CN101535312B - 吡咯并三嗪激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。式(I)的化合物抑制诸如TrkA、TrkB、TrkC或Flt-3的Trk受体的酪氨酸激酶活性，从而使它们可用作抗癌剂。

Description

吡咯并三嗪激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及可用作抗癌剂的新型化合物。本发明还涉及在治疗诸如癌症之类的增殖性疾病中使用该化合物的方法，以及涉及含有该化合物的药物组合物。
发明背景
原肌球蛋白相关激酶(Trk)是由TrkA、TrkB和TrkC三个家族成员组成的受体酪氨酸激酶家族。Trks以高度亲和性结合于神经营养蛋白家族配体并调节由神经营养蛋白家族配体诱导的信号转导，该配体的原型成员为神经生长因子(NGF)、脑源神经营养因子(BDNF)和神经营养蛋白-3、-4和-5(NT-3、NT-4和NT-5)。此外，缺乏酶活性的共受体p75已被确定，其以低亲和性结合所有的神经营养蛋白(NTs)并且调节神经营养蛋白的信号发送。通过小鼠的基因破坏研究已明确了Trks和它们的配体在中枢和周围神经***发育中的关键作用。特别是，TrkA-NGF相互作用显示为与介导疼痛信号转导有关的某些周围神经元群体的生存的必要条件。除了Trk信号转导的这些发育重要性以外，还证明了该受体及其信号传导途径在某些恶性肿瘤中的破坏作用。特别值得注意的是报道：NGF以及TrkA受体激酶的异常表达关系到人***癌和胰管腺癌(pancreatic ductal adrenocarcinoma)的发育和发展和激活急性骨髓性白血病(AML)、甲状腺和乳腺癌中的Trks的染色体重排以及预测为结肠肿瘤中组成性激活的受体点突变。除了这些激活机制之外，提高的Trk受体和配体也已在多种肿瘤类型中报道，所述肿瘤类型包括多发性骨髓瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌和胰腺癌。神经营养蛋白及它们相应的Trk受体亚型已被显示，对恶性细胞发挥多种多效性应答，其包括增强的肿瘤侵袭性和趋化性、激活凋亡、刺激克隆生长和改变的细胞形态学。这些效应已在***癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌、恶性黑素瘤、肺癌、成胶质细胞瘤、胰类癌和包括维尔母斯肿瘤、成神经细胞瘤和成神经管细胞瘤在内的很多种儿科和神经外胚层来源的肿瘤中观察到。神经营养蛋白和它们的受体亚型也通过涉及癌细胞和周围实质和间质组织的自分泌或旁分泌机制与这些癌症相关。此外，由***癌症转移导致的骨痛明显或显著减弱的减轻目前也已通过利用抗-NGF抗体实现。总之，在多种肿瘤类型中Trk信号转导的致瘤特性使Trk受体信号转导的调节成为在不同的恶性肿瘤中潜在有吸引力的治疗干预点。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在生化信号传导通过细胞质膜中是重要的。这些跨膜分子特征上由细胞外配体结合结构域组成，所述结构域通过质膜中的片段连接到细胞内酪氨酸激酶结构域。一般而言，RTKs通过配体诱导的寡聚化和特定的细胞内底物诸如PLCγ、PI3激酶、ras和raf/MEK/Erk1的酪氨酸自磷酸化被激活。酪氨酸激酶活性对于通过这类受体的信号转导是绝对必要条件。
RTKs的Trk家族通常在肺、乳腺、胰腺和***癌以及某些类型的急性骨髓性白血病和先天纤维肉瘤中表达。相信Trk的酪氨酸激酶活性促进细胞增殖机制的不受调节的激活。相信，TrkA、TrkB或TrkC激酶的抑制剂——单个或联合地——对一些最常见的癌症有效，诸如脑瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头部癌症、颈部癌症、食管癌、***癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、卵巢瘤、妇科癌、甲状腺癌和某些类型的血液恶性肿瘤。
发明详述
本发明提供式I的化合物、使用这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物的方法。
依照本发明，公开了式I的化合物，
Figure G2007800405379D00021
其中，符号具有以下的含义，并且对于每一个独立地选择：R1是氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基；R2是烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、环烷基烷基、取代环烷基烷基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂环基烷基、取代杂环基烷基、-(CH2)n-取代烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-取代芳基、-(CH2)n-取代杂芳基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-S-烷基或-SO2烷基，其中的两个可被连接到相同的环碳上；n为0、1、2、3或4；或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在另一个实施方式中，本发明包括式II的化合物，其中
Figure G2007800405379D00031
其中，R2是烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、环烷基烷基、取代环烷基烷基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂环基烷基、取代杂环基烷基、-(CH2)n-取代烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-取代芳基、-(CH2)n-取代杂芳基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-S-烷基或-SO2烷基，其中的两个可被连接到相同的环碳原子上；以及n为0、1、2、3或4；或其药学上可接受的盐或立体异构体。
本发明的化合物包括以下N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺、N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N4-((1S)-1-甲基戊基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺、N4-(1-苄基-3-吡咯烷基)-N2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺、N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-((1S)-1-苯乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺、N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-((1R)-1-苯乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺、N4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-N2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺、N4-环庚基-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺、N4-(环己基甲基)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺、N4-((1S)-1-环己基乙基)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺、或其药学上可接受的盐。
以下是可用于说明书中的术语的定义。除非另外被说明，本文提供的基团或术语的最初定义将单独或作为其它基团的一部分适用于整个说明书中的该基团或术语。
本文使用的术语“取代”含义是在指定的原子上的任意一个或更多个氢被选自所示的基团取代，条件是不超过指定原子的正常价，并且取代基产生稳定的化合物。当取代基为酮类时(即＝O)，则原子上的2个氢被取代。酮类取代基不会出现在芳香部分上。本文使用的环双键是在两个相邻的环原子间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
当任何变量(例如R3)在化合物的任何部分或分子式中出现一次以上时，其每次出现的定义与其每一其它出现的定义无关。因此，例如，如果基团显示被0-2个R3取代，那么所述基团可任选地被多达两个R3基团取代并且每次出现的R3独立地选自R3的定义。还有，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。
当结合取代基的键被显示横跨连有两个环内原子的键时，则该取代基可以被结合到环上的任意原子。当取代基被列出为没有表明该取代基被结合到给定分子式的化合物的其它部分所经由的原子时，那么该取代基可以通过在该取代基内的任意原子结合。取代基和/或变量的组合是允许的，只要该组合产生稳定的化合物。
在其中本发明的化合物上存在氮原子(例如胺)的情况下，通过采用氧化剂处理(例如MCPBA和/或过氧化氢)，这些氮原子可被转化为N-氧化物(氮氧化物)，以提供本发明的其它化合物。因此，所有显示的和要求权利保护的氮原子被认为覆盖了显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
术语“烷基”指1-20个碳原子的直链或支链的未取代烃基，优选1至7个碳原子。表述“低级烷基”指1到4个碳原子的未取代烷基。
术语“取代烷基”指被例如一到四个取代基取代的烷基基团，所述取代基诸如，卤、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基的二取代胺；烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代烷酰基氨基、取代芳基氨基、取代芳烷酰基氨基、硫羟、烷基硫代、芳基硫代、芳基烷基硫代、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基烷基硫羰、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、亚磺酰氨基例如SO2NH2、取代亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰例如CONH2、取代氨基甲酰例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳基烷基或其中在氮上存在选自烷基、芳基或芳基烷基的两个取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基及类似物，以及取代杂环基。其中值得注意的是：其中的取代基上可进一步被烷基、烷氧基、芳基或芳基烷基取代。
术语“卤素”或“卤”指氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”指在环部分内具有6到12个碳原子的单环或双环芳烃基团，例如苯基、萘基、联苯基和二苯基基团，其中的每个可以被取代。
术语“芳氧基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基硫代”、“芳基烷酰基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基烷氧基”、“芳基亚硫酰基”、“芳基杂芳基”、“芳基烷基硫代”、“芳基羰基”、“芳基链烯基”或”芳基烷基磺酰基”分别指结合到氧；氨基；烷基氨基；硫代；烷酰基氨基；磺酰基；烷氧基；亚硫酰基；杂芳基或取代杂芳基；烷基硫代；羰基；链烯基；或烷基磺酰基的芳基或取代芳基。
术语“芳基磺酰基氨基羰基”指结合到氨基羰基的芳基磺酰基。
术语“芳氧基烷基”、“芳氧基羰基”或“芳氧基芳基”分别指结合到烷基或取代烷基；羰基；或芳基或取代芳基的芳氧基。
术语“芳基烷基”指其中结合到至少一个碳原子的至少一个氢原子被芳基或取代芳基取代的烷基或取代烷基。通常的芳基烷基包括，但不限于，例如，苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘苄基和2-萘苯基乙-1-基。
术语“芳基烷氧基”指通过氧键结合的芳基烷基(-O-芳基烷基)。
术语“取代芳基”指被例如一到四个取代基诸如烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、芳基烷基、卤、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫羟、烷基硫代、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰、烷氧基羰基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基磺酰基胺、磺酸、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、芳氧基及类似物取代的芳基基团。所述取代基可以进一步被羟基、卤、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基或芳基烷基取代。
术语“杂芳基”指任选地被取代的芳香基团，例如，其为4到7元单环、7到11元双环或10到15元三环的环体系，具有至少一个杂原子和至少一个含碳原子的环，例如吡啶、四唑、吲唑。
术语“链烯基”指具有一到四个双键的2到20个碳原子的直链或支链烃基，优选2到15个碳原子，且最优选2至8个碳原子。
术语“取代链烯基”指被例如一至两个取代基诸如卤、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫羟、烷基硫代、烷基硫羰、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰、取代氨基甲酰、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基以及类似物取代的链烯基基团。
术语“炔基”指具有一至四个三键的2至20个碳原子的直链或支链烃基，优选2至15个碳原子，且最优选2至8个碳原子。
术语“取代炔基”指被例如取代基取代的炔基基团，所述取代基诸如卤、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫羟、烷基硫代、烷基硫羰、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰、取代氨基甲酰、胍基和杂环基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基以及类似物。
术语“环烷基”指任选被取代的、饱和的环状烃环体系，优选含有1至3个环和每个环3至7个碳，其可以进一步与不饱和C3-C7碳环稠合。示例性的基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。示例性的取代基包括一个或更多个如上所述的烷基基团或一个或更多个如上所述为烷基取代基的基团。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”指任选被取代的、完全饱和或不饱和的、芳香或非芳香环状基团，例如其为4至7元的单环、7至11元的双环或10至15元的三环的环体系，在至少一个含碳原子的环内具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中所述氮和硫杂原子也可以任选地被氧化并且所述氮杂原子还可以任选地被季铵化。杂环基团可以被连接在任何杂原子或碳原子上。
示例性的单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、高哌嗪基、2-氧代高哌嗪基、2-氧代吡咯烷基、2-氧氮杂
Figure G2007800405379D00071
基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧噻吩基、二噁烷基、异噻唑烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、硫杂环丙烷基、三嗪基和***基及类似物。
示例性的双环杂环基团包括2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃吡啶基(例如呋喃[2，3-c]吡啶基、呋喃[3，1-b]吡啶基]或呋喃[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并***基、苯并吡唑基、1，3-苯并二氧杂环戊二烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、吲唑基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、1，5-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基以及类似物。
示例性的取代基包括一个或更多个如上所述的烷基或芳基烷基基团或一个或更多个以上所描述为烷基取代基的基团。
还包括较小的杂环基，例如环氧化物和氮丙啶。
术语“碳环”或“碳环基”指稳定的、饱和的、部分饱和或不饱和的、单环或双环的包含3-12个原子的烃环。特别是，其包括包含5或6个原子的单环或包含9或10个原子的双环。合适的值包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二氢茚基和四氢萘基。当其涉及本文中的“碳环”或“碳环基”时，术语“任选被取代的”表示碳环可以在一个或更多个可取代的环位置上被一个或更多个独立地选自以下的基团取代：烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选二[低级]烷基氨基)、氰基、卤、卤烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基碳酰氧基(优选低级烷基碳酰氧基)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选被卤、低级烷基和低级烷氧基基团取代。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
术语“烷基砜”指-RkS(＝O)2Rk，其中Rk是烷基或取代烷基。
术语“氧代”指二价基＝O。
术语“氨基甲酸基”指基团-OC(＝O)NH2。
术语“酰胺”指基团-C(＝O)NH2。
术语“氨磺酰”指基团-SO2NH2。
术语“取代酰胺”、“取代氨磺酰”或“取代氨基甲酸基”分别指至少一个氢被选自以下的基团取代的酰胺、氨磺酰或氨基甲酸基：烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基和取代环烷基。
取代酰胺，例如指基团-C(＝O)NRmRn，其中Rm和Rn独立地选自H、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基和取代环烷基，条件是Rm或Rn中至少一个是被取代的部分。
取代磺胺，例如指基团SO2NRoRp，其中Ro和Rp独立地选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基和取代环烷基，条件是Ro或Rp中至少一个是被取代的部分。
取代氨基甲酸基，例如指基团-OC(＝O)NRqRr，其中Rq和Rr独立地选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基和取代环烷基，条件是Rq或Rr中至少一个是被取代的部分。
术语“脲基”指基团-NHC(＝O)NH2。
术语“氰基”指基团-CN。
术语“环烷基烷基”或“环烷基烷氧基”分别指结合到烷基或取代烷基；或烷氧基的环烷基或取代环烷基。
术语“硝基”指基团-N(O)2。
术语“硫代”指基团-SH。
术语“烷基硫代”指基团-SRs，其中Rs是烷基、取代烷基、环烷基、或取代环烷基。
术语“硫代烷基”指基团-RtS，其中，Rt是烷基、取代烷基、环烷基、或取代环烷基。
术语“烷基磺酰基”指基团-S(＝O)2Ru，其中Ru是烷基、取代烷基、环烷基或取代环烷基。
术语“烷基亚硫酰基”指基团-S(＝O)Rv，其中Rv是烷基、取代烷基、环烷基或取代环烷基。
术语“羧基”指基团-C(＝O)OH。
术语“羧基烷氧基”或“烷氧基羰基烷氧基”分别指结合到烷氧基上的羧基或烷氧基羰基。
术语“烷氧基羰基”指基团-C(＝O)ORw，其中Rw是烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基。
术语“芳基烷氧基羰基”指结合到烷氧基羰基的芳基或取代芳基。
术语“烷基碳酰氧基”或“芳基碳酰氧基”指基团-OC(＝O)Rx，其中Rx分别是烷基或取代烷基，或芳基或取代芳基。
术语“氨基甲酰”指基团-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRx和/或-OC(＝O)NRyRz，其中Ry和Rz独立地选自烷基和取代烷基。
基团-NR6(C＝O)R9指其中R6选自氢、低级烷基和取代低级烷基以及R9选自氢、烷基、取代烷基、烷氧基、氨基烷基、取代氨基烷基、烷基氨基、取代烷基氨基、芳基和取代芳基的基团。
术语“羰基”指C(＝O)。
术语“烷基羰基”、“氨基羰基”、“烷基氨基羰基”、“氨基烷基羰基”、或“芳基氨基羰基”分别指结合到羰基上的烷基或取代烷基；氨基；烷基氨基或取代烷基氨基；氨基烷基或取代氨基烷基；或芳基氨基。
术语“氨基羰基芳基”或“氨基羰基烷基”分别指结合到芳基或取代芳基；或烷基或取代烷基的氨基羰基。
术语“磺酰基”指基团S(＝O)2。
术语“亚硫酰基”指S(＝O)。
术语“羧基烷基”指结合到羧基上的烷基或取代烷基。
式I化合物可以形成盐，所述盐也在本发明的范围内。尽管其它的盐也可用于例如分离或纯化本发明的化合物，但是优选药学上可接受的(即无毒的、生理上可接受的)盐。
式I的化合物可以与诸如纳、钾和锂的碱金属，与诸如钙和镁的碱土金属，与诸如二环己胺、三丁胺、吡啶的有机碱和诸如精氨酸、赖氨酸及类似物的氨基酸形成盐。该盐可如本领域的技术人员所知而形成。
式I的化合物可以与多种有机和无机酸形成盐。所述盐包括与盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐和各种其它的盐(例如，硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、安息香酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐及类似物)。该盐可如本领域的技术人员已知的那样形成。
此外，两性离子(“内盐”)可以被形成。
本发明化合物的所有立体异构体都考虑在内，以混合物或以纯的或基本上纯的形式。依照本发明的化合物的定义包含所有可能的立体异构体及其混合物。其非常特别地包含具有特定活性的外消旋形式和分离的光学异构体。所述外消旋形式可以通过物理方法拆分，诸如，例如分级结晶、非对映异构体衍生物的分离或结晶或通过手性柱层析法分离。单独的光学异构体可以采用常用的方法从外消旋体中得到，诸如，例如与旋光活性酸形成盐，然后进行结晶。
式I的化合物还可以具有前药的形式。由于前药已知提高药物的许多期望性质(例如溶解性、生物利用度、生产等)，所以本发明的化合物可以以前药的形式输送。因此，本发明拟覆盖要求保护的化合物的前药、输送前药的方法和含有前药的组合物。“前药”拟包括任意共价结合的载体，当这种前药被给药予哺乳动物对象时其在体内释放本发明的活性母体药物。本发明的前药以这样的方式通过改性化合物中存在的官能团来进行制备，所述方式为该改性物通过常规操作或在体内断裂为母体化合物。前药包括本发明的化合物，其中羟基、氨基或巯基基团被结合到任意的基团，当本发明的前药被给于哺乳动物对象时，其断裂，分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基基团。前药的实例包括，但不限于，本发明的化合物中的醇和胺官能团的醋酸盐、甲酸盐和安息香酸盐衍生物。
在本领域中，众所周知有多种形式的前药。对于所述前药衍生物的实例，参见：a)由H.Bundgaard编写的前药设计(Design of Prodrugs)(Elsevier，1985)和由K.Widder等编写的酶学方法(Methods inEnzymology)，Vol.112，p.309-396(Acamedic Press，1985)；b)由Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编写的前药设计和开发教科书(A Textbook of DrugDesign and Development)，第五章，由H.Bundgaard编写的“前药的设计和应用(Design and Application ofProdrugs)”p.113-191(1991)；以及c)H.Bundgaard，高级药物输送评论(Advanced Drug DeliveryReviews)，8，1-38(1992)。
应当进一步理解的是：式I化合物的溶剂合物(例如水合物)也在本发明的范围内。在本领域，溶剂化的方法已众所周知。
“稳定的化合物”和”稳定的结构”意思是指化合物足够地稳健，以经得住从反应混合物中分离为有用纯度并配制成有效的治疗剂。优选地，这些所述的化合物不含有N-卤、S(O)2H或S(O)H基团。
如本文所使用的，“进行治疗”或“治疗”覆盖治疗哺乳动物的疾病状态，特别是人的疾病状态，并且包括：(a)预防疾病状态在哺乳动物中出现，特别是，当该哺乳动物处于易患疾病状态但还没有诊断为患此病时；(b)抑制疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)缓解疾病状态，即，引起疾病状态的消退。
“治疗有效量”拟包括当单独或联合给药时有效的本发明化合物的量。“治疗有效量”还拟包括有效抑制Trk相关的疾病和/或症状的要求保护的化合物联合的量。化合物的联合优选协作的联合。例如，如Chou和Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55所述，当联合给药时化合物的效应大于作为单一药剂单独给药时化合物的相加效应时出现协作效应。一般而言，在化合物的亚适浓度下，协作效应最清楚地被表明。与单一的组分相比，协作效应可以是针对较低的细胞毒性、增加的抗血栓形成效应或该联合的一些其它有益效应而言的。
本发明进一步包括含有一个或更多个本发明化合物和药学上可接受的载体的组合物。
“药学上可接受的载体”指在本领域被通常接受的用于输送生物活性剂至动物特别是哺乳动物的介质。在本领域普通技术人员的知识范围内，依照许多因素，配制药学上可接受的载体。这些因素包括，但不限于：被配制的活性剂的种类和性质；要被给予含有药剂的组合物的对象；给予组合物的拟用路径；以及作为目标的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水和非水的液体介质，以及各种固体和半固体剂型。所述载体可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，这样的添加成分由于各种原因被包括在制剂中，例如本领域普通技术人员所熟知的活性剂的稳定化、粘合剂等。合适的药学上可接受的载体的描述，以及在它们的选择中涉及的因素，在许多容易获得的资料中被发现，诸如，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，其通过引用将其全部并入本文。
应用
本发明基于某些吡咯并三嗪为蛋白激酶抑制剂的发现。更具体而言，吡咯并三嗪诸如本发明中所描述的那些抑制TRK受体家族成员的蛋白酪氨酸激酶活性。这些抑制剂将可用于治疗增殖性疾病，所述增殖性疾病依赖于一个或更多个这些受体的信号转导。所述疾病包括胰腺、***、肺部、头颈部、乳腺、结肠、卵巢的实体瘤，以及其它肿瘤类型——包括多发性骨髓瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤和急性骨髓性白血病。本发明还涉及在治疗哺乳动物癌症中式I化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体的药物组合物。特别是，所述药物组合物被预期用于抑制与TrkA、TrkB、TrkC、Flt-3(Fms样激酶-3)和Tie-2相关的那些原发和再发实体瘤的生长和/或转移，尤其是，对于它们的生长和蔓延明显依赖于TrkA、TrkB、TrkC、Flt-3、Tie-2的那些肿瘤，其包括例如甲状腺、乳腺、结肠、胰腺的肿瘤，或包括多发性骨髓瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤在内的多种肿瘤类型。
因此，依照本发明的另一方面，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在温血动物诸如人类中产生抗增殖效应的药物中的用途。
因此依照本发明的另一特征，提供了在需要这种治疗的温血动物如人类中产生抗增殖效应的方法，包括给予所述动物有效量的在上文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
由于它们能够抑制TrkA、TrkB、TrkC、Flt-3和Tie-2激酶，所以本发明的化合物可被用于治疗包括癌症在内的增殖性疾病。TrkA、TrkB和TrkC受体激酶已显示在包括甲状腺、乳腺、结肠的肿瘤中表达和激活，并且提高的Trk受体和相应的配体也已在各种肿瘤类型，包括多发性骨髓瘤、黑素瘤、胰腺癌、成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤中报道。因此，可以预期：TrkA、TrkB和TrkC激酶的抑制剂将在肿瘤的治疗中有效，所述肿瘤依赖于从受体之一或两个受体的信号转导。这些化合物预期作为单一药剂或与其它化疗剂联合(同时或相继)具有效果，所述化疗剂例如
Figure G2007800405379D00141
阿霉素和顺铂。
在上文中所定义的抗增殖治疗可以作为单一疗法应用或可以包括除本发明的化合物之外的一个或更多个其它物质和/或治疗。这样的治疗可以经由同时、相继或分别给予治疗的单个组分来实现。本发明的化合物还可以用于与已知的抗癌剂和细胞毒性药剂和包括放射在内的治疗联用。如果配制成固定的剂量，这种联合产品在以下描述的剂量范围内使用本发明的化合物和在认可的剂量范围内使用其它药学上的活性剂。当联合制剂不适合时，式I的化合物可以与已知的抗癌剂或细胞毒性药剂和包括放射在内的治疗相继使用。
术语“抗癌”剂包括任意的已知可用于治疗癌症的药剂，其包括以下药剂：17α-炔雌醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、***、氟羟***、丙酸甲雄烷酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基强的松龙、甲基-睾酮、强的松龙、氟羟脱氢皮质甾醇、氯烯雌醚、羟基孕酮、4-氨基乙哌啶酮、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬(toremifene)、诺雷德(Zoladx)；基质金属蛋白酶抑制剂；诸如抗-VEGF抗体(
Figure G2007800405379D00142
)的VEGF抑制剂和诸如ZD6474和SU6668的小分子；Vatalanib、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；HER1和HER2抑制剂，包括抗HER2抗体(Herceptin)；EGFR抑制剂，包括吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔单抗(cetuximab)；诸如SB-715992、SB-743921和MKI-833的Eg5抑制剂；诸如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4和GW-572016的泛Her抑制剂；Src抑制剂，例如
Figure G2007800405379D00143
和达沙替尼(dasatinib)(
Figure G2007800405379D00144
)、
Figure G2007800405379D00145
(比卡鲁胺(bicalutamide)，Astra Zeneca)、他莫昔芬；MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂；诸如伊马替尼(imatinib)的PDGF抑制剂；抗血管生成剂和抗血管剂，其通过阻断到实体瘤的血流，通过夺去它们的营养使癌细胞休眠；***，其致使雄激素依赖性癌不再增殖；非受体和受体酪氨酸激酶的抑制剂；整联蛋白信号转导抑制剂；作用于微管蛋白的药剂，例如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇、7-O-甲基硫代甲基紫杉醇、4-去乙酰基-4-甲基碳酸酯紫杉醇、3’-叔-丁基-3’-N-叔-丁氧基羰基-4-脱乙酰基-3’-去苯基-3’-N-去苯甲酰基-4-O-甲氧基羰基-紫杉醇、C-4甲基碳酸酯紫杉醇、埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、脱氧埃博霉素A、脱氧埃博霉素B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7-11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))，[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4-17-二氧杂二环[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮及其衍生物；CDK抑制剂、抗增殖的细胞周期抑制剂、替尼泊苷(epidophyllotoxin)、依托泊苷(etoposide)、VM-26；抗肿瘤的酶，例如，拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱(camptothecin)、拓扑替康(topotecan)、SN-38；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂的铂配位配合物；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢叶酸；替加氟(tegefur)；诸如嘌呤拮抗剂的抗代谢物(例如6-硫鸟嘌呤和6-巯基嘌呤；谷氨酸拮抗剂，例如DON(AT-125；d-氧代-正亮氨酸)；核糖核苷酸还原酶抑制剂；mTOR抑制剂；以及造血生长因子。
另外的细胞毒性剂包括环磷酰胺、阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、苯丙氨酸氮芥、六甲基三聚氰胺、噻替派(thiotepa)、阿糖胞苷(cytarabin)、idatrexate、三甲曲沙(trimetrexate)、达卡巴嗪(dacarbazine)、L-天冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白细胞介素。
在医学肿瘤学领域，使用不同治疗形式的联合来治疗每个患有癌症的病人是常规的实践。在医学肿瘤学中，除在上文中定义的抗增殖治疗之外的其它治疗组成(一种或多种)可以是手术、放射疗法或化学疗法。所述化学疗法可以涵盖三个主要的治疗剂种类：(i)抗血管生成剂，其通过不同于上文中所定义的机理起作用(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、血管他丁(angiostatin)、雷佐生(razoxane))；(ii)细胞生长抑制剂，例如抗***(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane))、抗激素、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺、醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如，醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如，非那司提(finasteride))、法尼基转移酶抑制剂、抗侵袭剂(例如，金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶激活物受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(所述生长因子包括例如EGF、FGF、血小板源生长因子和肝细胞生长因子，所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体，例如
Figure G2007800405379D00161
(贝伐单抗(bevacizumab))和(西妥昔单抗)；酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；以及(iii)抗增殖的/抗肿瘤的药物及其组合，如在医学肿瘤学中所使用的那些，诸如抗代谢物(例如，诸如甲氨蝶呤(methotrexate)的抗叶酸剂、诸如5-氟尿嘧啶的氟嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；嵌入型抗肿瘤抗生素(例如，诸如阿霉素(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)和依达比星(idarubicin)的蒽环类抗生素、丝裂霉素-C、放线菌素 D、普卡霉素)；铂衍生物(例如，顺铂、卡铂)；烷化剂(例如，氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、环磷酰胺、异环磷酰胺亚硝基脲(ifosfamidenitrosoureas)、噻替派)；抗有丝***剂(例如，像长春新碱、长春瑞滨、长春碱和长春氟宁的长春花生物碱)和诸如
Figure G2007800405379D00163
(紫杉醇)、
Figure G2007800405379D00164
(紫杉萜)的紫杉烷和诸如埃博霉素类似物(伊沙匹隆)、discodermolide类似物以及艾榴塞洛素(eleutherobin)类似物的更新的微管剂；拓扑异构酶抑制剂(例如，诸如依托泊苷和替尼泊苷的表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、安吖啶、托泊替康、依立替康)；细胞周期抑制剂(例如，flavopyridols)；生物反应调节剂和诸如(硼替佐米(bortezomib))的蛋白酶体抑制剂。
如以上所述，本发明的式I化合物由于它们的抗增殖效应而引起关注。本发明的所述化合物预期可用于许多疾病状态，包括癌症、牛皮癣和类风湿性关节炎。
更具体而言，式I的化合物可用于治疗多种癌症，包括(但不限于)以下癌症：-癌，包括***癌、胰管腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌；-中枢和周围神经***肿瘤，包括成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤和成神经管细胞瘤；-诸如急性骨髓性白血病(AML)的血液恶性肿瘤，以及-其它肿瘤，包括黑素瘤和多发性骨髓瘤。
通常由于激酶在调节细胞增殖中的关键作用，抑制剂可以担当可逆的细胞生长抑制剂，其可以用于治疗任何以异常的细胞增殖为特征的疾病过程，例如良性***增生、家族性腺瘤性息肉、神经纤维瘤、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成和炎性肠病。
式I的化合物特别用于治疗具有酪氨酸激酶活性高发生率的肿瘤，例如***、结肠、脑、甲状腺和胰腺的肿瘤。通过给予本发明化合物的组合物(或结合物)，减轻了哺乳动物宿主的肿瘤发展。
式I的化合物还可以用于治疗其它癌症疾病(例如急性骨髓性白血病)，这些疾病可能与通过诸如Flt-3(Fme样激酶-3)、Tie-2、CDK2、VEGFR、FGFR和IGFR激酶的激酶运作的信号转导通路相关。
含有活性成分的本发明的药物组合物可以为适于口服使用的形态，例如片剂、糖锭、锭剂、水或油悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。
当依照本发明的化合物被给药于人对象时，日剂量将通常由开处方的医师确定，剂量通常根据年龄、体重、性别和单个病人的反应以及病人症状的严重性而变化。
如果配制为固定的剂量，所述组合产物在上述的剂量范围内使用本发明的化合物和在其批准的剂量范围内使用其它药学上的活性剂或治疗。当组合制剂不适合时，式I的化合物还可以与已知的抗癌或细胞毒性制剂相继给药。本发明并不限于给药的次序；式I的化合物可以在给予已知的抗癌或细胞毒性剂(一种或多种)之前或之后给药。
所述化合物可以在约0.05至200mg/kg/天的剂量范围内给药，优选小于100mg/kg/天，以单次剂量或2至4个分开剂量给予。
生物试验
TrkA
本发明的化合物抑制TrkA的酪氨酸激酶活性的能力可以在测定化合物的抑制外源性底物polyGluTyr(PGT，4∶1)磷酸化的能力的试验中使用重组酶进行测定。人的TrkA受体的激酶结构域采用杆状病毒表达***作为组氨酸(His)-融合蛋白在Sf9昆虫细胞中表达。使用Ni-NTA亲和性柱从这些细胞的溶解产物中纯化该蛋白。在重组酶被纯化之后，其通过用冷ATP温育而激活。酶试验在96-孔板中进行。首先将检测化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在96-孔板中连续稀释。将连续稀释的化合物转移到96孔试验板，以使在酶试验中DMSO的最终浓度为1.64％。将所有的试验组分稀释在磷酸化缓冲液中(20mmMOPS、10mMMgCl2、1mMEDTA、0.015％Brij-35、0.1mg/mlBSA、0.0025％β-巯基乙醇)。重组酶被添加到含有检测化合物的试验板，并且采用含有0.1mg/mlPGT、30uMATP和0.008mCi/ml33P-γATP(3000Ci/mmol)的最终浓度的底物溶液启动反应。在30℃下温育1小时后，用10％TCA终止反应并且在4℃下温育1小时。在已用0.1M焦磷酸钠预浸的GF/CTM滤板上过滤反应物。Microscint-20随后被添加到干燥的滤板，以及捕获的33P-磷酸化PGT在微闪烁板计数器(TopCount NXTTM)上定量。检测化合物对激酶酶活性的抑制通过闪烁的减少检测，以及抑制50％的信号所需的化合物浓度被报告为检验化合物的IC50值
TrkB
本发明的化合物抑制TrkB的酪氨酸激酶活性的能力可以在测定化合物的抑制外源性底物polyGluTyr(PGT，4∶1)磷酸化的能力的试验中使用重组酶进行测定。人TrkB受体的激酶结构域(氨基酸526-838)作为组氨酸(His)-融合蛋白在昆虫细胞中表达并且从InvitrogenTM购得。酶试验在96-孔板中进行。首先将检测化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在96-孔板中连续稀释。将连续稀释的化合物转移到96孔试验板，以使在酶试验中DMSO的最终浓度为1.64％。将所有的试验组分稀释于磷酸化缓冲液(20mmMOPS、10mMMgCl2、1mMEDTA、0.015％Brij-35、0.1mg/ml BSA、0.0025％β-巯基乙醇)。重组酶被添加到含有检测化合物的试验板，并且采用含有0.1mg/mlPGT、30uMATP和0.008mCi/ml 33P-γATP(3000Ci/mmol)的最终浓度的底物溶液启动反应。在30℃下温育1小时后，用10％TCA终止反应并且在4℃下温育1小时。在已用0.1M焦磷酸钠预浸的
Figure G2007800405379D00191
GF/CTM滤板上过滤反应物。Microscint-20随后被添加到干燥的滤板，以及捕获的33P-磷酸化PGT在微闪烁板计数器(TopCount NXTTM)上定量。检测化合物对激酶酶活性的抑制通过闪烁的减少被检测，抑制50％的信号所需的化合物浓度被报告为检测化合物的IC50值。
本化合物抑制TrkA和TrkB，IC50值在0.001至10μM之间。优选的化合物具有0.001-2.5μM之间的IC50值。更优选的化合物具有在0.001-0.5μM之间的IC50值。最优选的化合物具有在0.001-0.1μM之间的IC50值。代表性的化合物在下表中被列出。
Figure G2007800405379D00201
制备方法
某些式I化合物通常可以依照下面的方案和本领域技术人员的知识进行制备。方案1
Figure G2007800405379D00202
实施例1N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺1A.2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺的制备
Figure G2007800405379D00211
将在i-PrOH(15mL)中的2，4-二氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪(1.5g，5.3mmol)溶液用3-环丙基-1H-吡唑-5-胺(657mg，5.3mmol)和DIEA(0.92mL，5.3mmol)处理。在环境温度下将反应物搅拌过夜，然后过滤。滤饼用冷的i-PrOH洗涤并且在真空下干燥，以提供作为固体的1A(1.3g，90％)。HPLC tR＝3.301min(YMC S5 Combiscreen ODS 4.6×50mm、含0.2％H3PO4的10-90％含水甲醇、4min梯度洗脱、在220nm处监测)。[M+H]+＝275.37。1B.N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺的制备
Figure G2007800405379D00212
将2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)吡咯并[1，2-f]1，2，4]三嗪-4-胺1A(200mg，0.74mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.5mL)的混合物在微波安全试管(10mL)中于120℃下使用300W持续功率加热50分钟。反应物用MeOH(1.5mL)稀释并利用制备型反相HPLC纯化，以提供作为固体的标题化合物(220mg，40％)。HPLC tR＝3.093min(YMC S5ODS 4.6×50mm、含0.2％H3PO4的10-90％含水甲醇、4min梯度洗脱、在220nm处检测)。[M+H+]＝378.36。
表1中的下述化合物利用实施例1中描述的方法合成。表1
Figure G2007800405379D00221
Figure G2007800405379D00222
Figure G2007800405379D00231
Figure G2007800405379D00241
Figure G2007800405379D00261
Figure G2007800405379D00271
Figure G2007800405379D00281
HPLC条件：(a)YMC S5 Combiscreen ODS 4.6×50mm、含0.2％H3PO4的10-90％含水甲醇、4min梯度洗脱、在220或254nm处监测。(b)Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、含0.1％TFA的10-90％含水甲醇、4min梯度洗脱、在220或254nm处监测。(c)Phenomenex Su C18 4.6×50mm柱、含0.1％TFA的10-90％含水甲醇、4min梯度洗脱、在220nm处监测。

Claims (11)

1.式I的化合物
其中
R1是氢、烷基、环烷基、或芳基；
R2是(C1-C7)烷基，取代有卤素或-OH的(C1-C7)烷基；环烷基，取代有(C1-C7)烷基、卤素或-OH的环烷基；芳基，取代有卤素、(C1-C4)烷基或-OH的芳基；杂环基，取代有(C6-C12)芳基(C1-C4)烷基的杂环基；环烷基烷基、芳基烷基、具有取代有卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的芳基部分的芳基烷基；杂环基烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-取代杂芳基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-S-烷基或-SO2烷基；以及
n为0、1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐，
其中所述烷基为1-20个碳原子的直链或支链的未取代烃基，
所述芳基为环部分内具有6至12个碳原子的单环或双环芳烃基团，
所述环烷基为含有1至3个环和每个环3至7个碳的未取代饱和环状烃环，
所述杂芳基为吡啶、四唑或吲唑，并且所述杂环基和杂环基烷基分别为呋喃基或吡咯烷基和呋喃基(C1-C4)烷基或吡咯烷基(C1-C4)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II的结构
Figure FSB00000939010000012
(II)
其中
R2是(C1-C7)烷基，取代有卤素或-OH的(C1-C7)烷基；环烷基，取代有(C1-C7)烷基、卤素或-OH的环烷基；芳基，取代有卤素、(C1-C4)烷基或-OH的芳基；杂环基，取代有(C6-C12)芳基(C1-C4)烷基的杂环基；环烷基烷基、芳基烷基、具有取代有卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的芳基部分的芳基烷基；杂环基烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-取代杂芳基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-S-烷基或-SO2烷基；以及
n为0、1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐，
其中所述烷基为1-20个碳原子的直链或支链的未取代烃基，所述芳基为环部分内具有6至12个碳原子的单环或双环芳烃基团，所述环烷基为含有1至3个环和每个环3至7个碳的未取代饱和环状烃环，
所述杂芳基为吡啶、四唑或吲唑，并且所述杂环基和杂环基烷基分别为呋喃基或吡咯烷基和呋喃基(C1-C4)烷基或吡咯烷基(C1-C4)烷基。
3.化合物，其选自：
N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺，
N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N4-((1S)-1-甲苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺，
N4-(1-苄基-3-吡咯烷基)-N2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺，
N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-((1S)-1-苯乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺，
N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-((1R)-1-苯乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺，
N4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-N2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺，
N4-环庚基-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺，
N4-(环己基甲基)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺，
N4-((1S)-1-环己基乙基)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺，
或其药学上可接受的盐。
4.药物组合物，其包含一种或多种权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
5.药物组合物，其包含一种或多种权利要求1所述的化合物并结合药学上可接受的载体以及一种或多种其它抗癌剂或细胞毒性剂。
6.根据权利要求1所述的一种或多种化合物在制造用于治疗需要治疗的哺乳动物种类的增殖性疾病的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其中，所述增殖性疾病为癌症。
8.如权利要求7所述的应用，其中，所述癌症选自***癌、胰管腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤和黑素瘤、多发性骨髓瘤和急性骨髓性白血病(AML)。
9.如权利要求8所述的应用，其中所述药物联合治疗有效量的一种或多种其它抗癌剂或细胞毒性剂施用给需要治疗的哺乳动物种类。
10.根据权利要求1所述的一种或多种化合物在制造用于调节需要的哺乳动物种类的受体酪氨酸激酶活性的药物中的应用，其中所述受体酪氨酸激酶是TrkA或TrkB、TrkC或Flt-3。
11.如权利要求10所述的应用，其中所述药物联合治疗有效量的一种或多种其它抗癌剂或细胞毒性剂施用给需要治疗的哺乳动物种类。
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