KR101744033B1 - 함질소 복소환 화합물의 염 또는 그 결정, 의약 조성물 및 flt3 저해제 - Google Patents

함질소 복소환 화합물의 염 또는 그 결정, 의약 조성물 및 flt3 저해제 Download PDF

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Abstract

안정성 및/또는 용해성 등이 우수하고, 보다 우수한 FLT3 저해 활성을 갖는 화합물 및 의약 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명은, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)펜트-4-인-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(화합물 A)의 염 또는 그 결정을 제공한다. 이들 염 또는 그 결정은 우수한 FLT3 저해 활성을 갖고, 또한 보존 안정성 또는 용해성 등의 의약으로서의 물성이 우수하므로 FLT3에 관련되는 질환 또는 상태의 처치에 유용하다. 본 발명은 이들의 염 또는 그 결정을 함유하는 의약 조성물 및 FLT3 저해제도 제공한다.

Description

함질소 복소환 화합물의 염 또는 그 결정, 의약 조성물 및 FLT3 저해제{NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUND SALT OR CRYSTAL THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND FLT3 INHIBITOR}
본 발명은 Fms 라이크 티로신키나제 3 저해제로서 유용한 함질소 복소환 화합물의 염 또는 그 결정에 관한 것이다.
Fms 라이크 티로신키나제 3(FLT3)는 수용체형 티로신키나제의 클래스III에 속하는 단백질이며, N말 세포외 도메인에 5개의 immnunoglobulin-like motif, C말에 2개의 kinase domain을 갖는다. FLT3은 정상인 CD34 양성 인간 골수전구세포 및 수상 조세포 상에 발현이 확인되며, 이들 세포의 증식·분화 등에 중요한 역활을 한다(비특허문헌 1). 또한 FLT3의 리간드(FL)는 골수간질세포 및 T세포에 발현되고, 다수의 조혈계통의 세포발생에 영향을 줌과 아울러, 다른 성장인자와의 상호작용에 의해 간세포, 전구세포, 수상세포 및 네추럴 킬러 세포의 증식을 자극하는 사이토카인의 하나이다.
FLT3은 FL이 결합하면 2량체화되고, 자기 인산화에 의해 활성화된다. 그 결과, PI3 및 RAS 시그널 전달경로의 AKT 및 ERK의 인산화가 야기된다. FLT3은 조혈세포의 증식·분화에 중요한 역활을 한다.
정상인 골수에서는 FLT3의 발현은 조기 전구세포에 제한되지만, 혈액암에서는 FLT3이 과잉으로 발현되거나 또는 FLT3이 변이를 일으킴으로써, 상기 시그널 전달경로의 활성화를 통해 암의 증식 악성화에 기여한다. 혈액암으로서는 예를 들면, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 미분화 대세포 림프종(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 청년성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T세포 백혈병(ATL), 골수이형성 증후군(MDS) 및 골수증식성 질환(MPD)이 포함된다.
혈액암 중 AML에 대해서는 몇개의 기존요법에 의해 어느 정도의 주공(奏功)이 보여지지만 재발·저항성을 갖는 것이 많고, 5년 생존률이 24% 정도(미국)로 아직 난치성의 암이다(비특허문헌 2). 그 재발·저항성의 원인의 하나로, AML세포의 유전자 변이가 있고, 그 중에서도 FLT3의 유전자 변이는 가장 빈번히 확인되고 있다. FLT3 유전자 변이에는 막 근방에 보여지는 Internal Tandem Duplication(ITD) 변이(비특허문헌 3) 및 티로신키나제 부위의 활성화 변이(비특허문헌 4)가 있고, 리간드 비존재 하에서도 FLT3이 항상적으로 활성화되어 암 세포의 증식을 항진시키는 것이 알려져 있다.
특히, ITD 변이는 AML 환자의 약 30%에 보여지며, 동 변이를 갖는 환자에서는 그 생명예후가 불량한 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5).
FLT3의 활성화 및 유전자 변이에 의한 활성화의 쌍방의 억제는 AML의 치료 및 예후의 개선에 중요하게 생각되어 FLT3 저해제의 개발이 행해지고 있다.
예를 들면, AC220(Ambit사)은 III형 티로신키나제(FLT3, c-KIT, FMS, PDGFR)를 선택적으로 저해하는 화합물이며, AML를 대상으로 한 개발이 행해지고 있다(특허문헌 1).
한편, 생체 단백질에 공유결합함으로써, 활성이나 지속성이 우수한 약제가 개발·시판되고 있다. 예를 들면, 분자내에 아크릴기를 갖는 EGFR 저해제로서 아파티니브(BIBW2992)가 보고되어 있고(특허문헌 2), 미국에서 시판되고 있다.
WO2007-109120A2 일본 특허공표 2009-515851
Brown P 등, European Journal of Cancer, 제40권, 707-721페이지, 2004년 American Cancer Society, Cancer Facts and Figures, 9-24페이지, 2012년 Yokota S 등, Leukemia, 제11권, 1605-1609페이지, 1997년 Choudhary C 등, Blood, 제106권, 265-273페이지, 2005년 Kiyoi H 등, Oncogene, 제21권, 2555-2563페이지, 2002년
종래의 FLT3 저해제는 FLT3 저해 작용이 그다지 충분하지 않아 보다 우수한 FLT3 저해 활성을 갖는 화합물 및 의약 조성물이 요구되고 있다. 또한 보존 안정성 및/또는 용해성 등이 우수하고, 의약의 원약으로서 유용한 FLT3 저해 활성을 갖는 화합물 및 의약 조성물이 요구되고 있다.
이러한 상황 하에서 본 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)펜트-4-인-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(이하, 화합물 A라고도 한다.)의 염 또는 그 결정이 우수한 FLT3 저해 활성을 갖고, 또한, 보존 안정성 및/또는 용해성 등이 우수하여 의약의 원약으로서 유용한 것을 찾아내고, 이들에 의거하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하를 제공한다.
[1]화합물 A의 카르복실산염, 광산염 또는 술폰산염.
[2]카르복실산염인 [1]에 기재된 염.
[3]광산염인 [1]에 기재된 염.
[4]카르복실산염은 포름산염, 아세트산염, 락트산염, 벤조산염, 시트르산염, 옥살산염, 푸말산염, 말레산염, 숙신산염, 말산염, 주석산염, 아스파르트산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염 또는 파모산염인 [2]에 기재된 염.
[5]카르복실산염은 푸말산염, 숙신산염 또는 파모산염인 [2]에 기재된 염.
[6]광산염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 또는 황산염인 [3]에 기재된 염.
[7]광산염은 염산염 또는 브롬화수소산염인 [3]에 기재된 염.
[8]분말 X선 회절에 있어서 회절각도(2θ) 10.5, 17.1, 19.1 및 22.4°에 회절 피크를 갖는 화합물 A의 숙신산염의 결정.
[9]분말 X선 회절에 있어서 회절각도(2θ) 12.8, 16.1, 21.4 및 28.0°에 회절 피크를 갖는 화합물 A의 숙신산염의 결정.
[10]분말 X선 회절에 있어서 회절각도(2θ) 8.6, 13.7, 17.8 및 23.0°에 회절 피크를 갖는 화합물 A의 푸말산염의 결정.
[11] [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 염 또는 [8]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 결정을 함유하는 의약 조성물.
[12] [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 염 또는 [8]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 결정을 함유하는 FLT3 저해제.
본 발명은 이하를 더 제공한다.
(a)의약으로서 사용하기 위한 화합물 A의 염 또는 그 결정.
(b)FLT3에 관련되는 질환 또는 상태의 처치에 사용하기 위한, 바람직하게는 ALL, AML, APL, CLL, CML, CNL, AUL, ALCL, PML, JMML, ATL, MDS 또는 MPD의 처치에 사용하기 위한, 보다 바람직하게는 AML 또는 APL의 처치에 사용하기 위한, 더욱 바람직하게는 AML의 처치에 사용하기 위한 화합물 A의 염 또는 그 결정.
(c)화합물 A의 염 또는 그 결정과 함께 약리학적으로 허용되는 첨가물을 포함하는 의약 조성물.
(d)화합물 A의 염 또는 그 결정의 FLT3에 관련되는 질환 또는 상태의 처치에 사용하기 위한, 바람직하게는 ALL, AML, APL, CLL, CML, CNL, AUL, ALCL, PML, JMML, ATL, MDS 또는 MPD의 처치에 사용하기 위한, 보다 바람직하게는 AML 또는 APL의 처치에 사용하기 위한, 더욱 바람직하게는 AML의 처치에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 사용.
(e)FLT3에 관련되는 질환의 처치를 위한, 바람직하게는 ALL, AML, APL, CLL, CML, CNL, AUL, ALCL, PML, JMML, ATL, MDS 또는 MPD의 처치를 위한, 보다 바람직하게는 AML 또는 APL의 처치를 위한, 더욱 바람직하게는 AML의 처치를 위한 방법으로서, 화합물 A의 염 또는 그 결정의 치료상 유효량을 그러한 처치가 필요한 대상(인간을 포함하는 포유 동물)에게 투여하는 공정을 포함하는 방법.
(f)화합물 A를 의약으로서 허용할 수 있는 염으로 변환하는 공정을 포함하는 [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 염 또는 [8]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 결정의 제조 방법.
(발명의 효과)
본 발명에 의하면, 우수한 FLT3 저해 활성을 갖고, 또한, 보존 안정성 및/또는 용해성 등이 우수하여 의약의 원약으로서 유용한 함질소 복소환 화합물의 염 또는 그 결정을 제공할 수 있다.
도 1은 화합물 A의 숙신산염의 α형 결정의 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)의 일례를 나타내는 도면이다.
도 2는 화합물 A의 숙신산염의 α형 결정의 분말 X선 회절 패턴의 일례를 나타내는 도면이다.
도 3은 화합물 A의 숙신산염의 β형 결정의 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)의 일례를 나타내는 도면이다.
도 4는 화합물 A의 숙신산염의 β형 결정의 분말 X선 회절 패턴의 일례를 나타내는 도면이다.
도 5는 화합물 A의 푸말산염의 결정의 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)의 일례를 나타내는 도면이다.
도 6은 화합물 A의 푸말산염의 결정의 분말 X선 회절 패턴의 일례를 나타내는 도면이다.
본 발명에 대해서 이하에 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서, 「∼」 을 이용하여 나타내어진 수치범위는 「∼」의 전후에 기재되는 수치를 각각 최소값 및 최대값으로서 포함하는 범위를 나타낸다. 또한 본 발명에 있어서 조성물중의 각 성분의 양은 조성물중에 각 성분에 해당하는 물질이 복수 존재할 경우, 특별히 기재하지 않는 한, 조성물중에 존재하는 그 복수의 물질의 합계량을 의미한다.
본 발명에 있어서, 특별히 기재하지 않는 한, 각 용어는 다음 의미를 갖는다.
할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.
C1-6 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 2-펜틸, 3-펜틸 및 헥실기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6 알킬기를 의미한다.
알C1-6 알킬기란 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필 및 나프틸메틸기 등의 알C1-6 알킬기를 의미한다.
C1-6 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 시클로부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상의 C1-6 알킬옥시기를 의미한다.
C1-6 알콕시 C1-6 알킬기란 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸기 등의 C1-6 알킬옥시 C1-6 알킬기를 의미한다.
C2-6 알카노일기란 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 이소발레릴 및 피발로일기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2-6 알카노일기를 의미한다.
알로일기란 벤조일 또는 나프토일기를 의미한다.
복소환식 카르보닐기란 푸로일, 테노일, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐 또는 피리디닐카르보닐기를 의미한다.
아실기란 포르밀기, 숙시닐기, 글루타르기, 말레오일기, 프탈로일기, C2-6 알카노일기, 알로일기 또는 복소환식 카르보닐기를 의미한다.
C1-6 알콕시카르보닐기란 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 1,1-디메틸프로폭시카르보닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6 알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
알C1-6 알콕시카르보닐기란 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 등의 알C1-6 알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
아릴옥시카르보닐기란 페닐옥시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐기를 의미한다.
C1-6 알킬술포닐기란 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐기 등의 C1-6 알킬술포닐기를 의미한다.
아릴술포닐기란 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 또는 나프탈렌술포닐기를 의미한다.
C1-6 알킬술포닐옥시기란 메틸술포닐옥시 및 에틸술포닐옥시기 등의 C1-6 알킬술포닐옥시기를 의미한다.
아릴술포닐옥시기란 벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기를 의미한다.
실릴기란 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 트리부틸실릴기를 의미한다.
탈리기란 할로겐 원자, C1-6 알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기를 의미한다. C1-6 알킬술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기는 할로겐 원자, 니트로기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 하나이상의 기로 치환되어도 좋다.
아미노 보호기로서는 통상의 아미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면, T．W．그린(T. W. Greene) 등, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis) 제4판, 제696∼926페이지, 2007년, 존 와일리 앤 손스사(John Wiley & Sons,INC.)에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 알C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알C1-6 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6 알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기를 들 수 있다.
지방족 탄화수소류란 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 또는 에틸시클로헥산을 의미한다.
할로겐화 탄화수소류란 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄을 의미한다.
에테르류란 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디에틸렌글리콜디에틸에테르를 의미한다.
알콜류란 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 2-메틸-2-프로판올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 디에틸렌글리콜을 의미한다.
케톤류란 아세톤, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논 또는 메틸이소부틸케톤을 의미한다.
에스테르류란 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 이소프로필, 또는 아세트산 부틸을 의미한다.
아미드류란 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈을 의미한다.
니트릴류란 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴을 의미한다.
술폭시드류란 디메틸술폭시드 또는 설포란을 의미한다.
방향족 탄화수소류란 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌을 의미한다.
무기 염기란 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드, tert-부톡시나트륨, tert-부톡시칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산 3칼륨, 아세트산칼륨, 불화세슘, 또는 탄산세슘을 의미한다.
유기 염기란 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데카-7-엔(DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸모르폴린을 의미한다.
예방이란 발증의 저해, 발증 리스크의 저감 또는 발증의 지연 등을 의미한다.
치료란 대상이 되는 질환 또는 상태의 개선 또는 진행의 억제 등을 의미한다.
처치란 각종 질환에 대한 예방 또는 치료 등을 의미한다.
다음에 본 발명 화합물의 제조법에 관하여 설명한다.
화합물 A의 염은 자체 공지의 방법을 조합함으로써 제조되지만, 예를 들면, 다음에 나타내는 제조법에 따라서 제조할 수 있다.
[제조법 1]
Figure 112016032775869-pct00001
화합물 A(식[1]의 화합물)를 용매에 현탁하고, 산을 첨가해서 가열 용해시킨 후, 냉각함으로써, 화합물 A의 염을 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 예를 들면, 에테르류, 알콜류, 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 아세톤, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 톨루엔 및 물을 들 수 있고, 1,4-디옥산, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴 및 물이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 화합물 A에 대하여 2∼120배량(v/w)이면 좋고, 4∼60배량(v/w)이 바람직하고, 5∼30배량(v/w)이 보다 바람직하다.
이 반응에 사용되는 산으로서는 카르복실산, 광산 및 술폰산을 들 수 있다.
카르복실산으로서는 포름산, 아세트산, 락트산, 벤조산, 시트르산, 옥살산, 푸말산, 말레산, 숙신산, 말산, 주석산, 아스파르트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 및 파모산을 들 수 있고, 아세트산, 락트산, 벤조산, 시트르산, 옥살산, 푸말산, 말레산, 숙신산, 말산, 주석산 및 파모산이 바람직하고, 푸말산, 숙신산 및 파모산이 보다 바람직하고, 푸말산 및 숙신산이 더욱 바람직하고, 숙신산이 가장 바람직하다.
광산으로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 인산 및 황산을 들 수 있고, 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산 및 황산이 바람직하고, 염산 및 브롬화수소가 보다 바람직하다.
술폰산으로서는 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산을 들 수 있고, 벤젠술폰산이 바람직하다.
산의 사용량은 산의 종류에도 의하지만, 화합물 A에 대하여 0.5∼4.0당량이면 좋고, 1.0∼2.0당량이 바람직하고, 1.0∼1.5당량이 보다 바람직하다.
[제조법 2]
화합물 A를 용매 1에 현탁하고, 산을 첨가해서 가열 용해시킨 후, 냉각하고, 이어서, 용매 2를 첨가함으로써 화합물 A의 염을 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매 1의 종류 및 사용량은 제조법 1의 기재와 같다.
이 반응에 사용되는 산의 종류 및 사용량은 제조법 1의 기재와 같다.
이 반응에 사용되는 용매 2로서는 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 알콜류, 케톤류, 에스테르류, 니트릴류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매 2로서는 테트라히드로푸란, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필, 아세토니트릴 및 톨루엔을 들 수 있다.
용매 2의 사용량은 화합물 A에 대하여 2∼120배량(v/w)이면 좋고, 4∼60배량(v/w)이 바람직하고, 5∼30배량(v/w)이 보다 바람직하다.
상기 제조법에 의해 얻어지는 화합물 A의 염은 재결정 등의 통상의 방법에 의해 정제할 수 있다.
다음에 본 발명 화합물의 제조에 사용되는 화합물 A의 제조법에 관하여 설명한다.
화합물 A는 예를 들면, 다음 제조법에 따라서 제조할 수 있다.
[제조법 A]
Figure 112016032775869-pct00002
「식 중, R1은 아미노 보호기를 나타내고; X1, X2 및 X3은 동일 또는 다르며, 탈리기를 나타내고; X4 및 X5는 동일 또는 다르고, 히드록실기 또는 탈리기를 나타낸다.」
(1)
일반식[2]의 화합물로서, 예를 들면, 2,4-디클로로-5-요오드피리미딘이 알려져 있다.
일반식[3]의 화합물 또는 그 염은 염기의 존재 하, 일반식[2]의 화합물에 식[4]의 화합물 또는 그 염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들의 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류를 들 수 있고, 테트라히드로푸란이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[2]의 화합물에 대하여 1∼500배량(v/w)이면 좋다.
식[4]의 화합물의 사용량은 일반식[2]의 화합물에 대해서 1∼50배몰, 바람직하게는 1∼5배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로서는 유기 염기를 들 수 있고, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민이 보다 바람직하고, 디이소프로필에틸아민이 더욱 바람직하다.
염기의 사용량은 일반식[2]의 화합물에 대해서 1∼50배몰, 바람직하게는 1∼5배몰이면 좋다.
이 반응은 -30∼150℃, 바람직하게는 0∼100℃에서 30분간∼48시간 실시하면 좋다.
(2)
일반식[5]의 화합물은 일반식[3]의 화합물에 식[6]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들의 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류를 들 수 있고, N-메틸피롤리돈이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[3]의 화합물에 대해서 1∼500배량(v/w)이면 좋다.
식[6]의 화합물의 사용량은 일반식[3]의 화합물에 대해서 1∼50배몰, 바람직하게는 1∼10배몰이면 좋다.
이 반응에는 프로톤산을 사용하는 것이 바람직하다.
프로톤산으로서는 술폰산류 및 광산을 들 수 있고, 메탄술폰산, 캠퍼술폰산 및 염산이 바람직하고, 캠퍼술폰산이 보다 바람직하다.
프로톤산의 사용량은 일반식[3]의 화합물에 대해서 1∼50배몰, 바람직하게는 1∼10배몰이면 좋다.
이 반응은 -30∼150℃, 바람직하게는 0∼100℃에서 30분간∼48시간 실시하면 좋다.
(3)
식[7]의 화합물은 팔라듐 촉매의 존재 하, 구리염의 존재 하 및 염기의 존재 하, 일반식[5]의 화합물에 식[8]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들의 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류를 들 수 있고, N,N-디메틸포름아미드가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[5]의 화합물에 대해서 1∼500배량(v/w)이면 좋다.
식[8]의 화합물의 사용량은 일반식[5]의 화합물에 대해서 1∼50배몰, 바람직하게는 1∼5배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 팔라듐 촉매로서는 팔라듐-탄소 및 팔라듐흑 등의 금속 팔라듐; 염화팔라듐 등의 무기 팔라듐염; 아세트산 팔라듐 등의 유기 팔라듐염; 클로로(2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-(2-아미노에틸)페닐)팔라듐(II); 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로리드, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)디클로리드, (E)-디(μ-아세테이토)비스(o-(디-o-톨릴포스피노)벤질)디팔라듐(II) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 유기 팔라듐 착체 및 폴리머 담지 비스(아세테이토)트리페닐포스핀팔라듐(II) 및 폴리머 담지 디(아세테이토)디시클로헥실페닐포스핀팔라듐(II) 등의 폴리머 담지 유기 팔라듐 착체 등을 들 수 있고, 유기 팔라듐 착체가 바람직하다.
팔라듐 촉매의 사용량은 일반식[5]의 화합물에 대하여 0.0001∼2배몰, 바람직하게는 0.001∼0.2배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 구리염으로서는 염화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화 구리(I) 및 아세트산 구리(II)를 들 수 있고, 요오드화 구리(I)가 바람직하다.
구리염의 사용량은 일반식[5]의 화합물에 대하여 0.0001∼2배몰, 바람직하게는 0.001∼0.5배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 유기 염기를 들 수 있고, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민이 바람직하고, 트리에틸아민이 보다 바람직하다.
염기의 사용량은 일반식[5]의 화합물에 대하여 0.1∼50배몰, 바람직하게는 1∼10배몰이면 좋다.
이 반응은 -30∼150℃, 바람직하게는 0∼100℃에서 30분간∼48시간 실시하면 좋다.
(4)
식[9]의 화합물은 식[7]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 T．W．그린(T. W. Greene) 등, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis) 제4판, 제790∼793페이지, 2007년, 존 와일리 앤 손스사 (John Wiley & Sons,INC.)에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다.
(5)
(5-A) X4가 히드록실기인 경우
일반식[11]의 화합물로서, 예를 들면, N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-알라닌이 알려져 있다.
일반식[10]의 화합물은 축합제 또는 산할로겐화물의 존재 하 및 염기의 존재 하, 식[9]의 화합물에 일반식[11]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 예를 들면, 케미칼 리뷰즈(Chemical Reviews), 제97권, 2243페이지, 1997년, 케미칼 신세시스 오브 네추럴 프로덕츠 펩티드: 커플링 메소드 오브 더 인코포레이션 오브 논코디드 아미노 애시드 인투 펩티드(Chemical Synthesis of Natural Product Peptides : Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides) 또는 테트라헤드론(Tetrahedron) 2004년, 제60권, 2447페이지, 리센트 디벨로프먼트 오브 펩티드 커플링 리젠트 인 오가닉 신세시스(Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis)에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들의 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류를 들 수 있고, N,N-디메틸포름아미드가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 식[9]의 화합물에 대해서 1∼500배량(v/w)이면 좋다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로서는 유기 염기를 들 수 있고, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민이 보다 바람직하고, 디이소프로필에틸아민이 더욱 바람직하다.
염기의 사용량은 식[9]의 화합물에 대해서 1∼50배몰, 바람직하게는 1∼10배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 축합제로서는 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 카르보디이미드류; 카르보닐디이미다졸 등의 카르보닐류; 디페닐포스포릴아지드 등의 산아지드류; 디에틸포스포릴시아니드 등의 산시아니드류; 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린; O-벤조트리아졸-1-일-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있고, 카르보디이미드류가 바람직하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드가 보다 바람직하다.
축합제로서 카르보디이미드류를 사용할 경우, 첨가제를 사용하는 것이 바람직하다.
첨가제로서는 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-히드록시-7-아자 벤조트리아졸을 들 수 있고, 1-히드록시벤조트리아졸이 바람직하다.
첨가제의 사용량은 식[9]의 화합물에 대해서 0.01∼10배몰, 바람직하게는 0.1∼1배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 산할로겐화물로서는 예를 들면, 염화아세틸 및 트리플루오로아세틸 등의 카르복실산 할로겐화물류; 염화메탄술포닐 및 염화토실 등의 술폰산 할로겐화물류; 클로로포름산 에틸 및 클로로포름산 이소부틸 등의 클로로포름산 에스테르류를 들 수 있다.
일반식[11]의 화합물의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 식[9]의 화합물에 대해서 1∼10배몰이면 좋다.
이 반응은 -30∼150℃, 바람직하게는 0∼100℃에서 30분간∼48시간 실시하면 좋다.
(5-B) X4가 탈리기인 경우
일반식[10]의 화합물은 염기의 존재 하, 식[9]의 화합물에 일반식[11]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들의 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[9]의 화합물에 대해서 1∼500배량(v/w)이면 좋다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[9]의 화합물에 대해서 1∼50배몰, 바람직하게는 1∼5배몰이면 좋다.
일반식[11]의 화합물의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 식[9]의 화합물에 대해서 1∼10배몰이면 좋다.
이 반응은 -30∼150℃, 바람직하게는 0∼100℃에서 30분간∼48시간 실시하면 좋다.
(6)
식[12]의 화합물은 일반식[10]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 예를 들면, T．W．그린(T. W. Greene) 등, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis) 제4판, 제696∼926페이지, 2007년, 존 와일리 앤 손스사(John Wiley & Sons,INC.)에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다.
(7)
식[1]의 화합물은 축합제 또는 산할로겐화물의 존재 하 및 염기의 존재 하, 일반식[12]의 화합물을 일반식[13]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 [제조법A] (5)에 준해서 행하면 좋다.
상기한 제조법에서 사용되는 화합물에 있어서, 용매화물, 수화물 및 각종 형상의 결정이 존재할 경우, 이들 용매화물, 수화물 및 각종 형상의 결정도 사용할 수 있다.
상기한 제조법에서 사용되는 화합물에 있어서, 예를 들면, 아미노기, 히드록실기 또는 카르복실기 등을 갖고 있는 화합물은 미리 이들의 기를 일반적인 보호기로 보호해 두고, 반응후, 자체 공지의 방법으로 이들의 보호기를 탈리할 수 있다.
상기한 제조법으로 얻어지는 화합물은 예를 들면, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 또는 가수분해 등의 자체 공지의 반응에 제공함으로써, 또는 이들의 반응을 적당하게 조합함으로써, 다른 화합물로 유도할 수 있다.
본 발명의 화합물 A의 염은 무수물, 수화물 또는 용매화물이어도 좋다. 본 발명에서 단지 「염」이라고 할 때, 그 형태는 무수물, 수화물 또는 용매화물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 「무수물」이란 특별히 기재한 경우를 제외하고, 수화물도 용매화물도 아닌 상태에 있는 경우를 의미한다. 무수물은 「무수화물」이라고 하는 일도 있다.
수화물일 때, 수화수의 수는 특별히 한정되지 않고, 1수화물, 2수화물 등일 수 있다.
화합물 A의 카르복실산염으로서는 예를 들면, 화합물 A의 포름산염, 아세트산염, 락트산염, 벤조산염, 시트르산염, 옥살산염, 푸말산염, 말레산염, 숙신산염, 말산염, 주석산염, 아스파르트산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염 및 파모산염을 들 수 있다. 화합물 A의 아세트산염, 락트산염, 벤조산염, 시트르산염, 옥살산염, 푸말산염, 말레산염, 숙신산염, 말산염, 주석산염 또는 파모산염이 바람직하고, 화합물 A의 푸말산염, 숙신산염 또는 파모산염이 보다 바람직하고, 화합물 A의 푸말산염 또는 숙신산염이 더욱 바람직하고, 화합물 A의 숙신산염이 가장 바람직하다.
화합물 A의 광산염으로서는 예를 들면, 화합물 A의 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 및 황산염을 들 수 있고, 화합물 A의 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 인산염 또는 황산염이 바람직하고, 화합물 A의 염산염 또는 브롬화수소염이 보다 바람직하다.
화합물 A의 술폰산염으로서는 예를 들면, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 메시틸렌술폰산염 및 나프탈렌술폰산염을 들 수 있고, 벤젠술폰산염이 바람직하다.
본 발명의 화합물 A의 염 또는 그 결정은 보존 안정성의 점으로부터 화합물 A의 카르복실산염 또는 그 결정이 바람직하고, 화합물 A의 숙신산염 또는 푸말산염 또는 이들의 결정이 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물 A의 염의 결정은 분말 X선 회절에 있어서의 회절 피크에 의해 특징지어진다.
본 발명의 화합물 A의 염의 결정의 바람직한 예는 분말 X선 회절에 있어서, 회절각도(2θ) 10.5, 17.1, 19.1 및 22.4°에 회절 피크를 갖는 화합물 A의 숙신산염의 결정(이하, α형 결정이라고도 한다.)이다.
다른 바람직한 예는 분말 X선 회절에 있어서, 회절각도(2θ) 12.8, 16.1, 21.4 및 28.0°에 회절 피크를 갖는 화합물 A의 숙신산염의 결정(이하, β형 결정이라고도 한다.)이다.
다른 바람직한 예는 분말 X선 회절에 있어서, 회절각도(2θ) 8.6, 13.7, 17.8 및 23.0°에 회절 피크를 갖는 화합물 A의 푸말산염의 결정이다.
또한 본 발명의 화합물 A의 염의 결정은 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서의 흡수 피크에 의해서도 특징지어진다.
본 발명의 화합물 A의 염의 결정의 바람직한 예는 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서 파수 2937, 2218, 1441, 1304 및 1242cm-1에 흡수 피크를 갖는 화합물 A의 숙신산염의 α형 결정이다.
다른 바람직한 예는 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서 파수 2219, 1660, 1512, 1239 및 1121cm-1에 흡수 피크를 갖는 화합물 A의 숙신산염의 β형 결정이다.
다른 바람직한 예는 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서 파수 2220, 1594, 1517, 1428 및 1080cm-1에 흡수 피크를 갖는 화합물 A의 푸말산염의 결정이다.
일반적으로, 분말 X선 회절에 있어서의 회절각도(2θ)는 ± 0.2°의 범위내에서 오차가 생길 수 있다. 따라서, 본 발명에서 「회절각도(2θ)X°」라고 할 때는 특별히 기재한 경우를 제외하고, 「회절각도(2θ)((X-0.2)∼(X+0.2))°」를 의미한다. 따라서, 분말 X선 회절에 있어서의 회절각도가 완전하게 일치하는 결정 뿐만 아니라, 회절각도가 ±0.2°의 오차 범위내에서 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.
일반적으로, 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서의 파수(cm-1)의 값은 ±2cm-1의 범위내에서 오차가 생길 수 있다. 따라서, 본 발명에서 「파수 Y」라고 할 때는 특별히 기재했을 경우를 제외하고, 「파수((Y-2)∼(Y+2))cm-1」을 의미한다. 따라서, 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서의 흡수 피크의 파수가 완전하게 일치하는 결정 뿐만 아니라, 흡수 피크의 파수가 ±2cm-1의 오차 범위내에서 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 A의 염 또는 그 결정은 우수한 FLT3 저해 활성을 갖고, 또한, 보존 안정성 및/또는 용해성 등이 우수하고, 의약의 원약으로서 유용하며, FLT3에 관련되는 질환 또는 상태의 처치에 유용하다. 구체적으로는 본 발명의 화합물 A의 염 또는 그 결정은 ALL, AML, APL, CLL, CML, CNL, AUL, ALCL, PML, JMML, ATL, MDS 또는 MPD의 처치, 바람직하게는 AML 또는 APL의 처치, 보다 바람직하게는 AML의 처치에 유용하다.
본 발명의 화합물 A의 염 또는 그 결정을 함유하는 의약 조성물에는 통상, 제제화에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미 교취제, 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수촉진제 등의 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물이란 본 발명의 화합물 A의 염 또는 그 결정을 이용하여 제조되는 의약 조성물을 의미한다.
본 발명의 화합물 A의 염 또는 그 결정을 함유하는 의약 조성물은 본 발명의 각종 화합물 A의 염 또는 이들의 결정 중 1종만을 함유해도 좋고, 또는 2종이상을 함유해도 좋다.
본 발명의 의약 조성물의 투여경로로서는 예를 들면, 정맥내, 동맥내, 직장내, 복강내, 근육내, 종양내 또는 방광내 주사하는 방법, 경구투여, 경피투여, 좌제 등의 방법을 들 수 있다. 투여량 및 투여 횟수는 예를 들면, 성인에 대해서는 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 점적 및 직장부위에의 투여 등) 투여에 의해, 1일당, 예를 들면, 0.01∼1000mg/kg을 1회부터 수회로 분할해서 투여할 수 있다. 제형의 예로서는 정제, 캅셀제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제 및 주사제를 들 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예를 들어서 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 특별히 기재하지 않는 한, %는 질량%이다.
컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 자동 정제 장치 ISOLERA(Biotage사제)를 사용했다.
실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는 SNAPKP-Sil Cartridge(Biotage사제)를, 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는 SNAP KP-NH Cartridge(Biotage사제)를 사용했다.
1H-NMR 스펙트럼은 내부기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, Bruker AV300(Bruker사)을 이용하여 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다.
MS 스펙트럼은 ACQUITY SQD LC/MS System(Waters사)을 이용하여 측정했다.
적외 흡수 스펙트럼은 일본 약국방, 일반시험법, 적외 흡수 스펙트럼 전반사측정법(ATR법)에 따라 Spectrum 100S(PerkinElmer사)를 이용하여 측정했다.
분말 X선 회절은 RINT-2000(리가쿠사)을 사용하고, 이하의 조건으로 측정했다.
(측정 조건)
사용 X선:CuKα
관 전압:55kV
관 전류:280mA
주사축:2θ
수분 함량은 칼피셔 수분계 MKC-610(쿄토 덴시고교사)을 이용하여 측정했다.
순도는 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 면적%이다. 또 HPLC의 측정은 Prominence(시마즈 세이사쿠쇼)를 사용하고, 이하의 조건으로 행했다.
(측정 조건)
측정 파장:220nm
컬럼:CAPCELL PAK C18 MGII, 내경 4.6mm×길이 250mm
컬럼 온도:40℃
유량:1.0mL/분
이동상 A액:22mmol/L 인산 수용액
이동상 B액:22mmol/L 인산/(아세토니트릴/물=90/10) 용액
그라디언트 사이클:0.0min(A액/B액=80/20), 20.0min(A액/B액=60/40), 50.0min(A액/B액=0/100), 60.0min(A액/B액=0/100), 60.1min(A액/B액=80/20), 75.0min(A액/B액=80/20)
제조예
(1)
Figure 112016032775869-pct00003
WO2008/155140A1에 기재된 방법에 따라서 합성한 2,4-디클로로-5-요오드피리미딘 5.77g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 7.86mL의 테트라히드로푸란 83mL 용액에 빙냉하에서 프로필아민 3.55mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 1.0mol/L 염산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류제거하여 오일상의 2-클로로-5-요오드-N-프로필피리미딘-4-아민(A1) 6.44g을 얻었다.
MS m/z(M+H):298.3
(2)
Figure 112016032775869-pct00004
2-클로로-5-요오드-N-프로필피리미딘-4-아민(A1) 9.12g의 N-메틸피롤리돈 120mL 용액에 실온에서 4-아미노벤조니트릴 18.1g 및 (1S)-(+)-10-캠퍼술폰산 35.6g을 첨가하고, 50℃에서 9시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입했다. 고형물을 여과채취하고, 물로 세정후, 아세토니트릴로 재결정하고, 감압 하에서 건조시키고, 백색 고체의 N2-(4-시아노페닐)-5-요오드-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(A2) 4.64g을 얻었다.
MS m/z(M+H):380.2
MS m/z(M-H):378.2
1H-NMR(CDCl3)δ:8.16(1H,s),7.73(2H,d,J=8.7Hz),7.57(2H,d,J=8.7Hz),7.21(1H,brs),5.34(1H,brs),3.50-3.42(2H,m),1.77-1.64(2H,m),1.02(3H,t,J=7.6Hz).
(3)
Figure 112016032775869-pct00005
N2-(4-시아노페닐)-5-요오드-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(A2) 687mg의 N,N-디메틸포름아미드 10mL 용액에 질소분위기 하, 실온에서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로리드 127mg, 요오드화 구리(I) 104mg, 트리에틸아민 1.0mL 및 N-(4-펜티닐)프탈이미드 464mg을 첨가하고, 동 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가했다. 고형물을 여과채취하고, 물로 세정후, 감압 하에서 건조시키고, 황색 고체의 2-(5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(A3) 1.14g을 얻었다.
MS m/z(M+H):465.3
(4)
Figure 112016032775869-pct00006
2-(5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(A3) 1.14g의 테트라히드로푸란 15mL 및 에탄올 15mL 용액에 실온에서 히드라진 1수화물 2.0mL를 첨가하고, 가열 환류 하, 45분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 산성이 될 때까지 희염산 수용액을 첨가했다. 불용물을 여과제거하고, 염기성이 될 때까지 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 고형물을 여과채취하고, 물로 세정후, 감압 하에서 건조시키고, 백색 고체의 5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-N2-(4-시아노페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(A4) 459mg을 얻었다.
MS m/z(M+H):335.3
(5)
Figure 112016032775869-pct00007
5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-N2-(4-시아노페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(A4) 7.89g, N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-알라닌 5.76g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 6.80g 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물4.80g의 N,N-디메틸포름아미드 100mL 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 8.5mL를 첨가하고, 동 온도에서 1시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:50% 헥산/50%아세트산 에틸)로 정제하고, (S)-tert-부틸(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(A5) 9.40g을 얻었다.
MS m/z(M+H):520.6
MS m/z(M-H):518.6
1H-NMR(CDCl3)δ:7.98(1H,s), 7.76(2H,d,J=8.6Hz), 7.57(2H,d,J=8.6Hz), 7.30(1H,brs), 6.41(1H,brs), 6.38-6.08(1H,brs), 4.72-4.62(1H,m), 3.58-3.38(4H,m), 2.80(3H,s), 2.48(2H,t,J=6.6Hz), 1.82-1.68(4H,m), 1.49(9H,s), 1.35(3H,d,J=7.3Hz), 1.00(3H,t,J=7.3Hz).
(6)
Figure 112016032775869-pct00008
(S)-tert-부틸(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(A5) 1.26g의 1,4-디옥산 10mL 용액에 실온에서 4.0mol/L염산/1,4-디옥산 용액 10mL를 첨가하고, 동 온도에서 3시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가했다. 고형물을 여과채취하고, 아세트산 에틸로 세정후, 감압 하에서 건조시키고, 백색 고체의 (S)-N-(5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(A6) 2염산염 1.12g을 얻었다.
MS m/z(M+H):420.4
MS m/z(M-H):418.4
(7)
Figure 112016032775869-pct00009
(S)-N-(5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(A6) 2염산염 19.0g 및 4-디메틸아미노크로톤 산 염산염 22.3g의 N,N-디메틸포름아미드 550mL 용액에 실온에서 N-메틸모르폴린 42.4mL를 첨가하고, 동 온도에서 10분간 교반한 후, 빙냉하에서 클로로포름산 이소부틸 15.2mL를 적하하고, 동 온도에서 1시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 200mL를 첨가하고, 감압 하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층과 추출액을 합쳐서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물에 아세토니트릴을 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:95% 아세트산 에틸/5% 메탄올)로 정제하고, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)펜트-4-인-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(화합물 A) 12.5g을 얻었다.
MS m/z(M+H):531.5
MS m/z(M-H):529.5
1H-NMR(CDCl3)δ:8.05(1H,s), 7.97(1H,s), 7.79(2H,d,J=8.6Hz), 7.56(2H,d,J=9.2Hz), 6.94(1H,dt,J=15.2,5.3Hz), 6.71(1H,t,J=5.6Hz), 6.44-6.42(2H,m), 5.20(1H,q,J=7.3Hz), 3.49-3.45(4H,m), 3.11(2H,d,J=5.3Hz), 3.01(3H,s), 2.45(2H,t,J=6.6Hz), 2.27(6H,s), 1.77-1.66(4H,m), 1.36(3H,d,J=7.3Hz), 1.00(3H,t,J=7.3Hz).
실시예 1
화합물 A 3.50g의 아세톤 70mL 현탁액에 실온에서 숙신산 779mg을 첨가하고, 가열 환류 하, 육안으로 용해를 확인했다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 냉각하고, 1일간 정치했다. 고형물을 여과채취하고, 아세톤으로 세정후, 감압 하에서 건조시키고, 백색 고체 4.08g을 얻었다.
얻어진 백색 고체 1.20g의 아세토니트릴 24mL 현탁액을 가열 환류 하고, 육안으로 용해를 확인했다. 이 용해액을 실온까지 서서히 냉각하고, 3일간 정치했다. 고형물을 여과채취하고, 아세토니트릴로 세정후, 감압 하에서 건조시키고, 화합물 A의 숙신산염의 α형 결정 1.02g을 얻었다.
수분 함량:0.50%(중량비)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.79(1H,s),8.00-7.88(4H,m),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.20-7.10(1H,m),6.68-6.50(2H,m),5.01(1H,q,J=7.0Hz),3.40(2H,dt,J=6.8,6.8Hz),3.32-3.20(2H,m),3.12(2H,d,J=5.3Hz),2.95(3H,s),2.47-2.38(6H,m),2.21(6H,s),1.72-1.54(4H,m),1.34-1.24(3H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz).
얻어진 화합물 A의 숙신산염의 α형 결정의 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)을 도 1 및 표 1에, 분말 X선 회절 패턴을 도 2 및 표 2에 나타낸다.
Figure 112016032775869-pct00010
Figure 112016032775869-pct00011
실시예 2
화합물 A 5.50g의 아세톤 110mL 현탁액에 실온에서 숙신산 1.22g을 첨가하고, 가열 환류 하, 육안으로 용해를 확인했다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 냉각하고, 1일간 정치했다. 고형물을 여과채취하고, 아세톤으로 세정후, 감압 하에서 건조시키고, 담황색 고체 6.22g을 얻었다.
얻어진 담황색 고체 150mg의 1,4-디옥산 3.0mL 현탁액을 가열 환류 하고, 육안으로 용해를 확인했다. 이 용해액을 실온까지 서서히 냉각하고, 12일간 정치했다. 고형물을 여과채취하고, 1,4-디옥산으로 세정후, 감압 하에서 건조시키고, 화합물 A의 숙신산염의 β형 결정 141mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.79(1H,s),8.00-7.88(4H,m),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.20-7.10(1H,m),6.68-6.50(2H,m),5.00(1H,q,J=6.8Hz),3.40(2H,dt,J=6.8,6.8Hz),3.32-3.20(2H,m),3.10(2H,d,J=5.3Hz),2.95(3H,s),2.47-2.38(6H,m),2.20(6H,s),1.72-1.54(4H,m),1.34-1.24(3H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz).
얻어진 화합물 A의 숙신산염의 β형 결정의 적외 흡수 스펙트럼을 도 3 및 표 3에, 분말 X선 회절 패턴을 도 4 및 표 4에 나타낸다.
Figure 112016032775869-pct00012
Figure 112016032775869-pct00013
실시예 3
화합물 A 1.50g의 에탄올 30mL 현탁액에 실온에서 푸말산 328mg을 첨가하고, 70℃에서 가열 교반하고, 육안으로 용해를 확인했다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 냉각하고, 3일간 정치했다. 고형물을 여과채취하고, 에탄올로 세정후, 감압 하에서 건조시키고, 백색 고체 1.67g을 얻었다.
얻어진 백색 고체 1.67g의 에탄올 30mL 현탁액에 화합물 A 0.53g을 첨가하고, 80℃에서 가열 교반하고, 육안으로 용해를 확인했다. 이 용해액을 실온까지 서서히 냉각하고, 6시간 정치했다. 고형물을 여과채취하고, 에탄올로 세정후, 감압 하에서 건조시키고, 백색 고체의 화합물 A의 푸말산염 1.96g을 얻었다.
수분 함량:1.0%(중량비)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.79(1H,s),8.00-7.90(4H,m),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.20-7.12(1H,m),6.67-6.55(4H,m),5.00(1H,q,J=7.3Hz),3.40(2H,q,J=6.6Hz),3.34-3.22(4H,m),2.95(3H,s),2.44(2H,t,J=6.6Hz),2.24(6H,s),1.72-1.56(4H,m),1.34-1.24(3H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz).
얻어진 화합물 A의 푸말산염의 결정의 적외 흡수 스펙트럼을 도 5 및 표 5에, 분말 X선 회절 패턴을 도 6 및 표 6에 나타낸다.
Figure 112016032775869-pct00014
Figure 112016032775869-pct00015
실시예 4
파모산 73mg의 수현탁액에 실온에서 3.0mol/L 수산화나트륨 수용액 126μL를 첨가했다(용해액 1). 화합물 A 100mg의 아세톤 10mL 현탁액을 60℃에서 가열 교반하고, 육안으로 용해를 확인했다(용해액 2). 용해액 1에 용해액 2를 실온에서 첨가한 후, 아세트산 22μL, 아세톤 및 물을 첨가하고, 30분간 교반했다. 고형물을 여과채취하고, 물로 세정후, 감압 하에서 건조시키고, 담황색 고체의 화합물 A의 파모산염 132mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.79(1H,s), 8.32(2H,s), 8.16(2H,d,J=8.6Hz), 8.00-7.94(4H,m), 7.76(2H,d,J=7.3Hz), 7.68(2H,d,J=8.6Hz), 7.25(2H,t,J=7.3Hz), 7.18-7.06(3H,m), 6.86(1H,d,J=15.2Hz), 6.68-6.54(1H,m), 4.99(1H,q,J=7.3Hz), 4.74(2H,s), 3.92-3.82(2H,m), 3.60-3.20(4H,m), 2.98(3H,s), 2.77(6H,s), 2.44(2H,t,J=6.6Hz), 1.72-1.54(4H,m), 1.36-1.25(3H,m), 0.91(3H,t,J=7.6Hz).
실시예 5
화합물 A 150mg의 아세톤 4.5mL 현탁액을 가열 환류 하, 육안으로 용해를 확인했다. 이 용해액을 40℃까지 서서히 냉각한 후, 4.0mol/L염산/1,4-디옥산 용액 141μL를 첨가하고, 실온에서 5일간 정치했다. 고형물을 여과채취하고, 아세톤으로 세정후, 감압 하에서 건조시키고, 백색 고체의 화합물 A의 염산염 112mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.73-8.65(1H,m), 8.17(1H,s), 8.15-8.10(1H,m), 7.87-7.84(4H,m), 7.86-7.83(1H,m), 7.09-6.88(1H,m), 6.75-6.58(1H,m), 4.99(1H,q,J=7.3Hz), 3.93-3.86(2H,m), 3.49-3.42(2H,m), 3.28-3.22(2H,m), 3.00(3H,s), 2.75-2.72(6H,m), 2.48(2H,t,J=6.6Hz), 1.73-1.59(4H,m), 1.37-1.28(3H,m), 0.92(3H,t,J=7.3Hz).
실시예 6
화합물 A 1.00g의 에탄올 20mL 현탁액을 70℃에서 가열 교반하고, 육안으로 용해를 확인했다. 이 용해액에 인산 238μL를 첨가하고, 실온까지 서서히 냉각하고, 3시간 30분 정치했다. 고형물을 여과채취하고, 에탄올로 2회 세정후, 감압 하에서 건조시키고, 담황색 고체의 화합물 A의 인산염 0.75g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.84(1H,s), 8.02-7.95(3H,m), 7.69(2H,d,J=9.2Hz), 7.22-7.13(1H,m), 6.89-6.77(1H,m), 6.71-6.55(2H,m), 5.02(1H,q,J=6.6Hz), 3.74-3.62(2H,m), 3.51-3.35(2H,m), 3.49-3.20(2H,m), 2.99(3H,s), 2.61(6H,s), 2.45(2H,t,J=6.3Hz), 1.75-1.57(4H,m), 1.37-1.27(3H,m), 0.92(3H,t,J=7.6Hz).
실시예 7
화합물 A 1.00g의 에탄올 20mL 현탁액을 70℃에서 가열 교반하고, 육안으로 용해를 확인했다. 이 용해액에 황산 211μL를 첨가하고, 실온까지 서서히 냉각하고, 3시간 정치했다. 고형물을 여과채취하고, 에탄올로 2회 세정후, 감압 하에서 건조시키고, 백색 고체의 화합물 A의 황산염 1.10g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.67(1H,s), 8.36-8.27(1H,m), 8.11-8.07(1H,m), 8.04-7.98(1H,m), 7.88-7.80(4H,m), 6.95-6.85(1H,m), 6.66-6.50(1H,m), 4.99(1H,q,J=7.0Hz), 3.96-3.88(2H,m), 3.47-3.39(2H,m), 3.30-3.22(2H,m), 2.99(3H,s), 2.80(6H,s), 2.48(2H,t,J=6.6Hz), 1.74-1.56(4H,m), 1.37-1.27(3H,m), 0.91(3H,t,J=7.6Hz).
실험예 8
화합물 A 200mg의 물 5mL 현탁액에 실온에서 벤젠술폰산 1수화물 132mg을 첨가하고, 50℃에서 가열 교반하고, 육안으로 용해를 확인했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압 하에서 용매를 증류제거하여 오일상의 화합물 A의 벤젠술폰산염을 얻었다.
실시예 9
화합물 A 150mg의 아세톤 4.5mL 현탁액을 가열 환류 하고, 육안으로 용해를 확인했다. 이 용해액에 브롬화수소산 64μL를 첨가하고, 실온까지 서서히 냉각했다. 고형물을 여과채취하고, 아세톤으로 세정후, 감압 하에서 건조시키고, 담황색 고체의 화합물 A의 브롬화수소산염 98mg을 얻었다.
다음에 본 발명 화합물의 유용성을 이하의 시험예에서 설명한다.
시험예 1 FLT3 효소 저해 시험
FLT3 효소 저해 시험에는 바큐로바이러스 발현 시스템을 이용하여 생산된 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST) 융합 인간 FLT3 단백질(세포내 영역 564-993aa)(Carna Biosciences사)을 사용했다.
FLT3 단백질과 소정의 농도의 시험 화합물을 포함하는 9μL 반응액(1.2μg FLT3, 100mM HEPES, 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 0.01％ BSA, 1mM DTT, pH7.5)을 15분간 25℃에서 정치했다. 그 후에 기질 펩티드 Biotin-AAA-AEEEEYFELVAKKK(토레이사) 3μL(종농도 0.25μM), ATP(Sigma-Aldrich사) 3μL(종농도 50μM)를 각각 첨가하고, 2분간 진탕후, 또한 30분간 25℃에서 정치해서 효소반응을 행했다.
그 후에 Streptavidin-Xlent(Cisbio사)와 Mab PT66-K(Cisbio사)를 포함하는 효소 반응 정지액(5μg/mL Streptavidin, 0.19μg/mL PT66-K, 30mM HEPES(pH7.0), 150mM KF, 75mM EDTA, 0.15% BSA, 0.075% Tween20) 30μL를 첨가하고, 효소반응을 정지시킴과 동시에, 실온에서 1시간 정치함으로써 항원항체반응을 행했다. 그 후에 Envision(PerkinElmer사)을 이용하여 615nm, 665nm의 시간 분해 형광을 측정하고, 기질 펩티드의 인산화를 측정했다.
결과를 표 7에 나타낸다.
시험예 2 백혈병 세포 증식 저해 시험
백혈병 세포주 MV4-11(ATCC Number:CRL-9591) 및 MOLM-13(DSMZ Number:ACC554)을 이용하여 백혈병 세포 증식 저해 시험을 행했다.
백혈병 세포 증식 저해 시험은 이하에 기재된 방법에 따라 행했다.
화합물에 의한 증식 저해를 측정하는 목적으로 루시페린-루시페라제 반응을 이용해서 ATP 농도를 정량할 수 있는 CellTitet-Glo(Promega사) 시약을 사용하고, 전세포 ATP 농도를 기초로 해서 전세포수를 정량화했다. MOLM-13 또는 MV4-11 세포를 페니실린(100units/mL)/스트렙토마이신(100μg/mL), FBS를 10% 넣어 둔 RPMI 배지에 넣고, 2×105개/mL가 되도록 조정하고, 96웰 플레이트(Corning사)에 웰 1개당 50μL씩(10,000개) 세포를 파종했다.
상기 세포에 화합물의 단계 희석액 또는 0.1% DMSO(용매대조) 50μL를 첨가한 후, 상기 세포를 표준적 세포 증식 조건(37℃, 5％ CO2)하에서 72시간 배양 증식시켰다. 전세포 증식을 측정하는 목적으로 CellTitet-Glo의 사용 설명서에 따라 각 웰과 같은 체적의 CellTitet-Glo 반응액을 첨가한 후, 발광 카운트수(상대적 광단위, RLU)를 정량했다.
증식 저해에 관한 GI50값은 배양 72시간후의 DMSO 용매 대조가 나타낸 RLU 시그널을 0% 저해로서 정의하고, 그 DMSO 용매 대조에 있어서의 전세포 증식의 50% 저해를 초래하는 화합물액 농도에 해당된다. 각 데이터점은 2중복 샘플에 의해 얻어졌다. GI50값은 XL fit 소프트웨어를 사용하고, 시그모이드 용량 반응식에 의한 비선형 회귀 적합(Fit Model(205))에 의해 산출되었다.
결과를 표 7에 나타낸다.
Figure 112016032775869-pct00016
본 발명의 화합물 A의 염은 우수한 FLT3 효소 저해 활성 및 백혈병 세포 증식 저해 활성을 나타냈다.
시험예 3 용해성 시험
시험 화합물로서 실시예 1 및 3의 화합물을 선택했다.
비교 화합물로서 화합물 A를 선택했다.
물에 시험 화합물 또는 비교 화합물을 첨가한 후, 실온에서 24시간 교반했다. 멤브레인 필터(0.2μm)를 이용하여 불용물을 여과제거했다. 여과액을 HPLC로 분석하고, 용해도를 구했다.
결과를 표 8에 나타낸다.
Figure 112016032775869-pct00017
본 발명의 화합물 A의 염은 우수한 용해성을 나타냈다.
시험예 4 보존 안정성 시험(1)
시험 물질로서 실시예 1 및 3의 결정을 선택했다.
시험 물질 200mg을 개방 상태의 유리병에 넣고, 보존 조건 1(25℃, 상대습도 75%) 또는 보존 조건 2(40℃, 상대습도 75%)의 조건으로 2주일 보존했다. 시험 개시전 및 시험 종료후에 시험 물질의 순도 및 수분 함량을 측정했다.
시험 개시전 및 시험 종료후의 시험 물질의 순도 및 수분 함량을 표 9에 나타낸다.
Figure 112016032775869-pct00018
본 발명의 화합물 A의 염은 우수한 보존 안정성을 나타냈다.
실시예 1 및 3에서 얻어진 결정은 2주일의 보존후에도 순도 및 수분 함량의 변화가 적고, 보존 안정성이 우수했다.
시험예 4 보존 안정성 시험(2)
시험 물질로서 실시예 1의 결정을 선택했다.
시험 물질 200mg을 2중의 폴리에틸렌 봉지에 넣어서 개구부를 묶고, 보존 조건 1(25℃, 상대습도 75%) 또는 보존 조건 2(40℃, 상대습도 75%)의 조건으로 4주간 보존했다. 시험 개시전 및 시험 종료후에 시험 물질의 순도 및 수분 함량을 측정했다.
시험 개시전 및 시험 종료후의 시험 물질의 순도 및 수분 함량을 표 10에 나타낸다.
Figure 112016032775869-pct00019
본 발명의 화합물 A의 염은 우수한 보존 안정성을 나타냈다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 화합물 A의 염 또는 그 결정은 우수한 FLT3 저해 활성을 갖고, 또한, 보존 안정성 또는 용해성 등의 의약으로서의 물성이 우수하므로 FLT3에 관련되는 질환 또는 상태의 처치에 유용하다.

Claims (12)

  1. (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)펜트-4-인-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드의 카르복실산염, 광산염 또는 술폰산염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    카르복실산염인, 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    광산염인, 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    카르복실산염은 포름산염, 아세트산염, 락트산염, 벤조산염, 시트르산염, 옥살산염, 푸말산염, 말레산염, 숙신산염, 말산염, 주석산염, 아스파르트산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염 또는 파모산염인, 염.
  5. 제 2 항에 있어서,
    카르복실산염은 푸말산염, 숙신산염 또는 파모산염인, 염.
  6. 제 3 항에 있어서,
    광산염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 또는 황산염인, 염.
  7. 제 3 항에 있어서,
    광산염은 염산염 또는 브롬화수소산염인, 염.
  8. 분말 X선 회절에 있어서 회절각도(2θ) 10.5, 17.1, 19.1 및 22.4°에 회절 피크를 갖는 (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)펜트-4-인-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드의 숙신산염의 결정.
  9. 분말 X선 회절에 있어서 회절각도(2θ) 12.8, 16.1, 21.4 및 28.0°에 회절 피크를 갖는 (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)펜트-4-인-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드의 숙신산염의 결정.
  10. 분말 X선 회절에 있어서 회절각도(2θ) 8.6, 13.7, 17.8 및 23.0°에 회절 피크를 갖는 (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)펜트-4-인-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드의 푸말산염의 결정.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 염 또는 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 함유하는, 혈액암의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 염 또는 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 함유하는, 혈액암의 예방 또는 치료용 FLT3 저해제.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3195866B1 (en) * 2014-08-22 2020-11-18 FUJIFILM Corporation Pharmaceutical composition for treating flt3 mutation-positive cancer, mutant flt3 inhibitor and uses thereof
US11286670B2 (en) 2015-02-06 2022-03-29 Roofguard Manufacturing, Llc Roof drain cover
JP6412471B2 (ja) * 2015-07-15 2018-10-24 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体
TW202027749A (zh) 2018-10-12 2020-08-01 日商富士軟片股份有限公司 急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑
WO2020090968A1 (ja) * 2018-10-31 2020-05-07 富士フイルム株式会社 抗腫瘍剤を含む造粒物
JPWO2020090969A1 (ja) * 2018-10-31 2021-09-16 富士フイルム株式会社 抗腫瘍剤を含む医薬組成物の包装体
EP3875091A4 (en) * 2018-10-31 2021-12-29 FUJIFILM Corporation Pharmaceutical composition containing antitumor agent
WO2020090971A1 (ja) 2018-10-31 2020-05-07 富士フイルム株式会社 抗腫瘍剤を含む錠剤
TW202045174A (zh) 2019-02-28 2020-12-16 日商富士軟片股份有限公司 組合醫藥
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2023027966A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
WO2023129667A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of flt3
WO2023225005A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Biomea Fusion, Inc. Flt3 combination therapy for cancer and compositions therefor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8928839D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Novel compounds
US5936399A (en) * 1997-09-16 1999-08-10 Mitutoyo Corporation Inductive position transducer having a multi-tap receiver winding
WO2003032997A1 (de) * 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
UA96265C2 (ru) * 2005-06-08 2011-10-25 Райджел Фармасьютикалс, Инк. Композиция и способ ингибирования jak пути передачи сигнала
US8071768B2 (en) * 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
US20060281755A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US7825244B2 (en) * 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
CA2629244C (en) 2005-11-11 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
ES2422890T3 (es) 2006-03-17 2013-09-16 Ambit Biosciences Corporation Compuestos de imidazolotiazol para el tratamiento de enfermedades proliferativas
EP2022785A1 (en) 2007-06-20 2009-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors
EP2160735A4 (en) * 2007-06-21 2011-04-20 Sandisk Corp INTELLIGENT CONTROL OF THE PROGRAM IMPULSE DURATION
AU2009209633C1 (en) 2008-02-01 2014-01-23 Akinion Pharmaceuticals Ab Pyrazine derivatives and their use as protein kinase inhbitors
HUE035029T2 (en) 2008-05-21 2018-03-28 Ariad Pharma Inc Kinase inhibitor phosphorus derivatives
ES2659725T3 (es) 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
US9290485B2 (en) * 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
ES2635713T3 (es) 2010-11-01 2017-10-04 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
EP2694486B1 (en) 2011-04-01 2018-01-10 University of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
AR082888A1 (es) 2011-05-04 2013-01-16 Forma Therapeutics Inc Compuestos de piridina para la inhibicion de nampt
PL2840080T3 (pl) * 2012-04-17 2018-06-29 Fujifilm Corporation Zawierający azot związek heterocykliczny lub jego sól

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway

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Publication number Publication date
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