TW202333667A - 嘧啶或吡啶類衍生物及其醫藥用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種黏著斑激酶(FAK)抑制劑化合物，以及含有這類化合物的組合物，該類化合物的用途。本發明所述化合物對癌症、肺動脈高血壓、病理性血管生成具有較好的治療效果。具有較好的臨床應用前景。

Description

嘧啶或吡啶類衍生物及其醫藥用途
[相關申請的交叉引用]
本發明要求享有2021年12月13日遞交的申請號為202111522765.8的中國專利申請案的優先權，其全部內容藉由引用整體併入本發明。
本發明屬於藥物領域，具體地，關於一種嘧啶或吡啶類衍生物及其醫藥用途，尤其是在製備用於治療或預防癌症、肺動脈高血壓、病理性血管生成的藥物中的用途。
黏著斑激酶(Focal adhesion kinase；FAK)，也稱為PTK2(蛋白質酪胺酸激酶2)，是一種非受體酪胺酸激酶，位於多條訊號傳導通路交匯處，可以被整合素、生長因子受體、G蛋白偶聯受體、細胞因子啟動。FAK除了作為細胞質激酶參與訊號傳導外，相關研究還顯示了FAK在細胞核內也起著重要作用。FAK可以藉由泛素化促進p53降解，從而導致癌細胞生長和增殖。唐等人報導了FAK還可以調節GATA4和IL-33的表達，從而減少炎症反應和免疫逃逸。在腫瘤的微環境中，核內FAK可以調節新血管的形成，影響腫瘤的血液供應。
FAK在體內廣泛表達，在細胞生長、增殖、遷移、黏附中發揮重要作用，參與胚胎發育及疾病(癌症及心血管疾病等)的發生發展。在許多種類的癌症中發現了FAK的過度表達，包括結腸癌、乳腺癌、***癌、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、卵巢癌、子宮頸癌、腦癌、頭頸癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、胃癌和急性白血病。FAK的高表達往往預示著不良的預後。例如有研究發現GTP酶RHOA Y42C突變是彌漫性胃癌當中最常見的功能獲得型突變之一，而RHOA Y42C突變的小鼠對FAK抑制劑敏感，這提示抑制FAK的活性可能成為治療彌漫性胃癌的新策略。
在FAK發揮作用的過程中，跨膜整合素受體與細胞外基質（ECM）的結合將FAK招募到整合素聚集的部位。FAK不直接與整合素相互作用，而是藉由其羧基末端FAT結構域與細胞膜和其他黏附蛋白結合。一旦被招募，非活化狀態的FAK藉由Y397的自磷酸化啟動其催化活性。磷酸化後，FAK作為分子支架，可以招募Src家族激酶，Src可以磷酸化FAK的Y576和Y577位點，進一步的增強FAK的活性，同時促進其招募下游的含有SH2結構域的蛋白例如Grb2和PI3K等。當Grb2與FAK結合後可以進一步的招募SOS形成複合物從而進一步的啟動下游的Ras-MAPK訊號通路。
基於以上，FAK以及其訊號通路相關靶點被認為是抗癌藥物開發的潛在靶點。而針對FAK的抑制劑目前尚未有藥物上市，僅有一些藥物進入了臨床階段，例如Defactinib、IN10018、GSK-2256098等。因此，研發新的調節FAK訊號通路的化合物至關重要。
YAP(Yes-associatied protein；Yes相關蛋白)作為FAK下游訊號通路，為Yes相關蛋白，是Hippo通路的轉錄共啟動因子，定位於人類染色體11q22，藉由增強轉錄因子的活性促進基因表達。外界訊號啟動MST1/2，與調節蛋白SAV1結合後磷酸化LATS1/2、MOB，繼而直接磷酸化YAP/TAZ，磷酸化後的YAP/TAZ停滯在細胞質內，轉錄抑制。當此訊號通路被阻斷或失活，未磷酸化的YAP/TAZ由細胞質轉入細胞核，與TEADs、Smad、Runx1/2、p63/p73、ErbB4等轉錄因子結合促進基因轉錄。
Hippo-YAP通路是近年來發現的具有調節器官體積、維持細胞增殖凋亡平衡的訊號通路，與腫瘤細胞的失控性增殖密切相關。哺乳動物中Hippo-YAP通路的主要功能是抑制轉錄調節因子YAP和TAZ的活性而負調控腫瘤的進程，因而Hippo通路也被認為是抑癌通路。具體來說，該通路的核心成員包括絲胺酸/蘇胺酸激酶MST1、MST2、LATS1及LATS2，支架蛋白SAV1(與MST1和MST2結合)、MOB1(與LATS1和LATS2結合)，轉錄共啟動子YAP，及包含TEA結合域的轉錄因子TEAD。簡而言之，當Hippo通路啟動時，MST1/2激酶磷酸化啟動LATS1/2，啟動的LATS1/2進而磷酸化YAP，磷酸化的YAP失活並隨後出核，而細胞質內的YAP被蛋白酶體降解。
研究證實，Hippo通路參與多種腫瘤如肺癌、結腸癌、卵巢癌、***癌、肝癌等的進展。然而，在人類腫瘤中，Hippo通路的基因突變較少發生。基於此，得出人類腫瘤中Hippo通路的失調除了源自Hippo通路本身關鍵蛋白的突變之外，更多的是由於腫瘤細胞內其它異常表達的蛋白或訊號通路與Hippo通路之間交叉對話。另外，Hippo訊號通路在腫瘤中的作用與YAP/TAZ的核轉位密切相關。最近，在多種腫瘤中發現YAP呈高表達，這與高的病理分級，晚期TNM階段，淋巴結轉移等相關，且存在細胞核定位的現象。
基於此，對活性YAP的抑制，可以阻斷相關的訊號通路，起到潛在抑制腫瘤的作用，為藥物開發提供指導。
本發明提供了一種可用作黏著斑激酶(FAK)抑制劑的化合物，以及含有這類化合物的組合物，該類化合物的用途。本發明的化合物除了對FAK有良好的抑制作用，出乎意料的是，對YAP具有較好的抑制作用。本發明提供的化合物對癌症、肺動脈高血壓、病理性血管生成具有較好的治療效果和較好的臨床應用前景。
一方面，本發明提供了一種化合物，其為式I所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： I 其中， M為共價彈頭；A為芳基或雜芳基； L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR L1a-、-NR L1aC(=O)-、-S(=O) 2NR L1a-或-NR L1aS(=O) 2-；其中，各R L1a獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基或氮保護基團；其中R L1a中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代； L 2為一個鍵、烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，L 2中涉及的烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基、烯基、炔基、雜烷基、或鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代； L 3為一個鍵、芳基或雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基或鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代； L 4為具有2-6個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、胺基烷氧基、烷基胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代； L 5為-NR L5a-、-O-、-S-、烷基或雜烷基；其中，L 5中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、烯基或炔基的一個或多個取代基取代；各R L5a獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基或氮保護基團； L 6為-NR L6a-、-O-、-S-、烷基或雜烷基；其中，L 6中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氫、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、烯基或炔基的一個或多個取代基取代；各R L6a獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基或氮保護基團； X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5各自獨立地為CH或N； 各R 1獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；如果存在兩個R 1相鄰，所述兩個相鄰R 1與其連接的原子一起任選地形成飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，R 1中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基的一個或多個取代基取代； 各R 2獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；如果存在兩個R 2相鄰，所述兩個相鄰R 2與其連接的原子一起任選地形成飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，R 2中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被選自羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基的一個或多個取代基取代； 各R 3獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，R 3中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被選自羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基的一個或多個取代基取代；和 m和p各自獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供的化合物是式I所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： I 其中， M為共價彈頭； A為芳基或雜芳基； L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR L1a-、-NR L1aC(=O)-、-S(=O) 2NR L1a-或-NR L1aS(=O) 2-；其中，各R L1a獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基或氮保護基團；其中R L1a中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被一個或多個選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的取代基取代； L 2為一個鍵、烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，L 2中涉及的烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被一個或多個選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基、烯基、炔基、雜烷基、或鹵代雜烷基的取代基取代； L 3為一個鍵、芳基或雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地各自獨立地被一個或多個選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基或鹵代雜烷基的取代基取代； L 4為具有2-6個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被一個或多個選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、胺基烷氧基、烷基胺基、氮保護基的取代基取代； L 5為-NR L5a-、-O-、-S-、烷基或雜烷基；其中，L 5中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被一個或多個選自氫、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、烯基或炔基的取代基取代；各R L5a獨立地為氫（例如氘）、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基或氮保護基團； L 6為-NR L6a-、-O-、-S-、烷基或雜烷基；其中，L 6中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被一個或多個選自氫（例如氘）、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、烯基或炔基取代基取代；各R L6a獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基或氮保護基團； X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5各自獨立地為CH或N； 各R 1獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；如果存在兩個R 1相鄰，所述兩個相鄰R 1與其連接的原子一起任選地形成飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，R 1中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、任選地各自獨立地被一個或多個選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基的取代基取代； 各R 2獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；如果存在兩個R 2相鄰，所述兩個相鄰R 2與其連接的原子一起任選地形成飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，R 2中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被一個或多個選自羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基的取代基取代； 各R 3獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，R 3中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被一個或多個選自羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基的取代基取代；和 m和p各自獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5中的至少一個是N原子。在一些實施例中，X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5中的至少兩個是N原子。
在一些實施例中，X 1、X 2、X 3、X 4中的至少一個是N原子。在一些實施例中，X 1、X 2、X 3、X 4中的至少兩個是N原子。在一些實施例中，X 1、X 2、X 3、X 4中的至少一個是N原子。在一些實施例中，X 1、X 2、X 3、X 4中的至少兩個是N原子。
在一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5中的至少一個是N原子。在一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5中的至少兩個是N原子。
在一些實施例中，M為 ； 其中， L 7為一個鍵、-O-、-S-、-NR L7a-或C 1-4烷基，其中，所述C 1-4烷基的一個或多個碳單位任選地獨立地被-O-、-S-、-NR L7a-、-NR L7aC(＝O)-、-C(＝O)NR L7a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR L7aC(＝S)-、-C(＝S)NR L7a-、反式CR L7b＝CR L7b-、順式CR L7b＝CR L7b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR L7a-、-NR L7aS(＝O)-、-S(＝O) 2-、-S(＝O) 2O-、-OS(＝O) 2-、-S(＝O) 2NR L7a-或-NR L7aS(＝O) 2-替換；其中各R L7a獨立地為氫、C 1-4烷基或氮保護基團；各R L7b獨立地為氫、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基、或兩個相鄰的R L7b基團與它們相連的原子，連接形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基或3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各L 7、R L7a、R L7b中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； L 8為一個鍵或C 1-4烷基，其中L 8中涉及的烷基任選地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代； 各R M1獨立地為氫、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M1a、-CH 2N(R M1a) 2、-CH 2SR M1a、-OR M1a、-N(R M1a) 2、-Si(R M1a) 3或-SR M1a，其中各R M1a獨立地為氫、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；或兩個R M1a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M1、R M1a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R M2獨立地為氫、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M2a、-CH 2N(R M2a) 2、-CH 2SR M2a、-OR M2a、-N(R M2a) 2或-SR M2a，其中各R M2a獨立地為氫、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；或兩個R M2a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M2、R M2a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R M3獨立地為氫、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M3a、-CH 2N(R M3a) 2、-CH 2SR M3a、-OR M3a、-N(R M3a) 2或-SR M3a，其中各R M3a獨立地為氫、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；或兩個R M3a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M3、R M3a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 任選地，R M1和R M3，或R M2和R M3，或R M1和R M2任選地連接形成飽和或部分不飽和的碳環基或飽和或部分不飽和的雜環基，其中飽和或部分不飽和的碳環基或飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； R M4為離去基團；R M5為鹵素；Z為O、S或NR Z；其中R Z為氫、氘、C 1-4烷基或氮保護基；R Z中涉及的烷基任選地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代；q為0、1、2、3、4、5或6；r為1或2。
在一些實施例中，M為 ， ， 或 ； 其中， L 7為一個鍵、-O-、-S-、-NR L7a-或C 1-4烷基，其中，所述C 1-4烷基的一個或多個碳單位任選地獨立地被-O-、-S-、-NR L7a-、-NR L7aC(＝O)-、-C(＝O)NR L7a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR L7aC(＝S)-、-C(＝S)NR L7a-、反式CR L7b＝CR L7b-、順式CR L7b＝CR L7b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR L7a-、-NR L7aS(＝O)-、-S(＝O) 2-、-S(＝O) 2O-、-OS(＝O) 2-、-S(＝O) 2NR L7a-或-NR L7aS(＝O) 2-替換；其中各R L7a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基或氮保護基團；各R L7b獨立地為氫、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個相鄰的R L7b基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基或3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各L 7、R L7a、R L7b中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； Z為O、S或NR Z；其中R Z為氫、C 1-4烷基或氮保護基；R Z中涉及的烷基任選地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代； 各R M1獨立地為氫、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M1a、-CH 2N(R M1a) 2、-CH 2SR M1a、-OR M1a、-N(R M1a) 2、-Si(R M1a) 3或-SR M1a，其中各R M1a獨立地為氫、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個R M1a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其各中R M1、R M1a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R M2獨立地為氫、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M2a、-CH 2N(R M2a) 2、-CH 2SR M2a、-OR M2a、-N(R M2a) 2或-SR M2a，其中各R M2a獨立地為氫、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個R M2a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M2、R M2a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R M3獨立地為氫、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M3a、-CH 2N(R M3a) 2、-CH 2SR M3a、-OR M3a、-N(R M3a) 2或-SR M3a，其中各R M3a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個R M3a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M3、R M3a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代；
在一些實施例中，M為 ， ， ， ， ， ， ， ， 或 。
在一些實施例中，A為6-10員芳基或5-10員雜芳基。在一些實施例中，A為6-10員芳基或5-10員氮雜芳基。在一些實施例中，A為苯基或6員氮雜芳基。在一些實施例中，A為苯基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基，或以下基團： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 或 ， 為A與L 6相連的一端。
在一些實施例中，A為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。在一些實施例中，A為苯基或吡嗪基。
在一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR L1a-、-NR L1aC(=O)-、-S(=O) 2NR L1a-或-NR L1aS(=O) 2-；其中，各R L1a獨立地為氫、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代雜烷基或氮保護基團；其中R L1a中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代；L 2為一個鍵、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 2中涉及的烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；L 3為一個鍵、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；L 4為具有2-6個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4羥基烷基、C 1-4胺基烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4羥基烷氧基、C 1-4胺基烷氧基、C 1-4烷基胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR L1a-、-NR L1aC(=O)-、-S(=O) 2NR L1a-或-NR L1aS(=O) 2-；其中，各R L1a獨立地為氫、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或三氟甲基；L 2為一個鍵、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 2中涉及的烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、氟、氯、氧代、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基取代基取代；L 3為一個鍵、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基取代基取代；L 4為具有2-4個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-S(=O) 2NH-或-NHS(=O) 2-；L 2為一個鍵、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基或3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中，L 2中涉及的飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自羥基、胺基、氰基、氟、氯、氧代、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基的一個或多個取代基取代；L 3為一個鍵、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地被一個或多個羥基、胺基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基取代基取代；L 4為具有2-4個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-或-C(=O)NH-；L 2為一個鍵、環己基、呱啶基、苯基或吡啶基； L 3為一個鍵、苯基或吡啶基；L 4為-NHCH 2-、-CH 2NH-、-OCH 2-、-CH 2O-、-SCH 2-、-CH 2S-、-NHCH 2CH 2-、-CH 2NHCH 2-、-CH 2CH 2NH-、-OCH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2O-、-SCH 2CH 2-、-CH 2SCH 2-、-CH 2CH 2S-、-NHCH 2CH 2CH 2-、-CH 2NHCH 2CH 2-、-CH 2CH 2NHCH 2-、-CH 2CH 2CH 2NH-、-OCH 2CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2CH 2O-、-SCH 2CH 2CH 2-、-CH 2SCH 2CH 2-、-CH 2CH 2SCH 2-、-CH 2CH 2CH 2S-、-CH 2OCH 2O-、-OCH 2OCH 2-、-OCH 2CH 2O-、-NHCH 2CH 2O-、-CH 2NHCH 2O-或-NHCH 2OCH 2-；其中L 4中涉及的CH 2的氫任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基的取代基替換；L 4中涉及的NH中的氫任選地各自獨立地被選自氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氮保護基的取代基替換。
在一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-或-C(=O)NH-；L 2為一個鍵、環己基、呱啶基、苯基或吡啶基； L 3為一個鍵、苯基或吡啶基；L 4為-NHCH 2-、-CH 2NHCH 2-、-NHC(=O)-、-CH 2NHC(=O)-、-C(=O)NHCH 2-或-NHCH(CH 3)-。
在一些實施例中，L 5為-NR L5a-、-O-、-S-、C 1-6烷基或C 1-6雜烷基；其中，L 5中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；各R L5a獨立地為氫、氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或氮保護基團；L 6為-NR L6a-、-O-、-S-、C 1-6烷基或C 1-6雜烷基；其中，L 6中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；各R L6a獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或氮保護基團。
在一些實施例中，L 5為-NR L5a、-CR L5bR L5c-、-O-、-S-、-CR L5bR L5cNR L5a-、-NR L5aCR L5bR L5c-、-CR L5bR L5cO-、-OCR L5bR L5c-、-CR L5bR L5cS-或-SCR L5bR L5c-；其中，各R L5b和R L5c各自獨立地為氫、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；各R L5a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或氮保護基團；L 6為-NR L6a、-CR L6bR L6c-、-O-、-S-、-CR L6bR L6cNR L6a-、-NR L6aCR L6bR L6c-、-CR L6bR L6cO-、-OCR L6bR L6c-、-CR L6bR L6cS-或-SCR L6bR L6c-；其中，各R L6b和R L6c各自獨立地為氫、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；各R L6a獨立地為氫、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或氮保護基團。
在一些實施例中，L 5為-NH-、-O-、-S-、-NHCH 2-、-OCH 2-、-SCH 2-、-CH 2NH-、-CH 2O-或-CH 2S-； L 6為-NH-、-O-、-S-、-NHCH 2-、-OCH 2-、-SCH 2-、-CH 2NH-、-CH 2O-或-CH 2S-。在一些實施例中，L 5為-NH-；L 6為-NH-或-NHCH 2-。
在一些實施例中，各R 1獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6鹵代雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基C 1-6烷基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基C 1-6烷基、6-10員芳基、6-10員芳基C 1-6烷基、6-10員雜芳基或6-10員雜芳基C 1-6烷基；如果存在兩個R 1相鄰，所述兩個相鄰R 1與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 1中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R 2獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基C 1-6烷基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基C 1-6烷基、6-10員芳基、6-10員芳基C 1-6烷基、6-10員雜芳基或6-10員雜芳基C 1-6烷基；如果存在兩個R 2相鄰，所述兩個相鄰R 2與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 2中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代；並且 各R 3獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基C 1-6烷基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基C 1-6烷基、6-10員芳基、6-10員芳基C 1-6烷基、6-10員雜芳基或6-10員雜芳基C 1-6烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 3中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；如果存在兩個R 1相鄰，所述兩個相鄰R 1與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 1中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代；各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；如果存在兩個R 2相鄰，所述兩個相鄰R 2與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 2中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代；並且各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 3中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；其中R 1中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代；各R 2獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；其中R 2中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代；並且各R 3獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中R 3中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；其中R 1中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代；各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；其中R 2中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代；並且各R 3獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中R 3中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、甲基、乙基、異丙基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CH 3C(=O)-、CH 3CH 2C(=O)-、(CH 3) 2CHC(=O)-、CH 3C(=O)O-、CH 3CH 2C(=O)O-、(CH 3) 2CHC(=O)O-、CH 3C(=O)NH-、CH 3CH 2C(=O)NH-、(CH 3) 2CHC(=O)NH-、CH 3NHC(=O)-、CH 3CH 2NHC(=O)-、(CH 3) 2CHNHC(=O)-、CH 3ONHC(=O)-、CH 3CH 2ONHC(=O)-、(CH 3) 2CHONHC(=O)-、CH 3S(=O) 2-、CH 3CH 2S(=O) 2-、(CH 3) 2CHS(=O) 2-、CH 3S(=O) 2O-、CH 3CH 2S(=O) 2O-、(CH 3) 2CHS(=O) 2O-、CH 3S(=O) 2NH-、CH 3CH 2S(=O) 2NH-、(CH 3) 2CHS(=O) 2NH-、CH 3NHS(=O) 2-、CH 3CH 2NHS(=O) 2-、(CH 3) 2CHNHS(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 3)S(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-、(CH 3) 2CH(CH 3)P(=O)-、(CH 3CH 2) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-或(CH 3) 2CH(CH 3CH 2)P(=O)-； 各R 2獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CH 3C(=O)-、CH 3CH 2C(=O)-、(CH 3) 2CHC(=O)-、CH 3C(=O)O-、CH 3CH 2C(=O)O-、(CH 3) 2CHC(=O)O-、CH 3C(=O)NH-、CH 3CH 2C(=O)NH-、(CH 3) 2CHC(=O)NH-、CH 3NHC(=O)-、CH 3CH 2NHC(=O)-、(CH 3) 2CHNHC(=O)-、CH 3ONHC(=O)-、CH 3CH 2ONHC(=O)-、(CH 3) 2CHONHC(=O)-、CH 3S(=O) 2-、CH 3CH 2S(=O) 2-、(CH 3) 2CHS(=O) 2-、CH 3S(=O) 2O-、CH 3CH 2S(=O) 2O-、(CH 3) 2CHS(=O) 2O-、CH 3S(=O) 2NH-、CH 3CH 2S(=O) 2NH-、(CH 3) 2CHS(=O) 2NH-、CH 3NHS(=O) 2-、CH 3CH 2NHS(=O) 2-、(CH 3) 2CHNHS(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 3)S(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-、(CH 3) 2CH(CH 3)P(=O)-、(CH 3CH 2) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-或(CH 3) 2CH(CH 3CH 2)P(=O)-；並且 各R 3獨立地為氫、胺基、羥基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CH 3C(=O)-、CH 3CH 2C(=O)-、(CH 3) 2CHC(=O)-、CH 3C(=O)O-、CH 3CH 2C(=O)O-、(CH 3) 2CHC(=O)O-、CH 3C(=O)NH-、CH 3CH 2C(=O)NH-、(CH 3) 2CHC(=O)NH-、CH 3NHC(=O)-、CH 3CH 2NHC(=O)-、(CH 3) 2CHNHC(=O)-、CH 3ONHC(=O)-、CH 3CH 2ONHC(=O)-、(CH 3) 2CHONHC(=O)-、CH 3S(=O) 2-、CH 3CH 2S(=O) 2-、(CH 3) 2CHS(=O) 2-、CH 3S(=O) 2O-、CH 3CH 2S(=O) 2O-、(CH 3) 2CHS(=O) 2O-、CH 3S(=O) 2NH-、CH 3CH 2S(=O) 2NH-、(CH 3) 2CHS(=O) 2NH-、CH 3NHS(=O) 2-、CH 3CH 2NHS(=O) 2-、(CH 3) 2CHNHS(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 3)S(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-、(CH 3) 2CH(CH 3)P(=O)-、(CH 3CH 2) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-或(CH 3) 2CH(CH 3CH 2)P(=O)-；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成以下基團： 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，所述飽和或部分不飽和的碳環基選自式ii-1至式ii-6；當式ii-1至式ii-6與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，式ii-1至式ii-6為單價；當式ii-1至式ii-6與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，式ii-1至式ii-6為二價；用式ii-1至式ii-6表示的飽和或部分不飽和的碳環基任選地各自獨立地被一個或多個本發明前述相應的基團定義的取代基取代； ， ， ， ， 或 ； 所述飽和或部分不飽和的雜環基選自式iii-1至式iii-16；當式iii-1至式iii-16與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，式iii-1至式iii-16為單價；當式iii-1至式iii-16與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，式iii-1至式iii-16為二價；用式iii-1至式iii-16表示的飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被一個或多個本發明前述相應基團定義的取代基取代； ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 或 ； 其中，各t1獨立地為0、1、2、3、4或5；各t2和t3各自獨立地為1、2、3、4或5。
“本發明前述相應基團定義的取代基取代”是指前述涉及了“飽和或部分不飽和的碳環基”“飽和或部分不飽和的雜環基”基團中提到被取代的取代基。
在一些實施例中，所述飽和或部分不飽和的碳環基選自以下基團；當所述飽和或部分不飽和的碳環基與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，以下基團為單價；當所述飽和或部分不飽和的碳環基與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，以下為二價；用以下表示的飽和或部分不飽和的碳環基任選地各自獨立地被一個或多個本發明前述相應基團定義的取代基取代； ； 所述飽和或部分不飽和的雜環基選自以下基團；當所述飽和或部分不飽和的雜環基與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，以下基團為單價；當所述飽和或部分不飽和的雜環基與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，以下為二價；用以下表示的飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被一個或多個本發明前述相應基團定義的取代基取代； 。
“本發明前述相應基團定義的取代基取代”是指前述涉及了“飽和或部分不飽和的碳環基”“飽和或部分不飽和的雜環基”基團中提到被取代的取代基。
在一些實施例中，本發明化合物為式II-1至II-6任一項式子所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： II-1、 II-2、 II-3、 II-4、 II-5或 II-6； 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，本發明化合物為式III所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： III 其中，R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；k和v各自獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，本發明化合物為式IV-1至IV-6任一項式子所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： IV-1、 IV-2、 IV-3、 IV-4、 IV-5或 IV-6； 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；k和v各自獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，本發明化合物為式V-1至V-7任一項式子所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： V-1、 V-2、 V-3、 V-4、 V-5、 V-6或 V-7。
在一些實施例中，本發明化合物為式VI-1至VI-5任一項式子所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VI-1、 VI-2、 VI-3、 VI-4或 VI-5。
在一些實施例中，本發明化合物為式VII-1至VII-6任一項式子所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VII-1、 VII-2、 VII-3、 VII-4、 VII-5或 VII-6； 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氫（例如氘）、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，本發明化合物為式VIII-1至VIII-6任一項式子所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VIII-1、 VIII-2、 VIII-3、 VIII-4、 VIII-5或 VIII-6； 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2。
本發明還涉及本發明所述化合物的製備、分離和純化的方法。
本發明還涉及本發明所述化合物的製備方法，該製備方法包括如下步驟（1）至（3）中一個步驟或者多個步驟： （1）使式a1化合物與式a2化合物反應生成式a3化合物；（2）使式a3化合物與式a4化合物反應生成式a5化合物；（3）使式a5化合物與式a6化合物反應生成式a7化合物； ； 或者所述製備方法包括如下步驟（4）至（9）中的一個步驟或多個步驟： （4）使式b1化合物與式b2化合物反應生成式b3化合物；（5）將式b3化合物轉化為式b4化合物；（6）將式b4化合物轉化為式b5化合物；（7）使式b5化合物與式b3化合物反應為式b6化合物；（8）使式b6化合物轉化為式b7化合物；（9）使式b7化合物轉化為式b8化合物， 其中Hal是鹵素，Cy表示包含各種環系結構（包括但不限於3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基），Pg表示保護基團；A、R 1、R 2、R 3、R 4、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、L 1、L 2、L 5、L 6、M、n、m、p具有如本發明所述的定義。
另一方面，本發明涉及製備式I、II-1至II-6、III、IV-1至IV-6、V-1至V-6)、VI-1至VI-5、VII-1至VII-6、VIII-1至VIII-6所示化合物的中間體。
另一方面，本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明所述的化合物，及其藥學上可接受的賦形劑。
另一方面，本發明提供本發明所述的化合物或藥物組合物在製備用於預防或治療FAK相關疾病的藥物中的用途。
另一方面，本發明提供本發明所述的化合物或藥物組合物在預防或治療FAK相關疾病的用途。
另一方面，本發明提供一種利用本發明所述的化合物或藥物組合物預防或治療FAK相關疾病的方法。
另一方面，本發明提供一種給予有效量的本發明所述的化合物或藥物組合物以預防或治療FAK相關疾病的方法。
在一些實施方案中，其中FAK相關疾病包括：癌症、肺動脈高血壓、病理性血管生成。
在一些實施方案中，其中FAK相關疾病包括肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸部癌症、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域的癌症、胃癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、鞘癌、外陰癌症、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統的癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊柱軸癌、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤或者前述癌症中一種或多種的組合。
另一方面，本發明提供一種調節Hippo-YAP訊號通路的方法，包括施用本發明所述的化合物或藥物組合物。
另一方面，本發明提供本發明所述的化合物或藥物組合物在製備Hippo-YAP訊號通路抑制劑中的應用。
另一方面，本發明提供本發明所述的化合物或藥物組合物在製備用於預防或治療YAP相關疾病的藥物中的用途。
另一方面，本發明提供本發明所述的化合物或藥物組合物在預防或治療YAP相關疾病的用途。
另一方面，本發明提供一種預防或治療YAP相關疾病的方法，包括給予有效量的本發明所述的化合物或藥物組合物。
另一方面，本發明提供一種預防或治療YAP相關疾病的方法，包括給予有效量的本發明所述的化合物或藥物組合物。
在一些實施方案中，其中YAP相關疾病選自癌症。在一些實施方案中，其中YAP相關疾病包括皮膚癌、骨癌、神經膠質瘤、乳腺癌、腎上腺癌、膀胱癌、食道癌、頭部或頸部癌症、肝癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、小腸癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、腎盂癌、***癌、外陰癌、慢性或急性白血病、結腸癌、黑色素瘤、血液系統惡性腫瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、淋巴細胞性淋巴瘤、中樞神經系統腫瘤(CNS)、卵巢癌、胰腺癌、垂體腺瘤、***癌、軟組織肉瘤、胃癌和子宮癌中一種或多種的組合。
另一方面，本發明提供一種用於抑制細胞或受試者中的FAK激酶和/或YAP蛋白活性的方法，所述方法包括使所述細胞接觸或向所述受試者施用如本發明所述的化合物或藥物組合物的步驟。
在一些實施方案中，所述細胞為哺乳動物細胞。在一些實施方案中，所述受試者為哺乳動物，較佳為人。
詳細說明
現在詳細描述本發明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式或化學式說明。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如申請專利範圍定義的本發明範圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用於實踐本發明。本發明絕不限於本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限於所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等)，以本發明為準。
應進一步認識到，本發明的某些特徵，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特徵，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
定義和一般術語
除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物藉由引用方式整體併入本發明。
除非另有說明或者上下文中有明顯的衝突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多於一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多於一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中採用或使用。
本發明所使用的“一個或多個”表示1個或1個以上。在一些實施例中，“一個或多個”表示1-5個；在一些實施例中，“一個或多個”表示1-4個；在一些實施例中，“一個或多個”表示1-3個；在一些實施例中，“一個或多個”表示1-2個；在一些實施例中，“一個或多個”表示1個；在另一些實施例中，“一個或多個”表示1個、2個、3個、4個或5個。
本發明所使用的術語“受試對象”是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試對象，例如也指靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在一些實施方案中，所述受試對象是靈長類動物。在另一些實施方案中，所述受試對象是人。
本發明所使用的術語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。
本發明所使用的術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式“各…獨立地”、“…各自獨立地”、“…獨立地”和“各…各自獨立地”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。
除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式“任選地”“任意地”指後面的行為可以發生或不發生。如“任選地被取代”、“任意地被取代”、“任選地被……取代”表示基團可以被取代或未被取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以在基團各個可取代的位置進行取代。
除非以其他方式明確指出，當“各…獨立地”、“…各自獨立地”、“…獨立地”或“各…各自獨立地”可以與“任選地”“任意地”搭配使用，搭配無需考慮先後順序，其具有相同含義，如“任選地各自獨立地”和“獨立地任選地”，表示在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，且後面的行為可以發生或不發生。
單獨作為首碼使用的術語“C m-n”基團是指具有m至n個碳原子的任何基團，C m是指具有m個碳原子的任何基團。例如，C 1-20烷基是指含1至20個碳原子的烷基；C 1-8烷氧基是指含1至8個碳原子的烷氧基；C 2-6烯基是指含2至6個碳原子的烯基；C 6鹵代烷基是指含有6個碳原子的鹵代烷基。
單獨作為首碼使用的術語“m-n員”基團是指具有m至n個環原子的環，如在“3-6員飽和或部分不飽和的碳環基”表示碳環基有3至6個環原子，“3-6員飽和或部分不飽和的雜環基”表示雜環基有3至6個環原子；“6-10員芳基”表示芳基有6至10個環原子；“5-10員雜芳基”表示雜芳基有5至10個環原子。
本發明所使用的術語“替換”表示所給結構中的一個或多個碳單元被具體替換基團所替換。當所給出的結構式中不止一個碳單元能被選自具體基團的一個或多個替換基團所替換，那麼替換基團可以相同或不同地在各個位置替換。其中所述的替換基團可以是，但並不限於，-O-、-S-、-NR L7a-、-NR L7aC(＝O)-、-C(＝O)NR L7a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR L7aC(＝S)-、-C(＝S)NR L7a-、反式CR L7b＝CR L7b-、順式CR L7b＝CR L7b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR L7a-、-NR L7aS(＝O)-、-S(＝O) 2-、-S(＝O) 2O-、-OS(＝O) 2-、-S(＝O) 2NR L7a-或-NR L7aS(＝O) 2-，其中R L7a是氫、氘、C 1-4烷基或氮保護基團；R L7b為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個R L7b基團任意地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基或3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中L 7、R L7a、R L7b中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任意地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代；
本發明所使用的術語“取代”或“取代的”表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。當所給出的結構式中不止一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但並不限於，氘、氟、氯、溴、碘、胺基、羥基、羧基、醯胺、胺基醯基、磺醯基、氰基、氧代(＝O)、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、C 1-6鹵代烷基、3-12員雜環基、3-10員碳環基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、3-12員雜環基C 1-6烷基、C 6-10芳基C 1-6烷基、C 1-9雜芳基C 1-6烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基，等等。
本發明在一些基團描述中使用了“某馬庫什變數中涉及的某基團”，是為了區分不同馬庫什變數中相同基團，如“R L1a中涉及的烷基”，是指定義R L1a的烷基。當該烷基使用了首碼“C m-n”，即C m-n烷基，為了簡便，“R L1a中涉及的C m-n烷基”寫成“R L1a中涉及的烷基”，“R L1a中涉及的烷基”就指定義R L1a的C m-n烷基。
本發明所使用的術語“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何異構體(順/反異構體)、阻轉異構體，等等。除非其他方面表明，本發明所描述的結構式的所有立體異構體或立體異構體的混合物都屬於本發明的範圍。本發明所使用的術語“對映異構體”是指互為實物與鏡像而不可重疊的立體異構體。“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
本發明所使用的術語“幾何異構體”包括：順反式異構體，全同立體異構聚合體及間同立體異構聚合體，由立體障礙引起的轉動異構體等。
本發明所使用的立體化學定義和規則一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw‑Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw‑Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，藉由色譜法和/或分步結晶法。
本發明所使用的術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可藉由低能壘(low energy barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer) (也稱為質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括藉由質子遷移來進行的互相轉化，如酮‑烯醇異構化和亞胺‑烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence tautomer)包括藉由一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮‑烯醇互變異構的具體實例是戊烷‑2,4‑二酮和4‑羥基戊‑3‑烯‑2‑酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚‑酮互變異構。酚‑酮互變異構的一個具體實例是吡啶‑4‑醇和吡啶‑4(1H)‑酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的範圍之內。
本發明所使用的術語“氮氧化合物”是指當化合物含幾個胺官能團時，可將1個或大於1個的氮原子氧化形成N‑氧化物。N‑氧化物的特殊實例是叔胺的N‑氧化物或含氮雜環氮原子的N‑氧化物。可用氧化劑例如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應的胺形成N‑氧化物(參見Advanced Organic Chemistry,WileyInterscience，第4版，Jerry March，pages)。尤其是，N‑氧化物可用L.W.Deady的方法製備(Syn.Comm. 1977，7，509‑514)，其中例如在惰性溶劑例如二氯甲烷中，使胺化合物與間‑氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應。
本發明所使用的術語“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞碸，乙酸乙酯，乙酸和胺基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
本發明所使用的術語“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內藉由代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以藉由所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以藉由如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是藉由給藥化合物經過氧化，還原，水解，醯胺化，脫醯胺作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
術語“酯”包括含有鍵連到與羰基上的碳鍵連的氧原子的碳原子或雜原子的化合物或片段。術語“酯”包括烷氧羰基基團，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基等。
應當理解的是，本發明的化合物可以描述為不同的互變異構體。還應當理解的是，當化合物具有互變異構形式時，所有的互變異構體形式都意圖包括在本發明的範圍內，並且該化合物的命名不排除任何互變異構體形式。應理解，某些互變異構體可能比其他互變異構體具有更高水準的活性。
術語“晶型”是指化合物（或它的鹽或溶劑化物）可以以不同的晶體堆積排列形式結晶的晶體結構，所有的晶體結構都具有相同的員素組成。不同晶型通常具有不同的X-射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學和電學性質、穩定性和溶解性。重結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度以及其他因素可能會導致一種晶體形式占主導地位。化合物的晶型可藉由在不同的條件下的結晶化來制得。
術語“同位素標記”是用一種同位素代替某一化合物分子中的相應員素的過程。“同位素”為品質不同但化學性質相同的同一種員素。把分子中的某一原子用它的同位素來代替的方法叫做同位素標記。
本發明所使用的術語“藥學上可接受的”是指這樣的化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理醫學判斷的範圍內，適用於與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態反應或與合理的利益/風險比相對稱的其他問題和併發症，並有效用於既定用途。
本發明所使用的術語“藥學上可接受鹽”是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1‑19.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於，無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、和有機酸鹽如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽，或藉由書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2‑羥基‑乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2‑萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3‑苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽，等等。藉由適當的堿得到的鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨和N +(R) 4的鹽，如R是H、C 1-4烷基、C 6-10芳基等，和環狀胺，如呱啶、嗎啉和呱嗪等。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以藉由季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物、氫氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C 1 ‑ 8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明所使用的術語“前藥”代表一個化合物在體內轉化為式I、II-1至II-6、III、IV-1至IV-6、V-1至V-6、VI-1至VI-5、VII-1至VII-6、VIII-1至VIII-6所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C 1 ‑ 24)酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，胺基甲酸酯類和胺基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.Higuchi and V.Stella, Pro‑drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series, Edward B.Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J.Rautio et al, Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255‑270, and S.J.Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328‑2345。
如本發明所使用的術語“治療”任何疾病或病症，在其中一些實施方案中指改善疾病或病症(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩定可察覺的症狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述兩方面調節疾病或病症。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。
在本說明書的各部分，本發明公開化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C 1 ‑ 6烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基和C 6烷基。
在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變數應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變數的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。
術語“共價彈頭”，是指能與特定的靶蛋白相互作用並形成共價鍵的基團。包括但不限於： ； 其中， L 7為一個鍵、-O-、-S-、-NR L7a-或C 1-4烷基，其中，所述C 1-4烷基的一個或多個碳單位任選地獨立地被-O-、-S-、-NR L7a-、-NR L7aC(＝O)-、-C(＝O)NR L7a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR L7aC(＝S)-、-C(＝S)NR L7a-、反式CR L7b＝CR L7b-、順式CR L7b＝CR L7b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR L7a-、-NR L7aS(＝O)-、-S(＝O) 2-、-S(＝O) 2O-、-OS(＝O) 2-、-S(＝O) 2NR L7a-或-NR L7aS(＝O) 2-替換；其中各R L7a獨立地為氫、C 1-4烷基或氮保護基團；各R L7b獨立地為氫、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基、或兩個相鄰的R L7b基團與它們相連的原子，連接形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基或3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各L 7、R L7a、R L7b中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； L 8為一個鍵或C 1-4烷基，其中L 8中涉及的烷基任選地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代； 各R M1獨立地為氫、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M1a、-CH 2N(R M1a) 2、-CH 2SR M1a、-OR M1a、-N(R M1a) 2、-Si(R M1a) 3或-SR M1a，其中各R M1a獨立地為氫、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；或兩個R M1a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M1、R M1a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R M2獨立地為氫、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M2a、-CH 2N(R M2a) 2、-CH 2SR M2a、-OR M2a、-N(R M2a) 2或-SR M2a，其中各R M2a獨立地為氫、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；或兩個R M2a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M2、R M2a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R M3獨立地為氫、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M3a、-CH 2N(R M3a) 2、-CH 2SR M3a、-OR M3a、-N(R M3a) 2或-SR M3a，其中各R M3a獨立地為氫、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；或兩個R M3a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M3、R M3a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 任選地，R M1和R M3，或R M2和R M3，或R M1和R M2任選地連接形成飽和或部分不飽和的碳環基或飽和或部分不飽和的雜環基，其中飽和或部分不飽和的碳環基或飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； R M4為離去基團；R M5為鹵素； Z為O、S或NR Z；其中R Z為氫、C 1-4烷基或氮保護基；R Z中涉及的烷基任選地被選自氫（例如氘）、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代；q為0、1、2、3、4、5或6；r為1或2。
術語“烷基”或“烷基基團”，表示飽和的直鏈或支鏈烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。在一些實施方案中，烷基為C 1-20烷基；在一些實施方案中，烷基為C 1-10烷基；在另一實施方案中，烷基為C 1-6烷基；在又一實施方案中，烷基為C 1-4烷基；在又一實施方案中，烷基為C 1-3烷基。在一些具體的結構中，當烷基基團清楚地表示為連接基團時，則該烷基基團代表連接的亞烷基基團，例如，結構式(C 6-10芳基)-(C 1-6烷基)-中的C 1-6烷基應當理解為C 1-6亞烷基。烷基實例包括，但並不限於，甲基(Me，‑CH 3)、乙基(Et，‑CH 2CH 3)、正丙基(n‑Pr，‑CH 2CH 2CH 3)、異丙基(i‑Pr，‑CH(CH 3) 2)、正丁基(n‑Bu，‑CH 2CH 2CH 2CH 3)、2‑甲基丙基或異丁基(i‑Bu，‑CH 2CH(CH 3) 2)、1‑甲基丙基或仲丁基(s‑Bu，‑CH(CH 3)CH 2CH 3)、叔丁基(t‑Bu，‑C(CH 3) 3)、正戊基(‑CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2‑戊基(‑CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3‑戊基(‑CH(CH 2CH 3) 2)、2‑甲基‑2‑丁基(‑C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3‑甲基‑2‑丁基(‑CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3‑甲基‑1‑丁基(‑CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2‑甲基‑1‑丁基(‑CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、正己基(‑CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2‑己基(‑CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3‑己基(‑CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2‑甲基‑2‑戊基(‑C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3‑甲基‑2‑戊基(‑CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4‑甲基‑2‑戊基(‑CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3‑甲基‑3‑戊基(‑C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2‑甲基‑3‑戊基(‑CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3‑二甲基‑2‑丁基(‑C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、3,3‑二甲基‑2‑丁基(‑CH(CH 3)C(CH 3) 3)、正庚基、正辛基，等等。
術語“雜烷基”是藉由向烷基中***一個或多個雜原子獲得的基團，其中烷基基團和雜原子具有如本發明所述的含義。所述雜烷基可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。雜烷基可以藉由其碳原子與分子的其餘部分相連，也可以藉由其雜原子與分子的其餘部分相連。在一些實施方案中，雜烷基為C 1-20雜烷基；在一些實施方案中，雜烷基為C 1-10雜烷基；在另一實施方案中，雜烷基為C 1-6雜烷基；在又一實施方案中，雜烷基為C 1-4雜烷基；在又一實施方案中，雜烷基為C 1-3雜烷基。雜烷基實施例包括，但不限於，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、CH 3C(=O)O-、CH 3CH 2C(=O)O-、(CH 3) 2CHC(=O)O-、CH 3C(=O)NH-、CH 3CH 2C(=O)NH-、(CH 3) 2CHC(=O)NH-、CH 3NHC(=O)-、CH 3CH 2NHC(=O)-、(CH 3) 2CHNHC(=O)-、CH 3ONHC(=O)-、CH 3CH 2ONHC(=O)-、(CH 3) 2CHONHC(=O)-、CH 3S(=O) 2-、CH 3CH 2S(=O) 2-、(CH 3) 2CHS(=O) 2-、CH 3S(=O) 2O-、CH 3CH 2S(=O) 2O-、(CH 3) 2CHS(=O) 2O-、CH 3S(=O) 2NH-、CH 3CH 2S(=O) 2NH-、(CH 3) 2CHS(=O) 2NH-、CH 3NHS(=O) 2-、CH 3CH 2NHS(=O) 2-、(CH 3) 2CHNHS(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 3)S(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-、(CH 3) 2CH(CH 3)P(=O)-、(CH 3CH 2) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-或(CH 3) 2CH(CH 3CH 2)P(=O)-。當雜烷基為連接基團時，且針對該馬庫什基團定義列舉了“雜烷基”，則“雜烷基”表示連接的亞雜烷基基團。亞雜烷基實施例包括，但不限於，-NHCH 2-、-CH 2NH-、-OCH 2-、-CH 2O-、-SCH 2-、-CH 2S-、-NHCH 2CH 2-、-CH 2NHCH 2-、-CH 2CH 2NH-、-OCH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2O-、-SCH 2CH 2-、-CH 2SCH 2-、-CH 2CH 2S-、-NHCH 2CH 2CH 2-、-CH 2NHCH 2CH 2-、-CH 2CH 2NHCH 2-、-CH 2CH 2CH 2NH-、-OCH 2CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2CH 2O-、-SCH 2CH 2CH 2-、-CH 2SCH 2CH 2-、-CH 2CH 2SCH 2-、-CH 2CH 2CH 2S-、-CH 2OCH 2O-、-OCH 2OCH 2-、-OCH 2CH 2O-、-NHCH 2CH 2O-、-CH 2NHCH 2O-或-NHCH 2OCH 2-。
術語“烯基”表示直鏈或支鏈烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳‑碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位；烯基可以藉由形成雙鍵的原子與分子其餘部分相連，也可以藉由非形成雙鍵的原子與分子其餘部分相連。在一些實施方案中，烯基為C 2-12烯基；在一實施方案中，烯基為C 2-8烯基；在另一實施方案中，烯基為C 2-6烯基；在又一實施方案中，烯基為C 2-4烯基。烯基基團的實例包括，但並不限於，乙烯基(‑CH＝CH 2)、烯丙基(‑CH 2CH＝CH 2)等等。當烯基為連接基團時，且針對該馬庫什基團定義列舉了“烯基”，則“烯基”表示連接的亞烯基基團。烯基表示為連接的亞烯基基團的實例包括但不限於：‑CH＝CH‑、‑CH 2CH＝CH‑、‑CH 2CH＝CHCH 2‑，等等。
術語“炔基”表示直鏈或支鏈烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳‑碳sp三鍵，其中，所述炔基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代；炔基可以藉由形成三鍵的原子與分子其餘部分相連，也可以藉由非形成三鍵的原子與分子其餘部分相連。在一些實施方案中，炔基為C 2-12炔基；在一實施方案中，炔基為C 2-8炔基；在另一實施方案中，炔基為C 2-6炔基；在又一實施方案中，炔基為C 2-4炔基。炔基基團的實例包括，但並不限於，乙炔基(‑C≡CH)、炔丙基(‑CH 2C≡CH)、1‑丙炔基(‑C≡C‑CH 3)，等等。當炔基為連接基團時，且針對該馬庫什基團定義列舉了“炔基”，則“炔基”表示連接的亞炔基基團。炔基表示為連接的亞炔基基團的實例包括但不限於：‑C≡C‑、‑CH 2C≡C‑、‑CH 2C≡CCH 2‑，等等。
術語“烷氧基”表示烷基基團藉由氧原子與分子其餘部分相連，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。所述烷氧基可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。除非另外詳細說明，在一些實施方案中，烷氧基為C 1-20烷氧基；在一些實施方案中，烷氧基為C 1-10烷氧基；在另一實施方案中，烷氧基為C 1-6烷氧基；在又一實施方案中，烷氧基為C 1-4烷氧基；在又一實施方案中，烷氧基為C 1-3烷氧基。當烷氧基為連接基團時，且針對該馬庫什基團定義列舉了“烷氧基”，則“烷氧基”表示連接的亞烷氧基基團。烷氧基的實例包括，但並不限於，甲氧基(MeO、‑OCH 3)，乙氧基(EtO、‑OCH 2CH 3)，1‑丙氧基(n‑PrO、n‑丙氧基、‑OCH 2CH 2CH 3)，2‑丙氧基(i‑PrO、i‑丙氧基、‑OCH(CH 3) 2)，1‑丁氧基(n‑BuO、n‑丁氧基、‑OCH 2CH 2CH 2CH 3)，2‑甲基‑l‑丙氧基(i‑BuO、i‑丁氧基、‑OCH 2CH(CH 3) 2)，2‑丁氧基(s‑BuO、s‑丁氧基、‑OCH(CH 3)CH 2CH 3)，2‑甲基‑2‑丙氧基(t‑BuO、t‑丁氧基、‑OC(CH 3) 3)，1‑戊氧基(n‑戊氧基、‑OCH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)，2‑戊氧基(‑OCH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)，3‑戊氧基(‑OCH(CH 2CH 3) 2)，2‑甲基‑2‑丁氧基(‑OC(CH 3) 2CH 2CH 3)，3‑甲基‑2‑丁氧基(‑OCH(CH 3)CH(CH 3) 2)，3‑甲基‑l‑丁氧基(‑OCH 2CH 2CH(CH 3) 2)，2‑甲基‑l‑丁氧基(‑OCH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)，等等。
術語“烷胺基”表示烷基基團藉由氮與分子其餘部分相連，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。所述烷胺基可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。在一些實施方案中，烷胺基為C 1-20烷胺基；在一些實施方案中，烷胺基為C 1-10烷胺基；在另一實施方案中，烷胺基為C 1-6烷胺基；在又一實施方案中，烷胺基為C 1-4烷胺基；在又一實施方案中，烷胺基為C 1-3烷胺基。當烷胺基為連接基團時，且針對該馬庫什基團定義列舉了“烷胺基”，則“烷胺基”表示連接的亞烷胺基基團。烷胺基的實例包含，但並不限於，甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基。
術語“鹵代烷基”表示烷基基團被一個或多個鹵素原子所取代，其中烷基具有如本發明所述的含義。在一些實施方案中，鹵代烷基為C 1-20鹵代烷基；在一些實施方案中，鹵代烷基為C 1-10鹵代烷基，；在另一實施方案中，鹵代烷基為C 1-6鹵代烷基；在又一實施方案中，鹵代烷基為C 1-4鹵代烷基；在又一實施方案中，鹵代烷基為C 1-3鹵代烷基。當鹵代烷基為連接基團時，且針對該馬庫什基團定義列舉了“鹵代烷基”，則“鹵代烷基”表示連接的亞鹵代烷基基團。鹵代烷基的實例包含，但並不限於，單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1‑氟乙基、2‑氟乙基、1,2‑二氟乙基、1,1‑二氟乙基、2,2‑二氟乙基、單氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2‑氯乙基、1‑氯乙基、1,2‑二氯乙基、1,1‑二氯乙基、2,2‑二氯乙基、1,1‑二溴乙基，等等。
術語“鹵代烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個鹵素原子所取代，其中烷氧基具有如本發明所述的含義。在一些實施方案中，鹵代烷氧基為C 1-20鹵代烷氧基；在一些實施方案中，鹵代烷氧基為C 1-10鹵代烷氧基，；在另一實施方案中，鹵代烷氧基為C 1-6鹵代烷氧基；在又一實施方案中，鹵代烷氧基為C 1-4鹵代烷氧基；在又一實施方案中，鹵代烷氧基為C 1-3鹵代烷氧基。當鹵代烷氧基為連接基團時，且針對該馬庫什基團定義列舉了“鹵代烷氧基”，則“鹵代烷氧基”表示連接的亞鹵代烷氧基基團。鹵代烷氧基的實例包含，但並不限於，單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1‑氟乙氧基、2‑氟乙氧基、1,2‑二氟乙氧基、1,1‑二氟乙氧基、2,2‑二氟乙氧基、單氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、2‑氯乙氧基、1,2‑二氯乙氧基、1,1‑二氯乙氧基、2,2‑二氯乙氧基、1,1‑二溴乙氧基，等等。
術語“鹵代雜烷基”表示雜烷基基團被一個或多個鹵素原子所取代，其中雜烷基具有如本發明所述的含義。在一些實施方案中，鹵代雜烷基為C 1-20鹵代雜烷基；在一些實施方案中，鹵代雜烷基為C 1-10鹵代雜烷基；在另一實施方案中，鹵代雜烷基為C 1-6鹵代雜烷基；在又一實施方案中，鹵代雜烷基為C 1-4鹵代雜烷基；在又一實施方案中，鹵代雜烷基為C 1-3鹵代雜烷基。當鹵代雜烷基為連接基團時，且針對該馬庫什基團定義列舉了“鹵代雜烷基”，則“鹵代雜烷基”表示連接的亞鹵代雜烷基基團。
術語“鹵素”，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。術語“羥基”是指“-OH”。術語“胺基”是指“-NH 2”。術語“氰基”是指“-CN”或“-C≡N”。術語“氫”是指H，包含 1H、 2H、 3H。在一些實施例中，氫是指 1H。在一些實施例中，氫是指 2H（即氘）。術語“氧代”，是指“＝O”。術語“雜原子”是指N、O、S、P。在一些實施例中，雜原子是指N、O、S。在一些實施例中，雜原子是指N。
術語“飽和或部分不飽和的碳環基”與“飽和或部分不飽和的碳環”可以互換使用，表示由碳原子作為環原子組成的非芳香性的飽和或部分不飽和單環、多環體系。在一些實施例中，多環體系為雙環或三環。飽和或部分不飽和的碳環基包括飽和或部分不飽和的單碳環基、飽和或部分不飽和的螺碳環基、飽和或部分不飽和的稠碳環基、飽和或部分不飽和的橋碳環基。在一些實施方案中，飽和或部分不飽和的碳環基表示3‑12員飽和或部分不飽和的碳環基；在另一些實施方案中，飽和或部分不飽和的碳環基表示3‑10員飽和或部分不飽和的碳環基；在另一些實施方案中，飽和或部分不飽和的碳環基表示3‑7員飽和或部分不飽和的碳環基。所述飽和或部分不飽和的碳環基可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。當飽和或部分不飽和的碳環基為連接基團時，術語“飽和或部分不飽和的碳環基”則表示為“飽和或部分不飽和的亞碳環基”。
在另一些實施方案中，飽和或部分不飽和的碳環基表示3‑6員飽和或部分不飽和的碳環基。在另一些實施例中，“飽和或部分不飽和的碳環基”選自式ii-1至式ii-6；當式ii-1至式ii-6與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，式ii-1至式ii-6為單價；當式ii-1至式ii-6與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，式ii-1至式ii-6為二價；用式ii-1至式ii-6表示的飽和或部分不飽和的碳環基任選地各自獨立地被一個或多個本發明所述的取代基取代； ， ， ， ， 或 ； 其中，各t1獨立地為0、1、2、3、4或5；各t2和t3各自獨立地為1、2、3、4或5。
在另一些實施例中，所述飽和或部分不飽和的碳環基選自以下基團；當所述飽和或部分不飽和的碳環基與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，以下基團為單價；當所述飽和或部分不飽和的碳環基與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，以下為二價；用以下表示的飽和或部分不飽和的碳環基任選地各自獨立地被一個或多個本發明所述的取代基取代； 。 “飽和或部分不飽和的單碳環基”為單環體系，與“飽和或部分不飽和的單碳環”可以互換使用。在一些實施方案中，飽和或部分不飽和的單碳環基為3‑8員飽和或部分不飽和的單碳環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的單碳環基為3‑7員飽和或部分不飽和的單碳環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的單碳環基為3‑6員飽和或部分不飽和的單碳環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的單碳環基為5‑6員飽和或部分不飽和的單碳環基。飽和或部分不飽和的單碳環基的實例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊二烯基、環己烯基，等。當飽和或部分不飽和的單碳環基為連接基團時，飽和或部分不飽和的單碳環基表示連接的飽和或部分不飽和的亞單碳環基。所述飽和或部分不飽和的單碳環基可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
“飽和或部分不飽和的螺碳環基”為多環體系，與“飽和或部分不飽和的螺碳環”可以互換使用，其中至少含有一個這樣的環體系，就是兩個碳環共有一個碳原子形成的飽和或部分不飽和的非芳香性的環體系。在一些實施方案中，飽和或部分不飽和的螺碳環基為7‑12員飽和或部分不飽和的螺碳環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的螺碳環基為7‑10員飽和或部分不飽和的螺碳環基。飽和或部分不飽和的螺碳環基的實例包括但不限於：螺[4.4]壬烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[4.5]癸烷基，等。當飽和或部分不飽和的螺碳環基為連接基團時，飽和或部分不飽和的螺碳環基表示連接的飽和或部分不飽和的亞螺碳環基。所述飽和或部分不飽和的螺碳環基可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
“飽和或部分不飽和的稠碳環基”為多環體系，與“飽和或部分不飽和的稠碳環”可以互換使用，其中至少含有一個這樣的環體系，就是兩個碳環共用兩個碳原子的非芳香性的飽和或部分不飽和的環體系。在一些實施方案中，飽和或部分不飽和的稠碳環基為6‑12員飽和或部分不飽和的稠碳環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的稠碳環基為6‑10員飽和或部分不飽和的稠碳環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的稠碳環基為8‑10員飽和或部分不飽和的稠碳環基。飽和或部分不飽和的稠碳環基的實例包括但不限於：二環[3.1.0]己烷基、二環[3.2.0]庚烷基、二環[3.3.0]辛烷基、二環[4.3.0]壬烷基，等。當飽和或部分不飽和的稠碳環基為連接基團時，飽和或部分不飽和的稠碳環基表示連接的飽和或部分不飽和的亞稠碳環基。所述飽和或部分不飽和的稠碳環基可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
“飽和或部分不飽和的橋碳環基”為多環體系，與“飽和或部分不飽和的橋碳環”可以互換使用，其中至少含有一個這樣的環體系，就是兩個碳環共用三個或以上碳原子的非芳香性的飽和或部分不飽和的環體系。在一些實施方案中，飽和或部分不飽和的橋碳環基為5‑12員飽和或部分不飽和的橋碳環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的橋碳環基為5‑10員飽和或部分不飽和的橋碳環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的橋碳環基為5‑8員飽和或部分不飽和的橋碳環基。飽和或部分不飽和的橋碳環基的實例包括但不限於：二環[3.1.1]庚烷基、二環[3.2.1]辛烷基、二環[2.2.2]辛烷基，等。當飽和或部分不飽和的橋碳環基為連接基團時，飽和或部分不飽和的橋碳環基表示連接的飽和或部分不飽和的亞橋碳環基。所述飽和或部分不飽和的橋碳環基可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“飽和或部分不飽和的雜環基”與“飽和或部分不飽和的雜環”可以互換使用，表示非芳香性的飽和或部分不飽和單環、多環體系，該體系中環原子至少包含一個碳原子和包含一個或多個雜原子。所述雜原子具有如本發明所述的含義。除非另外說明，飽和或部分不飽和的雜環基可以是藉由其碳原子與分子其餘部分相連，也可以藉由雜原子與分子其餘部分相連。在一些實施例中，多環體系為雙環或三環。飽和或部分不飽和的雜環基包括飽和或部分不飽和的單雜環基、飽和或部分不飽和的螺雜環基、飽和或部分不飽和的稠雜環基、飽和或部分不飽和的橋雜環基。在一些實施方案中，飽和或部分不飽和的雜環基表示3‑12員飽和或部分不飽和的雜環基；在另一些實施方案中，飽和或部分不飽和的雜環基表示3‑10員飽和或部分不飽和的雜環基；在另一些實施方案中，飽和或部分不飽和的雜環基表示3‑7員飽和或部分不飽和的雜環基；在另一些實施方案中，飽和或部分不飽和的雜環基表示3‑6員飽和或部分不飽和的雜環基。所述飽和或部分不飽和的雜環基可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。當飽和或部分不飽和的雜環基為連接基團時，術語“飽和或部分不飽和的雜環基”則表示為“飽和或部分不飽和的亞雜環基”。
在另一些實施方案中，飽和或部分不飽和的雜環基選自式iii-1至式iii-16；當式iii-1至式iii-16與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，式iii-1至式iii-16為單價；當式iii-1至式iii-16與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，式iii-1至式iii-16為二價；用式iii-1至式iii-16表示的飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被一個或多個本發明前述相應基團定義的取代基取代； ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 或 ； 其中，各t1獨立地為0、1、2、3、4或5；各t2和t3各自獨立地為1、2、3、4或5。
“本發明前述相應基團定義的取代基取代”是指前述涉及了“飽和或部分不飽和的碳環基”“飽和或部分不飽和的雜環基”基團中提到被取代的取代基。
在另一些實施例中，飽和或部分不飽和的雜環基選自以下基團；當所述飽和或部分不飽和的雜環基與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，以下基團為單價；當所述飽和或部分不飽和的雜環基與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，以下為二價；用以下表示的飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被一個或多個本發明前述相應基團定義的取代基取代； 。
“飽和或部分不飽和的單雜環基”為單環體系，與“飽和或部分不飽和的單雜環”可以互換使用。在一些實施方案中，飽和或部分不飽和的單雜環基為3‑8員飽和或部分不飽和的單雜環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的單雜環基為3‑7員飽和或部分不飽和的單雜環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的單雜環基為3‑6員飽和或部分不飽和的單雜環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的單雜環基為5‑6員飽和或部分不飽和的單雜環基。飽和或部分不飽和的單雜環基的實例包括但不限於：環氧乙烷基、氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，吡咯烷基，2‑吡咯啉基，3‑吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3‑二氧環戊基，二硫環戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H‑吡喃基，4H‑吡喃基，四氫噻喃基，呱啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，呱嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高呱嗪基，高呱啶基、1,1‑二氧代‑1,3‑硫代嗎啉，等。雜環基中‑CH 2‑基團被‑C(＝O)‑取代的實例包括，但不限於，2‑氧代吡咯烷基、氧代‑1,3‑噻唑烷基、2‑呱啶酮基、3,5‑二氧代呱啶基等。當飽和或部分不飽和的單雜環基為連接基團時，飽和或部分不飽和的單雜環基表示連接的飽和或部分不飽和的亞單雜環基。所述飽和或部分不飽和的單雜環基可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
“飽和或部分不飽和的螺雜環基”為多環體系，與“飽和或部分不飽和的螺雜環”可以互換使用，其中至少含有一個這樣的環體系，就是兩個雜環共有一個雜原子形成的飽和或部分不飽和的非芳香性的環體系。在一些實施方案中，飽和或部分不飽和的螺雜環基為7‑12員飽和或部分不飽和的螺雜環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的螺雜環基為7‑10員飽和或部分不飽和的螺雜環基。飽和或部分不飽和的螺雜環基的實例包括但不限於：4,7‑二氮雜螺[2.5]辛烷基、2,8‑二氮雜螺[4.5]癸烷基、2,7‑二氮雜螺[4.5]癸烷基、2,7‑二氮雜螺[3.5]癸烷基、2,6‑二氮雜螺[3.3]庚烷基、2,7‑二氮雜螺[4.4]壬烷基、3‑氮雜螺[5.5]十一烷基、2,7‑二氮雜螺[4.4]壬烷基‑1‑酮，等。當飽和或部分不飽和的螺雜環基為連接基團時，飽和或部分不飽和的螺雜環基表示連接的飽和或部分不飽和的亞螺雜環基。所述飽和或部分不飽和的螺雜環基可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
“飽和或部分不飽和的稠雜環基”為多環體系，與“飽和或部分不飽和的稠雜環”可以互換使用，其中至少含有一個這樣的環體系，就是兩個雜環共用兩個雜原子的非芳香性的飽和或部分不飽和的環體系。在一些實施方案中，飽和或部分不飽和的稠雜環基為6‑12員飽和或部分不飽和的稠雜環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的稠雜環基為6‑10員飽和或部分不飽和的稠雜環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的稠雜環基為8‑10員飽和或部分不飽和的稠雜環基。飽和或部分不飽和的稠雜環基的實例包括但不限於：八氫咪唑并[1,5‑c]嘧啶，等。當飽和或部分不飽和的稠雜環基為連接基團時，飽和或部分不飽和的稠雜環基表示連接的飽和或部分不飽和的亞稠雜環基。所述飽和或部分不飽和的稠雜環基可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
“飽和或部分不飽和的橋雜環基”為多環體系，與“飽和或部分不飽和的橋雜環”可以互換使用，其中至少含有一個這樣的環體系，就是兩個雜環共用三個或以上雜原子的非芳香性的飽和或部分不飽和的環體系。在一些實施方案中，飽和或部分不飽和的橋雜環基為5‑12員飽和或部分不飽和的橋雜環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的橋雜環基為5‑10員飽和或部分不飽和的橋雜環基；在另外一些實施方案中，飽和或部分不飽和的橋雜環基為5‑8員飽和或部分不飽和的橋雜環基。飽和或部分不飽和的橋雜環基的實例包括但不限於：3,6‑二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、3,8‑二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2‑氮雜雙環[2.2.1]庚烷、6‑氮雜雙環[3.1.1]庚烷、3‑氮雜雙環[3.1.1]庚烷、8‑氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3‑‑氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2‑二氮雜雙環[2.2.2]辛烷，等。當飽和或部分不飽和的橋雜環基為連接基團時，飽和或部分不飽和的橋雜環基表示連接的飽和或部分不飽和的亞橋雜環基。所述飽和或部分不飽和的橋雜環基可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“芳基”與“芳環”可以互換使用，表示由碳原子作為環原子組成的芳香性的單環、多環體系。在一些實施例中，多環體系為雙環或三環。在一些實施例中，芳基為6-14員芳基；在另一些實施例中，芳基為6-10員芳基；在另一些實施例中，芳基為苯基或萘基。當芳基為連接基團時，則芳基表示連接的亞芳基基團。所述芳基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜芳基”與“雜芳環”可以互換使用，表示由至少一個碳原子和一個或多個雜原子作為環原子組成的芳香性的單環、多環體系。所述雜原子具有如本發明所述的含義。在一些實施例中，多環體系為雙環或三環。在一些實施例中，雜芳基為5-14員雜芳基；在另一些實施例中，雜芳基為5-10員雜芳基；在另一些實施例中，雜芳基為5-6員雜芳基。在另一些實施例中，雜芳基為5-10員氮雜芳基；在另一些實施例中，雜芳基為5-6員氮雜芳基；在另一些實施例中，雜芳基為6員氮雜芳基。雜芳基基團的實例包括，但並不限於，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、吡嗪基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、***基(如2-***基和5-***基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-***基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基，等等。當芳基為連接基團時，則芳基表示連接的亞芳基基團。所述芳基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“碳鏈”是由碳原子組成的起連接作用的飽和或不飽和的基團。所述碳鏈可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。在一些實施方案中，碳鏈是飽和的；在另一些實施方案中，碳鏈含有一個或多個雙鍵或三鍵。在一些實施方案中，碳鏈為具有2-6個原子的碳鏈；在另一些實施方案中，碳鏈為具有2-4個原子的碳鏈；在另一些實施方案中，碳鏈為具有2-3個原子的碳鏈；在另一些實施方案中，碳鏈為具有2個原子的碳鏈；在另一些實施方案中，碳鏈為具有3個原子的碳鏈；在另一些實施方案中，碳鏈為具有4個原子的碳鏈。
術語“雜鏈”是由碳原子和雜原子組成的起連接作用的飽和或不飽和的基團，其中至少含有一個雜原子。所述雜鏈可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。在一些實施方案中，雜鏈是飽和的；在另一些實施方案中，雜鏈含有一個或多個雙鍵或三鍵。在一些實施方案中，雜鏈為具有2-6個原子的雜鏈；在另一些實施方案中，雜鏈為具有2-4個原子的雜鏈；在另一些實施方案中，雜鏈為具有2-3個原子的雜鏈；在另一些實施方案中，雜鏈為具有2個原子的雜鏈。在另一些實施方案中，雜鏈為具有3個原子的雜鏈；在另一些實施方案中，雜鏈為具有4個原子的雜鏈。
術語“氮保護基團”，與“胺基飽和基團”具有相同的含有，可與胺基飽和基團交換使用。氮保護基團是指一個取代基與胺基相連來阻斷或保護化合物中胺基的功能性，合適的胺基保護基團包括乙醯基，三氟乙醯基，叔丁氧羰基(BOC, Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9‑芴亞甲氧羰基(Fmoc)。
術語“離去基團”，或稱“離去基”，在化學反應中從一較大分子中脫離的原子或官能基，是親核取代反應與消除反應中應用的術語。在親核取代反應中，被親核試劑進攻的反應物稱為底物，而從底物分子中帶著一對電子斷裂出去的原子或原子團稱為離去基團。常見的離去基團例如但不限於，鹵素原子、酯基、磺酸酯基、硝基、疊氮基或羥基等。
術語“碳單位”是指CH 2，或取代的CH 2。
如本發明所描述的，除非另外詳細說明，本發明所使用的組合基團，如羥基烷基、胺基烷基、羥基烷氧基、胺基烷氧基、烷基胺基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基中所涉及的基團，如胺基、羥基、烷基、烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基、雜芳基具有本發明所述的定義。
如本發明所描述的，除非另外詳細說明，環類取代基，例如飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基、雜芳基，可以藉由環上的任何可連接的位置與分子其餘部分相連。例如，呱啶基包含呱啶‑1‑基、呱啶‑2‑基、呱啶‑3‑基和呱啶‑4‑基。如本發明所描述的，取代基R由一個鍵連接到中心的環上形成的環體系代表取代基R可以在與其相連的環上的任何可取代或任何合理的位置進行取代。像本發明所描述的，一個鍵連接到環的中心上形成的環體系代表此連接鍵可以在環體系上任何可連接的位置與分子其餘部分相連。如本發明所描述，若一個環上有兩個附著點與分子其餘部分相連，則該兩個附著點可以在環上任何可連接的位置與分子其餘部分連接，同時連接的兩端可以互換。
本發明所使用的“藥學上可接受的賦形劑”意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關的藥學上可接受的材料，混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對患者給藥時會大大降低本發明公開化合物的功效的相互作用和會導致不是藥學上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學上可接受的，例如，具有足夠高的純度。合適的藥學上可接受的賦形劑會依所選具體劑型而不同。此外，可根據它們在組合物中的特定功能來選擇藥學上可接受的賦形劑。例如，可選擇能有助於生產均一劑型的某些藥學上可接受的賦形劑。可選擇能有助於生產穩定劑型的某些藥學上可接受的賦形劑。可選擇對患者給藥時有助於攜帶或運輸本發明化合物從身體的一個器官或部分到身體的另一個器官或部分的某些藥學上可接受的賦形劑。可選擇增強患者依從性的某些藥學上可接受的賦形劑。
一些合適的賦型劑實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。合適的藥學上可接受的賦形劑還包括以下類型的賦形劑：溶媒、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調節劑、穩定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏著劑、抗氧劑、螯合劑、滲透促進劑、pH調節劑、增塑劑、表面活性劑、發泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑和助濾劑。技術人員可認識到，某些藥學上可接受的賦形劑可提供不止一種功能，並提供可供選擇的功能，這取決於製劑中存在多少該賦形劑和製劑中存在哪些其他賦形劑。可以採用本領域的已知方法來配製本發明化合物，以便對患者給藥後能快速、持續或延緩釋放出活性組份。
技術人員掌握本領域的知識和技能，以使它們能選擇用於本發明的適當量的合適的藥學上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術人員可獲得的資源，它們描述藥學上可接受的賦形劑，並用於選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括Remington''s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
如本發明中使用的，“藥學上可接受的載體”包括任何和全部的溶劑和溶劑混合物，塗層，絡合劑，固體載體，分散體介質，表面活性賦形劑，抗細菌和抗真菌藥，用於藥物活性物質的等滲和吸收延遲劑，和其混合物，這些同樣是本領域已知的。
在Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B.Troy, Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988‑1999,Marcel Dekker, New York中披露了用於配製藥學上可接受的組合物的各種載體，和用於其製備的公知技術，這些文獻各自的內容藉由引用併入本發明。除任何諸如因產生任何不期望的生物作用，或以有害方式與藥學上可接受組合物中的任何其它成分發生相互作用而與本發明化合物不相容的任何常用載體外，關注其應用屬於本發明的範圍。
合適的藥學上可接受的載體取決於藥物形式並且是本領域技術人員所知的。用於藥學上可接受的載體的非限制性實例包括具有選自如下組分的那些：乳糖，明膠，糖醇(例如澱粉，甘露醇，玉米澱粉等)，植物油，滑石，硬脂酸鎂，膠體二氧化矽，羧甲基纖維素，微晶纖維素，十二烷硫酸鈉，Tween緩衝水溶液，共聚維酮，聚山梨酸酯，乙醇，丙二醇，聚二醇(較佳地聚乙二醇，例如PEG400)，80(即PEG(20)，山梨糖醇一油酸酯)，DMSO，水和助溶劑的混合物，例如包括醇如乙醇和/或聚二醇如聚乙二醇的水溶液，多元醇如甘油和/或聚乙二醇與脂肪酸的酯，表面活性劑如陰離子、陽離子、非離子和兩性表面活性劑，絡合劑如環糊精，例如α‑環糊精(α‑CD)或者羥丙基‑β‑環糊精(HP‑β‑CD)，膽汁酸或者脂質，例如動物或者植物磷脂的鹽，成膠束劑，和油如玉米油，或前面提及的兩種或更多種組分的混合物。
除非其他方面表明，本發明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換。可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如 2H， 3H， 11C， 13C， 14C， 15N， 17O， 18O， 18F， 31P， 32P， 35S， 36Cl和 125I。
其中存在放射性同位素，如 3H， 14C和 18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如 2H和 13C。該類同位素富集的化合物可用於代謝研究(使用 14C)、反應動力學研究(使用例如 2H或 3H)、檢測或成像技術，如正電子發射斷層掃描術(PET)或包括藥物或底物組織分佈測定的單光子發射電腦斷層成像術(SPECT)，或可用於患者的放療中。 18F富集的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式I、II-1至II-6、III、IV-1至IV-6、V-1至V-6、VI-1至VI-5、VII-1至VII-6、VIII-1至VIII-6所示化合物可以藉由本領域技術人員熟悉的常規技術或本發明中的實施例和製備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來製備。
此外，較重同位素特別是氘(即， 2H或D)的取代可提供某些治療優點，這些優點是由代謝穩定性更高帶來的。例如，體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數得到改善帶來的。應當理解，本發明中的氘被看做式I、II-1至II-6、III、IV-1至IV-6、V-1至V-6、VI-1至VI-5、VII-1至VII-6、VIII-1至VIII-6化合物的取代基。可以用同位素富集因子來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發明所使用的術語“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5%的氘摻入)、至少4000(60%的氘摻入)、至少4500(67.5%的氘摻入)，至少5000(75%的氘摻入)，至少5500(82.5%的氘摻入)、至少6000(90%的氘摻入)、至少6333.3(95%的氘摻入)、至少6466.7(97%的氘摻入)、至少6600(99%的氘摻入)或至少6633.3(99.5%的氘摻入)的同位素富集因子。本發明可藥用的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D 2O、丙酮‑ d6、DMSO‑ d6的那些溶劑化物。
化合物、藥物組合物、製劑和給藥
本發明提供了一種黏著斑激酶(FAK)抑制劑化合物，對癌症、肺動脈高血壓、病理性血管生成具有較好的治療效果。
一方面，本發明涉及一種化合物，其為式I所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： I 其中，M、A、L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，M為共價彈頭。在一些實施例中，M為 ； 其中Z、L 7、L 8、R M1、R M2、R M3、R M4、R M5、q、r具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，M為 ， ， 或 ； 其中Z、L 7、R M1、R M2、R M3具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，L 7為一個鍵、-O-、-S-、-NR L7a-或C 1-4烷基，其中，所述C 1-4烷基的一個或多個碳單位任選地獨立地被-O-、-S-、-NR L7a-、-NR L7aC(＝O)-、-C(＝O)NR L7a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR L7aC(＝S)-、-C(＝S)NR L7a-、反式CR L7b＝CR L7b-、順式CR L7b＝CR L7b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR L7a-、-NR L7aS(＝O)-、-S(＝O) 2-、-S(＝O) 2O-、-OS(＝O) 2-、-S(＝O) 2NR L7a-或-NR L7aS(＝O) 2-替換；其中各R L7a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基或氮保護基團；各R L7b獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基、或兩個相鄰的R L7b基團與它們相連的原子，連接形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基或3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各L 7、R L7a、R L7b中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，L 7為一個鍵、-O-、-S-、-NH-或C 1-4烷基，其中，所述C 1-4烷基的一個或多個碳單位任選地獨立地被-O-、-S-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHC(＝S)-、-C(＝S)NH-、反式CH＝CH-、順式CH＝CH-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NH-、-NHS(＝O)-、-S(＝O) 2-、-S(＝O) 2O-、-OS(＝O) 2-、-S(＝O) 2NH-或-NHS(＝O) 2-替換。
在一些實施例中，L 8為一個鍵或C 1-4烷基，其中L 8中涉及的烷基任選地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，各R M1獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M1a、-CH 2N(R M1a) 2、-CH 2SR M1a、-OR M1a、-N(R M1a) 2、-Si(R M1a) 3或-SR M1a，其中各R M1a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；或兩個R M1a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M1、R M1a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，各R M1獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M1a、-CH 2N(R M1a) 2、-CH 2SR M1a、-OR M1a、-N(R M1a) 2、-Si(R M1a) 3或-SR M1a，其中各R M1a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個R M1a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基。
在一些實施例中，各R M2獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M2a、-CH 2N(R M2a) 2、-CH 2SR M2a、-OR M2a、-N(R M2a) 2或-SR M2a，其中各R M2a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；或兩個R M2a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M2、R M2a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，各R M2獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M2a、-CH 2N(R M2a) 2、-CH 2SR M2a、-OR M2a、-N(R M2a) 2或-SR M2a，其中各R M2a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個R M2a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基。
在一些實施例中，各R M3獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M3a、-CH 2N(R M3a) 2、-CH 2SR M3a、-OR M3a、-N(R M3a) 2或-SR M3a，其中各R M3a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；或兩個R M3a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M3、R M3a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，各R M3獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M3a、-CH 2N(R M3a) 2、-CH 2SR M3a、-OR M3a、-N(R M3a) 2或-SR M3a，其中各R M3a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個R M3a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基。
在一些實施例中，任選地，R M1和R M3，或R M2和R M3，或R M1和R M2任選地連接形成飽和或部分不飽和的碳環基或飽和或部分不飽和的雜環基，其中飽和或部分不飽和的碳環基或飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，任選地，R M1和R M3，或R M2和R M3，或R M1和R M2任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基或飽和或3-6員部分不飽和的雜環基，其中3-6員飽和或部分不飽和的碳環基或飽和或3-6員部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，R M4為離去基團。在一些實施例中，R M4為鹵素、對甲苯磺醯基、苯磺醯基、對硝基苯磺醯基。在一些實施例中，R M5為鹵素。
在一些實施例中，Z為O、S或NR Z；其中R Z為氫、氘、C 1-4烷基或氮保護基；R Z中涉及的烷基任選地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代。在一些實施例中，Z為O、S或NH。
在一些實施例中，q為0、1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中，r為1或2。
在一些實施例中，M為 ， ， ， ， ， ， ， ， 或 。
在一些實施例中，A為芳基或雜芳基。在一些實施例中，A為6-10員芳基或5-10員雜芳基。
在另一些實施例中，A為6-10員芳基或5-10員氮雜芳基。在另一些實施例中，A為苯基或6員氮雜芳基。在另一些實施例中，A為苯基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基，或以下基團： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 或 。
在另一些實施例中，A為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。在另一些實施例中，A為苯基或吡嗪基。
在一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR L1a-、-NR L1aC(=O)-、-S(=O) 2NR L1a-或-NR L1aS(=O) 2-；其中，各R L1a獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基或氮保護基團；其中R L1a中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR L1a-、-NR L1aC(=O)-、-S(=O) 2NR L1a-或-NR L1aS(=O) 2-；其中，各R L1a獨立地為氫、氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基或氮保護基團；其中R L1a中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR L1a-、-NR L1aC(=O)-、-S(=O) 2NR L1a-或-NR L1aS(=O) 2-；其中，各R L1a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代雜烷基或氮保護基團；其中R L1a中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代。在另一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR L1a-、-NR L1aC(=O)-、-S(=O) 2NR L1a-或-NR L1aS(=O) 2-；其中，各R L1a獨立地為氫、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或三氟甲基。在另一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-S(=O) 2NH-或-NHS(=O) 2-。在另一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-或-C(=O)NH-。
在一些實施例中，L 2為一個鍵、烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，L 2中涉及的烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基、烯基、炔基、雜烷基、或鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代。
在另一些實施例中，L 2為一個鍵、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 2中涉及的烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代。
在另一些實施例中，L 2為一個鍵、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 2中涉及的烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代。
在另一些實施例中，L 2為一個鍵、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 2中涉及的烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、氟、氯、氧代、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基取代基取代。
在另一些實施例中，L 2為一個鍵、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基或3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中，L 2中涉及的飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自羥基、胺基、氰基、氟、氯、氧代、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基的一個或多個取代基取代。在另一些實施例中，L 2為一個鍵、環己基、呱啶基、苯基或吡啶基。
在一些實施例中，L 3為一個鍵、芳基或雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基或鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代。 在另一些實施例中，L 3為一個鍵、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代。在另一些實施例中，L 3為一個鍵、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基取代基取代。在另一些實施例中，L 3為一個鍵、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地被一個或多個羥基、胺基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基取代基取代。在另一些實施例中，L 3為一個鍵、苯基或吡啶基。
在一些實施例中，L 4為具有2-6個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、胺基烷氧基、烷基胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代。
在另一些實施例中，L 4為具有2-6個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6胺基烷氧基、C 1-6烷基胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代。在另一些實施例中，L 4為具有2-6個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4羥基烷基、C 1-4胺基烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4羥基烷氧基、C 1-4胺基烷氧基、C 1-4烷基胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代。在另一些實施例中，L 4為具有2-4個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代。
在另一些實施例中，L 4為-NHCH 2-、-CH 2NH-、-OCH 2-、-CH 2O-、-SCH 2-、-CH 2S-、-NHCH 2CH 2-、-CH 2NHCH 2-、-CH 2CH 2NH-、-OCH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2O-、-SCH 2CH 2-、-CH 2SCH 2-、-CH 2CH 2S-、-NHCH 2CH 2CH 2-、-CH 2NHCH 2CH 2-、-CH 2CH 2NHCH 2-、-CH 2CH 2CH 2NH-、-OCH 2CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2CH 2O-、-SCH 2CH 2CH 2-、-CH 2SCH 2CH 2-、-CH 2CH 2SCH 2-、-CH 2CH 2CH 2S-、-CH 2OCH 2O-、-OCH 2OCH 2-、-OCH 2CH 2O-、-NHCH 2CH 2O-、-CH 2NHCH 2O-或-NHCH 2OCH 2-；其中L 4中涉及的CH 2的氫任選地各自獨立地被氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基取代基替換；L 4中涉及的NH中的氫任選地各自獨立地被氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氮保護基取代基替換。在另一些實施例中，L 4為-NHCH 2-、-CH 2NHCH 2-、-NHC(=O)-、-CH 2NHC(=O)-、-C(=O)NHCH 2-或-NHCH(CH 3)-。
在一些實施例中，L 5為-NR L5a-、-O-、-S-、烷基或雜烷基；其中，L 5中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、烯基或炔基取代基取代；各R L5a獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基或氮保護基團。
在一些實施例中，L 5為-NR L5a-、-O-、-S-、C 1-6烷基或C 1-6雜烷基；其中，L 5中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；各R L5a獨立地為氫、氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或氮保護基團。
在另一些實施例中，L 5為-NR L5a、-CR L5bR L5c-、-O-、-S-、-CR L5bR L5cNR L5a-、-NR L5aCR L5bR L5c-、-CR L5bR L5cO-、-OCR L5bR L5c-、-CR L5bR L5cS-或-SCR L5bR L5c-；其中，各R L5b和R L5c各自獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；各R L5a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或氮保護基團。在另一些實施例中，L 5為-NH-、-O-、-S-、-NHCH 2-、-OCH 2-、-SCH 2-、-CH 2NH-、-CH 2O-或-CH 2S-。在另一些實施例中，L 5為-NH-。
在一些實施例中，L 6為-NR L6a-、-O-、-S-、烷基或雜烷基；其中，L 6中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、烯基或炔基取代基取代；各R L6a獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基或氮保護基團。
在另一些實施例中，L 6為-NR L6a-、-O-、-S-、C 1-6烷基或C 1-6雜烷基；其中，L 6中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；各R L6a獨立地為氫、氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或氮保護基團。
在另一些實施例中，L 6為-NR L6a、-CR L6bR L6c-、-O-、-S-、-CR L6bR L6cNR L6a-、-NR L6aCR L6bR L6c-、-CR L6bR L6cO-、-OCR L6bR L6c-、-CR L6bR L6cS-或-SCR L6bR L6c-；其中，各R L6b和R L6c各自獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；各R L6a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或氮保護基團。在另一些實施例中，L 6為-NH-、-O-、-S-、-NHCH 2-、-OCH 2-、-SCH 2-、-CH 2NH-、-CH 2O-或-CH 2S-。在另一些實施例中，L 6為-NH-或-NHCH 2-。
在一些實施例中，X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5各自獨立地為CH或N。
在一些實施例中，各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；如果存在兩個R 1相鄰，所述兩個相鄰R 1與其連接的原子一起任選地形成飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，R 1中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基C 1-6烷基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基C 1-6烷基、6-10員芳基、6-10員芳基C 1-6烷基、6-10員雜芳基或6-10員雜芳基C 1-6烷基；如果存在兩個R 1相鄰，所述兩個相鄰R 1與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 1中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在另一些實施例中，各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；如果存在兩個R 1相鄰，所述兩個相鄰R 1與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 1中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在另一些實施例中，各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；其中R 1中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代。在另一些實施例中，各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；其中R 1中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代。在另一些實施例中，各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CH 3C(=O)-、CH 3CH 2C(=O)-、(CH 3) 2CHC(=O)-、CH 3C(=O)O-、CH 3CH 2C(=O)O-、(CH 3) 2CHC(=O)O-、CH 3C(=O)NH-、CH 3CH 2C(=O)NH-、(CH 3) 2CHC(=O)NH-、CH 3NHC(=O)-、CH 3CH 2NHC(=O)-、(CH 3) 2CHNHC(=O)-、CH 3ONHC(=O)-、CH 3CH 2ONHC(=O)-、(CH 3) 2CHONHC(=O)-、CH 3S(=O) 2-、CH 3CH 2S(=O) 2-、(CH 3) 2CHS(=O) 2-、CH 3S(=O) 2O-、CH 3CH 2S(=O) 2O-、(CH 3) 2CHS(=O) 2O-、CH 3S(=O) 2NH-、CH 3CH 2S(=O) 2NH-、(CH 3) 2CHS(=O) 2NH-、CH 3NHS(=O) 2-、CH 3CH 2NHS(=O) 2-、(CH 3) 2CHNHS(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 3)S(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-、(CH 3) 2CH(CH 3)P(=O)-、(CH 3CH 2) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-或(CH 3) 2CH(CH 3CH 2)P(=O)-。
在一些實施例中，各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；如果存在兩個R 2相鄰，所述兩個相鄰R 2與其連接的原子一起任選地形成飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，R 2中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被一個或多個羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基的一個或多個取代基取代。
在另一些實施例中，各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基C 1-6烷基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基C 1-6烷基、6-10員芳基、6-10員芳基C 1-6烷基、6-10員雜芳基或6-10員雜芳基C 1-6烷基；如果存在兩個R 2相鄰，所述兩個相鄰R 2與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 2中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在另一些實施例中，各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；如果存在兩個R 2相鄰，所述兩個相鄰R 2與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 2中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。在另一些實施例中，各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；其中R 2中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代。在另一些實施例中，各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；其中R 2中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代。
在另一些實施例中，各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CH 3C(=O)-、CH 3CH 2C(=O)-、(CH 3) 2CHC(=O)-、CH 3C(=O)O-、CH 3CH 2C(=O)O-、(CH 3) 2CHC(=O)O-、CH 3C(=O)NH-、CH 3CH 2C(=O)NH-、(CH 3) 2CHC(=O)NH-、CH 3NHC(=O)-、CH 3CH 2NHC(=O)-、(CH 3) 2CHNHC(=O)-、CH 3ONHC(=O)-、CH 3CH 2ONHC(=O)-、(CH 3) 2CHONHC(=O)-、CH 3S(=O) 2-、CH 3CH 2S(=O) 2-、(CH 3) 2CHS(=O) 2-、CH 3S(=O) 2O-、CH 3CH 2S(=O) 2O-、(CH 3) 2CHS(=O) 2O-、CH 3S(=O) 2NH-、CH 3CH 2S(=O) 2NH-、(CH 3) 2CHS(=O) 2NH-、CH 3NHS(=O) 2-、CH 3CH 2NHS(=O) 2-、(CH 3) 2CHNHS(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 3)S(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-、(CH 3) 2CH(CH 3)P(=O)-、(CH 3CH 2) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-或(CH 3) 2CH(CH 3CH 2)P(=O)-。
在一些實施例中，各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，R 3中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被一個或多個羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基的一個或多個取代基取代。
在另一些實施例中，各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基C 1-6烷基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基C 1-6烷基、6-10員芳基、6-10員芳基C 1-6烷基、6-10員雜芳基或6-10員雜芳基C 1-6烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 3中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在另一些實施例中，各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 3中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。在另一些實施例中，各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中R 3中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。在另一些實施例中，各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中R 3中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、甲基、乙基、異丙基的一個或多個取代基取代。
在另一些實施例中，各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CH 3C(=O)-、CH 3CH 2C(=O)-、(CH 3) 2CHC(=O)-、CH 3C(=O)O-、CH 3CH 2C(=O)O-、(CH 3) 2CHC(=O)O-、CH 3C(=O)NH-、CH 3CH 2C(=O)NH-、(CH 3) 2CHC(=O)NH-、CH 3NHC(=O)-、CH 3CH 2NHC(=O)-、(CH 3) 2CHNHC(=O)-、CH 3ONHC(=O)-、CH 3CH 2ONHC(=O)-、(CH 3) 2CHONHC(=O)-、CH 3S(=O) 2-、CH 3CH 2S(=O) 2-、(CH 3) 2CHS(=O) 2-、CH 3S(=O) 2O-、CH 3CH 2S(=O) 2O-、(CH 3) 2CHS(=O) 2O-、CH 3S(=O) 2NH-、CH 3CH 2S(=O) 2NH-、(CH 3) 2CHS(=O) 2NH-、CH 3NHS(=O) 2-、CH 3CH 2NHS(=O) 2-、(CH 3) 2CHNHS(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 3)S(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-、(CH 3) 2CH(CH 3)P(=O)-、(CH 3CH 2) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-或(CH 3) 2CH(CH 3CH 2)P(=O)-；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成以下基團： 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，n、m和p各自獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，所述飽和或部分不飽和的碳環基包括飽和或部分不飽和的單碳環基、飽和或部分不飽和的螺碳環基、飽和或部分不飽和的稠碳環基、飽和或部分不飽和的橋碳環基。
在一些實施例中，所述飽和或部分不飽和的碳環基選自式ii-1至式ii-6；當式ii-1至式ii-6與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，式ii-1至式ii-6為單價；當式ii-1至式ii-6與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，式ii-1至式ii-6為二價；用式ii-1至式ii-6表示的飽和或部分不飽和的碳環基任選地各自獨立地被一個或多個本發明所述的取代基取代； ， ， ， ， 或 ； 其中，各t1獨立地為0、1、2、3、4或5；各t2和t3各自獨立地為1、2、3、4或5。
在一些實施例中，飽和或部分不飽和的雜環基包括飽和或部分不飽和的單雜環基、飽和或部分不飽和的螺雜環基、飽和或部分不飽和的稠雜環基、飽和或部分不飽和的橋雜環基。在一些實施例中，所述飽和或部分不飽和的雜環基選自式iii-1至式iii-16；當式iii-1至式iii-16與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，式iii-1至式iii-16為單價；當式iii-1至式iii-16與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，式iii-1至式iii-16為二價；用式iii-1至式iii-16表示的飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被一個或多個本發明所述的取代基取代； ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 或 ； 其中，各t1獨立地為0、1、2、3、4或5；各t2和t3各自獨立地為1、2、3、4或5。
在另一些實施例中，所述飽和或部分不飽和的碳環基選自以下基團；當所述飽和或部分不飽和的碳環基與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，以下基團為單價；當所述飽和或部分不飽和的碳環基與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，以下為二價；用以下表示的飽和或部分不飽和的碳環基任選地各自獨立地被一個或多個本發明所述的取代基取代； 。
在另一些實施例中，所述飽和或部分不飽和的雜環基選自以下基團；當所述飽和或部分不飽和的雜環基與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，以下基團為單價；當所述飽和或部分不飽和的雜環基與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，以下為二價；用以下表示的飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被一個或多個本發明所述的取代基取代； 。
在一些實施例中，本發明化合物為式II-1所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： II-1 其中，各R M1、R M2、R M3、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式II-2所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： II-2 其中，各R M1、R M2、R M3、R L1a、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式II-3所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： II-； 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；其中，各R M1、R M2、R M3、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式II-4所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： II-4 其中，各R M1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式II-5所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： II-5 其中，各R M1、R L1a、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式II-6所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： II-6 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；其中，各R M1、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式III所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： III 其中，R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各M、L 1、L 2、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式IV-1所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： IV-1 其中，R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、R M2、R M3、L 2、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式IV-2所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： （IV-2） 其中， R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基； 各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、R M2、R M3、R L1a、L 2、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式IV-3所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： IV-3 其中， B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代； R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基； 各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代； k和v各自獨立地為0、1或2； 其中，各R M1、R M2、R M3、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式IV-4所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： IV-4 其中，R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、L 2、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式IV-5所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： IV-5 其中，R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、R L1a、L 2、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式IV-6所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： IV-6 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；k和v各自獨立地為0、1或2； 其中，各R M1、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式V-1所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： V-1 其中，各M、L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式V-2所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： V-2 其中，各M、L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式V-3所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： V-3 其中，各M、L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式V-4所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： V-4 其中，各M、L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式V-5所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： V-5 其中，各M、L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式V-6所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： V-6 其中，各M、L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式V-7所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： V-7 其中，各M、L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、A、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VI-1所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VI-1 其中，各M、L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VI-2所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VI-2 其中，各M、L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VI-3所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VI-3 其中，各M、L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VI-4所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VI-4 其中，各M、L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VI-5所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VI-5 其中，各M、L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VII-1所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VII-1 其中，R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、R M2、R M3、L 2、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VII-2所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VII-2 其中，R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、R M2、R M3、R L1a、L 2、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VII-3所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VII-3 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G1和G2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、R M2、R M3、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VII-4所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VII-4 其中，R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、L 2、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VII-5所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VII-5 其中，R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、R L1a、L 2、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VII-6所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VII-6 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VIII-1所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VIII-1 其中，R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、R M2、R M3、L 2、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VIII-2所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VIII-2 其中，R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、R M2、R M3、R L1a、L 2、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VIII-3所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VIII-3 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、R M2、R M3、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VIII-4所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VIII-4 其中，R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、L 2、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VIII-5所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VIII-5 其中，R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、R L1a、L 2、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
在一些實施例中，本發明化合物為式VIII-6所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VIII-6 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2；其中，各R M1、L 3、L 5、L 6、X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、n、m、p具有如本發明所述的定義。
一方面，本發明提供了一種化合物，其為式I所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： （I） 其中， M為共價彈頭； A為芳基或雜芳基； L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR L1a-、-NR L1aC(=O)-、-S(=O) 2NR L1a-或-NR L1aS(=O) 2-；其中，各R L1a獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基或氮保護基團；其中R L1a中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代； L 2為一個鍵、烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，L 2中涉及的烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基、烯基、炔基、雜烷基、或鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代； L 3為一個鍵、芳基或雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基或鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代； L 4為具有2-6個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、胺基烷氧基、烷基胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代； L 5為-NR L5a-、-O-、-S-、烷基或雜烷基；其中，L 5中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、烯基或炔基取代基取代；各R L5a獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基或氮保護基團； L 6為-NR L6a-、-O-、-S-、烷基或雜烷基；其中，L 6中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、烯基或炔基取代基取代；各R L6a獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基或氮保護基團； X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5各自獨立地為CH或N； 各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；如果存在兩個R 1相鄰，所述兩個相鄰R 1與其連接的原子一起任選地形成飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，R 1中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基的一個或多個取代基取代； 各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；如果存在兩個R 2相鄰，所述兩個相鄰R 2與其連接的原子一起任選地形成飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，R 2中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被一個或多個羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基的一個或多個取代基取代； 各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，R 3中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被一個或多個羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基的一個或多個取代基取代；和m和p各自獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，M為 ； 其中， L 7為一個鍵、-O-、-S-、-NR L7a-或C 1-4烷基，其中，所述C 1-4烷基的一個或多個碳單位任選地獨立地被-O-、-S-、-NR L7a-、-NR L7aC(＝O)-、-C(＝O)NR L7a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR L7aC(＝S)-、-C(＝S)NR L7a-、反式CR L7b＝CR L7b-、順式CR L7b＝CR L7b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR L7a-、-NR L7aS(＝O)-、-S(＝O) 2-、-S(＝O) 2O-、-OS(＝O) 2-、-S(＝O) 2NR L7a-或-NR L7aS(＝O) 2-替換；其中各R L7a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基或氮保護基團；各R L7b獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基、或兩個相鄰的R L7b基團與它們相連的原子，連接形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基或3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各L 7、R L7a、R L7b中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； L 8為一個鍵或C 1-4烷基，其中L 8中涉及的烷基任選地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代； 各R M1獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M1a、-CH 2N(R M1a) 2、-CH 2SR M1a、-OR M1a、-N(R M1a) 2、-Si(R M1a) 3或-SR M1a，其中各R M1a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；或兩個R M1a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M1、R M1a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R M2獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M2a、-CH 2N(R M2a) 2、-CH 2SR M2a、-OR M2a、-N(R M2a) 2或-SR M2a，其中各R M2a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；或兩個R M2a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M2、R M2a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R M3獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M3a、-CH 2N(R M3a) 2、-CH 2SR M3a、-OR M3a、-N(R M3a) 2或-SR M3a，其中各R M3a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；或兩個R M3a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M3、R M3a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 任選地，R M1和R M3，或R M2和R M3，或R M1和R M2任選地連接形成飽和或部分不飽和的碳環基或飽和或部分不飽和的雜環基，其中飽和或部分不飽和的碳環基或飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； R M4為離去基團；R M5為鹵素； Z為O、S或NR Z；其中R Z為氫、氘、C 1-4烷基或氮保護基；R Z中涉及的烷基任選地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代；q為0、1、2、3、4、5或6；r為1或2。
在一些實施例中，M為 ， ， 或 ； L 7為一個鍵、-O-、-S-、-NR L7a-或C 1-4烷基，其中，所述C 1-4烷基的一個或多個碳單位任選地獨立地被-O-、-S-、-NR L7a-、-NR L7aC(＝O)-、-C(＝O)NR L7a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR L7aC(＝S)-、-C(＝S)NR L7a-、反式CR L7b＝CR L7b-、順式CR L7b＝CR L7b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR L7a-、-NR L7aS(＝O)-、-S(＝O) 2-、-S(＝O) 2O-、-OS(＝O) 2-、-S(＝O) 2NR L7a-或-NR L7aS(＝O) 2-替換；其中各R L7a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基或氮保護基團；R L7b為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個相鄰的R L7b基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基或3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各L 7、R L7a、R L7b中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； Z為O、S或NR Z；其中R Z為氫、氘、C 1-4烷基或氮保護基；R Z中涉及的烷基任選地被氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代； 各R M1獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M1a、-CH 2N(R M1a) 2、-CH 2SR M1a、-OR M1a、-N(R M1a) 2、-Si(R M1a) 3或-SR M1a，其中各R M1a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個R M1a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M1、R M1a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R M2獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M2a、-CH 2N(R M2a) 2、-CH 2SR M2a、-OR M2a、-N(R M2a) 2或-SR M2a，其中各R M2a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個R M2a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M2、R M2a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R M3獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M3a、-CH 2N(R M3a) 2、-CH 2SR M3a、-OR M3a、-N(R M3a) 2或-SR M3a，其中各R M3a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個R M3a基團任與它們相連的原子，選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M3、R M3a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，M為 ， ， ， ， ， ， ， ， 或 。
在一些實施例中，A為6-10員芳基或5-10員雜芳基。 在一些實施例中，A為6-10員芳基或5-10員氮雜芳基。在一些實施例中，A為苯基或6員氮雜芳基。在一些實施例中，A為苯基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基，或以下基團： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 或 。
在一些實施例中，A為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。在一些實施例中，A為苯基或吡嗪基。
在一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR L1a-、-NR L1aC(=O)-、-S(=O) 2NR L1a-或-NR L1aS(=O) 2-；其中，各R L1a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代雜烷基或氮保護基團；其中R L1a中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代；L 2為一個鍵、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 2中涉及的烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；L 3為一個鍵、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；L 4為具有2-6個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4羥基烷基、C 1-4胺基烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4羥基烷氧基、C 1-4胺基烷氧基、C 1-4烷基胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR L1a-、-NR L1aC(=O)-、-S(=O) 2NR L1a-或-NR L1aS(=O) 2-；其中，各R L1a獨立地為氫、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或三氟甲基；L 2為一個鍵、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 2中涉及的烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、氟、氯、氧代、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基取代基取代；L 3為一個鍵、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基取代基取代；L 4為具有2-4個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-S(=O) 2NH-或-NHS(=O) 2-；L 2為一個鍵、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基或3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中，L 2中涉及的飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自羥基、胺基、氰基、氟、氯、氧代、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基的一個或多個取代基取代；L 3為一個鍵、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地被一個或多個羥基、胺基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基取代基取代；L 4為具有2-4個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-或-C(=O)NH-；L 2為一個鍵、環己基、呱啶基、苯基或吡啶基； L 3為一個鍵、苯基或吡啶基；L 4為-NHCH 2-、-CH 2NH-、-OCH 2-、-CH 2O-、-SCH 2-、-CH 2S-、-NHCH 2CH 2-、-CH 2NHCH 2-、-CH 2CH 2NH-、-OCH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2O-、-SCH 2CH 2-、-CH 2SCH 2-、-CH 2CH 2S-、-NHCH 2CH 2CH 2-、-CH 2NHCH 2CH 2-、-CH 2CH 2NHCH 2-、-CH 2CH 2CH 2NH-、-OCH 2CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2CH 2O-、-SCH 2CH 2CH 2-、-CH 2SCH 2CH 2-、-CH 2CH 2SCH 2-、-CH 2CH 2CH 2S-、-CH 2OCH 2O-、-OCH 2OCH 2-、-OCH 2CH 2O-、-NHCH 2CH 2O-、-CH 2NHCH 2O-或-NHCH 2OCH 2-；其中L 4中涉及的CH 2的氫任選地各自獨立地被氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基取代基替換；L 4中涉及的NH中的氫任選地各自獨立地被氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氮保護基取代基替換。
在一些實施例中，L 1為一個鍵、-C(=O)-或-C(=O)NH-；L 2為一個鍵、環己基、呱啶基、苯基或吡啶基；L 3為一個鍵、苯基或吡啶基；L 4為-NHCH 2-、-CH 2NHCH 2-、-NHC(=O)-、-CH 2NHC(=O)-、-C(=O)NHCH 2-或-NHCH(CH 3)-。
在一些實施例中，L 5為-NR L5a-、-O-、-S-、C 1-6烷基或C 1-6雜烷基；其中，L 5中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；各R L5a獨立地為氫、氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或氮保護基團；L 6為-NR L6a-、-O-、-S-、C 1-6烷基或C 1-6雜烷基；其中，L 6中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；各R L6a獨立地為氫、氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或氮保護基團。
在一些實施例中，L 5為-NR L5a、-CR L5bR L5c-、-O-、-S-、-CR L5bR L5cNR L5a-、-NR L5aCR L5bR L5c-、-CR L5bR L5cO-、-OCR L5bR L5c-、-CR L5bR L5cS-或-SCR L5bR L5c-；其中，各R L5b和R L5c各自獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；各R L5a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或氮保護基團；L 6為-NR L6a、-CR L6bR L6c-、-O-、-S-、-CR L6bR L6cNR L6a-、-NR L6aCR L6bR L6c-、-CR L6bR L6cO-、-OCR L6bR L6c-、-CR L6bR L6cS-或-SCR L6bR L6c-；其中，各R L6b和R L6c各自獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；各R L6a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或氮保護基團。
在一些實施例中，L 5為-NH-、-O-、-S-、-NHCH 2-、-OCH 2-、-SCH 2-、-CH 2NH-、-CH 2O-或-CH 2S-； L 6為-NH-、-O-、-S-、-NHCH 2-、-OCH 2-、-SCH 2-、-CH 2NH-、-CH 2O-或-CH 2S-。
在一些實施例中，L 5為-NH-；L 6為-NH-或-NHCH 2-。
在一些實施例中， 各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基C 1-6烷基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基C 1-6烷基、6-10員芳基、6-10員芳基C 1-6烷基、6-10員雜芳基或6-10員雜芳基C 1-6烷基；如果存在兩個R 1相鄰，所述兩個相鄰R 1與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 1中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基C 1-6烷基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基C 1-6烷基、6-10員芳基、6-10員芳基C 1-6烷基、6-10員雜芳基或6-10員雜芳基C 1-6烷基；如果存在兩個R 2相鄰，所述兩個相鄰R 2與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 2中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基C 1-6烷基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基C 1-6烷基、6-10員芳基、6-10員芳基C 1-6烷基、6-10員雜芳基或6-10員雜芳基C 1-6烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 3中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；如果存在兩個R 1相鄰，所述兩個相鄰R 1與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 1中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代；各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；如果存在兩個R 2相鄰，所述兩個相鄰R 2與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 2中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代；各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 3中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；其中R 1中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代；各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；其中R 2中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代；各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中R 3中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；其中R 1中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代；各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；其中R 2中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代；各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中R 3中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、甲基、乙基、異丙基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CH 3C(=O)-、CH 3CH 2C(=O)-、(CH 3) 2CHC(=O)-、CH 3C(=O)O-、CH 3CH 2C(=O)O-、(CH 3) 2CHC(=O)O-、CH 3C(=O)NH-、CH 3CH 2C(=O)NH-、(CH 3) 2CHC(=O)NH-、CH 3NHC(=O)-、CH 3CH 2NHC(=O)-、(CH 3) 2CHNHC(=O)-、CH 3ONHC(=O)-、CH 3CH 2ONHC(=O)-、(CH 3) 2CHONHC(=O)-、CH 3S(=O) 2-、CH 3CH 2S(=O) 2-、(CH 3) 2CHS(=O) 2-、CH 3S(=O) 2O-、CH 3CH 2S(=O) 2O-、(CH 3) 2CHS(=O) 2O-、CH 3S(=O) 2NH-、CH 3CH 2S(=O) 2NH-、(CH 3) 2CHS(=O) 2NH-、CH 3NHS(=O) 2-、CH 3CH 2NHS(=O) 2-、(CH 3) 2CHNHS(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 3)S(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-、(CH 3) 2CH(CH 3)P(=O)-、(CH 3CH 2) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-或(CH 3) 2CH(CH 3CH 2)P(=O)-； 各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CH 3C(=O)-、CH 3CH 2C(=O)-、(CH 3) 2CHC(=O)-、CH 3C(=O)O-、CH 3CH 2C(=O)O-、(CH 3) 2CHC(=O)O-、CH 3C(=O)NH-、CH 3CH 2C(=O)NH-、(CH 3) 2CHC(=O)NH-、CH 3NHC(=O)-、CH 3CH 2NHC(=O)-、(CH 3) 2CHNHC(=O)-、CH 3ONHC(=O)-、CH 3CH 2ONHC(=O)-、(CH 3) 2CHONHC(=O)-、CH 3S(=O) 2-、CH 3CH 2S(=O) 2-、(CH 3) 2CHS(=O) 2-、CH 3S(=O) 2O-、CH 3CH 2S(=O) 2O-、(CH 3) 2CHS(=O) 2O-、CH 3S(=O) 2NH-、CH 3CH 2S(=O) 2NH-、(CH 3) 2CHS(=O) 2NH-、CH 3NHS(=O) 2-、CH 3CH 2NHS(=O) 2-、(CH 3) 2CHNHS(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 3)S(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-、(CH 3) 2CH(CH 3)P(=O)-、(CH 3CH 2) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-或(CH 3) 2CH(CH 3CH 2)P(=O)-；並且 各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CH 3C(=O)-、CH 3CH 2C(=O)-、(CH 3) 2CHC(=O)-、CH 3C(=O)O-、CH 3CH 2C(=O)O-、(CH 3) 2CHC(=O)O-、CH 3C(=O)NH-、CH 3CH 2C(=O)NH-、(CH 3) 2CHC(=O)NH-、CH 3NHC(=O)-、CH 3CH 2NHC(=O)-、(CH 3) 2CHNHC(=O)-、CH 3ONHC(=O)-、CH 3CH 2ONHC(=O)-、(CH 3) 2CHONHC(=O)-、CH 3S(=O) 2-、CH 3CH 2S(=O) 2-、(CH 3) 2CHS(=O) 2-、CH 3S(=O) 2O-、CH 3CH 2S(=O) 2O-、(CH 3) 2CHS(=O) 2O-、CH 3S(=O) 2NH-、CH 3CH 2S(=O) 2NH-、(CH 3) 2CHS(=O) 2NH-、CH 3NHS(=O) 2-、CH 3CH 2NHS(=O) 2-、(CH 3) 2CHNHS(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 3)S(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-、(CH 3) 2CH(CH 3)P(=O)-、(CH 3CH 2) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-或(CH 3) 2CH(CH 3CH 2)P(=O)-；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成以下基團： 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，所述飽和或部分不飽和的碳環基選自式ii-1至式ii-6；當式ii-1至式ii-6與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，式ii-1至式ii-6為單價；當式ii-1至式ii-6與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，式ii-1至式ii-6為二價；用式ii-1至式ii-6表示的飽和或部分不飽和的碳環基任選地各自獨立地被一個或多個前述相應的權利要求中定義的取代基取代； ， ， ， ， 或 ； 所述飽和或部分不飽和的雜環基選自式iii-1至式iii-16；當式iii-1至式iii-16與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，式iii-1至式iii-16為單價；當式iii-1至式iii-16與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，式iii-1至式iii-16為二價；用式iii-1至式iii-16表示的飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被一個或多個前述相應的權利要求中定義的取代基取代； ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 或 ； 其中，各t1獨立地為0、1、2、3、4或5；各t2和t3各自獨立地為1、2、3、4或5。
在一些實施例中，所述飽和或部分不飽和的碳環基選自以下基團；當所述飽和或部分不飽和的碳環基與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，以下基團為單價；當所述飽和或部分不飽和的碳環基與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，以下為二價；用以下表示的飽和或部分不飽和的碳環基任選地各自獨立地被一個或多個前述相應的權利要求中定義的取代基取代； ； 所述飽和或部分不飽和的雜環基選自以下基團；當所述飽和或部分不飽和的雜環基與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，以下基團為單價；當所述飽和或部分不飽和的雜環基與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，以下為二價；用以下表示的飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被一個或多個前述相應的權利要求中定義的取代基取代； 。
在一些實施例中，本發明化合物為式II-1至II-6任一項式子所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： II-1、 II-2、 II-3、 II-4、 II-5或 II-6 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代。
在一些實施例中，本發明化合物為式III所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： （III） 其中，R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；k和v各自獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，本發明化合物為式IV-1至IV-6任一項式子所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： IV-1、 IV-2、 IV-3、 IV-4、 IV-5或 IV-6； 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；k和v各自獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，本發明化合物為式V-1至V-7任一項式子所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： V-1、 V-2、 V-3、 V-4、 V-5、 V-6或 V-7。
在一些實施例中，本發明化合物為式VI-1至VI-5任一項式子所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VI-1、 VI-2、 VI-3、 VI-4或 VI-5。
在一些實施例中，本發明化合物為式VII-1至VII-6任一項式子所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VII-1、 VII-2、 VII-3、 VII-4、 VII-5或 VII-6； 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，本發明化合物為式VIII-1至VIII-6任一項式子所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VIII-1、 VIII-2、 VIII-3、 VIII-4、 VIII-5或 VIII-6 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，本發明化合物為以下所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 。
另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，包含本發明所述的化合物，及其藥學上可接受的賦形劑。本發明的組合物中化合物的量能有效地治療或減輕患者的FAK和/或YAP相關的疾病。
在一些實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，其進一步包含附加治療劑，其中所述附加治療劑包括其他抗癌劑、其他治療肺動脈高血壓藥或它們的組合。
像本發明所描述的，本發明藥學組合物進一步包含藥學上可接受的賦形劑，這些像本發明所應用的，包括任何溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑，乳化劑，防腐劑，固體黏合劑或潤滑劑，等等，適合於特有的目標劑型。如以下文獻所描述的：In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 stedition, 2005, ed. D.B.Troy, Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J.Swarbrick and J.C.Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York，綜合此處文獻的內容，表明不同的賦形劑可應用於藥學上可接受的組合物的製劑和它們公知的製備方法。除了任何常規的賦形劑與本發明的化合物不相容的範圍，例如所產生的任何不良的生物效應或與藥學上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產生的相互作用，它們的用途也是本發明所考慮的範圍。
本發明的藥物組合物進一步包括i)一種或多種其它FAK抑制劑和/或ii)一種或多種其它類型的蛋白激酶抑制劑和/或一種或多種其它類型的治療劑。其中一種或多種其它類型的蛋白激酶抑制劑包括如PYK2或src抑制劑等，其它類型的治療劑包括其他抗癌劑、其他治療肺動脈高血壓藥等。
本文所使用的術語“治療有效量”是指足以顯示出有意義的患者益處(例如病毒負荷減少)的各活性組分的總量。當可用於治療時，治療有效量的本發明化合物，尤其是式I、II-1至II-6、III、IV-1至IV-6、V-1至V-6、VI-1至VI-5、VII-1至VII-6、VIII-1至VIII-6化合物及其藥學上可接受的鹽可作為未加工的化學藥品給予，還可作為藥物組合物的活性成分提供。因此，本發明內容還提供藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的本本發明化合物，尤其是式I、II-1至II-6、III、IV-1至IV-6、V-1至V-6、VI-1至VI-5、VII-1至VII-6、VIII-1至VIII-6化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
當使用單獨的活性成分單獨給藥時，該術語僅指該成分。當組合應用時，該術語則是指不論組合，依次或同時給藥時，都引起治療效果的活性成分的組合量。本發明化合物，尤其是式I、II-1至II-6、III、IV-1至IV-6、V-1至V-6、VI-1至VI-5、VII-1至VII-6、VIII-1至VIII-6化合物及其藥學上可接受的鹽如上所述。從與製劑其他成分相容以及對其接受者無害的意義上來講，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。根據本發明內容的另一方面，還提供用於製備藥物製劑的方法，該方法包括將本發明化合物，尤其是式I、II-1至II-6、III、IV-1至IV-6、V-1至V-6、VI-1至VI-5、VII-1至VII-6、VIII-1至VIII-6化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混勻。
與一種或多種賦形劑結合以製備單劑型的活性成分的量將必需根據治療的宿主和具體的給藥路徑而變化。例如，預期用於口服給藥至人的製劑通常會包含，例如0.5mg-2g與合適和方便量的賦形劑複合的活性成分(合適的0.5mg-1g活性成分，例如0.5mg-0.5g活性劑，更合適地0.5-100mg，例如1-30mg)，所述賦形劑可為總組合物的約5%-約98%重量。式I、II-1至II-6、III、IV-1至IV-6、V-1至V-6、VI-1至VI-5、VII-1至VII-6、VIII-1至VIII-6化合物與載體材料混合以製備單一劑型的活性成分的量將根據待治療的疾病、疾病的嚴重程度、給藥時間、給藥途徑、所用化合物的***速率、治療時間和患者年齡、性別、體重和情況而改變。較佳的單位劑型是含有本文上述活性成分的日劑量或分劑量或其適宜分數的單位劑型。可用顯然低於化合物最佳劑量的小劑量開始治療。此後，以較小的增量來加大劑量直到在這種情況下達到最佳效果。一般而言，最理想地給予化合物的濃度水準是通常可在抗腫瘤方面提供有效結果而又不至於引起任何有害或有毒的副作用。
在採用本發明化合物進行治療或預防過程中，假如需要分開的劑量，通常會給藥以使得獲得的日劑量為例如0.1 mg/kg-75 mg/kg體重。總之，當採用腸胃外路徑時將給予較低劑量。因此，例如，就靜脈或腹腔給藥而言，通常使用的劑量為例如0.1 mg/kg-30 mg/kg體重。同樣，就吸入給藥而言，將採用的劑量為例如0.05 mg/kg–25 mg/kg體重。口服給藥也是合適的，特別是以片劑形式。通常，單位劑型將包含約0.5 mg-0.5 g本發明化合物且單位劑型可每日給藥一次、二次、三次或四次或如果需要的話，以更高頻率給藥。
本發明的化合物及其組合物的醫藥劑型可以以速釋、控釋、緩釋或靶藥物釋放系統形式提供。例如，常用劑型包括溶液和懸浮液、(微)乳液、軟膏、凝膠和貼片、脂質體、片劑、糖衣藥丸、軟殼或硬殼膠囊、栓劑、胚珠、植入物、非晶形或結晶粉末、氣溶膠和凍乾製劑。視所用的給藥途徑而定，可能需要特殊裝置來施用或給予藥物，例如注射器和針、吸入器、泵、注射筆、塗藥器或專用瓶(Special flask)。藥物劑型常常由藥物、賦形劑和容器/密封系統組成。可將一種或多種賦形劑(又稱為非活性成分)添加到本發明的化合物中來改善或促進藥物的製造、穩定性、給藥和安全性，並且可提供獲得所需藥物釋放曲線的方法。因此，添加到藥物中的賦形劑類型可視各種因素而定，例如藥物的物理和化學特性、給藥途徑和製備步驟。在該領域中存在藥用賦形劑並且包括各種藥典中所列的那些。(參見美國藥典(U.S.Pharmacopeia, USP)、日本藥典(Japanese Pharmacopoeia, JP)、歐洲藥典(European Pharmacopoeia, EP)和英國藥典(British pharmacopoeia, BP)；美國食品與藥品管理局(the U.S.Food and Drug Administration, www.fda.gov)藥物評價與研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CEDR)出版物，例如《非活性組分指南》(Inactive Ingredient Guide, 1996)；Ash和Ash編寫的《藥物添加劑手冊》(Handbook of Pharmaceutical Additives,2002,聯合資訊資源公司(Synapse Information Resources, Inc., Endicott NY；etc.))。
藥物組合物適於藉由任何合適的途徑給藥，例如藉由口服(包括口腔或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或經皮)、***或胃腸外(包括皮下、皮內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或者真皮下注射或輸注)途徑。可按藥劑學領域的任何已知方法製備這類製劑，例如藉由將活性成分與載體或賦形劑混合。較佳口服給藥或注射給藥。
適於口服給藥的藥物製劑按獨立的單位提供，例如膠囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫製劑或起泡製劑(whip)；或水包油乳液劑或油包水乳液劑。
舉例來說，對於以片劑或膠囊劑形式的口服給藥，活性藥物組分可與藥學上可接受的口服無毒惰性載體(例如乙醇、甘油、水等)相混合。藉由將化合物粉碎成合適的微細尺寸，並與被同樣粉碎的藥用載體(例如澱粉或甘露醇等可食用的糖類)混勻來製備散劑。還可存在矯味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。
藉由製備如上所述的粉狀混合物，並裝填到成形的明膠殼內，來製備膠囊劑。在裝填操作之前，可將助流劑和潤滑劑(例如膠態二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態聚乙二醇)加到粉狀混合物中。還可加入當服下膠囊劑時將改進藥物可利用性的崩解劑或增溶劑(例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)。
此外需要或必需時，也可將合適的黏合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻到混合物中。合適的黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成樹膠(例如***樹膠、西黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇等。用於這些劑型的潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但並不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。例如，藉由製成粉狀混合物，制粒或預壓片，加入潤滑劑和崩解劑，壓制成片，從而製成片劑。將適當粉碎的化合物與如上述所述的稀釋劑或基料、任選與黏合劑(例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止劑(例如石蠟)、吸收加速劑(季鹽)和/或吸收劑(例如皂土、高嶺土或磷酸二鈣)混合，來製備粉狀混合物。可用黏合劑(例如糖漿、澱粉漿、***膠漿(acadiamucilage)或纖維素材料或聚合材料溶液)潤濕後加壓過篩，將粉狀混合物制粒。制粒的一個替代方法是，可將粉狀混合物藉由壓片機，結果是將形成不佳的團塊再擊碎製成顆粒。可藉由加入硬脂酸、硬脂酸鹽，滑石粉或礦物油使顆粒潤滑以防止黏到壓片機的沖模上。然後將經潤滑的混合物壓制成片。本發明內容的化合物還可與自由流動的惰性載體混合，無需藉由制粒或預壓片步驟便可壓制成片。可提供透明或不透明的由蟲膠密封衣、糖衣或聚合材料衣和蠟質拋光衣(polish coating of wax)組成的保護性包衣材料。可將染料加到這些包衣材料中以區分不同的單位劑量。
口服液體製劑例如溶液劑、糖漿劑和酏劑可以劑量單位形式製備，從而給定量含有預定量的化合物。糖漿劑可藉由將化合物溶於適當調味的水溶液中來製備，而酏劑可藉由使用無毒溶媒來製備。還可加入增溶劑和乳化劑(例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑)等。
如果適當的話，可將用於口服給藥的劑量單位制劑微膠囊化。也可將製劑製成延時或持續釋放，例如藉由包衣或包埋在聚合物、蠟等微粒材料中。
本發明化合物，尤其是式I、II-1至II-6、III、IV-1至IV-6、V-1至V-6、VI-1至VI-5、VII-1至VII-6、VIII-1至VIII-6化合物及其藥學上可接受的鹽還可以脂質體遞藥系統給予，例如小單層脂質體、大單層脂質體和多層脂質體。脂質體可由多種磷脂(例如膽固醇、十八烷基胺或磷脂醯膽鹼)構成。
本發明化合物，尤其是式I、II-1至II-6、III、IV-1至IV-6、V-1至V-6、VI-1至VI-5、VII-1至VII-6、VIII-1至VIII-6化合物及其藥學上可接受的鹽也可藉由使用單克隆抗體作為單獨的載體(化合物分子與之偶聯)遞藥。化合物也可與作為可靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或被棕櫚醯殘基取代的聚氧化乙烯聚賴胺酸。此外，化合物可與一類生物可降解的聚合物偶聯，用於達到藥物的控釋，這類聚合物例如聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯共聚物或兩親性嵌段共聚物。
適於經皮給藥的藥物製劑可作為離散的貼劑(discrete patch)以在長時間內保持與接受者表皮密切接觸。例如，活性成分可由藉由離子導入貼劑遞藥，通常可參見Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318。適於局部給藥的藥物製劑可製成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑、油製劑或透皮貼劑。適於直腸給藥的藥物製劑可作為栓劑或作為灌腸劑提供。適於***給藥的藥物製劑可以***栓、***塞、乳膏劑、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑提供。適於胃腸外給藥的藥物製劑包括水性和非水性無菌注射溶液劑及水性和非水性無菌混懸劑，水性和非水性無菌注射溶液劑可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使所述製劑與待接受者血液等滲的溶質，水性和非水性無菌混懸劑可包括懸浮劑和增稠劑。製劑可以單位劑量或多劑量容器提供，例如密封的安凱和小瓶，並可保存在冷凍乾燥(凍乾)條件下，只需在臨用前加入無菌液體載體，例如注射用水。臨用時配製的注射溶液劑和混懸劑可由無菌粉針劑、顆粒劑和片劑製備。適於經鼻給藥的藥物製劑(其中載體為固體)包括粒徑為例如20-500微米範圍的粗粉劑，藉由以鼻吸方式給藥，即藉由鼻通道從接近鼻子的粗粉劑容器中快速吸入。其中載體為液體、適於作為鼻腔噴霧劑或滴鼻劑給藥的合適製劑包括活性成分的水性溶液劑或油性溶液劑。適於藉由吸入給藥的藥物製劑包括乾粉、氣溶膠、懸浮劑或溶液組合物。藉由吸入遞送至肺的乾粉劑組合物，典型地包含與作為細微粉碎的粉末的一種或多種藥學上可接受的賦形劑一起的、作為細微粉碎的粉末的本發明式(I)化合物或藥學上可接受的鹽。特別適合用於乾粉劑的藥學上可接受的賦形劑為本領域技術人員已知，並且包括乳糖、澱粉、甘露醇和單-、二-和多糖類。可藉由例如，微粉化(micronisation)和碾磨，製備細微粉碎的粉末。一般來說，尺寸減小的(如微粉化的)化合物可藉由約1至約10微米的D50值(例如，如採用鐳射衍射法檢測的)定義。
可經由儲庫乾粉吸入器(RDPI)給予患者乾粉劑，所述吸入器有適宜儲存乾粉劑形式的多次給藥(未經計量的劑量)的藥物的儲庫。RDPI典型地包括用於計量每個從儲庫至遞送位置的藥物劑量的裝置。例如，計量裝置可包括計量杯，其可從第一位置移動至第二位置，在第一位置杯可裝載來自儲庫的藥物，在第二位置製備可用於患者吸入的計量的藥物劑量。或者，乾粉劑可呈現為用於多-劑量乾粉劑吸入器(MDPI)的膠囊(如明膠或塑膠)、藥筒或泡罩包裝。MDPI是吸入器，其中藥物包含在多-劑量包裝中，含有(或用其它方式攜帶)多重限定的劑量(或其部分)的藥物。當乾粉劑呈現為泡罩包裝時，其包括多個用於容納乾粉劑形式的藥物的泡罩。泡罩典型地以規則的方式排列以易於使藥物從其中釋放。例如，通常可在圓盤型泡罩包裝上以圓形方式排列泡罩，或可將泡罩拉長呈，例如，包括條或帶形式。
可藉由將本發明的式I化合物或藥學上可接受的鹽懸浮或溶解於液化拋射劑中形成氣霧劑。適宜的拋射劑包括鹵代烴、烴類和其它液化氣。代表性的拋射劑包括：三氯氟甲烷(拋射劑11)、二氯氟甲烷(拋射劑12)、二氯四氟乙烷(拋射劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1，1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷和戊烷。典型地經由計量劑量吸入器(MDI)將包含本發明多晶形物或鹽的氣霧劑給予患者。這樣的裝置為本領域技術人員所知曉。氣霧劑可含額外的藥學上可接受的賦形劑，所述賦形劑通常隨同MDI使用，例如表面活性劑、滑潤劑、共溶劑和其它賦形劑以改善製劑的物理穩定性、改善閥門特性、改善溶解性或改善口味。
應當瞭解的是，除了以上特別提到的成分以外，製劑還包括與所述製劑類型有關的本領域常用的其它成分，例如適於口服給藥的這類製劑可包括矯味劑。
本發明化合物或含有本發明化合物的組合物適用於FAK相關疾病的預防和治療，其中FAK相關疾病包括癌症、肺動脈高血壓、免疫性疾病、關節炎、炎性腸病、病理性血管生成等。本發明化合物及其藥物組合物尤其用於製備治療癌症、肺動脈高血壓、病理性血管生成的藥物。本發明的化合物或其藥物組合物可治療性地與：i)一種或多種其它FAK抑制劑和/或，ii)一種或多種其它類型的蛋白激酶抑制劑和/或一種或多種其它類型的治療劑相組合使用，其可以同一劑型中口服施用、以分開的口服劑型 (例如依次或非依次) 口服施用或者一起或分開 (例如依次或非依次)注射施用。其中，其它類型的治療劑中包括其它抗癌劑、其他治療肺動脈高血壓藥。
預計本發明化合物或其藥物組合物具有 (除了其它特性外) 抗腫瘤特性，所述抗腫瘤特性被認為是來源於對FAK的抑制，例如所述化合物或其藥物組合物可展現抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵襲和/或抗細胞運動和/或抗血管發生活性。這種化合物似乎可用於治療，例如FAK引發的腫瘤，具體是作為抗癌藥劑。
因此，預計本發明化合物或其藥物組合物可用於治療單獨或部分由FAK介導的疾病或醫學病症，即所述化合物可用於在需要這種治療的溫血動物內產生FAK抑制效果。因此，本發明化合物提供治療惡性細胞的方法，其特徵為抑制FAK。具體而言，本發明化合物或其藥物組合物可用於產生單獨或部分由抑制FAK功能介導的抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵襲和/或抗細胞運動和/或抗血管發生活性效果。具體地，預計本發明化合物可用於預防或治療對抑制FAK敏感的那些腫瘤，所述腫瘤與，例如血管發生、增殖和訊號轉導步驟有關，所述步驟引起這些腫瘤細胞的增殖、侵襲、遷移和特別是血管發生。因此，本發明化合物可用於治療過度增殖疾病，包括癌症。良性或惡性腫瘤可能影響任何組織並包括非實體瘤如白血病、多發性骨髓瘤或淋巴瘤，和實體瘤，例如膽管癌、骨癌(包括尤文氏瘤)、膀胱癌、腦癌/CNS癌、乳腺癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、神經癌(包括成神經細胞瘤)、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、腎癌、皮膚癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌和外陰癌和卡波西氏肉瘤。預計本發明化合物可用於治療致病性血管發生(病理性血管發生)，例如用於治療上文中所述的癌症和產生不合適或致病性血管發生的其它疾病，如老年性黃斑變性(AMD)及與實體瘤相關的癌症。
本發明化合物或含有本發明化合物的組合物適用於YAP相關疾病的預防和治療。較佳地，所述YAP相關疾病選自癌症；所述癌症選自：皮膚癌、骨癌、神經膠質瘤、乳腺癌、腎上腺癌、膀胱癌、食道癌、頭部或頸部癌症、肝癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、小腸癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、腎盂癌、***癌、外陰癌、慢性或急性白血病、結腸癌、黑色素瘤、血液系統惡性腫瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、淋巴細胞性淋巴瘤、中樞神經系統腫瘤(CNS)、卵巢癌、胰腺癌、垂體腺瘤、***癌、軟組織肉瘤、胃癌和子宮癌中的一種或多種；更佳地，所述癌症選自：肺癌、結腸癌、卵巢癌、***癌、肝癌中的一種或多種。
本發明化合物或含有本發明化合物的組合物適用於調節或治療與FAK和YAP相關疾病。較佳地，所述與FAK和YAP相關疾病選自癌症;；所述癌症選自：皮膚癌、骨癌、神經膠質瘤、乳腺癌、腎上腺癌、膀胱癌、食道癌、頭部或頸部癌症、肝癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、小腸癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、腎盂癌、***癌、外陰癌、慢性或急性白血病、結腸癌、黑色素瘤、血液系統惡性腫瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、淋巴細胞性淋巴瘤、中樞神經系統腫瘤(CNS)、卵巢癌、胰腺癌、垂體腺瘤、***癌、軟組織肉瘤、胃癌和子宮癌中的一種或多種；更佳地，所述癌症選自：肺癌、結腸癌、卵巢癌、***癌、肝癌中的一種或多種。
本發明的化合物或其藥物組合物可以單獨或者，如需要，與其它的活性化合物結合使用。當與下列一起使用時，認為具有式I、II-1至II-6、III、IV-1至IV-6、V-1至V-6、VI-1至VI-5、VII-1至VII-6、VIII-1至VIII-6的化合物是有效的：烷基化劑，血管生成抑制劑，抗體，代謝拮抗劑，抗有絲***劑，抗增殖劑，抗病毒劑，極光激酶抑制劑，其它細胞程式死亡促進劑(例如，Bcl-xL，Bcl-w和Bfl-1)抑制劑，死亡受體途徑的活化劑，Bcr-Abl激酶抑制劑，BiTE(Bi特異性T細胞接合器(Engager))抗體，抗體藥物共軛物，生物反應改性劑，依賴細胞週期蛋白的激酶抑制劑，細胞週期抑制劑，環加氧酶-2抑制劑，DVDs，白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受體抑制劑，生長因子抑制劑，熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑，組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑，激素療法，免疫，細胞程式死亡蛋白的抑制劑(IAPs)，***抗生素，激酶抑制劑，驅動蛋白抑制劑，Jak2抑制劑，雷帕黴素抑制劑的溫血動物靶向，微小RNA，***素-活化的胞外訊號調節激酶抑制劑，多價結合蛋白，非甾體抗炎症的藥物(NSAIDs)，聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑，鉑化學治療，polo樣激酶(Plk)抑制劑，磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑，蛋白體抑制劑，嘌呤類似物，嘧啶類似物，受體酪胺酸激酶抑制劑，酒石酸麥角胺生物鹼(etinoids)/三棱(deltoids)植物生物鹼，小的抑制性核醣核酸(siRNAs)，局部異構酶抑制劑，泛素連接酶抑制劑，等，和一或多種這些藥劑的組合。
在一些實施方案中，聯合給藥時，有兩種方式：1)將本發明所述的化合物或藥物組合物與可聯用的其他活性藥物分別製成單獨的製劑，兩種劑型可以相同或不同，使用時可以先後使用，也可以同時使用；先後使用時，給予第二種藥物時第一種藥物還未喪失其在體內的有效作用；2)將本發明化合物或藥物組合物和可聯用的其他活性藥物製成單一制劑，同時給藥。
本發明式式I、II-1至II-6、III、IV-1至IV-6、V-1至V-6、VI-1至VI-5、VII-1至VII-6、VIII-1至VIII-6化合物或其藥學上可接受的鹽可與其他治療劑聯合給藥，所述的其他治療劑包括其他可用於治療肺動脈高血壓(PHA)的治療劑。這些治療劑包括血管舒張藥，例如依前列醇(Flolan TM)，他達拉非(AdcircaTM)或安貝生坦(VolibrisTM)，等。
本發明的化合物或藥學上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個或多個本發明所提到病症的嚴重度的有效量。根據本發明的方法，化合物和組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用於處理或減輕疾病的嚴重程度。必需的準確的量將根據患者的情況而改變，這取決於種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴重程度、特殊的因素、給藥方式，等等。化合物或組合物可以和一個或多個其他治療劑聯合給藥，如本發明所討論的。
一般合成方法
一般地，本發明的化合物可以藉由本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式 式I、II-1至II-6、III、IV-1至IV-6、V-1至V-6、VI-1至VI-5、VII-1至VII-6、VIII-1至VIII-6所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員藉由修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，藉由利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)和液質聯用色譜 (LC-MS) 來確定的。NMR是使用Bruker AVANCE-400和Bruker AVANCE-500核磁儀檢測的，測定溶劑包含氘代二甲亞碸 (DMSO- d6)、氘代丙酮 (CD 3COCD 3)、氘代氯仿 (CDCl 3)及 氘代甲醇 (CD 3OD) 等，內標採用四甲基矽烷 (TMS)，化學位移以百萬分之一 (ppm) 的單位計量。液質聯用色譜 (LC-MS) 是使用Agilent 1260質譜儀檢測的。HPLC的測定使用Agilent 1100高血壓色譜儀 (Microsorb 5 micron C18 5 100 x 3.0mm色譜柱)。薄層層析矽膠板使用青島GF254矽膠板，TLC採用的是0.15-0.20 mm，製備薄層色譜採用的是0.4 mm-0.5 mm。柱層析一般使用青島矽膠200-300目矽膠作為載體。
本發明實施例中的起始原料都是已知並有市售的，或者可以採用或按照本領域已報導的文獻資料合成的。除特殊說明外，本發明所有反應均在乾燥的惰性氣體(如氮氣或氬氣)保護下藉由連續磁力攪拌進行，反應溫度均為攝氏度。下列合成方案描述了製備本發明公開化合物的步驟。其中Hal是鹵素（包括F、Cl、Br、I），Cy表示包含各種環系結構（包括但不限於3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基），Pg表示保護基團；除非另外說明，A、R 1、R 2、R 3、R 4、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、L 1、L 2、L 5、L 6、M、n、m、p具有如本發明所述的定義。
合成方案（1）：
式a7所示化合物可以藉由方案（1）描述的一般方法製備得到，具體步驟參照實施例進行。其中Hal為鹵素，較佳氯、溴。式a1所示化合物和a2所示化合物或者式a2所示化合物的鹽在鹼性條件下（如：DIPEA，TEA，碳酸氫鈉，碳酸鈉等）作用下，用適當的溶劑（如：DMF，乙醇，甲醇）發生親核取代得到式a3化合物，式a3化合物與式a4化合物在酸催化（如HCl，TsOH等）作用下，用適當的溶劑（如：異丙醇，正丁醇，二丁醇等）發生親核加成得到式a5所示化合物。式a5所示化合物和式a6所示化合物在縮合劑（如：HATU，EDCI，HOBt等）作用下，在適當的溶劑（如：DMF，THF等）發生縮合反應，得到產物a7所示化合物。
中間體a6合成方案（A）：
中間體化合物式a6可以藉由方案（A）描述的一般方法製備得到，具體步驟參照實施例進行。式a6-1可以藉由採購得到，在縮合條件（如：醯氯，或者HATU，EDCI，HOBt等），適當溶劑（如：DCM，THF，DMF等）引入共價彈頭M，得到式a6-2化合物，式a6-2化合物在酸性條件（如：HCl等）發生保護基脫除，得到中間體a6所示化合物。
合成方案（2）：
式b8所示化合物可以藉由方案（2）描述的一般方法製備得到，具體步驟參照實施例進行。式b1所示化合物可以藉由採購得到，與式b2所示化合物發生還原胺化反應轉化為式b3所示化合物。式b3所示化合物在Fe粉還原條件下轉化為式b5化合物還原產物，與式a3化合物在酸條條件下（如 HCl/Dioxane等），在適當溶劑（如：THF，異丙醇，丁醇，2-丁醇等），合適溫度作用下轉化為式b6所示化合物。式b6所示化合物發生保護基脫除轉化為式b7所示化合物，在縮合條件（如：醯氯，或者HATU，EDCI，HOBt等），適當溶劑（如：DCM，THF，DMF等）引入共價彈頭M，轉化為產物式b8所示化合物；
中間體b2合成方案（B）：
式b2所示化合物可以藉由方案（B）描述的一般方法製備得到，具體步驟參照實施例進行。式b2-1所示化合物和式b2-2所示化合物可以購買得到，在催化（Pd（dppf）Cl 2/Na 2CO 3，或者LED藍光照射，催化劑Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6和[4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶]二氯化鎳(II)作用下），在適當溶劑(如 1,4-二氧六環，DMF，聚乙二醇二甲醚等)發生偶聯反應得到中間體b2所示化合物。
下列簡寫詞的使用貫穿本發明：
TLC： 薄層色譜法； HCl： 鹽酸、氯化氫； K 2CO 3： 碳酸鉀；
LCMS： 氣相質譜； Pd / C： 鈀碳； K 3PO 4： 磷酸鉀；
ACN： 乙腈； Pd(OAc) 2： 醋酸鈀； NaHCO 3 碳酸氫鈉；
FCC： 快速柱色譜； H 2： 氫氣； Cs 2CO 3： 碳酸銫；
N： 摩爾每升； MeOH： 甲醇； NaNH 2： 胺基鈉；
M： 摩爾每升； DCM： 二氯甲烷； NaH： 鈉氫；
mmol： 毫摩爾； EA ： 乙酸乙酯； NaBH(AcO) 3： 三乙醯氧基硼氫化鈉；
mL： 毫升； DIPEA： 二異丙基乙胺； Xantphos： 4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽；
μL： 微升； TEA： 三乙胺； HOBt： 1-羥基苯并***；
g： 克； DMF： N, N-二甲基甲醯胺； EDCI： 1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺；
mg： 毫克； DMSO 二甲基亞碸； HCl/Dixoane： 氯化氫二氧六環溶液；
h： 小時； DMAc： 二甲基乙醯胺； DMAP： 4-二甲胺基吡啶；
min： 分鐘； (Boc) 2O： 二碳酸二叔丁酯； HATU： 2-(7-偶氮苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
°C： 攝氏度； Fmoc-Cl： 芴甲氧羰醯氯； LDA： 二異丙基胺基鋰；
psi： 帕斯； Na 2SO 4： 硫酸鈉； DMSO- d 6 ： 氘代二甲基亞碸；
HPLC 高效液相 ee% 對映體過量百分率    。
下面詳細描述本發明的實施例，所述實施例的示例在附圖中示出。下面藉由參考附圖描述的實施例是示例性的，旨在用於解釋本發明，而不能理解為對本發明的限制。
實施例 1
N -(1- 丙烯醯基呱啶 -4- 基 )-3- 甲氧基 -4-((4-(((3-( N- 甲基甲基磺醯胺 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺（ 1 ）
步驟 1 ： N -(3- 氰基吡嗪 -2- 基 )- N- 甲基甲磺醯胺 :
將3-氯吡嗪-2-腈(8.40 g，60.2 mmol)，N-甲基甲基-胺基磺醯胺(8.00 g，73.3 mmol)和K 2CO 3(9.00 g，65.1 mmol)的乙腈(100 mL)混合液在85 °C下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝ 1/1)顯示反應結束。將反應液抽濾，濾餅用ACN (50 mL * 3)洗滌。濾液濃縮得到粗品。粗品藉由快速色譜柱純化(FCC，石油醚/乙酸乙酯＝ 3/1)，得到 N-(3-氰基吡嗪-2-基)- N-甲基甲磺醯胺（13.3g，粗品）。MS M/Z (ESI)：213.0 [M+H] +.
步驟 2 ： N -(3-( 胺基甲基 ) 吡嗪 -2- 基 )- N- 甲基甲磺醯胺 :
室溫下，向 N-(3-氰基吡嗪-2-基)- N-甲基甲磺醯胺(13.3 g)和HCl（1 M，2.4 mL）在MeOH（150 mL）中的混合液中加入10% Pd / C（5.50 g）。H 2置換3次，然後將反應液在H 2（15psi）環境下攪拌12 h。 LCMS顯示反應結束。將反應液藉由矽藻土抽濾，並用MeOH（50 mL）洗滌濾餅。濾液濃縮得到粗品。將粗品在DCM（100 mL）中打漿，抽濾，濾餅乾燥得到 N-(3-(胺基甲基)吡嗪-2-基)- N-甲基甲磺醯胺（HCl，5.26 g，34.6%）。MS M/Z (ESI)：217.0 [M+H] +。
步驟 3 ： N -(3-((2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡嗪 -2- 基 )- N- 甲基甲烷磺醯胺 :
在0 °C下，將 N-（3-（胺基甲基）吡嗪-2-基）- N-甲基甲磺醯胺（鹽酸鹽，5.26 g，20.83mmol），2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶（5.73 g，20.84 mmol）和DIPEA（6.88 mL，41.7 mmol）的DMF（60 mL）溶液攪拌2 h。TLC（石油醚/ 乙酸乙酯= 6/1）顯示反應完成。將反應混合物倒入水（150 mL）中，並用乙酸乙酯（100mL * 2）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（100 mL×3）洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾並旋蒸得到粗品。粗品藉由ISCO純化（石油醚/乙酸乙酯＝ 10/1），得到 N-(3-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)吡嗪-2-基)- N-甲基甲烷磺醯胺（5.88 g）。MS M/Z (ESI)：397.1 [M+H] +
步驟 4 ： 3- 甲氧基 -4-((4-(((3-( N- 甲基甲基磺醯胺基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸：
將 N-(3-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)吡嗪-2-基)- N-甲基甲烷磺醯胺(150 mg，0.38 mmol)，4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(66.5 mg，0.40 mmol) 溶於異丙醇(15 mL)中，加入4 N鹽酸的二氧六環溶液(0.12 mL, 0.48 mmol)，65 ℃反應4 h，監測反應完全。系統抽濾，得到3-甲氧基-4-((4-(((3-( N-甲基甲基磺醯胺基)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸（150 mg），MS m/z (ESI): 528.1 [M+H] +。
步驟 5 ： (1- 丙烯醯基呱啶 -4- 基 ) 胺基甲酸叔丁酯 :
在25 ℃下，將化合物叔丁基呱啶-4-基胺基甲酸酯 (1.0 mg，5.0 mmol)，丙烯酸(1.8 g，25.0 mmol)，HOBt (1.35 g, 25.0 mmol)，和EDCI (4.8 g, 25 mmol)溶於DCM (20 mL)溶液中，降溫至0 ℃，緩慢滴加DIPEA (3.1 g，25.0 mmol)，然後升溫至室溫條件下反應2 h，LCMS監測反應完全後，用水 (10 mL)淬滅反應，EA (20 mL*2)萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯= 0-70%）得到(1-丙烯醯基呱啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(410 mg)。
步驟 6: 1-(4- 胺基呱啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮：
在0 ℃下，將(1-丙烯醯基呱啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯（410.0 mg，1.6 mmol）溶於甲醇（11 mL）溶液中加入HCl/Dixoane（4 M，11.0 mL）溶液。然後將反應緩慢升溫至25 ℃攪拌2 h。LCMS顯示反應完成。將反應液濃縮，得到1-(4-胺基呱啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(310.0 mg，粗品)，粗品無需純化直接下一步反應。
步驟 7 ： N -(1- 丙烯醯基呱啶 -4- 基 )-3- 甲氧基 -4-((4-(((3-( N- 甲基甲基磺醯胺 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺：
將化合物3-甲氧基-4-((4-(((3-( N-甲基甲基磺醯胺基)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(20.0 mg, 0.038 mmol)，1-(4-胺基呱啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(7.0 mg, 0.046 mmol)，HATU (21.1 mg, 0.057 mmol)，DMAP (1.01 mg, 0.004 mmol)，DIPEA (20 uL，0.114 mmol) 加入到 DMF (6 mL) 中，然後在室溫下反應2 h，LCMS監測反應完全後，用水 (10 mL)淬滅反應，EA (20 mL*2)萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到 N-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-3-甲氧基-4-((4-(((3-( N-甲基甲基磺醯胺)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶- 2-基)胺基)苯甲醯胺(23.2 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.44 – 4.30 (m, 4H), 4.10 – 4.01 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.78 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.85 (t, J = 14.7 Hz, 3H), 1.48 – 1.38 (m, 3H). MS m/z (ESI)：664.4 [M+H] +。
實施例 2
N -(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 )-3- 甲氧基 -4-((4-(((3-( N- 甲基甲基磺醯胺 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺的製備（ 2 ）：
步驟 1 ： (1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 ) 胺基甲酸叔丁酯 :
在25 ℃下，將化合物叔丁基吡咯烷-3-基胺基甲酸酯 (500.0 mg, 2.68 mmol)，丙烯酸(966.4 mg, 13.4 mmol)，HOBt (2.05 g, 13.4 mmol) 和EDCI (2.57 g, 13.4 mmol)溶於DCM (10 mL)溶液中，降溫至0 ℃，緩慢滴加DIPEA (2.3 mL，13.4 mmol)，然後升溫至室溫條件下反應2h，LCMS監測反應完全後，用水 (10 mL)淬滅反應，EA (20 mL*2)萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，ISCO柱層析得到(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)胺基甲酸叔丁酯(310.0 mg)。
步驟 2: 1-(3- 胺基吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮：
在0 ℃下，將(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)胺基甲酸叔丁酯（310.0 mg，1.29 mmol）溶於甲醇（8 mL）溶液中加入HCl/Dioxane（4M，8mL）溶液。然後將反應緩慢升溫至25 ℃攪拌2h。LCMS顯示反應完成。將反應液濃縮，得到1-(3-胺基吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(280.4 mg，粗品)，粗品無需純化直接下一步反應。
步驟 3 ： N -(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 )-3- 甲氧基 -4-((4-(((3-( N- 甲基甲基磺醯胺 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺：
將化合物3-甲氧基-4-((4-(((3-( N-甲基甲基磺醯胺基)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(60.0 mg, 0.11 mmol)，1-（3-胺基吡咯烷-1-基）丙-2-烯-1-酮(19.6 mg, 0.14 mmol)，HATU (63.0 mg, 0.17 mmol)，DMAP (1.01 mg, 0.011 mmol)，DIPEA (56 uL，0.33 mmol) 加入到 DMF (10 mL)中，然後在室溫下反應2 h, LCMS監測反應完全後，用水 (10 mL) 淬滅反應，EA (20 mL*2)萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到 N-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-((4-(((3-( N-甲基甲基磺醯胺)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶- 2-基)胺基)苯甲醯胺(43.1 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 – 6.68 (m, 1H), 6.13 – 6.04 (m, 1H), 5.67 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 35.7 Hz, 3H), 4.01 – 3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 – 3.73 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.96 – 1.89 (m, 1H), 1.82 – 1.75 (m, 1H), 1.48 – 1.38 (m, 1H). MS m/z (ESI)：650.1 [M+H] +。
實施例 3
N -(1- 丙烯醯呱啶 -3- 基 )-3- 甲氧基 -4-((4-((3-( N- 甲基磺醯胺基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺的製備（ 3 ）
步驟 1 ：叔丁基 (1- 丙烯醯呱啶 -3- 基 ) 胺基甲酸酯 :
在25 ℃下，將化合物呱啶-3-基胺基甲酸叔丁酯 (500.0 mg，25.0 mmol)，丙烯酸(0.9 mL, 12.5 mmol)，HOBt (1.91 g, 12.5 mmol)，和EDCI (2.4 g, 12.5 mmol)溶於DCM (10 mL)溶液中，降溫至0 ℃，緩慢滴加DIPEA (2.1 mL，12.5 mmol)，然後升溫至室溫條件下反應2 h，LCMS監測反應完全後，用水 (10 mL) 淬滅反應，EA (20 mL*2)萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，ISCO柱層析得到叔丁基(1-丙烯醯呱啶-3-基)胺基甲酸酯(150.3 mg)。
步驟 2: 1-(3- 胺基呱啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮：
在0℃下，將叔丁基（1-丙烯醯呱啶-3-基）胺基甲酸酯（150.3 mg，0.59 mmol）溶於甲醇（5mL）溶液中加入的HCl/Dixoane（4 M，5mL）溶液。然後將反應緩慢升溫至25℃攪拌2h。LCMS顯示反應完成。將反應液濃縮，得到1-(3-胺基呱啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (100.1 mg，粗品)，粗品無需純化直接下一步反應。
步驟 3 ： N -(1- 丙烯醯呱啶 -3- 基 )-3- 甲氧基 -4-((4-((3-( N- 甲基磺醯胺基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺：
將化合物3-甲氧基-4-((4-(((3-( N-甲基甲基磺醯胺基)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(60.1 mg, 0.11 mmol)，1-(3-胺基呱啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(21.0 mg, 0.14 mmol)，HATU (63.0 mg, 0.17 mmol)，DMAP (1.01 mg, 0.009 mmol)，DIPEA (56 uL，0.33 mmol) 加入到 DMF (10 mL)中，然後在室溫下反應2 h，LCMS監測反應完全後，用水 (10 mL)淬滅反應，EA (20 mL*2)萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到 N-(1-丙烯醯呱啶-3-基)-3-甲氧基-4-((4-((3-( N-甲基磺醯胺基)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(46.5 mg)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 20.9, 6.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 – 7.97 (m, 1H), 7.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.59 (ddd, J = 24.7, 16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.14 (ddd, J = 16.8, 7.0, 2.4 Hz, 1H), 5.67 (td, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.47 (dq, J = 39.9, 6.1 Hz, 1H), 3.76 – 3.54 (m, 2H), 3.50 – 3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.24 – 2.07 (m, 1H), 2.04 – 1.89 (m, 1H). MS m/z (ESI)：664.1 [M+H] +。
實施例 4
N -((1- 丙烯醯呱啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基 -4-((4-((3-( N- 甲基磺醯胺基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺的製備（ 4 ）：
步驟 1 ：叔丁基 ((1- 丙烯醯呱啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸酯 :
在25 ℃下，將化合物叔丁基(呱啶-4-基甲基)胺基甲酸 (500.5 mg，2.34 mmol)，丙烯酸(1.06 g，11.68 mmol)，HOBt (1.8 g，11.68 mmol), 和EDCI (2.2 g，11.68 mmol)溶於DCM (10 mL)溶液中，降溫至0 ℃，緩慢滴加DIPEA (1.9 mL，11.68 mmol)，然後升溫至室溫條件下反應2 h，LCMS監測反應完全後，用水 (10 mL) 淬滅反應，EA (20 mL*2) 萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到叔丁基((1-丙烯醯呱啶-4-基)甲基)胺基甲酸酯(163.2 mg)。
步驟 2: 1-(4-( 胺甲基 ) 呱啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮：
在0 ℃下，將叔丁基((1-丙烯醯呱啶-4-基)甲基)胺基甲酸酯（163.2 mg，0.61 mmol）溶於甲醇（5 mL）溶液中加入HCl/Dixoane（4 M，5 mL）溶液。然後將反應緩慢升溫至25 ℃攪拌2 h。LCMS顯示反應完成。將反應液濃縮，得到1-(4-(胺甲基)呱啶-1-基）丙-2-烯-1-酮(130.3 mg，粗品)，粗品無需純化直接下一步反應。
步驟 3 ： N -((1- 丙烯醯呱啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基 -4-((4-((3-( N- 甲基磺醯胺基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺：
將化合物3-甲氧基-4-((4-(((3-( N-甲基甲基磺醯胺基)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(60 mg, 0.11 mmol)，1-(4-(胺甲基)呱啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (23.5 mg，0.14 mmol)，HATU (63.0 mg，0.17 mmol)，DMAP (1.01 mg，0.011 mmol)，DIPEA (56 uL，0.33 mmol) 加入到 DMF (10 mL) 中，然後在室溫下反應2 h，LCMS監測反應完全後，用水 (10 mL) 淬滅反應，EA (20 mL*2)萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到 N-(1-丙烯醯呱啶-3-基)-3-甲氧基-4-((4-((3-( N-甲基磺醯胺基)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(32.1 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.12 – 4.00 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.79 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.49 – 1.38 (m, 3H). MS m/z (ESI)：678.4 [M+H] +。
實施例 5
N -((4- 丙烯醯胺環己基 ) 甲基 )-3- 甲氧基 -4-((4-(((3-( N- 甲基甲基磺醯胺 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2 - 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺的製備（ 5 ）：
步驟 1 ：叔丁基 (4-((3- 甲氧基 -4-(((4-(((3-( N- 甲基甲基磺醯胺 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺基 ) 甲基 ) 環己基 ) 胺基甲酸酯：
將化合物3-甲氧基-4-((4-(((3-( N-甲基甲基磺醯胺基)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(102.1 mg, 0.19 mmol)，(4-(胺基甲基)環己基)胺基甲酸叔丁酯(66.3 mg, 0.29 mmol)，HATU (110.3 mg, 0.29 mmol)，DMAP (3 mg, 0.02 mmol)，DIPEA (0.1 mL，0.57 mmol) 加入到 DMF (10 mL)中，然後在室溫下反應2h，LCMS監測反應完全後，用水 (10 mL)淬滅反應，EA (20 mL*2)萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=0-100%）得到叔丁基(4-((3-甲氧基-4-(((4-(((3-( N-甲基甲基磺醯胺)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基) 胺基)苯甲醯胺基)甲基)環己基)胺基甲酸酯(90.3 mg)。MS m/z (ESI): 738.6 [M+H] +。
步驟 2: N-((4- 胺基環己基 ) 甲基 )-3- 甲氧基 -4-((4-((3-( N- 甲基磺醯胺基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺：
在0 ℃下，將叔丁基(4-((3-甲氧基-4-(((4-(((3-( N-甲基甲基磺醯胺)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺基)甲基)環己基)胺基甲酸酯（90.3 mg，0.12 mmol）溶於甲醇（3mL）溶液中加入HCl/Dixoane（4 M, 3mL）溶液。然後將反應緩慢升溫至25 ℃攪拌2h。LCMS顯示反應完成。將反應液濃縮，得到 N-((4-胺基環己基)甲基)-3-甲氧基-4-((4-((3-( N-甲基磺醯胺基)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(80.6 mg，粗品)，粗品無需純化直接下一步反應。MS m/z (ESI)： 638.2 [M+H] +。
步驟 2 ： N- ((4- 丙烯醯胺環己基 ) 甲基 )-3- 甲氧基 -4-((4-(((3-( N- 甲基甲基磺醯胺 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2 - 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺：
將 N-((4-胺基環己基)甲基)-3-甲氧基-4-((4-((3-( N-甲基磺醯胺基)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺 (80.6 mg，粗品)， N, N-二異丙基乙胺 (64 uL, 3.4 mmol)加入二氯甲烷(6 mL)中，在0 ℃下將丙烯醯氯（24 uL，1.7 mmol）滴加到反應系統中，然後升至室溫並反應2h。TLC監測反應完全後，用水 (10 mL) 淬滅反應，DCM (10 mL×3)萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到 N-((4-丙烯醯胺環己基)甲基)-3-甲氧基-4-((4-(((3-( N-甲基甲基磺醯胺)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2 -基)胺基)苯甲醯胺 (35.1 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.23 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 3.02 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 2.66 – 2.58 (m, 0H), 2.02 – 1.95 (m, 0H), 1.82 (s, 1H), 1.72 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.10 – 0.98 (m, 2H). MS m/z (ESI)：692.2 [M+H] +。
實施例 6
2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N - 甲基苯甲醯胺的製備（ 6 ）
步驟 1: 合成 2- （（ 2- 氯 -5- （三氟甲基）嘧啶 -4- 基）胺基） -N- 甲基苯甲醯胺
將2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.6 g, 7.37 mmol)溶於DMF(5 mL)中，冰浴下加入DIPEA(2.2mL，14.75 mmol), 2-胺基-N-甲基苯甲醯胺(1.0g, 6.70 mmol)，60℃攪拌2h, 監測反應完全。加水，加入EA萃取，乾燥濃縮，柱層析得到189 mg 2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)- N-甲基苯甲醯胺，MS m/z (ESI): 331.0 [M+H] +。
步驟 2: 合成 (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 3-(3-(((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(4-(((4-((2-( 甲基胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 ))- 5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 羧酸酯
將(9H-芴-9-基) 甲基3-(3-(((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基))(4-胺基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-甲酸(377 mg，0.52 mmol)，2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)- N-甲基苯甲醯胺(189mg，0.57 mmol)溶於正丁醇(10 mL)中，加入鹽酸的二氧六環溶液(4N，40 μL)，70 ℃反應過夜，監測反應完全。濃縮反應液，柱層析得到500 mg (9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-(((4-((2-(甲基胺基甲醯基)苯基)胺基))- 5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯，MS m/z (ESI): 1020.4 [M+H] +。
步驟 3: 合成 N - 甲基 -2-((2-((4-(((3-( 呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-(((4-((2-(甲基胺基甲醯基)苯基)胺基))- 5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯 (500 mg, 0.49 mmol) 溶於DMF (10 mL)中，冰浴下加入呱啶(2.0 mL)，室溫反應20 min，監測反應完全。加水，加入DCM萃取，乾燥濃縮，柱層析得到240 mg N-甲基-2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲醯胺，MS m/z (ESI): 576.1 [M+H] +。
步驟 4: 合成 2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )- N- 甲基苯甲醯胺
將 N-甲基-2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲醯胺(120 mg，0.21 mmol) 溶於DMF (6 mL)中，冰浴下加入三乙胺(87 μL, 0.63 mmol),然後逐滴加入丙烯醯氯(16.96 μL, 0.21mmol), 室溫反應10min，監測反應完全。加水，加入DCM萃取，乾燥濃縮，柱層析得到43 mg 2-((2-((4-(((3-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)- N-甲基苯甲醯胺。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.34 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.71 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.86 – 6.78 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.44 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.15 – 6.01 (m, 2H), 5.66 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 5.59 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.07 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 13.1 Hz, 1H), 2.77 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.80 – 1.58 (m, 3H). MS m/z (ESI): 630.2 [M+H] +。
實施例 7
N- ((1- 丙烯醯呱啶 -4- 基 ) 甲基 )-4-((4-((2-( 二甲基磷醯 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺的製備（ 7 ）
步驟 1: 合成 (2- 胺基苯基 ) 二甲基氧化膦
將化合物2-碘苯胺（10 g, 45.7 mmol）和二甲基膦氧氫（4.3 g, 54.8 mmol），溶於DMF溶液(100 mL)，分別稱取Pd(OAc) 2（1.03 g，4.57 mol）、K 3PO 4（11.63 g，54.8 mmol）、Xantphos（2.64 g, 4.57 mol）加入反應系統中，置換氮氣保護，緩慢升溫至125℃回流攪拌反應6h，TLC監測反應，反應完成後，加水淬滅，經矽藻土抽濾，EA（20mL*2）萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌（30mL*2），減壓蒸餾，ISCO柱層析純化，得（2-胺基苯基）二甲基氧化膦7.1 g，MS m/z (ESI): 170 [M+H] +。
步驟 2: 合成 (2-((2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 二甲基氧化膦
將2,4-二氯嘧啶-5-三氟甲基（2.56 g, 11.8 mmol）溶於DMF（50 mL）中，加入（2-胺基苯基）二甲基氧化膦（2.0 g, 11.8 mmol），冰浴條件下緩慢加入DIPEA (2.0 mL, 11.8 mmol)，升溫至50 ºC條件下反應1 h，監測反應完全。加水淬滅，加入二氯甲烷萃取，乾燥濃縮，柱層析得到920 mg 2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦，MS m/z (ESI): 350 [M+H] +。
步驟 3: 合成 4-((4-((2-( 二甲基磷醯基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸
將2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦 (300 mg，0.86 mmol)，對胺基苯甲酸 (130 mg, 0.95 mmol) 溶於異丙醇 (25 mL) 中，加入鹽酸的二氧六環溶液(4 N， 1.3 mL, 5.2 mmol)，65 ℃反應4 h，監測反應完全。系統抽濾，得到276 mg 4-((4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸，MS m/z (ESI): 451 [M+H] +。
步驟 4: N-((1- 丙烯醯呱啶 -4- 基 ) 甲基 )-4-((4-((2-( 二甲基磷醯 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺
將化合物4-((4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸 (40.1 mg，0.089 mmol)，1-（4-（胺甲基）呱啶-1-基）丙-2-烯-1-酮 (22.8 mg，0.18 mmol), HATU (51.9 mg, 0.14 mmol)，DMAP (1.01 mg，0.009 mmol)，DIPEA (46 μL，0.27 mmol) 加入到 DMF (6 mL)中，然後在室溫下反應2 h，LCMS監測反應完全後，用水 (10 mL)淬滅反應，EA (20 mL*2)萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到 N-((1-丙烯醯呱啶-4-基)甲基)-4-((4-((2-(二甲基磷醯)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺 (11.2 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.52 – 8.46 (m, 1H), 8.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 – 7.62 (m, 4H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.01 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.87 – 1.78 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.05 (t, J = 12.0 Hz, 1H). MS m/z(ESI)：601.4 [M+H] +。
實施例 8
( N-((1- 丙烯醯呱啶 -4- 基 ) 甲基 )-4-((4-((2-( 二甲基磷醯 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲氧基苯甲醯胺的製備（ 8 ）
步驟 1: 合成叔丁基 ((1- 丙烯醯呱啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸酯
將叔丁基（呱啶-4-基甲基）胺基甲酸酯 (600 mg，2.8 mmol)， N, N-二異丙基乙胺 (1 mL，5.6 mmol) 加入二氯甲烷(20 mL)中，在0 ℃下將丙烯醯氯（0.3 mL, 3.4 mmol）滴加到反應系統中，然後升至室溫並反應2h。TLC監測反應完全後，用水 (10 mL) 淬滅反應，DCM (20 mL×3)萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到720 mg 叔丁基((1-丙烯醯呱啶-4-基)甲基)胺基甲酸酯。
步驟 2: 合成 1-(4-( 胺甲基 ) 呱啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮鹽酸鹽
將叔丁基((1-丙烯醯呱啶-4-基)甲基)胺基甲酸酯 (360 mg, 1.34 mmol)加入二氯甲烷(10 mL)中，在0 ℃下將4M的鹽酸1，4-二氧六環溶液 (1 mL, 4 mmol) 滴加到反應系統中，然後升至室溫並反應2 h。TLC監測反應完全後，將反應系統進行抽濾，抽濾得到的固體經真空乾燥得到260 mg 1-（4-（胺甲基）呱啶-1-基）丙-2-烯-1-酮鹽酸鹽。
步驟 3: 合成 N -((1- 丙烯醯呱啶 -4- 基 ) 甲基 )-4-((4-((2-( 二甲基磷醯 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲氧基苯甲醯胺
將4-((4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯甲酸 (48 mg, 0.1 mmol)，1-(4-(胺甲基)呱啶-1-基)丙-2-烯-1-酮鹽酸鹽 (41 mg, 0.2 mmol), 2-(7-偶氮苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(76 mg, 0.2 mmol), N,N-二異丙基乙胺 (0.07 mL，0.4 mmol)，4-二甲胺基吡啶（1.2 mg, 0.01 mmol）加入到 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中，然後在室溫下反應16 h，LCMS監測反應完全後，用水 (10 mL)淬滅反應，EA (20 mL×3)萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，ISCO柱層析得到 N-((1-丙烯醯呱啶-4-基)甲基)-4-((4-((2-(二甲基磷醯)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺(50 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 – 7.56 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 3.02 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 13.6 Hz, 8H), 1.14 – 1.00 (m, 4H). MS m/z (ESI)：631.2 [M+H] +.
實施例 9
2-((2-((4-(((4-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N - 甲基苯甲醯胺的製備（ 9 ）
步驟 1: 合成 ((4- 硝基苯基 ) 磺醯基 )-L- 脯胺酸叔丁酯
將L-脯胺酸叔丁酯鹽酸鹽 (10.3 g, 49.59 mmol)，DIPEA (22.37mL，135.37 mmol) 溶於DCM (100mL)中，冰浴下加入4-硝基苯磺醯氯(10g，45.12 mmol)，室溫反應2 h。加水，加入DCM萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到8.6g ((4-硝基苯基)磺醯基)-L-脯胺酸叔丁酯，MS m/z (ESI): 300.9[M+H-56] +。
步驟 2: 合成 2-(4- 硝基苯基 ) 吡咯烷 -2- 羧酸叔丁酯
將((4-硝基苯基)磺醯基)-L-脯胺酸叔丁酯 (8.6 g，24.16 mmol) 溶於DMAc (80mL)中，N 2保護，冰浴下分批加入NaNH 2(1.41g，36.15 mmol)，室溫反應3 h。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，加入EA萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到4.6 g 2-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯，MS m/z (ESI): 293.1[M+H] +。
步驟 3: 合成 5-(4- 硝基苯基 )-3,4- 二氫 -2H- 吡咯
將2-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(4 g，13.68 mmol)溶於DMAc (40 mL) 中，N 2保護，冰浴下分批加入NaH (0.98g，24.63 mmol)，室溫反應30 min後，50 ℃下反應過夜。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，加入EA萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到0.727 g 5-(4-硝基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯，MS m/z (ESI): 191.0[M+H] +。
步驟 4: 合成 2-(4- 硝基苯基 ) 吡咯烷
將5-(4-硝基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯(0.72g, 3.79 mmol)溶於DCM(15mL)中，加入NaBH(AcO) 3(3.3g, 15.57 mmol)，室溫攪拌過夜，監測反應完全。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，加入DCM萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到0.44g 2-(4-硝基苯基)吡咯烷，MS m/z (ESI): 193.0[M+H] +。
步驟 5: 合成 2-(4- 硝基苯基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁酯
將2-(4-硝基苯基)吡咯烷 (0.44g, 2.29 mmol) 溶於異丙醇 (4 mL) 中，加入TEA (0.96 mL，6.87 mmol)，冰浴下加入(Boc) 2O (0.8mL，3.44 mmol)，DMAP (2.8mg，0.02 mmol), 室溫反應1 h，監測反應完全。加水，加入EA萃取，乾燥濃縮，柱層析得到0.62 g 2-(4-硝基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS m/z (ESI): 237.1 [M+H-56] +。
步驟 6: 合成 2-(4- 胺基苯基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁酯
將2-(4-硝基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (0.62 g, 2.05 mmol)，10%鈀碳 (0.12 g), 溶於甲醇 (12 mL) 中，通入氫氣，室溫反應過夜，監測反應完全。過濾，濾液濃縮得到粗品產物，直接投下一步。
步驟 7: 合成 2-(4-((4- 硝基苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁酯
將2-(4-胺基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (0.42g，1.60 mmol)，4-硝基苯甲醛(0.256 g，1.69 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，室溫反應2h，然後加入NaBH(AcO) 3(1 g，4.72 mmol)，室溫攪拌1 h，監測反應完全。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，加入DCM萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到0.64 g 2-(4-((4-硝基苄基)胺基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS m/z (ESI): 398.2[M+H-56] +。
步驟 8: 合成 N -(4- 硝基苄基 )-4-( 吡咯烷 -2- 基 ) 苯胺
將2-(4-((4-硝基苄基)胺基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (0.64g, 1.61 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冰浴下逐滴加入4 N鹽酸的二氧六環溶液 (4 mL)，室溫攪拌30 min，監測反應完全。濃縮反應液，得到粗品產物，直接投下一步。
步驟 9: 合成 (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 2-(4-(((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(4- 硝基苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯
將上一步得到的粗品溶於二氧六環 (3.8 mL) 和水 (3.8 mL) 中，加入碳酸鈉 (0.54 g, 5.10 mmol)，冰浴下加入Fmoc-Cl (0.99 g，3.83 mmol), 室溫攪拌1 h, 監測反應完全。加入少量水，加入1 N 鹽酸溶液調節pH至酸性，加入乙酸乙酯萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到1.0 g (9H-芴-9-基)甲基2-(4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-硝基苄基)胺基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯，MS m/z (ESI): 742.3 [M+H] +。
步驟 10: 合成 (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 2-(4-(((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(4- 胺基苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯
將(9H-芴-9-基)甲基2-(4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-硝基苄基)胺基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯 (1.0g，1.35 mmol)，鐵粉 (189 mg，3.38 mmol)，氯化銨（181 mg，3.38 mmol)溶於甲醇 (100 mL) 和水 (25 mL) 中，70 ℃回流過夜，監測反應完全。過濾，濾液濃縮，柱層析得到505mg (9H-芴-9-基)甲基2-(4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-胺基苄基)胺基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯，MS m/z (ESI): 712.3 [M+H] +。
步驟 11: 合成 (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 2-(4-(((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(4-((4-((2-( 甲基胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 )- 5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯
將(9H-芴-9-基)甲基2-(4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-胺基苄基)胺基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯(340 mg, 0.48 mmol)，2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)- N-甲基苯甲醯胺(150 mg，0.45 mmol)溶於正丁醇 (10 mL) 中，加入4 N鹽酸的二氧六環溶液 (34 μL)，70 ℃反應4 h，監測反應完全。濃縮反應液，柱層析得到382 mg (9H-芴-9-基)甲基2-(4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-((4-((2-(甲基胺基甲醯基)苯基)胺基)- 5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯，MS m/z (ESI): 1006.4 [M+H] +。
步驟 12: 合成 N- 甲基 -2-((2-((4-(((4-( 吡咯烷 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺
將(9H-芴-9-基)甲基2-(4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-((4-((2-(甲基胺基甲醯基)苯基)胺基)- 5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)吡咯烷-1-羧酸酯 (382 mg, 0.38 mmol) 溶於DMF (8 mL)中，冰浴下加入呱啶 (1.6 mL)，室溫反應20 min，監測反應完全。加水，加入DCM萃取，乾燥濃縮，柱層析得到180mg N-甲基-2-((2-((4-(((4-(吡咯烷-2-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲醯胺，MS m/z (ESI): 562.2 [M+H] +。
步驟 13: 合成 2-((2-((4-(((4-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )- N- 甲基苯甲醯胺
將N-甲基-2-((2-((4-(((4-(吡咯烷-2-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲醯胺 (68 mg，0.12 mmol) 溶於DMF (4 mL)中，冰浴下加入三乙胺(50.68 μL，0.36 mmol)，然後逐滴加入丙烯醯氯 (11.23 μL，0.15 mmol)，室溫反應10 min，監測反應完全。加水，加入DCM萃取，乾燥濃縮，柱層析得到12 mg 2-((2-((4-(((4-(1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)- N-甲基苯甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.33 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.71 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.16 – 7.06 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.54 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.10 (m, 3H), 5.63 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 5.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.98 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.67 – 3.52 (m, 2H), 2.76 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 1.74 (m, 4H). MS m/z (ESI): 616.3 [M+H] +。
實施例 10
1-(3-(3-((4-((4-((2-( 二甲基磷醯基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮的製備 (10)
步驟 1: 合成 5-(((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 叔丁基 -3,4- 二氫吡啶 -1(2H)- 羧酸鹽
將3-氧呱啶-1-羧酸叔丁酯 (4.95g, 24.84 mmol) 溶於四氫呋喃 (100 mL)中，冷卻至-78 ℃，逐滴加入LDA的四氫呋喃溶液(25 mL)，攪拌30min，然後加入1,1,1-三氟- N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(10.65g, 29.81 mmol)，室溫攪拌3h，監測反應完全。加飽和NaHCO 3溶液淬滅，濃縮反應系統，加入DCM萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到2.37 g 5-((((三氟甲基)磺醯基)氧基)叔丁基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-羧酸鹽，MS m/z (ESI）:231.9 [M+H-100] +。
步驟 2: 合成 5-(3- 硝基苯基 )-3,4- 二氫吡啶 -1(2H)- 羧酸叔丁酯
將5-((((三氟甲基)磺醯基)氧基)叔丁基-3,4-二氫吡啶-1(2H)- 羧酸鹽 (2.3 g，6.95 mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(3-硝基苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(3.46 g，13.9 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(0.57g，0.69 mmol)，Cs 2CO 3(6.80g，20.84 mmol) 溶於二氧六環 (60 mL) 和水 (20 mL)中，氮氣保護，80 ℃下攪拌過夜，監測反應完全。冷卻至室溫，濃縮反應液，然後加乙醇溶解，過濾除去不溶物，濃縮，柱層析得到1.2 g 5-(3-硝基苯基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，MS m/z (ESI）:248.9 [M+H-56] +。
步驟 3: 合成 3- （ 3- 胺基 苯基）呱啶 -1- 甲酸叔丁酯
將5-(3-硝基苯基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯 (1.2 g, 3.94 mmol)，鈀碳 (0.24 g)，溶於甲醇 (24 mL)中，通入氫氣，室溫反應過夜，監測反應完全。過濾，濾液濃縮得到粗品產物，直接投下一步。
步驟 4: 合成 3-(3-(((4- 硝基苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 甲酸叔丁酯
將上一步得到的粗品以及4-硝基苯甲醛 (0.46 g, 3.04 mmol) 溶於二氯甲烷 (16 mL)中，室溫反應2h，然後加入NaBH(AcO) 3(1.8 g，8.69 mmol)，室溫攪拌1h，監測反應完全。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，加入DCM萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到1 g 3-(3-(((4-硝基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-甲酸叔丁酯，MS m/z (ESI）:356.0[M+H-56] +。
步驟 5: 合成 N -(4- 硝基苄基 )-3-( 呱啶 -3- 基 ) 苯胺
將3-(3-(((4-硝基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(1.00 g，2.43 mmol) 溶於二氯甲烷(10 mL)中，冰浴下逐滴加入鹽酸的二氧六環溶液 (4 N，4 mL)，室溫攪拌30 min，監測反應完全。濃縮反應液，得到粗品產物，直接投下一步。
步驟 6: 合成 (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 3-(3-((((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(4- 硝基苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 甲酸
將上一步得到的粗品溶於二氧六環 (5 mL) 和水 (5 mL) 中，加入碳酸鈉 (0.68g，6.43 mmol)，冰浴下加入Fmoc-Cl (0.86g，3.32 mmol), 室溫攪拌2 h, 監測反應完全。加入少量水，加入1 N 鹽酸溶液調節pH至酸性，加入乙酸乙酯萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到1.1 g （9H-芴-9-基）甲基3-(3-((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-硝基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-甲酸，MS m/z (ESI): 756.1 [M+H] +。
步驟 7: 合成 (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 3-(3-(((((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ))(4- 胺基苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 甲酸
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-硝基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-甲酸 (1.10 g，1.46 mmol)，鐵粉 (174 mg, 3.11 mmol)，氯化銨 (196 mg，3.67 mmol)溶於甲醇 (100 mL) 和水 (25 mL) 中，70 ℃回流過夜，監測反應完全。過濾，濾液濃縮，柱層析得到370 mg (9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基))(4-胺基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-甲酸，MS m/z (ESI): 726.2 [M+H] +。
步驟 8: 合成 (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 3-(3-((((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ))(4-((4-(((2-( 二甲基磷醯基 ) 苯基 ) 胺基 )- 5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 甲酸
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基))(4-胺基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-甲酸 (224 mg，0.31 mmol)，(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦(102mg，0.29mmol) 溶於溶於正丁醇 (10 mL) 中，加入鹽酸的二氧六環溶液(4 N，22 μL)，70 ℃反應4 h，監測反應完全。濃縮反應液，柱層析得到314 mg (9H-芴-9-基)甲基3-(3-((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基))(4-((4-(((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)- 5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-甲酸，MS m/z (ESI): 1069.4 [M+H] +。
步驟 9: 合成二甲基 (2-((2-((4-(((3-( 呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 氧化膦
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基))(4-((4-(((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-甲酸 (314 mg，0.29 mmol) 溶於DMF (7 mL)中，冰浴下加入呱啶 (1.4 mL)，室溫反應20 min，監測反應完全。加水，加入DCM萃取，乾燥濃縮，柱層析得到174 mg 二甲基(2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)氧化膦，MS m/z (ESI): 594.3 [M+H] +。
步驟 10: 合成 1-(3-(3-((4-((4-((2-( 二甲基磷醯基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
將二甲基(2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)氧化膦 (160 mg，0.27 mmol) 溶於DMF (4 mL)中，冰浴下加入三乙胺 (0.11 mL，0.81 mmol)，然後逐滴加入丙烯醯氯 (21.89 μL，0.27 mmol)，室溫反應10 min，監測反應完全。加水，加入DCM萃取，乾燥濃縮，柱層析得到24 mg 1-(3-(3-((4-((4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.59 (m，1H), 7.51 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.26 – 7.11 (m, 3H), 6.98 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.43 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 6.15 – 6.00 (m, 2H), 5.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.06 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.10 – 2.99 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.86 (d, J= 14.3 Hz, 2H), 1.72 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.51 – 1.36 (m, 2H). MS m/z (ESI): 649.3 [M+H] +。
實施例 11
2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )- N- 甲氧基苯甲醯胺的製備（ 11 ）
步驟 1: 合成 N - 甲氧基 -2- 硝基苯甲醯胺
將N-甲氧基-2-硝基苯甲醯胺 (1 g, 5.98 mmol) 溶於DMF (10 mL) 中, 冰浴下加入HATU (3.4 g，8.98 mmol)，DIPEA (1.98 mL，11.97mmol)，室溫反應1 h，然後加入甲氧基胺基鹽酸鹽 (1 g，11.97 mmol)，室溫反應過夜，監測反應完全。加水，加入DCM萃取，乾燥濃縮，柱層析得到1.45 g N-甲氧基-2-硝基苯甲醯胺，MS m/z (ESI): 197.0 [M+H] +。
步驟 2: 合成 2- 胺基 - N- 甲氧基苯甲醯胺基苯甲醯胺
將 N-甲氧基-2-硝基苯甲醯胺 (1.17 g, 5.97 mmol)，鈀碳 (0.24 g), 溶於甲醇 (24 mL)中，通入氫氣，室溫反應過夜，監測反應完全。過濾，濾液濃縮得到粗品產物，直接投下一步。
步驟 3: 合成 2-((2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N- 甲氧基苯甲醯胺
將2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶 (722 mg，3.33 mmol) 溶於乙醇 (10 mL) 中，加入NaHCO 3(466 mg，5.55 mmol)，然後逐滴加入N-甲氧基-2-硝基苯甲醯胺 (460 mg, 2.77 mmol) 的乙醇溶液，室溫反應過夜，監測反應完全。加水，加入DCM萃取，乾燥濃縮，柱層析得到280mg 2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-N-甲氧基苯甲醯胺，MS m/z (ESI): 347.0 [M+H] +。
步驟 4: 合成 (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 3-(3-(((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(4-(((4-((2-( 甲氧基胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 )-)- 5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 羧酸酯
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-胺基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯(272 mg，0.38 mmol)，2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)- N-甲氧基苯甲醯胺(153 mg，0.44 mmol) 溶於溶於正丁醇(10 mL)中，加入鹽酸的二氧六環溶液(4 N，28 μL)，70 ℃反應過夜，監測反應完全。濃縮反應液，柱層析得到321 mg (9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-(((4-((2-(甲氧基胺基甲醯基)苯基)胺基)-)- 5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯，MS m/z (ESI): 1036.4 [M+H] +。
步驟 5: 合成 N - 甲氧基 -2-((2-((4-(((3-( 呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-(((4-((2-(甲氧基胺基甲醯基)苯基)胺基)-)- 5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯 (321 mg，0.31 mmol) 溶於DMF (7 mL)中，冰浴下加入呱啶 (1.4 mL)，室溫反應20 min，監測反應完全。加水，加入DCM萃取，乾燥濃縮，柱層析得到87 mg N-甲氧基-2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲醯胺，MS m/z (ESI): 592.3 [M+H] +。
步驟 6: 合成 2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )- N- 甲氧基苯甲醯胺
將 N-甲氧基-2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲醯胺 (60mg，0.10 mmol) 溶於DMF (4 mL)中，冰浴下加入三乙胺 (30 μL，0.30 mmol),然後逐滴加入丙烯醯氯 (8.11 μL，0.10 mmol),室溫反應10 min，監測反應完全。加水，加入DCM萃取，乾燥濃縮，柱層析得到17 mg 2-((2-((4-(((3-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-N -甲氧基苯甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.95 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.55 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.15 – 7.05 (m, 1H), 6.97 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.86 – 6.65 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.42 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.15 – 5.97 (m, 2H), 5.64 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.05 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.96 – 3.84 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.09 – 2.96 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.79 – 1.55 (m, 3H). MS m/z (ESI): 646.3 [M+H] +。
實施例 12
2-(((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲氧基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N- 甲基苯甲醯胺的製備（ 12 ）
步驟 1: 合成 3-(3-((3- 甲氧基 -4- 硝基苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 羧酸叔丁酯
將3-(3-胺基苯基)呱啶-1-羧酸叔丁酯 (0.40 g，1.45 mmol)，3-甲氧基-4-硝基苯甲醛(0.28g，1.52 mmol)溶於二氯甲烷 (10 mL)中，室溫反應2h，然後加入NaBH(AcO) 3(0.92 g, 4.34 mmol)，室溫攪拌1 h，監測反應完全。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，加入DCM萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到0.64 g 3-(3-((3-甲氧基-4-硝基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸叔丁酯，MS m/z (ESI): 386.1[M+H-56] +。
步驟 2: 合成 N-(3- 甲氧基 -4- 硝基苄基 )-3-( 呱啶 -3- 基 ) 苯胺
將3-(3-((3-甲氧基-4-硝基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(0.64 g, 1.45 mmol) 溶於二氯甲烷 (7 mL) 中，冰浴下逐滴加入鹽酸的二氧六環溶液 (4 N，3 mL)，室溫攪拌30 min，監測反應完全。濃縮反應液，得到粗品產物，直接投下一步。
步驟 3: 合成 (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 3-(3-(((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(3- 甲氧基 -4- 硝基苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 羧酸酯
將上一步得到的粗品溶於二氧六環 (3.2 mL) 和水 (3.2mL) 中，加入碳酸鈉 (0.40 g，3.77 mmol)，冰浴下加入Fmoc-Cl (0.73 g，2.82 mmol), 室溫攪拌1h, 監測反應完全。加入少量水，加入1N 鹽酸溶液調節 pH至酸性，加入乙酸乙酯萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析得到1.1g (9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(3-甲氧基-4-硝基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯，MS m/z (ESI）:786.3 [M+H] +。
步驟 4: 合成 (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 3-(3-(((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(4- 胺基 -3- 甲氧基苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 羧酸酯
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(3-甲氧基-4-硝基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯 (1.1g, 1.40mmol)，鐵粉 (220 mg，3.93 mmol)，氯化銨（210 mg，3.93 mmol) 溶於甲醇 (100 mL) 和水 (25 mL) 中，70 ℃回流過夜，監測反應完全。過濾，濾液濃縮，柱層析得到600 mg (9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-胺基-3-甲氧基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯，MS m/z (ESI): 756.3 [M+H] +。
步驟 5: 合成 (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 3-(3-(((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(3- 甲氧基 -4-((4-((2-( 甲基胺基甲醯基 )) 苯基 ) ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 羧酸酯
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-胺基-3-甲氧基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯(336 mg，0.45 mmol)，2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)- N-甲基苯甲醯胺 (147 mg，0.45 mmol) 溶於正丁醇(10 mL)中，加入4N鹽酸的二氧六環溶液(33μL)，70 ℃反應4 h，監測反應完全。濃縮反應液，柱層析得到457 mg (9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(3-甲氧基-4-((4-((2-(甲基胺基甲醯基))苯基) )胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯，MS m/z (ESI): 1050.4 [M+H] +。
步驟 6: 合成 2-((2-((2- 甲氧基 -4-(((3-( 呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) -N- 甲基苯甲醯胺
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(3-甲氧基-4-((4-((2-(甲基胺基甲醯基))苯基) )胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯 (457 mg, 0.44 mmol) 溶於DMF (7 mL) 中，冰浴下加入呱啶 (1.4 mL)，室溫反應20 min，監測反應完全。加水，加入DCM萃取，乾燥濃縮，柱層析得到135 mg 2-((2-((2-甲氧基-4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) -N-甲基苯甲醯胺，MS m/z (ESI): 606.3 [M+H] +。
步驟 7: 合成 2-(((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲氧基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N- 甲基苯甲醯胺
將2-((2-((2-甲氧基-4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) -N-甲基苯甲醯胺 (120 mg，0.20 mmol) 溶於DMF(4mL)中，冰浴下加入三乙胺(82.7 μL，0.60 mmol)，然後逐滴加入丙烯醯氯 (16.11 μL，0.20 mmol)，室溫反應10 min，監測反應完全。加水，加入DCM萃取，乾燥濃縮，柱層析得到80 mg 2-(((2-((4-(((3-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)-2-甲氧基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基 )-N-甲基苯甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.44 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 6.99 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.13 – 5.99 (m, 1H), 5.66 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.91 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.04 (t, J= 12.7 Hz, 1H), 2.76 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.69 – 2.54 (m, 1H), 1.89 – 1.55 (m, 4H). MS m/z (ESI): 660.3 [M+H] +。
實施例 13
2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-6 - 氟 - N- 甲基苯甲醯胺的製備（ 13 ）
步驟 1: 合成 2-((2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 氟 - N- 甲基苯甲醯胺
將2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶 (813 mg，3.75mmol) 溶於乙醇 (10 mL) 中，加入NaHCO 3(450mg, 5.36mmol)，然後逐滴加入2-胺基-6-氟-N-甲基苯甲醯胺(450mg,2.68mmol)的乙醇溶液，室溫反應過夜，監測反應完全。加水，加入DCM萃取，乾燥濃縮，柱層析得到220mg 2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-N-甲基苯甲醯胺，MS m/z (ESI): 349.0 [M+H] +。
步驟 2: 合成 (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 3-(3-(((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(4-((4-((3- 氟 -2-( 甲基胺基甲醯基 )) 苯基 ) ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 羧酸酯
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-胺基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯 (334 mg，0.46 mmol)，2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-N-甲基苯甲醯胺 (160 mg，0.46 mmol)溶於溶於正丁醇(10 mL)中，加入鹽酸的二氧六環溶液(4 N，34.5 μL)，70 ℃反應過夜，監測反應完全。濃縮反應液，柱層析得到450 mg (9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-((4-((3-氟-2-(甲基胺基甲醯基))苯基))胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯，MS m/z (ESI): 1038.4 [M+H] +。
步驟 3: 合成 2- 氟 -N- 甲基 -6-((2-(((4-(((3-( 呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-((4-((3-氟-2-(甲基胺基甲醯基))苯基))胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯 (450 mg, 0.43 mmol) 溶於DMF (7 mL)中，冰浴下加入呱啶 (1.4 mL)，室溫反應20 min，監測反應完全。加水，加入DCM萃取，乾燥濃縮，柱層析得到160 mg N-甲氧基-2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲醯胺，MS m/z (ESI): 594.3 [M+H] +。
步驟 4: 合成 2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-6 - 氟 -N- 甲基苯甲醯胺
將2-氟-N-甲基-6-((2-(((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4- 基)胺基)苯甲醯胺 (120mg, 0.20mmol) 溶於DMF (4 mL) 中，冰浴下加入三乙胺(84μL, 0.60mmol)，然後逐滴加入丙烯醯氯 (16 μL，0.20 mmol),室溫反應10 min，監測反應完全。加水，加入DCM萃取，乾燥濃縮，柱層析得到40 mg 2-((2-((4-(((3-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-6 -氟-N-甲基苯甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.82 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.59 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.76 – 7.62 (m, 1H), 7.53 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.08 – 6.91 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.43 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 6.19 – 5.98 (m, 2H), 5.66 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.19 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.06 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 2.76 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.60 (t, J= 12.1 Hz, 1H), 1.90 – 1.56 (m, 4H). MS m/z (ESI): 648.3 [M+H] +。
實施例 14
N-(3-(((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基）甲基）吡嗪 -2- 基） -N- 甲基甲磺醯胺的製備（ 14 ）
步驟 1 ： (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 3-(3-((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(4-((4-(((3-(N- 甲基甲基磺醯胺基 ) 吡嗪 - 2- 基）甲基）胺基） -5- （三氟甲基）嘧啶 -2- 基）胺基）苄基）胺基）苯基）呱啶 -1- 羧酸鹽
將N-(3-(((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)吡嗪-2-基)-N-甲基甲磺醯胺(380.51 mg, 0.96 mmol) 溶於12 mL 1,4-二氧六環中，加入(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-胺基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯(663 mg, 0.91 mmol)、HCl/dioxane (68.50 μL)，氮氣保護，75℃反應16小時，監測反應完全。冷卻至室溫，真空濃縮以得到殘餘物。加入水（20mL），用DCM萃取（20mL×3），合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水NaSO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。 藉由柱層析色譜法（石油醚：乙酸乙酯=1：1）純化殘餘物，得到(9H-芴-9-基)甲基3-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-((4-(((3-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡嗪- 2-基）甲基）胺基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-基）胺基）苄基）胺基）苯基）呱啶-1-羧酸鹽(700 mg，0.64 mmol，產率：70.56%)。MS m/z (ESI): 1087.1[M+H] +
步驟 2 ： N- 甲基 -N-(3-(((2-((4-(((3-( 呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4-) 基）胺基）甲基）吡嗪 -2- 基）甲磺醯胺
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-((4-(((3-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡嗪- 2-基）甲基）胺基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-基）胺基）苄基）胺基）苯基）呱啶-1-羧酸鹽(700 mg, 0.64 mmol)溶於7mL DMF中, 0℃下緩慢滴加4-甲基呱啶(1.4 mL)，升至室溫後攪拌1小時。藉由 TLC（石油醚：乙酸乙酯 = 1:1）監測反應完全。將反應液用DCM（30 mL）稀釋，加入水（30 mL），用DCM萃取（30 mL×3），合併的有機層，無水NaSO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。 藉由柱層析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)純化殘餘物，得到N-甲基-N-(3-(((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-) 基）胺基）甲基）吡嗪-2-基）甲磺醯胺(335 mg，0.52 mmol，產率：81.00%)。MS m/z (ESI): 642.3 [M+H] +
步驟 3 ： N-(3-(((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基）甲基）吡嗪 -2- 基） -N- 甲基甲磺醯胺
將N-甲基-N-(3-(((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-) 基）胺基）甲基）吡嗪-2-基）甲磺醯胺(300 mg, 0.47 mmol) 溶於30 mL DMF中，加入DIEA(193.15 μL, 1.17 mmol)， 0℃下緩慢滴加丙烯醯氯(41.56 μL, 0.51 mmol)的DMF（1 mL）溶液，升至室溫後攪拌1小時。監測反應完全。將反應液用DCM（30 mL）稀釋，加入水（30 mL），用DCM萃取（30 mL×3），合併的有機層，無水NaSO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。 藉由柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)純化殘餘物，得到N-(3-(((2-((4-(((3-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基) 胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基) 胺基）甲基）吡嗪-2-基）-N-甲基甲磺醯胺（186.1 mg, 0.26 mmol，產率：56.32%）。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 9.55 (br s, 1H), 8.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.43 (br s, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.14 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 6.95 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.69-6.86 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.35-6.43 (m, 2H), 5.99-6.11 (m, 2H), 5.62 (br dd, J=19.5, 10.8 Hz, 1H), 4.94 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 4.38-4.49 (m, 1H), 4.11 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 3.87-4.08 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 6H), 2.96-3.10 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 1.84 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.56-1.75 (m, 2H), 1.29-1.49 (m, 1H). MS m/z (ESI): 696.3 [M+H] +
實施例 15
2- （ 2- （ 4- （（ 3- （ 1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基）苯基）胺基）甲基）苯基）胺基） -5- 氯嘧啶 -4- 基）胺基） -N- 甲基苯甲醯胺的製備（ 15 ）
化合物15，2-（2-（4-（（3-（1-丙烯醯基呱啶-3-基）苯基）胺基）甲基）苯基）胺基）-5-氯嘧啶-4-基）胺基）-N-甲基苯甲醯胺的製備參考方案2的合成路線進行合成。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 11.60 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.59-8.82 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.67-6.87 (m, 1H), 6.52 (br s, 1H), 6.44 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 6.00-6.10 (m, 1H), 5.56-5.70 (m, 1H), 4.45 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 4.20 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 3.85-4.11 (m, 1H), 2.98-3.10 (m, 1H), 2.80 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.61 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 1.86 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.36-1.49 (m, 1H). MS m/z (ESI):596.3 [M+H] +.
實施例 16
2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N- 甲基苯甲醯胺 的製備（ 16 ）
步驟 1 ： (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 3-(3-((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(4-((5- 溴 -4-((2-( 甲基胺基甲醯基 ) 苯基 )) ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 羧酸鹽
將2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺（750 mg, 2.20 mmol）和(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-胺基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯 (1.75 g, 2.42 mmol) 溶解於 22 mL 1,4-二氧六環中，降至0℃，攪拌下滴加 4M 鹽酸二氧六環溶液（0.17 mL, 0.66 mmol）,滴加完畢後，加熱至80℃反應過夜。反應液冷卻至室溫後減壓濃縮除去溶劑，用矽膠柱層析法（乙酸乙酯：石油醚=1/2）純化得到(9H-芴-9-基)甲基3-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-((5-溴-4-((2-(甲基胺基甲醯基)苯基)) )胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸鹽( 450 mg, 0.44 mmol, 20.00% ) 。
步驟 2 ： 2-((5- 溴 -2-((4-(((3-( 呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N- 甲基苯甲醯胺
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-((5-溴-4-((2-(甲基胺基甲醯基)苯基)) )胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸鹽 ( 450 mg, 0.44 mmol) 溶解於 6 mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下邊攪拌邊逐滴加入4-甲基呱啶（1.2 mL）,滴加完畢後，升至室溫反應攪拌2 h。加入50 mL水，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合併有機相後用飽和氯化鈉溶液（80 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法（甲醇：二氯甲烷=1/10）純化得到2-((5-溴-2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺( 171 mg, 0.29 mmol, 66.26% )。 MS m/z (ESI):587.3 [M+H] +.
步驟 3 ： 2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N- 甲基苯甲醯胺
將2-((5-溴-2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺( 150 mg, 0.26 mmol) 和 N,N-二異丙基乙胺（0.11 mL, 0.78 mmol）溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下邊攪拌邊逐滴加入丙烯醯氯（25.5 mg，0.29 mmol）的DMF（0.5 mL）溶液, 滴加完畢後，升至室溫反應攪拌1 h。加入30 mL水淬滅，用乙酸乙酯（25 mL×3）萃取，合併有機相後用飽和氯化鈉溶液（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法（乙酸乙酯：石油醚=4/1）純化得到2-((2-((4-(((3-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-溴嘧啶-4-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺 ( 31.1 mg, 0.05 mmol, 18.67% )。 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.37 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.73 (br q, J=4.5 Hz, 1H), 8.64 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 8.27 (s,1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.52-7.65 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.10 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.67-6.87 (m, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.44 (br d, J=7.1 Hz, 2H), 6.00-6.18 (m, 2H),5.55-5.72 (m, 1H), 4.45 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 4.20 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 4.07 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 2.97-3.12 (m, 1H), 2.81(d, J=4.5 Hz, 3H), 2.52-2.70 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 1.86 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 1.59-1.80 (m, 2H), 1.33-1.50 (m, 1H). MS m/z (ESI): 640.2 [M+H] +.
實施例 17
2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N - 乙基苯甲醯胺的製備（ 17 ）
步驟 1 ： 2- 胺基 -N- 乙基苯甲醯胺
將NaOH (3.63 g, 90.83 mmol)溶解於60 mL 水中，氮氣保護，0℃下加入乙胺鹽酸鹽(4.10 g, 90.83 mmol)，攪拌20分鐘，而後加入2H-苯并[d][1,3]惡嗪-2,4(1H)-二酮（10 g, 60.55 mmol）, 0℃下反應30分鐘，再升至室溫反應5小時。反應結束後，系統過濾，加水（50 mL×3）洗濾餅，冷凍乾燥得到目標化合物2-胺基-N-乙基苯甲醯胺（10 g，60.89 mmol，產率: 99.34%）。 MS m/z (ESI): 165.1 [M+H] +
步驟 2 ： 2-((2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N- 乙基苯甲醯胺
將2-胺基-N-乙基苯甲醯胺(3.78 g, 23.04 mmol)，2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(3.11 mL, 23.04 mmol) 溶解於50 mL DMF中，氮氣保護，0℃下加入DIPEA（3.8mL, 23.04 mmol）, 室溫反應2小時。將反應液用DCM（20 mL）稀釋，加入水（50 mL），用DCM萃取（50 mL×3），合併的有機層，無水NaSO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。 藉由柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)純化殘餘物，得到2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-N-乙基苯甲醯胺 (5 g，14.50 mmol，產率：62.94%)。
步驟 3 ： (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 3-(3-((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(4-((4-((2-( 乙基胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 )-) 5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 羧酸鹽
將2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-N-乙基苯甲醯胺(249 mg, 0.72 mmol) 溶於4 mL 1,4-二氧六環中，加入(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-胺基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯(500 mg, 0.69 mmol)、4M 鹽酸二氧六環溶液 (52 μL)，氮氣保護，100℃反應16小時，監測反應完全。冷卻至室溫，真空濃縮以得到殘餘物。加入水（10mL），用DCM萃取（20mL×3），合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水NaSO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。 藉由柱層析色譜法（石油醚：乙酸乙酯=1：1）純化殘餘物，得到(9H-芴-9-基)甲基3-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-((4-((2-(乙基胺基甲醯基)苯基)胺基)-) 5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸鹽(190mg，0.18 mmol，產率：38%)。
步驟 4 ： N- 乙基 -2-((2-((4-(((3-( 呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-((4-((2-(乙基胺基甲醯基)苯基)胺基)-) 5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸鹽(500 mg, 0.48 mmol)溶於5 mL DMF中, 0℃下緩慢滴加4-甲基呱啶(1 mL)，升至室溫後攪拌3小時。藉由 TLC（石油醚：乙酸乙酯 = 1:1）監測反應完全。將反應液用DCM（5 mL）稀釋，加入水（5 mL），用DCM萃取（10 mL×3），合併的有機層，無水NaSO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。 藉由柱層析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)純化殘餘物，得到N-乙基-2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲醯胺(190 mg，0.32 mmol，產率：67.28%)。
步驟 5 ： 2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N - 乙基苯甲醯胺
將N-乙基-2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲醯胺(150 mg, 0.25 mmol) 溶於30 mL DMF 中, 加入DIEA(105.10 μL, 0.64 mmol),  0℃下緩慢滴加丙烯醯氯(22.61 μL, 0.28 mmol)的DMF（3 mL）溶液，升至室溫後攪拌1小時。監測反應完全。將反應液用DCM（30 mL）稀釋，加入水（30 mL），用DCM萃取（30 mL×3），合併的有機層，無水NaSO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。 藉由柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)純化殘餘物，得到2-((2-((4-(((3-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-N -乙基苯甲醯胺（86 mg, 0.13 mmol，產率：51.76%）。
1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.14-11.30 (m, 1H), 9.82 (br s, 1H), 8.76 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.30-7.43 (m, 1H), 7.26 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 6.65-6.88 (m, 1H), 6.55 (br dd, J=4.5, 3.0 Hz, 1H), 6.37-6.51 (m, 2H), 6.01-6.12 (m, 1H), 5.57-5.69 (m, 1H), 4.45 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.86-4.13 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 2H), 2.99-3.11 (m, 1H), 2.57-2.69 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.60-1.79 (m, 2H), 1.35-1.49 (m, 1H), 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI):644.4 [M+H] +.
實施例 18
2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N - 異丙基苯甲醯胺的製備（ 18 ）
步驟 1 ： (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 3-(3-((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(4-((4-((2-( 異丙基胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 )-) 5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苄基 ) 胺基 ) 苯基 ) 呱啶 -1- 羧酸鹽
將2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-N-異丙基苯甲醯胺(259.47 mg, 0.72 mmol) 溶於13 mL 1,4-二氧六環中，加入(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-胺基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯(500 mg, 0.69 mmol)、HCl/dioxane (0.05 mL)，氮氣保護，80℃反應16小時，監測反應完全。冷卻至室溫，真空濃縮以得到殘餘物。加入水（20mL），用DCM萃取（20mL×3），合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水NaSO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。 藉由柱層析色譜法（石油醚：乙酸乙酯=1：1）純化殘餘物，得到(9H-芴-9-基)甲基3-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-((4-((2-(異丙基胺基甲醯基)苯基)胺基)-) 5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸鹽(630 mg，0.60 mmol，產率：87.26%)。 MS m/z (ESI):1049.3[M+H] +
步驟 2 ： N- 異丙基 -2-((2-((4-(((3-( 呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-((4-((2-(異丙基胺基甲醯基)苯基)胺基)-) 5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸鹽(600 mg, 0.57 mmol)溶於10 mL DMF中, 0℃下緩慢滴加呱啶(2 mL)，升至室溫後攪拌1小時。藉由 TLC（石油醚：乙酸乙酯 = 1:1）監測反應完全。將反應液用DCM（30 mL）稀釋，加入水（30 mL），用DCM萃取（30 mL×3），合併的有機層，無水NaSO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。 藉由柱層析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)純化殘餘物，得到N-異丙基-2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲醯胺(240 mg，0.40 mmol，產率：69.45%)。 MS m/z (ESI):604.4 [M+H] +
步驟 3 ： 2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N - 異丙基苯甲醯胺
將N-異丙基-2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲醯胺(190 mg, 0.31 mmol) 溶於19 mL DMF(中，加入三乙胺(109.37 μL, 0.79 mmol)， 0℃下緩慢滴加丙烯醯氯(27.98 μL, 0.35 mmol)的DMF（1 mL）溶液，升至室溫後攪拌1小時。監測反應完全。將反應液用DCM（30 mL）稀釋，加入水（30 mL），用DCM萃取（30 mL×3），合併的有機層，無水NaSO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。 藉由柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)純化殘餘物，得到2-((2-((4-(((3-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-N -異丙基苯甲醯胺（66.4 mg, 0.10 mmol，產率：31.84%）。 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.05 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.51 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.37-8.46 (s, 1H), 7.68 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.25 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.12 (br t, J=7.1 Hz, 1H), 6.99 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 6.65-6.91 (m, 1H), 6.52 (br s, 1H), 6.44 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 6.02-6.21 (m, 2H), 5.57-5.71 (m, 1H), 4.45 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.21 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 3.99-4.14 (m, 1H), 3.93 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 3.05 (br t, J=12.4 Hz, 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.15 (br d, J=6.5 Hz, 6H). MS m/z (ESI):658.4 [M+H] +
實施例 19
2- （（ 2- （（ 4- （（（ 3- （ 1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基）苯基）胺基）甲基）苯基）胺基） -5- （三氟甲基）嘧啶 -4- 基）胺基） -N - 異丙基苯磺醯胺 的製備（ 19 ）
步驟 1 ： N- 異丙基 -2- 硝基苯磺醯胺
稱量2-硝基苯磺醯氯（11 g, 49.64 mmol）於圓底燒瓶中，加入二氯甲烷（100 mL）作溶劑，再緩慢加入2-丙胺（3.5 g, 59.21 mmol）和三乙胺（9.59 mL, 69.18 mmol），室溫攪拌反應4小時。反應結束，加入水和乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸濃縮，矽膠柱層析分離純化得到N-異丙基-2-硝基苯磺醯胺（12 g, 產率: 98.98%）。MS m/z (ESI): 245.0 [M+H] +.
步驟 2 ： 2- 胺基 -N- 異丙基苯磺醯胺
稱量N-異丙基-2-硝基苯磺醯胺（7 g, 28.66 mmol）溶於100 mL甲醇，再加入鈀碳（10%）(1.4 g, 13.16 mmol)，氫氣置換三次並且氫氣保護，攪拌反應過夜。反應結束，濾紙過濾，旋蒸濃縮濾液得到2-胺基-N-異丙基苯磺醯胺（5.6 g, 產率: 91.19%）。MS m/z (ESI): 215.0 [M+H] +.
步驟 3 ： 4- 氯 -2-( 甲硫基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶
稱量2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶（10 g, 46 mmol）、溴化鋅（18 g, 78 mmol）溶於THF（150 mL）中，置換氮氣三次並氮氣保護，在冰浴中攪拌2小時，然後冰浴中加入甲硫醇鈉（3.4 g, 48 mmol），室溫攪拌反應過夜。反應結束，旋去大部分THF，加入水和二氯甲烷萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸濃縮，矽膠柱層析分離純化得到4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶（10 g，產率: 95%）。
步驟 4 ： N- 異丙基 -2-((2-( 甲硫基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 苯磺醯胺
稱量4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶（693 mg, 3.03 mmol）溶於二氧六環（20 mL），再加入2-胺基-N-異丙基苯磺醯胺（500 mg, 2.33 mmol）、TsOH（521.98 mg, 3.03 mmol），置換氮氣三次並氮氣保護，100℃回流攪拌反應過夜。反應結束，加入水和二氯甲烷萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸濃縮，矽膠柱層析分離純化得到N-異丙基-2-((2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺（192.7 mg，產率: 15.64%）。MS m/z (ESI): 407.1 [M+H] +.
步驟 5 ： N- 異丙基 -2-((2-( 甲基磺醯基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 苯磺醯胺
稱量N-異丙基-2-((2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺（192 mg, 0.47 mmol）溶於DCM（10 mL），置換氮氣三次並氮氣保護，冰浴中分批加入mCPBA（163.03 mg, 0.94 mmol），室溫攪拌反應1小時。反應結束，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應，再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，用二氯甲烷萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸濃縮，矽膠柱層析分離純化得到N-異丙基-2-((2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺（178 mg，產率: 85.94%）。MS m/z (ESI): 439.1 [M+H] +.
步驟 6 ：（ 9H- 芴 -9- 基）甲基 3- （（（ 9H-- 芴 -9 基）甲氧基）羰基）（ 4- （（ 2- （ N- 異丙基磺胺基）苯基） 胺基） -5- （三氟甲基）嘧啶 -2- 基）胺基）苄基）胺基苯基）呱啶 -1- 羧酸甲酯
稱量N-異丙基-2-((2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺（168 mg, 0.38 mmol）、（9H-芴-9-基）3-（3-（（（9H--芴-9基）甲氧基）羰基）（4-胺基苄基）胺基）苯基）呱啶-1-羧酸甲酯（278.14 mg, 0.38 mmol）、TFA（0.29 mL, 3.83 mmol）溶於二氧六環（3 mL），置換氮氣三次並且氮氣保護，100℃回流攪拌反應過夜。反應結束，用二氯甲烷和水萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸濃縮，矽膠柱層析分離純化得到（9H-芴-9-基）甲基3-（（（9H--芴-9基）甲氧基）羰基）（4-（（2-（N-異丙基磺胺基）苯基）胺基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-基）胺基）苄基）胺基苯基）呱啶-1-羧酸甲酯（292 mg，產率: 70.29%）。
MS m/z (ESI): 1085.0 [M+H] +.
步驟 7 ： N- 異丙基 -2- （（ 2- （（ 4- （（（ 3- （呱啶 -3- 基）苯基）胺基）甲基）苯基）胺基） -5- （三氟甲基）嘧啶 -4- 基）胺基） 苯磺醯胺
稱量（9H-芴-9-基）甲基3-（（（9H--芴-9基）甲氧基）羰基）（4-（（2-（N-異丙基磺胺基）苯基）胺基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-基）胺基）苄基）胺基苯基）呱啶-1-羧酸甲酯（292 mg, 0.27 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL），置換氮氣三次並且氮氣保護，冰浴中加入呱啶（0.4 mL），室溫攪拌反應1小時。反應結束，用二氯甲烷和水萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸濃縮，矽膠柱層析分離純化得到N-異丙基-2-（（2-（（4-（（（3-（呱啶-3-基）苯基）胺基）甲基）苯基）胺基）-5-（三氟甲基）嘧啶-4-基）胺基） 苯磺醯胺（83.4 mg，產率: 48.41%）。MS m/z (ESI): 640.3 [M+H] +.
步驟 8 ： 2- （（ 2- （（ 4- （（（ 3- （ 1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基）苯基）胺基）甲基）苯基）胺基） -5- （三氟甲基）嘧啶 -4- 基）胺基） -N - 異丙基苯磺醯胺
稱量N-異丙基-2-（（2-（（4-（（（3-（呱啶-3-基）苯基）胺基）甲基）苯基）胺基）-5-（三氟甲基）嘧啶-4-基）胺基） 苯磺醯胺（78 mg, 0.12 mmol）溶於DMF（3 mL）中，冰浴中加入DIPEA（0.05 mL, 0.30 mmol）、丙烯醯氯（0.01 mL, 0.13 mmol），冰浴攪拌反應0.5小時。反應結束，用二氯甲烷和水萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸濃縮，矽膠柱層析分離純化得到2-（（2-（（4-（（（3-（1-丙烯醯基呱啶-3-基）苯基）胺基）甲基）苯基）胺基）-5-（三氟甲基）嘧啶-4-基）胺基）-N -異丙基苯磺醯胺（49 mg，產率: 57.93%）。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 9.87 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.79 (br s, 1H), 7.50 (br s, 3H), 7.29 (br t, 1H, J=7.5 Hz), 7.17 (br d, 2H, J=6.3 Hz), 6.98 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.7-6.9 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.43 (br t, 2H, J=8.1 Hz), 6.0-6.1 (m, 2H), 5.6-5.7 (m, 1H), 4.45 (br d, 1H, J=12.3 Hz), 4.17 (br d, 2H, J=5.8 Hz), 3.9-4.1 (m, 1H), 3.27 (br dd, 1H, J=6.3, 12.6 Hz), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.60 (br t, 1H, J=12.1 Hz), 2.4-2.5 (m, 1H), 1.86 (br d, 1H, J=12.3 Hz), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 1H), 0.89 (br d, 6H, J=6.4 Hz). MS m/z (ESI): 694.4 [M+H] +.
實施例 20
7-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2 - 甲基異吲哚啉 -1- 酮的製備（ 20 ）
步驟 1 ： 2- 甲基 -7-((2-( 甲硫基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮
將7-胺基-2-甲基異吲哚啉-1-酮(1.0 g, 6.17 mmol)溶於36 mL 1,4-二氧六環 中，加入4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶 (1.83 g, 8.02 mmol)和TsOH (1.17 g, 6.17 mmol)，90℃攪拌過夜，監測反應完全。冷卻至室溫，真空濃縮以得到殘餘物。藉由柱層析色譜法（石油醚：乙酸乙酯=1：1）純化殘餘物，得到中間體2-甲基-7-((2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)異吲哚啉-1-酮(570 mg，1.60 mmol產率：26.09%)。
MS m/z (ESI):355.1 [M+H] +
步驟 2 ： 2- 甲基 -7-((2-( 甲基磺醯基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮
將2-甲基-7-((2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)異吲哚啉-1-酮(570 mg, 1.61 mmol)溶於20 mL 二氯甲烷 中， 0℃下加入間氯過氧苯甲酸 (653 mg, 3.22 mmol) ，氮氣保護， 室溫攪拌1小時，監測反應完全。加入飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，加入水（20mL），用DCM萃取（20mL×3），合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水NaSO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。 藉由柱層析色譜法（石油醚：乙酸乙酯=1：1）純化殘餘物，得到2-甲基-7-((2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)異吲哚啉-1-酮(540 mg，1.40 mmol，產率：86.89%)。 MS m/z (ESI):387.5[M+H] +
步驟 3 ： (9H- 芴 -9- 基 ) 甲基 3-(3-((((9H- 芴 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(4-((4-((2- 甲基 -3- 氧代異吲哚啉 -4-)) 基）胺基） -5 （三氟甲基）嘧啶 -2- 基）胺基）苄基）胺基）苯基）呱啶 -1- 羧酸鹽
將2-甲基-7-((2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)異吲哚啉-1-酮(300 mg, 0.78 mmol) 溶於20 mL 1,4-二氧六環中，加入(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-胺基苄基)胺基)苯基)呱啶-1-羧酸酯(563 mg, 0.78 mmol)、三氟乙酸 (0.6 mL, 7.76 mmol)，氮氣保護，100℃反應過夜，監測反應完全。冷卻至室溫，真空濃縮以得到殘餘物。加入水（20mL），用DCM萃取（20mL×3），合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水NaSO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。 藉由柱層析色譜法（石油醚：乙酸乙酯=1：1）純化殘餘物，得到(9H-芴-9-基)甲基3-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-((4-((2-甲基-3-氧代異吲哚啉-4-)) 基）胺基）-5（三氟甲基）嘧啶-2-基）胺基）苄基）胺基）苯基）呱啶-1-羧酸鹽(640 mg，0.62 mmol，產率：79.88%)。
MS m/z (ESI):1032.7[M+H] +
步驟 4 ： 2- 甲基 -7-((2-((4-(((3-( 呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮
將(9H-芴-9-基)甲基3-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-((4-((2-甲基-3-氧代異吲哚啉-4-)) 基）胺基）-5（三氟甲基）嘧啶-2-基）胺基）苄基）胺基）苯基）呱啶-1-羧酸鹽(640 mg， 0.62 mmol) 溶於12 mL DMF中, 0℃下緩慢滴加4-甲基呱啶(2.4 mL)，升至室溫後攪拌1小時。藉由 TLC（石油醚：乙酸乙酯 = 1:1）監測反應完全。將反應液用DCM（30 mL）稀釋，加入水（30 mL），用DCM萃取（30 mL×3），合併的有機層，無水NaSO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。 藉由柱層析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)純化殘餘物，得到2-甲基-7-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 異吲哚啉-1-酮(360 mg，0.61 mmol，產率：98.80%)。 MS m/z (ESI):588.2 [M+H] +
步驟 5 ： 7-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2 - 甲基異吲哚啉 -1- 酮
將2-甲基-7-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 異吲哚啉-1-酮(320 mg， 0.54 mmol) 溶於30 mL DMF中, 0℃下緩慢滴加丙烯醯氯（48.7 μL，0.60 mmol）的DMF（3 mL）溶液，升至室溫後攪拌1小時。監測反應完全。將反應液用DCM（30 mL）稀釋，加入水（30 mL），用DCM萃取（30 mL×3），合併的有機層，無水NaSO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。 藉由柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)純化殘餘物，得到7-((2-((4-(((3-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-2 -甲基異吲哚啉-1-酮（83.84 mg, 0.13 mmol，產率：23.76%）。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 10.59 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.58 (br s, 2H), 7.35 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.16 (br s, 1H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.62-6.88 (m, 1H), 6.49-6.57 (m, 1H), 6.45 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 6.18 (br s, 1H), 5.98-6.14 (m, 1H), 5.51-5.72 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.43 (br s, 1H), 4.26 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 3.83-4.15 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.00-3.06 (m, 1H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.37-2.48 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 1H), 1.56-1.78 (m, 2H), 1.29-1.51 (m, 1H). MS m/z (ESI):642.7 [M+H] +.
實施例 21
7-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2 - 甲基異吲哚啉 -1- 酮的製備（ 21 ）
步驟： 2-((2-((4-(((3-(1-( 丁 -2- 炔醯基 ) 呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4 - 基）胺基） -N- 甲基苯甲醯胺
將N-甲基-2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲醯胺 ( 100 mg, 0.17 mmol) 和 N,N-二異丙基乙胺（76 μL, 0.43 mmol）溶解於 4 mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下邊攪拌邊逐滴加入丁炔醯氯（22.7 mg，0.22 mmol）的DMF（0.5 mL）溶液, 滴加完畢後，升至室溫反應攪拌1 h。加入30 mL水淬滅，用乙酸乙酯（25 mL×3）萃取，合併有機相後用飽和氯化鈉溶液（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法（乙酸乙酯：石油醚=4/1）純化得到2-((2-((4-(((3-(1-(丁-2-炔醯基)呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4 -基）胺基）-N-甲基苯甲醯胺 ( 28.5 mg, 0.04 mmol, 產率：26.13% )。 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.35 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.73 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.70 (br d, J=7.9 Hz, 1H),7.51-7.64 (m, 2H), 7.22-7.42 (m, 3H), 7.12 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 6.53 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 6.40-6.48 (m,2H), 6.06-6.22 (m, 1H), 4.25-4.37 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 3H), 3.06-3.20 (m, 1H), 2.78 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.58-2.73 (m, 1H),2.32-2.44 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 3H), 1.69-1.88 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.33-1.53 (m, 1H) . MS m/z (ESI):642.7 [M+H] +.
實施例 24
2-((2-((4-(((3-(1- 甲基丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5- （三氟甲基）嘧啶 -4- 基）胺基） -N - 甲基苯甲醯胺 的製備（ 24 ）
步驟 1 ： 4- 氯 -2-( 甲硫基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶
稱量2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶（10 g, 46 mmol）、溴化鋅（18 g, 78 mmol）溶於THF（150 mL）中，置換氮氣三次並氮氣保護，在冰浴中攪拌2小時，然後冰浴中加入甲硫醇鈉（3.4 g, 48 mmol），室溫攪拌反應過夜。反應結束，旋去大部分THF，加入水和二氯甲烷萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸濃縮，矽膠柱層析分離純化得到4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶（10 g，產率: 95%）。
步驟 2 ： N- 甲基 -2-((2-( 甲硫基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺
稱量4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶（9 g, 39 mmol）、2-胺基-N-甲基苯甲醯胺（4.5 g, 30 mmol）、鹽酸二氧六環溶液（2.2 mL, 9 mmol）溶於二氧六環（100 mL），置換氮氣三次並氮氣保護，100℃回流攪拌反應過夜。反應結束，旋去大部分溶劑，加入水和二氯甲烷萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸濃縮，矽膠柱層析分離純化得到N-甲基-2-((2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯甲醯胺（6 g，產率: 60%）。MS m/z (ESI): 343.1 [M+H] +.
步驟 3 ： N- 甲基 -2-((2-( 甲基磺醯基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺
稱量N-甲基-2-((2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯甲醯胺（620 mg, 1.8 mmol）溶於DCM（40 mL），置換氮氣三次並氮氣保護，冰浴中分批加入mCPBA（735 mg, 3.6 mmol），室溫攪拌反應1小時。反應結束，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應，再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，用二氯甲烷萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸濃縮，矽膠柱層析分離純化得到N-甲基-2-((2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯甲醯胺（400 mg，產率: 59%）。MS m/z (ESI): 375.05 [M+H] +.
步驟 4 ：（ 9H- 芴 -9- 基） 3- （ 3- （（（ 9H-- 芴 -9 基）甲氧基）羰基）（ 4- （（ 2- （甲基胺基甲醯基）苯基）胺基） -5- （三氟甲基）嘧啶 -2- 基）胺基）苄基）胺基苯基）呱啶 -1- 羧酸甲酯
稱量N-甲基-2-((2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯甲醯胺（1.9 g, 5.1 mmol）、（9H-芴-9-基）3-（3-（（（9H--芴-9基）甲氧基）羰基）（4-胺基苄基）胺基）苯基）呱啶-1-羧酸甲酯（3.7 g, 5.1 mmol）、TFA（3.8 mL, 51 mmol）溶於二氧六環（100 mL），置換氮氣三次並且氮氣保護，100℃回流攪拌反應過夜。反應結束，用二氯甲烷和水萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸濃縮，矽膠柱層析分離純化得到（9H-芴-9-基）3-（3-（（（9H--芴-9基）甲氧基）羰基）（4-（（2-（甲基胺基甲醯基）苯基）胺基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-基）胺基）苄基）胺基苯基）呱啶-1-羧酸甲酯（5 g，產率: 96%）。
步驟 5 ： N- 甲基 -2- （（ 2- （（ 4- （（（ 3- （呱啶 -3- 基）苯基）胺基）甲基）苯基）胺基） -5- （三氟甲基）嘧啶 -4- 基）胺基）苯甲醯胺
稱量（9H-芴-9-基）3-（3-（（（9H--芴-9基）甲氧基）羰基）（4-（（2-（甲基胺基甲醯基）苯基）胺基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-基）胺基）苄基）胺基苯基）呱啶-1-羧酸甲酯（5 g, 4.9 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（30 mL），置換氮氣三次並且氮氣保護，冰浴中加入呱啶（6 mL），室溫攪拌反應1小時。反應結束，用二氯甲烷和水萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸濃縮，矽膠柱層析分離純化得到N-甲基-2-（（2-（（4-（（（3-（呱啶-3-基）苯基）胺基）甲基）苯基）胺基）-5-（三氟甲基）嘧啶-4-基）胺基） 苯甲醯胺（1.85 g，產率: 66%）。MS m/z (ESI): 576.3 [M+H] +.
步驟 6 ： 2-((2-((4-(((3-(1- 甲基丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5- （三氟甲基）嘧啶 -4- 基）胺基） -N - 甲基苯甲醯胺
稱量N-甲基-2-（（2-（（4-（（（3-（呱啶-3-基）苯基）胺基）甲基）苯基）胺基）-5-（三氟甲基）嘧啶-4-基）胺基） 苯甲醯胺（200 mg, 0.35 mmol）溶於DMF（20 mL）中，冰浴中加入DIPEA（113 mg, 0.86 mmol）、2-甲基丙烯醯氯（39.7 mg, 0.38 mmol），冰浴攪拌反應2小時。反應結束，用二氯甲烷和水萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸濃縮，矽膠柱層析分離純化得到2-((2-((4-(((3-(1-甲基丙烯醯基呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-（三氟甲基）嘧啶-4-基）胺基）-N -甲基苯甲醯胺（81.9 mg，產率: 36%）。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 11.36 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.72 (br d, 1H, J=4.5 Hz), 8.42 (s, 2H), 7.70 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.57 (br d, 2H, J=7.8 Hz), 7.26 (br d, 3H, J=8.3 Hz), 7.10 (br s, 1H), 6.99 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.45 (br d, 3H, J=7.9 Hz), 6.17 (br s, 1H), 5.0-5.2 (m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.7-3.9 (m, 1H), 2.98 (br s, 1H), 2.78 (d, 3H, J=4.4 Hz), 2.60 (br s, 1H), 2.45 (br t, 1H, J=11.1 Hz), 1.6-1.9 (m, 6H), 1.43 (br d, 1H, J=11.3 Hz).MS m/z (ESI): 644.4 [M+H] +.
實施例 30
2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N - 甲基苯磺醯胺 的製備（ 30 ）
步驟： 2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N - 甲基苯磺醯胺
將N-甲基-2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯磺醯胺 ( 100 mg, 0.16 mmol) 和 N,N-二異丙基乙胺（73 μL, 0.41 mmol）溶解於 3 mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下邊攪拌邊逐滴加入丙烯醯氯（17.8 mg，0.20 mmol）的DMF（0.5 mL）溶液, 滴加完畢後，升至室溫反應攪拌1 h。加入30 mL水淬滅，用乙酸乙酯（25 mL×3）萃取，合併有機相後用飽和氯化鈉溶液（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法（乙酸乙酯：石油醚=4/1）純化得到2-((2-((4-(((3-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-N -甲基苯磺醯胺 ( 36.0 mg, 0.05 mmol, 產率：32.40% )。 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.78 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.73 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.35-7.53 (m, 3H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 (br d, J=7.1 Hz, 2H), 6.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.60-6.83 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.36 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 5.95-6.08 (m, 2H), 5.50-5.64 (m, 1H), 4.38 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 4.11 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 3.80-4.06 (m, 1H), 2.86-3.09 (m, 1H), 2.54 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.30-2.41 (m, 4H), 1.74-1.84 (m, 1H), 1.52-1.71 (m, 2H), 1.36 (br d, J=11.0 Hz, 1H) . MS m/z (ESI):666.3 [M+H] +.
實施例 31
N- 甲基 -2-((2-((4-(((3-(1- 丙醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基）苯甲醯胺 的製備（ 31 ）
步驟： N- 甲基 -2-((2-((4-(((3-(1- 丙醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基）苯甲醯胺
將N-甲基-2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲醯胺 ( 120 mg, 0.21 mmol) 和 N,N-二異丙基乙胺（109μL, 0.63 mmol）溶解於 5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下邊攪拌邊逐滴加入丁炔醯氯（17.6 mg，0.25 mmol）的DMF（0.5 mL）溶液, 滴加完畢後，升至室溫反應攪拌1 h。加入30 mL水淬滅，用乙酸乙酯（25 mL×3）萃取，合併有機相後用飽和氯化鈉溶液（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法（乙酸乙酯：石油醚=4/1）純化得到N-甲基-2-((2-((4-(((3-(1-丙醯基呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基) 胺基）苯甲醯胺( 53.4 mg, 0.09 mmol, 產率：40.90% )。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 11.35 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.73 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.36-8.55 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.9 Hz,1H), 7.57 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.22-7.40 (m, 3H), 7.12 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (td, J=7.8, 4.4 Hz, 1H), 6.53 (br d, J=5.6 Hz,1H), 6.40-6.49 (m, 2H), 6.10-6.19 (m, 1H), 4.46-4.56 (m, 1H), 4.22-4.37 (m, 2H), 4.21 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 3.07-3.28 (m,1H), 2.78 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 1H), 1.87 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.61-1.80 (m, 2H), 1.35-1.55(m, 1H). MS m/z (ESI):628.3 [M+H] +.
實施例 32
(E)-2-((2-((4-(((3-(1-( 丁 -2- 烯醯基 ) 呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N- 甲基苯甲醯胺 的製備（ 32 ）
步驟： (E)-2-((2-((4-(((3-(1-( 丁 -2- 烯醯基 ) 呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N- 甲基苯甲醯胺
將N-甲基-2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲醯胺( 100 mg, 0.17 mmol) 和 N,N-二異丙基乙胺（76 μL, 0.43 mmol）溶解於 4 mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下邊攪拌邊逐滴加入丁烯醯氯（20.0 mg，0.19 mmol）的DMF（0.5 mL）溶液, 滴加完畢後，升至室溫反應攪拌1 h。加入30 mL水淬滅，用乙酸乙酯（25 mL×3）萃取，合併有機相後用飽和氯化鈉溶液（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法（乙酸乙酯：石油醚=4/1）純化得到(E)-2-((2-((4-(((3-(1-(丁-2-烯醯基)呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基 )嘧啶-4-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺( 60.7 mg, 0.09 mmol,產率： 55.47% )。 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.35 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.73 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.70 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57(br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.26 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.12 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.64 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 6.52 (br s, 1H), 6.43 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 6.12 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.21 (br d, J=5.6 Hz, 2H),3.90-4.15 (m, 1H), 3.03 (q, J=12.8 Hz, 1H), 2.78 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.52-2.61 (m, 1H), 2.41 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 1.70-1.90(m, 5H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.41 (br d, J=10.8 Hz, 1H). MS m/z (ESI):644.4 [M+H] +.
實施例 33
2-((2-((4-(((3-(1-(2- 氟丙烯醯基 ) 呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N- 甲基苯甲醯胺 的製備（ 33 ）
將N-甲基-2-((2-((4-(((3-(呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲醯胺 ( 150 mg, 0.26 mmol) 和 N,N-二異丙基乙胺（0.11 mL, 0.78 mmol）溶解於 5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下邊攪拌邊逐滴加入2-氟丙烯醯氯（31.3 mg，0.29 mmol）的DMF（0.5 mL）溶液, 滴加完畢後，升至室溫反應攪拌1 h。加入30 mL水淬滅，用乙酸乙酯（25 mL×3）萃取，合併有機相後用飽和氯化鈉溶液（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法（乙酸乙酯：石油醚=4/1）純化得到2-((2-((4-(((3-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)苯基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-溴嘧啶-4-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺( 30.5 mg, 0.05 mmol, 18.11% )。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 11.37 (br s, 1H), 9.84 (br s, 1H), 8.73 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.65-7.76 (m, 1H), 7.58 (brd, J=7.6 Hz, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.27 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.12 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 6.50-6.66 (m,3H), 5.03-5.29 (m, 4H), 4.25 (br s, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.02-3.20 (m, 1H), 2.78 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.72 (br s, 1H), 1.61-2.05(m, 4H), 1.40-1.56 (m, 1H). MS m/z (ESI):648.7 [M+H] +.
實施例 34
（ R ） -2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N - 甲基苯甲醯胺的製備（ 34 ）
將來自實施例 6 中的化合物 7.9g 進行手性製備色譜分離，得到產品 3.6g ， HPLC 純度 100% ，手性純度 100% （ ee% ）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.36 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.73 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 8.37-8.59 (m, 2H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.20-7.42 (m, 3H), 7.12 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.67-6.90 (m, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.45 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 6.00-6.20 (m, 2H), 5.58-5.70 (m, 1H), 4.46 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 4.22 (br s, 2H), 4.07 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 3.05 (br t, J=12.5 Hz, 1H), 2.79 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 1.87 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.34-1.50 (m, 1H)
實施例 35
（ S ） -2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N - 甲基苯甲醯胺的製備（ 35 ）
將來自實施例 6 中的化合物 7.9g 進行手性製備色譜分離，得到產品 2.9g ， HPLC 純度 99.8% ，手性純度 99.82% （ ee% ）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.36 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.73 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 8.35-8.59 (m, 2H), 7.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.58 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.27 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.12 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.68-6.89 (m, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.45 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 6.01-6.17 (m, 2H), 5.58-5.70 (m, 1H), 4.46 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 4.21 (br s, 2H), 4.08 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.05 (br t, J=12.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 1.87 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.60-1.79 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 1H)
實施例 36
（ R ） 2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )- N- 甲氧基苯甲醯胺的製備（ 36 ）
將來自實施例11中的化合物約120mg進行手性製備色譜分離，得到產品43.3mg，HPLC純度99.2%，手性純度100%（ee%）。MS m/z (ESI): 646.5[M+H] +.
實施例 37
（ S ） 2-((2-((4-(((3-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )- N- 甲氧基苯甲醯胺的製備（ 37 ）
將來自實施例11中的化合物約120mg進行手性製備色譜分離，得到產品43.4mg，HPLC純度96.8%，手性純度99.4%（ee%）。MS m/z (ESI): 646.4 [M+H] +.
實施例 38
2-((2-((4-(((4-(2- 丙烯醯胺基乙基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N- 甲基苯甲醯胺的製備（ 38 ）
步驟 1 ：合成 (4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苄基 ) 胺基甲酸叔丁酯
室溫下，將4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醛（1 g, 3.32 mmol），胺基甲酸叔丁酯（1.17 g, 9.95 mmol）和三乙基矽烷 (1.61 mL, 9.95 mmol) 溶解於 15 mL 乙腈和5 mL二氯甲烷的混合溶劑中，攪拌下逐滴滴加三氟乙酸（0.49 mL, 6.63 mmol），滴加完畢後繼續攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後減壓濃縮除去溶劑，加入40 mL水，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相後用飽和氯化鈉溶液（80 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法（乙酸乙酯：石油醚=1/2）純化得到(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基甲酸叔丁酯 ( 0.8 g, 1.99 mmol, 產率：59.91% )。 MS m/z (ESI): 347.0 [M-56+H] +.
步驟 2 ：合成（ 4- （（ 2- （甲基胺基甲醯基）苯基）胺基） -5- （三氟甲基）嘧啶 -2- 基）胺基）苄基）胺基甲酸叔丁酯
將(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苄基)胺基甲酸叔丁酯 ( 780 mg, 1.94 mmol) 和2-胺基-N-甲基苯甲醯胺（320 mg, 2.13 mmol）溶解於 10 mL 叔丁醇中，攪拌下逐滴滴加三氟乙酸（144 μL, 1.94 mmol）,滴加完畢後繼續攪拌過夜。TLC監測反應完成後，將混合物直接過濾，用乙酸乙酯（10 mL×3）洗滌濾餅得到黃色固體（4-（（2-（甲基胺基甲醯基）苯基）胺基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-基）胺基）苄基）胺基甲酸叔丁酯 ( 790 mg, 1.53 mmol, 產率：78.98% )。 MS m/z (ESI): 517.3 [M+H] +.
步驟 3 ： 2-((2-((4-( 胺基甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N- 甲基苯甲醯胺
向（4-（（2-（甲基胺基甲醯基）苯基）胺基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-基）胺基）苄基）胺基甲酸叔丁酯 ( 790 mg, 1.53 mmol）中加入 5 mL 二氯甲烷，邊攪拌邊逐滴加入10 mL 的2M鹽酸的乙酸乙酯溶液，加畢室溫下反應攪拌3 h。TLC監測反應完成後，將混合物直接過濾，用二氯甲烷（80 mL×3）洗滌濾餅得到白色固體2-((2-((4-(胺基甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺 ( 690 mg, 1.52 mmol, 產率：99.62% )。 MS m/z (ESI): 417.2 [M+H] +.
步驟 4 ： (2-(2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸叔丁酯
向40 mL反應瓶中加入光催化劑10-苯基吩噻嗪 (13.9mg, 0.05 mmol), 2 ,4-二氯嘧啶（91.46 μL，1.01 mmol）、N-乙烯基胺基甲酸叔丁酯（173.6 mg，1.21 mmol）和甲酸鈉（205.4 mg，3.02 mmol）。 將小瓶密封，在氮氣保護下加入10 mL DMSO、0.5 mL水和環己硫醇 (6.16 μL，0.05 mmol)。 在用封口膜密封之前，藉由用氮氣噴射同時攪拌10分鐘來使溶液脫氣。將反應攪拌並用 40 W 藍色LED 燈照射3 h。 TLC監測反應完成後，將反應液倒入100 mL水中，用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取，合併有機相後用飽和氯化鈉溶液（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法（乙酸乙酯：石油醚=1/4）純化得到(2-(2-氯嘧啶-4-基)乙基)胺基甲酸叔丁酯( 173 mg, 0.67 mmol, 產率：66.67% )。 MS m/z (ESI): 202.0[M-56+H] +.
步驟 5 ：叔丁基（ 2-(2-((4-((4-((2-( 甲基胺基甲醯基 ) 苯基）胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基）苄基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸酯
將2-((2-((4-(胺基甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺 ( 200 mg, 0.48 mmol) ，(2-(2-氯嘧啶-4-基)乙基)胺基甲酸叔丁酯( 123.8 mg, 0.48 mmol）和碳酸鉀（265.5  mg, 1.92 mmol）溶解於 20 mL N,N-二甲基亞碸中，加熱至120℃攪拌過夜。TLC監測反應完成後，將反應液倒入100 mL水中，用乙酸乙酯（80 mL×3）萃取，合併有機相後用飽和氯化鈉溶液（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法（乙酸乙酯：石油醚=1/4）純化得到叔丁基(2-(2-((4-((4-((2-(甲基胺基甲醯基)苯基）胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基）苄基)胺基)嘧啶-4- 基)乙基)胺基甲酸酯( 180 mg, 0.28 mmol, 產率：58.77% )。 MS m/z (ESI): 638.3 [M+H] +.
步驟 6 ： 2-((2-((4-(((4-(2- 胺基乙基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基）嘧啶 -4- 基）胺基 )-N - 甲基苯甲醯胺
向叔丁基(2-(2-((4-((4-((2-(甲基胺基甲醯基)苯基）胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基）苄基)胺基)嘧啶-4- 基)乙基)胺基甲酸酯( 180 mg, 0.28 mmol）中加入 1 mL 二氯甲烷，邊攪拌邊逐滴加入10 mL 的4 M鹽酸的1,4-二氧六環溶液，加畢室溫下反應攪拌2 h。TLC監測反應完成後，將反應液減壓濃縮除去溶劑，用得到白色固體2-((2-((4-(((4-(2-胺基乙基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）胺基)-N -甲基苯甲醯胺( 150 mg, 0.28 mmol, 產率：98.85% )。 MS m/z (ESI): 538.2 [M+H] +.
步驟 7 ： 2-((2-((4-(((4-(2- 丙烯醯胺基乙基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基）嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-N - 甲基苯甲醯胺
將2-((2-((4-(((4-(2-胺基乙基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）胺基)-N -甲基苯甲醯胺( 150 mg, 0.28 mmol) 和 N,N-二異丙基乙胺（210.8 μL, 1.19 mmol）溶解於 10 mL DMF中，冰浴下攪拌10分鐘後逐滴加入0.22 mL丙烯醯氯的DMF溶液( 70 μL丙烯醯氯溶於0.5 mL DMF中), 滴加完畢後，在冰浴下攪拌1 h自然升至室溫。TLC點板監測原料反應完全後，將反應液倒入80 mL水中淬滅，用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，合併有機相後用10%氯化鈉溶液（80 mL）洗滌兩次後再用飽和氯化鈉溶液（80 mL）洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，藉由反向製備色譜法純化得到2-((2-((4-(((4-(2-丙烯醯胺基乙基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)胺基)-N -甲基苯甲醯胺( 57 mg, 0.09 mmol, 產率：31.73% )。
1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 11.37 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 8.73 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.23 (d, J = 5.3Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.24 (br d, J =8.3 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 9.9, 17.1 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 2.4, 17.1 Hz,1H), 5.56 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 5H). MS m/z (ESI): 592.2[M+H] +.
參照上述方法合成的化合物匯總在表1。
表1
化合物編號 結構 合成方法 MS m/z (ESI) [M+H] +
22 2 673.3
23 2 713.4
25 2 644.3
26 2 606.2
27 2 598.2
28 2 643.3
29 2 609.2
化合物生物學評價
試驗例1：本發明化合物體外酶學抑制活性
1.試劑、消耗品、儀器參見表2。
表2
試劑 供應商
HEPES Life Technologies
BRIJ 35 detergent (10%) Merck
MgCl2 Sigma
HTRF KinEASE-TK kit Cisbio
FAK Signalchem
ATP Promega
DTT (DL-Dithiothreitol) Sigma
消耗品 供應商
Topseal A Perkin Elmer
96 Well Plates Nunc
ProxiPlate-384 Plus Perkin Elmer
儀器 供應商
Plate reader Perkin Elmer
Centrifuge Eppendorf
2. 實驗步驟1)加50 μL化合物到384孔稀釋板。 2)用DMSO將每列的化合物以1：3連續稀釋，每次稀釋10個點加上只含有DMSO的對照。 3)使用Echo將每行中的稀釋的化合物溶液轉移0.1μL至384測定板中，每列包含2個重複。 4)將5 μL 2X酶溶液添加至測定板，以1000 rpm離心1分鐘。在25℃培養15分鐘。 5)將5 μL 2 X底物溶液加入384孔測定板。 6)25℃培養60分鐘。 7)將5 μL Sa-XL665溶液和5μL TK抗體-Eu3 +添加至測定板。1000 rpm離心1分鐘。 8)25℃培養60分鐘。 9)在Envision 2104讀板器上讀取螢光訊號。
3. 資料分析1)對於每個篩選板，計算DMSO和100 nM Defactinib(作為對照)的平均數據和標準差(SD) 2)化合物的抑制百分率(%inh)= 100 *(最大值-樣品值)/(最大值-最小值) 3)採用XLfit 5.3.1的非線性回歸方程計算IC50,公式如下: Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope)) X: Log(化合物濃度) Y: 抑制率(% inh) Top and Bottom: 和Y的單位一致 logIC50: 和X的單位一致  。 HillSlope: 坡度係數或坡度。
4. 實驗結果
具體化合物的FAK激酶活性IC50活性資料見表3。
表3
化合物編號 IC50 (nM)
1 1.133
2 1.177
3 1.595
4 1.32
5 0.9
6 2.68
7 3.58
8 5.79
9 3.71
10 15.78
11 5.67
12 3.41
13 19.77
14 4.36
15 7.84
16 6.73
17 6.13
18 17.88
19 10.43
20 4.98
21 4.33
24 2.93
30 3.75
31 3.93
32 3.43
33 5.11
34 1.27
35 1.45
36 0.97
37 1.35
試驗例 2 ：化合物體外彌漫性胃癌（ DGC ）類器官模型中的藥效學評價
實驗步驟：在評估之前，類器官在6孔板（每孔7 Matrigel等分試樣）中擴增2-3天。傳代後，將1000個細胞以5 μl Matrigel等分試樣接種到含有100 μl 50% L-WRN培養基的96孔板的每個孔中。在類器官培養24小時後，加入化合物。用DMSO將化合物溶解，配製成終濃度為10uM儲液，後用DMSO將儲液稀釋至使用濃度的1000倍，再加入培養基將其稀釋至使用濃度，將稀釋液加到培養孔板中，化合物加入一次後，後面不再更換培養基，也不再重新加入化合物。後將類器官培養指定的天數，隨後用以下三種方式評價化合物的效果，這三種方式均以DMSO作為陰性對照。
1. 藉由顯微鏡觀察細胞形態，結果如圖1所示，正常細胞與彌漫性胃癌（DGC）類器官模型在細胞形態上存在區別，正常的類器官形態呈球形真空狀，彌漫性胃癌的類器官呈實心的葡萄狀不規則形狀，因此觀察藥物對細胞形態的影響也成為評價藥物效果的重要表徵之一；不同化合物對細胞形態的影響結果如圖2所示，本發明化合物在500nM的濃度下處理DGC類器官模型可以恢復細胞形態，其中，化合物9、11、12的效果明顯優於defactinib和IN-10018。
2. 藉由上述方法進行細胞培養以及給藥培養48小時後，對細胞進行裂解，提取蛋白質，利用Western Blot技術進行蛋白檢測，凝膠成像後進行蛋白條帶的灰度值分析，考察化合物在類器官模型當中對磷酸化的FAK以及啟動狀態的YAP的影響。(詳細方法參見Haisheng Zhang，Cancer Discovery，2020)
實驗結果如圖3所示，表明本發明化合物6、9、11、12、13在類器官模型中，可以抑制FAK的磷酸化（p-FAK 397），同時抑制啟動的YAP（non-p-YAP），且呈現劑量依賴型並且優於IN-10018及化合物Ref-1。Ref-1結構式如下：
因此，本發明化合物可以藉由抑制FAK激酶和/或抑制啟動的YAP，以達到治療疾病（尤其是癌症）的目的。
試驗例 3 ：時間依賴 FAK 激酶抑制活性測試
本測試方法同 試驗例 1，區別在於將實驗步驟中的步驟4）替換為：將5 μL 2X酶溶液添加至測定板，以1000 rpm離心1分鐘。在25℃分別培養0分鐘、15分鐘、60分鐘；其他相同。實驗結果顯示，相對於參照化合物defactinib，本篇專利中的化合物6對FAK的激酶活性的有效抑制時間長，在60分鐘時，化合物6的IC50達到0.6625nM。
試驗例 4 ： 化合物體外在人彌漫性胃癌腫瘤細胞系 SNU-668 或 NUGC4 模型中的藥效學評價（細胞增殖抑制檢測）
實驗步驟
細胞鋪板 a.       SNU-668細胞（貨號00668，KCLB）或NUGC4細胞（貨號0834，JCRB）長到70%-80%，吸除培養基上清，用PBS潤洗一次吸除； b.      10cm皿中加入1mL 0.25%胰酶，左右上下搖晃均勻，放入培養箱中消化2-3min； c.       拿出培養皿，加入2-3mL完全培養基終止消化，移至15mL離心管中，放入離心機中1000 rpm離心5min； d.      吸除上清，加入1mL完全培養基重懸，計數； e.       拿出96孔板，每孔鋪1000個細胞，放入細胞培養箱中過夜培養；
1) 細胞給藥 a.            提前拿出待測試藥物溶化，渦旋均勻； b.           每個小分子依據1mM母液，用培養基分別將每種化合物按1:3稀釋成9個濃度梯度； c.            拿出種好細胞的培養板，吸出培養基，用排槍沿孔壁緩慢加入100μL新鮮培養基，標記好每孔的編號，分別將對應的小分子及濃度，用排槍吸100μL含藥物培養基輕輕的沿孔壁加入孔中； d.           所有的孔都加完後，輕輕搖晃培養板，使藥物擴散均勻，記錄好時間，放回細胞培養箱中；
2) CELL TITER-GLO 檢測
給藥4天后，棄培養基，將培養基和cell titer-glo檢測液1:1混合，每孔加入100μL,室溫震盪培養10min，酶標儀檢測。
1.實驗結論
實驗結果（詳見表4）表明本發明部分化合物可以抑制人彌漫性胃癌腫瘤細胞系模型的細胞生長，抑制活性優於臨床階段的FAK抑制劑Defactinib和IN10018。
表4
實施例 . SNU668 細胞增殖 IC 50(μM) NUGC4 細胞增殖 IC 50(μM)
Defactinib    1.37
IN10018 8.4 3.50
6 0.05 0.02
11    0.09
15 0.11   
16 0.06   
17 ＜0.01   
18 0.14   
19 0.21 0.09
20    0.34
21    0.04
24    0.02
30 0.09   
31 ＜0.01 0.02
32    0.04
33    0.02
34    0.08
36    0.09
37    0.12
試驗例 5 ：化合物體內藥代動力學評價
1. 試驗設計
3隻雄性SD大鼠分別單次灌胃給予5 mg/kg或3 mg/kg的化合物1次，給藥前及給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8、24 h採血。
2. 製劑配製
5 mg/kg給藥劑量溶液配製：精準稱量5.5 mg化合物（按純度折算），加入0.55mL DMSO 攪拌並超音波得到溶清溶液。取以上溶液0.5mL，向其中加入1 mL Solutol，攪拌1min；加入生理鹽水8.5 mL，攪拌1min，得澄清溶液，溶液濃度0.5mg/mL。
3 mg/kg給藥劑量溶液配製：精準稱量3.6 mg化合物（按純度折算），加入0.6mL DMSO 攪拌並超音波得到溶清溶液。取以上溶液0.5mL，向其中加入1 mL Solutol，攪拌1min；加入生理鹽水8.5 mL，攪拌1min，得澄清溶液，溶液濃度0.3mg/mL。
3. 動物操作
將步驟2配製的製劑按照10mL/kg的劑量對大鼠進行灌胃給藥。大鼠給藥前過夜禁食，給藥後4小時恢復供食；整個試驗期間動物正常飲水。
4. 分析方法
血漿濃度使用LC-MS/MS方法進行測定。
5. 實驗結果
實驗結果顯示本申請的化合物在大鼠體內具有良好的藥物代謝動力學參數，具體結果見表5。
表5
化合物編號 35 36 37 Defactinib
給藥途徑 灌胃 灌胃 灌胃 灌胃
劑量（mg/kg） 5 3 3 5
藥代動力學參數 - - - -
T 1/2(h) 0.96 1.20 1.07 1.20
T max(h) 2.67 2.67 2.67 4.00
C max(nM) 130.31 146.17 87.17 99.51
AUC 0-last(nM·h) 540.10 688.72 360.55 424.2
AUC 0-inf(nM·h) 548.39 710.50 368.24 440.54
試驗例 6 ：本發明化合物體外在人彌漫性胃癌腫瘤細胞系 SNU-668 模型中的藥效學評價（ western blot 檢測 FAK 和 YAP 活性）
1.實驗步驟
1) 細胞鋪板 a.       SNU-668細胞（貨號00668，KCLB）長到80%-90%密度，吸除培養基上清，用PBS潤洗一次吸除； b.      10cm皿加入2mL胰酶，放入培養箱中消化3-5min； c.       拿出培養板，加入5mL1640培養基（含10%FBS）終止消化，移至15mL離心管中，放入離心機1000 rpm離心5min； d.      吸除上清，加入5mL1640培養基（含10%FBS），充分重懸混勻後，計數; e.       拿出12孔板，每孔鋪1.5×105個細胞和900μL培養基，放入細胞培養箱中培養24h。
2)細胞給藥 a.             提前拿出待測試化合物母液（1mM），用DMSO溶化，並吹打數次混合均勻； b.            拿出種好細胞的培養板，吸1ul 1mM的母液（稀釋1000倍）輕輕的沿孔壁加入，加入後立刻輕晃混勻； c.             所有的孔都加完後，稍微晃兩下，使藥物擴散均勻，記錄好時間，放回細胞培養箱中，24h後收樣。
3)  提取蛋白 a.                       給藥24h後，棄培養基，用PBS清洗，棄去PBS； b.                      用含磷酸酶抑制劑和PMSF的RIPA裂解液裂解細胞，4℃12000rpm離心10min，取上清，測定蛋白濃度並調整蛋白濃度，加入4×loading buffer，煮蛋白。
4)Western blot檢測
進行SDS-PAGE電泳：80v,30min,120v,60min；轉膜：80v,60min；封閉：5%脫脂牛奶1H，一抗： P-FAKY397（1：1000,CST），      non-p-YAP（1：2000，Abcam）， p-YAP（1：1000，CST）， actin（1：10000，CST），用5%BSA·TBST配，4℃過夜培養；      二抗（Goat-anti-mouse-IgG和Goat-anti-rabbit-IgG，1:3000，Proteintech）：用5%脫脂牛奶配·TBST，室溫培養1h。使用Thermo顯影液。
2.實驗結論
結果如圖4、5和6所示，結果顯示本發明化合物在人彌漫性胃癌腫瘤細胞系SNU668模型中，可以抑制FAK的磷酸化（抑制FAK激酶活性，減少磷酸化的FAK），同時減少活化的YAP（抑制YAP活性，減少非磷酸化的non-p-YAP），而Defactinib和IN10018卻沒有抑制YAP活性的效果。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。
無
本發明的上述和/或附加的方面和優點從結合下面圖式對實施例的描述中將變得明顯和容易理解。
圖1顯示了 正常類器官與彌漫性胃癌類器官的形態學區別，正常的類器官形態/表型呈球形真空狀，彌漫性胃癌的類器官呈實心的葡萄狀不規則形狀，成為評價藥物效果的重要表徵之一。
圖2顯示了500 nM化合物處理對彌漫性胃癌的類器官形態學影響。
圖3顯示了500 nM化合物對FAK訊號通路影響。
圖4顯示了本發明部分化合物在人彌漫性胃癌腫瘤細胞系SNU668模型中，對FAK和YAP的抑制。
圖5顯示了本發明部分化合物在人彌漫性胃癌腫瘤細胞系SNU668模型中，對FAK和YAP的抑制。
圖6顯示了本發明部分化合物在人彌漫性胃癌腫瘤細胞系SNU668模型中，對FAK和YAP的抑制。

Claims (26)

  1. 一種化合物，其為式I所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， I 其中， M為共價彈頭； A為芳基或雜芳基； L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR L1a-、-NR L1aC(=O)-、-S(=O) 2NR L1a-或-NR L1aS(=O) 2-；其中，各R L1a獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基或氮保護基團；其中R L1a中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代； L 2為一個鍵、烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，L 2中涉及的烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基、烯基、炔基、雜烷基、或鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代； L 3為一個鍵、芳基或雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基或鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代； L 4為具有2-6個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、胺基烷氧基、烷基胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代； L 5為-NR L5a-、-O-、-S-、烷基或雜烷基；其中，L 5中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、烯基或炔基取代基取代；各R L5a獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基或氮保護基團； L 6為-NR L6a-、-O-、-S-、烷基或雜烷基；其中，L 6中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、烯基或炔基取代基取代；各R L6a獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基或氮保護基團； X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5各自獨立地為CH或N； 各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；如果存在兩個R 1相鄰，所述兩個相鄰R 1與其連接的原子一起任選地形成飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，R 1中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基的一個或多個取代基取代； 各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；如果存在兩個R 2相鄰，所述兩個相鄰R 2與其連接的原子一起任選地形成飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，R 2中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被一個或多個羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基的一個或多個取代基取代； 各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中，R 3中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被一個或多個羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、烷基的一個或多個取代基取代；和 n、m和p各自獨立地為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（優選氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中， M為 ； 其中， L 7為一個鍵、-O-、-S-、-NR L7a-或C 1-4烷基，其中，所述C 1-4烷基的一個或多個碳單位任選地獨立地被-O-、-S-、-NR L7a-、-NR L7aC(＝O)-、-C(＝O)NR L7a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR L7aC(＝S)-、-C(＝S)NR L7a-、反式CR L7b＝CR L7b-、順式CR L7b＝CR L7b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR L7a-、-NR L7aS(＝O)-、-S(＝O) 2-、-S(＝O) 2O-、-OS(＝O) 2-、-S(＝O) 2NR L7a-或-NR L7aS(＝O) 2-替換；其中各R L7a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基或氮保護基團；各R L7b獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基、或兩個相鄰的R L7b基團與它們相連的原子，連接形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基或3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各L 7、R L7a、R L7b中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； L 8為一個鍵或C 1-4烷基，其中L 8中涉及的烷基任選地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代； 各R M1獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M1a、-CH 2N(R M1a) 2、-CH 2SR M1a、-OR M1a、-N(R M1a) 2、-Si(R M1a) 3或-SR M1a，其中各R M1a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；或兩個R M1a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M1、R M1a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R M2獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M2a、-CH 2N(R M2a) 2、-CH 2SR M2a、-OR M2a、-N(R M2a) 2或-SR M2a，其中各R M2a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；或兩個R M2a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M2、R M2a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R M3獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M3a、-CH 2N(R M3a) 2、-CH 2SR M3a、-OR M3a、-N(R M3a) 2或-SR M3a，其中各R M3a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；或兩個R M3a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M3、R M3a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 任選地，R M1和R M3，或R M2和R M3，或R M1和R M2任選地連接形成飽和或部分不飽和的碳環基或飽和或部分不飽和的雜環基，其中飽和或部分不飽和的碳環基或飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； R M4為離去基團； R M5為鹵素； Z為O、S或NR Z；其中R Z為氫、氘、C 1-4烷基或氮保護基；R Z中涉及的烷基任選地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代； q為0、1、2、3、4、5或6； r為1或2； 或 M為 ， ， 或 ； L 7為一個鍵、-O-、-S-、-NR L7a-或C 1-4烷基，其中，所述C 1-4烷基的一個或多個碳單位任選地獨立地被-O-、-S-、-NR L7a-、-NR L7aC(＝O)-、-C(＝O)NR L7a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR L7aC(＝S)-、-C(＝S)NR L7a-、反式CR L7b＝CR L7b-、順式CR L7b＝CR L7b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR L7a-、-NR L7aS(＝O)-、-S(＝O) 2-、-S(＝O) 2O-、-OS(＝O) 2-、-S(＝O) 2NR L7a-或-NR L7aS(＝O) 2-替換；其中各R L7a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基或氮保護基團；各R L7b獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個相鄰的R L7b基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基或3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各L 7、R L7a、R L7b中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； Z為O、S或NR Z；其中R Z為氫、氘、C 1-4烷基或氮保護基；R Z中涉及的烷基任選地被氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代； 各R M1獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M1a、-CH 2N(R M1a) 2、-CH 2SR M1a、-OR M1a、-N(R M1a) 2、-Si(R M1a) 3或-SR M1a，其中各R M1a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個R M1a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M1、R M1a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R M2獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M2a、-CH 2N(R M2a) 2、-CH 2SR M2a、-OR M2a、-N(R M2a) 2或-SR M2a，其中各R M2a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個R M2a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M2、R M2a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R M3獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-CN、-CH 2OR M3a、-CH 2N(R M3a) 2、-CH 2SR M3a、-OR M3a、-N(R M3a) 2或-SR M3a，其中各R M3a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或兩個R M3a基團與它們相連的原子，任選地連接形成3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中各R M3、R M3a中涉及的烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 或 M為 ， ， ， ， ， ， ， ， 或 。
  3. 如請求項1所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（優選氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，A為6-10員芳基或5-10員雜芳基；或A為6-10員芳基或5-10員氮雜芳基；或A為苯基或6員氮雜芳基；或A為苯基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基，或以下基團： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 或 ， 為A與L 6相連的一端； 或A為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基； 或A為苯基或吡嗪基。
  4. 如請求項1所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（優選氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中， L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR L1a-、-NR L1aC(=O)-、-S(=O) 2NR L1a-或-NR L1aS(=O) 2-；其中，各R L1a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代雜烷基或氮保護基團；其中R L1a中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代的一個或多個取代基取代；L 2為一個鍵、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 2中涉及的烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；L 3為一個鍵、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；L 4為具有2-6個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4羥基烷基、C 1-4胺基烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4羥基烷氧基、C 1-4胺基烷氧基、C 1-4烷基胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代；或 L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR L1a-、-NR L1aC(=O)-、-S(=O) 2NR L1a-或-NR L1aS(=O) 2-；其中，各R L1a獨立地為氫、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或三氟甲基；L 2為一個鍵、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 2中涉及的烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、氟、氯、氧代、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基取代基取代；L 3為一個鍵、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基取代基取代；L 4為具有2-4個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代；或 L 1為一個鍵、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-S(=O) 2NH-或-NHS(=O) 2-；L 2為一個鍵、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基或3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中，L 2中涉及的飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自羥基、胺基、氰基、氟、氯、氧代、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基的一個或多個取代基取代；L 3為一個鍵、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中，L 3中涉及的芳基或雜芳基任選地被一個或多個羥基、胺基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基取代基取代；L 4為具有2-4個原子的碳鏈或雜鏈；其中，L 4中涉及的碳鏈或雜鏈任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基、氮保護基的一個或多個取代基取代；或 L 1為一個鍵、-C(=O)-或-C(=O)NH-；L 2為一個鍵、環己基、呱啶基、苯基或吡啶基；L 3為一個鍵、苯基或吡啶基；L 4為-NHCH 2-、-CH 2NH-、-OCH 2-、-CH 2O-、-SCH 2-、-CH 2S-、-NHCH 2CH 2-、-CH 2NHCH 2-、-CH 2CH 2NH-、-OCH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2O-、-SCH 2CH 2-、-CH 2SCH 2-、-CH 2CH 2S-、-NHCH 2CH 2CH 2-、-CH 2NHCH 2CH 2-、-CH 2CH 2NHCH 2-、-CH 2CH 2CH 2NH-、-OCH 2CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2CH 2O-、-SCH 2CH 2CH 2-、-CH 2SCH 2CH 2-、-CH 2CH 2SCH 2-、-CH 2CH 2CH 2S-、-CH 2OCH 2O-、-OCH 2OCH 2-、-OCH 2CH 2O-、-NHCH 2CH 2O-、-CH 2NHCH 2O-或-NHCH 2OCH 2-；其中L 4中涉及的CH 2的氫任選地各自獨立地被氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基取代基替換；L 4中涉及的NH中的氫任選地各自獨立地被氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氮保護基取代基替換；或 L 1為一個鍵、-C(=O)-或-C(=O)NH-；L 2為一個鍵、環己基、呱啶基、苯基或吡啶基；L 3為一個鍵、苯基或吡啶基；L 4為-NHCH 2-、-CH 2NHCH 2-、-NHC(=O)-、-CH 2NHC(=O)-、-C(=O)NHCH 2-或-NHCH(CH 3)-。
  5. 如請求項1所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（優選氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中， L 5為-NR L5a-、-O-、-S-、C 1-6烷基或C 1-6雜烷基；其中，L 5中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；各R L5a獨立地為氫、氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或氮保護基團；並且 L 6為-NR L6a-、-O-、-S-、C 1-6烷基或C 1-6雜烷基；其中，L 6中涉及的烷基和雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基的一個或多個取代基取代；各R L6a獨立地為氫、氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或氮保護基團； 或者 L 5為-NR L5a、-CR L5bR L5c-、-O-、-S-、-CR L5bR L5cNR L5a-、-NR L5aCR L5bR L5c-、-CR L5bR L5cO-、-OCR L5bR L5c-、-CR L5bR L5cS-或-SCR L5bR L5c-；其中，各R L5b和R L5c各自獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；各R L5a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或氮保護基團；並且 L 6為-NR L6a、-CR L6bR L6c-、-O-、-S-、-CR L6bR L6cNR L6a-、-NR L6aCR L6bR L6c-、-CR L6bR L6cO-、-OCR L6bR L6c-、-CR L6bR L6cS-或-SCR L6bR L6c-；其中，各R L6b和R L6c各自獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氧代、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；各R L6a獨立地為氫、氘、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或氮保護基團； 或者L 5為-NH-、-O-、-S-、-NHCH 2-、-OCH 2-、-SCH 2-、-CH 2NH-、-CH 2O-或-CH 2S-；L 6為-NH-、-O-、-S-、-NHCH 2-、-OCH 2-、-SCH 2-、-CH 2NH-、-CH 2O-或-CH 2S-；或者 L 5為-NH-，並且L 6為-NH-或-NHCH 2-。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（優選氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中， 各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基C 1-6烷基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基C 1-6烷基、6-10員芳基、6-10員芳基C 1-6烷基、6-10員雜芳基或6-10員雜芳基C 1-6烷基；如果存在兩個R 1相鄰，所述兩個相鄰R 1與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 1中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代； 各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基C 1-6烷基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基C 1-6烷基、6-10員芳基、6-10員芳基C 1-6烷基、6-10員雜芳基或6-10員雜芳基C 1-6烷基；如果存在兩個R 2相鄰，所述兩個相鄰R 2與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 2中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代；並且 各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基C 1-6烷基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基C 1-6烷基、6-10員芳基、6-10員芳基C 1-6烷基、6-10員雜芳基或6-10員雜芳基C 1-6烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 3中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的碳環基烷基、飽和或部分不飽和的雜環基、飽和或部分不飽和的雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代；或者 各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基或C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基；如果存在兩個R 1相鄰，所述兩個相鄰R 1與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 1中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代；各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基或C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基；如果存在兩個R 2相鄰，所述兩個相鄰R 2與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 2中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代；並且各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代雜烷基或C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或6-10員雜芳基；其中，R 3中涉及的烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、飽和或部分不飽和的碳環基、飽和或部分不飽和的雜環基、芳基或雜芳基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代；或者 各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；其中R 1中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代；各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；其中R 2中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代；各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6鹵代雜烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中R 3中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基的一個或多個取代基取代；或者 各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；其中R 1中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代；各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；其中R 2中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代的一個或多個取代基取代；並且各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4鹵代雜烷基；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基；其中R 3中涉及的烷基、雜烷基、鹵代烷基、鹵代雜烷基、3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、甲基、乙基、異丙基的一個或多個取代基取代；或者 各R 1獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CH 3C(=O)-、CH 3CH 2C(=O)-、(CH 3) 2CHC(=O)-、CH 3C(=O)O-、CH 3CH 2C(=O)O-、(CH 3) 2CHC(=O)O-、CH 3C(=O)NH-、CH 3CH 2C(=O)NH-、(CH 3) 2CHC(=O)NH-、CH 3NHC(=O)-、CH 3CH 2NHC(=O)-、(CH 3) 2CHNHC(=O)-、CH 3ONHC(=O)-、CH 3CH 2ONHC(=O)-、(CH 3) 2CHONHC(=O)-、CH 3S(=O) 2-、CH 3CH 2S(=O) 2-、(CH 3) 2CHS(=O) 2-、CH 3S(=O) 2O-、CH 3CH 2S(=O) 2O-、(CH 3) 2CHS(=O) 2O-、CH 3S(=O) 2NH-、CH 3CH 2S(=O) 2NH-、(CH 3) 2CHS(=O) 2NH-、CH 3NHS(=O) 2-、CH 3CH 2NHS(=O) 2-、(CH 3) 2CHNHS(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 3)S(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-、(CH 3) 2CH(CH 3)P(=O)-、(CH 3CH 2) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-或(CH 3) 2CH(CH 3CH 2)P(=O)-； 各R 2獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CH 3C(=O)-、CH 3CH 2C(=O)-、(CH 3) 2CHC(=O)-、CH 3C(=O)O-、CH 3CH 2C(=O)O-、(CH 3) 2CHC(=O)O-、CH 3C(=O)NH-、CH 3CH 2C(=O)NH-、(CH 3) 2CHC(=O)NH-、CH 3NHC(=O)-、CH 3CH 2NHC(=O)-、(CH 3) 2CHNHC(=O)-、CH 3ONHC(=O)-、CH 3CH 2ONHC(=O)-、(CH 3) 2CHONHC(=O)-、CH 3S(=O) 2-、CH 3CH 2S(=O) 2-、(CH 3) 2CHS(=O) 2-、CH 3S(=O) 2O-、CH 3CH 2S(=O) 2O-、(CH 3) 2CHS(=O) 2O-、CH 3S(=O) 2NH-、CH 3CH 2S(=O) 2NH-、(CH 3) 2CHS(=O) 2NH-、CH 3NHS(=O) 2-、CH 3CH 2NHS(=O) 2-、(CH 3) 2CHNHS(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 3)S(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-、(CH 3) 2CH(CH 3)P(=O)-、(CH 3CH 2) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-或(CH 3) 2CH(CH 3CH 2)P(=O)-；並且 各R 3獨立地為氫、氘、胺基、羥基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CH 3C(=O)-、CH 3CH 2C(=O)-、(CH 3) 2CHC(=O)-、CH 3C(=O)O-、CH 3CH 2C(=O)O-、(CH 3) 2CHC(=O)O-、CH 3C(=O)NH-、CH 3CH 2C(=O)NH-、(CH 3) 2CHC(=O)NH-、CH 3NHC(=O)-、CH 3CH 2NHC(=O)-、(CH 3) 2CHNHC(=O)-、CH 3ONHC(=O)-、CH 3CH 2ONHC(=O)-、(CH 3) 2CHONHC(=O)-、CH 3S(=O) 2-、CH 3CH 2S(=O) 2-、(CH 3) 2CHS(=O) 2-、CH 3S(=O) 2O-、CH 3CH 2S(=O) 2O-、(CH 3) 2CHS(=O) 2O-、CH 3S(=O) 2NH-、CH 3CH 2S(=O) 2NH-、(CH 3) 2CHS(=O) 2NH-、CH 3NHS(=O) 2-、CH 3CH 2NHS(=O) 2-、(CH 3) 2CHNHS(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 3)-、CH 3N(CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 3)S(=O) 2-、CH 3C(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2C(=O)N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHC(=O)N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3ON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3CH 2ON(CH 2CH 3)C(=O)-、(CH 3) 2CHON(CH 2CH 3)C(=O)-、CH 3S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3CH 2S(=O) 2N(CH 2CH 3)-、(CH 3) 2CHS(=O) 2N(CH 2CH 3)-、CH 3N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、CH 3CH 2N(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2CHN(CH 2CH 3)S(=O) 2-、(CH 3) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-、(CH 3) 2CH(CH 3)P(=O)-、(CH 3CH 2) 2P(=O)-、CH 3CH 2(CH 3)P(=O)-或(CH 3) 2CH(CH 3CH 2)P(=O)-；如果存在兩個R 3相鄰，所述兩個相鄰R 3與其連接的原子一起任選地形成以下基團： 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（優選氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中， 所述飽和或部分不飽和的碳環基選自式ii-1至式ii-6；當式ii-1至式ii-6與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，式ii-1至式ii-6為單價；當式ii-1至式ii-6與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，式ii-1至式ii-6為二價；用式ii-1至式ii-6表示的飽和或部分不飽和的碳環基任選地各自獨立地被一個或多個前述相應的請求項中定義的取代基取代； ， ， ， ， 或 ； 所述飽和或部分不飽和的雜環基選自式iii-1至式iii-16；當式iii-1至式iii-16與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，式iii-1至式iii-16為單價；當式iii-1至式iii-16與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，式iii-1至式iii-16為二價；用式iii-1至式iii-16表示的飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被一個或多個前述相應的權利要求中定義的取代基取代； ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 或 ； 其中，各t1獨立地為0、1、2、3、4或5；各t2和t3各自獨立地為1、2、3、4或5；或者 所述飽和或部分不飽和的碳環基選自以下基團；當所述飽和或部分不飽和的碳環基與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，以下基團為單價；當所述飽和或部分不飽和的碳環基與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，以下基團為二價；用以下基團表示的飽和或部分不飽和的碳環基任選地各自獨立地被一個或多個前述相應的請求項中定義的取代基取代； ； 所述飽和或部分不飽和的雜環基選自以下基團；當所述飽和或部分不飽和的雜環基與分子其餘部分藉由一個鍵連接時，以下基團為單價；當所述飽和或部分不飽和的雜環基與分子其餘部分藉由兩個鍵連接時，以下基團為二價；用以下基團表示的飽和或部分不飽和的雜環基任選地各自獨立地被一個或多個前述相應的請求項中定義的取代基取代； 。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其為式II-1至II-6任一項式所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： II-1、 II-2、 II-3、 II-4、 II-5或 II-6； 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代雜烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基的一個或多個取代基取代。
  9. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其為式III所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： III 其中，R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；k和v各自獨立地為0、1或2。
  10. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其為式IV-1至IV-6任一項式所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： IV-1、 IV-2、 IV-3、 IV-4、 IV-5或 IV-6； 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代雜烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基的一個或多個取代基取代；R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；k和v各自獨立地為0、1或2。
  11. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其為式V-1至V-7任一項式所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： V-1、 V-2、 V-3、 V-4、 V-5、 V-6或 V-7。
  12. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其為式VI-1至VI-5任一項式所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VI-1、 VI-2、 VI-3、 VI-4或 VI-5。
  13. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其為式VII-1至VII-6任一項式所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VII-1、 VII-2、 VII-3、 VII-4、 VII-5或 VII-6； 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代雜烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基的一個或多個取代基取代；R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2。
  14. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其為式VIII-1至VIII-6任一項式子所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： VIII-1、 VIII-2、 VIII-3、 VIII-4、 VIII-5或 VIII-6； 其中，B為3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基，所述3-6員飽和或部分不飽和的含N雜環基任選地被選自氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、氧代、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代雜烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基的一個或多個取代基取代；R L4a為氫、氘、羥基、氰基、鹵素、氧代、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或氮保護基；各R L4b、R L4c、R L4d和R L4e各自獨立地為氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、乙烯基、乙炔基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或甲胺基；其中，R L4b和R L4c任選地形成氧代；R L4d和R L4e任選地形成氧代；G 1和G 2各自獨立地為CH或N；k和v各自獨立地為0、1或2。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之化合物，其為以下所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 。
  16. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至15中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體、氮氧化合物、溶劑化物、水合物、晶型、酯、同位素標記化合物（較佳氘代物）、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，及其藥學上可接受的賦形劑。
  17. 一種如請求項1至15中任一項所述之化合物或如請求項16所述之藥物組合物在製備用於預防或治療FAK相關疾病的藥物的用途。
  18. 如請求項17所述之用途，其中，所述FAK相關疾病選自癌症、肺動脈高血壓或病理性血管生成，較佳地，所述癌症包括肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸部癌症、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域的癌症、胃癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、鞘癌、外陰癌症、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統的癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊柱軸癌、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤或者前述癌症中一種或多種的組合。
  19. 一種如請求項1至15中任一項所述之化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、水合物、同位素或前藥或如請求項16所述之藥物組合物在製備調節或治療與YAP相關疾病的藥物的用途；較佳地，所述YAP相關疾病選自癌症；所述癌症選自：皮膚癌、骨癌、神經膠質瘤、乳腺癌、腎上腺癌、膀胱癌、食道癌、頭部或頸部癌症、肝癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、小腸癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、腎盂癌、***癌、外陰癌、慢性或急性白血病、結腸癌、黑色素瘤、血液系統惡性腫瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、淋巴細胞性淋巴瘤、中樞神經系統腫瘤(CNS)、卵巢癌、胰腺癌、垂體腺瘤、***癌、軟組織肉瘤、胃癌和子宮癌中的一種或多種；更佳地，所述癌症選自：肺癌、結腸癌、卵巢癌、***癌、肝癌中的一種或多種。
  20. 一種如請求項1至15中任一項所述之化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、水合物、同位素或前藥或如請求項16所述之藥物組合物在製備調節或治療與FAK和YAP相關疾病的藥物的用途，較佳地，所述與FAK和YAP相關疾病選自癌症。
  21. 一種調節Hippo-YAP訊號通路的方法，其包括施用如請求項1至15中任一項所述之化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、水合物、同位素或前藥或如請求項16所述之藥物組合物。
  22. 一種如請求項1至15中任一項所述之化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、水合物、同位素或前藥或如請求項16所述之藥物組合物在製備Hippo-YAP訊號通路抑制劑的用途。
  23. 一種預防或治療YAP相關疾病的方法，其包括施用如請求項1至15中任一項所述之化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、水合物、同位素或前藥或如請求項16所述之藥物組合物， 較佳地，所述YAP相關疾病包括皮膚癌、骨癌、神經膠質瘤、乳腺癌、腎上腺癌、膀胱癌、食道癌、頭部或頸部癌症、肝癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、小腸癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、腎盂癌、***癌、外陰癌、慢性或急性白血病、結腸癌、黑色素瘤、血液系統惡性腫瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、淋巴細胞性淋巴瘤、中樞神經系統腫瘤(CNS)、卵巢癌、胰腺癌、垂體腺瘤、***癌、軟組織肉瘤、胃癌和子宮癌中一種或多種的組合。
  24. 一種預防或治療FAK相關疾病的方法，其包括施用如請求項1至15中任一項所述之化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、水合物、同位素或前藥或如請求項16所述之藥物組合物，較佳地，所述FAK相關疾病選自癌症、肺動脈高血壓或病理性血管生成。
  25. 一種用於抑制細胞或受試者中的FAK激酶和/或YAP蛋白活性的方法，所述方法包括將細胞與如請求項1至15中任一項所述之化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、水合物、同位素或前藥或如請求項16所述之藥物組合物接觸；或者向受試者施用如請求項1至15中任一項所述之化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、水合物、同位素或前藥或如請求項16所述之藥物組合物。
  26. 一種如請求項1至15中任一項所述之化合物的製備方法，其包括以下步驟（1）至（3）中一個步驟或者多個步驟或者包括以下步驟（4）至（9）中的一個或多個步驟： （1）使式a1化合物與式a2化合物反應生成式a3化合物；（2）使式a3化合物與式a4化合物反應生成式a5化合物；（3）使式a5化合物與式a6化合物反應生成式a7化合物； （4）使式b1化合物與式b2化合物反應生成式b3化合物；（5）將式b3化合物轉化為式b4化合物；（6）將式b4化合物轉化為式b5化合物；（7）使式b5化合物與式b3化合物反應為式b6化合物；（8）使式b6化合物轉化為式b7化合物；（9）使式b7化合物轉化為式b8化合物， 其中Hal是鹵素，Cy表示包含各種環系結構較佳3-6員飽和或部分不飽和的碳環基、3-6員飽和或部分不飽和的雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，Pg表示保護基團；A、R 1、R 2、R 3、R 4、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、L 1、L 2、L 5、L 6、M、n、m、p具有如請求項1所述的定義。
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