CN101677554A - 化合物 - Google Patents

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CN101677554A CN200880014765A CN200880014765A CN101677554A CN 101677554 A CN101677554 A CN 101677554A CN 200880014765 A CN200880014765 A CN 200880014765A CN 200880014765 A CN200880014765 A CN 200880014765A CN 101677554 A CN101677554 A CN 101677554A
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Abstract

本发明涉及二苯胺基嘧啶衍生物、含有其的组合物和药物、以及制备和使用这种化合物、组合物和药物的方法。这种二苯胺基嘧啶衍生物可有效用于治疗与不适当的Wee1激酶活性有关的疾病。

Description

化合物
发明领域
本发明涉及抑制Wee1激酶活性的二苯胺基嘧啶衍生物和它们的使用方法。
发明背景
蛋白激酶提供了许多药物干预的机会，因为磷酸化作用是最常见的翻译后修饰作用(参见例如，Manning等人(2002)Trends Biochem.Sci.27(10)：514-20)。蛋白激酶是许多细胞过程的关键调节剂，包括信号转导、转录调节、细胞运动性和细胞***。这些过程的激酶调节常常是通过复杂啮合的激酶途径实现的，其中每种激酶通过一或多种其它激酶进行本身调节。异常或不适当的蛋白激酶活性促成许多病理状态，包括癌、炎症、心血管和中枢神经***疾病(参见例如，Wolf等人(2002)Isr.Med.Assoc.J.4(8)：641-7；Li等人(2002)J.Affect.Disord.69(1-3)：1-14；Srivastava(2002)Int.J.Mol.Med.9(1)：85-9；和Force等人(2004)Circulation 109(10)：1196-205)。由于它们的生理重要性、多样性和普遍存在性，在生物化学和医学研究中，蛋白激酶已经成为最重要和广泛研究的酶家族中的一员。
在哺乳动物细胞中，在细胞周期中存在几个检测点。如果前面的活动(例如DNA复制或DNA修复)没有完成，在这些检测点处会出现细胞周期停滞。通过细胞周期检测点的进程是通过被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)的激酶种类的顺序活化和失活来调节的。如果在相应的细胞周期检测点处没有激活特异性的Cdk，细胞周期将会在此检测点处延滞。当细胞周期检测点取消时，可以产生无控的细胞增殖。
Wee1是在对DNA损伤的响应中起到调节细胞周期作用的酪氨酸激酶。当DNA损伤出现时，Wee1将从G2到有丝***的进程中止，直到DNA修复完成为止。通过将细胞周期蛋白依赖性激酶cdc2磷酸化(使其失活)，Wee1使G2中的细胞周期受到延滞。参见例如，Raleigh等人(2000)J.Cell Sci.113：1727-36。当Wee1受到抑制时，G2/M检测点取消，导致早期细胞***。Wee1的抑制已经表明可以杀死癌细胞，可能是因为由Wee1抑制而引起的失去调节的细胞周期进程毁坏癌细胞。参见例如，Hashimoto等人(2006)BMCCancer 6：292。相应地，Wee1激酶是用于治疗癌的分子靶向。
由此，本领域还需要可抑制Wee1激酶活性的化合物。这种化合物可用于治疗与异常Wee1表达或活性有关的疾病。
本发明概述
在本发明的一方面，提供了式(I)的化合物：
Figure G2008800147653D00021
或其盐，其中：
J选自
Figure G2008800147653D00022
m是0或1；
n是0、1或2；
R1是卤素，-CN，-NH2，C1-C3烷氧基，芳氧基，-C(O)N(H)R′，-C(O)OR″或-(CH2)qX；
q是0或1；
D选自：
Figure G2008800147653D00023
R2是-O(CH2)oNR′R″或-(CH2)oX，
p是1；
o是1或2；
R′是-H，C1-C4烷基；
R″是C1-C4烷基；和
X是杂环基或杂芳基。
在本发明的第二个方面，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物和一或多种可药用载体、稀释剂和赋形剂。
在本发明的第三个方面，提供了治疗哺乳动物病症的方法，所述病症是由不适当的Wee1活性介导的，该方法包括：给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物或其盐。
在本发明的第四个方面，提供了治疗哺乳动物癌症的方法，该方法包括：给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物或其盐。
在本发明的第五个方面，提供了用于治疗的式(I)的化合物或其盐。
在本发明的第六个方面，提供了式(I)化合物或其盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗由不适当的Wee1活性所介导的病症。
本发明的详细说明
本文使用的术语“有效量”是指药物或药学试剂的数量，该数量可以引起例如研究人员或临床医师所探求的组织、***、动物或人的生物学或医学响应。此外，术语“治疗有效量”是指任何数量，其与没有接受这种数量的相应患者相比较，可导致疾病、病症或副作用的改进的治疗、医治、预防或改善，或减少疾病或病症的发展速度。该术语也包括在其范围之内的有效增强正常生理功能的数量。
本文使用的术语“烷基”是指具有1至12个碳原子的直链或支链一价烃基。本文使用的“烷基”的例子包括但不局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，等等。
本文使用的术语“C1-C3烷基”和“C1-C6烷基”是指分别含有至少1个和至多3或6个碳原子的上述烷基。在本发明中使用的这种支链或直链烷基的例子包括但不局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正丁基，叔丁基，正戊基，异戊基和正己基。
本文使用的术语“亚烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链二价碳氢原子团。本文使用的“亚烷基”的例子包括但不局限于：亚甲基，亚乙基，正亚丙基，正亚丁基，等等。
本文使用的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，术语“卤代”是指卤素基团：氟代(-F)，氯代(-Cl)，溴代(-Br)和碘代(-I)。
本文使用的术语“杂环基”是指单价的3至12元非芳族杂环，其是饱和的或具有一个或多个不饱和度，含有一个或多个杂原子环取代基，选自S、S(O)、S(O)2，O或N。这种环可以任选与一个或多个其它“杂环基”环或环烷基环稠合。“杂环基”部分的例子包括但不局限于：四氢呋喃基，吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷基，哌啶基，哌嗪基，2，4-哌嗪二酮基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，吗啉基，硫吗啉基，四氢硫吡喃基，四氢噻吩基，等等。
本文使用的术语“芳基”是指单价苯环或与一个或多个苯或杂环基环稠合形成例如蒽基、菲基、萘基或苯并二噁英基环系的单价苯环***。“芳基”的例子包括但不局限于：苯基，2-萘基，1-萘基，联苯基和1，4-苯并二噁英-6-基。
本文使用的术语“芳烷基”是指通过C1-C3亚烷基连接基连接的本文所定义的芳基或杂芳基，其中C1-C3亚烷基如本文所定义。“芳烷基”的例子包括但不局限于：苄基，苯丙基，2-吡啶基甲基，3-异噁唑基甲基，5-甲基-3-异噁唑基甲基和2-咪唑基乙基。
本文使用的术语“杂芳基”是指单价的单环5至7元芳香环，或是指包含一个、两个或三个这种单环5至7元芳香环的稠合的双环或三环芳香环***。这些杂芳基环含有一个或多个氮、硫和/或氧杂原子，其中N-氧化物和硫氧化物和二氧化物是允许的杂原子取代基。本文使用的“杂芳基”的例子包括：呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，***基，四唑基，噻唑基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，氧代-吡啶基，喹喔啉基，噻二唑基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并二氧杂环戊烯(benzodioxol)，吡咯并吡啶基，吡咯并嘧啶基和吲唑基。
在本发明的一些实施方案中，杂芳基是C2-C9杂芳基。本文使用的术语“C2-C9杂芳基”是指含有至少2个和至多9个碳原子的上述烯基。
本文使用的术语“烷氧基”是指基团RalkO-，其中Ralk是上述烷基，术语“C1-C3烷氧基”是指本文所定义的烷氧基，其中烷基部分含有至少1个和至多3个碳原子。在本发明中使用的示范性的“C1-C3烷氧基”包括但不局限于：甲氧基，乙氧基，正丙氧基和异丙氧基。
本文使用的术语“芳烷氧基”是指基团RbRaO-，其中Ra是亚烷基，Rb是芳基或杂芳基，所有的如上所述。在一些实施方案中，芳烷氧基在烷氧基部分中含有1至3个碳原子。在某些实施方案中，芳烷氧基在烷氧基部分中含有1个碳原子。
本文使用的术语“芳氧基”是指基团RaO-，其中Ra是如上所述的芳基。
本文使用的术语“羟烷基”是指被至少一个-OH取代的上述烷基。在本发明中使用的支链或直链C1-4羟烷基的例子包括但不局限于：独立地被一个或多个-OH取代的甲基、乙基、丙基、异丙基，例如羟甲基，羟烷基，羟基丙基和羟基异丙基，羟基异丁基，羟基-正丁基和羟基-叔丁基。
本文使用的术语“任选”是指随后描述的情况可以或可以不出现，并且包括出现和不出现的两种情况。
本文使用的术语“取代的”是指具有指定取代基的取代，允许多个取代度，除非另有说明。
本发明包括本公开化合物和盐的溶剂化物。本文使用的术语“溶剂化物”是指由溶质(在本发明中是指式(I)的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。对本发明来说，这种溶剂不能妨碍溶质的生物活性。合适溶剂的例子包括但不局限于：水、甲醇、乙醇和乙酸。在一个实施方案中，使用的溶剂是可药用溶剂。合适可药用溶剂的例子包括但不局限于：水、乙醇和乙酸。在一个实施方案中，使用的溶剂是水。
本文描述的某些化合物可以含有一个或多个手性原子，或可以另外能够存在两个对映体。本发明的化合物包括对映体的混合物以及纯对映体或对映体富集的混合物。还包括在本发明范围内的是上面式(I)所代表化合物的独立异构体以及其任何完全或部分平衡的混合物。本发明还包括以与其异构体的混合物形式存在的、上式所代表化合物的单一异构体，在其异构体中，一个或多个手性中心是翻转的。同样，应该理解，式(I)化合物的任何互变异构体和互变异构体的混合物包括在式(I)化合物的范围内。
在本发明的一方面，提供了式(I)的化合物：
或其盐，其中：
J选自
Figure G2008800147653D00062
m是0或1；
n是0、1或2；
R1是卤素，-CN，-NH2，C1-C3烷氧基，芳氧基，-C(O)N(H)R′，-C(O)OR″或-(CH2)qX；
q是0或1；
D选自：
R2是-O(CH2)oNR′R″或-(CH2)oX，
p是1；
o是1或2；
R′是-H或C1-C4烷基；
R″是C1-C4烷基；和
X是杂环基或杂芳基。
应该理解，关于上面的式(I)化合物，按照本文，是指就D、J、R1、R2、R′、R″和X来说如上所述的、在式(I)范围内的化合物，除非另外具体地限制。
很清楚，具有不满的化合价的取代基键合位置是用下面方式表示的：“
Figure G2008800147653D00071
“。在下面列举的工作实施例中进一步说明合适的连接。
J选自
Figure G2008800147653D00072
在具体实施方案中，J是：
Figure G2008800147653D00073
如果m是1，R1选自卤素，-CN，-NH2，C1-C3烷氧基，芳氧基，-C(O)N(H)R′，-C(O)OR″和-(CH2)qX。在一个实施方案中，R1是C1-C3烷氧基。在具体实施方案中，R1是甲氧基。在其它实施方案中，R1是-C(O)N(H)R′。在进一步实施方案中，R1是卤素。在具体实施方案中，R1是氟代。
D选自：
Figure G2008800147653D00074
在具体实施方案中，D是：
Figure G2008800147653D00081
R2选自-O(CH2)oNR′R″和-(CH2)oX。在具体实施方案中，R2是-O(CH2)oNR′R″。在某些实施方案中，R2是-O(CH2)2N(CH2CH3)2。在其它实施方案中，R2是-(CH2)oX。
R′是-H或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R′是-H。在其它实施方案中，R′是C1-C4烷基。在具体实施方案中，R′是甲基。在可选的实施方案中，R′是乙基。在其它实施方案中，R′选自正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基。
R”是C1-C4烷基。在具体实施方案中，R″是甲基。在可选的实施方案中，R″是乙基。在其它实施方案中，R″选自正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基。
X是杂环基或杂芳基。在一些实施方案中，X是杂环基。在某些实施方案中，X是5-、6-、7-、8-或9-元杂环基。在具体实施方案中，X是吗啉基。在可选的实施方案中，X是哌啶基。在其它实施方案中，X是杂芳基。在某些实施方案中，X是C2-C9杂芳基。在具体实施方案中，X是***基。
应该理解，本发明包括上文所描述实施方案中的基团的所有组合。
本发明化合物的具体例子包括下列：
5-溴-N2-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-N4-[2-(甲氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
2-{[5-溴-2-({3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-(1-甲基丙基)苯甲酰胺；
2-[(5-溴-2-{[4-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-(1-甲基丙基)苯甲酰胺；
2-甲基丙基2-({5-溴-2-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯甲酸酯；
5-溴-N4-[2-(甲氧基)苯基]-N2-{3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-[2-(甲氧基)苯基]-N2-[4-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
2-甲基丙基2-{[5-溴-2-({3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸酯；
5-溴-N2-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-N4-[3-(1-哌啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
3-({5-溴-2-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苄腈；
5-溴-N2-{3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-N4-[2-(苯氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-[3-(1-哌啶基甲基)苯基]-N2-[4-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
3-[(5-溴-2-{[4-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苄腈；
2-{[5-溴-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-嘧啶基]氨基}-N-(1-甲基丙基)苯甲酰胺；
5-溴-N4-[2-(3-氟苯基)乙基]-N2-[4-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-[2-(4-吗啉基)乙基]-N2-{3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N2-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-N4-[2-(3-氟苯基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N2-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-N4-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-2，4-嘧啶二胺；和
5-溴-N2-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-N4-[2-(甲氧基)苯基]-2，4-N4-[2-(甲氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺。
还包括式(I)的盐。典型地，本发明的盐是可药用盐。包括在术语“可药用盐”内的盐指的是本发明化合物的无毒盐。本发明化合物的盐可以包括酸加成盐，其衍生自式(I)化合物中的取代基上的氮。代表性的盐包括下列盐：醋酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，乙二胺四乙酸钙，右旋樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二盐酸盐，乙二胺四乙酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐，己基间苯二酚盐，哈胺(hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，苦杏仁酸盐，甲磺酸盐，甲基溴，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，马来酸单钾盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-葡甲胺，草酸盐，巴莫酸盐(双羟萘酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐，多聚半乳糖醛酸盐，钾盐，水杨酸盐，钠盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐，茶氯酸盐，甲苯磺酸盐，三乙基碘，三甲基铵和戊酸盐。不是可药用的其它盐可以用于制备本发明的化合物，并且这些形成本发明的进一步方面。
当用于治疗时，虽然可以以原始化学形式给予治疗有效量的式(I)化合物以及其盐和溶剂化物，但也可以药物组合物的形式提供活性组分。相应地，本发明进一步提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物和其盐和溶剂化物和一或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。式(I)的化合物和其盐和溶剂化物如上所述。从与制剂的其它组分相容的意义来说，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的，并且对其接受者无害。按照本发明的另一个方面，提供了制备药物制剂的方法，该方法包括：将式(I)的化合物或其盐和溶剂化物与一或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合。
药物制剂可以以单位剂量形式提供，每单位剂量含有预先确定数量的活性组分。这种剂量可以改变，其取决于所治疗的病症，给药途径和患者的年龄、重量和状况，或药学制剂可以以每单位剂量含有预定数量活性组分的单位剂量形式存在。优选的单位剂量制剂是含有本文上面列举的活性组分的日剂量或亚剂量、或其合适部分的那些制剂。此外，这种药学制剂可以利用药学领域众所周知的任何方法制备。
可以使药物制剂适合于任何合适途径给药，例如口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻部、局部(包括面颊、舌下、或透皮)、***或肠胃外(包括皮下、肌注、静脉内或真皮内)途径。这种制剂可以通过药学领域已知的任何方法制备，例如使活性组分与载体或赋形剂组合。
适合于口服的药物制剂可以以离散单元形式提供，例如胶囊或片剂；粉剂或粒剂；在水或非水液体中的液剂或混悬剂；食用泡沫体或whips；或水包油型液体乳剂或油包水液体乳剂。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，可以将活性药物组份与口服、无毒的可药用惰性载体例如乙醇、丙三醇、水等等结合。粉剂是如下制备的：将化合物磨碎至合适大小的粉末，与类似磨碎的药学载体例如食用碳水化合物例如淀粉或甘露糖醇混合。还可以存在调味剂、防腐剂、分散和着色剂。
胶囊可以如下制备：制备如上所述的粉末混合物，并填充到成形的凝胶壳中。可以将助流剂和润滑剂例如胶态硅石、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到粉末混合物中，而后进行填充。当摄取胶囊时，还可以加入崩解或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高药物的利用率。
此外，当要求或需要时，还可以将合适粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂结合进混合物中。合适的粘合剂包括淀粉，凝胶，天然糖例如葡糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶例如***胶、黄芪胶或海藻酸钠，羧甲纤维素，聚乙二醇，石蜡等等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。如下配制片剂：例如制备粉末混合物，造粒或缓慢加入润滑剂和崩解剂，并挤压成为片剂。如下制备粉剂混合物：将合适粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，任选与下列混合：粘合剂例如羧甲纤维素、藻酸、凝胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶液阻滞剂例如石蜡烃、再吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸氢钙。可以将粉剂混合物如下进行造粒：用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或纤维素或聚合物质的溶液湿润，并迫使其通过筛。作为造粒的替代性方法，可以使粉末混合物流过压片机，结果是，不完全成形的棒条被碎裂成颗粒。借助于加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，可以将颗粒润滑，以防止粘住片剂胎模。然后将润滑的混合物压缩成片剂。还可以将本发明的化合物与易流动的惰性载体结合，并直接压缩成片剂，不用经历造粒或形成棒条步骤。可以提供清洁的或不透明防护包衣(由密封性的片胶包衣、糖包衣或聚合材料包衣和石蜡的抛光包衣组成)。可以将染料加入到这些包衣中，以区别不同的单位剂量。
可以制备剂量单位形式的口服液体例如液剂、糖浆剂和酏剂，以使给定数量包含预定数量的化合物。可以通过将化合物溶解在合适调味的水溶液中来制备糖浆剂，而酏剂是通过使用无毒的醇赋形剂来制备的。可以通过将化合物分散在无毒的赋形剂中来配制混悬剂。还可以加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚)、防腐剂、调味添加剂(例如薄荷油或天然甜味料或糖精或其它人工甜味料)，等等。
如果合适的话，口服剂量单位制剂可以是微囊密封的。还可以制备延长或持续释放的制剂，例如，通过用聚合物、石蜡等等将颗粒性物质包衣或使颗粒性物质嵌入。
还可以以脂质体递送***的形式给予式(I)的化合物和其盐和其溶剂化物，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层小泡。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、十八烷胺或磷脂酰胆碱形成。式(I)的化合物和其盐和其溶剂化物也可以利用化合物分子结合的各别载体形式的单克隆抗体来递送。本化合物也可以与作为可达目标的药物载体的可溶性聚合物结合。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺-酚，聚羟乙基天冬酰胺酚，或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，本化合物可以与可生物降解的聚合物类结合，用于实现药物的控制释放，例如聚乳酸、聚己内酯(polepsilon caprolactone)、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两亲性的水凝胶嵌段共聚物。
可以以离散贴片形式(希望保持与接受者的表皮密切接触以延长一段时间)提供适合于透皮给药的药物制剂。例如，利用通常在PharmaceuticalResearch，3(6)，318(1986)中描述的离子电渗疗法，活性组分可以从贴片中递送。
可以将适合于局部给药的药物制剂配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于治疗眼睛或其它外部组织，例如口部和皮肤，优选，以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用制剂。当配制软膏剂时，活性组分可以与石蜡或水可互溶的软膏基质一起使用。或者，可以将活性组分与水包油型膏用底物或油包水型基质一起配制乳膏剂。
适合于局部给予眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性组分溶解或悬浮在合适载体中，尤其是水溶剂。
适合于局部给予口部的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适合于直肠给予的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂形式提供。
适合于鼻部给药的药物制剂(其中载体是固体)包括具有例如20至500微米范围粒径的粗粉剂，其是采用鼻吸的方式给予，即从接近鼻子的粉剂容器中快速吸入通过鼻腔。对于鼻喷入或滴鼻剂形式的合适制剂(其中载体是液体)，包括活性组分的水或油溶液。
适合于吸入给药的药物制剂包括细粒喷粉或雾剂，其可以利用各种型式的可计量的、剂量加压的喷雾器、雾化器或吹入器来产生。
适合于***给药的药物制剂可以以***栓、塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫体或喷雾剂的形式提供。
适于肠胃外给药的药物制剂包括含水和非水无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，其使制剂与预定接受者的血液等渗压；和可以包含悬浮剂和增稠剂的含水和非水无菌的混悬剂。制剂还可以提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和管瓶，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，在临近使用之前，只需要加入无菌的液体载体，例如注射用水。临时的注射液剂和混悬剂可以用无菌粉剂、粒剂和片剂制备。
应该理解，除了上面特别提及的组分之外，制剂可以包含本领域对于所述制剂类型惯用的其它药剂，例如适合于口服的那些制剂可以包含调味剂。
本发明化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如：人或其它动物的年龄和体重，需要治疗的确切病症和它的严重程度，制剂的特性和给药途径，并且最终按照值班医生或兽医的判断来决定。其盐或溶剂化物的有效量可以按照式(I)化合物本身的有效量的比例来确定。可以预计的是，类似的剂量将能够适合于治疗上面所提及的其它病症。
本发明的化合物可以用各种方法制备，包括标准化学方法。任何先前所定义的变量将继续具有先前所定义的含义，除非另有陈述。下面列出说明性的常规合成方法，而后在工作实施例中制备本发明的具体化合物。
通式(I)的化合物可以用有机合成领域的已知方法来制备，例如下列合成反应路线中所列出的一部分。在如下所述的反应路线中，应该理解，在必要时应该按照一般化学原理，对于灵敏或反应性基团使用保护基。按照有机合成的标准方法操作保护基(T.W.Green and P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons)。在化合物合成的方便阶段，使用对本领域技术人员显而易见的方法除去这些基团。方法以及反应条件和其实施顺序的选择应该与式(I)化合物的制备一致。
通式(I)的化合物可以按照反应路线1中说明的合成顺序来制备(在后面的实施例中进一步详述)。
反应路线1
Figure G2008800147653D00131
在苯胺和胺碱(包括但不局限于三乙胺，二异丙基乙基胺)的存在下，或在合适溶剂例如异丙醇或2-丙醇中，在80℃至110℃，可以获得5-溴-2，4-二氯嘧啶的选择性的4-氯取代，得到A。在酸(浓HCL或3N HCl)的存在下，在合适的溶剂例如异丙醇或2-丙醇中，在80℃至110℃，通过用苯胺处理，4-苯胺基-嘧啶A可以转变为二苯胺基化合物B。
现在仅仅通过实施例来说明本发明的某些实施方案。所得到的例证化合物的物理数据与那些化合物的指定结构一致。
实施例
本文使用的、在这些方法、反应路线和实施例中使用的符号和惯例与近期刊行的科学文献中使用的那些一致，例如，Journal of the American ChemicalSociety或Journal of Biological Chemistry。标准的单字母或三字母缩写通常用于表示氨基酸残基，将其假设为L-构型，除非另作说明。除非另作说明，所有的起始原料是从商品供应商获得的，并且不用进一步纯化就使用。具体地说，可以在实施例和整个说明书中使用下列缩写：
g(克)；                         mg(毫克)；
L(升)；                         mL(毫升)；
μL(微升)；                     psi(磅/平方英寸)；
M((体积)摩尔浓度)；             mM(毫摩尔的)；
i.v.(静脉内)；                  Hz(赫兹)；
MHz(兆赫)；                     mol(摩尔)；
mmol(毫摩尔)；                  rt(室温)；
min(分钟)；                     h(小时)；
mp(熔点)；                      TLC(薄层色谱)；
Tr(保留时间)；                  RP(反相)；
MeOH(甲醇)；                    i-PrOH(异丙醇)；
TEA(三乙胺)；                   TFA(三氟乙酸)；
TFAA(三氟乙酸酐)；              THF(四氢呋喃)；
DMSO(二甲亚砜)；                AcOEt(乙酸乙酯)；
DME(1，2-二甲氧基乙烷)；        DCM(二氯甲烷)；
DCE(二氯乙烷)；                 DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；
DMPU(N，N′-二甲基丙烯脲)；     CDI(1，1’-羰二咪唑)；
IBCF(氯甲酸异丁酯)；            HOAc(乙酸)；
HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)；        HOBT(1-羟基苯并***)；
mCPBA(间氯过苯甲酸)；
EDC(1-[(3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)；
BOC(叔丁氧羰基)；                 FMOC(9-芴基甲氧羰基)；
DCC(二环己基碳二亚胺)；           CBZ(苄氧羰基)；
Ac(乙酰基)；                      atm(大气压)；
TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)；    TMS(三甲基甲硅烷基)；
TIPS(三异丙基甲硅烷基)；          TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；
DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；          BSA(牛血清白蛋白)
ATP(三磷腺苷)；                   HRP(辣根过氧化酶)；
DMEM(Dulbecco′s改进的Eagle培养基)；
HPLC(高压液相色谱)；
BOP(二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯)；
TBAF(四-正丁基氟化铵)；
HBTU(O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)；
HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)；
DPPA(二苯基膦酰基叠氮化物)；
fHNO3(发烟HNO3)；和
EDTA(乙二胺四乙酸)。
中间体实施例1：在4位安装胺的一般方法。
5-溴-2-氯-N-[2-(甲氧基)苯基]-4-嘧啶胺的制备。
Figure G2008800147653D00151
向溶于正丁醇的固体5-溴-2，4-二氯嘧啶(2.0g，1.0eq)中(0.4M)加入2-(甲氧基)苯胺(0.99mL，1.0eq)和二异丙基乙胺(2.3mL，1.5eq)。将该溶液在110℃加热大约5小时。加入50mL冷水，使混合物冷却至环境温度。过滤白色固体，用二***(2x10mL)洗涤，得到5-溴-2-氯-N-[2-(甲氧基)苯基]-4-嘧啶胺，75％产率。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)ppm 2.5(dt，J＝3.5，1.7Hz，10H)3.3(s，15H)3.8(s，3H)7.0(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)7.1(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)7.2(m，1H)7.7(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)8.7(s，1H)。13C NMR(400MHz，DMSO-D6)ppm157.9，157.8，157.7，151.8，126.4，126.1，124.2，120.4，111.8，103.4，55.9。LC/MS：m/z 318(M+1)+。
实施例2：在2位安装苯胺的一般方法。
5-溴-N2-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}-N4-[2-(甲氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺的制备。
Figure G2008800147653D00161
向溶于正丁醇中的固体5-溴-2-氯-N-[2-(甲氧基)苯基]-4-嘧啶胺(1.0g，1.0eq)中(0.4M)加入4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}盐酸苯胺(780mg，1.0eq)和3NHCl(1mL)。在110℃加热5小时后，将热反应混合物倾倒入冷水中，过滤。收集滤液，真空除去溶剂，将残留的残余物溶解在乙酸乙酯中。用饱和NaHCO3和盐水洗涤(2x)。用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，剩余5-溴-N2-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-N4-[2-(甲氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺淡褐色固体，65％产率。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.0(t，J＝7.1Hz，4H)2.5(dt，J＝3.7，1.8Hz，12H)2.5(t，J＝7.0Hz，3H)2.7(t，J＝6.3Hz，2H)3.3(s，4H)3.8(s，2H)3.9(t，J＝6.3Hz，1H)6.8(d，J＝9.0Hz，1H)6.9(ddd，J＝8.2，6.0，2.5Hz，1H)7.1(m，2H)7.4(d，J＝8.8Hz，1H)8.1(m，1H)。LC/MS：m/z 245(M+1)+。
基本上按照上面实施例2中描述的方法制备表1中的化合物。
Figure G2008800147653D00171
Figure G2008800147653D00181
Figure G2008800147653D00191
Figure G2008800147653D00201
Wee1抑制活性的体外试验
Wee1激酶活性的抑制是使用重组表达的人Wee1激酶(除掉氨基酸1-13)测定的。用于试验的基质是化学上生物素化重组表达的CDK1(cdc2/cyclinB)，其编码序列已经改变，以消除激酶活性(K33R)。Wee1的激酶活性是利用时间分辨荧光共振能量转移技术、使用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体和链霉和素标记的别藻蓝蛋白测定的。在10uM至0.2nM的试验浓度范围内，以3倍稀释度，在十一个点的稀释范围内，典型地分析试验化合物。该试验用于计算实施例2-19中描述的所有化合物的pIC50。所有试验化合物具有pIC50≥5.0。
Wee1抑制活性的细胞试验
Wee1抑制活性可以使用基于细胞的ELISA试验来测定。使用阿非迪霉素使Hela细胞同步化，其可以阻碍细胞进入到S-期。然后通过用阿非迪霉素处理大约7-9小时来释放细胞，获得G2-M过渡期的细胞。然后，可以使用抗cdc2抗体和抗磷酸基cdc2(Tyr15)抗体，通过夹心ELISA来测定靶向cdc2的Wee1的磷酸化水平。该细胞试验用于计算实施例2、3和19中描述的所有化合物的pIC50。在该试验中，所有三个化合物具有pIC50≥5.0。
本领域技术人员将会认识到，在例如上述体外HTRF试验和细胞试验中的酶活性具有可变性。相应地，应该理解，上面列举的pIC50值仅仅是示范性的。

Claims (12)

1.式(I)的化合物：
Figure A2008800147650002C1
或其盐，其中：
J选自
Figure A2008800147650002C2
m是0或1；
n是0、1或2；
R1是卤素，-CN，-NH2，C1-C3烷氧基，芳氧基，-C(O)N(H)R′，-C(O)OR″或-(CH2)qX；
q是0或1；
D选自：
R2是-O(CH2)oNR′R″或-(CH2)oX，
p是1；
o是1或2；
R′是-H或C1-C4烷基；
R″是C1-C4烷基；和
X是杂环基或杂芳基。
2.按照权利要求1或权利要求2的化合物，其中J是
Figure A2008800147650003C1
其中：
m是0或1；
n是0、1或2；
R1选自卤素，-CN，-NH2，C1-C3烷氧基，芳氧基，-C(O)N(H)R′，-C(O)OR″，任选被至少一个C1-C3烷基取代的杂芳基，和-(CH2)qX；和
R′是-H或C1-C4烷基。
3.按照权利要求2的化合物，其中m是1，n是0，R1是C1-C3烷氧基，和R′是-H。
4.按照权利要求1-3的任一项的化合物，其中D是：
和
R2是-O(CH2)oNR′R″或-(CH2)oX；
p是1；
o是1或2；
R′是-H或C1-C4烷基；和
R”是C1-C4烷基。
5.按照权利要求4的化合物，其中R2是-(CH2)oX。
6.按照权利要求1所要求的化合物，其中所述化合物选自：
5-溴-N2-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-N4-[2-(甲氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
2-{[5-溴-2-({3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-(1-甲基丙基)苯甲酰胺；
2-[(5-溴-2-{[4-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-(1-甲基丙基)苯甲酰胺；
2-甲基丙基2-({5-溴-2-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯甲酸酯；
5-溴-N4-[2-(甲氧基)苯基]-N2-{3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-[2-(甲氧基)苯基]-N2-[4-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
2-甲基丙基2-{[5-溴-2-({3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸酯；
5-溴-N2-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-N4-[3-(1-哌啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
3-({5-溴-2-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苄腈；
5-溴-N2-{3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-N4-[2-(苯氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-[3-(1-哌啶基甲基)苯基]-N2-[4-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
3-[(5-溴-2-{[4-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苄腈；
2-{[5-溴-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-嘧啶基]氨基}-N-(1-甲基丙基)苯甲酰胺；
5-溴-N4-[2-(3-氟苯基)乙基]-N2-[4-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N4-[2-(4-吗啉基)乙基]-N2-{3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N2-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-N4-[2-(3-氟苯基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N2-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-N4-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-2，4-嘧啶二胺；
5-溴-N2-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-N4-[2-(甲氧基)苯基]-2，4-N4-[2-(甲氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
和其盐。
7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至6的任一项所要求的化合物和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
8.治疗哺乳动物病症的方法，所述病症是由不适当的Wee1活性介导的，所述方法包括：给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1至6的任一项所要求的化合物。
9.治疗哺乳动物癌症的方法，该方法包括：给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1至6的任一项所要求的化合物。
10.权利要求1至6的任一项所要求的化合物，用于治疗。
11.权利要求1至6的任一项所要求的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗由不适当的Wee1活性所介导的病症。
12.权利要求1至6的任一项所要求的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
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