JP5755450B2 - Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Description
本願は、2007年12月21日に出願された米国仮特許出願第61/016,110号、2007年12月23日に出願された米国仮特許出願第61/016,473号、2008年6月23日に出願された米国仮特許出願第61/075,001号、および2008年9月19日に出願された米国仮特許出願第61/098,675号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、HCVプロテアーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および様々な障害の治療において前記組成物を使用する方法も提供する。
全世界で1億7000万を超える人がC型肝炎ウイルス(HCV)に感染していると推定されている。全世界的に3%の推定ヒト血清陽性率であり、HCVは、非A非B型肝炎のほとんどの場合の主原因である(非特許文献1)。患者によっては、急性肝炎の症状は治まるが、HCV感染症の少なくとも85%は慢性になり、感染した人の20%は肝硬変を発症する。肝硬変の診断後4年での生存率は50%未満である。慢性HCV感染は肝細胞癌の発生率の増大にも関連する。
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、HCVプロテアーゼの阻害剤として有効であることをここに見出した。そうした化合物は、一般式I:
を有する化合物かまたは薬学的に許容されるその塩である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物:
(式中、
R 1 およびR 1’ は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R 3 は−L−Yであり:
Lは、共有結合または二価C 1〜8 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N 2 )−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であり、オキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CNまたはC 1〜6 脂肪族から独立に選択される1〜4個の基で置換されており:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−または−SO 2 −で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか;あるいは、
R 3 とR 1 はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R 3 とR 1 およびR 1’ によって形成される環とはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R z は、
であるか、またはR 4 とR z はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
出現ごとにR y のそれぞれは、ハロゲン、−OR ○ 、−CN、−NO 2 、−N(R ○ ) 2 または任意選択で置換されたC 1〜4 脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
R 3 が−L−Yであり:
Lは、共有結合または二価C 1〜8 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N 2 )−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、項目4に記載の化合物。
(項目6)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−OC(O)−で置き換えられている、項目4に記載の化合物。
(項目7)
Lが、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NRC(O)CH=CHCH 2 O−、−CH 2 NRC(O)CH=CH−、−NRSO 2 CH=CH−、−NRSO 2 CH=CHCH 2 −、−NRC(O)(C=N 2 )−、−NRC(O)(C=N 2 )C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NRSO 2 CH=CH−、−NRSO 2 CH=CHCH 2 −、−NRC(O)CH=CHCH 2 O−、−NRC(O)C(=CH 2 )CH 2 −、−CH 2 NRC(O)−、−CH 2 NRC(O)CH=CH−、−CH 2 CH 2 NRC(O)−または−CH 2 NRC(O)シクロプロピレンであり;Rは、Hまたは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であり;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目3に記載の化合物。
(項目8)
Lが、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NHC(O)CH=CHCH 2 O−、−CH 2 NHC(O)CH=CH−、−NHSO 2 CH=CH−、−NHSO 2 CH=CHCH 2 −、−NHC(O)(C=N 2 )−、−NHC(O)(C=N 2 )C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NHSO 2 CH=CH−、−NHSO 2 CH=CHCH 2 −、−NHC(O)CH=CHCH 2 O−、−NHC(O)C(=CH 2 )CH 2 −、−CH 2 NHC(O)−、−CH 2 NHC(O)CH=CH−、−CH 2 CH 2 NHC(O)−または−CH 2 NHC(O)シクロプロピレン−である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、項目3に記載の化合物。
(項目10)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の三重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
Lが、−C≡C−、−C≡CCH 2 N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH 2 CH 2 −、−CH 2 −C≡C−CH 2 −、−C≡CCH 2 O−、−CH 2 C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH 2 OC(=O)C≡C−である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
Lが、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−または二価C 1〜8 飽和もしくは不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり;
Yが、以下の(i)〜(xvii)、すなわち:
(i)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで置換されたC 1〜6 アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のR e 基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(vi)
;または
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和な3〜6員単環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和な3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(x)
(式中、各R e は上記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和な4〜6員複素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xii)
(式中、各RおよびR e は上記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xiv)
(式中、各R e は上記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のR e 基で置換されている);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);
から選択され:
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
Lが、共有結合、−CH 2 −、−NH−、−C(O)−、−CH 2 NH−、−NHCH 2 −、−NHC(O)−、−NHC(O)CH 2 OC(O)−、−CH 2 NHC(O)−、−NHSO 2 −、−NHSO 2 CH 2 −、−NHC(O)CH 2 OC(O)−または−SO 2 NH−である、項目15に記載の化合物。
(項目17)
Lが共有結合である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
Yが、
(式中、各R e はハロゲンから独立に選択される)
から選択される、項目15に記載の化合物。
(項目19)
R 3 が、
(式中、各R e は独立に、適切な脱離基、NO 2 、CNまたはオキソである)
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目20)
式II−aまたはII−bの化合物:
(項目21)
からなる群から選択される化合物。
(項目22)
項目1に記載の化合物および薬学的に許容される補助剤、担体または媒体を含む組成物。
(項目23)
追加の治療薬と組み合わせた、項目22に記載の組成物。
(項目24)
前記追加の治療薬が抗ウイルス剤である、項目23に記載の組成物。
(項目25)
生物学的試料または患者のHCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を項目1に記載の化合物またはその組成物と接触させるステップを含む方法。
(項目26)
HCVプロテアーゼサブタイプ1bのCys159に相当する位置に保存されたシステイン残基を共有結合的に改変することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目25に記載の方法。
(項目27)
Cys159を共有結合的に改変することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目25に記載の方法。
(項目28)
Cys16を共有結合的に改変することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目25に記載の方法。
(項目29)
患者のHCVプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、前記患者に項目1に記載の化合物またはその組成物を投与するステップを含む方法。
(項目30)
前記投与するステップを日に1回実施する、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記障害がC型肝炎である、項目29に記載の方法。
(項目32)
患者のHCVプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、HCVプロテアーゼサブタイプ1bのCys159に相当する位置に保存されたシステイン残基を共有結合的に改変することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害するステップを含む方法。
(項目33)
前記HCVプロテアーゼ遺伝子型またはサブタイプが、1a、1b、1c、2a、2b、2c、2i、2k、3a、3b、3k、4a、4d、4f、5a、6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l、6m、6n、6o、6p、6q、6tおよび7aからなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記HCVプロテアーゼ遺伝子型またはサブタイプが、1a、1b、2aまたは3aである、項目33に記載の方法。
(項目35)
HCVプロテアーゼのCys159を共有結合的に改変することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害するステップを含む、項目29に記載の方法。
(項目36)
HCVプロテアーゼのCys16を共有結合的に改変することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害するステップを含む、項目29に記載の方法。
(項目37)
式Cys159−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、前記Cys159がHCVプロテアーゼのCys159である結合体。
(項目38)
式Cys16−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、前記Cys16がHCVプロテアーゼのCys16である結合体。
(項目39)
前記阻害剤部分が式A:
(式中、R 1 およびR 1’ は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R z は、
であるか、またはR 4 とR z はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
出現ごとにR y のそれぞれは、ハロゲン、−OR ○ 、−CN、−NO 2 、−N(R ○ ) 2 または任意選択で置換されたC 1〜4 脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩からなる、項目37に記載の結合体。
(項目40)
前記阻害剤部分が式A:
(式中、R 1 およびR 1’ は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R z は、
であるか、またはR 4 とR z はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
出現ごとにR y のそれぞれは、ハロゲン、−OR ○ 、−CN、−NO 2 、−N(R ○ ) 2 または任意選択で置換されたC 1〜4 脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩からなる、項目38に記載の結合体。
(項目41)
R z が
である、項目1に記載の化合物。
(項目42)
R 4 とR z がその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目43)
式I−eまたはI−fの化合物:
(式中、
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにR m のそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR ○ ;−CN;−N(R ○ ) 2 ;またはC 1〜6 脂肪族およびC 3〜7 シクロアルキルからなる群から選択される任意選択で置換された基であり;
R ○ は、C 1〜6 脂肪族から選択される任意選択で置換された基である)
または薬学的に許容されるその塩である、項目42に記載の化合物。
(項目44)
R 1 とR 1’ が一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目45)
R 1 とR 1’ が一緒になって、
(式中、R ○ は、C 1〜6 脂肪族から選択される任意選択で置換された基である)
を形成している、項目44に記載の化合物。
(項目46)
R ○ がビニルである、項目45に記載の化合物。
(項目47)
R ○ がエチルである、項目45に記載の化合物。
1.本発明の化合物の概要:
特定の実施形態では、本発明は式Iの化合物
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は−L−Yであり:
Lは、共有結合または二価C1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であり、オキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立に選択される1〜4個の基で置換されており:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−または−SO2−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは、
R3とR1はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3とならびにR1およびR1’によって形成される環は、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−OR○、−CN、−NO2、−N(R○)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)。
本発明の化合物には、上記に概説されており、本明細書で開示するクラス、サブクラスおよび種でさらに示されるものが含まれる。本明細書で用いるように、別段の表示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、75th Edの元素周期表、CAS版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.、Ed.:Smith、M. B. and March、J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
特定の実施形態では、本発明は、式Iの化合物:
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は−L−Yであり:
Lは、共有結合または二価C1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であり、オキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立に選択される1〜4個の基で置換されており:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−または−SO2−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは、
R3とR1はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3とならびにR1およびR1’によって形成される環は、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−OR○、−CN、−NO2、−N(R○)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
特定の実施形態では、Lは共有結合である。
(a)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(b)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(c)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(d)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(e)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−OC(O)−で置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(f)Lは、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−CH2CH2NRC(O)−または−CH2NRC(O)シクロプロピレン−であり;RはHまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(g)Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−CH2CH2NHC(O)−または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−であり;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(h)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(i)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(j)Lは、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH2OC(=O)C≡C−であり;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(k)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(l)Lは共有結合であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);
から選択されるか、
(m)Lは−C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);
から選択されるか、
(n)Lは−N(R)C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);
から選択されるか、
(o)Lは、二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり;Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである)
から選択されるか、
(p)Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−または−SO2NH−であり;Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである)
から選択される。
(式中、R2a、R4およびRzのそれぞれは、上記に定義し、本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである)
式I−c−1、I−c−2、I−c−3、I−c−4、I−c−5およびI−c−6は、R1およびR1’によって形成されたシクロプロピル環を示しているが、この基は例として示されており、したがって、本明細書で説明する他のR1基およびR1’基を意図することを理解されよう。
(式中、各R2a、R3、R4、RzおよびROは、式Iについて定義し、上記および本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである)
いくつかの実施形態では、R○は、C1〜6脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、R○はエチルである。他の実施形態では、R○はビニルである。
(式中、各m、s、t、R2a、R3、RyおよびR○は、式Iについて上記に定義し、上記および本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りであり、
pはそれを含む1〜6の整数であり;
Rmの出現ごとにRmのそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR○;−CN;−N(R○)2;またはC1〜6脂肪族およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択される任意選択で置換された基である。)。
いくつかの実施形態では、pは1である。いくつかの実施形態では、pは2である。
(式中、R1、R1’、R2、R3、およびRz基のそれぞれは、上記式Iについて定義し、本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである)。
特定の実施形態では、本発明の化合物は一般に、以下に示すスキーム1に従って調製する:
スキーム1
薬学的に許容される組成物
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導体および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、HCVプロテアーゼまたはその変異体を、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、HCVプロテアーゼまたはその変異体を、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物を、そうした組成物を必要とする患者に投与するために調合する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、患者に経口投与するために調合する。
本明細書で説明する化合物および組成物は一般に、HCVプロテアーゼ活性および/またはその変異体の活性を阻害するのに有用である。したがって、提供される化合物は、C型肝炎を含む非A非B型肝炎を治療するのに有用である。
以下の実施例に示すように、特定の例示的実施形態では、化合物を、以下の一般的手順によって調製する。一般的方法では、本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書で説明するすべての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよびクラスに適用できることが理解されよう。
化合物(I−1)
中間体3e、塩化2−クロロエタンスルホニルおよびトリエチルアミンを使用して同様に以下の化合物を調製した。
実施例3で記載した手順に従い、ヨウ化メチルの代わりにステップ3bにおいて臭化アリルを使用することにより、化合物I−15を作製した。
同様に、以下の化合物を調製した。
Rf:0.45(DCM/MeOH、95:5);MS m/z: 818.5(M+H+)。
MS m/z: 815.2(M+H+)。
Rf:0.45(EtOAc/MeOH、10:1);MS m/z: 855.3(M+H +)。
化合物I−25
13C NMR (CD3OD,100 MHz): δ 201.8,175.3,174.5,170.6,157.7,156.9,155.6,141.1,134.2,131.2,124.8,119.9,119.7,118.6,115.0,114.8,80.3,76.1,61.0,55.0,54.9,54.8,53.5,53.3,52.7,50.3,50.1,42.6,40.3,35.7,35.4,32.1,28.7,28.5,27.7,26.9,24.0,20.9,6.74,6.47.
中間体1dから出発し、ステップ6aで記載した通りに同様に作製した適切な中間体とカップリングさせることによって以下の化合物を調製した。
MS m/z: 760.1(M+H+)。
中間体1dの長時間のパラジウム触媒水素化(24〜48時間)、次いでステップ6bで記載したカップリング反応により以下の化合物を作製した。
同様に、ステップ7aの(S)−4−[ブタ−3−エニル−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸から出発して以下の化合物を調製した。
(実施例8)
MS: 831.2(M+Na+)。
MS: 785.3(ES−)。
MS: 787.3(ES+),785.3(ES−)。
中間体9−2
同様に、中間体3aの代わりに中間体3cから出発して以下の化合物を作製することができる。
一本鎖HCVプロテアーゼ(wt)ペプチドの発現および精製
一本鎖タンパク質分解ドメイン(NS4A21−32−GSGS−NS33−631)を、pET−14b(Novagen、Madison、WI)にクローン化し、DH10B細胞(Invitrogen)に形質転換した。得られたプラスミドを、上記で説明したように(1、2)、タンパク質の発現および精製のために、大腸菌(Escherichia coli)BL21(Novagen)に移した。簡単に述べると、100μg/mlのアンピシリンを含むLB培地中、37℃で培養物を、600nm(OD600)での光学濃度が1.0に達するまで増殖させ、イソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)を加えて1mMにして誘導した。18℃で20時間さらにインキュベーションした後、6,000×gで10分間遠心分離にかけてバクテリアを収集し、50mMのNa3PO4、pH8.0の300mM NaCl、5mMの2−メルカプトエタノール、10%グリセロール、0.5%Igepal CA630、ならびに1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド、0.5μg/mlのロイペプチン、ペプスタチンAおよび2mMベンズアミジンからなるプロテアーゼ阻害剤カクテルを含む溶解緩衝液中に再懸濁させた。凍結融解させて細胞を溶解し、続いて超音波処理した。12,000×gで30分間遠心分離にかけて細胞残屑を除去した。上澄みを0.45μmフィルター(Corning)で濾過してさらに清浄化し、次いで、NiSO4をチャージしたHiTrapキレートカラム(Amersham Pharmacia Biotech)にロードした。結合したタンパク質を100〜500mMの直線的勾配のイミダゾール溶液で溶出させた。選択した画分をNi2+カラムクロマトグラフィーにかけ、10%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)−ポリアクリルアミドゲルで分析した。精製したタンパク質を、12%SDS−PAGEゲルでの電気泳動により分離させ、ニトロセルロース膜上に移した。タンパク質を、NS3に対するモノクローナル抗体を用いたWesternブロット分析により分析した。二次抗体としてのセイヨウワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウス抗体(Pierce)を用いたケミルミネッセンスキット(Roche)により、タンパク質を可視化した。タンパク質を分けて、−80℃で貯蔵した。
HCVプロテアーゼA156S、A156T、D168A、D168V薬物耐性変異体およびC159S変形体のクローニングおよび発現
PCRによりNS4A/NS3の変異体DNAフラグメントを生成させ、pET発現ベクターにクローン化した。BL21コンピテント細胞に形質転換した後、IPTGで2時間発現を誘導させた。Hisタグ融合タンパク質を、アフィニティーカラム、続いてサイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製した。
アッセイ緩衝液:2%CHAPS、50mMトリスpH7.5の50%グリセロール、2uMのM−2235(Bachem)基質。50ulの反応物において、49ulアッセイ緩衝液、1ul(1U)のHCVセリンプロテアーゼ(Bioenza)を加える。室温で20分間インキュベートする。プレートを、蛍光マイクロプレートリーダーを用いて350/460nm(励起/放射)で読むか、または1分間隔でモニターして動的カーブを得た。
追加のアッセイ手順
方法A:
化合物のインビトロでの抗ウイルス活性および細胞毒性を評価するためにHCV RNAレプリコンを用いて化合物をアッセイした。このアッセイでは細胞系ET(luc−ubi−neo/ET)を用いた。これは、安定なルシフェラーゼ(Luc)リポーターおよび3つの細胞培養適応変異体を有するHCV RNAレプリコンを含むヒトHuh7肝臓癌細胞系である。HCV RNAレベルを、ウイルス特異性TaqMan RT−PCR:
HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤を特定するために、定量的な蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)をベースとした方法を用いた。HCV NS5A/5B切断部位由来の合成FRETペプチドを、HCV プロテアーゼとともに用いて複合体の切断活性をモニターすることによって、プロテアーゼに対する化合物の活性を評価した。NS5A−5B結合部(NH2−EDVVCCSMSYK−COOH)を含む合成ペプチドを、N−末端およびC−末端において、ダブシル(Dabcyl)およびエダンス(Edans)(Invitrogen、Carlsbad、CA)でそれぞれ標識化した。蛍光測定値を用いて試験化合物のIC50値を推定した。2つのフルオロフォアはクエンチングペアを形成し、インタクトなペプチド内でFRETを示す。HCV NS3/4Aプロテイナーゼ複合体(100ng/mL)によってFRETペプチドが切断されると、蛍光が回復し、励起/放射=340/490nmで連続的にモニターすることができる。
以下のプロトコルを用いて、上記表4の化合物239の化合物について記載されるIC50値を計算した。野生型酵素および変異NS3/4A 1b酵素(IC50)についてのHCVプロテアーゼFRETアッセイ
手順は、JBC、279巻、17号、17508〜17514頁(2004年)のIn Vitro Resistance Studies of HCV Serine Protease InhibitorsによるFRETベースのアッセイ(v_02)を改変したものである。化合物の固有の効能を、以下のようにして、HCV NS3/4A1bプロテアーゼ酵素のA156S、A156T、D168AおよびD168V変異体に対して評価した。
WTおよび変異NS3/4A 1b酵素(IC50_APP)についてのHCVプロテアーゼFRETアッセイ。
2 実施例14で説明したアッセイにより収集したデータ。
2 EC50値(nM)を表す。実施例34で説明したアッセイにより収集したデータ。
3 EC90値(nM)を表す。実施例34で説明したアッセイにより収集したデータ。
試験化合物の存在下でのHCV野生型またはHCV変形体C159Sの質量分析を実施する。100ピコモルのHCV野生型(Bioenza CA)を、タンパク質に対して10倍過剰(access)の試験化合物で、試験化合物で1時間および3時間インキュベートする。1ulの分量の試料(4.24ulの合計体積)を10ulの0.1%TFAで希釈し、次いで、脱離マトリックスとしてシナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に10mg/mL)を用いてMALDI標的上に直接マイクロC4ジップチッピング(micro C4 ZipTipping)する。分析を、Shimadzu Biotech Axima TOF2(Shimadzu Instruments)マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型(MALDI−TOF)質量分析計を用いて実施する。同じ手順を、100ピコモルのHCVプロテアーゼのHCV C159S変異体について、タンパク質に対して10倍過剰の試験化合物で3時間実施する。
トリプシン消化ストラテジーを用いた野生型HCVプロテアーゼのCys159の改変
トリプシン消化の前に、HCVを試験化合物で3時間インキュベートする。化合物をインキュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として用いる。トリプシン消化のため、2ulの分量(0.06ug/ul)を10ulの0.1%TFAに希釈し、次いで、マトリックスαシアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に5mg/mL)を用いてMALDI標的上に直接マイクロC18ジップチッピングする。
図1および図2に示すように、試験化合物I−1およびI−25の存在下でのHCV野生型の質量分析を、以下の手順を用いて実施した:HCV NS3/4A野生型(wt)を、タンパク質に対して10X倍過剰の試験化合物で1時間インキュベートした。2ulの分量の試料を10ulの0.1%TFAで希釈し、次いで、脱離マトリックスとしてシナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に10mg/ml)を用いてMALDI標的上に直接マイクロC4ジップチッピングした。インタクトタンパク質質量測定のために、24,500のパルス型抽出設定と、装置を較正するための標準品としてのアポミオグロビンを用いて、装置を線形モードでセットした。
図4、図5、図6および図7に示すように、化合物I−11の存在下でのHCV変異体の質量分析を実施した。HCV変異体(A156S)、(R155K)、(D168A)、(A156T)および(D168V)を、タンパク質に対して10倍過剰の試験化合物で3時間インキュベートした。2ulの分量の試料を10ulの0.1%TFAで希釈し、次いで、脱離マトリックスとしてシナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に10mg/ml)を用いてMALDI標的上に直接マイクロC4ジップチッピングした。インタクトタンパク質質量測定のために、24,500のパルス型抽出設定と、装置を較正するための標準品としてのアポミオグロビンを用いて、装置を線形モードでセットした。
細胞培養
Huh−luc/neo−ET、Huh7−LunetをReBLikon Gmbh(Heidelberg、Germany)から入手した。細胞を、2mMのL−グルタミン、非必須アミノ酸、100Uのペニシリン/ml、100μgのストレプトマイシン/mLおよび10%ウシ胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM;Invitrogen)中で増殖させた。G418(Geneticin;Invitrogen)を400ug//mLの最終濃度で加えた。Huh7−LunetをG418の非存在下で増殖させた。
変異体コンストラクト
臨床的に関連する変異を含むコンストラクトを、QuickChange II Site−Directed Mutagenesisキット(Stratagene、La Jolla、CA)を用いて、以下の表7に示したプライマーを用いメーカーの指示に従って、pFK−I389−luc−ubi−neo−NS3−3’ETプラスミド(ReBLikon Gmbh(Heidelberg、Germany))に対して部位特異的突然変異誘発を行って生成させた。
インビトロでの転写
Lohmann Vら、J.Virol.、77巻:3007〜3019頁、2003年に記載されている手順を用いて、HCVプラス鎖のインビトロでの転写物を作製した。プラス鎖HCV RNAの転写のために、プラスミドDNA(ReBLikon Gmbh(Heidelberg、Germany)から入手したpFK I341 PI−Luc/NS3−3’/ET)をAseIで消化させ、続いてSca1で消化させた。制限消化の後、DNAをフェノールおよびクロロホルムで抽出し、エタノールで沈殿させ、RNaseフリー水に溶解させた。80mMのHEPES(pH7.5)、12mMのMgCl2、2mMスペルミジン、40mMジチオスレイトール、3.125mMの濃度の各ヌクレオシド三リン酸、1UのRNasin.5ugの制限プラスミドDNAおよび80UのT7RNAポリメラーゼ(Promega)を含むインビトロでの転写反応物を使用した。37℃で2時間後、追加の40UのT7ポリメラーゼを加え、反応物を、さらに2時間インキュベートした。プラスミドDNAの1ug当たり1UのRNaseフリーDNase(Promega)を加えて転写を終了させ、続いて、37℃で30分間インキュベートした。酸性フェノールおよびクロロホルムで抽出した後、イソプロパノールでRNAを沈殿させ、RNaseフリー水に溶解させた。260nmでの光学濃度(OD260)を測定して濃度を決定し、アガロースゲル電気泳動法で変性させてRNA完全性をチェックした。
HCV完全長ゲノムのトランスフェクションおよび安定した細胞系の選択
7×104のHuh7−Lunet細胞を、12ウェルプレートに終夜かけて播種し、翌日、Mirus Tx(Madison、WI)キットを用いて1ugのRNA/ウェルをトランスフェクトした。メーカーの使用説明書に従ってトランスフェクションを実施し、安定した細胞系を確立するために、トランスフェクション後24時間、細胞を、ルシフェラーゼアッセイにかけるか、またはG418(400ug/ml)選択にかけた。
プロテアーゼ自己切断の阻害
Huh−7−Luc−Neo−ET細胞を、12ウェルプレート中のレプリコンアッセイ培地(5%FBS、1X非必須アミノ酸およびpen/strepを含むRPMI)に、1×105細胞/ウェルの密度で蒔いた。8時間後、培地を取り出し、試験化合物(化合物当たり5ウェル)および0.02%DMSOを含む培地1mlで置き換え、細胞を終夜インキュベーターに戻した。16時間後、各化合物からの1つのウェルおよび1つの未処理ウェルをPBSで洗浄し、次いで溶解させ、30ulの細胞抽出緩衝液(Biosource、Camarillo、CA)+完全プロテアーゼ阻害剤(Roche、Indianapolis、IN)中に掻き取って入れた。残りのウェルを2XのPBSで濯ぎ、次いでレプリコン培地を供給し、インキュベーターに戻した。細胞を、1時間に1回、古い培地を取り出し新鮮な培地で置き換えて洗浄し、最初の収集に続く4、12、24および48時間に溶解させ収集した。
プロテアーゼ活性が阻害されると自己切断は止まり、検出可能な唯一のタンパク質種はホロ酵素となる。レプリコン細胞をNS3阻害剤化合物に連続的に曝露して16時間後、自己切断産生物は、処理試料中には検出されなかったが、処理されていない対照レプリコン細胞中では容易に検出することができた。作用の長い持続期間は、レプリコン細胞をプロテアーゼ阻害剤に16時間曝露し、その時点で化合物を取り出し、レプリコン細胞を数時間以上繰り返し洗浄することによって実証された。共有結合性の不可逆的NS3阻害剤は、最大で48時間、NS3内部自己切断活性の持続的阻害を示したが、可逆的化合物を用いた場合、プロテアーゼ自己切断活性は急速に戻った。
ルシフェラーゼアッセイ
レプリコン誘導ルシフェラーゼ活性を用いて、化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を評価するために化合物をアッセイした。このアッセイでは細胞系ET(luc−ubi−neo/ET)を用いた。これは、HCV RNAレプリコンを、安定ルシフェラーゼ(Luc)リポーターおよび細胞培養適応変異とともに含むヒトHuh7肝臓癌細胞系である。ET細胞系を、5%CO2のインキュベーター中、37℃で、2mMのL−グルタミン、非必須アミノ酸、100Uのペニシリン/ml、100μgのストレプトマイシン/mLおよび10%ウシ胎仔血清を含むダルベッコ変法基礎培地(DMEM)中で増殖させた。G418(Geneticin;Invitrogen)を400ug//mLの最終濃度で加えた。
Claims (35)
- 式Iの化合物:
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は、−L−Yであり、ここで、−L−Yは、以下の−L−と−Yとの組み合わせからなる群から選択され:
(a)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの1もしくは2個のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−または−C(O)−で独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(b)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(c)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(h)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(i)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1もしくは2個のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(k)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(l)Lは共有結合であり、Yは:
(i)−CH2F、−CH2Cl、−CH2CN、もしくは−CH2NO2であり;または
(ii)オキソ、NO2もしくはCNで置換され、かつ、任意選択でハロゲンで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換されている);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
から選択されるか、
(m)Lは−C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換されている);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
から選択されるか、
(n)Lは−N(R)C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換されている);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
から選択されるか、
(o)Lは、二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり;Yは:
(i)−CH2F、−CH2Cl、−CH2CN、もしくは−CH2NO2であり;または
(ii)オキソ、NO2もしくはCNで置換され、かつ、任意選択でハロゲンで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換されている);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている)
から選択されるか、
(p)Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、または−SO2NH−であり;Yは、
(i)−CH2F、−CH2Cl、−CH2CN、もしくは−CH2NO2であり;または
(ii)オキソ、NO2もしくはCNで置換され、かつ、任意選択でハロゲンで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換されている);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている)
から選択されるか、または
(q)−L−Yは、以下の
から選択され;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、ジアゾニウムから選択され:
Qは、二価C1〜6不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
各Zは独立に、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは、
R3とR1はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3とR1およびR1’によって形成される環とは、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含み;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
であるか、またはR4とRzはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
該16〜22員環は、(Rm)pで任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにRmのそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR o ;−CN;−N(R o )2;またはC1〜6脂肪族もしくはC3〜7シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各R o は、独立に任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−OR o 、−CN、−NO2、−N(R o )2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;そして
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。 - 式Iの化合物:
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3が−L−Yであり:
Lは、二価C1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、−C(O)−で独立に置き換えられており;
Yは、3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、または部分的に不飽和な環であり;あるいは
R3とR1はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3とR1およびR1’によって形成される環とは、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含み;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
であるか、またはR4とRzはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
該16〜22員環は、(Rm)pで任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにRmのそれぞれは独立に、ハロゲン、−ORo;−CN;−N(Ro)2;またはC1〜6脂肪族もしくはC3〜7シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Roは、独立に任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−ORo、−CN、−NO2、−N(Ro)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;そして
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。 - 式Iの化合物:
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は−L−Yであり、ここで
Lが、二価C2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの1もしくは2個のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、ジアゾニウムから選択され:
Qは、二価C1〜6不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは
R3とR1はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3とR1およびR1’によって形成される環とは、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含み;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
であるか、またはR4とRzはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
該16〜22員環は、(Rm)pで任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにRmのそれぞれは独立に、ハロゲン、−ORo;−CN;−N(Ro)2;またはC1〜6脂肪族もしくはC3〜7シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Roは、独立に任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−ORo、−CN、−NO2、−N(Ro)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;そして
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。 - Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1個の追加のメチレン単位は、−C(O)−で任意選択で置き換えられており;
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1個の追加のメチレン単位は、−C(O)−で任意選択で置き換えられている、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−OC(O)−で置き換えられている、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、−NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、または−CH2NRC(O)CH=CH−であり;Rは、Hまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、−NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、または−CH2NHC(O)CH=CH−である、請求項7に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1個の追加のメチレン単位は、−C(O)−で任意選択で置き換えられている、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 式Iの化合物:
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は−L−Yであり、ここで
Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の三重結合を有し、Lの1もしくは2個のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、
Yが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、ジアゾニウムから選択され:
Qは、二価C1〜6不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは
R3とR1はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3とR1およびR1’によって形成される環とは、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含み;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
であるか、またはR4とRzはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
該16〜22員環は、(Rm)pで任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにRmのそれぞれは独立に、ハロゲン、−ORo;−CN;−N(Ro)2;またはC1〜6脂肪族もしくはC3〜7シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Roは、独立に任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−ORo、−CN、−NO2、−N(Ro)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;そして
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。 - Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、−C≡C−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、または−CH2OC(=O)C≡C−である、請求項11に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式Iの化合物:
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は−L−Yであり、ここで
Lが、二価C2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;
Yが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、ジアゾニウムから選択され:
Qは、二価C1〜6不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは
R3とR1はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3とR1およびR1’によって形成される環とは、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含み;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
であるか、またはR4とRzはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
該16〜22員環は、(Rm)pで任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにRmのそれぞれは独立に、ハロゲン、−ORo;−CN;−N(Ro)2;またはC1〜6脂肪族もしくはC3〜7シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Roは、独立に任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−ORo、−CN、−NO2、−N(Ro)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;そして
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。 - Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項13に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式Iの化合物:
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は−L−Yであり、ここで
Lが、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−、−NH−、−CH2NH−、−NHCH2 −、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、もしくは−SO2NH−または二価C1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり;Yが、以下の:
(i)−CH2F、−CH2Cl、−CH2CN、もしくは−CH2NO2であり;または
(ii)オキソ、NO2もしくはCNで置換され、かつ、任意選択でハロゲンで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(vi)
;または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和な3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和な3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(x)
;または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和な4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xii)
;または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xiv)
(式中、各Reは下記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換されている);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
から選択されるか;あるいは
R3とR1はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3とR1およびR1’によって形成される環とは、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含み;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
であるか、またはR4とRzはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
該16〜22員環は、(Rm)pで任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにRmのそれぞれは独立に、ハロゲン、−ORo;−CN;−N(Ro)2;またはC1〜6脂肪族もしくはC3〜7シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Roは、独立に任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−ORo、−CN、−NO2、−N(Ro)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではなく、
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、ジアゾニウムから選択され:
Qは、二価C1〜6不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である)
または薬学的に許容されるその塩。 - Lが、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、または−SO2NH−である、請求項15に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが共有結合である、請求項16に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Yが、
(式中、各Reはハロゲンから独立に選択される)
から選択される、請求項1、2または15に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R3が、
(式中、各Reは独立に、ハロゲン、NO2、CN、オキソ、または適切な脱離基であり、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、またはジアゾニウムから選択される)
から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式II−aまたはII−bの化合物:
または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の化合物。 -
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式Iの化合物:
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−NHSO2R2であり;
R2は、C3〜7シクロアルキルであり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は、−L−Yであり、ここで、−L−Yは、以下の−L−と−Yとの組み合わせからなる群から選択され:
(a)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの1もしくは2個のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−または−C(O)−で独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(b)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(c)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(h)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(i)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1もしくは2個のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(k)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(l)Lは共有結合であり、Yは:
(i)−CH2F、−CH2Cl、−CH2CN、もしくは−CH2NO2であり;または
(ii)オキソ、NO2もしくはCNで置換され、かつ、任意選択でハロゲンで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換されている);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
から選択されるか、
(m)Lは−C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換されている);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
から選択されるか、
(n)Lは−N(R)C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換されている);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
から選択されるか、
(o)Lは、二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり;Yは:
(i)−CH2F、−CH2Cl、−CH2CN、もしくは−CH2NO2であり;または
(ii)オキソ、NO2もしくはCNで置換され、かつ、任意選択でハロゲンで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換されている);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている)
から選択されるか、
(p)Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、または−SO2NH−であり;Yは、
(i)−CH2F、−CH2Cl、−CH2CN、もしくは−CH2NO2であり;または
(ii)オキソ、NO2もしくはCNで置換され、かつ、任意選択でハロゲンで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換されている);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている)
から選択され;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、ジアゾニウムから選択され:
Qは、二価C1〜6不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
各Zは独立に、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは、
R3とR1はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3とR1およびR1’によって形成される環とは、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含み;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
であるか、またはR4とRzはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
該16〜22員環は、(Rm)pで任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにRmのそれぞれは独立に、ハロゲン、−ORo;−CN;−N(Ro)2;またはC1〜6脂肪族もしくはC3〜7シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Roは、独立に任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−ORo、−CN、−NO2、−N(Ro)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;そして
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。 - R y がハロゲンであるか、またはR 4 とR z がその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており、該16〜22員環は、(R m ) p で任意選択で置換され;
pは1および3を含む1〜3の整数であり;
出現ごとにR m のそれぞれは独立に、C 1〜6 脂肪族であり;
mは1であり;
sは1であり;そして
tは1である、
請求項22に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される補助剤、担体または媒体を含む組成物。 - 追加の治療薬と組み合わせた、請求項23に記載の組成物。
- 前記追加の治療薬が抗ウイルス剤である、請求項24に記載の組成物。
- Rzが
である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R4とRzがその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成し、
該16〜22員環は、(Rm)pで任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにRmのそれぞれは独立に、ハロゲン、−ORo;−CN;−N(Ro)2;またはC1〜6脂肪族もしくはC3〜7シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Roは、独立に任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式I−eまたはI−fの化合物:
(式中、
Roは、C1〜6脂肪族から選択される任意選択で置換された基である)
または薬学的に許容されるその塩である、請求項27に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1とR1’が一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成している、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1とR1’が一緒になって、
(式中、Roは、C1〜6脂肪族から選択される任意選択で置換された基である)
を形成している、請求項29に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Roがビニルである、請求項30に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Roがエチルである、請求項30に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- HCVプロテアーゼと請求項1に記載の化合物とを反応させて形成される共有結合付加物。
- 前記付加物は、置換基R3とHCVプロテアーゼのシステインスルフヒドリル基との間の共有結合を介して形成され、該システインは、HCVプロテアーゼサブタイプ1bポリペプチド鎖のCys159と等価の位置において保存される、請求項33に記載の共有結合付加物。
- 前記付加物は、置換基R3とHCVプロテアーゼのシステインスルフヒドリル基との間の共有結合を介して形成され、該システインは、HCVプロテアーゼポリペプチド鎖の16位に存在する、請求項33に記載の共有結合付加物。
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