。ＣＤＫ１２阻害アッセイは、上記の緩衝液組成物中、２ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む、ＣＤＫ１２（ａａ６８６－１０８２）／サイクリンＫ複合体（５０ｎＭ）および上で定義した「５－ＦＡＭ－ＣＤＫ９ｔｉｄｅ」（２μＭ）を使用した。ＣＤＫ２阻害アッセイは、上で列挙した緩衝液組成物中、２ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む、ＣＤＫ２／サイクリンＥ１複合体（０．５ｎＭ）および上で定義した「５－ＦＡＭ－ＣＤＫ７ｔｉｄｅ」（２μＭ）を使用した。
各ＣＤＫ阻害アッセイについて、２７℃でのインキュベート期間は、全ペプチド濃度に対する、各アッセイにおいて生成するリン酸化ペプチド生成物の割合が、非阻害キナーゼに関して約２０％（±５％）となるよう選択した（ＣＤＫ７の場合、３５分間、ＣＤＫ２の場合、３５分間、ＣＤＫ１２の場合、３時間、ＣＤＫ９の場合、１５分間）。化合物の滴定を試験し、ペプチド生成物の形成が阻害された場合、これらのデータをあてはめて、最良適合ＩＣ５０値を生成した。酵素濃度による阻害剤枯渇に関する補正項（Copeland, "Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Disclover: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists," Second Edition, March, 2013; ISBN: 978-1-118-48813-3）を用いて、ＡＴＰ基質競合的阻害に関するＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ関係（Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22(23)3099-3108, 1973）により、キナーゼ活性阻害アッセイから、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１を除く、各ＣＤＫ／サイクリンに関するＫｍ ＡＴＰにおける最良適合ＩＣ５０値を使用してＫｉ値、または各ＣＤＫ／サイクリンに対する各阻害剤の見かけの親和性を計算した：
Figure 2022515705000030
各阻害剤の見かけのＫｉ値を計算する代わりに、強結合阻害およびＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１アッセイの限界値のため、Ｋｄ、または直接的な化合物の結合親和性を、以下に記載する表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して測定した。
（実施例８）
ＣＤＫ７／サイクリンＨ表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイ法。
本発明者らは、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）機器（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、ＣＤＫ７／サイクリンＨ二量体に対する選択化合物の結合速度および親和性を測定した。二量体を１０μＬ／分の流速で、１２．５μｇ／ｍＬの濃度において、１０ｍＭ ＭＥＳ緩衝液中、ｐＨ６．５においてＣＭ５センサーチップにアミン結合させた。標的タンパク質を、１２～１６秒間、２つのフローセルに固定化し、２００～４００応答単位となる固定化タンパク質レベルを達成した。
１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％界面活性剤Ｐ２０および０．０００２％ ＤＭＳＯを含む、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中、９段階の２倍段階希釈で０．０８～２０ｎＭまで化合物を滴定した。各化合物の濃度サイクルは、７０秒間の接触時間、３００秒間の解離時間、１０ｍＭグリシン（ｐＨ９．５）による６０秒間の再生成時間、および４００秒間の安定化時間を用い、１００μＬ／分で行った。各化合物に関して、０ｎＭの化合物対照および参照フローセル結合を差し引いて、バックグラウンドを除去し、データを正規化した。キネティックモードを使用するＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００評価ソフトウェア（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって、化合物滴定値を全体的に適合させた。ＣＤＫ７／サイクリンＨに関する化合物の結合速度（ｋｏｎ）および解離速度（ｋｏｆｆ）に関する最良適合値を決定し、これらの値を使用して、以下の式：
Figure 2022515705000031
 を用いてＣＤＫ７／サイクリンＨに対する化合物親和性（Ｋｄ）を算出した。ＣＤＫ２、ＣＤＫ９またはＣＤＫ１２に対するＣＤＫ７の化合物選択性は、
Figure 2022515705000032
 によるＳＰＲによって測定したＣＤＫ７の直接的な化合物結合Ｋｄに対する、標的外ＣＤＫのＫｉ値の比に基づいて決定した。ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９およびＣＤＫ１２に対する、表示化合物（本発明の３つの化合物および４つの比較物）の阻害性および解離定数および選択性を、図１の表に示す。分かる通り、本発明の化合物はそれぞれ、試験した他のＣＤＫに対するよりもＣＤＫ７に対して少なくとも１３００倍および最大で４０，０００倍、特異性が高い。
（実施例９）
細胞増殖の阻害（化合物１００～１０２）。
ＨＣＣ７０細胞系は、ヒトＴＮＢＣから誘導し、本発明者らは、それらの細胞の増殖を阻害する能力に関して、様々な濃度（４μＭから１２６．４ｐＭまで、０．５ｌｏｇ段階希釈）において、代表的な本発明の化合物を試験した。より詳細には、本発明者らは、ＣＤＫ７選択性に関して上で試験したものと同じ化合物（その構造は、図１に示されている）を試験し、本発明者らは、公知のＣＤＫ阻害剤であるジナシクリブ（またはＮ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド）ピコリンアミド）、およびポジティブ対照としてトリプトライドを使用した。細胞は、５％ＣＯ２の存在下、加湿チャンバ中、３７℃において１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補給した、ＡＴＣＣ配合済みＲＰＭＩ－１６４０培地（ＡＴＣＣ３０－２００１）中で成長させた。本発明者らは、製造業者の指示書に準拠し、およびキットと一緒に供給されている試薬を利用して、ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）直接細胞増殖アッセイ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、ＵＳＡ）を使用して７２時間の期間にわたり増殖アッセイを行った。アッセイの結果が、以下の表に示されている。
Figure 2022515705000033
（実施例１０）
患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおけるＴＧＩ。
腫瘍成長阻害を、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、ＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブ（ＳＴ１７９９、ｎ＝１）に対する抵抗性、またはパルボシクリブおよびフルベストラント（ＳＴ９４１、ｎ＝１）の両方に対する抵抗性に関して選択したエストロゲン受容体ポジティブ乳がん（ＥＲ＋ＢＣ）ＰＤＸモデルにおいて評価した。腫瘍が１００～２００ｍｍ３となると、投与を開始した。化合物１０１、ＱＤ（６ｍｇ／ｋｇ、１日１回、経口）；フルベストラント、ＳＣ（２．５ｍｇ／ｋｇ、毎週１回の投与、皮下注射）；パルボシクリブ、ＱＤ（５０ｍｐｋ、１日１回、経口）のいずれか、または化合物１０１（６ｍｇ／ｋｇ、１日１回、経口）とフルベストラント（２．５ｍｇ／ｋｇ、毎週１回、皮下注射）と組み合わせて、２８日間の経過にわたりマウスを処置し、その後に２１日間、観察した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、以下の式：ＴＧＩ＝（Ｖｃ１－Ｖｔ１）／（Ｖｃ０－Ｖｔ０）（式中、Ｖｃ１およびＶｔ１は、腫瘍抽出時における、対照および処置群の平均体積である一方、Ｖｃ０およびＶｔ０は、投与開始時における同じ群である）を使用して、投与の最後の日に計算した。
パルボシクリブ抵抗性ＥＲ＋ＢＣ ＰＤＸ（ＳＴ１７９９）モデルでは、化合物１０１およびフルベストラントの組合せ物は、投与の停止後、最大で２１日間、腫瘍再成長の証拠なしに有意なＴＧＩ（８９％）を誘導し、観察された効果を単剤として投与した場合の化合物１０１（８３％）、フルベストラント（６０％）またはパルボシクリブ（２１％）と違いがあった。さらに、化合物１０１とフルベストラントとの組合せ物は、パルボシクリブ（palbociblib）およびフルベストラント（７５％）のＳＯＣ組合せ物より優れていた。パルボシクリブおよびフルベストラント二重抵抗性ＥＲ＋ＢＣ ＰＤＸモデル（ＳＴ９４１）では、単剤として投与した化合物１０１は、３３％のＴＧＩをもたらし、単剤としてのフルベストラントおよびパルボシクリブ、またはフルベストラントおよびパルボシクリブの組合せ物は活性を有さなかった。対照的に、化合物１０１およびフルベストラントの組合せ物は、大きなＴＧＩとなることを実証し（６８％；単剤としてのフルベストラントに対してｐ＜０．０００１）、フルベストラントに対する再感作があることを示唆している。
図２は、パルボシクリブ抵抗性ＨＲ＋ＢＣ ＰＤＸモデルＳＴ１７９９からのＴＧＩ結果を例示しており、図３は、パルボシクリブおよびフルベストラント抵抗性ＨＲ＋ＢＣ ＰＤＸモデルＳＴ９４１からのＴＧＩ結果を例示している。本発明者らはまた、４つの追加のＰＤＸモデル；ＢＲ５０１０（ＴＮＢＣのモデル）、ＬＵ５１７８（小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のモデル）、ＯＶ１５３９８（高悪性度漿液性卵巣がん（ＨＧＳＯＣ）のモデル）およびＳＴ３９０（膵管腺癌（ＰＤＡＣ）のモデル）においてＴＧＩを観察した。ＴＮＢＣモデルでは、化合物１０１を、２１日間、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤまたは５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤにおいて、腫瘍を有するＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに経口投与した。ＳＣＬＣおよびＨＧＳＯＣモデルでは、化合物１０１を、２１日間、３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで、腫瘍を有するＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに経口投与した。ＰＤＡＣモデルでは、化合物１０１を、６ｍｇ／ｋｇ ＱＤにおいて、腫瘍を有するＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに経口投与した。ＴＮＢＣ、ＳＣＬＣおよびＨＧＳＯＣモデルでは、処置期間の間、および処置を終えた後さらに２１日間、腫瘍体積を測定した。処置の終了時（２１日目）に観察した％ＴＧＩは、以下の通り計算した：１－［（ＥＯＴ時における平均ＴＶ化合物１０１－０日目における平均ＴＶ化合物１０１）／（ＥＯＴ時における平均ＴＶビヒクル－０日目における平均ＴＶビヒクル）］×１００。％退縮は以下の通り計算した：（ＥＯＴにおける平均ＴＶ化合物１０１）／（０日目における平均ＴＶ化合物１０１）×１００。同じ計算を研究の終了時（４２日目）に使用した。これらの結果が図４に示されている。これらの結果は、様々な腫瘍タイプにおいて、十分に耐容された用量において、退縮を含めた強い持続性のＴＧＩとなることを実証している。異種移植片組織における用量依存的な転写応答が、投与して４時間以内に観察され、２４時間、持続された。ＴＮＢＣ ＰＤＸモデルにおいて、同じ合計用量をＱＤまたはＢＩＤのどちらか一方で投与した場合、類似したＴＧＩが観察され、その効果は、ＡＵＣまたはＣｍｉｎ推進性であることを示唆している。さらに、ＳＣＬＣにおいて（ＬＵ５１７８ ＰＤＸモデルにおいて）観察されたＴＧＩは、共有結合性ＣＤＫ７阻害剤を用いたこれまでの研究では観察されなかった（データは図示せず）。ＰＤＡＣのモデルに関すると、本発明者らは、化合物１０１は、ＭＴＤより十分に少ない用量において、試験期間（約２８日間）にわたり、１００％ＴＧＩを誘導することを見出した：腫瘍体積は、ビヒクル処置したマウスでは、２１日目に約１，２５０ｍｍ３であったが、化合物１処置マウス（６ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、ＰＯ）では、わずか約２５０ｍｍ３しかなかった。化合物１０１は、試験したＰＤＡＣ ＰＤＸ腫瘍では、ＭＴＤ用量未満において１００％ＴＧＩを実現することができたが、共有結合性ＣＤＫ７阻害剤は、そのＭＴＤにおいてわずか中程度のＴＧＩしか実現しなかった（４０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＷ、ＩＶ投与による。明確な体重減少（８．４％）および注射部位での壊死を伴った；データは図示せず）。
（実施例１１）
様々な第２の薬剤と組み合わせた化合物１０１のｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
ここに記載した研究において、ＨＲ＋乳がん（細胞系はＴ４７Ｄ；ＰＩＫ３ＣＡ ｐ．Ｈ１０４７Ｒ、ＭＣＦ７；ＰＩＫ３ＣＡ ｐ．Ｅ５４５Ｋ）、ＳＣＬＣ、（ＮＣＩ－Ｈ１０４８）およびＣＲＣ（細胞系ＲＫＯ；ＢＲＡＦ ｐ．Ｖ６００Ｅ、ＳＷ４８０；ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｖ）に由来するがん細胞系を、製造業者の推奨に基づいて優先される培地中で７０％の集密度まで成長させた。ＳＣＬＣ細胞系（ＮＣＩ－Ｈ１０４８）では、化合物１０１を、ＳＯＣ化学療法剤であるゲムシタビン（ＤＮＡ合成阻害剤）とカルボプラチン（ＤＮＡ損傷剤）と組み合わせて試験した。ＣＲＣ細胞系（ＲＫＯ；ＢＲＡＦ ｐ．Ｖ６００Ｅ）では、化合物１０１は、ＳＯＣ化学療法剤オキサリプラチン（ＤＮＡ損傷剤）と組み合わせて試験した。さらに、ＣＲＣでは、化合物１０１をＭＡＰＫ経路の変化を内包する２つのＣＲＣ細胞系；ＲＫＯ（ＢＲＡＦ ｐ．Ｖ６００Ｅ変異体）およびＳＷ４８０（ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｖ変異体）において、選択的ＭＡＰＫ経路阻害剤であるトラメチニブと組み合わせて試験した。化合物１０１をＨＲ＋ＭＣＦ－７細胞において、ＳＯＣ剤であるカペシタビン（代謝拮抗剤）と組み合わせて試験した。ＰＩＫ３ＣＡキナーゼにおいて活性変異を有するＨＲ＋細胞系ＭＣＦ７およびＴ４７Ｄでは、化合物１０１をＰＩＫ３ＣＡ選択的阻害剤であるアルペリシブと組み合わせて試験した。
アッセイの当日に、細胞を持ち上げて、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ ＦＬ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して計数した。自動分注器（この場合、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（商標）Ｃｏｍｂｉ試薬分注器）を使用して、２０，０００～５０，０００細胞／ｍｌを含有する好ましい細胞培地５０μＬを黒色３８４ウェルＮｕｎｃプレート（Ｔｈｅｒｍｏ）に分配し、化合物の添加前に一晩、接着させた。ＨＰ Ｄ３００ｅデジタル式分注器（ＨＰ）を備えるＳｙｎｅｒｇｙ Ｐｌａｔｅフォーマットを使用して３８４ウェルのアッセイ用プレートに化合物アレイを分配した。化合物１０１および他のＴＥＳＴ剤をＤＭＳＯに溶解させて、一層正確な分注を可能にする保存溶液を作製した。しかし、溶解度および反応性のために、白金剤は、０．０３％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０を添加した水に溶解させて、デジタルプリンタを用いる分注が可能であった。化合物を３８４ウェルプレートの各四分円に四連でプレート培養した。各四分円は、ＳＹ－１３６５およびカルボプラチンまたはオキサリプラチン（ＴＥＳＴ／試験剤）と組み合わせる試験用ウェル、および単剤用の列およびビヒクル用ウェルを含んだ。
左から右に、縦に化合物１０１を高濃度から低濃度（８列）までプレート培養し、様々な濃度のカルボプラチンまたはオキサリプラチン（ＴＥＳＴ）を上から下に（７列）相乗作用用のウェルでプレート培養した。濃度は、単剤の活性に基づいて、活性の全アイソボログラムに及ぶよう選択した。単剤は、２列で用量でプレート培養し、３番目の別の列をまさにＤＭＳＯ／ビヒクル処置ウェルにした。各細胞系用の個別のプレートに播種して、分化細胞***停止作用対細胞傷害作用を解析するため、「時間０」／「０日目」の細胞数を決定できるようにした。化合物を添加したその日に、時間０のプレートの生存率を決定して、細胞死滅作用からの成長阻害を特定した。化合物を添加した後、細胞プレートを３７℃のインキュベーター中、５日間、インキュベートした。製造業者のプロトコルに従い、細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して評価した。Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙにより提示された中央値効果の原理を利用してＣａｌｃｕＳｙｎでデータを解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して可視化した。評価した重要なパラメーターは、併用指数および用量減量指数とした。本発明者らは、化合物１０１とＳＯＣ化学療法（ＳＣＬＣではゲムシタビンまたはカルボプラチン、ＣＲＣではオキサリプラチン、またはＨＲ＋乳がんではカペシタビン）との組合せ物は、いずれか一方の薬剤単独よりも優れていることを見出した。化合物１０１と標的薬剤であるトラメチニブ（ＢＲＡＦ ｐ．Ｖ６００Ｅ変異体黒色腫およびＮＳＣＬＣを処置するために承認された選択的ＭＡＰＫ経路阻害剤）との組合せ物は、ＭＡＰＫ経路内に様々な変異を内包するＢＲＡＦ ｐ．Ｖ６００Ｅ変異体ＣＲＣおよびＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｖ変異体ＣＲＣにおいて有意な相乗作用があることを示している。化合物１０１と標的化薬剤アルペリシブ（ＰＩＫ３ＣＡ変異体ＨＲ＋ＢＣの処置に承認された選択的ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤）との組合せ物は、ＰＩＫ３ＣＡの２つの最も一般的な活性変異（ｐ．Ｅ５４５Ｋおよびｐ．Ｈ１０４７Ｒ）を呈するＨＲ＋細胞系の両方において有意な相乗作用を示した。Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙにより提示された中央値効果の原理を利用するＣａｌｃｕＳｙｎを使用してすべての相乗作用を決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して可視化した。組合せ効果は、カルボプラチンまたはオキサリプラチンを添加した化合物１０１のＩＣ５０のシフトにより反映されるか、またはより少ない量のどちらか一方の単剤を用いて、抗増殖性効果が増大する。これは、図５のアイソボログラムにおいて可視化されており、この場合、斜線より下側の点は、相乗作用を反映している。
（実施例１２）
ＴＮＢＣ、ＨＧＳＯＣおよびＳＣＬＣ ＰＤＸモデルにおける化合物１０１に対する強力かつ持続的応答
本発明者らは、ＳＣＬＣ（ｎ＝５；ＬＵ５１８０、ＬＵ５１７８、ＬＵ５１９２、ＬＵ５１７３、ＬＵ５２１０）、ＴＮＢＣ（ｎ＝４；ＢＲ５０１０、ＢＲ１４５８、ＢＲ５３９９、ＢＲ１００１４）およびＨＧＳＯＣ（ｎ＝３；ＯＶ１５３９８、ＯＶ５３９２、ＯＶ１５６３１）を呈するＰＤＸを用いる様々な腫瘍兆候における１２の様々なＰＤＸモデル（Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）においてＴＧＩを評価した。腫瘍が１５０～３００ｍｍ３となると、投与を開始した。２１日間の経過にわたり、化合物１０１、ＱＤ（６または１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、経口）またはＢＩＤ（３または５ｍｇ／ｋｇ １日２回、経口）のいずれかでマウスを処置し、その後２１日間、観察した。ＴＧＩは、以下の式：ＴＧＩ＝（Ｖｃ１－Ｖｔ１）／（Ｖｃ０－Ｖｔ０）（式中、Ｖｃ１およびＶｔ１は、腫瘍抽出時における、対照および処置群の平均体積である一方、Ｖｃ０およびＶｔ０は、投与開始時における同じ群である）を使用して、投与の最後の日に計算した。
全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）を実施するため、本発明者らは、製造業者のプロトコルにより、ＤＮｅａｓｙ（登録商標）血液および組織キットを使用して継代の一致した腫瘍からＤＮＡを単離し、これをＡｇｉｌｅｎｔ’ｓ ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔＸＴ Ｈｕｍａｎ Ａｌｌ Ｅｘｏｎ Ｖ６キットを使用するＷＥＳを行うためにＷｕｘｉ Ａｐｔｅｃに送付した。試料は、約３００×の深さまで配列決定した。読取り値をトリミングして、Ｓｋｅｗｅｒ（ｖ０．２．１）によりアダプタ配列を除去した。次に、読取り値をマッピングし、Ｓｅｎｔｉｅｏｎツール：ＢＷＡ、ＤｅＤｕｐ、ＲｅａｌｉｇｎｅｒおよびＱｕａｌＣａｌ（ｖ２０１８０８．０３）を使用してさらに処理した。ＳｅｎｔｉｅｏｎのＨａｐｌｏｔｙｐｅｒツールを使用してバリアントを呼び出し、ＥｎｓｅｍｂｌのＶａｒｉａｎｔ Ｅｆｆｅｃｔ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（ＶＥＰ、ｒｅｌｅａｓｅ＿９６．２）を使用して最初の注釈を行った。ＦＡＴＨＭＭ－ＭＬＫも使用して、バリアント効果に注釈を付けた。以下の要件を満たしたバリアントを試料の特徴付けに含ませた：（１）バリアントは、タンパク質をコードする遺伝子に局在する；（２）バリアントは、タンパク質配列に影響を及ぼすか、またはフレームシフトをもたらす；（３）ミスセンス変異は、ＳＩＦＴ、ＰｏｌｙＰｈｅｎまたはＦＡＴＨＭＭ－ＭＬＫ（≧０．７５）によって損傷を受けるとして分類される；（４）バリアントアレル頻度は≧１０％である。ＣＮＶｋｉｔ（ｖ０．９．１）を使用して、捕捉領域全体にわたるコピー数（ＣＮ）多型を呼び出し、その捕捉領域全体の平均ＣＮを使用することによって個々の遺伝子に対するＣＮを計算した。モデルＬＵ５２１０に関しては、変異／ＣＮＶデータは、ＰＤＸ供給業者（Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）により提供されたＷＥＳデータから入手可能になった。これらの用量では、化合物１０１は、すべてのモデルにおいて、２１日間の投与期間の終了時に、少なくとも５０％のＴＧＩを誘導した。モデルのサブセット（５８％、７／１２）では、化合物１０１の応答は強力であり（＞９５％ＴＧＩまたは退縮）、かつ持続し、処置の中止後２１日間、腫瘍が再成長した証拠はなかった（図６を参照されたい）。化合物１０１は十分に耐容され、試験した１日１回の用量のすべてにおいて体重減少の証拠はなく、ＭＴＤは、腫瘍を有するマウスにおいて、１日１回の１０ｍｇ／ｋｇより上であることを示した。強力かつ持続的応答が、試験された各々の適応症において観察され、ＲＢ１欠失または変異、ＣＤＫＮ２Ａ欠失またはＣＣＮＥ１増幅を含めた、ＲＢ経路における変化に関連した（図７）。これらの結果は、ＴＮＢＣ、ＨＧＳＯＣおよびＳＣＬＣ、特にＲＢ経路の変化および異常な細胞周期制御における、化合物１０１の治療可能性を強調するものである。
一般に、本発明、または本発明の態様は、特定の要素および／または特徴を含むものと称される場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様は、このような要素および／もしくは特徴からなる、またはこれらから実質的になることを理解すべきである。単純にする目的で、そのような実施形態は、本明細書においてこれらの言葉で具体的に説明されていない。範囲が示されている場合、エンドポイントが含まれる。さらに、特に示さない限り、または特に文脈からかつ当業者の理解から明白ではない限り、範囲として表されている値は、その文脈が明らかな別段の指定をしない限り、本発明の様々な実施形態において明記されている範囲内で、その範囲の下限値の単位の１０分の１までの任意の指定値または部分範囲であるとみなすことができる。
当業者であれば、型通りの実験だけを使用して、本明細書において記載および特許請求されている、本開示の特定の実施形態に対する多数の等価物が存在することを理解するか、または解明することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されことが意図される。

Claims (30)

  1. 選択された患者におけるがんの処置における、必要に応じて医薬組成物内にある、構造式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022515705000034
     または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態（式中、
    Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、
    Ｒ２は、メチルまたはエチルであり、
    Ｒ３は、５－メチルピペリジン－３－イル、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル、６－メチルピペルジン－３－イルまたは６，６－ジメチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ３における１個またはそれより多くの水素原子は、重水素により必要に応じて置き換えられており、
    Ｒ４は、－ＣＦ３またはクロロである）
    の使用であって、前記患者が、
    （ａ）ＲＢ１、ＲＢＬ１、ＲＢＬ２、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＤＫＮ２Ｄ、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ１ＣおよびＦＢＷＸ７から選択される遺伝子が、変異している、遺伝的に欠失している、エピジェネティックな変化を含有する、転座している、所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写される、または所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写され、もしくは参照標準に対して活性が低下しているタンパク質をコードする、
    （ｂ）Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ２、Ｅ２Ｆ３、Ｅ２Ｆ４、Ｅ２Ｆ５、Ｅ２Ｆ６、Ｅ２Ｆ７、Ｅ２Ｆ８、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＣＮＥ２およびＢＲＡＦから選択される遺伝子が、変異している、遺伝的に獲得または増幅されている、エピジェネティックな変化を含有する、転座している、所定の閾値に等しいもしくはそれより高いレベルで転写される、または所定の閾値に等しいもしくはそれより高いレベルで転写され、もしくは参照標準に対して活性が増大しているタンパク質をコードする、または
    （ｃ）遺伝子Ｂｃｌ２様１が、変異している、エピジェネティックな変化を含有する、転座している、所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写される、または所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写され、もしくは参照標準に対して活性が低下しているＢＣＬ－ｘＬタンパク質をコードする
    がんを有すると判定されている、使用。
  2. （ｉ）Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであるか、または（ｉｉ）Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がエチルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  3. Ｒ４が－ＣＦ３である、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  4. Ｒ４がクロロである、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  5. Ｒ３が、５－メチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ３における１個またはそれより多くの水素原子が、重水素により必要に応じて置き換えられている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  6. Ｒ３が、５，５－ジメチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ３における１個またはそれより多くの水素原子が、重水素により必要に応じて置き換えられている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  7. Ｒ３が、６－メチルピペルジン－３－イルであり、Ｒ３における１個またはそれより多くの水素原子が、重水素により必要に応じて置き換えられている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  8. Ｒ３が、６，６－ジメチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ３における１個またはそれより多くの水素原子が、重水素により必要に応じて置き換えられている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  9. 請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用であって、前記化合物は、構造式（Ｉａ）：
    Figure 2022515705000035
     を有し、式中、Ｒ３は、
    Figure 2022515705000036
     である、使用。
  10. （ｉ）Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであるか、または（ｉｉ）Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がエチルである、請求項９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  11. Ｒ４が－ＣＦ３である、請求項９もしくは請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  12. Ｒ４がクロロである、請求項９または請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  13. 前記化合物が、
    Figure 2022515705000037
     であるか、または前記化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態である、請求項９から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  14. 前記化合物が、
    Figure 2022515705000038
     または薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態である、請求項１３に記載の化合物の使用。
  15. Ｒ３における１個またはそれより多くの水素原子が、重水素で置き換えられている、先行する請求項のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  16. Ｒ３における前記水素原子のいずれも、重水素で置き換えられていない、先行する請求項のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  17. 先行する請求項のいずれかに記載の化合物の溶媒和物の使用。
  18. 前記溶媒和物が水和物である、請求項１７に記載の溶媒和物の使用。
  19. 前記がんが、血液がん、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳がん、好ましくはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）またはホルモン受容体ポジティブ（ＨＲ＋）乳がん、ユーイング肉腫、卵管がん、ＧＩ管がん、好ましくは結腸直腸がん、神経膠腫、肺がん、好ましくは非小細胞肺がん、黒色腫、骨肉腫、卵巣がん、好ましくは高悪性度漿液性卵巣がん、上皮性卵巣がんまたは明細胞卵巣がん、膵臓がん、原発性腹膜がん、前立腺がん、網膜芽細胞腫または頭頸部扁平上皮細胞がんである、必要に応じて医薬組成物内にある、先行する請求項のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  20. 前記患者が、遺伝子Ｂｃｌ２様１が、変異している、エピジェネティックな変化を含有する、転座している、所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写される、または所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写され、もしくは参照標準に対して活性が低下しているＢＣＬ－ｘＬタンパク質をコードする、好ましくは前記がんにおけるＢｃｌ２様１ ｍＲＮＡのレベルが、前記所定の閾値レベルに等しいかまたはそれより低い、がんを有すると判定されており、必要に応じて医薬組成物内にある、請求項１９に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  21. 前記患者が、Ｂｃｌ－２阻害剤、好ましくはＡＰＧ－１２５２、ＡＰＧ－２５７５、ＢＰ１００２（プレキシゲベルセン）、オブリメルセン（Ｇ３１３９）として知られているアンチセンスオリゴヌクレオチド、Ｓ５５７４６／ＢＣＬ２０１、またはベネトクラックスによる処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を処方されている、必要に応じて医薬組成物内にある、請求項１９または請求項２０に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  22. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、ベネトクラックスであり、そして／または前記患者が、乳がん、好ましくはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）；血液がん、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；卵巣がん、好ましくは高悪性度漿液性卵巣がん；または肺がん、好ましくは非小細胞肺がんを有する、請求項２１に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  23. 前記患者が、
    （ａ）ＲＢ１またはＣＤＫＮ２Ａが、変異しており、エピジェネティックな変化を含有し、転座しており、所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写され、または所定の閾値に等しいもしくはそれより低いレベルで転写され、もしくは参照標準に対して活性が低下しているタンパク質をコードする、好ましくはＲＢ１またはＣＤＫＮ２Ａ ｍＲＮＡ、好ましくはＲＢ１ ｍＲＮＡが、所定の閾値に等しいまたはそれ未満である、および／または
    （ｂ）ＣＤＫ６、ＣＣＮＤ２またはＣＣＮＥ１が、変異しており、コピー数変化を有し、エピジェネティックな変化を含有し、転座しており、所定の閾値に等しいもしくはそれより高いレベルで転写され、または所定の閾値に等しいもしくはそれより高いレベルで転写され、もしくは参照標準に対して活性が増大しているタンパク質をコードする、好ましくはＣＤＫ６、ＣＣＮＤ２またはＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡ、好ましくはＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡが、所定の閾値レベルに等しいまたはそれより高い、
    がんを有すると判定されている、請求項１９または請求項２０に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  24. 前記患者が、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、好ましくはタモキシフェン、ラロキシフェンまたはトレミフェン；選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）、好ましくはフルベストラント；またはＰＡＲＰ阻害剤、好ましくはオラパリブまたはニラパリブ；またはシスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、カルボプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン（ＪＭ２１６）もしくは四硝酸トリプラチン、好ましくはカルボプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金をベースとする治療剤による処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を処方されている、必要に応じて医薬組成物内にある、請求項１９または請求項２０に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  25. ＳＥＲＭまたはＳＥＲＤによる処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を受けるよう処方されている前記患者が、ＨＲ＋乳がんを有し；ＰＡＲＰ阻害剤による処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を受けるよう処方されている前記患者が、乳がん、好ましくはＴＮＢＣまたはＨｅｒ２＋／ＥＲ－／ＰＲ－乳がん、卵管がん、神経膠腫、卵巣がん、好ましくは上皮性卵巣がんまたは原発性腹膜がんを有し；または白金をベースとする治療剤による処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を受けるよう処方されている前記患者が、卵巣がんを有する、請求項２４に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  26. 前記患者が、ＡＢＢＶ－０７５、ＢＡＹ－２９９、ＢＡＹ－１２３８０９７、ＢＭＳ－９８６１５８、ＣＰＩ－０６１０、ＣＰＩ－２０３、ＦＴ－１１０１、ＧＳ－５８２９、ＧＳＫ－２８２０１５１、ＧＳＫ－５２５７６２、Ｉ－ＢＥＴ１５１、Ｉ－ＢＥＴ７６２、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＪＱ１、ＭＳ４３６、ＯＴＸ０１５、ＰＦＩ－１、ＰＬＸ５１１０７、ＲＶＸ２１３５、ＴＥＮ－０１０、ＺＥＮ－３６９４または米国出願第１２／８１０，５６４号に開示されている化合物などのＢＥＴ阻害剤；ＢＰＩ－１１７８、Ｇ１Ｔ３８、パルボシクリブ、リボシクリブ、ＯＮ１２３３００、トリラシクリブまたはアベマシクリブ、好ましくはパルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤；ＣＤＸ－３０１、ＣＧ’８０６、ＣＴ０５３ＰＴＳＡ、クレノラニブ（例えば、ベシル酸クレノラニブ）、ＥＮＭＤ－２０７６、ＦＦ－１０１０１－０１、ＦＬＹＳＹＮ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ２２１５）、ＨＭ４３２３９、レスタウチニブ、ポナチニブ、ＮＭＳ－０８８、ソラフェニブ、スニチニブ、パクリチニブ、ペキシダルチニブ／ＰＬＸ３３９７、クイザルチニブ、ミドスタウリン、ＳＥＬ２４、ＳＫＩ－Ｇ－８０１またはＳＫＬＢ１０２８、好ましくはクレノラニブ、ギルテリチニブもしくはミドスタウリンなどのＦＬＴ３阻害剤；またはトラメチニブ、コビメチニブもしくはビニメチニブなどのＭＥＫ阻害剤による処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を処方されている、必要に応じて医薬組成物内にある、請求項１９または請求項２０に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  27. ＣＤＫ４／６阻害剤による処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を処方されている前記患者が、乳がん、好ましくはＴＮＢＣまたはエストロゲン受容体－ポジティブ（ＥＲ＋）乳がん、膵臓がんまたは頭頸部扁平上皮細胞がんを有し；ＦＬＴ３阻害剤による処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を処方されている前記患者が、血液がん、好ましくはＡＭＬを有し；ＢＥＴ阻害剤による処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を処方されている前記患者が、乳がん、好ましくはＴＮＢＣ、血液がん、好ましくはＡＭＬ、ユーイング肉腫または骨肉腫を有する、請求項２６に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  28. 前記患者が、第２の抗がん剤による処置を受けていた、現在その処置を受けている、またはその処置を処方されている、必要に応じて医薬組成物内にある、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  29. 前記第２の抗がん剤が、ＡＰＧ－１２５２、ＡＰＧ－２５７５、ＢＰ１００２（プレキシゲベルセン）、オブリメルセン（Ｇ３１３９）として知られているアンチセンスオリゴヌクレオチド、Ｓ５５７４６／ＢＣＬ２０１またはベネトクラックスなどのＢｃｌ－２阻害剤；アルボシジブ／ＤＳＰ－２０３３／フラボピリドール、ＡＴ７５１９、ＡＺＤ５５７６、ＢＡＹ１２５１１５２、ＢＡＹ１１４３５７２、ＣＹＣ０６５、ナノフラボピリドール、ＮＶＰ２、セリシクリブ（ＣＹＣ２０２）、ＴＧ０２、ＴＰ－１２８７、ＶＳ２－３７０またはボルシクリブ（以前のＰ１４４６Ａ－０５）などのＣＤＫ９阻害剤；フルベストラントなどのホルモン受容体（例えば、エストロゲン受容体）分解剤；ＣＤＸ－３０１、ＣＧ’８０６、ＣＴ０５３ＰＴＳＡ、クレノラニブ（例えば、ベシル酸クレノラニブ）、ＥＮＭＤ－２０７６、ＦＦ－１０１０１－０１、ＦＬＹＳＹＮ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ２２１５）、ＨＭ４３２３９、レスタウチニブ、ポナチニブ、ＮＭＳ－０８８、ソラフェニブ、スニチニブ、パクリチニブ、ペキシダルチニブ／ＰＬＸ３３９７、クイザルチニブ、ミドスタウリン、ＳＥＬ２４、ＳＫＩ－Ｇ－８０１またはＳＫＬＢ１０２８などのＦｌｔ３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３）阻害剤；オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）またはニラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤；ＡＢＢＶ－０７５、ＢＡＹ－２９９、ＢＡＹ－１２３８０９７、ＢＭＳ－９８６１５８、ＣＰＩ－０６１０、ＣＰＩ－２０３、ＦＴ－１１０１、ＧＳ－５８２９、ＧＳＫ－２８２０１５１、ＧＳＫ－５２５７６２、Ｉ－ＢＥＴ１５１、Ｉ－ＢＥＴ７６２、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＪＱ１、ＭＳ４３６、ＯＴＸ０１５、ＰＦＩ－１、ＰＬＸ５１１０７、ＲＶＸ２１３５、ＴＥＮ－０１０、ＺＥＮ－３６９４または米国出願第１２／８１０，５６４号（現在は、米国特許第８，４７６，２６０号）に開示されている化合物などのＢＥＴ阻害剤；シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、カルボプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン（ＪＭ２１６）または四硝酸トリプラチンなどの白金をベースとする治療剤；ＢＰＩ－１１７８、Ｇ１Ｔ３８、パルボシクリブ、リボシクリブ、ＯＮ１２３３００、トリラシクリブまたはアベマシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤；トラメチニブなどのＭＥＫ阻害剤；または必要に応じてクラスＩ（例えば、クラスＩＡ）の、および／もしくは特定のＰＩ３Ｋアイソフォームを必要に応じて指向するホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）阻害剤（イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブまたはアルペリシブなど）；またはカペシタビンである、必要に応じて医薬組成物内にある、請求項２８に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。
  30. 前記第２の薬剤が、ベネトクラックスなどのＢｃｌ－２阻害剤、オラパリブまたはニラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金をベースとする抗がん剤、パクリタキセルなどのタキサン、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブまたはトリラシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤、タモキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよびフルベストラントなどの選択的エストロゲン受容体ディグレーダーから選択される、必要に応じて医薬組成物内にある、請求項２９に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態の使用。

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