PL214667B1 - Pochodne pirydynoaminy, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirymidynoaminy do wytwarzania leku - Google Patents

Pochodne pirydynoaminy, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirymidynoaminy do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL214667B1
PL214667B1 PL363243A PL36324301A PL214667B1 PL 214667 B1 PL214667 B1 PL 214667B1 PL 363243 A PL363243 A PL 363243A PL 36324301 A PL36324301 A PL 36324301A PL 214667 B1 PL214667 B1 PL 214667B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
amino
indazol
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
PL363243A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363243A1 (pl
Inventor
Amogh Boloor
Mui Cheung
Ronda Davis
Philip Anthony Harris
Kevin Hinkle
Robert Anthony Mook Jr.
Jeffery Alan Stafford
James Marvin Veal
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26946028&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL214667(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL363243A1 publication Critical patent/PL363243A1/pl
Publication of PL214667B1 publication Critical patent/PL214667B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 363243 (22) Data zgłoszenia: 19.12.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
19.12.2001, PCT/US01/049367 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
01.08.2002, WO02/59110 (11) 214667 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 403/12 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
Pochodne pirydynoaminy, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirymidynoaminy do wytwarzania leku (73) Uprawniony z patentu:
GLAXO GROUP LIMITED, Greenford, GB (30) Pierwszeństwo:
21.12.2000, US, 60/257,526 16.01.2001, US, 60/262,403 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
15.11.2004 BUP 23/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.08.2013 WUP 08/13 (72) Twórca(y) wynalazku:
AMOGH BOLOOR, Lubbock, US MUI CHEUNG, Research Triangle Park, US RONDA DAVIS, Research Triangle Park, US PHILIP ANTHONY HARRIS,
Research Triangle Park, US
KEVIN HINKLE, Research Triangle Park, US
ROBERT ANTHONY JR. MOOK,
Research Triangle Park, US JEFFERY ALAN STAFFORD,
Research Triangle Park, US JAMES MARVIN VEAL,
Research Triangle Park, US (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Agnieszka Marszałek
PL 214 667 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne pirymidynoaminy, zawierający je środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirymidynoaminy do wytwarzania leku. Takie pochodne pirymidynoaminy są przydatne w leczeniu chorób związanych z nieprawidłową lub patologiczną angiogenezą.
Proces angiogenezy polega na rozwoju nowych naczyń krwionośnych z istniejącego wcześniej układu naczyniowego. W użytym znaczeniu angiogeneza obejmuje: (i) uaktywnienie komórek śródbłonka; (ii) zwiększoną przepuszczalność naczyń; (iii) następnie rozpuszczenie błony podstawnej i wynaczynienie składników osocza, co prowadzi do powstania tymczasowej pozakomórkowej macierzy żelu fibrynowego; (iv) proliferację i mobilność komórek śródbłonka; (v) reorganizację mobilnych komórek śródbłonka z utworzeniem funkcjonalnych włośniczek; (vi) powstanie pętli włośniczki; oraz (vi) osadzenie błony podstawnej i rekrutację okołonaczyniowych komórek przez nowo powstałe naczynia. Normalna angiogeneza jest aktywna podczas wzrostu tkanek od rozwoju embrionalnego poprzez stan dojrzały, a następnie kończy się okresem względnego uspokojenia podczas wieku dojrzałego. Normalna angiogeneza jest również uaktywniana podczas gojenia się ran i w pewnych stadiach cyklu rozrodczego osobników płci żeńskiej. Nieprawidłowa lub patologiczna angiogeneza została powiązana z szeregiem stanów chorobowych, obejmujących różne retynopatie, chorobę niedokrwienną, miażdżycę tętnic, przewlekłe zaburzenia zapalne i raka. Rolę angiogenezy w stanach chorobowych przedyskutowali przykładowo Fan i inni, Trends in Pharmacol Sci. 16: 54-66; Shawver i inni, DDT, tom 2, nr 2, luty 1997 r.; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1: 27-31.
W przypadku raka wykazano, że wzrost litych guzów jest uzależniony od angiogenezy. Postęp białaczek, a także nagromadzanie się płynu związanego ze złośliwymi puchlinami i wysiękami opłucnowymi również obejmują czynniki pro-angiogeniczne. (Patrz Folkmann, J., J. Nat'I. Cancer Inst., 1990, 82, 4-6). W związku z tym wpływanie na szlaki proangiogeniczne stanowi strategię powszechnie realizowaną w celu dostarczenia nowych leków w tych dziedzinach o olbrzymim, niespełnionym zapotrzebowaniu medycznym.
Główną rolę w procesie angiogenezy odgrywa naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) i jego receptory, określane jako receptory naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR). Znaczenie, jakie VEGF i VEGFR odgrywają w unaczynieniu litych guzów, postępie raków hematopoetycznych i modulowaniu przepuszczalności naczyń zwróciło znaczącą uwagę środowiska naukowego. VEGF jest polipeptydem, który powiązano z nieprawidłową lub patologiczną angiogenezą (Pinedo, Η. M. i inni, The Oncologist, tom 5, nr 90001, 1-2, kwiecień 2000 r.). VEGFR są białkowymi kinazami tyrozynowymi (PTK), które katalizują fosforylację określonych reszt tyrozynowych w białkach odgrywających rolę w regulacji wzrostu, różnicowania i przetrwania komórek. (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S. A. Courtneidge, Dev. Supp. 1, 1993, 57-64; J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R. F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A. C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401).
Zidentyfikowano 3 receptory PTK dla VEGF: VEGFR1 (Flt-1); VEGFR2 (Flk-1 i KDR) oraz VEGFR3 (Flt-4). Receptory te odgrywają rolę w angiogenezie i uczestniczą w przetwarzaniu sygnałów. (Mustonen, T. i inni, J. Cell Biol. 1995: 129: 895- 898; Ferrara i Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1): 4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, tom 5, nr 90001, 3-10, kwiecień 2000 r.).
Szczególnie interesujący jest VEGFR2, będący przezbłonowym receptorem PTK, eksprymowanym przede wszystkim w komórkach śródbłonka. Uaktywnianie VEGFR-2 przez VEGF jest krytycznym etapem na szlaku przetwarzania sygnałów, który inicjuje angiogenezę nowotworu. Eksprymowanie VEGF może być konstytutywne dla komórek nowotworowych oraz VEGF może ulegać zwiększonej ekspresji w odpowiedzi na pewne bodźce. Jednym z takich bodźców jest niedotlenienie, gdy VEGF ulega zwiększonej ekspresji zarówno w nowotworze, jak i w związanych z nim tkankach gospodarza. Ligand VEGF uaktywnia VEGFR2 przez wiązanie się z jego pozakomórkowym miejscem wiązania VEGF. Prowadzi to do dimeryzacji receptorów VEGFR i autofosforylacji reszt tyrozynowych na wewnątrzkomórkowej kinazowej domenie VEGFR2. Domena kinazowa działa w ten sposób, że przenosi fosforan z ATP do reszty tyrozynowej, zapewniając w ten sposób miejsca wiązania dla białek sygnalizacyjnych za VEGFR-2, co ostatecznie prowadzi do angiogenezy. (Ferrara i Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1): 4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, tom 5, nr 90001, 3-10, kwiecień 2000 r.).
W związku z tym antagonizm domeny kinazowej VEGFR2 powinien blokować fosforylację reszt tyrozynowych i służyć do przerwania zainicjowania angiogenezy. W szczególności, hamowanie miejsca wiązania ATP w domenie kinazowej VEGFR2 powinno zapobiegać wiązaniu ATP i uniemożliwiać
PL 214 667 B1 fosforylację reszt tyrozynowych. Takie przerwanie szlaku przetwarzania sygnałów proangiogenetycznych związanych z VEGFR2 powinno w związku z tym hamować angiogenezę nowotworu i tym samym dostarczyć skuteczny sposób leczenia raka lub innych zaburzeń związanych z nieprawidłową angiogenezą.
Zsyntetyzowano nowe związki będące pochodnymi pirymidyny, które są inhibitorami aktywności kinazowej VEGFR-2. Takie pochodne pirymidyny są przydatne w leczeniu zaburzeń, takich jak rak, związanych z nieprawidłową angiogenezą.
Zatem wynalazek dotyczy pochodnych pirymidynoaminy o ogólnym wzorze (I):
w którym: D oznacza
X1 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil lub C1-C4 hydroksyalkil;
X2 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, C1-C4 alkil podstawiony fenylem lub C1-C4 alkil podstawiony chlorowco-podstawionym fenylem;
X3 oznacza atom wodoru;
X4 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, cyjano-C1-C4 alkil lub -(CH2)pC C(CH2)tH; p oznacza 1 lub 2; t oznacza 0 lub 1;
W oznacza N lub C-R, gdzie R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
Q1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C2 alkil lub C1-C2 alkoksyl;
Q2 oznacza A1 lub A2;
2 2 1 Q3 oznacza A1, gdy Q2 oznacza A2 oraz Q3 oznacza A2, gdy Q2 oznacza A1; gdzie 1
A1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C3 alkil, a
1 2
A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie
Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2, albo 2
Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo 2
Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1;
Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); a 2 3 4
Z2 oznacza C1-C4 alkil, NR3R4 lub fenyl podstawiony C1-C4 alkoksylem,
3 4
R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, C1-C4 alkilu i C3-C5 cykloalkilu; oraz gdy D oznacza
to X2 oznacza C1-C4 alkil, C1-C4 alkil podstawiony fenylem lub C1-C4 alkil podstawiony chlorowco-podstawionym fenylem, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Spośród związków o ogólnym wzorze (I) korzystne są związki o ogólnym wzorze (II):
PL 214 667 B1
w którym:
X1 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil;
X2 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil;
X3 oznacza atom wodoru;
X4 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, cyjano-C1-C4 alkil lub -(CH2)pC C(CH2)tH; p oznacza 1 lub 2; t oznacza 0 lub 1;
W oznacza N lub C-R, gdzie R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
Q1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C2 alkil lub C1-C2 alkoksyl;
Q2 oznacza A1 lub A2;
2 2 1
Q3 oznacza A3, gdy Q2 oznacza A2 oraz Q3 oznacza A2, gdy Q2 oznacza A1; gdzie 1
A1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C3 alkil, zas
1 2
A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie
Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2, albo 2
Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo 2
Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1;
Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); a 2 3 4
Z2 oznacza C1-C4 alkil, NR3R4 lub fenyl podstawiony C1-C4 alkoksylem, a 2 3 4
R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, C1-C4 alkilu i C3-C5 cykloalkilu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Spośród związków o ogólnym wzorze (I) korzystne są także związki o ogólnym wzorze (III):
w którym:
X1 oznacza C1-C4 alkil lub C1-C4 hydroksyalkil;
X2 oznacza C1-C4 alkil;
X3 oznacza atom wodoru;
X4 oznacza C1-C4 alkil;
W oznacza N lub C-R, gdzie R oznacza atom wodoru;
Q1 oznacza atom wodoru lub C1-C2 alkoksyl;
Q2 oznacza A1 lub A2;
2 2 1 Q3 oznacza A1, gdy Q2 oznacza A2 oraz Q3 oznacza A2, gdy Q2 oznacza A1; gdzie 1
A1 oznacza atom wodoru lub C1-C3 alkil, a
1 2
A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie
PL 214 667 B1
Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2;
1
Z1 oznacza S(O)2; a 2
Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NH2, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Spośród związków o ogólnym wzorze (I) korzystne są także związki o ogólnym wzorze (IV):
w którym:
X1 oznacza C1-C4 alkil;
X2 oznacza C1-C4 alkil lub C1-C4 alkil podstawiony fenylem;
X3 oznacza atom wodoru;
X4 oznacza C1-C4 alkil;
W oznacza C-R, gdzie R oznacza atom wodoru;
Q1 oznacza atom wodoru;
Q2 oznacza atom wodoru;
2
Q3 oznacza A2; gdzie 2 1 2
A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie m oznacza 0;
1
Z1 oznacza S(O)2; a 2
Z2 oznacza NH2, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystne są ponadto związki o ogólnym wzorze (I), w których D oznacza:
oraz X1 oznacza metyl; X2 oznacza metyl; X3 oznacza atom wodoru; a X4 oznacza metyl; 1
W oznacza CH; Q1 oznacza atom wodoru, atom chloru, metyl lub metoksyl; Q2 oznacza A1; a Q3 2 1 2 oznacza A2, gdzie A1 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chloru, zaś A2 oznacza grupę o wzorze 1 2 2
-(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2, albo Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 2 1 2 lub 1, albo Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1; Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); a Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NR3R4, gdzie R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i C1-C4 alkilu.
Szczególnie korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej: N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-5-fluoro-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
3-({5-fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)-4-metoksy-N-metylobenzenosulfonoamid;
5-fluoro-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminę;
3-({5-fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)-N-izopropylo-4-metoksybenzenosulfonoamid;
5-fluoro-N2-[5-(izopropylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
PL 214 667 B1
N-[5-({5-fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)-2-metylofenylo]metanosulfonoamid;
5-fIuoro-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiaminę;
N4-(3-etylo-1H-indazol-6-ilo)-5-fIuoro-N4-metylo-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminę;
4-({5-fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
N4-etylo-5-fIuoro-N2-[2-metoksy-5-(metylosulfonylo)fenylo]-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
[4-({5-fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]-N-metylometanosulfonoamid;
5-fIuoro-N2-{3-[(izopropylosulfonylo)metylo]fenylo}-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
3-({5-fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)-4-metoksybenzamid;
4-({5-fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)-3-metoksybenzenosulfonoamid;
trifluorooctan N2-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-1,3,5-triazyno-2,4-diaminy;
2 4 chlorowodorek N2-metylo-N2-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-1,3,5-triazyno-2,4-diaminy;
chlorowodorek N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-1,3,5-triazyno-2,4-diaminy;
N-[2-metylo-5-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo}amino)fenylo]metanosulfonoamid;
2 4
N2-metylo-N2-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-[3-(metylosulfonylo)fenylo]-1,3,5-triazyno-2,4-diaminę; chlorowodorek N-[4-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo}amino)fenylo]acetamidu;
chlorowodorek 3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamidu;
N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminę;
N-izopropylo-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
N-cyklopropylo-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
N4-etylo-N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
N-[3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]metanosulfonoamid;
N2-{3-[(izopropylosulfonylo)metylo]fenylo}-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
N2-{4-[(izopropylosulfonylo)metylo]fenylo}-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
N2-[5-(izobutylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-(3-metyIo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
N-[3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]acetamid;
N-[3-({4-[etylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]acetamid;
N2-(2-metoksy-5-{[(5-metylo-3-izoksazolilo)metylo]sulfonylo}fenylo)-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
4-metoksy-3-({4-[(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
N2-[5-(izopropylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-izopropylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
N4-(1H-indazol-6-ilo)-N4-metylo-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminę;
PL 214 667 B1
N4-(1,3-dimetylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-metylo-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminę;
N4-(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)-N4-metylo-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminę;
N4-(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)-N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-metylo-2,4-pirymidynodiaminę;
1- [4-metoksy-3-({4-[(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]-1-propanon; 4-metoksy-N-[3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]benzenosulfonoamid;
4-metoksy-N-metylo-3-({4-[(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
[(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)(2-{4-[(metylosulfonylo)metylo]anilino}-4-pirymidynylo)amino]acetonitryl;
[{2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyanilino]-4-pirymidynylo}(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]acetonitryl;
[(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)(2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]anilino}-4-pirymidynylo)amino]acetonitryl;
4-metoksy-N-metylo-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
4-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzamid;
3-metoksy-4-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
N4-etynylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminę;
3- ({4-[(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)(2-propynylo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
4- ({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid; N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-[3-(metylosulfonylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiaminę; 4-metoksy-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
3- ({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzamid; N2-[4-(etylosulfonylo)fenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę; N-[4-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzylo]etanosulfonoamid;
N-[3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzylo]metanosulfonoamid;
2- chloro-5-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
2- chloro-4-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
4- chloro-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
3- metyIo-4-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
2- metylo-5-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
4- metylo-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-[3-(metylosulfinylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiaminę;
N2-[2-fluoro-5-(metylosulfonylo)fenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę i
N2-[2-metoksy-5-(metylosulfonylo)fenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę.
Ponadto korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej:
trifluorooctan 3-({4-[[3-(hydroksymetylo)-2-metylo-2H-indazol-6-ilo](metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamidu;
3- ({4-[(2-benzylo-1-metylo-1H-benzimidazol-5-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid i
PL 214 667 B1 chlorowodorek 3-({4-[[2-(3-chlorobenzylo)-3-metylo-2H-indazol-6-ilo](metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamidu.
Szczególnie korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej:
chlorowodorek 5-({4-[(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)-2-metylobenzenosulfonoamidu;
3-({4-[(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid;
2- [4-({4-[(2,3-dimetyIo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)fenylo]etanosulfonoamid;
N4-(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)-N4-metylo-N2-{4-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}pirymidyno-2,4-diaminę;
3- ({4-[(1,2-dimetylo-1H-benzimidazol-5-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid;
3-({4-[(2-etylo-3-metylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid;
3-({4-[(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]-1.3.5-triazyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid i
5-({4-[(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo}amino)-2-metylobenzenosulfonoamid.
Najkorzystniejszy jest chlorowodorek 5-({4-[(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]pitymidyn-2-ylo}amino)-2-metylobenzenosulfonoamidu.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników i zaróbek, który cechuje się tym, że jako substancję czynną zawiera wyżej zdefiniowany związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w terapeutycznie skutecznej ilości.
Wynalazek dotyczy także wyżej zdefiniowanych pochodnych pirymidynoaminy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do stosowania jako lek.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania wyżej zdefiniowanych pochodnych pirymidynoaminy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu raka.
Korzystnie lek jest przeznaczony do stosowania w leczeniu raka, którego stanowi rak piersi lub rak okrężnicy.
W opisie określenie „skuteczna ilość oznacza ilość leku lub środka farmaceutycznego, która będzie wywoływać biologiczną lub medyczną odpowiedź w tkance, układzie, zwierzęciu lub człowieku, oczekiwaną przykładowo przez badacza lub klinicystę. Ponadto określenie „terapeutycznie skuteczna ilość oznacza dowolną ilość, która, w porównaniu z pacjentem, któremu nie podano takiej ilości, spowoduje wystąpienie poprawy w leczeniu, zdrowieniu, zapobieganiu lub złagodzeniu choroby, zaburzenia lub skutków ubocznych, albo zmniejszenie szybkości postępu choroby lub zaburzenia. Określenie obejmuje również swym zakresem ilości skutecznie wzmacniające normalne działanie fizjologiczne.
W opisie określenie „C1-C4 alkil odnosi się do grupy węglowodorowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającej co najmniej 1 i co najwyżej 4, atomy węgla, ewentualnie podstawionej wskazanymi powyżej podstawnikami Do przykładowych ,,C1-C4 alkili przydatnych w wynalazku należą, lecz nie wyłącznie, metyl, etyl, propyl, izopropyl, izobutyl i n-butyl.
W podobny sposób określenia „C1-C2 alkil i „C1-C3 alkil odnoszą się do grup alkilowych, zdefiniowanych powyżej, zawierających co najmniej 1 i co najwyżej odpowiednio 2 lub 3 atomy węgla. Do przykładowych grup „C1-C2 alkilowych i „C1-C3 alkilowych przydatnych w wynalazku należy metyl, etyl, n-propyl i izopropyl.
W opisie określenia „C1-C3 alkilen i „C1-C4 alkilen odnoszą się do grup alkilenowych, o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach, zawierających co najmniej 1 i co najwyżej odpowiednio 3 lub 4 atomy węgla. Do przykładowych grup „C1-C3 alkilenowych przydatnych w wynalazku należy, lecz nie wyłącznie, metylen, etylen i n-propylen.
W opisie określenia „atom chlorowca lub „chlorowiec dotyczą atomu fluoru (-F), chloru (-Cl), bromu (-Br) lub jodu (-I).
W opisie określenie „hydroksyl odnosi się do grupy -OH.
W opisie określenie „C1-C4 hydroksyalkil odnosi się do grupy węglowodorowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającej co najmniej 1 i co najwyżej 4 atomy węgla, podstawionej co najmniej jednym hydroksylem, przy czym hydroksyl ma podane znaczenie. Do przykładowych grup węglowodorowych „C1-C4 hydroksyalkilowych o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, przydatnych w wynalazku należą, lecz nie wyłącznie, metyl, etyl, propyl, izopropyl, izobutyl i n-butyl, podstawione niezależnie jednym lub większą liczbą grup hydroksylowych.
PL 214 667 B1
W opisie określenie „C3-C5 cykloalkil odnosi się do niearomatycznych cyklicznych pierścieni węglowodorowych, zawierających 3-5 atomów węgla, ewentualnie zawierających łącznik C1-C4 alkilenowy, przez który mogą być przyłączone. Do przykładowych „C3-C5 cykloalkili należą, lecz nie wyłącznie, cyklopropyl, cyklobutyl i cyklopentyl.
W opisie określenie „C1-C4 alkoksyl odnosi się do grupy RaO-, gdzie Ra oznacza zdefiniowany powyżej C1-C4 alkil, a określenie „C1-C2 alkoksyl oznacza grupę RaO-, gdzie Ra oznacza zdefiniowany powyżej C1-C2 alkil.
W opisie określenie „alkilosulfenyl odnosi się do grupy RaS(O)-, gdzie Ra oznacza zdefiniowany powyżej C1-C4 alkil.
W opisie określenie „alkilosulfonyl odnosi się do grupy RaSO2-, gdzie Ra oznacza zdefiniowany powyżej C1-C4 alkil.
W opisie określenie „grupa okso odnosi się do grupy =O.
W opisie określenie „karboksyl odnosi się do grupy -COOH.
W opisie określenie „grupa cyjanowa odnosi się do grupy -CN.
W opisie określenie „cyjanoalkil odnosi się do grupy -RaCN, gdzie Ra oznacza zdefiniowany powyżej C1-C3 alkilen. Do przykładowych „cyjanoalkili przydatnych w wynalazku należą, lecz nie wyłącznie, cyjanometyl, cyjanoetyl i cyjanopropyl.
W opisie określenie „sulfenyl będzie odnosić się do grupy -S(O)-.
W opisie określenie „sulfonyl będzie odnosić się do grupy -S(O)2- lub -SO2- lub -S(O2).
W opisie określenie „ewentualnie oznacza, że opisane następnie zdarzenie (zdarzenia) może (mogą), ale nie musi (muszą) wystąpić i obejmuje zarówno zdarzenia, które występują, jak i te, które nie występują.
Związki o wzorach (I), (II), (III) lub (IV) mogą wykazywać zdolność do krystalizacji w więcej niż jednej postaci, co stanowi cechę znaną jako polimorfizm i należy zdawać sobie sprawę, że związki o wzorach (I), (II), (III) i (IV) mogą występować jako takie postacie polimorficzne („polimorfy). Polimorfizm może zazwyczaj wystąpić w odpowiedzi na zmiany temperatury i/lub ciśnienia i może być również wynikiem zmian w procesie krystalizacji. Polimorfy można rozróżnić na podstawie różnych znanych własności fizycznych, takich jak rentgenowskie widma dyfrakcyjne, rozpuszczalność i temperatura topnienia.
W opisie określenie „podstawiony odnosi się do podstawienia podanym podstawnikiem lub podstawnikami, przy czym dopuszczalne są wielokrotne stopnie podstawienia, o ile nie zaznaczono tego inaczej.
Pewne opisane związki mogą zawierać jeden lub większą liczbę chiralnych atomów lub mogą z innych względów być zdolne do występowania jako dwa enancjomery. W związku z czym związki według wynalazku mogą występować jako mieszaniny enancjomerów, a także jako oczyszczone enancjomery lub enancjomerycznie wzbogacone mieszaniny. Ponadto związki o powyższych wzorach (I), (II), (IH) i (IV) mogą występować jako pojedyncze izomery, a także jako ich mieszaniny w stanie całkowitej lub niepełnej równowagi. Pojedyncze izomery związków o powyższych wzorach mogą występować także w postaci mieszanin z ich izomerami, o odwróconej chiralności w jednym lub większej liczby centrów.
Należy również podkreślić, że związki o wzorach (I), (II), (III) lub (IV) mogą tworzyć tautomery. Należy zdawać sobie sprawę, że związki według wynalazku, w szczególności związki o wzorze (III), mogą występować w postaci takich tautomerów jak i w postaci mieszanin takich tautomerów.
Należy zdawać sobie sprawę, że następujące postacie dotyczą związków objętych zakresem wszystkich związków o wzorze (I), wzorze (II), wzorze (III) i wzorze (IV) zdefiniowanych powyżej, z wyjątkiem konkretnych ograniczeń w każdym z wzorów konkretnie ograniczonych w inny sposób. Należy zdawać sobie sprawę, że opisane postacie wynalazku, dotyczące zastosowań i kompozycji, odnoszą się do wszystkich wzorów (I), (II), (III) i (IV).
W jednej postaci D oznacza:
PL 214 667 B1
W innej postaci D oznacza:
W kolejnej postaci D oznacza
Należy zdawać sobie sprawę, że D jest przyłączony do wskazanego atomu azotu we wzorze (I) poprzez wiązanie D o nie wypełnionej wartościowości, zaznaczone jako „ r . Odpowiednie połączenie jest również zilustrowane we wzorach (II), (III) lub (IV) oraz w podanych poniżej przykładach.
W jednej postaci X1 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil. W korzystnej postaci X1 oznacza metyl lub etyl. W korzystniejszej postaci X1 oznacza metyl.
W jednej postaci X2 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil. W korzystnej postaci X2 oznacza atom wodoru lub metyl. W korzystniejszej postaci X2 oznacza atom wodoru. W innej korzystnej postaci X2 oznacza metyl.
X3 oznacza atom wodoru.
W jednej postaci X4 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, cyjano-C1-C4 alkil lub -(CH2)pC=C(CH2)tH. W korzystnej postaci X4 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, cyjanometyl, lub -(CH2)pC C(CH2)tH, gdzie p oznacza 1 oraz t oznacza 0. W korzystniejszej postaci X4 oznacza metyl.
W jednej postaci X1 oznacza metyl lub etyl, X2 oznacza atom wodoru lub metyl, X3 oznacza atom wodoru, a X4 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, cyjanometyl lub -(CH2)pC C(CH2)tH, gdzie p oznacza 1 oraz t oznacza 0. W korzystnej postaci X1 oznacza metyl, X2 oznacza atom wodoru, X3 oznacza atom wodoru, a X4 oznacza metyl. W innej korzystnej postaci X1 oznacza metyl, X2 oznacza metyl, X3 oznacza atom wodoru, a X4 oznacza metyl.
W korzystnej postaci D oznacza:
gdzie X1 oznacza metyl, X2 oznacza atom wodoru, X3 oznacza atom wodoru, a X4 oznacza metyl. W innej korzystnej postaci D oznacza
gdzie X1 oznacza metyl, X2 oznacza metyl, X3 oznacza atom wodoru, a X4 oznacza metyl.
W jednej postaci W oznacza N. W innej postaci W oznacza C-R, gdzie R oznacza H, F lub Cl.
W korzystnej postaci W oznacza N, C-H lub C-F. W korzystniejszej postaci W oznacza C-F lub C-H.
W najkorzystniejszej postaci W oznacza C-H.
W innej postaci Q1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C2 alkil lub C1-C2 alkoksyl. W korzystnej postaci Q1 oznacza atom wodoru, atom chloru, metyl lub metoksyl.
PL 214 667 B1
W jednej postaci Q2 oznacza A1, a Q3 oznacza A2. W wariantowej postaci Q2 oznacza A2, a Q3 1 oznacza A1.
1 1
W jednej postaci Q2 oznacza A2, a Q3 oznacza A1, gdzie A1 oznacza atom wodoru lub atom 2 1 2 chlorowca, zaś A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 22 lub 2, albo Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1;
Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); a Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NR3R4, gdzie R2, R3 i R4 są niezależnie 21 wybrane spośród atomu wodoru i C1-C4 alkilu. W korzystnej postaci Q2 oznacza A2, a Q3 oznacza A1, 1 2 1 2 gdzie A1 oznacza atom wodoru lub chloru, zaś A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie Z 12 oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2; Z1 oznacza S(O)2; a Z2 oznacza C1-C4 alkil.
2 1
W jednej postaci Q2 oznacza A1 a Q3 oznacza A2, gdzie A1 oznacza atom wodoru, atom chlo2 1 2 rowca lub C1-C3 alkil, zaś A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie Z oznacza CH2 oraz m 22 oznacza 0, 1 lub 2, albo Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1; Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); a Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NR3R4, gdzie R2, R3 41 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i C1-C4 alkilu. W korzystnej postaci Q2 oznacza A1, 2 1 2 a Q3 oznacza A2, gdzie A1 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chloru, zaś A2 oznacza grupę o wzo1 2 1 2 rze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2; Z1 oznacza S(O)2; a Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NR3R4, gdzie R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i C1-C4 alkilu.
W jednej postaci X1 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil; X2 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil; X3 oznacza atom wodoru; a X4 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, cyjano-C1-C4 alkil lub
-(CH2)pC C(CH2)tH; W oznacza N; Q1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C2 alkil lub C1-C2
1 1 alkoksyl; a Q2 oznacza A2, a Q3 oznacza A1, gdzie A1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, zaś 2 1 2
A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2, albo Z 2 2 1 oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1; Z1 oznacza
3 4 2 3 4
S(O)2 lub C(O); a Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NR3R4, gdzie R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i C1-C4 alkilu.
W jednej postaci X1 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil; X2 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil; X3 oznacza atom wodoru; a X4 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, cyjano-C1-C4 alkil lub
-(CH2)pC C(CH2)tH; W oznacza C-R, gdzie R oznacza H, F lub Cl; Q1 oznacza atom wodoru, atom
1 1 chlorowca, C1-C2 alkil lub C1-C2 alkoksyl; a Q2 oznacza A2, a Q3 oznacza A1, gdzie A1 oznacza atom
1 2 wodoru lub atom chlorowca, zaś A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie Z oznacza CH2 oraz 22 m oznacza 0, 1 lub 2, albo Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1; Z1 oznacza S(O)2 lub C(O); a Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NR3R4, gdzie R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i C1-C4 alkilu.
W jednej postaci X1 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil; X2 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil; X3 oznacza atom wodoru; a X4 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, cyjano-C1-C4 alkil lub
-(CH2)pC C(CH2YH; W oznacza N; Q1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C2 alkil lub C1-C2 alkoksyl; Q2 oznacza A-, a Q3 oznacza A2, gdzie A1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C3
1 2 alkil, zaś A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2, 2 2 1 albo Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1; Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); a Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NR3R4, gdzie R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i C1-C4 alkilu.
W jednej postaci X1 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil; X2 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil; X3 oznacza atom wodoru; a X4 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, cyjano-C1-C4 alkil lub
-(CH2)pC C(CH2)tH; W oznacza C-R, gdzie R oznacza H, F lub Cl; Q1 oznacza atom wodoru, atom
2 1 chlorowca, C1-C2 alkil lub C1-C2 alkoksyl; Q2 oznacza A1, a Q3 oznacza A2, gdzie A1 oznacza atom
1 2 wodoru, atom chlorowca lub C1-C3 alkil, zaś A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie Z ozna2 cza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2, albo Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1; Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); a Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NR3R4, gdzie R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i C1-C4 alkilu.
W jednej postaci X1 oznacza metyl lub etyl; X2 oznacza atom wodoru lub metyl; X3 oznacza atom wodoru; a X4 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, cyjanometyl lub
-(CH2)pC C(CH2)tH, gdzie p oznacza 1 oraz t oznacza 0; W oznacza N, C-H lub C-F; Q1 oznacza
2 1 atom wodoru, atom chloru lub metoksyl; Q2 oznacza A1, a Q3 oznacza A2, gdzie A1 oznacza atom
1 2 wodoru, metyl lub atom chloru, zaś A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2, albo Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo Z oznacza CH2NR2 oraz
PL 214 667 B1 m oznacza 0 lub 1; Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); a Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NR3R4, gdzie R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i C1-C4 alkilu.
W jednej postaci X1 oznacza metyl lub etyl; X2 oznacza atom wodoru lub metyl; X3 oznacza atom wodoru; a X4 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, cyjanometyl lub -(CH2)pC C(CH2)tH, gdzie p oznacza 1 oraz t oznacza 0; W oznacza C-H lub C-F; Q1 oznacza atom wodoru, atom chloru,
2 1 metyl lub metoksyl; Q2 oznacza A1, a Q3 oznacza A2, gdzie A1 oznacza atom wodoru, metyl lub atom
1 2 chloru, zaś A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2, 22 albo Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1; Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); a Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NR3R4, gdzie R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i C1-C4 alkilu.
W jednej postaci X1 oznacza metyl; X2 oznacza atom wodoru; X3 oznacza atom wodoru; a X4 oznacza metyl; W oznacza C-H; Q1 oznacza atom wodoru, metyl, atom chloru lub metoksyl; Q2 ozna1 2 1 2 cza A1, a Q3 oznacza A2, gdzie A1 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chloru, zaś A2 oznacza grupę
2 2 o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2, albo Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1; Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); 2 3 4 2 3 4 a Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NR3R4, gdzie R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i C1-C4 alkilu.
W korzystnej postaci D oznacza:
gdzie X1 oznacza metyl; X2 oznacza atom wodoru; X3 oznacza atom wodoru; a X4 oznacza me1 tyl; W oznacza C-H; Q1 oznacza atom wodoru, metyl, atom chloru lub metoksyl; Q2 oznacza A1, a Q3
1 2 oznacza A2, gdzie A1 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chloru, zaś A2 oznacza grupę o wzorze
2 2
-(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2, albo Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0
1 2 lub 1, albo Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1; Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); a Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NR3R4, gdzie R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i C1-C4 alkilu.
W jednej postaci X1 oznacza metyl; X2 oznacza metyl; X3 oznacza atom wodoru; a X4 oznacza 1 metyl; W oznacza C-H; Q1 oznacza atom wodoru, atom chloru, metyl lub metoksyl; Q2 oznacza A1,
1 2 a Q3 oznacza A2, gdzie A1 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chloru, zaś A2 oznacza grupę o wzo1 2 2 rze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2, albo Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1; Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); a Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NR3R4, gdzie R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i C1-C4 alkilu.
Sole objęte określeniem „farmaceutycznie dopuszczalne sole oznaczają nietoksyczne sole związków według wynalazku. Sole związków według wynalazku mogą obejmować sole addycyjne z kwasami pochodzące od atomu azotu w podstawniku w związku o wzorze (I). Do reprezentatywnych soli należą następujące: octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorosiarczan, wodorowinian, boran, bromek, sól wapniowa kwasu edetowego, kamsylan, węglan, chlorek, klawulanian, cytrynian, dichlorowodorek, sól kwasu edetowego, edisylan, estolan, esylan, fumaran, gluceptan, glukonian, glutaminian, glikoliloarsanilan, heksylorezorcynian, sól z hydrabaminą, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksynaftoesan, jodek, izetionian, mleczan, laktobionian, laurynian, jablczan, maleinian, migdalan, mesylan, metylobromek, metyloazotan , metylosiarczan, maleinian monopotasowy, śluzan, napsylan, azotan, sól z N-metyloglukaminą, szczawian, pamoesan (embonian), palmitynian, pantotenian, fosforan/difosforan, poligalakturonian, sól poll tasowa, salicylan, sól sodowa, stearynian, zasadowy octan, bursztynian, taninian, winian, teoklanian, tosylan, trietylojodek, sól trimetyloamoniowa i walerianian. Inne sole, które nie są farmaceutycznie dopuszczalne, można stosować do wytwarzania związków według wynalazku i tworzą one kolejna postać wynalazku.
Jakkolwiek można przy stosowaniu w terapii, terapeutycznie skuteczne ilości związku o wzorze (I), a także jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli można podawać jako same związki chemiczne, to można także stosować substancję czynną w postaci kompozycji farmaceutycznej. W związku z tym,
PL 214 667 B1 jak podano powyżej, wynalazek dostarcza także kompozycje farmaceutyczne, zawierające terapeutycznie skuteczną ilość związków o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zaróbek.
Związki o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole opisano powyżej. Nośnik(i), rozcieńczalnik(i) lub zaróbkę(ki) muszą być dopuszczalne w tym znaczeniu, że są zgodne z innymi składnikami preparatu i nie mogą być szkodliwe dla jego biorcy. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego, obejmuje zmieszanie związku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zaróbek.
Preparaty farmaceutyczne mogą być w postaci dawek jednostkowych zawierających określoną ilość substancji czynnej w dawce jednostkowej. Taka jednostka może zawierać przykładowo od 0,5 mg do 1 g, korzystnie 1 - 700 mg związku o wzorze (I), w zależności od leczonego stanu, trybu podawania oraz wieku, masy i stanu pacjenta. Korzystne są takie preparaty w postaci dawek jednostkowych, które zawierają dzienną dawkę lub poddawkę, podaną powyżej, albo odpowiedni jej ułamek, substancji czynnej. Ponadto takie preparaty farmaceutyczne można wytwarzać dowolnymi sposobami znanymi w farmacji.
Preparaty farmaceutyczne mogą być przystosowane do podawania dowolną odpowiednią drogą, przykładowo doustnie (w tym dopoliczkowo lub podjęzykowo), doodbytniczo, do nosa, miejscowo (w tym dopoliczkowo, podjęzykowo lub przezskórnie), dopochwowo lub pozajelitowo (w tym podskórnie, domięśniowo, dożylnie lub śródskórnie). Takie preparaty można wytwarzać dowolnym sposobem znanym w farmacji, przykładowo przez doprowadzenie do połączenia substancji czynnej z nośn i kiem(kami) lub zaróbką(kami).
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania doustnie mogą być w postaci odrębnych jednostek, takich jak kapsułki lub tabletki; proszków lub granulatów; roztworów lub zawiesin w wodnych lub niewodnych cieczach; jadalnych pianek lub kremów; lub albo ciekłych emulsji typu olej w wodzie lub ciekłych emulsji typu woda w oleju.
Przykładowo do podawania doustnie w postaci tabletki lub kapsułki, substancja czynna leku może być połączona z doustnym, nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym nośnikiem, takim jak etanol, gliceryna, woda itp. Proszki wytwarza się przez ucieranie związku do otrzymania odpowiedniego rozdrobnienia i zmieszanie z podobnie rozdrobnionym farmaceutycznym nośnikiem, takim jak jadalny węglowodan, przykładowo skrobia lub mannitol. Można także stosować środki smakowo/zapachowe, konserwujące, dyspergujące i barwiące.
Kapsułki można wytwarzać przez przygotowanie mieszaniny proszkowej w sposób opisany powyżej i napełnienie nią uformowanych osłonek żelatynowych. Środki poślizgowe i smarujące, takie jak krzemionka koloidalna, talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia lub stały glikol polietylenowy można dodać do mieszaniny proszkowej przed operacją napełniania. Można także dodać środek rozsadzający lub solubilizujący, taki jak agar, węglan wapnia lub węglan sodu, w celu poprawy dostępności leku po połknięciu kapsułki.
Ponadto, gdy jest to pożądane lub niezbędne, do mieszaniny można wprowadzać odpowiednie środki wiążące, środki poślizgowe, środki rozsadzające i środki barwiące. Do odpowiednich środków wiążących należy skrobia, żelatyna, naturalne cukry, takie jak glukoza lub β-laktoza, środki słodzące na bazie kukurydzy, naturalne i syntetyczne żywice, takie jak guma arabska, tragakant lub alginian sodu, karboksymetyloceluloza, glikol polietylenowy, woski itp. Do środków poślizgowych stosowanych w takich postaciach dawkowanych należy oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu itp. Do środków rozsadzających należy, lecz nie wyłącznie, skrobia, metyloceluloza, agar, bentonit, żywica ksantanowa itp. Tabletki formułuje się przykładowo przez przygotowanie mieszaniny proszkowej, granulowanie lub aglomerację, dodanie środka poślizgowego i rozsadzającego oraz sprasowanie w tabletki. Mieszaninę proszkową wytwarza się przez zmieszanie związku, odpowiednio rozdrobnionego, z rozcieńczalnikiem lub podłożem, jak to opisano powyżej, oraz, ewentualnie, ze środkiem wiążącym, takim jak karboksymetyloceluloza, alginian, żelatyna lub poliwinylopirolidon, środkiem opóźniającym rozpuszczanie, takim jak parafina, środkiem przyspieszającym wchłanianie, takim jak czwartorzędowa sól i/lub środkiem absorbującym, takim jak bentonit, kaolin lub fosforan diwapniowy. Mieszaninę proszkową można zgranulować przez zwilżenie środkiem wiążącym, takim jak syrop, pasta skrobiowa, klej z gumy arabskiej lub roztwory substancji celulozowych lub polimerowych i przeciśnięcie przez sito. Alternatywnie w stosunku do granulacji mieszaninę proszkową można przepuścić przez tabletkarkę i otrzymane niezbyt idealne grudki rozbić na granulki. Granulkom można zapewnić poślizg, aby zapobiec przyklejaniu się do matrycy do formowa14
PL 214 667 B1 nia tabletek, przez dodanie kwasu stearynowego, stearynianu, talku lub oleju mineralnego. Mieszaninę zawierającą środek smarujący sprasowuje się następnie w tabletki. Związki według wynalazku można także połączyć z sypkim obojętnym nośnikiem i sprasować bezpośrednio w tabletki bez etapów granulacji lub aglomeracji. Można nanieść przezroczystą lub mętną powłokę ochronną w postaci powłoki uszczelniającej z szelaku, powłoki z cukru lub substancji polimerowej oraz powłoki nabłyszczającej z wosku. Do powłok tych można dodać barwniki w celu rozróżnienia różnych dawek jednostkowych.
Płyny doustne, takie jak roztwór, syropy i eliksiry, można wytwarzać w postaci jednostki dawk o wanej, tak aby dana porcja zawierała ustaloną ilość związku. Syropy można otrzymać przez rozpuszczenie związku w odpowiednio aromatyzowanym wodnym roztworze, a eliksiry wytwarza się przez zastosowanie nietoksycznego alkoholowego nośnika. Zawiesiny można wytworzyć przez zdyspergowanie związku w nietoksycznym nośniku. Można także dodać środki solubilizujące i emulgatory, takie jak etoksylowane alkohole izostearylowe i etery polioksyetylenosorbitolowe, środki konserwujące, dodatki smakowo/zapachowe, takie jak olejek z mięty pieprzowej lub naturalne środki słodzące albo sacharynę lub inne sztuczne środki słodzące itp.
W razie potrzeby, preparaty jednostek dawkowanych do podawania doustnego mogą być mikrokapsułkowane. Można również wytwarzać preparat do przedłużonego lub opóźnionego uwalniali nia, przykładowo przez powlekanie lub osadzanie substancji w postaci cząstek w polimerach, wosku itp.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można również podawać w post a ci układów liposomowych, takich jak małe pęcherzyki jednowarstewkowe, duże pęcherzyki jednowa rstewkowe i pęcherzyki wielowarstewkowe. Liposomy można wytwarzać z wielu fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholiny.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można także podawać przez zastosowanie monoklonalnych przeciwciał jako indywidualnych nośników, z którymi sprzężone są cząsteczki związku. Związki można również sprzęgać z rozpuszczalnymi polimerami jako ukierunkowanymi nośnikami leku. Takie polimery mogą obejmować poliwinylopirolidon, kopolimer piranu, polihydroksypropylometakryloamid-fenol, polihydroksyetyloamid kwasu asparaginowego-fenol, lub politlenek etylenupolilizyna podstawiona resztami palmitoilowymi. Ponadto związki według wynalazku można sprzęgać z grupą polimerów ulegających rozkładowi biologicznemu, przydatnych w osiąganiu kontrolowanego uwalniania leku, takich jak np. polikwas mlekowy, poli-e-kaprolakton, polikwas hydroksymasłowy, poliortoestry, poliacetale, polidihydropirany, policyjanoakrylany oraz usieciowane lub amfipatyczne blokowe kopolimery hydrożeIi.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania przezskórnego mogą stanowić odrębne plastry przeznaczone do pozostawania w bliskim kontakcie z naskórkiem biorcy przez dłuższy czas. Przykładowo, substancja czynna może być dostarczana z plastra drogą jontoforezy, jak to ogólnie opisano w Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania miejscowego można formułować jako maści, kremy, zawiesiny, lotony, proszki, roztwory, pasty, żele, spreje, aerozole lub oleje.
Do leczenia oczu lub innych zewnętrznych tkanek np. jamy ustnej i skóry, korzystnie stosuje się preparaty w postaci maści lub kremu do stosowania miejscowego. Gdy preparat formułuje się w postać maści, substancję czynną można stosować z parafinowym lub mieszalnym z wodą podłożem maści. Alternatywnie, substancję czynną można formułować w postać kremu z podłożem kremu typu olej w wodzie lub podłożem typu woda w oleju.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do miejscowego podawania do oczu obejmują krople do oczu, w których substancja czynna jest rozpuszczona lub zdyspergowana w odpowiednim nośniku, zwłaszcza w rozpuszczalniku wodnym.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do miejscowego podawania do jamy ustnej obejmują pastylki do ssania, pastylki i płyny do płukania jamy ustnej.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania doodbytniczego mogą stanowić czopki lub wlewy.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania do nosa, w których nośnik stanowi substancja stała, to gruboziarnisty proszek o wielkości cząstek np. w zakresie 20 - 500 μm, który podaje się w taki sposób, jak zażywa się tabaki, czyli przez szybką inhalację poprzez nos z pojemnika z proszkiem, trzymanego blisko nosa. Odpowiednie preparaty, w których nośnik stanowi ciecz, do podawania w postaci spreju do nosa lub kropli do nosa to wodne lub olejowe roztwory substancji czynnej.
PL 214 667 B1
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania przez inhalację to pyły o drobnych cząstkach lub aerozole, które można wytwarzać za pomocą ciśnieniowych dozowników aerozoli, nebulizerów lub insuflatorów różnego typu.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania dopochwowego mogą stanowić preparaty, takie jak pesaria, tampony, kremy, żele, pasty, pianki lub spreje.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania pozajelitowego to wodne i niewodne jałowe roztwory do iniekcji, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, środki bakteriostatyczne i substancje rozpuszczone, które nadają preparatowi izotoniczność z krwią planowanego biorcy; oraz wodne i niewodne jałowe zawiesiny, które mogą zawierać środki suspendujące i środki zagęszczające. Preparaty mogą być zawarte w pojemnikach, zawierających pojedynczą dawkę lub wiele dawek, np. w szczelnie zamkniętych ampułkach i fiolkach i mogą być przechowywane w stanie wysuszonym sublimacyjnie (liofilizowanym), wymagającym tylko dodania jałowego ciekłego nośnika np. wody do wstrzyknięć, bezpośrednio przed użyciem. Roztwory i zawiesiny do wstrzyknięć, sporządzane bezpośrednio przed użyciem, można wytwarzać z jałowych proszków, granulatów i tabletek.
Należy zdawać sobie sprawę, że oprócz szczegółowo wymienionych powyżej składników, preparaty mogą zawierać inne środki zwykle stosowane w tej dziedzinie, w zależności od rodzaju żądanego preparatu, np. preparaty odpowiednie do podawania doustnego mogą zawierać środki smakowo-zapachowe.
Terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku będzie zależeć od wielu czynników obejmujących przykładowo wiek i masę osobnika, konkretny stan wymagający leczenia i jego ostrość, charakter preparatu i drogę podawania i będzie ostatecznie ustalana przez nadzorującego lekarza lub weterynarza. Jednakże skuteczna ilość związku o wzorze (I) w leczeniu wzrostu nowotworów, przykładowo raka okrężnicy lub sutka, będzie zazwyczaj wynosić 0,1 - 100 mg/kg masy ciała biorcy (ssaka) na dobę, a częściej 1 - 10 mg/kg masy ciała na dobę. W związku z tym w przypadku dorosłego ssaka o masie 70 kg konkretna dobowa dawka powinna zazwyczaj wynosić 70 - 700 mg i ilość ta może być podawana jako pojedyncza dzienna dawka lub częściej w liczbie (przykładowo 2, 3, 4, 5 lub 6) poddawek w ciągu doby, tak aby całkowita dobowa dawka była taka sama. Skuteczną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli można ustalić na podstawie udziału skutecznej dawki samego związku o wzorze (I). Przewiduje się, że podobne dawki powinny być odpowiednie do leczenia innych wspomnianych powyżej stanów.
Związki według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować same lub w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi do leczenia wyżej wspomnianych stanów. W szczególności, w terapii przeciwrakowej przewiduje się połączenie z innymi środkami chemioterapeutycznymi, hormonami lub przeciwciałami, a także połączenie z terapią chirurgiczną i radioterapią.
W związku z tym takie terapie skojarzone obejmują podawanie co najmniej jednego związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz zastosowanie co najmniej jednego innego sposobu terapii rakowej. Korzystnie, takie terapie skojarzone obejmują podawanie co najmniej jednego związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i co najmniej jednego innego farmaceutycznie czynnego środka, korzystnie środka przeciwnowotworowego. Związek (związki) o wzorze (I) i jeden lub większą liczbę innych farmaceutycznie czynnych środków można podawać razem lub osobno, przy czym, przy podawaniu osobno, można to przeprowadzać równocześnie lub kolejno, w dowolnym porządku. Ilości związku (związków) o wzorze (I) i jednego lub większej liczby innych środków farmaceutycznie czynnych oraz względne relacje czasowe w podawaniu będzie się dobierać tak, aby osiągnąć żądane skojarzone działanie terapeutyczne.
Związki o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz co najmniej jedną dodatkową terapię przeciwrakową można stosować w połączeniu równocześnie lub kolejno w dowolnym terapeutycznie odpowiednim połączeniu z takimi innymi terapiami przeciwrakowymi. Przykładową inną przeciwrakową terapię stanowi co najmniej jedna dodatkowa chemioterapia obejmująca podawanie co najmniej jednego środka przeciwnowotworowego. Podawanie w połączeniu związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z innymi środkami przeciwnowotworowymi może stanowić połączenie obejmujące podawanie równoczesne (1) w jednostkowej kompozycji farmaceutycznej zawierającej obydwa związki lub (2) w odrębnych kompozycjach farmaceutycznych, z których każda zawiera jeden ze związków. Alternatywnie, połączenie można podawać osobno w sposób sekwencyjny, przy czym jeden środek przeciwnowotworowy podaje się jako pierwszy, a inny jako drugi lub na odwrót. Takie podawanie sekwencyjne może być zbliżone w czasie lub oddalone w czasie.
PL 214 667 B1
Środki przeciwnowotworowe mogą wywierać działanie przeciwnowotworowe w sposób specyficzny względem cyklu komórkowego, czyli są specyficzne względem fazy i działają w określonej fazie cyklu komórkowego lub wiążą DNA i działają w sposób niespecyficzny względem cyklu komórkowego, czyli są niespecyficzne względem cyklu komórkowego i działają według innych mechanizmów.
Środki przeciwnowotworowe przydatne w połączeniu ze związkami o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalnymi soIami obejmują następujące związki:
(1) specyficzne względem cyklu komórkowego środki przeciwnowotworowe, obejmujące, lecz nie wyłącznie, diterpenoidy, takie jak paklitaksel i jego analog docetaksel; alkaloidy barwinka, takie jak winblastyna, winkrystyna, windezyna i winorelbina; epipodofilotoksyny, takie jak etopozyd i tenipozyd; fluoropirymidyny, takie jak 5-fluorouracyl i fluorodeoksyurydyna; antymetabolity, takie jak allopurinol, fludurabina, metotreksat, kladrybina, cytarabina, merkaptopuryna i tioguanina; oraz kamptotecyny, takie jak 9-aminokamptotecyna, irinotecan, CPT-11 i różne optyczne formy 7-(4-metylopiperazynometyleno)-10,11-etylenodioksy-20-kamptotecyny;
(2) cytotoksyczne środki chemioterapeutyczne obejmujące, lecz nie wyłącznie, środki alkilujące, takie jak melfalan, chlorambucyl, cyklofosfamid, mechloretamina, heksametylomelamina, busulfan, karmustyna, lomustyna i dakarbazyna; antybiotyki przeciwnowotworowe, takie jak doksorubicyna, daunomycyna, epirubicyna, idarubicyna, mitomycyna-C, daktynomycyna i mitramycyna; oraz koordynacyjne kompleksy platyny, takie jak cisplatyna, karboplatyna i oksaliplatyna; i (3) inne środki chemioterapeutyczne obejmujące, lecz nie wyłącznie, antyestrogeny, takie jak tamoksyfen, toremifen, raloksyfen, droloksyfen i jodoksyfen; progestrogeny, takie jak octan megestrolu; inhibitory aromatazy, takie jak anastrozol, letrazol, worazol i egzemestan; antyandrogeny, takie jak flutamid, nilutamid, bikalutamid i octan cyproteronu; agoniści i antagoniści LHRH, tacy jak octan gosereliny i Iuprolid, inhibitory 5a-dihydroreduktazy testosteronu, takie jak finasteryd; inhibitory metaloproteinazy, takie jak marimastat; antiprogestogeny; inhibitory a ktyw n ości receptora urokinazowego aktywatora plazminogenu; inhibitory cyklooksygenazy typu 2 (COX-2), takie jak celekoksyb; inne inhibitorowe środki angiogeniczne, takie jak inhibitory VEGFR, inne niż związki tutaj opisane, oraz inhibitory TIE-2; inhibitory aktywności czynników wzrostowych, takie jak inhibitory aktywności czynnika wzrostu hepatocytów; erb-B2, erb-B4, receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFr), receptora płytkowego czynnika wzrostu (PDGFr), receptora naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR), inne niż związki według wynalazku oraz TIE-2; a także inne inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak inhibitory zależne od cykliny, takie jak inhibitory CDK2 i CDK4.
Sądzi się, że działanie przeciwrakowe związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli jest wynikiem hamowania kinazy białkowej VEGFR2 i jej działania na wybrane linie komórkowe, których wzrost jest zależny od aktywności kinazy białkowej VEGFR2.
W związku z tym wynalazek dostarcza także związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania w terapii medycznej, a zwłaszcza w leczeniu zaburzeń pośredniczonych przez nieprawidłową aktywność VEGFR2.
W opisie określenie nieprawidłowa aktywność VEGFR2 oznacza dowolną aktywność VEGFR2, odchylającą się od normalnej aktywności VEGFR2, oczekiwanej u konkretnego pacjenta, którego stanowi ssak.
Nieprawidłowa aktywność VEGFR2 może przykładowo przyjąć postać nienormalnego zwiększenia aktywności lub odchyleń w taktowaniu i/lub w regulacji aktywności VEGFR2. Taka nieprawidłowa aktywność może przykładowo wynikać z nadekspresji lub mutacji kinazy białkowej albo ligandu, co prowadzi do nieprawidłowego lub niekontrolowanego uaktywniania receptora. Należy ponadto zdawać sobie sprawę, że niepożądana aktywność VEGFR2 może być związana ze źródłem nienormalności, takim jak stan złośliwy. Oznacza to, że poziom aktywności VEGFR2 nie musi być nienormalny, aby został uznany za nieprawidłowy, a raczej to, że aktywność pochodzi z nienormalnego źródła. W podobny sposób nieprawidłową angiogenezę określa się w opisie jako dowolną aktywność angiogeniczną, wykazującą odchylenia od normalnej aktywności angiogenicznej oczekiwanej u konkretnego pacjenta, którego stanowi ssak. Nieprawidłowa angiogeneza może przykładowo przyjąć postać nienormalnego zwiększenia aktywności lub odchyleń w taktowaniu i/lub w regulacji aktywności angiogenicznej. Taka nieprawidłowa aktywność może przykładowo wynikać z nadekspresji lub mutacji kinazy białkowej albo ligandu, co prowadzi do nieprawidłowego lub niekontrolowanego uaktywniania angiogenezy. Ponadto, należy ponadto zdawać sobie sprawę, że nieprawidłowa aktywność angiog e niczna może być związana ze źródłem nienormalności, takim jak stan złośliwy. Oznacza to, że poziom
PL 214 667 B1 aktywności angiogenicznej nie musi być nienormalny, aby został uznany za nieprawidłowy, a raczej to, że aktywność pochodzi z nienormalnego źródła.
Wynalazek znajduje zastosowanie w sposobach regulacji, modulowania lub hamowania VEGFR2 w celach profilaktyki i/lub leczenia zaburzeń związanych z nieuregulowaną aktywnością VEGFR2. W szczególności związki według wynalazku można również stosować w leczeniu pewnych postaci raka. Ponadto związki według wynalazku mogą być wykorzystywane do osiągania dodatkowych lub synergistycznych efektów z pewnymi istniejącymi chemioterapiami i napromieniowaniem w przypadku raka, i/lub mogą być stosowane do przywrócenia skuteczności pewnych istniejących chemioterapii i napromieniowania w przypadku raka.
Związki według wynalazku są również przydatne w leczeniu jednej lub większej liczby chorób u ssaków, charakteryzujących się proliferacją komórek w obszarze zaburzeń związanych z neounaczynianiem i/lub przepuszczalnością naczyń, w tym proliferacyjnych zaburzeń naczyń krwionośnych, obejmujących zapalenie stawów i restenozę; zaburzeń fibrotycznych, w tym marskości wątroby i miażdżycy tętnic; proliferacyjnych zaburzeń komórek mezangium w kłębuszkach, w tym zapalenia kłębuszków nerkowych, nefropatii cukrzycowej, zmian nerkowych w nadciśnieniu złośliwym, zespołów mikroangiopatii zakrzepowych, proliferacyjnych retynopatii, odrzucania przeszczepu narządów i glomerulopatii; oraz zaburzeń metabolicznych, obejmujących łuszczycę, cukrzycę, przewlekłe gojenie się ran, zapalenie i choroby neurodegeneracyjne.
Związek o wzorze (I) można także stosować w sposobie leczenia ssaka cierpiącego na zaburzenie pośredniczone przez nieprawidłową aktywność VEGFR2, w tym podatne stany złośliwe, który to sposób obejmuje podawanie temu osobnikowi skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W korzystnej postaci zaburzeniem jest rak.
Związek o wzorze (I) można także stosować w sposobie leczenia ssaka cierpiącego na raka, który to sposób obejmuje podawanie temu osobnikowi skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól znajduje także zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia charakteryzującego się nieprawidłową aktywnością VEGFR2. W korzystnej postaci zaburzeniem jest rak.
Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól znajduje także zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia raka i złośliwych guzów.
Ssakiem wymagającym leczenia związkiem według wynalazku jest zazwyczaj człowiek.
W innej postaci, terapeutycznie skuteczne ilości związków o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz środków hamujących działanie receptora czynnika wzrostu można podawać w połączeniu ssakowi w celu leczenia zaburzenia pośredniczonego przez nieprawidłową aktywność VEGFR2, przykładowo w leczeniu raka. Do takich receptorów czynnika wzrostu należą przykładowo EGFR, PDGFR, erbB2, erbB4, VEGFR, i/lub TIE-2. Receptory czynnika wzrostu i środki, które hamują działanie receptora czynnika wzrostu, opisano przykładowo w Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6): 803-818 i w Shawver i inni, DDT, tom 2, nr 2, luty 1997.
Związki o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i środek hamujący działanie receptora czynnika wzrostu można stosować w połączeniu równocześnie lub kolejno, w dowolnej terapeutycznie odpowiedniej kombinacji. Połączenie może stanowić połączenie według wynalazku obejmujące podawanie równoczesne (1) w jednostkowej kompozycji farmaceutycznej zawierającej obydwa związki lub (2) w odrębnych kompozycjach farmaceutycznych, z których każda zawiera jeden ze związków. Alternatywnie, połączenie można podawać osobno w sposób sekwencyjny, przy czym jeden środek podaje się jako pierwszy, a inny jako drugi lub na odwrót. Takie podawanie sekwencyjne może być zbliżone w czasie lub oddalone w czasie.
Związek o wzorze (I) można także stosować w sposobie leczenia zaburzenia u ssaka, które to zaburzenie jest pośredniczone przez nieprawidłową angiogenezę, przy czym sposób ten polega na podawaniu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W jednej postaci nieprawidłowe działanie angiogeniczne jest spowodowane nieprawidłową aktywnością co najmniej jednego spośród VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 i TIE-2. W innej postaci, nieprawidłowa angiogeneza jest spowodowana nieprawidłową aktywnością VEGFR2 i TIE-2. W kolejnej postaci wynalazek obejmuje ponadto podawanie terapeutycznie skutecznej ilości inhibitora TIE-2 wraz ze związkami o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami. Korzystnie zaburzeniem jest rak.
PL 214 667 B1
Związek o wzorze (I) lub jego sól znajduje także zastosowanie do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzenia u ssaka, które to zaburzenie charakteryzuje się nieprawidłową angiogenezą. Nieprawidłowe działanie angiogeniczne jest spowodowane nieprawidłową aktywnością co najmniej jednego spośród VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 lub TIE-2. Alternatywnie nieprawidłowe działanie angiogeniczne jest spowodowane nieprawidłową aktywnością VEGFR2 i TIE-2. W kolejnej postaci wynalazek obejmuje ponadto zastosowanie inhibitora TIE-2 do wytwarzania takiego leku.
Połączenie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z inhibitorem TIE-2 można zastosować w połączeniu zgodnie z wynalazkiem obejmującym podawanie równoczesne (1) w jednostkowej kompozycji farmaceutycznej zawierającej obydwa związki lub (2) w odrębnych kompozycjach farmaceutycznych, z których każda zawiera jeden ze związków. Alternatywnie, połączenie można podawać osobno w sposób sekwencyjny, przy czym jeden środek podaje się jako pierwszy, a inny jako drugi lub na odwrót. Takie podawanie sekwencyjne może być zbliżone w czasie lub oddalone w czasie.
Związki według wynalazku można wytwarzać różnymi sposobami, w tym zwykłymi sposobami chemicznymi. Dowolna z uprzednio zdefiniowanych zmiennych będzie w dalszym ciągu miała uprzednio podane znaczenie, o ile nie zaznaczono tego inaczej. Poniżej przedstawiono przykładowe ogólne sposoby syntezy, a konkretne związki według wynalazku otrzymano w przykładach.
Związki o ogólnych wzorach (I), (II), (III) i (IV) można wytwarzać sposobami znanymi w syntezie organicznej, przedstawionymi częściowo na poniższych schematach syntezy. Zazwyczaj schematy ilustrują wytwarzanie związków o wzorze (II), ale należy zdawać sobie sprawę, że fachowiec może łatwo dostosować te schematy do wytwarzania związków o wzorze (I), w tym związków o wzorze (III) i (IV). Należy również zdawać sobie sprawę, że na wszystkich przedstawionych poniżej schematach, że w razie potrzeby stosuje się grupy zabezpieczające wrażliwe lub reaktywne grupy, zgodnie z ogólnymi zasadami w chemii. Grupami zabezpieczającymi manipuluje się zgodnie ze znanymi sposobami syntezy organicznej (T.W. Green i P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons). Grupy te usuwa się w dogodnym stadium syntezy związków, sposobami dobrze znanymi fachowcom. Dobór sposobów oraz warunków reakcji, a także kolejność ich przeprowadzania, będą odpowiadać wytwarzaniu związków o wzorze (I). Dla fachowców oczywiste jest, że w związkach o wzorze (I) występuje centrum stereochemiczne. W związku z tym związki o wzorze (I) mogą występować nie tylko w postaci racemicznej, ale też w postaci poszczególnych enancjomerów. Gdy pożądany jest związek w postaci pojedynczego enancjomeru, można go otrzymać na drodze stereospecyficznej syntezy lub przez rozdzielanie produktu końcowego albo dowolnego odpowiedniego związku pośredniego. Rozdzielanie produktu końcowego, związku pośredniego lub substancji wyjściowej można przeprowadzić dowolnym odpowiednim, znanym sposobem. Patrz przykładowo Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H. Wilen i L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Związki o wzorze (II), w którym W oznacza C-H, można wytwarzać zgodnie z sekwencją syntezy przedstawioną na schemacie 1, której dodatkowe szczegóły podano poniżej w sekcji przykładów. Zazwyczaj 2,4-dichloropirymidynę (1) poddaje się reakcji podstawienia w C4 z odpowiednim aminoindazolem (A), z wytworzeniem 2-chloro-4-aryloaminopochodnej pirymidyny (B). W przypadku związków o wzorze (II), w którym X4 oznacza atom wodoru, przeprowadza się kolejne podstawienie w C2 z użyciem odpowiedniej aryloaminy (C), z wytworzeniem związku o wzorze (II), w którym X4 oznacza atom wodoru. Alternatywnie, w przypadku związków o wzorze (II), w którym X4 ma znaczenie inne niż atom wodoru, na chloropirymidynę B działa się diwęglanem di-t-butylu w celu BOC-zabezpieczenia pozycji N1 indazolu (schemat 2). W wyniku przeprowadzonego następnie N-alkilowania w zwykłych warunkach otrzymuje się N4-alkilo-2-chloro pirymidynę D, na którą działa się aryloaminą C w sposób podobny, jak powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (II), w którym X4 ma znaczenie inne niż atom wodoru. W wyjątkowych przypadkach odbezpieczanie BOC nie przebiega łatwo w reakcji podstawienia, tak że produkt wyjściowej reakcji poddaje się działaniu TFA lub HCl w celu otrzymania żądanego produktu.
PL 214 667 B1
Związki o wzorze (II), w którym W oznacza C-F, można wytwarzać zgodnie z sekwencją syntezy przedstawioną na schemacie 3, której dodatkowe szczegóły podano poniżej w sekcji przykładów.
5-Fluorouracyl (2) przeprowadza się w 5-fluoro-2,4-dichloropirymidynę (3) przez podziałanie POCI3.
PL 214 667 B1
Pozostałe etapy syntezy związków o wzorze (II), w którym W oznacza C-F, odpowiadają schematom przedstawionym powyżej na schemacie 1 i/lub na schemacie 2. Związki o wzorze (III), w którym W oznacza C-F, można wytwarzać przez zastosowanie 5-fluoro-2,4-dichloropirymidyny (3) przez odpowiednie przystosowanie przedstawionego poniżej schematu 10, przy czym przystosowanie takie może dokonać fachowiec.
Schemat 3
Związki o wzorze (II), w którym W oznacza N, można wytwarzać zgodnie z sekwencją syntezy przedstawioną na schemacie 4, której dodatkowe szczegóły podano poniżej w sekcji przykładów. Na 2,4-dichloro-1,3,5-triazynę (4) działa się aryloaminą C w odpowiednim rozpuszczalniku (przykładowo w CH3CN), z wytworzeniem chlorotriazyny E. Na związek E działa się następnie aryloaminą A (X4 oznacza H lub alkil), z wytworzeniem związku o wzorze (II). Związki o wzorze (III), w którym W oznacza N, można wytwarzać przez zastosowanie 2,4-dichloro-1,3,5-triazyny (4) przez odpowiednie przystosowanie przedstawionego poniżej schematu 10, przy czym przystosowanie takie może dokonać fachowiec.
Schemat 4
PL 214 667 B1
Związki anilinowe o wzorze (I), przedstawione jako struktura C na powyższych schematach 1, 2 i 4, można otrzymać na drodze wielostopniowej syntezy organicznej, znanej fachowcom. Poniższe schematy ilustrują sposoby, jakie można zastosować do otrzymania pochodnych anilinowych o wzorze C, objętych zakresem związków o wzorze (I) według wynalazku.
Jak to pokazano na schemacie 5, można przeprowadzić kondensację odpowiednio podstawionej meta- lub para-NO2-benzyloaminy z chlorkiem alkilo- lub arylosulfonylu w odpowiednich warunkach (np. trietyloamina, CH2CI2), z wytworzeniem sulfonoamidu F. Grupę NO2 w związku F można zredukować z użyciem SnCl2/stężony HCl albo drogą uwodornienia (np. 10% Pd/C w metanolu), z wytworzeniem żądanej aniliny. Inne związki według wynalazku można otrzymać z anilin, które wytwarza się w sposób pokazany na schemacie 6. Nitro-podstawiony chlorek benzyIu G przeprowadza się w benzylosulfonian sodu H drogą reakcji w podwyższonej temperaturze z Na2SO3 w mieszaninie H2O/dioksan. W wyniku podziałania na związek H SOCl2 (katalizator DMF/CH2Cl2) otrzymuje się odpowiedni chlorek sulfonylu I, na który można podziałać aminą, z wytworzeniem sulfonoamidu J. Redukcję grupy nitrowej w związku J można przeprowadzić w sposób podobny do przedstawionego powyżej na schemacie 5.
Na schemacie 7 przedstawiono syntezę innych anilin o wzorze C, przydatnych do wytwarzania związków o wzorze (I). Nitro-podstawiony chlorek benzylu G podstawia się odpowiednim anionem tiolanowym, otrzymując benzylowy sulfid K. W wyniku utleniania sulfidu, przykładowo z użyciem mCPBA, otrzymuje się odpowiedni sulfon, który następnie redukuje się znanymi sposobami do żądanej aniliny C.
Schemat 7
Schemat 8 przedstawia syntezę innych anilin o wzorze C, przydatnych do wytwarzania związków o wzorze (I). 2-Metoksyacetanilid poddaje się chlorosulfonylowaniu w zwykłych warunkach, z wytworzeniem oczekiwanego chlorku arylosulfonylu o wzorze L. W wyniku aminowania związku L
PL 214 667 B1 aminą otrzymuje się sulfonoamid, który hydrolizuje się w odpowiednich warunkach, z wytworzeniem żądanego anilidu C do stosowania w syntezie związków o wzorze (I).
Schemat 9 przedstawia syntezę innych anilin o wzorze C, przydatnych do wytwarzania związków o wzorze (I). p-Metoksysulfenoimid M można wytwarzać w znany sposób. W wyniku podstawienia alkoholu w reakcji typu Mitsunobu otrzymuje się fenylosulfid o wzorze N. (W pewnych przypadkach fachowiec ustali, że ten sam fenylosulfid N można otrzymać przez alkilowanie anionu p-metoksytiofenotlenkowego halogenkiem alkilu). W wyniku utleniania sulfidu N otrzymuje się sulfon O, który poddaje się nitrowaniu, z wytworzeniem metoksynitrosulfonu P. Metoksynitrosulfon P redukuje się w sposób przedstawiony na wcześniejszym schemacie, do aniliny C.
Schemat 9
OMe OMe OMe
Schemat 10 przedstawia syntezę związków o wzorze (III). Podstawiony 6-nitroindazol Q poddaje się alkilowaniu odpowiednim środkiem alkilującym (przykładowo tetrafluoroboranem trimetylookso2 niowym, tetrafluoroboranem trietylooksoniowym, halogenkiem benzylu), z wytworzeniem N2-alkilowanego nitroindazolu R. W wyniku redukcji grupy nitrowej w zwykłych warunkach (np. SnCl2, wodny roztwór kwasu lub 10% Pd/C, metanol, mrówczan amonu), a następnie kondensacji z 2,4-dichloropirymidyną otrzymuje się chloropirymidynę S. W wyniku alkilowania atomu azotu bisaryloaminy w odpowiednich warunkach alkilowania (np. MeI, Cs2CO3, DMF) otrzymuje się związek pośredni T, który następnie poddaje się kondensacji z odpowiednio podstawioną aniliną, z wytworzeniem związku o wzorze (III).
PL 214 667 B1
Schemat 10
Pewne postacie wynalazku zostaną poniżej zilustrowane przykładami. Dane fizyczne podane dla przykładowych związków są zgodne ze strukturą przypisywaną tym związkom.
P r z y k ł a d y
W opisie symbole oraz zasady zastosowane w procesach, na schematach i w przykładach są zgodne z zasadami stosowanymi we współczesnej literaturze naukowej, przykładowo w Journal of the American Chemical Society lub w Journal of Biological Chemistry. Standardowe jednoliterowe lub trzyliterowe skróty zazwyczaj stosuje się do oznaczania reszt aminokwasów, których konfigurację przyjmuje się jako L, o ile nie zaznaczono tego inaczej. O ile nie zaznaczono tego inaczej, wszystkie substancje wyjściowe otrzymano od handlowych dostawców i stosowano bez dalszego oczyszczania. W szczególności, następują- ce skróty zastosowano w przykładach i w całym opisie:
g (gramy);
(litry);
μΐ (mikrolity);
M (molowy);
i.v. (dożylnie);
MHz (megaherce); mmol (milimole); minut (minuty); t.t. (temperatura topnienia); Tr (czas retencji);
MeOH (metanol);
mg (miligramy);
ml (mililitry);
Mm (milimolowy);
Hz (herce);
mol (mole);
TLC (chromatografia cienkowarstwowa);
RP (odwrócony układ faz);
i-PrOH (izopropanol);
TFA (kwas trifluorooctowy);
THF (tetrahydrofuran);
EtOAc (octan etylu);
PL 214 667 B1
TEA (trietyloamina);
TFAA (bezwodnik trifluorooctowy);
DMSO (dimetylosulfotlenek);
DME (1,2-dimetoksyetan);
DCE (dichloroetan);
DMPU (N,N'-dimetylopropylenomocznik);
IBCF (chloro mrówczan izobutylu);
HOSu (N-hydroksysukcynoimid); mCPBA (kwas m-chloronadbenzoesowy);
BOC (t-butyloksykarbonyl);
DCC (dicykloheksylokarbodiimid);
Ac (acetyl):
TMSE (2-(trimetylosililo)etyl);
TIPS (triizopropylosilil);
DMAP (4-dimetyloaminopirydyna);
OMe (metoksyl);
HPLC (wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa); BOP (chlorek bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfiny); TBAF (fluorek tetra-n-butyloamoniowy);
DCM (dichlorometan);
DMF (N,N-dimetyloformamid);
CDI (1,1-karbonylodiimidazol);
HOAc (kwas octowy);
HOBT (1-hydroksybenzotriazol);
EDC (chlorowodorek etylokarbodiimidu); FMOC (9-fluorenylometoksykarbonyl); CBZ (benzyloksykarbonyl);
TMS (trimetylosilil);
TBS (t-butylodimetylosilil);
Me (metyl);
Et (etyl);
tBu (t-butyl).
Et (etyl);
Wszystkie odniesienia do eteru dotyczą eteru dietylowego; solanka oznacza nasycony wodny roztwór NaCl. O ile nie zaznaczono tego inaczej, wszystkie temperatury podano w °C (stopniach Celsjusza). Wszystkie reakcje prowadzono w atmosferze obojętnej w temperaturze pokojowej, o ile nie zaznaczono tego inaczej.
1
Widma 1H NMR rejestrowano aparatami Varian VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400 lub General Electric QE-300. Przesunięcia chemiczne wyrażano w częściach na milion (ppm, jednostki δ). Stałe sprzężenia podano w hercach (Hz). Układy rozszczepienia opisują pozorne krotności i są wyrażane jako s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kwartet), m (multiplet), br (szeroki).
Widma masowe o małej rozdzielczości (MS) rejestrowano spektrometrami JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 lub SCIEX- APliii; widma MS o wysokiej rozdzielczości otrzymano na spektrometrze JOEL SX-102A. Wszystkie widma masowe wykonywano w układzie z jonizacją przez elektrorozpylanie (ESI), jonizacją chemiczną (Cl), jonizacją strumieniem elektronów (EI) lub przez bombardowanie szybkimi atomami (FAB). Widma w podczerwieni (IR) otrzymywano na spektrometrze Nicolet 510 FT-IR z 1-mm celką z NaCl. Wszystkie reakcje monitorowano metodą chromatografii cienkowarstwowej na płytkach z 0,25 mm żelu krzemionkowego E. Merck (60F-254), z wizualizacją promieniowaniem UV, 5% etanolowy roztwór kwasu fosfomolibdenowego lub aldehydu p-anyżowego. Kolumnową chromatografię rzutową wykonywano na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, Merck). Skręcalność optyczną wyznaczano z użyciem polarymetru Perkin Elmer Model 241. Temperaturę topnienia oznaczano w aparacie Mel-Temp II i nie korygowano jej.
Poniższe przykłady opisują syntezę związków pośrednich szczególnie przydatnych w syntezie związków o wzorach (I), (II), (III) i (IV):
Przykład wytwarzania związku pośredniego 1
Wytwarzanie 3-metylo-1H-indazolo-6-aminy
Do roztworu 10 g (0,06 mola) 2-etylo-5-nitroaniliny (otrzymanej przez nitrowanie 2-etyloaniliny: Bergman i Sand, Tetrahedron 1990, 46, 6085-6112) w 300 ml lodowatego kwasu octowego, w temperaturze pokojowej, wkroplono roztwór 8,98 ml (0,06 mola) azotynu t-butylu w 40 ml kwasu octowego w ciągu 15 minut. Po zakończeniu wkraplania roztwór mieszano przez 30 minut. Kwas octowy usunięto pod próżnią i otrzymano pomarańczową substancję stałą. Substancję stałą rozpuszczono w około 120 ml octanu etylu i przemyto 3 x 100 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. Warstwę orgaPL 214 667 B1 niczną wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano
3-metylo-6-nitroindazol w postaci żółtej substancji stałej (10,4 g, 98%).
Do roztworu 10 g (0,06 mola) 3-metylo-6-nitroindazolu w 100 ml eteru 2-metoksyetylowego, w trakcie mieszania w temperaturze 0°C, wkroplono roztwór 45 g (0,24 mola) chlorku cyny(II) w 86 ml stężonego HCl w ciągu 15 minut, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 100°C. Po zakończeniu wkraplania, łaźnię z lodem usunięto i roztwór mieszano dodatkowo przez 20 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano około 70 ml eteru dietylowego, co spowodowało wytrącenie się osadu. Wytrącony osad odsączono i przemyto eterem dietylowym i otrzymano żółtą substancję stałą (10 g, 92%), chlorowodorek 3-metylo-1H-indazolo-6-aminy.
Przykład wytwarzania związku pośredniego 2
Wytwarzanie N,3-dimetylo-1H-indazolo-6-aminy
Do 100-ml kolby zawierającej 1,88 g (34,8 mmola) metanoIanu sodu i 60 ml suchego metanolu dodano 1,27 g (6,96 mmola) chlorowodorku 3-metylo-1H-indazolo-6-aminy. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej przez 15 minut, dodano 0,38 g (12,6 mmola) paraformaldehydu i kolbę umieszczono na łaźni olejowej w 60°C na 10 minut. Kolbę wyjęto następnie z łaźni olejowej i zawartość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,26 g (6,96 mmola) borowodorku sodu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, po czym umożliwiono jej ostygnięcie do temperatury pokojowej i mieszano ją przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1M wodorotlenku sodu (13 ml). Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymano wodną zawiesinę. Zawiesinę rozcieńczono 40 ml wody i wartość pH doprowadzono do 8 wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Wodną zawiesinę wyekstrahowano 3 razy octanem etylu, po czym ekstrakty organiczne połączono i przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono. Do przesączu dodano 5 g żelu krzemionkowego i otrzymaną zawiesinę zatężono do sucha pod próżnią. Substancję stałą wprowadzono na szczyt kolumny z 90 g żelu krzemionkowego i eluowano mieszaniną chloroform/octan etylu/metanol (9:0,5:0,5). Właściwe frakcje połączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,43 g (39%) N,3-dimetylo-1H-indazolo-6-aminy w postaci białej substancji stałej. H NMR: δ 11,88 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,80 (brs, 1H), 2,67 (s, 3H) 2,32 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 162 (M+H).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 3
Wytwarzanie 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny
Do 5-fluorouracylu (5,0 g, 0,04 mola) dodano tlenochlorku fosforu (25 ml, 0,27 mola) i N,N-dietyloaniliny (6 ml, 0,06 mola) w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 100 minut, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wlano do lodowatej wody (100 ml) i wyekstrahowano eterem. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodu i odparowano w temperaturze 0°C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 5,35 g żądanego produktu (85%). T.t. 37-38°C. H NMR: δ 8,95 (s, 1H).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 4
Wytwarzanie N-(2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynylo)-N-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amina
PL 214 667 B1
Do roztworu 3-metylo-6-aminoindazolu (2,71 g, 0,015 mola) i NaHCO3 (1,26 g, 0,045 mola) w THF (15 ml) i EtOH (60 ml) w trakcie mieszania dodano 5-fluoro-2,4-dichloropirymidyny (3,2 g, 0,019 mola) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez noc, brunatną zawiesinę przesączono i przemyto dokładnie EtOH. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną substancję stałą przemyto eterem w celu usunięcia nadmiaru pirymidyny, w wyniku czego otrzymano 3,7 g żądanego produktu (89%). H NMR: δ 12,57 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H) 3,11 (s, 3H).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 5
Wytwarzanie N-(2-chloro-4-pirymidynylo)-N-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)aminy
Do roztworu 3-metylo-6-aminoindazolu (2,71 g, 0,015 mola) i NaHCO3 (1,26 g, 0,045 mola) w THF (15 ml) i etanolu (60 ml) w trakcie mieszania dodano 2,4-dichloropirymidyny (6,66 g, 0,045 mola) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 4 godziny zawiesinę przesączono i przemyto dokładnie etanolem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną substancję stałą przemyto eterem w celu usunięcia nadmiaru pirymidyny, w wyniku czego otrzymano 3,5 g (89% wydajności) N-(2-chloro-4-pirymidynylo)-N-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)aminy.
Przykład wytwarzania związku pośredniego 6
Wytwarzanie 6-[(2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynylo)amino]-3-metylo-1H-indazolo-1-karboksylanu t-butylu
W trakcie mieszania zawiesiny produktu z przykładu wytwarzania związku pośredniego 4 (3,0 g, 0,011 mola), trietyloaminy (1,5 ml, 0,011 mola), 4-dimetyloaminopirydyny (0,13 g, 0,11 mmola) i acetonitrylu (14 ml) dodano DMF (50 ml) w temperaturze pokojowej. Po przejściu mieszaniny w roztwór dodano diwęglanu di-t-butylu (2,36 g, 0,011 mola) porcjami w ciągu 3 minut. Po mieszaniu przez 1 godzinę roztwór rozcieńczono wodą i wyekstrahowano eterem (3 x 40 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (9:1, CH2Cl2:EtOAc) i otrzymano 3,3 g żądanego produktu (85%).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 7
Wytwarzanie 6-[(2-chloro-4-pirymidynylo)amino]-3-metylo-1H-indazolo-1-karboksylanu t-butylu
PL 214 667 B1
W trakcie mieszania zawiesiny N-(2-chloro-4-pirymidynylo)-N-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)aminy (2,8 g, 0,011 mola), trietyloaminy (1,5 ml, 0,011 mola), 4-dimetyloaminopirydyny (0,13 g, 0,11 mmola) i acetonitrylu (14 ml) dodano DMF (50 ml) w temperaturze pokojowej. Po przejściu mieszaniny w roztwór dodano diwęglanu di-t-butylu (2,36 g, 0,011 mola) porcjami w ciągu 3 minut. Po mieszaniu przez 1 godzinę roztwór rozcieńczono wodą i wyekstrahowano eterem (3 x 40 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 9:1 CH2Cl2 : EtOAc) i otrzymano 3,3 g (85% wydajności) 6-[(2-chloro-4-pirymidynylo)amino]-3-metylo-1H-indazolo-1-karboksylanu t-butylu.
Przykład wytwarzania związku pośredniego 8
Wytwarzanie 6-[(2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynylo)(metylo)amino]-3-metylo-1H-indazolo-1-karboksylanu t-butylu
W trakcie mieszania do roztworu produktu z przykładu wytwarzania związku pośredniego 6 (3,3 g, 8,8 mmola) w 44 ml DMF dodano NaH (0,23 g, 9,6 mmola) porcjami w ciągu 3 minut w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 15 minut wkroplono jodometan (1,37 g, 9,6 mmola). Po mieszaniu przez 30 minut reakcję przerwano wodą i mieszaninę wyekstrahowano eterem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą. Otrzymaną substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2) i otrzymano 3,26 g żądanego produktu (95%).
H NMR: δ 8,18 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) 1,54 (s, 9H). MS (ES+, m/z) 292 (M+H).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 9
Wytwarzanie 6-[(2-chloro-4-pirymidynylo)(metylo)amino]-3-metylo-1H-indazolo-1-karboksylanu t-butylu
Ten związek pośredni, w którym W = C-H, otrzymano w sposób podobny, jak związek pośredni z przykładu 8, opisany powyżej.
Przykład wytwarzania związku pośredniego 10
Wytwarzanie 4-chloro-N-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-1,3,5-triazyno-2-aminy
Do suchej kolby zawierającej pręt mieszadła magnetycznego w atmosferze azotu dodano 0,247 g (1,33 mmola) 3-[(metylosulfonylo)metylo]aniliny, 2 ml suchego acetonitrylu i 0,23 ml (1,3 mmola) diizopropyloetyloaminy i otrzymaną mieszanine ochłodzono w łaźni z lodem. Do zimnego roztworu dodano roztworu 0,2 g (1,33 mmola) 2,4-dichloro-1,3,5-triazyny w 2,4 ml suchego acetonitrylu w ciągu 1 minuty. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 16 godzin i dodano 1 g żelu krzemionkowego. Mieszaninę zatężono pod próżnią do sucha i wprowadzono na szczyt kolumny z żelem krzemionkowym i eluowano z gradientem 15-50% octan etylu/dichlorometan. Właściwe frakcje połączono i zatę28
PL 214 667 B1 żono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,28 g (70%) 4-chloro-N-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-1,3,5-triazyno-2-aminy w postaci białej substancji stałej. HNMR: δ 10,83 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,94 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 299, 301 (M+H).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 11 Wytwarzanie 2,3-dimetylo-2H-indazolo-6-aminy
Do roztworu 18,5 g (0,11 mola) 3-metylo-6-nitro-1H-indazolu w 350 ml acetonu, w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej, dodano 20 g (0,14 mola) tetrafluoroboranu trimetylooksoniowego. Po mieszaniu roztworu w atmosferze argonu przez 3 godziny rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej substancji stałej dodano nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (600 ml) i mieszaninę 4:1 chloroform:izopropanol (200 ml) i mieszaninę wymieszano, po czym warstwy rozdzielono. Fazę wodną przemyto dodatkowo mieszaniną chloroform:izopropanol (4 x 200 ml) i połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4). Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano brązową substancję stałą. Substancję stałą przemyto eterem (200 ml), w wyniku czego 1 otrzymano 2,3-dimetylo-6-nitro-2H-indazol w postaci żółtej substancji stałej (15,85 g, 73%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,51 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 192 (M+H).
Do roztworu 2,3-dimetylo-6-nitro-2H-indazolu (1,13 g) w eterze 2-metoksyetylowym (12 ml), w trakcie mieszania w temperaturze 0°C, wkroplono roztwór 4,48 g chlorku cyny(II) w 8,9 ml stężonego HCl w ciągu 5 minut. Po zakończeniu wkraplania, łaźnię z lodem usunięto i roztwór mieszano dodatkowo przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano około 40 ml eteru dietylowego, co spowodowało wytrącenie się osadu. Wytrącony osad odsączono i przemyto eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą (1,1 g, 95%), chlorowodorek 2,3-dimetylo-2H-indazolo-6-aminy. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 162 (M+H).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 12
Wytwarzanie N-(2-chloropirymidyn-4-ylo)-2,3-dimetylo-2H-indazolo-6-aminy
Do roztworu związku pośredniego z przykładu 11 (2,97 g, 0,015 mola) i NaHCO3 (5,05 g, 0,06 mola) w THF (15 ml) i etanolu (60 ml) w trakcie mieszania dodano 2,4-dichloropirymidyny (6,70 g, 0,045 mola) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 4 godziny w 85°C zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przemyto dokładnie octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną substancję stałą roztarto z octanem etylu, w wyniku czego otrzymano 3,84 g (89% wydajności) N-(2-chloropirymidyn-4-ylo)-2,3-dimetylo-2H-indazolo-6-aminy. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,18 (br s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 274 (M+H).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 13
Wytwarzanie N-(2-chloropirymidyn-4-ylo)-N-2,3-trimetylo-2H-indazolo-6-aminy
PL 214 667 B1
W trakcie mieszania do roztworu związku pośredniego 12 (7,37 g) w DMF (50 ml) dodano Cs2CO3 (7,44 g, 2 równoważniki) i MeI (1,84 ml, 1,1 równoważnika) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody i wytrącony osad odsączono i przemyto wodą. Osad wysuszono na powietrzu i otrzymano N-(2-chloropirymidyn-4-ylo)-N-2,3-trimetylo-2H-indazolo-6-aminę w postaci białawej substancji stałej (6,43 g,
83%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,0 Hz, 1H),6,88 (m, 1H), 6,24 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 288 (M+H).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 14
Wytwarzanie 2-chloro-5-({4-[(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)amino]-1,3,5-triazyny
Związek pośredni z przykładu 11 (w postaci wolnej zasady) (0,080 g, 0,5 mmola) i 2,4-dichloro-1,3,5-triazynę (Harris, R. L. N.; Amide-acid chloride adducts in organic synthesis. Part 12. The synthesis of triazines from N-cyanocarbamimidates. SYNTHESIS (1981), 11, 907-8) (0,075 g, 0,5 mmola), połączono w acetonitrylu. Dodano DIEA i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Wytrącony osad odsączono i przemyto acetonitrylem, w wyniku czego otrzymano analitycznie 1 czysty produkt w postaci jasnożółtej substancji stałej (0,10 g, 0,36 mmola). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,73 (s, 1H), 8,63 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 215 (M+H).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 15
Wytwarzanie 2-chloro-5-({4-[(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]-1,3,5-triazyny
Związek pośredni z przykładu 14 (0,05 g, 0,18 mmola) połączono z węglanem cezu (0,088 g,
0,27 mmola) i DMF (1 ml). Dodano jodku metylu (0,033 ml, 0,54 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano wody i roztwór przemyto eterem dietylowym. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano jasnożółte szkliwo (0,035 g, 0,12 mmola), którego czystość według HPLC wynosiła > 90. Substancję
PL 214 667 B1 ή
tę zastosowano bezpośrednio w następnym etapie. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,6 (br s, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 289 (M+H).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 16 1
Wytwarzanie N1-metylo-4-nitrobenzeno-1,2-diaminy
W 350 ml kolbie ciśnieniowej połączono 2-fluoro-5-nitroanilinę (10 g, 0,064 mola), metyloaminę w postaci 2M roztworu w THF (65 ml, 0,13 mola) i węglan potasu (18 g, 0,13 mola) w 1-metylo-2-pirolidynonie (80 ml). Kolbę szczelnie zamknięto i ogrzano w 120°C przez noc. Reakcję monitorowano metodą TLC. Gdy uznano, że reakcja przebiegła do końca, na podstawie przereagowania 2-fluoro-5-nitroaniliny, mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do 2-3 objętości wody. Wy1 trącony osad odsączono i wysuszono. Produkt zastosowano bez oczyszczania. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,54 (dd, J = 8,79, 2,64 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 4,39 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,83 (d, J = 4, 83 Hz, 3H).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 17
Wytwarzanie 1,2-dimetylo-5-nitro-1H-benzimidazolu
Związek pośredni z przykładu 16 (7 g, 0,042 mola) i ortooctan trimetylu (5,86 ml, 0,046 mola) połączono w 4N HCl (70 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i monitorowano metodą TLC. Gdy uznano, że reakcja przebiegła do końca, na podstawie przereagowania diaminy, mieszaninę powoli wlano do 6N NaOH (65 ml) i lodu, po czym mieszano aż do osiągnięcia pH powyżej 7,0. Produkt wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad siarcza1 nem sodu, przesączono i zatężono. Otrzymaną substancję zastosowano bez oczyszczania. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,39 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,94, 2,20 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 18
Wytwarzanie 2-benzylo-1-metylo-5-nitro-1H-benzimidazolu
Związek pośredni z przykładu 16 (2,3 g, 0,014 mola) i kwas fenylooctowy (2,8 g, 0,021 mola) połączono w 4N HCl (30 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i monitorowano metodą TLC. Gdy uznano, że reakcja przebiegła do końca, na podstawie przereagowania diaminy, mieszaninę powoli wlano do 6N NaOH (27 ml) i lodu, po czym mieszano aż do osiągnięcia pH powyżej 7,0. Produkt wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Otrzymaną substancję zasadniczo zastosowano bez oczyszczania. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,46 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,94, 2,20 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 4,37 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 19
Wytwarzanie 1,2-dimetylo-1H-benzimidazolo-5-aminy
PL 214 667 B1
Związek pośredni z przykładu 17 (7 g, 0,037 mola) i 10% Pd/C (0,7 g) w postaci stężonego roz2 tworu w metanolu wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 0,27 MPa (40 funtów/cal2) w odpowiednim naczyniu ciśnieniowym z użyciem hydrogenatora Parra. Gdy uznano, że reakcja przebiegła do końca, na podstawie przereagowania nitrobenzimidazolu, mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przesączono przez celit i żel krzemionkowy, który przemyto mieszaniną EtOAc i MeOH, po czym zatężono. Produkt zastosowano bez oczyszczania. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,11 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,38, 1,51 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 20
Wytwarzanie N-(2-chloropirymidyn-4-ylo)-1,2-dimetylo-1H-benzimidazolo-5-aminy
Związek pośredni z przykładu 19 (4,5 g, 0,028 mola) i wodorowęglan sodu (4,69 g, 0,056 mola) połączono w mieszaninie 2:1 EtOH:THF (180 ml). Dodano 2,4-dichloropirymidyny (8,32 g, 0,056 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80°C. Reakcję monitorowano metodą TLC. Gdy uznano, że reakcja przebiegła do końca, na podstawie przereagowania aminobenzimidazolu, mieszaninę reakcyjną przesączono na gorąco i przesącz zatężono. Otrzymaną substancję stałą przemyto eterem i EtOAc w celu usunięcia nadmiaru 2,4-dichloropirymidyny i otrzymaną substancję stałą zastosowano bez oczyszczania. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,97 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,91 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 5,91 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Przykład wytwarzania związku pośredniego 21
Wytwarzanie N-(2-chloropirymidyn-4-ylo)-N-1,2-trimetylo-1H-benzimidazolo-5-aminy
Związek pośredni z przykładu 20 (6,5 g, 0,024 mola) rozpuszczono w DMF (70 ml). Powoli dodano porcjami wodorku sodu (1,06 g 60% dyspersji w oleju mineralnym, 0,026 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w atmosferze azotu. Dodano jodku metylu (1,65 ml, 0,026 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 30 minut. Reakcję monitorowano metodą TLC. Gdy uznano, że reakcja przebiegła do końca, na podstawie przereagowania anilinopirymidyny, powoli dodano wody w celu rozłożenia nadmiaru wodorku sodu i produkt wyekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą w celu usunięcia DMF, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Mieszaninę reakcyjną poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem CH2CI2 i MeOH jako eluentu w ceIu oczyszczenia. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,89 (d, J = 6,15 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8, 50, 1, 90 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
PL 214 667 B1
W przykładzie 1 przedstawiono ogólną procedurę syntezy związków o wzorach (I) i (II), w których W = C-F:
P r z y k ł a d 1
N2-[5-(Etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-5-fIuoro-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiamina
W trakcie mieszania zawiesiny produktu z przykładu wytwarzania związku pośredniego 8 (2,0 g, 5,1 mmola) i sulfonu 3-amino-4-metoksyfenylowoetylowego (1,2 g, 5,6 mmola), w 10 ml izopropanolu dodano kroplę stężonego HCl w 80°C. Po mieszaniu przez 15 godzin zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozcieńczono 5 ml CH2CI2 i 5 ml kwasu trifluorooctowego i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńczono CH2CI2 (3 x 40 ml) i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolum2 nowej na żelu krzemionkowym (4:1, CH2Cl2:EtOAc) i otrzymano 1,0 g (42%) N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-5-fluoro-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminy w postaci białej substancji stałej. HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,60 (bs, 1H), 8,91 (bs, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 5,5), 7,92 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), J = 8,6), 7,42 (d, 1H, J = 8,4), 7,31 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,6), 6,99 (d, 1H, J = 8,4), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,14 (q, 2H, J = 7,3), 2,44 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 7,4).
Związki z przykładów 2-15 wytworzono ogólnym sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 2
3-({5-Fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)-4-metoksy-N-metylobenzenosulfonoamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (3H, m), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 442 (M+H).
P r z y k ł a d 3
5-Fluoro-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiamina
PL 214 667 B1
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,65 (br s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 4m52 (s, 2H), 4,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 441 (M+H).
P r z y k ł a d 4
3-({5-Fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)-N-izopropylo-4-metoksybenzenosulfonoamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,59 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 0,89 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 470 (M+H).
P r z y k ł a d 5
5-Fluoro-N2-[5-(izopropylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiamina
OMe
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 485 (M+H).
P r z y k ł a d 6
N-[5-({5-Fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)-2-metylofenylo]metanosulfonoamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,66 (br s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,93 (s, 3H),
2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 456 (M+H).
PL 214 667 B1
P r z y k ł a d 7
5-Fluoro-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiamina
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,68 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 427 (M+H).
P r z y k ł a d 8
N4-(3-Etylo-1H-indazol-6-ilo)-5-fIuoro-N4-metyIo-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiamina
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,57 (br s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 5,7), 7,75 (br s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,6), 7,60 (d, 1H, J = 8,5), 7,28 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 7,8, 7,9), 6,97 (d, 1H, J = 8,4), 6,87 (d, 1H, J = 7,5), 4,31 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,6); MS (AP+, m/z) = 455 (M+H).
P r z y k ł a d 9
4-({5-Fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-iIo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,65 (br s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,33 (s, 1Η), 7,10 (br s, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 428 (M+H).
P r z y k ł a d 10
N4-Etylo-5-fluoro-N2-[2-metoksy-5-(metylosulfonylo)fenylo]-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiamina
PL 214 667 B1
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,57 (s, 1H), 9,32 (s, 1H) ,7,89 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,29 (s, 3H), 3,98 (q, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,15 (t, 3H); MS (ES+, m/z) = 471 (M+H).
P r z y k ł a d 11
[4-({5-Fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]-N-metylometanosulfonoamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 4,14 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 456 (M+H).
P r z y k ł a d 12
5-Fluoro-N2-{3-[(izopropylosulfonylo)metylo]fenylo}-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiamina
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,70 (br s, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,21 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 469 (M+H).
P r z y k ł a d 13
3-({5-Fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)-4-metoksybenzamid
PL 214 667 B1
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,62 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 (brs, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,11 (brs, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 422 (M+H).
P r z y k ł a d 14
4-({5-Fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)-3-metoksybenzenosulfonoamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,30 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (br s, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 457 (M+H).
W przykładach 15 i 16 przedstawiono ogólną procedurę syntezy związków o wzorach (I) i (II), w których W = N.
P r z y k ł a d 15
Trifluorooctan N2-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-1,3,5-triazyno-2,4-diaminy
Do kolby zawierającej pręt mieszadła magnetycznego dodano 0,03 g (0,20 mmola) 3-metylo-1H-indazolo-6-aminy i 0,060 g (0,20 mmola) 4-chloro-N-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-1,3,5-triazyno-2-aminy oraz 2 ml izopropanolu i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 16 godzin. Podczas chłodzenia mieszaniny reakcyjnej wytraciła się substancja stała. Substancję stałą odsączono i przemyto octanem etylu (2 x 4 ml), acetonitrylem (4 ml) i eterem etylowym (4 ml), po czym wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek N2-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-1,3,5-triazyno-2,4-diaminy w postaci substancji stałej. Substancję stałą oczyszczono metodą C-18 RP-HPLC z gradientem acetonitryl/woda zawierajacą 0,5% kwasu trifluorooctowego jako bufor. W wyniku zatężenia właściwych frakcji otrzymano 0,015 g (10%) trifluorooctanu N2-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-1,3,5-triazyno-2,4-diaminy w postaci białej substancji stałej. HNMR: δ 12,4 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,8 (br s, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,34 (br s, 2H), 2,83 (br s, 3H), 2,40 (s, 3H). MS (ES+, m/z) = 409 (M+H).
P r z y k ł a d 16
2 4
Chlorowodorek N2-metylo-N2-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-1,3,5-triazyno-2,4-diaminy
PL 214 667 B1
Do kolby zawierajacej pręt mieszadła magnetycznego dodano 0,027 g (0,17 mmola) N,3-dimetylo-1H-indazolo-6-aminy i 0,058 g (0,19 mmola) 4-chloro-N-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-1,3,5-triazyno-2-aminy oraz 2 ml izopropanolu i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 16 godzin. Podczas chłodzenia mieszaniny reakcyjnej wytrąciła się substancja stała. Substancję stałą odsączono i przemyto octanem etylu (2 x 4 ml), acetonitrylem (4 ml) i eterem etylowym (4 ml), po czym wysuszono pod próżnią, w wyniku czego
2 4 otrzymano 0,03 g (42%) chlorowodorku N2-metylo-N2-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-1,3,5-triazyno-2,4-diaminy w postaci jasnoróżowej substancji stałej. Pewne piki w widmie NMR są poszerzone w temperaturze pokojowej. W wyniku ogrzania do 90°C otrzymuje się piki dobrze rozdzielone. HNMR: δ 12,5 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,5 (m), 7,38 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,9 (br s, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,75 (br s, 3H), 2,47 (s, 3H). HNMR (w 90°C): δ 9,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,1 (m, 3H), 4,13 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 424 (M+H).
W większości przypadków chlorowodorki otrzymuje się jako związki o wystarczającej czystości. W innym przypadku chlorowodorki amin oczyszcza się metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej w odwróconym układzie faz (RPHPLC) lub metodą chromatografii w normalnym układzie faz, przez wprowadzenie substancji stałej na 1 g żelu krzemionkowego. Mieszaninę żelu krzemionkowego wprowadza się następnie na szczyt kolumny z żelem krzemionkowym i przeprowadza się eluowanie z gradientem od mieszaniny chloroform/octan etylu do mieszaniny metanol/octan etylu. Jak to zaznaczono powyżej, pewne piki w widmie NMR są poszerzone w temperaturze pokojowej. W wyniku ogrzania do 90°C otrzymuje się piki o dobrej rozdzielczości.
Związki z przykładów 17-20 wytworzono ogólnymi procedurami podanymi powyżej w przykładach 15 i 16.
P r z y k ł a d 17
Chlorowodorek N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-1,3,5-triazyno-2,4-diaminy
HNMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 8,89 (br s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (br s, 2H), 1,08 (t, 3H).
W 90°C piki stają się ostrzejsze i pik przy 3,13 wykazuje rezonans jako kwartet. MS (AP+, m/z) = 454 (M+1).
PL 214 667 B1
P r z y k ł a d 18
N-[2-Metylo-5-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo}amino)fenylo]metanosulfonoamid
HNMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 12,60 (br s, 1H), 9,6 (br s, 1H), 8,92 (br s, 1H), 8,15 (br s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,39 (br s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,99 (d, 1IH), 3,46 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). HNMR (d6-DMSO, około 90°C, 300 MHz): δ 12,46 (br s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,99, (s, 3H), 2,24 (s, 3H). MS (AP+, m/z) = 439 (M+1).
P r z y k ł a d 19
2 4
N2-Metylo-N2-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-[3-(metylosulfonylo)fenylo]-1,3,5-triazyno-2,4-diamina
HNMR (d6-DMSO), około 90°C, 300 MHz): δ 12,48 (br s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). Uwaga: w temperaturze pokojowej, grupa SO2CH3 daje rezonans przy 3,05 jako szeroki singlet, podczas gdy w 90°C, grupa SO2CH3 daje rezonans przy piku H2O. MS (ES+, m/z) = 410 (M+1).
P r z y k ł a d 20
Chlorowodorek N-[4-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo}amino)fenylo]acetamidu
HNMR (d6-DMSO, około 90°C, 300 MHz): δ 9,58 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). MS (ES+, m/z) = 389 (M+1).
Przykład 21 przedstawia ogólną procedurę syntezy związków o wzorach (I) i (II), w których
W = C-H:
PL 214 667 B1
P r z y k ł a d 21
Chlorowodorek 3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamidu
Do roztworu związku pośredniego z przykładu 9 (200 mg, 0,535 mmola) i 3-aminobenzenosulfonoamidu (92,1 mg, 0,535 mmola) w izopropanolu (6 ml) dodano 4 krople stężonego HCl. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono eterem (6 ml). Wytrącony osad odsączono i przemyto eterem. 3-({4-[Metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid wydzielono w postaci białawej substancji stałej (214 mg).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 12,73 (br s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,34 (m, 2H), 7,25 (br s, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 410 (M+H).
O ile nie zaznaczono tego inaczej, związki z przykładów 22-37 i 41-68 otrzymano ogólnymi procedurami podanymi powyżej w przykładzie 21. W większości przypadków chlorowodorki z tych przykładów łatwo otrzymywano w sposób opisany w powyższym doświadczeniu. W pewnych przypadkach dogodniej było wydzielić końcowy związek w postaci wolnej zasady przez rozdzielenie pomiędzy organiczny rozpuszczalnik (np. octan etylu) i wodny roztwór zasady (np. wodny roztwór wodorowęglanu sodu). Dla fachowców oczywiste jest, że syntezy w tych przykładach będą odpowiadać schematowi 1 lub schematowi 2, przedstawionym powyżej, w zależności od grupy X4, której charakter wywiera decydujący wpływ na środek alkilujący, którego stosowanie przedstawiono na schemacie 2. Dane NMR charakteryzujące związki z tych przykładów dotyczą postaci soli lub postaci wolnej zasady.
P r z y k ł a d 22
N2-[5-(Etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiamina
H C
OMe
HNMR: δ 12,74 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,18 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H).
P r z y k ł a d 23
N4-Metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiamina
PL 214 667 B1
HNMR: δ 12,70 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 423, 424 (M+H).
P r z y k ł a d 24
N-Izopropylo-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid
HNMR: δ 12,84 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 6,5 Hz, 1H), (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,25 (septet, J = 6,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 25
N-Cyklopropylo-3-((4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid
HNMR: δ 12,72 (s, 1Η), 9,57 (s, 1Η), 8,57 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,51 H (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 1H), 0,51-0,30 (m, 4H).
P r z y k ł a d 26
N4-Etylo-N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiamina
PL 214 667 B1
HNMR: δ 12,70 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,12 (q, 2H), 1,14 (t, 3H), 1,06 (t, 3H); MS (ES+, m/z) = 485 (M+H).
P r z y k ł a d 27
N-[3-({4-[Metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]metanosulfonoamid
HNMR: δ 12,66 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 424, 426 (M+H).
P r z y k ł a d 28
N2-{3-[(Izopropylosulfonylo)metylo]fenylo}-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiamina
HNMR: δ 12,88 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,86 (d, J = Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), (s, 3H), 3,16 (septet, J = 6,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H).
P r z y k ł a d 29
N2-{4-[(Izopropylosulfonylo)metylo]fenylo}-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiamina
PL 214 667 B1
HNMR: δ 12,87 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,85 (d, J = Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,98 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,14 (septet, J = 6,3 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 6H), MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H).
P r z y k ł a d 30
N2-[5-(Izobutylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiamina
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,29 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,75 (dd, 1H, J = 2,14 Hz i J = 6,42 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,89, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 2,85 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,74 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,14 Hz i J = 8,56 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,65 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 5,71 Hz), 3,94 (s, 1H, 3H), 3,00 (d, 1H, J = 6,42 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,97-1,90 (m, 1H), 0,87 (d, 6H, J = 6,78 Hz), MS (ES+, m/z) 467 (M+H), (ES-, m/z) 465 (M-H).
P r z y k ł a d 31
N-[3-({4-[Metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]acetamid
HNMR: δ 12,70 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,99 (s, 3Η), 7,95 (s, 1Η), 7,82 (d, 1Η), 7,78 (d, 1Η), 7,41 (s, 1Η), 7,40 (s, 1Η), 7,04 (dd, 1Η), 7,01 (dd, 1Η), 5,76 (d, 1Η), 3,48 (s, 3Η), 3,33 (s, 3Η), 2,01 (s, 3Η); MS (Es+, m/z) = 388 (Μ+Η).
P r z y k ł a d 32
N-[3-({4-[Etylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]acetamid
PL 214 667 B1
HNMR: δ 12,67 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,41 (dd, 2H), 5,76 (d, 1H), 3,97 (q, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 402 (M+H).
P r z y k ł a d 33
N2-(2-Metoksy-5-{[(5-metylo-3-izoksazolilo)metylo]sulfonylo}fenylo)-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiamina
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,34 (br s, 1H), 9,63 (br s, 1H), 8,77-8,75 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 5,79 Hz), 7,90 (br s, 1H), 7,78 (brs, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 2,12 Hz i J = 8,61 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,75 Hz), 7,19 (br s, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 5,93 Hz), 6,14 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 506 (M+H).
P r z y k ł a d 34
4-Metoksy-3-({4-[(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid
Η Γ
OMe
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,28 (br s, 1H), 9,56 (br s, 1H), 8,72 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 5,71 Hz), 7,87 (br s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,74 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,03 Hz), 7,17 -7,13 (m, 4H), 6,32 (d, 1H, J = 5,89 Hz), 3,91 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), MS (ES, m/z) 424 (M-H).
P r z y k ł a d 35
N2-[5-(Izopropylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiamina
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,71 (br s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,78 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 6,1 Hz,
1H), 3,95 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 6Η). MS (ES+, m/z) 4 67 (M+H).
PL 214 667 B1
P r z y k ł a d 36
N2-[5-(Etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-izopropylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiamina
HNMR: δ 12,69 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,08 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 481 (M+H).
P r z y k ł a d 37
N4-(1H-IndazoI-6-ilo)-N4-metylo-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiamina
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13,15 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,87-7,80 (m, 3H), 7,66 (d, 1H, J = 9,74 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J = 7,90 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,33 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,34 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 5,93 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), MS (AP+, m/z) 409 (M+H).
P r z y k ł a d 38
N4-(1,3-Dimetylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-metylo-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiamina
Do roztworu N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminy (przykład 23) (389 mg, 0,92 mmola) w DMF (4 ml) dodano Cs2CO3 (600 mg, 1,84 mmola), a następnie jodometanu (64 pi, 1,02 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. W wyniku oczyszczania surowego produktu metodą preparatywnej TLC otrzymano 260 mg N4-(1,3-dimetylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-metylo-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,25 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H).
PL 214 667 B1
P r z y k ł a d 39
N4-(2,3-Dimetylo-2H-indazol-6-ilo)-N4-metylo-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiamina
Do roztworu N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminy (przykład 23) (389 mg, 0,92 mmola) w DMF (4 mi) dodano Cs2CO3 (600 mg, 1,84 mmola), a następnie jodometanu (64 pi, 1,02 mmola). Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. W wyniku oczyszczania surowego produktu metodą preparatywnej TLC otrzymano 120 mg N4-(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)-N4-metylo-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,23 (s, 1H), 7,84-7,86 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85-6,90 (m, 2H), 5,81 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H).
P r z y k ł a d 40
N4-(2,3-Dimetylo-2H-indazol-6-ilo)-N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-metylo-2,4-pirymidynodiamina
Związek z tego przykładu otrzymano sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 39. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,79-7,81 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,22 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 467 (M+H).
P r z y k l a d 41
1-[4-Metoksy-3-({4-[(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]-1-propanon
PL 214 667 B1
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,45 (br s, 1H), 11,01 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 6,78 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,59 (br s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 6,78 Hz), 7,30-7,27 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,66 (br s, 2H), 2,43 (s, 3H), 0,85 (brs, 3H), MS (ES+, m/z) 403 (M+H).
P r z y k ł a d 42
4-Metoksy-N-[3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]benzenosulfonoamid
HNMR: δ 12,87 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 516, 517 (M+H).
P r z y k ł a d 43
4-Metoksy-N-metylo-3-({4-[(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,31 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 5,71 Hz), 7,89 (br s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,38 Hz), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,33 (d, 1H, J = 5,89 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (d, 3H, J = 4,99 Hz), MS (AP+, m/z) 440 (M+H).
P r z y k ł a d 44
[(3-Metylo-1H-indazol-6-ilo)(2-{4-[(metylosulfonylo)metylo]anilino}-4-pirymidynylo)amino]acetonitryl
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,83 (br s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,86 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2Η), 7,03 (dd, J = 8,5 i 1,5
Hz, 1H), 5,78 (d, J = 5,9 Hz, 1Η), 5,02 (s, 2Η), 4,37 (s, 2Η), 2,86 (s, 3Η), 2,51 (s, 3Η). MS (ES+, m/z)
448 (Μ+Η).
PL 214 667 B1
P r z y k ł a d 45
[{2-[5-(Etylosulfonylo)-2-metoksyanilino]-4-pirymidynylo}(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]acetonitryl
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,85 (br s, 1H), 8,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (d,
J = 5,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5 i 1,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,22 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 478 (M+H).
P r z y k ł a d 46
[(3-MetyIo-1H-indazol-6-ilo)(2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]anilino}-4-pirymidynylo)amino]acetonitryl
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,83 (br s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,96 (m, 2Η), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1Η), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1Η), 7,47 (s, 1Η), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1Η), 7,04-6,96 (m, 2Η), 5,76 (d, J = 5,8 Hz, 1Η), 5,02 (s, 2Η), 4,39 (s, 2Η), 2,90 (s, 3Η), 2,51 (s, 3Η). MS (ES+, m/z) 448 (Μ+Η).
P r z y k ł a d 47
4-Metoksy-N-metylo-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,70 (br s, 1H), 8,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 3H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,15-7,18 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (d, J = 5,0 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 454 (M+H).
P r z y k ł a d 48
4-({4-[Metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzamid
PL 214 667 B1
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,72 (br s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,09 (br s, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 374 (M+H).
P r z y k ł a d 49
3-Metoksy-4-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-iIo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,92 (br s, 1H), 9,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97-8,04 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,6 i 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H).
P r z y k ł a d 50
N4-Etynylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiamina
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,99 (br s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,08-8,10 (m, 2H), 7,99 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 447 (M+H).
P r z y k ł a d 51
3-({4-[(3-Metylo-1H-indazol-6-ilo)(2-propylo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid
PL 214 667 B1
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,76 (br s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,29 (br s, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 5,8), 7,81 (d, 1H, J = 8,6), 7,45 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 4,2), 7,26 (s, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,4), 5,76 (d, 1H, J = 5,9), 4,80 (s, 2H), 3,18 (s, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,49 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 455 (M+H).
P r z y k ł a d 52
4-({4-[Metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynyIo}amino)benzenosulfonoamid
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,91 (br s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,29 (br s, 2H), 7,20 (dd, J = 8,5 i 1,5 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 410 (M+H).
P r z y k ł a d 53
N4-Metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-[3-(metylosulfonylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiamina
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,75 (br s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,7-7,89 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES +, m/z) 409 (M+H).
P r z y k ł a d 54
4-Metoksy-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 9,95 (br s, 1H), 8,73 (br s, 1H), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,68 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H).
PL 214 667 B1
P r z y k ł a d 55
N1 2 *-[5-(Etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-iIo)-2,4-pirymidynodiamina
OMe
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11,42 (br s, 1H), 10,19 (br s 1H), 7,96 (d, 2H, J = 7,14 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 1,92 Hz i J = 8,7 Hz), 7,53 (br s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,32 (br s, 1H), 6,64 (br s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (br s, 2H), 2,39 (s, 3H), 0,90 (br s, 3H), MS (ES-, m/z) 437 (M-H).
P r z y k ł a d 56
3-((4-[Metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzamid
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,83 (s, 1H), 9,84 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,92-7,84 (m, 3H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 374 (M+H).
P r z y k ł a d 57
N2-[4-(Etylosulfonylo)fenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiamina
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,73 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,89-7,95 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5 i 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,16 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 423 (M+H).
P r z y k ł a d 58
N-[4-({4-[Metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzylo]etanosulfonoamid
PL 214 667 B1
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,7 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,0 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,87 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 59
N-[3-({4-[Metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzylo]metanosulfonoamid
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,7 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,0 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,84 (2, 3H), 2,51 (s, 3H).
P r z y k ł a d 60
2-Chloro-5-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,73 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 7,34-7,46 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H).
P r z y k ł a d 61
2-Chloro-4-((4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid
PL 214 667 B1
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,73 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H).
P r z y k ł a d 62
4-Chloro-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,73 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78-7,85 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,48 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H),
3,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H).
P r z y k ł a d 63
3-Metylo-4-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,84 (br s, 1H), 9,33 (br s, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 8,5 i 1,3 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
P r z y k ł a d 64
2-Metylo-5-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid
PL 214 667 B1 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,71 (br s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,67-7,87 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
P r z y k ł a d 65
4-Metylo-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,71 (br s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
P r z y k ł a d 66
N4-Metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-[3-(metylosulfinylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiamina
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,72 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,89 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 393 (M+H).
P r z y k ł a d 67
N2-[2-Fluoro-5-(metylosulfonylo)fenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiamina
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,76 (br s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,79-7,85 (m, 2H),
7,42-7,59 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z)
427 (M+H).
PL 214 667 B1
P r z y k ł a d 68
N2-[2-Metoksy-5-(metylosulfonylo)fenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiamina
HNMR: δ 12,74 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 439 (M+H).
P r z y k ł a d 69
5-({4-[(2,3-Dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)-2-metylobenzenosulfonoamid
Do roztworu związku pośredniego z przykładu 13 (200 mg, 0,695 mmola) i 5-amino-2-metylobenzenosulfonoamidu (129,4 mg, 0,695 mmola) w izopropanolu (6 ml) dodano 4 krople stężonego HCl. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono eterem (6 ml). Wytrącony osad odsączono i przemyto eterem. Chlorowodorek 5-({4-[(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)-2-metylobenzenosulfonoamid wydzielono w postaci białawej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO+NaHCO3): δ 9,50 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 438 (M+H).
Związki z przykładów 70-72 otrzymano ogólnymi procedurami podanymi powyżej w przykładzie 69.
P r z y k ł a d 70
3-({4-[(2,3-Dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid
PL 214 667 B1 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO+NaHCO3): δ 9,58 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,77 (d, J = 6,1 Hz,
1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
P r z y k ł a d 71
2-[4-({4-[(2,3-Dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)fenylo]etanosulfonoamid
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO+NaHCO3): δ 9,10 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86-6,89 (m,
3H), 5,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 452 (M+H).
P r z y k ł a d 72
N4-(2,3-Dimetylo-2H-indazol-6-ilo)-N4-metylo-N2-{4-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}pirymidyno-2,4-diamina
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO+NaHCO3): δ 9,37 (bs, 1H), 7,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H),
7,47 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H), 435 (M-H).
P r z y k ł a d 73
3-({4-[[3-(Hydroksymetylo)-2-metyIo-2H-indazol-6-ilo](metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid
Do roztworu 2,3-dimetylo-6-nitro-2H-indazolu (3,00 g, 15,69 mmola) w CCI4 (500 ml) dodano
AIBN (0,51 g, 3,14 mmola) i NBS (3,06 g, 17,26 mmola). Mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 5 godzin, po czym mieszano ją w temperaturze pokojowej przez noc. Około połowę rozpuszczalnika usunięto pod próżnią i mieszaninę przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią i surowy produkt
PL 214 667 B1 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem octanem etylu i heksanem, w wyniku czego otrzymano 3-(bromometylo)-2-metylo-6-nitro-2H-indazol z niewielką ilością obecnego sukcynoimidu (4,41 g, 104% całkowita wydajność). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 0 9,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,28 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 270, 272 (M+H).
Do 3-(bromometylo)-2-metylo-6-nitro-2H-indazolu (4,20 g, ~14,9 mmola) w CH3CN (500 ml) i wodzie (200 ml) dodano NaOH, w wyniku czego otrzymano wartość pH ~11. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, po czym zatężono go pod próżnią, po czym szereg razy wyekstrahowano dichlorometanem i chloroformem. Połączone ekstrakty organiczne odparowano i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano (2-metylo-6-nitro-2H-indazol-3-ilo)metanol (1,03 g, 33% całkowitej wydajności). MS (ES+, m/z) 208.
W warunkach bezwodnych i w atmosferze azotu, do (2-metylo-6-nitro-2H-indazol-3-ilo)metanolu (1,03 g, 4,97 mmola), w CH2Cl2 (50 ml) dodano trietyloaminy (0,58 g, 5,47 mmola) i DMAP (64 mg, 0,50 mmola), a następnie chlorotrifenylometanu (1,42 g, 5,07 mmola). Otrzymany roztwór mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym rozcieńczono go CH2Cl2 i przemyto wodą. W wyniku zatężenia pod próżnią, a następnie chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem CH2Cl2 otrzymano 2-metylo-6-nitro-3-[(trityloksy)metylo]-2H-indazol (1,09 g, 49% całkowitej wydajności). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,1-7-4 (m, 9H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 450 (M+H).
Do roztworu 2-metylo-6-nitro-3-[(trityloksy)metylo]-2H-indazolu (0,50 g, 1,11 mmola) w bezwodnym THF w atmosferze azotu w temperaturze 0°C dodano LiAlH4 (2,7 ml, 1,0M w THF, 2,7 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez ~3 godziny, po czym ochłodzono do -78°C i reakcję przerwano wilgotnym THF. Otrzymaną mieszaninę zatężono pod próżnią, a następnie szereg razy roztarto z CH3CN. Połączone ekstrakty CH3CN zatężono pod próżnią i otrzymano surową 2-metylo-3-[(trityloksy)metylo]-2H-indazolo-6-aminę (0,593 g, 108% całkowitej wydajności). MS (ES+, m/z) 420 (M+H).
2- Metylo-3-[(trityloksy)metylo]-2H-indazolo-6-aminę zastosowano w sposób podobny do opisanego powyżej w odniesieniu do związków pośrednich z przykładów 12 i 13, zgodnie z ogólnymi procedurami podanymi powyżej w przykładzie 69. W wyniku oczyszczania metodą preparatywnej HPLC i wydzielania na drodze liofilizacji otrzymano trifluorooctan 3-({4-[[3-(hydroksymetylo)-2-metyIo-2H-indazol-6-ilo](metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamidu w postaci brązowej substancji stałej. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO + NaHCO3): δ 9,53 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,47 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H), 438 (M-H).
P r z y k ł a d 74
3- ({4-[(1,2-Dimetylo-1H-benzimidazol-5-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid
Związek pośredni z przykładu 21 (200 mg) połączono ze 100 mg 3-aminobenenosulfonoamidu w 5,0 ml izopropanolu z 3 kroplami wodnego roztworu HCl. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80°C i monitorowano metodą TLC. Gdy uznano, że reakcja przebiegła do końca, na podstawie przereagowania związku pośredniego z przykładu 21, reakcję przerwano na ciepło stałym wodorowęglanem sodu, po czym mieszaninie umożliwiono ostygnięcie do temperatury pokojowej. Całą mieszaninę rePL 214 667 B1 akcyjną naniesiono na żel krzemionkowy i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem ή
CH2CI2 i MeOH jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 223 mg produktu. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,50 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,06 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,78 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 8,38, 1,96 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 5,71 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)+ 424.
P r z y k ł a d 75
3-({4-[(2-Benzylo-1-metylo-1H-benzimidazol-5-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid
Związek z przykładu 75 otrzymano w sposób podobny do opisanego powyżej w przykładzie 74, z użyciem związku pośredniego z przykładu 18 zamiast związku pośredniego z przykładu 17 w syntezie związku pośredniego z przykładu 21. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,49 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6,06 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,78 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,22 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 8,38, 1,96 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 5,71 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
P r z y k ł a d 76
3-({4-[(2-Etylo-3-metylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid
Związek z przykładu 76 otrzymano sposobem ogólnym opisanym w przykładzie 69, w którym heksafluorofosforan trietyloksoniowy zastosowano zamiast tetrafluoroboranu trimetyloksoniowego w syntezie związku pośredniego z przykładu 11. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,39 (br s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 438 (M+H).
P r z y k ł a d 77
3-({4-[[2-(3-Chlorobenzylo)-3-metylo-2H-indazol-6-ilo](metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid
PL 214 667 B1
Związek pośredni z przykładu 9 (10 g, 0,029 mola) poddano działaniu nadmiaru kwasu trifluorooctowego (20 ml) w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Reakcję przerwano NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną dokładnie wyekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano N-(2-chloropirymidyn-4-ylo)-N,3-dimetylo-1H-indazolo-6-aminę w postaci białawej substancji stałej (7,3 g, 100%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,80 (br s, 1H), 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 274 (M+H).
N-(2-Chloropirymidyn-4-ylo)-N,3-dimetylo-1H-indazolo-6-aminę (2 g, 7,31 mmola) rozpuszczono w DMF (15 ml) i dodano Cs2CO3 (2 g, 14,6 mmola) i bromku 3-chlorobenzylu (1,25 ml, 9,5 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną dokładnie wyekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 2-(3-chlorobenzylo)-N-(2-chloro1 pirymidyn-4-ylo)-N,3-dimetylo-2H-indazolo-6-aminę w postaci białawej substancji stałej. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,32 (br s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,28 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 398 (M+H).
Do roztworu 2-(3-chlorobenzylo)-N-(2-chloropirymidyn-4-ylo)-N,3-dimetylo-2H-indazolo-6-aminy (40 mg, 0,1 mmola) i 3-aminobenzenosulfonoamidu (17,3 mg, 0,1 mmola) w izopropanoIu (2 ml) dodano 2 krople stężonego HCl. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. Wytrącony osad odsączono i przemyto EtOH. Chlorowodorek 3-({4-[[2-(3-chlorobenzylo)-3-metylo-2H-indazol-6-ilo](metylo)amino]1 pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamidu wydzielono w postaci białawej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO+NaHCO3) δ 9,52 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 7,85 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,77-7,79 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,22 (br s, 2H), 7,14 (br s, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 534 (M+H).
P r z y k ł a d 78
3-({4-[(2,3-Dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid
Związek pośredni z przykładu 15 (0,017 g, 0,06 mmola) i 3-aminobenzenosulfonoamid (0,01 g, 0,06 mmola) połączono w EtOH. Dodano 1N roztworu HCl w eterze dietylowym (0,06 ml, 0,06 mmola) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i wytrącony osad odsączono, przemyto EtOH i wysuszono, w wyniku czego otrzymano analitycznie czysty produkt w postaci białej substancji stałej (0,025 g). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,99 (br s, 1H), 8,24 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 425 (M+H).
P r z y k ł a d 79
5-({4-[(2,3-Dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo}amino)-2-metylobenzenosulfonoamid
PL 214 667 B1
Związek pośredni z przykładu 15 (0,032 g, 0,11 mmola) i 3-amino-4-metylobenzenosulfonoamid (0,021 g, 0,11 mmola) połączono w EtOH. Dodano 1N roztworu HCl w eterze dietylowym (0,06 ml, 0,06 mmola) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i wytrącony osad odsączono, przemyto EtOH i wysuszono, w wyniku czego otrzymano analitycznie czysty produkt w postaci brązowej substancji stałej (0,033 g). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,88 (br s, 1H), 8,19 (br s, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (brs, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 439 (M+H).
Dane biologiczne
Związki według wynalazku wywołują ważne i dające się zmierzyć odpowiedzi farmakologiczne.
Każdy ze związków opisanych w sekcji przykładów wiąże się z wysokim powinowactwem (IC50 < 1 μΜ) z receptorem domeny kinazowej VEGFR2, jak to opisano w poniższym teście HTRF VEGFR2. Oprócz wiązania się z domeną kinazową VEGFR2, przykładowe związki według wynalazku hamują również w znaczący i dający się zmierzyć sposób proliferację komórek śródbłonkowych, pobudzanych do wzrostu przez uaktywnienie za pomocą VEGF. Dane dotyczące hamowania proliferacji komórek przedstawiono poniżej w tabeli 1.
Test HTRF VEGFR2
Próby wykonywano w czarnych 96-studzienkowych płytkach. 10 nM hVEGFR2 stosowano do fosforylowania 0,36 μΜ peptydu (Biotyna-Ahx-EEEEYFELVAKKKK) w obecności 75 μΜ ATP, 5 mM MgCl2, 0,3 mM DTT, 0,1 mg/ml BSA i 0,1 M HEPES (pH 7,5). Do mieszanin reakcyjnych dodawano 10 μl 0,5 M EDTA jako ujemne kontrole. Reakcję kinazową w objętości 50 μl z dodatkiem lub bez inhibitorów, w 5% DMSO prowadzono w temperaturze pokojowej przez 45 minut, po czym reakcję przerywano przez dodanie 40 μl 125 mM EDTA. Dodawano 2,4 μg/ml streptawidyny-APC i 0,15 μg/ml Eu-a- pY, w obecności 0,1 mg/ml BSA, 0,1 M HEPES (pH 7,5) do osiągnięcia ostatecznej objętości 140 pi. Płytkę inkubowano przez 10 minut w temperaturze pokojowej (22°C) i wykonywano odczyty w aparacie Victor w trybie rozdzielonej w czasie fluorescencji, z wzbudzaniem przy 340 nm i odczytywaniem emisji przy 665 nm.
Źródła odczynników:
Peptyd z Synpep (Dublin, CA)
ATP, MgCl2, DTT, BSA, HEPES, EDTA, DMSO z Sigma Streptawidyna-APC z Molecular Probes (Eugene, Oregon) Eu-a-ρΥ z EG&G Wallac (Gaithersburg, MD)
Skróty:
ATP Adenozynotrifosforan
Streptawidyna-APC Streptawidyna-allofikocyjanina, usieciowany koniugat
DMSO Dimetylosulfotlenek
DTT Ditiotreitol
BSA Surowicza albumina bydlęca
HTRF Jednorodna fluorescencja rozdzielona w czasie
EDTA Kwas etylenodinitrilotetraoctowy
HEPES Kwas N-2-hydroksyetylopiperazyno-N-etanosulfonowy
Eu-a-pY Przeciwciało przeciw-fosfotyrozynowe znaczone europem
PL 214 667 B1
Test proliferacji ludzkich komórek śródbłonka żyły pępkowej (HUVEC) (wbudowywanie BrdU)
Materiały
Komórki HUVEC i EGM-MV (ośrodek wzrostu komórek śródbłonka - mikronaczyniowy) zakupiono z Clonetics (San Diego, CA). VEGF i bFGF zakupiono z R&D Systems (Minneapolis, MN). Przeciwciało Anti-BrdU otrzymano z Chemicon International (Temecula, CA).
Metody
Komórki HUVEC rutynowo trzymano w ośrodku EGM-MV i stosowano w okresie do pasażu 7. Komórki HUVEC wysiewano w gęstości 2500 komórek/studzienkę w ośrodku M199 zawierającym 5% FBS (Hyclone) na płytce pokrytej kolagenem typu I (Becton Dickinson). Płytkę inkubowano w 37°C przez noc. Ośrodek usunięto przez odessanie i badane związki dodano do każdej studzienki w objętości 0,1 ml/studzienkę w wolnym od surowicy ośrodku M199. Stężenie związków zmieniano w zakresie od 1,5 nM do 30 μΜ. Płytkę inkubowano przez 30 minut w 37°C. Dodano kolejną porcję 0,1 ml wolnego od surowicy ośrodka M199, zawierającego BSA i VEGF (lub bFGF), w wyniku czego otrzymano stateczne stężenie 0,1% BSA i 10 ng/ml VEGF (0,3 ng/ml bFGF). Płytkę inkubowano w 37°C przez 72 godziny. Do każdej studzienki dodano BrdU po pierwszych 48 godzinach, w wyniku czego otrzymano stężenie 10 μΜ. Kolorymetryczny test ELISA wykonano zgodnie z instrukcjami producenta (Roche Molecular Sciences), z wykrywaniem obejmującym odczytywanie absorbancji przy 450 nm. Wyniki przedstawiano na wykresie jako zależność stężenia badanego związku w funkcji absorbancji, w wyniku czego otrzymano wartości IC50 hamowania wbudowywania BrdU.
Tabela 1 = Hamowanie proliferacji HUVEC (IC50 w nM: 1- 200 nM = ++++; 201-500 nM = +++; 501-1000 nM = ++; > 1000 = + )
T a b e l a 1
Nr przykładu IC50 Nr przykładu IC50
1 +++ 41 ++
2 ++++ 42 +++
3 ++++ 43 +++
4 +++ 44 +++
5 +++ 45 ++
6 +++ 46 ++++
7 +++ 47 +++
8 +++ 48 ++++
9 +++ 49 ++++
10 + 50 +++
11 +++ 51 +++
12 ++++ 52 ++++
13 +++ 53 ++++
14 ++++ 54 ++++
15 ++ 55 ++++
16 +++ 56 ++++
17 ++ 57 +++
18 ++ 58 ++++
19 +++ 59 ++++
20 + 60 ++++
21 ++++ 61 +++
22 ++++ 62 ++++
PL 214 667 B1 cd. tabeli 1
23 ++++ 63 +++
24 ++++ 64 ++++
25 ++++ 65 ++++
26 +++ 66 ++++
27 ++++ 67 +++
28 ++++ 68 ++++
29 ++++ 69 ++++
30 ++ 70 ++++
31 ++++ 71 ++++
32 ++++ 72 ++++
33 + 73 ++++
34 +++ 74 ++++
35 ++++ 75 ++++
36 + 76 ++++
37 +++ 77 ++++
38 +++ 78 ++++
39 ++++ 79 +++
40 ++++
Zastrzeżenia patentowe

Claims (20)

  1. X1 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil;
    X2 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil;
    X3 oznacza atom wodoru;
    X4 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, cyjano-C1-C4 alkil lub -(CH2)pC C(CH2)tH; p oznacza 1 lub 2; t oznacza 0 lub 1;
    W oznacza N lub C-R, gdzie R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
    PL 214 667 B1
    Q1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C2 alkil lub C1-C2 alkoksyl;
    Q2 oznacza A1 lub A2;
    1 2 2 1
    Q3 oznacza A1, gdy Q2 oznacza A2 oraz Q3 oznacza A2, gdy Q2 oznacza A1; gdzie 1
    A1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C3 alkil, a
    2 1 2
    A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie
    Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2, albo 2
    Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo 2
    Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1;
    Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); a 2 3 4
    Z2 oznacza C1-C4 alkil, NR3R4 lub fenyl podstawiony C1-C4 alkoksylem,
    2 3 4
    R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, C1-C4 alkilu i C3-C5 cykloalkilu; oraz gdy D oznacza to X2 oznacza C1-C4 alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, o ogólnym wzorze (II):
    X, γ (II) w którym:
    X1 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil;
    X2 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil;
    X3 oznacza atom wodoru;
    X4 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, cyjano-C1-C4 alkil lub -(CH2)pC C(CH2)tH; p oznacza 1 lub 2; t oznacza 0 lub 1;
    W oznacza N lub C-R, gdzie R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
    Q1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C2 alkil lub C1-C2 alkoksyl;
    Q2 oznacza A1 lub A2;
    1 2 2 1
    Q3 oznacza A1 gdy Q2 oznacza A2 oraz Q3 oznacza A2, gdy Q2 oznacza A1; gdzie 1
    A1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C3 alkil, zas
    2 1 2
    A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie
    Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2, albo 2
    Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo 2
    Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1;
    Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); a 2 3 4
    Z2 oznacza C1-C4 alkil, NR3R4 lub fenyl podstawiony C1-C4 alkoksylem, a
    2 3 4
    R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, C1-C4 alkilu i C3-C5 cykloalkilu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Związki według zastrz. 1, o ogólnym wzorze (III):
    PL 214 667 B1 w którym:
    X1 oznacza C1-C4 alkil;
    X2 oznacza C1-C4 alkil;
    X3 oznacza atom wodoru;
    X4 oznacza C1-C4 alkil;
    W oznacza N lub CH;
    Q1 oznacza atom wodoru lub C1-C2 alkoksyl;
    Q2 oznacza A1 lub A2;
    1 2 2 1
    Q3 oznacza A1, gdy Q2 oznacza A2 oraz Q3 oznacza A2, gdy Q2 oznacza A1; gdzie 1
    A1 oznacza atom wodoru lub C1-C3 alkil, zaś
    2 1 2
    A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie
    Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2;
    1
    Z1 oznacza S(O)2; a 2
    Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NH2, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, o ogólnym wzorze (IV):
    w którym:
    X1 oznacza C1-C4 alkil;
    X2 oznacza C1-C4 alkil;
    X3 oznacza atom wodoru;
    X4 oznacza C1-C4 alkil;
    W oznacza CH;
    Q1 oznacza atom wodoru;
    Q2 oznacza atom wodoru;
    2
    Q3 oznacza A2; gdzie
    2 1 2
    A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie m oznacza 0;
    1
    Z1 oznacza S(O)2; a 2
    Z2 oznacza NH2, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    PL 214 667 B1
  5. 5. Związki według zastrz. 1, w których D oznacza:
    oraz X1 oznacza metyl; X2 oznacza metyl; X3 oznacza atom wodoru; a X4 oznacza metyl; W oznacza
    CH; Q1 oznacza atom wodoru, atom chloru, metyl lub metoksyl; Q2 oznacza A1; a Q3 oznacza A2,
    1 2 1 2 gdzie A1 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chloru, zaś A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), 2 gdzie Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2, albo Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo
    2 1 2 Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1; Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); a Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NR3R4, gdzie R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i C1-C4 alkilu.
  6. 6. Związki według zastrz. 1, wybrane z grupy obejmującej:
    N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-5-fluoro-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
    3-({5-fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)-4-metoksy-N-metylobenzenosulfonoamid;
    5-fluoro-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminę;
    3- ({5-fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)-N-izopropylo-4-metoksybenzenosulfonoamid;
    5-fluoro-N2-[5-(izopropylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
    N-[5-({5-fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)-2-metylofenylo]metanosulfonoamid;
    5-fIuoro-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiaminę;
    N4-(3-etylo-1H-indazol-6-ilo)-5-fIuoro-N4-metylo-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminę;
    4- ({5-fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid; N4-etylo-5-fIuoro-N2-[2-metoksy-5-(metylosulfonylo)fenylo]-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
    [4-({5-fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]-N-metylometanosulfonoamid;
    5- fIuoro-N2-{3-[(izopropylosulfonylo)metylo]fenylo}-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
    3- ({5-fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)-4-metoksybenzamid;
    4- ({5-fluoro-4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)-3-metoksybenzenosulfonoamid;
    trifluorooctan N2-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-1,3,5-triazyno-2,4-diaminy;
    2 2 4 chlorowodorek N2-metylo-N2-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-1,3,5-triazyno-2,4-diaminy;
    chlorowodorek N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-1,3,5-triazyno-2,4-diaminy;
    N-[2-metylo-5-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo}amino)fenylo]metanosulfonoamid;
    2 2 4
    N2-metylo-N2-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-[3-(metylosulfonylo)fenylo]-1,3,5-triazyno-2,4-diaminę; chlorowodorek N-[4-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo}amino)fenylo]acetamidu;
    chlorowodorek 3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamidu;
    N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
    PL 214 667 B1
    N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminę;
    N-izopropylo-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
    N-cyklopropylo-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
    N4-etylo-N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
    N-[3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]metanosulfonoamid;
    N2-{3-[(izopropylosulfonylo)metylo]fenylo}-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
    N2-{4-[(izopropylosulfonylo)metylo]fenylo}-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
    N2-[5-(izobutylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-(3-metyIo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
    N-[3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]acetamid;
    N-[3-({4-[etylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]acetamid;
    N2-(2-metoksy-5-{[(5-metylo-3-izoksazolilo)metylo]sulfonylo}fenylo)-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
    4-metoksy-3-({4-[(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
    N2-[5-(izopropylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
    N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-izopropylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
    N4-(1H-indazol-6-ilo)-N4-metylo-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminę;
    N4-(1,3-dimetylo-1H-indazol-6-ilo)-N4-metylo-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminę;
    N4-(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)-N4-metylo-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminę;
    N4-(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)-N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-metylo-2,4-pirymidynodiaminę;
    1-[4-metoksy-3-({4-[(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]-1-propanon;
    4-metoksy-N-[3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)fenylo]benzenosulfonoamid;
    4-metoksy-N-metylo-3-({4-[(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
    [(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)(2-{4-[(metylosulfonylo)metylo]anilino}-4-pirymidynylo)amino]acetonitryl;
    [{2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyanilino]-4-pirymidynylo}(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]acetonitryl;
    [(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)(2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]anilino}-4-pirymidynylo)amino]acetonitryl;
    4-metoksy-N-metylo-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
    4-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzamid;
    3-metoksy-4-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
    N4-etynylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-{3-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}-2,4-pirymidynodiaminę;
    3- ({4-[(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)(2-propynylo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
    4- ({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid; N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-[3-(metylosulfonylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiaminę; 4-metoksy-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
    N2-[5-(etylosulfonylo)-2-metoksyfenylo]-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
    3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzamid;
    N2-[4-(etylosulfonylo)fenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę;
    N-[4-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzylo]etanosulfonoamid;
    PL 214 667 B1
    N-[3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzylo]metanosulfonoamid;
    2-chloro-5-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
    2- chloro-4-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
    4-chloro-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
    3- metyIo-4-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
    2-metylo-5-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
    4- metylo-3-({4-[metylo-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)amino]-2-pirymidynylo}amino)benzenosulfonoamid;
    N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-N2-[3-(metylosulfinylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiaminę;
    N2-[2-fluoro-5-(metylosulfonylo)fenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę i
    N2-[2-metoksy-5-(metylosulfonylo)fenylo]-N4-metylo-N4-(3-metylo-1H-indazol-6-ilo)-2,4-pirymidynodiaminę.
  7. 7. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników i zaróbek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1-6 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w terapeutycznie skutecznej ilości.
  8. 8. Pochodne pirymidynoaminy zdefiniowane w zastrz. 1-6 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania jako lek.
  9. 9. Zastosowanie pochodnych pirymidynoaminy zdefiniowanych w zastrz. 1-6 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu raka.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym raka stanowi rak piersi lub rak okrężnicy.
  11. 11. Pochodne pirymidynoaminy o ogólnym wzorze (I):
    w którym:
    X1 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil lub C1-C4 hydroksyalkil;
    X2 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, C1-C4 alkil podstawiony fenylem lub C1-C4 alkil podstawiony chlorowco-podstawionym fenylem;
    X3 oznacza atom wodoru;
    X4 oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, cyjano-C1-C4 alkil lub -(CH2)pC C(CH2)tH; p oznacza 1 lub 2; t oznacza 0 lub 1;
    W oznacza N lub C-R, gdzie R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
    Q1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C2 alkil lub C1-C2 alkoksyl;
    Q2 oznacza A1 lub A2;
    PL 214 667 B1
    1 2 2 1
    Q3 oznacza A1, gdy Q2 oznacza A2 oraz Q3 oznacza A2, gdy Q2 oznacza A1; gdzie 1
    A1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C3 alkil, a
    2 1 2 A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie
    Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2, albo 2
    Z oznacza NR2 oraz m oznacza 0 lub 1, albo 2
    Z oznacza CH2NR2 oraz m oznacza 0 lub 1;
    Z1 oznacza S(O)2, S(O) lub C(O); a
    2 3 4
    Z2 oznacza C1-C4 alkil, NR3R4 lub fenyl podstawiony C1-C4 alkoksylem,
    2 3 4
    R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, C1-C4 alkilu i C3-C5 cykloalkilu; oraz gdy D oznacza to X2 oznacza C1-C4 alkil, C1-C4 alkil podstawiony fenylem lub C1-C4 alkil podstawiony chlorowco-podstawionym fenylem, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, z wykluczeniem pochodnych pirymidynoaminy o ogólnym wzorze (I), wskazanym powyżej, w którym
    X1 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil;
    X2 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil,
    X3, X4, W, Q1, Q2 i Q3 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, a gdy D oznacza to X2 oznacza C1-C4 alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  12. 12. Związki według zastrz. 11, o ogólnym wzorze (III):
    w którym:
    X1 oznacza C1-C4 hydroksyalkil; X2 oznacza C1-C4 alkil;
    PL 214 667 B1
    X3 oznacza atom wodoru;
    X4 oznacza C1-C4 alkil;
    W oznacza N lub C-R, gdzie R oznacza atom wodoru;
    Q1 oznacza atom wodoru lub C1-C2 alkoksyl;
    Q2 oznacza A1 lub A2;
    1 2 2 1 Q3 oznacza A1, gdy Q2 oznacza A2 oraz Q3 oznacza A2, gdy Q2 oznacza A1; gdzie 1
    A1 oznacza atom wodoru lub C1-C3 alkil, a
    2 1 2
    A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie
    Z oznacza CH2 oraz m oznacza 0, 1 lub 2;
    1
    Z1 oznacza S(O)2; a 2
    Z2 oznacza C1-C4 alkil lub NH2, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  13. 13. Związki według zastrz. 11, o ogólnym wzorze (IV):
    w którym:
    X1 oznacza C1-C4 alkil;
    X2 oznacza C1-C4 alkil podstawiony fenylem;
    X3 oznacza atom wodoru;
    X4 oznacza C1-C4 alkil;
    W oznacza C-R, gdzie R oznacza atom wodoru;
    Q1 oznacza atom wodoru;
    Q2 oznacza atom wodoru;
    2
    Q3 oznacza A2; gdzie 2 1 2
    A2 oznacza grupę o wzorze -(Z)m-(Z1)-(Z2), gdzie m oznacza 0;
    1
    Z1 oznacza S(O)2; a 2
    Z2 oznacza NH2, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  14. 14. Związki według zastrz. 11, wybrane z grupy obejmującej:
    trifluorooctan 3-({4-[[3-(hydroksymetylo)-2-metylo-2H-indazol-6-ilo](metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamidu;
    3-({4-[(2-benzylo-1-metylo-1H-benzimidazol-5-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid i chlorowodorek 3-({4-[[2-(3-chlorobenzylo)-3-metylo-2H-indazol-6-ilo](metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamidu.
  15. 15. Związki wybrane z grupy obejmującej:
    chlorowodorek 5-({4-[(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)-2-metylobenzenosulfonoamidu;
    3-({4-[(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid;
    2- [4-({4-[(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]-pirymidyn-2-ylo}amino)fenylo]etanosulfonoamid;
    N4-(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)-N4-metylo-N2-{4-[(metylosulfonylo)metylo]fenylo}pirymidyno-2,4-diaminę;
    3- ({4-[(1,2-dimetylo-1H-benzimidazol-5-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid;
    PL 214 667 B1
    3-({4-[(2-etylo-3-metylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid;
    3-({4-[(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo}amino)benzenosulfonoamid i
    5-({4-[(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]-1,3,.5-triazyn-2-ylo}amino)-2-metylobenzenosulfonoamid.
  16. 16. Związek według zastrz. 15, który stanowi chlorowodorek 5-({4-[(2,3-dimetylo-2H-indazol-6-ilo)(metylo)amino]pirymidyn-2-ylo}amino)-2-metylobenzenosulfonoamidu.
  17. 17. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników i zaróbek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 11-16 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w terapeutycznie skutecznej ilości.
  18. 18. Pochodne pirymidynoaminy zdefiniowane w zastrz. 11-16 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania jako lek.
  19. 19. Zastosowanie pochodnych pirymidynoaminy zdefiniowanych w zastrz. 11-16 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu raka.
  20. 20. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym raka stanowi rak piersi lub rak okrężnicy.
    PL 214 667 B1
    Departament Wydawnictw UP RP
PL363243A 2000-12-21 2001-12-19 Pochodne pirydynoaminy, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirymidynoaminy do wytwarzania leku PL214667B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25752600P 2000-12-21 2000-12-21
US26240301P 2001-01-16 2001-01-16
PCT/US2001/049367 WO2002059110A1 (en) 2000-12-21 2001-12-19 Pyrimidineamines as angiogenesis modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363243A1 PL363243A1 (pl) 2004-11-15
PL214667B1 true PL214667B1 (pl) 2013-08-30

Family

ID=26946028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363243A PL214667B1 (pl) 2000-12-21 2001-12-19 Pochodne pirydynoaminy, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirymidynoaminy do wytwarzania leku

Country Status (28)

Country Link
US (6) US7105530B2 (pl)
EP (2) EP2311825B1 (pl)
JP (1) JP4253188B2 (pl)
KR (1) KR100847169B1 (pl)
CN (1) CN1307173C (pl)
AT (1) ATE430742T1 (pl)
AU (1) AU2002246723B2 (pl)
BE (1) BE2010C030I2 (pl)
BR (1) BR0116452A (pl)
CA (1) CA2432000C (pl)
CY (2) CY1109160T1 (pl)
CZ (1) CZ304059B6 (pl)
DE (2) DE122010000038I1 (pl)
DK (2) DK2311825T3 (pl)
ES (2) ES2324981T3 (pl)
FR (1) FR10C0037I2 (pl)
HK (2) HK1059926A1 (pl)
HU (2) HU230574B1 (pl)
IL (2) IL156306A0 (pl)
LU (1) LU91710I2 (pl)
MX (1) MXPA03005696A (pl)
NO (3) NO325987B1 (pl)
NZ (1) NZ526542A (pl)
PL (1) PL214667B1 (pl)
PT (2) PT1343782E (pl)
SI (2) SI2311825T1 (pl)
WO (1) WO2002059110A1 (pl)
ZA (1) ZA200304482B (pl)

Families Citing this family (226)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
ATE430742T1 (de) * 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2451128A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
EP2090571B1 (de) * 2001-10-17 2012-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
MXPA04004176A (es) * 2001-11-01 2004-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de aminobenzamida como inhibidores de cinasa 3beta de glicogeno sintasa.
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ES2290479T3 (es) 2002-03-01 2008-02-16 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pirimidinas y su uso como inhibidores de la angiogenesis.
CA2489648A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical process
RU2354648C2 (ru) * 2002-07-19 2009-05-10 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Соединения 6-амино-1н-индазола и 4-аминобензофурана в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4
JP2006504656A (ja) 2002-07-19 2006-02-09 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション Ｎ−置換されたアニリン及びジフェニルアミンアナログを含むホスホジエステラーゼ４インヒビター
US7517886B2 (en) * 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
AU2003287178A1 (en) * 2002-10-10 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
AU2003295656B2 (en) 2002-11-19 2010-11-11 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyridine N-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2004056807A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20040167132A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-26 Geetha Shankar Methods of treating conditions associted with an Edg-2 receptor
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
JP5105874B2 (ja) 2003-07-18 2012-12-26 アムジエン・インコーポレーテツド 肝細胞増殖因子に対する特異的結合因子
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
DE602004032446D1 (de) * 2003-08-07 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
CA2544591A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising a jnk inhibitor for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20070208023A1 (en) * 2004-04-16 2007-09-06 Smithkline Beecham Corporation Cancer Treatment Method
BRPI0511132A (pt) 2004-05-14 2007-11-27 Pfizer Prod Inc derivados de pirimidina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2005111016A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
BRPI0510980A (pt) 2004-05-14 2007-11-27 Pfizer Prod Inc derivados de pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
CA2566531A1 (en) 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2006020564A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidin derivatives for the treatment of multiple myeloma
AU2005295788A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
CN100516049C (zh) 2004-11-16 2009-07-22 永信药品工业股份有限公司 抗血管生成药n2-(取代的芳基甲基)-3-(取代的苯基)吲唑的合成
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
US8227455B2 (en) 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
WO2006129100A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20070203161A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2006133426A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2007042504A2 (fr) 2005-10-07 2007-04-19 Guerbet Composes comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplee a une partie de signal capable de complexer le gallium
US8986650B2 (en) 2005-10-07 2015-03-24 Guerbet Complex folate-NOTA-Ga68
DE602006020611D1 (de) 2005-11-29 2011-04-21 Glaxosmithkline Llc Krebsbehandlungsverfahren
MX2008006379A (es) * 2005-11-29 2009-03-03 Smithkline Beecham Corp Metodo de tratamiento.
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
TW200736232A (en) * 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
AU2007212696B2 (en) 2006-02-10 2011-05-19 Amgen Inc. Hydrate forms of AMG706
CA2642229C (en) 2006-02-24 2015-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2007143483A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 Smithkline Beecham Corporation Combination of pazopanib and lapatinib for treating cancer
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
WO2008049123A2 (en) 2006-10-19 2008-04-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008103277A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
WO2008128231A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
CL2008002444A1 (es) 2007-08-21 2009-09-04 Amgen Inc Anticuerpo o fragmento del mismo que se une a la proteina c-fms humana; molecula de acido nucleico que la codifica; vector y celula huesped; metodo de elaboracion; composicion farmaceutica que la comprende; y su uso para tratar o prevenir una condicion asociada con c-fms en un paciente.
EP2058307A1 (en) 2007-11-12 2009-05-13 Cellzome Ag Methods for the identification of JAK kinase interacting molecules and for the purification of JAK kinases
KR20170051521A (ko) 2008-04-16 2017-05-11 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
EP2271631B1 (en) 2008-04-22 2018-07-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2723961C (en) 2008-05-21 2017-03-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2010036796A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyridineamine derivatives
FR2942227B1 (fr) 2009-02-13 2011-04-15 Guerbet Sa Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides
US20120232102A1 (en) 2009-09-30 2012-09-13 Chun-Fang Xu Methods Of Administration And Treatment
WO2011050159A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Compositions and processes
WO2011058179A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Ratiopharm Gmbh 5- (4- (n- (2, 3 -dimethyl- 2h- indazol- 6 -yl) -n-methylamino) pyrimidin- 2 -ylamino) -2 -methylbenzenesulfonamide
WO2011069053A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of pazopanip hcl and crystalline forms of pazopanib hcl
TW201201808A (en) * 2010-01-06 2012-01-16 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Treatment method
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
US8598156B2 (en) 2010-03-25 2013-12-03 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
AU2011254550B2 (en) 2010-05-21 2013-11-07 Noviga Research Ab Novel pyrimidine derivatives
EP2575460A4 (en) * 2010-05-26 2013-10-16 Glaxosmithkline Llc COMBINATION
CA2797947C (en) 2010-06-04 2019-07-09 Charles Baker-Glenn Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
US20130165456A1 (en) 2010-08-26 2013-06-27 Tona M. Gilmer Combination
EP2616057A4 (en) * 2010-09-14 2014-03-12 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd COMBINATION OF B-RAF AND VEGFR INHIBITORS
CA2810900A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
US8846928B2 (en) 2010-11-01 2014-09-30 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
EP2635557A2 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
HUE046617T2 (hu) 2010-11-10 2020-03-30 Genentech Inc Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok
CA2818612C (en) 2010-11-19 2020-12-29 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
WO2012073254A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Hetero Research Foundation A process for the preparation of pazopanib using novel intermediate
CN102093340B (zh) * 2010-12-09 2013-07-17 天津药物研究院 2-甲基吲唑衍生物的制备及用途
CN102060848B (zh) * 2010-12-09 2013-09-18 天津药物研究院 芳香胺取代的嘧啶衍生物的制备及用途
CN102093339B (zh) * 2010-12-09 2013-06-12 天津药物研究院 一类嘧啶衍生物的制备及用途
WO2012082337A2 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Combination
FR2968999B1 (fr) 2010-12-20 2013-01-04 Guerbet Sa Nanoemulsion de chelate pour irm
EP2672969A4 (en) 2011-02-01 2014-07-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Ltd ASSOCIATION
DK2688887T3 (en) 2011-03-23 2015-06-29 Amgen Inc DEHYDRATED tricyclic DUALINHIBITORER OF CDK 4/6 AND FLT3
CA2830129C (en) 2011-03-24 2016-07-19 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
US8916557B2 (en) * 2011-04-19 2014-12-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
TWI555737B (zh) * 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
US9133171B2 (en) * 2011-09-16 2015-09-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
FR2980364B1 (fr) 2011-09-26 2018-08-31 Guerbet Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste
IN2014CN02850A (pl) 2011-10-31 2015-07-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Ltd
IN2014CN04065A (pl) 2011-11-23 2015-09-04 Portola Pharm Inc
CN103159742B (zh) * 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
CN103373989B (zh) * 2012-04-28 2016-04-13 上海医药工业研究院 盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
CA2888383A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfone group
CA2888371C (en) 2012-10-18 2021-06-08 Ulrich Lucking 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
KR102242871B1 (ko) 2012-11-15 2021-04-20 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 술폭시민 기를 함유하는 5-플루오로-n-(피리딘-2-일)피리딘-2-아민 유도체
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
CN103864764A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 齐鲁制药有限公司 吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其制备方法和用途
EP2935250B1 (en) * 2012-12-17 2018-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of pazopanib or salts thereof
WO2014097152A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pazopanib or salts thereof
CN103910716A (zh) * 2013-01-07 2014-07-09 华东理工大学 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途
JP2016504409A (ja) 2013-01-09 2016-02-12 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｎｏ．２ Ｌｉｍｉｔｅｄ 組合せ
FR3001154B1 (fr) 2013-01-23 2015-06-26 Guerbet Sa Magneto-emulsion vectorisee
AU2014236455B2 (en) 2013-03-14 2018-07-12 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN103214467B (zh) * 2013-04-26 2015-09-30 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 5-[[4-[(2,3-二甲基-2h-吲唑-6-基)甲氨基]-2嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺衍生物及其制备方法与应用
CA2917096C (en) 2013-07-04 2021-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
ES2813877T3 (es) 2013-08-28 2021-03-25 Crown Bioscience Inc Taicang Distintivos de expresión génica predictivos de la respuesta de un sujeto a un inhibidor multicinasa y métodos de uso de los mismos
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
WO2015068175A2 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN103739550B (zh) * 2014-01-02 2016-06-01 中国药科大学 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用
CN104829542B (zh) * 2014-02-10 2018-02-02 中国科学院上海药物研究所 苯胺嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
WO2015136463A1 (en) 2014-03-11 2015-09-17 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Chemical compounds acting as perk inhibitors
US9856242B2 (en) 2014-03-13 2018-01-02 Bayer Pharma Aktiengesellscaft 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
US9790189B2 (en) 2014-04-01 2017-10-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfondiimine group
CN106459084B (zh) 2014-04-11 2019-04-19 拜耳医药股份有限公司 大环化合物
US9856263B2 (en) 2014-04-28 2018-01-02 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
MY182793A (en) 2014-08-08 2021-02-05 Forsight Vision4 Inc Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
CN107207475A (zh) 2014-10-16 2017-09-26 拜耳医药股份有限公司 含有砜基团的氟化苯并呋喃基‑嘧啶衍生物
EP3207038B1 (en) 2014-10-16 2018-08-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
EP3242934B1 (en) 2015-01-08 2021-08-18 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
WO2016114322A1 (ja) 2015-01-13 2016-07-21 国立大学法人京都大学 筋萎縮性側索硬化症の予防及び／又は治療剤
KR101705980B1 (ko) * 2015-06-12 2017-02-13 중앙대학교 산학협력단 신규 파조파닙 유도체 및 이를 함유하는 약학조성물
CN105237523B (zh) * 2015-10-08 2018-06-01 深圳市博圣康生物科技有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法、用途
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
EP3228630A1 (en) 2016-04-07 2017-10-11 IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH Combination of an apelin antagonist and an angiogenesis inhibitor for the treatment of cancer
AU2017279027A1 (en) 2016-06-08 2018-12-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
KR20190015748A (ko) 2016-06-08 2019-02-14 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Atf4 경로 억제제로서의 화학적 화합물
EP3487503A1 (en) 2016-07-20 2019-05-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as perk inhibitors
CN110225983A (zh) 2016-12-01 2019-09-10 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 治疗癌症的方法
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
US11426406B2 (en) 2017-02-09 2022-08-30 Georgetown University Compositions and methods for treating lysosomal storage disorders
CA3057891A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
ES2900199T3 (es) 2017-03-28 2022-03-16 Bayer Ag Novedosos compuestos macrocíclicos inhibidores de PTEFB
JP7108018B2 (ja) 2017-04-17 2022-07-27 イエール ユニバーシティ 急性肺傷害を処置または予防する化合物、組成物および方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
WO2019008507A1 (en) 2017-07-03 2019-01-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2- (4-CHLOROPHENOXY) -N - ((1- (2- (4-CHLOROPHENOXY) ETHYNAZETIDIN-3-YL) METHYL) ACETAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS INHIBITORS OF ATF4 FOR THE TREATMENT OF CANCER AND D OTHER DISEASES
CN111164069A (zh) 2017-07-03 2020-05-15 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为atf4抑制剂用于治疗癌症和其它疾病的n-(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2-环丁烷-1-甲酰胺衍生物以及相关化合物
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
CN107619407B (zh) * 2017-08-10 2019-05-24 山东大学 基于帕唑帕尼结构的hdac和vegfr双靶点抑制剂及其制备方法和应用
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
AU2019221019A1 (en) 2018-02-13 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Use of 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-N-{4-[(S-methylsulfonimidoyl)methyl]pyridin-2-yl}pyridin-2-amine for treating diffuse large B-cell lymphoma
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019053500A1 (en) 2018-04-17 2019-03-21 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF SOLID DOSAGE FORM CONTAINING PAZOPANIB AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3802537A1 (en) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
EP3806858A4 (en) 2018-06-15 2022-03-09 Handa Pharmaceuticals, Inc. SALTS OF KINASE INHIBITORS AND ASSOCIATED COMPOSITIONS
WO2020007822A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Conservatoire National Des Arts Et Metiers (Cnam) Bismuth metallic (0) nanoparticles, process of manufacturing and uses thereof
US20210253528A1 (en) 2018-07-09 2021-08-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021006156A (es) 2018-11-30 2021-09-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos utiles en la terapia para el vih.
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
MA54547A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
WO2021018941A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN110746402B (zh) * 2019-09-21 2021-01-15 温州医科大学 一种2-n-芳基-4-n-芳基-5-氟嘧啶类化合物及其制备方法和应用
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CA3159559A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
WO2021097212A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
BR112022010086A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer
WO2021236935A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Qx Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating lung injuries associated with viral infections
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
WO2022040446A1 (en) 2020-08-19 2022-02-24 Nanocopoeia, Llc Amorphous pazopanib particles and pharmaceutical compositions thereof
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2023230541A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Viiv Healthcare Company Piperazine derivatives useful in hiv therapy
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5490121A (en) 1977-11-28 1979-07-17 Boettcher Barry Neutral copper bonded body and antiinflaming agent
US5639752A (en) 1991-11-25 1997-06-17 Pfizer Inc Indole derivatives
DE69530989T2 (de) 1994-08-13 2004-05-19 Yuhan Corp. Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5730977A (en) 1995-08-21 1998-03-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Anti-VEGF human monoclonal antibody
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
TR199801530T2 (xx) 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
JP4464466B2 (ja) 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
DE19610799C1 (de) 1996-03-19 1997-09-04 Siemens Ag Zündeinrichtung zum Auslösen eines Rückhaltemittels in einem Kraftfahrzeug
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
WO1999050250A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidine derivatives
WO1999060630A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Glaxo Group Limited Infrared thermography
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
WO2000002871A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6022307A (en) 1998-07-14 2000-02-08 American Cyanamid Company Substituted dibenzothiophenes having antiangiogenic activity
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
ATE336484T1 (de) 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
AU760020B2 (en) 1998-08-31 2003-05-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6316603B1 (en) 1998-09-08 2001-11-13 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Modifications of the VEGF receptor-2 protein and methods of use
US7262201B1 (en) 1998-10-08 2007-08-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU768201B2 (en) 1999-01-22 2003-12-04 Amgen, Inc. Kinase inhibitors
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
WO2000052470A1 (fr) 1999-03-04 2000-09-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Moyen de diagnostic et de traitement de la leucemie
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6498165B1 (en) 1999-06-30 2002-12-24 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
GB9918035D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
BR0013899A (pt) 1999-09-10 2003-07-08 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, processos de tratamento ou prevenção de câncer, de uma doença em que a angiogênese esteja implicada, da vascularização retinal, da retinopatia diabética, da degeneração macular relacionada a idade, de doenças inflamatórias, de uma doença ou condições dependentes da tirosina quinase, de patologias associadas com ossos, e, processos para produzir uma composição farmacêutica, e de reduzir ou prevenir dano tecidual em seguida a um evento isquêmico cerebral
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
SK7402002A3 (en) * 1999-11-29 2002-11-06 Aventis Pharma Sa Arylamine derivatives and their use as anti-telomerase agent
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
IL151992A0 (en) 2000-03-31 2003-04-10 Imclone Systems Inc Treatment of non-solid mammalian tumors with vascular endothelial growth factor receptor antagonists
AU2001292670A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
ATE430742T1 (de) * 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040011448A (ko) 2004-02-05
JP2004517925A (ja) 2004-06-17
PT2311825E (pt) 2016-01-22
US20070270427A1 (en) 2007-11-22
US20040242578A1 (en) 2004-12-02
CA2432000C (en) 2011-03-15
WO2002059110A1 (en) 2002-08-01
EP1343782B1 (en) 2009-05-06
NO325987B1 (no) 2008-08-25
CY2010014I1 (el) 2012-01-25
CZ20031748A3 (en) 2004-04-14
DE60138645D1 (de) 2009-06-18
PT1343782E (pt) 2009-06-29
JP4253188B2 (ja) 2009-04-08
US7262203B2 (en) 2007-08-28
EP2311825A1 (en) 2011-04-20
US8114885B2 (en) 2012-02-14
CA2432000A1 (en) 2002-08-01
NO20032831L (no) 2003-08-15
CZ304059B6 (cs) 2013-09-11
CN1549813A (zh) 2004-11-24
PL363243A1 (pl) 2004-11-15
DE122010000038I1 (de) 2011-01-27
SI2311825T1 (sl) 2016-02-29
HU230574B1 (hu) 2023-11-28
HK1059926A1 (en) 2004-07-23
LU91710I9 (pl) 2019-01-03
NZ526542A (en) 2005-01-28
CY1109160T1 (el) 2012-01-25
IL156306A0 (en) 2004-01-04
US20100105712A1 (en) 2010-04-29
NO2010020I1 (no) 2010-11-22
DK2311825T3 (en) 2016-01-18
US7105530B2 (en) 2006-09-12
FR10C0037I1 (fr) 2010-10-15
CN1307173C (zh) 2007-03-28
US20120277258A1 (en) 2012-11-01
BR0116452A (pt) 2003-09-30
SI1343782T1 (sl) 2009-10-31
CY2010014I2 (el) 2012-01-25
IL156306A (en) 2010-12-30
MXPA03005696A (es) 2003-10-06
ATE430742T1 (de) 2009-05-15
DK1343782T3 (da) 2009-08-24
NO2010020I2 (pl) 2012-02-13
HUP0400691A3 (en) 2010-03-29
NO2022001I1 (no) 2022-01-06
US7858626B2 (en) 2010-12-28
US20070292513A1 (en) 2007-12-20
US20070015756A1 (en) 2007-01-18
HK1149930A1 (en) 2011-10-21
HUP0400691A2 (hu) 2004-07-28
ES2556946T3 (es) 2016-01-21
ES2324981T3 (es) 2009-08-21
BE2010C030I2 (pl) 2021-06-17
ZA200304482B (en) 2005-11-30
EP2311825B1 (en) 2015-10-07
AU2002246723B2 (en) 2005-07-14
NO20032831D0 (no) 2003-06-20
EP1343782A1 (en) 2003-09-17
FR10C0037I2 (fr) 2011-04-29
LU91710I2 (fr) 2010-09-21
HUS1700003I1 (hu) 2020-09-28
KR100847169B1 (ko) 2008-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL214667B1 (pl) Pochodne pirydynoaminy, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirymidynoaminy do wytwarzania leku
AU2003276125B2 (en) Chemical process
AU2002246723A1 (en) Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
ES2290479T3 (es) Diamino-pirimidinas y su uso como inhibidores de la angiogenesis.
US20050085637A1 (en) Pyrimidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification