KR20090125852A - Ｐｇｄｓ 억제제로서의 피리미딘 하이드라지드 화합물 - Google Patents

Ｐｇｄｓ 억제제로서의 피리미딘 하이드라지드 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 알레르기성 및/또는 염증성 질환, 특히 알레르기성 비염, 천식 및 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 질환을 치료하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009067005269-PCT00236
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4 및 L1은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
알레르기성 질환, 염증성 질환.

Description

ＰＧＤＳ 억제제로서의 피리미딘 하이드라지드 화합물{Pyrimidine hydrazide compounds as PGDS inhibitors}
발명의 분야
본 발명은 피리미딘 하이드라지드 화합물, 이들의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 프로스타글란딘 D 신타제의 억제에 의해서 변조될 수 있는 질환 상태의 치료에 있어서의 이들의 약제학적 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
가장 통상적인 아토피성 질환인 알레르기성 비염은 일반적인 인간 집단의 약 5 내지 약 22% 범위로 추정되는 유병율을 가지며, 재채기, 콧물 및 코막힘의 증상을 특징으로 한다. 이들 증상은 비만세포 및 그 밖의 다른 염증성 세포로부터 방출된 다수의 매개인자에 의해서 유발되는 것으로 믿어진다. 항히스타민제와 같은 현행 치료방법은 재채기 및 콧물은 효과적으로 처리하지만, 환자의 생활의질에 영향을 미치는 주된 증상인 코막힘에는 거의 효과가 없다.
알레르기성 비염, 기관지천식, 알레르기성 결막염 및 아토피성 피부염이 있는 환자에게서 국소적인 알레르겐 공격은 코 및 기관지 누출액, 눈물 및 피부 챔버액(skin chamber fluids)에서 프로스타글란딘 D2 "(PGD2)" 레벨의 빠른 상승을 야 기하는 것으로 나타났다. PGD2는 결막 및 피부에서 혈관 투과성을 증가시키고, 비강 기도저항을 증가시키고, 기도를 협착시키며, 결막 및 기관 내로 호산구를 침윤시키는 것과 같은 다수의 염증성 작용을 갖는다. PGD2는 면역학적공격에 대해서 비만세포로부터 생성된 아라키돈산의 주된 사이클로옥시게나제 생성물이다 [Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982]. PGD2의 주된 공급원인 활성화된 비만세포는 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 피부염, 및 그 밖의 다른 질환과 같은 상태에서 알레르기성 반응을 유도하는데 있어서의 주요 작용체 중의 하나이다[Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin . Exp . Allergy 33, 550-556, 2003].
설프하이드릴 화합물의 존재하에서, PGD2는 프로스타글란딘 D 신타제 "(PGDS)"의 촉매적 작용에 의해서 프로스타노이드의 통상적인 전구체인 PGH2를 이성화시킴으로써 형성된다. 여기에서는 PGDS 효소의 두 가지 이소형태(isoforms)인 L-PGDS 및 H-PGDS가 존재한다. H-PGDS는 말초조직 내에 분포되고, 항원-제시 세포, 비만세포, 거핵구 및 Th2 림프구 내에 국지화되는 사이토졸 효소이다. 생성물 PGD2의 작용은 G-단백질 커플링된 수용체인 D 프로스타글란딘 "(DP)" 및 crTH2에 의해서 매개된다 [참조:(1) Prostaglandin D Synthase: Structure and Function. T. Urade and O. Hayaishi, Vitamin and Hormones, 2000, 58, 89-120,(2) J. J. Murray, N. Engl . J. Med ., 1986 Sept. 25; 315(13):800, and (3) Urade et. al,, J. Immunology 168: 443-449, 2002].
본 발명자들은 PGD2의 형성을 억제하는 것이 코막힘에 효과가 있으며, 따라서 알레르기성 비염에 치료학적으로 유익한 것으로 믿는다. 또한, 본 발명자들은 PGDS 억제제가 기관지천식과 같은 다수의 다른 적응증에도 치료학적으로 유익한 것으로 믿는다.
PGDS 억제제들은 보고되어 있다. 화합물 HQL-79는 약한 PGDS 억제제인 것으로 보고되었으며, 기니아 피그 및 랫트 모델에서 항히스타민성이 있다 [Matsusshita, et al., Jpn. J. Pharamcol. 78: 11, 1998]. 화합물 트라니라스트(Tranilast)는 PGDS inhibitor로 기술되었다 [Inhibitory Effect of Tranilast on Prostaglandin D Synthesase. K. Ikai, M. Jihara, K. Fujii, and Y. Urade. Biochemical Pharmacology, 1989, 28, 2773-2676].
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009067005269-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1은 할로, 하이드록시, (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C4)-할로알콕시에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬이거나,
각각 할로, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, (C1-C6)-알콕시, (C1-C4)-할로알킬 또는 (C1-C4)-할로알콕시에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 (C3-C6)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R2는 수소, 또는 할로에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬이고;
R3은 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며,
R4는 수소, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, -C(=O)-NY1Y2, -C(=S)-NY1Y2, R5, -C(=O)-R5 또는 -C(=S)-R5이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 잔기는 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환되거나,
R3과 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 각각 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, 아릴헤테로사이클릴, 아릴헤테로사이클레닐, 헤테로아릴헤테로사이클릴, 헤테로아릴헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐헤테로아릴을 형성하며;
R5는 각각 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴이고;
L1은 결합, -O-, -C(=O)-, -NH-C(=O)-, 또는 할로에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 (C1-C2)-알킬렌이며;
R6은 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 카복시, Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=O)-, Y1Y2N-SO2-,
각각 아실옥시, 할로, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 카복시, 알콕시카보닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=O)-, Y1Y2N-SO2-, 또는 아릴, 아릴옥시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아로일, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴(이들은 각각 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된다)에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬티오, 알킬설피닐, 또는 알킬설포닐, 또는
각각 알킬, 할로알킬, 할로, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 카복시, 알콕 시카보닐, Y1Y2N- 또는 Y1Y2N-SO2-에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아로일, 헤테로아로일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴이고,
여기서 R6의 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴 잔기는 또한, 옥소에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환되며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아로일, 헤테로아로일, 또는
하이드록시, 카복시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 알킬이거나,
Y1과 Y2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명의 또 다른 관점은 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 약제학적 유효량의 화학식 I에 따르는 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 관점은 환자에게 화학식 I에 따르는 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 치료가 필요한 환자에게서 알레르기성 및/또는 염증성 질환, 특히 알레르 기성 비염, 천식 및/또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
용어의 정의
상기 및 발명의 설명 전체를 통해서 사용된 것으로서, 이하의 용어들은 다른 식으로 나타내지 않는 한은 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"아실"은 H-CO- 또는(지방족 또는 사이클릴)-CO-를 의미한다. 특정의 아실에는 저급 알킬을 함유하는 저급 알카노일이 포함된다. 아실의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일, 팔미토일, 아크릴로일, 프로피노일, 및 사이클로헥실카보닐이 포함된다.
"아실옥시"는 아실-O-을 의미한다.
"알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 함유하며, 2 내지 약 15 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 특정의 알케닐은 2 내지 약 12 개의 탄소 원자를 갖는다. 더욱 특정한 알케닐은 2 내지 약 4 개의 탄소 원자를 갖는다. 분지는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 또는 그 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알케닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 분지될 수 있는 쇄 내에 약 2 내지 약 4 개의 탄소 원자가 존재하는 것을 의미한다. 알케닐의 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 사이클로헥실부테닐, 및 데세닐이 포함된다.
"알콕시"는 알킬-O-를 의미한다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 및 헵톡시가 포함된다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO-를 의미한다. 알콕시카보닐의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 t-부틸옥시카보닐이 포함된다.
"알킬"은 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소를 의미한다. 특정한 알킬은 1 내지 약 12 개의 탄소 원자를 갖는다. 더욱 특정한 알킬은 저급 알킬이다. 분지는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 또는 그 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄이거나 분지될 수 있는 선형 알킬 쇄 내에 1 내지 약 4 개의 탄소 원자가 존재하는 것을 의미한다.
"알킬아미노"는 알킬-NH-를 의미한다. 특정의 알킬아미노는 (C1-C6)-알킬아미노이다. 알킬아미노의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노가 포함된다.
"알킬설피닐"은 알킬-SO-를 의미한다. 특정의 알킬설피닐은 (C1-C6)-알킬설피닐이다. 알킬설피닐의 예로는 CH3-SO-, 및 CH3CH2-SO-가 포함된다.
"알킬설포닐"은 알킬-SO2-를 의미한다. 특정의 알킬설포닐은 (C1-C6)-알킬설포닐이다. 알킬설포닐의 예로는 CH3-SO2-, 및 CH3CH2-SO2-가 포함된다.
"알킬티오"는 알킬-S-를 의미한다. 알킬티오의 예로는 CH3-S-가 포함된다.
"알키닐"은 탄소-탄소 삼중결합을 함유하고, 2 내지 약 15 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소를 의미한다. 특정한 알키닐은 2 내지 약 12 개의 탄소 원자를 갖는다. 더욱 특정한 알키닐은 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는다. 분지는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 또는 그 이상의 저급 알킬이 선형 알키닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 분지될 수 있는 선형 알키닐 쇄 내에 2 내지 약 4 개의 탄소 원자가 존재하는 것을 의미한다. 알키닐의 예로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐 및 데시닐이 포함된다.
"아로일"은 아릴-CO-를 의미한다. 아로일의 예로는 벤조일, 및 1- 및 2-나프토일이 포함된다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 특정한 아릴은 약 6 내지 약 10 개의 탄소 원자를 포함한다. 아릴의 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
"아릴사이클로알케닐"은 융합된 아릴 및 사이클로알케닐을 의미한다. 특정한 아릴사이클로알케닐은 그의 아릴이 페닐이고, 사이클로알케닐은 약 5 내지 약 7 개의 환 원자로 구성된 것이다. 아릴사이클로알케닐은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 사이클로알케닐 잔기의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 아릴사이클로알케닐의 예로는 1,2-디하이드로나프틸렌 및 인덴이 포함된다.
"아릴사이클로알킬"은 융합된 아릴 및 사이클로알킬을 의미한다. 특정한 아릴사이클로알킬은 그의 아릴이 페닐이고, 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성된 것이다. 아릴사이클로알킬은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 사이 클로알킬 잔기의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 아릴사이클로알킬의 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌이 포함된다.
"아릴헤테로사이클레닐"은 융합된 아릴 및 헤테로사이클레닐을 의미한다. 특정한 아릴헤테로사이클레닐은 그의 아릴이 페닐이고, 헤테로사이클레닐이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성된 것이다. 아릴헤테로사이클레닐은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 헤테로사이클레닐의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부분에 앞선 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 아릴헤테로사이클레닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수도 있다. 아릴헤테로사이클레닐의 예로는 3H-인돌리닐, 1H-2-옥소퀴놀릴, 2H-1-옥소이소퀴놀릴, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, 3,4-디하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐 및 3,4-디하이드로이소퀴놀리닐이 포함된다.
"아릴헤테로사이클릴"은 융합된 아릴 및 헤테로사이클릴을 의미한다. 특정한 아릴헤테로사이클릴은 그의 아릴이 페닐이고, 헤테로사이클릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성된 것이다. 아릴헤테로사이클릴은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 헤테로사이클릴 잔기의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 아릴헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부분에 앞선 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 아릴헤테 로사이클릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 아릴헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수도 있다. 아릴헤테로사이클릴의 예로는 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1H-2,3-디하이드로이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로벤즈[f]-이소인돌-2-일, 및 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[g]-이소퀴놀린-2-일이 포함된다.
"아릴옥시"는 아릴-O-을 의미한다. 아릴옥시의 예로는 페녹시 및 나프톡시가 포함된다.
"본 발명의 화합물", 및 동등한 표현은 문맥이 그렇게 허용하는 경우에는 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 수화물, 용매화물 및 N-옥사이드, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 의미이다. 마찬가지로, 중간체에 대한 언급은 문맥이 그렇게 허용하는 경우에는, 이들이 특허 청구되었건 되지 않았건 그들의 염, N-옥사이드 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다.
"사이클로알케닐"은 약 3 내지 약 10 개의 탄소 원자, 특히 약 5 내지 약 10 개의 탄소 원자를 가지며, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 모노-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 시스템의 특정한 환은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자를 포함하고, 이러한 특정한 환 크기도 또한 "저급"으로 칭한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐의 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐이 포함된다. 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 예는 노르보르닐레닐이다.
"사이클로알케닐아릴"은 융합된 아릴 및 사이클로알케닐을 의미한다. 특정한 사이클로알케닐아릴은 그의 아릴이 페닐이고, 사이클로알케닐이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 사이클로알케닐아릴은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 아릴 잔기의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 사이클로알케닐아릴의 예로는 1,2-디하이드로나프틸렌 및 인덴이 포함된다.
"사이클로알케닐헤테로아릴"은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알케닐을 의미한다. 특정한 사이클로알케닐헤테로아릴은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 사이클로알케닐은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 사이클로알케닐헤테로아릴은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 헤테로아릴 잔기의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 사이클로알케닐헤테로아릴의 헤테로아릴 부분에 앞선 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 사이클로알케닐헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 사이클로알케닐헤테로아릴의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수도 있다. 사이클로알케닐헤테로아릴의 예로는 5,6-디하이드로퀴놀릴, 5,6-디하이드로이소퀴놀릴, 5,6-디하이드로퀴녹살리닐, 5,6-디하이드로퀴나졸리닐, 4,5-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 및 4,5-디하이드로-벤즈옥사졸릴이 포함된다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10 개의 탄소 원자, 특히 약 5 내지 약 10 개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 포화된 환 시스템을 의미한다. 특정한 환 시스템은 약 5 내지 약 7 개의 환 원자를 포함하며, 이러한 특 정한 환 시스템은 또한, "저급"이라 칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다. 멀티사이클릭 사이클로알킬의 예로는 1-데칼린, 노르보르닐, 및 아다만트-(1- 또는 2-)일이 포함된다.
"사이클로알킬아릴"은 융합된 아릴 및 사이클로알킬을 의미한다. 특정한 사이클로알킬아릴은 그의 아릴이 페닐이고, 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 사이클로알킬아릴은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 사이클로알킬 잔기의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 사이클로알킬아릴의 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌이 포함된다.
"사이클로알킬헤테로아릴"은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알킬을 의미한다. 특정한 사이클로알킬헤테로아릴은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 사이클로알킬헤테로아릴은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 헤테로아릴 잔기의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 융합된 사이클로알킬헤테로아릴의 헤테로아릴 부분에 앞선 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 사이클로알킬헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 사이클로알킬헤테로아릴의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수도 있다. 사이클로알킬헤테로아릴의 예로는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라-하이드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 및 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈 옥사졸릴이 포함된다.
"사이클릴"은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐을 의미한다.
"디알킬아미노"는(알킬)2-N-을 의미한다. 특정한 디알킬아미노는 (C1-C6알킬)2-N-이다. 디알킬아미노 그룹의 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및메틸에틸아미노가 포함된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 특정한 할로 또는 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다.
"할로알콕시"는 1 내지 3 개의 할로 그룹에 의해 치환된 알콕시를 의미한다. 특정한 할로알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시이다. 가장 특정한 할로알콕시는 1 개의 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시이다.
"할로알킬"은 1 내지 3 개의 할로 그룹에 의해 치환된 알킬을 의미한다. 특정한 할로알킬은 1 내지 3 개의 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬이다. 가장 특정한 할로알킬은 1 개의 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬이다.
"헤테로아로일"은 헤테로아릴-CO-을 의미한다. 헤테로아로일의 예로는 티오페노일, 니코티노일, 피롤-2-일카보닐 및 피리디노일이 포함된다.
"헤테로아릴"은 환 시스템 내의 하나 또는 그 이상의 탄소 원자가 탄소가 아닌 헤테로 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인, 약 5 내지 약 14 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 특정한 방향족 환 시스템은 약 5 내지 약 10 개의 탄소 원자를 포함하고, 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함한다. 환 시스템의 환의 더욱 특정한 환 크기는 약 5 내지 약 6 개의 환 원자를 포함한다. 헤테로아릴에 앞선 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있으며, 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수도 있다. 헤테로아릴이 하이드록시 그룹에 의해 치환된 경우에, 이것은 또한 그의 상응하는 호변이성체를 포함한다. 헤테로아릴의 예로는 피라지닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라닐, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 티에노피리딜, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴이 포함된다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴알킬을 의미한다. 특정한 헤테로아릴알킬은(C1-C4)-알킬 잔기를 함유한다. 헤테로아릴알킬의 예로는 테트라졸-5-일메틸이 포함된다.
"헤테로아릴사이클로알케닐"은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알케닐을 의미한다. 특정한 헤테로아릴사이클로알케닐은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개 의 환 원자로 구성되고, 사이클로알케닐이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 헤테로아릴사이클로알케닐은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 사이클로알케닐의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 헤테로아릴사이클로알케닐의 헤테로아릴 부분에 앞선 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로아릴사이클로알케닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴사이클로알케닐의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수도 있다. 헤테로아릴사이클로알케닐의 예로는 5,6-디하이드로퀴놀릴, 5,6-디하이드로이소퀴놀릴, 5,6-디하이드로퀴녹살리닐, 5,6-디하이드로퀴나졸리닐, 4,5-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 및 4,5-디하이드로-벤즈옥사졸릴이 포함된다.
"헤테로아릴사이클로알킬"은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알킬을 의미한다. 특정한 헤테로아릴사이클로알킬은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되는 것이다. 헤테로아릴사이클로알킬은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 사이클로알킬의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부분에 앞선 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로아릴사이클로알킬의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수도 있다. 헤테로아릴사이클로알킬의 예로는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드 로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라-하이드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 및 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈옥사졸릴이 포함된다.
"헤테로아릴헤테로사이클레닐"은 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클레닐을 의미한다. 특정한 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 그의 헤테로아릴이 약5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 헤테로사이클레닐은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성된 것이다. 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 헤테로사이클레닐의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐 부분에 앞선 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로아릴아자헤테로사이클레닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수도 있다. 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 예로는 7,8-디하이드로[1,7]-나프티리디닐, 1,2-디하이드로[2,7]-나프티리디닐, 6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 1,2-디하이드로-l,5-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-l,6-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-l,7-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-l,8-나프티리디닐, 및 1,2-디하이드로-2,6-나프티리디닐이 포함된다.
"헤테로아릴헤테로사이클릴"은 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴을 의미한다. 특정한 헤테로아릴헤테로사이클릴은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개 의 환 원자로 구성되고, 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성된 것이다. 헤테로아릴헤테로사이클릴은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 헤테로사이클릴의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분에 앞선 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수도 있다. 헤테로아릴헤테로사이클릴의 예로는 2,3-디하이드로-1H-피롤[3,4-b]퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,7]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,6]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라-하이드로아제피노[4,3-b]인돌-3-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로-아제피노[4,5-b]인돌-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,7]나프티리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로[2,7]나프티리딜, 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사[4,6]디아자-나프탈레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 6,7-디하이드로[5,8]-디아자나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-[1,6]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드 로[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4- 테트라하이드로-[1,8]나프티리디닐, 및 1,2,3,4-테트라하이드로[2,6]나프티리디닐이 포함된다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O-를 의미한다. 헤테로아릴옥시의 예로는 피리딜옥시가 포함된다.
"헤테로사이클레닐"은 환 시스템 내의 하나 또는 그 이상의 탄소 원자가 탄소가 아닌 헤테로 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황 원자이고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 함유하는, 약 3 내지 약 10 개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 특정한 비-방향족 환 시스템은 약 5 내지 약 10 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함한다. 환 시스템의 환의 더욱 특정한 환 크기는 약 5 내지 약 6 개의 환 원자를 포함하며, 이러한 특정한 환 크기는 또한 "저급"이라 칭한다. 헤테로사이클레닐에 앞선 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로사이클레닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수도 있다. 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐의 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로하이드로피리딜, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 및 2-피라졸리닐이 포함된다. 옥사헤테로사이클레닐의 예로는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로-푸라닐 및 플루오로디하이드 로-푸라닐이 포함된다. 멀티사이클릭 옥사헤테로사이클레닐의 예로는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이 포함된다. 모노사이클릭 티오헤테로사이클레닐의 예로는 디하이드로티오페닐 및 디하이드로티오피라닐이 포함된다.
"헤테로사이클레닐아릴"은 융합된 아릴 및 헤테로사이클레닐을 의미한다. 특정한 헤테로사이클레닐아릴은 그의 아릴이 페닐이고, 헤테로사이클레닐은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성된 것이다. 헤테로사이클레닐아릴은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 아릴의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 융합된 헤테로사이클레닐아릴의 헤테로사이클레닐 부분에 앞선 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로사이클레닐아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클레닐아릴의 헤테로사이클레닐 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수도 있다. 헤테로사이클레닐아릴의 예로는 3H-인돌리닐, IH-2-옥소퀴놀릴, 2H-1-옥소이소퀴놀릴, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, 3,4-디하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐, 및 3,4-디하이드로이소퀴놀리닐이 포함된다.
"헤테로사이클레닐헤테로아릴"은 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클레닐을 의미한다. 특정한 헤테로사이클레닐헤테로아릴은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 헤테로사이클레닐은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성된 것이다. 헤테로사이클레닐헤테로아릴은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 헤테로아릴의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 헤테로사이클레닐헤테로아릴의 헤테 로아릴 또는 헤테로사이클레닐 부분에 앞선 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 아자헤테로사이클레닐헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클레닐헤테로아릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수도 있다. 헤테로사이클레닐헤테로아릴의 예로는 7,8-디하이드로[1,7]-나프티리디닐, 1,2-디하이드로[2,7]나프티리디닐, 6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 1,2-디하이드로-l,5-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-l,6-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-l,7-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-l,8-나프티리디닐 및 1,2-디하이드로-2,6-나프티리디닐이 포함된다.
"헤테로사이클릴"은 환 시스템 내의 하나 또는 그 이상의 원자가 탄소가 아닌 헤테로 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인, 약 3 내지 약 10 개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 특정한 환 시스템은 약 5 내지 약 10 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유한다. 환 시스템의 특정한 환 크기는 약 5 내지 약 6 개의 환 원자를 포함하며, 이러한 특정한 환 크기는 또한 "저급"이라 칭한다. 헤테로사이클릴에 앞선 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로사이클릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수도 있 다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 예로는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오페닐, 및 테트라하이드로티오피라닐이 포함된다.
"헤테로사이클릴아릴"은 융합된 아릴 및 헤테로사이클릴을 의미한다. 특정한 헤테로사이클릴아릴은 그의 아릴이 페닐이고, 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성된 것이다. 헤테로사이클릴아릴은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 아릴 잔기의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 헤테로사이클릴아릴의 헤테로사이클릴 부분에 앞선 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로사이클릴아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴아릴의 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수도 있다. 헤테로사이클릴아릴의 예로는 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1H-2,3-디하이드로-이소인돌-2-일, 및 2,3-디하이드로벤즈[f]이소인돌-2-일, 및 1,2,3,4-테트라하이드로-벤즈[g]-이소퀴놀린-2-일이 포함된다.
"헤테로사이클릴헤테로아릴"은 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴을 의미한다. 특정한 헤테로사이클릴헤테로아릴은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성된 것이다. 헤테로사이클릴헤테로아릴은 이러한 결합을 할 수 있는 그의 헤테로아릴 의 어떤 원자를 통해서나 결합된다. 헤테로사이클릴헤테로아릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분에 앞선 접두어로서 아자, 옥사 또는 티오의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 정의한다. 헤테로사이클릴-헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴헤테로아릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수도 있다. 헤테로사이클릴-헤테로아릴의 예로는 2,3-디하이드로-1H-피롤[3,4-b]퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,7]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,6]-나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로-아제피노[4,3-b]인돌-3-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,7]나프티리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로[2,7]나프티리딜, 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사[4,6]디아자나프탈레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조-[4,5-c]피리딜, 6,7-디하이드로[5,8]디아자나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,6]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,8]나프티리디닐, 및 1,2,3,4-테트라하이드로[2,6]나프티리디닐이 포함된다.
"멀티사이클릭 알크아릴"은 포화되거나 불포화될 수 있고, 환 시스템 내에 질소, 산소 또는 황과 같은 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 함유할 수도 있는 적어도 하나의 비-방향족 환에 융합된 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 멀티사이클릭 알크아릴의 예로는 아릴사이클로알케닐, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클레닐, 아릴헤테로사이클릴, 사이클로알케닐아릴, 사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클레닐, 헤테로아릴헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐아릴, 헤테로사이클레닐헤테로아릴, 헤테로사이클릴아릴, 및 헤테로사이클릴헤테로아릴이 포함된다. 특정한 멀티사이클릭 알크아릴 그룹은 하나의 비-방향족 환에 융합된 하나의 방향족 환을 포함하고, 또한 환 시스템 내에 질소, 산소 또는 황과 같은 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 함유할 수도 있는 비사이클릭 환이다.
"환자"는 인간 및 그 밖의 다른 포유동물을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비독성인 무기 및 유기산 부가염 및 염기 부가염을 나타낸다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 동일반응계에서, 또는 별도로 그의 유리 염기형태인 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 일부의 경우에는, 화합물 자체가 분자 상의 염기성 부위를 자체-양자화하여 내부 양쪽성 염을 형성할 수도 있다.
산부가염의 예로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 설파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스--하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 라우릴설포네이트 염이 포함된다 [참조예: S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm . Sci ., 66, 1-19(1977) 이것은 본 명세서에 참고로 포함된다]. 염기 부가염은 또한, 별도로 그의 산 형태인 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 분리시킴으로써 제조될 수도 있다. 염기 부가염에는 약제학적으로 허용되는 금속 및 아민 염이 포함된다. 적합한 금속 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄 염이 포함된다. 특정한 염기 부가염은 나트륨 염 또는 칼륨 염이다. 적합한 무기 염기 부가염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘 및 수산화아연을 포함하는 금속 염기로부터 제조된다. 적합한 아민 염기 부기염은 안정한 염을 형성하기에 충분한 염기도를 가지며, 특히 그들의 낮은 독성 및 의약적 용도에서의 허용성으로 인하여 의약화학에서 빈번하게 사용되는 아민을 포함하는 아민으로부터 제조된다. 아민의 예로는 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모눔 하이드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어, 라이신 및 아르기닌, 및 디사이클로헥실아민이 포함된다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 또는 그 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합에는 수소 결합이 포함된다. 특정의 경우에, 용매화물은예를 들어, 하나 또는 그 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우에는 분리가 가능할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 불용성 용매화물 둘 다를 포함한다. 특정한 용매화물에는 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트가 포함된다.
"독립적으로 1 회 이상 치환된"은 동일하거나 상이한 치환체 그룹에 의해서 1 회 이상 치환된 것, 특히 동일하거나 상이한 치환체 그룹에 의해서 1, 2 또는 3 회 치환된 것을 의미한다.
발명의 특정한 구체예
본 발명의 한 가지 특정한 구체예는 R1이 각각 할로, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, (C1-C6)-알콕시, (C1-C4)-할로알킬 또는 (C1-C4)-할로알콕시에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 R1이 각각 할로, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 페닐 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 R1이 각각 할로, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴 또는 옥사디아졸릴인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 R1이 각각 할로, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 독립적으로 오르토 또는 메타 위치에서 임의로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 R1이 임의로 할로에 의해서 독립적으로 오르토 또는 메타 위치에서 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 R1이 피리딜인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 R2가 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 R2가 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 L1이 결합, -O-, -C(=O)- 또는 -NH-C(=O)-인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 L1이 결합인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는,
R3과 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 각각 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴헤테로-사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
R6은 알콕시, 하이드록실, 사이클로알킬, 카복시, 사이클로알킬, 할로, 시아노, 알킬설포닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-,
아실옥시, 하이드록시, 알콕시카보닐, 알콕시, 카복시, 아릴, 할로, 알킬설포닐, 시아노, Y1Y2N- 또는 Y1Y2N-C(=O)-에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 알킬,
각각 할로에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아실 또는 아릴,
아릴에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 알콕시카보닐,
알킬에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로아로일,
옥소에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는
할로알킬에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아릴옥시이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아로일, 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환된 알킬이거나,
Y1과 Y2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴리닐을 형성하는
화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는,
R3과 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 각각 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리딜, 피롤로[3,2-b]피리딜, 또는 피롤로[2,3-c]피리딜을 형성하며;
R6은 알콕시, 카복시, 사이클로알킬, 할로, 시아노, 알킬설포닐, Y1Y2N-SO2-,
Y1Y2N-C(=O)-, 하이드록시, 알콕시카보닐, 알콕시, 카복시, 아릴, 할로, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 시아노, 헤테로사이클릴-카보닐에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 알킬,
각각 할로에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아실 또는 아릴,
아릴에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 알콕시카보닐,
알킬에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로아로일,
옥소에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는
할로알킬에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아릴옥시이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환된 알킬이거나,
Y1과 Y2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴리닐을 형성하는
화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는,
R3과 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 각각 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 이미다졸리디닐, [1,2,4]트리아진아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리미디닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 2,3-디하이드로-인돌릴, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤릴, 또는 3,4-디하이드로-벤조[1,4]옥사진을 형성하며;
R6은 옥소, 알콕시, 카복시, 사이클로알킬, 할로, 시아노, 알킬설포닐, Y1Y2N-SO2-,
하이드록시, 알콕시카보닐, 알콕시, 카복시, 아릴, 할로, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 시아노, 헤테로사이클릴카보닐에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 알킬,
각각 할로에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아실 또는 아릴,
아릴에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 알콕시카보닐,
알킬에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로아로일,
옥소에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는
할로알킬에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아릴옥시이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환된 알킬이거나,
Y1과 Y2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴리닐을 형성하는
화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는,
R3과 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 인돌릴을 형성하며;
R6은 Y1Y2N-SO2-, 알콕시카보닐, 카복시알킬, 시아노, 할로, 알킬설포닐, 알콕시, 또는 할로에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아실이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환된 알킬이거나,
Y1과 Y2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴리닐을 형성하는
화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는,
R5가 각각 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 페닐, 피리딜 또는 벤조[1,3]디옥솔릴이고;
R6은 Y1Y2N-SO2-, 하이드록시, 알콕시, 할로, 알킬 또는 할로알킬이며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인
화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 다음의 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다:
2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)아미드,
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-클로로-2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-브로모-인돌-1-일)-아미드,
3-옥소-4-[(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르,
2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카복실산-(3-디메틸설파모일-5-플루오로-인돌-1-일)아미드,
2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산-(3-디메틸설파모일-5-플루오로인돌-1-일)아미드,
2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카복실산-[5-플루오로-3-(모르폴린-4-설포닐)인돌-1-일]아미드,
2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산-[5-플루오로-3-(모르폴린-4-설포닐)-인돌-1-일]아미드,
2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카복실산-[5-플루오로-3-설파모일인돌-1-일]아미드,
2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카복실산-[5-플루오로-3-(메틸설파모일)인돌-1-일]아미드,
2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카복실산-[5-플루오로-3-(2-모르폴린-4-일에틸설파모일)인돌-1-일]아미드,
2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산-[5-플루오로-3-(메틸설파모일)인돌-1-일]아미드,
2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산-{5-플루오로-[(3-테트라하이드로피란-4-일메틸)설파모일]인돌-1-일}아미드,
2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산-[5-플루오로-3-(2-모르폴린-4-일에틸설파모일)인돌-1-일]아미드,
2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카복실산-(4-플루오로인돌-1-일)아미드,
2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산-(4-플루오로인돌-1-일)아미드,
2-(피리딘-2-일)-피리미딘-5-카복실산-(4-플루오로인돌-1-일)아미드,
2-(피리딘-2-일)-4-메틸피리미딘-5-카복실산-(4-플루오로인돌-1-일)아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [6-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-1,2,4-트리아진-4-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-인돌-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(2-하이드 록시-2-메틸-프로필)-인돌-1-일]-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-인돌-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-시아노-5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(1H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-아미드,
2- 페닐-피리미딘-5-카복실산 [1,2,4] 트리아졸-4-일아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-(2-플루오로-페닐)-하이드라지드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-에틸-N'-톨릴-하이드라지드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산(3-옥소-모르폴린-4-일)-아미드,
2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리미딘-5-카복실산 모르폴린-4-일아미드,
2-벤조일-피리미딘-5-카복실산 모르폴린-4-일아미드,
2-벤조일-피리미딘-5-카복실산 [4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-메틸-N'-[5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]-하이드라지드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-메틸-N'-[4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]- 하이드라지드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-피리딘-2-일-하이드라지드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-(2-클로로-페닐)-하이드라지드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-(2-옥소-피페리딘-1-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-사이클로헥실-N'-메틸-하이드라지드,
2-페녹시-피리미딘-5-카복실산 N'-모르폴린-4-일-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (2,6-디메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-1,2,4-트리아진-4-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (6-3급-부틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-1,2,4-트리아진-4-일)-아미드,
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-1,2,4-트리아진-4-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-3급-부틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-1,2,4-트리아진-4-일)-아미드,
3-{2,4-디옥소-3-[(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일}-프로피온산 메틸 에스테르,
3-{2,4-디옥소-3-[(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일}-프로피온산,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-메틸-피페라진-1-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 모르폴린-4-일아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 ((s)-2-메톡시메틸)-피롤리딘-1-일]-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 ((R)-2-메톡시메틸)-피롤리딘-1-일]-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피롤-1-일아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (5-모르폴린-4-일메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-아미드,
4-메틸-2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드,
[N'-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-하이드라지노]-아세트산 에틸 에스테르,
2-[N'-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-하이드라지노]-아세트아미드,
4-[3-(4-모르폴리노)프로필]-1-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-3-티오세미카바지드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
{4-[2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-피페라진-1-일}-아세트산 메틸 에스테르,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-시아노메틸-피페라진-1-일)-아미드,
아세트산 2-{4-[(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-피페라진-1-일}-에틸 에스테르,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-아세틸-피페라진-1-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일)-피페라진-1-일]-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페라진-1-일]-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 피페라딘-1-일-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피페라딘-1-일-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,
4-메틸-2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피롤리딘-1-일-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (2,6-디메틸-피페라딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-메틸-N'-피리딘-2-일-하이드라지드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 인돌-1-일-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 인돌-1-일-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 인돌-1-일아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 인돌-1-일아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (5-메탄설포닐-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메탄설포닐-인돌-1-일)-아미드,
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-메탄설포닐-인돌-1-일)-아미드,
2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-메탄설포닐-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메탄설포닐-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐-4-메틸)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메톡시-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-시아노-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (4-시아노-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-아미드,
1-{[2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스테르,
1-{[2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1H-인돌-4-카복실산,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-시아노메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-메톡시-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-인돌-1-일]-아미드,
2-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-1-하이드라진카복스아미드,
2-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-1-하이드라진-1-카보티오아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (2,4-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-페닐-하이드라지드,
피리딘-2-카복실산 N'-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-하이드라지드,
4-[N'-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-하이드라지노]-벤젠설폰아미드,
3-하이드록시-벤조산 N'-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-하이드라지드,
벤조[1,3]디옥소-5-카복실산 N'-(페닐-피리미딘-5-카보닐)-하이드라지드,
3,4-디메톡시-벤조산 N'-(페닐-피리미딘-5-카보닐)-하이드라지드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라지드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메톡시-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]-트리아진-4-일)-아미드,
2-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]-트리아진-4-일)-아미드,
2-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]-트리아진-4-일)-아미드,
2-(3-하이드록시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드,
2-(2-하이드록시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드,
2-(4-하이드록시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-클로로-5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
5-플루오로-1-{[2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1H-인돌-3-카복실산 아미드,
2-{5-플루오로-1-[(4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-1H-인돌-3-일}-2-메틸-프로피온산,
2-(5-플루오로-1-{[2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-인돌-1-일]-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-인돌-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(2-피리딘-3-일-에틸)-인돌-1-일]-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-포르밀-인돌-1-일)-아미드,
5-플루오로-1-[(4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-1H-인돌- 3-카복실산,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-하이드록시메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [5-플루오로-3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-인돌-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-인돌-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리디미딜-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메톡시-인돌- 1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (6-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (6-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (6-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (6-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메톡시-2-메틸-인돌-1- 일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 N' , N'-디페닐-하이드라지드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (7-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메탄설포닐-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-5-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1- 일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-니트로-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-아미노-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [5-(디메탄설포닐)-아미노-인돌-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-벤조일아미노-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-인돌-1-일]-아미드,
2-피리딘-2-일-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸 -인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (6-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (2-사이클로프로필-5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (2-사이클로프로필-5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
2-피리미딘-2-일-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메톡시-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2'-비피리미디닐-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-메톡시-3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메톡시-3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(1-옥시-피리딘-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-디플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드 또는
2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 다음의 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다:
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-벤질-피페라진-1-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피페라진-1-일아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-아미드,
2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리미딘-5-카복실산 모르폴린-4-일아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카보닐)-피페라진-1-일]-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-카보닐)-피페라진-1-일]-아미드,
4-[(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 [4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 모르폴린-4-일아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 인돌-1-일아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-메톡시-피페리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-옥사진-4-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진- 4-일)-아미드,
1-{[2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-인돌-1-일]-아미드,
N-메틸-N-(5-플루오로)-인돌-3-일설포닐 N'-[2-(3-플루오로)-페닐-피리미딘-5-카보닐]-하이드라지드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-인돌-1-일]-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(1-옥시)-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤 로[2,3-b]-피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-c]-피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤 로[3,2-c]-피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미 드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3- b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로-[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-c]-피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로-[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-c]피리딘 -1-일아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[3,2-c]-피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(4-메틸-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-인다졸-1-일)아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)아미드)아미드,
6-(4-클로로-티아졸-2-일)-2-메틸-N-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-니코틴아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸- 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (5-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오 로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)- 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루 오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (5-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤 로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-b] 피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로- 에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드 또는
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드.
본 발명은 여기에 언급된 특정의 구체예의 모든 적절한 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한, 이의 범위 내에 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 PGDS 억제제이며, 따라서 알레르기성 및/또는 염증성 질환, 특히 알레르기성 비염, 천식 및/또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 질환을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 명세서에서 또 다른 발명은 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여 알레르기성 비염, 천식 및/또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 치료에 관하여 언급한 것은 PGDS를 억제하는 예방적 치료뿐만 아니라 PGDS와 연관된 확립된 급성 또는 만성 또는 생리학적 상태를 치료하여 이들을 앓고 있는 환자를 본질적으로 치료하거나, 그와 연관된 생리학적 상태를 개선시키는 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 언급된 생리학적 상태에는 항-알레르기성 비염 및/또는 천식 치료가 보장되는 가능한 임상적 상황의 전부는 아니지만 일부가 포함된다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 치료가 필요한 상황을 잘 알고 있다.
실제로, 본 발명의 화합물은 경구, 흡입, 직장, 비내, 협측, 설하, 질내, 결장, 비경구적(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 초내 및 경막외를 포함), 조내(intracisternal) 및 복강내를 포함하는 국소적 또는 전신적 투여에 의해서 인간 및 그 밖의 다른 포유동물에게 약제학적으로 허용되는 투약형으로 투여될 수 있다. 특정한 경로는 예를 들어, 수용주의 생리학적 상태에 따라서 달라질 수 있는 것으로 이해될 것이다.
"약제학적으로 허용되는 투약형"은 본 발명의 화합물의 투약형을 나타내며, 예를 들어, 정제, 당의정, 분말, 엘릭서, 시럽, 현탁액을 포함하는 액체 제제, 스프레이, 흡입용 정제, 로젠지, 에멀젼, 용액, 과립, 캅셀제 및 좌제뿐만 아니라 리 포좀 제제를 포함하는 주사용 액체 제제를 포함한다. 그의 기술 및 제제화는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 최신판]에서 볼 수 있다.
본 발명의 특정한 관점은 약제학적 조성물의 형태로 투여되는 본 발명의 화합물을 제공한다.
약제학적으로 허용되는 담체에는 투여의 모드 및 투약형의 성질에 따라서 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 코팅, 보조제, 부형제 또는 비히클을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 성분, 예를 들어, 보존제, 충진제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 에멀젼 안정화제, 현탁화제, 등장화제, 감미제, 방향제, 향료, 착색제, 항균제, 항진균제, 그 밖의 다른 치료제, 윤활제, 흡착 지연 또는 촉진제, 및 분배제가 포함된다.
현탁화제의 예로는 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천, 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물이 포함된다.
미생물의 작용을 방지하기 위한 항균 및 항진균제의 예로는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 등이 포함된다.
등장화제의 예로는 당류, 염화나트륨 등이 포함된다.
흡수를 지연시키기 위한 흡착 지연제의 예로는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴이 포함된다.
흡수를 증진시키기 위한 흡착 촉진제의 예로는 디메틸 설폭사이드 및 관련된 유사체가 포함된다.
희석제, 용매, 비히클, 가용화제, 유화제 및 에멀젼 안정화제에는 물, 클로로포름, 슈크로즈, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 벤질 벤조에이트, 폴리올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 트윈(Tween®) 60, 스판(Span®) 60, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 식물유(예를 들어, 면실유, 낙화생유, 올리브유, 피마자유 및 호마유) 및 에틸 올리에이트 등과 같은 주사용 유기 에스테르, 또는 이들 물질의 적합한 혼합물이 포함된다.
부형제의 예에는 락토즈, 유당, 구연산나트륨, 탄산칼슘 및 제2인산칼슘이 포함된다.
붕해제의 예로는 전분, 알긴산 및 특정의 복합 실리케이트가 포함된다.
윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 담체의 선택은 일반적으로 용해도와 같은 활성 화합물의 화학적 특성, 특정한 투여의 모드, 및 약제학적 관례에서 관찰되는 조건에 따라서 결정된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 각각 예정된 양의 활성성분을 함유하는 캅셀제, 카세제 또는 정제와 같은 고체 투약형과 같은 독립적인 단 위체로서, 또는 분말 또는 과립으로서, 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액과 같은 액상 투약형으로서, 또는 수중유 액상 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 활성성분은 또한 볼루스(bolus), 지제(electuary) 또는 페이스트로서 존재할 수도 있다.
"고체 투약형"은 본 발명의 화합물의 투약형이 고체 형태, 예를 들어, 캅셀제, 정제, 환제, 분말, 당의정 또는 과립인 것을 의미한다. 이러한 고체 투약형에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체), 예를 들어, 구연산나트륨 또는 제2인산칼슘; 또는 (a) 예를 들어, 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산과 같은 충진제 또는 증량제, (b) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아와 같은 결합제, (c) 예를 들어, 글리세롤과 같은 보습제, (d) 예를 들어, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 복합 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, (e) 예를 들어, 파라핀과 같은 용해 지연제, (f) 예를 들어, 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, (g) 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, (h) 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제, (i) 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 윤활제, (j) 불투명화제, (k) 완충제, 및 장관의 특정 부분에서 본 발명의 화합물을 지연된 방식으로 방출시키는 성분과 혼합된다.
정제는 임의로 하나 또는 그 이상의 부성분(accessory ingredients)과 함께 압착 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압착된 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동형의 활성성분을 적합한 기계에서 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제와 배합된 락토즈, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 제2인산칼슘과 같은 부형제 및 전분, 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트와 같은 붕해제가 사용될 수 있다. 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말상 화합물의 혼합물은 적합한 기계에서 성형하여 성형된 정제로 제조될 수도 있다. 정제는 임의로 코팅하거나, 금을 새길 수 있으며, 그 안에 포함된 활성성분의 느리거나 조절된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
고체 조성물은 또한, 락토즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충진된 젤라틴 캅셀 내의 충진물로서 사용될 수도 있다.
필요한 경우, 및 더욱 효과적인 분포를 위해서, 화합물은 생체적합성, 생물분해성 중합체 매트릭스(예를 들어, 폴리(d,l-락타이드 코-글리콜라이드)), 리포좀 및 미소구체(microspheres)와 같은 서방출성 또는 표적화된 전달 시스템 내에 마이크로캅셀화시키거나, 그에 부착시켜 피하 또는 근육내 데포(depot)라 불리는 기술에 의해서 피하 또는 근육내로 주사하여 2 주일 또는 그 이상의 기간 동안 화합물(들)의 연속적인 서방출을 제공할 수 있다. 화합물은 예를 들어, 세균-저류성 필터를 통한 여과에 의해서, 또는 사용하기 직전에 멸균수 또는 몇 가지의 다른 멸균 주사용 매질 내에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으 로써 멸균될 수 있다.
"액상 투약형"은 환자에게 투여되는 활성 화합물의 용량이 액체 형태, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서의 형태인 것을 의미한다. 활성 화합물 이외에도, 액상 투약형은 용매, 가용화제 및 유화제와 같이 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
수성 현탁액이 사용되는 경우에, 이들은 유화제, 또는 현탁을 촉진시킬 수 있는 성분을 함유할 수 있다.
국소 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환자에게 국소적으로 투여하는데 적합한 형태인 제제를 의미한다. 제제는 본 기술분야에서 일반적으로 공지된 바와 같은 국소용 연고제(ointment), 연고제(salves), 분말, 스프레이 및 흡입제, 겔(물 또는 알콜 기제), 크림제로 존재할 수 있거나, 경피적 장벽을 통한 화합물의 조절된 방출을 허용할 수 있는 패치로 적용하기 위하여 매트릭스 기제 내에 혼입시킬 수 있다. 연고제로 제제화되는 경우에, 활성성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대안으로, 활성성분은 수중유 크림 기제를 사용하여 크림제로 제제화시킬 수 있다. 눈에 국소 투여하기에 적합한 제제는 활성성분이 적합한 담체, 특히 활성성분에 대한 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안제를 포함한다. 입에 국소 투여하는데 적합한 제제에는 향미가 있는 기제, 통상적으로 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 내에 활성성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 기제 내에 활성성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 내에 활성성분을 포함하는 구강세정액(mouthwashes) 가 포함된다.
에멀젼 약제학적 조성물의 오일상은 공지된 성분들로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 이 상은 단순히 유화제(다른 식으로는 에멀전트(emulgent)로도 공지되어 있음)를 포함할 수 있지만, 이것은 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 특정한 구체예에서, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 전체적으로, 유화제(들)은 안정화제(들)의 존재 또는 부재하에서 유화성 왁스를 구성하며, 오일 및 지방과 함께는 크림 제제의 오일성 분산상을 형성하는 유화성 연고 기제를 구성한다.
필요한 경우에, 크림 기제의 수성상은 예를 들어, 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400을 포함) 및 이들의 혼합물과 같이 2 개 또는 그 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 알콜을 포함할 수 있다. 국소용 제제는 바람직하게는 피부 또는 그 밖의 다른 병에 걸린 영역을 통한 활성성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다.
조성물을 위해서 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 특성을 달성하는 것을 기준으로 한다. 따라서, 크림제는 특히 튜브 또는 그 밖의 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위하여 적합한 점조성(consistency)을 갖는 기름기가 없고, 무착색성이며 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄 일- 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예를 들어, 디-이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로 필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있다. 이들은 필요한 특성에 따라서 단독으로 또는 배합물로 사용될 수 있다. 대신으로, 백색 연질 파라핀(white soft paraffin) 및/또는 액상 파라핀과 같은 고융점 지질 또는 그 밖의 다른 광유가 사용될 수도 있다.
직장 또는 질 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환자에게 직장으로 또는 질내로 투여하는데 적합하고, 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 함유하는 형태인 제제를 의미한다. 본 발명의 화합물을 상온에서는 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 직장 또는 질강 내에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 좌제가 이러한 제제에 대한 특정한 형태이다.
주사에 의해서 투여되는 약제학적 조성물은 근육간(transmuscular), 정맥내, 복강내, 및/또는 피하 주사에 의한 것일 수 있다. 본 발명의 조성물은 액체 용액 중에서, 특히 행크 용액(Hank's solution) 또는 링커 용액(Ringer's solution)과 같은 생리학적으로 허용되는 완충제 중에서 제제화된다. 또한, 조성물은 고체 형태로 제제화되고, 사용하기 직전에 재용해 또는 현탁될 수도 있다. 동결건조된 형태도 또한 포함된다. 제제는 멸균되며, 현탁화제 및 증점제 및 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제를 의도한 수용주의 혈액과 등장성으로 만들고, 적합하게 조정된 pH를 갖는 용질을 함유할 수 있는 에멀젼, 현탁제, 수성 및 비-수성 주사 용액을 포함한다.
비내 또는 흡입 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 환자에게 비내로, 또는 흡입에 의해서 투여되기에 적합한 형태인 조성물을 의미한다. 이 조성물은 예를 들어, 1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기(30 ㎛, 35 ㎛ 등으로 5 ㎛씩 증분시키는 20 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기를 포함)를 갖는 분말 형태의 담체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 비내 스프레이 또는 비내 드롭제와 같은 제제를 위한, 담체가 액체인 적합한 조성물은 활성성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 조성물은 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다. 흡입 치료제는 제WO2004/026380호 및 미국 특허 제5,176,132호에 기술된 바와 같이, 계량된 용량의 흡입기, 또는 에클립세(Eclipse), 스핀할러(Spinhaler®), 또는 울트라할러(Ultrahaler®)와 같은 적합한 건조 분말 흡입기에 의해서 쉽게 투여된다.
본 발명의 조성물 내의 활성성분(들)의 실제 투약량 레벨은 특정의 조성물 및 환자에 대한 투여방법에 대해 목적하는 치료학적 반응을 수득하기에 효과적인 활성성분(들)의 양을 수득하도록 변화될 수 있다. 따라서, 특정한 환자에 대해 선택된 투약량 레벨은 목적하는 치료학적 효과, 투여의 경로, 목적하는 치료의 지속기간, 질환의 병인론 및 중증도, 환자의 상태, 체중, 성별, 식이 및 연령, 각각의 활성성분의 유형 및 효력, 흡수, 대사 및/또는 배설율, 및 그 밖의 다른 인자를 포함하는 다양한 인자들에 따라서 좌우된다.
단일 또는 분할된 용량으로 환자에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 예를 들어, 1일에 체중 kg당, 약 0.001 내지 약 100mg, 특히 0.01 내지 10 mg/kg/일의 양일 수 있다. 예를 들어, 성인의 경우에 용량은 일반적으로 흡입을 위해서는 1일에 체중 kg당, 약 0.01 내지 약 100, 특히 약 0.01 내지 약 10mg, 경구 투여에 의해서는 1일에 체중 kg당, 약 0.01 내지 약 100, 특히 0.1 내지 70, 더욱 특히 0.5 내지 10mg, 및 정맥내 투여에 의해서는 1일에 체중 kg당, 약 0.01 내지 약 50, 특히 0.01 내지 10 mg이다. 조성물 내의 활성성분의 백분율은 변화될 수 있지만, 이것은 적합한 투약량이 수득되도록 하는 비율을 구성하여야 한다. 투약량 단위 조성물은 1일 용량을 구성하기 위해서 사용될 수 있는 것과 같은 양 또는 그의 약수를 함유할 수 있다. 명백하게, 몇 개의 단위 투약형을 대략 동시에 투여할 수 있다. 투약량은 목적하는 치료학적 효과를 수득하기 위해서 필요한 만큼 빈번하게 투여될 수 있다. 일부의 환자들은 더 고용량 또는 저용량에서 빠르게 반응할 수 있으며, 훨씬 더 작은 유지용량이 적절한 것으로 나타날 수 있다. 다른 환자의 경우에는 각각의 특정 환자의 생리학적 필요에 따라서 1일에 1 내지 4 회 투약의 비율로 장기간 치료하는 것이 필요할 수 있다. 다른 환자에 대해서는 1일에 1 또는 2 회 이하의 투약이 필요할 수도 있음은 명백하다.
제제는 약제학의 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해서 단위 투약형으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 약제학적 활성성분을 하나 또는 그 이상의 부성분을 구성하는 담체와 결합하도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 결합시킨 다음에, 필요에 따라서 생성물을 형상화시킴으로써 제조된다.
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 탄성중 합체성 마개를 갖는 바이알 내에 존재할 수 있으며, 사용하기 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용 물을 첨가하는 것만이 필요한 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석(extemporaneous) 주사용 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이전에 사용되거나 문헌에 기술된 방법을 의미하는 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기술된 방법을 적용하거나 응용하여 제조될 수 있다.
이하에 기술된 반응에서, 반응성 작용성 그룹, 예를 들어, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 그룹은 이들을 최종 생성물에 원하는 경우에 그들이 원치 않게 반응에 참여하는 것을 피하기 위해서 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호그룹이 표준 관례에 따라서 사용될 수 있다 [참조예: T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999].
R2가 수소이고, L1이 결합, -NH-C(=O)-, 또는 할로에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 (C1-C2)-알킬렌이며, R1, R3 및 R4가 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 이하의 반응식 I에 나타낸 바와 같이, (i) 화학식(1)의 상응하는 아미딘 화합물을 화학식(2)의 시약과 반응시켜 화학식(3)의 화합물을 제공하고, (ii) 화학식(3)의 화합물을 가수분해시켜 화학식(4)의 화합물을 제공하고, (iii) 화학 식(4)의 화합물을 화학식(5)의 상응하는 화합물과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009067005269-PCT00002
(R2 = 수소;
L1은 결합, -NH-C(=O)-, 또는 할로에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 (C1-C2)-알킬렌)
제1 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, DMF와 같은 불활성 용매 중에서 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 제2 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 실온에서 LiOH, KOH 또는 NaOH와 같은 무기 염기의 존재하에 THF, MeOH, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 제3 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 대략 실온 내지 100℃의 대략적인 온도에서 HCTU, HOTT, PyBrOP, DMTMM, 또는 HATU와 같은 커플링제와 HOAt, 및 DIPEA 또는 Et3N과 같은 염기의 존재하에 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 제3 단계 반응은 예를 들어, 약 0℃ 내지 실온의 대략적인 온도에서 우선, 화학식(4)의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 다음에, DCM 또는 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 화학식(5)의 화합물 및 DIPEA, Et3N, K2CO3 또는 Na2CO3와 같은 염기를 첨가함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
R2가 할로에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬이고, L1이 결합, -NH-C(=O)-, 또는 할로에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 (C1-C2)-알킬렌이며, R1, R3 및 R4는 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 또한, 이하의 반응식 II에 나타낸 바와 같이 (i) 화학식(1)의 상응하는 아미딘 화합물을 화학식(6)의 시약과 반응시켜 화학식(7)의 화합물을 제공하고, (ii) 화학식(7)의 화합물을 가수분해시켜 화학식(8)의 화합물을 제공하고, (iii) 화학식(8)의 화합물을 화학식(5)의 상응하는 화합물과 커플링시킴으로써 제조될 수도 있다.
Figure 112009067005269-PCT00003
(R2= 할로에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬;
L1은 결합, -NH-C(=O)-, 또는 할로에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 (C1-C2)-알킬렌)
제1 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 약 100℃의 온도에서 나트륨 금속의 존재하에 EtOH와 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 제2 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 실온에서 LiOH, KOH 또는 NaOH와 같은 무기 염기의 존재하에 THF, MeOH, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 제3 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 대략 실온 내지 100℃의 대략적인 온도에서 HCTU, HOTT, PyBrOP, DMTMM, 또는 HATU와 같은 커플링제와 HOAt, 및 DIPEA 또는 Et3N과 같은 염기의 존재하에 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 제3 단계 반응은 예를 들어, 약 0℃ 내지 실온의 대략적인 온도에서 우선, 화학식(8)의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 다음에, DCM 또는 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 화학식(5)의 화합물 및 DIPEA, Et3N, K2CO3 또는 Na2CO3와 같은 염기를 첨가함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
L1이 -C(=O)-이고, R1, R2, R3 및 R4가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 이하의 반응식 III에 나타낸 바와 같이 (1) 화학식(9)의 상응하는 화합물을 화학식 R1MgBr의 그리나드(Grignard) 시약과 반응시켜 화학식(10)의 화합물을 제공하고, (2) 화학식(10)의 화합물을 화학식(11)의 화합물로 전환시키고, (3) 화학식(11)의 화합물을 가수분해시켜 화학식(12)의 화합물을 제공하고, (4) 화학식(12)의 화합물을 가수분해시켜 화학식(13)의 화합물을 제공하고, (5) 화학식(13)의 화합물을 화학식(5)의 상응하는 화합물과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009067005269-PCT00004
제1 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, Et2O와 같은 불활성 용매 중에서, 대략 실온 내지 50℃의 대략적인 온도에서 수행될 수 있다. 제2 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 약 150℃의 온도에서 칼륨 헥사시아노페레이트(II) 삼수화물트, 팔라듐(II) 아세테이트, 및 Na2CO3 또는 K2CO3와 같은 염기의 존재하에 디메틸아세트아미드 또는 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 제3 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 약 0℃ 내지 실온의 대략적인 온도에서 KOH, NaOH 또는 LiOH 와 같은 무기 염기의 존재하에 MeOH, 또는 MeOH와 물의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 제4 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 실온에서 LiOH, KOH 또는 NaOH와 같은 무기 염기의 존재하에 THF, MeOH, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 제5 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 대략 실온 내지 100℃의 대략적인 온도에서 HCTU, HOTT, PyBrOP, DMTMM, 또는 HATU와 같은 커플링제와 HOAt, 및 DIPEA 또는 Et3N와 같은 염기의 존재하에 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 제5 단계 반응은 예를 들어 약 0℃ 내지 실온의 대략적인 온도에서 우선, 화학식(4)의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 다음에, DCM 또는 DMF와 같은 불활성 용매 중의 화학식(5)의 화합물 및 DIPEA, Et3N, K2CO3 또는 Na2CO3와 같은 염기를 첨가함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
L1이 -O-이고, R1, R2, R3 및 R4가 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 이하의 반응식 IV에 나타낸 바와 같이(i) 화학식(14)의 화합물을 산화시켜 화학식(15)의 화합물을 제공하고, (ii) 화학식(15)의 화합물을 화학식 R1ONa의 상응하는 화합물과 반응시켜 화학식(16)의 화합물을 제공하고, (iii) 화학식(16)의 화합물을 가수분해시켜 화학식(17)의 화합물을 제공하고, (iv) 화학식(17)의 화합물을 화학식(5)의 상응하는 화합물과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
제1 단계 산화반응은 편리하게는 예를 들어, 실온에서 MCPBA 및 Na2S2O3의 존재하에 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 제2 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 약 100℃의 온도로 가열된 마이크로웨이브 내의 NMP와 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 제3 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 약 0℃ 내지 실온의 대략적인 온도에서 KOH, NaOH 또는 LiOH와 같은 무기 염기의 존재하에 THF, MeOH, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 제4 단계 반응은 편리하게는 예를 들어, 대략 실온 내지 100℃의 대략적인 온도에서 HCTU, HOTT, PyBrOP, DMTMM, 또는 HATU와 같은 커플링제와 HOAt, 및 DIPEA 또는 Et3N와 같은 염기의 존재하에 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 제4 단계 반응은 예를 들어, 약 0℃ 내지 실온의 대략적인 온도에서 우선, 화학식(17)의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 다음에, DCM 또는 DMF와 같은 불활성 용매 중의 화학식(5)의 화합물 및 DIPEA, Et3N, K2CO3 또는 Na2CO3와 같은 염기를 첨가함으 로써 편리하게 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 본 발명의 다른 화합물의 상호전환에 의해서 제조될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이들 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배위를 나타낼 수 있다. 본 발명의 특정한 화합물이 또한 기하학적 이성현상을 나타낼 수도 있다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 본 발명은 상기의 화학식 I의 화합물의 각각의 기하이성체 및 입체이성체, 및 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 이성체는 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술을 적용 또는 응용함으로써 그들의 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 이들은 이들의 중간체의 적절한 이성체로부터 별도로 제조된다.
본 발명의 화합물, 이들의 제조방법 또는 제제 및 이들의 생물학적 활성은 단지 예시하는 것으로 제시되었지만 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는 이하의 실시예를 검토함으로써 더욱 명백해질 것이다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 이하의 분석방법에 의해서 확인된다.
질량 스펙트럼(MS)은 마이크로매스(Micromass) LCT 질량분광계를 사용하여 기록된다. 방법은 100 내지 1000의 질량 m/z을 스캐닝하는 양성 전기분무 이온화(positive electrospray ionization)이다.
300MHz 1H 핵자기공명 스펙트럼(1H NMR)은 ASW 5 mm 프로브를 갖는 배리안 머큐리(Varian Mercury)(300 MHz) 분광계를 사용하여 주위온도에서 기록한다. 1H NMR에서 화학적 이동(δ)은 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS)에 관하여 ppm(parts per million)으로 나타낸다.
이하의 실시예 및 제조예 및 출원의 나머지 부분에서 사용된 것으로서, 본 명세서에서 사용된 용어는 다음에 나타낸 의미를 갖는다: "kg" = 킬로그램, "g" = 그램, "mg" = 밀리그램, "㎍" = 마이크로그램, "mol" = 몰(moles), "mmol" = 밀리몰(millimoles), "M" = 몰라(molar), "mM" = 밀리몰라(millimolar), "μM" = 마이크로몰라(micromolar), "nM" = 나노몰라(nanomolar), "L" = 리터, "mL" 또는 "ml" = 밀리리터, "㎕" = 마이크로리터, "℃" = 섭씨 온도, "mp" 또는 "m.p." = 융점, "bp" 또는 "b.p." = 비점, "mm of Hg" = 수은의 밀리미터로 나타낸 압력, "cm" = 센티미터, "nm" = 나노미터, "abs." = 무수물, "conc." = 농축된 것, "c" = g/mL로 나타낸 농도, "rt" = 실온, "TLC" = 박층 크로마토그래피, "HPLC" = 고성능 액체 크로마토그래피, "i.p." = 복강내, "i.v." = 정맥내, "s" = 단일선, "d" = 이중선 "t" = 삼중선; "q" = 사중선 "m" = 다중선, "dd" = 이중선의 이중 "br" = 브로드, "LC" = 액체 크로마토그래프, "MS" = 질량 스펙트로그래프, "ESI/MS" = 전기분무 이온화/질량 스펙트로그래프, "RT" = 체류시간, "M" = 분자 이온, "PSI" = 평방 인치당 파운드, "DMSO" = 디메틸설폭사이드, "DMF" = N,N-디메틸포름아미드, "DCM" = 디클로로메탄, "HCl" = 염산, "SPA" = 섬광근접측정법(Scintillation Proximity Assay), "EtOAc" = 에틸 아세테이트, "PBS"= 포스페이트 완충된 식염수, "IUPAC" = 국제순수 및 응용화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry), "MHz" = 메가헤르츠, "MeOH" = 메탄올, "N" = 노르말 농도(normality), "THF" = 테트라하이드로푸란, "min" = 분(들), "N2" = 질소 가스, "MeCN" 또는 "CH3CN" = 아세토니트릴, "Et2O" = 에틸 에테르, "TFA" = 트리플루오로아세트산, "~" = 대략, "MgSO4" = 황산마그네슘, "Na2SO4" = 황산나트륨, "NaHCO3" = 중탄산나트륨, "Na2CO3" = 탄산나트륨, "MCPBA" = 3-클로로퍼옥시벤조산, "NMP" = N-메틸피롤리돈, "PS-DCC" = 중합체 지지된-디사이클로헥실카보디이미드, "LiOH" = 수산화리튬, "PS-트리스아민" = 중합체 지지된-트리스아민, "PGH2" = 프로스타글란딘 H2, "PGD2" = 프로스타글란딘 D2; "PGE2" 프로스타글란딘 E2, "hPGDS" = 조혈성 PGD2 신타제, "GSH" = 글루타치온(환원형), "EIA" = 효소 면역측정법(Enzyme immunoassay), "KH2PO4" = 제1인산칼륨, "K2HPO4" = 제2인산칼륨, "FeCl2" = 염화제1철, "MOX" = 메톡실아민, "EtOH" = 에탄올, "DMSO" = 디메틸설폭사이드, "Ag2O" = 산화은(I), "HATU" = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, "HOAt"= 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, "DIPEA" = N,N-디이소프로필에틸아민, "HOTT" = S-(1-옥시도-2-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸티우로늄 헥사플루오로포스페이트, "HCTU" = N,N, N',N'-테트라메틸-O-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트, "PyBrOP" = 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, "LiAlH4" = 리튬 알루미늄 하이드라이드, "PyAOP" =(7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, "TBTU" = O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N,N,-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, "NaHMDS" = 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, "NMP" = N-메틸-2-피롤리디논, "HOSA" = 하이드록실아민-O-설폰산, "DMTMM" = 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드, "TMSN3" = 트리메틸실릴 아지드, "TBAF" = 테트라부틸암모늄 플루오라이드, "TFAA" = 트리플루오로아세트산 무수물.
실시예
실시예 1
2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -2- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00006
단계 1: DMF(20mL) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(1.84g, 16.43mmol) 및 5-플루오로-2-메틸인돌(1.21g, 8.09mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 60분 동안 교반하였다. 에테르 중의 모노클로로아민의 용액(65mL, 9.75mmol)을 10분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 10% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 5- 플루오로 -2- 메틸 -인돌-1- 일아민(290mg, 22%)을 수득하였다. MS: 165(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.24-7.19(m, 1H), 7.12(dd, 1H), 6.92(dt, 1H), 6.12(s, 1H), 4.23(brs, 2 H), 2.39(s, 3H).
단계 2: 자석 교반기 및 환류 콘덴서가 장치된 250mL, 삼구 둥근-바닥 플라스크를 N2로 퍼지하였다. 플라스크를 메틸 3,3-디메톡시프로피오네이트(5.22g, 35.3mmol), 무수 1,2-디메톡시에탄(25mL), 무수 메틸 포르메이트(5mL), 60% 수소화나트륨(1.7g, 42.5mmol)으로 연속적으로 충진시키고, 혼합물을 수소 가스의 발생이 중지할 때까지 40-50℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음/수욕 중에서 냉각시키고, 밤새 교반하면서 서서히 실온에 도달하도록 하였다. 무수 에테르(25mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 N2하에서 여과하고, 무수 에테르(10mL)로 세척하고, 2시간 동안 진공 건조시켜 분말로서 2- 디메톡시메틸 -3-하 이드록 시-아크릴산 메틸 에스테르의 나트륨염(3.51g, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(CD3OD): δ 3.33(s, 6H), 3.60(s, 3H), 5.31(s, 1H), 8.89(s, 1H). [참조: P. Zhichkin, D.J. Fairfax, S.A. Eisenbeis, Synthesis, 2002, 720-722.]
단계 3: 무수 DMF(12mL) 중의 니코틴아미딘 하이드로클로라이드(1g, 6.35mmol)의 용액에 2-디메톡시메틸-3-하이드록시-아크릴산 메틸 에스테르의 나트륨염(1.46g, 7.36mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2하에 100℃하에서 3시간 동안 가열하였다. 이시간 후에, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(48mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켜 2-피리딘-3-일-피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르(0.7g, 51%)를 수득하였다. MS: 216(M+H).
단계 4: MeOH(5mL) 중의 2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르(0.73g, 3.32mmol) 및 1M 수성 LiOH(3.32mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH를 진공 중에서 제거하고, 수용액을 3 N 수성 HCl로 처리하여 pH ~ 2-3으로 조정하였다. 고체를 여과하여 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 고체로서 2-피리딘-3-일-피리미딘-5- 카복실산(0.2g, 30%)을 수득하였다. MS: 202(M+H).
단계 5: DMF(10mL) 중의 2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산(506mg, 2.13mmol), HCTU(970mg, 2.34mmol), 및 DIPEA(1mL, 5.72mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일아민(311mg, 1.89mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 45% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -2- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(300mg, 46%)를 수득하였다. MS: 348(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6):δ 12.02(s, 1H), 9.60(d, 1H), 9.49(s, 2H), 8.82-8.76(m, 2H), 7.64(dd, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.29(dd, 1H), 6.94(dt, 1H), 6.35(s, 1H), 2.33(s, 3H).
실시예 2
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -2- 메틸 -인돌-1-일)아미드
Figure 112009067005269-PCT00007
단계 1: Na0(0.66g, 28.6mmol)를 무수 EtOH(100mL)에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 3-플루오로벤즈아미딘 하이드로클로라이드(4.87g, 27.8mmol)를 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. 2-디메틸아미노메틸렌-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(5.3g, 28.6mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2하에서 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(300mL)에 용해시키고, 염수(2x100mL)로 세척하고, 건조 시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 에틸 에스테르(6.8g, 99%)를 수득하였다. MS: 261(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.43(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.92(s, 3H), 4.42(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.24(m, 1H), 7.45(m, 1H), 8.27(m, 1H), 8.37(m, 1H), 9.21(s, 1H).
단계 2: THF, MeOH 및 물의 1:1:1 용액(300mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르(6.7g, 27.2mmol) 및 NaOH(2.1g, 54.4mmol)의 용액을 45분 동안 환류하에 가열하였다. THF/MeOH를 증발시키고, 수용액을 3N HCl로 처리하여 pH를 2 내지 3 사이로 조정하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산(5.4g, 91%)을 수득하였다. MS: 233(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.85(s, 3H), 7.24(m, 1H), 7.50(m, 1H), 8.17(m, 1H), 8.32(m, 1H), 9.20(s, 1H).
단계 3: DMF(15mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(340mg, 1.46mmol, 실시예 1의 단계 3 및 4에 기술된 방법에 따라 제조됨), HOAt(248mg, 1.82mmol), 및 HATU(645mg, 1.70mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일아민(237mg, 1.44mmol) 및 DIPEA(380mL, 2.18mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 20% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오 로-2- 메틸 -인돌-1-일)아미드(300mg, 55%)를 수득하였다. MS: 379(M+H). 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 9.14(s, 1H), 8.38-8.20(m, 3H), 7.56-7.52(m, 1H), 7.30-7.27(m, 2H), 7.19-7.16(m, 1H), 6.96-6.90(m, 1H), 6.32(s, 1H), 2.83(s, 3H), 2.42(s, 3H).
실시예 3
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)아미드
Figure 112009067005269-PCT00008
단계 1: DMF(45mL) 중의 NaH(2.01g, 50.3mmol, 광유 중의 60%)의 현탁액을 0℃에서 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌(500mg, 3.55mmol)로 처리하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. NH2OSO3H(1.9g, 16.75mmol)를 조금씩 나누어 첨가한 다 음에, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 5- 플루오로 -3- 메틸 -인돌-1- 일아민을 수득하였다. MS: 165(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.22(s, 3H), 6.86(m, 1H), 6.99(s, 1H), 7.08(m, 1H), 7.36(m, 1H).
단계 2: Na0(31.7mmol)를 무수 EtOH(100mL)에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 피리딘-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드(31.7mmol)를 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. 2-디메틸아미노메틸렌-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(31.7mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2하에서 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(200mL)에 용해시키고, 염수(2x100mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 에틸 에스테르(6.77g, 88%)를 수득하였다. MS: 261(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.44(t, 3H), 2.97(s, 3H), 4.44(q, 2H), 7.44(m, 1H), 7.91(m, 1H), 8.60(m, 1H), 8.90(m, 1H), 9.31(s, 1H).
단계 3: THF, MeOH 및 물의 1:1:1 용액(200mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-2-일- 피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르(26.7mmol) 및 LiOH(53.4mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. THF/MeOH를 증발시키고, 수용액을 10% 수성 HCl로 처리하여 pH를 1.5 내지 2.5 사이로 조정하였다. 고체를 여과하여 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실 산(5.50g, 96%)을 수득하였다. MS: 233(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ = 2.93(s, 3H), 7.59(m, 1H), 8.05(t, 1H), 8.62(d, 1H), 8.76(d, 1H), 9.28(s, 1H).
단계 4, 방법 A:
DMF(6mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(335mg, 1.56mmol), HOTT(638mg, 1.72mmol), 및 DIPEA(700μL, 4.01mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일아민(241mg, 1.47mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 60% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)아미드(193mg, 36%)를 수득하였다. MS: 362(M+H). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 10.41(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.48-8.45(m, 1H), 7.86(t, 1H), 7.40- 7.36(m, 1H), 7.24-7.20(m, 2H), 7.05-7.01(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.32(s, 3H).
단계 4, 방법 B:
5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일아민(10.6mmol)을 DMF(75mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(2.75g, 12.8mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 2,4-디메톡시-6-(4-메틸모르폴린-4-일)-[1,3,5]-트리아진 클로라이드(3.82g, 13.85mmol)로 처리하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O(50mL) 및 10% NaHCO3(50mL)로 희석하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 세척하고, 건조시켜 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)아미드(3.2g, 83%)를 수득하였다. 고체를 MeOH:물(4:1)로 결정화시켜 결정으로서 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)아미드를 수득하였다. MS: 362(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.27(s, 3H), 2.78(s, 3H), 7.06(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.37(s, 1H), 7.44(m, 1H), 7.59(m, 1H), 8.05(m, 1H), 8.45(m, 1H), 8.80(m, 1H), 9.25(s, 1H). IC50 = 7 nM.
실시예 4
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00009
단계 1: 니코틴아미딘 하이드로클로라이드를 피리딘-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법에 따라 2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르를 제조하였다.
단계 2: 2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르를 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 2의 단계 1의 방법과 유사한 방법에 따라 2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산을 제조하였다.
단계 3: DMF(10mL) 중의 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(209mg, 0.88mmol), HOTT(435mg, 1.17mmol), 및 DIPEA(400μL, 2.29mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일아민(125mg, 0.76mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵 탄 중의 70% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(180mg, 68%)를 수득하였다. MS: 348(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.12(s, 1H), 9.47(s, 2H), 8.82(d, 1H), 8.51(d, 1H), 8.05(td, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.33(s, 1H), 7.03(td, 1H), 2.27(s, 3H).
실시예 5
4- 메틸 -2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00010
단계 1: 3-플루오로벤즈아미딘 하이드로클로라이드를 니코틴아미딘 하이드로클로라이드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 2의 단계 1의 방법과 유사한 방법에 따라 2-피리딘-3-일-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 에틸 에스테르를 제조하였다.
단계 2: 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르를 2-피리딘-3-일-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르로 대체시키는 것을 제외 하고는 실시예 2의 단계 1의 방법과 유사한 방법에 따라 4- 메틸 -2-피리딘-3-일-피리미딘-5- 카복실산을 제조하였다.
단계 3: DMF(10mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산(502mg, 2.33mmol), HCTU(1.054g, 2.55mmol), 및 DIPEA(1.10mL, 6.30mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일아민(341mg, 2.08mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르 중에서 분쇄하여(4회) 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(160mg, 21%)를 수득하였다. MS: 362(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 11.86(s, 1H), 9.58(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.79-8.78(m, 1H), 8.74(td, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.37-7.36(m, 2H), 7.06(td, 1H), 2.78(s, 3H), 2.27(s, 3H).
실시예 6
2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00011
DMF(15mL) 중의 2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산(664mg, 2.79mmol), HCTU(1.27g, 3.07mmol), 및 DIPEA(1.4mL, 8.02mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일아민(491mg, 2.55mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르(3회) 및 메탄올 중에서 분쇄하여 고체로서 2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(375mg, 42%)를 수득하였다. MS: 348(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.10(s, 1H), 9.61-9.60(m, 1H), 9.45(s, 2H), 8.81-8.80(m, 1H), 8.77(dt, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.32(s, 1H), 7.03(td, 1H), 2.27(s, 3H). IC50 = 10 nM.
실시예 7
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -2- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00012
DMF(15mL) 중의 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(485mg, 2.04mmol), HCTU(909mg, 2.2mmol), 및 DIPEA(1mL, 5.72mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일아민(299mg, 1.82mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 70% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -2- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(112mg, 18%)를 수득하였다. MS: 348(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.03(s, 1H), 9.51(s, 2H), 8.83(d, 1H), 8.50(d, 1H), 8.05(dt, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.28(dd, 1H), 6.94(dt, 1H), 6.35(s, 1H), 2.33(s, 3H).
실시예 8
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00013
단계 1: 무수 DMF(35mL) 중의 3-플루오로-벤즈아미딘 하이드로클로라이드(4g, 22.6mmol)의 용액에 나트륨 3,3-디메톡시-2-카보메톡시프로프-1-엔-1-옥사이드(4.99g, 25.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 100℃에서 3시간 동안 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 물(150mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르(1.76g, 34%)를 수득하였다. MS: 233(M+H).
단계 2: 무수 MeOH(35mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르(1.76g, 7.58mmol)의 용액에 LiOH(0.38g, 15.9mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 3 N 수성 HCl(7.6mL) 사이에 분배시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산(1.62g, 98%)을 수득하였다. MS: 219(M+H).
단계 3: DMF(10mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산(372mg, 1.7mmol), HCTU(757mg, 1.83mmol), 및 DIPEA(780μL, 4.47mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일아민(250mg, 1.52mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르 중에서 분쇄하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (5- 플루오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(332mg, 60%)를 수득하였다. MS: 365(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.08(s, 1H), 9.43(s, 2H), 8.36(d, 1H), 8.20(dt, 1H), 7.70-7.62(m, 1H), 7.48(dt, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.32(s, 1H), 7.03(dt, 1H), 2.27(s, 3H).
실시예 9
4- 메틸 -2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -2- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00014
DMF(15mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산(504mg, 2.34mmol), HCTU(1.06g, 2.55mmol), 및 DIPEA(1.1mL, 6.30mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일아민(346mg, 2.11mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 70% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -2- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(82mg, 11%)를 수득하였다. MS: 362(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 11.80(s, 1H), 9.59(d, 1H), 9.29(s, 1H), 8.80-8.73(m, 2H), 7.63(dd, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.28(dd, 1H), 6.97(dt, 1H), 6.35(s, 1H), 2.79(s, 3H), 2.37(s, 3H).
실시예 10
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)아미드
Figure 112009067005269-PCT00015
DMF(15mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(645mg, 2.78mmol), HCTU(1.25g, 3.02mmol), 및 DIPEA(1.35mL, 7.73mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일아민(380mg, 2.31mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르 중에서 분쇄하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(533mg, 61%)를 수득하였다. MS: 379(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 11.84(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.32(d, 1H), 8.17-8.15(m, 1H), 7.66-7.61(m, 1H), 7.47-41(m, 2H), 7.36-7.34(m, 2H), 7.05(dt, 1H), 2.76(s, 3H), 2.26(s, 3H). IC50 = 6 nM.
실시예 11
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -2- 메틸 -인돌-1-일)아미드
Figure 112009067005269-PCT00016
DMF(20mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산(389mg, 1.78mmol), HOAt(290mg, 2.13mmol), 및 HATU(811mg, 2.13mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일아민(290mg, 1.77mmol) 및 DIPEA(450mL, 2.58mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 25% DCM으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -2- 메틸 -인돌-1-일)아미드(300mg, 47%)를 수득하였다. MS: 365(M+H). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.23(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.35-8.22(m, 2H), 7.54-7.45(m, 1H), 7.19-6.86(m, 5H), 6.25(s, 1H), 2.29(s, 3H).
실시예 12
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -2- 메틸 -인돌-1-일)아미드
Figure 112009067005269-PCT00017
DMF(15mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(810mg, 3.76mmol), PyBrOP(1.76g, 3.78mmol), 및 DIPEA(1.9mL, 10.89mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일아민(560mg, 3.41mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 3% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -2- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(174mg, 14%)를 수득하였다. MS: 362(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 11.82(s, 1H), 9.30(d, 1H), 8.81(d, 1H), 8.46(d, 1H), 8.03(dt, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.29(dd, 1H), 6.98(dt, 1H), 6.35(s, 1H), 2.79(s, 3H), 2.38(s, 3H). IC50 = 8 nM.
실시예 13
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00018
단계 1: 이소아밀 니트라이트(3.4mL, 25.42mmol)를 DCM 중의 5-플루오로- 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌(3.75g, 22.69mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 5- 플루오로 -3,3-디메틸-1- 니트로소 -2,3-디하이드로-1H- 인돌(4.23g, 96%)을 수득하였다. MS: 195(M+H). 1H NMR(300MHz, CD3Cl)): δ 7.77(dd, 1H), 7.08-6.98(m, 2H), 3.94(s, 2H), 1.39(s, 6H).
단계 2: THF(70mL) 중의 5-플루오로-3,3-디메틸-1-니트로소-2,3-디하이드로-1H-인돌(4.03g, 20.75mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중의 LiAlH4(40mL, 40mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 로셀염(Rochelle's Salt)의 포화 수용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 슬러리가 수득될 때까지 교반하였다. 유기상을 분리하여, 10% 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 25% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 오일로서 5- 플루오로 -3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 -인돌-1-일 아 민(3.51g, 94%)을 수득하였다. MS: 181(M+H). 1H NMR(300MHz, CD3Cl)): δ 6.85-6.78(m, 1H), 6.75-6.68(m, 2H), 3.44(brs, 2H), 3.14(s, 2H), 1.28(s, 6H).
단계 3: DMF(10mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(348mg, 1.5mmol), HOTT(618mg, 1.66mmol), 및 DIPEA(700μL, 4.01mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일아민(239mg, 1.33mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 15% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 -인돌-1-일)-아미드(416mg, 80%)를 수득하였다. MS: 395(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.43(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.28(d, 1H), 8.15-8.11(m, 1H), 7.66-7.58(m, 1H), 7.46-7.39(m, 1H), 7.06(dd, 1H), 6.95-6.88(m, 1H), 6.75-6.71(m, 1H), 3.51(s, 2H), 2.68(s, 3H), 1.33(s, 6H).
실시예 14
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [3-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)-인돌-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00019
단계 1: 5-플루오로-2-메틸인돌을 3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)인돌로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1의 방법과 유사한 방법에 따라 1-(1-아미노-1H-인돌-3-일)-2,2,2- 트리플루오로 - 에타논을 제조하였다.
단계 2: DMF(10mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(360mg, 1.55mmol), HOTT(628mg, 1.69mmol), 및 DIPEA(740mL, 4.24mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 1-(1-아미노-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논(322mg, 1.4mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 30분 동안 램프에서 100% MeCN을 통해 0.1% TFA/물의 이동상으로 용출시키는 HPLC 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [3-(2,2,2-트 리플 루오로-아세틸)-인돌-1-일]-아미드(71mg, 11%)를 수득하였다. MS: 443(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.56(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.90(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.30-8.27(m, 1H), 8.22-8.17(m, 1H), 7.75-72(m, 1H), 7.69-7.62(m, 1H), 7.52- 7.44(m, 3H), 2.81(s, 3H).
실시예 15
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00020
DMF(15mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(685mg, 3.18mmol), HOTT(1.29g, 3.48mmol), 및 DIPEA(1.6mL, 9.16mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일아민(542mg, 3.01mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 2% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오 로-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 -인돌-1-일)-아미드(585mg, 52%)를 수득하였다. MS: 378(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.46(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.78(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.00(dt, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.06(dd, 1H), 6.92(dt, 1H), 6.76-6.72(m, 1H), 3.32(s, 2H), 2.70(s, 3H), 1.33(s, 6H).
실시예 16
4- 메틸 -2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00021
DMF(15mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산(706mg, 3.28mmol), HOTT(1.34g, 3.6mmol), 및 DIPEA(1.65mL, 9.45mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일아민(560mg, 3.11mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 35% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 -인돌-1-일)-아미드(617mg, 53%)를 수득하였다. MS: 378(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.44(s, 1H), 9.55-9.54(m, 1H), 9.01(s, 1H), 8.77-8.75(m, 1H), 8.72-8.68(m, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.06(dd, 1H), 6.96-6.88(m, 1H), 6.76-6.72(m, 1H), 3.51(s, 2H), 2.70(s, 3H), 1.33(s, 6H).
실시예 17
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (2,3- 디메틸-인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00022
단계 1: 5-플루오로-2-메틸인돌을 2,3-디메틸인돌로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2,3-디메틸-인돌-1-일 아민을 제조하였다. MS: 161(M+H). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.48-7.45(m, 1H), 7.33-7.30(m, 1H), 7.19-7.13(m, 1H), 7.10-7.05(m, 1H), 4.40(brs, 2H), 2.37(s, 3H), 2.23(s, 3H).
단계 2: DMF(15mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(764mg, 3.29mmol), HOTT(1.33g, 3.58mmol), 및 DIPEA(1.65mL, 9.45mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2,3-디메틸-인돌-1-일아민(497mg, 3.1mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 20% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (2,3- 디메틸-인돌-1-일)-아미드(568mg, 49%)를 수득하였다. MS: 375(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 11.68(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.20-8.15(m, 1H), 7.69-7.61(m, 1H), 7.50-7.43(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.17-7.05(m, 2H), 2.78(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.24(s, 3H).
실시예 18
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-클로로 -2- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00023
단계 1: 5-플루오로-2-메틸인돌을 5-클로로-2-메틸인돌로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 5- 클로로 -2- 메틸 -인돌-1- 일아민을 제조하였다. MS: 181(M+H). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.46-7.43(m, 1H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.12-7.09(m, 1H), 6.10(s, 1H), 4.44(brs, 2H), 2.44-2.43(m, 3H).
단계 2: DMF(10mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(379mg, 1.63mmol), HOTT(662mg, 1.78mmol), 및 DIPEA(800μL, 4.58mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 5-클로로-2-메틸-인돌-1-일아민(274mg, 1.52mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르 중에서 분쇄하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-클로로 -2- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(93mg, 16%)를 수득하였다. MS: 395(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 11.83(s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.20-8.15(m, 1H), 7.69-7.61(m, 1H), 7.56(d, 1H), 7.50-7.43(m, 2H), 6.36(s, 1H), 2.78(s, 3H), 2.37(s, 3H).
실시예 19
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-브로모 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00024
단계 1: 5-플루오로-2-메틸인돌을 5-브로모인돌로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 5- 브로모인돌 -1-일 아민을 제조하였다. MS: 211(M+H). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.71-7.70(m, 1H), 7.29-7.28(m, 2H), 7.13(d, 1H), 6.32-6.31(m, 1H), 4.73(brs, 2H).
단계 2: DCM(20mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(596mg, 2.57mmol), PyAOP(2.63mmol), 및 DIPEA(830μL, 4.75mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 5-브로모인돌-1-일아민(500mg, 2.37mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 2% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3-플루오로- 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-브로모 -인돌-1-일)-아미드(246mg, 24%)를 수득하였다. MS: 425(M) & 427(M+2). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.02(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.20-8.15(m, 1H), 7.84(d, 1H), 7.68- 7.61(m, 1H), 7.59(d, 1H), 7.50-7.43(m, 2H), 7.35(dd, 1H), 6.57(dd, 1H), 2.78(s, 3H).
실시예 20
3-옥소-4-[(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-피페라진-1- 카복실산 벤질 에스테르
Figure 112009067005269-PCT00025
단계 1: 문헌 [M. A. Brook, T. H. Chan Synthesis 1983,(3), 201-204]에 기술된 방법에 따라 벤질옥시카보닐아미노 -아세트산 에틸 에스테르(95%)를 제조하였다. MS: 238(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.24-7.41(m, 5H), 5.20-5.37(brs, 1H), 5.13(s, 2H), 4.21(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.96(br d, J=5.3 Hz, 2H), 1.27(t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 2: 문헌 [P. Shenbagamurthi, H. A. Smith, J. M. Becker, F. Naider J. Med Chem . 1986, 29(5), 802-809; R. K. Olsen J. Org . Chem . 1970, 35(6), 1912-1915]에 기술된 방법에 따라 액체로서 (알릴- 벤질옥시카보닐 -아미노)-아세트산 에틸 에스테르를 제조하였다(92%): MS: 278(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.17-7.41(m, 5H), 5.70-5.88(m, 1H), 5.06-5.25(m, 4H), 4.02-4.23(m, 2H), 3.81-4.02(m, 4H), 1.10-1.30(m, 3H).
단계 3: t-부탄올(10mL) 및 물(12mL)의 혼합물 중의 AD-믹스-β(2.54g)의 0℃ 용액에 t-부탄올(2.00mL) 중의(알릴-벤질옥시카보닐-아미노)-아세트산 에틸 에스테르(0.52g, 1.91mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐서 서서히 주위 온도로 가온하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 과량의 산화제는 Na2SO3(2.58g, 20.44mmol)를 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50mL)로 추출하고, 유기상을 포화 수성 NaCl(2 x 30mL)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1:1:1의 EtOAc:DCM:헵탄 내지 50:50 DCM:EtOAc 구배 용출)에 의해서 정제하여 오일로서 [ 벤질옥시카보닐 -(2,3- 디하이드 록시-프로필)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다(0.276g, 46%). MS: 312(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.20-7.40(m, 5H), 5.05-5.18(m, 2H), 3.95-4.25(m, 4H), 3.80-3.95(m, 1H), 3.20-3.80(m, 11H), 1.11-1.35(m, 3H). [참조: H. Takahata, H. Ouchi, M. Ichinose, H. Nemoto Org . Lett. 2002, 4(20), 3459-3462 및 보조 자료; J. Gonzalez, C. Aurigemma, L. Truesdale Org . Synth . 2002, 79, 93-102].
단계 4: DCM(30mL) 중의 [벤질옥시카보닐-(2,3-디하이드록시-프로필)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르(1.98g, 6.37mmol)의 용액에 NaIO4-침지된 실리카(13.04g)를 첨가하였다. 슬러리를 빠르게 4.5시간 동안 교반한 다음에, 조악한 다공성의 소결 유리 깔때기를 통해서 여과하였다. 여액을 농축시켜 [ 벤질옥시카보닐 -(2-옥소-에틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르(1.65g, 92%)를 수득하였다. MS: 280(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60-9.68(m, 1H), 7.26-7.40(m, 5H), 510-5.19(m, 2H), 4.00-4.22(m, 6H), 1.18-1.30(m, 3H). [참조: Y.-L. Zhong, T. K. M. Shing J. Org . Chem . 1997, 62(8), 2622-2624].
단계 5: N-아미노프탈이미드(0.55g, 3.4mmol)를 1,4-디옥산(10mL) 중의 [벤질옥시카보닐-(2-옥소-에틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르(0.72, 2.6mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 N2하에서 15시간 동안 환류하도록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해서 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3(30mL)에 재용해시키고, 규조토를 통해서 다시 여과하였다. 이 여액을 농축시켜 (벤질옥시카보닐 -{2-[(E)-1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2- 일이미노 ]에틸}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르(~ 100%)를 수득하였다. MS: 424(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.77-8.88(n, 1H), 7.80-7.93(m, 2H), 7.67-7.80(m, 2H), 7.23-7.40(m, 5H), 5.09-5.21(m, 2H), 4.25-4.45(m, 2H), 3.97-4.25(m, 4H), 1.12- 1.32(m, 3H).
단계 6: CH3CN(65mL) 중의(벤질옥시카보닐-{2-[(E)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일이미노]에틸}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르(7.7mmol)의 용액을 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.92g, 30.5mmol)로 처리하고, 아세트산(6.8mL, 118.8mmol)을 N2하에서 교반하면서 첨가하였다. 5.5시간 후에, 반응 용액을 EtOAc(150mL)로 희석하고, 포화 수성 KHCO3(3 x 50mL) 및 포화 수성 NaCl(50mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(75:25 내지 50:50 헵탄:에틸 아세테이트 구배 용출)에 의해서 정제하여 오일로서 { 벤질옥시카보닐 -[2-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2- 일아미노 )-에틸]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다(2.66g, 81%). MS: 426(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.79-7.91(m, 2H), 7.69-7.79(m, 2H), 7.17-7.39(m, 5H), 5.04-5.21(m, 2H), 4.87-5.04(m, 1H), 4.04-4.23(m, 4H), 3.48-3.59(m, 2H), 3.18-3.38(m, 2H), 1.10-1.30(m, 3H).
단계 7: 디페닐 에테르(3mL) 중의 {벤질옥시카보닐-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일아미노)-에틸]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르(0.22g, 0.52mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하도록 가열하였다. 디페닐 에테르를 진공 증 류시켜 제거하고, 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(2:1:1 내지 1:1:1 헵탄:DCM:EtOAc 구배 용출)에 의해서 정제하여 고체로서 4-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2-일)-3-옥소-피페라진-1- 카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다(0.126g, 64%). MS: 380(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.86-7.95(m, 2H), 7.75-7.86(m, 2H), 7.24-7.42(m, 5H), 5.20(s, 2H), 4.42(s, 2H), 3.90-4.05(m, 2H), 3.65-3.87(m, 2H).
단계 8: 무수 DMF (4mL) 중의 벤즈아미딘 하이드로클로라이드 수화물(2mmol)의 용액에 2- 디메톡시메틸 -3- 하이드록시 -아크릴산 메틸 에스테르의 나트륨염(0.46g, 2.32mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(15mL)을 첨가하였다. 물을 첨가한 후에, 생성물의 즉각적인 침전이 관찰되었다. 고체를 여과에 의해서 수거하고, 물(2.5mL)로 세척하고, 진공 건조시켜 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르(0.32g, 74%)를 수득하였다. [참조: P. Zhichkin, D.J. Fairfax, S.A. Eisenbeis, Synthesis, 2002, 720-722.]
단계 9: MeOH, THF 및 물(용적으로 1:1:1, 120mL)의 혼합물 중의 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르(3.15g) 및 LiOH(0.71g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH 및 THF를 증발시켜 수용액을 수득하였다. 수용액을 5% 염산에 의해서 산성화시켜 pH를 2.5 내지 3 사이로 조정하였다. 침전을 여과하여 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 고체로서 2.94 g(~100%)의 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산을 수득하였다. MS: 201(M+H).
단계 10: MeOH(10mL) 중의 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(53mg, 0.14mmol)의 용액을 무수 하이드라진(0.3mL, 9.56mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 N2하에서 3.5시간 동안 환류 상태에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DMF(2mL)와 DCM(2mL)의 혼합물에 용해시키고, 2-페닐-피리미딘-5-카보닐 클로라이드(32mg, 0.15mmol)로 처리하였다. 혼합물을 N2하에서 16시간 동안 교반한 다음에, EtOAc(35mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 KHCO3,(15mL), 물(2 x 15mL), 및 포화 수성 NaCl(15mL)로 연속해서 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(80:20 내지 0:100 헵탄:EtOAc 구배 용출)에 의해서 정제하여 오일로서 3-옥소-4-[(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-피페라진-1- 카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다(111mg, 18%). MS: 432(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.70-10.10(br, 1H), 9.06(s, 2H), 8.46(dd, J=7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.44-7.60(m, 3H), 7.25-7.40(m, 5H), 5.18(s, 2H), 4.36(s, 2H), 3.93(t, J=5.1 Hz, 2H), 3.69-3.81(brs, 2H). IC50 = 103.5 nM.
실시예 21
2-(3- 플루오로페닐 )피리미딘-5- 카복실산 -(3- 디메틸설파모일 -5- 플루오로 -인돌-1-일)아미드
Figure 112009067005269-PCT00026
단계 1: 톨루엔(300mL) 중의 5-플루오로인돌(5.4g) 및 톨루엔-4-설포닐 클로라이드(9.12g)의 용액을 물(200mL) 중의 수산화나트륨 펠릿(23.2g)의 냉각된 용액에 이어서 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 촉매(400mg)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 중에서 농축시켜 5- 플루오로 -1-(톨루엔-4- 설포닐 )-1H- 인돌(10.7g, 78%)을 수득하였다. MS: 290(M+H).
단계 2: 무수 CH3CN (80mL) 중의 5-플루오로-1-(톨루엔-4-설포닐)인돌(5.2g)의 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 클로로설폰산(12mL)으로 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주의해서 얼음/물(300mL)에 부었다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세척하여 고체로서 5- 플루오로 -3- 클로로설포닐 -1-(톨루엔-4- 설포닐 )-1H-인돌(6.8g, 98%)을 수득하였다. MS: 386(M-H).
단계 3: DCM(75mL) 중의 5-플루오로-3-클로로설포닐-1-(톨루엔-4-설포닐)인돌(2.52g)의 용액을 물(50mL) 중의 디메틸아민의 수용액(40%, 20mL)에 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하여 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 5- 플루오로 -1-(톨루엔-4- 설포닐 )-1H-인돌-3- 설폰산 디메틸아미드(2.55g, 99%)를 수득하였다. MS: 397(M+H).
단계 4: MeOH(100mL) 및 5N KOH(15mL) 중의 5-플루오로-1-(톨루엔-4-설포닐)-인돌-3-설폰산 디메틸아미드(2.55g)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류하도록 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물(50mL)로 희석하고, 10 N 수성 HCl에 의해서 pH ~3으로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 5- 플루오로 -1H-인돌-3- 설폰산 디메틸아미드(1.35g, 87%)를 수득하였다. MS: 241(M-H).
단계 5: 무수 DMF(50mL) 중의 5-플루오로-1H-인돌-3-설폰산 디메틸아미드(1.24g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 60% MaH 오일 분산액(3.07g)으로 조금씩 나누어 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 하이드록실아민-O-설 폰산(2.9g)을 조금씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하여 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해서 수거하여 1-아미노-5-플루오로-1H-인돌-3- 설폰산 디메틸아미드(0.53g, 41%)를 수득하였다. MS: 258(M+H).
단계 6: 무수 DCM(25mL)/무수 DMF(2 방울) 중의 2-(3-플루오로페닐)-피리미딘-5-카복실산(76mg)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드(0.15mL)로 처리하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(15mL)에 용해시킨 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 펌프 상에서 건조시킨 다음에, EtOAc(7mL)에 용해시켰다. 용액을 EtOAc(5mL)/물(5mL) 중의 1-아미노-5-플루오로-1H-인돌-3-설폰산 디메틸아미드(100mg) 및 Na2CO3(106mg)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로페닐 )피리미딘-5- 카복실산 -(3- 디메틸설파모일 -5- 플루오로인돌 -1-일)아미드(100mg, 62%)를 수득하였다. MS: 458(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.67(s, 6H), 7.20-7.3(m, 1H), 7.45-7.55(m, 1H), 7.57-7.6(dd, 1H), 7.65-7.75(m, 2H), 8.2(d, 1H), 8.38-8.4(d, 2H), 9.45(s, 2H), 12.6(s, 1H).
실시예 22
2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸피리미딘 -5- 카복실산 -(3- 디메틸설파모일 -5- 플루오로인돌 -1-일)아미드
Figure 112009067005269-PCT00027
무수 DMF 중의 2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산(116mg) 및 HATU(190mg)의 용액을 DIPEA(0.09mL)로 처리하고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 1-아미노-5-플루오로-1H-인돌-3-설폰산 디메틸아미드(192mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 2 N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 30% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸피리미딘 -5- 카복실산 -(3- 디메틸설파모일 -5- 플루오로인돌 -1-일)아미드(85mg, 40%)를 수득하였다. MS: 472(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.68(s, 6H), 2.79(s, 3H), 7.25- 7.35(m, 1H), 7.45-7.55(m, 1H), 7.57-7.80(m, 3H), 8.20(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.47(s, 2H), 9.28(s, 1H), 12.40(s, 1H).
실시예 23
2-(3- 플루오로페닐 )피리미딘-5- 카복실산 -[5- 플루오로 -3-(모르폴린-4- 설포닐 )인돌-1-일]아미드
Figure 112009067005269-PCT00028
단계 1: DCM 중의 5-플루오로-3-클로로설포닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌(1g)의 용액을 물(50mL) 중의 모르폴린(2.26mL)의 용액에 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하여 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 5- 플루오로 -3-(모르폴린-4- 설포닐 )-1-(톨루엔-4- 설포닐 )-1H-인돌(1.3g, ~ 100%)을 수득하였다. MS: 439(M+H).
단계 2: MeOH(50mL)/5N KOH(3mL) 중의 5-플루오로-3-(모르폴린-4-설포닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌(1.3g)의 용액을 1시간 동안 환류하도록 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물(30mL)로 희석하고, 10 N 수성 HCl에 의해서 pH ~4로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 고체로 서 5- 플루오로 -3-(모르폴린-4- 설포닐 )-1H-인돌(0.8g, 95%)을 수득하였다. MS: 285(M+H).
단계 3: 5-플루오로-1H-인돌-3-설폰산 디메틸아미드를 5-플루오로-3-(모르폴린-4-설포닐)-1H-인돌로 대체시키고, 생성물을 20% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하는 것을 제외하고는 실시예 21의 단계 5의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 1-아미노-5- 플루오로 -3-(모르폴린-4- 설포닐 )-1H-인돌(16%)을 수득하였다. MS: 300(M+H).
단계 4: 1-아미노-5-플루오로-1H-인돌-3-설폰산 디메틸아미드를 1-아미노-5-플루오로-3-(모르폴린-4-설포닐)-1H-인돌로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 21의 단계 6의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로페닐 )피리미딘-5- 카복실산 -[5- 플루오로 -3-(모르폴린-4- 설포닐 )인돌-1-일]아미드(27%)를 수득하였다. MS: 500(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.95(m, 4H), 3.67(m, 4H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.45-7.55(m, 1H), 7.57-7.60(dd, 1H), 7.62-7.72(q, 1H), 7.75-7.80(q, 1H), 8.20(d, 1H), 8.35-8.40(d, 1H), 8.41(s, 1H), 9.45(s, 2H), 12.6(s, 1H).
실시예 24
2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸피리미딘 -5- 카복실산 -[5- 플루오로 -3-(모르폴린-4- 설포닐 )-인돌-1-일]아미드
Figure 112009067005269-PCT00029
1-아미노-5-플루오로-1H-인돌-3-설폰산 디메틸아미드를 1-아미노-5-플루오로-3-(모르폴린-4-설포닐)-1H-인돌로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 22의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸피리미딘 -5- 카복실산 -[5- 플루오로 -3-(모르폴린-4- 설포닐 )인돌-1-일]아미드(48%)를 제조하였다. MS: 512(M-H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.80(s, 3H), 2.95(m, 4H), 3.67(m, 4H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.45-7.55(m, 1H), 7.57-7.60(m, 1H), 7.62-7.72(m, 1H), 7.75-7.80(m, 1H), 8.15-8.20(d, 1H), 8.30-8.35(d, 1H), 8.45(s, 1H), 9.30(s, 1H), 12.4(s, 1H).
실시예 25
2-(3- 플루오로페닐 )피리미딘-5- 카복실산 -[5- 플루오로 -3- 설파모일인돌 -1-일]아미드
Figure 112009067005269-PCT00030
단계 1: 무수 CH3CN(20mL) 중의 2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카복실산-(5-플루오로인돌-1-일)아미드(0.35g)의 용액을 클로로설폰산(0.5mL)으로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물(150mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 5- 플루오로 -1-{[2-(3- 플루오로페닐 )피리미딘-5- 카보닐 ]아미노}-1H-인돌-3- 설포닐 클로라이드(0.43g, 95%)를 수득하였다. MS: 449(M+H).
단계 2: DCM(20mL) 중의 5-플루오로-1-{[2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1H-인돌-3-설포닐 클로라이드(0.14g)의 용액을 물(15mL) 중의 암모니아 수용액(28%, 5mL)으로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 N 수성 HCl에 의해서 pH ~3으로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로페닐 )피리미딘-5- 카복실산 -[5- 플루오로 -3- 설파모일 -인돌-1-일]아미드(10mg, 8%)를 수득하였다. MS: 430(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 7.20-7.30(m, 1H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.60-7.72(m, 2H), 8.10(s, 1H), 8.19-8.22(d, 1H), 8.33-8.37(d, 1H), 9.44(s, 1H), 12.45(s, 1H).
실시예 26
2-(3- 플루오로페닐 )피리미딘-5- 카복실산 -[5- 플루오로 -3- 메틸설파모일 )인돌-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00031
암모니아 수용액을 40% 수성 메틸아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 25의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로페닐 )피리미딘-5- 카복실산 -[5-플 루오 로-3- 메틸설파모일 )인돌-1-일]아미드(60%)를 제조하였다. MS: 444(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.45(d, 3H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.60-7.70(m, 3H), 8.19-8.22(d, 1H), 8.24(s, 1H), 8.34-8.37(d, 1H), 9.44(s, 1H), 12.50(s, 1H).
실시예 27
2-(3- 플루오로페닐 )피리미딘-5- 카복실산 -[5- 플루오로 -3-(2-모르폴린-4- 일에틸설파모일 )인돌-1-일]아미드
Figure 112009067005269-PCT00032
암모니아 수용액을 2-(모르폴린-4-일)에틸아민의 수용액으로 대체시키는 것 을 제외하고는 실시예 25의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(3- 플루오로페닐 ) 피리미 딘-5- 카복실산 -[5- 플루오로 -3-(2-모르폴린-4- 일에틸설파모일 )인돌-1-일]아미드(35%)를 제조하였다. MS: 543(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.20-2.38(m, 6H), 2.89-2.95(q, 2H), 3.40-3.50(s, 4H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.42-7.55(m, 2H), 7.63-7.70(m, 3H), 8.19-8.22(d, 1H), 8.26(s, 1H), 8.34-8.37(d, 1H), 9.44(s, 2H), 12.40-12.60(s, 1H).
실시예 28
2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸피리미딘 -5- 카복실산 -[5- 플루오로 -3- 메틸설파모일 )인돌-1-일]아미드
Figure 112009067005269-PCT00033
단계 1: 무수 CH3CN 중의 2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산-(5-플루오로-인돌-1-일)아미드(1g, 2.75mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 클로로설폰산(0.55mL)을 적가하여 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하여 회백색 고체로서 5- 플루오로 -1-{[2-(3- 플루오로페닐 )-4-메틸피리미딘-5- 카보닐 ]아미노}-1H-인돌-3- 설폰산(1.06g, 87%)을 수득하였다. MS: 443(MH-).
단계 2: DCM(60mL) 중의 5-플루오로-1-{[2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카보닐]아미노}-1H-인돌-3-설폰산(1.06g)의 현탁액에 0℃에서 무수 DMF(10 방울)를 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드(1.05mL)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 에테르로 세척하여 5-플루오로-1-{[2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸피리미딘 -5- 카보닐 ]아미노}-1H-인돌-3- 설포닐 클로라이드(0.94g)를 수득하였다. MS: 461(M-H)
단계 3: 암모니아 수용액을 40% 수성 메틸아민으로 대체시키고, 5-플루오로-1-{[2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카보닐]아미노}-1H-인돌-3-설포닐 클로라이드를 5-플루오로-1-{[2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카보닐]아미노}-1H-인돌-3-설포닐 클로라이드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 25의 단계 2의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸피리미딘 -5- 카복실산 -[5- 플루오로 -3- 메틸설파모일 )인돌-1-일)아미드(40mg, 35%)를 제조하였다. MS: 456(M-H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.45(d, 3H), 2.80(s, 3H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.60-7.70(m, 3H), 8.17-8.20(d, 1H), 8.30-8.35(d, 2H), 9.28(s, 1H), 12.30(s, 1H).
실시예 29
2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸피리미딘 -5- 카복실산 -{5- 플루오로 -[(3- 테트라하이드로피란 -4- 일메틸 ) 설파모일 ]인돌-1-일}아미드
Figure 112009067005269-PCT00034
암모니아 수용액을 4-아미노메틸테트라하이드로피란의 수용액으로 대체시키고, 5-플루오로-1-{[2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카보닐]아미노}-1H-인돌-3-설포닐 클로라이드를 5-플루오로-1-{[2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카보닐]아미노}-1H-인돌-3-설포닐 클로라이드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 25의 단계 2의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸피리미딘 -5- 카복실산 -{5- 플루오로 -[(3- 테트라하이드로피란 -4- 일메틸 ) 설파모일 ]인돌-1-일}아미드를 제조하였다. MS: 542(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 1.00-1.15,(m, 2H), 1.50-1.70,(m, 3H), 2.60-2.70,(t, 2H), 2.80,(s, 1H), 3.1-3.2,(t, 2H), 3.70-3.80,(dd, 2H), 7.20-7.30,(m, 1H), 7.40-7.50,(m, 1H), 7.60-7.70,(m, 4H), 8.16-8.20,(d, 1H), 8.28-8.34(d, 2H), 9.28,(s, 1H), 12.25,(s, 1H).
실시예 30
2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸피리미딘 -5- 카복실산 -[5- 플루오로 -3-(2-모르폴린- 4- 일에틸 - 설파모일 )인돌-1-일]아미드
Figure 112009067005269-PCT00035
암모니아 수용액을 2-(모르폴린-4-일)에틸아민의 수용액으로 대체시키고, 5-플루오로-1-{[2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카보닐]아미노}-1H-인돌-3-설포닐 클로라이드를 5-플루오로-1-{[2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카보닐]아미노}-1H-인돌-3-설포닐 클로라이드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 25의 단계 2의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸피리미딘 -5- 카복실산 -[5-플 루오로 -3-(2-모르폴린-4- 일에틸설파모일 )인돌-1-일]아미드(58%)를 제조하였다. MS: 557(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.20-2.30(s, 4H), 2.30-2.40(t, 2H), 2.80(s, 3H), 2.89-2.95(q, 2H), 3.40-3.50(s, 4H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.42-7.55(m, 2H), 7.63-7.70(m, 3H), 8.17-8.20(d, 1H), 8.32-8.35(d, 2H), 9.28(s, 2H), 12.25-12.30(s, 1H).
실시예 31
2-(3- 플루오로페닐 )피리미딘-5- 카복실산 -(4- 플루오로인돌 -1-일)아미드
Figure 112009067005269-PCT00036
단계 1: 1-아미노-4-플루오로인돌의 조생성물을 문헌 [J.Hymes et al., J.O.C.,(2004), 69, 1368-1371]에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 그 후, 조생성물을 헵탄 중의 30% DCM으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1-아미노-4- 플루오로인돌(43%)을 수득하였다. MS: 151(M+H).
단계 2: 무수 DMF(15mL) 중의 2-(3-플루오로페닐)-피리미딘-5-카복실산(0.33g), HATU(0.67g) 및 하이드록시아자벤조트리아졸(0.26g)의 용액을 N2하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 무수 DMF(5mL) 중의 1-아미노-4-플루오로인돌(0.24g)의 용액을 첨가하고, 이어서 DIPEA(0.39mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 60% DCM/헵탄으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로페닐 )피리미딘-5- 카복실산 -(4- 플루오로인돌 -1-일)아미드(0.24g, 53%)를 수득하였다. MS: 351(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 6.64(d, 1H), 6.89-6.92(q, 1H), 7.15-7.22(m, 1H), 7.31-7.33(d, 1H), 7.46-7.52(m, 1H), 7.56(d, 1H), 7.63-7.70(q, 1H), 8.18-8.23(d, 1H), 8.34-8.37(d, 1H), 9.45(s, 2H), 12.30(s, 1H). IC50 = 11 nM.
실시예 32
2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸피리미딘 -5- 카복실산 -(4- 플루오로인돌 -1-일)아미드
Figure 112009067005269-PCT00037
2-(3-플루오로페닐)-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 31의 단계 2의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸피리미딘 -5- 카복실산 -(4-플 루오로 -인돌-1-일)아미드(63%)를 제조하였다. MS: 365(M-H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.75(s, 3H), 6.61(d, 1H), 6.86-6.92(q, 1H), 7.15-7.22(m, 1H), 7.30-7.32(d, 1H), 7.40-7.46(m, 1H), 7.56-7.65(m, 2H), 8.13-8.16(d, 1H), 8.28-8.31(d, 1H), 9.21(s, 1H), 12.05(s, 1H).
실시예 33
2-(피리딘-2-일)-피리미딘-5- 카복실산 -(4- 플루오로인돌 -1-일)아미드
Figure 112009067005269-PCT00038
EtOAc(20mL) 중의 2-(피리딘-2-일)-피리미딘-5-카보닐 클로라이드(0.44g)의 현탁액을 EtOAc(10mL)/물(20mL) 중의 1-아미노-4-플루오로인돌(0.30g) 및 K2CO3(0.276g)의 혼합물에 조금씩 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 수성상을 분리하여 EtOAc로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(피리딘-2-일)-피리미딘-5- 카복실산 -(4- 플루오로인돌 -1-일)아미드(0.115g, 17%)를 수득하였다. MS: 334(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 6.65(d, 1H), 6.89-6.95(q, 1H), 7.16-7.23(m, 1H), 7.32-7.35(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.57-7.64(m, 1H), 8.02-8.08(t, 1H), 8.50-8.52(d, 1H), 8.82-8.83(d, 1H), 9.49(s, 2H), 12.30(s, 1H).
실시예 34
2-(피리딘-2-일)-4- 메틸피리미딘 -5- 카복실산 -(4- 플루오로인돌 -1-일)아미드
Figure 112009067005269-PCT00039
무수 DMF(7mL) 중의 2-(피리딘-2-일)-4-메틸피리미딘-5-카복실산(0.11g) 및 HATU(0.19g)의 용액을 DIPEA(0.09mL)로 처리하고, N2하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-아미노-4-플루오로인돌(0.112g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 75% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(피리딘-2-일)-4- 메틸피리미딘 -5- 카복실산 -(4- 플루오로인돌 -1-일)아미드(0.085 gms, 50%)를 수득하였다. MS: 348(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.82(s, 3H), 6.65(d, 1H), 6.93-6.97(q, 1H), 7.19-7.26(m, 1H), 7.35-7.38(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.74-7.78(m, 1H), 8.20-8.25(t, 1H), 8.58-8.61(d, 1H), 8.85-8.86(d, 1H), 9.33(s, 1H), 12.15(s, 1H).
실시예 35
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 [6-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아진-4-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00040
단계 1: 문헌 [F. Chau, J.-C. Malanda, and R. Milcent J. Heterocyclic Chem . 1997, 34, 1603-1606]에 기술된 방법에 따라 5- 메틸 -3H-1,3,4-옥 사 디아졸-2-온(24%)을 제조하였다. MS: 101(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.76(brs, 1H), 2.28(s, 3H).
단계 2: MeOH(25mL) 중의 5-메틸-3H-1,3,4-옥사디아졸-2-온(2.77g, 27.7mmol)의 용액에 메탄올 중의 25중량% NaOMe 용액(6.4mL, 27.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 CHCl3(16mL) 중의 2-클로로-4'-플루오로아세토페논(4.71g, 27.3mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.174g, 0.54mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 2.5시간 동안 환류하도록 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 슬러리를 정성적 여과지(qualitative filter paper)를 통해서 여과하고, 여액을 농축시켜 액체를 수득하였다. 이 액체를 1:1 EtOAc/DCM로 용출시키는 실리카겔의 패드를 통해서 더 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 3-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5- 메틸 -3H-1,3,4-옥사디아졸-2-온(~100%)을 수득하였다. MS: 237(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.90-8.10(m, 2H), 7.10-7.22(m, 2H), 5.08(s, 2H), 2.29(s, 3H).
단계 3: 2-프로판올(12mL) 및 물(0.3mL)의 혼합물 중의 3-[2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-5-메틸-3H-1,3,4-옥사디아졸-2-온(2.3g, 9.7mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물(0.71mL, 14.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에서 14.5 시간 동안 환류하도록 가열한 다음에, 2-프로판올(6mL) 중의 옥살산(0.3g, 3.3mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 제거하였다. 여액을 ~35mL로 농축시킨 다음에, 냉각시켜 결정으로서 N-[6-(4- 플루오로 -페닐)-3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아진 -4-일]- 아세트아미드를 수득하고, 이것을 여과에 의해서 수거하였다(0.83g, 34%). MS: 251(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.37(s, 1H), 10.16(s, 1H), 7.65-7.79(m, 2H), 7.16-7.27(m, 2H), 4.57(s, 2H), 1.90(s, 3H).
단계 4: MeOH(5mL) 중의 N-[6-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-1,2,4-트리아진-4-일]-아세트아미드(0.48g, 1.9mmol)의 슬러리에 37% 수성 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하도록 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 1M 수성 NaOH에 의해서 pH ~12로 염기성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 건조시켜 4-아미노-6-(4- 플루오로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로-2H-1,2,4- 트리아진 -3-온(0.35g, 88%)을 수득하였다. MS: 209(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.17(s, 1H), 7.67-7.75(m, 2H), 7.18-7.29(m, 2H), 4.75(s, 2H), 4.45(s, 2H).
단계 5: DMF(12mL) 중의 4-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-4,5-디하이드로-2H-1,2,4-트리아진-3-온(0.26g, 1.23mmol), 2-페닐-피리미딘-5-카복실산(0.25g, 1.23mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.37g, 1.94mmol)의 슬러리에 N2하에서 Et3N(0.2mL, 1.435mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 49시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(120mL)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl(2 x 50mL), 물(2 x 50mL), 및 포화 수성 NaCl(50mL)로 연속해서 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(30mL)와 함께 분쇄하여 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 [6-(4-플루오로- 페닐 )-3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아진 -4-일]-아미드(0.12g, 25%)를 수득하였다. MS: 391(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.25(s, 1H), 10.58(s, 1H), 9.31(s, 2H), 8.47(dd, J=7.7, 1.8 Hz, 2 H), 7.70-7.86(m, 2 H), 7.49-7.67(m, 3H), 7.18-7.34(m, 2H), 4.77.
실시예 36
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 -[4-(2- 하이드록시 -에틸)-피페라진-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00041
무수 DCM(10mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산(0.28g, 1.4mmol)의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드(0.18mL, 1.4mmol)를 첨가하고, 이어 서 DMF(0.11mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음에, 실온까지 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 DCM(10mL)에 용해시켰다. 2-(4-아미노-피페라진-1-일)-에탄올(0.145g, 1mmol)을 실온에서 첨가하고, 이어서 NMP(0.19mL, 2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O 중에서 분쇄하고, 생성된 고체를 여과에 의해서 수거하여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 -[4-(2- 하이드록시 -에틸)-피페라진-1-일]-아미드(0.16g)를 수득하였다. MS: 346(M+H).
실시예 37
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-[1,2,4]-트리아진-4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00042
무수 DMF(5mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산(0.317g, 1.45mmol)의 용액에 4-아미노-6-메틸-4,5-디하이드로-2H-[1,2,4]트리아진-3-온(0.206g, 1.45mmol)을 첨가하고, 이어서 DMTMM(0.421g, 1.52mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-[1,2,4] 트리아진 -4-일)-아미드(0.306g)를 수득하였다. MS: 329(M+H).
실시예 38
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)-인돌-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00043
단계 1: MeOH(20mL) 중의(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아세트산(1g, 5.2mmol)의 용액을 황산(20㎕)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 10% 수성 NaHCO3(200㎕)로 처리한 다음에, 진공 중에서 농축시켜(5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였으며, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용되었다. MS: 208(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 3.68(s, 3H), 3.72(s, 2H), 6.86(m, 1H), 7.16(m, 1H), 7.21(s, 1H), 7.28(m, 1H).
단계 2: 상기의(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 THF(40mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, MeMgBr(18.5mL, 26mmol, PhMe/THF(3:1) 중의 1.4 M)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 추가의 MeMgBr(5mL, 7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, EtOAc(100mL)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 20%-70% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1-(5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-2- 메틸 -프로판-2-올(0.65g, 60%)을 수득하였다. MS: 208(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.28(s, 6H), 2.87(s, 2H), 6.94(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.26-7.30(m, 2H).
단계 3: DMF(10mL) 중의 1-(5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-2- 메틸 -프로판-2-올(207mg, 1mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH(600mg, 15mmol, 광유 중의 60%)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. H2NOSO3H(565mg, 5mmol)를 조금씩 나누어 첨가하고, 혼합물을2 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 1-(1-아미노-5- 플루오로인돌 -3-일)-2- 메틸 -프로판-2-올을 수득하였으며, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용되었다.
단계 4: DCM(5mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산(175mg, 0.8mmol)의 용액을 DMF(20㎕) 및 ClCOCOCl(348㎕, 4mmol)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔(10mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/H2O(20mL, 1:1) 중의 상기 1-(1-아미노-5-플루오로인돌-3-일)-2-메틸-프로판-2-올 및 Na2CO3(1g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 30%-50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 [5-플루오로-3-(2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)-인돌-1-일]-아미드(160mg, 50%)를 수득하였다. MS: 423(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 1.14(s, 6H), 2.77(s, 2H), 7.03(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.35-7.55(m, 3H), 7.65(m, 1H), 8.21(m, 1H), 8.36(m, 1H), 9.43(s, 2H).
실시예 39
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(2- 하이드록시 -2-메틸-프로필)-인돌-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00044
DCM(10mL) 중의 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산(250mg, 1.07mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF(20㎕) 및 ClCOCOCl(280㎕, 3.21mmol)로 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 톨루엔(10mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 피리딘(10mL)에 용해시키고, DMAP(5mg) 및 1-(1-아미노-5-플루오로인돌-3-일)-2-메틸-프로판-2-올(0.72mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 20%-60% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [5-플 루오 로-3-(2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)-인돌-1-일]-아미드(218mg, 70%)를 수득하였다. MS: 437(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 1.14(s, 6H), 2.77(s, 2H), 3.29(s, 3H), 7.03(m, 1H), 7.37(s, 1H), 7.35-7.55(m, 3H), 7.65(m, 1H), 8.19(m, 1H), 8.34(m, 1H), 9.22(s, 1H).
실시예 40
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)-인돌- 1 일 ]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00045
DMF(30mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(748mg, 3.48mmol)의 용액을 HATU(1.3g, 3.48mmol) 및 DIPEA(1.2mL, 6.96mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-(1-아미노-5-플루오로인돌-3-일)-2-메틸-프로판-2-올(2.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 포화 수성 Na2CO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)-인돌-1-일]-아미드(990mg, 81%)를 수득하였다. MS: 420(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 1.13(s, 6H), 2.75(s, 2H), 2.85(s, 3H), 6.84(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.95(s, 1H), 7.98(m, 1H), 8.44(m, 1H), 8.76(m, 1H), 9.15(s, 1H).
실시예 41
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (3-시아노-5-플 루오로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00046
THF(8mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드(300mg, 0.82mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 클로로설포닐 이소시아네이트(86㎕, 0.99mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Et3N(138㎕, 0.99mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 25%-35% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(3-플 루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (3-시아노-5-플 루오로 -인돌-1-일)-아미드(120mg, 38%)를 수득하였다. MS: 390(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.78(s, 3H), 7.32(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.77(m, 1H), 8.20(m, 1H), 8.35(m, 1H), 8.65(s, 1H), 9.28(s, 1H).
실시예 42
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00047
톨루엔(3mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-시아노-5-플루오로-인돌-1-일)-아미드(120mg, 0.31mmol), TMSN3(62㎕, 0.465mmol), 및 TBAF(0.155㎕, 0.155mmol, THF 중의 1 M)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 유기층을 Na2CO3로 추출하였다. 수층을 3 N 수성 HCl에 의해서 pH ~3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]-아미드(100mg, 75%)를 수득하였다. MS: 433(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.81(s, 3H), 7.28(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.73(m, 1H), 8.01(m, 1H), 8.21(m, 1H), 8.33(m, 1H), 8.36(s, 1H), 9.33(s, 1H). IC50 = 5 nM.
실시예 43
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 [1,2,4] 트리아졸 -4- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00048
DCM(10mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산(300mg, 1.5mmol)의 용액에 실온에서 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카보디이미드(316mg, 1.65mmol) 및 N-하이드록시벤조트리아졸(223mg, 1.65mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 4-아미노-4H-1,2,4-트리아졸(252mg, 3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, DCM 및 물로 세척하고, 40℃의 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5-카 복실산 [1,2,4]-트리아졸-4- 일아미드(270mg)를 수득하였다. MS: 267(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO): δ = 7.59(m, 3H), 8.50(d, 2H), 8.84(s, 2H), 9.36(s, 2H). IC50 = 262.5 nM.
실시예 44
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 피페리딘-1- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00049
방법 A: DCM(10mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산(150mg, 075mmol)의 용액에 실온에서 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카보디이미드(158mg, 0.83mmol) 및 N-하이드록시벤조트리아졸(112mg, 0.83mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 1-아미노피페리딘(150mg, 1.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2 N 수성 HCl(5mL), 포화 수성 NaHCO3,(5mL), 및 물(5mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 10% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 피페리딘-1- 일아 미드(125mg)를 수득하였다. MS: 290(M+H).
방법 B: 3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 피페라딘-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 127의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 피페라딘 -1-일-아미드(72%)를 수득하였다. MS: 283(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.35-1.98(m, 6H), 2.20-3.60(m, 4H), 6.60-7.17(d, N-H), 7.52(s, 3H), 8.52(s, 2H), 9.07-9.39(d, 2H).
실시예 45
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N'-(2- 플루오로 - 페닐 )- 하이드라지드
Figure 112009067005269-PCT00050
1-아미노피페리딘을(2-플루오로-페닐)-하이드라진으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 44의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복 실산 N'-(2- 플루오로 - 페닐 )- 하이드라지드를 제조하였다. MS: 309(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 6.68(브로드, 1H), 6.87(m, 1H), 7.04(m, 3H), 7.51(m, 3H), 8.51(m, 2H), 9.36(s, 2H), 10.65(브로드, 1H). IC50 = 12 nM.
실시예 46
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N'-에틸-N'- 톨릴 - 하이드라지드
Figure 112009067005269-PCT00051
1-아미노피페리딘을 N-에틸-N-파라-톨릴-하이드라진으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 44의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5-카 복실 산 N' -에틸- N' - 톨릴 - 하이드라지드를 제조하였다. MS: 333(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ = 0.87(t, 1H), 1.11(t, 2H), 1.28(t, 3H), 2.28(d, 3H), 3.46(q, 1H), 3.65(q, 1H), 6.84(d, 1H), 6.94( d, 1H), 7.10( t, 2H), 7.52(m, 3H), 8.47(m, 2H), 9.12(s, 1H), 9.23(s, 1H).
실시예 47
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산( 3-옥소-모르폴린-4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00052
1-아미노피페리딘을 4-아미노-모르폴린-3-온으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 44의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (3-옥소-모르폴린-4-일)-아미드를 제조하였다. MS: 299(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO): δ = 3.66(m, 2H), 4.00(m, 2H), 4.26(s, 2H), 7.60(m, 3H), 8.47(m, 2H), 9.29(s, 2H), 11.27(s, 1H). IC50 = 55 nM.
실시예 48
2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-피리미딘-5- 카복실산 [4-(2- 하이드록시 -에틸)-피페라진-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00053
단계 1: DCM(60mL) 중의 2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르 1(1g, 5.43mmol)의 용액에 실온에서 MCPBA(2.81g, 16.29mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(60mL) 중의 Na2S2O3(1.6g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수층을 DCM(2x20mL)으로 추출하였다. DCM 층을 합하여 포화 NaHCO3(3x20mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 2- 메탄설포닐 -피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르(1.05g, 90%)를 수득하였다. MS: 217(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.41(s, 3H), 4.06(s, 3H), 9.44(s, 2H).
단계 2: DCM(30mL) 중의 2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르 2(2.5g, 11.56mmol)의 용액에 실온에서 물(30mL) 중의 테트라부틸암모늄 시아나이드(3.1g, 11.56mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 80분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2x20mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 5-60% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2- 시아노 -피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르(1.16g, 61%)를 수득하였다. MS: 164(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 4.05(s, 3H), 9.37(s, 2H).
단계 3: MeOH(20mL) 중의 2-시아노-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르 3(1g, 6.13mmol)의 용액에 실온에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.64g, 9.2mmol) 및 아세트산나트륨(0.76g, 9.2mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하도록 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농 축시켰다. 물(30mL)을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과하여 물로 2 회 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 고체로서 2-(N- 하이드록시카밤이미도일 )-피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르(1.09g, 91%)를 수득하였다. MS: 197(M+H).
단계 4: 피리딘(15mL) 중의 2-(N-하이드록시카밤이미도일)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르(900mg, 4.59mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(432mg, 5.5mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 3시간 동안 환류하도록 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 물(30mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3x20mL)로 추출하였다. 합한유기층을 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 2-(5- 메틸 -[1,2,3] 옥사디아조 -3-일)-피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르(900mg, 89%)를 수득하였다. MS: 221(M+H).
단계 5: MeOH(20mL) 중의 2-(5-메틸-[1,2,3]옥사디아조-3-일)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르(900mg)의 용액에 0℃에서 물(20mL) 중의 LiOH(100mg)의 용액을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물(20mL)을 첨가하였다. 수용액을 에테르(2x20mL)로 세척하고, 2N HCl에 의해서 pH ~3으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 고체로서 2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일)-피리미딘-5- 카복실산(350mg, 37%)을 수득하였다. MS: 207(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.73(s, 3H), 9.39(s, 2H).
단계 6: 2-페닐-피리미딘-5-카복실산을 2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키고, 1-아미노피페리딘을 2-(4-아미노-피페라진-1-일)-에탄올로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 44의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-피리미딘-5- 카복실산 [4-(2-하 이드록시 -에틸)-피페라진-1-일]-아미드를 제조하였다. MS: 334(M+H). IC50 = 461 nM.
실시예 49
2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-피리미딘-5- 카복실산 모르폴린-4- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00054
2-페닐-피리미딘-5-카복실산을 2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키고, 1-아미노피페리딘을 모르폴린-4-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 44의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(5- 메틸 -[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리미딘-5- 카복실산 모르폴린-4- 일아미드를 제조하였다. MS: 291(M+H).
실시예 50
2- 벤조일 -피리미딘-5- 카복실산 모르폴린-4- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00055
단계 1: 5-브로모-2-클로로피리미딘(7.51g, 38.83mmol)을 DMSO(20mL)에 용해시키고, DMSO(10mL) 및 물(20mL) 중의 NaCN(1.9g, 38.83mmol) 및 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄(0.87g, 7.77mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음에, 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에테르(3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 5- 브로모 -피리미딘-2- 카보니트릴(6.28g, 88%)을 수득하였다. MS: 184(M+H).
단계 2: 5-브로모-피리미딘-2-카보니트릴(2.5g, 13.59mmol)을 에테르(30mL)에 용해시키고, PhMgBr(3 에테르 용액, 13.59mmol, 4.53mL)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 N2하에서 3시간 동안 환류하도록 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. THF(30mL)를 첨가하고, 이어서 2 N 수성 HCl(10mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물(30mL)을 첨가하였다. 수층을 EtOAc(3x20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3(15mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 70% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 (5-브로모-피리미딘-2-일)- 페닐 - 메타논(3.01g, 84%)을 수득하였다. MS: 264(M+H).
단계 3: (5-브로모-피리미딘-2-일)-페닐-메타논(1.6g, 6.08mmol)을 디메틸-아세트아미드(20mL)에 용해시키고, 칼륨 헥사시아노페레이트(II) 삼수화물(0.57g, 1.34mmol)을 첨가하고, 이어서 Na2CO3 (0.64g, 6.08mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(68mg, 0.3mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 3시간 동안 150℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc(30mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 물(2 x15mL) 및 5% 수성 NH4OH(15mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 70% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-벤조일-피리미딘-5- 카보니트릴(0.53g, 42%)을 수득하였다. MS: 210(M+H).
단계 4: 2-벤조일-피리미딘-5-카보니트릴(500mg, 2.39mmol)을 MeOH(5mL)에 현탁시키고, 물(5mL) 중의 KOH(148mg, 2.63mmol)의 용액을 0℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반한 다음에, 2 N 수성 HCl에 의해서 pH ~3으로 산성화시켰다. MeOH를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 DCM(2x 5mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축 시켜 오일로서 2- 벤조일 -피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르(500mg, 86%)를 수득하였다. MS: 243(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 4.05(s, 3H), 7.50(m, 2H), 7.65(m, 1H), 8.01(m, 2H), 9.46(s, 2H).
단계 5: 2-벤조일-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르(420mg, 1.73mmol)를 THF(5mL)에 용해시키고, 물 (5mL) 중의 LiOH(46mg, 1.91mmol)의 용액을 0℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. THF를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 물(5mL)로 희석하고, 에테르(10mL)로 세척하였다. 수층을 2 N 수성 HCl에 의해서 pH ~3으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 3 회 세척하고, 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 2- 벤조일 -피리미딘-5-카 복실산(260mg, 66%)을 수득하였다. MS: 229(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO): δ 7.60(m, 3H), 7.73(m, 1H), 7.85(m, 2H), 9.4(s, 1H).
단계 6: 2-벤조일-피리미딘-5-카복실산(50mg, 0.22mmol)을 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, DCM 중의 2M 옥살릴 클로라이드(0.26mmol, 0.13mL) 용액을 실온에서 첨가하고, 이어서 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(5mL)에 용해시키고, 모르폴린-4-일아민(0.24mmol, 25mg)을 첨가하고, 이어서 DIPEA(0.44mmol, 57mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔 류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2- 벤조일 -피리미딘-5- 카복실산 모르폴린-4- 일아미드(42mg)를 수득하였다. MS: 313(M+H). IC50 = 342 nM.
실시예 51
2- 벤조일 -피리미딘-5- 카복실산 [4-(2- 하이드록시 -에틸)-피페라진-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00056
모르폴린-4-일아민을 2-(4-아미노-피페라진-1-일)-에탄올로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 49의 단계 6의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 벤조일 -피리미딘-5- 카복실산 [4-(2- 하이드록시 -에틸)-피페라진-1-일]-아미드를 제조하였다. MS: 356(M+H). IC50 = 665 nM.
실시예 52
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N'- 메틸 -N'-[5- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일]- 하이드라지드
Figure 112009067005269-PCT00057
DCM(5mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산(100mg, 0.52mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸(77mg, 0.57mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드(111mg, 0.57mmol) 및 DIPEA(0.57mmol)의 용액에 N-메틸-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-하이드라진(109mg, 0.57mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음에, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 10-75% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-페닐-피리미딘-5- 카복실산 N' - 메틸 - N' -[5- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일]- 하이드라지드를 수득하였다(189mg). MS: 374(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.54(s, 3H), 6.82(d, 1H), 7.53-7.59(m, 3H), 7.74(d, 1H), 8.45(d, 2H), 8.53(d, 2H), 9.25(s, 2H). IC50 = 100 nM.
실시예 53
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N'- 메틸 -N'-[4- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일]- 하이드라지드
Figure 112009067005269-PCT00058
N-메틸-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-하이드라진을 N-메틸-N-(4-트리플루오로-메틸-피리딘-2-일)-하이드라진(109mg, 0.57mmol)으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 52의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5-카 복실산 N' - 메틸 - N' -[4- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일] 하이드라지드를 제조하였다. MS: 374(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.54(s, 3H), 6.95(m, 2H), 7.50-7.68(m, 3H), 8.35(d, 1H), 8.4(s, 1H), 8.52(d, 2H), 9.26(s, 2H).
실시예 54
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N'-피리딘-2-일- 하이드라지드
Figure 112009067005269-PCT00059
N-메틸-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-하이드라진을 2-하이드라지노피리딘(54mg, 0.52mmol)으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 52의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N' -피리딘-2-일- 하이드라지드를 수득하였다(56mg). MS: 292(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 6.72-6.8(m, 2H), 7.53-7.62(m, 4H), 8.09(m, 2H), 8.48(d, 2H), 8.62(s, 1H), 9.34(s, 2H).
실시예 55
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N'-(2- 클로로 - 페닐 )- 하이드라지드
Figure 112009067005269-PCT00060
N-메틸-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-하이드라진을 2-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드(93mg, 0.52mmol)로 대체시키고, 1.14mmol의 DIPEA를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 52의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N' -(2- 클로로 - 페닐 )- 하이드라지드를 제조하였다(65mg). MS: 325(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 6.65-6.75(m, 2H), 6.90-7.05(m, 2H), 7.25(t, 1H), 7.39(d, 1H), 7.58(m, 3H), 8(s, 1H), 8.55(d, 2H), 9.25(s, 2H).
실시예 56
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N' -(2-옥소-피페리딘-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00061
단계 1: MeOH(50mL) 중의 메틸-5-브로모발레레이트(3g, 15.4mmol) 및 하이드라진 수화물(55%, 15.4mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. MeOH(10mL) 중의 NaOMe(15.4mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 냉 MeOH와 함께 분쇄한 다음에, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX 칼럼(10g) 상에 배치하고, 칼럼을 MeOH(3x20mL)로 세척하였다. 생성물을 MeOH 중의 7M 암모니아로 용출시켜 오일로서 1-아미노-피페리딘-2-온을 수득하였다. MS: 137(M+Na).
단계 2: DCM(5mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산(100mg, 0.52mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(77mg, 0.57mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카보디이미드(111mg, 0.57mmol) 및 DIPEA(0.57mmol)의 용액에 1-아미노-피페리딘-2-온(64mg, 0.57mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. DCM(15mL)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 N 수성 HCl(25mL) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4 .), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 50-100% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-페닐-피리미딘-5- 카복실산 N'-(2-옥소-피페리딘-1-일)-아미드(20mg)를 수득하였다. MS: 297(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.96-2.10(m, 4H), 2.60(t, 2H), 3.77(t, 2H), 7.51-7.56(m, 3H), 8.51(d, 2H), 9.02(bs, 1H), 9.16(s, 2H). IC50 = 55 nM.
실시예 57
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N' - 사이클로헥실 - N' - 메틸 - 하이드라지드
Figure 112009067005269-PCT00062
N-메틸-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-하이드라진을 N-메틸-N-사이클로헥실-하이드라진 하이드로클로라이드(72mg, 0.44mmol)로 대체시키고, 0.88mmol의 DIPEA를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 52의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N' - 사이클로헥실 - N' - 메틸 - 하이드라지드를 제조하였다(40mg). MS: 311(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 0.9-1.35(m, 5H), 1.60-1.95(m, 6H), 3.25(s, 3H) 7.53-7.62(m, 3H), 8.09(m, 2H), 9.09(s, 2H). IC50 = 146.5 nM.
실시예 58
2- 페녹시 -피리미딘-5- 카복실산 N' -모르폴린-4-일-아미드
Figure 112009067005269-PCT00063
단계 1: DCM(60mL) 중의 2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르(1g, 5.43mmol)의 용액에 실온에서 MCPBA(2.81g, 16.29mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(60mL) 중의 Na2S2O3(1.6g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 유기층과 수층을 분리시키고, 수층을 DCM(2x20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3(3x20mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 2- 메탄설포닐 -피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르(1.05g, 90%)를 수득하였다. MS: 217(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.41(s, 3H), 4.06(s, 3H), 9.44(s, 2H).
단계 2: NMP(3mL) 중의 2-메탄설포닐-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르(0.8g, 3.7mmol)의 용액에 나트륨 페녹사이드 삼수화물(0.68g, 4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 바이오테이지 마이크로웨이브(Biotage Microwave)에서 100℃로 60초 동안 가열하였다. 반응액을 물에 붓고, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 건조시켜 고체로서 2- 페녹시 -피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르(0.56g, 66%)를 수득하였다. MS: 231(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 4.75(s, 3H), 7.19-7.33(m, 3H), 7.46(t, 2H) 9.10(s, 2H).
단계 3: THF(10mL) 및 물(5mL) 중의 2-페녹시-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르(0.5g, 2.17mmol)의 용액에 LiOH(105mg, 4.35mmol)를 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 수성 잔류물을 에테르로 세척 하고, 2M 수성 HCl로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 고체로서 2- 페녹시 -피리미딘-5- 카복실산(0.34g, 73%)을 수득하였다. MS: 217(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.20-7.35(m, 3H), 7.47(t, 2H) 9.16(s, 2H).
단계 4: DCM(5mL) 중의 2-페녹시-피리미딘-5-카복실산(60mg, 0.28mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(DCM 중의 2M, 0.15mL, 0.29mmol) 및 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(3mL)에 용해시키고, DIPEA(53㎕, 0.3mmol) 및 4-아미노-모르폴린(30㎕, 0.3mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음에, 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 20-100% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2- 페녹시 -피리미딘-5- 카복실산 N'-모르폴린-4-일-아미드(20mg)를 수득하였다. MS: 301(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.85-3.05(m, 4H), 3.75-3.95(m, 4H), 7.18-7.35(m, 3H), 7.45(t, 2H), 8.95(s, 2H). IC50 = 227 nM.
실시예 59
2-(3- 메톡시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H- [1,2,4]-트리아진-4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00064
단계 1: 2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르(323mg, 1.75mmol), 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(501mg, 2.63mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(202mg, 0.175mmol) 및 3-메톡시페닐보론산(400mg, 2.63mmol)을 유리 튜브 내에 넣고, 배기시키고, N2로 재충전시키고, 무수 THF(6mL)를 첨가하고, 캡으로 밀폐시킨 후에 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 수산화암모늄을 첨가하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 분말로서 2-(3- 메톡시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르(152mg)를 수득하였다. MS: 245(M+H); 1H NMR(CDCl3): δ 4.00(s, 3H), 4.82(d, 2H), 7.55(m, 2H), 8.46(m, 1H), 8.53(s, 1H), 9.33(s, 2H).
단계 2: 2-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르(145mg, 0.59mmol), 수산화리튬 일수화물(49.5mg, 1.18mmol), MeOH(1.5mL), 물(1.5mL) 및 THF(1.5mL)의 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(1mL) 및 1 N 수성 HCl(1.2mL)을 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 건조시켜 2-(3- 메톡시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산(140mg)을 수득하였다. MS: 231(M+H); 1H NMR(DMSO-d6): δ 4.62(s, 3H), 7.54(m, 2H), 8.14(s, 1H), 8.34(m, 1H), 8.46(s, 1H), 9.30(s, 2H).
단계 3: 2-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산(135mg, 0.58mmol), 4-아미노-6-메틸-4,5-디하이드로-2H-[1,2,4]트리아진-3-온(76mg, 0.58mmol), DMTMM(171mg, 0.6mmol) 및 DMF(3mL)의 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 물(3mL)을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-(3-메톡시- 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드(127mg)를 수득하였다. MS: 341(M+H); 1H NMR(DMSO-d6): δ 1.91(s, 3H), 4.23(s, 3H), 4.62(s, 2H), 7.53(m, 2H), 8.34(m, 1H), 8.46(s, 1H), 9.27(s, 2H), 9.97(s, 1H), 11.08(s, 1H). IC50 = 174.5 nM.
실시예 60
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (2,6 -디메틸-3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아진 -4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00065
단계 1: MeOH(40mL) 중의 5-메틸-3H-1,3,4-옥사디아졸-2-온(5.509g, 55.0mmol)의 용액에 메탄올 중의 25중량% NaOMe 용액(12.7mL, 58.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3(33mL) 중의 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.358g, 1.08mmol) 및 클로로-아세톤(4.6 ml, 54.9mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 N2하에서 5시간 동안 환류하도록 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 2:1:1/헵탄:EtOAc:DCM으로 용출시키는 실리카겔의 패드 상에서 정제하여 결정성 고체로서 5-메틸-3-(2-옥소-프로필)-3H-1,3,4- 옥사디아졸 -2-온(7.32g, 86%)을 수득하였다. MS: 157(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.46(s, 2H), 2.27(s, 3H), 2.21(s, 3H).
단계 2: 2-프로판올(8.8mL) 및 물(0.22mL)의 혼합물 중의 5-메틸-3-(2-옥소-프로필)-3H-1,3,4-옥사디아졸-2-온(1.518g, 9.72mmol)의 용액에 메틸 하이드라진(0.79mL, 14.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에서 4시간 동안 환류하도록 가열한 다음에, 2-프로판올(4mL) 중의 옥살산(0.273g, 2.92mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 제거하였다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 2-프로판올(25mL)에 용해시켰다. 용액을 냉각시키고, Et2O를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 건조시켜 결정성 고체로서 N-(2,6-디 메틸-3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아진 -4-일)- 아세트 아미드(0.96g, 54%)를 수득하였다. MS: 185(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.28(s, 1H), 4.18(s, 2H), 3.28(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.95(s, 2H).
단계 3: MeOH(3mL) 중의 N-(2,6-디메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-1,2,4-트리아진-4-일)-아세트아미드(0.34g, 1.846mmol)의 슬러리에 진한 HCl(0.25mL, 2.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하도록 가열하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M 수성 NaOH(2.9mL)에 의해서 pH ~12로 조정하고, 진공 중에서 농축시켰다. CH3CN을 교반하면서 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켰다. CH3CN을 교반하면서 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 4-아미노-2,6-디메틸-4,5- 디하이드로 -2H-1,2,4-트리아진-3-온(~100%)을 수득하였다. MS: 143(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 4.6-3.6(브로드 피크, 2H), 4.02(s, 2H), 3.29(s, 3H), 1.95(s, 3H).
단계 4: 무수 DMF(10mL) 중의 4-아미노-2,6-디메틸-4,5-디하이드로-2H-1,2,4-트리아진-3-온(0.219g, 1.58mmol) 및 2-페닐-피리미딘-5-카복실산(0.317g, 1.58mmol)의 용액에 N2하에서 DMTMM(0.46g, 1.66mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 다음에, EtOAc(70mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용 액(2x10mL) 및 염수(10mL)로서 연속해서 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄:EtOAc 구배로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (2,6-디메틸-3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아진 -4-일)-아미드를 수득하였다(0.28g, 55%). MS: 325(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.24(s, 2H), 8.45(dd, J=7.7, 2.0 Hz, 2 H), 7.52-7.62(m, 3H), 4.25(s, 2H), 3.18(s, 3H), 1.95(s, 3H).
실시예 61
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (6-3급 -부틸-3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아진 -4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00066
단계 1: MeOH(8mL) 중의 5-메틸-3H-1,3,4-옥사디아졸-2-온(1.01g, 10.09mmol)의 용액에 메탄올 중의 25중량% NaOMe 용액(2.32mL, 10.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3(7mL) 중의 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.07g, 0.22mmol) 및 1-클로 로피나콜론(1.35mL, 10.07mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 N2하에서 5시간 동안 환류하도록 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 주말에 걸쳐서 실온에서 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켜 오일로서 3-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-3H-1,3,4- 옥사디아졸 -2-온(1.876g, 94%)을 수득하였다. MS: 199(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.62(s, 2H), 2.26(s, 3H), 1.23(s, 9H).
단계 2: 2-프로판올(4mL) 및 물(0.1mL)의 혼합물 중의 3-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-3H-1,3,4-옥사디아졸-2-온(0.91g, 4.59mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물(0.34mL, 6.89mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 5시간 동안 환류하도록 가열한 다음에, 2-프로판올(5mL) 중의 옥살산(0.13g, 1.38mmol)의 용액을 뜨거운 용액에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 뜨거운 상태로 제거하였다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄:EtOAc 구배로 용출시키는 실리카겔의 패드 상에서 정제하여 고체로서 N-(6-3급-부틸-3-옥소-2,5-디 하이 드로-3H-1,2,4- 트리아진 -4-일)- 아세트아미드(0.546g, 56%)를 수득하였다. MS: 213(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.29(s, 1H), 7.64(s, 1H), 4.22(s, 2H), 2.04(s, 3H), 1.15(s, 9H).
단계 3: MeOH(5mL) 중의 N-(6-3급-부틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-1,2,4-트리아진-4-일)-아세트아미드(0.51g, 2.40mmol)의 슬러리에 진한 HCl(0.33mL, 3.84mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하도록 가열하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M 수성 NaOH(2.9mL)에 의해서 pH ~12로 염기성화시키고, 진공 중에서 농축시켰다. EtOH를 교반하면서 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켰다. CH3CN을 교반하면서 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 고체로서 4-아미노-6-3급-부틸-4,5- 디하이드로 -2H-1,2,4- 트리아진 -3-온(0.354g, 84%)을 수득하였다. MS: 171(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.49(brs, 1H), 4.22(brs, 2H), 4.06(s, 2H), 1.15(s, 9H).
단계 4: 4-아미노-2,6-디메틸-4,5-디하이드로-2H-1,2,4-트리아진-3-온을 4-아미노-6-3급-부틸-4,5-디하이드로-2H-1,2,4-트리아진-3-온으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 60의 단계 4의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5-카 복실산 (6-3급 -부틸-3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아 진-4-일)-아미드(74%)를 제조하였다. MS: 353(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.09(s, 1H), 10.03(s, 1H), 9.27(s, 2H), 8.45(dd, J=7.7, 2.0 Hz, 2 H), 7.52-7.60(m, 3H), 4.29(s, 2H), 1.13(s, 9H).
실시예 62
2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아진 -4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00067
단계 1: 2-프로판올(12mL) 및 물(0.3mL)의 혼합물 중의 5-메틸-3-(2-옥소-프로필)-3H-1,3,4-옥사디아졸-2-온(2.052g, 13.14mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물(0.96mL, 19.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 실온에서 15시간 동안 교반한 다음에, 7시간 동안 환류하도록 가열하였다. 2-프로판올(6mL) 중의 옥살산(0.363g, 4.032mmol)의 용액을 가온된 반응 용액에 첨가하였다. 생성된 침전을 거친 다공성의 소결 유리 깔때기를 통해서 여과하여 제거하고, 여액을 진공 중에서 총 용적이 약 10mL가 되도록 농축시켰다. 농축된 용액을 -12℃로 냉각시키고, 생성된 결정을 여과에 의해서 수거하고, 건조시켜 N-(6- 메틸 -3-옥소-2,5-디 하이 드로-3H-1,2,4- 트리아진 -4-일)- 아세트아미드(1.562g, 70%)를 수득하였다. MS: 171(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.10(brs, 1H), 7.57(brs, 1H), 4.20(s, 2H), 2.04(s, 3H), 1.95(s, 3H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) d 9.98(s, 1), 9.74(s, 1), 4.04(s, 2), 1.84(s, 6).
단계 2: N-[6-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-1,2,4-트리아진-4-일]-아세트아미드를 N-(6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-1,2,4-트리아진-4-일)-아세트아미드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 35의 단계 4의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 4-아미노-6- 메틸 -4,5- 디하이드로 -2H-1,2,4- 트리아진 -3-온(92%)을 제조하였다. MS: 129(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3CN) δ 8.25(brs, 1H), 4.26(brs, 2H), 3.96(s, 2H), 1.85(s, 3H).
단계 3: N2 하의 건조 플라스크 내에서 무수 DCM(3mL) 및 DMF(0.9㎕) 중의 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(0.152g, 0.75mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(74㎕, 0.86mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔을 첨가하여 3 회 증발시켰다. 잔류물을 무수 DCM(3mL)에 용해시키고, DCM(5mL) 중의 4-아미노-6-메틸-4,5-디하이드로-2H-1,2,4-트리아진-3-온(0.77g, 0.6mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 DIPEA(0.14mL, 0.79mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액에 의해서 pH ~8.5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하여 2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (6- 메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아진 -4-일)아미드(0.043g, 23%)를 수득하였 다. MS: 312(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.11(s, 1H), 9.95(s, 1H), 9.31(s, 2H), 8.78(d, 1H), 8.45(d, 1H), 8.01(tr, 1H), 7.58(dd, 1H), 4.22(2, 2H), 1.91(s, 3H).
실시예 63
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-3급 -부틸-3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아진-4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00068
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카보닐 클로라이드를 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카보닐 클로라이드로 대체시키고, 4-아미노-6-메틸-4,5-디하이드로-2H-1,2,4-트리아진-3-온을 4-아미노-6-3급-부틸-4,5-디하이드로-2H-1,2,4-트리아진-3-온으로 대체시키고, DIPEA를 Et3N으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 62의 단계 3의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-3급-부틸-3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아진 -4-일)-아미드(0.067g, 61%)를 제조하였다. MS: 371(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 9.26(s, 2H), 8.35(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.21(d, J=10.3 Hz), 7.55(q, J=10.3 Hz, 1H), 7.30(tr, J=8.2 Hz, 1H), 4.37(s, 2H), 1.19(s, 9H).
실시예 64
3-{2,4- 디옥소 -3-[(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-1,2,3,4- 테트라하이드로 -피리미딘-5-일}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009067005269-PCT00069
DMF(8mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산(1.17mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(1.99mmol), 및 PS-DCC(1.21mmol/g, 2.34mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 진탕하였다. 3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르(1.17mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2-4 일 동안 진탕하였다. 폴리머 지지된-트리스아민(PS-트리스아민)(4.08mmol/g, 3.51mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 계속해서 진탕하였다. 고체를 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10-60% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 3-{2,4-디옥소-3-[(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-1,2,3,4- 테트라하이드로 -피리미딘-5-일-프로피온산 메틸 에스테르(115mg, 25%)를 수득하였다. MS: 397(M+H) 397; 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.57-2.76(m, 2H), 2.80-3.00(m, 2H), 3.64(s, 3H), 5.30(br. N-H), 7.37-7.55(m, 3H), 8.35(d, 2H), 9.26(s, 2H).
실시예 65
3-{2,4- 디옥소 -3-[(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-1,2,3,4- 테트라하이드로 -피리미딘-5-일}-프로피온산
Figure 112009067005269-PCT00070
3-{2,4-디옥소-3-[(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일}-프로피온산 메틸 에스테르(0.22mol)를 MeOH/물/THF(1:1:1) 중의 LiOH(0.88mol)로 실온에서 밤새 가수분해시켰다. MeOH 및 THF를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 5% 수성 HCl에 의해서 산성화시켰다. 생성된 침전을 수거하고, 건조시켜 3-{2,4- 디옥소 -3-[(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-1,2,3,4- 테트라하이드로 -피리미딘-5-일}-프로피온산(40mg, 48%)을 수득하였다. MS: 383(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.68-2.77(m, 2H), 2.98-2.90(m, 2H), 5.49(s. N-H), 7.48-7.60(m, 3H), 8.41-8.56(m, 2H), 9.32(s, 2H).
실시예 66
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (4-메틸 -피페라진-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00071
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 4-메틸-피페라진-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (4-메틸 -피페라진-1-일)-아미드를 제조하였다.
실시예 67
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (4-메틸 -피페라진-1-일)-아미드 디하이드로클로라이드
Figure 112009067005269-PCT00072
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-메틸-피페라진-1-일)-아미드를 HCl 메탄올 용액에 용해시키고, 메탄올을 증발 건조시켜 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (4-메틸-피페라진-1-일)-아미드 디하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 298(M+H).
실시예 68
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 모르폴린-4- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00073
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 4-아미노모르폴린으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 모르폴린-4- 일아미드(71%)를 제조하였다. MS: 285(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.90-3.00(m, 2H), 3.80-3.85(m, 2H), 7.44-7.58(m, 3H), 8.45-8.53(m, 2H), 9.18(s, 2H).
실시예 69
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 [4-(2- 하이드록시 -에틸)-피페라진-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00074
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 2-(4-아미노-피페라진-1-일)-에탄올로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 [4-(2- 하이드록시 -에틸)-피페라진-1-일]-아미드(25%)를 제조하였다. MS: 328(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.65(t, 2H), 2.80(br, 2H), 3.04(br, 2H), 3.73(t, 2H), 7.24-7.34(m, H), 7.47-7.57(m, 3H), 7.62-7.73(m, H), 8.43-8.52(m, 2H), 9.18(s, 2H).
실시예 70
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 ((s )-2- 메톡시메틸 )- 피롤리딘 -1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00075
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를(S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 ((s)-2-메톡시메틸)- 피롤리딘 -1-일]-아미드(63%)를 제조하였다. MS: 313(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.57-2.15(m, 4H), 2.70-3.70(m, 8H), 6.93(br, 0.4N-H), 7.81(br, 0.6N-H), 7.50(m, 3H), 8.48(m, 2H), 9.10-9.38(d, 2H).
실시예 71
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 ((R )-2- 메톡시메틸 )- 피롤리딘 -1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00076
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를(R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 ((R)-2-메톡시메틸)- 피롤리딘 -1-일]-아미드(66%)를 제조하였다. MS: 313(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.57-2.15(m, 4H), 2.71-3.63(m, 8H), 6.93(br, 0.4N-H), 7.71(br, 0.6N-H), 7.50(m, 3H), 8.50(m, 2H), 9.10-9.38(d, 2H).
실시예 72
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (5-브로모 -2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로 -2H-피리미딘-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00077
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-페 닐-피리미딘-5- 카복실산 (5-브로모 -2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로 -2H-피리미딘-1-일)-아미드(34%)를 제조하였다. MS: 389(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.49-7.62(m, 3H), 7.98(br, 3H), 8.23(s, H), 8.54(d, 2H), 9.29(s, 2H). IC50 = 107.5 nM.
실시예 73
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (3-이소프 로필-5-옥소-1,5- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸 -4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00078
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 3-이소프로필-5-옥소-1,5-디하이드로(1,2,4)-트리아졸-4-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (3-이소프 로필-5-옥소-1,5- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸 -4-일)-아미드(25%)를 제조하였다. MS: 325(M+H).
실시예 74
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 피롤-1- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00079
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 피롤-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 피롤-1- 일아 미드(62%)를 제조하였다. MS: 265(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 6.25(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.48-7.63(m, 3H), 8.52(d, 2H), 8.95-9.60(br, 2H).
실시예 75
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (5- 모르폴린-4- 일메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00080
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 5-모르폴린-4-일메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (5- 모르폴린-4- 일메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-아미드(51%)를 제조 하였다. MS: 384(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.50-2.95(m, 6H), 3.64-3.85(m, 5H), 3.98(t, H), 4.88(m, H), 7.48-7.60(m, 3H), 8.49(d, 2H), 9.16(s, 2H), 9.37(br. N-H). IC50 = 20 nM.
실시예 76
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (4-사이클로펜틸 -피페라진-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00081
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 4-사이클로펜틸-피페라진-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (4-사이클로펜틸 -피페라진-1-일]-아미드(67%)를 제조하였다. MS: 352(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.25-2.00(m, 8H), 2.00-3.35(m, 9H), 6.70-7.40(m, N-H), 7.40-7.60(m, 3H), 8.50(s, 2H), 8.86-9.38(m, 2H).
실시예 77
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (2-옥 소- 옥사졸리딘 -3-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00082
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 2-옥소-옥사졸리딘-3-일아민 하이드로클로라이드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (2-옥 소- 옥사졸리딘 -3-일)-아미드(18%)를 제조하였다. MS: 285(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 3.94(t, 2H), 4.55(t, 2H), 7.46-7.62(m, 3H), 8.53(d, 2H), 9.30(d, 2H). IC50 = 49 nM.
실시예 78
4- 메틸 -2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-[1,2,4] 트리아진 -4-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00083
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일아민으로 대 체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 4- 메틸 -2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-[1,2,4] 트리아진 -4-일]-아미드(87%)를 제조하였다. MS: 325(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.95(s, 3H), 3.72(s, 3H), 4.30(s, 2H), 7.34-7.58(m, 4H), 7.72(br, H), 8.92(br, H), 8.43(d, 2H), 8.87(s, H), 9.46(br, H).
실시예 79
[N'-(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )- 하이드라지노 ]-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112009067005269-PCT00084
Et3N(13.15mmol)을 실온에서 DCM(30mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산 클로라이드(5.26mmol) 및 하이드라진-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(5mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc(60mL)로 추출하였다. 유기층을 물(20mL) 및 염수(15mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 5-50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 [N'-(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )- 하이드라지노 ]-아세트산 에틸 에스테르(256mg, 16%)를 수득하였다. MS: 301(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.35(s, 3H), 4.20-4.40(m, 4H), 4.56(s, 2H), 7.54(m, 3H), 8.53(m, 2H), 9.24(s, 2H).
실시예 80
2-[ N' -(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )- 하이드라지노 ]- 아세트아미드
Figure 112009067005269-PCT00085
25% 암모니아 용액(25mL) 중의 [N'-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-하이드라지노]-아세트산 에틸 에스테르(0.37mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해서 수거하고, 건조시켜 2-[ N' -(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )- 하이드라지노 ]- 아세트아미드(46%)를 수득하였다. MS: 272(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 4.45(s, 2H), 7.45-7.56(m, 3H), 8.40-8.50(m, 2H), 9.18(s, 2H).
실시예 81
4-[3-(4- 모르폴리노 )프로필]-1-(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-3- 티오세미카바지드
Figure 112009067005269-PCT00086
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메 틸 에스테르를 4-[3-(4-모르폴리노)-프로필]-3-티오세미카바지드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 4-[3-(4- 모르폴리노 )-프로필]-1-(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-3- 티오세미카바지드(32%)를 제조하였다. MS: 401(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 1.67-1.97(m, 2H), 2.27-2.84(m, 6H), 3.40-3.86(m, 6H), 7.34-7.59(m, 3H), 8.33-8.57(m, 2H), 9.24(s, 2H).
실시예 82
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00087
DCM 중의 옥살릴 클로라이드(2M, 1.5mL)를 DCM(20mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산(200mg, 2mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(20mL)에 용해시켰다. N-아미노-인돌린(268mg, 2mmol) 및 트리에틸아민(404mg, 4mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중의 0-40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드(195mg, 31%) [MS: 317(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 3.07(t, 2H), 3.77(t, 2H), 6.76(m, H), 6.82-6.95(m, H) 7.09-7.24(m, 2H), 7.54-7.63(m, 3H), 8.52(d, 2H), 9.28(s, 2H)] 및 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산( 인돌-1-일)-아미드(10mg, 2%) [MS: 315(M+H). IC50 = 2 nM]를 수득하였다
실시예 83
{4-[2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-피페라진-1-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009067005269-PCT00088
단계 1: 3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 피페라진-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 피페라진-1-일-아미드를 제조하였다.
단계 2: 페닐-피리미딘-5-카복실산 피페라진-1-일-아미드를 HCl 메탄올 용액에 용해시키고, 메탄올을 증발 건조시켜 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 피페라진-1-일)아미드 디하이드로클로라이드를 수득하였다.
단계 3: 습윤 THF(20mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피페라진-1-일아 미드 디하이드로클로라이드(0.5mmol), 메틸 브로모아세테이트(0.5mmol) 및 Na2CO3(2.5mmol)의 현탁된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 1-5% 메탄올로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 {4-[2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-피페라진-1-일}-아세트산 메틸 에스테르(135mg, 76%)를 수득하였다. MS: 356(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.60-3.18(m, 8H), 3.18-3.35(d, 2H), 3.74(s, 3H), 6.67(br, 0.5 N-H) 7.03(br, 0.5 N-H), 7.46-7.60(m, 3H), 8.50(d, 2H), 9.21(d, 2H).
실시예 84
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (4-시아노메틸 -피페라진-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00089
습윤 THF(8mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피페라진-1-일아미드 디하이드로클로라이드(0.29mmol), 브로모아세토니트릴(0.29mmol) 및 Na2CO3(1.46mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 1-2% 메탄올로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (4-시아노메틸 -피페라 진-1-일)-아미드(38mg, 40%)를 수득하였다. MS: 323(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.60-3.30(m, 8H), 3.55(s, 2H), 6.63(br, 0.5 N-H), 7.14(br, 0.5 N-H), 7.52(s, 3H), 8.53(d, 2H), 9.06-9.38(m, 2H).
실시예 85
아세트산 2-{4-[(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-피페라진-1-일}-에틸 에스테르
Figure 112009067005269-PCT00090
피리딘(4mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-아미드(0.21mmol), 아세틸 클로라이드(1.06mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(10mL)에 용해시키고, 물(10mL), 10% Na2CO3(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-{4-[(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-피페라진-1-일)-에틸 에스테르(12mg, 15%)를 수득하였다. MS: 370(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.08(s, 3H), 2.42- 3.20(m, 8H), 3.20-3.80(m, 3H), 4.10-4.52(m, 2H) 7.42-7.65(m, 3H), 8.52(m, 2H), 9.07-9.38(d, 2H).
실시예 86
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (4- 아세틸-피페라진-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00091
DMF(8mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피페라진-1-일아미드 디하이드로클로라이드(0.43mmol), 아세틸 클로라이드(1.28mmol) 및 Et3N(1.72mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(15mL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하여 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (4- 아세틸-피페라진-1-일)-아미드(98mg, 71%)를 수득하였다. MS: 326(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.12(s, 3H), 2.92-3.10(m, 4H), 3.40-4.10(m, 4H), 7.43-7.60(m, 3H), 7.75(br, N-H), 8.52(m, 2H), 9.11-9.38(br, 2H).
실시예 87
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 [4-(2-옥소- 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피페라 진-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00092
DMF(10mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피페라진-1-일아미드 디하이드로클로라이드(0.45mmol) 및 브로모-디하이드로-푸란-2-온(1.8mmol)의 용액을 N2하에 0℃에서 15분 동안 교반한 다음에, NaH(60%, 1.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하여 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAC로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-2% 메탄올로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 [4-(2-옥소- 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피페라진-1-일]-아미드(120mg, 73%)를 수득하였다. MS: 368(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.34(s, 2H), 2.50-3.30(m, 8H), 3.42-3.70(m, H), 4.17-4.50(m, 2H), 7.34-7.68(m, 3H), 8.50(d, 2H), 9.06-9.38(d, 2H). IC50 = 26 nM.
실시예 88
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 [4-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)-피페라진-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00093
DMF(8mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피페라진-1-일아미드 디하이드로클로라이드(0.36mmol), 트리플루오로아세트산 무수물(1.08mmol) 및 Et3N(1.44mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(15mL)에 용해시키고, 물(10mL) 및 염수(15mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하여 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 [4-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)-피페라진-1-일]-아미드(136mg, ~100%)를 수득하였다. MS: 380(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.95-3.40(s, 4H), 3.60-4.10(m, 4H), 7.41-7.68(m, 3H), 8.52(d, 2H), 9.03-9.40(br, 2H). IC50 = 57 nM.
실시예 89
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 [4-(2- 메톡시 -에틸)-피페라진-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00094
단계 1: N2하에서 DCM(8mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-아미드(0.83mmol)의 현탁된 용액에 실온에서 DCM(1mL) 중의 Et3N(2.67mmol)의 용액, DCM(1mL) 중의 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(0.2mmol)의 용액 및 DCM(1mL) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(1.48mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중의 6% 에탄올로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 [4-(2- 메톡시 -에틸)-피페라진-1-일]-(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )- 카밤산 3급-부틸 에스테르(70mg, 20%)를 수득하였다. MS: 428(M+H).
단계 2: DMF(8mL) 중의 [4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.21mmol), NaH(60%, 0.66mmol) 및 요오도메탄(0.63mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-2% 메탄올로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 [4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-아미드(32mg, 44%)를 수득하였다. MS: 342(M+H).
실시예 90
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 [4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1- 일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00095
DMF(10mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피페라진-1-일아미드 디하이드로클로라이드(0.43mmol) 및 NaH(60%, 2.15mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-클로로-1-모르폴린-4-일-에타논(0.65mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-4% 메탄올로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 [4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-일]-아미드(24mg, 14%)를 수득하였다. MS: 411(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.85-3.10(m, 2H), 3.60-4.00(m, 12H), 4.46(d, 2H), 4.84(s, 2H), 7.44-7.62(m, 3H), 8.34-8.58(m, 2H), 9.20-9.38(d, 2H). IC50 = 831.5 nM.
실시예 91
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00096
2-페닐-4-일-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키고, 3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 2,3-디하이드로-인돌-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드(83%)를 수득하였다. MS: 335(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.00(s, 2H), 3.70(s, 2H), 6.53-7.34(m, 5H), 7.45(s, H), 8.00-8.38(m, 2H), 9.20(s, 2H). IC50 = 3 nM.
실시예 92
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 피페라딘 -1-일-아미드
Figure 112009067005269-PCT00097
2-페닐-4-일-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키고, 3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 피페라딘-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 피페라딘-1-일-아미드(71%)를 제조하였다. MS: 301(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.20-2.00(m, 6H), 2.20-3.60(m, 4H), 6.97-7.30(m, H), 7.34-7.56(m, H), 8.06-8.38(m, 2H), 9.00-9.38(d, 2H). IC50 = 19.5 nM.
실시예 93
2-(4- 메톡시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-[1,2,4]-트리아진-4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00098
단계 1: 3-메톡시페닐보론산을 4-메톡시페닐보론산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 59의 단계 1의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(4- 메톡시 - 페닐 )-피리미딘-5-카 복실 산 메틸 에스테르를 제조하였다.
단계 2: 2-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르를 2-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 59의 단계 2의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(4- 메톡시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산을 제조하였다.
단계 3: 2-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산을 2-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 59의 단계 3의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(4- 메톡시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드를 제조하였다. MS: 341(M+H); 1H NMR(DMSO-d6): δ 1.91(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.22(s, 2H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 8.42(d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.21(s, 2H), 9.95(s, 1H), 11.02(s, 1H).
실시예 94
2- 페닐 -피리미딘-5-카복실산 (헥사하이드로- 사이클로펜타[c]피롤 -2-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00099
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5-카복실산 (헥사하이드로- 사이클로펜타[c]피롤 -2-일)-아미드(39%)를 제조하였다. MS: 309(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.20-1.90(m, 6H), 2.40-3.50(m, 6H), 6.94(s, N-H), 7.52(s, 3H), 8.50(s, 2H), 9.08-9.38(d, 2H).
실시예 95
4- 메틸 -2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00100
2-페닐-4-일-피리미딘-5-카복실산을 4-메틸-2-페닐-피리미딘-5-카복실산 클로라이드로 대체시키고, 3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 2,3-디하이드로-인돌-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 4- 메틸 -2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드(80%)를 제조하였다. MS: 331(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.69(s, 3H), 2.74-3.10(m, 2H), 3.64(t, 2H), 6.58-6.97(m, 2H), 7.03-7.30(m, 2H), 7.49(s, 3H), 7.96(s, N-H), 8.44(s, 2H), 8.72(d, 2H). IC50 = 5.5 nM.
실시예 96
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 피롤리딘 -1-일-아미드
Figure 112009067005269-PCT00101
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 피롤리딘-1-일아민 하이드로클로라이드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 피롤리딘 -1-일-아미드(67%)를 제조하였다. MS: 269(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.70-2.20(m, 4H), 2.70-3.46(m, 4H), 7.55(s, 3H), 8.42-8.67(m, 2H), 9.14-9.49(t, 2H).
실시예 97
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (2,6 -디메틸- 피페라딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00102
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 2,6-디메틸-피페라딘-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (2,6 - 디메틸- 피페라딘 -1-일)-아미드(69%)를 제조하였다. MS: 311(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.95-1.24(m, 6H), 1.24-1.87(m, 6H), 1.88-3.60(m, 2H), 6.35(br, N-H), 7.53(s, 3H), 8.52(s, 2H), 9.10-9.73(m, 2H).
실시예 98
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (4-사이클로펜틸 -피페라진-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00103
2-페닐-4-일-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키고, 3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 4-사이클로펜틸-피페라진-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (4-사이클로펜틸 -피페라진-1-일)-아미드(64%)를 제조하였다. MS: 370(M+H).
실시예 99
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (2-메틸-2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00104
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (2-메틸-2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드(32%)를 제조하였다. MS: 331(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.05(m, 3H), 2.50-2.79(m, H), 3.03-3.24(m, H), 3.40-3.58(m, 0.5H), 3.92(br, 0.5H), 6.67(d, 0.5N-H), 6.77-7.33(m, 4H), 7.51(m, 3H), 7.98(s, 0.5N-H), 8.52(m, 2H), 9.23(d, 2H). IC50 = 4 nM.
실시예 100
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (2-메틸-2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00105
2-페닐-4-일-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실 산으로 대체시키고, 3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (2-메틸-2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드(31%)를 제조하였다. MS: 349(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.00-1.48(m, 3H), 2.43-2.78(m, 2H), 3.32-4.06(m, H), 6.50-6.93(m, 1.5H), 6.93-7.34(m, 4H), 7.34-7.54(d, H), 8.05-8.32(m, 2H), 8.56(s, 0.5N-H), 9.17(d, 2H). IC50 = 4 nM.
실시예 101
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N'- 메틸 -N'-피리딘-2-일- 하이드라지드
Figure 112009067005269-PCT00106
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸에스테르를 N'-메틸-N'-피리딘-2-일-하이드라진으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N'- 메틸 -N'-피리딘-2-일- 하이드라지드(31%)를 제조하였다. MS: 306(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.48(s, 3H), 6.88(m, 2H), 7.40-7.70(m, 4H), 8.23(s, H), 8.52(m, 2H), 9.13(br, N-H), 9.28(s, 2H).
실시예 102
2- 페닐 -피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00107
단계 1: DMF(76mL) 중의 5-플루오로-1H-인돌(16.9mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(33.8mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에테르 중의 0.15M NH2Cl(169.2mL)을 실온에서 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 10 % Na2S2O3 수용액으로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 60-80% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 5- 플루오로 -인돌-1- 일아민(751mg, 30%)을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 4.80(br, 2N-H), 6.38(d, H), 7.00(m, H), 7.19-7.43(m, 3H).
단계 2: 디에틸-이소프로필아민(2.30mmol)을 실온에서 DCM(20mL) 중의 2-페닐-피리미딘-5-카복실산 클로라이드(1.15mmol) 및 5-플루오로-인돌-1-일아민(1.15mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(30mL)에 용해시킨 다음에, 5% HCl(10mL), 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 10-40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -인돌-1-일)-아미드(185mg, 49%)를 수득하였다. MS: 333(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 6.56(s, H) 7.02(m, H), 7.10-7.38(m, 4H), 7.55(s, 3H), 8.53(s, 2H), 8.70-9.40(br, 2H). IC50 = 3 nM.
실시예 103
2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00108
2-페닐-4-일-피리미딘-5-카복실산을 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키고, 3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 2,3-디하이드로-인돌-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드(98%)를 제조하였다. MS: 318(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.85-3.20(m, 2H), 3.77(t, 2H), 6.76(d, 0.5N-H), 6.82-7.49(m, 4H), 7.46(d, H), 7.89(d, H), 8.07(br, 0.5N-H), 8.57(m, H), 8.84(d, H), 9.30(s, 2H). IC50 = 3 nM.
실시예 104
2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 인돌-1-일-아미드
Figure 112009067005269-PCT00109
DCM(8mL) 중의 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드(0.28mmol) 및 MnO2(1.42mmol)의 현탁된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 인돌-1-일-아미드(45mg, 50%)를 수득하였다. MS: 316(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 6.48(s, H), 6.72-7.48(m, 5H), 7.56(s, H), 7.88(s, H), 8.52(br, 2H), 9.08(br, 2H), 11.56(br, N-H). IC50 = 4.5 nM.
실시예 105
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 인돌-1-일-아미드
Figure 112009067005269-PCT00110
DCM(10mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드(0.39mmol) 및 MnO2(1.95mmol)의 현탁된 용액을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 인돌-1-일-아미드(70mg, 54%)를 수득하였다. MS: 333(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 6.60(s, H), 7.10(d, H), 7.14-7.46(m, 4H), 7.50(br, H), 7.64(d, H), 8.37(d, 2H), 8.60-9.40(br, 3H). IC50 = 5 nM.
실시예 106
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00111
2-페닐-4-일-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키고, 3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 2,3-디하이드로-인돌-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드(91%)를 제조하였다. MS: 349(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.77-3.08(m, 2H), 3.09-3.80(m, 2H), 6.75-7.00(m, 2H), 7.04-7.32(m, 3H), 7.44(q, H), 8.06-8.31(m, 2H), 8.51(d, 2H). IC50 = 23 nM.
실시예 107
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (2-메틸-2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00112
2-페닐-4-일-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘- 5-카복실산으로 대체시키고, 3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (2-메틸-2,3-디하이드 로-인돌-1-일)-아미드(94%)를 제조하였다. MS: 363(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.00-1.50(d, 3H), 2.30-2.80(m, 4H), 3.01(m, H), 3.26-3.96(m, H), 6.45-7.00(m, 2H), 7.00-7.30(m, 3H), 7.41(q, H), 7.97-8.28(m, 2H), 8.68(d, H).
실시예 108
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (2-메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00113
DCM(15mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드(0.98mmol) 및 MnO2(4.88mmol)의 현탁된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (2-메틸 -인돌- 1-일)-아미드(230mg, 97%)를 수득하였다. MS: 347(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.08-2.40(m, 3H), 6.27(s, H), 6.95-7.35(m, 4H), 7.36-7.65(m, 2H), 8.20-8.44(m, 2H), 8.49-9.20(d, 2H). IC50 = 6 nM.
실시예 109
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 인돌-1- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00114
DCM(10mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드(0.72mmol) 및 MnO2(3.60mmol)의 현탁된 용액을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 인돌-1-일아미드(185mg, 75%)를 수득하였다. MS: 347(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.73(s, 3H), 6.53(s, H), 7.03(d, H), 7.08-7.36(m, 4H), 7.37-7.75(m, 2H), 8.04-8.40(m, 2H), 8.56(br, H), 8.81(br, H). IC50 = 10 nM.
실시예 110
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00115
2-페닐-4-일-피리미딘-5-카복실산을 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키고, 3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 2,3-디하이드로-인돌-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (2,3-디하이드로 -인돌-1-일)-아미드(96%)를 제조하였다. MS: 332(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.78(s, 3H), 3.09(t, 2H), 3.77(t, 2H), 6.70-7.01(m, 2H), 7.09-7.23(m, 2H), 7.36-7.46(m, H), 7.85(t, H), 8.43-8.64(m, 2H), 8.80(d, H). IC50 = 3 nM.
실시예 111
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 인돌-1- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00116
DCM(10mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드(1.00mmol) 및 MnO2(5.00mmol)의 현탁된 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 인돌-1-일아미드(196mg, 60%)를 수득하였다. MS: 330(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.77(s, 3H), 6.58(s, H), 7.15(s, 2H), 7.26(m, 3H), 7.84(d, H), 8.44(s, 2H), 8.73(s, H), 10.94(br, N-H). IC50 = 5 nM.
실시예 112
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (5-메탄설포닐 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00117
단계 1: DCM(20mL) 중의 5-메탄설포닐-인돌린(4.11mmol) 및 MnO2(20.55mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켜 고체로서 5- 메탄설포닐 -1H- 인돌(782mg, 100%)을 수득하였다. MS: 196(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.09(s, 3H), 6.71(s, H), 7.39(s, H), 7.53(d, H), 7.74(m, H), 8.30(s, H), 8.66(br, N-H).
단계 2: DMF(20mL) 중의 5-메탄설포닐-1H-인돌(4.1mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(8.2mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에테르 중의 0.15M NH2Cl(41mL)을 실온에서 15분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% Na2S2O3 수용액으로 켄칭하고, 에테르(3x40mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2x30mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 헵탄으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 5- 메탄설포닐 -인돌-1- 일아민(230mg, 32%)을 수득하였다. MS: 211(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.08(s, 3H), 4.94(br, 2N-H), 6.55(d, H), 7.34(m, H), 7.57(d, H), 7.73(m, H), 8.21(m, H).
단계 3: EtOAc(10mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 클로라이드(0.62mmol)의 용액을 0℃에서 EtOAc(10mL) 및 H2O(10mL) 중의 5-메탄설포닐-인돌-1-일아민(0.62mmol) 및 K2CO3(3.08mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. EtOAc를 진공 중에서 증발시키고, 생성된 고체를 여과에 의해서 수거하였다. 고체를 DCM과 함께 분쇄하여 고체로서 2- (3-플루오로- 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (5-메탄설포닐 -인돌-1-일)-아미드(85mg, 34%)를 수득하였다. MS: 411(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 3.13(s, 3H), 6.81(m, H) 7.25-7.39(m, H), 7.49-7.67(m, 3H), 7.72-7.84(m, H), 8.21-8.32(m, 2H), 8.39(d, H), 9.41(s, 2H).
실시예 113
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-메탄설포닐 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00118
단계 1: DMF(15mL) 중의 6-메탄설포닐-1H-인돌(2.66mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(5.32mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에테르 중의 0.15M NH2Cl(26.6mL)을 실온에서 15분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% Na2S2O3 수용액으로 켄칭하고, 에테르(3x20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 함께 분쇄하여 고체로서 6- 메탄설포닐 -인돌-1- 일아민(270mg, 51%)을 수득하였다. MS: 211(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.09(s, 3H), 6.49(d, H), 7.41(m, H), 7.61(d, H), 7.71(d, H), 8.12(s, H).
단계 2: EtOAc(15mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 클로라이드(0.65mmol)의 용액을 0℃에서 EtOAc(10mL) 및 H2O(10mL) 중의 5-메탄설포닐-인돌-1-일아민(0.65mmol) 및 탄산칼륨(2.60mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 밤새 교반하였다. EtOAc를 진공 중에서 증발시키고, 생성된 고체를 여과에 의해서 수거하고, 헵탄 중의 20-60% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-메탄설포닐 -인돌-1-일)-아미드(85mg, 33%)를 수득하였다. MS: 411(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.08(s, 3H), 6.62(d, H) 7.33-7.44(m, 2H), 7.46-7.59(m, 2H), 7.75(s, H), 8.29(d, 2H), 8.39(d, H), 9.42(s, 2H), 10.80(br, H). IC50 = 8 nM.
실시예 114
2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (5-메탄설포닐 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00119
디에틸-이소-프로필아민(3.54mmol)을 실온에서 무수 DMF(16mL) 중의 2-피리 딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 HCl(1.18mmol), 5-메탄설포닐-인돌-1-일아민(1.18mmol) 및 TBTU(1.77mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50mL) 및 물(50mL)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 물(2x20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 DCM과 함께 분쇄하여 고체로서 2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (5-메탄설포닐 -인돌-1-일)-아미드(125mg, 27%)를 수득하였다. MS: 394(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 3.14(s, 3H), 6.82(m, H) 7.50-7.72(m, 3H), 7.80(m, H), 8.07(m, H), 8.30(m, 2H), 8.70(d, H), 8.80(s, H), 9.51(s, 2H).
실시예 115
2-피리딘-3-일-피리미딘-5- 카복실산 (5-메탄설포닐 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00120
디에틸-이소-프로필아민(3.84mmol)을 실온에서 무수 DMF(16mL) 중의 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 하이드로클로라이드(1.28mmol), 5-메탄설포닐-인돌-1-일아민(1.28mmol) 및 TBTU(1.92mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(60mL)에 용해 시키고, 물(2x30mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 물(2x20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-5% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-피리딘-3-일-피리미딘-5- 카복실산 (5-메탄설포닐 -인돌-1-일)-아미드(125mg, 25%)를 수득하였다. MS: 394(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.10(s, 3H), 6.61(m, H) 6.98(m, H), 7.34(s, H), 7.51(m, H), 7.91(s, H), 8.83(m, 2H), 9.49(s, H), 9.77(s, H), 10.10(s, N-H).
실시예 116
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-메탄설포닐 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00121
THF 중의 2.0 M의 NaHMDS(나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드)를 실온에서 무수 피리딘(10mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 클로라이드(0.72mmol) 및 5-메탄설포닐-인돌-1-일아민(0.72mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 1.5% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하 여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-메탄설포닐 -인돌-1-일)-아미드(50mg, 8%)를 수득하였다. MS: 425(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.86(s, 3H), 3.02(s, 3H), 6.55(s, H) 6.92(d, H), 7.17-7.38(m, 3H), 7.53(m, H), 7.78(s, H), 8.27(d, H), 8.38(d, H), 9.16(s, H).
실시예 117
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00122
단계 1: DMF(76mL) 중의 피롤로[2,3-b]피리딘(16.9mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(33.8mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에테르 중의 0.15M NH2Cl(169.2mL)를 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% Na2S2O3 수용액(100mL)으로 켄칭하고, 에테르로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 60-80% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 일아민(703mg, 31%)을 수득하였다. MS: 134(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 5.04(br, 2N-H), 6.35(d, H), 7.09(m, H), 7.35(m, H), 7.91(m, H), 8.34(d, H).
단계 2: EtOAc(20mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 클로라이드(1.13mmol)의 용액을 실온에서 EtOAc(10mL) 및 H2O(20mL) 중의 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아민(1.13mmol) 및 K2CO3(1.13mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 진공 중에서 증발시키고, 생성된 고체를 여과에 의해서 수거하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 일아미드(305mg, 81%)를 수득하였다. MS: 334(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 6.57(d, H) 7.13-7.55(m, 4H), 7.99(m, H), 8.10-8.40(m, 3H), 9.27(s, 2H), 12.57(br, N-H).
실시예 118
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00123
단계 1: DMF(7.3mL) 중의 피롤로[3,2-b]피리딘(1.64mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(3.29mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에테르 중의 0.15M NH2Cl(16.3mL)을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼힙물을 5% Na2S2O3 수용액(10mL)으로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 일아민(136mg, 62%)을 수득하였다. MS: 134(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 4.89(br, 2N-H), 6.61(d, H), 7.16(m, H), 7.38(d, H), 7.76(d, H), 8.47(d, H).
단계 2: EtOAc(8mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 클로라이드(0.45mmol)의 용액을 실온에서 EtOAc(4mL) 및 H2O(8mL) 중의 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민(0.45mmol) 및 K2CO3(0.45mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. EtOAc를 진공 중에서 증발시키고, 생성된 고체를 여과에 의해서 수거하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 일아미드(116mg, 77%)를 수득하였다. MS: 334(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 6.60(d, H) 7.15-7.60(m, 4H), 8.01(m, H), 8.10-8.41(m, 3H), 9.27(s, 2H), 12.45(br, N-H). IC50 = 18 nM.
실시예 119
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00124
EtOAc(20mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 클로라이드(1mmol)의 용액을 실온에서 EtOAc(10mL) 및 H2O(20mL) 중의 5-플루오로-인돌-1-일아민(1mmol) 및 탄산칼륨(1mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 진공 중에서 증발시키고, 생성된 고체를 여과에 의해서 수거하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -인돌-1-일)-아미드(148mg, 42%)를 수득하였다. MS: 351(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 6.56(m, H) 7.02(m, H), 7.12-7.34(m, 3H), 7.51(m, H), 8.24(d, H), 8.34(s, H), 8.92(br, H), 9.24(br, 2H).
실시예 120
2-(2- 메톡시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-[1,2,4]-트리아진-4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00125
단계 1: 3-메톡시페닐보론산을 2-메톡시페닐보론산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 59의 단계 1의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(2- 메톡시 - 페닐 )-피리미딘-5-카 복실 산 메틸 에스테르를 제조하였다.
단계 2: 2-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르를 2-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 59의 단계 2의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(2- 메톡시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산을 제조하였다.
단계 3: 2-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산을 2-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 59의 단계 3의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(2- 메톡시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-[1,2,4] 트리아진 -4-일)-아미드를 제조하였다. MS: 341(M+H); 1H NMR(DMSO-d6): δ 1.91(s, 3H), 3.79(s, 2H), 4.22(s, 2H), 7.09(m, 1H), 7.19(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.65(m, 1H), 9.24(s, 2H), 9.96(s, 1H), 11.06(s, 1H). IC50 = 199 nM.
실시예 121
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00126
EtOAc(8mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 클로라이드(0.45mmol)의 용액을 실온에서 EtOAc(4mL) 및 H2O(8mL) 중의 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민(0.45mmol) 및 탄산칼륨(0.45mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 진공 중에서 증발시키고, 생성된 고체를 여과에 의해서 수거하였다. 고체를 헵탄 중의 20-80% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 일아미드(38mg, 24%)를 수득하였다. MS: 348(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.76(s, 3H), 6.59(m, H) 7.07-7.64(m, 4H), 7.96(m, H), 8.23(m, H), 8.32(m, 2H), 9.12(s, H), 10.01(br, N-H).
실시예 122
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 일 아미드
Figure 112009067005269-PCT00127
EtOAc(10mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 클로라이드(1mmol)의 용액을 실온에서 EtOAc(20mL) 및 H2O(20mL) 중의 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아민(1mmol) 및 K2CO3(1mmol)의 교반 용액에 첨가한 다음에, 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 진공 중에서 증발시키고, 생성된 고체를 여과에 의해서 수거하였다. 고체를 헵탄 중의 20-80% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1- 일아미드(162mg, 47%)를 수득하였다. MS: 348(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.78(s, 3H), 6.59(m, H) 7.09-7.58(m, 4H), 7.96(m, H), 8.22(m, H), 8.31(d, 2H), 9.14(s, 2H). IC50 = 12 nM.
실시예 123
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00128
EtOAc(20mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 클로라이드(1mmol)의 용액을 실온에서 EtOAc(10mL) 및 H2O(20mL) 중의 5-플루오로-인돌-1-일아민(1.20mmol) 및 K2CO3(2mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc/헵탄과 함께 분쇄하여 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -인돌-1-일)-아미드(122mg, 35%)를 수득하였다. MS: 348(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.77(s, 3H), 6.55(m, H) 7.06(m, H), 7.32-7.66(m, 4H), 8.02(m, H), 8.45(d, H), 8.79(s, H), 9.26(s, H), 12.00(s, N-H). IC50 = 17 nM.
실시예 124
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00129
EtOAc(20mL) 중의 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 클로라이드(1mmol)의 용액을 실온에서 EtOAc(10mL) 및 H2O(20mL) 중의 5-플루오로-인돌-1-일아민(1mmol) 및 K2CO3(2mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 진공 중에서 증발시키고, 생성된 고체를 여과에 의해서 수거하였다. 고체를 DCM 중의 0-10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -인돌-1-일)-아미드(65mg, 20%)를 수득하였다. MS: 334(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 6.56(m, H) 7.04(m, H), 7.28-7.79(m, 3H), 8.04(m, H), 8.49(m, H), 8.81(m, H), 9.48(s, 2H), 12.22(s, N-H). IC50 = 18 nM.
실시예 125
2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00130
디에틸-이소-프로필아민(1.13mmol)을 실온에서 무수 DMF(7mL) 중의 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(0.75mmol), 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아민(0.75mmol) 및 TBTU의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 2 회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 조생성물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc로부터 결정화시켜 고체로서 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 일아미드(78mg, 25%)를 수득하였다. MS: 317(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 6.56(m, H) 7.24(m, H), 7.53(m, H), 7.61(m, H), 8.01-8.17(m, 2H), 8.27(d, H), 8.69(m, H), 8.78(m, H), 9.51(s, 2H).
실시예 126
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00131
디에틸-이소-프로필아민(1.13mmol)을 실온에서 무수 DMF(7mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(0.75mmol), 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아민(0.75mmol) 및 TBTU(0.9mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3 및 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% CH3CN으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 EtOAc로부터 결정화시켜 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 일 아미드(95mg, 38%)를 수득하였다. MS: 331(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.89(s, 3H), 6.65(d, H), 7.23(m, H), 7.48-7.66(m, 2H), 8.01-8.15(m, 2H), 8.29(m, H), 8.64(d, H), 8.77(d, H), 9.33(s, 2H).
실시예 127
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00132
디에틸-이소-프로필아민(1.88mmol)을 실온에서 무수 DMF(7mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(0.75mmol), 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민(0.75mmol) 및 TBTU(0.9mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일아미드(155mg, 63%)를 수득하였다. MS: 331(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.89(s, 3H), 7.01(d, H), 7.64-7.77(m, 2H), 8.15(m, H), 8.25(m, H), 8.59-8.76(m, 3H), 8.82(d, H), 9.31(s, 2H). IC50 = 13 nM.
실시예 128
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘 -1- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00133
단계 1: DMF(38mL) 중의 피롤로[2,3-c]피리딘(8.47mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(16.9mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에테르 중의 0.15M NH2Cl(84.6mL)을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 5% Na2S2O3 수용액(10mL)으로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 피롤로[2,3-c]피리딘 -1- 일아민(226mg, 11%)을 수득하였다. MS: 134(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 4.96(br, 2N-H), 6.43(d, H), 7.29(m, H), 7.50(d, H), 8.29(d, H), 8.89(s, H).
단계 2: 디에틸-이소-프로필아민(1.13mmol)을 실온에서 무수 DMF(7mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(0.75mmol), 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일아민(0.75mmol) 및 TBTU(0.9mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 40-100% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 피롤로 -[2,3-c]피리딘-1- 일아미드(117mg, 45%)를 수득하였다. MS: 348(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.84(s, 3H), 6.72(d, H), 7.29(m, H), 7.55(m, H), 7.71(m, H), 8.14-8.29(m, 2H), 8.36(d, 3), 8.75(s, H), 9.17(s, H). IC50 = 28.5 nM.
실시예 129
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘 -1- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00134
피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민을 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 127의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘 -1- 일아미드(46%)를 제조 하였다. MS: 331(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.79(s, 3H), 6.64(d, H), 7.53-7.65(m, 2H), 7.78(d, H), 8.02(m, H), 8.22(m, H), 8.46(m, H), 8.80(d, H), 8.87(s, H), 9.30(s, H).
실시예 130
4- 메틸 -2-피리딘-3-일-피리미딘-5- 카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 일아미드
Figure 112009067005269-PCT00135
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산을 4-메틸-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 127의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일 아미 드(40%)를 제조하였다. MS: 331(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.86(s, 3H), 6.74(m, H), 7.31(m, H), 7.61(m, H), 7.71(d, H), 7.92(d, H), 8.41(d, H), 8.71(d, H), 8.91(d, H), 9.20(s, H), 9.64(s, H). IC50 = 14 nM.
실시예 131
4- 메틸 -2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00136
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산을 4-메틸-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키고, 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민을 5-플루오로-인돌-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 127의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -인돌-1-일)-아미드(34%)를 제조하였다. MS: 348(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.85(s, 3H), 6.57(m, H), 7.02(m, H), 7.23-7.46(m, 2H), 7.62(m, H), 8.70(d, H), 8.91(d, H), 9.17(s, H), 9.63(s, H).
실시예 132
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00137
방법 A: 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키고, 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민을 5-플루오로-인돌-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 127의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -인돌-1-일)-아미드(17%)를 제조하였다. MS: 365(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 6.56(d, H), 7.02(m, H), 7.22-7.44(m, 4H), 7.55(m, H), 8.22(d, H), 8.36(d, H), 9.13(s, H).
방법 B: EtOAc(20mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 클로라이드(1mmol)의 용액을 실온에서 EtOAc(10mL) 및 H2O(20mL) 중의 5-플루오로-인돌-1-일아민(1mmol) 및 K2CO3(1mmol)의 교반 용액에 첨가한 다음에, 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 진공 중에서 증발시키고, 생성된 고체를 여과에 의해서 수거하였다. 고체를 EtOAc/헵탄으로부터 결정화시켜 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -인돌-1-일)-아미드(62mg, 17%)를 수득하였다. MS: 365(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.82(s, H), 6.55(s, H) 6.90-7.41(m, 4H), 7.49(m, H), 8.26(d, 2H), 8.57(br, H), 8.96(br, H). IC50 = 19 nM.
실시예 133
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-메톡시 -인돌-1-일)-아 미드
Figure 112009067005269-PCT00138
단계 1: DMF(76mL) 중의 5-메톡시-1H-인돌(16.9mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(33.8mmol)의 용액을 N2하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에테르 중의 0.15M NH2Cl(169.2mL)을 실온에서 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 5% Na2S2O3 수용액(100mL)으로 켄칭하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-20% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 5- 메톡시 -인돌-1- 일아민(388mg, 14%)을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 4.78(br, 2N-H), 6.35(d, H), 6.94(d, H), 7.08(d, H), 7.17(d, H), 7.30-7.39(d, H).
단계 2: 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키고, 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민을 5-메톡시-인돌-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 127의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5- 메톡시 -인돌-1-일)-아미드(43%)를 제조하였다. MS: 377(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.83(s, 3H), 3.84(s, 3H), 6.50(d, H), 6.90(m, H), 7.12(d, H), 7.22-7.36(m, 3H), 7.55(m, H), 8.22(d, H), 8.36(d, H), 9.11(s, H). IC50 = 6 nM.
실시예 134
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-시아노 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00139
단계 1: NaH(60%, 60mmol)를 NMP(35mL) 중의 5-시아노-1H-인돌(20mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. NMP(14mL) 중의 HOSA(60mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 밤새 교반한 다음에, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 물로 3 회 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 20-40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 5- 시아노 -인돌-1- 일아 민(531mg, 16%)을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 4.88(br, 2N-H), 6.53(d, H), 7.32(d, H), 7.54(q, 2H), 7.98(d, H).
단계 2: 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키고, 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민을 5-시아노-인돌-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 127의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-시아노 -인돌-1-일)-아미드(39%)를 제조하였다. MS: 372(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.77(s, 3H), 6.73(d, H), 7.45(m, H), 7.53-7.82(m, 4H), 8.08-8.23(m, 2H), 8.32(d, H), 9.27(s, H), 12.15(br, N-H).
실시예 135
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (4-시아노 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00140
단계 1: 5-시아노-1H-인돌을 4-시아노-1H-인돌로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 134의 단계 1의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 4- 시아노 -인돌-1- 일아민(33%)을 제조하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 4.1(br, 2N-H), 6.88(d, H), 7.22-7.40(m, 2H), 7.51(d, H), 7.72(d, H).
단계 2: 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키고, 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민을 4-시아노-인돌-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 127의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (4- 시아노-인돌-1-일)-아미드(29%)를 제조하였다. MS: 372(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.77(s, 3H), 6.71(s, H), 7.32-7.51(m, 2H), 7.57-7.69(m, 2H), 7.88(m, 2H), 8.16(d, H), 8.31(d, H), 9.25(s, H).
실시예 136
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [4-(1H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00141
무수 DMF(6mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (4-시 아노-인돌-1-일)-아미드(0.5mmol), 염화암모늄(6mmol) 및 나트륨 아지드(6mmol)의 용액을 마이크로웨이브 내에서 200℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 세척하였다. 수층을 분리하여 진한 수성 HCl에 의해서 pH를 ~1로 조정하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 3% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3-플루오로- 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [4-(1H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]-아미드(18mg, 9%)를 수득하였다. MS: 415(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.85(s, 3H), 7.20-7.35(m, 2H), 7.44(m, H), 7.52-7.59(m, 2H), 7.65(m, H), 7.77(d, H), 8.23(d, H), 8.37(d, H), 9.18(s, H).
실시예 137
1-{[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카보닐 ]-아미노}-1H-인돌-4- 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112009067005269-PCT00142
단계 1: 5-메톡시-1H-인돌을 1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스테르로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 133의 단계 1의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 1-아미노-1H-인돌-4- 카복실산 메틸 에스테르(10%)를 제조하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 4.88(br, 2N-H), 7.03(d, H), 7.33(m, 2H), 7.49(d, H), 7.94(d, H).
단계 2: 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키고, 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민을 1-아미노-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스테르로 대체시키고, 반응물을 150℃에서 45분 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 127의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 1-{[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카보닐 ]-아미노}-1H-인돌-4- 카복실산 메 틸 에스테르(33%)를 제조하였다. MS: 405(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.77(s, 3H), 3.92(s, 3H), 7.44(m, H), 7.63(m, H), 7.72(m, H), 7.76-7.88(m, 2H), 8.17(d, H), 8.31(d, H), 9.26(s, H), 12.06(br, N-H).
실시예 138
1-{[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카보닐 ]-아미노}-1H-인돌-4- 카복실산
Figure 112009067005269-PCT00143
메탄올/THF/H2O(1:1:1, 6mL) 중의 1-{[2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스테르(0.48mmol) 및 LiOH(1.91mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 세척하였다. 수층을 분리하여 10% 수성 HCl에 의해서 pH를 ~1로 조정하여 산성화시켰다. 혼합물을 에테르로 2 회 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 1-{[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메 틸-피리미딘-5- 카보닐 ]-아미노}-1H-인돌-4- 카복실산(186mg, 99%)을 수득하였다. MS: 391(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.85(s, 3H), 7.20(m, H), 7.24-7.40(m, 2H), 7.46-7.61(m, 2H), 7.66(d, H), 7.92(d, H), 8.23(d, H), 8.37(d, H), 9.16(s, H).
실시예 139
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3- 시아노메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00144
단계 1: 5-메톡시-1H-인돌을 1H-인돌-3-일-아세토니트릴로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 133의 단계 1의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 (1-아미노 -1H-인돌-3-일)- 아세토니트릴(17%)을 제조하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.83(s, 2H), 4.80(br, 2N-H), 7.17-7.25(m, 2H), 7.33(t, H), 7.46(d, H), 7.59(d, H).
단계 2: 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키고, 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민을 3-시아노메틸-인돌-1-일아민으로 대체시키고, 반응물을 150℃에서 1시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 127의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3- 시아노메틸 -인돌-1-일)-아미드(42%)를 제조하였다. MS: 386(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.84(s, 3H), 4.03(s, 2H), 7.15-7.48(m, 5H), 7.55(m, H), 7.70(d, H), 8.23(d, H), 8.37(d, H), 9.14(s, H).
실시예 140
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (5-메톡시 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00145
피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민을 5-메톡시-인돌-1-일아민으로 대체시키고, 반응액을 150℃에서 1시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 127의 방법과 유 사한 방법에 따라 고체로서 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5- 메톡시 -인돌-1-일)-아미드(22%)를 제조하였다. MS: 360(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.88(s, 3H), 3.84(s, 3H), 6.50(d, H) 6.90(m, H), 7.13(d, H), 7.25-7.34(m, 2H), 7.60(m, H), 8.05(m, H), 8.65(d, H), 8.79(d, H), 9.20(s, 2H).
실시예 141
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [3-(1H- 테트라졸 -5- 일메틸 )-인돌-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00146
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (4-시아노-인돌-1-일)-아미드를 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-시아노메틸-인돌-1-일)-아미드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 136의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [3-(1H- 테트라졸 -5- 일메틸 )-인돌-1-일]-아미드(12%)를 제조하였다. MS: 429(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.85(s, 3H), 4.52(s, 2H), 7.15(m, H), 7.24-7.35(m, 2H), 7.36-7.50(m, 2H), 7.55(m, H), 8.23(d, H), 8.37(d, H), 9.15(s, H).
실시예 142
2-(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-1- 하이드라진카복스아미드
Figure 112009067005269-PCT00147
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 세미카바지드 하이드로클로라이드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-1-하이드라진카복스아미드(62%)를 제조하였다. MS: 258(M+H).
실시예 143
2-(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-1- 하이드라진 -1- 카보티오아미드
Figure 112009067005269-PCT00148
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 티오세미카바지드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2-(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )-1- 하이드라진 -1- 카보티오아미드(27%)를 제조하였다. MS: 274(M+H).
실시예 144
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (2,4- 디옥소 - 이미다졸리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00149
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 2,4-디옥소-이미다졸리딘-1-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (2,4- 디옥소 - 이미다졸리딘 -1-일)-아미드(8%)를 제조하였다. MS: 298(M+H).
실시예 145
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-[1,2,4] 트리아진 -4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00150
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일아민으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페 닐 -피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-[1,2,4] 트리아진 -4-일)-아미드(39%)를 제조하였다. MS: 311(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 1.98(s, 3H), 4.32(s, 2H), 7.45-7.63(m, 3H), 8.50(d, 2H), 9.24(s, 2H).
실시예 146
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N'- 페닐 - 하이드라지드
Figure 112009067005269-PCT00151
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 N'-페닐-하이드라진으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N' - 페닐 -하 이드라지드(18%)를 제조하였다. MS: 291(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 6.34(s, N-H), 6.82-7.04(m, 2H), 7.15-7.39(m, 3H), 7.40-7.63(m, 3H), 7.94(s, N-H), 8.51(d, 2H), 9.20(s, 2H).
실시예 147
피리딘-2- 카복실산 N'-(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )- 하이드라지드
Figure 112009067005269-PCT00152
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 2-피리딘-2-카복실산 하이드라지드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 피리딘-2- 카복실산 N' -(2-페닐-피리미딘-5- 카보닐 )- 하이드라지드(52%)를 제조하였다. MS: 320(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 7.75(m, 4H), 7.98-8.14(m, 2H), 8.46(d, 2H), 8.73(d, H), 9.32(s, 2H), 10.81(s, N-H), 10.96(br, N-H).
실시예 148
4-[ N' -(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )- 하이드라지노 ]- 벤젠설폰아미드
Figure 112009067005269-PCT00153
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 4-하이드라지노-벤젠설폰아미드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 4-[ N' -(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )- 하이드라지노 ]- 벤젠설폰아미드(36%)를 제조하였다. MS: 370(M+H).
실시예 149
3- 하이드록시 -벤조산 N' -(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )- 하이드라지드
Figure 112009067005269-PCT00154
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 3-하이드록시-벤조산 하이드라지드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 3- 하이드록시 -벤조산 N' -(2- 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )- 하이드라지드(56%)를 제조하였다. MS: 335(M+H).
실시예 150
벤조[1,3]디옥소 -5- 카복실산 N' -( 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )- 하이드라지드
Figure 112009067005269-PCT00155
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 벤조[1,3]디옥소-5-카복실산 하이드라지드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 벤조[1,3]디옥소 -5- 카복 실산 N' -( 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )- 하이드라지드(83%)를 제조하였다. MS: 363(M+H).
실시예 151
3,4- 디메톡시 -벤조산 N' -( 페닐 -피리미딘-5- 카보닐 )- 하이드라지드
Figure 112009067005269-PCT00156
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 3,4-디메톡시-벤조산 하이드라지드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 3,4- 디메톡시 -벤조산 N'-(페닐-피리미딘-5- 카보닐 )- 하이드라지드(76%)를 제조하였다. MS: 379(M+H).
실시예 152
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N' - 메틸 - N' - 페닐 - 하이드라지드
Figure 112009067005269-PCT00157
3-{3-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-프로피온산 메틸 에스테르를 N'-메틸-N'-페닐-하이드라진으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 N'- 메틸 -N'- 페닐 -하 이드라지드(80mg, 88%)를 제조하였다. MS: 305(M+H).
실시예 153
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-메톡시 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00158
단계 1: DMF(20mL) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(5.23g, 46.62mmol) 및 5-메톡시-3-메틸인돌(3.41g, 21.15mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 에테르 중의 모노클로로아민의 용액(400mL, 60mmol)을 첨가 깔때기를 통해서 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 10% EtOAc로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 5- 메톡시 -3- 메틸 -인돌-1- 일아민(1.42g, 38%)을 수득하였다. MS: 176(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.26-7.23(m, 1H), 6.98-6.97(m, 1H), 6.91-6.87(m, 2H), 4.64(brs, 2 H), 3.86(s, 3H), 2.26-2.25(m, 3H).
단계 2: 마이크로웨이브 바이알(20mL)을 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(657mg, 2.83mmol), HOTT(1.16g, 3.11mmol), DIPEA(1.35mL, 7.73mmol) 및 DMF(6mL)로 충전시켰다. 혼합물을 N2하에 23℃에서 15분 동안 교반하였다. 5-메톡시-3-메틸-인돌-1-일아민(456mg, 2.59mmol)을 첨가하고, 바이알에 마개를 하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브((Biotage-Initiator) 내에서 150℃로 6분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 45% EtOAc로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-메톡시 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(327mg, 32%)를 수득하였다. MS: 391(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 11.75(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.32(d, 1H), 8.18-8.16(m, 1H), 7.66-7.62(m, 1H), 7.45(td, 1H), 7.30(d, 1H), 7.22(s, 1H), 7.05(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 3.81(s, 3H), 2.76(s, 3H), 2.27(s, 3H).
실시예 154
2-(3- 하이드록시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6- 메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-[1,2,4] 트리아진 -4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00159
단계 1: 3-메톡시페닐보론산을 3-하이드록시페닐보론산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 59의 단계 1의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(3- 하이드록시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르를 제조하였다.
단계 2: 2-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르를 2-(3-하이드록시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 59의 단계 2의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(3- 하이드록시 - 페닐 )-피리미딘-5-카복실산을 제조하였다.
단계 3: 2-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-하이드록시-페닐)-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 59의 단계 3의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(3- 하이드록시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4] 트리아진 -4-일)-아미드를 제조하였다. MS: 327(M+H); 1H NMR(DMSO-d6): δ 1.91(s, 3H), 4.22(s, 2H), 5.75(s, 1H), 6.98(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.90(m, 1H), 9.25(s, 2H), 9.71(s, 1H), 9.95(s, 1H), 11.05(s, 1H). IC50 = 21 nM.
실시예 155
2-(2- 하이드록시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6- 메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00160
단계 1: 3-메톡시페닐보론산을 2-하이드록시페닐보론산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 59의 단계 1의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(2- 하이드록시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르를 제조하였다.
단계 2: 2-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르를 2-(2-하이드록시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 59의 단계 2의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(2- 하이드록시 - 페닐 )-피리미딘-5-카복실산을 제조하였다.
단계 3: 2-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산을 2-(2-하이드록시-페닐)-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 59의 단계 3의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(2- 하이드록시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4] 트리아진 -4-일)-아미드를 제조하였다. MS: 327(M+H); H1 NMR(DMSO-d6): δ = 1.91(s, 3H), 4.22(s, 2H), 7.02(m, 2H), 7.50(m, 1H), 8.46(m, 1H), 9.32(s, 2H), 9.97(s, 1H), 11.12(s, 1H), 12.95(s, 1H).
실시예 156
2-(4- 하이드록시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6- 메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00161
2-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드(100mg, 0.29mmol), 나트륨 메탄티올레이트(206mg, 2.9mmol) 및 DMF(2mL)의 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(4- 하이드록시 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-메틸 -3-옥소-2,5- 디하이드로 -3H-[1,2,4] 트리아진 -4-일)-아미드(32mg)를 수득하였다. MS: 327(M+H); 1H NMR(DMSO-d6): δ 1.87(s, 3H), 4.17(s, 2H), 6.74(m, 2H), 8.21(d, J = 6.9 Hz, 2H), 9.08(s, 2H), 9.53(s, 1H).
실시예 157
4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00162
단계 1: 2-시아노피리미딘(16.6g, 158mmol), 암모늄 아세테이트(14.6g, 189.6mmol) 및 N-아세틸시스테인(2.58g, 15.8mmol) 및 에탄올(160mL)을 함유하는 플라스크를 환류하도록 가열하였다. 1.25시간 후에, 반응액을 약간 냉각시키고(약50℃로), 나트륨 3급-부톡사이드(15.18g, 158mmol) 및 에탄올(160mL)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 2-디메틸아미노메틸렌-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(33.6g, 181.7mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응액을 추가로 2시간 동안 환류하도록 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(50mL) 중의 수산화나트륨(12.6g, 316mmol)을 첨가하였다. 2시간 후에, 반응액을 빙수욕 중에서 냉각시키고, 반응액의 pH를 ~12M 수성 HCl을 사용하여 ~3으로 조정하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 ~100mL로 감소시켰다. 추가의 물(100mL)을 첨가하고, 현탁액을 빙수욕 중에서 냉각시키고, 여과하고, 고체를 최소의 냉각된 물로 세척하였다. 그 후, 고체를 진공 중에서 건조시켜 4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5- 카복실산(85%)을 수득하였다. MS: 217(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ = 2.80(s, 3H), 7.66(t, 1H), 9.01(d, 2H), 9.14(s, 1H).
단계 2. 4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산(0.5g, 2.31mmol)을 5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일-암모늄 클로라이드(464mg, 2.31mmol), N-메틸모르폴린(233mg, 2.31mmol) 및 DMF(10mL)와 배합시켰다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음에, 4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴린-4-윰 클로라이드(640mg, 2.31mmol)를 첨가하였다. 반응액을 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 그 후, 반응액을 물(50mL)에 붓고, 현탁액을 냉장고 내에서 2시간 동안 냉각시킨 다음에, 여과하였다. 그 후, 고체를 50℃에서 4 일 동안 아세토니트릴에 현탁시키고, 냉각시킨 다음에, 여과하여 4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5-카복실산 (5-플루오로-3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(60%)를 수득하였다. MS: 363(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ = 2.27(s, 3H), 2.77(s, 3H), 7.07(dt, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.38(s, 1H), 7.44-7.48(m, 1H), 7.70(t, 1H), 9.05(d, 2H), 9.29(s, 1H), 11.9(s, 1H). IC50 = 4.5 nM.
실시예 158
2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00163
단계 1: 플라스크를 2-시아노티아졸(6.7g, 60.9mmol), 암모늄 아세테이트(5.63g, 73mmol), N-아세틸시스테인(993mg, 6.09mmol), 및 메탄올(60mL)로 충전시켰다. 그 후, 반응액을 밤새 환류하도록 가열하였다. 반응액을 진공 중에서 감소시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 조 잔류물을 DMF(100mL)에 현탁시켰다. 여기에 나트륨 2-에톡시카보닐-3-옥소-부트-1-엔-1-올레이트(13.86g, 70mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응액을 1.5시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 반응액을 얼음물(1L)에 부었다. 현탁액을 여과하고, 여액을 DCM(100mL) 및 EtOAc(200mL)로 연속해서 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 잔류물(10.31g)을 수득하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 잔류물(6.26g, 28.32mmol)을 물(90mL) 및 메탄올(90mL) 중의 수산화나트륨(2.26g, 56.65mmol)의 용액과 배합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액의 용적을 진공하에서 절반으로 감소시키고, pH를 수성 HCl(약 12 M)에 의해서 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해서 수거하고, 진공 중에서 건조시켜 2-티아졸-2-일-피리미딘-5- 카복실산(3 단계에 걸쳐서 56%)을 수득하였다. MS: 208(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ = 8.11(d, 1H), 8.16(d, 1H), 9.32(s, 2H).
단계 4: DMF(1mL) 중의 2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산(50mg, 0.244mmol), 5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일-암모늄 클로라이드(49mg, 0.244mmol), 디이소프로필에틸-아민(31.5mg, 0.244mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴린-4-윰 클로라이드(37mg, 0.244mmol)를 첨가하였다. 반응액을 1.5시간 동안 50℃로 가열한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO-d6에 녹인 다음에, 물 및 0.1% TFA 완충액을 함유하는 아세토니트릴로 용출시키는 역상 C18 HPLC 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(58%)를 수득하였다. MS: 354(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ = 2.27(s, 3H), 7.05(dt, 1H), 7.32(s, 1H), 7.32-7.44(m, 2H), 8.11(d, 1H), 8.19(d, 1H), 9.42(s, 2H), 12.12(s, 1H).
실시예 159
4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00164
단계 1: MeOH(12mL) 중의 2-시아노티아졸(1.55g, 14.2mmol)의 용액을 N-아세틸시스테인(234mg, 1.42mmol), 암모늄 아세테이트(1.5g, 18.5mmol)로 처리하고, 마이크로웨이브 내에서 15분 동안 120℃로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 2-디메틸아미노메틸렌-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(3.2g, 17.0mmol) 및 KOt-Bu(2.2g, 20mmol)로 처리하고, 마이크로웨이브 내에서 추가로 15분 동안 120℃로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 H2O(5mL) 중의 KOH(1.2g, 20mmol)의 용액으로 처리하고, 1시간 동안 환류하도록 가열하였다. 혼합물을 진한 수성 HCl로 중화시켰다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 건조시켜 4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카 복실 산(1.95g, 62%)을 수득하였다. MS: 222(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 13.77(s. OH, 1H), 9.18(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.07(d, 1H), 2.81(s, 3H).
단계 2: DMF(5mL) 중의 4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산(221mg, 1mmol), 5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일-암모늄 클로라이드(200mg, 1mmol) 및 N-메틸모르폴린(101mg, 1mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴린-4-윰 클로라이드(277mg, 1mmol)를 첨 가하고, 반응액을 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물(50mL)에 부었다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공 중에서 건조시켜 4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(68%)를 제공하였다. MS: 368(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ = 2.27(s, 3H), 2.76(s, 3H), 7.06(dt, 1H), 7.35-7.38(m, 2H), 7.42-7.47(m, 1H), 8.07(d, 1H), 8.14(d, 1H), 9.22(s, 1H), 11.9(s, 1H).
실시예 160
[2,2'] 비피리미디닐 -5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00165
단계 1: 압력 용기를 2-시아노피리미딘(7.88g, 75mmol), N-아세틸시스테인(1.22g, 7.5mmol), 암모늄 아세테이트(6.93g, 90mmol), 및 MeOH(75mL)로 충전시켰다. 용기를 밀봉하고, 110℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 나트륨 2-에톡시카보닐-3-옥소-부트-1-엔-1-올레이트(17g, 86.25mmol) 및 MeOH(75mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류하도록 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. NaOH(6g, 150mmol) 및 물(80mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안, 또는 LC-MS가 중간체 에스테르의 완전한 가수분해를 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 진한(~12 M) 수성 HCl에 의해서 ~3으로 조정하였다. MeOH를 진공 중에서 증발시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 최소의 냉각된 물로 세척하여 [2,2'] 비피리미디 닐-5- 카복실산(59%)을 수득하였다. MS: 203(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ = 7.71(t, 1H), 9.06(d, 2H), 9.40(s, 2H).
단계 2: DMF(5mL) 중의 [2,2']비피리미디닐-5-카복실산(166mg, 0.82mmol), 5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일-암모늄 클로라이드(164mg, 0.82mmol) 및 DIPEA(106mg, 0.82mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]-트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴린-4-윰 클로라이드(226mg, 0.82mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 50℃로 가열한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO-d6에 녹인 다음에, 물 및 0.1% TFA 완충액을 함유하는 아세토니트릴로 용출시키는 역상 C18 HPLC 크로마토그래피에 의해서 정제하여 [2,2']비 피리 미디닐-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(56%)를 수득하였다. MS: 349(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ = 2.27(s, 3H), 7.05(dt, 1H), 7.33(s, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.42-7.46(m, 1H), 7.72(t, 1H), 9.07(d, 2H), 9.51(s, 2H), 12.17(s, 1H).
실시예 161
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-클로로 -5- 플루오로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00166
MeCN(20mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드(300mg, 0.824mmol)의 용액을 NCS(185mg, 1.42mmol)로 처리하고, 혼합물을 밀봉된 플라스크 내의 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, 10% 수성 Na2S2O8(20mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 10%-20% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-클로 로-5- 플루오로 -인돌-1-일)-아미드(160mg, 49%)를 수득하였다. MS: 399(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.79(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.18(m, 1H), 7.04(s, 1H), 7.00(m, 3), 6.76(m, 1), 2.52(s, 3H).
실시예 162
5- 플루오로 -1-{[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카보닐 ]-아미노}-1H-인돌-3-카 복실 산 아미드
Figure 112009067005269-PCT00167
2-Me-THF(7mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드(300mg, 0.82mmol)의 용액을 0℃에서 클로로설포닐 이소시아네이트(CSI)(85 uL, 2.0mmol)로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M NaOH(1mL)로 처리하고, 염수(20mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 5- 플루오로 -1-{[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카보닐 ]-아미노}-1H-인돌-3- 카복실산 아미드(275mg, 83%)를 수득하였다. MS: 408(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.27(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.26(s, 1H), 8.20(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.59(m, 3H), 7.15(m, 1H), 2.78(s, 3H). IC50 = 8 nM.
실시예 163
2-{5- 플루오로 -1-[(4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-1H-인 돌-3-일}-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112009067005269-PCT00168
단계 1: MeCN(25mL) 중의 (5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(3g, 14.8mmol)의 용액을 Boc2O(4.3g, 16.3mmol) 및 DMAP(200mg, 1.63mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(50mL)로 희석하고, DCM(3 x 50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 8% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 5- 플루오로 -3- 메톡시카보닐 - 메틸 -인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르(1.6g, 35%)를 수득하였다. MS: 371(M+Na+ACN); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.09(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.04(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.67(s, 2H), 1.55(s, 9H).
단계 2: -78℃에서 2-Me-THF(50mL) 중의 5-플루오로-3-메톡시카보닐메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.6g, 5.2mmol)의 용액을 LDA(5.7mL THF 중의 1.8M, 10.4mmol)로 처리하고, 0.5시간 동안 교반하였다. MeI(1.02mL, 15.6mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간에 걸쳐서 0℃로 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(50mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 5- 플루오로 -3-(1- 메톡시카보 닐-1- 메틸 -에틸)-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: MeOH(25mL) 중의 5-플루오로-3-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(5.2mmol)의 용액을 K2CO3(720mg, 5.2mmol)로 처리하고, 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 염수(50mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 2-(5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르(650mg, 53%, 2 단계)를 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS: 236(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO- d6): δ 7.35(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.91(m, 1H), 3.54(s, 3H), 1.57(s, 6H).
단계 4: 0℃에서 DMF(25mL) 중의 NaH(1.02g, 25.5mmol, 광유 중의 60%)의 현탁액을 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(400mg, 1.7mmol)로 처리하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOSA(960mg, 8.5mmol)로 조금씩 나누어 처리하고, 2 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 상에 붓고, 셀라이트(Celite)의 패드를 통해서 여과하고, EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 2-(1-아미노-5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-2- 메틸 -프로피온산 메 틸 에스테르를 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: DMF(8.5mL) 중의 2-(1-아미노-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(0.85mmol) 및 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(201mg, 0.935mmol)의 용액을 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(246mg, 0.89mmol)으로 처리하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 포화 수성 Na2CO3(20mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 2-{5- 플루오로 -1-[(4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-1H-인돌-3-일}-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: MeOH(5mL) 중의 2-{5-플루오로-1-[(4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-1H-인돌-3-일}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(0.85mmol)의 용액을 10% 수성 NaOH(2mL)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, EtOAc(50mL)로 희석하고, 10% 수성 NaOH(3 x 50mL)로 추출하였 다. 수층을 12M 수성 HCl에 의해서 산성화시키고, DCM(3 x 50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O와 함께 분쇄하여 2-{5- 플루오로 -1-[(4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-1H-인돌-3-일}-2- 메틸 -프로피온산(100mg, 27%, 3 단계)을 수득하였다. MS: 434(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.26(s, 1H), 8.79(m, 1H), 8.44(d, 1H), 8.03(t, 1H), 7.59(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.49(m, 1H), 7.35(d, 1H), 7.08(t, 1H), 2.79(s, 3H), 1.59(s, 6H).
실시예 164
2-(5- 플루오로 -1-{[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카보닐 ]-아미노}-1H-인돌-3-일)-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112009067005269-PCT00169
단계 1: DMF(8.5mL) 중의 2-(1-아미노-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(0.85mmol) 및 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(217mg, 0.935mmol)의 용액을 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(246mg, 0.89mmol)으로 처리하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물 을 진공 중에서 농축시키고, 포화 수성 Na2CO3(20mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 2-(5- 플루오로 -1-{[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카보닐 ]-아미노}-1H-인돌-3-일)-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: MeOH(5mL) 중의 2-(5-플루오로-1-{[2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(0.85mmol)의 용액을 10% 수성 NaOH(2mL)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, EtOAc(50mL)로 희석하고, 10% 수성 NaOH(3 x 50mL)로 추출하였다. 수층을 12M HCl에 의해서 산성화시키고, DCM(3 x 50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O와 함께 분쇄하여 2-(5- 플루오로 -1-{[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카 보 닐]-아미노}-1H-인돌-3-일)-2- 메틸 -프로피온산(139mg)을 수득하였다. MS: 451(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.22(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.18(d, 1H), 7.63(m, 1H), 7.50(m, 3H), 7.33(m, 1H), 7.07(m, 1H), 2.78(s, 3H), 1.59(s, 6H). IC50 = 7 nM.
실시예 165
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(3- 하이드록시 -3-메틸-부틸)-인돌-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00170
단계 1: 0℃에서 MeCN(150mL) 중의 5-플루오로인돌(10.5g, 78mmol)의 용액을 메틸 비닐 케톤(9.5mL, 117mmol) 및 Sc(OTf)3(383mg, 0.78mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 10%-50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-(5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-부탄-2-온(11.1g, 70%)을 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 THF(200mL) 중의 4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부탄-2-온(11.1g, 54.1mmol)의 용액을 MeMgBr(54.1mL, THF 중의 3M, 162.3mmol)로 처리하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 밤새 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고, 고체 NH4Cl(3g)로 처리하고, EtOAc(3 x 120mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 10%-60% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-(5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-2- 메틸 -부탄-2-올(3.07g, 26%)을 수득하였다. MS: 222(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.94(s, NH, 1H), 7.22(m, 2H), 7.03(s, 1H), 6.93(m, 1H), 2.81(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.33(s, 6H).
단계 3: 0℃에서 DMF(100mL) 중의 NaH(8.1g, 204mmol, 광유 중의 60%)의 현탁액을 4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸-부탄-2-올(3g, 13.6mmol)로 처리하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOSA(7.7g, 68mmol)로 조금씩 나누어 처리하고, 2 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔의 짧은 플러그(short plug)를 통해서 여과함으로써 정제하여 4-(1-아미노-5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-2- 메틸 -부탄-2-올을 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS: 237(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.30(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.98(m, 2H), 4.71(s, NH2, 2H), 2.75(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.31(s, 6H).
단계 4: DMF(10mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(278mg, 1.2mmol) 및 4-(1-아미노-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸-부탄-2- 올(1.2mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(331mg, 1.2mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 포화 수성 Na2CO3(50mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(3-플루오로- 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(3- 하이드록시 -3-메틸-부틸)-인돌-1-일]-아미드(330mg, 61%)를 수득하였다. MS: 451(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 9.10(s, 1H), 8.36(d, 1H), 8.23(d, 1H), 7.55(m, 1H), 7.32(m, 3H), 7.18(s, 1H), 7.03(m, 1H), 3.91(s, OH, 1H), 2.84(s, 3H), 2.82(m, 2H), 1.91(m, 2H), 1.31(s, 6H).
실시예 166
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(3- 하이드록시 -3- 메틸 -부틸)-인돌-1-일]-아미드
DMF(5mL) 중의 2-(2-피리딜)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(516mg, 4mmol) 및 4-(1-아미노-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸-부탄-2-올(566mg, 4mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(662mg, 4mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(50mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 4%-10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(3- 하이드록시 -3- 메틸 -부틸)-인돌-1-일]-아미드(450mg, 44%)를 수득하였다. MS: 434(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.25(s, 1H), 8.81(d, 1H), 8.47(d, 1H), 8.02(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.43(m, 3H), 7.06(m, 1H), 4.29(s, OH, 1H), 2.78(s, 3H), 2.72(m, 2H), 1.77(m, 2H), 120(s, 6H).
실시예 167
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(2-피리딘-3-일-에틸)-인돌-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00172
단계 1: MeCN(6mL) 중의 5-플루오로그라민(576mg, 3mmol) 및 피리딘-3-카복스알데히드(531mg, 3mmol)의 용액을 Bu3P(1.12mL, 4.5mmol)로 처리하고, 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 헵탄 중의 30% EtOAc로 용출시키 는 실리카겔의 패드를 통해서 여과하여 올레핀 이성체의 혼합물로서 5- 플루오로 -3-(2-피리딘-3-일-비닐)-1H- 인돌을 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: MeOH(10mL) 중의 5-플루오로-3-(2-피리딘-3-일-비닐)-1H-인돌(3mmol)의 용액을 Pd/C(200mg)로 처리하고, 40 atm의 H2 하의 파르 장치(Parr apparatus) 내에서 18시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0%-10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 5- 플루오로 -3-(2-피리딘-3-일-에틸)-1H-인돌(360mg, 50%, 2 단계)을 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 DMF(10mL) 중의 NaH(600mg, 15mmol, 광유 중의 60%)의 현탁액을 5- 플루오로 -3-(2-피리딘-3-일-에틸)-1H-인돌(240mg, 1mmol)로 처리하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOSA(565mg, 5mmol)로 조금씩 나누어 처리하고, 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, EtOAc(3 x 1050mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 5- 플루오로 -3-(2-피리딘-3-일-에틸)-인돌-1- 일아민을 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: DMF(10mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(232mg, 1mmol) 및 5-플루오로-3-(2-피리딘-3-일-에틸)-인돌-1-일아민(255mmol)의 용액을 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(276mg, 1mmol)으로 처리하고, 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(50mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH:H2O(2:1) 중에서 분쇄함으로써 정제하여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(2-피리딘-3-일-에틸)-인돌-1-일]-아미드(6mg, 1%)를 수득하였다. MS: 470(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.21(s, 1H), 8.51(m, 1H), 8.40(m, 1H), 8.33(d, 1H), 8.19(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.63(m, 1H), 7.45(m, 4H), 7.33(m, 1H), 7.06(m, 1H), 3.29(s, 2H), 3.01(s, 2H), 2.77(s, 3H).
실시예 168
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 포르밀 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00173
H2O(5.5mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드(250mg, 0.55mmol)의 용액을 EtOAc(0.5mL) 중의 DDQ(369mg, 1.6mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고, 염수(50mL)로 세척하고, 포화 수성 NaHCO3(3 x 50mL)로 추출하였다. 수층을 HCl(conc.)에 의해서 pH 2로 산성화시키고, Et2O(50mL)로 세척하였다. 수층을 10% 수성 NaOH로 중화시키고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O 중에서 분쇄함으로써 정제하여 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 포르밀 -인돌-1-일)-아미드(87mg, 43%)를 수득하였다. MS: 376(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.53(s, NH, 1H), 10.00(s, 1H), 9.34(m, 1H), 8.81(m, 1H), 8.66(s, 1H), 8.48(m, 1H), 8.04(m, 1H), 7.86(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.27(m, 1H), 2.80(s, 3H).
실시예 169
5- 플루오로 -1-[(4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-1H-인돌- 3- 카복실산
Figure 112009067005269-PCT00174
단계 1: 실온에서 NMP(6.5mL) 중의 5-플루오로-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(510mg, 2.6mmol)의 용액을 KOt-Bu(342mg, 2.9mmol)로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. NMP(2.5mL) 중의 O-아미노-4-니트로벤조산(558mg, 3.0mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고, 10% 수성 NaHCO3(50mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 1-아미노-5- 플루오로 -1H-인돌-3- 카복실산 메틸 에스테르를 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: DMF(25mL) 중의 2-(2-피리딜)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(559mg, 2.6mmol) 및 1-아미노-5-플루오로-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(540mg, 2.6mmol)의 용액을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(718mg, 2.6mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(50mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 1%-10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 5- 플루오로 -1-[(4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-1H-인돌-3- 카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3: MeOH(10mL) 중의 5-플루오로-1-[(4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(2.6mmol)의 용액을 H2O(200mL) 중의 KOH(500mg, 8.9mmol)의 수용액으로 처리하고, 2시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고, 1% 수성 KOH(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 HCl(conc.)로 중화시키고, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공 중에서 건조시켜 5- 플루오로 -1-[(4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-1H-인돌-3- 카복실산(195mg, 19%, 3 단계)을 수득하였다. MS: 392(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.44(s, OH, 1H), 12.31(s, NH, 1H), 9.31(s, 1H), 8.81(d, 1H), 8.48(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.03(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.62(m, 2H), 7.19(m, 1H), 2.79(s, 3H).
실시예 170
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 하이드록시메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00175
MeOH(10mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-포르밀-인돌-1-일)-아미드(230mg, 0.614mmol)의 용액을 NaBH4(233mg, 6.14mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50mL) 및 H2O로 희석하고, HCl(conc.)로 중화시키고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중의 20%-100% MeCN으로 용출시키는 정제용 역상 HPLC에 의해서 정제하여 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 하이드록시메틸 -인돌-1-일)-아미드(90mg, 8%)를 수득하였다. MS: 378(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 11.92(s, NH, 1H), 9.27(s, 1H), 8.81(d, 1H), 8.47(d, 1H), 8.05(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.44(m, 3H), 7.10(m, 1H), 5.00(t, OH, 1H), 4.66(d, 2H), 2.78(s, 3H).
실시예 171
4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(3- 하이드록시 -3- 메틸 -부틸)-인돌-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00176
DMF(5mL) 중의 4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산(300mg, 1.38mmol) 및 4-(1-아미노-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸-부탄-2-올(325mg, 1.38mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(380mg, 1.38mmol)으로 처리하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(50mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0%-7% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5-카 복실 산 [5- 플루오로 -3-(3- 하이드록시 -3- 메틸 -부틸)-인돌-1-일]-아미드(200mg, 33%)를 수득하였다. MS: 435(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 9.26(s, 1H), 9.09(d, 2H), 7.70(t, 1H), 7.29(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.01(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.82(m, 2H), 1.91(m, 2H), 1.31(s, 6H).
실시예 172
4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(3- 하이드록시 -3- 메틸 -부틸)-인돌-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00177
DMF(5mL) 중의 4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산(300mg, 1.36mmol) 및 4-(1-아미노-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸-부탄-2-올(325mg, 1.38mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(380mg, 1.38mmol)으로 처리하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(50mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0%-7% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(3- 하이드록시 -3- 메틸 -부틸)-인돌-1-일]-아미드(155mg, 26%)를 수득하였다. MS: 440(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.22(s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.40(m, 3H), 7.06(m, 1H), 4.31(s, OH, 1H), 2.76(s, 3H), 2.71(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.20(s, 6H). IC50 = 5 nM.
실시예 173
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00178
단계 1: DCM(100mL) 중의 2-요오도-4-트리플루오로메틸-페닐아민(10g, 34.8mmol)의 용액을 TFAA(5.55mL, 41.8mmol) 및 피리딘(3.4mL, 41.8mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(150mL)로 희석하고, DCM(3 x 150mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN(100mL)으로 희석하고, 트랜스-크로틸 브로마이드(5.4mL, 52.2mmol) 및 K2CO3(9.6g, 69.6mmol)로 처리하고, 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0%-10% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N - 부트 -2- 에닐 -2,2,2- 트리플루오로 - N -(2- 요오도 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아미드(12.7g, 84%)를 수득하였다. MS: 438(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.18(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.26(m, 1H), 5.52(m, 2H), 4.88(m, 1H), 3.51(m, 1H), 1.68(d, 3H).
단계 2: DMF(60mL) 중의 N-부트-2-에닐-2,2,2-트리플루오로-N-(2-요오도-4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드(12.7g, 29mmol)의 용액을 n-Bu4NCl(8.8g, 32mmol) 및 Pd(OAc)2(131mg, 0.58mmol)로 처리하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(150mL)로 희석하고, 실리카겔의 패드를 통해서 여과하고, 1M HCl(150mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 10%-30% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3-에틸-5- 트리플루오로메틸 -1H- 인돌(2.6g, 42%)을 수득하였다. MS: 214(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.08(s, NH, 1H), 7.89(s, 1H), 7.41(m, 2H), 7.07(m, 1H), 2.81(q, 2H), 1.34(t, 3H).
단계 3: 0℃에서 DMF(50mL) 중의 NaH(7g, 176mmol, 광유 중의 60%)의 현탁액을 3-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-인돌(2.4g, 11.3mmol)로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOSA(6.6g, 59mmol)로 조금씩 나누어 처리하고, 2 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, EtOAc(3 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 10%-50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3-에틸-5- 트리플루오로메틸 -인돌-1- 일아민(1.3g, 50%)을 수득하였다. MS: 229(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.84(s, 1H), 7.45(s, 2H), 7.02(s, 1H), 4.74(s, NH2, 2H), 2.77(q, 2H), 1.31(t, 3H).
단계 4: DMF(5mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(232mg, 1.0mmol) 및 3-에틸-5-트리플루오로메틸-인돌-1-일아민(228mg, 1mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(276mg, 1mmol)으로 처리하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공 중에서 건조시켜 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드(240mg, 54%)를 수득하였다. MS: 443(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.24(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.19(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.42(m, 3H), 2.84(q, 2H), 2.78(s, 3H), 1.31(t, 3H).
실시예 174
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00179
DMF(5mL) 중의 2-(2-피리딜)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(215mg, 1mmol) 및 3-에틸-5-트리플루오로메틸-인돌-1-일아민(228mg, 1mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(276mg, 1mmol)으로 처리하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공 중에서 건조시켜 4-메 틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드(235mg, 55%)를 수득하였다. MS: 426(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.28(s, 1H), 8.81(d, 1H), 8.48(d, 1H), 8.03(m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.60(m, 4H), 2.82(q, 2H), 2.79(s, 3H), 1.31(t, 3H).
실시예 175
4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00180
DMF(5mL) 중의 4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산(221mg, 1mmol) 및 3-에틸-5-트리플루오로메틸-인돌-1-일아민(228mg, 1mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(276mg, 1mmol)으로 처리하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하였 다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공 중에서 건조시켜 4-메 틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드(250mg, 58%)를 수득하였다. MS: 432(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.07(s, NH, 1H), 9.25(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.99(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.51(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.74(q, 2H), 1.29(t, 3H).
실시예 176
4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5- 카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00181
DMF(5mL) 중의 4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산(216mg, 1mmol) 및 3-에틸-5-트리플루오로메틸-인돌-1-일아민(228mg, 1mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(276mg, 1mmol)으로 처리하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공 중에서 건조시켰다. 고체를 Et2O 중에서 분쇄하여 4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5- 카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드(100mg, 23%)를 수득하였다. MS: 427(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.11(s, NH, 1H), 9.32(s, 1H), 9.07(d, 2H), 8.00(s, 1H), 7.69(m, 2H), 7.53(m, 2H), 2.80(q, 2H), 2.79(s, 3H), 1.31(t, 3H). IC50 = 8 nM.
실시예 177
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메톡시 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00182
단계 1: DCM(60mL) 중의 2-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐아민(7.6g, 29.7mmol)의 용액을 TFAA(5mL, 35.6mmol) 및 피리딘(2.87mL, 35.6mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O(150mL)로 희석하고, DCM(3 x 150mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN(60mL)으로 희석하고, 트랜스-크로틸 브로마이드(4.6mL, 44.5mmol) 및 K2CO3(8.1g, 59mmol)로 처리하고, 1 시간 동안 환류하에 가열한 다음에, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0%-15% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N -(2- 브로모 -4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- N - 부트 -2- 에닐 -2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미드(10.5g, 87%)를 수득하였다. MS: 406(M+); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.56(s, 1H), 7.22(m, 2H), 5.52(m, 2H), 4.86(m, 1H), 3.57(m, 1H), 1.65(d, 3H).
단계 2: DMF(50mL) 중의 N -(2- 브로모 -4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- N - 부트 -2- 에닐 -2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미드(10g, 24.7mmol)의 용액을 n-Bu4NCl(7.5g, 27.2mmol) 및 Pd(OAc)2(221mg, 0.98mmol)로 처리하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(10mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔의 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 헵탄(3 x 50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0%-25% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3-에틸-5-트 리플루오 로- 메톡시 -1H-인돌(3.1g, 55%)을 수득하였다. MS: 230(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.97(s, NH, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29(m, 1H), 7.07(m, 2H), 2.77(q, 2H), 1.32(t, 3H).
단계 3: 0℃에서 DMF(60mL) 중의 NaH(7.9g, 197mmol, 광유 중의 60%)의 현탁액을 3-에틸-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌(3g, 13.1mmol)로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOSA(7.4g, 65.5mmol)로 조금씩 나누어 처리하고, 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 헵탄(3 x 50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 10%-30% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3-에틸-5- 트리플루오로메톡시 -인돌-1- 일아민(2.05g, 64%)을 수득하였다. MS: 245(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.37(m, 2H), 7.11(m, 1H), 7.00(s, 1H), 4.72(s, NH2, 2H), 2.73(q, 2H), 1.29(t, 3H).
단계 4: DMF(5mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(250mg, 1.1mmol) 및 3-에틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일아민(244mg, 1mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(276mg, 1mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, H2O(50mL) 및 헵탄(50mL)으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메톡시 -인돌-1-일)-아미드(270mg, 59%)를 수득하였다. MS: 459(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 11.51(s, NH, 1H), 9.08(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.24(d, 1H), 7.48(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.11(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.80(q, 2H), 1.35(t, 3H).
실시예 178
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메톡시 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00183
DMF(5mL) 중의 2-(2-피리딜)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(250mg, 1.1mmol) 및 3-에틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일아민(244mg, 1.0mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(276mg, 1.0mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, H2O(50mL) 및 헵탄(50mL)으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에 틸-5-트리플루오로 - 메톡시 -인돌-1-일)-아미드(300mg, 68%)를 수득하였다. MS: 442(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.27(s, 1H), 8.81(d, 1H), 8.47(d, 1H), 8.03(m, 1H), 7.57(m, 3H), 7.47(s, 1H), 7.21(d, 1H), 2.78(s, 3H), 2.74(q, 2H), 1.29(t, 3H).
실시예 179
4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5- 카복실산 (3-에틸-5- 트리플루오로메톡시 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00184
DMF(5mL) 중의 4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산(250mg, 1.1mmol) 및 3-에틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일아민(244mg, 1mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(276mg, 1.0mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, H2O(50mL) 및 헵탄(50mL)으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5- 카복실산 (3-에틸-5-트리 플루오로메톡시 -인돌-1-일)-아미드(130mg, 29%)를 수득하였다. MS: 443(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.25(s, 1H), 9.05(d, 2H), 7.69(t, 1H), 7.64(s, 1H), 7.54(m, 2H), 7.14(d, 1H), 2.80(s, 3H), 2.76(q, 2H), 1.29(t, 3H).
실시예 180
4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메톡시 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00185
DMF(5mL) 중의 4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산(250mg, 1.1mmol) 및 3-에틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일아민(244mg, 1.0mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(276mg, 1.0mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, H2O(50mL) 및 헵탄(50mL)으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메톡시 -인돌-1-일)-아미드(250mg, 56%)를 수득하였다. MS: 448(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.23(s, 1H), 8.15(m, 1H), 8.09(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.19(d, 1H), 2.78(s, 3H), 2.71(m, 2H), 1.29(t, 3H).
실시예 181
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (6-트리플 루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00186
단계 1: 0℃에서 DMF(54mL) 중의 NaH(6.5g, 162mmol, 광유 중의 60%)의 현탁액을 6-트리플루오로메틸인돌(2.0g, 10.8mmol)로 처리하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOSA(6.1g, 54mmol)로 조금씩 나누어 처리하고, 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 Et2O(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 10%-30% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 6- 트리플루오로메틸 -인돌-1- 일아민(1.79g, 83%)을 수득하였다. MS: 201(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.74(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.30(m, 1H), 6.45(d, 1H), 4.83(s, NH2, 2H).
단계 2: DMF(5mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(278mg, 1.2mmol) 및 6-트리플루오로메틸-인돌-1-일아민(200mg, 1mmol)의 용액을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(290mg, 1.05mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하 고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 밤새 Et2O/헵탄과 함께 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, H2O(50mL) 및 헵탄(50mL)으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (6-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드(180mg, 44%)를 수득하였다. MS: 415(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.09(s, NH, 1H), 9.33(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.46(m, 2H), 6.74(d, 1H), 2.79(s, 3H).
실시예 182
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (6- 트리플루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00187
DMF(5mL) 중의 2-(2-피리딜)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(258mg, 1.2mmol) 및 6-트리플루오로메틸-인돌-1-일아민(200mg, 1mmol)의 용액을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(290mg, 1.05mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 밤새 Et2O/헵탄과 함께 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, H2O(50mL) 및 헵탄(50mL)으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (6-트리플 루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드(160mg, 40%)를 수득하였다. MS: 398(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.13(s, NH, 1H), 9.36(s, 1H), 8.82(d, 1H), 8.48(d, 1H), 8.04(m, 1H), 7.83(m, 3H), 7.60(m, 1H), 7.44(d, 1H), 6.74(d, 1H), 2.80(s, 3H).
실시예 183
4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (6-트리플 루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00188
DMF(5mL) 중의 4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산(265mg, 1.2mmol) 및 6-트리플루오로메틸-인돌-1-일아민(200mg, 1mmol)의 용액을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(290mg, 1.05mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 밤새 Et2O/헵탄과 함께 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, H2O(50mL) 및 헵탄(50mL)으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (6-트리플 루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드(160mg, 40%)를 수득하였다. MS: 404(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.12(s, NH, 1H), 9.33(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.44(m, 1H), 6.73(d, 1H), 2.77(s, 3H).
실시예 184
4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5-카복실산 (6-트리플 루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00189
DMF(5mL) 중의 4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산(259mg, 1.2mmol) 및 6-트리플루오로메틸-인돌-1-일아민(200mg, 1mmol)의 용액을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(290mg, 1.05mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 밤새 Et2O/헵탄과 함께 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, H2O(50mL) 및 헵탄(50mL)으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 4-메틸-[2,2'] 비피리미디닐 -5-카복실산 (6-트리플 루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드(100mg, 25%)를 수득하였다. MS: 399(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.16(s, NH, 1H), 9.39(s, 1H), 9.06(d, 2H), 7.92(s, 1H), 7.81(m, 2H), 7.70(t, 1H), 7.44(d, 1H), 6.74(d, 1H), 2.79(s, 3H).
실시예 185
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5- 트리플루오로메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00190
단계 1: DCM(50mL) 중의 2-요오도-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민(5.09g, 17.7mmol)의 용액을 TFAA(3mL, 21.2mmol) 및 피리딘(1.7mL, 21.2mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(150mL)로 희석하고, DCM(3 x 150mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진 공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN(50mL)으로 희석하고, 트랜스-크로틸 브로마이드(2.8mL, 26.6mmol) 및 K2CO3(4.7g, 34.4mmol)로 처리하고, 2시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0%-25% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N - 부트 -2- 에닐 -2,2,2- 트리플루오로 - N -(2- 요오도 -6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 아세트아미드(5.5g, 71%)를 수득하였다. MS: 439(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.71(d, 1H), 7.53(d, 1H), 5.52(m, 2H), 4.98(m, 1H), 3.58(m, 1H), 1.68(d, 3H).
단계 2: DMF(24mL) 중의 N-부트-2-에닐-2,2,2-트리플루오로-N-(2-요오도-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드(5.2g, 11.9mmol)의 용액을 n-Bu4NCl(3.6g, 13.1mmol) 및 Pd(OAc)2(107mg, 0.48mmol)로 처리하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(10mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔의 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 EtOAc/헵탄(3 x 50mL)(1:1)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 5%-50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3-에틸-5- 트리플루오로메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리 딘(2.2g, 86%)을 수득하였다. MS: 215(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.24(s, NH, 1H), 7.73(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.34(d, 1H), 2.93(q, 2H), 1.36(t, 3H).
단계 3: 0℃에서 DMF(40mL) 중의 NaH(4.65g, 116mmol, 광유 중의 60%)의 현탁액을 3-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(2g, 7.75mmol)으로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOSA(4.4g, 38.8mmol)로 조금씩 나누어 처리하고, 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고, 고체 NH4Cl(3g)로 처리하고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 Et2O(3 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 30%-50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3-에틸-5- 트리플루오로메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 일아민(1.5g, 84%)을 수득하였다. MS: 230(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 7.97(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.54(s, 1H), 6.12(s, NH2, 2H), 2.78(q, 2H), 1.28(t, 3H).
단계 4: DMF(5mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(278mg, 1.1mmol) 및 3-에틸-5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민(230mg, 1mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(290mg, 1.05mmol)으로 처리하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, H2O(50mL) 및 헵탄(50mL)으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드(195mg, 44%)를 수득하였다. MS: 444(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.16(s, NH, 1H), 9.28(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.18(m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.65(m, 2H), 7.45(m, 1H), 2.83(q, 2H), 2.78(s, 3H), 1.35(t, 3H).
실시예 186
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5- 트리플루오로메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00191
DMF(5mL) 중의 2-(2-피리딜)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(258mg, 1.1mmol) 및 3-에틸-5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민(230mg, 1.0mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(290mg, 1.05mmol)으로 처리하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, H2O(50mL) 및 헵 탄(50mL)으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트 리플루오로메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드(175mg, 41%)를 수득하였다. MS: 427(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.18(s, NH, 1H), 9.31(s, 1H), 8.80(d, 1H), 8.45(d, 1H), 8.16(d, 1H), 8.01(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.59(m, 1H), 2.81(q, 2H), 2.79(s, 3H), 1.35(t, 3H).
실시예 187
4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5- 트리플루오로메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00192
DMF(5mL) 중의 4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산(88mg, 0.40mmol) 및 3-에틸-5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민(89mg, 0.40mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(113mg, 0.41mmol)으로 처리하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, H2O(50mL) 및 헵탄(50mL)으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드(75mg, 40%)를 수득하였다. MS: 433(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 12.19(s, NH, 1H), 9.28(s, 1H), 8.15(m, 2H), 8.08(d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.72(d, 1H), 2.83(q, 2H), 2.77(s, 3H), 1.35(t, 3H).
실시예 188
4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5- 카복실산 (3-에틸-5- 트리플루오로메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00193
DMF(5mL) 중의 4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산(259mg, 1.2mmol) 및 3-에틸-5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민(230mg, 1.0mmol)의 용액을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(290mg, 1.05mmol)으로 처리하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중의 20%-100% MeCN으로 용출시키는 정제용 역상 HPLC에 의해서 정제하여 4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5- 카복실산 (3-에틸-5- 트리플루오로메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드(230mg, 54%)를 수득하였다. MS: 428(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.28(s, 1H), 9.05(d, 2H), 8.11(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.69(t, 1H), 7.64(d, 1H), 2.83(q, 2H), 2.80(s, 3H), 1.34(t, 3H).
실시예 189
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-메톡시 -2- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00194
단계 1: 0℃에서 DMF(47mL) 중의 NaH(1.25g, 51mmol, 광유 중의 60%)의 현탁액을 5-메톡시-2-메틸인돌(500mg, 3.1mmol)로 처리하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOSA(1.92g, 17.0mmol)로 조금씩 나누어 처리하고, 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 5- 메톡시 -2- 메틸 -인돌-1- 일아민을 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: DMF(4mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실 산(719mg, 3.1mmol) 및 5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일아민(550mg, 3.1mmol)의 용액을 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(856mg, 3.1mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, EtOAc(50mL)로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3(50mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 30% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-메톡시 -2- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(180mg, 15%, 2 단계)를 수득하였다. MS: 391(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.23(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.18(d, 1H), 7.63(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.31(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.77(m, 1H), 6.25(s, 1H), 3.76(s, 3H), 2.77(s, 3H), 2.34(s, 3H).
실시예 190
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 N' , N' - 디페닐 - 하이드라지드
Figure 112009067005269-PCT00195
DMF(3mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(500mg, 2.2mmol) 및 N,N-디페닐-하이드라진(422mg, 2.2mmol)의 용액을 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(633mg, 2.2mmol)으로 처리하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3(50mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 75% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 N' , N' -디페닐- 하이드라지드(60mg, 7%)를 수득하였다. MS: 399(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.04(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.15(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.35(m, 4H), 7.22(m, 4H), 7.04(m, 2H), 2.64(s, 3H). IC50 = 16 nM.
실시예 191
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (7-플루오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00196
단계 1: 0℃에서 DMF(5mL) 중의 NaH(805mg, 20.1mmol, 광유 중의 60%)의 현탁액을 7-플루오로-3-메틸인돌(200mg, 1.34mmol)로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOSA(757mg, 6.7mmol)로 조금씩 나누어 처리하고, 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고, EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 7- 플루오로 -3- 메틸 -인돌-1- 일아민을 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: DMF(15mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(1.34mmol) 및 7-플루오로-3-메틸-인돌-1-일아민(342mg, 1.47mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(407mg, 1.47mmol)으로 처리하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, Et2O(50mL)로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3(50mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중의 0%-100% DCM으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (7-플루오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(241mg, 48%)를 수득하였다. MS: 379(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.05(s, 1H), 8.32(d, 1H), 8.18(d, 1H), 7.64(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.05(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.29(s, 3H).
실시예 192
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-메탄설포닐 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00197
단계 1: DMF(20mL) 중의 알릴-(2-요오도-4-메탄설포닐-페닐)-아민(1.43g, 4.1mmol)의 용액을 n-Bu4NCl(1.47g, 5.32mmol) 및 Pd(OAc)2(56.6mg, 0.2mmol)로 처리하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. HCl(5.3mL, 3 M)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 60% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 5- 메탄설포닐 -3- 메틸 -1H-인돌(370mg, 43%)을 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 DMF(15mL) 중의 NaH(1.06g, 26.6mmol, 광유 중의 60%)의 현탁액을 5-메탄설포닐-3-메틸-1H-인돌(370mg, 1.77mmol)로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOSA(1g, 8.85mmol)로 조금씩 나누어 처리하고, 밤새 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고, EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 5- 메탄설포닐 -3- 메틸 -인돌-1- 일아민을 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: DMF(15mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(1.77mmol) 및 5-메탄설포닐-3-메틸-인돌-1-일아민(452mg, 1.95mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(538mg, 1.95mmol)으로 처리하고, 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3(50mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0%-100% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피한 다음에, Et2O 중에서 분쇄함으로써 정제하여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5- 메탄설포닐 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(106mg, 14%)를 수득하였다. MS: 439(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.15(s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.24(m, 2H), 7.82(m, 1H), 7.59(d, 1H), 7.54(m, 1H), 7.34(s, 1H), 7.29(m, 1H), 3.13(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.42(s, 3H).
실시예 193
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112009067005269-PCT00198
단계 1: [참조: J. Org. Chem. 2002, 67, 6226-6227] 7-아자인돌(5g, 42.3mmol)을 DCM(300mL) 중의 AlCl3(22.6g, 169mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 아세틸 클로라이드(13.3g, 169mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH(150mL)로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔을 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 에타논 (1.6g)을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CH3OD): δ 8.93(d, 1H), 8.45(s, 2H), 7.50(t, 1H), 3.30(s, 3H).
단계 2: TFA(25mL) 중의 1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에타논(1.34g, 8.38mmol)의 용액에 트리에틸실란(6.09g, 52.4mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 2N KOH 수용액으로 희석하고, DCM으로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하 여 3-에틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘(0.91g)을 수득하였다. MS: 147(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.23(브로드 s, 1H), 8.32(d, 1H), 7.94(s,1H), 7.05-7.14(m, 2H), 2.80(q, 2H), 1.35(t,3H).
단계 3: 3-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.91g, 6.2mmol) 및 KOtBu(1.39g, 12.4mmol)를 DMF(28mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 질소를 격렬하게 살포하면서, NH2Cl(92 ml, 에테르 중의 0.15 M)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음에, 물(50mL) 중의 Na2S2O3(2.7g)로 켄칭하였다. 실온에서 18시간 동안 정치시킨 후에, 혼합물을 농축시키고, DCM 중에서 분쇄하고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하여 3-에틸- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일-아민(380mg)을 수득하였다. MS: 162(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.32(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.04-7.13(m, 2H), 4.96(브로드 s, 2H), 2.76(q, 2H), 1.33(t, 3H).
단계 4: DMF(4mL) 중의 3-에틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아민(126mg, 0.78mmol), 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(168mg, 0.78mmol), HATU(356mg, 0.936mmol) 및 DIPEA(302mg, 2.34mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응액을 물로 켄칭하고, EtOAC로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 우선 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하였다. 수득된 생성물을 다시 물 및 아세토니트릴 중의 0.1% TFA로 용출시키는 역상 HPLC을 사용하여 크로마토그래피하여 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-아미드 트리플루오로아세트산 염 (29mg)을 수득하였다. MS: 359(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 9.45(s, 1H), 9.04(d, 1H), 8.93(d, 1H), 8.67(t, 1H), 8.31(d, 1H), 8.19-8.08(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.27(dd, 1H), 2.96(s, 3H), 2.85(q, 2H), 1.39(t, 3H).
실시예 194
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00199
DMF(4mL) 중의 3-에틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아민(126mg, 0.78mmol), 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(180mg, 0.78mmol), HATU(356mg, 0.036mmol) 및 DIPEA(302mg, 2.34mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 가열하였 다. 반응액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-아미드(128mg)를 수득하였다. MS: 376(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.10(s, 1H), 8.25-8.33(m, 2H), 8.16(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.62(q, 1H), 7.39-7.48(m, 2H), 7.16(dd, 1H), 2.78(s, 3H), 2.75(q, 2H), 1.29(t, 3H).
실시예 195
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3c]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00200
DMF(3mL) 중의 3-에틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아민(93mg, 0.577mmol), 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(134mg, 0.757mmol), HATU(263mg, 0.692mmol) 및 DIPEA(223mg, 1.73mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-아미드(86mg)를 수득하였다. MS: 376(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 9.15(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.15-8.26(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.55(q, 1H), 7.49(s, 1H), 7.29(t, 1H), 2.80-2.90(m, 5 H), 1.38(t, 3H). IC50 = 7 nM.
실시예 196
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112009067005269-PCT00201
단계 1: [참조: J. Org. Chem. 2002, 67, 6226-6227] 6-아자인돌(2.5g, 21.25mmol)을 CH2Cl2(150mL) 중의 AlCl3(11.3g, 84.5mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 아세틸 클로라이드(6.65g, 84.5mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH(75mL)로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔(40mL), MeOH 및 DCM을 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1-(1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)- 에타논(1.52g, 45%)을 수득하였다. MS: 161(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 9.20(s, 1H), 8.95(s, H), 7.82(d, 1H), 8.72(d, 1H), 8.43(d, 1-H), 2.64(s, 3H).
단계 2: TFA(29mL) 중의 1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-에타논(1.53g, 9.55mmol)의 용액에 트리에틸실란(6.88g, 59.21mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 2 N 수성 KOH로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하여 3-에틸-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘(1.35g, 97%)을 수득하였다. MS: 147(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 13.3(broad, N-H) 9.46(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.71-7.88(m, 2H), 2.88(q, 2H), 1.39(t, 3H).
단계 3: 3-에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(1.21g, 8.29mmol) 및 KOtBu(1.86g, 16.57mmol)를 DMF(47mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 질소를 격렬하게 살포하면서, NH2Cl(101mL, 에테르 중의 0.15 M)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉 각시키고, 물(80mL) 중의 Na2S2O3(4.3g)로 켄칭하였다. 실온에서 2 일 동안 정치시킨 후에, 층을 분리시켰다. 염수를 수층에 첨가한 다음에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 건조(Na2SO4)시켜 3-에틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아민과 출발물질의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔을 통한 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3-에틸- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1- 일아민(93mg)을 수득하였다. 출발물질과 생성물의 나머지 혼합물을 수거하여 DCM에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, BOC2O(164mg, 0.75mmol)를 충진시켰다. 생성된 혼합물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 추가의 3-에틸-피롤로[ 2,3-c]피리딘 -1- 일아민(145mg)을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.85(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.10(s, 1H), 4.88(s, 2H), 2.75(q, 2H), 1.35(t, 3H).
단계 4: DMF(4mL) 중의 3-에틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아민(122mg, 0.757mmol), 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(163mg, 0.757mmol), HATU(356mg, 0.936mmol) 및 DIPEA(294mg, 2.27mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하였다. 수득된 생성물을 물 및 아세토니트릴 중의 0.1% TFA로 용출시키는 역상 HPLC을 사용하여 다시 크로마토그래피하여 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-아미드 트리플루오로아세트산 염 (42mg, 9.5%)을 수득하였다. MS: 359(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.43(s, 1H), 9.37(s, 1H), 8.80(d, 1H), 8.45(t, 2H), 8.26(s, 1H), 8.22(d, 1H), 8.03(t, 1H), 7.59(t, 1H), 2.86(q, 2H), 2.80(s, 3H), 1.32(t, 3H).
실시예 197
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00202
DMF(5mL) 중의 3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민(75% 순도)(240mg, <1.63mmol), 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(379mg, 1.63mmol), HATU(744mg, 1.96mmol) 및 DIPEA(388mg, 4.89mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하였다. 수득된 생성물을 에테르로 재결정화하 여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드(197mg, 44%)를 수득하였다. MS: 362(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 9.14(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.36(d, 1H), 8.22(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.55(q 1H), 7.47(s, 1H), 7.25-7.34(m, 2H), 2.83(s, 3H), 2.42(s, 3H). IC50 = 2 nM.
실시예 198
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-메틸 -5- 트리플루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00203
단계 1: -78℃에서 2-요오도-4-트리플루오로메틸-아닐린(5g, 17.4mmol), KOt-Bu(2.05g, 18.3mmol) 및 THF(200mL)의 혼합물에 알릴 브로마이드(2.21g, 18.3mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하여 알릴-(2- 요오도 -4- 트리플루오로 메틸- 페닐 )-아민(1.9g, 33%)을 수득하였다. MS 328(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.90(s, 1H), 7.45(d, 1H), 5.88-6.02(m, 1H), 5.33(d, 1H), 5.25(d, 1H), 4.72(브로드 s, 1H), 3.90(s, 2H).
단계 2: DMF(50mL) 중의 알릴-(2-요오도-4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(1.75g, 5.35mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(1.68g, 5.35mmol), 팔라듐 아세테이트(120mg, 0.54mmol) 및 탄산칼륨(2.22g, 16.0mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응액을 물로 켄칭하고, DCM으로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하여 3- 메 틸-5- 트리플루 오로메틸-1H- 인돌(401mg)을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ = 8.09(브로드 s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.10(s, 1H), 2.38(s, 3H).
단계 3: 60% NaH(1.21g, 30.2mmol)를 0℃에서 DMF(6mL) 중의 3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인돌(400mg, 2.01mmol)의 교반 용액에 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. HOSA(1.14g, 10.0mmol)를 0℃에서 조금씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응액을 수성 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, DCM으로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하여 3- 메틸 -5- 트리플루오로 -메틸-인돌-1- 일아민(223mg, 52%)을 수득하였다. MS: 215(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ = 7.84(s, 1H), 7.48(s, 2H), 7.04(s, 1H), 4.77(s, 2H), 2.34(s, 3H).
단계 4: 3-메틸-5-트리플루오로메틸-인돌-1-일아민(223mg, 1.04mmol), 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(224g, 1.04mmol), HATU(475mg, 1.25mmol), 및 DIPEA(404 mg 3.13mmol)의 혼합물을 DMF 중의 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하여 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-메틸 -5- 트리플루오로메틸 -인돌-1-일)-아미드(122mg, 28%)를 수득하였다. MS: 412(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 9.22(s, 1H), 8.79(d, 1H), 8.66(d, 1H), 8.06(t, 1H), 7.91(s, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.51(s, 2H), 7.29(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.40(s, 3H).
실시예 199
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00204
단계 1: THF(35mL) 중의 3-아미노-2-클로로피리딘(5g, 38.9mmol)의 용액에 THF 중의 2M NaHMDS(38.9mL, 77.8mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후에, THF(20mL) 중의 BOC2O(7.7g, 35.6mmol)를 한꺼번에 첨가한 다음에, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 0.1% 수성 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하여 (2- 클로로 -피리딘-3-일)- 카밤산 3급-부틸 에스테르(7.18g, 89%)를 수득하였다. MS: 229(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.52(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.02(브로드s, 1H), 1.55(s, 9H)).
단계 2: DMF(280mL) 중의 (2-클로로-피리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(7g, 30.7mmol), 알릴 브로마이드(5.26g, 40.8mmol) 및 탄산세슘(20.8g, 63.8mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 알릴-(2-클로로-피리딘-3-일)- 카밤산 3급-부틸 에스테르(8.03g, 98%)를 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: DMF(300mL) 중의 알릴-(2-클로로-피리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(8.03g, 30mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(9.4g, 30mmol), 팔라듐 아세테이트(673mg, 3mmol) 및 탄산칼륨(12.4g, 3mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응액을 DCM으로 켄칭하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하여 3- 메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르 및 3-메틸렌-2,3- 디하이드로 - 피롤로 [3,2-b] 피리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르(1.58g)를 수득하였다.
단계 4: 그 후, 상기의 혼합물을 DCM(10mL) 및 TFA(10mL) 중의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 2M KOH 수용액 및 DCM을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하여 3- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 칼륨염(1g, 20%)을 수득하였다. MS: 133(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.26(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.12(dd, 1H), 2.36(s, 3H).
단계 5: DMF(26mL) 중의 3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 칼륨염(1g, 5.88mmol) 및 KOtBu(660mg, 5.88mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에테르 중의 클로르아민(0.15M, 29mL)을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고, 물(70mL) 중의 Na2S2O3(3.4g)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 함께 분쇄한 다음에, 여과하였다. 여액을 2M 수성 KOH로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하여 출발물질과 3-메틸- 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 일아민의 혼합물(839mg, ~64%, ~66 mol% 순도)을 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: DMF(17mL) 중의 3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민(839mg, < 5.71mmol), 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(1.32g, 6.13mmol), HATU(2.6g, 6.85mmol), 및 DIPEA(2.21g, 17.1mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물 및 에테르로 켄칭하였다. 수층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM, MeOH 및 트리에틸아민(9.5:0.5:0.05)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하여 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드(134mg)를 수득하였다. MS: 345 345(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 9.22(s, 1H), 8.79(d, 1H), 8.64(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.05(t, 1H), 7.87(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.49(s, 1H) 7.30(dd, 1H), 2.87(s, 3H), 2.42(s, 3H).
실시예 200
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-메틸 - 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00205
단계 1: 60% 수소화나트륨(6.69g, 167mmol)을 0℃에서 1시간 동안 DMF(33mL) 중의 3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(1.47g, 11.2mmol)의 교반 용액에 조금씩 나누어 첨가하였다. 하이드록실아민-O-설폰산(6.3g, 55.8mmol)을 0℃에서 조금씩 나누어 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물로 켄칭하고, 진공 중에서 농축시켜 DMF를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에서 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3- 메틸 - 피롤로[2,3-c]피리딘 -1- 일아민(1g, 61%)을 수득하였다. MS: 148(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.85(s, 1H), 8.27(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.09(s, 1H), 2.30(s, 3H).
단계 2: DMF(8mL) 중의 3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아민(224mg, 1.53mmol), 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(354mg, 1.53mmol), HATU(693mg, 1.82mmol) 및 DIPEA(593mg, 4.59mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-100% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (3-메틸- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-아미드(55mg)를 수득하였다. MS: 362(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 9.15(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.24(s, 1H), 8.20(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.55(q, 1H), 7.47(s, 1H), 7.29(t, 1H), 2.84(s, 3H), 2.39(s, 3H).
실시예 201
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-메틸 - 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00206
단계 1: THF(46mL) 중의 3-아미노-4-클로로피리딘(6.56g, 51mmol)의 용액에 THF 중의 2M NaHMDS(50mL, 100mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후에, THF(26mL) 중의 BOC2O(10.1g, 46.4mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0.1% 수성 HCl(590mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (4- 클로로 -피리딘-3-일)- 카밤산 3급-부틸 에스테르(6.78g, 76 %)를 수득하였다. MS: 229(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.38(ms 1H), 8.23(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 6.85(브로드 s, 1H), 1.57(s, 9H).
단계 2: DMF(200mL) 중의 (4-클로로-피리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(6.78g, 29.7mmol), 알릴 브로마이드(5.1g, 40.8mmol) 및 탄산세슘(20.1g, 61.8mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 알릴-(4- 클로로 -피리딘-3-일)- 카밤산 3급-부틸 에스테르(5.66g, 71%)를 수득하였다. MS: 269(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.42(d, 1H), 7.40(d, 1H), 5.80-5.98(m, 1H), 4.35-4.51(m, 1H), 3.90-4.07(m, 1H).
단계 3: DMF(200mL) 중의 알릴-(4-클로로-피리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(7.68g, 28.7mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(9.0g, 28.7mmol), 팔라듐 아세테이트(643mg, 2.87mmol) 및 탄산칼륨(11.9g, 86.0mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 3 회 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3- 메틸 - 피롤로[2,3-c]피리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르 및 3-메틸렌-2,3-디하이드로- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물(총 3.1g)을 수득하였다.
단계 4: 상기의 혼합물을 DCM(10mL) 및 TFA(10mL) 중의 실온에서 18시간 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 2M 수성 KOH를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAC로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘(1.98g, 69%)을 수득하였다. MS: 133(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.10(브로드 s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.28(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.20(s, 1H) 2.36(s, 2H).
단계 5: DMF(41mL) 중의 3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(1.21g, 9.16mmol) 및 KOtBu(2.05g, 18.3mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에테르 중의 클로라민(0.15M, 92mL)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반 하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고, 물(80mL) 중의 Na2S2O3(5g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에서 분쇄하고, 여과하였다. DCM을 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, BOC2O(541mg, 2.48mmol)를 충진시켰다. 생성된 혼합물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 분리시켜 3- 메틸 - 피롤로[2,3-c]피리딘 -1- 일아민(468mg, 35 %)을 수득하였다. MS: 148(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.85(s, 1H), 8.27(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.09(s, 1H), 2.30(s, 3H).
단계 6: DMF(10mL) 중의 3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아민(467mg, 3.18mmol), 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(683g, 3.18mmol), HATU(1.45g, 3.81mmol), 및 DIPEA(1.23g, 9.54mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 켄칭하고, NaHCO3 (320mg, 3.81mmol) 및 EtOAC를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해서 수거한 다음에, 뜨거운 물과 함께 분쇄하였다. 혼합물을 다시 여과하고, 고체를 진공하에서 건조시켜 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-메틸 - 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-아미드(484mg)를 수득하였다. MS: 345(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 9.24(s, 1H), 8.79(d, 2H), 8.65(d, 1H), 8.21(d, 1H), 8.05(t, 1H), 7.72(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.57(s, 1H), 2.88(s, 3H), 2.40(s, 3H).
실시예 202
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-메틸 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00207
단계 1: THF(60mL) 중의 4-아미노-3-클로로피리딘(15g, 116.7mmol)의 용액에 THF 중의 NaHMDS(1M, 233.mL, 233mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, THF(45mL) 중의 BOC2O(23.2g, 106mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. THF(40mL) 중의 추가의 BOC2O(2g, 9.0mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 0.1% 수성 HCl(1.35L)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로부터 재결정화하여 (3- 클로로 -피리딘-4-일)- 카밤산 3급-부틸 에스테르(4g)를 수득하였다. 모액을 헵탄 중의 0-50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 수집된 생성물을 에테르로부터 결정화하여 추가로 4.5g의 (3- 클로로 -피리딘-4-일)- 카밤산 3급-부틸 에스테르(총수율 8.5g)를 수득하였다. MS: 229(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.48(s, 1H), 8.38(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.18(브로드 s, 1H) 1.57(s, 9H).
단계 2: DMF(100mL) 중의(3-클로로-피리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(8.4g, 36.8mmol), 알릴 브로마이드(7.46g, 39.1mmol) 및 탄산세슘(24.9g, 76.4mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 알릴-(3- 클로로 -피리딘-3-일)- 카밤산 3급-부틸 에스테르(8.4g, 85%)를 수득하였다. MS: 269(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ = 8.66(s, 1H), 8.49(d, 1H), 7.18(d, 1H), 5.80-5.96(m, 1H) 5.15(s, 1H), 5.10(d, 1H), 4.2(브로드 s, 1H), 1.43(s, 9H).
단계 3: DMF(100mL) 중의 알릴-(3-클로로-피리딘-4-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(8.25g, 30.8mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(9.67g, 30.8mmol), 팔라듐 아세테이트(691mg, 3.08mmol) 및 탄산칼륨(12.8g, 92.3mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응액을 DCM으로 희석하고, 물로 3 회 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하여 3- 메틸 - 피롤로 [3,2-c] 피리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르 및 3-메틸렌-2,3- 디하이드로 -피롤로[ 3,2-c] 피리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물을 수득하였다(총수율 4.21g).
단계 4: 단계 3으로부터의 혼합물을 DCM(10mL) 및 TFA(10mL) 중에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시켰다. 2M KOH 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔을 통해서 크로마토그래피하여 3-메틸-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘(1.91g, 47%)을 수득하였다. MS: 133(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.89(s, 1H), 8.24(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.11(s, 1H) 2.40(s, 3H).
단계 5: DMF(65mL) 중의 3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(1.91g, 14.47mmol) 및 KOtBu(3.25g, 28.9mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에테르 중의 클로라민(0.15M, 145mL)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고, 물(130mL) 중의 Na2S2O3(800mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에서 분쇄하고, 여과하였다. DCM을 여액에 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, BOC2O(793mg, 3.6mmol)로 처리하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제 하여 3- 메틸 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -1-일 아민(842mg, 35 %)을 수득하였다. MS: 148(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.85(s, 1H), 8.36(d, 1H), 7.32(d, 1H), 6.95(s, 1H) 4.77(s, 2H), 2.37(s, 3H).
단계 6: DMF(8mL) 중의 3-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일아민(223mg, 1.52mmol), 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(329mg, 1.52mmol), HATU(693mg, 1.82mmol) 및 DIPEA(593mg, 4.59mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물 및 NaHCO3(168mg, 2mmol)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-메틸 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -1-일)-아미드(91mg, 17%)를 수득하였다. MS: 345(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ= 9.34(s, 2H), 8.79(d, 1H), 8.53(d, 1H), 8.45(d, 1H), 8.13(d, 1H), 8.02(t, 1H), 7.86(s, 1H), 7.59(t, 1H), 2.77(s, 3H), 2.43(s, 3H).
실시예 203
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-메틸 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00208
DMF(8mL) 중의 3-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일아민(224mg, 1.52mmol), 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(354mg, 1.52mmol), HATU(693mg, 1.82mmol) 및 DIPEA(593mg, 4.59mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 켄칭하고, NaHCO3(168mg, 2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 우선 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제한 다음에, EtOAc로부터 재결정화하여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (3-메틸 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -1-일)-아미드(198mg)를 수득하였다. MS: 362(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 9.12(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.15-8.31(m, 2H), 7.47-7.60(m, 2H), 7.35(s, 1H), 7.29(t, 1H), 2.84(s, 3H), 2.44(s, 3H).
실시예 204
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-니트로-인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00209
단계 1: NaH(60%, 421.5mmol)를 0℃에서 무수 DMF(80mL) 중의 5-니트로-1H-인돌(28.1mmol)의 용액에 조금씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 N2하에 0℃에서 10분 동안 교반하였다. HOSA(140.5mmol)를 30분 동안 조금씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 켄칭하였다. 추가의 물(250mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2x30mL), 염수(30mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄(2x20mL)으로 세척하고, EtOAc로부터 재결정화하여 고체로서 5-니트로-인돌-1- 일아민(4.84g, 97%)을 수득하였다. MS: 178(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 4.93(br, 2N-H), 6.62(d, H), 7.30(d, H), 7.52(d, H), 8.17(d, H), 8.58(s, H).
단계 2: DIPEA(12.65mmol)를 무수 DMF(15mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(4.22mmol), 5-니트로-인돌-1-일아민(4.22mmol) 및 HOTT(S-(1-옥시도-2-피리딜)-티오-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)(7.6mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80-90℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 EtOAc(150mL)에 용해시키고, 물(20mL), 5% 황산나트 륨(20mL), 물(mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 밤새 실온에서 유지시켜 고체로서 4- 메틸 -2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (5- 니트로-인돌-1-일)-아미드(730mg, 44%)를 수득하였다. MS: 392(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.78(s, 3H), 6.88(d, H), 7.38-7.53(m, H), 7.57-7.76(m, 2H), 7.81(d, H), 8.06-8.32(m, 2H), 8.34(d, H), 8.65(d, H), 9.27(s, 2H).
실시예 205
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5- 아미노-인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00210
MeOH(45mL) 및 10% Pd/C(0.16mmol) 중의 4-메틸-2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (5-니트로-인돌-1-일)-아미드(1.64mmol)의 용액을 500mL 파르병(Paar bottle) 내에서 50 psi하에 실온에서 밤새 수소화시켰다. Pd/C를 여과하여 제거하였다. 여액을 농축시켜 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (5-아미노-인돌-1-일)-아미드(545mg, 92%)를 수득하였다. MS: 362(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 3.84(s, H), 6.37(d, H), 6.81(dd, H), 7.01(d, H), 7.16-7.36(m, 3H), 7.55(m, H), 8.23(d, H), 8.36(d, H), 9.50(s, H).
실시예 206
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [5-( 디메탄설포닐 )-아미노-인돌-1-일]-아미드
Figure 112009067005269-PCT00211
무수 DCM(10mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-아미노-인돌-1-일)-아미드(0.43mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.52mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 트리에틸아민(1.29mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고(20mL), 혼합물을 4% HCl(15mL), 물(10mL) 및 염수(15mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-60% EtOAC로 용출시키는 실리카겔을 사용한 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 [5-( 디메탄설포닐 )-아미노-인돌-1-일]-아미드(85mg, 38%)를 수득하였다. MS: 518(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.75(s, 3H), 2.90(s, 3H), 3.66(s, 3H), 6.51(s, H), 7.04-7.53(m, 6H), 8.03(d, H), 8.12(d, H), 8.60(s, H).
실시예 207
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-벤조일아미노 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00212
무수 DCM(2mL) 중의 벤조일 클로라이드(0.85mmol)의 용액을 무수 DCM(16mL) 중의 4-메틸-2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (5-아미노-인돌-1-일)-아미드(0.47mmol) 및 트리에틸아민(1.41mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(25mL)에 용해시키고, 물(2x20mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 함께 분쇄하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-벤조일아미노 -인돌-1-일)-아미드(95mg, 43%)를 수득하였다. MS: 466(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.99(s, 3H), 6.72(d, H), 7.38-7.48(m, H), 7.48-7.80(m, 6H), 7.83-8.016(m, 3H), 8.07-8.20(m, H), 8.23-8.35(m, 2H), 9.24(s, H), 10.25(br, H).
실시예 208
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(1,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일)-인돌-1-일]-아미드 디하이드로클로라이드
Figure 112009067005269-PCT00213
단계 1: 2N KOH의 메탄올 용액(90mL) 중의 5-플루오로인돌(6.65g, 49.2mmol) 및 4-피페리돈 하이드레이트 하이드로클로라이드(18.9g, 123mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물(150mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물(10mL) 및 에테르(15mL)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 5- 플루오로 -3-(1,2,3,6-테 트라하이드로피리딘 -4-일)-인돌(6.34g, 60%)을 수득하였다. MS: 217(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.40(br, H), 7.57(dd, H), 7.24-7.37(m, H), 7.23(s, H), 6.98(t, H), 6.20(s, H), 3.62(m, 2H), 3.16(m, 2H), 2.50(s, 2H).
단계 2: DCM(10mL) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(504mg, 2.31mmol)의 용액을 실온에서 DCM(20mL) 중의 5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-인돌(500mg, 2.31mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 4-(5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르(730mg)를 수득하였다. MS: 317(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.17(br, H), 7.56(d, H), 7.31(m, H), 7.26(s, H), 6.99(t, H), 6.13(s, H), 4.17(m, 2H), 3.70(m, 2H), 2.57(s, 2H), 1.54(s, 9H).
단계 3: 무수 DMF 중의 4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(730mg, 2.31mmol)의 용액을 N2하에 0℃에서 무수 DMF(20mL) 중의 60% NaH(1108mg, 27.72mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. HOSA(1305mg, 11.55mmol)를 0℃에서 조금씩 나누어 첨가하고, 0℃에서 5시간 동안 교반하고, 얼음/물(350mL)에 붓고, 에테르(3 x 35mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(2 x 20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄(3 x 5mL)으로 세척하여 고체로서 4-(1-아미노-5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르(715mg, 94%)를 수득하였다. MS: 332(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.52(d, H), 7.36(m, H), 7.20(s, H), 7.04(t, H), 6.06(s, H), 4.78(s, 2H), 4.15(m, 2H), 3.69(t, 2H), 2.54(s, 2H), 1.55(s, 9H).
단계 4: 트리에틸아민(2.6mmol)을 N2하에 실온에서 무수 DCM(20mL) 중의 4- 메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(1.30mmol) 및 이소-부틸 클로로포르메이트(1.95mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 진공 중에서 건조시키고, THF(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 이소-부틸-[1-(4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-일)]- 카보네이트(350mg, 85%)를 수득하였다.
단계 5: THF(0.83mL) 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(2 N)를 N2하에 실온에서 무수 DMF(20mL) 중의 4-(1-아미노-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(367mg, 1.11mmol)의 교반 용액에 첨가한 다음에, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 무수 DMF(5mL) 중의 이소-부틸-[1-(4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-일)]-카보네이트(350mg, 1.11mmol)의 용액을 실온에서 서서히 첨가하고, N2하에 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(60mL)에 용해시키고, 물(3x20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-20% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-{5- 플루오로 -1-[(4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카보닐 )-아미노]-1H-인돌-3-일}-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르(158mg, 28%)를 수득하였다.
단계 6: DCM(15mL) 중의 4-{5-플루오로-1-[(4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘 -5-카보닐)-아미노]-1H-인돌-3-일}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(158mg)의 용액을 실온에서 10분 동안 HCl 가스로 거품을 일으킨 다음에, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. DCM을 증발시키고, 잔류물을 MeOH(2mL)와 함께 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해서 수거하고, 건조시켜 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 [5- 플루오로 -3-(1,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일)-인돌-1-일]-아미드 디하이드로클로라이드(81mg, 54%)를 수득하였다. MS: 429(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ =2.89(m, 2H), 2.96(s, 3H), 3.53(t, 2H), 3.94(m, H), 6.27(s, H), 7.12(t, H), 7.46(q, H), 7.59-7.71(m, H), 8.28(t, H), 8.85(t, H), 8.99(d, H), 9.15(d, H), 9.41(s, H).
실시예 209
2-피리딘-2-일-4- 트리플루오로메틸 -피리딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00214
무수 DMF(8mL) 중의 2-피리딘-2-일-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산(219mg, 0.81mmol), 5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일아민(0.98mmol), DIPEA(158mg, 1.23mmol) 및 HATU(1.06mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(40mL)로 희석하고, 물(4x20mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 1%-50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 수집된 생성물을 DCM으로부터 재결정화하여 고체로서 2-피리딘-2-일-4- 트리플루오로메틸 -피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(105mg, 31%)를 수득하였다. MS: 416(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ =2.32(s, 3H), 7.04(t, H), 7.16(s, H), 7.25(dd, H), 7.34(q, H), 7.67(dd, H), 8.11(t, H), 8.70(d, H), 8.82(d, H), 9.57(s, H). IC50 = 8 nM.
실시예 210
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (2-메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00215
DCM(10mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드(246mg, 0.68mmol) 및 MnO2(296mg, 3.4mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에테로와 함께 분쇄하여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4-메틸-피리미딘-5- 카복실산 (2-메틸 -인돌-1-일)-아미드(158mg, 65%)를 수득하였다. MS: 361(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.39(s, 3H), 2.83(s, 3H), 6.36(s, H), 7.10-7.29(m, 3H), 7.44-7.62(m, H), 8.17(s, H), 8.25(d, H), 8.35(d, H), 8.97(s, H).
실시예 211
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복실산 (6-플루오로 -2,3- 디하이드로 -1,4- 벤즈옥사진 -4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00216
단계 1: LiAlH4(14.7mmol, THF 중의 1M 용액)를 실온에서 THF 중의 6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.23g, 7.35mmol)의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 환류하도록 가열하였다. 반응 혼합물을 몇 방울의 물로 켄칭한 다음에, 에틸 아세테이트(10mL)를 서서히 첨가하였다. 고체를 여과하여 EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 6- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진(1g)을 수득하였다. MS: 154(M+H).
단계 2: 이소아밀 니트라이트를 DCM(15mL) 중의 6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(1g)의 용액에 첨가하고, 밤새 환류하도록 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중의 10% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 6- 플루오로 -4- 니트로소 -3,4- 디하이드로 -2H-벤조-[1,4]옥사진(0.83g)을 수득하였다.
단계 3: THF 중의 LiAlH4(1M, 6.58mL)를 0℃에서 THF(10mL) 중의 6-플루오로-4-니트로소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(0.8g)의 용액에 첨가한 다음에, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 몇 방울의 물로 켄칭하고, 이어서 EtOAc(10mL)를 첨가하였다. 고체를 여과하여 EtOAc(15mL)로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중의 15% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 6- 플루오로 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]옥사진 -4- 일아민(0.44mg)을 수득하였다.
단계 4: DIPEA(174㎕)를 DMF(15mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산(218mg), HATU(380mg) 및 6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일아민(220mg)의 혼합물에 첨가한 다음에, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중의 30% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-5- 카복 실산 (6-플루오로 -2,3- 디하이드로 -1,4- 벤즈옥사진 -4-일)-아미드(81mg)를 수득하였다. MS: 369(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-D6): δ 11.05(s, 1H), 9.35(s, 2H), 8.32(dd, 1H), 8.18(dd, 1H), 7.65(m, 1H), 7.5(m, 1H), 6.8-6.7(m, 2H), 6.52-6.45(m, 1H), 4.36 - 4.33(m, 2H), 3.65(m, 2H). IC50 = 12 nM.
실시예 212
2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (6-플루오로 -2,3- 디하이드로 -1,4- 벤즈옥사진 -4-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00217
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산을 2-페닐-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 211의 단계 4의 방법과 유사한 방법에 따라 고체로서 2- 페닐 -피리미딘-5- 카복실산 (6-플루오로 -2,3- 디하이드로 -1,4- 벤즈옥사진 -4-일)-아미드를 제조하였다. MS: 351(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-D6): δ 11.03(s, 1H), 9.33(s, 2H), 8.49-8.46(m, 2H), 7.61-7.55(m, 3H), 6.8-6.7(m, 2H), 6.52-6.45(m, 1H), 4.36 - 4.33(m, 2H), 3.65-3.25(m, 2H). IC50 = 21 nM.
실시예 213
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸- 5- 플루오로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00218
단계 1: DCM(40mL) 중의 5-플루오로-3-요오도-피리딘-2-일아민(3g, 12.6mmol)의 용액을 TFAA(2.1mL, 15.1mmol) 및 피리딘(1.2mL, 15.1mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(150mL)로 희석하고, DCM(3 x 150mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN(40mL)으로 희석하고, 트랜스-크로틸 브로마이드(2mL, 18.9mmol) 및 K2CO3(3.5g, 25.2mmol)로 처리하고, 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 5%-30% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N - 부트 -2- 에닐 -2,2,2- 트리플루오로 - N -(5- 플루오로 -3-요오도-피리딘-2-일)- 아세트아미드(2.5g, 51%)를 수득하였다. MS: 389(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.36(m, 1H), 7.98(s, 1H), 5.55(m, 2H), 4.62(m, 1H), 3.96(m, 1H), 1.61(m, 3H).
단계 2: DMF(10mL) 중의 N-부트-2-에닐-2,2,2-트리플루오로-N-(5-플루오로-3-요오도-피리딘-2-일)-아세트아미드(2.57g, 6.5mmol)의 용액을 n-Bu4NCl(2g, 7.15mmol) 및 Pd(OAc)2(59mg, 0.26mmol)로 처리하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50mL)로 희석하고, 실리카겔의 패드를 통해서 여과하고, 1M HCl(50mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 25%-70% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3-에틸-5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘(0.75g, 70%)을 수득하였다. MS: 165(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.62(s, NH, 1H), 8.17(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.16(s, 1H), 2.74(q, 2H), 1.31(t, 3H).
단계 3: 0℃에서 DMF(20mL) 중의 NaH(2.7g, 68mmol, 광유 중의 60%)의 현탁액을 3-에틸-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(745mg, 4.5mmol)으로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOSA(2.5g, 22.5mmol)로 조금씩 나누어 처리하고, 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 30%-50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3-에틸-5- 플루오로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 일아민(685mg, 84%)을 수득하였다. MS: 180(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.16(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.14(s, 1H), 4.93(s, NH2, 2H), 2.697(q, 2H), 1.28(t, 3H).
단계 4: DMF(6mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(490mg, 2.28mmol) 및 3-에틸-5-플루오로피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아민(340mg, 1.9mmol)의 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(524mg, 1.9mmol)으로 처리하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공 중에서 건조시켜 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸- 5-플루오로- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-아미드(427mg, 60%)를 수득하였다. MS: 377(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 11.94(s, NH, 1H), 9.14(s, 1H), 8.81(d, 1H), 8.47(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.03(m, 2H), 7.61(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.75(q, 2H), 1.29(t, 3H).
실시예 214
4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5- 플루오로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00219
DMF(6mL) 중의 4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산(509mg, 2.28mmol) 및 3-에틸-5-플루오로피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아민(340mg, 1.9mmol)의 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(524mg, 1.9mmol)으로 처리하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공 중에서 건조시켜 4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (3-에틸- 5- 플루오로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-아미드(481mg, 66%)를 수득하였다. MS: 383(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 11.95(s, NH, 1H), 9.10(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.08(d, 1H), 8.00(m, 1H), 7.57(s, 1H), 2.79(s, 3H), 2.75(q, 2H), 1.29(t, 3H).
실시예 215
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00220
단계 1: THF(50mL) 및 트리메틸실릴아세틸렌(4.7mL, 33.6mmol) 중의 5-플루오로-3-요오도-피리딘-2-일아민(4g, 16.8mmol)의 용액을 PdCl2(PPh3)4(353mg, 0.5mmol), CuI(96mg, 0.5mmol) 및 트리에틸아민(7mL, 50.4mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 10%-35% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 5- 플루오로 -3- 트리메틸실라닐에티닐 -피리딘-2- 일아민(3.3g, 94%)을 수득하였다. MS: 209(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.90(d, 1H), 7.30(m, 1H), 4.89(s, NH2, 2H), 0.25(s, 9H).
단계 2: MeOH(77mL) 및 K2CO3(1.1g, 7.7mmol) 중의 5-플루오로-3-트리메틸실라닐-에티닐-피리딘-2-일아민(3.2g, 15.4mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 15%-55% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3-에 티 닐-5- 플루오로 -피리딘-2- 일아민(1.55g, 74%)을 수득하였다. MS: 137(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.94(d, 1H), 7.35(m, 1H), 4.91(s, NH2, 2H), 3.44(s, 1H).
단계 3: DMF(20mL) 중의 3-에티닐-5-플루오로-피리딘-2-일아민(1.25g, 9.2mmol)의 용액을(Rh(cod)2Cl)2(23mg, 0.023mmol) 및 트리스-(4-플루오로-페닐)-포스판(115mg, 0.368mmol)으로 처리하고, 85℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 염수(50mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 35%-75% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 5-플 루오 로-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘(1.05g, 84%)을 수득하였다. MS: 137(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.15(s, NH, 1H), 7.99(s, 1H), 7.44(d, 1H), 7.18(s, 1H), 6.28(s, 1H).
단계 4: 0℃에서 DMF(37mL) 중의 NaH(4.4g, 110mmol, 광유 중의 60%)의 현탁액을 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.0g, 7.4mmol)으로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOSA(4.2g, 37mmol)로 조금씩 나누어 처리하고, 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 30%-70% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 5-플루오로- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 일아민(980mg, 88%)을 수득하였다. MS: 152(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.20(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.42(m, 1H), 6.36(s, 1H), 5.01(s, NH2, 2H).
단계 5: DMF(6mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(529mg, 2.28mmol) 및 5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아민(288mg, 1.9mmol)의 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(524mg, 1.9mmol)으로 처리하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공 중에서 건조시켜 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5- 플루오로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-아미드(475mg, 68%)를 수득하였다. MS: 366(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.12(s, 1H), 8.30(m, 2H), 8.18(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.59(m, 1H), 7.44(m, 1H), 6.59(d, 1H), 2.80(s, 3H).
실시예 216
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00221
DMF(6mL) 중의 4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(440mg, 2.28mmol) 및 5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아민(288mg, 1.9mmol)의 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(524mg, 1.9mmol)으로 처리하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공 중에서 건조시켜 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-아미드(343mg, 52%)를 수득하였다. MS: 349(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.17(s, 1H), 8.81(d, 1H), 8.53(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.01(m, 1H), 7.90(m, 1H), 7.77(d, 1H), 7.57(m, 1H), 6.60(d. 1H), 2.84(s, 3H).
실시예 217
4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5- 카복실산 (2-사이클로프로필 -5- 플루오로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00222
단계 1: THF(15mL) 및 사이클로프로필아세틸렌(1.4mL, 16.9mmol) 중의 4-플루오로-2-요오도아닐린(2g, 8.4mmol)의 용액을 PdCl2(PPh3)4(177mg, 0.25mmol), CuI(48mg, 0.25mmol) 및 트리에틸아민(3.5mL, 25.2mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 농축시켰다. 잔류 물을 헵탄 중의 0%-35% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2- 사이클로프로필에티닐 -4- 플루오로 - 페닐아 민(1.1g, 74%)을 수득하였다. MS: 176(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 6.93(m, 1H), 6.81(m, 1H), 6.59(m, 1H), 4.00(s, NH2, 2H), 1.49(m, 1H), 0.82(m, 4H).
단계 2: PhMe(16mL) 중의 2-사이클로프로필에티닐-4-플루오로-페닐아민(0.80g, 4.5mmol)의 용액을 InBr3(80mg, 0.23mmol)로 처리하고, 110℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 염수(20mL) 위에 붓고, EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0%-25% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2- 사이클로프로필 -5- 플루오로 -1H-인돌(610mg, 78%)을 수득하였다. MS: 176(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(s, NH, 1H), 7.12(m, 2H), 6.83(m, 1H), 6.09(s, 1H), 1.90(m, 1H), 0.95(m, 2H), 0.77(m, 2H).
단계 3: 0℃에서 DMF(20mL) 중의 NaH(1.9g, 47mmol, 광유 중의 60%)의 현탁액을 2-사이클로프로필-5-플루오로-1H-인돌(550mg, 3.14mmol)로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOSA(1.8g, 15.7mmol)로 조금씩 나누어 처리하고, 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고, 셀라 이트의 패드를 통해서 여과하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 5%-35% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-사 이클로프로 필-5- 플루오로 -인돌-1- 일아민(420mg, 70%)을 수득하였다. MS: 191(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.30(m, 1H), 7.11(m, 1H), 6.92(m, 1H), 5.90(s, 1H), 4.57(s, NH2, 2H), 2.07(m, 1H), 1.02(m, 2H), 0.75(m, 2H).
단계 4: DMF(3mL) 중의 4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산(184mg, 0.85mmol) 및 2-사이클로프로필-5-플루오로-인돌-1-일아민(135mg, 0.71mmol)의 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(235mg, 0.71mmol)으로 처리하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공 중에서 건조시켜 4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5- 카복실산 (2-사이클로프로필 -5- 플루오로 -인돌-1-일)-아미드(35mg, 13%)를 수득하였다. MS: 389(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 11.93(s, NH, 1H), 9.31(s, 1H), 9.06(d, 2H), 7.70(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.26(m, 1H), 6.97(m, 1H), 6.16(s, 1H), 2.79(s, 3H), 1.97(m, 1H), 1.01(m, 2H), 0.74(m, 2H).
실시예 218
4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (2-사이클로프로필 -5- 플루오로 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00223
DMF(3mL) 중의 4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산(188mg, 0.85mmol) 및 2-사이클로프로필-5-플루오로-인돌-1-일아민(135mg, 0.71mmol)의 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMTMM(235mg, 0.71mmol)으로 처리하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(5mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공 중에서 건조시켜 4- 메틸 -2-티아졸-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (2-사이클로프로필 -5- 플루오로 -인돌-1-일)-아미드(60mg)를 수득하였다. MS: 394(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.26(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.97(m, 1H), 6.18(s, 1H), 2.77(s, 3H), 1.95(m, 1H), 1.01(m, 2H), 0.73(m, 2H).
실시예 219
2-피리미딘-2-일-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-메톡시 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00224
무수 DMF(10mL) 중의 2-피리미딘-2-일-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(496mg, 2.30mmol) 및 5-메톡시-인돌-1-일아민(0.98mmol)의 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. DMTMM(555mg, 2.01mmol)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시켰다. 잔류물을 물(40mL)과 혼합시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해서 수거하고, 물(3x5mL)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 고체로서 2-피리미딘-2-일-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5-메톡시 -인돌-1-일)-아미드(410mg)를 수득하였다. MS: 361(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.93(s, 3H), 4.84(s, 3H), 7.04(t, H), 6.50(d, H), 6.92(d, H), 7.14(s, H), 7.26-7.37(m, 2H), 7.72(t, H), 9.09(d, 2H), 9.27(s, H).
실시예 220
4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5- 카복실산 (5- 플루오로 -3- 메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00225
단계 1: 브롬(1.96g, 12.2mmol)을 아세트산(30mL) 중의 2-플루오로-5-아미노피리딘(1.37g, 12.2mmol) 및 아세트산나트륨(2mg, 24.4mmol)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 아세트산을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(50mL)에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3(10mL), 물(20mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 2- 브로모 -3-아미노-6- 플루오로피리딘(2.1g)을 수득하였다. MS: 190(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 4.04(br, 2H), 6.77(dd, H), 7.17(dd, H).
단계 2: TFAA(8.31g, 39.57mmol)를 실온에서 DCM(80mL) 중의 2-브로모-3-아미노-6-플루오로피리딘(6.30g, 33.0mmol) 및 피리딘(3.91g, 49.46mmol)의 교반 용액에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(40mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 N-(2- 브로모 -6- 플루오로피리딘 -3-일)-2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미 드(9.37g, >99%)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.06(m, H), 8.40(br, N-H), 9.75(dd, H).
단계 3: CH3CN(80mL) 중의 N-(2-브로모-6-플루오로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(9.16g, 31.9mmol), 알릴 브로마이드(6.18g, 47.9mmol) 및 탄산나트륨(8.82g, 63.8mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중의 0-60% DCM으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 오일로서 N-알릴-N-(2- 브로모 -6- 플루오로 -피리딘-3-일)-2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미드(9.05g)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.68(q, H), 5.01(q, H), 5.17(d, H), 5.29(d, H), 6.85(m, H), 7.00(dd, H), 7.64(t, H).
단계 4: 무수 DMF(20mL) 중의 N-알릴-N-(2-브로모-6-플루오로-피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(3.41g, 10.43mmol), 팔라듐 아세테이트(94mg, 0.42mmol), 테트라(n-부틸암모늄) 클로라이드(3.19g, 11.47mmol) 및 트리에틸아민(2.37g, 23.4mmol)의 용액을 N2하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 물(12mL)과 혼합시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc(15mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(35mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 10-60% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 5- 플루오로 -3- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘(1.5g)을 수득하였다. MS: 151(M+ H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.38(s, 3H), 6.77(d, H), 7.28(s, H), 7.74(dd, H).
단계 5: 무수 DMF(15mL) 중의 5-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(10.7mmol)의 용액을 N2하에 0℃에서 20분 동안 무수 DMF(25mL) 중의 NaH(60%, 160mmol)의 교반 용액에 적가하고, N2하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. HOSA(53.5mmol)를 0℃에서 30분 동안 조금씩 나누어 첨가하고, 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 얼음-물(400mL)로 켄칭한 후에, 혼합물을 에테르(3x60mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2x30mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-60% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 5- 플루오로 -3- 메틸 -피롤로[ 3,2-b]피리딘 -1- 일아민(570mg)을 수득하였다. MS: 166(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.32(s, 3H), 4.82(br, 2N-H), 6.76(d, H), 7.17(s, H), 7.77(dd, H).
단계 6: 무수 DMF(8mL) 중의 2-피리미딘-2-일-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(1.41mmol), 5-플루오로-3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민(1.41mmol), DIPEA(158mg, 4.22mmol) 및 HATU(1.69mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(40mL)에 용해시키고, 물(3x10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 1-20% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 4- 메틸 -[2,2'] 비피리미디닐 -5- 카복실산 (5- 플루오로 -3- 메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드(125mg)를 수득하였다. MS: 364(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.31(s, 3H), 2.87(s, 3H), 6.87(d, H), 7.50(s, H), 7.66(t, H), 7.96(t, H), 9.04(d, 2H), 9.27(s, H).
실시예 221
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00226
무수 DMF(8mL) 중의 2-피리딘-2-일-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(1.36mmol), 5-플루오로-3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민(1.36mmol), DIPEA(158mg, 4.07mmol) 및 HATU(1.63mmol)의 용액을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(40mL)에 용해시키고, 물(3x15mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화하여 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드(285mg)를 수득하였다. MS: 363(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.35(s, 3H), 2.87(s, 3H), 6.92(d, H), 7.51(s, H), 7.60(t, H), 7.97(t, H), 8.05(t, H), 8.65(d, H), 8.78(d, H), 9.23(s, H).
실시예 222
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5- 플루오로 -3- 메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00227
무수 DMF(8mL) 중의 2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(1.34mmol), 5-플루오로-3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민(1.34mmol), DIPEA(158mg, 4.02mmol) 및 HATU(1.60mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(40mL)에 용해시키고, 물(3x20mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-60% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드(340mg)를 수득 하였다. MS: 380(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.36(s, 3H), 2.86(s, 3H), 6.84(d, H), 7.12-7.35(m, 2H), 7.52(q, H), 7.63(t, H), 8.10-8.43(m, 2H), 8.98(br, N-H).
실시예 223
4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (5-메톡시 -3- 메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00228
단계 1: 브롬(4.72g, 29.5mmol)을 아세트산(50mL) 중의 2-메톡시-5-아미노피리딘(3.66g, 29.5mmol) 및 아세트산나트륨(4.84g, 7.32mmol)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 아세트산을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(40mL)에 용해시키고, 물(40mL), 포화 탄산나트륨 수용액(20mL), 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 오일로서 2- 브로모 -3-아미노-6- 메톡시피리딘(4.35g)을 수득하였다. MS: 202(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.89(s, 3H), 6.60(d, H), 7.07(d, H).
단계 2: TFAA(5.15g, 24.5mmol)를 실온에서 DCM(60mL) 중의 2-브로모-3-아미노-6-메톡시피리딘(4.15g, 20.5mmol) 및 피리딘(1.94g, 24.5mmol)의 교반 용액에 적가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물(40mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 N-(2-브로모-6- 메톡시 -피리딘-3-일)-2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미 드(5.68g)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.96(s,H), 6.80(s, H), 8.23(br, N-H), 8.42(d, H).
단계 3: CH3CN(60mL) 중의 N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(5.52g, 18.5mmol), 알릴 브로마이드(3.57g, 27.7mmol) 및 탄산나트륨(5.1g, 11mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-60% DCM으로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 오일로서 N-알릴-N-(2- 브로모 -6- 메톡시 -피리딘-3-일)-2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미드(5.55g)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.66(q, H), 4.00(s, H), 5.95(q, H), 5.08-5.30(q, 2H), 5.75-5.94(m, H), 6.74(d, H), 7.38(d, H).
단계 4: 무수 DMF(35mL) 중의 N-알릴-N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(5.54g, 16.3mmol), 팔라듐 아세테이트(147mg, 0.65mmol), 테트라(n-부틸암모늄) 클로라이드(4.99g, 17.9mmol) 및 트리에틸아민(3.72g, 26.8mmol)의 용액을 N2하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 물(20mL)과 혼합시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc(50mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 30-70% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 5- 메톡시 -3- 메틸 -1H-피롤로[3,2-b]피리딘(2.62g)을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.38(s, 3H), 4.05(s, 3H), 6.62(s, H), 7.12(s, H), 7.54(d, H), 7.94(br, N-H).
단계 5: 무수 DMF(20mL) 중의 5-메톡시-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(17.3mmol)의 용액을 N2하에 0℃에서 40분 동안 무수 DMF(35mL) 중의 NaH(60%, 260mmol)의 교반 용액에 적가한 다음에, 질소하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. HOSA를 0℃에서 45분 동안 조금씩 나누어 첨가한 다음에, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음-물(500mL)로 켄칭한 후에, 반응 혼합물을 에테르(3 x 40mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 5-60% EtOAc로 용출시키 는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 5- 메톡시 -3- 메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 일아민(1.73g)을 수득하였다. MS: 178(M+H); 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.34(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.75(br, 2N-H), 6.63(d, H), 7.04(s, H), 7.60(d, H).
단계 6: 무수 DMF(8mL) 중의 2-피리딘-2-일-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(1.69mmol), 5-메톡시-3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민(1.69mmol), DIPEA(5.01mmol) 및 HATU(2.03mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(40mL)에 용해시키고, 물(3x10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-15% MeOH로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 4- 메틸 -2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 (5-메톡시 -3- 메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드(295mg)를 수득하였다. MS: 375(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.40(s, 3H), 2.84(s, 3H), 4.02(s, 3H), 6.70(d, H), 7.13(s, H), 7.41(m, H), 7.50(d, H), 7.85(t, H), 8.51(m, 2H), 8.78(s,2H), 10.57(br, N-H).
실시예 224
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (5- 메톡시 -3- 메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00229
무수 DMF(8mL) 중의 2-(3-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산(1.13mmol), 5-메톡시-3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아민(1.13mmol), DIPEA(3.39mmol) 및 HATU(1.36mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(45mL)에 용해시키고, 물(3x20mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 함께 분쇄하여 고체로서 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -피리미딘-5-카복실산 (5- 메톡시 -3- 메틸 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일)-아미드(265mg)를 수득하였다. MS: 392(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 2.33(s, 3H), 2.79(s, 3H), 3.97(s, 3H), 6.67(d, H), 7.20-7.60(m, 2H), 7.53(m, H), 7.64(d, H), 8.17(t, H), 8.34(t, 2H), 9.05-9.20(d, H).
실시예 225
4- 메틸 -2-(1- 옥시 -피리딘-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00230
단계 1: DCM(6.4mL) 중의 2-시아노피리딘(1.67g, 16mmol), 30% H2O2(3.2mL) 및 메틸트리옥소레늄(0.2g, 0.8mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 3-10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 1- 옥시 -피리딘-2- 카보니트 릴(0.69g)을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.34(t, H), 7.49(t, H), 7.67(d, H), 8.30(d, H).
단계 2: MeOH(1.8mL) 중의 1-옥시-피리딘-2-카보니트릴(532mg, 4.43mmol) 및 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 0.5M, 0.88mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 염화암모늄(261 mg. 4.87mmol)을 첨가하고, 56℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, MeOH 중의 7 N 암모니아(1.5mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 튜브 내에 밀봉시키고, 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 0.5M, 8.86mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 고체로서 1- 옥시 -피리딘-2- 카복스아미딘(370mg)을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.52-7.68(m, 2H), 7.96(dd, H), 8.35(d, H).
단계 3: 에탄올(3mL) 및 DMF(3mL) 중의 1-옥시-피리딘-2-카복스아미딘(366mg, 2.67mmol) 및 N,N-디메틸아미노메틸렌 아세토아세테이트(495mg, 2.76mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 2.5% MeOH로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 4- 메틸 -2-(1- 옥시 -피리딘-2-일)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르(127mg)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.47(t, 3H), 2.95(s, 3H), 4.50(q, 2H), 7.39(m, H), 7.70(q, H), 8.36(q, H), 9.37(s, H).
단계 4: MeOH/THF/H2O(3mL, 1:1:1)의 혼합물 중의 4-메틸-2-(1-옥시-피리딘-2-일)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르(123mg, 0.48mmol) 및 수산화나트륨(123mg, 3.07mmol)의 용액을 65℃에서 5분 동안 교반한 다음에, 실온에서 밤새(16 시간) 교반하였다. 1N HCl 수용액(3.07mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 농축시켜 4- 메틸 -2-(1- 옥시 -피리딘-2-일)-피리미딘-5- 카복실산 및 염화나트륨(313mg)을 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 무수 DMF(2.4mL) 중의 4-메틸-2-(1-옥시-피리딘-2-일)-피리미딘-5- 카복실산 및 염화나트륨(313mg), 3-메틸-5-플루오로-인돌-1-일아민(78mg, 0.48mmol), DIEA(92mg, 0.71mmol) 및 HATU(217mg, 0.57mmol)의 용액을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중의 2.5-10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 4- 메틸 -2-(1-옥시-피리딘-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드(169mg)를 수득하였다. MS: 378(M+H); 1H NMR(300MHz, CD3OD): δ =1.52(s, 3H), 2.84(s, 3H), 7.02(t, H), 7.18(s, H), 7.25(d, H), 7.35(q, H), 7.62-7.80(m, 2H), 7.85(dd, H), 8.48(d, H), 9.21(s, H). IC50 = 851.5 nM.
실시예 226
2-(3- 디플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00231
2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-디플루오로메틸-페닐)-2-일-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 158의 단계 4의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(3- 디플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 - 3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드를 제조하였다. MS: 397(M+H); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.27(s, 3H), 7.04(dt, 1H), 7.13(d, 1H), 7.32(s, 1H), 7.34-7.44(m, 2H), 7.73-7.85(m, 2H), 8.66(d, 1H), 8.69(s, 1H), 9.45(s, 2H). IC50 = 17 nM.
실시예 227
2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3- 메틸 -인돌-1-일)-아미드
Figure 112009067005269-PCT00232
2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산을 2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2-일-피리미딘-5-카복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 158의 단계 4의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-5-카복실산 (5-플루 오로 -3-메틸-인돌-1-일)-아미드를 제조하였다. MS: 415(M+H). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.27(s, 3H), 7.04(dt, 1H), 7.33(s, 1H), 7.34-7.44(m, 2H), 7.86(t, 1H), 8.00-8.02(m, 1H), 8.75-8.79(m, 2H), 9.47(s, 2H). IC50 = 262 nM.
상기의 실시예들에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 이하의 화합물들을 제 조하였다:
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-벤질-피페라진-1-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피페라진-1-일아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-아미드,
2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리미딘-5-카복실산 모르폴린-4-일아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카보닐)-피페라진-1-일]-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-카보닐)-피페라진-1-일]-아미드,
4-[(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 [4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 모르폴린-4-일아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 인돌-1-일아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-메톡시-피페리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-아미드,
2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-아미드,
1-{[2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-인돌-1-일]-아미드,
N-메틸-N-(5-플루오로)-인돌-3-일설포닐 N'-[2-(3-플루오로)-페닐-피리미딘-5-카보닐]-하이드라지드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-인돌-1-일]-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-b]-피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-c]-피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[3,2-c]-피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-c]-피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로-[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로-[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[3,2-c]-피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(4-메틸-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-인다졸-1-일)아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)아미드)-아미드,
6-(4-클로로-티아졸-2-일)-2-메틸-N-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-니코틴아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (5-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로-[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로-[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]-피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]-피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]-피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]-피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]-피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (5-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드, 및
4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드.
조혈성 PGD2 신타제의 억제제를 확인하기 위한 시험관내 시험 프로토콜
본 발명의 화합물은 이하의 시험방법 중의 하나에 따라 PGD2 신타제에 대한 효소적 억제활성에 대하여 시험할 수 있다.
시험 1: 형광편광측정방법
PCT 공개 WO 2004/016223, 실시예 II 에 기술된 바와 같음.
시험 2: 효소면역측정( EIA ) 방법
I. 시험 용액
a. 0.1M K2HPO4/KH2PO4 완충액(pH 7.4)의 제조:
1M KH2PO4(Sigma, Cat# P-8709)로부터 0.1M KH2PO4를 제조;
K2HPO4의 분말(Fisher, BP363-500)로부터 0.1M K2HPO4를 제조;
0.1M K2HPO4와 0.1M KH2PO4를 혼합하여 pH를 7.4로 조정함.
b. 0.5% γ-글로불린의 제조:
0.1 g의 γ-글로불린(Sigma, Cat# G-5009)을 20mL의 0.1M K2HPO4/KH2PO4 완충액(pH 7.4)에 첨가하고, 1-ml/바이알 분취액을 취하여 -80℃에서 저장함.
c. 100 mM GSH의 제조:
307 mg의 GSH(Sigma, Cat# G-6529)를 10mL의 0.1M K2HPO4/ KH2PO4 완충액(pH 7.4)에 첨가하고, -80℃에서 저장함.
d. 반응 완충액의 제조:
198mL의 0.1M K2HPO4/KH2PO4 완충액(pH 7.4);
2 mM GSH - 100 mM GSH로부터 제조됨;
0.4 g 글리세롤;
2mL의 0.5% γ-글로불린;
0.4 g의 글리세롤 및 2mL의 0.5% γ-글로불린을 198mL의 0.1M K2HPO4/KH2PO4 완충액(pH 7.4)에 첨가한다.
시험하기 전에(두 개의 96-웰 플레이트에 충분한) 0.4mL의 100 mM GSH를 19.6 ml의 반응 완충액에 첨가한다.
e. FeCl2/시트르산 정지용액(8 mg/mL FeCl2, 0.1M 시트르산)의 제조:
40 mg의 신선한 FeCl2(IGN, Cat# 158046)를 5 ml의 0.1M 시트르산(Sigma, Cat# C0759)에 첨가한다.
f. MOX 시약의 제조:
10% EtOH - 1mL의 EtOH를 9mL의 초순수 H2O에 첨가한다.
0.1 g의 메톡실아민(Cayman, Cat# 400036/)을 10% EtOH(10mL)에 용해시킨다.
0.82 g의 아세트산나트륨(Cayman, Cat#400037)을 MOX 용액에 첨가하고 용해시킨다.
II . 재료 및 방법
디메틸설폭사이드(DMSO; Sigma; Cat# D2650)
프로스타글란딘 D2-MOX 발현 EIA 키트(Caymen Chemical, Catalog No.500151)
시험하기 전에, 폴리프로필렌 튜브 내의 10mL의 아세톤 및 비어있는 96 웰 플레이트를 얼음 중에서 냉각시킨다. 화합물 희석을 제외한 모든 과정은 얼음 상에서 수행한다.
III . 화합물 희석
DMSO 중에서 화합물을 희석한다.
Figure 112009067005269-PCT00233
2. 2㎕의 상기 각 농도의 화합물을 96-웰 플레이트 내의 38㎕의 반응 완충액에 첨가하여 희석하고, 혼합시킨다.
IV . 효소 및 기질용액 제조
1. 0.39 ng/㎕ 효소 용액(화합물 첨가 후에 최종적으로 0.35 ng/㎕)의 제조.
4㎕의 4 mg/mL 인간 h-PGDS를 396㎕의 반응 완충액과 혼합시킨다(효소 농도 40 ㎍/mL를 제공한다). 46.8㎕의 40㎍/mL h-PGDS를 4.753mL의 반응 완충액에 첨가하여 4.8mL의 총 용적을 제공한다.
2. 기질 용액(PGH2)의 제조: 0.375mL의 0.1 mg/mL PGH2를 1.625mL의 아세톤에 첨가한다.
V. 효소 반응:
1. 60㎕의 효소 용액을 얼음 상의 U-바닥 폴리프로필렌 플레이트 내의 화합물 웰 및 양성 대조 웰(화합물 없음)에 첨가한다.
2. 60㎕의 반응 완충액 및 반응 완충액 중의 5% DMSO 6.6㎕를 플레이트 내의 음성 대조 웰에 첨가한다.
3. 반응 완충액에 희석된 화합물 6.6㎕를 화합물 웰에 첨가하고 혼합시킨다.
4. 반응 완충액 중의 5% DMSO 6.6㎕를 양성 대조 웰에 첨가한다.
5. 플레이트를 얼음 중에서 적어도 30분 동안 배양한다.
6. 20㎕의 기질(PGH2) 용액을 얼음 상의 U-바닥 96 웰 플레이트 내의 화합물, 음성 및 양성 대조 웰에 첨가한다.
7. 플레이트를 냉장실(cold room) 내에서 약 25-28분 동안 건조시킨다.
8. 45㎕의 효소 용액(상기한 바와 같음)을 건조된 PGH2를 갖는 96-웰에 피펫팅하고, 3 회 혼합시킨다. 얼음 상에서 1분 동안 배양한다.
9. 45㎕의 FeCl2 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 혼합시킨다.
10. 90㎕의 MOX 용액을 첨가하고, 혼합시킨다.
11. 30분 동안 60℃에서 배양한다.
12. 샘플을 EIA 완충액으로 2500X 희석한다.
VI . EIA 방법
케이만(Cayman)에 의해서 제공된 EIA 키트에서의 절차에 따라 시험을 수행한다. 총 PGD2 레벨(pg/mL)은 EIA 키트(Caymen Chemical, Catalog No. 500151)에 의해 샘플 내에서 측정되었다.
PGD2의 양은 다음과 같이 계산한다:
이하의 수학식에 따라 계산된 양성 대조군의 %;
양성 대조군 % =(화합물 값-음성 대조군 값)/(양성 대조군 값-음성 대조군 값) ×100.
Figure 112009067005269-PCT00234
화합물 값 = 화합물을 갖는 샘플에 대한 EIA 방법에서 표준곡선으로부터 수득된 PGD2 레벨(pg/mL)
음성 대조군 값 = 효소가 없는 샘플에 대한 EIA 방법에서 표준곡선으로부터 수득된 PGD2 레벨(pg/mL)
양성 대조군 값 = 효소는 함유하지만 화합물은 존재하지 않는 샘플에 대한 EIA 방법에서 표준곡선으로부터 수득된 PGD2 레벨(pg/mL)
IC50은 IC50 곡선에 대한 4 파라메터 로지스틱 모델을 사용하여 y=1/2Ymax인 경우의 x 값을 얻는데 적합한 엑셀에 의해서 결정되었다.
결과
본 발명의 범주 내의 화합물은 형광편광측정법 또는 EIA 방법에 따라 약 1 나노몰라 내지 약 30 마이크로몰라, 특히 약 1 나노몰라 내지 약 1 마이크로몰라, 더욱 특히는 약 1 나노몰라 내지 약 100 나노몰라의 범위의 농도에서 50% 억제를 제공한다. 일부의 실시예에 대해 EIA 방법에 의해서 수득된 IC50은 이들 실시예 각각의 말미에 나타내었다.
본 발명은 그의 의의 또는 필수적인 속성을 벗어나지 않으면서 다른 특정한 형태로 구체화될 수도 있다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112009067005269-PCT00235
    상기 화학식 I에서,
    R1은 할로, 하이드록시, (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C4)-할로알콕시에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬이거나,
    각각 할로, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, (C1-C6)-알콕시, (C1-C4)-할로알킬 또는 (C1-C4)-할로알콕시에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 (C3-C6)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R2는 수소, 또는 할로겐에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬이고;
    R3은 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며,
    R4는 수소, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, -C(=O)-NY1Y2, -C(=S)-NY1Y2, R5, -C(=O)-R5 또는 -C(=S)-R5이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 잔기는 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환되거나,
    R3과 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 각각 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, 아릴헤테로사이클릴, 아릴헤테로사이클레닐, 헤테로아릴헤테로사이클릴, 헤테로아릴헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐헤테로아릴을 형성하며;
    R5는 각각 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴이고;
    L1은 결합, -O-, -C(=O)-, -NH-C(=O)-, 또는 할로에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 (C1-C2)-알킬렌이며;
    R6은 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 카복시, Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=O)-, Y1Y2N-SO2-,
    각각 아실옥시, 할로, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 카복시, 알콕시카보닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=O)-, Y1Y2N-SO2-, 또는 아릴, 아릴옥시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아로일, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴(이들은 각각 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된다)에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬티오, 알킬설피닐, 또는 알킬설포닐, 또는
    각각 알킬, 할로알킬, 할로, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 카복시, 알콕시카보닐, Y1Y2N- 또는 Y1Y2N-SO2-에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아로일, 헤테로아로일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴이고,
    여기서 R6의 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 멀티사이클릭 알크아릴 잔기는 또한, 옥소에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환되며;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아로일, 헤테로아로일이거나,
    하이드록시, 카복시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 알킬이거나,
    Y1과 Y2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 각각 할로, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, (C1-C6)-알콕시, (C1-C4)-할로알킬 또는 (C1-C4)-할로알콕시에 의해 독립적으로 1회 이상 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 각각 할로, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 페닐 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 각각 할로, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴 또는 옥소디아졸릴인 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 각각 할로, (C1-C6)-알킬, 하이드록시 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 오르토 또는 메타 위치에서 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐인 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R1이 할로에 의해 오르토 또는 메타 위치에서 독립적으로 임의로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R1이 피리딜인 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, R2가 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, R2가 수소인 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, R2가 메틸인 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, L1이 결합, -O-, -C(=O)- 또는 -NH-C(=O)-인 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, L1이 결합인 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    R3과 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 각각 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
    R6은 알콕시, 하이드록실, 사이클로알킬, 카복시, 사이클로알킬, 할로, 시아노, 알킬설포닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-,
    아실옥시, 하이드록시, 알콕시카보닐, 알콕시, 카복시, 아릴, 할로, 알킬설 포닐, 시아노, Y1Y2N- 또는 Y1Y2N-C(=O)-에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 알킬,
    각각 할로에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아실 또는 아릴,
    아릴에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 알콕시카보닐,
    알킬에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로아로일,
    옥소에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는
    할로알킬에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아릴옥시이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 알킬설포닐, 아로일, 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환된 알킬이거나,
    Y1과 Y2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴리닐을 형성하는
    화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서,
    R3과 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 각각 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리딜, 피롤로[3,2-b]피리딜, 또는 피롤로[2,3-c]피리딜을 형성하며;
    R6은 알콕시, 카복시, 사이클로알킬, 할로, 시아노, 알킬설포닐, Y1Y2N-SO2-,
    Y1Y2N-C(=O)-, 하이드록시, 알콕시카보닐, 알콕시, 카복시, 아릴, 할로, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 시아노, 헤테로사이클릴-카보닐에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 알킬,
    각각 할로에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아실 또는 아릴,
    아릴에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 알콕시카보닐,
    알킬에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로아로일,
    옥소에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는
    할로알킬에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아릴옥시이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환된 알킬이거나,
    Y1과 Y2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴리닐을 형성하는
    화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서,
    R3과 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 각각 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 이미다졸리디닐, [1,2,4]트리아진아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리미디닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 2,3-디하이드로-인돌릴, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤릴 또는 3,4-디하이드로-벤조[1,4]옥사진을 형성하며;
    R6은 옥소, 알콕시, 카복시, 사이클로알킬, 할로, 시아노, 알킬설포닐, Y1Y2N-SO2-,
    하이드록시, 알콕시카보닐, 알콕시, 카복시, 아릴, 할로, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 시아노, 헤테로사이클릴카보닐에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 알킬,
    각각 할로에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아실 또는 아릴,
    아릴에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 알콕시카보닐,
    알킬에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로아로일,
    옥소에 의해 1 회 이상 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는
    할로알킬에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아릴옥시이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환된 알킬이거나,
    Y1과 Y2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴리닐을 형성하는
    화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서,
    R3과 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 인돌릴을 형성하며;
    R6은 Y1Y2N-SO2-, 알콕시카보닐, 카복시알킬, 시아노, 할로, 알킬설포닐, 알콕시, 또는 할로에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 아실이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환된 알킬이거나,
    Y1과 Y2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴리닐을 형성하는
    화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서,
    R5는 각각 R6에 의해 독립적으로 1 회 이상 임의로 치환된 페닐, 피리딜 또는 벤조[1,3]디옥솔릴이고;
    R6은 Y1Y2N-SO2-, 하이드록시, 알콕시, 할로, 알킬 또는 할로알킬이며;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인
    화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학 적으로 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서,
    2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)아미드,
    2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)아 미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-클로로-2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-브로모-인돌-1-일)-아미드,
    3-옥소-4-[(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르,
    2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카복실산-(3-디메틸설파모일-5-플루오로-인돌 -1-일)아미드,
    2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산-(3-디메틸설파모일-5-플루오로인돌-1-일)아미드,
    2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카복실산-[5-플루오로-3-(모르폴린-4-설포닐)인돌-1-일]아미드,
    2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산-[5-플루오로-3-(모르폴린-4-설포닐)-인돌-1-일]아미드,
    2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카복실산-[5-플루오로-3-설파모일인돌-1-일]아미드,
    2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카복실산-[5-플루오로-3-(메틸설파모일)인돌-1-일]아미드,
    2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카복실산-[5-플루오로-3-(2-모르폴린-4-일에틸설파모일)인돌-1-일]아미드,
    2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산-[5-플루오로-3-(메틸설파모일)인돌-1-일]아미드,
    2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산-{5-플루오로-[(3-테트라하이드로피란-4-일메틸)설파모일]인돌-1-일}아미드,
    2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산-[5-플루오로-3-(2-모르폴린-4-일에틸설파모일)인돌-1-일]아미드,
    2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카복실산-(4-플루오로인돌-1-일)아미드,
    2-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리미딘-5-카복실산-(4-플루오로인돌-1-일)아미드,
    2-(피리딘-2-일)-피리미딘-5-카복실산-(4-플루오로인돌-1-일)아미드,
    2-(피리딘-2-일)-4-메틸피리미딘-5-카복실산-(4-플루오로인돌-1-일)아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [6-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-1,2,4-트리아진-4-일]-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-인돌-1-일]-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-인돌-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-인돌-1-일]-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-시아노-5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(1H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-아미드,
    2- 페닐-피리미딘-5-카복실산 [1,2,4] 트리아졸-4-일아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-(2-플루오로-페닐)-하이드라지드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-에틸-N'-톨릴-하이드라지드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산(3-옥소-모르폴린-4-일)-아미드,
    2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리미딘-5-카복실산 모르폴린-4-일아미드,
    2-벤조일-피리미딘-5-카복실산 모르폴린-4-일아미드,
    2-벤조일-피리미딘-5-카복실산 [4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-메틸-N'-[5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]-하이드라지드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-메틸-N'-[4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]-하이드라지드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-피리딘-2-일-하이드라지드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-(2-클로로-페닐)-하이드라지드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-(2-옥소-피페리딘-1-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-사이클로헥실-N'-메틸-하이드라지드,
    2-페녹시-피리미딘-5-카복실산 N'-모르폴린-4-일-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (2,6-디메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-1,2,4- 트리아진-4-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (6-3급-부틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-1,2,4-트리아진-4-일)-아미드,
    2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-1,2,4-트리아진-4-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-3급-부틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-1,2,4-트리아진-4-일)-아미드,
    3-{2,4-디옥소-3-[(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일}-프로피온산 메틸 에스테르,
    3-{2,4-디옥소-3-[(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일}-프로피온산,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-메틸-피페라진-1-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 모르폴린-4-일아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 ((s)-2-메톡시메틸)-피롤리딘-1-일]-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 ((R)-2-메톡시메틸)-피롤리딘-1-일]-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4] 트리아졸-4-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피롤-1-일아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (5-모르폴린-4-일메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-아미드,
    4-메틸-2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드,
    [N'-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-하이드라지노]-아세트산 에틸 에스테르,
    2-[N'-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-하이드라지노]-아세트아미드,
    4-[3-(4-모르폴리노)프로필]-1-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-3-티오세미카바지드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
    {4-[2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-피페라진-1-일}-아세트산 메틸 에스테르,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-시아노메틸-피페라진-1-일)-아미드,
    아세트산 2-{4-[(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-피페라진-1-일}-에틸 에스테르,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-아세틸-피페라진-1-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일)-피페라 진-1-일]-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페라진-1-일]-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-일]-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 피페라딘-1-일-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피페라딘-1-일-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,
    4-메틸-2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피롤리딘-1-일-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (2,6-디메틸-피페라딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-메틸-N'-피리딘-2-일-하이드라지드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
    2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
    2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 인돌-1-일-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 인돌-1-일-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 인돌-1-일아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 인돌-1-일아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (5-메탄설포닐-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메탄설포닐-인돌-1-일)-아미드,
    2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-메탄설포닐-인돌-1-일)-아미드,
    2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-메탄설포닐-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메탄설포닐-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐-4-메틸)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
    2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
    2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메톡시-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-시아노-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (4-시아노-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-아미드,
    1-{[2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스테르,
    1-{[2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1H-인돌-4-카복실산,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-시아노메틸-인돌-1- 일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-메톡시-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-인돌-1-일]-아미드,
    2-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-1-하이드라진카복스아미드,
    2-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-1-하이드라진-1-카보티오아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (2,4-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-페닐-하이드라지드,
    피리딘-2-카복실산 N'-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-하이드라지드,
    4-[N'-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-하이드라지노]-벤젠설폰아미드,
    3-하이드록시-벤조산 N'-(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-하이드라지드,
    벤조[1,3]디옥소-5-카복실산 N'-(페닐-피리미딘-5-카보닐)-하이드라지드,
    3,4-디메톡시-벤조산 N'-(페닐-피리미딘-5-카보닐)-하이드라지드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라지드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메톡시-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]-트리아진-4-일)-아미드,
    2-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]-트리아진-4-일)-아미드,
    2-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]-트리아진-4-일)-아미드,
    2-(3-하이드록시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드,
    2-(2-하이드록시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드,
    2-(4-하이드록시-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-메틸-3-옥소-2,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    [2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-클로로-5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
    5-플루오로-1-{[2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1H-인돌-3-카복실산 아미드,
    2-{5-플루오로-1-[(4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-1H-인돌-3-일}-2-메틸-프로피온산,
    2-(5-플루오로-1-{[2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-인돌-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-인돌-1-일]-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(2-피리딘-3-일-에틸)-인돌-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-포르밀-인돌-1-일)-아미드,
    5-플루오로-1-[(4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-1H-인돌-3-카복실산,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-하이드록시메틸-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [5-플루오로-3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-인돌-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-인돌-1-일]-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리디미딜-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (6-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (6-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (6-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (6-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-에틸-5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 N' , N'-디페닐-하이드라지드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (7-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메탄설포닐-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-5-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-니트로-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-아미노-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [5-(디메탄설포닐)-아미노-인돌-1-일]-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-벤조일아미노-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-인돌-1-일]-아미드,
    2-피리딘-2-일-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (6-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-에틸-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (2-사이클로프로필-5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (2-사이클로프로필-5-플루오로-인돌-1-일)-아미드,
    2-피리미딘-2-일-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메톡시-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2'-비피리미디닐-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-메톡시-3-메틸-피롤로[3,2-b] 피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메톡시-3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(1-옥시-피리딘-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-디플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드 또는
    2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드인
    화합물, 또는 이들의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-벤질-피페라진-1-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 피페라진-1-일아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-아미드,
    2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리미딘-5-카복실산 모르폴린-4-일아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카보닐)-피페라진-1-일]-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-카보닐)-피페라진-1- 일]-아미드,
    4-[(2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 [4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 [4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 모르폴린-4-일아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 인돌-1-일아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (4-메톡시-피페리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-5-카복실산 (6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-옥사진-4-일)-아미드,
    2-페닐-피리미딘-5-카복실산 (6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-아미드,
    1-{[2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-인돌-1-일]-아미드,
    N-메틸-N-(5-플루오로)-인돌-3-일설포닐 N'-[2-(3-플루오로)-페닐-피리미딘-5-카보닐]-하이드라지드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 [5-플루오로-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-인돌-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-b]-피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-c]-피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[3,2-c]-피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로-[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[2,3-c]-피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로-[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일아미드,
    4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-이소프로필-피롤로[3,2-c]-피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-클로로-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(4-메틸-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-인다졸-1-일)아미드,
    2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-플루오로-인돌-1-일)아미드)아미드,
    6-(4-클로로-티아졸-2-일)-2-메틸-N-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-니코틴아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (5-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (5-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
    2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
    2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
    2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
    2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
    2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
    2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
    2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
    2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (5-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-[2,2']비피리미디닐-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (5-디플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-트리플루오로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아미드,
    2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 [3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-아미드,
    4-메틸-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드,
    2-(4-클로로-티아졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드 또는
    4-메틸-2-티아졸-2-일-피리미딘-5-카복실산 (3-디플루오로메틸-인돌-1-일)-아미드인
    화합물, 또는 이들의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 알레르기성 또는 염증성 질환을 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 알레르기성 또는 염증성 질환이 알레르기성 비염인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 알레르기성 또는 염증성 질환이 천식인 방법.
  24. 제21항에 있어서, 알레르기성 또는 염증성 질환이 만성 폐쇄성 폐질환인 방법.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY154895A (en) 2007-03-30 2015-08-14 Sanofi Aventis Pyrimidine hydrazide compounds as pgds inhibitors
CA2974477C (en) * 2007-08-27 2019-12-31 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic isoxazole compounds
KR101956261B1 (ko) 2008-05-21 2019-03-08 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
MY154000A (en) 2008-09-22 2015-04-30 Cayman Chem Co Multiheteroaryl compounds as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
CA2744563A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Azaindole derivatives as kinase inhibitors
EP2266562A1 (en) * 2009-06-23 2010-12-29 Centre National de la Recherche Scientifique Use of derivatives of indoles for the treatment of cancer
US8703808B2 (en) 2009-06-23 2014-04-22 Centre National De La Recherche Scientifique Use of derivatives of indoles for the treatment of cancer
CA2776242C (en) 2009-10-08 2014-09-02 Sanofi Phenyloxadiazole derivatives as pgds inhibitors
AT509045B1 (de) 2010-01-29 2011-06-15 Planta Naturstoffe Vertriebsges M B H Verbindungen zur behandlung von asthma bronchiale
EP2576536B1 (en) * 2010-06-01 2016-09-14 The University of Queensland Haematopoietic-prostaglandin d2 synthase inhibitors
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
EP2785708B1 (en) 2011-11-29 2016-03-23 Syngenta Participations AG Insecticidal triazinone derivatives
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
EP3033336B1 (en) 2013-08-14 2018-05-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Inhibitors of plasma kallikrein
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
EP3165093A1 (en) 2015-11-05 2017-05-10 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
BR112018012469B1 (pt) 2015-12-17 2020-11-24 Astex Therapeutics Limited compostos quinolina-3-carboxamidas como inibidores da h-pgds, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos.
PT3464271T (pt) 2016-05-31 2020-07-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirazol como inibidores da calicreína plasmática
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
JOP20190072A1 (ar) 2016-10-13 2019-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd مشتقات 1، 3 سيكلوبوتان ثنائي الاستبدال أو آزيتيدين كمثبطات للإنزيم المخلق للبروستاجلاندين d المكون للدم
US11149035B2 (en) 2017-06-13 2021-10-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Dfvelopment Limited Chemical compounds as H—PGDS inhibitors
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
PT3716952T (pt) 2017-11-29 2022-04-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Formas de administração que incluem um inibidor de calicreína plasmática
WO2019116256A1 (en) 2017-12-13 2019-06-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Fused pyridines which act as inhibitors of h-pgds
AR117006A1 (es) 2018-11-08 2021-07-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de 1,3-azol sustituido, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para la fabricación de un medicamento
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
US20230339937A1 (en) * 2020-06-19 2023-10-26 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed ring compounds that inhibit h-pgds
CN112375027B (zh) * 2020-12-07 2023-03-31 中国药科大学 吲哚磺酰胺类衍生物及其医药用途
WO2023113023A1 (ja) * 2021-12-17 2023-06-22 佐藤製薬株式会社 Ｈ－ｐｇｄｓを阻害するアザインドール誘導体
CN116514769B (zh) * 2022-01-21 2024-02-27 中国药科大学 4-羟基嘧啶-5-甲酰腙衍生物、制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6143173A (ja) * 1984-08-06 1986-03-01 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体およびその製法
JPS61140568A (ja) * 1984-12-14 1986-06-27 Mitsui Petrochem Ind Ltd キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤
US5176132A (en) 1989-05-31 1993-01-05 Fisons Plc Medicament inhalation device and formulation
RU2343148C2 (ru) * 2002-02-01 2009-01-10 Райджел Фармасьютикалз, Инк Соединения 2,4-пиримидиндиаминов и их применение
EP1543327A2 (en) 2002-08-16 2005-06-22 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Method for assaying compounds or agents for ability to decrease the activity of microsomal prostaglandin e synthase or hematopoietic prostaglandin d synthase
GB0222023D0 (en) 2002-09-21 2002-10-30 Aventis Pharma Ltd Inhaler
HN2005000795A (es) * 2004-10-15 2010-08-19 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
JP2007051121A (ja) * 2005-07-22 2007-03-01 Taiho Yakuhin Kogyo Kk プロスタグランジンｄ合成酵素を阻害するピリミジン化合物
EA200900821A1 (ru) * 2006-12-22 2010-02-26 Новартис Аг Производные 1-аминометил-l-фенилциклогексана как ингибиторы дпп-iv (дипептидилпептидазы-iv)
MY154895A (en) 2007-03-30 2015-08-14 Sanofi Aventis Pyrimidine hydrazide compounds as pgds inhibitors
CN101668732A (zh) * 2007-04-02 2010-03-10 同一世界健康研究院 Cftr抑制剂化合物及其用途

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