JP5103403B2 - ２−ピリミジニルピラゾロピリジンＥｒｂＢキナーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

本発明は、ピリミジン誘導体、ピリミジン誘導体を含む組成物及び薬剤、並びにかかる化合物、組成物及び薬剤の製造方法及び使用法に関する。かかるピリミジン誘導体は、不適当なＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性に関連する疾患の治療に有用である。

酵素の重要で広範なファミリーは、タンパク質キナーゼ酵素ファミリーである。現在、約５００種類の異なる公知のタンパク質キナーゼが存在する。タンパク質キナーゼは、ＡＴＰ−Ｍｇ２＋錯体のγ−ホスフェートのアミノ酸側鎖への転移によって、種々のタンパク質におけるアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒する働きをする。これらの酵素は、細胞内でのシグナル伝達処理の大分部を制御し、これにより、タンパク質のセリン、スレオニン及びチロシン残基のヒドロキシル基における可逆的リン酸化による細胞の機能、成長、分化及び破壊（アポトーシス）をつかさどる。研究によって、タンパク質キナーゼが、多くの細胞機能、例えばシグナル伝達、転写制御、細胞運動及び細胞***の主要調節因子であることを示した。また、数種類の癌遺伝子がタンパク質キナーゼをコード化していることも示され、キナーゼが腫瘍形成において役割を果たすことを示唆している。これらの過程は多くの場合、各々のキナーゼが１種以上のキナーゼによってそれ自体調節される複雑にからみ合った経路によって高度に調節される。結果として、異常な又は不適当なタンパク質キナーゼ活性によって、かかる異常なキナーゼ活性に関連する疾患の状態を生じさせる一因となり得る。これらの生理的関連性、変種及び遍在に起因して、タンパク質キナーゼは、生化学及び医学的な調査において、最も重要で且つ広く研究される酵素ファミリーの１つとなった。

タンパク質キナーゼの一類は、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。異常なＰＴＫ活性は、種々の疾患、例えば乾癬、関節リウマチ、気管支炎、並びに癌に関係している。かかる疾患に対する有効な治療を開発するのは、医学分野において不変且つ進行中の事業である。ｃ−ＥｒｂＢ−２、ＥＧＦＲ及びＥｒｂＢ−４を含むＰＴＫのＥｒｂＢファミリーは、治療標的として興味を引いたＰＴＫの一群である。現在、過剰増殖性疾患、特にヒトの悪性腫瘍におけるＥｒｂＢファミリーＰＴＫの役割に関して特に興味がある。例えば、高いＥＧＦＲ活性は、非小細胞肺癌、膀胱癌、及び頭頸部癌に関係している。更に、増大したｃ−ＥｒｂＢ−２活性は、乳癌、卵巣癌、胃癌及び膵臓癌に関係している。結果として、ＥｒｂＢファミリーＰＴＫの阻害により、異常なＥｒｂＢファミリーＰＴＫ活性によって特徴付けられる疾患に対する治療を提供するはずである。ＥｒｂＢファミリーＰＴＫの生物学的役割及び種々の病状におけるそれらの関係が、例えば、特許文献１；特許文献２；非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；及び非特許文献７において議論されている。
米国特許第５７７３４７６号 国際特許出願ＷＯ９９／３５１４６ M.C Hung等, Seminrs in Oncology, 26: 4, Suppl. 12 (August) 1999, 51-59 Ullrich等, Cell, 61: 203-212, April 20, 1990 Modjtahedi等, Int'l. J. of Oncology, 13: 335-342, 1998 J. R. Woodburn, Pharmacol. Ther., 82: 2-3, 241-250, 1999 Normanno, N., Bianco, C., Strizzi, L., Mancino, M., Maiello, M.R., DeLuca, A., Caponigro, F., Salomon, D.S. Current Drug Targets, 2005, 6, 243-257 Hynes, N. E., Lane, H. A. Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 341-345 Ben-Baruch, N., Yarden, Y. Progress in Oncology, 2004, 46-72

本発明は、ＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性の阻害剤である新規なピリミジン化合物を見出した。かかる誘導体は、不適当なＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性に関連する疾患の治療に有用であると考えられている。

発明の概要
本発明の第１の実施形態において、式（Ｉ）：

［式中、
ａは０、１、２又は３であり、
Ｒ^１はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ、及び−ＮＯ_２から選択され、
ｆは０、１又は２であり、
Ａｙは、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２から選択される置換基で１、２又は３回置換されていてもよいアリールであり、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、そしてハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、ＳＯ_３（Ｈ）、ＳＯ_２（Ｃ_１−３アルキル）、Ｃ_１−３アルキル−ＳＯ_３（Ｈ）、Ｃ_１−３アルキル−ＳＯ_２（Ｃ_１−３アルキル）、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２から選択される置換基で１、２又は３回置換されていてもよい５〜６員環のヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
環Ａは、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ^９はＣ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン又はＣ_３−４シクロアルキレンであり、
Ｙ^１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−であり、
ｂ及びｃはそれぞれ同一又は異なっており、それぞれ独立して０、１又は２であり、
Ｒ^２はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され、
ｄは０、１又は２であり、
Ｒ^３はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｒ^４ＯＡｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^８）Ａｙ、−Ｒ^４Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ^４Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ、及び−ＮＯ_２から選択され、
Ｒ^４はそれぞれ同一又は異なっており、独立してＣ_１−４アルキレン又はＣ_３−４アルケニレンであり、
ｅは０又は１であり、
環Ｂは、アリール及びヘテロアリールから選択され、
ｇは０、１、２、３又は４であり、
Ｚはそれぞれ同一又は異なっており、独立して、式ｉｉ：
(Ａｌｋ）_ｍ−（Ｙ^２）_ｎ−（Ａｌｋ）_ｐ−（Ｒ^５）_ｑ
[式中、
ｍ、ｎ及びｐは同一又は異なっており、それぞれ独立して０又は１であり、
Ａｌｋはそれぞれ同一又は異なっており、独立してＣ_１−４アルキレン及びＣ_３−４アルケニレンから選択され、
Ｙ^２は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｆ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ａｌｋ）−であり、
ｑは１又は２であり、
Ｒ^５はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、オキソ、−ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^８）Ａｙ、−Ｎ（Ｒ^８）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され、
Ｒ^６及びＲ^７はそれぞれ同一又は異なっており、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル及びＣ_３−６シクロアルケニルから選択され、
Ｒ^８はそれぞれ同一又は異なっており、Ｈ又はアルキルである］
で表される部分である]
で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物が提供される。

本発明の第２の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。一の実施形態において、医薬組成物は、更に、１種以上の医薬上受容可能な担体、希釈剤及び賦形剤を含む。

本発明の第３の実施形態において、哺乳動物における少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適当な活性によって媒介される状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物を投与することを含む治療方法が提供される。

本発明の第４の実施形態において、哺乳動物における少なくとも２種のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適当な活性によって媒介される状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物を投与することを含む治療方法が提供される。

本発明の第５の実施形態において、哺乳動物における感受性新生物を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物を投与することを含む治療方法が提供される。

本発明の第６の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法が提供される。かかる方法は、以下のステップ：
ａ）式（ＶＩＩ）：

で表される化合物を、式（ＶＩＩＩ）又は式（ＩＸ）：

［式中、ＬＧは脱離基であり、ＷはＯ又はＳである］
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を調製するステップ；
ｂ）必要により、式（Ｉ）で表される化合物を、その医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物に変換するステップ；及び
ｃ）必要により、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物を、式（Ｉ）で表される異なる化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物に変換するステップ；
を含む。

本発明の第７の実施形態において、治療に使用するための式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物が提供される。

本発明の第８の実施形態において、少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適当な活性によって媒介される状態の治療に使用するための薬剤の調製における式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物の使用が提供される。

本発明の第９の実施形態において、少なくとも２種のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適当な活性によって媒介される状態の治療に使用するための薬剤の調製における式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物の使用が提供される。

本発明の他の実施形態において、感受性新生物の治療に使用するための薬剤の調製における式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物の使用が提供される。

発明の詳細な説明
本願の明細書で使用されるような、「ＥｒｂＢファミリーキナーゼ」なる用語は、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１としても知られている）、ＥｒｂＢ−２及びＥｒｂＢ−４を含むＥｒｂＢキナーゼを示す。

本願の明細書で使用されるような、「本発明の化合物」又は「式（Ｉ）で表される化合物」は、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物を意味する。同様に、例えば、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）で表される化合物等の単離可能な中間体に関して、「式（数字）で表される化合物」なる語句は、かかる式を有する化合物並びにその医薬上受容可能な塩及び溶媒和物を意味する。

本願の明細書で使用されるような、「アルキル」（及び「アルキレン」）なる用語は、異なる数の原子が規定されない限り、１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を示す。本願の明細書で使用されるような「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルを挙げられるが、これらに限定されない。本願の明細書で使用されるような「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、及びイソブチレンを挙げられるが、これらに限定されない。また、「アルキル」は、置換アルキルも含む。アルキル（及びアルキレン）基は、ハロゲン又はヒドロキシルで１回以上置換されていても良い。従って、「アルキル」なる用語は、例えば、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチル、他のハロゲン化アルキル、並びにヒドロキシメチル及び他のヒドロキシル化アルキルを含む。

本願の明細書で使用されるような、「アルケニル」（及び「アルキレン」）なる用語は、異なる数の原子が規定されない限り、２〜８個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個で最大３個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を示す。本願の明細書で使用されるような「アルケニル」の例としては、エテニル及びプロペニルを挙げられるが、これらに限定されない。本願の明細書で使用されるような「アルケニレン」の例としては、エテニレン、プロペニレン及びブテニレンを挙げられるが、これらに限定されない。また、「アルケニル」（及び「アルケニレン」）は、置換アルケニルも含む。アルケニル基は、必要により、ハロゲン又はヒドロキシルで１回以上置換されていても良い。

本願の明細書で使用されるような、「アルキニル」なる用語は、異なる数の原子が規定されない限り、２〜８個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個で最大３個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を示す。本願の明細書で使用されるような「アルキニル」の例としては、エチニル及びプロピニルを挙げられるが、これらに限定されない。また、「アルキニル」は、置換アルキニルも含む。アルキニル基は、必要により、ハロゲン又はヒドロキシルで１回以上置換されていても良い。

本願の明細書で使用されるような、「シクロアルキル」なる用語は、異なる数の原子が規定されない限り、３〜８個の炭素原子を有する単環式の飽和炭素環を示す。「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。また、「シクロアルキル」は、置換シクロアルキルも含む。シクロアルキルは、必要により、ハロ、Ｃ_１−３アルキル（ハロアルキル、例えばペルフルオロアルキルを含む）、−ＯＨ及びオキソからなる群から選択される１個以上の置換基で任意の利用可能な炭素上が置換されていても良い。好ましいシクロアルキル基としては、Ｃ_３−６シクロアルキル及び置換Ｃ_３−６シクロアルキルを挙げられる。

本願の明細書で使用されるような、「シクロアルケニル」なる用語は、異なる数の原子が規定されない限り、３〜８個の炭素原子を有し、そして３個以下の炭素−炭素二重結合を有する単環式の非芳香族炭素環を示す。「シクロアルケニル」は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルを含む。また、「シクロアルケニル」は、置換シクロアルケニルも含む。シクロアルケニルは、必要により、ハロ、Ｃ_１−３アルキル（ハロアルキル、例えばペルフルオロアルキルを含む）、−ＯＨ及びオキソからなる群から選択される１個以上の置換基で任意の利用可能な炭素上が置換されていても良い。

「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを示す。

本願の明細書で使用されるような「オキソ」なる用語は、炭化水素環（すなわち、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環）の炭素原子に直接結合する基＝Ｏ、並びにＮ又はＳが複素環又はヘテロアリール環の原子である−Ｎ−オキシド、スルホン及びスルホキシドを示す。

本願の明細書で使用されるような「アルコキシ」なる用語は、アルキルが上述した通りの基−Ｏ−アルキルを示す。本願の明細書で使用されるような「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシを含むが、これらに限定されない。また、「アルコキシ」は、置換アルコキシも含む。アルコキシ基は、ハロゲンで１回以上置換されていても良い。

「アリール」なる用語は、異なる数の原子が規定されない限り、６〜１０個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個の芳香族環を有する単環式の芳香族炭素環式基及び二環式の縮合炭素環式基を示す。特定のアリール基の例としては、フェニル、インデニル及びナフチルを含むが、これらに限定されない。本発明による一の特定のアリール基は、フェニルである。

「ヘテロシクリル」及び「複素環」なる用語は、異なる数のヘテロ原子が規定されない限り、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の（特段規定しない限り）、単環式の飽和又は不飽和非芳香族基及び二環式の縮合飽和又は不飽和非芳香族基を示す。特定の複素環式基の例としては、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、チエタン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン等を含むが、これらに限定されない。

「ヘテロアリール」なる用語は、芳香族単環式基及び二環式の縮合基であって、少なくとも１個の環が、異なる数のヘテロ原子が規定されない限り、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の（特段規定しない限り）芳香族化合物である基である。また、「ヘテロアリール」は、オキソ、例えばＮ−オキシド、硫黄酸化物及びジオキシドによって置換されているヘテロアリール基も含む。特定のヘテロアリール基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、テトラヒドロピリミジン、トリアジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、ベンゾジチアン、ベンゾピペリジン及びベンゾピペルジンを含むが、これらに限定されない。

複素環及びヘテロアリール基に関して「員」（及びその変形、例えば「員環の」）なる用語は、複素環式基及びヘテロアリール基との関連で、環を形成する合計原子、炭素及びヘテロ原子のＮ、Ｏ及び／又はＳを示す。従って、６員環の複素環の例はピペリジンであり、そして６員環のヘテロアリール環の例はピリジンである。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
ａは０、１、２又は３であり、
Ｒ^１はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ、及び−ＮＯ_２から選択され、
ｆは０、１又は２であり、
Ａｙは、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２から選択される置換基で１、２又は３回置換されていてもよいアリールであり、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、そしてハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、ＳＯ_３（Ｈ）、ＳＯ_２（Ｃ_１−３アルキル）、Ｃ_１−３アルキル−ＳＯ_３（Ｈ）、Ｃ_１−３アルキル−ＳＯ_２（Ｃ_１−３アルキル）、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２から選択される置換基で１、２又は３回置換されていてもよい５〜６員環のヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
環Ａは、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ^９はＣ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン又はＣ_３−４シクロアルキレンであり、
Ｙ^１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−であり、
ｂ及びｃはそれぞれ同一又は異なっており、それぞれ独立して０、１又は２であり、
Ｒ^２はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され、
ｄは０、１又は２であり、
Ｒ^３はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｒ^４ＯＡｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^８）Ａｙ、−Ｒ^４Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ^４Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ、及び−ＮＯ_２から選択され、
Ｒ^４はそれぞれ同一又は異なっており、独立してＣ_１−４アルキレン又はＣ_３−４アルケニレンであり、
ｅは０又は１であり、
環Ｂは、アリール及びヘテロアリールから選択され、
ｇは０、１、２、３又は４であり、
Ｚはそれぞれ同一又は異なっており、独立して、式ｉｉ：
(Ａｌｋ）_ｍ−（Ｙ^２）_ｎ−（Ａｌｋ）_ｐ−（Ｒ^５）_ｑ
[式中、
ｍ、ｎ及びｐは同一又は異なっており、それぞれ独立して０又は１であり、
Ａｌｋはそれぞれ同一又は異なっており、独立してＣ_１−４アルキレン及びＣ_３−４アルケニレンから選択され、
Ｙ^２は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｆ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ａｌｋ）−であり、
ｑは１又は２であり、
Ｒ^５はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、オキソ、−ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^８）Ａｙ、−Ｎ（Ｒ^８）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され、
Ｒ^６及びＲ^７はそれぞれ同一又は異なっており、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル及びＣ_３−６シクロアルケニルから選択され、
Ｒ^８はそれぞれ同一又は異なっており、Ｈ又はアルキルである］
で表される部分である]
で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。

一の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、ａが１又は２であると定義される。一の特定の実施形態において、ａは０である。一の特定の実施形態において、ａは２である。

各々のＲ^１は、好適な炭素又はヘテロ原子を介して環Ａに結合されていても良い（例えばＮ−メチル又はＮ−オキシドを提供する）。一の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下のように定義される、すなわち、Ｒ^１はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ、及び−ＮＯ_２から選択されるか、又はこれらの一部である。一の特定の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下のように定義される、すなわち、Ｒ^１はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−ＣＮ、及び−ＮＯ_２から選択されるか、又はこれらの一部である。一の特定の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下のように定義される、すなわち、Ｒ^１はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−ＣＮ、及び−ＮＯ_２から選択されるか、又はこれらの一部である。一の好ましい実施形態において、Ｒ^１はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、Ｆ、Ｃｌ、アルキル及び−ＯＲ^６から選択されるか、又はこれらの一部である。

Ｒ^１を定義する基の特定の例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）アルキル（例えば、Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、ＣＮ及びＮＯ_２を含むが、これらに限定されない。一の特定の実施形態において、Ｒ^１はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３及びＯＣＦ_３から選択される。

式（Ｉ）における下式：

は、本発明の場合、「環Ａ」と称する。環Ａは、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択される。

環Ａは、好適な炭素又はヘテロ原子を介してＲ^４に結合していても良い。一の実施形態において、環Ａはアリールである。他の実施形態において、環Ａはヘテロシクリル又はヘテロアリールである。一の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、環Ａがアリール又はヘテロアリールであると定義される。一の特定の実施形態において、環Ａはフェニルである。他の特定の実施形態において、環Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５〜６員環のヘテロアリールである。

環Ａを定義する基の特定の例としては、以下のものを含むが、これらに限定されない；すなわち、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、フェニル、ピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピペリジン、イソオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ナフチル、ジヒドロ−ナフチリン、インデン、ジヒドロ−インデン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、テトラヒドロキニリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾピペリジン、ベンゾピペラジン、ベンゾトリアゾール、ベンゾピラン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン及びベンゾジオキソラン、又はこれらの一部である。一の実施形態において、環Ａは、フェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、チオフェン、イソオキサゾール、ピリジン、ベンゾフラン及びベンゾジオキサンから選択されるか、又はこれらの一部である。一の特定の実施形態において、環Ａはフェニルである。

一の実施形態において、Ｒ^９はＣ_１−４アルキレンである。一の実施形態において、Ｒ^９はＣ_１−３アルキレンである。一の特定の実施形態において、Ｒ^９は、メチレン、エチレン及びイソプロピレンから選択される。一の特定の実施形態において、Ｒ^９はメチレンである。

一の実施形態において、Ｙ^１は−Ｃ（Ｏ）−又はＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）である。一の特定の実施形態において、Ｙ^１は−Ｃ（Ｏ）−である。

一の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、ｂが０又は１であると定義される。一の好ましい実施形態において、ｂは０である。

一の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、ｃが０又は１であると定義される。一の好ましい実施形態において、ｃは０である。

ｂ及び／又はｃが１又は２である所定の実施形態において、Ｒ^２はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、−ＯＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７及び−ＣＮから選択される。一の特定の実施形態において、Ｒ^２はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、−ＯＲ^６及び−ＣＮから選択される。一の好ましい実施形態において、ｂが１又は２である場合、Ｒ^２はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ及びアルキルから選択される；更に好ましくはハロであり、特にＦ又はＣｌである。

一の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、ｄが０又は１であると定義される。一の特定の実施形態において、ｄは１である。一の好ましい実施形態において、ｄは０である。

ｄが１又は２である本発明の特定の実施形態において、Ｒ^３は、それぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^８）Ａｙ、−Ｒ^４Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択される。一の特定の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下のように定義される；すなわち、Ｒ^３は、それぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^８）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択される。ｄが１又は２である一の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下のように定義される；すなわち、Ｒ^３は、それぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＲ^６、−ＣＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７及び−ＣＮから選択される。

一の実施形態において、他の可変部の定義におけるＲ^４はＣ_１−４アルキレンである。一の特定の実施形態において、Ｒ^４はＣ_１−３アルキレンである。一の特定の実施形態において、Ｒ^４はメチレンである。

一の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、ｅが０であると定義される。ｅが１である一の実施形態において、基（Ｒ^４）_ｅはＣ_１−４アルキレンである。一の特定の実施形態において、基（Ｒ^４）_ｅはＣ_１−３アルキレンである。一の実施形態において、基（Ｒ^４）_ｅはメチレンである。他の実施形態において、基（Ｒ^４）_ｅは−ＣＨ（ＣＨ_３）−である。他の実施形態において、基（Ｒ^４）_ｅはプロピレン又はイソプロピレンである。

式（Ｉ）における下式：

は、本発明の場合、「環Ｂ」と称する。環Ｂは、好適な炭素又はヘテロ原子を介してＲ^４又は−Ｎ（Ｈ）−（ｅが０である場合）に結合していても良い。一の好ましい実施形態において、環Ｂはアリールである。他の実施形態において、環Ｂはヘテロアリールである。一の特定の実施形態において、環Ｂはフェニルである。他の特定の実施形態において、環Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員環のヘテロアリールである。

環Ｂを定義する特定の基としては、以下のものを含むが、これらに限定されない；すなわち、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、フェニル、ピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピペリジン、イソオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリアジン、ナフチル、ジヒドロ−ナフチリン、インデン、ジヒドロ−インデン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾピペリジン、ベンゾピペラジン、ベンゾトリアゾール、ベンゾピラン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン及びベンゾジオキソラン、又はこれらの一部である。一の実施形態において、環Ｂは、フェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、チオフェン、イソオキサゾール、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン及びテトラヒドロイソキノリンから選択されるか、又はこれらの一部である。

環Ｂ上の考え得る置換基Ｚの数を示す、可変部ｇの定義は、環Ｂの大きさと整合性があり且つ環Ｂの大きさによって決まると理解されるべきである。置換基Ｚは、有効な炭素又はヘテロ原子を介して環Ｂに結合していても良い。

同様に、部分Ｚは、通常の知識を有する有機化学者が明らかに無効であると考える実施形態を回避するように環Ｂの定義を考慮して定義されると理解されるべきである。例えば、環Ｂがヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ｇが０ではなく、そしてＺが環Ｂのヘテロ原子に結合される実施形態において、Ｚは、環Ｂのヘテロ原子に結合するのに好適な炭素又はヘテロ原子を介して環Ｂに結合される部分であると定義される。従って、環ＢがＮ含有ヘテロアリールであり、Ｚが環ＢのＮに結合される場合、Ｚは、環ＢのＮに結合可能な部分であると定義される；これにより、かかる実施形態において、Ｚは、例えばハロではない場合がある。環ＢのＮに結合可能なＺ部分の例としては、Ｈ、アルキル（例えば、Ｎ−メチル）及びオキソ（例えば、Ｎ−オキシド）を含むが、これらに限定されない。環Ｂのヘテロ原子に結合するＺの他の好適な定義は、当業者に明らかであろう。

一の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、ｇが０、１、２又は３であると定義される。一の特定の実施形態において、ｇは０、１又は２である。一の好ましい実施形態において、ｇは１である。他の好ましい実施形態において、ｇは２である。

ｇが１、２、３又は４である実施形態において、Ｚはそれぞれ同一又は異なっており、独立して、式ｉｉ：
(Ａｌｋ）_ｍ−（Ｙ^２）_ｎ−（Ａｌｋ）_ｐ−（Ｒ^５）_ｑ
[式中、
ｍ、ｎ及びｐは同一又は異なっており、それぞれ独立して０又は１であり（上記の式（ｉｉ）における可変部Ａｌｋ、Ｙ^２及びＡｌｋは、それぞれ存在するか、又は不存在であることを意味する）、
Ａｌｋはそれぞれ同一又は異なっており、独立してＣ_１−４アルキレン及びＣ_３−４アルケニレンから選択され、
Ｙ^２は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｆ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ａｌｋ）−であり、
ｑは１又は２であり、
Ｒ^５はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、オキソ、−ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^８）Ａｙ、−Ｎ（Ｒ^８）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択される]
で表される部分である。

一の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、ｇが１、２、３又は４であり、ｍが０であると定義される。ｍが１である他の実施形態において、基（Ａｌｋ）_ｍはＣ_１−３アルキレンであるのが好ましい。

一の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、ｇが１、２、３又は４であり、ｎが０であると定義される。ｎが１である一の実施形態において、Ｙ^２は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｈ）−である。一の特定の実施形態において、ｇは１、２、３又は４であり、ｎは１であり、そしてＹ^２は−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−である。一の特定の実施形態において、Ｙ^２は−Ｃ（Ｏ）−である。他の特定の実施形態において、Ｙ^２は−Ｏ−である。

一の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、ｇが１、２、３又は４であり、ｐが０であると定義される。ｐが１である他の実施形態において、基（Ａｌｋ）_ｐはＣ_１−３アルキレンであるのが好ましい。

一の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、ｇが１、２、３又は４であり、ｑが１であると定義される。

ｇが１、２、３又は４であり、ｑが１である一の特定の実施形態において、Ｒ^５はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ａｙ、Ｈｅｔ、オキソ、−ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^８）Ａｙ、−Ｎ（Ｒ^８）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択される。一の特定の実施形態において、Ｒ^５はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^８）Ａｙ、−Ｎ（Ｒ^８）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、及び−ＣＮから選択される。一の好ましい実施形態において、Ｒ^５はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、及び−ＣＮから選択される。

個々の可変部ｎ、Ｙ^２、ｐ、ｑ及びＲ^５のそれぞれは、通常の知識を有する有機化学者が明らかに無効であると考える実施形態を回避するように、部分Ｚを含む他の可変部の定義を考慮して定義されると理解されるべきである。例えば、Ｚが以下の部分（ｉｉ−ａ）：
(Ａｌｋ）_ｍ−（Ｙ^２）−（Ｒ^５）_ｑ
[式中、全ての可変部は上記で定義したとおりである]
であるようなｎが１であり、ｐが０である実施形態において、可変部Ｒ^５は、通常の知識を有する有機化学者が明らかに無効であると考える実施形態を回避するように、Ｙ^２を考慮して定義されるべきである。例えば、Ｙ^２がＯであり、そしてｐが０である場合、Ｒ^５は、ハロ、又は過酸化物等になるであろう基ではない。従って、ｎが１であり、そしてｐが０である一の実施形態において、ｑは１であり、そしてＲ^５は、Ｙ^２への結合に好適な炭素又はヘテロ原子を介して結合される基である。

一の特定の実施形態において、Ｚが、以下のような部分として定義される場合：すなわち、
１）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｏ−であり、そしてｐが０である場合、ｑは１であり、そしてＲ^５は、ハロ、オキソ、ニトリル、ニトロ、又はＯ若しくはＳを介して結合される基ではなく、
２）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてｐが０である場合、ｑは１であり、そしてＲ^５は、ハロ、オキソ、ニトリル、ニトロ、又は−ＣＯ_２−若しくは−Ｃ（Ｓ）−を介して結合される基ではなく、
３）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ａｌｋ）−であり、そしてｐが０である場合、ｑは１であり、そしてＲ^５は、ハロ、オキソ、ニトリル、又はニトロではなく、あるいは
４）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｓ（Ｏ）_ｆ−であり、そしてｐが０である場合、ｑは１であり、そしてＲ^５は、ハロ、オキソ、ニトリル、ニトロ、又はＳを介して結合される基ではない。

一の特定の実施形態において、Ｚが、以下のような部分として定義される場合：すなわち、
１）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｏ−であり、そしてｐが０である場合、ｑは１であり、そしてＲ^５は、ハロ、ヘテロ原子を介して結合されるＨｅｔ、オキソ、−ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ａｙ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^８）Ａｙ、−Ｎ（Ｒ^８）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ又は−ＮＯ_２ではなく、
２）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてｐが０である場合、ｑは１であり、そしてＲ^５は、ハロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−ＣＮ又は−ＮＯ_２ではなく、
３）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ａｌｋ）−であり、そしてｐが０である場合、ｑは１であり、そしてＲ^５は、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ａｙ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ又は−ＮＯ_２ではなく、あるいは
４）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｓ（Ｏ）_ｆ−であり、そしてｐが０である場合、ｑは１であり、そしてＲ^５は、ハロ、オキソ、−ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ａｙ、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−ＣＮ又は−ＮＯ_２ではない。

Ｚを定義する基の特定の例としては、以下のものを含むが、これらに限定されない：すなわち、
Ｈ（例えば、ｇは０である）、
ハロ（例えば、Ｆ又はＣｌ）、
アルキル（例えば、ＣＨ_３、ＣＦ_３）、
Ｈｅｔ（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５〜６員環のヘテロシクリル又はヘテロアリール及びこれらの置換変異体）、
ＯＲ^６（例えば、ＯＨ、ＯＣＨ_３）、
ＣＮ、
Ｃ（Ｏ）Ｒ^６（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）ＣＦ_３）、
Ｃ（Ｏ）Ａｙ（例えば、Ｃ（Ｏ）フェニル及びその置換変異体）、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）、
Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ（例えば、Ｃ（Ｏ）モルホリン及びその置換変異体）、
Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−Ａｙ（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−フェニル及びその置換変異体）、
ＳＯ_２Ｒ^６（例えば、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、
ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７（例えば、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３及びＳＯ_２Ｎ（Ｈ）シクロプロピル）、
Ａｌｋ−ＮＲ^６Ｒ^７（例えば、−（ＣＨ_２）_３−Ｎ（ＣＨ_３）_２）、
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３）、
Ｎ（Ｈ）−Ａｌｋ−ＮＲ^６Ｒ^７（例えば、ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−Ｎ（ＣＨ_３）_２）、
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−ＮＲ^６Ｒ^７（例えば、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨ_２）、
Ｎ（Ｈ）−Ａｌｋ−Ｈｅｔ（例えば、ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−ピペラジン−Ｎ−ＣＨ_３）、
Ａｌｋ−ＳＯ_２Ｒ^６（例えば、ＣＨ_２−ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３−ＳＯ_２ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、
Ａｌｋ−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７（例えば、ＣＨ_２ＣＨ_３−ＳＯ_２ＮＨ_２）、
Ａｌｋ−Ｈｅｔ（例えば、アルキル−モルホリン、アルキル−ピペリジン、アルキル−ピロリジン、及びこれらの置換変異体）、
Ｏ−Ａｋｌ−ＯＲ^６（例えば、Ｏ−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３−ＯＣＨ_３）、
Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ^６Ｒ^７（例えば、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｏ−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ_２、Ｏ−（ＣＨ_２）_３−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｏ−（ＣＨ_２）_３−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−（ＣＨ_２）_３−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ_２、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、）、
Ｏ−Ａｌｋ−Ｈｅｔ（例えば、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−モルホリン、Ｏ−ＣＨ_２−ピロリジン、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ピロリジン、Ｏ−ＣＨ_２−ピペリジン、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ピペリジン及びこれらの置換変異体）。

本発明は、上記のように定義される特定の基の全ての組み合わせ及び一部を含むと理解されるべきである。

本発明の化合物の特定の例は、以下の実施例に引用される化合物並びにその医薬上受容可能な塩及び溶媒和物を含む。

本発明の特定の化合物としては、以下のものを挙げられる：
Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−｛５−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−［２−メトキシ−５−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−｛３−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−｛２−メチル−５−［３−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−［５−（３−｛２−［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−［２−メチル−５−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−［５−（３−｛２−［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−［５−（３−｛２−［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、及び
Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド、並びに
これらの医薬上受容可能な塩及び溶媒和物。

当業者であれば、本発明の化合物が、かかる化合物の医薬上受容可能な塩又は溶媒和物の形で利用されても良いことを認識するであろう。式（Ｉ）で表される化合物の医薬上受容可能な塩は、医薬上受容可能（すなわち、非毒性の）無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基並びに第４級アンモニウム塩から形成される一般的な塩を含む。代表的な塩としては、以下のものを含む：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩(edisylate)、エストール酸塩(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩、トリメチルアンモニウム塩、及び吉草酸塩。それ自体医薬上受容可能ではない別の塩、例えばシュウ酸塩は、本発明の化合物を得る場合の中間体として有用な塩の調製において有用である場合があり、そして、かかる塩は、本発明の他の実施形態を形成する。

本願の明細書で使用されるような「溶媒和物」なる用語は、溶質(式（Ｉ）で表される化合物)及び溶媒によって形成された可変的な化学量論の錯体である。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げない場合がある。適切な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール及び酢酸を挙げられるが、これらに限定されない。溶媒として、医薬上受容可能な溶媒を使用するのが好ましい。適切な医薬上受容可能な溶媒の例としては、水、エタノール及び酢酸を挙げられるが、これらに限定されない。溶媒として水を使用するのが最も好ましい。

式（Ｉ）で表される化合物等の化合物の医薬上受容可能な塩及び溶媒和物の製造方法は、当該分野において一般的である。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 第5版, 第1巻: Principles And Practice を参照されたい。

当業者には明らかであるように、式（Ｉ）で表される化合物の調製に関して以下に記載される方法において、所定の中間体は、かかる化合物の医薬上受容可能な塩又は溶媒和物の形であっても良い。式（Ｉ）で表される化合物の製造方法で用いられる中間体に適用されるこれらの用語は、式（Ｉ）で表される化合物に関して上述した意味と同義である。中間体の医薬上受容可能な塩及び溶媒和物の製造方法は、当該分野で知られており、式（Ｉ）で表される化合物等の化合物の医薬上受容可能な塩及び溶媒和物の製造方法に類似する。

式（Ｉ）で表される所定の化合物は、立体異性体で存在していても良い（すなわち、かかる化合物は、１個以上の非対称炭素原子を含むか、又はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性を示す場合がある）。個々の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。また、本発明は、１個以上のキラル中心を反転させた異性体との混合物として式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体も包含する。式（Ｉ）で表される所定の化合物は、位置異性体の混合物として調製されても良い。本発明は、位置異性体並びに個々の化合物の混合物を共に包含する。同様に、式（Ｉ）で表される化合物は、かかる式で示される以外の互変異性体で存在していても良く、これは本発明の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩及び溶媒和物は、制癌及び抗腫瘍活性を有すると考えられている。この作用は、１種以上のＥｒｂＢファミリータンパク質キナーゼの阻害並びにかかる阻害による、成長がＥｒｂＢファミリータンパク質キナーゼ活性に依存する細胞株に対する作用から得られると一般に考えられている。１種以上のＥｒｂＢファミリータンパク質キナーゼの阻害により、治療上の抗腫瘍及び制癌効果をもたらすと考えられることが文献において証明されている。例えば、Normanno, N., Bianco, C., Strizzi, L., Mancino, M., Maiello, M.R., DeLuca, A., Caponigro, F., Salomon, D.S. Current Drug Targets, 2005, 6, 243-257; Hynes, N. E., Lane, H. A. Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 341-345; 及びBen-Baruch, N., Yarden, Y. Progress in Oncology, 2004, 46-72を参照されたい。

本発明の化合物は、１種以上のＥｒｂＢファミリーキナーゼ（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ−２、及び／又はＥｒｂＢ−４）の典型的な阻害剤である。本発明は、ＥｒｂＢファミリーキナーゼの阻害に対して選択的である式（Ｉ）で表される化合物に限定されず；むしろ、本発明では、ＥｒｂＢファミリーキナーゼ以外のキナーゼに対して同様に活性を有し得る式（Ｉ）で表される化合物も明確に意図している。「ＥｒｂＢ阻害剤」は、以下に記載されるＥｒｂＢ阻害酵素アッセイにおいて少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼに対して約６を超えるｐＩＣ_５０を示す化合物及び／又は以下に記載されるメチレンブルー細胞アッセイにおいて少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼ（例えば、ＢＴ４７４又はＨＮ５）を過剰に発現する少なくとも１種の細胞株に対して少なくとも５μＭのＩＣ_５０の効力を示す化合物を意味する。更に特定の実施形態において、「ＥｒｂＢ阻害剤」は、以下に記載されるＥｒｂＢ阻害酵素アッセイにおいて少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼに対して約６．５を超えるｐＩＣ_５０を示す化合物及び／又は以下に記載されるメチレンブルーアッセイにおいて少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼ（例えば、ＢＴ４７４又はＨＮ５）を過剰に発現する少なくとも１種の細胞株に対して少なくとも１μＭのＩＣ_５０の効力を示す化合物を示す。

更に本発明は、哺乳動物、例えば人間における薬物療法に使用するための式（Ｉ）で表される化合物を提供する。特に、本発明は、哺乳動物における少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼによって媒介される状態、更に詳細には、哺乳動物における１種以上のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適当な活性によって媒介される状態の治療に使用するための式（Ｉ）で表される化合物を提供する。一の実施形態において、本発明は、少なくとも２種のＥｒｂＢファミリーキナーゼによって媒介される状態、更に詳細には、哺乳動物における１種以上のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適当な活性によって媒介される状態の治療に使用するための式（Ｉ）で表される化合物を提供する。

本願の明細書で示される不適当なＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性は、特に当該哺乳動物で予想される通常のＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性から逸脱する任意のＥｒｂＢキナーゼ活性である。不適当なＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性は、１種以上のＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１）、ＥｒｂＢ−２及びＥｒｂＢ−４が原因となる場合がある。不適当なＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性は、例えば、活性の異常増加、又はＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性のタイミング及び／若しくは制御の異常、の形態をとる場合がある。そして、かかる不適当な活性は、例えば、受容体の不適当な又は制御できない活性に至るタンパク質キナーゼ又はリガンドの過剰発現又は突然変異によりもたらされる場合がある。更に、望ましくないＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性は、異常源、例えば悪性腫瘍に存する場合があることも理解される。すなわち、ＥｒｂＢファミリー活性のレベルは、不適当であると考えられるような異常であるべきではなく、むしろ、活性は、異常源に由来する。

更に本発明は、感受性新生物の治療に使用するための式（Ｉ）で表される化合物も提供する。

本願で使用されるような「感受性新生物」は、ＥｒｂＢ阻害剤での治療に対して感受性である新生物を示す。１種以上のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適当な活性に関連することから、ＥｒｂＢ阻害剤での治療に対して感受性である新生物は、当該分野で知られており、そして原発性及び転移性の腫瘍及び癌の両方を含む。例えば、Normanno, N.; Bianco, C.; Strizzi, L. Mancino, M.; Maiello, M.R.; DeLuca, A.; Caponigro, F.; Salomon, D.S. Current Drug Targets, 2005, 6, 243-257; Hynes, N. E.; Lane, H. A. Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 341-345; and Ben-Baruch, N.; Yarden, Y. Progress in Oncology, 2004, 46-72を参照されたい。例えば、本発明の範囲内の感受性新生物は、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、頭頸部癌、並びに食道癌、メラノーマ及び腎臓癌を含むが、これらに限定されない。

本発明は、治療を必要とする哺乳動物における幾つかの状態の治療方法であって、その全ての方法で、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む治療方法を提供する。本発明の化合物で治療を必要とする哺乳動物は、人間であるのが一般的である。

本願で使用されるような、「治療」なる用語は、特定の状態を緩和すること、かかる状態の症状を除去又は軽減すること、かかる状態の進行を減速又は除去すること、そして以前に罹患した被験者における状態の再発を予防又は遅延することを示す。

本願で使用されるような、「治療有効量」なる用語は、式（Ｉ）で表される化合物が投与される被験者において、例えば研究者又は臨床医により求められる細胞培養物、組織、系、哺乳動物（人間を含む）の生物学的又は医学的反応を誘発するのに十分である式（Ｉ）で表される化合物の量を意味する。かかる用語は、本発明の範囲内で、正常な生理的機能を高めるのに有効な量も含む。例えば、少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適当な活性によって媒介される状態を治療するのに用いられる、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、被験者における状態を治療するのに十分な量である。同様に、感受性新生物を治療するための式（Ｉ）で表される化合物の治療上有効な量は、被験者における感受性新生物を治療するのに十分な量である。本発明の一の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物の治療上有効な量は、少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを制御、調節、結合又は阻害するのに十分な量である。

本発明は、哺乳動物（例えば、人間）における少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼによって媒介される状態の治療方法であって、哺乳動物に対して、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む治療方法を提供する。少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼによって媒介される状態は、当該分野において知られており、新生物を含むが、これに限定されない。

本発明の他の実施形態では、１種以上のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適当な活性によって媒介される状態を患う哺乳動物の治療方法であって、哺乳動物に対して、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む治療方法を提供する。一の実施形態において、１種以上のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適当な活性によって媒介される状態は、感受性新生物である。

本発明は、治療を必要とする哺乳動物（例えば、人間）における感受性新生物（例えば、癌又は腫瘍）の治療方法であって、哺乳動物に対して、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む治療方法を提供する。

一の特定の実施形態において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物における乳癌の治療方法であって、哺乳動物に対して、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む治療方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物における結腸癌の治療方法であって、哺乳動物に対して、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む治療方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物における非小細胞肺癌の治療方法であって、哺乳動物に対して、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む治療方法を提供する。

式（Ｉ）で表される化合物の正確な治療有効量は、治療される被験者の年齢及び体重、治療を必要とする正確な状態及びその重症度、製剤の性質、及び投与経路を含む多くの要因（これらに限定されない）に応じて異なり、そして、結局は、担当の医師又は獣医師の判断によるだろう。典型的には、式（Ｉ）で表される化合物は、１日当たり０．１〜２００ｍｇ／患者（哺乳動物）のｋｇ体重の範囲、更に一般的には１日当たり１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲で治療のために投与されるだろう。許容される１日投与量は、約０．１〜約２０００ｍｇ／日であり、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／日であり得る。従って、少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼによって媒介される状態を治療される７０ｋｇの成人の場合、1日当たりの実際量は、通常、７０〜７００ｍｇであろう。そして、この量は、１日１回の用量で投与されるか、又は更に一般的には、１日の合計用量が同じになるように、１日当たり複数回(例えば、２、３、４、５又は６回のサブ用量（sub-dose）で投与されても良い。治療有効量の塩又は溶媒和物は、式（Ｉ）で表される化合物それ自体の治療有効量の割合として決定されても良い。上記の別の状態の治療に関して、同様の投与量が適切であろうと予想される。

式（Ｉ）で表される化合物は、上述した各々の状態の治療において単独で使用され得るか、或いは現在の所定の化学療法による相加的作用又は相乗作用を得るために使用され得るか、及び／又は現在の所定の化学療法及び放射線療法の有効性を回復させるために使用され得る。

一の実施形態のように、本発明は、治療有効量の、式（Ｉ）で表される化合物を投与することによって、少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼによって媒介される状態を治療するための少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを制御、調節、結合又は阻害する方法を提供する。「少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを制御、調節、結合又は阻害する」は、少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼ（例えば、ｃ−ＥｒｂＢ−２、ＥＧＦＲ、及びＥｒｂＢ−４）の活性を制御、調節、結合又は阻害すること、並びに少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼの過剰発現を制御、調節、結合又は阻害することを示す。かかる状態は、少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼの過剰発現に関連した所定の新生物（癌及び腫瘍を含む）を含む。

更に本発明は、治療を必要とする哺乳動物（例えば、人間）における少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼによって媒介される状態の治療に用いられる薬剤を調製するための式（Ｉ）で表される化合物の使用を提供する。本発明は、更に、哺乳動物における感受性新生物の治療に用いられる薬剤の調製における式（Ｉ）で表される化合物の使用を提供する。本発明は、更に、哺乳動物における乳癌の治療に用いられる薬剤の調製における式（Ｉ）で表される化合物の使用を提供する。本発明は、更に、哺乳動物における結腸癌の治療に用いられる薬剤の調製における式（Ｉ）で表される化合物の使用を提供する。本発明は、更に、哺乳動物における非小細胞肺癌の治療に用いられる薬剤の調製における式（Ｉ）で表される化合物の使用を提供する。

治療に使用する場合、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物を、未加工の化学物質として投与しても良いが、医薬組成物又は製剤の有効成分として存在するのが一般的である。従って、本発明は、更に、式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、更に、１種以上の医薬的に受容可能な担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含んでいても良い。担体、希釈剤及び／又は賦形剤は、製剤における他の成分と適合し、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で許容される必要がある。本発明の他の実施形態によると、式（Ｉ）で表される化合物と１種以上の医薬的に受容可能な担体、希釈剤及び／又は賦形剤とを混合するステップを含む医薬製剤の製造方法についても提供される。

医薬製剤は、単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位投与形態にて存在し得る。そのような単位は、治療されるべき状態、投与経路、並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは、１〜７００ｍｇ、更に好ましくは５〜１００ｍｇの式（Ｉ）で表される化合物を含むか、又は医薬製剤は、単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位投与形態として存在し得る。好ましい単位投与量製剤は、上述したような有効成分の一日用量若しくはサブ用量又はその適切な分割量を含むものである。更に、かかる医薬製剤は、製剤の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。

医薬製剤は、適切な経路による投与、例えば、経口経路(口内又は舌下を含む)、直腸内経路、鼻内経路、局所経路(口内、舌下又は経皮を含む)、膣内経路又は非経口経路(皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む)による投与に適合させることができる。かかる製剤は、製薬の技術分野で知られている方法のいずれかにより、例えば、有効成分を担体又は賦形剤と一緒にすることにより調製することができる。

経口投与に適合させた医薬製剤は、カプセル剤若しくは錠剤のような個別単位；散剤若しくは顆粒剤；水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液；食用泡状剤若しくはホイップ剤；又は水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして提供することができる。

例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール及び水などの経口用の無毒性で医薬的に受容可能な不活性担体と組合せることができる。散剤は、化合物を、適切で微細な大きさに粉砕し、同様に粉砕した食用炭水化物、例えば、デンプン又はマンニトールなどの医薬用担体と混合することにより調製する。香味剤、保存剤、分散剤及び着色剤を存在させることもできる。

カプセルは、上述したように粉末混合物を調製し、これにより形成されたゼラチンシースに充填することにより調製される。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体のポリエチレングリコールなどの滑剤及び流動促進剤を粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取される場合、薬物の有効性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの可溶化剤又は崩壊剤を添加することもできる。

更に、所望により又は必要により、好適な結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色剤も混合物中に配合することができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えばグルコース又はβ−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスなどを含む。かかる投与形態に用いられる滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガムなどを挙げることができるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒状化又はスラッギングし、滑剤及び崩壊剤を加え、錠剤に圧縮成形することによって調製される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を、上述の希釈剤又は基剤と混合し、必要により、結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第４級塩及び/又は吸収剤、例えばベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムを混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘質物(acadia mucilage)又はセルロース物質若しくはポリマー物質の溶液などの結合剤で湿潤させ、そしてスクリーンを通して押し出すことによって顆粒状化できる。顆粒状化するための別法として、粉末混合物を錠剤機に通すことができるが、これにより不完全に形成されるスラグを顆粒に粉砕する。顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することによって滑沢化して、錠剤成形ダイスに付着するのを防ぐことができる。その後、滑沢化された混合物を圧縮成形して錠剤とする。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組合せ、顆粒状化又はスラッギング工程を経ることなく直接圧縮成型して錠剤とすることも可能である。セラックのシーリングコートからなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー物質のコーティング及びワックスのつや出しコーティングを施すことができる。異なる単位投与量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。経口用液体、例えば溶液、シロップ及びエリキシルは、所定量が、予め定められた量の化合物を含むように投与単位形態として調製することができる。シロップは、適切に矯味した水溶液に化合物を溶解させることによって調製することが可能であり、一方、エリキシルは、無毒性のアルコール系賦形剤を使用することにより調製される。懸濁液は、化合物を無毒性賦形剤に分散させることによって調製され得る。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、着香添加剤、例えばペパーミント油又は天然甘味剤若しくはサッカリン若しくは別の人工甘味剤等も添加することができる。

適当である場合には、経口投与用の投薬単位製剤をマイクロカプセル化することができる。この製剤は、例えば、粒状物質にコーティングを施すか、又はポリマー又はワックスなどに粒状物質を包埋することによって、放出を延長又は持続させるように調製することもできる。

式（Ｉ）で表される化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞及び多重層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成され得る。

式（Ｉ）で表される化合物は、化合物分子が結合する個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。化合物は、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されるポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。更に、化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用であるある種の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体に結合させてもよい。

経皮投与に適合させた医薬製剤は、長期間にわたりレシピエントの表皮と十分に接触した状態で保持されることを意図した個別パッチとして提供することができる。例えば、有効成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)に一般に記載されているように、イオン導入法によりパッチから送達されても良い。

局所投与に適合させた医薬製剤は、軟膏剤、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾル又は油として調剤されても良い。

眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚を治療する場合、製剤は、局所用軟膏剤又はクリームとして施されるのが好ましい。軟膏剤として調剤する場合、有効成分をパラフィン系軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤と併用し得る。或いは、有効成分を、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を有するクリームに調剤しても良い。

眼への局所投与に適合させた医薬製剤としては、有効成分が適当な担体、特に水性溶剤に溶解又は懸濁されている点眼剤を含む。

口への局所投与に適合させた医薬製剤としては、トローチ剤、芳香剤及び口内洗浄剤を含む。

直腸内投与に適合させた医薬製剤は、坐剤又は浣腸剤として提供することができる。

担体が固体である鼻内投与に適合させた医薬製剤としては、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末剤を含み、かかる粗い粉末剤は、鼻から吸い込む方法により、即ち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を介して急速に吸入されることにより投与される。経鼻スプレー剤又は点鼻剤として投与する場合に担体が液体である適切な製剤としては、有効成分の水溶液又は油性溶液を含む。

吸入による投与に適合させた医薬製剤としては、種々の、計量導入される用量加圧式エーロゾル、噴霧器又は吹き入れ器により生成させ得る微粒子ダスト剤又はミスト剤を含む。

膣内投与に適合させた医薬製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤として提供することができる。

非経口投与に適合させた医薬製剤としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含んでいても良い水性及び非水性の無菌注射用溶液；並びに、懸濁化剤及び増粘剤を含んでいても良い水性及び非水性の無菌懸濁液剤を挙げることができる。製剤は、単位用量又は複数回分の用量の容器、例えば密封したアンプル及びバイアル瓶に入れて提供し、そして製剤は、使用直前に、無菌の液体担体、例えば注射用の水を加えることだけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即製の注射用溶液及び懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製されても良い。

特に上述した成分に加えて、製剤は、当該製剤のタイプを考慮して、当該分野で慣用の他の薬剤を含んでいても良く、例えば、経口投与に適する製剤は、香味剤を含んでいても良いことが理解されるべきである。

上述した治療方法及び使用において、式（Ｉ）で表される化合物は、単独で、式（Ｉ）で表される１種以上の他の化合物と組み合わせて、又は他の治療薬と組み合わせて使用されても良い。特に、少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼによって媒介される状態を治療する方法及び感受性新生物を治療する方法において、他の化学療法剤、ホルモン薬及び／又は抗体薬との組み合わせが考えられ、さらには、外科的療法及び放射線療法との組合せも考えられる。本発明で使用されるような「化学療法剤」なる用語は、それが投与される被験者に対して治療効果を有する全ての化学物質を指す。「化学療法剤」は、抗新生物剤、鎮痛剤及び鎮吐剤を含むが、これらに限定されるものではない。鎮吐剤としては、５ＨＴ_３拮抗薬、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン；メタクロプロマイド；デキサメタゾン及びニューロキニン−１拮抗薬を含むが、これらに限定されるものではない。本願の明細書で用いられるような、「抗新生物剤」は、細胞増殖抑制剤及び細胞毒剤の両方を含む。従って、本発明の併用療法は、少なくとも１種の式（Ｉ）で表される化合物の投与と、少なくとも１種の他の治療方法の使用と、を含む。一の実施形態において、本発明の併用療法は、少なくとも１種の式（Ｉ）で表される化合物及び少なくとも１種の他の化学療法剤を投与することを含む。一の特別な実施形態において、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）で表される化合物及び少なくとも１種の抗新生物剤を投与することを含む。更なる実施形態として、本発明は、上述した治療方法及び使用であって、式（Ｉ）で表される化合物を少なくとも１種の化学療法剤と共に投与することを含む、治療方法及び使用を提供する。一の特定の実施形態において、化学療法剤は、抗新生物剤である。別の実施形態において、本発明は、少なくとも１種の他の化学療法剤をさらに含む上述の医薬組成物を提供し、更に詳細には、化学療法剤は抗新生物剤である。

式（Ｉ）で表される化合物及び少なくとも１種の追加の癌治療療法は、そのような他の抗癌療法との任意の治療上適切な組合せで、同時に組合せて用いることができ、又は逐次的に組み合わせて用いることができる。一の実施形態において、別の抗癌療法は、少なくとも１種の抗新生物剤を投与することを含む、少なくとも１種の追加の化学療法である。他の実施形態において、他の抗癌療法は、少なくとも１種の鎮吐剤を投与することを含む、少なくとも１種の追加の化学療法である。式（Ｉ）で表される化合物と、他の抗新生物剤の組合せによる投与は、(１)両方の化合物を含む単一の医薬組成物において、又は(２)化合物の一方をそれぞれ含む別個の医薬組成物において、同時に投与することによる、本発明の組合せであっても良い。かかる組合せは、一方の抗新生物剤を最初に投与し、他方を二番目に投与するか、又はその逆の順序で投与する、逐次的方法で別々に投与されても良い。かかる逐次的投与は、短時間間隔、又は長時間間隔で良い。

式（Ｉ）で表される化合物を化学療法剤と一緒に使用する場合、各々の化合物の用量は、かかる化合物を単独で使用する場合と異なっていても良い。好適な用量は、当業者によって容易に明らかとされるであろう。式（Ｉ）で表される化合物及び他の治療有効薬の適切な用量並びに投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせ治療効果を達成するように選択され、そして担当臨床医の専門知識及び裁量の範囲内にある。

多くの化学療法剤の中で、本発明の化合物と組み合わせて使用されても良い多くの化学療法剤は、抗新生物剤である。抗新生物剤は、細胞周期に特異的な形態で抗新生物効果を誘導することが可能であり、即ち、期特異的であり、細胞周期の特定の期において作用するか、又はＤＮＡに結合して、細胞周期に非特異的な形態、即ち細胞周期に非特異的であり、他の機構により作用する。両方の種類の抗新生物剤を、本発明の化合物と組み合わせて使用しても良い。

典型的には、治療される感受性新生物に対して活性を有する化学療法剤は、特定の化学療法剤が式（Ｉ）で表される化合物を用いる療法と臨床的に適合する限り、式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせて利用することができる。本発明において有用である一般的な抗新生物剤は、抗微小管剤、例えばジテルペノイド及びビンカアルカロイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素及びトリアゼン；抗生物質、例えばアントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン；代謝拮抗剤、例えばプリン及びピリミジン類似体及び葉酸拮抗化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトセシン；ホルモン及びホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法剤、プロアポトーシス剤；並びに細胞周期シグナル伝達阻害剤を含むが、これらに限定されない。

抗微小管剤又は抗有糸***剤は、Ｍ期、すなわち細胞周期の有糸***期中に腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異作用物質である。抗微小管剤の例は、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドを含むが、これらに限定されない。ジテルペノイドの例は、パクリタキセル及びその類似体ドセタキセルを含むが、これらに限定されない。ビンカアルカロイドの例は、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンオレルビンを含むが、これらに限定されない。

白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する期非特異的抗新生物剤である。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、水和され、そしてＤＮＡとの鎖内及び鎖間架橋を形成し、これにより腫瘍に有害な生物学的効果を引き起こす。白金配位錯体の例は、シスプラチン及びカルボプラチンを含むが、これらに限定されるものではない。

アルキル化剤は、期非特異的抗新生物剤であり、かつ強力な求電子物質である。典型的には、アルキル化剤は、ＤＮＡ分子の求核性部分、例えばホスフェート、アミノ及びヒドロキシル基を介して、アルキル化によってＤＮＡと共有結合を形成する。かかるアルキル化は、核酸の機能を破壊して、細胞死をもたらす。アルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド、メルファラン及びクロラムブシル；アルキルスルホネート、例えばブスルファン；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン；並びにトリアゼン、例えばダカルバジンを含むが、これらに限定されない。

抗生物質化学療法剤は、ＤＮＡに結合するか又は介在する期非特異的作用物質である。典型的には、このような作用により、安定なＤＮＡ複合体又はＤＮＡ鎖の切断を生じさせ、核酸の普通の機能を破壊して、細胞死をもたらす。抗生物質抗新生物剤は、アクチノマイシン、例えばダクチノマイシン、アントラサイクリン、例えばダウノルビシン及びドキソルビシン；並びにブレオマイシンを含むが、これらに限定されない。

トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、エピポドフィロトキシンを含むが、これに限定されるものではない。

エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、細胞周期のＳ及びＧ_２期において、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの３元複合体を形成することにより細胞に影響を与えるのが一般的であり、これによりＤＮＡ鎖の切断を引き起こす。鎖の切断が累積し、次に細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例は、エトポシド及びテニポシドを含むが、これらに限定されるものではない。

代謝拮抗性抗新生物剤は、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）において、ＤＮＡ合成の阻害によるか、又はプリン若しくはピリミジン塩基合成を阻害し、ＤＮＡ合成を制限することによって作用する期特異的抗新生物剤である。その結果として、Ｓ期は進行せず、次に細胞死が起こる。代謝拮抗性抗新生物剤の例は、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン及びチオグアニンを含むが、これらに限定されるものではない。

カンプトセシン及びカンプトセシン誘導体を含むカンプトセシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手できるか又は開発中である。カンプトセシン類の細胞毒活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関係があると考えられている。カンプトセシン類の例は、イリノテカン、トポテカン、及び７−(４−メチルピペラジノ−メチレン)−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトセシンの種々の光学的形態を含むが、これらに限定されるものではない。

ホルモン及びホルモン類似体は、ホルモン（１種以上）と癌の増殖及び／又は増殖不足との間に相関関係がある癌の治療に有用な化合物である。新生物の治療において有用であると考えられているホルモン及びホルモン類似体の例は、小児の悪性リンパ腫及び急性白血病の治療において有用である副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾン及びプレドニゾロン；副腎皮質癌及びホルモン依存性のエストロゲン受容体含有乳癌の治療において有用であるアミノグルテチミド及び他のアロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエキセメスタン；ホルモン依存性乳癌及び子宮内膜癌の治療において有用であるプロゲストリン、例えば酢酸メゲストロール；前立腺癌及び良性前立腺肥大の治療において有用であるエストロゲン、アンドロゲン及び抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、並びに５α−レダクターゼ、例えばフィナステリド及びデュタステリド；ホルモン依存性乳癌の治療において有用である抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン；並びに、前立腺癌の治療のために黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び／又は卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）及びその類似体、例えばＬＨＲＨ作用剤及び拮抗剤、例えば酢酸ゴセレリン及びルプロリドを含むが、これらに限定されるものではない。

シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を惹起する化学的な過程を遮断又は阻害する阻害剤である。本願の明細書で用いられるように、この変化は、細胞の増殖又は分化又は生存である。本発明において有用であるシグナル伝達阻害剤は、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスフォチジルイノシトール−３−キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達剤及びＲａｓ癌遺伝子を含む。

幾つかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する種々のタンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体又は非受容体キナーゼに大別できる。

細胞の増殖の調節に関与し、成長因子受容体と称される場合もある他の受容体チロシンキナーゼを、本発明の化合物と組み合わせても良い。上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦｒ、ＥｒｂＢ２及びＥｒｂＢ４）に加え、式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせても良い他の成長因子受容体阻害剤は、例えば、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様及び内皮増殖因子相同性ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ-２）、インスリン増殖因子受容体−１（ＩＧＦＲ−１）、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、及びＲＥＴ癌原遺伝子、並びにＡｋｔキナーゼ阻害剤を含む。増殖因子受容体の幾つかの阻害剤は、開発中であり、そしてリガンド拮抗剤、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びアプタマーを含む。増殖因子受容体及び増殖因子受容体機能を阻害する物質は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818頁; Shawver等著 DDT Vol 2, No. 2 February 1997; 及びLofts, F. J. et al, “Growth Factor Receptors as Targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC Press 1994, London に記載されている。一の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を異なるＥｒｂＢ阻害剤と一緒に投与することを含む上述した種々の状態の治療方法を提供する。一の好ましい実施形態において、かかる方法は、式（Ｉ）で表される化合物をラパチニブと一緒に投与することを含む。

増殖因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと称される。本発明において有用である非受容体チロシンキナーゼは、抗新生物剤の標的又は潜在的標的であって、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、Brutonチロシンキナーゼ、及びＢｃｒ−Ａｂｌを含む。かかる非受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する物質は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80頁;及びBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual Review of Immunology. 15: 371-404頁に記載されている。

ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、種々の酵素又はアダプタータンパク質において結合しているＳＨ２及びＳＨ３ドメインを破壊する物質であって、ＰＩ３−Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）及びＲａｓ−ＧＡＰを含む。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32頁で論じられている。

セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤は、有糸***の開始から終了までを含む細胞周期における調節過程で重要な役割を果たすポロ様キナーゼ(「ＰＬＫ」、例えば、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２及びＰＬＫ３)を含み；ＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤は、Ｒａｆキナーゼ (Ｒａｆｋ)、マイトジェン又は細胞外制御キナーゼ（ＭＥＫｓ）、及び細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫｓ）；並びにタンパク質キナーゼＣファミリーメンバー遮断剤（ＰＫＣｓ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イータ、ゼータ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、Ａｋｔキナーゼファミリーメンバー及びＴＧＦベータ受容体キナーゼのサブタイプの遮断剤を含む）の遮断剤を含み、本発明の化合物と一緒に使用されても良い。かかるセリン／トレオニンキナーゼ及びその阻害剤は、グラクソスミスクラインによる国際公開第０４／０１４８９９号；Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803頁; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107頁; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64頁; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27頁, Lackey, K. 等著 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226頁;及びMartinez-Iacaci, L., 等著, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52頁に記載されている。一の実施形態において、本発明の方法は、式（Ｉ）で表される化合物を、ＰＬＫ阻害剤、更に好ましくは国際公開第０４／０１４８９９号に記載される化合物と一緒に投与することを含む。

ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ及びＫｕの遮断剤を含むホスフォチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤は、本発明との組み合わせにおいても有用である。かかるキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8頁; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308頁; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8頁;及びZhong, H.等著, Cancer Res, (2000) 60(6), 1541-1545頁で論じられている。

ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、例えばホスホリパーゼＣ遮断剤及びミオイノシトール類似体も、本発明との組み合わせにおいて有用である。かかるシグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC Press 1994, Londonに記載されている。

本発明との組み合わせにおいて有用である別の群のシグナル伝達経路阻害剤は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。かかる阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、及びＣＡＡＸプロテアーゼ、並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法剤の阻害剤を含む。かかる阻害剤は、野生型突然変異体Ｒａｓを含有する細胞におけるＲａｓ活性化を遮断することが示されており、これによって抗増殖剤として作用する。Ｒａｓ癌遺伝子阻害剤は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000); Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8頁; Ashby, M.N. (1998); Current Opinion in Lipidology. 9(2)99-102頁;及びBioChim. Biophys. Acta, (1989) 1423(3):19-30頁で論じられている。

上述したように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体は、シグナル伝達阻害剤として機能し得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤としては、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用法を含む。例えば、Imclone C225 EGFR特異的抗体（Green, M.C.等著, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286頁を参照されたい)；Herceptin（登録商標）ErbB2 抗体（Tyrosine Kinase Signaling in Breast Cancer: ErbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cancer Res., 2000, 2(3), 176-183頁を参照されたい）及び2CB VEGFR2 特異的抗体（Brekken, R.A.等著, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a Monoclonal Anti-VEGF Antibody Blocks Tumor Growth in Mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124頁を参照されたい）。

受容体キナーゼ血管新生阻害剤は、本発明における使用についても見出す。血管新生に関連するＶＥＧＦＲ及びＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で論じられている（両方の受容体は、受容体チロシンキナーゼである）。他の阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管形成を阻害するインテグリン（アルファ_ｖ、ベータ_３）の小分子阻害剤；エンドスタチン及びアンギオスタチン（非ＲＴＫ）も、ＰＬＫ阻害剤との組み合わせにおいて有用であることを証明し得る。

免疫療法計画において用いられる物質も、式（Ｉ）で表される化合物との組み合わせにおいて有用な場合がある。

プロアポトーシス計画において用いられる物質（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も、本発明の組み合わせにおいて使用することができる。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーメンバーはアポトーシスを阻害する。従って、ｂｃｌ−２の上方調節は、化学療法剤耐性と関連付けられてきた。研究により、表皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー(すなわち、ｍｃｌ−１)を刺激することが証明されている。従って、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現を下方調節させることを意図する戦略は、臨床的利益を実証してきており、GentaのＧ３１３９ ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドは現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相試験の段階にある。ｂｃｌ−２に関するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いる上記のプロアポトーシス戦略は、Water JS等著., J. Clin. Oncol. 18:1812-1823 (2000);及びKitada S等著., Antisense Res. Dev. 4:71-79 (1994) で論じられている。

細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びその相互作用サイクリンは、真核生物の細胞周期の進行を制御する。細胞周期の正常な進行に対して、異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的な活性化及び不活性化が必要である。細胞周期シグナル伝達の阻害剤の幾つかは、開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ並びにこれらの阻害剤の例は、例えば、Rosania,等著., Exp. Opin. Ther. Patents 10(2):215-230頁 (2000)に記載されている。

一の実施形態において、本発明の方法は、式（Ｉ）で表される化合物をシグナル伝達経路阻害剤、特にエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標)）と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む。

式（Ｉ）で表される化合物は、以下に記載の方法を用いて調製しても良い。以下に記載の全てのSchemeにおいて、保護基は、当業者に知られている一般的な原理に従って必要により使用されても良いことを理解すべきであり、例えば、T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sonsを参照されたい。かかる基は、当業者に知られている方法を用いて化合物の合成の適切な段階で除去されても良い。方法の選択並びに反応条件及びその実施順序は、式（Ｉ）で表される化合物の調製と整合性をとる必要がある。

式（Ｉ）で表される化合物は、以下のScheme １で概説される方法によって適切に調製することができる。

上記の式中において、
Sonagasiraは園頭であり、
Baseは塩基であり、
Ｘ⁻はアニオン（好ましくはハライド）であり；
ＬＧは適当な脱離基であり；
ＷはＯ又はＳであり；そして
全ての他の可変部は、上記で定義した通りである。

一般に、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法（全ての式及び全ての可変部は、上記で定義した通りである）は、以下のステップ：
ａ）式（ＶＩＩ）で表される化合物を、式（ＶＩＩＩ）又は式（ＩＸ）で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を調製するステップと、
ｂ）必要により、式（Ｉ）で表される化合物を、その医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物に変換するステップと、
ｃ）必要により、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物を、式（Ｉ）で表される異なる化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物に変換するステップと、
を含む。

更に詳細には、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、以下のステップ：
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物をトリフルオロ酢酸誘導体と反応させて、式（ＩＩＩ）で表される化合物を調製するステップと、
ｂ）式（ＩＩＩ）で表される化合物を式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を調製するステップと、
ｃ）式（ＩＶ）で表される化合物を式（ＸＩＩ）で表される１−アミノピリジニウム化合物と反応させて、式（Ｖ）で表される化合物を調製するステップと、
ｄ）式（Ｖ）で表される化合物を式（ＸＩ）で表される化合物と反応させて、式（ＶＩ）で表される化合物を調製するステップと、
ｅ）式（ＶＩ）で表される化合物を塩基と反応させて、式（ＶＩＩ）で表される化合物を調製するステップと、
ｆ）式（ＶＩＩ）で表される化合物を式（ＶＩＩＩ）又は式（ＩＸ）で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を調製するステップと、
ｇ）必要により、式（Ｉ）で表される化合物を、その医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物に変換するステップと、
ｈ）必要により、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物を、式（Ｉ）で表される異なる化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物に変換するステップと、
を含む。

当業者には明らかなように、上記のステップの順序は、本発明の方法に対して重大ではなく、かかる方法は、好適な順序のステップにて行われても良い。

Ｙ^１が−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物（すなわち、式（Ｉ−Ａ）で表される化合物）は、式（ＶＩＩ）で表される化合物を式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と反応させることによって調製される。

上記の式中において、全ての可変部は、上記で定義した通りである。

式（ＶＩＩＩ）で表される化合物における好適な脱離基は、当業者に明らかであり、例えばハライド及びヒドロキシル基を含む。一般的に、反応は、好適な溶剤、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）又はテトラヒドロフラン中において行われる。ＬＧがヒドロキシルである場合、反応は、適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はエチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）の存在下で行うことができるということが当業者によって理解されるであろう。式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、市販されているか、又は当該分野で一般的な技術を用いて合成されても良い。式（Ｉ−Ａ）で表される化合物を、一般的な技術によって式（Ｉ）で表される異なる化合物、例えばＹ^１が−Ｃ（Ｏ）−以外である式（Ｉ）の化合物に変換しても良いことが当業者によって認識されるであろう。式（Ｉ−Ａ）で表される化合物の代表的な変換を、以下に記載する。

Ｙ^１が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−である式（Ｉ）の化合物（すなわち、式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物）は、式（ＶＩＩ）で表される化合物を式（ＩＸ）で表される好適なイソシアネート又はイソチオシアネートと反応させることによって調製することができる。

上記の式中において、全ての可変部は、上記で定義した通りである。

この反応は、かかるカップリング反応に関する分野で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＤＣＭ等の溶剤の使用を含む一般的な条件を用い、周囲温度条件下で、又は約４０〜約１００℃に加熱しつつ行われても良い。式（ＩＸ）で表される化合物は、市販されているか、又は当該分野で一般的な技術を用いて合成されても良い。

式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩ）で表される化合物を塩基と反応させることによって調製され得る。

上記の式中において、Baseは塩基であり、全ての可変部は上記で定義した通りである。

好適な塩基としては、水酸化リチウム及び水酸化ナトリウムを含む。かかる反応は、好適な溶剤中で行われても良い。かかる反応に好適な溶剤の例としては、テトラヒドロフラン及び水を含むが、これらに限定されない。反応は、周囲温度条件下か、又は約４０〜約６０℃に加熱しつつ行われても良い。

式（ＶＩ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物を式（ＸＩ）で表されるアミンと反応させることによって調製され得る。

上記の式中において、全ての可変部は、上記で定義した通りである。

反応は、還流条件下の溶剤中か、又はマイクロ波装置中で、好適な容器において約１００〜約１８０℃の温度条件下で行われても良い。かかる反応に好適な溶剤の例としては、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、エタノール及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むが、これらに限定されない。有機化学分野の当業者には明らかなように、式（ＶＩ）で表される所定の化合物を調製するこの反応を触媒するのが望ましい場合がある。例えば式（ＸＩ）及び（ＶＩ）で表される化合物（式中、ｅは０であり、環Ｂはアリールである）の場合、触媒量の酸、例えば塩酸又臭化水素酸の存在下で反応を行うのが望ましい場合がある。当業者には更に明らかなように、式（Ｖ）で表される化合物を式（ＸＩ）で表される化合物と反応させる前に、適当な保護基を導入することが望ましい場合もある。例えば、Ｚが、第一級又は第二級アミンを含む基である実施形態において、アミンが、例えばその対応のトリフルオロアセトアミドとして保護される場合に添加するのが好ましい。このような反応に好適な保護基の選択、導入及び除去は、当該分野で一般的である。式（ＸＩ）で表される化合物は、市販されているか、又は当該分野で一般的な技術を用いて合成されても良い。

式（Ｖ）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物を式（ＸＩＩ）で表される１−アミノピリジニウム化合物と反応させることによって調製され得る。

上記の式中において、全ての可変部は、上記で定義した通りである。

かかる反応は、好適な溶剤中において塩基の存在下で行われるのが一般的である。好適な塩基の例としては、炭酸カリウム及び水酸化カリウムを含むが、これらに限定されない。溶剤の適例としては、周囲温度条件下でのジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、メタノール及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。式（ＸＩＩ）で表される化合物は、市販されているか、又は当該分野で一般的な技術を用いて合成されても良い。

式（ＩＶ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と反応させることによって調製され得る。

上記の式中において、Sonagasiraは園頭であり、全ての可変部は上記で定義した通りである。

かかる反応は、一般的な園頭反応の条件を用いて行われるのが一般的である。特に、反応は、Sonogashira, Kenkichの"Palladium-catalyzed alkynylation, HANDBOOK OF ORGANOPALLADIUM CHEMISTRY FOR ORGANIC SYNTHESIS 1, 493-529頁, 2002"の方法に従って、溶剤、例えばテトラヒドロフラン中において触媒、銅（Ｉ）種及び塩基の存在下で行われるのが一般的である。適切な触媒の例としては、パラジウム触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を挙げられる。適切な塩基の例は、トリエチルアミンである。式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、市販されているか、又は当該分野で一般的な技術を用いて合成されても良い。

式（ＩＩＩ）で表される化合物は、当業者に周知の条件下、トリフルオロ酢酸誘導体、例えば無水トリフルオロ酢酸を用いて式（ＩＩ）で表される対応する３−エチニルアニリン化合物から調製され得る。

上記の式中において、全ての可変部は、上記で定義した通りである。

式（ＩＩ）で表される化合物は、市販されているか、又は当該分野で一般的な技術を用いて合成されても良い。

上述したように、かかる方法におけるステップの順序は、本発明の実施に対して重大ではない。例えば、当業者には、以下の部分：

を導入するための式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応は、式（ＸＩ）で表される化合物との反応の前に行うことができることが明らかである。かかる方法は、標準的な反応条件を用いて、式（ＸＩＶ）で表される化合物を式（ＸＩ）で表される化合物と反応させることによって行われても良い。

上記の式中において、全ての可変部は、上記で定義した通りである。

式（ＸＩＶ）で表される化合物は、上述したように式（Ｖ）で表される化合物におけるトリフルオロアセチル基の除去及び式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応によって適切に調製され得る。式（Ｖ）で表される化合物におけるトリフルオロアセチル基の除去は、かかる基の除去に関する分野で一般的な技術を用いて達成され得る。

本発明の他の方法によると、式（Ｉ）で表される化合物は、以下のScheme ２に概説されているように調製されても良い。

上記の式中において、
Sonagasiraは園頭であり、
oxidationは酸化であり、
reductionは還元であり、
Ｍｅは‐ＣＨ_３であり；
Ｘ⁻はアニオン（好ましくはハライド）であり；
ＬＧは適当な脱離基であり；
ＷはＯ又はＳであり；そして
全ての他の可変部は、上記で定義した通りである。

一般に、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法（全ての式及び全ての可変部は、上記で定義した通りである）は、以下のステップ：
ａ）式（ＸＶ）で表される化合物を式（Ｘ）で表される化合物と反応させて、式（ＸＶＩ）で表される化合物を調製するステップと、
ｂ）式（ＸＶＩ）で表される化合物を式（ＸＩＩ）で表される１−アミノピリジニウム化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を調製するステップと、
ｃ）式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を酸化して、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を調製するステップと、
ｄ）式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を式（ＸＩ）で表される化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）で表される化合物を調製するステップと、
ｅ）式（ＸＩＸ）で表される化合物を還元して、式（ＶＩＩ）で表される化合物を調製するステップと、
ｆ）式（ＶＩＩ）で表される化合物を式（ＶＩＩＩ）又は式（ＩＸ）で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を調製するステップと、
ｇ）必要により、式（Ｉ）で表される化合物を、その医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物に変換するステップと、
ｈ）必要により、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物を、式（Ｉ）で表される異なる化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物に変換するステップと、
を含む。

当業者には明らかなように、上記のステップの順序は、本発明の方法に対して重大ではなく、かかる方法は、置換基の性質に応じて変更されても良い。かかる方法は、好適な順序のステップにて行われて良い。

式（ＶＩＩ）で表される化合物を式（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法は、上述した通りである。

Scheme ２によると、式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＩＸ）で表される化合物を還元することによって調製され得る。

上記の式中において、reductionは還元であり、全ての可変部は上記で定義した通りである。

好適には、ニトロ基を還元するための標準的な条件を用いて、式（ＸＩＸ）で表される化合物におけるニトロ基を還元して、式（ＶＩＩ）で表される化合物を調製する。かかる還元に好適な反応条件の例としては、エタノール中における硫化ナトリウム無水和物との反応を含むが、これに限定されない。

式（ＸＩＸ）で表される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を式（ＸＩ）で表される化合物と反応させることによって調製され得る。

上記の式中において、全ての可変部は、上記で定義した通りである。

かかる反応は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物及び式（ＸＩ）で表される化合物の溶液を、溶剤、例えばエタノール中において、触媒量の酸、例えば塩酸を用いて約１２０〜１８０℃の温度までマイクロ波加熱することによって行われるのが一般的である。

式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、標準的な試薬を用いて式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を酸化することによって調製され得る。

上記の式中において、oxidationは酸化であり、全ての可変部は上記で定義した通りである。

かかる反応に有用である適切な酸化試薬の例としては、ＤＣＭ等の溶剤中における５０％のｍ−クロロペル安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を含むが、これに限定されない。

式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物を調製する場合に上述した手順と類似の手順を用いて調製され得る。

ｃが０である式（Ｉ）の化合物（すなわち、式（Ｉ−Ｄ）で表される化合物）を製造する別の方法を、以下のScheme ３に示す。

上記の式中において、
各々のＨａｌは同一又は異なるハロゲンであり；そして
全ての他の可変部は、上記で定義した通りである。

一般に、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法（全ての式及び全ての可変部は、上記で定義した通りである）は、以下のステップ：
ａ）式（ＸＸ）で表される化合物を式（ＸＸＩ）で表される化合物と反応させて、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を調製するステップと、
ｂ）式（ＸＸＩＩ）で表される化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を調製するステップと、
ｃ）式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、塩基の存在下でヒドロキシルアミンを脱離基に変換するのに好適な試薬と反応させて、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を調製するステップと、
ｄ）式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を加熱して、式（ＸＸＶ）で表される化合物を調製するステップと、
ｅ）式（ＸＸＶ）で表される化合物をアセチル化して、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を調製するステップと、
ｆ）式（ＸＸＶＩ）で表される化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセチルと反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）で表されるビニル性化合物を調製するステップと、
ｇ）式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、加熱しつつ式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物と反応させて、式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を調製するステップと、
ｈ）式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を式（ＸＸＸ）で表される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｄ）で表される化合物を調製するステップと、
ｉ）必要により、式（Ｉ−Ｄ）で表される化合物を、その医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物に変換するステップと、
ｊ）必要により、式（Ｉ−Ｄ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物を、式（Ｉ）で表される異なる化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物に変換するステップと、
を含む。

当業者には明らかなように、上記のステップの順序は、本発明の方法に対して重大ではなく、かかる方法は、好適な順序のステップにて行われて良い。例えば、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物は、Scheme ３で概説される反応の順序を通じてピリミジン環を形成する前に式（ＸＸＸ）で表される試薬によってアミド化されても良い。

更に詳細には、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を式（ＸＸＸ）で表される化合物と反応させることによって調製され得る。

上記の式中において、全ての可変部は、上記で定義した通りである。

かかる反応は、１，４−ジオキサン等の溶剤中、Ｃｓ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下で、Ｐｄ_２ｄｂａ_３等の好適なパラジウム触媒の存在下において、Xantphos等の添加剤を用いて式（ＸＸＸ）で表される化合物と式（ＸＸＩＸ）で表される化合物との混合物を加熱することによって行われるのが一般的である。かかる条件を用い式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を反応させて、式（ＸＸＸ）で表される化合物にする好ましい方法は、少なくとも１５０℃の温度条件下でマイクロ波装置での照射によって行われる。

式（ＸＸＸ）で表される化合物は、Ｙ^１が、式（ＸＸＸ）の化合物におけるアミンに結合するＣＯを含むようなアミド誘導体であることを当業者によって認識されるであろう。従って、反応により、Ｙ^１がアミンに結合するカルボニル基であるようなアミドを含む式（Ｉ）の標的化合物を提供することが可能である。

式（ＸＸＶＩ）で表される化合物は、２工程手順によって式（ＸＸＩＸ）で表される化合物に変換されても良く、最初に、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を式（ＸＸＶＩＩ）で表されるビニル性アミドに変換し、その後、ビニル性アミドを式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるグアニジンと反応させる。

上記の式中において、全ての可変部は、上記で定義した通りである。

式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を式（ＸＸＶＩＩ）で表されるビニル性アミドに変換するのは、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を、１００℃付近の温度条件下で、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール等の試薬と加熱することによって達成され得る。かかる変換を行う場合の他の試薬は、ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールを含むが、これに限定されない。

式（ＸＸＶＩＩ）で表されるビニル性アミドと式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるグアニジンとの反応は、トリエチルアミン及び炭酸カリウム等の塩基の存在下、ジオキサン等の溶剤中で加熱して行われるのが一般的である。反応物を加熱する好ましい方法は、少なくとも１５０℃の温度条件下でのマイクロ波装置において上記の混合物に照射することである。

式（ＸＸＶＩ）で表される化合物は、式（ＸＸＶ）で表される化合物のアセチル化によって調製され得る。

上記の式中において、全ての可変部は、上記で定義した通りである。

かかる反応は、式（ＸＸＶ）で表される化合物を、酸触媒の存在下で加熱下に好適なアセチル化剤と反応させることによって行うことができる。反応は、約１００℃の温度に加熱されるのが好ましい。適切なアセチル化剤の例としては、無水酢酸を挙げられるが、これに限定されない。適切な酸触媒の例は、硫酸である。

式（ＸＸＶ）で表される化合物は、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を加熱することによって得ることが可能である。

反応は、少なくとも１５０℃の温度条件下、１，２−ジクロロエタン等の溶剤中において行われるのが一般的である。かかる変換を行うために式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を加熱する有用な方法は、マイクロ波装置を使用することである。

式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、塩基の存在下でヒドロキシルアミン部分を脱離基に変換するのに好適な試薬で処理することによって調製され得る。

上記の式中において、全ての可変部は、上記で定義した通りである。

かかる変換に作用を及ぼすための好適な試薬は、ＤＣＭ等の溶剤中におけるトリエチルアミン等の塩基を用いる無水トリフルオロ酢酸を含む。

式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物をヒドロキシルアミンと反応させることによって調製され得る。

上記の式中において、全ての可変部は、上記で定義した通りである。

かかる反応は、塩基、例えば水酸化ナトリウム、特に１０％の水酸化ナトリウム水溶液の存在下、ＭｅＯＨ等の溶剤中において行われても良い。

式（ＸＸＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＸ）で表される化合物を式（ＸＸＩ）で表されるピリジン化合物と縮合することによって調製され得る。

上記の式中において、全ての可変部は、上記で定義した通りである。

式（ＸＸ）で表される化合物と式（ＸＸＩ）で表される化合物との反応に好適な条件は、テトラヒドロフラン等の溶剤中において式（ＸＸ）で表される化合物を塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理し、そしてその混合物を式（ＸＸＩ）で表される化合物で処理することを含むが、これに限定されない。式（ＸＸ）で表される化合物において、Ｈａｌは、Ｂｒ又はＩであるのが好ましい。式（ＸＸＩ）で表される化合物において、ＨａｌはＣｌであるのが好ましい。

本発明の他の実施形態において、ｃが１であり、Ｒ^２がＦである式（Ｉ）の化合物（すなわち式（Ｉ−Ｅ）で表される化合物）は、以下のScheme ３ａに示される方法により調製され得る。かかる方法によると、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を、２工程手順によって式（ＸＸＸＩＩ）で表されるフルオロ誘導体に変換することができる。式（ＸＸＸＩＩ）で表されるフルオロ誘導体は、Scheme ３において上述したものと類似の手順を用い、式（Ｉ−Ｅ）で表される化合物に変換することができる。

上記の式中において、
各々のＨａｌは同一又は異なるハロゲンであり；そして
全ての可変部は、上記で定義した通りである。

一般に、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法（全ての式及び全ての可変部は、上記で定義した通りである）は、以下のステップ：
ａ）式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を臭素化して、式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を調製するステップと、
ｂ）式（ＸＸＸＩ）で表される化合物をフッ素化して、式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を調製するステップと、
ｃ）式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を、ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールと反応させて、式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を調製するステップと、
ｄ）式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を加熱しつつ式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物と反応させて、式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を調製するステップと、
ｅ）式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を式（ＸＸＸ）で表される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｅ）で表される化合物を調製するステップと、
ｆ）必要により、式（Ｉ−Ｅ）で表される化合物を、その医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物に変換するステップと、
ｇ）必要により、式（Ｉ−Ｅ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物を、式（Ｉ）で表される異なる化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物に変換するステップと、
を含む。

当業者には明らかなように、上記のステップの順序は、本発明の方法に対して重大ではなく、かかる方法は、好適な順序のステップにて行われて良い。

更に詳細には、式（Ｉ−Ｅ）で表される化合物は、上記のScheme ３における式（ＸＸＩＸ）で表される化合物と式（ＸＸＸ）で表される化合物との反応に類似する手法で、式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を式（ＸＸＸ）で表される化合物と反応させることによって調製され得る。

式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物は、上記のScheme ３における式（ＸＸＶＩＩ）で表されるビニル性化合物と式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物との反応に類似する手法で、式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物と加熱しつつ反応させることによって調製され得る。

式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物は、上記のScheme ３における式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を調製するための式（ＸＸＶＩ）で表される化合物の反応に類似する手法で、式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物をジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールと反応させることによって調製され得る。

式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＸＸＩ）で表される化合物をフッ素化することによって調製され得る。

上記の式中において、全ての可変部は、上記で定義した通りである。

かかる反応は、式（ＸＸＸＩ）で表される臭素化物化合物を、ジメチルアセトアミド等の溶剤中において、フッ化カリウム等のフッ素化剤で処理することによって行われても良い。適切なフッ素化剤の例としては、フッ化カリウムを含むが、これに限定されない。

式（ＸＸＸＩ）で表される化合物は、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を、好適な溶剤中において適当な臭素化剤で臭素化することによって調製され得る。

上記の式中において、全ての可変部は、上記で定義した通りである。

臭素化剤の例としては、臭素を含む。適切な溶剤の例は、氷酢酸である。

式（Ｉ）で表される特定の化合物を調製するために用いられる反応の順序に関する選択は、式（Ｉ）で表される望ましい特定の化合物並びに出発物質の有効性に応じて異なっても良いことが当業者によって認識されるであろう。

当業者には明らかなように、式（Ｉ）で表される化合物は、当該分野で周知の技術を用い、式（Ｉ）で表される別の化合物に変換されても良い。例えば、Ｙ^１が−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物（すなわち、式（Ｉ−Ａ）で表される化合物）を式（Ｉ）で表される別の化合物に変換する一の方法では、式（Ｉ−Ａ）で表される化合物をローソン試薬で処理するステップを含む（式中、Lawesson’s Reagentはローソン試薬である）。

かかる反応に好適な条件は、有機合成分野の当業者に明らかであろう。

環Ｂ−(Ｚ)_ｇ部分がテトラヒドロイソキノリン基であり、且つかかるテトラヒドロイソキノリンアミンが第二級アミンである式（Ｉ）の化合物は、アミンが、メチル基を有する第三級アミンである式（Ｉ）で表される別の化合物に変換されても良い。かかる変換は、還元的アミノ化手順を通じて達成され得る。還元的アミノ化の手順は、文献において周知であり、例えば、水性ホルムアルデヒド及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド並びに酸触媒の存在下、好適な溶剤中において第二級アミン含有化合物を撹拌するステップを含む。適切な溶剤の例は、ＤＣＭ又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。適切な酸の例は、酢酸である。

かかる開示内容及び本願の明細書に含まれる実施例に基づいて、当業者であれば、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物を、式（Ｉ）で表される異なる化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物に容易に変換することが可能である。

更に本発明は、放射性標識した式（Ｉ）で表される化合物及びビオチニル化した式（Ｉ）で表される化合物、並びにその固体支持体に結合したバージョンを提供する。放射性標識した式（Ｉ）で表される化合物及びビオチニル化した式（Ｉ）で表される化合物は、一般的な技術を用いて製造することができる。例えば、放射性標識した式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物を、放射性標識した式（Ｉ）で表される化合物を製造するのに適切な触媒の存在下でトリチウムガスと反応させることによって調製され得る。

一の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、トリチウム化される。

放射性標識した式（Ｉ）で表される化合物及びビオチニル化した式（Ｉ）で表される化合物は、少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを阻害する化合物を同定するため、少なくとも１種のＥｒｂＢファミリーキナーゼによって媒介される状態の治療に用いられる化合物を同定するため、感受性新生物の治療に用いられる化合物を同定するためのアッセイにおいて有用である。従って、本発明は、放射性標識した式（Ｉ）で表される化合物又はビオチニル化した式（Ｉ）で表される化合物を、標的タンパク質又は細胞ホモジネートに特異的に結合させるステップを含む、上記の化合物を同定するアッセイ方法を提供する。更に詳細には、好適なアッセイ方法は、競合結合アッセイを含むであろう。放射性標識した式（Ｉ）で表される化合物及びビオチニル化した式（Ｉ）で表される化合物、並びにその固体支持体に結合したバージョンは、当該分野で一般的な方法に従ってアッセイで使用され得る。

以下の実施例は、説明だけを意図したものであり、いかなる手法で本発明の範囲を限定する意図ではなく、且つ本発明は、特許請求の範囲によって規定される。

本願の明細書で使用されるように、これら方法、Scheme及び実施例で用いられる記号及び慣行は、その当時の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society 又はJournal of Biological Chemistryで用いられているものと整合性をとる。標準的な一文字略語又は三文字略語を使用して、アミノ酸残基を表示するのが一般的であるが、これは、特段述べない限り、Ｌ−立体配置であると考えられる。特段述べない限り、全ての出発物質は、商業的供給業者から入手し、更に精製することなく使用した。特に、実施例において、及び明細書全体を通して、以下の略語を使用し得る。

ｇ（グラム）； ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）； ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）； ｐｓｉ（重量ポンド毎平方インチ）；
Ｍ（モル濃度）； ｍＭ（ミリモル濃度）；
ｉ．ｖ．（静脈内）； Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）； ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）； ｒｔ（室温）；
ｍｉｎ（分）； ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）； ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）；
Ｔ_ｒ（保持時間）； ＲＰ（逆層）；
ＭｅＯＨ（メタノール）； ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）； ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）； ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）； ＡｃＯＥｔ（ＥｔＯＡｃ）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）； ＤＣＭ（ＣＨ_２Ｃｌ_２；ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）； ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）； ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（イソブチルＣＨＣｌ３ａｔｅ）； ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）； ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）； ＫＯＨ（水酸化カリウム）；
Ｎａ_２ＣＯ_３（炭酸ナトリウム）； ＮａＨＣＯ_３（炭酸水素ナトリウム）；
ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（水酸化リチウム一水和物）； Ｋ_２ＣＯ_３（炭酸カリウム）；
ＣＨＣｌ_３（クロロホルム）； Ｎａ_２ＳＯ_４（硫酸ナトリウム）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）； Ａｃ（アセチル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）； ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）； ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）； ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）； ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）； ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）； ＨＲＰ（セイヨウワサビのペルオキシダーゼ）；
Ａｃ_２Ｏ（無水酢酸）； ＤＭＡ（ジメチルアセチル）；
Ｐｄ_２ｄｂａ_３（トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０））；
ＮａＣＮＢＨ_３（ナトリウムシアノボロヒドリド）； ＴＭＳＣｌ（クロロトリメチルシラン）；
ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィ）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）； ｆＨＮＯ_３（ヒュームドＨＮＯ_３）；
ＥＤＣ（エチルカルボジイミドヒドロクロリド）；及び
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）。

エーテルに関する全ての言及は、ジエチルエーテルであり；ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液である。特段述べない限り、全ての温度は、℃(摂氏温度)で示される。全ての反応は、特段述べない限り、不活性雰囲気下、室温で行われる。

¹H NMRスペクトルは、Varian VXR-300計器、Varian Unity-300計器、Varian Unity-400計器又はGeneral Electric QE-300計器で記録した。化学シフトは、１００万分の１(ppm, δ単位)で表してある。結合定数は、ヘルツ(Hz)単位である。***パターンは、明白な多重度を表し、そしてs(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、br(広幅)として示される。

低分解能質量スペクトル(MS)は、JOEL JMS-AZ505HA、JOEL SX-102、又はSCIEX-APIiii分光計で記録し；高分解能MSは、JOEL SX-102A分光計を用いて得られた。全ての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化(ESI)法、化学イオン化(CI)法、電子衝撃(EI)法、又は高速原子衝撃(FAB)法により得た。赤外(IR)スペクトルは、1-mm NaClセルを用いて、Nicolet 510 FT-IR分光計で得た。全ての反応は、薄層クロマトグラフィー（0.25 mm E. Merck シリカゲルplates(60F-254), ＵＶ光による視覚化, ５％エタノール性リンモリブデン酸又はｐ−アニスアルデヒド溶液）又は質量分光法（電子スプレー又はＡＰ）によりモニターされた。フラッシュカラムクロマトグラフィは、シリカゲル(２３０〜４００メッシュ, Merck)において行われるか、自動化シリカゲルクロマトグラフィ（Isco, Inc. Sq 16x又は100sg Combiflash）を用いて行われた。

報告されたＨＰＬＣ保持時間（Ｔ_ｒ）は、２１０〜５００ｎｍを読み取るWaters 996ダイオードアレイ検出器に連結されるWaters 2795器械において得られた。カラムとして、Synergi Max-RP（５０×２ｍｍ）型#00B-4337-B0を使用した。溶剤勾配は、６分間に亘って１５％のＭｅＯＨ：水〜１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸）であった。流量は、０．８ｍＬ／分であった。注入量は、３マイクロリットル（３μＬ）であった。

実施例１：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−ジオキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：Ｎ−（３−エチニル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

０℃に冷却された３−エチニルアニリン（１０ｇ、８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に対して、ＴＥＡ（１７ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１４．３ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣが反応の完了を示したときに、溶液をＤＣＭ及び水で希釈した。層を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、標題の化合物をオフホワイト色の固体として得て、これをそのまま次の反応で使用した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): d 11.32 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.25 (s, 1H) ppm。

工程Ｂ：Ｎ−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

脱気ＴＨＦ中における２，４−ジクロロピリミジン（１４．５ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に対して、ＴＥＡ（３４ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を５０℃に加熱した。混合物に対して、Ｎ−（３−エチニル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１４ｇ、６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解した溶液を４５分かけて添加した。数時間後、反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機混合物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。粗物質をシリカで精製して、標題の化合物をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): d 11.43 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H)。

工程Ｃ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（９．１４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化Ｎ−アミノピリジニウム（６．２４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．５７ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７．７６ｇ）を、全ての開始材料がＬＣ／ＭＳ分析によって消費されるまでＤＭＳＯ（１７５ｍＬ）中で撹拌した。反応物を水に注いで、沈殿を得て、これをろ過し、十分に水洗し、そして乾燥した。粗生成物をＥｔＯＡｃ中で粉砕し、ろ過して、７．４５ｇの標題化合を得た。Ｒ_ｆ＝０．２（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。

工程Ｄ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミドヒドロクロリド

ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中におけるＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に対して、５−（３−アミノフェニル）オキサゾール（０．２５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び２滴の濃ＨＣｌを添加した。反応物をマイクロ波において４０分、１２０℃に加熱し、そして室温まで冷却した。これにより得られる固体をろ過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、そして乾燥して、標題の化合物を黄褐色の固体（０．６８ｇ）として９８％の収率で得た。ES-LC/MS m/z = 542 [M+H]⁺。

工程Ｅ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−ピリミジンアミン

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミドヒドロクロリド（０．６８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（６９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した溶液を５０℃で６時間撹拌した。反応物をＤＣＭで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして蒸発させて、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（０．５５ｇ、収率９８％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): d 9.73 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.10-7.19(m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.69-6.73 (m, 2H), 6.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.30 (bs, 2H) ppm. ES-LC/MS m/z = 446 [M+H]⁺。

工程Ｆ：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解した撹拌溶液に対して、２−チオフェンアセチルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＬＣ／ＭＳは、反応が終了したことを示し、そして数当量のＰＳ−トリスアミンを添加し、混合物を１６時間撹拌し、その後、２５ｍｇのＴＥＡを添加した。混合物をろ過し、そして樹脂をＴＨＦで洗浄した。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣ（アジレント、１５分かけて５０〜９０％のグラジエント）で粗生成物を精製して、標題の化合物を得た（４５ｍｇ、収率３６％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) d 10.34 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18-8.37 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.24-7.42 (m, 6H), 7.09 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 6.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H) ppm. ES-LC/MS m/z = 570 [M+H]⁺。

実施例２：Ｎ−［３−（３−｛２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アミン

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）（実施例１の工程Ｃを参照）及びＬｉＯＨ（１２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（８ｍＬ）に溶解した溶液を、５０℃で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして蒸発させて、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．７９ｇ、収率９９％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): d 8.90 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 1.3, 6.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6.71 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.32 (bs, 2H) ppm. ES-LC/MS m/z = 322, 324 [M+H]⁺。

工程Ｂ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アミン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に対して、２−チオフェンアセチルクロリド（１１８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間の撹拌後、１５ｍｉｎ．ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が終了したことを示し、そして数当量のＰＳ−トリスアミンを添加し、混合物を１６時間撹拌し、次に、２５ｍｇのＴＥＡを添加した。その後、混合物をろ過し、樹脂をＴＨＦで十分に洗浄した。ろ液を濃縮し、そして粗生成物を、水とＤＣＭに分けた。層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で減量して、標題の化合物を得た（２７０ｍｇ、収率９８％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) d 10.41 (s, 1H), 8.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 1.1, 6.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.99-7.01 (m, 2H), 3.91 (s, 2H) ppm. ES-LC/MS m/z = 446, 448 [M+H]⁺。

工程Ｃ：Ｎ’−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アミン

１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６２ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ＴＥＡ（１．５８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．７７ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を添加し、これにより得られた反応物を室温条件下で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチ処理した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空でシリカゲルにて減量した。ＩＳＣＯクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、黄色の固体を所望の生成物として得た。ES-LC/MS m/z = 242 [M+H]⁺。

工程Ｄ：Ｎ^１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロ−１，４−ベンゼンジアミン

［（ジメチルアミノ）プロピル］（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アミンヒドロクロリド（８．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして１気圧のＨ_２下で室温条件下にて、入れたＰｄ／Ｃ（１０％、１．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２４時間撹拌した。反応物をセライトで処理し、そしてこれにより得られたスラリーをセライトでろ過した。ろ液を真空で減量して、中間体のアニリンを暗赤色の油として得た。これをジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解し、氷水中で冷却し、そしてジエチルエーテル（３４ｍＬ）中の１Ｍの塩化水素を撹拌しながら滴下した。撹拌を２０分間続け、その後、これにより得られたホワイト−グレー色の固体をろ過し、エーテルで洗浄して、標題の化合物を得た（６．５６ｇ、収率７８％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) d 6.53 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 2.1, 13.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.00-3.08 (m, 4H), 2.68 (s, 6H), 1.85-1.92 (m, 2H) ppm. ES-LC/MS m/z = 212 [M+H]⁺。

工程Ｅ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中におけるＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のスラリーに対して、Ｎ^１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロ−１，４−ベンゼンジアミン（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２滴の濃ＨＣｌを添加した。反応物をマイクロ波において２０分間で１２０℃に加熱し、そして室温まで冷却した。Ｎ^１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロ−１，４−ベンゼンジアミン（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の第２のバッチを添加し、反応物を１２０℃に更に１時間マイクロ波加熱した。反応物を濃縮し、そして粗生成物を、ＨＰＬＣ（アジレント、１５分間かけて５０〜９０％のグラジエント）によって精製して、標題の化合物を油として得て（５０ｍｇ、収率３６％）、これを暗緑色の固体に固化した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) d 10.33 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.42 (bd, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15-8.17 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 6.60 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.69 (５重項, J = 7.0 Hz, 2H) ppm. ES-LC/MS m/z = 621 [M+H]⁺。

実施例３：２−フェニル−Ｎ−（３−｛３−［２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）アセトアミド

工程Ａ：トリメチル［（３−ニトロフェニル）エチニル］シラン

３−ニトロヨードベンゼン（５０ｇ、０．２０１ｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（５６．３ｍＬ、０．４０２ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）に溶解し、そして溶液に対して、アルゴンガスを２０分間泡立てた。ヨウ化銅（Ｉ）（３．８３ｇ、０．０２ｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（７．０５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、その後、トリメチルシリルアセチレン（３１．２ｍＬ、０．２２１ｍｏｌ）を、温度を約２５℃に維持しつつ約３０分かけて滴下した。滴下終了後、混合物を室温条件下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０／１）でのシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物（４３．２２ｇ）を淡褐色の固体として得た。

工程Ｂ：１−エチニル−３−ニトロベンゼン

１−（３−ニトロフェニル）−２−トリメチルシリルアセチレン（４３ｇ、０．１９７ｍｏｌ）をジエチルエーテル（８００ｍＬ）に溶解した溶液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。かかる溶液に対して、ＴＢＡＦ（ＴＨＦにおいて１Ｍ、２１７ｍＬ、０．２１７ｍｏｌ）の溶液を、１０℃未満の温度を維持しつつ３０分かけて滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／１でのシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を橙色の油として得た（２６ｇ）。

工程Ｃ：４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン

４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（４０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）をヨウ化水素酸（水において５７％、２００ｍＬ）に添加した。懸濁液を光の不存在下で室温条件下にて７２時間に亘って激しく撹拌した。鮮黄色の固体が形成し、これをろ過によって集めた。固体を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）に添加し、２分間撹拌した。これをクロロホルム（６００ｍＬ）で抽出し、水溶液を分離し、更に、クロロホルムで２回抽出した（３５０ｍＬ、その後に３００ｍＬ）。有機層を集め、水洗し（１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そしてろ過した。有機溶剤を真空で除去して、無色の油を得た。ｎ−ヘキサンを添加し、そして溶剤を除去して、標題の化合物を白色の固体として形成した（５７．９ｇ、２３０ｍｍｏｌ、９２％）。

工程Ｄ：２−（メチルチオ）−４−［（３−ニトロフェニル）エチニル］ピリミジン

４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（３９．７ｇ、０．１５７ｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（４４．２ｍＬ、０．３１５ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７２０ｍＬ）に溶解し、そして溶液に対して、アルゴンガスを２０分間泡立てた。ヨウ化銅（Ｉ）（２．９９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（５．５１ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における１−エチニル−３−ニトロベンゼン（２５．４ｇ、０．１７３ｍｏｌ）を、温度を約２５℃に維持しつつ約３０分かけて滴下した。滴下終了後、混合物を室温条件下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０／１）で洗浄して、淡黄色の固体を得た（４２ｇ）。

工程Ｅ：３−［２−(メチルチオ)−４−ピリミジニル］−２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

２−（メチルチオ）−４−［（３−ニトロフェニル）エチニル］ピリミジン（４．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化Ｎ−アミノピリジニウム（６．５３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した０℃の溶液に対して、水（５０ｍＬ）中における水酸化カリウム（２．０６ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで暖め、そして１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層を集めて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、暗色の固体を得た。残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＭｅＯＨを、生成物が沈殿として形成するまで添加した。生成物をろ過によって集め、そして乾燥して、標題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（２．０２ｇ）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 11.36 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J = 9.2), 8.54 (d, 1H, J = 5.6), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 8.8), 7.54 (t, 1H, J = 8.0), 7.46 (d, 1H, J = 9.2), 7.16 (d, 1H, J = 5.2), 2.59 (s, 3H)。

工程Ｆ：３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］−２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

３−［２−(メチルチオ)−４−ピリミジニル］−２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．８２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、５０％のｍＣＰＢＡ（８１８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた溶液を、滴下漏斗によって添加した。反応物を１０分間撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、そして有機層を集めて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た（５６７ｍｇ）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.93 (d, 1H, J = 6.8), 8.68 (d, 1H, J = 5.6), 8.57 (d, 1H, J = 8.8), 8.44 (s, 1H, 8.37-8.35 (m, 1H, 8.08 (d, 1H, J = 7.6), 7.78 (t, 1H, J = 8.0), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 2.84 (s, 3H)。

工程Ｇ：４−［２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−フェニル−２−ピリミジンアミン

３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］−２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をアニリン（５ｍＬ）に溶解した。暗色の混合物を１００℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、そして有機抽出物を集め、１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そしてろ過した。有機溶剤を真空で除去した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（３０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題の生成物を得た（８３０ｍｇ、収率５２％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 6.58 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.98 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.19 (brs, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.57-7.63 (m, 3H), 8.00 (m, 1H), 8.25-8.31 (m, 3H), 8.54 (m, 1H), 8.69 (m, 1H); ES-LC/MS : m/z (M+H) = 409。

工程Ｈ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−フェニル−２−ピリミジンアミン

４−［２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−フェニル−２−ピリミジンアミン（８０９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、水（４ｍＬ）中における硫酸ナトリウム無水和物（１．０５ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で５時間加熱し、室温まで冷却し、そして真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集めて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、暗色の固体を得た。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３０〜５０％）によって精製して、標題の生成物を得た（４６２ｍｇ、収率６２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.75 (brs, 2H), 6.63 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.78 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.22-7.36 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.42 (m, 1H), 8.52 (m, 1H); ES-LC/MS m/z = 379 [M+H]⁺。

工程Ｉ：２−フェニル−Ｎ−（３−｛３−［２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）アセトアミド（標題の化合物）
４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−フェニル−２−ピリミジンアミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、塩化フェンアシル（０．０１７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣが反応の終了を示したときに、溶液をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３０〜５０％）によって精製して、標題の化合物を褐色がかった固体として得た（２５ｍｇ、収率５０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.65 (s, 2H), 6.52 (d, 21H, J = 5.3 Hz), 6.92 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 4H), 7.30-7.33 (m, 4H), 7.41 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.47 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); . ES-LC/MS m/z = 497 [M+H]⁺。

実施例４：Ｎ−（３−｛３−［２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２−（２−チエニル）アセトアミド

標題の化合物は、上記の実施例３の工程Ｉに記載のアシル化条件を用い、４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−フェニル−２−ピリミジン及び２−チオフェンアセチルクロリドから合成された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 3.88 (s, 2H), 6.53 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.90-6.98 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.90 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.47 (m, 1H), 8.84 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 9.56 (s, 1H), 10.37 (s, 1H); ES-LC/MS m/z = 503 [M+H]⁺。

実施例５：２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−｛３−［２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）アセトアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−フェニル−２−ピリミジン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）（実施例３の工程Ｈを参照）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、ＣＤＩ（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。これにより得られた混合物を室温条件下で１時間撹拌した。混合物に対して、（３−クロロフェニル）酢酸（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温条件下で１５時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、そして混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物を得た（２５ｍｇ、収率６０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d 3.68 (s, 2H), 6.53 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.92 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.21-7.50 (m, 9H), 7.68-7.76 (m, 3H), 7.89 (m, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.47 (m, 1H), 8.83 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 9.56 (s, 1H), 10.35 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 531 [M+H]⁺。

実施例６：２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−｛３−［２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）アセトアミド

標題の化合物は、実施例５に記載のカップリング条件を用い、４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−フェニル−２−ピリミジン（実施例３の工程Ｈを参照）及び（２，５−ジフルオロフェニル）酢酸から合成された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 3.76 (s, 2H), 6.53 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.10-7.27 (m, 7H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.69-7.76 (m, 3H), 7.89 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.48 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.39 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 533 [M+H]⁺。

実施例７：Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

標題の化合物は、実施例１の工程Ｄに記載の置換条件を用い、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１の工程Ｃを参照）及び３−（ジメチルアミノメチル）アニリンから合成されて、生成物を７８％の収率で生成した。ES-LC/MS m/z = 532 [M+H]⁺。

工程Ｂ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン

標題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載の加水分解条件を用い、Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから調製されて、生成物を定量的な収率で生成した。ES-LC/MS m/z = 436 [M+H]⁺。

工程Ｃ：Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例１の工程Ｆに記載のアシル化条件を用い、４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン及び２−チオフェンアセチルクロリドから調製されて、生成物を８８％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.11 (s, 6H), 3.26 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 6.46 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.96 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.89 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.82 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 9.52 (s, 1H), 10.35 (s, 1H); ES-LC/MS m/z = 560 [M+H]⁺。

実施例８：Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：２−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．１５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（３００ｍＬ）中においてパラホルムアルデヒド（３．７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（６．７ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロヒドリド（７．３ｇ、１１６ｍｍｏｌ）と組み合わせ、そして還流下にて１５時間加熱した。反応物を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて撹拌することによってクエンチ処理した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶剤を真空下に除去し、そして粗油を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製により、３．０ｇ（６７％）の標題の化合物を油として産出した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.14 (s, 1 H), 8.09 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.29-3.23 (m, 2 H), 3.16-3.08 (m, 2 H), 2.67 (s, 3 H)。

工程Ｂ：２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

２−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気下、５５ｐｓｉの条件下で１０％のＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）と一緒に激しく撹拌した。反応物を室温条件下で１５時間撹拌した。反応物をセライトに通過させてろ過し、濃縮して、２．２ｇ（８７％）の所望の２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン生成物を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 3.87 (m, 2 H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.85-2.68 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H)。

工程Ｃ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミド

標題の化合物は、実施例１の工程Ｄに記載の置換条件を用い、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１の工程Ｃを参照）及び２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミンから調製されて、生成物を７２％の収率で生成した。ES-LC/MS m/z = 544 [M+H]⁺。

工程Ｄ：Ｎ−｛４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

標題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載の加水分解条件を用い、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミドから調製されて、生成物を定量的収率にて生成した。ES-LC/MS m/z = 448 [M+H]⁺。

工程Ｅ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例１の工程Ｆに記載のアシル化条件を用い、Ｎ−｛４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン及び２−チオフェンアセチルクロリドから調製されて、生成物を８９％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.31 (s, 3H), 2.57 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.38 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.97 (m, 3H), 7.13 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.38-7.50 (m, 5H), 7.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.90 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.83 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 9.43 (s, 1H), 10.36 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 572 [M+H]⁺。

実施例９：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミド

ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中におけるＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１の工程Ｃを参照）（２．２７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物に対して、３−フルオロアニリン（０．６２ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）及び５滴の濃ＨＣｌを添加した。反応物を１６時間で８０℃に加熱し、室温まで冷却して、濃縮した。混合物を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分けた。これにより分離された性層をＤＣＭで２回抽出し、有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、残留物を粉砕した後、標題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（２．１５ｇ、９８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.83 (d, 1H, J = 7.2), 8.43 (d, 1H, J = 9.2), 8.30 (d, 1H, J = 5.2), 7.97 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.22 (q, 1H, J = 7.6), 7.12 (t, 1H, J = 6.8), 6.69 (m, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 5.2)。

工程Ｂ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−｛３−[２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル]−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−アセトアミド（２．１５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２７７ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４４ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した溶液を１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭで抽出した。有機層を集めて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そしてシリカゲルによって精製して、標題の化合物を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 9.75 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (dt, J = 8.4 and 2.4 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 2H), 6.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H) ppm. HRMS 計算値 C₂₃H₁₇FN₆ [M+H]+ 397.1577 実測値397.1558。

工程Ｃ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド
標題の化合物は、実施例１の工程Ｆに類似の手順によって４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び２−チエニルアセチルクロリドから６７％の収率で調製された。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10.34 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53-7.37 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.86 (s, 2H); HRMS: 計算値 C₂₉H₂₂N₆OFS (M+H)⁺ 521.1560 実測値 521.1548。

実施例１０：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：２−クロロエチル−３−ニトロフェニルエーテル

８５℃の条件下、２−ブタノン中における３−ニトロフェノール（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７．４５ｇ、５４ｍｍｏｌ）の混合物に対して、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．７ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、そして真空で減量した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、そして分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出し、有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空でシリカゲルにて減量した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いて、カラムクロマトグラフィによって精製して、黄色の油を得て、これを固化させて４．２２ｇ（収率５８％）の標題の化合物をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.8 (m, 1H), 7.7 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.6 (t, J = 8.2 Hz, 1H) 7.4 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H)。

工程Ｂ：３−［（２−クロロエチル）オキシ］アニリン

２−クロロエチル−３−ニトロフェニルエーテルをＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）に溶解した。これに対して、Ｐｔ ｗ／スルフィド（２．０４ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｈ_２でパージ処理し、１気圧のＨ_２下、室温条件下で一晩撹拌した。反応物を、セライトプラグに通過させてろ過し、真空下で減量して、３．４ｇ（収率９５％）の標題の化合物を無色の油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6.9 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.1 (m, 2H), 6.1 (ddd, J = 8.1, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.9 (m, 2H)。

工程Ｃ：Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（２−クロロエチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）（実施例１の工程Ｃを参照）を２０ｍＬのｉ−ＰｒＯＨ中で撹拌し、そして３−［（２−クロロエチル）オキシ］アニリン（０．４９４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を３滴の濃ＨＣｌと一緒に添加し、そして１８時間で８５℃に加熱した。混合物を熱時ろ過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄して、標題の化合物を黄色の固体としてＨＣｌ塩として産出した（１．２ｇ、収率７４％）。ES-LC/MS m/z 553 (M+H)。

工程Ｄ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン

Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（２−クロロエチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ピロリジンに溶解し、そして１８時間で５０℃に加熱した。その後、終了時に、反応物を冷却し、そしてシリカゲルに直接吸着させた。０〜２０％のグラジエントのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ｗ／ＮＨ_４ＯＨを用いてカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た（３１０ｍｇ、収率７４％）。ES-LC/MS m/z 492 [M+H]⁺。

工程Ｅ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例１の工程Ｆに記載のアシル化条件を用い、４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン及び２−チオフェンアセチルクロリドから調製され、そして０〜２０％のグラジエントのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ｗ／ＮＨ_４ＯＨを用いてカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を４４％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.6 (s, 4 H) 2.7 (s, 3 H) 3.8 (s, 2 H) 4.0 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) 6.5 (m, 2 H) 6.9 (m, 2 H) 7.1 (m, 3 H) 7.2 (m, 2 H) 7.4 (m, 2 H) 7.4 (m, 1 H) 7.5 (t, J = 2.3 Hz, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 7.9 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 8.2 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.8 (d, J = 7.0 Hz, 1 H) 9.5 (s, 1 H) 10.3 (s, 1 H). ES-LC/MS m/z 616 [M+H]⁺。

実施例１１：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

標題の化合物は、実施例１０の工程Ｃに記載のように、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１の工程Ｃを参照）及び３−［（２−クロロプロピル）オキシ］アニリンから合成されて、暗黄色の固体を８１％の収率で得た。ES-LCMS m/z 567 [M+H]⁺。

工程Ｂ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン

化合物は、実施例１０の工程Ｄに記載のように、モルホリンとの塩化物置換によってＮ−（３−｛３−［２−（｛３−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから合成されて、橙色の固体を７１％の収率で得た。ES-LC/MS m/z 522 [M+H]⁺。

工程Ｃ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例１０の工程Ｅに記載のように、２−チエニルアセチルクロリドとのアシル化を用い、４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミンから合成されて、淡褐色の固体を３７％の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.8 (d, J = 1.1 Hz, 2H) 2.3 (s, 6H) 3.5 (d, J = 4.6 Hz, 4H) 3.9 (s, 2H) 3.9 (m, 2H) 6.5 (m, 2H) 7.0 (m, 2H) 7.1 (m, 2H) 7.3 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H) 7.4 (m, 3H) 7.5 (t, J = 2.1 Hz, 1H) 7.7 (d, J = 1.8 Hz, 1H) 7.9 (t, J = 1.8 Hz, 1H) 8.2 (d, J = 5.3 Hz, 1H) 8.5 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.8 (m, 1H) 9.5 (s, 1H) 10.3 (s, 1H). ES-LC/MS m/z 646 [M+H]⁺。

実施例１２：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン

化合物は、実施例１０の工程Ｄに記載のように、ジメチルアミンとの塩化物置換によってＮ−（３−｛３−［２−（｛３−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１１の工程Ａを参照）から合成されて、橙色の固体を８７％の収率で得た。ES-LC/MS m/z 480 [M+H]⁺。

工程Ｂ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例１０の工程Ｅに記載のように、２−チエニルアセチルクロリドとのアシル化を用い、４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミンから合成されて、淡褐色の固体を４８％の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.8 (s, 2 H) 2.1 (s, 6 H) 2.3 (s, 2 H) 3.9 (s, 2 H) 3.9 (d, J = 6.2 Hz, 2 H) 6.5 (m, 2 H) 7.0 (m, 2 H) 7.1 (m, 2 H) 7.3 (s, 2 H) 7.4 (m, 2 H) 7.5 (m, 2 H) 7.7 (m, 1 H) 7.9 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) 8.2 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.8 (d, J = 7.0 Hz, 1 H) 9.5 (s, 1 H) 10.3 (s, 1 H). ES-LC/MS m/z 604 [M+H]⁺。

実施例１３：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン

化合物は、実施例１０の工程Ｄに記載のように、ピロリジンとの塩化物置換によってＮ−（３−｛３−［２−（｛３−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１１の工程Ａを参照）から合成されて、橙色の固体を８７％の収率で得た。ES-LC/MS m/z 506 [M+H]⁺。

工程Ｂ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例１０の工程Ｅに記載のように、２−チエニルアセチルクロリドとのアシル化を用い、４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミンから合成されて、淡褐色の固体を５１％の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.6 (s, 4 H) 1.8 (s, 2 H) 2.4 (s, 4 H) 3.9 (s, 2 H) 3.9 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 6.5 (m, 2 H) 7.0 (m, 2 H) 7.1 (m, 2 H) 7.3 (ddd, J=6.3, 1.3, 1.2 Hz, 2 H) 7.4 (m, 3 H) 7.5 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 7.9 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.8 (m, 1 H) 9.5 (s, 1 H) 10.3 (s, 1 H). ES-LC/MS m/z 630 [M+H]⁺。

実施例１４：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン

標題の化合物は、実施例１０の工程Ｄに記載のように、ジエチルアミノとの塩化物置換によってＮ−（３−｛３−［２−（｛３−［（２−クロロエチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１０の工程Ｃを参照）から合成されて、橙色の固体を７６％の収率で得た。ES-LC/MS m/z 494 [M+H]⁺。

工程Ｂ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例１０の工程Ｅに記載のように、２−チエニルアセチルクロリドとのアシル化を用い、４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミンから合成されて、淡褐色の固体を４９％の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 6 H) 3.2 (s, 4 H) 3.5 (s, 2 H) 3.9 (s, 2 H) 4.3 (s, 2 H) 6.5 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) 6.6 (s, 1 H) 7.0 (m, 2 H) 7.1 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) 7.3 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) 7.4 (m, 2 H) 7.5 (m, 1 H) 7.6 (s, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 7.9 (s, 1 H) 8.2 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.8 (d, J = 7.0 Hz, 1 H) 9.6 (s, 2 H) 10.4 (s, 1 H). ES-LC/MS m/z 618 [M+H]⁺。

実施例１５：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン

標題の化合物は、実施例１０の工程Ｄに記載のように、ジメチルアミノとの塩化物置換によってＮ−（３−｛３−［２−（｛３−［（２−クロロエチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１０の工程Ｃを参照）から合成されて、橙色の固体を８５％の収率で得た。ES-LC/MS m/z 466 [M+H]⁺。

工程Ｂ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例１０の工程Ｅに記載のように、２−チエニルアセチルクロリドとのアシル化を用い、４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミンから合成されて、淡褐色の固体を５７％の収率で産出した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.8 (s, 5 H) 3.8 (d, J = 0.9 Hz, 3 H) 3.9 (s, 1 H) 4.2 (s, 1 H) 6.5 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) 6.6 (s, 1 H) 6.9 (m, 6 H) 7.1 (s, 3 H) 7.2 (s, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 7.6 (s, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 7.9 (s, 1 H) 8.2 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.8 (m, 1 H) 9.6 (s, 1 H) 10.4 (s, 1 H). ES-LC/MS m/z 590 [M+H]⁺。

実施例１６：Ｎ−（３−｛３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アセトアミド

［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミンヒドロクロリド及びＴＥＡ（３５ｍＬ、２５２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁させ、０℃に維持された懸濁液に対して、ＴＦＡＡ（１７．０ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温まで１時間で温めた。溶剤を真空下で除去し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃと水に分けた。有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶剤を真空下で除去して、２１．９ｇ（１００％）のアシル化アミンを産出した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.50 (m, 1 H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.47 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.94 (t, J = 7.1 Hz, 2 H)。

工程Ｂ：７−ニトロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アセトアミド（２１．９ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、そして硫酸（１２０ｍＬ）及びパラホルムアルデヒド（４．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を室温条件下で添加した。溶液を室温条件下で２４時間撹拌した。反応物を約１Ｌの氷に撹拌しながら慎重に注いだ。これにより得られる、褐色のスラッジの懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶剤を除去し、そして褐色の固体をヘキサンを用いて粉砕した。褐色の固体を真空で乾燥し、そして１５ｇ（６６％）の所望のテトラヒドロイソキノリン生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.25 (d, J = 27.0 Hz, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.88 (d, J = 18.1 Hz, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 3.06-2.97 (m, 2 H)。

工程Ｃ：２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

７−ニトロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１５ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を、水素ガス下（１気圧）、５％のＰｄ／Ｃ（１．５ｇ）と一緒にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中において１５時間に亘って激しく撹拌し、その後、セライトに通過させてろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、１１．２ｇ（８４％）の黄褐色の固体の２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミンを産出した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.84-6.79 (m, 1 H), 6.46-6.40 (m, 1 H), 6.35 (m, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 3.76-3.68 (m, 2 H), 2.74-2.66 (m, 2 H)。

工程Ｄ：２−（２−チエニル）−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［１−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド

化合物は、実施例２の工程Ｅに記載のように（１０分間、１６０℃でマイクロ波加熱）、２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミンとの塩化物置換によって、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（実施例２の工程Ｂを参照）から合成された。０〜３０％のグラジエントのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を淡黄褐色の固体として３１％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.88 (m, 2H). ES-LC/MS m/z = 654 [M+H]⁺。

工程Ｅ：Ｎ−（３−｛３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
２−（２−チエニル）−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［１−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド（０．０７５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そしてＤＣＭに入れた粗生成物をブラインで洗浄した。０〜３０％のグラジエントのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を黄色の固体として４２％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.36 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.28 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.97 (m, 3H), 6.44 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.62 (m, 2H). ES-LC/MS m/z = 558 [M+H]⁺。

実施例１７：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（３−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ、０．００２ｍｏｌ）（実施例１の工程Ｃを参照）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）及びｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）に溶解した溶液に対して、３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アニリン（１．１５ｇ、０．００７ｍｏｌ）、その後に触媒の１２ＭのＨＣｌを添加した。９０℃で一晩加熱した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）でクエンチ処理し、溶剤を、回転式蒸発によって除去し、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン中５〜５０％のＥｔＯＡｃ、その後、１００％のＥｔＯＡｃ）、生成物をオフホワイト色の固体として得た（０．８９ｇ、６９％）。ES-LC/MS m/z = 542 [M+H]⁺。

工程Ｂ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−ピリミジンアミンの調製

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド（０．８９ｇ、０．００２ｍｏｌ）及び１ＭのＬｉＯＨ（８．２２ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）を１０：１のＴＨＦ：水（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を６０℃で５時間加熱した。反応物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を集め、綿栓に通過させてろ過し、そして回転式蒸発によって溶剤を除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン中５〜７５％のＥｔＯＡｃ、その後、１００％のＥｔＯＡｃ）、アニリンを淡黄色のフォームとして得た（０．７０ｇ、９６％）。ES-LC/MS m/z = 446 [M+H]⁺。

工程Ｃ：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（３−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）の調製
４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を５：１のＴＨＦ：ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、０．２８ｇのポリスチレン結合カルボジイミド樹脂（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び３−チエニル酢酸（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で４８時間撹拌した後、過剰のＤｏｗｅｘ５５０Ａ ＯＨアニオン−交換樹脂を添加し、そしてこれにより得られた混合物を一晩撹拌した。その後、固体を真空ろ過によって除去し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で濯いだ。ろ液を減圧下に濃縮して、質量誘導prepＬＣによって精製して（Ｃ１８、１５％のＨ_２Ｏ（０．１％のギ酸を含む）／ＣＨ_３ＯＨ〜１００％のＣＨ_３ＯＨグラジエント）、標題の化合物を得た（３０ｍｇ、４７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.65 (s, 2H), 6.51 (d, 1H, J = 5.37 Hz), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.23-7.48 (m, 7H), 7.55 (s, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 5.37 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.50-8.51 (m, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 6.84 Hz), 9.73 (s, 1H), 10.28 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 570 [M+H]⁺。

実施例１８：２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）（実施例１７の工程Ｂを参照）を５：１のＴＨＦ：ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、０．２８ｇのポリスチレン結合カルボジイミド樹脂（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び１Ｈ−インドール−３−イル酢酸（５９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で４８時間撹拌した後、過剰のＤｏｗｅｘ５５０Ａ ＯＨアニオン−交換樹脂を添加し、そしてこれにより得られた混合物を一晩撹拌した。その後、固体を真空ろ過によって除去し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で濯いだ。ろ液を減圧下で濃縮して、質量誘導prepＬＣによって精製して（Ｃ１８、１５％のＨ_２Ｏ（０．１％のギ酸を含む）／ＣＨ_３ＯＨ〜１００％のＣＨ_３ＯＨグラジエント）、標題の化合物を得た（３４．５ｍｇ、５１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.72 (s, 2H), 6.50 (d, 1H, J = 5.37 Hz), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.22-7.41 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 7.81 Hz), 7.68-7.69 (m, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 5.37 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 6.84 Hz), 9.72 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.90 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 603 [M+H]⁺。

実施例１９：２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）（実施例１７の工程Ｂを参照）を５：１のＴＨＦ：ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、０．２８ｇのポリスチレン結合カルボジイミド樹脂（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び（３−メチル−５−イソオキサゾリル）酢酸（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で４８時間撹拌した後、過剰のＤｏｗｅｘ５５０Ａ ＯＨアニオン−交換樹脂を添加し、そしてこれにより得られた混合物を一晩撹拌した。その後、固体を真空ろ過によって除去し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で濯いだ。ろ液を減圧下に濃縮して、質量誘導prepＬＣによって精製して（Ｃ１８、１５％のＨ_２Ｏ（０．１％のギ酸を含む）／ＣＨ_３ＯＨ〜１００％のＣＨ_３ＯＨグラジエント）、標題の化合物を得た（３９ｍｇ、６１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.19 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.50 (d, 1H, J = 5.37 Hz), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.29-7.45 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 5.37 Hz), 8.38(s, 1H), 8.50-8.51 (m, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 9.73 (s, 1H), 10.44 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 569 [M+H]⁺。

実施例２０：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）（実施例１７の工程Ｂを参照）を５：１のＴＨＦ：ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、０．２８ｇのポリスチレン結合カルボジイミド樹脂（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸（５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で４８時間撹拌した後、過剰のＤｏｗｅｘ５５０Ａ ＯＨアニオン−交換樹脂を添加し、そしてこれにより得られた混合物を一晩撹拌した。その後、固体を真空ろ過によって除去し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で濯いだ。ろ液を減圧下に濃縮して、質量誘導prepＬＣによって精製して（Ｃ１８、１５％のＨ_２Ｏ（０．１％のギ酸を含む）／ＣＨ_３ＯＨ〜１００％のＣＨ_３ＯＨグラジエント）、標題の化合物を得た（４４．５ｍｇ、６６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.77 (s, 2H), 6.51 (d, 1H, J = 5.37 Hz), 7.07-7.11 (m, 3H), 7.26-7.43 (m, 6H), 7.56 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 5.37 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 6.84 Hz) , 9.73 (s, 1H), 10.44 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 600 [M+H]⁺。

実施例２１：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（３−ピリジニル）アセトアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）（実施例１７の工程Ｂを参照）を５：１のＴＨＦ：ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、０．２８ｇのポリスチレン結合カルボジイミド樹脂（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び３−ピリジニル酢酸（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で４８時間撹拌した後、過剰のＤｏｗｅｘ５５０Ａ ＯＨアニオン−交換樹脂を添加し、そしてこれにより得られた混合物を一晩撹拌した。その後、固体を真空ろ過によって除去し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で濯いだ。ろ液を減圧下に濃縮して、質量誘導prepＬＣによって精製して（Ｃ１８、１５％のＨ_２Ｏ（０．１％のギ酸を含む）／ＣＨ_３ＯＨ〜１００％のＣＨ_３ＯＨグラジエント）、標題の化合物を得た（２７．８ｍｇ、４４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.70 (s, 2H), 6.50 (d, 1H, J = 5.37 Hz), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 7.30-7.43 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 5.37 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.43-8.44 (m, 1H) , 8.51 (s, 2H), 8.81 (d, 1H, J = 6.84 Hz), 9.73 (s, 1H), 10.39 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 565 [M+H]⁺。

実施例２２：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（４−ピリジニル）アセトアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）（実施例１７の工程Ｂを参照）を５：１のＴＨＦ：ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、０．２８ｇのポリスチレン結合カルボジイミド樹脂（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び４−ピリジニル酢酸（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で４８時間撹拌した後、過剰のＤｏｗｅｘ５５０Ａ ＯＨアニオン−交換樹脂を添加し、そしてこれにより得られた混合物を一晩撹拌した。その後、固体を真空ろ過によって除去し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で濯いだ。ろ液を減圧下に濃縮して、質量誘導prepＬＣによって精製して（Ｃ１８、１５％の水（０．１％のギ酸を含む）／ＣＨ_３ＯＨ〜１００％のＣＨ_３ＯＨグラジエント）、標題の化合物を得た（３６．３ｍｇ、５７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.70 (s, 2H), 6.51 (d, 1H, J = 5.37 Hz), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.27-7.43 (m, 7H), 7.55 (s, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 5.37 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.48-8.51 (m, 3H), 8.81 (d, 1H, J = 6.84 Hz), 9.73 (s, 1H), 10.40 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 565 [M+H]⁺。

実施例２３：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−ピリジニル）アセトアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）（実施例１７の工程Ｂを参照）を５：１のＴＨＦ：ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、０．２８ｇのポリスチレン結合カルボジイミド樹脂（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び２−ピリジニル酢酸（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で４８時間撹拌した後、過剰のＤｏｗｅｘ５５０Ａ ＯＨアニオン−交換樹脂を添加し、そしてこれにより得られた混合物を一晩撹拌した。その後、固体を真空ろ過によって除去し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で濯いだ。ろ液を減圧下に濃縮して、質量誘導prepＬＣによって精製して（Ｃ１８、１５％の水（０．１％のギ酸を含む）／ＣＨ_３ＯＨ〜１００％のＣＨ_３ＯＨグラジエント）、標題の化合物を得た（２０．７ｍｇ、３３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.84 (s, 2H), 6.51 (d, 1H, J = 5.37 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 6.84 Hz), 7.24-7.43 (m, 7H), 7.56 (s, 1H), 7.69-7.76 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 4.88 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.48-8.53 (m, 2H), 8.81 (d, 1H, J = 6.84 Hz), 9.73 (s, 1H), 10.40 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 565 [M+H]⁺。

実施例２４：Ｎ−（３−｛３−［２−［３−（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２−（３−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．０ｇ、０．００７ｍｏｌ）（実施例１の工程Ｃを参照）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）及びｉ−ＰｒＯＨ（６０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アニリン（１．６１ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、その後に触媒の１２ＭのＨＣｌを添加した。９０℃で４日間加熱した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）でクエンチ処理し、溶剤を、回転式蒸発によって除去し、水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（０〜１００％の９：１：０．１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）、生成物を黄褐色のフォームとして得た（１．２５ｇ、４０％）。ES-LC/MS m/z = 436 [M+H]⁺。

工程Ｂ：Ｎ−（３−｛３−［２−［３−（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２−（３−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を５：１のＴＨＦ：ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、０．２８ｇのポリスチレン結合カルボジイミド樹脂（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び３−チエニル酢酸（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で４８時間撹拌した後、過剰のＤｏｗｅｘ５５０Ａ ＯＨアニオン−交換樹脂を添加し、そしてこれにより得られた混合物を一晩撹拌した。その後、固体を真空ろ過によって除去し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で濯いだ。ろ液を減圧下に濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（０〜１００％の９：１：０．１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）、標題の化合物を得た（３２ｍｇ、５０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.27 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 6.54 (d, 1H, J = 5.31 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 1.47,6.96 Hz), 6.99-7.00 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H, J = 1.28, 4.94 Hz), 7.22-7.38 (m, 8H), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 5.31 Hz), 8.32-8.35 (m, 1H), 8.46-8.48 (m, 1H). ES-LC/MS m/z = 560 [M+H]⁺。

実施例２５：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−｛３−［２−［３−（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）アセトアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）（実施例２４の工程Ａを参照）を５：１のＴＨＦ：ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、０．２８ｇのポリスチレン結合カルボジイミド樹脂（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸（５９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で４８時間撹拌した後、過剰のＤｏｗｅｘ５５０Ａ ＯＨアニオン−交換樹脂を添加し、そしてこれにより得られた混合物を一晩撹拌した。その後、固体を真空ろ過によって除去し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で濯いだ。ろ液を減圧下に濃縮して、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（ＤＣＭ：０〜１００％の９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ_(ａｑ)）、標題の化合物を得た（３７．７ｍｇ、５６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.11 (s, 6H), 3.31 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 5.31 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 7.33 Hz), 7.04-7.19 (m, 4H), 7.24 (d, 1H, J = 7.87 Hz), 7.31-7.46 (m, 3H), 7.61 (d, 1H, J = 7.14 Hz ), 7.68 (s, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.85-7.86 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 5.31 Hz), 8.49-8.51 (m, 1H), 8.79 (d, 1H, J = 6.96 Hz), 9.51 (s, 1H), 10.42 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 590 [M+H]⁺。

実施例２６：Ｎ−（３−｛３−［２−［３−（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２−（３−ピリジニル）アセトアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）（実施例２４の工程Ａを参照）を５：１のＴＨＦ：ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、０．２８ｇのポリスチレン結合カルボジイミド樹脂（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び３−ピリミジニル酢酸（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で４８時間撹拌した後、過剰のＤｏｗｅｘ５５０Ａ ＯＨアニオン−交換樹脂を添加し、そしてこれにより得られた混合物を一晩撹拌した。その後、固体を真空ろ過によって除去し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で濯いだ。ろ液を減圧下に濃縮して、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（ＤＣＭ：０〜１００％ ９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ_(ａｑ)）、標題の化合物を得た（４３．８ｍｇ、６９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.12 (s, 6H), 3.34 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 5.31 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 7.51 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 1.28, 6.78 Hz), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.61-7.62 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 7.86-7.87 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 5.31 Hz), 8.42-8.43 (m, 1H), 8.48-8.50 (m, 2H), 8.80 (d, 1H, J = 6.96 Hz), 9.52 (s, 1H), 10.37 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 555 [M+H]⁺。

実施例２７：Ｎ−（３−｛３−［２−［３−（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２−（２−ピリジニル）アセトアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）（実施例２４の工程Ａを参照）を５：１のＴＨＦ：ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、０．２８ｇのポリスチレン結合カルボジイミド樹脂（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び２−ピリミジニル酢酸（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で４８時間撹拌した後、過剰のＤｏｗｅｘ５５０Ａ ＯＨアニオン−交換樹脂を添加し、そしてこれにより得られた混合物を一晩撹拌した。その後、固体を真空ろ過によって除去し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で濯いだ。ろ液を減圧下に濃縮して、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（ＤＣＭ：０〜１００％ ９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ_（ａｑ））、標題の化合物を得た（３５．２ｍｇ、５５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.13 (s, 6H), 3.34 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 6.46 (d, 1H, J = 5.31 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 6.95 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 1.28, 6.77 Hz), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.70-7.77 (m, 3H), 7.90-7.91 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 5.31 Hz), 8.47-8.53 (m, 2H), 8.81 (d, 1H, J = 6.95 Hz), 9.53 (s, 1H), 10.39 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 555 [M+H]⁺。

実施例２８：Ｎ−（３−｛３−［２−［３−（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）アセトアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）（実施例２４の工程Ａを参照）を５：１のＴＨＦ：ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、０．２８ｇのポリスチレン結合カルボジイミド樹脂（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び（３−メチル−５−イソオキサゾリル）酢酸（４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で４８時間撹拌した後、過剰のＤｏｗｅｘ５５０Ａ ＯＨアニオン−交換樹脂を添加し、そしてこれにより得られた混合物を一晩撹拌した。その後、固体を真空ろ過によって除去し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で濯いだ。ろ液を減圧下に濃縮して、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（ＤＣＭ：０〜１００％ ９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ_（ａｑ））、標題の化合物を得た（４３．５ｍｇ、６８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.13 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J = 5.31 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.86-7.87 (m, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 5.31 Hz), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.82 (d, 1H, J = 6.77 Hz) 9.53 (s, 1H), 10.43 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 559 [M+H]⁺。

実施例２９：Ｎ−（３−｛３−［２−［３−（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）（実施例２４の工程Ａを参照）を５：１のＴＨＦ：ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した溶液に対して、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、０．２８ｇのポリスチレン結合カルボジイミド樹脂（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で４８時間撹拌した後、過剰のＤｏｗｅｘ５５０Ａ ＯＨアニオン−交換樹脂を添加し、そしてこれにより得られた混合物を一晩撹拌した。その後、固体を真空ろ過によって除去し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で濯いだ。ろ液を減圧下に濃縮して、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（ＤＣＭ：０〜１００％ ９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ_（ａｑ））、標題の化合物を得た（５０．１ｍｇ、６７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ2.11 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 6.45(d, 1H, J = 5.31 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 6.96 Hz), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 5H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.75-7.81(m, 3H), 7.89 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 5.49 Hz), 8.48-8.51 (m, 1H), 8.79 (d, 1H, J = 6.96 Hz) 9.50 (s, 1H), 10.35 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 651 [M+H]⁺。

実施例３０：Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：１−アミノ−３−フルオロピリジニウムニトレート

酸化バリウム（７．１ｇ）及び硝酸バリウム（８．１ｇ）を水（５０ｍＬ）に溶解させた水溶液に対して、３−フルオロピリジン（８．０ｇ）を添加した。溶液に対して、水（２０ｍＬ）中におけるヒドロキシルアミンスルホン酸（８．２ｇ）を５分間かけて滴下した。反応物を１２時間で９０℃に加熱した。ろ過により、沈殿物を取り除き、そしてろ液を濃縮して、褐色で、粘着性の、粗な固体（７．０ｇ、収率７７％）を得た。粗な１−アミノ−３−フルオロピリジニウムニトレートを、更に精製することなく次のステップに運んだ。

工程Ｂ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド及びＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（実施例１の工程Ｂを参照）（５．０ｇ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、１−アミノ−３−フルオロピリジニウムニトレート（５．４ｇ）及びＫ_２ＣＯ_３（６．０ｇ）を添加した。反応物を室温条件下で１．５時間撹拌し続けた。ＤＭＦ溶液を５％のＬｉＣｌ溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を集めて、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離して、２種類の生成物を得た。最初に溶出したのは、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．０ｇ、収率３０％）であった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 7.08 (d, 1H, J = 5.49 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 7.68 Hz), 7.55 (t, 1H, J = 7.96 Hz), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 0.91 Hz), 7.95 (t, 1H, J = 1.74 Hz), 8.41 (dd, 1H , J = 9.97, 5.76 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 5.49 Hz), 9.27 (dd, 1H, J = 4.30, 2.29 Hz). ES-LC/MS m/z = 436 [M+H]⁺。

次に溶出したのは、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．６７ｇ、収率４０％）であった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.09 - 7.15 (m, 1H), 7.32 - 7.41 (m, 2H), 7.45 (t, 1H, J = 7.96 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 5.12, 2.56 Hz), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 7.92 (t, 1H, J = 1.83 Hz), 8.72 (d, 1H, J = 5.12 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 6.77 Hz), 11.31 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 436 [M+H]⁺。

工程Ｃ：３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アニリン

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．４０ｇ）をＴＨＦ（２７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、５％のＬｉＯＨ溶液（２．３ｍＬ）を添加した。反応物を室温条件下で１５時間撹拌し続け、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）にて後処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して、粗な３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アニリン（０．３０ｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。ES-LC/MS m/z = 340 [M+H]⁺。

工程Ｄ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アニリン（０．２８ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、２−チエニルアセチルクロリド（０．１６ｇ）を添加した。反応物を室温条件下で０．５時間撹拌し続け、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（８ｍＬ）にて後処理した。ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した後、粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミドを黄色の固体として得た（０．３６ｇ、９５％）。ES-LC/MS m/z = 464 [M+H]⁺。

工程Ｅ：Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（０．０８０ｇ）をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０４１ｇ）及び２滴の濃塩酸を添加した。反応物を１８０℃のシールド管において１０分間マイクロ波加熱した。ｉ−ＰｒＯＨを回転式蒸発によって除去し、そして残留物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０６０ｇ、収率６０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 2.25 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H, J = 4.94, 3.11 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 3.66 Hz), 6.99 - 7.05 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 7.68 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.35 - 7.37 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 1.10 Hz), 8.05 (t, 1H, J = 1.83 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 5.12 Hz), 8.72 (d, 1H, J = 6.95 Hz), 9.39 (s, 1H), 10.32 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 590 [M+H]⁺。

実施例３１：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

標題の化合物は、実施例３０の工程Ｅに記載の手順により、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（実施例３０の工程Ｄを参照）（０．０８０ｇ）及び３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝アニリン（０．０６２ｇ）から合成された。標題の化合物を白色の固体として単離した（０．０５６ｇ、収率５５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 2.13 (s, 6H), 2.52 (t, 2H, J = 6.13 Hz), 3.83 (s, 2H), 3.87 (t, 2H, J = 6.13 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 8.17 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 4.74, 2.26 Hz), 6.95 (m, 2H), 7.01 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=4.94 Hz), 8.72 (d, 1H, J = 6.95 Hz), 9.55 (s, 1H), 10.29 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 608 [M+H]⁺。

実施例３２：Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

標題の化合物は、実施例３０の工程Ｅに記載の手順により、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（実施例３０の工程Ｄを参照）（０．０８０ｇ）及び３−フルオロアニリン（０．０４１ｇ）から合成された。標題の化合物を白色の固体として単離した（０．０５９ｇ、収率６５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 3.83 (s, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.01-7.12 (m, 3H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.49-7.58(m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 5.03 Hz), 8.73 (d, 1H, J = 6.70 Hz), 9.78 (s, 1H), 10.27 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 539 [M+H]⁺。

実施例３３：Ｎ−［３−（６−フルオロ−３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アニリン

標題の化合物は、実施例３０の工程Ｃに記載の手順により、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例３０の工程Ｂを参照）（０．３２ｇ）から合成された。粗な３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アニリンを黄色の固体として単離した（０．２４ｇ、収率９６％）。ES-LC/MS m/z = 340 [M+H]⁺。

工程Ｂ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

標題の化合物は、実施例３０の工程Ｄに記載の手順により、３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アニリン（０．２０ｇ）から、黄色の固体して合成された（０．２６ｇ、収率９６％）。ES-LC/MS m/z = 464 [M+H]⁺。

工程Ｃ：Ｎ−［３−（６−フルオロ−３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例３０の工程Ｅの手順によって、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（０．０７０ｇ）及び３−フルオロアニリン（０．０３３ｇ）から合成された。標題の化合物を白色の固体として単離した（０．０４８ｇ、収率６６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 3.84 (s, 2H), 6.54 (d, 1H, J = 5.52 Hz), 6.70 (m, 1H), 6.94 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.34-7.45 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 5.52 Hz), 8.51 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.32 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 539 [M+H]⁺。

実施例３４：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

標題の化合物は、実施例３０の工程Ｅの手順によって、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（実施例３３の工程Ｂ）（０．０７０ｇ）及び３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝アニリン（０．０５７ｇ）から合成された。標題の化合物を白色の固体として単離した（０．０５０ｇ、収率５５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 2.15 (s, 6H), 2.56 (t, 2H, J = 6.08 Hz), 3.84 (s, 2H), 3.95 (t, 2H, J = 6.08 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 5.69 Hz), 6.51 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.12 (t, 1H, J = 8.85 Hz), 7.23 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.40 (t, 1H, J = 7.90 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 5.69 Hz), 8.53 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.32 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 608 [M+H]⁺。

実施例３５：Ｎ−［３−（６−フルオロ−３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

標題の化合物は、実施例３０の工程Ｅの手順によって、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（実施例３３の工程Ｂ）（０．０７０ｇ）及び２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０３６ｇ）から合成された。標題の化合物を白色の固体として単離した（０．０４８ｇ、収率５５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 2.28 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 5.50 Hz), 6.94 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.34-7.45(m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.79 Hz), 7.87 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 5.41 Hz), 8.48 (s, 1H), 9.14 (m, 1H), 9.43 (s, 1H), 10.34 (s, 1H). ES-LC/MS m/z = 590 [M+H]⁺。

実施例３６：Ｎ−（５−｛３−［２−（｛３−（［ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロフェニル）−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

４−フルオロ−３−ニトロブロモベンゼン（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、ＳｎＣｌ_２二水和物（３１ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を添加し、これにより得られた混合物を室温条件下で一晩撹拌した。溶剤を減圧下に除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、そしてセライトのパッドに通過させてろ過した。有機層を回転式蒸発によって濃縮し、そしてＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液に対して、ＴＥＡ（２６ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（６．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物を１ＮのＨＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を白色の固体として産出した（５．６ｇ、８７％）。ES-LC/MS m/z = 287 [M+H]⁺。

工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド

Ｎ_２下のオーブン乾燥フラスコに対して、Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、脱気された無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びトリメチルシリルアセチレン（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＴＥＡ（２７ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を滴下し、これにより得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。粗反応混合物をシリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（５．３ｇ、８９％）。ES-LC/MS m/z = 302 [M-H]^-。

工程Ｃ：Ｎ−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド（５．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、そしてＴＢＡＦをＴＨＦ（１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）に溶解させた１．０Ｍ溶液を滴下した。これにより得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチ処理し、減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を集め、減圧下で濃縮し、そして粗な固体を、更に精製することなく次の反応で使用した。ES-LC/MS m/z = 230 [M-H]^-。

工程Ｄ：Ｎ−｛５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ_２下のオーブン乾燥フラスコに対して、２，４−ジクロロピリミジン（５．１ｇ、３４ｍｍｏｌ）、脱気された無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５９５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９．５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を添加し、これにより得られた懸濁液を６０℃に加熱した。Ｎ−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下し、そしてこれにより得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。１６時間後、粗反応混合物をセライトに通過させてろ過し、シリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（４．６ｇ、７８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H). ES-LC/MS m/z = 344 [M+H]⁺。

工程Ｅ：Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−｛５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、ヨウ化アミノピリジニウム（５．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で２時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして水洗した。有機層をシリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を黄褐色の固体として得た（３．２ｇ、５５％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 8.57 (m, 2H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.31 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 6.8 Hz), 6.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H). ES-LC/MS m/z = 436 [M+H]⁺。

工程Ｆ：Ｎ−（５−｛３−［２−（｛３−（［ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び３−［（ジメチルアミノ）メチル］アニリン（８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）及び１２ＮのＨＣｌ（６滴）に懸濁させた懸濁液を１８０℃で２０分間マイクロ波において加熱した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして５％のＮａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層を２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、そして有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（０．１６ｇ、収率６５％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): d 10.8 (bs, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.15 (s, 6H). ES-LC/MS m/z = 550 [M+H]⁺。

工程Ｇ：４−［２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛３−（［ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン

Ｎ−（５−｛３−［２−（｛３−（［ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．１６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させた溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（０．１２ｇ、収率８５％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): d 9.51 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69-6.73 (m, 1H), 6.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.14 (s, 6H). ES-LC/MS m/z = 454 [M+H]⁺。

工程Ｈ：Ｎ−（５−｛３−［２−（｛３−（［ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロフェニル）−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
４−［２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛３−（［ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に対して、ＴＥＡ（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２−チオフェンアセチルクロリド（１７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た（５８ｍｇ、収率７７％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) d 10.15 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26-8.29 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 6.9 Hz), 6.96-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.15 (s, 6H). ES-LC/MS m/z = 578 [M+H]⁺。

実施例３７：Ｎ−｛５−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：Ｎ−｛５−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

標題の化合物は、実施例３６の工程Ｆに記載の置換条件を用い、Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例３６の工程Ｅを参照）及びＮ^２，Ｎ^２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミン（実施例５３の工程Ｂを参照）から調製されて、標題の化合物を８３％の収率で生成した。ES-LC/MS m/z = 576 [M+H]⁺。

工程Ｂ：｛４−［２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミン

標題の化合物は、実施例３６の工程Ｇに記載の加水分解条件を用い、Ｎ−｛５−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド及びＬｉＯＨから調製されて、所望の生成物を８８％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): d 9.40 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.01-7.11 (m, 4H), 6.70-6.72 (m, 1H), 6.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.91-2.98 (m, 3H), 2.68-2.72 (m, 2H), 2.20 (s, 6H). ES-LC/MS m/z = 480 [M+H]⁺。

工程Ｃ：Ｎ−｛５−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例３６の工程Ｈに記載のアシル化条件を用い、｛４−［２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミン及び２−チオフェンアセチルクロリドから調製されて、所望の生成物を７６％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) d 10.14 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35-7.47 (m, 5H), 7.03-7.13 (m, 4H), 6.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.87-2.99 (m, 3H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.21 (s, 6H). ES-LC/MS m/z = 604 [M+H]⁺。

実施例３８：Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

標題の化合物は、実施例３６の工程Ｆに記載の置換条件を用い、Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例３６の工程Ｅを参照）及び３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝アニリンから調製されて、標題の化合物を７７％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): d 11.3 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.52-6.55 (m, 2H), 4.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H). ES-LC/MS m/z = 580 [M+H]⁺。

工程Ｂ：４−［２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン

標題の化合物は、実施例３６の工程Ｇに記載の加水分解条件を用い、Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド及びＬｉＯＨから調製されて、所望の生成物を９７％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): d 9.53 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.07-7.18 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.70-6.72 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H). ES-LC/MS m/z = 484 [M+H]⁺。

工程Ｃ：Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例３６の工程Ｈに記載のアシル化条件を用い、４−［２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン及び２−チオフェンアセチルクロリドから調製されて、ＨＰＬＣ精製の後、所望の生成物をＴＦＡ塩として３７％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) d 10.15 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.96-6.98 (m, 1H), 6.60 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.25-4.26 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.85 (s, 6H). ES-LC/MS m/z = 608 [M+H]⁺。

実施例３９：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（３−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（実施例１の工程Ｃを参照）をｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に対して、３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝アニリン（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び１２ＮのＨＣｌ（３滴）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を８４％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): d 11.4 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45-7.57 (m, 4H), 7.28 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 6.51-6.56 (m, 2H), 4.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.7 (bs, 2H), 2.35 (s, 6H). ES-LC/MS m/z = 562 [M+H]⁺。

工程Ｂ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン

化合物は、実施例３６の工程Ｇに記載の加水分解条件を用い、Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド及びＬｉＯＨから調製されて、所望の生成物を定量的収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): d 9.51 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.51-6.55 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H). ES-LC/MS m/z = 466 [M+H]⁺。

工程Ｃ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（３−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させた溶液に対して、３−チエニル酢酸（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２５μＬ、０．９ｍｍｏｌ）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温条件下で一晩撹拌し、その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％のＮａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そしてシリカゲルに吸着させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィによって精製し、凍結乾燥して、標題の化合物を７２％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) d 10.27 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.53 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H). ES-LC/MS m/z = 588 [M+H]⁺。

実施例４０：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（３−ニトロフェニル）メチル］アミン

３−ニトロベンズアルデヒド（１２７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１８４μＬ、１．７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｃ（５滴）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を室温条件下で６時間撹拌し、その後、１時間で４０℃に加熱した。反応物を０℃に冷却し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド（３６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を１回で添加した。反応物を室温条件下で一晩撹拌した。１６時間後、反応混合物を４ＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、更に精製することなく次の反応で使用した。ES-LC/MS m/z = 224 [M+H]⁺。

工程Ｂ：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド

［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（３−ニトロフェニル）メチル］アミン（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させた溶液に対して、ＴＥＡ（１６７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１３５μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で３時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、２ＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そしてシリカゲルに吸着させた。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を７６％の収率で２段階にて生成した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H). ES-LC/MS m/z = 320 [M+H]⁺。

工程Ｃ：Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド（２０４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨに溶解させた溶液に対して、１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ_２が充填された風船を設置し、そして反応物を水素雰囲気下、室温条件下にて撹拌した。１７時間後、反応混合物をセライトに通過させてろ過し、そしてシリカゲルに吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を６２％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69-6.70 (m, 2H), 6.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H). ES-LC/MS m/z = 290 [M+H]⁺。

工程Ｄ：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（実施例２の工程Ｂを参照）をｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、３滴の１２ＮのＨＣｌで酸性化して、そして１８０℃の条件下でマイクロ波において２５分間加熱した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、２ＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そしてシリカゲルに吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を６６％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53-7.61 (m, 3H), 7.32-7.45 (m, 4H), 7.01 (s, 2H), 6.90 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H). ES-LC/MS m/z = 603 [M+H]⁺。

実施例４１：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：［２−（メチルスルホニル）エチル］［（３−ニトロフェニル）メチル］アミン

３−ニトロベンジルアミンヒドロクロリド（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させた溶液を、２ＮのＮａＯＨでの処理によって遊離塩基に変換した。有機層を分離し、そして濃縮し、そして残留物をＭｅＯＨに再溶解した。かかる溶液に対して、メチルビニルスルホン（２３２μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を室温条件下で撹拌した。５時間後、粗反応混合物をシリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を定量的収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.16-3.24 (m, 4H), 3.01 (s, 3H). ES-LC/MS m/z = 259 [M+H]⁺。

工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド

［２−（メチルスルホニル）エチル］［（３−ニトロフェニル）メチル］アミン（０．７０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で１時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を透明な油として生成した（０．８８ｇ、収率９２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H). ES-LC/MS m/z = 355 [M+H]⁺。

工程Ｃ：Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］アセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド（０．８８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨに懸濁させた懸濁液に対して、１０％のＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。水素が充填された風船を設置し、そして反応物を室温条件下にて激しく撹拌した。６４時間後、反応混合物をセライトに通過させてろ過し、そしてシリカゲルに吸着させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を９３％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60-6.67 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H). ES-LC/MS m/z = 324 [M+H]⁺。

工程Ｄ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−Ｎ−［（３−｛［４−（２−｛３−［（２−チエニルアセチル）アミノ］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］アセトアミド（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（実施例２の工程Ｂを参照）をｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、２滴の１２ＮのＨＣｌで酸性化して、そして１８０℃の条件下でマイクロ波において１５分間加熱した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そしてシリカゲルに吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を６３％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.67-7.80 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 4H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62-6.64 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.72-3.75 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 2.90 (s, 3H). ES-LC/MS m/z = 734 [M+H]⁺。

工程Ｅ：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−Ｎ−［（３−｛［４−（２−｛３−［（２−チエニルアセチル）アミノ］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）メチル］アセトアミド（７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、水（０．５ｍＬ）中におけるＬｉＯＨ水和物（１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間で５０℃に加熱し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、標題の化合物を６２％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) d 10.36 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 3H), 6.44-6.51 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.1 Hz). ES-LC/MS m/z = 638 [M+H]⁺。

実施例４２：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド

３−ニトロベンジルアミンヒドロクロリド（１０．２ｇ、５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに懸濁させた懸濁液に対して、ＴＥＡ（３７．６ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、溶液は透明となり、そしてＴＦＡＡ（１１．４ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、そして反応物を室温条件下で撹拌した。１６時間後、粗反応混合物を１ＮのＨＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を９２％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.15-8.19 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.7 (bs, 1H), 4.64 (s, 2H)。

工程Ｂ：Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨに溶解させた溶液に対して、１０％のＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。水素が充填された風船を設置し、そして反応物を室温条件下にて激しく撹拌した。１５時間後、反応混合物をセライトに通過させてろ過し、そしてシリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を８５％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.14-7.27 (m, 1H), 6.59-6.68 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.74 (s, 2H). ES-LC/MS m/z = 219 [M+H]⁺。

工程Ｃ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３−｛［４−（２−｛３−［（２−チエニルアセチル）アミノ］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（実施例２の工程Ｂを参照）をｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、２滴の１２ＮのＨＣｌで酸性化して、そして１８０℃の条件下でマイクロ波において１５分間加熱した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そしてシリカゲルに吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を６７％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 7H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H). ES-LC/MS m/z = 628 [M+H]⁺。

工程Ｄ：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３−｛［４−（２−｛３−［（２−チエニルアセチル）アミノ］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）メチル］アセトアミド（７１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、水（０．５ｍＬ）中におけるＬｉＯＨ水和物（１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間で５０℃に加熱し、その後、ＤＣＭで希釈し、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、標題の化合物を９４％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) d 10.37 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 3H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.67 (s, 2H). ES-LC/MS m/z = 532 [M+H]⁺。

実施例４３：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（３−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（３−チエニル）アセトアミド

｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アミン（１２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（実施例２の工程Ａを参照）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、３−チエニル酢酸（６７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で２０時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そしてシリカゲルに吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を６９％の収率で生成した。ES-LC/MS m/z = 446 [M+H]⁺。

工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３−｛［４−（２−｛３−［（３−チエニルアセチル）アミノ］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）メチル］アセトアミド

Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（３−チエニル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、３滴の１２ＮのＨＣｌで酸性化して、そして８０℃の条件下で一晩撹拌した。１６時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そしてシリカゲルに吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を５３％の収率で生成した。 ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) d 10.28 (s, 1H), 9.98 (t, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H),7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H). ES-LC/MS m/z = 628 [M+H]⁺。

工程Ｃ：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（３−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３−｛［４−（２−｛３−［（３−チエニルアセチル）アミノ］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）メチル］アセトアミド（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、水（０．５ｍＬ）中におけるＬｉＯＨ水和物（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１．５時間で５０℃に加熱し、その後、ＤＣＭで希釈し、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、標題の化合物を８３％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) d 10.29 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.40-7.56 (m, 4H), 7.08-7.32 (m, 5H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.66 (s, 2H). ES-LC/MS m/z = 532 [M+H]⁺。

実施例４４：Ｎ−［３−（３−｛２−［（４−クロロ−３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：１−クロロ−２−［（２−クロロエチル）オキシ］−４−ニトロベンゼン

化合物は、実施例１０の工程Ａに記載の手順に従って２−クロロ−５−ニトロフェノールから合成されて、生成物を油として５３％の収率で得た。ES-LC/MS m/z 235 (M+H)。

工程Ｂ：４−クロロ−３−［（２−クロロエチル）オキシ］アニリン

化合物は、実施例１０の工程Ｂに記載の手順に従って１−クロロ−２−［（２−クロロエチル）オキシ］−４−ニトロベンゼンから合成されて、生成物を暗色油として６１％の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.9 (m, 2 H) 4.2 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.1 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 6.3 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.0 (d, J=8.6 Hz, 1 H). ES-LC/MS m/z 206 (M+H)。

工程Ｃ：Ｎ−（３−｛３−［２−（｛４−クロロ−３−［（２−クロロエチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

化合物は、実施例１０の工程Ｃに記載のように、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１の工程Ｃを参照）及び１−クロロ−２−［（２−クロロエチル）オキシ］−４−ニトロベンゼンから合成されて、暗黄色の固体を３４％の収率で得た。ES-LC/MS m/z 587 [M+H]⁺。

工程Ｄ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−クロロ−３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン

化合物は、実施例１０の工程Ｄに概説された手順を用い、Ｎ−（３−｛３−［２−（｛４−クロロ−３−［（２−クロロエチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド及びピロリジンから合成されて、固体を５０％の収率で得た。ES-LC/MS m/z 526 [M+H]⁺。

工程Ｅ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（４−クロロ−３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例１の工程Ｆに記載のアシル化条件を用い、そして０〜２０％のグラジエントのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ｗ／ＮＨ_４ＯＨを用いるカラムクロマトグラフィによる精製で、４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−クロロ−３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン及び２−チオフェンアセチルクロリドから調製されて、生成物を７１％の収率で生成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.7 (s, 4 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (s, 3 H) 6.5 (s, 1 H) 6.9 (d, J=4.4 Hz, 2 H) 7.1 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 7.2 (t, J=9.0 Hz, 2 H) 7.4 (m, 3 H) 7.5 (m, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 7.9 (s, 1 H) 8.2 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 8.8 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 9.7 (s, 1 H) 10.3 (s, 1 H). ES-LC/MS m/z 650 [M+H]⁺。

実施例４５：Ｎ−［３−（３−｛２−［（４−クロロ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−クロロ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン

化合物は、実施例１０の工程Ｄに記載のようなジメチルアミンとの塩化物置換によってＮ−（３−｛３−［２−（｛４−クロロ−３−［（２−クロロエチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例４４の工程Ｃを参照）から合成されて、固体を７８％の収率で得た。ES-LC/MS m/z 500 [M+H]⁺。

工程Ｂ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（４−クロロ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例１０の工程Ｅに記載のように２−チエニルアセチルクロリドを用い、４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−クロロ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミンから合成されて、黄色の固体を７０％の収率で得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.2 (s, 6 H) 2.6 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 3.9 (s, 2 H) 4.0 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 6.6 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.0 (d, J=4.2 Hz, 2 H) 7.2 (m, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 2 H) 7.5 (s, 1 H) 7.6 (s, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 7.9 (s, 1 H) 8.3 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.5 (d, J=9.7 Hz, 1 H) 8.9 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 9.7 (s, 1 H) 10.4 (s, 1 H). ES-LC/MS m/z 624 [M+H]⁺。

実施例４６：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−クロロ−３−（｛２−［メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ］エチル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［４−クロロ−３−（｛２−［メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ］エチル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン

化合物は、実施例１０の工程Ｄに記載のようなＮ，１−ジメチル−３−ピロリジンアミンとの塩化物置換によってＮ−（３−｛３−［２−（｛４−クロロ−３−［（２−クロロエチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例４４の工程Ｃを参照）から合成されて、固体を６２％の収率で得た。ES-LC/MS m/z 569 [M+H]⁺。

工程Ｂ：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−クロロ−３−（｛２−［メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ］エチル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例１０の工程Ｅに記載のように２−チエニルアセチルクロリドを用い、４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［４−クロロ−３−（｛２−［メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ］エチル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミンから合成されて、褐色の固体を５５％の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.7 (s, 2 H) 2.8 (m, 5 H) 3.0 (d, J=14.5 Hz, 4 H) 3.1 (s, 2 H) 3.8 (s, 1 H) 3.9 (s, 1 H) 3.9 (s, 2 H) 4.0 (s, 1 H) 6.5 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 6.9 (s, 2 H) 6.9 (s, 3 H) 7.1 (m, 2 H) 7.2 (m, 3 H) 7.4 (m, 2 H) 7.5 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=20.0 Hz, 1 H) 7.9 (s, 1 H) 8.3 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.8 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 9.7 (s, 1 H) 10.4 (s, 1 H). ES-LC/MS m/z 693 [M+H]⁺。

実施例４７：Ｎ−［３−（３−｛２−［（４−（メチルオキシ）−３−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：１−［２−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］ピペラジン

１−［２−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン（１１．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）に対して、濃Ｈ_２ＳＯ_４（６０ｍＬ）を滴下し、そして０℃で４時間撹拌した。その後、ＫＮＯ_３（７．２ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、室温まで温めたながら一晩撹拌した。その後、反応物を氷でクエンチ処理し、その後、２ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を集めて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルに直接充填した。ＥｔＯＡｃ中において０〜２０％のＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨでシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、橙色の固体を産出した（５．７ｇ、収率４２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.8 (m, 4 H) 2.9 (m, 4 H) 3.1 (m, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 7.1 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.6 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.9 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H)。

工程Ｂ：１−［２−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン

化合物は、１−［２−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］ピペラジン（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びメチルビニルスルホン（０．３３６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させた溶液を還流するまで一晩加熱することによって合成された。反応物を室温に冷却し、シリカゲルで直接乾燥した。ＥｔＯＡｃ中において０〜２０％のＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨでシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、０．５ｇ（収率６９％）の所望の生成物を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.6 (m, 4 H) 2.7 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.0 (m, 8 H) 3.9 (s, 3 H) 7.1 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.6 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.9 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1 H)。

工程Ｃ：４−（メチルオキシ）−３−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝アニリン

０．５ｇの１−［２−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を添加し、そして反応物をＨ_２下で１８時間撹拌した。その後、反応物をセライトに通過させてろ過し、そして溶剤を真空で除去して、所望の生成物を黄色の油として得た。０．３６ｇ（収率５５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.5 (m, 3 H) 2.7 (t, J=6.4 Hz, 3 H) 2.9 (d, J=1.8 Hz, 2 H) 2.9 (d, J=11.4 Hz, 2 H) 3.0 (s, 4 H) 3.3 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.6 (s, 3 H) 6.1 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H) 6.2 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.6 (d, J=8.8 Hz, 1 H)。

工程Ｄ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（４−（メチルオキシ）−３−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミド

化合物は、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例１の工程Ｃを参照）及び４−（メチルオキシ）−３−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝アニリンから合成されて、黄色の固体を４２％の収率で得た。ES-LC/MS m/z 695 [M+H]⁺。

工程Ｅ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−（メチルオキシ）−３−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−ピリミジンアミン

化合物は、実施例１の工程Ｅに記載のように、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（４−（メチルオキシ）−３−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミドから合成されて、黄褐色の固体を９８％の収率で得た。ES-LC/MS m/z 599 [M+H]⁺。

工程Ｆ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（４−（メチルオキシ）−３−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例１０の工程Ｅに記載のように２−チエニルアセチルクロリドを用い、４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−（メチルオキシ）−３−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−
ピペラジニル｝フェニル）−２−ピリミジンアミンから合成されて、淡褐色の固体を４７％の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.5 (m, 4 H) 2.7 (m, 3 H) 2.9 (m, 4 H) 3.0 (s, 3 H) 3.7 (s, 3 H) 3.9 (s, 2 H) 6.4 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 6.8 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.0 (d, J=4.6 Hz, 2 H) 7.1 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 7.3 (m, 3 H) 7.4 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 7.4 (m, 2 H) 7.7 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.9 (s, 1 H) 8.2 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.8 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 10.3 (s, 1 H). ES-LC/MS m/z 723 [M+H]⁺。

実施例４８：Ｎ−｛５−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

４−ブロモ−２−ニトロアニソール（２．０ｇ、０．００９ｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、ＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（１１．６８ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を添加し、これにより得られた混合物を室温条件下で一晩撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に懸濁させ、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてセライトのパッドに通過させてろ過した。有機層を除去し、回転式蒸発によって濃縮し、高真空下で乾燥した。その後、これにより得られた残留物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＴＥＡ（５．１９ｇ、０．０５１ｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（４．５２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物を１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン中において１〜１０％のグラジエントのＥｔＯＡｃ）、標題の化合物を白色の固体として産出した（１．５３ｇ、６０％）。ES-LC/MS m/z = 297 [M-H]⁺。

工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド

Ｎ_２下のオーブン乾燥フラスコに対して、Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．５３ｇ、０．００５ｍｏｌ）、脱気された無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びトリメチルシリルアセチレン（１．２６ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を添加した。次に、ＴＥＡ（５．１９ｇ、０．０５ｍｏｌ）を滴下し、これにより得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。粗反応混合物をシリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン中において１〜１０％のＥｔＯＡｃ）、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（０．６８ｇ、４２％）。ES-LC/MS m/z = 314 [M-H]⁺。

工程Ｃ：Ｎ−［５−エチニル−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド（６８０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、ＴＨＦ（２．５９ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）中の１ＭのＴＢＡＦを滴下し、これにより得られた混合物を室温条件下で３０分間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチ処理し、減圧下で濃縮し、そして水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、溶剤を減圧下で除去し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン中において５〜２５％のＥｔＯＡｃ）、標題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（５００ｍｇ、９６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 3.00 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.86 (d, 1H, J = 8.42 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.42 Hz, 2.01 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 2.01 Hz)。

工程Ｄ：Ｎ−［５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ_２下のオーブン乾燥フラスコに対して、２，４−ジクロロピリミジン（８６０ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、脱気された無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．２６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で３０分間加熱した後、Ｎ−［５−エチニル−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５６０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液として滴下し、そしてこれにより得られた混合物を一晩加熱した。粗反応混合物をシリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン中において０〜１０％のＥｔＯＡｃ）、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（０．６８ｇ、４２％）。ES-LC/MS m/z = 356 [M+H]⁺。

工程Ｅ：Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−［５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５３４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化アミノピリジニウム（６７０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６２０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を室温条件下で３時間撹拌した。溶剤を回転式蒸発によって除去し、そして残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解させ、水洗した（５０ｍＬ）。有機層をシリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン中において５〜５０％のＥｔＯＡｃ）、ピラゾロピリジンを黄褐色の固体として得た（３７０ｍｇ、５５％）。ES-LC/MS m/z = 448 [M+H]⁺。

工程Ｆ：Ｎ−｛５−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び１ＭのＬｉＯＨ（１．３０ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を１０：１のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を５０℃で一晩加熱した。回転式蒸発によってＴＨＦを除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃに再溶解させ、そして水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過後、溶剤を回転式蒸発によって除去した。残留溶剤を高真空除去した後、粗混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、これに対して、チオフェン−２−アセチルクロリド（０．１０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、水（０．５ｍＬ）を添加し、そしてＴＨＦを回転式蒸発によって除去した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して、所望のアミドをオフホワイト色の固体として得た（２１０ｍｇ、７９％）。ES-LC/MS m/z = 476 [M+H]⁺。

工程Ｈ：Ｎ−｛５−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
Ｎ−｛５−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルインダン−２，５−ジアミン（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、その後に触媒の１２ＭのＨＣｌを添加した。１８０℃でのマイクロ波において１０分間加熱した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）でクエンチ処理し、溶剤を、回転式蒸発によって除去した。水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（ＤＣＭ中のおける１〜１０％のＭｅＯＨ）、生成物を黄色の固体として得た（２７ｍｇ、２４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 2.18 (s, 6H), 2.65-2.71 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.51 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.94-6.96 (m, 2H), 7.02-7.14 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.79 (d, 1H, J=7.0 Hz) 9.38 (s, 1H), 9.45 (s, 1H) ppm. ES-LC/MS m/z = 616 [M+H]⁺。

実施例４９：Ｎ−［２−メトキシ−５−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

Ｎ−｛５−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（実施例４８の工程Ｆを参照）を無水ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミン（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、その後に触媒の１２ＭのＨＣｌを添加した。１８０℃でのマイクロ波において１０分間加熱した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）でクエンチ処理し、溶剤を、回転式蒸発によって除去し、そして水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（ＤＣＭ中のおける１〜１０％のＭｅＯＨ）、生成物を黄色の固体として得た（７４ｍｇ、５３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 2.28 (s, 3H), 2.53-2.55 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 6.49 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.94-6.95 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.25-7.27 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.78 (d, 1H, J=6.8 Hz) 9.38 (s, 1H), 9.45 (s, 1H) ppm. ES-LC/MS m/z = 602 [M+H]⁺。

実施例５０：Ｎ−［４−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（実施例１５の工程Ａを参照）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に対して、フェニルアセチルクロリド（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、ＬＣ／ＭＳは反応が終了していたことを示していた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、ＬＣ（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題の化合物を白色の固体として得た（３０ｍｇ、４８％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) d 10.31 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.80-8.82 (m, 1H), 8.49 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.31 Hz, 1H), 7.87-7.88 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 3H), 7.20-7.31 (m, 7H), 7.09-7.14 (m, 2H), 6.49-6.52 (m, 1H), 6.45 (d, J = 5.31 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.85 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.57 (t, J = 5.85 Hz, 2H), 2.16 (s, 1H) ppm. ES-LC/MS m/z = 584 [M+H]⁺。

実施例５１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛５−フルオロ−２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

工程Ａ：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）エチニル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ_２下のオーブン乾燥フラスコに対して、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．５６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、脱気された無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１６４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で３０分間加熱した後、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた溶液として滴下し、そしてこれにより得られた混合物を一晩加熱した。粗反応混合物をシリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン中において２〜１０％のＥｔＯＡｃ）、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（１．２５ｇ、７８％）。ES-LC/MS m/z = 344 [M+H]⁺。

工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）エチニル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．２５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化アミノピリジニウム（１．６３ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．５２ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を室温条件下で２時間撹拌し、その後、溶剤を除去した。残留物を水（５０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層をシリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン中において１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）、ピラゾロピリジンをオフホワイト色の固体として得た（１．３４ｇ、８５％）。ES-LC/MS m/z = 436 [M+H]⁺。

工程Ｃ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛５−フルオロ−２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミド

Ｎ，Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、キサントホス（８．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン（２２．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサンに溶解させ、窒素で予め脱気された溶液を、１００℃で４８時間加熱した。この段階で、粗反応物をシリカゲルに吸着させ、そしてＬＣ（ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、生成物を黄褐色の固体として得た（１３ｍｇ、５０％）。ES-LC/MS m/z = 562 [M+H]⁺。

工程Ｄ：Ｎ−｛４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛５−フルオロ−２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミド（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を５：１のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、１ＭのＬｉＯＨ（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温条件下で一晩撹拌した。反応物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、そしてシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィによって精製して（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％のＮＨ_４ＯＨ）、標題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（８．６ｍｇ、８０％）。ES-LC/MS m/z = 466 [M+H]⁺。

工程Ｅ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛５−フルオロ−２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（標題の化合物）
Ｎ−｛４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温条件下で２０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％のＮＨ_４ＯＨ）、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１５．４ｍｇ、２４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 10.86 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.30-7.47 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 3H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.66-2.69 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.26 (s, 3H). ES-LC/MS m/z = 606 [M+H]⁺。

実施例５２：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：｛１−［（３−アミノフェニル）スルホニル］エチル｝ホルムアミド

乾燥アセトニトリル（５００ｍＬ）及び乾燥トルエン（５００ｍＬ）の撹拌混合物を−３０℃に冷却し、次に、ホルムアルデヒド（５０．７ｇ、１．１ｍｏｌ）、アセトアルデヒド（３７ｇ、０．８５ｍｏｌ）及びＴＭＳ−Ｃｌ（１０６．４ｇ、０．９８ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−３０℃で添加した。反応混合物を室温条件下で１時間撹拌し、５５℃に温め、その後、ｐ−トルエンスルホン酸を添加し、反応混合物をかかる温度条件下で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）を添加し、そして１時間撹拌した。これにより形成した白色の沈殿をろ過し、そして乾燥した。粗生成物（１１０ｇ）を、更に精製することなく次の工程で使用した。

工程Ｂ：３−｛［１−（イソシアノエチル）エチル］スルホニル｝アニリン

｛１−［（３−アミノフェニル）スルホニル］エチル｝ホルムアミド（１１ｇ、０．４８４ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）に溶解させた冷却溶液（０℃）に対して、オキシ塩化リン（１４８．４ｇ、０．９６８ｍｏｌ）をゆっくり添加し、そして反応物を３０分間撹拌した。これに対して、ＴＥＡ（２９３．８ｇ、２．９ｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、そして反応物を０℃で更に２時間撹拌した。ＴＬＣによって出発材料が観察されなくなった後、反応混合物を水でクエンチ処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて、ブライン、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物（６０ｇ）を、更に精製することなく次の工程で使用した。

工程Ｃ：４−メチル−５−（３−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾール

３−｛［１−（イソシアノエチル）エチル］スルホニル｝アニリン（６０ｇ、０．２８７ｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）に溶解させた冷却溶液（０℃）に対して、乾燥粉末Ｋ_２ＣＯ_３を添加し、そして室温条件下で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、３−ニトロベンズアルデヒド（４３ｇ、０．２８７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、次に、撹拌しながら５５℃で一晩加熱した。過剰の溶剤を減圧下で除去し、残留物を水（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて、ブライン、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の１５％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を黄色の固体として産出した。収率５０ｇ（８６％）。

工程Ｄ：３−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）アニリン

パール・シェーカーボトル（Parr-shaker bottle）において、４−メチル−５−（３−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾール（５０ｇ）をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を注意して移し、３．５kgの圧力条件下で２０時間水素化した。反応混合物をセライトベットでろ過し、そしてろ液を濃縮した。残留物を、石油エーテル中の４０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、黄色の固体を得た。収率１８ｇ（４２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.23 (s, 1 H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H)。

工程Ｅ：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−ピリジニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、実施例２の工程Ｅに記載の手順に従って、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（実施例２の工程Ｂを参照）及び３−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）アニリンから合成された。かかる反応により、室温への冷却時に懸濁液を形成した。懸濁液をろ過し、そして標題の化合物を８１％の収率で形成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 10.37 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 8.83 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.44-7.35 (m, 4 H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.95 (t, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 2.32 (s, 3 H). ES-LC/MS m/z = 585 [M+H]⁺。

実施例５３：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン

（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミンヒドロクロリド（５．５２ｇ、２６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４．１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロヒドリド（８．１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｃ（７．４ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２００ｍＬ）中で混合し、そして懸濁液を還流させ１５時間加熱した。反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチ処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして油まで濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜１００％（９０％のＤＣＭ／９％のＭｅＯＨ／１％のＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して、２．７ｇ（５２％）の黄色の油を産出し、これを卓上（bench top）に保存し、結晶化させた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.07 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.34 (m, 4 H), 2.74 (s, 6 H)。

工程Ｂ：（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ジメチルアミン

ジメチル（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミン（１．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、そして５５ＰＳＩ気圧の水素下で、５％のＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）と一緒に１５時間激しく撹拌した。反応物をセライトに通過させてろ過し、溶剤を真空下で除去した。反応により、１．２ｇ（９４％）の白色粉末（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ジメチルアミンを形成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.38-6.36 (m, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 3.86 (quint, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.16-2.88 (m, 4 H), 2.60 (s, 6 H)。

工程Ｃ：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（実施例２の工程Ｂを参照）及び（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ジメチルアミン（７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中で混合し、そしてジエチルエーテル（３３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）中の１Ｍの塩酸を添加することによって合成された。反応物をマイクロ波で１８０℃に２０分間で加熱したが、これは、反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析が出発材料の消費を示すまで繰り返し行われた。反応生成物を残留物まで濃縮し、クロロホルムと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分け、そして有機層をブラインで洗浄した。粗有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：０〜１００％ ９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ_（ａｑ））によって精製した。精製により、４３ｍｇ（２２％）の褐色の粉末を産出した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 10.34 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 8.21 (dd, J = 5.2, 4.1 Hz, 1 H), 7.90-7.87 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.48-7.35 (m, 4 H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 6.45 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.30 (s, 6 H), 3.02-2.86 (m, 2 H), 2.70-2.63 (m, 1 H), 2.17 (s, 2 H). ES-LC/MS m/z = 586 [M+H]⁺。

実施例５４：Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミンヒドロクロリド（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３２７μＬ、２．３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に対して、ＴＦＡＡ（３６１μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴下した。氷浴を温め、そして反応物を室温条件下で１５時間撹拌した。反応物を分液漏斗において飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で、次にブラインで洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶剤を真空下で除去し、残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：０〜１００％ ９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ_（ａｑ））によって精製した。精製により、４７６ｍｇ（８４％）の生成物を白色粉末として産出した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.75 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.67-4.58 (m, 1 H), 3.35 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 2 H), 3.01 (dd, J = 16.5, 5.7 Hz, 2 H)。

工程Ｂ：Ｎ−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド（２４５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水素雰囲気下（１気圧）で、５％のＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ）と一緒に１５時間激しく撹拌した。反応物をセライトに通過させてろ過し、溶剤を真空下で除去した。ろ過により、２１４ｍｇ（９８％）の所望のアミンを褐色粉末として産出した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.60 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 3.01 (m, 2 H), 2.71 (m, 2 H); ES-LC/MS (M+H)⁺ = 245.11。

工程Ｃ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−｛［４−（２−｛３−［（２−チエニルアセチル）アミノ］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１０９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（実施例２の工程Ｂを参照）及びＮ−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）及びジエチルエーテル（２５μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）中の１Ｍの塩酸中で混合し、そしてマイクロ波反応器において１８０℃で２０分間に亘って加熱した。反応生成物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中における３０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって直接精製した。精製により、６１ｍｇ（３８％）の褐色の油を産出した。ES-LC/MS m/z = 654 [M+H]⁺。

工程Ｄ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−｛［４−（２−｛３−［（２−チエニルアセチル）アミノ］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド（６１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温条件下でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と一緒に撹拌した。２４時間後、更にＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＬＣ／ＭＳ分析によって完全な変換が示されるまで反応物を撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃと水に分けた。有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶剤を除去し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：０〜１００％ ９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ_（ａｑ））によって精製し、そして４０ｍｇ（７７％）の標題の化合物を産出した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 10.32 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.46-7.32 (m, 4 H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.42 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.65 (m, 1 H), 2.94 (dd, J = 15.5, 6.8 Hz, 2 H), 2.47 (m, 2 H), 1.83 (s, 2 H). ES-LC/MS m/z = 558 [M+H]⁺。

実施例５５：Ｎ−［３−（３−｛２−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール

７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（５．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を、室温条件下でＴＨＦ（２００ｍＬ）中、ＴＨＦ（１４．４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）における２Ｍのボラン−ジメチルスルフィドと１５時間撹拌した。溶剤及び反応副生成物を真空下で除去し、そして５．０ｇ（９９％）の所望のアルコールを褐色の粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 2.87-2.73 (m, 2 H), 2.00-1.83 (m, 2 H), 1.75-1.60 (m, 2 H)。

工程Ｂ：６−ニトロ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン

７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール（４．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を１００℃の条件下でトルエン（１００ｍＬ）中のAmberlyst-15（５．０ｇ）を用いて１５時間処理した。反応物を冷却し、そしてAmberlystをろ過によって除去した。ろ液を真空下で濃縮して、所望のアルケンを褐色の油として得た（３．３３ｇ、９２％）。６−ニトロ−１，２−ジヒドロナフタレン（３．３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６０ｍＬ）中において３−クロロペルオキシ安息香酸（５．１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）と混合し、そして１５時間還流加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％のＫ_２ＣＯ_３水溶液で３回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、残留物まで濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中において０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。精製により、１．３ｇ（３６％）のエポキシドを白色の固体として産出した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 2.75-2.55 (m, 2 H), 2.39-2.33 (m, 1 H), 1.75-1.67 (m, 1 H)。

工程Ｃ：７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ナフタレノン

６−ニトロ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、ベンゼン中において無水ヨウ化亜鉛粉末（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）と混合し、そして薄暗い容器中において窒素下で室温条件下にて１５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７５０ｍｇ（５８％）の所望のケトンを黄色の粉末として産出した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.15 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.50-2.43 (m, 4 H)。

工程Ｄ：７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン

７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ナフタレノン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、酢酸アンモニウム（８０７ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロヒドリド（８６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）と混合し、そして５０℃に１５時間に亘って加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃと水に分けた。有機層を５％のＫ_２ＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。粗生成物を真空下で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜１００％（９０％のＤＣＭ／９％のＭｅＯＨ／１％のＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製した。精製により、１３０ｍｇ（６５％）の所望のアミンを褐色の油として形成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 7.90-7.89 (m, 2 H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.06-2.88 (m, 3 H), 2.84-2.72 (m, 1 H), 2.54-2.44 (m, 2 H), 1.81 (d, J = 35.2 Hz, 2 H), 1.51-1.42 (m, 1 H)。

工程Ｅ：Ｎ−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミンを、実施例５４の工程Ａに記載のようにＴＦＡＡで９０％の収率にてアシル化し、次に、実施例５４の工程Ｂに記載のように、対応のアミンに９９％の収率で還元した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.39 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.97-3.87 (m, 1 H), 2.79-2.58 (m, 4 H), 1.91-1.84 (m, 1 H), 1.69-1.59 (m, 1 H). ES-LC/MS m/z = 259 [M+H]⁺。

工程Ｆ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−｛［４−（２−｛３−［（２−チエニルアセチル）アミノ］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）アセトアミド

標題の化合物は、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（９９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（実施例２の工程Ｂを参照）及びＮ−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、実施例５４の工程Ｃに概説される手順に従って合成された。精製により、６０ｍｇ（４１％）のカップリングされた付加体を油して形成した。ES-LC/MS m/z =668 [M+H]⁺。

工程Ｇ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
標題の化合物は、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−｛［４−（２−｛３−［（２−チエニルアセチル）アミノ］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、実施例５４の工程Ｄに記載のようにＭｅＯＨ中のＬｉＯＨで処理することによって調製された。精製により、５０ｍｇ（５１％）の所望のアミンを形成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 10.32 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.48-7.34 (m, 4 H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.95-6.89 (m, 3 H), 6.41 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 2.96 (m, 1 H), 2.79-2.60 (m, 3 H), 2.41-2.31 (m, 1 H), 1.90-1.74 (m, 3 H), 1.46-1.33 (m, 1 H). ES-LC/MS m/z = 572 [M+H]⁺。

実施例５６：Ｎ−｛２−メチル−５−［３−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

５−ブロモ−２−メチルアニリン（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、ＴＥＡ（１１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（９ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を水で希釈した。有機層を２回水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、所望の生成物（１５ｇ、９９％）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0 and 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H) ppm。

工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−メチル−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド

Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１５ｇ、５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３．７９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５１３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃に加熱した。トリメチルシリルアセチレン（１１．５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた溶液を、滴下漏斗によって約６０分かけて滴下した。１６時間後、反応物をシリカゲルで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１０．９２ｇ、６７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 2.18 (S, 3H), 0.21 (s, 9H) ppm。

工程Ｃ：Ｎ−（５−エチニル−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−メチル−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド（１０．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却された溶液に対して、テトラブチルアンモニウムフルオリドをＴＨＦに溶解させた１Ｍ溶液（４０ｍｍｏｌ、４０ｍＬ）を添加した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を集め、水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そしてシリカゲルで濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を得た（６．４ｇ、７８％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 4.19 (s, 1H), 2.17 (s, 3H) ppm。

工程Ｄ：Ｎ−｛５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−メチルフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

２，４−ジクロロピリミジン（３．８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７５ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０．７ｍＬ、７６．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を６０℃に加熱した。Ｎ−（５−エチニル−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解させた溶液を、滴下漏斗によって６０分間かけて添加した。１６時間後、暗色の反応物をシリカゲルで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む留分を濃縮し、そして不純物を、ＤＣＭを用いて粉砕した。残りの液体を、カラムクロマトグラフィによって再び精製して、所望の生成物を得た（２．７ｇ、３１％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ11.09 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0 and 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H) ppm。

工程Ｅ：Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メチルフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−｛５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−メチルフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、ヨウ化Ｎ−アミノピリジニウム（３．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そしてシリカゲルで濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む留分を濃縮し、そして固体を、ＤＣＭ及びヘキサンを用いて粉砕して、１．９２ｇの所望の生成物を得た（５６％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H) ppm。

工程Ｆ：５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メチルアニリン

Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メチルフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．９２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化リチウム水溶液をＴＨＦ（３６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解させた溶液を、５０℃で撹拌した。出発材料が消費されたときに、反応物を水で希釈した。これにより得られた固体をろ過し、そして乾燥して、標題の化合物を得た（２．１ｇ、１００％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.42-8.38 (m, 2H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (m,1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.80 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.10 (s, 3H) ppm。

工程Ｇ：Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メチルフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メチルアニリン（８５６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、チオフェン−２−アセチルクロリド（０．３３ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＣＬが反応が終了したことを示したときに、ＰＳ−トリスアミンを添加した。１６時間後、ＴＥＡを添加し、そして混合物をろ過した。ろ液をＤＣＭで希釈し、そして水洗した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そしてシリカゲルで濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を得た（１．１３ｇ、９７％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 9.63 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.43-8.39 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09-6.95 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.28 (s, 3H) ppm。

工程Ｈ：Ｎ−｛２−メチル−５−［３−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中におけるＮ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メチルフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３−（１−ピロリジニルメチル）アニリン（７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び触媒の濃ＨＣｌを、マイクロ波中で１８０℃にて１０分間加熱した。反応物を濃縮し、そして残留物をＤＣＭに溶解した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そしてシリカゲルで濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィによって精製した。純粋な生成物を含む留分を濃縮し、ＭｅＯＨに入れ、そしてＭＰ−カーボネートで中和した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、ＤＣＭ及びヘキサンを用いて粉砕して、標題の化合物を得た（２８ｍｇ、２１％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 9.62 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.65-1.64 (m, 4H) ppm. ES-LC/MS m/z = 600 [M+H]⁺。

実施例５７：Ｎ−［５−（３−｛２−［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メチルフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルアニリンヒドロクロリド（１０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｈの手順に従って結合させて、標題の化合物を得た（４５ｍｇ、３３％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 8.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.4 and 2.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 6H) ppm. ES-LC/MS m/z = 618 [M+H]⁺。

実施例５８：Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メチルフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝アニリンジヒドロクロリド（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｈの手順に従って結合させて、２５ｍｇの標題の化合物を得た（３３％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 9.63 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.52-6.50 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 6H) ppm. ES-LC/MS m/z = 604 [M+H]⁺。

実施例５９：Ｎ−［２−メチル−５−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メチルフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｈの手順に従って結合させて、３１ｍｇの標題の化合物を得た（２４％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 9.63 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.97-6.96 (m, 3H), 6.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) ppm. ES-LC/MS m/z = 586 [M+H]⁺。

実施例６０：Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、塩化スズ（ＩＩ）（３４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を６０℃に加熱した。１６時間後、反応物を冷却し、ＮａＯＨ水溶液で中和した。酢酸エチルを添加し、そして固体から液体を数回でデカントした。有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして有機残留物に濃縮した。残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１２．５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（７．５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物をシリカゲルで直接濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィによって精製し、そして生成物をヘキサンを用いて粉砕して、所望の生成物を得た（８．０４ｇ、６２％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 11.39 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H) ppm。

工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド

Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８．０４ｇ、２８ｍｍｏｌ）及び（トリメチルシリル）アセチレン（６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｂの手順に従って結合させて、所望の生成物を得た（６．６６ｇ、７８％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 0.21 (s, 9H) ppm。

工程Ｃ：Ｎ−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド（６．６６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｃの手順に従って脱シリル化して、所望の生成物を得た（５．３２ｇ、１００％）。生成物を、更に精製することなくそれ自体として使用した。ES-LC/MS m/z = 230 [M-H]^-。

工程Ｄ：Ｎ−｛５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．３２ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジクロロピリミジン（３．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｄの手順に従って結合させて、所望の生成物を得た（２．０６ｇ、２９％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 11.47 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.2 and 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H) ppm。

工程Ｅ：Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−｛５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．０６ｇ、６ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｅの手順に従って環化して、所望の生成物を得た（１．７８ｇ、６８％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 11.41 (s, 1H), 8.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.2 and 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ppm。

工程Ｆ：５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロアニリン

Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．７８ｇ）を、実施例５６の工程Ｆの手順に従って脱保護して、所望の生成物を得た（１．３４ｇ、９７％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8 and 2.0 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.34 (s, 2H) ppm。

工程Ｇ：Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロアニリン（６９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びチオフェン−２−アセチルクロリド（０．２６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を実施例５６の工程Ｇの手順に従って結合させて、所望の生成物を得た（８５８ｍｇ、９２％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 8.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 4.02 (s, 2H) ppm。

工程Ｈ：Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルアニリンヒドロクロリド（１０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｈの手順に従って結合させて、標題の化合物を得た（３１ｍｇ、２３％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 4H), 7.13-6.94 (m, 5H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.04 (s, 3H) ppm. ES-LC/MS m/z = 622 [M+H]⁺。

実施例６１：Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３−（１−ピロリジニルメチル）アニリン（７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｈの手順に従って結合させて、標題の化合物を得た（３５ｍｇ、２６％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.64 (m, 4H) ppm. ES-LC/MS m/z = 604 [M+H]⁺。

実施例６２：Ｎ−［５−（３−｛２−［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルアニリンヒドロクロリド（１０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｈの手順に従って結合させて、標題の化合物を得た（３８ｍｇ、２８％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 4H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 7=6.96-6.94 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.4 and 2.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.97 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 6H) ppm. ES-LC/MS m/z = 622 [M+H]⁺。

実施例６３：Ｎ−［２−フルオロ−５−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｈの手順に従って結合させて、標題の化合物を得た（４２ｍｇ、３２％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.09 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 3H), 6.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm. ES-LC/MS m/z = 590 [M+H]⁺。

実施例６４：Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

４−ブロモ−２−ニトロアニソール（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を、実施例６０の工程Ａの手順に従って還元及び保護して、所望の生成物を得た（５．７９ｇ、４５％）。ES-LC/MS m/z = 296 [M-H]^-。

工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド

Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．７９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及び（トリメチルシリル）アセチレン（４．１ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｂの手順に従って結合させて、所望の生成物を得た（２．３２ｇ、３８％）。ES-LC/MS m/z = 314 [M-H]^-。

工程Ｃ：Ｎ−［５−エチニル−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミドを、実施例５６の工程Ｃの手順に従って脱保護して、所望の生成物を得た（１．８０ｇ、９９％）。ES-LC/MS m/z = 242 [M-H]^-。

工程Ｄ：Ｎ−［５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−［５−エチニル−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．０１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（３．１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のバッチを、実施例５６の工程Ｄの手順に従って結合させて、標題の生成物を得た（１．７ｇ、５８％）。ES-LC/MS m/z = 356 [M+H]⁺。

工程Ｅ：Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−［５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｅの手順に従って、ヨウ化Ｎ−アミノピリジニウム（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）と環化して、所望の生成物を得た（１．１５ｇ、５３％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6 and 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H) ppm。

工程Ｆ：５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）アニリン

Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．１５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｆの手順に従って脱保護して、所望の生成物を得た（８９８ｍｇ、９８％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.84 (s, J = 7.2 Hz, 1H), 8.44-8.39 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.16 (dt, J = 6.8 and 1.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.2 and 2.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.82 (s, 3H) ppm。

工程Ｇ：Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）アニリン（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びチオフェン−２−アセチルクロリド（１４８ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を実施例５６の工程Ｇの手順に従って結合させて、所望の生成物を得た（４５４ｍｇ、８４％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.87 (D, J = 7.2 Hz, 1H), 8.42-8.38 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4 and 2.0 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.91 (s, 3H) ppm。

工程Ｈ：Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルアニリンヒドロクロリド（１１５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｈの手順に従って結合させて、標題の化合物を得た（３２ｍｇ、２０％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.04-7.03 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.22 (s, 3H) ppm. ES-LC/MS m/z = 634 [M+H]⁺。

実施例６５：Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−アニリンジヒドロクロリド（１２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｈの手順に従って結合させて、標題の化合物を得た（４６ｍｇ、３０％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.03 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.61-6.59 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.35 (s, 6H) ppm. ES-LC/MS m/z = 620 [M+H]⁺。

実施例６６：Ｎ−［５−（３−｛２−［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルアニリンヒドロクロリド（１１６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例５６の工程Ｈの手順に従って結合させて、標題の化合物を得た（４５ｍｇ、２８％）。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.03 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 3H), 6.63 (dd, J = 8.4 and 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.28 (s, 3H) ppm. ES-LC/MS m/z = 634 [M+H]⁺。

実施例６７：Ｎ−｛３−［３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−フェニルシクロプロパンカルボキシアミド

工程Ａ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−（メチルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（実施例１の工程Ｂを参照）（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、１−アミノ−３−（メチルオキシ）ピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２．４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を室温条件下でＤＭＦ（６０ｍＬ）中において１６時間撹拌した。その後、反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ろ過して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．２６４ｇ、９．５％）。ES-LC/MS m/z = 448 [M+H]⁺。更に、低Ｒ_ｆの化合物であるＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−（メチルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドも単離した（１．１０ｇ、４０％）。ES-LC/MS m/z = 448 [M+H]⁺。

工程Ｂ：４−［２−（３−アミノフェニル）−６−（メチルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−（メチルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．２６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び｛２−［（３−アミノフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンジヒドロクロリド（０．１８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中で混合し、そして１６０℃にて１５分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、Ｎ−｛３−［３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを褐色の固体として得た。固体をＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、そして１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理し、室温条件下で１６時間撹拌し、その後、反応は、ＬＣ／ＭＳによると不完全であった。１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱し、その後、室温まで冷却し、ＤＣＭ及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、標題の化合物を粗な黄色の固体として得て（３２０ｍｇ、＞１００％）、これ自体を工程Ｃで使用した。ES-LC/MS m/z = 496 [M+H]⁺。

工程Ｃ：Ｎ−｛３−［３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−フェニルシクロプロパンカルボキシアミド（標題の化合物）
４−［２−（３−アミノフェニル）−６−（メチルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−フェニルシクロプロパンカルボン酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合し、次に、ＨＡＴＵの［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート］（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温条件下で２時間撹拌し、その後、更にＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−フェニルシクロプロパンカルボン酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、その後、混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、そして有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を黄色の固体として得た（５５ｍｇ、４１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.53 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.52 (br s, 1 H), 7.39-7.31 (m, 5 H), 7.28-7.20 (m, 4 H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.65-2.60 (m, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 1.42 (m, 2 H), 1.09 (m, 2H). ES-LC/MS m/z = 640 [M+H]⁺。

実施例６８：（２Ｅ）−Ｎ−｛３−［３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−３−フェニル−プロペンアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）−６−（メチルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン（９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペノイルクロリド（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中で混合し、１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及びＴＥＡ（２滴）で希釈し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を黄色の固体として得た（５６ｍｇ、４５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.34 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.97 (br s, 1 H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.62-7.59 (m, 3 H), 7.55-7.53 (m, 1 H), 7.47-7.39 (m, 4 H), 7.30-7.26 (m, 3 H), 7.14 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 2.68-2.64 (m, 2 H), 2.23 (s, 6 H). ES-LC/MS m/z = 626 [M+H]⁺。

実施例６９：Ｎ−｛３−［３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素

４−［２−（３−アミノフェニル）−６−（メチルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び［（１Ｒ）−１−イソシアナトエチル］ベンゼン（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中で混合し、２時間撹拌し、その後、反応がＬＣ／ＭＳによって完了するまで、更に［（１Ｒ）−１−イソシアナトエチル］ベンゼン（１０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を黄色の固体として得た（３４ｍｇ、４４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.50 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 8.45 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.32-7.19 (m, 7 H), 7.15-7.04 (m, 3 H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.78 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.56 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.16 (s, 6 H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3 H). ES-LC/MS m/z = 643 [M+H]⁺。

実施例７０：Ｎ−｛３−［３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］尿素

標題の化合物は、４−［２−（３−アミノフェニル）−６−（メチルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼン（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、実施例６９に類似の手法で調製された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.50 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.50-7.47 (m, 2 H), 7.33-7.23 (m, 5 H), 7.14-7.04 (m, 4 H), 6.61 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.51-6.49 (m, 1 H), 6.44 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.95 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.55 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.14 (s, 6 H). ES-LC/MS m/z = 647 [M+H]⁺。

実施例７１：Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

工程Ａ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（５．００ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−３−メチルピリジニウムニトレート（６．１９ｇ、３６．９０ｍｍｏｌ）を、実施例６７の工程Ａに類似の手順で混合し、１．８０ｇの粗物質を得て、これを、ＨＰＬＣ分離によって精製して、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た（１．７０ｇ、２１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.37 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.56-7.49 (m, 2 H), 7.45-7.40 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3 H)。

工程Ｂ：｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アミン

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．７０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中で混合し、４０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、ＴＨＦを除去し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して、｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アミンを得て、これをそのまま工程Ｃに運んだ。ES-LC/MS m/z = 336 [M+H]⁺。

工程Ｃ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アミン（０．５７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び２−チエニルアセチルクロリド（０．２５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中で撹拌し、１６時間撹拌した。反応がＬＣ／ＭＳによって完了するまで、更に２−チエニルアセチルクロリドを添加した。混合物を濃縮して乾燥させ、ＮａＨＣＯ_３水溶液（飽和）とＤＣＭで分けた。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミドを黄色の固体として得た（０．６９ｇ、８９％）。ES-LC/MS m/z = 460 [M+H]⁺。

工程Ｄ：Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（標題の化合物）
Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミン（４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（０．１０ｍＬ）中における４ＮのＨＣｌを、実施例６７の工程Ｂに類似の手順でｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中において混合し、標題の化合物を黄色の固体として得た（７０ｍｇ、５３％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.40 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.72-7.67 (m, 2 H), 7.48-7.36 (m, 3 H), 7.31-7.19 (m, 2 H), 7.00-7.01 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 2.52-2.45 (m, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 1.74-1.69 (m, 4 H). ES-LC/MS m/z = 600 [M+H]⁺。

実施例７２：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び｛２−［（３−アミノフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンジヒドロクロリド（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中において、実施例６７の工程Ｂに類似の手順で混合し、標題の化合物を黄色の固体として得た（８４ｍｇ、６３％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.39 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.48-7.37 (m, 3 H), 7.32-7.27 (m, 2 H), 7.20-7.15 (m, 1 H), 7.02-6.99 (m, 3 H), 6.50 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H). ES-LC/MS m/z = 604 [M+H]⁺。

実施例７３：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（０．０４ｍＬ）中における４ＮのＨＣｌを、ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中で混合し、そして１８０℃で１０分間マイクロ波加熱して、標題の化合物を黄色の固体として得た（４２ｍｇ、５０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.31 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.40-7.35 (m, 2 H), 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.95-6.93 (m, 2 H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.41 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.56-3.52 (m, 4 H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 2.96 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H). ES-LC/MS m/z = 643 [M+H]⁺。

生物学的実施例
本発明の化合物を、基質リン酸化アッセイ及び細胞増殖アッセイにおいて、ＥｒｂＢファミリータンパク質チロシンキナーゼ阻害活性について試験した。

Ａ.酵素アッセイ：
本発明の化合物を、バキュロウイルス発現系から精製した酵素を用いる基質リン酸化アッセイにおいて、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ−２及びＥｒｂＢ−４プロテインチロシンキナーゼ阻害活性に関して試験した。試薬は、本質的に、Brignola, P.S., et al,(2002) J. Biol. Chem. v. 277(2), 1576-1585に記述されているように調製した。

この方法は、ＡＴＰ由来のγ−リン酸がビオチニル化合成ペプチド(Brignola, P.S., et al, (2002) J. Biol. Chem. 277(2):1576-1585では「ペプチドＣ」と称される）のチロシン残基へ転移するの触媒する、単離された酵素の能力について測定するものである。チロシンのリン酸化の程度は、抗ホスホチロシン抗体を用いて測定し、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ)で定量化した。

反応を黒い３８４−ウェルポリスチレン平底プレート内にて最終容積２０μＬで行った。以下の溶液、すなわち基質ミックス及び酵素ミックスを、それぞれ１０μＬ添加してアッセイを行った。ここで、基質ミックスは１００ｍＭの ３−[Ｎ−モルホリノ]プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）(ｐＨ７．５)、２ｍＭのＭｎＣｌ_２、２０μＭのＡＴＰ、０．０１％のTween-20、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．８ｕＭのペプチド基質、及び１ｍＭのジチオトレイトールを含む。酵素ミックスは１００ｍＭのＭＯＰＳ (ｐＨ７．５)、０．０１％のTween-20、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、及び以下のいずれか、すなわち０．８ｎＭのＥＧＦＲ、１０ｎＭのＥｒｂＢ−２又は１ｎＭのＥｒｂＢ−４を含む。

これらの試験において、各化合物の潜在性を測定するために２種類の異なる方法を用いた。方法Ａでは、基質ミックスをまず化合物プレートに添加し、次いで酵素ミックスを添加することにより反応を開始させた。方法Ｂでは、酵素ミックスを化合物プレートに添加し、このプレートを２０℃にて１時間保温した。次いで基質ミックスを添加することにより反応を開始させた。

上記いずれかの方法による反応を開始した後、反応を２０℃にて９０分間にわたり進行させた。次いで、各ウェルに２０μＬの１００ｍＭのＥＤＴＡを添加して反応を終結させた。アッセイプレートに４０μＬ／ウェルのＨＴＲＦ検出ミックスを添加した。検出試薬の最終濃度は、以下のとおりであった：１００ｍＭのＨＥＰＥＳ (ｐＨ７．５)、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１５ｎＭのストレプトアビジン標識アロフィコシアニン(PerkinElmer)及び１ｎＭのユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体(PerkinElmer)。アッセイプレートは、密封せずにおいて、Wallac Multilabel Counter 1420(PerkinElmer)でカウントした。

分析下の化合物をＭｅ_２ＳＯに溶解させて１．０ｍＭとし、Ｍｅ_２ＳＯでの１：３の連続希釈を１２回の希釈で行った。各濃度の1μＬを、アッセイプレートの対応するウェルに移した。これにより、最終化合物濃度は、０．０００２７〜４．７６μＭの範囲となった。

用量反応についてのデータを、データ換算式(data reduction formula)：
100^＊(1-(U1-C2)/(C1-C2))
［式中、Ｕは、未知の値であり、Ｃ１は、４．７６％ のＤＭＳＯに対して得られた対照平均値であり、Ｃ２は、０．０３５ＭのＥＤＴＡに対して得られた対照平均値である］
を用いて計算した阻害（％）として、化合物の濃度に対してプロットした。データは、
y=((Vmax^＊x)/(K＋x))＋Y2
［式中、Vmaxは、上方の漸近線であり、Ｙ２は、Ｙ切片であり、Ｋは、IC50である］
で表される曲線にフィットした。それぞれの化合物についての結果は、pIC50として記録した。pIC50は、以下のように計算した。

pIC50=-Log10(K)
例示した実施例１〜７３の多くについて、上記のアッセイを行い、結果を以下の表１に示す。表中の符号は以下の通りである。

「＋」は、ＥｒｂＢ２又はＥＧＦＲのいずれに対しても６を上回るpIC50測定結果が得られなかったことを示し、
「＋＋」は、ＥｒｂＢ２又はＥＧＦＲのいずれかについて少なくとも１個の６を上回るpIC50測定結果が得られたが、７を上回るpIC50測定結果は得られなかったことを示し、そして
「＋＋＋」は、ＥｒｂＢ２又はＥＧＦＲのいずれかについて少なくとも１個の７を上回るpIC50測定結果が得られたことを示す。

Ｂ.細胞アッセイ
方法Ａ：メチレンブルー成長阻害アッセイ
ヒト胸部(BT474)並びに頭部及び頚部(HN5)を、１０％のウシ胎児血清(FBS)を含む低グルコースＤＭＥＭ(Life Technologies)中で培養した。ヒト結腸腫瘍細胞(Colo205) を１０％のFBSを含むＤＭＥＭ(Invitrogen, 10564)中で培養した。SV40形質転換ヒト乳腺上皮細胞株HB4aに、ヒトH-ras cDNA(HB4a r4.2)又はヒトc-ErbB2 cDNA(HB4a c5.2)を導入した。１０％のFBS、インスリン(５ｇ／ｍＬ)、ハイドロコルチゾン(５ｇ／ｍＬ)を含むＲＰＭＩ中、選択剤のハイグロマイシンＢ(５０ｇ／ｍＬ)を追加して、HB4aクローンを培養した。全ての細胞株を３７℃で、空気９５％、ＣＯ_２５％の加湿したインキュベーター中で成長させた。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を採取し、血球計算器を用いてカウントし、９６ウェル組織培養プレート(Falcon 3075)にて、以下の密度で、１００μＬの適当な培地にて培養した。すなわち、BT474 10,000細胞／ウェル、HN5 3,000細胞／ウェル。翌日、化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液から、１００ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含むＤＭＥＭ中で、最終必要濃度の２倍に希釈した。これらの１００μＬ／ウェルの希釈液をセルプレート上の１００μＬの培地に添加した。０．６％のＤＭＳＯを含む培地を対照ウェルに添加した。全ての細胞株にＤＭＥＭ中で希釈した化合物を添加した。全てのウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．３％であった。細胞をインキュベータ（３７℃、１０％のＣＯ_２）に３日間戻した。次いで、培地を吸引により除去した。９０μＬ／ウェルのメチレンブルー(Sigma M9140, １：１のエタノール：水中で０．５％)により細胞を着色して細胞バイオマスを評価し、室温にて少なくとも３０分間に亘って培養した。染色剤を除去し、プレートを脱イオン水への浸漬により濯ぎ、空気乾燥した。細胞から染色剤を取り除くため、１００μＬの安定化溶液を添加し(１％のＮ−ラウロイルサルコシン、ナトリウム塩、Sigma L5125, PBS中)、プレートを約３０分間に亘り穏やかに振とうした。６２０ｎＭにおける光学濃度をマイクロプレートリーダーで測定した。賦形剤処理した対照ウェルに対する細胞成長の阻害率を算出した。

対照細胞成長を５０％阻害する化合物の濃度(IC₅₀)を、非線形回帰(Levenberg-Marquardt)と、以下の等式
y = Vmax^＊(1-(x/(K+x))) + Y2
［式中、「Ｋ」はIC₅₀と等しかった］
を用いて補間(Interpolation）した。

方法Ｂ：Celltiter Glo（登録商標）成長阻害アッセイ
ヒト胸部腫瘍細胞(BT474)を１０％ウシ胎児血清(FBS)を含むＲＰＭＩ(Invitrogen, 22400)中で培養した。ヒト頭部及び頚部腫瘍細胞(HN5)を、１０％FBSを含む低グルコースＤＭＥＭ(Invitrogen, 12320)にて培養した。ヒト結腸腫瘍細胞(Colo205)を１０％FBSを含むＤＭＥＭ(Invitrogen, 10564)中で培養した。全ての細胞株を、３７℃の条件下、ＣＯ_２５％、空気９５％の加湿したインキュベーター中で保持した。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を採取し、血球計算器を用いてカウントし、半分の領域の、黒色壁を有する９６−ウェルの組織培養プレート(Corning 3882)にて以下の密度で、上述の３０μLの適当な媒体中で培養した：すなわち、BT474 3,000細胞／ウェル、HN5 500細胞／ウェル及びColo205細胞、3,000細胞／ウェル。翌日、化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液から、１００ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含むＤＭＥＭ中で希釈した。これらの３０μＬ／ウェルの希釈液を、細胞プレート上の３０μＬ／ウェルの培地に添加した。０．６％のＤＭＳＯを含む培地を対照ウェルに添加した。全てのウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．３％であった。細胞を、３７℃、５％のＣＯ_２の条件下、３日間に亘り培養した。Celltiter Glo(Promega G7571)を用いて細胞バイオマスを評価した。一時的に、プレートをインキュベーターから取り出し、室温にて３０分間平衡化した。６０μＬのCelltiter Glo試薬を、処理した細胞の各セルに添加し、プレートを、オービタルプレートシェーカーで２分間振とうした。プレートを振とうせずに更に３０分間培養し、ウェルごとに０．５秒の積分時間でルミノメーターによる読み取りを行った。賦形剤処理した対照ウェルに対する細胞成長の阻害率を算出した。対照細胞成長を５０％阻害する化合物の濃度(IC₅₀)を、非線形回帰(Levenberg-Marquardt)と、以下の等式
y = Vmax^＊(1-(x/(K+x))) + Y2
［式中、「Ｋ」は、IC₅₀と等しかった］
を用いて補間した。

所定の実施例における化合物は、上記のアッセイを行い、結果を以下の表２に示す。表中の符号は以下の通りである。

「＋」は、化合物がＢＴ４７４及びＨＮ５の腫瘍細胞株の両方において、＞１μＭの活性を示すことを表し、
「＋＋」は、化合物がＢＴ４７４及びＨＮ５の腫瘍細胞株の少なくとも一方において、１００ｎＭ〜１μＭの範囲の活性を示すことを表し、
「＋＋＋」は、化合物がＢＴ４７４及びＨＮ５の腫瘍細胞株の少なくとも一方において、１００ｎＭ未満の活性を示すことを表す。

所定の実施例における化合物は、Colo205細胞株を用いる上記のアッセイを行い、結果を以下の表３に示す。表中の符号は以下の通りである。

「＋」は、化合物がColo205腫瘍細胞株において、＞１μＭの活性を示すことを表し、
「＋＋」は、化合物がColo205腫瘍細胞株において、１００ｎＭ〜１μＭの範囲の活性を示すことを表し、
「＋＋＋」は、化合物がColo205腫瘍細胞株において、１００ｎＭ未満の活性を示すことを表す。

Claims (3)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   ａは０、１、２又は３であり、
   Ｒ^１はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ、及び−ＮＯ_２から選択され、
   ｆは０、１又は２であり、
   Ａｙは、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２から選択される置換基で１、２又は３回置換されていてもよいアリールであり、
   Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、そしてハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、ＳＯ_３（Ｈ）、ＳＯ_２（Ｃ_１−３アルキル）、Ｃ_１−３アルキル−ＳＯ_３（Ｈ）、Ｃ_１−３アルキル−ＳＯ_２（Ｃ_１−３アルキル）、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２から選択される置換基で１、２又は３回置換されていてもよい５〜６員環のヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
   環Ａは、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、
   Ｒ^９はＣ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン又はＣ_３−４シクロアルキレンであり、
   Ｙ^１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−であり、
   ｂ及びｃはそれぞれ同一又は異なっており、それぞれ独立して０、１又は２であり、
   Ｒ^２はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され、
   ｄは０、１又は２であり、
   Ｒ^３はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｒ^４ＯＡｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^８）Ａｙ、−Ｒ^４Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ^４Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ、及び−ＮＯ_２から選択され、
   Ｒ^４はそれぞれ同一又は異なっており、独立してＣ_１−４アルキレン又はＣ_３−４アルケニレンであり、
   ｅは０又は１であり、
   環Ｂは、アリール及びヘテロアリールから選択され、
   ｇは０、１、２、３又は４であり、
   Ｚはそれぞれ同一又は異なっており、独立して、式ｉｉ：
   (Ａｌｋ）_ｍ−（Ｙ^２）_ｎ−（Ａｌｋ）_ｐ−（Ｒ^５）_ｑ
   [式中、
   ｍ、ｎ及びｐは同一又は異なっており、それぞれ独立して０又は１であり、
   Ａｌｋはそれぞれ同一又は異なっており、独立してＣ_１−４アルキレン及びＣ_３−４アルケニレンから選択され、
   Ｙ^２は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｆ−、又は−Ｎ（Ｈ）−であり、
   ｑは１又は２であり、
   Ｒ^５はそれぞれ同一又は異なっており、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、オキソ、−ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^８）Ａｙ、−Ｎ（Ｒ^８）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され、
   Ｒ^６及びＲ^７はそれぞれ同一又は異なっており、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル及びＣ_３−６シクロアルケニルから選択され、
   Ｒ^８はそれぞれ同一又は異なっており、Ｈ又はアルキルである］
   で表される部分である]
   で表される化合物又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物。
2. Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−｛５−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−［２−メトキシ−５−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−｛３−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−｛２−メチル−５−［３−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−［５−（３−｛２−［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−［２−メチル−５−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−［５−（３−｛２−［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−［２−フルオロ−５−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−［５−（３−｛２−［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、及び
   Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド、
   から選択される化合物、又はその医薬上受容可能な塩若しくは溶媒和物。
3. 哺乳動物における感受性新生物の治療に使用するための請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。