JP2010516774A

JP2010516774A - マラリア原虫関連疾患を処置するためのキナーゼ阻害剤としてのプリン化合物および組成物

Info

Publication number: JP2010516774A
Application number: JP2009547349A
Authority: JP
Inventors: エリザベス・ウィンゼラー; ナサニエル・エス・グレイ; ハン・ドン; チェン・ダイ
Original assignee: IRM LLC
Current assignee: IRM LLC
Priority date: 2007-01-26
Filing date: 2008-01-10
Publication date: 2010-05-20
Also published as: CA2676138A1; WO2008094737A2; BRPI0807182A2; WO2008094737A3; EA200900983A1; CN101622001A; AU2008210904A1; MX2009007944A; EP2124954A2; KR20090112732A; US20100056494A1

Abstract

本発明は、プリン誘導体、このような化合物を含む医薬組成物およびキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にマラリアを処置または予防するためのこのような化合物の使用を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２００７年１月２６日出願の米国仮出願番号６０／８８６，８９１の優先権の利益を主張する。この出願のすべての記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。

発明の背景
技術分野
本発明は、あるクラスの化合物、このような化合物を含む医薬組成物およびキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にマラリアを処置または予防するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。

背景
タンパク質キナーゼは、広範囲の細胞過程の制御ならびに細胞機能の制御の維持に中心的役割を有する、タンパク質の大きなファミリーを代表する。カルシウム依存性タンパク質キナーゼは、植物、いくつかの藻および原生生物において、細胞内カルシウムシグナル伝達に重要な役割を果たす。寄生原虫であり、マラリアの最も致死的な形態の原因病原体である熱帯熱マラリア原虫において、カルシウム依存性タンパク質キナーゼ１（ＰｆＣＤＰＫ１）は増員生殖後期中および感染性種虫段階で発現され、寄生生物の生存能に必須である。

本発明の化合物はＰｆＣＤＰＫ１の活性を阻害し、したがって、ＰｆＣＤＰＫ１関連疾患、特にマラリアの処置において有用である。

発明の要旨
第１の局面において、本発明は、対象におけるキナーゼ活性の調節がマラリア原虫関連疾患の病状および／または総体症状を予防、阻止または改善できる、マラリア原虫関連疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ：

〔式中：
Ｒ_１は水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＸＯＲ^５、−ＯＸＲ^６、−ＯＸＮＲ_５Ｒ_６、−ＯＸＯＮＲ_５Ｒ_６、−ＸＲ_６、−ＸＮＲ_５Ｒ_６および−ＸＮＲ_７ＸＮＲ_７Ｒ_７から選択され；ここで、Ｘは結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレンおよびＣ_２−６アルキニレンから選択され；Ｒ_７は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_５は水素、Ｃ_１−６アルキルおよび−ＸＯＲ_７から選択され；ここで、Ｘは結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレンおよびＣ_２−６アルキニレンから選択され；そして、Ｒ_７は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_６は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルから選択されるか；または、
Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６の両方に結合している窒素原子と一体となって、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_１−１０ヘテロアリールを形成し；ここで、Ｒ_５およびＲ_６により形成されるすべてのヘテロシクロアルキルのメチレンは所望により−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−により置換されており；
Ｒ_６またはＲ_５およびＲ_６の組合せのすべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立して−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＯＲ_７、−ＸＯＸＲ_７、−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−ＸＯＲ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_９、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、Ｃ_３−１２シクロアルキルおよびＣ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルから選択される１から３個のラジカルにより置換されており；Ｒ_１の任意のアルキルまたはアルキレンは所望により−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）_２−から選択される二価のラジカルにより置換されているメチレンを有し；そして、Ｒ_６の任意のアルキルまたはアルキレンは所望により独立してＣ_１−１０ヘテロアリール、−ＮＲ_７Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ハロおよびヒドロキシから選択される１から３個のラジカルにより置換されており；ここで、Ｒ_７は独立して水素またはＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ_９はＣ_３−１２シクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルから選択され；

Ｒ_２は水素、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ_２のすべてのアリールまたはヘテロアリールは所望により独立して−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＯＲ_７、−ＸＯＲ_８、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ置換Ｃ_１−６アルキルから選択される１から３個のラジカルで置換されており；ここで、ＸおよびＲ_７は上記のとおりであり；そして、Ｒ_８はＣ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルであり；
Ｒ_３は水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_４はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_４の任意のアルキルは所望によりヒドロキシで置換されており；Ｒ_４のすべてのアルキレンは所望により−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）_２−から選択される二価のラジカルにより置換されているメチレンを有し；Ｒ_４の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシ、−ＸＲ_９、−ＸＯＲ_９、−ＸＳ（Ｏ）_０−２Ｒ_７、−ＸＳ（Ｏ）_０−２ＸＯＲ_７、−ＸＳ（Ｏ）_０−２Ｒ_９、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ_７、−ＸＰ（Ｏ）Ｒ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_９、−ＸＯＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_９および−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７ＸＯＲ_７から選択される１から３個のラジカルにより置換されており；ここで、ＸおよびＲ_７は上記のとおりであり；Ｒ_９はＣ_３−１２シクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望によりＣ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_７および−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７から選択される１から３個のラジカルにより置換されており；ここで、ＸおよびＲ_７は上記のとおりである〕
で示される化合物、またはそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体または異性体の混合物；またはこのような化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物（例えば、水和物）を対象に投与することを含む方法を提供する。

第２の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩を１種以上の適当な賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。

第３の局面において、本発明は、動物におけるＰｆＣＤＰＫ１活性の阻害が疾患の病状および／または総体症状を予防、阻止または改善できる疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む方法を提供する。

第４の局面において、本発明は、動物におけるＰｆＣＤＰＫ１活性が疾患の病状および／または総体症状に関与する疾患を処置するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。

第５の局面において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、個々の異性体および異性体の混合物ならびにその薬学的に許容される塩の製造法を提供する。

発明の詳細な説明
定義
基および他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分岐鎖のいずれかであり得る。Ｃ_１−４−アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。

“アリール”は６から１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”はアリール基から生じる二価のラジカルを意味する。“ヘテロアリール”は１個以上の環員がヘテロ原子であるときのアリールについて定義するとおりのものである。例えば、ヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、などを含む。

“シクロアルキル”は示された環原子の数を含む飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ_３−１０シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は本明細書で定義のとおりのシクロアルキルを意味するが、ただし、示された１個以上の環炭素が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−（ここで、Ｒは水素、Ｃ_１−４アルキルまたは窒素を保護する基である）から選択される部分により置換されている。例えば、本発明の化合物を記載するために本明細書で使用されるＣ_３−８ヘテロシクロアルキルはモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン（piperidinylone）、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、などを含む。

“ハロゲン”(またはハロ)は好ましくはクロロまたはフルオロを示すが、またブロモまたはヨードであり得る。

“処置”、“処置し”および“処置する”は、疾患および／または附随する症状を軽減する、または無くす方法を意味する。本出願において、“処置”なる用語は、疾患にかかる危険性があるまたは疾患にかかっている疑いのある患者ならびに病気の患者の処置を含む、予防または防止処置ならびに治癒または疾患抑制処置の両方を含む。この用語はさらに疾患の進行遅延のための処置を含む。

本明細書で使用される“治癒”なる用語は脱制御されたＦｌｔ３受容体チロシンキナーゼ活性が関与する進行している症状の発現の処置の有効を意味する。

“予防”なる用語は脱制御されたＦｌｔ３受容体チロシンキナーゼ活性が関与する疾患の発症または再発の防止を意味する。

本明細書で使用される“進行遅延”なる用語は、処置すべき疾患の前段階または初期相にある患者への活性化合物の投与を意味し、ここで、該患者は、例えば、対応する疾患の前型であることが診断されているか、または、該患者は、例えば医学的処置中の状態かまたは事故に起因する状態にあって、対応する疾患を発症しそうな状態にある。

本明細書で使用される“脱制御されたＦｌｔ３受容体チロシンキナーゼ活性が関与する疾患”なる用語は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）を伴うＡＭＬ、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む白血病を含むが、これらに限定されない。この用語は、また、具体的にＦｌｔ３受容体変異による疾患を含む。

好ましい態様の記載
本発明は、新規化合物群、このような化合物を含む医薬組成物およびＰｆＣＤＰＫ１活性と関連する疾患または障害を処置または予防するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。特に、該化合物はマラリアを処置するために使用することができる。

１つの態様において、式Ｉの化合物に関して、
Ｒ_１は水素、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＸＯＲ^５、−ＯＸＲ^６、−ＯＸＮＲ_５Ｒ_６、−ＯＸＯＮＲ_５Ｒ_６、−ＸＲ_６、−ＸＮＲ_７ＸＮＲ_７Ｒ_７および−ＸＮＲ_５Ｒ_６から選択され；ここで、Ｘは結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレンおよびＣ_２−６アルキニレンから選択され；
Ｒ_５は水素、Ｃ_１−６アルキルおよび−ＸＯＲ_７から選択され；ここで、Ｘは結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレンおよびＣ_２−６アルキニレンから選択され；そして、Ｒ_７は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_６は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルから選択され；Ｒ_６は水素またはＣ_１−６アルキルであるか；または、
Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６の両方に結合している窒素原子と一体となって、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_１−１０ヘテロアリールを形成し；ここで、Ｒ_５およびＲ_６により形成される任意のヘテロシクロアルキルのメチレンは所望により−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−により置換されており；
Ｒ_６またはＲ_５およびＲ_６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立して−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＯＲ_７、−ＸＯＸＲ_７、−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−ＸＯＲ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルから選択される１から３個のラジカルにより置換されており；Ｒ_１の任意のアルキルまたはアルキレンは所望により−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−、−Ｏ−から選択される二価のラジカルにより置換されているメチレンを有し；そして、Ｒ_１の任意のアルキルまたはアルキレンは所望により独立してＣ_１−１０ヘテロアリール、−ＮＲ_７Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、ハロおよびヒドロキシから選択される１から３個のラジカルにより置換されており；ここで、Ｒ_７は独立して水素またはＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ_９はＣ_３−１２シクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルから選択され；

Ｒ_２は水素、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ_２の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望により独立して−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＯＲ_７、−ＸＯＲ_８、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−６アルキルから選択される１から３個のラジカルで置換されており；ここで、ＸおよびＲ_７は上記のとおりであり；そして、Ｒ_８はＣ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルであり；
Ｒ_３は水素であり；そして、
Ｒ_４はＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_４の任意のアルキルは所望によりヒドロキシで置換されており；Ｒ_４の任意のアルキレンは−Ｃ（Ｏ）−で置換されているメチレンを有していてよく；Ｒ_４の該アリールまたはヘテロアリールはハロ、−ＸＲ_９、−ＸＯＲ_９、−ＸＯＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、−ＸＳ（Ｏ）_２Ｒ_９、−ＸＳ（Ｏ）_２ＸＯＲ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ_７、−ＸＰ（Ｏ）Ｒ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_９、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_９および−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７ＸＯＲ_７から選択される１から３個のラジカルにより置換されており；ここで、ＸおよびＲ_７は上記のとおりであり；Ｒ_９はＣ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_９は所望によりＣ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_７および−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７から選択される１から３個のラジカルにより置換されており；ここで、ＸおよびＲ_７は上記のとおりである。

他の態様において、Ｒ_１は水素、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＸＯＲ^５、−ＯＸＲ^６、−ＯＸＮＲ_５Ｒ_６、−ＯＸＯＮＲ_５Ｒ_６、−ＸＲ_６および−ＸＮＲ_５Ｒ_６から選択され；ここで、Ｘは結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレンおよびＣ_２−６アルキニレンから選択され；Ｒ_５は水素、メチル、ヒドロキシ−エチルおよびメトキシ−エチルから選択され；Ｒ_６は水素、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロブチル、ジメチルアミノ−プロペニル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシプロピル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、アミノ−カルボニル−エチル、６−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、メチル−カルボニル−アミノ−エチル、メチル−アミノ−エチル、アミノ−プロピル、メチル−アミノ−プロピル、１−ヒドロキシメチル−ブチル、ペンチル、ブチル、プロピル、メトキシ−エチニル、メトキシ−エテニル、ジメチル−アミノ−ブチル、ジメチル−アミノ−エチル、ジメチル−アミノ−プロピル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル−メチル、ピリジニル、アゼパン−１−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、ピペリジニル−エチル、ジエチル−アミノ−エチル、アミノ−ブチル、アミノ−イソプロピル、アミノ−エチル、ヒドロキシ−エチル、２−アセチルアミノ−エチル、カルバモイル−エチル、４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、２−ヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、メトキシ−エチル、アミノ−プロピル、メチル−アミノ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、ピリジニル−エチル、モルホリノ、モルホリノ−プロピル、モルホリノ−エチル、ピロリジニル、ピロリジニル−メチル、ピロリジニル−エチル、ピロリジニル−プロピル、ピラジニル、キノリン−３−イル、キノリン−５−イル、イミダゾリル−エチル、ピリジニル−メチル、フェネチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、ピリミジニル、フラニル、イソオキサゾリル−メチル、ピリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、チアゾリル−エチル、チアゾリル−エトキシおよびチアゾリル−メチルから選択されるか；または、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６の両方に結合している窒素原子と一体となって、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、モルホリノ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソ−λ^６−チオモルホリン−４−イルまたはピラゾリルを形成し；
ここで、Ｒ_６またはＲ_５およびＲ_６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してメチル−カルボニル、ピペリジニル、ピペリジニル−カルボニル、アミノ−メチル、アミノ−カルボニル、メチル−スルホニル、メトキシ、メトキシ−メチル、ホルミル、フルオロ−エチル、ヒドロキシ−エチル、アミノ、ジメチル−アミノ、ジメチル−アミノ−メチル、ヒドロキシ、ビニル、メチル、エチル、アセチル、イソプロピル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリノ、ピリジニルおよびベンジルから選択される１から３個のラジカルにより置換されており；Ｒ_６の任意のアルキルまたはアルキレンは所望により−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される二価のラジカルにより置換されているメチレンを有し；そして、Ｒ_６の任意のアルキルまたはアルキレンは所望により独立してアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ピペリジニルおよびヒドロキシから選択される１から２個のラジカルにより置換されている。

他の態様において、Ｒ_２は水素、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ナフチル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、イソチアゾリル、イミダゾリルおよびピリミジニルから選択され；ここで、Ｒ_２の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望により独立してメチル、イソプロピル、ハロ、アセチル、トリフルオロメチル、ニトロ、１−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−メチル、ホルミル(formamyl)、メトキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、アミノ−カルボニル、アミノ−メチルおよびエトキシから選択される１から３個のラジカルで置換されている。

他の態様において、Ｒ_４は２−ヒドロキシプロパン−２−イル、フェニル、ベンジル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノイル、ピリジニルおよび１−オキソ−インダン−５−イルから選択され；ここで、該フェニル、ベンジル、インダニルまたはピリジニルは所望によりハロ、アセチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル−アミノ−カルボニル、アゼチジン−１−カルボニル、オキサゾール−５−イル、ピペリジニル−カルボニル、モルホリノ、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、メチル−カルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ピペラジニル、メチル−スルホニル、ピペリジニル−スルホニル、２−（ピリジン−２−イル）エチル−スルホニル、４−メチル−ピペラジニル−カルボニル、ジメチル−アミノ−エチル−アミノ−カルボニル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル−カルバモイル、（６−（ジメチル−アミノ）ピリジン−２−イル）メチル−カルバモイル、（ジメチル−アミノ−エチル）（メチル）−アミノ−カルボニル、（ジメチル−アミノ−エチル）（メチル）−アミノ−スルホニル、モルホリノ−カルボニル、モルホリノ−メチル、アミノ−カルボニル、プロピル−アミノ−カルボニル、ヒドロキシ−エチル−アミノ−カルボニル、モルホリノ−エチル−アミノ−カルボニル、４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル、４−アミノ−カルボニル−ピペラジン−１−カルボニル、フェニル−カルボニル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル、ピロリジニル−１−カルボニル、プロピル−カルボニル、ブチル、イソプロピル−オキシ−カルボニル、シクロヘキシル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、メチル−スルホニル、ジメチル−アミノ−エトキシ、ジメチル−ホスフィノイル、４−メチル−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル−スルホニル、１−オキソ−インダン−５−イル、オキセタン−３−スルホニル、アミノ−スルホニルおよびテトラヒドロ−ピラン−４−スルホニルで置換されている。

好ましい式Ｉの化合物は下記実施例および表１、２および３に記載されている。さらに好ましい例は、Ｎ^６−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；１−｛４−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノン；［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；アゼチジン−１−イル−｛４−［２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−メタノン；１−（４−｛２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−エタノン；１−｛４−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ^６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ^６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；［２−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−［２−（２−エチル−モルホリン−４−イル）−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−［２−（２−フルオロメチル−モルホリン−４−イル）−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−アミン；［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−アミン；［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−ピリジン−２−イルメチル−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^２−メチル−Ｎ^６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ^２−ピリジン−２−イルメチル−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；（２−アゼパン−１−イル−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）−［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−アミン；Ｎ^２−シクロヘキシル−Ｎ^６−［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−Ｎ^２−メチル−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ^２−ピリジン−２−イルメチル−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^２−シクロヘキシル−Ｎ^６−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−Ｎ^２−メチル−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｒ−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−ピリジン−２−イルメチル−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−２−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−プリン−９−イル］−フェニル｝−メタノール；Ｒ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；Ｒ−４−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；および｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−プリン−９−イル］−フェニル｝−メタノールから選択される。

さらに好ましい化合物は、Ｎ^２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−９−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ^６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−フェニル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；２−（５−｛９−（３−フルオロ−フェニル）−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イルオキシ）−エタノール；Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルアミノ）−９−（３−フルオロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；Ｎ^２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−９−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−９−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；９−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ^２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ^２−ピリジン−２−イルメチル−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド；｛４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；Ｎ−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ベンズアミド；６−［９−（３−フルオロ−フェニル）−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−カルバルデヒド；Ｎ−［９−（３−フルオロ−フェニル）−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−６−メチル−ニコチンアミド；（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−｛４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−メタノン；９−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ^２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ^６−［４−（２−ピリジン−２−イル−エタンスルホニル）−フェニル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；３−｛４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル｝−プロパン−１−オール；Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ^６−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；９−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ^６−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ^２−ピリジン−２−イルメチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；ピペリジン−１−イル−｛４−［２−（４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルアミノ）−９−ピラジン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−メタノン；｛４−［９−フラン−３−イル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール；３−イミダゾール−１−イル−Ｎ−［２−（２−イミダゾール−１−イル−エチルアミノ）−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル］−プロピオンアミド；｛４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン；［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミン；（３−フルオロ−フェニル）−［２−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；（４−｛２−［２−（５−メチル−チアゾル−４−イル）−エトキシ］−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；１−｛６−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−４−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよびＮ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−｛９−（３−フルオロ−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドから選択される。

他の態様は該キナーゼがカルシウム依存性キナーゼである方法である。
他の態様はカルシウム依存性キナーゼが熱帯熱マラリア原虫のカルシウム依存性タンパク質キナーゼ１、ＰｆＣＤＰＫ１である方法である。
他の態様はマラリア原虫関連疾患がマラリアである方法である。
他の態様において、接触がインビトロまたはインビボで起こり得る。
他の態様において、第２の薬剤がキナーゼ阻害剤、抗マラリア剤および抗炎症剤から選択される。
さらなる態様において、抗マラリア剤がプログアニル、クロロプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトバコン、ピリメタミン−スルファドキシン、ピリメタミン−ダプソーン、ハロファントリン、キニーネ、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテメテル、アーテスネート、プリマキンおよびピロナリジンから選択される。
他の態様において、式Ｉの化合物を第２の薬剤の前、同時または後に投与する。
他の態様において、対象がヒトである。

薬理学および有用性
本発明の化合物は、キナーゼの活性を阻害し、それ自体、キナーゼ活性が疾患の病状および／または総体症状に関与する疾患または障害、特にマラリアの処置に有用である。

アピコンプレクサ門は、マラリア原虫属（マラリア）、トキソプラズマ原虫（ヒトの先天性神経欠陥）、アイメリア(Eimeria)属（トリおよびウシの病原体）、クリプトスポリジウム（日和見性のヒトおよび動物病原体）、バベシア（ウシの寄生生物）およびタイレリア（ウシの寄生生物）を含むが、これらに限定はされない、ヒトまたは動物病原体である多数のメンバーを含む。これらの寄生虫性疾患と関連する病因は宿主細胞侵入、細胞内複製および宿主細胞融解の繰り返されるサイクルによる。したがって、寄生生物増殖の理解は、例えば、マラリアを処置するための新規薬剤およびワクチンの開発に必須である。

マラリアはマラリア原虫属の寄生原虫により引き起こされる。４種のマラリア原虫は、その種々の型で疾患を引き起こし得る：熱帯熱マラリア原虫；三日熱マラリア原虫；卵形マラリア原虫；およびマラリア原虫マラリア。寄生原虫であり、マラリアの最も致死的な形態の原因病原体である熱帯熱マラリア原虫は、処置せずに放置すると、致死的な脳マラリアに至り得る。毎年１００万人以上の死亡の原因である。

脊椎動物宿主において、寄生生物は成長の２つの主な期、肝細胞(hepathocytic)および赤血球期を介するが、深刻な病状を引き起こすのは、そのライフサイクルの赤血球期である。赤血球期中、寄生生物は、複雑なしかし非常に同調した一連の期を経て、厳密に制御されたシグナル伝達経路の存在を示唆する。

カルシウムは細胞内メッセンジャーとして働き、赤血球生活期における同調および成長を制御する。マラリア原虫属のゲノムは、Ｐｆ３９、カルモジュリンおよびカルシウム依存性タンパク質キナーゼ（ＣＤＰＫ）を含む、カルシウム結合／感知タンパク質モチーフとの多数の配列同一性を明らかにする。マラリア原虫ＣＤＰＫであるマラリア原虫ＣＤＰＫ３および４は蚊の感染に関連することが示されている。ＣＤＰＫ４は、カルシウムシグナルを細胞応答に翻訳し、オスの生殖母細胞の細胞周期進行を調節することにより、蚊の中腸内の有性生殖に必須であることが証明されている。ＣＤＰＫ３はオーキネートの滑走運動および中腸上皮を覆っている層の浸透を制御する。熱帯性マラリア原虫ＣＤＰＫ１（ＰｆＣＤＰＫ１）は血液の増員生殖後期中および感染性種虫段階で発現され、アシル化依存的メカニズムにより寄生体胞に分泌される。それはミリストイル化され、増員生殖期の寄生生物から単離される界面活性剤耐性膜の画分で豊富に見ることができる。オントロジーベースのパターン同定分析は、ＰｆＣＤＰＫ１が寄生生物放出または赤血球侵入のいずれかに関連する遺伝子と群をなすことを示す。ＰｆＣＤＰＫ１の直接の阻害は増員生殖後期における寄生生物の赤血球ライフサイクル進行を阻止することができる。

したがって、キナーゼ活性は熱帯性マラリア原虫の寄生生物成熟のすべての段階に分布し、本発明のキナーゼ阻害剤はマラリア原虫関連疾患を処置するために使用され得る。特に、本発明のキナーゼ阻害剤はキナーゼＰｆＣＤＰＫ１を阻害することによりマラリアを処置するための経路であり得る。下記のインビトロアッセイは、種々のマラリア寄生生物種に対して本発明の化合物の活性を評価するために使用することができる。

Ｆｌｔ３はタイプＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーである。Ｆｌｔ３（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ）はまたＦＬｋ−２（胎児肝臓キナーゼ２）としても既知である。Ｆｌｔ３遺伝子の異常発現は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む成人および小児両方の白血病で報告されている。Ｆｌｔ３受容体の活性化変異は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者の約３５％において見られ、予後不良と関連する。もっとも普通の変異は膜近傍ドメイン内のインフレーム重複を含み、さらに５−１０％の患者がアスパラギン８３５で点変異を有する。これらの変異両方ともＦｌｔ３のチロシンキナーゼ活性の構成的活性化と関連し、リガンドの非存在下で増殖および生存シグナルをもたらす。受容体の変異型を発現する患者は治癒の機会が少ないことが示されている。したがって、ヒト白血病および骨髄異形成症候群の過活性（変異）Ｆｌｔ３キナーゼ活性に対する役割に関して証拠が蓄積している。これが出願人を現在の薬剤治療がほとんど有効でない患者、および現在利用できる薬剤治療および／または幹細胞移植治療で以前に失敗している患者において可能性のある治療アプローチとしての、Ｆｌｔ３受容体の新規阻害剤の探索に駆り立てた。

白血病は一般的に骨髄、リンパ節、脾臓、または血管系および免疫系の他の器官の未成熟造血細胞のＤＮＡの後天性（遺伝性ではない）遺伝子損傷に起因する。その結果は下記のとおりである：正常血液細胞として機能しない“白血病性芽球”と呼ばれる細胞の蓄積に帰着する細胞の加速的増殖および成熟妨害；および赤血球の欠乏（貧血）、血小板の欠乏および正常白血球の欠乏に至る正常骨髄細胞の製造の失敗。芽細胞は普通は骨髄により製造され、通常、すべての骨髄細胞の約１％である成熟血液細胞へ成長する。白血病において、芽細胞は適切に成熟せず、骨髄に蓄積する。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において、これらは骨髄芽球と呼ばれ、一方、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）において、それらはリンパ芽球として知られている。他の白血病は混合系統白血病（ＭＬＬ）である。

“骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）”なる用語は、急性白血病を伴う造血不全性の病像、導入化学療法に対する応答不良、および純粋骨髄異形成症候群が再発する傾向により特徴づけられる白血病のまれな型に関する。

“骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）”なる用語は、骨髄が正常に機能することを止め、健康な血液細胞数の不足をもたらす血液疾患の群に関する。１つの型の血液細胞が大量に製造される白血病と比較して、血液細胞のいずれかおよびときどきすべての型がＭＤＳにおいて影響を受ける。少なくとも１０，０００人の新規患者が米国において毎年発症する。ＭＤＳと診断された患者の最大１／３が急性骨髄性白血病を発症する。この理由のため、該疾患はときどき前白血病と呼ばれる。骨髄異形成症候群はまたときどき骨髄異形成、髄鞘形成またはオリゴ芽球性（oligoblastic）白血病と呼ばれる。多数の芽細胞が骨髄内に維持されるとき、ＭＤＳはまた、くすぶり型白血病と呼ばれる。

白血病などの骨髄異形成症候群は、骨髄における一細胞のＤＮＡの遺伝子損傷の結果である。染色体のある種の異常がＭＤＳ患者に存在する。これらの異常は転座と呼ばれ、染色体の一部が割け、異なる染色体の損傷部分に結合するときに起こる。同じ異常が急性骨髄性白血病で頻繁に見られる。しかしながら、すべての患者の血液細胞が異常であり、すべてが同じ損傷幹細胞由来であるためＭＤＳは白血病と異なる。白血病患者において、骨髄は病気のおよび健康な血液細胞の混合を含む。

ＡＭＬおよび進行性骨髄異形成症候群は最近、高用量のシトシンアラビノシドおよびダウノルビシンのような細胞毒性化学治療剤で処置される。この種の処置は約７０％の患者を血液学的寛解に誘導する。しかしながら、寛解している患者の半数以上が長期間の化学療法の投与にもかかわらず、後に再発する。最初に寛解しないか、または寛解後に再発するいずれかの患者のほとんどすべてが、結局白血病のために死ぬ。骨髄移植はこれを受けた患者の５０−６０％までを治癒させ得るが、ＡＭＬまたはＭＤＳを有する患者全体の約１／３しか移植の資格がない。新規なおよび有効な薬剤が標準治療で寛解しない患者、後に再発する患者、および幹細胞移植の資格がない患者を処置するために至急に必要である。さらに、有効な新規薬剤を、すべての患者に対して改善された導入化学療法をもたらすとの合理的な期待を持って、標準治療に加えることができる。

ＦＧＦＲ３は４つの異なる遺伝子によりコードされている構造的に関連しているチロシンキナーゼ受容体ファミリーの一部である。ＦＧＦＲ３遺伝子の異なるドメインの特定の点変異は、受容体の構成的活性化をもたらし、常染色体優性骨障害、多発性骨髄腫、ならびに膀胱および子宮頸癌の大部分と関連がある（Cappellen, et al, Nature, vol.23）。マウスＦＧＦＲ３遺伝子に入れた変異を活性化し、そしてマウスにおいて活性化ＦＧＦＲ３を軟骨板を成長させるためにターゲティングすることは矮性をもたらす。我々の概念と同様に、マウスのＦＧＦＲ３の標的崩壊は長骨および脊椎の過増殖をもたらす。加えて、多発性骨髄腫細胞の２０−２５％は動原体からＦＧＦＲ３の５０−１００ｋｂに位置する４ｐ１６切断点でｔ（４；１４）（ｐ１６．３；ｑ３２．３）染色体転座を含む。多発性骨髄腫のまれな症例において、以前に骨障害において見られたＦＧＦＲ３の変異の活性化が見いだされ、常にこの染色体転座と同時に起こる。最近、ＦＧＦＲ３ミスセンス体細胞変異（Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、およびＫ６５２Ｅ）が膀胱癌細胞の大部分およびいくつかの子宮頸癌細胞で同定されており、事実これらは新生児期の致命的な矮性の型である致死性異形成を引き起こす胚の活性化変異と同一である。本発明の化合物は現在の処置よりも、より有効である多発性骨髄腫のための、生活を変える膀胱切除を避けることによる膀胱癌のための、および将来の生殖能力の保持を望む患者の子宮頸癌のための治療有効性を有することができる。

本発明の化合物は、例えば小細胞肺癌における腫瘍阻害物質としてだけでなく、またアテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および線維症のような非悪性増殖性障害にも、ならびに幹細胞を、例えば、５−フルオロウラシルのような化学療法剤の血液毒性作用と戦うために保護するために、および喘息において使用できる。本発明の化合物は、とりわけＰＤＧＦ受容体キナーゼの阻害に応答する疾患の処置に使用できる。

本発明の化合物は、移植、例えば、同種異系移植に起因する障害、とりわけ閉塞性細気管支炎（ＯＢ）、すなわち同種異系肺移植の慢性拒絶のような、とりわけ組織拒絶反応の処置に有効である。ＯＢのない患者と比較して、ＯＢを有する者は、しばしば気管支肺胞洗浄液中のＰＤＧＦ濃度の上昇を示す。

本発明の化合物はまた再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような、血管平滑筋細胞移動および増殖（ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦ−Ｒがしばしば役割を果たす場所である）が関連する疾患に有用である。インビトロおよびインビボでの血管平滑筋細胞におけるこれらの効果および増殖または移動に対するそれらの結果は、本発明の化合物の投与により、またインビボでの血管内膜の機械的損傷後の肥厚に対する影響の試験により証明し得る。

ニューロトロフィン受容体のｔｒｋファミリー（ｔｒｋＡ、ｔｒｋＢ、ｔｒｋＣ）は神経および非神経組織の生存、成長および分化を促進する。ＴｒｋＢタンパク質は小腸および大腸の神経内分泌型細胞、膵臓のα細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージ、ならびに表皮の顆粒層において発現される（Shibayama and Koizumi, 1996）。ＴｒｋＢタンパク質の発現はＷｉｌｍｓ腫瘍および神経芽腫の好ましくない進行と関連している。さらにＴｋｒＢは癌性前立腺細胞では発現されるが正常細胞では発現されない。ｔｒｋ受容体の下流のシグナル経路はＳｈｃ、活性化Ｒａｓ、ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２遺伝子、ならびにＰＬＣ−ガンマ変換経路を介するＭＡＰＫの活性化のカスケードを含む（Sugimoto et al., 2001）。

キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃは多数の受容体の発癌シグナルを伝達する。例えば、腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現は、悪性細胞に特徴的であるが正常細胞には存在しないｃ−ｓｒｃの構成的活性化をもたらす。他方、ｃ−ｓｒｃの発現を欠くマウスは大理石骨病表現型を発現し、破骨細胞機能におけるｃ−ｓｒｃの重要な関与および関連疾患への関与の可能性を示す。

繊維芽細胞増殖因子受容体３は骨増殖の負の調節効果および軟骨細胞増殖の阻害に働くことを示した。致死性形成異常は繊維芽細胞増殖因子受容体３の様々な変異体により引き起こされ、１つの変異、ＴＤII ＦＧＦＲ３は、転写因子Ｓｔａｔｌを活性化する構成的チロシンキナーゼ活性を有し、細胞周期阻害剤の発現、増殖停止および異常な骨の発達をもたらす（Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292）。ＦＧＦＲ３はまたしばしば多発性骨髄腫型癌において発現される。

ＬｃｋはＴ細胞シグナル伝達において役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠いているマウスは胸腺細胞の発達に対して乏しい能力を有する。Ｔ細胞シグナル伝達の正の活性化因子としてＬｃｋの機能はＬｃｋ阻害剤が自己免疫疾患、例えば、リウマチ性関節炎を処置するために有用であり得ることを示唆する。

前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上記のいずれかの疾患または障害を予防または処置するための方法であって、該対象に治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記のすべての使用に関して、必要な投与量は、投与経路、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化する。

投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は単独でまたは１種以上の治療剤との組合せのいずれかで当分野で既知の通常のおよび許容される形式のいずれかを介して、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康度、使用される化合物の有効性および他の要素に依存して広く変化し得る。一般的に、満足な結果は体重あたり約０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇの１日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される１日投与量は、例えば１日に４回までの分割用量でまたは遅延形で都合良く投与される約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲である。経口投与のための適当な単位用量形は約１から５０ｍｇの活性成分を含む。

本発明の化合物は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤形もしくはカプセル形で、または非経腸的に、例えば注射溶液形もしくは懸濁液形で、局所的に、例えばローション形、ゲル形、軟膏形もしくはクリーム形で、または経鼻形もしくは座薬形で医薬組成物として投与できる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物を、混合、造粒または被覆方法による慣用の方法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分をａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤のために、また、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射組成物は、等張水溶液または懸濁液であり得、そして座薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造し得る。該組成物は滅菌し得そして／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含み得る。加えて、それらはまた、治療に有効な他の物質を含み得る。適当な経皮投与用製剤は有効量の本発明の化合物を担体と含む。担体は宿主の皮膚を介する輸送を助けるために、薬理学的に許容される吸収性溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは裏当て部分、化合物と所望により担体を含む貯蔵部、所望により長時間にわたって制御されたおよび予定された速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、バンデージ形である。マトリックス経皮製剤もまた使用され得る。例えば、皮膚および眼への、適当な局所投与用製剤は、好ましくは当分野で既知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。このような製剤は、可溶化剤、安定化剤、等張増加剤、バッファーおよび保存剤を含み得る。

本発明の化合物は、治療有効量の１種以上の治療剤との組合せ（医薬組合せ）で投与され得る。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る化合物の非限定的例は既知の抗マラリア剤、例えば、プログアニル、クロロプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトバコン、ピリメタミン−スルファドキシン、ピリメタミン−ダプソーン、ハロファントリン、キニーネ、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテメテル、アーテスネート、プリマキン、ピロナリジンなどである。

本発明の化合物が他の治療と一緒に投与されるとき、共投与される化合物の用量は、使用される共薬剤の型、使用される特定の薬剤、処置される状態などに依存して変化する。

本発明はまたａ）遊離形または薬学的に許容される塩形のここに記載の本発明の化合物である第一の薬剤、およびｂ）少なくとも１個の併用剤を含む、医薬組合せ、例えばキットを提供する。本キットは、その投与のための指示書を含み得る。

ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数治療剤を単独の患者に投与することを含むことを意味し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。

本明細書で使用する“医薬組合せ”なる用語は、１個を超える活性成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤が、両方とも患者に、同時に、一つの物または用量の形態で投与されることを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続して投与することを意味し、ここで、このような投与は患者体内で２種の化合物の治療的有効濃度を提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。

本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望ましいとき、これらの望ましくない反応への参加を避けるために保護することが必要であり得る。慣用の保護基は、標準的技法にしたがって使用し得る、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照。

Ｒ_５が水素である式Ｉの化合物は、下記反応スキームＩを実施することにより製造できる：
反応スキームＩ

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は発明の要旨の式Ｉに対して定義のとおりであり、ＰＧは窒素保護基（例えば、テトラヒドロ−ピラン−２−イルなど）を示し、そして、Ｚはハロ基、例えば、ヨードまたはクロロ、好ましくはクロロを示す。
式３の化合物は適当な溶媒（例えば、エタノール、ブタノール、ＴＨＦなど）の存在下で適当な塩基（例えば、ＤＩＥＡ、Ｎａ_２ＣＯ_３など）を使用して式２の化合物をＮＨＲ_３Ｒ_４と反応させることにより製造することができる。式４の化合物は適当な溶媒（例えば、ＤＭＥ、エタノール、ブタノール、ＴＨＦなど）、所望により適当な触媒（例えば、パラジウム触媒など）の存在下で適当な塩基（例えば、ＤＩＥＡ、Ｎａ_２ＣＯ_３など）を使用して式３の化合物をＲ_１Ｈと反応させることにより製造することができる。式Ｉの化合物は適当な触媒（例えば、ｐ−ＴＳＡなど）の存在下で適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨなど）中で保護基（ＰＧ）を最初に除去することにより製造することができる。該反応を脱保護された式４の化合物をＹがハロ基、例えば、ヨード、ブロモまたはクロロを示すＲ_２Ｙと反応させることによりさらに進める。該反応を適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジオキサンなど）の存在下で適当な塩基（例えば、リン酸カリウムなど）を使用して約７０から約１１０℃の温度範囲で進め、完了までに最大２４時間かかる。

式Ｉの化合物は、下記反応スキームＩＩを実施することにより製造できる：
反応スキームＩＩ

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は発明の要旨の式Ｉに対して定義のとおりであり、ＰＧは窒素保護基（例えば、テトラヒドロ−ピラン−２−イルなど）を示し、そして、Ｚはハロ基、例えば、ヨードまたはクロロ、好ましくはクロロを示す。
式３の化合物は適当な溶媒（例えば、エタノール、ブタノール、ＴＨＦなど）の存在下で適当な塩基（例えば、ＤＩＥＡ、Ｎａ_２ＣＯ_３など）を使用して式２の化合物をＮＨＲ_３Ｒ_４と反応させることにより製造することができる。式５の化合物は適当な触媒（例えば、ｐ−ＴＳＡなど）の存在下で適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨなど）中で保護基（ＰＧ）を最初に除去することにより製造することができる。該反応を適当な溶媒（例えば、ジオキサン、塩化メチレン、など）および適当な触媒（例えば、酢酸銅など）の存在下で適当な塩基（例えば、ピリジン、ＴＥＡなど）を使用して脱保護された式３の化合物をＲ_２Ｂ（ＯＨ）_２と反応させることによりさらに進める。該反応を約２０から約８０℃の温度範囲で続け、完了までに最大１６８時間かかる。式Ｉの化合物は適当な溶媒（例えば、ブタノール、エタノールなど）の存在下で適当な塩基（例えば、ＤＩＥＡ、Ｎａ_２ＣＯ_３など）を使用して式５の化合物をＲ_１Ｈと反応させることにより製造することができる。

式Ｉの化合物は、下記反応スキームＩＩＩを実施することにより製造できる：
反応スキームＩＩＩ

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は発明の要旨の式Ｉに対して定義のとおりであり、そして、Ｚはハロ基、例えば、ヨードまたはクロロ、好ましくはクロロを示す。
式７の化合物は適当な溶媒（例えば、ジオキサン、塩化メチレンなど）および適当な触媒（例えば、酢酸銅など）の存在下で適当な塩基（例えば、ピリジン、ＴＥＡなど）を使用して式６の化合物をＲ_２Ｂ（ＯＨ）_２と反応させることにより製造することができる。該反応を約２０から約８０℃の温度範囲で続け、完了までに最大１６８時間かかる。式５の化合物は適当な溶媒（例えば、ＤＭＥ、エタノール、ブタノール、ＴＨＦなど）、所望により適当な触媒（例えば、パラジウム触媒など）の存在下で適当な塩基（例えば、ＤＩＥＡ、Ｎａ_２ＣＯ_３など）を使用して式７の化合物をＮＨＲ_３Ｒ_４と反応させることにより製造することができる。式Ｉの化合物は適当な溶媒（例えば、ブタノール、エタノール、ＴＨＦなど）の存在下で適当な塩基（例えば、ＤＩＥＡ、Ｎａ_２ＣＯ_３など）を使用して式５の化合物をＲ_１Ｈと反応させることにより製造することができる。

本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形の化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造できる。あるいは、塩形の本発明の化合物を出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。

遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物を、対応する塩基付加塩形または酸付加塩形、各々から製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物は、適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）と処理することにより対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、適当な酸（例えば、塩酸など）と処理することにより対応する遊離酸に変換できる。

非酸化形の本発明の化合物を、適当な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン溶液など）中で、０から８０℃で還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）と処理することにより本発明の化合物のＮ−オキシドから製造できる。

本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を当業者に既知の方法で製造できる（例えばさらなる詳細についてSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグを、本発明の非誘導化化合物を適当なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより製造できる。

本発明の化合物の保護された誘導体を当業者に既知の方法で製造できる。保護基の創造およびその除去に適用できる技術の詳細な説明はT. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3^rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999において見ることができる。

本発明の化合物を、溶媒和物（例えば、水和物）として都合良く製造でき、またはそれは本発明の工程中に形成される。本発明の化合物の水和物を、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用し、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより都合良く製造できる。

本発明の化合物を、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、一組のジアステレオマー化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分離は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行い得るが、分離できる複合体が好ましい（例えば、結晶のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、そしてこれらの相違を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーをクロマトグラフィー、または好ましくは溶解度の差異に基づく分割／分離技術により分割できる。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさないであろう実用的手段により分割剤と一緒に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体の分離に適用できる技術のより詳細な説明はJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981において見ることができる。

手短に言えば、式Ｉの化合物を下記の工程を含む方法により製造できる：
（ａ）反応スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩの工程、例えば、反応スキームＩＩまたはＩＩＩにしたがった式５の化合物とＲ_１Ｈとのカップリング；ならびに
（ｂ）所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
（ｃ）所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換；
（ｄ）所望により非酸化形の本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
（ｅ）所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物の非酸化形への変換；
（ｆ）所望により異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分離；
（ｇ）所望により本発明の非誘導化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
（ｈ）所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその非誘導形への変換。

出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じてもしくは下記の実施例に記載のとおりに製造できる。

当業者は、上記変換は本発明の化合物の製造法の代表例のみであり、そして他の既知の方法を同様に使用できることを理解できよう。

実施例
下記実施例は、典型的な化合物の製造の詳細な説明を提供するが、本発明を限定はしない。

実施例１
｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン

ジクロロメタン（３６０ｍＬ）中のピペリジン（１８．０ｇ、２１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で４−ニトロベンゾイルクロライド（１８．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を注意深く数回で加える。反応混合物を室温で１０分撹拌し、それをＨＣｌ（１％、２×２００ｍＬ）溶液および水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒の蒸発後、（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（２３．２ｇ、９９％）を得、直接、水素化（４００ｍＬのエタノール中の１．０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ）に使用する。触媒の濾過およびエタノールの蒸発後、（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（１９．６ｇ、９６％）を得る。

２，６−ジクロロプリン（１８．８０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．６２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌する。濾過後、それをＮａ_２ＣＯ_３（１０％の水溶液、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒の蒸発および続く酢酸エチル（５ｍＬ）およびヘキサン（６０ｍＬ）でのトリチュレートにより沈殿を誘発し、それを、濾過し、２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２４．０１ｇ、８８％）を得る。

２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（４．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００ｍＬ）の混合物を２４時間還流する。次にトランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（６．８４ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間還流する。エタノールの蒸発後に得られた油性残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で処理する。水性相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。蒸発後、得られた油性残渣をメタノール（１００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）で５５℃で４時間処理し、脱保護が完了するまで反応をモニタリングする。

ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を中和する。得られた油性残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１、次にＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（〜７Ｎアンモニアを含む）＝９：１）に付し、２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−９Ｈ−プリン（６．５０ｇ、７５％）を得る。

上記のとおり製造された２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−９Ｈ−プリン（８６．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を含む反応バイアルを脱気し、乾燥窒素で再充填する。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３５．３ｍｇ、４３μＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７００μＬ）中のヨードベンゼン（４０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８８℃で一晩撹拌する。ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ（１：１０、１．５ｍＬ）を加え、混合物を中和し、次に、シリンジフィルターを介して濾過する。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１、次にＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（〜７Ｎアンモニアを含む）＝９：１）に付し、｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノンを固体として得る；¹H NMR 400 MHz (CD₃OD) d 8.03 (s, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 3.80-3.50 (m, 5H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 6H), 1.40-1.20 (m, 4H)；ＭＳｍ／ｚ５１１．３（Ｍ＋１）。

実施例２
［４−（２−クロロ−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン

エタノール（１１０ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ(hydra)−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（７．４８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９．５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流する。混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（１４．７ｇ、９１％）を暗黄色の固体として得る。

メタノール（１００ｍＬ）中の［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（１０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間５０℃で撹拌する。混合物を室温に冷却し、メタノールに懸濁する。沈殿を回収し、酢酸エチルで洗浄し、［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（７．６９ｇ、９５％）を薄黄色の固体として得る。

ジオキサン（３５ｍＬ）中の活性化モレキュラー・シーブ（４．２ｇ）の懸濁液に［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．７３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３．０５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．５４ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次に４０℃で５時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を減圧下濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１／５０）により精製し、［４−（２−クロロ−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（３．８９ｇ、８０％）を黄色の固体として得る；¹H NMR 400 MHz (CDCl₃) d 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.49 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 2.93-2.90 (m, 4H), 2.18-1.96 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 4H), 1.35-1.29 (m, 2H)；ＭＳｍ／ｚ４３３．２（Ｍ＋１）。

実施例３
｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン

１−ブタノール（０．６ｍＬ）中の［４−（２−クロロ−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル）］−ピペリジン−１−イルメタノン（１２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−ピロリジン（１０３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間１２０℃で撹拌する。混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１／５０）により精製し、｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン（７３．３ｍｇ、４９％）を暗桃色の固体として得る；¹H NMR 400 MHz (MeOH-d₄) d 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.53 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.70-3.36 (m, 6H), 2.95 (s, 6H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.78-1.47 (m, 6H)；ＭＳｍ／ｚ５１１．３（Ｍ＋１）。

実施例４
４−（２−イミダゾール−１−イル−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］ピペリジン−１−イル−メタノン

石英反応槽（２ｍＬ）にＮＭＰ（０．３ｍＬ）中の［４−（２−クロロ−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル−アミノ）−フェニル）］−ピペリジン−１−イルメタノン（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加える。次に反応槽をマイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）の孔に入れ、３０分２００℃で照射する。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、４−（２−イミダゾール−１−イル−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル］ピペリジン−１−イル−メタノンのトリフルオロ酢酸塩（１８．７ｍｇ）を薄黄色の固体として得る；¹H NMR 400 MHz (MeOH-d₄) d 9.52 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.65 (m, 3H), 7.56 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.70-3.49 (m, 4H), 1.77-1.60 (m, 6H)；ＭＳｍ／ｚ４６５．３（Ｍ＋１）。

実施例５
｛４−［９−フェニル−２−（キノリン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン

チューブを［４−（２−クロロ−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−フェニル）］−ピペリジン−１−イルメタノン（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−アミノキノリン（２１．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（８．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で充填し、脱気し、窒素で再充填する。ＤＭＥ（０．７ｍＬ）を窒素下で加える。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌する。得られる薄褐色の懸濁液を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製し、｛４−［９−フェニル−２−（キノリン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノンのトリフルオロ酢酸塩（２４．５ｍｇ）を黄色の固体として得る；¹H NMR 400 MHz (MeOH-d₄) d 9.29 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.13 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.81-7.70 (m, 7H), 7.58 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.87-3.35 (m, 4H), 1.80-1.43 (m, 6H)；ＭＳｍ／ｚ５４１．３（Ｍ＋１）。

実施例６
Ｎ ^２ −（４−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ ^６ −（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−９−フェニル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン

モレキュラー・シーブ（４Ａ、１２．０ｇ）を真空下で一晩１５０℃で乾燥させ、室温に冷却する。次に２−フルオロ−６−クロロ−プリン（６．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（９．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）中で混合する。反応混合物を、乾燥チューブを取り付けて、室温で２日間撹拌する。反応完了後、反応混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを介して濾過し、塩化メチレン（２００ｍＬ）で洗浄する。有機相を合わせ、溶媒を回転蒸発により除去する。粗生成物を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−フルオロ−６−クロロ−９−フェニル−９Ｈ−プリン（２．１ｇ、２４％）を明黄色の固体として得る、ＭＳｍ／ｚ２４９．１（Ｍ＋１）。

２−フルオロ−６−クロロ−９−フェニル−９Ｈ−プリン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（０．４ｍＬ）中で混合する。反応物を８０℃で２時間撹拌し、トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌する。溶媒を回転蒸発により除去する。粗混合物をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ^２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ^６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−９−フェニル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩を白色の粉末として得る；¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆) δ 9.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (t, 4H, J = 9.4 Hz), 7.51 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.71 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.57 (s, 1H), 3.01 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 1.93 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.77 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 1.24 (m, 4H), 0.90 (t, 1H, J = 7.2 Hz)；ＭＳｍ／ｚ４８５．３（Ｍ＋１）。

実施例７
Ｎ ^２ −（４−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ ^６ −［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−９−フェニル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン

１−クロロ−３−ニトロ−ベンゼン（１．０ｇ、７ｍｍｏｌ）を１−メチル−ピペラジン（２．０ｍＬ）と混合し、反応物にふたをし、１９０℃で２時間撹拌する。反応後、過剰の１−メチル−ピペラジンを回転蒸発により除去し、粗生成物を黄色の油状物として得る。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムにより精製し、１．２ｇの１−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（収率７８％）を得る。

１−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％、１２０ｍｇ）を溶液に加える。水素バルーンをフラスコに装着する。溶液を一晩室温で撹拌する。反応完了後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾液を回収し、回転蒸発により濃縮し、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミンを得る。

２−フルオロ−６−クロロ−９−フェニル−９Ｈ−プリン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（０．４ｍＬ）中で混合する。反応物を８０℃で２時間撹拌し、トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌する。溶媒を回転蒸発により除去し、粗生成物をＤＭＳＯに再溶解し、ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ ^２ −（４−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ ^６ −［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−９−フェニル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンを白色の粉末として得る；¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆) δ 9.12 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 6.0Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.00 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.48 (m, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.25 (m, 4H), 3.01 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.09 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.66 (s, 2H), 0.92 (m, 4H), 0.79 (t, 1H, J = 7.2 Hz)；ＭＳｍ／ｚ４９８．３（Ｍ＋１）。

実施例８
１−｛４−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノン

１−（４−アミノ−フェニル）−エタノン（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−６−クロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１．９０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール５０ｍＬと混合する。反応物を９５℃で１４時間撹拌する。室温に冷却し、溶媒を除去後、粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５％：９５％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−｛４−［２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノンを白色の固体として２．４９ｇを得る。

１−｛４−［２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２−メチル−モルホリンＨＣｌ塩（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２１μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）および５ｍＬのｎ−ブタノールと混合する。反応物を１００℃で１４時間撹拌する。冷却し、溶媒を除去後、粗生成物をＥＡ／ヘキサン（１：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−｛４−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノンを黄色の固体として１１５ｍｇを得る。

１−｛４−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノン（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、２００μＬのＴＦＡと混合する。反応物を６０℃で２時間撹拌する。室温に冷却し、完全に溶媒およびＴＦＡを蒸発後、粗生成物をヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と混合し、脱気し、乾燥窒素で再充填する。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中のヨード−チアゾール（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１４時間撹拌する。室温に冷却後、ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ（１：１０、１．６ｍＬ）を加え、混合物を中和し、次に、シリンジフィルターを介して濾過する。溶媒を除去後、粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、青白色の固体の１−｛４−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノンを７１ｍｇ得る。¹H NMR 600 MHz (DMSO-d₆) δ 10.21 (s, 1H), 9.26 (d, 1H, J=2.2), 8.60 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.07 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 3.0 Hz), 3.95 (dd, 1H, J=2.6Hz), 3.59 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.22(d, 3H, J=6.2Hz)；ＭＳｍ／ｚ４３６．２（Ｍ＋１）。

実施例９
（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン

４−メタンスルホニル−フェニルアミン（１．２７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−６−クロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１．９０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール５０ｍＬと混合する。反応物を９５℃で１４時間撹拌する。室温に冷却し、溶媒を除去後、粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（７％：９３％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、［２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミンを白色の固体として２．７５ｇを得る。

［２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を４−ピペリジン−４−イル−モルホリン（７６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２１μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）および５ｍＬｎ−ブタノールと混合する。反応物を１００℃で１４時間撹拌する。冷却し、溶媒を除去後、粗生成物をＥＡ／ヘキサン（６：４）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミンを黄色の固体として１４５ｍｇを得る。

（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン（１４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、２００μＬのＴＦＡと混合する。反応物を６０℃で２時間撹拌する。室温に冷却し、溶媒およびＴＦＡを完全に除去後、粗生成物をヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と混合し、脱気し、乾燥窒素で再充填する。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中のヨード−チアゾール（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１４時間撹拌する。室温に冷却後、ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ（１：１０、１．６ｍＬ）を加え、混合物を中和し、次に、シリンジフィルターを介して濾過する。溶媒を除去後、粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体の（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミンを９５ｍｇ得る。¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆) δ 10.44 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.31(d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.86 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 3.71 (s, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.33(s, 3H), 3.15(t, 2H, J = 12.0 Hz), 2.06 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 1.55 (m, 2H)；ＭＳｍ／ｚ５４１．３（Ｍ＋１）。

実施例１０
Ｎ ^６ −（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ ^２ −ピリジン−２−イルメチル−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン

２−フルオロ−６−クロロプリン（１７．２６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．６２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌する。反応混合物を濾過し、Ｎａ_２ＣＯ_３（１０％水溶液、１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を蒸発させると油状物となり、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）およびヘキサン（６０ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿形成を誘発する。生成物の２−フルオロ−６−クロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンを濾過により回収する。

エタノール（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−６−クロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−（メチルチオ）アニリン（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩７８℃で撹拌する。混合物を室温に冷却する。溶媒を蒸発させ、次に、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ１０％から３０％）に付し、［２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミンを白色の固体として得る。

ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の上記で得られた化合物（３．３３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（６．２２ｇ、最大７７％、２７．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する（氷浴中）。添加後、混合物を室温でさらに２時間撹拌する。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、有機相が透明になるまで懸濁液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ×２）で洗浄する。有機層をさらに水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、次に、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ３０％から７０％）に付し、［２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−メチルスルホニル−フェニル）−アミンを薄黄色の固体として得る。

２−フルオロプリン基質（４．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ピリジン（１５．０ｇ）の混合物を８４℃油浴中で一晩加熱する。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に分配する。有機相をＮＨ_４Ｃｌ（２×１５０ｍＬ、飽和水性溶液）および水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次の反応に使用する。

出発物質がもはや検出されなくなるまで（ＴＬＣまたはＬＣ−ＭＳによるモニタリング）、上記で得られた化合物（１．９３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と６０℃で撹拌する。トリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加える。反応混合物を室温に冷却すると、沈殿が生じ、これを濾過により回収し、脱保護された生成物を得る。

脱保護された２，６−二置換プリン（１．９８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４７５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（３．１８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を（アルゴンで再充填した）フラスコ中で混合する。ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中のトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３５５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および４−ブロモチアゾール（９３２ｍｇ、純度８８％、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８８℃で一晩撹拌する。

混合物を室温に冷却後、酢酸（１．０ｍＬ）を加え、混合物を（ＤＭＦで洗浄された）シリンジフィルターを介して濾過する。濾液を逆相分取ＬＣ−ＭＳ（アセトニトリル／水／ＴＦＡ勾配１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ７．５分、Ｕｌｔｒｏ１２０５μＭＣ１８Ｑ、７５×３０ｍｍＩＤ）により精製する。回収した生成物の水／ＭｅＣＮ溶液を蒸発させ、アセトニトリルを除去する。ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）を加え、ｐＨを９に上げる。ＤＣＭを使用して生成物を抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、遊離塩基の生成物のＮ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ^２−ピリジン−２−イルメチル−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンを白色の粉末として得る；¹H NMR 400 MHz ( d-DMSO ) δ 10.21 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.53-7.70 ( m, 9H), 7.42 (d, 1H, J = 8.0 Hz,), 7.24 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.67 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.17 (s, 3H)；ＭＳｍ／ｚ４７９．３（Ｍ＋１）。

実施例１１
Ｒ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン

Ｎ−ベンジルエタノールアミン（９．０６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−（＋）−酸化プロピレン（６．９６ｇ、９９％、１２０ｍｍｏｌ）と密閉チューブ中で４５℃で一晩撹拌する。過剰の酸化プロピレンを真空蒸発させ、ジオール残渣を得、これを直接、次の工程に使用する。

ジオールをジオキサン（６０ｍＬ、無水）に溶解する。ＫＯＨ（１０．０８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）およびトリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、塩化トシル（１２．５８ｇ、６６ｍｍｏｌ、６０ｍＬの無水ジオキサン中）を滴下する。反応混合物を０℃で４５分撹拌し、それを室温に温め、さらに４時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させる。ＨＣｌ（２Ｎ、２００ｍＬ）を生成物に加え、得られた酸性水溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＨを加えることにより中和する。次に生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（５〜２０％のＤＣＭ中の酢酸エチル）に付し、環化生成物（６．６６ｇ）を得る。

遊離塩基を下記のとおりにＨＣｌ塩に変換し、再結晶する：上記で得られた遊離塩基をＨＣｌ（エーテル中で２Ｍ、５０ｍＬ）で処理し、蒸発させ、ＨＣｌ塩を得る。塩（６．０グラム）を酢酸エチル（１２０ｍＬ）と混合し、還流温度に加熱する。全固体が溶解するまでＥｔＯＨを注意深く滴下する。次にそれを室温に冷却し、冷蔵庫に一晩放置する。得られた沈殿を濾過し、純粋な生成物（２．８ｇ）を得る。

エタノール（３０ｍＬ）中の再結晶された塩（１．３５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液を１０％のＰｄ／Ｃ（０．２０ｇ）で圧力（５５ｐｓｉ）下で室温で一晩水素化する。混合物を（ＥｔＯＨで洗浄した）セライトを介して濾過し、濾液を蒸発させ、油状物を得る。エーテルを加え、次に蒸発させ、Ｒ−２−メチルモルホリン塩酸塩を固体として得る。

エタノール（２０ｍｌ）中の２−フルオロプリン基質（４．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、Ｒ−２−メチルモルホリン塩酸塩（１．７８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．７８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流する。エタノールを蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に再溶解する。それを飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、次に、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ３０％から５０％）に付し、Ｒ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミンを薄褐色の固体として得る。

出発物質がもはや検出されなくなるまで（ＴＬＣまたはＬＣ−ＭＳによりモニタリング）、上記で得られた化合物（１．９０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と６０℃で撹拌する。トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、エタノールを蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０から５％）に付し、脱保護生成物を得る。

２，４−ジブロモチアゾール（５．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をアルゴンで３回再充填したフラスコに入れる。無水エーテル（８２ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中で２．５Ｍ、１０．０ｍＬ）を加え、反応混合物を９０分、−７８℃で撹拌し、ＨＣｌ／エーテル溶液（２．０ｍ×１５ｍＬ）でクエンチする。反応混合物を室温に温める。混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、６０ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。蒸発後、４−ブロモチアゾールを粗生成物として得る。

脱保護された２，６−二置換プリン（１．４４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．６２ｇ、３．０当量）を（アルゴンであらかじめ再充填した）フラスコ中で混合する。ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２６４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および４−ブロモチアゾール（６９１ｍｇ、純度８８％、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８８℃で一晩撹拌する。混合物を室温に冷却後、酢酸（１．０ｍＬ）を加え、混合物を（ＤＭＦで洗浄された）シリンジフィルターを介して濾過する。濾液を逆相分取ＬＣ−ＭＳ（アセトニトリル／水／ＴＦＡ勾配１０−９０％ＣＨ３ＣＮ７．５分、Ｕｌｔｒｏ１２０５μＭＣ１８Ｑ、７５×３０ｍｍＩＤ）により精製する。回収した生成物の水／ＭｅＣＮ溶液を蒸発させ、アセトニトリルを除去する。ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）を加え、ｐＨを９に上げる。ＤＣＭを使用して生成物を抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、Ｒ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミンを遊離塩基／白色の粉末として得る；¹H NMR 400 MHz ( CDCl₃ ) δ 9.69 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.83 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.07 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.53 (t, 2H, J = 10.8 Hz), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.25-3.10 ( m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.90-2.84 (m, 1H), 1.33 (d, 3H, J = 6.4 Hz)；ＭＳｍ／ｚ４７２．３（Ｍ＋１）。

実施例１２
１−（４−｛２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−エタノン

１−｛４−［２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をメチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２１μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）および５ｍＬのｎ−ブタノールと混合する。反応物を１００℃で１４時間撹拌する。冷却し、溶媒を除去後、粗生成物をＥＡ／ヘキサン（１：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−｛４−［２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノン１１５ｍｇを黄色の固体として得る。

１−｛４−［２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノン（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、２００μＬのＴＦＡと混合する。反応物を６０℃で２時間撹拌する。室温に冷却し、完全に溶媒およびＴＦＡを除去後、粗生成物をヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と混合し、脱気し、乾燥窒素で再充填する。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中のヨード−チアゾール（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１４時間撹拌する。室温に冷却後、ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ（１：１０、１．６ｍＬ）を加え、混合物を中和し、次に、シリンジフィルターを介して濾過する。溶媒を除去後、粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、薄い固体の１−（４−｛２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−エタノンを得る：¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆) δ 10.22 (s, 1H), 9.28 (d, 1H, J=2.3), 8.61 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.12 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.57 (m, 4H), 3.21 (t, 1H, J=4.6Hz), 3.10 (s, 3H), 2.79 (d, 3H, J=4.6Hz), 2.55 (s, 3H), 2.00 (m, 4H)（ＭＳｍ／ｚ４６３．３（Ｍ＋１）。

上記実施例に記載されている製造方法を繰り返し、適当な出発物質を使用することにより、表１、２および３で特定される下記式Ｉの化合物を得る。

表１

表１の成分を合わせ、式Ｉの化合物を形成する、例えば、化合物１３の成分を合わせ、下記構造を有するＮ^２ −（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−９−フェニル−Ｎ^６ −［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンを形成する：

同様に、表２の成分を合わせ、式Ｉの化合物を形成する。例えば、化合物４２５の成分を合わせ、下記構造を有する（４−｛２−［２−（４−メチル−チアゾル−５−イル）−エトキシ］−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノンを形成する：

表２

表３

表３の成分を合わせ、式Ｉの化合物を形成する、例えば、化合物６０５の成分を合わせ、下記構造を有する［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−フェニル］−アミンを形成する：

アッセイ
本発明の化合物をシンチレーション近接アッセイ（実施例１３）においてＰｆＣＤＰＫ１活性を阻害するそれらの能力を測定するためにアッセイすることができる。加えて、本発明の化合物を、感染赤血球における血中寄生虫(parasitemia)の増殖を阻害するそれらの能力を測定するためにアッセイできる（実施例１４）。増殖を２本鎖ＤＮＡに対して高親和性を有するＳＹＢＲＧｒｅｅｎＩ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）（登録商標）色素の添加により定量化する。
下記アッセイは本発明の範囲を限定せずに本発明を説明する。

実施例１３
組み換えＰｆＣＤＰＫ１でのシンチレーションアッセイ
このシンチレーション近接アッセイで、ガンマ−（３３）Ｐ−ＡＴＰからビオチン化カゼイン基質ペプチドへのガンマ−リン酸基の移動を触媒するＰｆＣＤＰＫ１の能力を測定する。次にリン酸化ペプチドをストレプトアビジンコートしたシンチレーションビーズで捕捉し、活性をマイクロタイタープレートシンチレーションカウンターで定量する。本発明の化合物をこのシンチレーション近接アッセイにおいてＰｆＣＤＰＫ１の活性を変化させる能力に対してアッセイする。

ＰｆＣＤＰＫ１融合タンパク質を２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ_２１０ｍＭ、ＥＧＴＡ１ｍＭ、ＣａＣｌ_２１．１ｍＭ、１μＭのＡＴＰおよび０．１ｎｇ／μＬのビオチン化カゼイン中でアッセイする。該アッセイは３８４ウェルプレートで実施する。酵素およびカルシウムを含まないバッファーを混合し、マイクロプレート液体ディスペンサーを使用して３８４ウェルプレートに分配する（５μＬ）。本発明の化合物（５０ｎＬ３ｍＭ）を加える。ＡＴＰおよび［ガンマ−^３３Ｐ］ＡＴＰ（０．１μＣｉ／反応液）を１．５×カルシウムを含むバッファーと混合し、反応物に加える。アッセイを１時間、室温で続け、１０μＬの標識ストレプトアビジンＰＶＴＳＰＡビーズ（５０μｇ／反応液）（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）、５０ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＥＤＴＡおよび０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含む溶液を使用して停止させる。ＳＰＡビーズをそれぞれのウェル中でペレットに遠心する（２０００ｒｐｍで３分）。取り込まれた放射能をシンチレーションカウンターを使用して測定し、ＩＣ_５０をそれぞれの化合物に対して計算する。

実施例１４
この寄生生物増殖アッセイで、ＤＮＡ挿入色素であるＳＹＢＲＧｒｅｅｎ^{（登録商標）}を使用して寄生生物ＤＮＡ含有量の増加を測定する。
３Ｄ７熱帯性マラリア原虫属を、血中寄生虫(parasitemia)がＯ＋ヒト赤血球細胞で３％から８％に達するまで、完全培養培地中で培養する。２０μｌのスクリーニング培地を３８４ウェルアッセイプレートに分配する。赤血球と寄生生物を含むプレートをベースラインを計算するために入れ、そして、赤血球用の他のプレートをバックグラウンドを計算するために入れる。抗マラリア対照（クロロキンおよびアーテミシニン）を含む、それぞれ５０ｎｌの本発明の化合物を次にアッセイプレートに移す。５０ｎｌのＤＭＳＯをベースラインおよびバックグラウンド対照プレートに移す。次に、スクリーニング培地中の３０μｌの３Ｄ７熱帯熱マラリア原虫感染ヒト赤血球の懸濁液を、０．３％の最終血中寄生虫で最終のヘマトクリットが２．５％であるようにアッセイプレートおよびベースライン対照プレートに分配する。非感染赤血球を最終ヘマトクリットが２．５％であるようにバックグラウンド対照プレートに分配する。該プレートを９３％のＮ_２、４％のＣＯ_２および３％のＯ_２ガス混合物を有する、３７℃のインキュベーターに７２時間置く。ＲＰＭＩ培地中、１０μｌのＳＹＢＲグリーンＩ（登録商標）の１０×溶液を該プレートに分配する。該プレートを密閉し、−８０℃のフリーザーに一晩、赤血球の溶解のために置く。プレートを解凍し、最適染色のために室温で一晩放置する。蛍光強度をＡｃｑｕｅｓｔ^ＴＭｓｙｓｔｅｍ（Molecular Devices）を使用して、測定する（励起４９７ｎｍ、放射５２０ｎｍ）。阻害％、ＥＣ_５０をそれぞれの化合物に対して計算する。

本発明の化合物は、酵素および／または寄生生物増殖アッセイの両方またはいずれかで１０ｍＭ未満、好ましくは１ｍＭ未満、より好ましくは、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭおよび５０ｎＭ未満の効力で、ＰｆＣＤＰＫ１活性を阻害する。加えて、本発明の化合物は、血中寄生虫の増加を有意に遅延し、齧歯動物の寄生生物であるＰ．ｙｏｅｌｉｉに感染したマウスの寿命を延長することができる。形態学および転写分析は本発明の化合物で阻害された寄生生物が増員生殖後期の細胞周期停止を示すことを証明し、したがって、マラリアの処置に有用である。

ここに記載の実施例および態様は、説明の目的のためだけであり、それらに照らして種々の修飾または変化が、当業者には示唆され、本発明の精神および権限および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解されるべきである。ここに引用するすべての刊行物、特許および特許出願は、すべての目的のために引用して包含する。

Claims

対象におけるキナーゼ活性の調節がマラリア原虫関連疾患の病状および／または総体症状を予防、阻止または改善できるマラリア原虫関連疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ：

〔式中：
Ｒ_１は水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＸＯＲ^５、−ＯＸＲ^６、−ＯＸＮＲ_５Ｒ_６、−ＯＸＯＮＲ_５Ｒ_６、−ＸＲ_６、−ＸＮＲ_５Ｒ_６および−ＸＮＲ_７ＸＮＲ_７Ｒ_７から選択され；ここで、Ｘは結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレンおよびＣ_２−６アルキニレンから選択され；Ｒ_７は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_５は水素、Ｃ_１−６アルキルおよび−ＸＯＲ_７から選択され；ここで、Ｘは結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレンおよびＣ_２−６アルキニレンから選択され；そして、Ｒ_７は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_６は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルから選択されるか；または、
Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６の両方に結合している窒素原子と一体となって、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_１−１０ヘテロアリールを形成し；ここで、Ｒ_５およびＲ_６により形成される任意のヘテロシクロアルキルのメチレンは所望により−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−により置換されており；
Ｒ_６またはＲ_５およびＲ_６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立して−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＯＲ_７、−ＸＯＸＲ_７、−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−ＸＯＲ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_９、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、Ｃ_３−１２シクロアルキルおよびＣ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルから選択される１から３個のラジカルにより置換されており；Ｒ_１の任意のアルキルまたはアルキレンは所望により−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）_２−から選択される二価のラジカルにより置換されているメチレンを有し；そして、Ｒ_６の任意のアルキルまたはアルキレンは所望により独立してＣ_１−１０ヘテロアリール、−ＮＲ_７Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ハロおよびヒドロキシから選択される１から３個のラジカルにより置換されており；ここで、Ｒ_７は独立して水素またはＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ_９はＣ_３−１２シクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルから選択され；
Ｒ_２は水素、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ_２の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望により独立して−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＯＲ_７、−ＸＯＲ_８、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ置換Ｃ_１−６アルキルから選択される１から３個のラジカルで置換されており；ここで、ＸおよびＲ_７は上記のとおりであり；そして、Ｒ_８はＣ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルであり；
Ｒ_３は水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_４はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_４の任意のアルキルは所望によりヒドロキシで置換されており；Ｒ_４の任意のアルキレンは所望により−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）_２−から選択される二価のラジカルにより置換されているメチレンを有し；Ｒ_４の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシ、−ＸＲ_９、−ＸＯＲ_９、−ＸＳ（Ｏ）_０−２Ｒ_７、−ＸＳ（Ｏ）_０−２ＸＯＲ_７、−ＸＳ（Ｏ）_０−２Ｒ_９、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ_７、−ＸＰ（Ｏ）Ｒ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_９、−ＸＯＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_９および−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７ＸＯＲ_７から選択される１から３個のラジカルにより置換されており；ここで、ＸおよびＲ_７は上記のとおりであり；Ｒ_９はＣ_３−１２シクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望によりＣ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_７および−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７から選択される１から３個のラジカルにより置換されており；ここで、ＸおよびＲ_７は上記のとおりである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物ならびに所望により治療有効量の第２の薬剤を対象に投与することを含む方法。
Ｒ_１が水素、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＸＯＲ^５、−ＯＸＲ^６、−ＯＸＮＲ_５Ｒ_６、−ＯＸＯＮＲ_５Ｒ_６、−ＸＲ_６、−ＸＮＲ_７ＸＮＲ_７Ｒ_７および−ＸＮＲ_５Ｒ_６から選択され；ここで、Ｘは結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレンおよびＣ_２−６アルキニレンから選択され；
Ｒ_５が水素、Ｃ_１−６アルキルおよび−ＸＯＲ_７から選択され；ここで、Ｘは結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレンおよびＣ_２−６アルキニレンから選択され；そして、Ｒ_７は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_６が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルから選択され；Ｒ_６は水素またはＣ_１−６アルキルであるか；または、
Ｒ_５およびＲ_６が、Ｒ_５およびＲ_６の両方に結合している窒素原子と一体となって、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_１−１０ヘテロアリールを形成し；ここで、Ｒ_５およびＲ_６により形成される任意のヘテロシクロアルキルのメチレンは所望により−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−により置換されており；
Ｒ_６またはＲ_５およびＲ_６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立して−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＯＲ_７、−ＸＯＸＲ_７、−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−ＸＯＲ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルから選択される１から３個のラジカルにより置換されており；Ｒ_１の任意のアルキルまたはアルキレンは所望により−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−、−Ｏ−から選択される二価のラジカルにより置換されているメチレンを有し；そして、Ｒ_１の任意のアルキルまたはアルキレンは所望により独立してＣ_１−１０ヘテロアリール、−ＮＲ_７Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、ハロおよびヒドロキシから選択される１から３個のラジカルにより置換されており；ここで、Ｒ_７は独立して水素またはＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ_９はＣ_３−１２シクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルから選択され；
Ｒ_２が水素、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ_２の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望により独立して−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＯＲ_７、−ＸＯＲ_８、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−６アルキルから選択される１から３個のラジカルで置換されており；ここで、ＸおよびＲ_７は上記のとおりであり；そして、Ｒ_８はＣ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルであり；
Ｒ_３が水素であり；そして、
Ｒ_４がＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_４の任意のアルキルは所望によりヒドロキシで置換されており；Ｒ_４の任意のアルキレンは−Ｃ（Ｏ）−で置換されているメチレンを有していてよく；Ｒ_４の該アリールまたはヘテロアリールはハロ、−ＸＲ_９、−ＸＯＲ_９、−ＸＯＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、−ＸＳ（Ｏ）_２Ｒ_９、−ＸＳ（Ｏ）_２ＸＯＲ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ_７、−ＸＰ（Ｏ）Ｒ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_９、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_９および−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７ＸＯＲ_７から選択される１から３個のラジカルにより置換されており；ここで、ＸおよびＲ_７は上記のとおりであり；Ｒ_９はＣ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−４アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキルおよびＣ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_９は所望によりＣ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、−ＸＮＲ_７Ｒ_７、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ_７および−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７から選択される１から３個のラジカルにより置換されており；ここで、ＸおよびＲ_７は上記のとおりである、請求項１に記載の方法。
Ｒ_１が水素、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＸＯＲ^５、−ＯＸＲ^６、−ＯＸＮＲ_５Ｒ_６、−ＯＸＯＮＲ_５Ｒ_６、−ＸＲ_６および−ＸＮＲ_５Ｒ_６から選択され；ここで、Ｘは結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレンおよびＣ_２−６アルキニレンから選択され；Ｒ_５は水素、メチル、ヒドロキシ−エチルおよびメトキシ−エチルから選択され；Ｒ_６は水素、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロブチル、ジメチルアミノ−プロペニル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシプロピル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、アミノ−カルボニル−エチル、６−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、メチル−カルボニル−アミノ−エチル、メチル−アミノ−エチル、アミノ−プロピル、メチル−アミノ−プロピル、１−ヒドロキシメチル−ブチル、ペンチル、ブチル、プロピル、メトキシ−エチニル、メトキシ−エテニル、ジメチル−アミノ−ブチル、ジメチル−アミノ−エチル、ジメチル−アミノ−プロピル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル−メチル、ピリジニル、アゼパン−１−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、ピペリジニル−エチル、ジエチル−アミノ−エチル、アミノ−ブチル、アミノ−イソプロピル、アミノ−エチル、ヒドロキシ−エチル、２−アセチルアミノ−エチル、カルバモイル−エチル、４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、２−ヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、メトキシ−エチル、アミノ−プロピル、メチル−アミノ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、ピリジニル−エチル、モルホリノ、モルホリノ−プロピル、モルホリノ−エチル、ピロリジニル、ピロリジニル−メチル、ピロリジニル−エチル、ピロリジニル−プロピル、ピラジニル、キノリン−３−イル、キノリン−５−イル、イミダゾリル−エチル、ピリジニル−メチル、フェネチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、ピリミジニル、フラニル、イソオキサゾリル−メチル、ピリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、チアゾリル−エチル、チアゾリル−エトキシおよびチアゾリル−メチルから選択されるか；または、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６の両方に結合している窒素原子と一体となって、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、モルホリノ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソ−λ^６−チオモルホリン−４−イルまたはピラゾリルを形成し；
ここで、Ｒ_６またはＲ_５およびＲ_６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してメチル−カルボニル、ピペリジニル、ピペリジニル−カルボニル、アミノ−メチル、アミノ−カルボニル、メチル−スルホニル、メトキシ、メトキシ−メチル、ホルミル、フルオロ−エチル、ヒドロキシ−エチル、アミノ、ジメチル−アミノ、ジメチル−アミノ−メチル、ヒドロキシ、ビニル、メチル、エチル、アセチル、イソプロピル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリノ、ピリジニルおよびベンジルから選択される１から３個のラジカルにより置換されており；Ｒ_６の任意のアルキルまたはアルキレンは所望により−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される二価のラジカルにより置換されているメチレンを有し；そして、Ｒ_６の任意のアルキルまたはアルキレンは所望により独立してアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ピペリジニルおよびヒドロキシから選択される１から２個のラジカルにより置換されている、請求項２に記載の方法。
Ｒ_２が水素、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ナフチル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、イソチアゾリル、イミダゾリルおよびピリミジニルから選択され；ここで、Ｒ_２の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望により独立してメチル、イソプロピル、ハロ、アセチル、トリフルオロメチル、ニトロ、１−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−メチル、ホルミル(formamyl)、メトキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、アミノ−カルボニル、アミノ−メチルおよびエトキシから選択される１から３個のラジカルで置換されている、請求項２に記載の方法。
Ｒ_４が２−ヒドロキシプロパン−２−イル、フェニル、ベンジル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノイル、ピリジニルおよび１−オキソ−インダン−５−イルから選択され；ここで、該フェニル、ベンジル、インダニルまたはピリジニルは所望によりハロ、アセチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル−アミノ−カルボニル、アゼチジン−１−カルボニル、オキサゾール−５−イル、ピペリジニル−カルボニル、モルホリノ、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、メチル−カルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ピペラジニル、メチル−スルホニル、ピペリジニル−スルホニル、２−（ピリジン−２−イル）エチル−スルホニル、４−メチル−ピペラジニル−カルボニル、ジメチル−アミノ−エチル−アミノ−カルボニル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル−カルバモイル、（６−（ジメチル−アミノ）ピリジン−２−イル）メチル−カルバモイル、（ジメチル−アミノ−エチル）（メチル）−アミノ−カルボニル、（ジメチル−アミノ−エチル）（メチル）−アミノ−スルホニル、モルホリノ−カルボニル、モルホリノ−メチル、アミノ−カルボニル、プロピル−アミノ−カルボニル、ヒドロキシ−エチル−アミノ−カルボニル、モルホリノ−エチル−アミノ−カルボニル、４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル、４−アミノ−カルボニル−ピペラジン−１−カルボニル、フェニル−カルボニル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル、ピロリジニル−１−カルボニル、プロピル−カルボニル、ブチル、イソプロピル−オキシ−カルボニル、シクロヘキシル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、メチル−スルホニル、ジメチル−アミノ−エトキシ、ジメチル−ホスフィノイル、４−メチル−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル−スルホニル、１−オキソ−インダン−５−イル、オキセタン−３−スルホニル、アミノ−スルホニルおよびテトラヒドロ−ピラン−４−スルホニルで置換されている、請求項２に記載の方法。
式Ｉの化合物がＮ^６−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；１−｛４−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノン；［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；アゼチジン−１−イル−｛４−［２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−メタノン；１−（４−｛２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−エタノン；１−｛４−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ^６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ^６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；［２−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−［２−（２−エチル−モルホリン−４−イル）−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−［２−（２−フルオロメチル−モルホリン−４−イル）−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−アミン；［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−アミン；［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−ピリジン−２−イルメチル−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^２−メチル−Ｎ^６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ^２−ピリジン−２−イルメチル−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；（２−アゼパン−１−イル−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）−［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−アミン；Ｎ^２−シクロヘキシル−Ｎ^６−［４−（ジメチル−ホスフィノイル）−フェニル］−Ｎ^２−メチル−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ^２−ピリジン−２−イルメチル−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^２−シクロヘキシル−Ｎ^６−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−Ｎ^２−メチル−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｒ−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−ピリジン−２−イルメチル−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−２−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−プリン−９−イル］−フェニル｝−メタノール；Ｒ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；Ｒ−４−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；および｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−プリン−９−イル］−フェニル｝−メタノールから選択される、請求項１に記載の方法。
該キナーゼがカルシウム依存性キナーゼである、請求項１に記載の方法。
カルシウム依存性キナーゼが熱帯熱マラリア原虫のカルシウム依存性タンパク質キナーゼ１、ＰｆＣＤＰＫ１である、請求項７に記載の方法。
マラリア原虫関連疾患がマラリアである、請求項８に記載の方法。
接触がインビトロまたはインビボで起こる、請求項９に記載の方法。
第２の薬剤がキナーゼ阻害剤、抗マラリア剤および抗炎症剤から選択される、請求項１０に記載の方法。
抗マラリア剤がプログアニル、クロロプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトバコン、ピリメタミン−スルファドキシン、ピリメタミン−ダプソーン、ハロファントリン、キニーネ、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテメテル、アーテスネート、プリマキンおよびピロナリジンから選択される、請求項１１に記載の方法。
式Ｉの化合物を第２の薬剤の前、同時または後に投与する、請求項１２に記載の方法。
該対象がヒトである、請求項１３に記載の方法。
Ｎ^２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−９−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ^６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−フェニル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；２−（５−｛９−（３−フルオロ−フェニル）−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イルオキシ）−エタノール；Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルアミノ）−９−（３−フルオロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；Ｎ−［９−（３−フルオロ−フェニル）−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−６−メチル−ニコチンアミド；Ｎ^２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−９−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−９−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；９−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ^２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ^２−ピリジン−２−イルメチル−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；Ｎ^２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ^６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド；｛４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；Ｎ−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ベンズアミド；６−［９−（３−フルオロ−フェニル）−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−カルバルデヒド；（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−｛４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−メタノン；９−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ^２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ^６−［４−（２−ピリジン−２−イル−エタンスルホニル）−フェニル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；３−｛４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル｝−プロパン−１−オール；Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ^６−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；９−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ^６−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ^２−ピリジン−２−イルメチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；ピペリジン−１−イル−｛４−［２−（４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルアミノ）−９−ピラジン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−メタノン；｛４−［９−フラン−３−イル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−９−チオフェン−３−イル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール；３−イミダゾール−１−イル−Ｎ−［２−（２−イミダゾール−１−イル−エチルアミノ）−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル］−プロピオンアミド；｛４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン；［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミン；（３−フルオロ−フェニル）−［２−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；（４−｛２−［２−（５−メチル−チアゾル−４−イル）−エトキシ］−９−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；１−｛６−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン；４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−４−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９−チアゾル−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−［９−（３−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；およびＮ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−｛９−（３−フルオロ−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドから選択される化合物。
対象におけるキナーゼ活性の調節がマラリア原虫関連疾患の病状および／または総体症状を予防、阻止または改善できるマラリア原虫関連疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物および所望により治療有効量の第２の薬剤を対象に投与することを含む、方法。
該キナーゼがカルシウム依存性キナーゼである、請求項１６に記載の方法。
カルシウム依存性キナーゼが熱帯熱マラリア原虫のカルシウム依存性タンパク質キナーゼ１、ＰｆＣＤＰＫ１である、請求項１７に記載の方法。
マラリア原虫関連疾患がマラリアである、請求項１８に記載の方法。
接触がインビトロまたはインビボで起こる、請求項１９に記載の方法。
第２の薬剤がキナーゼ阻害剤、抗マラリア剤および抗炎症剤から選択される、請求項２０に記載の方法。
抗マラリア剤がプログアニル、クロロプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトバコン、ピリメタミン−スルファドキシン、ピリメタミン−ダプソーン、ハロファントリン、キニーネ、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテメテル、アーテスネート、プリマキンおよびピロナリジンから選択される、請求項２１に記載の方法。
式Ｉの化合物を第２の薬剤の前、同時または後に投与する、請求項２２に記載の方法。
該対象がヒトである、請求項２３に記載の方法。