JP5016601B2 - タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、35 U.S.C. §119(e)の下、2005年8月16日出願の米国仮出願60/708,915に対する優先権を主張する。優先権出願の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本明細書に包含される。
発明の分野
本発明は新規クラスの化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性に関連する疾患または障害、特にAbl、Bcr−Abl、Aurora−A、SGK、Tie−2、Trk−B、FGFR3、c−kit、b−RAF、c−RAF、DYRK2、Fms、FynおよびPDGFRαおよびPDGFRβキナーゼの異常な活性化が関与する疾患または障害の処置または予防のためのそのような化合物の使用を提供する。
タンパク質キナーゼはタンパク質の大きなクラスを表しそれは種々の細胞過程の制御および細胞機能の制御の維持において中心的役割を有する。これらのキナーゼの部分的、非限定的例は以下を含む:受容体チロシンキナーゼ、例えば血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(PDGF−R)、神経増殖因子受容体、trkB、Met、および線維芽細胞増殖因子受容体、FGFR3;非受容体チロシンキナーゼ、例えばAblおよび融合キナーゼBCR−Abl、Lck、Csk、Fes、Bmxおよびc−src;およびセリン/スレオニンキナーゼ、例えばb−RAF、c−RAF、sgk、MAPキナーゼ(例えば、MKK4、MKK6、など)およびSAPK2α、SAPK2βおよびSAPK3。異常なキナーゼ活性は、良性および悪性増殖性障害ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化に起因する疾患を含む、多くの疾患状態で観察されている。
一つの局面において、本発明は式I:
X1はCHおよびNから選択され;
YはSおよびNR5から選択されここで、R5は水素およびC1−6アルキルから選択され;
ZはCおよびS(O)から選択され;
R1は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R2はC6−12アリールおよび−NR3R4から選択され;
R3は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R4は−XR 5’ であり;ここで、Xは結合、C1−6アルキレンおよびC1−10ヘテロアリーレンから選択され;ここで、R 5’ はC6−10アリールおよびC1−10ヘテロアリールから選択され;
ここで、R 5’ の該アリールまたはヘテロアリールは、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、−C(O)NR6R7および−NR6C(O)R7から独立して選択される1〜3個のラジカルで所望により置換されていてよく;ここで、R6は水素およびC1−6アルキルから選択され、そしてR7はC6−10アリールおよびC1−10ヘテロアリールから選択され;
ここで、R7の該アリールまたはヘテロアリールは、−R8および−OR8から独立して選択される1〜3個のラジカルで所望により置換されていてよく;ここで、R8はC1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C6−12アリール、C1−10ヘテロアリールおよびC3−8ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここで、R8の該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル置換基はC1−6アルキルで所望により置換されていてよく;
または、−C(O)NR6R9で所望により置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキルを形成し;ここで、R6は水素およびC1−6アルキルから選択され、そしてR9はC6−10アリールおよびC1−10ヘテロアリールから選択される。〕
の化合物、およびそのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物;およびそのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
定義
基および例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシのような他の基の構造要素としての“アルキル”は、直鎖でも分枝鎖でもよい。C1−4−アルコキシは、メトキシ、エトキシ、などを含む。ハロ−置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、などを含む。
融合タンパク質BCR−Ablは、Abl癌原遺伝子とBcr遺伝子を融合する相互転座の結果である。次いで、BCR−Ablは、***促進的活性を介してB細胞をトランスフォーミング可能となる。この増加はアポトーシスに対する感受性の減少、ならびにCML前駆細胞の接着および帰巣の変換をもたらす。本発明は、キナーゼ関連疾患、特にAbl、Bcr−Abl、Aurora−A、SGK、Tie−2、Trk−B、FGFR3、c−kit、b−RAF、c−RAF、DYRK2、Fms、FynおよびPDGFRαおよびPDGFRβキナーゼ関連疾患の処置のための化合物、組成物および方法を提供する。例えば、白血病およびBCR−Ablに関連する他の増殖障害はBcr−Ablの野生型および変異形態の阻害により処置できる。
X1はCHおよびNから選択され;
YはSおよびNR5から選択されここで、R5は水素およびC1−6アルキルから選択され;
nが0、1および2から選択され;
R1は水素およびC1−6アルキルから選択され;そして
R12が水素、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、−C(O)NR6R7および−NR6C(O)R7から選択され;ここで、R6は水素およびC1−6アルキルから選択され、そしてR7はC6−10アリールおよびC1−10ヘテロアリールから選択され;
ここで、R7の該アリールまたはヘテロアリールは、−R8および−OR8から独立して選択される1〜3個のラジカルで所望により置換されていてよく;ここで、R8はC1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C6−12アリール、C1−10ヘテロアリールおよびC3−8ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここで、R8の該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル置換基はC1−6アルキルで所望により置換されていてよい。〕
の化合物である。
本発明の化合物はキナーゼの活性を調節し、そして、それ自体、キナーゼが疾患の病状および/または症状に関与する疾患または障害の処置のために有用である。ここに記載の化合物および組成物により阻害されるおよびそれに対してここに記載の方法が有用なキナーゼは、Abl、Bcr−Abl(野生型および変異形態)、Aurora−A、SGK、Tie−2、Trk−B、FGFR3、c−kit、b−RAF、c−RAF、DYRK2、Fms、FynおよびPDGFRαおよびPDGFRβを含むが、これらに限定されない。
一般に、本発明の化合物は、治療的有効量で、当分野で既知の任意の通常のおよび許容される形態で、単独でまたは1種以上の治療剤と組み合わせて投与される。治療的有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力および他の因子に依存して広範囲に変化し得る。一般に、満足な結果が、約0.03から2.5mg/体重kgの一日量で全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される一日量は、約0.5mgから約100mgの範囲であり、簡便には、例えば1日4回までの分割量でまたは徐放形態で投与する。経口投与のための適当な単位投与形態は約1から50mg活性成分を含む。
本発明はまた本発明の化合物の製造法も含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、これらの反応への望まない参加を避けるために、保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基を標準実務に従い使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
本発明の化合物は、遊離形態の化合物と、薬学的に許容される無機または有機酸の反応により、薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、本化合物の遊離酸形態と、薬学的に許容される無機または有機塩基の反応により製造できる。
(a)反応スキームIのもの;そして
(b)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換;
(c)所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換;
(d)所望により酸化されていない形の本発明の化合物の薬学的に許容されるN−オキシドへの変換;
(e)所望によりN−オキシド形の本発明の化合物のその酸化されていない形への変換;
(f)所望により異性体混合物からの本発明の化合物の個々の異性体の分離;
(g)所望により誘導体化されていない本発明の化合物の、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換;および
(h)所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体の、その非誘導体化形への変換。
6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸(30mg、0.138mmol)をDIEA(0.030ml、0.172mmol)およびHATU(57.71mg、0.151mmol)と2ml DMF中、室温で混合する。3−アミノ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド(38.6mg、0.138mmol)を反応混合物に0.5時間後に添加する。室温で2時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、Prep−HPLCで精製して、表題化合物をTFA塩として得る:1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ 12.09(s, 1H), 10.70, (s, 1H), 10.55(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.03-7.97 9(m, 2H), 7.69(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.57-7.49(m, 3H), 7.40(d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.72(dd, 1H, J = 3.2, 1.6 Hz;MS m/z 481.1(M + 1)。
本発明の化合物を、BCR−Ablを発現する32D細胞(32D−p210)の細胞増殖を親32D細胞と比較して特異的に阻害する能力を測定するためにアッセイする。BCR−Abl形質転換細胞の増殖を選択的に阻害する化合物を、Bcr−ablの野生型または変異形態のいずれかを発現するBa/F3細胞に対する抗増殖性活性について試験する。加えて、化合物を、Abl、Bcr−Abl、Aurora−A、SGK、Tie−2、Trk−B、FGFR3、c−kit、b−RAF、c−RAF、DYRK2、Fms、FynおよびPDGFRαおよびPDGFRβキナーゼを阻害する能力についてアッセイする。
使用するマウス細胞系は、BCR−Abl cDNA(32D−p210)で形質転換した32D造血前駆細胞系である。これらの細胞をペニシリン50μg/mL、ストレプトマイシン50μg/mLおよびL−グルタミン200mM添加RPMI/10%ウシ胎児血清(RPMI/FCS)に維持する。非形質転換32D細胞を、IL3供給源として15%のWEHI馴化培地を添加して、同様に維持する。
32D−p210細胞を96ウェルTCプレートに15,000細胞/ウェルの密度で播く。50μLの試験化合物の2倍連続希釈(Cmaxは40μM)を各ウェルに添加する(STI571をポジティブコントロールとして包含させる)。細胞を48時間、37℃、5%CO2でインキュベートした後、15μLのMTT(Promega)を各ウェルに添加し、細胞をさらに5時間インキュベートする。570nmでの光学密度を分光光度法で測定し、50%阻害に必要な化合物濃度であるIC50値を用量応答曲線から決定する。
32Dおよび32D−p210細胞を6ウェルTCプレートに5mlの培地中2.5×106細胞/ウェルで播き、1または10μMの試験化合物を添加する(STI571をコントロールとして包含させる)。細胞を次いで24時間または48時間、37℃、5%CO2でインキュベートする。2mlの細胞懸濁液をPBSで洗浄し、70%EtOHに1時間固定させ、PBS/EDTA/RNase Aで30分処理する。ヨウ化プロピジウム(Cf=10μg/ml)を添加し、蛍光強度をFACScaliburTMシステム(BD Biosciences)上でのフローサイトメトリーにより定量する。本発明の試験化合物は、32D−p210細胞に対してアポトーシス効果を示すが、32D親細胞にはアポトーシスを誘発しない。
BCR−Abl自己リン酸化を、c−abl特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を使用した捕捉Elisaで定量する。32D−p210細胞を96ウェルTCプレートに50μLの培地中2×105細胞/ウェルで播く。50μLの試験化合物の2倍連続希釈(Cmaxは10μM)を各ウェルに添加する(STI571をポジティブコントロールとして包含させる)。細胞を90分、37℃、5%CO2でインキュベートする。細胞を次いで1時間、氷上で、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む150μLの溶解緩衝液(50mM Tris−HCl、pH7.4、150mMNaCl、5mM EDTA、1mM EGTAおよび1%NP−40)で処理する。50μLの細胞溶解物を、予め抗abl特異的抗体でコートし、遮断した96ウェルoptiplateに添加する。プレートを4時間、4℃でインキュベートする。TBS−Tween 20緩衝液で洗浄後、50μLのアルカリホスファターゼ結合抗ホスホチロシン抗体を添加し、さらに一晩、4℃でインキュベートする。TBS−Tween 20緩衝液で洗浄後、90μLの発光基質を添加し、発光をAcquestTMシステム(Molecular Devices)を使用して定量する。BCR−Abl発現細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、用量依存的方法で細胞性BCR−Abl自己リン酸化を阻害する。
本発明の化合物は、BCR−Ablの野生型または、STI571に対する耐性もしくは減少した感受性を付与する変異形態(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)のいずれかを発現するBa/F3細胞に対する、その抗増殖効果について試験する。変異−BCR−Abl発現細胞および非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖効果を、上記の通り10、3.3、1.1および0.37μMで試験した(IL3欠損培地で)。非形質転換細胞に毒性のない化合物のIC50値を、上記の通りに得た用量応答曲線から決定した。
精製FGFR3(Upstate)でのキナーゼ活性アッセイを、キナーゼ緩衝液(30mM Tris−HCl pH7.5、15mM MgCl2、4.5mM MnCl2、15μMNa3VO4および50μg/mL BSA)中の0.25μg/mLの酵素、および基質(5μg/mL ビオチン−ポリ−EY(Glu、Tyr)(CIS-US, Inc.)および3μM ATP)を含む、最終容量10μL中で行う。2種の溶液を製造する:キナーゼ緩衝液中にFGFR3酵素を含む5μlの第一の溶液を、最初に384形式のProxiPlate(登録商標)(Perkin-Elmer)に分配し、その後DMSOに溶解した50nLの化合物を添加し、次いでキナーゼ緩衝液中に基質(ポリ−EY)およびATPを含む5μlの第二の溶液を各ウェルに添加した。反応物を室温で1時間インキュベートし、10μLのHTRF検出混合物(それは、30mM Tris−HCl pH7.5、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/mL BSA、15μg/mL ストレプトアビジン−XL665(CIS-US, Inc.)および150ng/mL クリプタート結合抗ホスホチロシン抗体(CIS-US, Inc.)を含む)の添加により、停止させる。ストレプトアビジン−ビオチン相互作用をさせるために1時間、室温でインキュベート後、時間分解蛍光シグナルをAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で読む。IC50値を、各化合物の12濃度(50μMから0.28nMまでの1:3希釈)での阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は10nMから2μMの範囲のIC50を有する。
本発明の化合物を、FGFR3細胞キナーゼ活性に依存する形質転換Ba/F3−TEL−FGFR3細胞の増殖を阻害する能力について試験する。Ba/F3−TEL−FGFR3を、培養培地として10%ウシ胎児血清を添加したRPMI 1640で、懸濁液中800,000細胞/mLまで培養する。細胞を384ウェル形式のプレートに50μL 培養培地中5000細胞/ウェルで分配する。本発明の化合物をジメチルスルフオキシド(DMSO)に溶解し、希釈する。12点の1:3連続希釈をDMSO中に調製し、典型的に10mMから0.05μMの範囲の濃度勾配を作る。細胞を50nLの希釈した化合物と共に添加し、48時間、細胞培養インキュベーター中でインキュベートする。増殖している細胞により作られる還元環境をモニターするために使用できるAlamarBlue(登録商標)(TREK Diagnostic Systems)を細胞に、10%の最終濃度で添加する。さらに4時間、37℃細胞培養インキュベーター中でのインキュベート後、還元されたAlamarBlue(登録商標)からの蛍光シグナル(励起530nm、放出580nm)を、Analyst GT(Molecular Devices Corp.)で定量する。IC50値を、各化合物の12濃度での阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。
本発明の化合物のFLT3およびPDGFRβの細胞性活性に対する効果を、Ba/F3−TEL−FGFR3の代わりにBa/F3−FLT3−ITDおよびBa/F3−Tel−PDGFRβを各々使用する以外、FGFR3細胞性活性について上記したのと同じ方法を使用して行う。
本発明の化合物をb−Rafの活性を阻害する能力について試験する。アッセイを黒色壁および透明底の384ウェルMaxiSorpプレート(NUNC)で行う。基質、IκBαをDPBS(1:750)中で希釈し、15μlを各ウェルに添加する。プレートを4℃で一晩インキュベートし、3回TBST(25mM Tris、pH8.0、150mMNaClおよび0.05%Tween−20)でEMBLAプレート洗浄機を使用して洗浄する。プレートをSuperblock(15μl/ウェル)で3時間、室温でブロックし、3回TBSTで洗浄し、軽打乾燥させる。20μM ATP(10μl)含有アッセイ緩衝液、その後100nlまたは500nlの化合物を各ウェルに添加する。B−Rafをアッセイ緩衝液で希釈し(25μl中1μl)、10μlの希釈b−Rafを各ウェルに添加する(0.4μg/ウェル)。プレートを室温で2.5時間インキュベートする。キナーゼ反応を、プレートを6回TBSTで洗浄することにより停止させる。ホスホ−IκBαSer32/36)抗体をSuperblock(1:10,000)で希釈し、15μlを各ウェルに添加する。プレートを4℃で一晩インキュベートし、6回TBSTで洗浄する。AP結合ヤギ抗マウスIgGをSuperblock(1:1,500)で希釈し、15μlを各ウェルに添加する。プレートを室温で1時間インキュベートし、6回TBSTで洗浄する。15μlの蛍光Attophos AP基質(Promega)を各ウェルに添加し、プレートを室温で15分インキュベートする。プレートを蛍光強度プログラム(励起455nm、放出580nm)を使用してAcquestまたはAnalyst GTで読む。
本発明の化合物を、A375細胞でMEKのリン酸化を阻害する能力について試験する。A375細胞系(ATCC)はヒト黒色腫患者由来であり、それはB−Raf遺伝子にV599E変異を有する。リン酸化MEKのレベルは、B−Rafの変異により上昇する。サブコンフルエントからコンフルエントのA375細胞を化合物と2時間、37℃で無血清培地中でインキュベートする。細胞を次いで1回冷PBSで洗浄し、1%Triton X100含有溶解緩衝液で溶解させる。遠心分離後、上清をSDS−PAGEに付し、次いでニトロセルロース膜に移す。膜を次いで抗ホスホ−MEK抗体(ser217/221)(細胞シグナル伝達)とウェスタン・ブロット法に付す。リン酸化MEKの量を、ニトロセルロース膜上のホスホ−MEKバンドの密度によりモニターする。
本発明の化合物を、キナーゼ・パネルの個々のメンバーを阻害する能力について評価する。化合物を10μMの最終濃度で、デュプリケートでこの一般的プロトコールに従い試験する。キナーゼ緩衝液組成および基質は、“Upstate Kinase ProfilerTM”パネルに含まれる異なるキナーゼに関して変化することは注意すべきである。キナーゼ緩衝液(2.5μL、10倍− 必要なときMnCl2含有)、活性キナーゼ(0.001−0.01単位;2.5μL)、キナーゼ緩衝液中の特異的またはポリ(Glu4−Tyr)ペプチド(5−500μMまたは.01mg/ml)およびキナーゼ緩衝液(50μM;5μL)を、氷上でエッペンドルフ中混合する。Mg/ATP混合物(10μL;67.5(または33.75)mM MgCl2、450(または225)μM ATPおよび1μCi/μl [γ−32P]−ATP(3000Ci/mmol))を添加し、反応物を約30℃で約10分インキュベートする。反応混合物を反応混合物を2cm×2cm P81(ホスホセルロース、正荷電ペプチド基質について)またはWhatman No. 1(ポリ(Glu4−Tyr)ペプチド基質について)試験紙切片(square)上にスポットする(20μL)。アッセイ切片を4回、各5分、0.75%リン酸で洗浄し、1回アセトンで5分洗浄する。アッセイ切片をシンチレーションバイアルに移し、5mlシンチレーションカクテルを添加し、ペプチド基質への32P取り込み(cpm)をBeckmanシンチレーションカウンターで定量する。阻害パーセントを各反応について計算する。
Claims (5)
- 遊離形または薬学的に許容される塩形の、式I:
X1はCHおよびNから選択され;
YはSおよびNR5から選択され;ここで、R5は水素およびC1−6アルキルから選択され;
ZはCおよびS(O)から選択され;
R1は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R2はC6−12アリールおよび−NR3R4から選択され;
R3は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R4は−XR 5’ であり;ここで、Xは結合、C1−6アルキレンおよびC1−10ヘテロアリーレンから選択され;ここで、R 5’ はC6−10アリールおよびC1−10ヘテロアリールから選択され;
ここで、R 5’ の該アリールまたはヘテロアリールは、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、−C(O)NR6R7および−NR6C(O)R7から独立して選択される1〜3個のラジカルで所望により置換されていてよく;ここで、R6は水素およびC1−6アルキルから選択され、そしてR7はC6−10アリールおよびC1−10ヘテロアリールから選択され;
ここで、R7の該アリールまたはヘテロアリールは、−R8および−OR8から独立して選択される1〜3個のラジカルで所望により置換されていてよく;ここで、R8はC1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C6−12アリール、C1−10ヘテロアリールおよびC3−8ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここで、R8の該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル置換基はC1−6アルキルで所望により置換されていてよく;
またはR3およびR4は、R3およびR4が結合している原子と一緒になって、−C(O)NR6R9で所望により置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキルを形成し;ここで、R6は水素およびC1−6アルキルから選択され、そしてR9はC6−10アリールおよびC1−10ヘテロアリールから選択される。〕
の化合物、または
6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[3−メトキシ−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[3−メトキシ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[3−メトキシ−5−(4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸{3−メトキシ−5−[3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル]−フェニル}−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸{3−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル]−5−メトキシ−フェニル}−アミド;および6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[2−メチル−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−フェニル]−アミド
から選択される化合物。 - 式Ia:
X1がCHおよびNから選択され;
YがSおよびNR5から選択されここで、R5は水素およびC1−6アルキルから選択され;
nが0、1および2から選択され;
R1は水素およびC1−6アルキルから選択され;
そして
R12が水素、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、−C(O)NR6R7および−NR6C(O)R7から選択され;ここで、R6が水素およびC1−6アルキルから選択され、そしてR7がC6−10アリールおよびC1−10ヘテロアリールから選択され;
ここで、R7の該アリールまたはヘテロアリールが、−R8および−OR8から独立して選択される1〜3個のラジカルで所望により置換されていてよく;ここで、R8がC1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C6−12アリール、C1−10ヘテロアリールおよびC3−8ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここで、R8の該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル置換基はC1−6アルキルで所望により置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項1記載の化合物。 - X1がCHおよびNから選択され;YがSおよびN(CH3)から選択され;そしてR1が水素である、請求項2記載の化合物。
- R12が水素、メチル、−C(O)NHR7、−NHC(O)R7、−N(CH3)C(O)R7またはモルホリノであり;ここで、R7がフェニルおよびイソオキサゾリルから選択され;ここで、R7の該フェニルまたはオキサゾリルは、イソブチル、トリフルオロメチル、フェノキシ、エチル−ピペラジニル−メチル、メチル−ピペラジニル−メチル、メチル−イミダゾリルおよびモルホリノ−メチルから選択される1〜2個のラジカルで所望により置換されていてよい、請求項3記載の化合物。
- 6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[3−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド;1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,5,6−トリアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸フェニルアミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;モルホリン−4−イル−(6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−イル)−メタノン;2−ベンゼンスルホニル−1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,5,6−トリアザ−as−インダセン;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[3−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸{2−メチル−5−[メチル−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−フェニル}−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸{5−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル]−2−メチル−フェニル}−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸{2−メチル−5−[3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[2−メチル−5−(3−モルホリン−4−イルメチル−5−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸{2−メチル−5−[4−(2−メチル−イミダゾル−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸{2−メチル−5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル]−フェニル}−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[5−(5−tert−ブチル−イソキサゾル−3−イルカルバモイル)−2−メチル−フェニル]−アミド;4−(6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(4−フェノキシ−フェニル)−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸{1−[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−1H−イミダゾル−2−イル}−アミド;1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,5,6−トリアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−アミド;1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,5,6−トリアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−アミド;1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,5,6−トリアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[3−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6,7−トリアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6,7−トリアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6,7−トリアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[2−メチル−5−(4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[3−メトキシ−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[3−メトキシ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[3−メトキシ−5−(4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸{3−メトキシ−5−[3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル]−フェニル}−アミド;6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸{3−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル]−5−メトキシ−フェニル}−アミド;および6H−1−チア−5,6−ジアザ−as−インダセン−2−カルボン酸[2−メチル−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−フェニル]−アミド:から選択される、請求項1記載の化合物。
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