JP2023532151A - アリールリン酸化物化合物およびその使用 - Google Patents

アリールリン酸化物化合物およびその使用 Download PDF

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成都地奥九泓製薬廠
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Abstract

本発明は、キナーゼ阻害活性を有するアリールリン酸化物化合物を提供する。当該化合物は、様々なタイプのＥＧＦＲ薬剤耐性変異体（ＥＧＦＲｄｅｌ１９、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、およびＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓなど）の活性を効果的に阻害することができ、また、ＡＬＫ融合遺伝子および変異体（Ｌ１１９６Ｍなど）に対しても有意な阻害効果を有し、様々なタイプの癌の治療、併用治療または予防のために使用することができる。

Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
本発明は、薬剤の分野に関し、特にはプロテインキナーゼ阻害剤として使用されるアリールリン酸化物化合物に関する。
〔背景〕
プロテインキナーゼは、複数の細胞プロセスの調節、ならびに細胞機能の維持および制御において重要な役割を果たすタンパク質の大きなファミリーを表す。当該細胞機能は、増殖、アポトーシス、細胞骨格再配置、分化、発達、免疫反応、神経系機能および伝導を含む。加えて、多くの疾患および／または機能障害は、１つ以上のキナーゼの異常な、正常ではない、または調節されていない活性と関連している。
肺癌は、最も一般的な悪性腫瘍の一つであり、一般に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に分けられる。肺癌は、中国または世界で第１位である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、すべての肺癌の８０％超を占め、ヒトの健康を深く脅かしている（Chinese Journal of Lung Cancer [J], 2012 Feb 20; 15(2): 106-111）。
上皮成長因子受容体という正式名称を有するＥＧＦＲは、様々なヒト組織の細胞膜上に広く分布する、チロシンキナーゼ活性を有する膜貫通糖タンパク質である。ＥＧＦＲの変異および異常な活性化は、発生および発達、悪性度、非小細胞肺癌、乳癌、食道癌などの様々な腫瘍を伴う転移と密接に関連している。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有するほとんどの患者はＥＧＦＲ過剰発現を有しており、アジア（特に中国）における非小細胞肺癌患者の約４０～５０％はＥＧＦＲ突然変異に属する。そのため、ＥＧＦＲ阻害は、ＮＳＣＬＣ患者の生存期間を有意に改善することができる。ＥＧＦＲの一般的な突然変異は２つのカテゴリーに分類することができる。１つのカテゴリーは、薬剤感応性突然変異を指し、すなわち、抗腫瘍標的剤は、エクソン１９における欠失およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ突然変異などの突然変異後に使用することができる。一方、もう一方のカテゴリーは、薬剤耐性突然変異を指し、すなわち、Ｔ７９０Ｍ突然変異およびＣ７９７Ｓ突然変異などの突然変異後の特定の抗腫瘍標的剤に耐性がある。第１世代のＥＧＦＲ小分子阻害剤であるゲフィチニブ、エルロチニブおよびイコチニブは、ＥＧＦＲ感応性突然変異を有する患者において顕著な臨床的治療効果を達成し、生存期間を延長する。しかしながら、これらの薬剤から恩恵を受ける患者のほとんどは、薬剤を数ヶ月間服用した後に薬剤耐性を発症する。薬剤耐性患者の５０％超は、ＥＧＦＲにおけるＴ７９０Ｍ突然変異に由来して薬剤耐性を発症する。第２世代のＥＧＦＲ不可逆阻害剤であるアファチニブおよびネラチニブは、前臨床研究においてより良好な結果を達成するが、野生型ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲＷＴ）に対する選択性を欠き、皮膚毒性などの大きな副作用を有する。第３世代の不可逆的阻害剤であるオシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍの薬剤耐性を克服し、上皮成長因子受容体Ｔ７９０Ｍ突然変異、または臨床における他のＥＧＦＲ阻害剤に対する薬剤耐性を有する進行した非小細胞肺癌患者を効果的に治療することができる。オシメルチニブはＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を有する非小細胞肺癌を臨床的に治療することにおいて大いに成功しているが、オシメルチニブから恩恵を受ける患者の一部は９～１４ヶ月の治療後に薬剤耐性を有する（Nature Medicine 2015, 21(6), 560-562）。薬剤耐性患者の最大４０％において、オシメルチニブ耐性が（ＥＧＦＲ）Ｃ７９７Ｓにおける点変異に起因していることが見出された。さらなるメカニズムの研究は、（ＥＧＦＲ）Ｃ７９７Ｓにおける点変異が７９７位のシステインをセリンに変換し、オシメルチニブが標的タンパク質との共有結合を形成することができないようにし、最終的に薬剤耐性をもたらすことを示した。現在、新しい変異（Ｃ７９７Ｓ）に対して有効な臨床的に利用可能なＥＧＦＲ阻害剤は存在していない。したがって、（ＥＧＦＲ）Ｃ７９７Ｓにおける点変異によって引き起こされる薬剤耐性の課題を解決するために、高い選択性を有する新規なＥＧＦＲ阻害剤が喫緊に必要とされている。
ＡＬＫチロシンキナーゼ受容体もしくはＣＤ２４６としても知られる未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、ヒトの体内でＡＬＫ遺伝子によってコードされる活性酵素である。ＡＬＫによって形成される融合遺伝子は、非小細胞肺癌などの様々な腫瘍の発生および発達に密接に関連している。非小細胞肺癌患者において、ＥＭＬ４－ＡＬＫ（棘皮動物の微小管関連タンパク質４および未分化リンパ腫キナーゼの融合遺伝子）などの融合癌遺伝子は、約３～７％を占める。したがって、陽性ＡＬＫ融合遺伝子に対するプロテインキナーゼ阻害剤を開発することには、大きな臨床的価値がある。一方で、近年、非小細胞肺癌患者の増加および第２世代シーケンシング技術（ディープシーケンシング）の普及に伴い、研究者らは、一部の非小細胞肺癌患者においてＥＧＦＲ変異体およびＡＬＫ遺伝子融合が同時に起こり得ることを見出している。したがって、（ＥＧＦＲ）Ｃ７９７Ｓの点変異によって引き起こされる薬剤耐性の課題を解決すると同時に、ＡＬＫ遺伝子の融合および突然変異を解決するために、高い選択性を有する新規なプロテインキナーゼ阻害剤が喫緊に必要とされている。
〔概要〕
本出願の１つ以上の実施形態は、プロテインキナーゼ阻害剤として使用される、下記式（Ｉ）で表されるアリールリン酸化物化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。当該アリールリン酸化物化合物は、様々なＥＧＦＲ薬剤耐性変異体（例えば、ＥＧＦＲｄｅｌ１９、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、およびＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）の活性を効果的に阻害することができ、また、ＡＬＫ融合遺伝子および変異体（例えば、Ｌ１１９６Ｍ）に対しても有意な阻害効果を有し、様々な癌の治療、併用治療または予防のために使用することができる。
式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、当該Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび当該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意に０～６個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、水素、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、
から選択され；当該アミノ、当該Ｃ１～Ｃ６アルキル、当該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、当該フェニルおよび当該５～６員ヘテロアリールは、任意に０～３個のＲａ基で置換されており；
Ｘは、ＣＨ、Ｓ、ＮまたはＯから選択され；
ｎは、０、１または２であり；
ＸがＯである場合、Ｒａは含まれず；
は、Ｃ－Ｃ飽和結合またはＣ＝Ｃオレフィン結合を表し；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲｂＲｃおよびハロゲンから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキル、当該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよび－ＮＲｂＲｃは、任意に０～３個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよびハロゲンから選択され、当該Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび当該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意に０～３個のＲ’で置換されており；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され、当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
ＲａおよびＲａａはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｂＲｃ、および
から選択され；ここで、当該Ｃ１～Ｃ６アルキル、当該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、当該フェニル、当該５～６員ヘテロアリール、当該アミノおよび当該ヒドロキシルは、任意に０～３個のＲ'で置換されており；
ＹはＮまたはＯから選択され、ＺはＣＨまたはＮから選択され；ＹがＯである場合、Ｒ’は存在せず；
ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルおよびアミノから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキル、当該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、当該Ｃ２～Ｃ６アルケニルおよび当該Ｃ２～Ｃ６アルキニルは、任意に０～３個のＲ’で置換されており；
Ｒ’は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アシル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルおよびＣ２～Ｃ６アルキニルから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキル、当該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、当該Ｃ２～Ｃ６アルケニル、当該Ｃ２～Ｃ６アルキニル、当該アミノおよび当該ヒドロキシルは、任意に０～３個の水素、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメチルおよびモノフルオロメチルで置換されている。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ、
から選択され；ここで、当該アミノおよび当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１～３個のＲａで置換されており；
ＲａおよびＲａａはそれぞれ独立して、水素、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または
から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲンおよび－ＮＲｂＲｃから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび当該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび当該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ６は、水素またはメチルから選択され；
ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび当該Ｃ２～Ｃ６アルケニルは、任意に０～３個のＲ’で置換されている。
本出願の１つ以上の実施形態における化合物またはその薬学的に許容される塩は：
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび当該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；ここで、当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；ここで、当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており、
Ｒ６は水素である。
本出願の１つ以上の実施形態における化合物またはその薬学的に許容される塩は：
Ｒ２は、アミノ、および
から選択され；当該アミノは任意に０～３個のＲａで置換されており；ここで、Ｘは、ＣＨ、ＮまたはＯから選択され；
Ｒａは、
、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＹはＮまたはＯから選択され、ＺはＣＨまたはＮから選択され；
ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ４は、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ’で置換されており；
Ｒ’は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ２は、アミノ、および
から選択され；当該アミノは任意に０～３個のＲａで置換されており；ここで、Ｘは、ＣＨ、ＮまたはＯから選択され；
Ｒａは、
、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＮＲｂＲｃから選択され；
ここで、ＹはＮまたはＯから選択され、ＺはＣＨまたはＮから選択され；
ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ４は、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ’で置換されており；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ２ＨおよびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、
から選択され；
Ｒ３は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ２ＨおよびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、
から選択され；
Ｒ３は、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、メチルおよびエチルから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態における化合物またはその薬学的に許容される塩は：
Ｒ３はハロゲンであり；
Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；ここで、当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ’は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ３はハロゲンであり；
Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；ここで、当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ１は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
Ｒ２は、
から選択され；
Ｒ３は、ＣｌおよびＢｒから選択され；
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ１は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
Ｒ２は、
から選択され；
Ｒ３は、ＣｌおよびＢｒから選択され；
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、メチルおよびエチルから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；ここで、当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ５はハロゲンから選択され；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ’は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；ここで、当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ５はハロゲンから選択され；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ１は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
Ｒ２は、
から選択され；
Ｒ３は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、ＦおよびＣｌから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ１は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
Ｒ２は、
から選択され；
Ｒ３は、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、ＦおよびＣｌから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ３は－ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；ここで、当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ６は水素であり；
ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび当該Ｃ２～Ｃ６アルケニルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ’は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ３は－ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；ここで、当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ６は水素であり；
ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルから選択され；当該Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび当該Ｃ２～Ｃ６アルケニルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ１は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
Ｒ２は、
から選択され；
Ｒ３はＮＨＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、メチルおよびエチルから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピルおよび－ＣＦ２Ｈから選択され；
Ｒ２は、
から選択され；
Ｒ３は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
Ｒ４はＢｒから選択され；
Ｒ５は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される。
本出願の１つ以上の実施形態において、
Ｒ１は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
Ｒ２は、
から選択され；
Ｒ３は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
Ｒ４はＢｒから選択され；
Ｒ５は、ＦおよびＣｌから選択される。
本発明は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本出願の１つ以上の実施形態は、本出願に係る化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
本出願の１つ以上の実施形態は、本出願に係る化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバントとを含む、医薬調製物を提供する。
本出願の１つ以上の実施形態は、ＥＦＧＲまたはＡＬＫまたはＥＦＧＲおよびＡＬＫに関連する疾患を予防および／または治療するための医薬品の製造における、本出願に係る化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上述した医薬調製物、または上述した医薬組成物の使用を提供する。
１つ以上の実施形態において、ＥＦＧＲまたはＡＬＫまたはＥＦＧＲおよびＡＬＫに関連する疾患は、癌である。
本出願の１つ以上の実施形態は、癌を予防および／または治療するための医薬品の製造における、本出願に係る化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本出願に係る医薬調製物、または医薬組成物の使用を提供する。
本出願の１つ以上の実施形態は、医薬品として使用するための、本出願に係る化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上述した医薬調製物、または上述した医薬組成物を提供する。
本出願の１つ以上の実施形態は、癌を予防および／または治療するための、本出願に係る化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上述した医薬調製物、または上述した医薬組成物の使用方法を提供する。
本出願の１つ以上の実施形態は、ＥＦＧＲまたはＡＬＫまたはＥＦＧＲおよびＡＬＫに関連する疾患を予防および／または治療するための、本出願に係る化合物またはその薬学的に許容される塩、または上述した医薬調製物、または上述した医薬組成物の使用を提供する。
本出願の１つ以上の実施形態は、ＥＦＧＲ阻害剤、またはＡＬＫ阻害剤、またはＥＦＧＲおよびＡＬＫの阻害剤、またはプロテインキナーゼ阻害剤としての、本出願に係る化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上述した医薬調製物、または上述した医薬組成物の使用を提供する。本出願の１つ以上の実施形態は、ＥＦＧＲ阻害剤の製造における、本出願に係る化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上述した医薬調製物、または上述した医薬組成物の使用を提供する。
本出願の１つ以上の実施形態は、ＡＬＫ阻害剤の製造における、本出願に係る化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上述した医薬調製物、または上述した医薬組成物の使用を提供する。
本出願の１つ以上の実施形態は、ＥＦＧＲおよびＡＬＫの阻害剤の製造における、本出願に係る化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上述した医薬調製物、または上述した医薬組成物の使用を提供する。
本出願の１つ以上の実施形態において、癌を治療するための医薬品は、プロテインキナーゼ阻害活性を有するアリールリン酸化物化合物であり、肺癌を予防および／または治療するための医薬品、例えば、多発性骨髄腫を予防および／または治療するための医薬品；リンパ腫を予防および／または治療するための医薬品、例えば、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫および濾胞性リンパ腫を予防および／または治療するための医薬品；白血病を予防および／または治療するための医薬品；ならびに、マントル細胞腫瘍、乳癌、肝臓癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、形質細胞腫、リンパ腫、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、鼻咽腔癌、白血病、黒色腫、甲状腺癌、膵臓癌、腺癌または扁平上皮癌を予防および治療するための医薬品を含む。
本出願の１つ以上の実施形態において、本出願に係る化合物は、肺癌、形質細胞腫、マントル細胞腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、乳癌、肝臓癌、子宮頸癌、リンパ腫、白血病、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、鼻咽腔癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、口腔癌、食道癌、扁平上皮癌または結腸癌を治療するために使用することができる。
本出願の１つ以上の実施形態は、ＥＦＧＲまたはＡＬＫまたはＥＦＧＲおよびＡＬＫに関連する疾患を治療および／または予防するための方法をさらに提供する。当該方法は、本出願に係る化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本出願に係る医薬調製物もしくは医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本出願の１つ以上の実施形態は、癌または腫瘍を治療および／または予防するための方法をさらに提供する。当該方法は、本出願に係る化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本出願に係る医薬調製物もしくは医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本出願の１つ以上の実施形態は、プロテインキナーゼ阻害剤の製造における、本出願に係る化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上述した医薬調製物、または上述した医薬組成物の使用をさらに提供する。
本出願の１つ以上の実施形態は、ＥＦＧＲ阻害剤、および／またはＡＬＫ阻害剤、またはプロテインキナーゼをインビボまたはインビトロで阻害するための方法をさらに提供する。当該方法は、本出願に係る化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本出願に係る医薬調製物もしくは医薬組成物を、対象またはそれを必要とする対象に投与することを含む。
本出願の技術的解決手段において使用される用語を以下に説明する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、反対の記載がない限り、本出願の用語は、以下に示される意味を有する。
用語「化合物」は、すべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体を含む。本明細書に記載の「化合物」は、例えば１つ以上の立体異性体を有する、不斉体であってもよい。特に示さない限り、すべての立体異性体、例えば個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーもしくは他の立体異性体形態またはそれらの混合物が含まれる。本明細書における不斉炭素原子を含む化合物は、光学的に純粋な形態で、またはラセミ体として、単離され得る。光学活性で純粋な形態は、ラセミ混合物から分離されてもよく、キラル材料またはキラル試薬を使用することによって合成されてもよい。本明細書で使用される用語「化合物」は、幾何異性体形態も含む。幾何異性体形態は、異なるシス－トランス異性を有し、二重結合または環置換基にキラリティーを有さない化合物を指す。本明細書で使用される用語「化合物」は、互変異性体形態も含む。互変異性体形態は、１つの単結合と隣接する二重結合との交換、および１つのプロトンの共存する移動から生じ得る。
本明細書の化合物は、中間体であっても式（Ｉ）の化合物であっても、その中の１個以上の原子を、異なる原子量または質量数を有する原子で置換することによって、同位体標識されてもよい。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）化合物は、本明細書の範囲内であると考えられる。本明細書の化合物における同位体の例は、それぞれが同一の陽子数を有するが異なる質量数を有する、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体を含む。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
用語「アミノ」は、－ＮＨ２を指す。
用語「シアノ」は、－ＣＮを指す。
用語「ニトロ」は、－ＮＯ２を指す。
用語「ヒドロキシル」は、－ＯＨを指す。
用語「カルボキシル」は、－ＣＯＯＨを指す。
用語「アルキル」は、飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。当該用語は、直鎖および分岐鎖ヒドロカルビル、例えばＣ１～Ｃ２０アルキル、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルを含む。Ｃ１～Ｃ２０アルキルは、１～２０個の炭素原子を有するアルキル、例えば１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子、１０個の炭素原子、１１個の炭素原子、１２個の炭素原子、１３個の炭素原子、１４個の炭素原子、１５個の炭素原子、１６個の炭素原子、１７個の炭素原子、１８個の炭素原子、１９個の炭素原子、または２０個の炭素原子を有するアルキルを指す。アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなどを含む。アルキルは、置換されていなくともよく、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。１つ以上の置換基は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アミド、ハロゲン、スルホニル、スルフィニル、ホスホニルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、単環または多環（縮合、架橋およびスピロ環系を含む）を有する環式アルキルを指し、３～８個の炭素原子（例えば、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子）および水素原子から構成される環式アルキルを含む。シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［３．４］オクチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルなどを含む。
用語「シクロアルケニル」は、１つ以上の二重結合を含み、３～１３個の炭素原子、好ましくは５～８個の炭素原子を有する、環式または多環式ヒドロカルビルを指す。シクロアルケニル基は、置換されていてもよく、置換されていなくともよい。シクロアルケニル基は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロオクテニルを含むが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」は、直鎖または分岐炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含むヒドロカルビルを指す。アルケニルは、置換されていなくともよく、置換されていてもよい。アルケニルは、１～２０個の炭素原子を有してもよく、「１～２０」などの数値範囲は所定の範囲内の各整数を指す。例えば、「１～２０個の炭素原子」とは、アルケニルが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子、１０個の炭素原子、１１個の炭素原子、１２個の炭素原子、１３個の炭素原子、１４個の炭素原子、１５個の炭素原子、１６個の炭素原子、１７個の炭素原子、１８個の炭素原子、１９個の炭素原子、または２０個の炭素原子を含み得ることを指す。
用語「アルキニル」は、直鎖または分岐炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含むヒドロカルビルを指す。アルキニルは、置換されていなくともよく、置換されていてもよい。アルキニルは、１～２０個の炭素原子を有してもよく、「１～２０」などの数値範囲は所定の範囲内の各整数を指す。例えば、「１～２０個の炭素原子」とは、アルキニルが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子、１０個の炭素原子、１１個の炭素原子、１２個の炭素原子、１３個の炭素原子、１４個の炭素原子、１５個の炭素原子、１６個の炭素原子、１７個の炭素原子、１８個の炭素原子、１９個の炭素原子、または２０個の炭素原子を含み得ることを指す。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５～１２個の環原子（例えば、５、６、１０、１２、１４個の環原子）を有し、完全に共役したπ電子系を有する、単環または縮合環を指す。完全に共役したπ電子系は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾールなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、置換されていなくともよく、置換されていてもよい。置換基は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシル、アリール、アラルキル、アミド、ハロゲン、スルホニル、スルフィニル、ホスホニルなどを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される用語「置換された」は、任意の基が特定の置換基によって一置換または多置換されており、そのような一置換または多置換（同一の部分での多重置換を含む）が化学的に許容される程度であり、それぞれの置換基が、その基上の任意の可能な位置にあってもよく、その置換基上の任意の可能な原子を介して結合されていてもよいことを意味する。「任意の可能な位置」は、当技術分野で公知の方法または本明細書に記載される方法によって化学的に可能であり、過度に不安定な分子をもたらさない、当該基上の任意の位置を指す。任意の基上に２つ以上の置換基が存在する場合、置換基それぞれは、任意の他の置換基とは独立して定義され、したがって同一であってもよく異なっていてもよい。
用語「アシル」は、カルボニルを介して結合した置換基としての水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールを指す。例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルおよびアクリロイルが含まれる。アシルは、置換されていてもよく、置換されていなくともよい。
本明細書で使用される用語「置換された」は、任意の基が特定の置換基によって一置換または多置換されており、そのような一置換または多置換（同一の部分での多重置換を含む）が化学的に許容される程度であり、それぞれの置換基が、その基上の任意の可能な位置にあってもよく、その置換基上の任意の可能な原子を介して結合されていてもよいことを意味する。「任意の可能な位置」は、当技術分野で公知の方法または本明細書に記載される方法によって化学的に入手可能であり、過度に不安定な分子をもたらさない、当該基上の任意の位置を指す。任意の基上に２つ以上の置換基が存在する場合、置換基それぞれは、任意の他の置換基とは独立して定義され、したがって同一であってもよく異なっていてもよい。
基が「任意に０～６個のＲ’で置換されている」と記載される場合、当該基が任意に１、２、３、４、５または６個のＲ’で置換されていてもよいか、またはＲ’で置換されていなくてもよい（すなわち０個のＲ’に対応する）ことを意味する。基が「任意に０～３個のＲ’で置換されている」と記載される場合、当該基が任意に１、２または３個のＲ’で置換されていてもよいか、またはＲ’で置換されていなくてもよい（すなわち０個のＲ’に対応する）ことを意味する。基が「任意に０～３個のＲａで置換されている」と記載される場合、当該基が任意に１、２または３個のＲａで置換されていてもよいか、またはＲａで置換されていなくてもよい（すなわち０個のＲａに対応する）ことを意味する。
基が「任意に置換されている」と記載される場合、当該基は、置換されていなくともよく、１つ以上の下記置換基で置換されていてもよい：水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシ、アシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式基、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロ環式）アルキル、ヒドロキシル、アリールオキシ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバモイル、Ｎ－カルバモイル、Ｏ－チオカルバモイル、Ｎ－チオカルバモイル、Ｃ－アシルアミノ、Ｎ－アシルアミノ、Ｓ－チオホルムアミル、Ｎ－チオホルムアミル、Ｃ－アシアミノ、Ｎ－アシアミノ、Ｓ－スルホニルアミノ、Ｎ－スルホニルアミノ、カルボキシル、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、シリル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアミノ。
用語「薬学的に許容される」は、製剤を構成する他の成分に、および／または、それで治療される哺乳動物に、化学的および／または毒性学的に適合しなければならないことを意味する。
本出願において言及される「医薬調製物」は、薬学的に許容されるアジュバントまたは担体と共に、直接的に、または他の活性成分と組み合わせた、医薬組成物であり得る。前記調製物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤などを含む。薬学的に許容されるアジュバントまたは担体は、以下を含む：微結晶性セルロース、トラガントガムまたはゼラチンなどのバインダー；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（Primogel）またはトウモロコシデンプンなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント油、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料などの風味剤；ジメチルスルホキシド、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルなどの非水性溶媒；アルコールおよび水の混合物、緩衝媒体ならびに生理食塩水などの水性担体；ならびに防腐剤、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、色素、顔料または香料など。
本出願の１つ以上の実施形態における癌は、特には、形質細胞腫、マントル細胞腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、乳癌、肝臓癌、子宮頸癌、肺癌、リンパ腫、白血病、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、鼻咽腔癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、口腔癌、食道癌、扁平上皮癌または結腸癌のうちの任意の１つ以上である。
医薬組成物を形成するために本出願の化合物と組み合わせることができる他の抗腫瘍剤は、細胞毒性剤、ホルモン剤、代謝拮抗物質、腫瘍標的剤、アジュバント治療剤などを含む。細胞毒性剤は例えば、カルボプラチン、シスプラチン、イリノテカン、パクリタキセル、フルオロウラシル、シタラビン、レナリドミドおよびレチノイン酸を含む；ホルモン剤は例えば、デキサメタゾン、フルベストラント、タモキシフェンなどを含む；代謝拮抗物質は、フルオロウラシル、メトトレキサート、フランフルオロウラシルおよびシタラビンを含む；分子標的剤は例えば、チニブ薬剤であるイマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブなどを含む；ＰＡＲＰ阻害薬は例えば、オラパリブ（Olaparib）、ルブラカ（Rubraca）、ゼジューラ（Zejula）などを含む；アジュバント治療剤は例えば、組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、パミドロネートジナトリウム、ゾレドロン酸などを含む。さらに、キイトルーダ（Keytruda）、オプジブ（Opdiv）、テセントリク（Tecentriq）、イミフィンジ（Imfinzi）、バベンチオ（Bavencio）などの抗腫瘍生物学的薬剤も含まれる。
〔技術的効果〕
本発明の１つ以上の実施形態における化合物は、様々なＥＧＦＲ薬剤耐性変異（ＥＧＦＲｄｅｌ１９、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、およびＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓなど）の活性を効果的に阻害することができ、本発明の１つ以上の実施形態における化合物は、ＡＬＫ融合遺伝子およびその変異に対して良好な阻害効果を有する。本発明の１つ以上の実施形態における化合物は、ＥＧＦＲ薬剤耐性変異ならびにＡＬＫ融合遺伝子およびその変異の両方に対して阻害活性を有する。
１つ以上の実施形態において、Ｔ７９０Ｍ突然変異を特徴とする複数のＥＧＦＲ薬剤耐性突然変異について、本発明の化合物は、先行技術に開示されている化合物よりも有意に低いＩＣ５０値および／またはＧＩ５０値を示し、より良好な阻害活性を示す；Ｔ７９０Ｍ突然変異を特徴とする複数のＥＧＦＲ薬剤耐性突然変異は、ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９などを含む。
１つ以上の実施形態において、Ｃ７９７Ｓ突然変異を特徴とする複数のＥＧＦＲ薬剤耐性突然変異について、本発明の化合物は、先行技術に開示されている化合物よりも有意に低いＩＣ５０値および／またはＧＩ５０値を示し、より良好な阻害活性を示す；Ｃ７９７Ｓ突然変異を特徴とする複数のＥＧＦＲ薬剤耐性突然変異は、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９などを含む。
１つ以上の実施形態において、Ｌ８５８Ｒ突然変異を特徴とする複数のＥＧＦＲ薬剤耐性突然変異について、本発明の化合物は、先行技術に開示されている化合物よりも有意に低いＩＣ５０値および／またはＧＩ５０値を示し、より良好な阻害活性を示す。Ｄｅｌ１９突然変異を特徴とする複数のＥＧＦＲ薬剤耐性突然変異について、本発明の化合物は、先行技術に開示されている化合物よりも有意に低いＩＣ５０値および／またはＧＩ５０値を示し、より良好な阻害活性を示す。
１つ以上の実施形態において、本発明の１つ以上の実施形態における化合物はまた、変異体ＥＧＦＲおよび野生型ＥＧＦＲについて、先行技術に開示されている化合物よりも高い選択性を示す。
１つ以上の実施形態において、本発明の１つ以上の実施形態における化合物は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＥＭＬ４－ＡＬＫ－Ｌ１１９６ＭなどのＡＬＫ変異遺伝子について、先行技術に開示されている化合物よりも有意に低いＩＣ５０値および／またはＧＩ５０値を示し、より良好な阻害活性を示す。
１つ以上の実施形態において、本出願の化合物は、比較例の化合物と比較して、ＥＧＦＲ薬剤耐性突然変異阻害活性アッセイにおいて予想外の活性を示す一方で、ＡＬＫ融合遺伝子および変異体に対して有意かつ予想外の阻害活性も示す。
１つ以上の実施形態において、本出願の化合物は、比較例の化合物と比較して、より高い安全性を示し、有意に改善された耐量を有する。
本出願の１つ以上の実施形態の化合物は、良好な物理化学的特性および高い安定性を有する。
〔実施例〕
本出願は、本出願の実施のさらなる例示を提供するために記載される下記実施例と併せて、以下にさらに記載される。しかしながら、以下に記載される実施例は例示的であり、本出願を例示するためにのみ使用されるものであるが、本出願を限定するものとして解釈されるべきではないことに留意されたい。当業者によるその変形および置換もまた、添付の特許請求の範囲によって決定される本出願の範囲内である。本出願の実施例で使用される試薬は、すべて市販されている。
実施例１
化合物１Ａ：
２－ヨード－４－メチルアニリン（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０．９ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．４８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（５ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１００ｍＬを、５００ｍＬ三口フラスコに加えた後、反応溶液を１２０℃に加熱し、ＴＬＣ試験により反応が完了するまで約３時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、吸引濾過を行い、Ｈ２Ｏ６００ｍＬを加えて、大量の黄色固体を沈殿させ、吸引濾過を行った。濾液を酢酸エチル５００ｍＬで３回抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液２５０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮して化合物１Ａを得て、これを精製せずに続けて次の反応に投入した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。
化合物１Ｂ：
上記工程で得られた化合物１Ａ、２，４，５－トリクロロピリミジン（１１．８０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．７６ｇ、１２８．７３ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ４ＮＨＳＯ４（１．４５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１００ｍＬを、５００ｍＬ三口フラスコに加えた後、反応溶液を６５℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約４．５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ２００ｍＬを加えて、大量の黄色固体を沈殿させ、約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキをＨ２Ｏ１００ｍＬで洗浄し、乾燥して、化合物１Ｂ（８．５７ｇ、２工程の全収率は６０．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ＝１１．６２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）。
化合物１Ｃ：
３－フルオロ－４－メチルフェノール（１０ｇ、７９．２８ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．７７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬ三口フラスコに加えた後、撹拌しながらジクロロメタン８０ｍＬを加えることによって溶解した。硝酸（１４．７ｇ、１５８．５７ｍｍｏｌ）を、０～１０℃で上記反応溶液にゆっくりと滴下した。滴下が完了した後、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで反応混合物を約０．５時間連続的に撹拌した。次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液１２０ｍＬをゆっくりと加えた後、反応溶液を分離し、次いで有機相をＨ２Ｏ４０ｍＬ、および飽和塩化ナトリウム４０ｍＬで順に洗浄した。
水溶液を洗浄した後、有機相を濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィー単離（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）により精製して、化合物１Ｃ（８ｇ、収率５９．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．６６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１Ｄ：
化合物１Ｃ（２ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４２ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．０８ｍＬ、１７．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ３０ｍＬを秤量し、１００ｍＬ三口フラスコに加え、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで室温で一晩撹拌した。次いで、水６０ｍＬを反応溶液に加えて、大量のオフホワイト固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物１Ｄ（１．５９ｇ、収率７３．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１Ｅ：
化合物１Ｄ（４．５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．７１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４－ピペリジニル）ピペラジン（６．６７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ６７．５ｍＬを秤量し、２５０ｍＬ三口フラスコに加えた後、反応溶液を１２０℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで撹拌しながら４時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ１３０ｍＬを加えて、大量の固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物１Ｅ（４．８２ｇ、収率５６．８％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４９．２２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１Ｆ：
化合物１Ｅ（４．５ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ０．４５ｇおよびメタノール９０ｍＬを秤量し、２５０ｍＬ一口フラスコに加え、水素で２～３回置換し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで、水素雰囲気（常圧）中、室温で一晩撹拌した。次いで、珪藻土で濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）で精製し、化合物１Ｆ（４．０２ｇ、収率９７．８％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１９．２５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝６．５７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．４５（ｍ，１０Ｈ），２．３２（ｓ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１９．２５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１：
化合物１Ｂ（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、化合物１Ｆ（６６７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（９６０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル７．５ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、１２０℃で５～６時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温まで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、濾過ケーキを混合溶媒（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１／２）９ｍＬでパルプ化し、精製して、化合物１（７０７ｍｇ、収率７６．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．５９（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６１２．３０９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２
化合物２Ｂ：
化合物１Ａ（３．００ｇ，１６．３８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（５．６ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．７９ｇ、４９．１４ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．５６ｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ６０ｍＬを、２５０ｍＬ三口フラスコに加え、６５℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約４．５時間反応させた。次いで、反応溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ２００ｍＬを加えて、大量の黄色固体を沈殿させ、約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキをＨ２Ｏ１００ｍＬで洗浄し、乾燥して、化合物２Ｂ（４．５ｇ、収率７３．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９５．９６４２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
化合物２：
化合物２Ｂ（３７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、化合物１Ｆ（４１４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（７３０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル４．０ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、１２０℃で５～６時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温まで冷却し、次いで３％Ｋ２ＣＯ３水溶液５０ｍＬおよびジクロロメタン５０ｍＬを加え、１０分間撹拌した後、系を静置して分液した。上部の水相をジクロロメタン５０ｍＬで１回連続的に洗浄し、２つのジクロロメタン相を合わせた。次いで、ジクロロメタン相を飽和塩溶液５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２（３６０ｍｇ、収率５４．８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．５２（ｍ，１１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６５６．２４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
化合物３Ｂ：
化合物１Ａ（４２０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、５－トリフルオロメチル－２，４－ジクロロピリミジン（７４５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９４９ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ４ＮＨＳＯ４（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ８．５ｍＬを、５０ｍＬ三口フラスコに加えた後、反応溶液を６５℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約４．５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ１８．５ｍＬを加えて、大量の黄色固体を沈殿させ、約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキをＨ２Ｏ２０ｍＬで洗浄し、乾燥して、化合物３Ｂ（４６６ｍｇ、収率５６．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６４．０５９３（Ｍ＋Ｈ）＋；３８６．０４１３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
化合物３：
化合物３Ｂ（１８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、化合物１Ｆ（２０７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（３６５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル３．０ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、１２０℃で５～６時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温まで冷却し、次いで３％Ｋ２ＣＯ３水溶液５０ｍＬおよびジクロロメタン５０ｍＬを加え、１０分間撹拌した後、系を静置して分液した。上部の水相をジクロロメタン５０ｍＬで１回連続的に洗浄し、２つのジクロロメタン相を合わせた。次いで、ジクロロメタン相を飽和塩溶液５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３（７０ｍｇ、収率２１．６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－２．１２（ｍ，２０Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６４６．３２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
化合物４Ｂ：
ＤＭＦ／ＤＭＳＯ（１５ｍＬ／１．５ｍＬ）の混合溶媒を５０ｍＬ一口フラスコに加え、氷浴中で冷却した後、ＮａＨ（０．６６ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）を上記混合溶媒中にバッチで加え、５～１０分間撹拌し、次いで実施例１の化合物１Ａ（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＤＭＳＯ（９ｍＬ／１ｍＬ）混合溶液を滴下し、滴下が完了した後、低温で３０分間撹拌し、次いで５－メチル－２，４－ジクロロピリミジン（１．３３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＤＭＳＯ（９ｍＬ／１ｍＬ）混合溶液を滴下し、添加が完了した後、室温までゆっくりと加熱し、室温で一晩反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、Ｈ２Ｏ９０ｍＬを加え、次いで酢酸エチル２５ｍＬを加えて抽出した後、水相を酢酸エチル２５ｍＬで２回抽出し、有機相を合わせ、水５０ｍＬで２回洗浄し、飽和食塩水５０ｍＬで２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４Ｂ（１．２ｇ、収率７０．５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１０．０８７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４：
化合物４Ｂ（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、化合物１Ｆ（４６１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（１．１８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル７．５ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、１００℃で５時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温まで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍＬおよび水１０ｍＬを加え、次いでジクロロメタン１０ｍＬを加えて撹拌抽出した。次いで水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、水１５ｍＬで２回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム１５ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、油性物質を得、次いで、パルプ化し、混合溶媒（ＥＡ／ＰＥ＝３／２）で精製し、化合物４（１２０ｍｇ、収率１４．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｍ，９Ｈ），２．３６（ｍ，８Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５９２．３５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５
化合物５Ｅ：
化合物１Ｄ（１．５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２４ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピペリジン（１．５６ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ３０ｍＬを秤量し、１００ｍＬ一口フラスコに加えた後、反応溶液を１２０℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで撹拌しながら約４時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ６０ｍＬを加えて、大量の固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物５Ｅ（１．４６ｇ、収率６１．３％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９４．１８２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５Ｆ：
化合物５Ｅ（１．４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ０．５２ｇおよびメタノール２８ｍＬを秤量し、２５０ｍＬ一口フラスコに加え、水素で２～３回置換し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで、水素雰囲気（常圧）中、室温で一晩撹拌した。次いで、珪藻土で濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）で精製し、化合物５Ｆ（９１８ｍｇ、収率７３．０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６４．２０６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５：
化合物１Ｂ（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、化合物５Ｆ（３８３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（８８４ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル６．０ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで１２０℃で５～６時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍＬおよびＨ２Ｏ１０ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄した後、混合溶媒（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）６ｍＬでパルプ化し、精製して、化合物５（４１０ｍｇ、収率６１．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，９Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５５７．２５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６
化合物６
化合物２Ｂ（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、化合物５Ｆ（４２２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（７７９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル６．０ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで１２０℃で５～６時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍＬおよびＨ２Ｏ１０ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥した後、分離し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）で精製し、次いで混合溶媒（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）５ｍＬでパルプ化して、化合物６（２７６ｍｇ、収率４３．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１０Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６０１．２０１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７
化合物７：
化合物５の合成方法を参照し、単に化合物１Ｂを化合物３Ｂに置き換えて、化合物７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５９１．２８５６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１０Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）。
実施例８
化合物８：
化合物５の合成方法を参照し、単に化合物１Ｂを化合物４Ｂに置き換えて、化合物８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３７．３１６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１０Ｈ），２．１８（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）。
実施例９
化合物９Ａ：
２－ヨード－５－メチルアニリン（２．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．９１ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５４６ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２１２ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（１．３４ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３６ｍＬおよび水４．８ｍＬを、１００ｍＬ一口フラスコに加え、３～４回窒素置換し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで１２０℃で約４～５時間反応させた。次いで、反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液にＨ２Ｏ７２ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを濾過した。濾液をジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮して、化合物９Ａ（１．０ｇ、収率６４．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）。
化合物９Ｂ：
化合物９Ａ（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（８０８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ４ＮＨＳＯ４（９２．６９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１０ｍＬを、５０ｍＬ三口フラスコに加え、６５℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約４．５時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ５０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬで抽出した。水相を酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を水２０ｍＬで２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで順に２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、化合物９Ｂを得た（４６６ｍｇ、収率４５．７％）。
化合物９：
化合物９Ｂ（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、化合物１Ｆ（３８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（９７４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル７．５ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで１００℃で５時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍＬおよびＨ２Ｏ１０ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、次いで混合溶媒（ＰＥ／ＥＡ＝２／３）５ｍＬでパルプ化し、精製して、化合物９（３４０ｍｇ、収率４３．１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．４２（ｍ，９Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６５６．２４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０
化合物１０Ａ：
２－ヨード－３－メチルアニリン（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０９ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２５ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０９６ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（０．５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１０ｍＬを、２５０ｍＬ三口フラスコに加え、１２０℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、吸引濾過を行った。濾液にＨ２Ｏ３０ｍＬを加え、ジクロロメタン３０ｍＬで３回抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、化合物１０Ａ（４４０．０ｍｇ、収率５６．０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８４．０９２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０Ｂ：
化合物１０Ａ（３．９３ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（７．３３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．８９ｇ、６４．３５ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．７３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２０ｍＬを、２５０ｍＬ三口フラスコに加え、６５℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで反応させた。反応溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ５０ｍＬを加えて、黄色固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾液ケーキをＨ２Ｏ１００ｍＬで洗浄した後、乾燥して、化合物１０Ｂ（３．８８ｇ、２工程の全収率は４８．５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７３．９７７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０：
化合物１Ｆ（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、化合物１０Ｂ（５８８．１２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（９１７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル７．５ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで１２０℃で反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、３％Ｋ２ＣＯ３水溶液５０ｍＬおよびジクロロメタン３０ｍＬを加え、１０分間撹拌した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した後、分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１０（５５１ｍｇ、収率５３．５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６５６．２４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１
化合物１１Ａ：
２－ヨード－４－フルオロアニリン（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．３７ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．２２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４７４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（２．４７ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ５０ｍＬを、１００ｍＬ三口フラスコに加え、１２０℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約４時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、吸引濾過を行った。濾液にＨ２Ｏ１００ｍＬを加えて、大量の黄色固体を沈殿させた後、これを吸引濾過した。濾液をジクロロメタン５０ｍＬで４回抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、油性化合物１１Ａを得て、次いで酢酸エチル４ｍＬおよび石油エーテル８ｍＬを加えて、固体１１Ａ（１．２ｇ、収率３０％）を沈殿させた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８８．０６３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１１Ｂ：
化合物１１Ａ（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（７９０．９４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．０９ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１０ｍＬを、５０ｍＬ三口フラスコに加え、６５℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ５０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬで抽出した。水相を酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を水で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で順に２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、化合物１１Ｂを得た（７００ｍｇ、収率６９．３％）。
化合物１１：
化合物１１Ｂ（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、化合物１Ｆ（３０３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（５７８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル４．５ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで１２０℃で５～６時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液４．５ｍＬおよびＨ２Ｏ１３．５ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させた後、分離し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１～１０／１）で精製し、次いで混合溶媒（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）６ｍＬでパルプ化して、化合物１１（９０ｍｇ、収率１７．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．４７（ｍ，９Ｈ），２．３７（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６６０．２２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２
化合物１２Ｂ：
１－ブロモ－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、臭化第一銅（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリエチル（ビニル）スズ（３．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびトルエン８０ｍＬを、２５０ｍＬ三口フラスコに加え、窒素保護下で１１０℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約４時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、飽和フッ化カリウム水溶液８０ｍＬを加えて反応を停止させた後、酢酸エチル８０ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液８０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、分離し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、化合物１２Ｂ（１．４１ｇ、収率８９．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
化合物１２Ｃ：
１２Ｂ（１．２０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４－ピペリジニル）ピペラジン（１．３４ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ６ｍＬを、５０ｍＬ丸底フラスコに加え、１２０℃に加熱し、４時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温に冷却し、水２０ｍＬを加えて大量の黄色固体を沈殿させ、これを１時間連続的に撹拌し、次いで吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、化合物１２Ｃ（１．８７ｇ、収率８５．３％）を得た。
化合物１２Ａ：
化合物１２Ｃ（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ０．３６ｇおよびメタノール３６ｍＬを秤量し、１５０ｍＬ一口フラスコに加え、水素で２～３回置換し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで、水素雰囲気（常圧）中、室温で一晩撹拌した。次いで、珪藻土で濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、化合物１２Ａ（７８０ｍｇ、収率４７．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．４２（ｍ，１２Ｈ），２．３１（ｓ，４Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ ２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１２：
化合物２Ｂ（５６５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、化合物１２Ａ（７０５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（９６０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル７．５ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、１２０℃で５～６時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温まで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、次いでパルプ化し、精製して、化合物１２（６７３ｍｇ、収率６６．５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６７０．２６４２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．２１（ｍ，１９Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，６Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３
化合物１３Ａ：
化合物１２Ａの合成を参照し、単に化合物トリエチル（ビニル）スズを化合物２－（トリブチルスタニル）プロペンに置き換えて、化合物１３Ａを得た。
化合物２Ｂ（５６５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、化合物１３Ａ（７３５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（９６０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル７．５ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、１２０℃で５～６時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温まで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、次いでパルプ化し、精製して、化合物１３（６２２ｍｇ、収率６０．２％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６８４．２７５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４
化合物１４Ａ：
１－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４－ピペリジニル）ピペラジン（４９０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１０ｍＬを、１００ｍＬ丸底フラスコに加え、８０℃に加熱し、２．５時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温に冷却し、水３０ｍＬを加えて大量の黄色固体を沈殿させ、これを１時間連続的に撹拌し、次いで吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、化合物１４Ａ（７４０ｍｇ、収率８２．５％）を得た。
化合物１４Ｂ：
化合物１４Ａ（７４０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、還元鉄粉末（６７２ｍｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および混合溶液（エタノール／水＝３／１）６７ｍＬを、２５０ｍＬ丸底フラスコに加え、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約６．５時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で反応溶液のｐＨを約８に調整した。反応溶液を濃縮乾固した後、混合溶液（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）１１０ｍＬを加え、室温で約０．５時間撹拌した後、吸引濾過を行った。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝８／１）で分離し、化合物１４Ｂ（６４７ｍｇ、収率９５．２％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３９．１９２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１４：
化合物２Ｂ（２５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、化合物１４Ｂ（２４３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（４９３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル４ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで１２０℃で５～６時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液４ｍＬおよびＨ２Ｏ１２ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥した後、分離し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１～１０／１）で精製した後、混合溶媒（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）６ｍＬでパルプ化して、化合物１４（１２０ｍｇ、収率２６．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．４６（ｍ，９Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６７６．１９０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５
化合物１５Ａ：
２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロトルエン（１０．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８３．２ｇ、２６２ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール１００ｍＬを、２５０ｍＬ一口フラスコに加え、原料が消失したことをＴＬＣ試験が示すまで６０℃で４時間反応させた。次いで、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル１００ｍＬを加え、１０分間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル５０ｍＬで洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。残渣に水１００ｍＬおよび酢酸エチル１５０ｍＬを加え、系を静置して層化させた。水相を酢酸エチル１００ｍＬで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせた。次いで、酢酸エチル相を水１００ｍＬで２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで順に２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、化合物１５Ａ（１１．４５ｇ、収率９５．４％）を得た。
化合物１５Ｂ：
化合物１５Ａ（９．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（１３．３３ｇ、４３．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６．２５ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ８２ｍＬおよび水８ｍＬを、２５０ｍＬ一口フラスコに加えた。混合物を窒素置換に３回供した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．８６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、再度窒素置換を３回行った後、原料が消失したことをＴＬＣ試験が示すまで１２０℃で５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル５０ｍＬで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１０：１）で精製して、淡黄色油性化合物１５Ｂ（８．８ｇ、収率６０．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．６２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９９．１８８２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
化合物１５Ｃ：
化合物１５Ｂ（８．８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）および酢酸エチル２０ｍＬを、１５０ｍＬ一口フラスコに加え、撹拌溶解した後、１５％塩化水素酢酸エチル溶液２５ｍＬを加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ試験は、原料が消失したことを示した。反応溶液に水１００ｍＬを加え、１０分間撹拌し、系を静置して層化させた。次いで、酢酸エチル層を水４０ｍＬで洗浄した。水相を合わせ、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを約８に調整した。酢酸エチル１００ｍＬを加えて抽出した後、水相を酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。酢酸エチル相を合わせ、次いで酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、化合物１５Ｃ（４．２ｇ、収率６５．０１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７７．１５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１５Ｄ：
化合物１５Ｃ（１．６０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン６４ｍＬを、１５０ｍＬ一口フラスコに加えて溶解し、次いでテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１．６５ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）、酢酸（１．３２ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．６６ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬ一口フラスコに加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ試験は、原料が消失したことを示した。次いで、反応溶液に水１２０ｍＬを加え、１０分間撹拌し、系を静置して層化させた。次いで、水相をジクロロメタン２０ｍＬで抽出した。２つのジクロロメタン相を合わせ、次いでジクロロメタン相を水４０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液４０ｍＬで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、油性化合物１５Ｄ（２．００ｇ、収率９５．８０％）を得た。
化合物１５Ｅ：
化合物１５Ｄ（０．９９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびエタノール２０ｍＬを加え、５０ｍＬ一口フラスコに加えて溶解し、次いで２Ｎ塩化水素２．５ｍＬおよび鉄粉末（０．９９４ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間反応させた。ＴＬＣ試験は、原料が消失したことを示した。反応が完了した後、反応溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、油性物質１５Ｅ（７７９ｍｇ、収率８５．０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３１．２３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１５：
化合物２Ｂ（３１５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、化合物１５Ｅ（４１７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（６１３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル５．０ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、１２０℃で５～６時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温まで冷却した後、３％Ｋ２ＣＯ３水溶液５０ｍＬ、およびジクロロメタン５０ｍＬを加え、１０分間撹拌した後、系を静置して分液した。上部の水相をジクロロメタン５０ｍＬで１回連続的に洗浄し、２つのジクロロメタン相を合わせた。次いで、ジクロロメタン相を飽和塩溶液５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１５（３１０ｍｇ、収率５５．２０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６６８．２３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６
化合物１６Ｄ：
化合物１５Ｄの合成方法を参照して、化合物１５Ｃ（４．２０ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１６０ｍＬを、２５０ｍＬ一口フラスコに加えて溶解し、次いでＮ－メチル－４－ピペリドン（５．１６ｇ、４５．６０ｍｍｏｌ）、酢酸（３．６６ｇ、６０．８０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．８８ｇ、６０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ試験は、原料が消失したことを示した。次いで、反応溶液に水６０ｍＬを加え、１０分間撹拌し、系を静置して層化させた。次いで、水相をジクロロメタン６０ｍＬで抽出した。２つのジクロロメタン相を合わせ、次いでジクロロメタン相を水４０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液４０ｍＬで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、油性化合物１６Ｄ（４．５１ｇ、収率７９．４％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７４．２４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１６Ｅ：
化合物１５Ｅの合成方法を参照して、化合物１６Ｄ（１．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびエタノール２０ｍＬを、５０ｍＬ一口フラスコに加えて溶解した後、２Ｎ塩化水素溶液２．５ｍＬおよび鉄粉末（０．９６０ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間反応させた。ＴＬＣ試験は、原料が消失したことを示した。反応が完了した後、反応溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、油性物質１６Ｅ（７３６ｍｇ、収率８０．０％）を得た。
化合物１６：
化合物２Ｂ（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、化合物１６Ｅ（３３３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（７０８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル６ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで１２０℃で５～６時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液６ｍＬおよびＨ２Ｏ６ｍＬを加え、ジクロロメタン３０ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、分離し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製し、化合物１６（１２０ｍｇ、収率１６．５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６８１．２６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７
化合物１７Ａ：
化合物１５Ｄ（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ０．２７ｇおよびメタノール３０ｍＬを秤量し、１００ｍＬ一口フラスコに加え、水素で２～３回置換し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで、水素雰囲気（常圧）中、室温で一晩撹拌した。次いで、珪藻土で濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１７Ａ（１．５１ｇ、収率９０．８％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３３．２５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１７：
化合物２Ｂ（５６６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、化合物１７Ａ（７０６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（９６０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル４．５ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、１２０℃で５～６時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温まで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍＬを加えて固体を沈殿させ、これを０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、濾過ケーキを混合溶媒（ＥＡ／ＰＥＴ＝１／５）２０ｍＬでパルプ化し、精製して、化合物１７（５５８ｍｇ、収率５５．２％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６７０．２５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８
化合物１８Ａ：
化合物１６Ｄ（１．６０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ１．０ｇおよびメタノール１０ｍＬを秤量し、１００ｍＬ一口フラスコに加え、水素で２～３回置換し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで、水素雰囲気中、室温で４８時間撹拌した。次いで、珪藻土で濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１８Ａ（１．３ｇ、収率８７．８％）を得た。
化合物１８：
化合物２Ｂ（５７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、化合物１８Ａ（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（１．０６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル７．５ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで１２０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍＬを加えて固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキをメタノールに溶解し、減圧濃縮して油性物質を得て、これに酢酸エチル３ｍＬを加えて溶解し、次いで石油エーテル２ｍＬを滴下し、パルプ化し、精製して、化合物１８（２４１ｍｇ、収率２３．２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，８Ｈ），１．７２（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６８３．２８００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９
化合物１９Ｂ：
化合物５－ブロモ－４－メチル－２－ニトロアニソール（９．６５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（１３．３３ｇ、４３．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６．２５ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ８２ｍＬおよび水８ｍＬを、２５０ｍＬ一口フラスコに加えた。混合物を窒素置換に３回供した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．８６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、再度窒素置換を３回行った後、原料が消失したことをＴＬＣ試験が示すまで１２０℃で５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル５０ｍＬで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色油性化合物１９Ｂ（７．６５ｇ、収率５６．０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４９．１８０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１９Ｃ：
化合物１５Ｃの合成を参照し、単に化合物１５Ｂを化合物１９Ｂに置き換えて、化合物１９Ｃを得た。
化合物１９Ｄ：
化合物１５Ｄの合成を参照し、単に化合物１５Ｃを化合物１９Ｃに置き換えて、化合物１９Ｄを得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３３．１８７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１９Ｅ：
化合物１７Ａの合成を参照し、単に化合物１５Ｄを化合物１９Ｄに置き換えて、化合物１９Ｅを得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０５．２２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１９：
化合物１７の合成を参照し、単に化合物１７Ａを化合物１９Ｅに置き換えて、化合物１９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６４２．２１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０
化合物２０Ｄ：
化合物１６Ｄの合成を参照し、単に化合物１５Ｃを化合物１９Ｃに置き換えて、化合物２０Ｄを得た。
化合物２０Ｅ：
化合物１７Ａの合成を参照し、単に化合物１５Ｄを化合物２０Ｄに置き換えて、化合物２０Ｅを得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１８．２５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２０：
化合物１７の合成を参照し、単に化合物１７Ａを化合物２０Ｅに置き換えて、化合物２０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６５５．２５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１
化合物２１Ａ：
化合物１５Ｃ（４．２０ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１６０ｍＬを、２５０ｍＬ一口フラスコに加えて溶解し、次いでパラホルムアルデヒド（１．３７ｇ、４５．６０ｍｍｏｌ）、酢酸（３．６６ｇ、６０．８０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．８８ｇ、６０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ試験は、原料が消失したことを示した。次いで、反応溶液に水６０ｍＬを加え、１０分間撹拌し、系を静置して層化させた。次いで、水相をジクロロメタン６０ｍＬで抽出した。２つのジクロロメタン相を合わせ、次いでジクロロメタン相を水４０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液４０ｍＬで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、油性化合物２１Ａを得た（３．５８ｇ、収率８１．２％）。
化合物２１Ｂ：
化合物１７Ａの合成を参照し、単に化合物１５Ｄを化合物２１Ａに置き換えて、化合物２１Ｂを得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６３．２１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２１：
化合物１７の合成を参照し、単に化合物１７Ａを化合物２１Ｂに置き換えて、化合物２１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６００．２１６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２
化合物２２Ａ：
化合物１５Ｃ（１．３８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ０．２１ｇおよびメタノール３０ｍＬを、１００ｍＬ一口フラスコに秤量し、水素で２～３回置換し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで、水素雰囲気中、室温で一晩撹拌した。次いで、珪藻土で濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２２Ａ（１．０７ｇ、収率８５．８％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４９．１９８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２２：
化合物１７の合成を参照し、単に化合物１７Ａを化合物２２Ａに置き換えて、化合物２２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５８６．１９７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３
化合物２３Ａ：
化合物５－フルオロ－４－メチル－２－ニトロフェノール（２．５７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム（２．４０ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ３０ｍＬを、１００ｍＬ三口フラスコに加え、０℃で３０分間撹拌した後、２－ヨード－１，１，１－トリフルオロエタン（４．７３ｇ、２２．５０ｍｍｏｌ）をバッチで加え、次いで混合物を室温に戻し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで一晩撹拌した。次いで、反応溶液に水６０ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを加え、１０分間撹拌し、系を静置して分液した。水相を酢酸エチル５０ｍＬで１回連続的に洗浄した。２つの酢酸エチル相を合わせ、次いで有機相を飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー後、化合物２３Ａ（２．６８ｇ、収率７０．５％）を得た。
化合物２３Ｂ：
化合物２３Ａ（２．５３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４－ピペリジニル）ピペラジン（２．７５ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ３０ｍＬを、２５０ｍＬ三口フラスコに加え、１２０℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約４時間撹拌した。次いで、反応溶液を室温に冷却し、水６０ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを加え、１０分間撹拌し、系を静置して分液した。水相を酢酸エチル５０ｍＬで１回連続的に洗浄した。２つの酢酸エチル相を合わせ、次いで有機相を飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー後、化合物２３Ｂ（２．４７ｇ、収率５９．２％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１７．２１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２３Ｃ：
化合物２３Ｂ（２．４７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ０．２５ｇおよびメタノール３０ｍＬを、１００ｍＬ一口フラスコに加え、水素で２～３回置換し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで、水素雰囲気中、室温で一晩撹拌した。次いで、珪藻土で濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２３Ｃ（１．９３ｇ、収率８４．５％）を得た。
化合物２３：
化合物１７の合成を参照し、単に化合物１７Ａを化合物２３Ｃに置き換えて、化合物２３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７２４．２３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．４８（ｍ，１１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４
化合物２４Ｄ：
化合物１Ｃ（２．００ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．７４ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１４ｍＬおよびＨ２Ｏ０．３４ｍＬを５０ｍＬ一口フラスコに加え、室温で均等に撹拌した後、ジフルオロクロロ酢酸ナトリウム（３．５６ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）をバッチで加え、添加が完了した後、混合物を１００℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約２時間撹拌した。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ５６ｍＬを加え、石油エーテル２８ｍＬで２回抽出した。有機相を合わせた後、飽和塩溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、化合物２４Ｄ（１．４９ｇ、収率５７．６４％）を得た。
化合物２４Ｅ：
化合物２４Ｄ（１．２１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ一口フラスコに加え、ＤＭＦ２２．３５ｍＬを加え、撹拌して溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）、１－メチル－４（４－ピペリジニル）－ピペラジン（１．３０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約２時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、水４０ｍＬを加え、ＥＡ１２０ｍＬで２回抽出した。有機相を合わせた後、有機相をＨ２Ｏ３０ｍＬで３回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、化合物２４Ｅ（１．９１ｇ、収率９１．３％）を得た。
化合物２４Ｆ：
化合物２４Ｅ（１．９１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ０．２４ｇおよびメタノール４８ｍＬを、１００ｍＬ一口フラスコに加え、水素で２～３回置換し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで、水素雰囲気（常圧）中、室温で一晩撹拌した。次いで、珪藻土で濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２４Ｆ（１．６８ｇ、収率９５．５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５５．２３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２４：
化合物２の合成を参照し、単に化合物１Ｆを化合物２４Ｆに置き換えて、化合物２４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６９２．２２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，０．２５Ｈ），６．５２（ｓ，０．５Ｈ），６．４０（ｓ，０．２５Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．４２（ｍ，１１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５
化合物２５Ａ：
化合物１Ｂ（２．１３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（１．４４ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（４．７１ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル３０ｍＬを反応フラスコに加え、１２０℃に加熱し、次いで密封し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、約５％重炭酸ナトリウム水溶液９０ｍＬを加えて大量の黄褐色固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行い、水で洗浄した。濾過ケーキをパルプ化し、精製して、化合物２５Ａ（２．０９ｇ、収率６７．４％）を得た。
化合物２５Ｂ：
化合物２５Ａ（１．５７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４－ピペリジニル）ピペラジン（０．７２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ３０ｍＬを、１５０ｍＬ三口フラスコに加え、１２０℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ６０ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行い、水で洗浄した。濾過ケーキを乾燥させて、化合物２５Ｂ（１．６９ｇ、収率８０．５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６４３．２７５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２５Ｃ：
化合物２５Ｂ（１．０３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、還元鉄粉末（０．５４ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ一口フラスコに加えた後、混合溶媒（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝３／１）９０ｍＬを加え、均一に撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約２時間還流した。反応溶液を室温に冷却した。反応溶液を濃縮した後、混合溶媒（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）３３０ｍＬを加え、約１５分間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮して、化合物２５Ｃ（０．８８ｇ、収率８９．７％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６１３．２９６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２５：
化合物２５Ｃ（５１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ一口フラスコに加え、撹拌しながらジクロロメタン７．５ｍＬに溶解し、０～１０℃に冷却し、塩化アクリロイル（９２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を秤量して加え、ＤＣＭ２．５ｍＬで希釈し、反応溶液にゆっくりと滴下し、滴下が完了した後、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで、反応を０～１０℃で約３時間継続した。次いで、ジクロロメタン２０ｍＬおよびＨ２Ｏ２０ｍＬを反応溶液に加えて分液し、ジクロロメタン相を飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮した後、分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２５（１８９ｍｇ、収率３３．９％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６６７．３０８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６
化合物２６Ｂ：
化合物２５Ｂの合成方法を参照し、単に１－メチル－４－（４－ピペリジニル）ピペラジンを４－ジメチルアミノピペリジンに置き換えて、化合物２６Ｂを得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５８８．２２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２６Ｃ：
化合物２５Ｃの合成方法を参照し、化合物２６Ｃを得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５５８．２４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２６：
化合物２５の合成を参照し、単に化合物２５Ｃを化合物２６Ｃに置き換えて、化合物２６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６１２．２６８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７
化合物２７Ｂ：
化合物２５Ｂの合成を参照し、単に化合物１－メチル－４－（４－ピペリジニル）ピペラジンを化合物Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチルエチレンジアミンに置き換えて、化合物２７Ｂを得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５６２．２１２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２７Ｃ：
化合物２５Ｃの合成方法を参照して、化合物２７Ｃを得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３２．２３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２７：
化合物２５の合成を参照し、単に化合物２５Ｃを化合物２７Ｃに置き換えて、化合物２７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５８６．２４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８
化合物２８Ａ：
化合物１Ｄ（４．５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．７１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．１７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ６７．５ｍＬを秤量し、２５０ｍＬ三口フラスコに加え、１２０℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで、撹拌しながら約４時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ１３０ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物２８Ａ（３．２６ｇ、収率５３．１％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５３．１１４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２８Ｂ：
化合物２８Ａ（３．２６ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ０．４９ｇおよびメタノール６０ｍＬを、２５０ｍＬ一口フラスコに秤量し、水素で２～３回置換し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで、水素雰囲気（常圧）中、室温で一晩撹拌した。次いで、珪藻土で濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２８Ｂ（２．６７ｇ、収率９２．８％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２２３．１４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２８：
化合物２Ｂ（５６６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、化合物２８Ｂ（４７１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（９６０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル４．５ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、１２０℃で５～６時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温まで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、濾過ケーキを混合溶媒（ＥＡ／ＰＥＴ＝１／５）２０ｍＬでパルプ化し、精製して、化合物２８（３８７ｍｇ、収率４５．７％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５６０．１４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９
化合物２９Ａ：
化合物１Ｄ（４．５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．７１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピペラジン（３．６４ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ６７．５ｍＬを、２５０ｍＬ三口フラスコに秤量し、１２０℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで、撹拌しながら約４時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ１３０ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物２９Ａ（３．３８ｇ、収率５２．５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６６．１５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２９Ｂ：
化合物２９Ａ（３．３８ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ０．５１ｇおよびメタノール６０ｍＬを秤量し、２５０ｍＬ一口フラスコに加え、水素で２～３回置換し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで、水素雰囲気（常圧）中、室温で一晩撹拌した。次いで、珪藻土で濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２９Ｂ（２．８０ｇ、収率９３．４％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３６．１７９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２９：
化合物２Ｂ（５６６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、化合物２９Ｂ（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（９６０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル４．５ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、１２０℃で５～６時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温まで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、濾過ケーキを混合溶媒（ＥＡ／ＰＥＴ＝１／５）２０ｍＬでパルプ化し、精製して、化合物２９（３５０ｍｇ、収率４０．５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７３．１７２８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７３．１７２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０
化合物３０Ａ：
化合物１Ｄ（４．５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．７１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）、４－（４－ピペリジニル）モルホリン（６．２０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ６７．５ｍＬを秤量し、２５０ｍＬ三口フラスコに加え、１２０℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで撹拌しながら約４時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ１３０ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物３０Ａ（５．５４ｇ、収率６７．８％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３６．１９４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３０Ｂ：
化合物３０Ａ（５．５４ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ０．８３ｇおよびメタノール６０ｍＬを秤量し、２５０ｍＬ一口フラスコに加え、水素で２～３回置換し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで、水素雰囲気（常圧）中、室温で一晩撹拌した。次いで、珪藻土で濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３０Ｂ（４．６７ｇ、収率９２．７％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０６．２１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３０：
化合物２Ｂ（５６６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、化合物３０Ｂ（６４８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（９６０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル４．５ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、１２０℃で５～６時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温まで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、濾過ケーキを混合溶媒（ＥＡ／ＰＥＴ＝１／５）２０ｍＬでパルプ化し、精製して、化合物３０（４５５ｍｇ、収率４６．９％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６４３．２１６０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．７８（ｍ，７Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．４９（ｍ，７Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１
化合物３１Ａ：
ＤＭＳＯ２６０ｍＬを１．０Ｌ一口フラスコに加え、撹拌しながらＮａＨ（９．０９ｇ、２２６ｍｍｏｌ、６０％）をバッチで加えた後、１０分間撹拌し、次いでマロン酸ジメチル（２６ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、室温で２０分間撹拌し、反応を１００℃で３０分間～６０分間保持し、次いで５－フルオロ－４－メチル－２－ニトロアニソール（１４．０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応を１００℃で６０分間保持した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却した。次いで、水５５０ｍＬを滴下し、室温で２時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを回収し、５０℃での強制風乾により化合物３１Ａ（１０．５ｇ、収率４６．８％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９８．０９５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３１Ｂ：
化合物３１Ａ（１０．５ｇ、３５．３２ｍｍｏｌ）を混合溶媒（ＥｔＯＨ／ＴＨＦ＝１／１）３００ｍＬに溶解し、５分間撹拌し、２ＮＮａＯＨ溶液１５０ｍＬを室温で滴下し、滴下完了後、反応物質が消失したことをＴＬＣ試験が示すまで、反応を室温で１～２時間保持した。次いで、反応溶液を減圧濃縮して残りを半分の量にした後、反応溶液のｐＨが２～３になるまで６ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液を滴下した。１０分間撹拌した後、酢酸エチル１８０ｍＬを加えて抽出し、水相を酢酸エチル１００ｍＬで再度抽出し、２つの酢酸エチル相を合わせ、水１００ｍＬで洗浄した後、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いでパルプ化し、精製し、濾過した。濾過ケーキを混合溶媒（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で洗浄し、乾燥させて、化合物３１Ｂ（６．４ｇ、収率８０．５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２２６．０７４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３１Ｃ：
化合物３１Ｂ（５．３ｇ、２３．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに懸濁し、氷浴中で０℃まで冷却し、ＨＯＢＴ（３．５３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、低温で６０分間撹拌した後、Ｎ－メチルピペラジン（２．６１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、さらにＤＩＰＥＡ（３．６７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、反応を低温で２時間保持し、次いで、反応物質が消失したことをＴＬＣ試験が示すまで、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応溶液に水１００ｍＬを加え、１０分間撹拌した後、系を静置して層化させた。水相をジクロロメタン５０ｍＬで１回抽出し、２つのジクロロメタン相を合わせ、次いでジクロロメタン相を水１００ｍＬ、３％Ｋ２ＣＯ３水溶液１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１５０ｍＬで順に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して油性物質とし、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３１Ｃ（５．９ｇ、収率８０．５７％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０８．１６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３１Ｄ：
化合物３１Ｃ（４．７ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）を窒素保護下で無水ＴＨＦ４５ｍＬに溶解した。氷浴中で０℃に冷却した後、ＢＨ３のＴＨＦ溶液（４５ｍＬ、４６．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、氷浴を除去し、次いで、ＴＬＣ試験により反応物質が消失するまで、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応完了後、メタノール１２０ｍＬを滴下して混合物をクエンチし、次いで減圧濃縮した。得られた固体にメタノール１２０ｍＬおよび２Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍＬを加え、７０℃で撹拌しながら２時間還流した後、約１２０ｍＬまで減圧濃縮した。２Ｎ ＮａＯＨ溶液を滴下して混合溶液のｐＨを８～９に調整した後、酢酸エチル１００ｍＬを加えて抽出し、水相を酢酸エチル５０ｍＬで１回抽出し、２つの酢酸エチル相を合わせた後、酢酸エチル相を水８０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液８０ｍＬで順に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、油性物質とし、次いでカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３１Ｄ（３．２２ｇ、収率７１．５０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９４．１８１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３１Ｅ：
化合物３１Ｄ（３．１５ｇ、１０．７４ｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％）０．３０ｇを加え、水素で２～３回置換し、水素雰囲気（常圧）中、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ試験は、反応物質が消失することを示した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３１Ｅ（２．５５ｇ、収率９０．１％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６４．２１０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３１：
化合物２の合成を参照し、単に化合物１Ｆを化合物３１Ｅに置き換えて、化合物３１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６０１．２０８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２
化合物３２Ａ：
１－ブロモ－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼン（６０８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４－ピペリジニル）ピペラジン（４９０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１０ｍＬを、１００ｍＬ丸底フラスコに加え、８０℃に加熱し、２．５時間反応させた。
反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温に冷却し、水３０ｍＬを加えて大量の黄色固体を沈殿させ、これを１時間連続的に撹拌し、次いで吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、化合物３２Ａ（７４３ｍｇ、収率７４．０％）を得た。
化合物３２Ｂ：
化合物３２Ａ（７４０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、還元鉄粉末（６００ｍｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および混合溶液（エタノール／水＝３／１）６７ｍＬを、２５０ｍＬ丸底フラスコに加え、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約６．５時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で反応溶液のｐＨを約８に調整した。反応溶液を濃縮乾固した後、混合溶液（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）１１０ｍＬを加え、室温で約０．５時間撹拌した後、吸引濾過を行った。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝８／１）で分離して、化合物３２Ｂ（６２２ｍｇ、収率９０．７％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８３．１４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３２：
化合物２Ｂ（２５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、化合物３２Ｂ（３８７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（４３９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル４ｍＬを反応フラスコに加えた後、密封し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで１００℃で５～６時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液４ｍＬおよびＨ２Ｏ１２ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させた後、分離し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１～１０／１）で精製した後、混合溶媒（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）６ｍＬでパルプ化して、化合物３２（１７３ｍｇ、収率３５．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．２６（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．５１（ｍ，９Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７２２．１４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３
化合物３３Ａ：
化合物１１Ａの合成を参照し、単に化合物２－ヨード－４－フルオロアニリンを化合物４－クロロ－２－ヨードアニリンに置き換えて、化合物３３Ａを得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０４．０３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３３Ｂ：
化合物１１Ｂの合成を参照し、単に化合物１１Ａを化合物３３Ａに置き換えて、化合物３３Ｂを得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９３．９２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３３：
化合物１１の合成を参照し、単に化合物１１Ｂを化合物３３Ｂに置き換えて、化合物３３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．５３（ｍ，９Ｈ），２．４２（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６７６．１９６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４
化合物３４：
化合物２５Ｃ（３０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１０ｍＬを秤量し、２５ｍＬ丸底フラスコに加え、室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３４（６５ｍｇ、収率２０．５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６２７．３１２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５
化合物３５：
化合物１４Ｂ（４０３．２７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、化合物１１Ｂ（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（９６３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル７．５ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、１００℃で４時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温まで冷却し、次いで水１５ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨを約８．０に調整し、大量の固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄した後、乾燥させた。粗生成物をＥＡ６ｍＬでパルプ化し、精製して、化合物３５（３８０ｍｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．２２（ｍ，１４Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６８０．１６８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６
化合物３６Ａ：
２－ヨード－４－イソプロピルアニリン（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１７４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１０３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（１．０８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ１８ｍＬを、５０ｍＬ三口フラスコに加え、１００℃に加熱し、原料が完全に反応したことをＴＬＣ試験が示すまで約３時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、吸引濾過を行った後、Ｈ２Ｏ５４ｍＬを加えて大量の黄色固体を沈殿させ、これを吸引濾過に供した。濾液をジクロロメタン２５ｍＬで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、油性化合物３６Ａ（２．６０ｇ）を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
化合物３６Ｂ：
化合物３６Ａ（２．６０ｇ）、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（２．８８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ１５ｍＬを、５０ｍＬ一口フラスコに加え、６０℃に加熱し、化合物３６Ａが完全に反応したことをＴＬＣ試験が示すまで約３時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ４５ｍＬを加え、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。有機相を合わせ、水５０ｍＬで２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム５０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、桃色固体を得て、これに混合溶媒（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）を加え、パルプ化し、濾過して固体を得て、これを乾燥して、化合物３６Ｂ（２．５ｇ、５４％）を得た。
化合物３６：
化合物３６Ｂ（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、化合物１Ｆ塩酸塩（４８４．１１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル４ｍＬを反応フラスコに加えた後、１００℃で５～６時間反応させた。化合物３６Ｂが完全に反応したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温に冷却し、次いで水４ｍＬを加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを約８．０に調整し、固体を沈殿させ、これを０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３６（４００ｍｇ、収率４７．１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．１３（ｍ，１７Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，６Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７０６．２６０１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例３７
化合物３７：
化合物３６Ｂ（４４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、化合物１２Ａ（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（７９８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル６．０ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、１００℃で５～６時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温まで冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液６ｍＬおよびＨ２Ｏ１２ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、分離し、精製して、化合物３７（２２８ｍｇ、収率２９．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．４４（ｍ，１１Ｈ），２．４２－２．２６（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，６Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７２０．２７５７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例３８
化合物３８：
化合物１４Ｂ（３０９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、化合物３３Ｂ（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（５５４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル４．５ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、１００℃で５～６時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬおよびＨ２Ｏ１０ｍＬを加え、ジクロロメタン３０ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍＬで洗浄し、有機相を濃縮乾固した後、分離し、精製して、化合物３８（１５４ｍｇ、収率２９．１％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６９６．１３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．２８（ｍ，１４Ｈ），２．０５－１．７２（ｍ，１０Ｈ）。
比較例１：対照化合物１の調製
対照化合物１Ｂ（中間体）：
化合物１０Ｂの合成を参照し、単に化合物５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジンを化合物２，４，５－トリクロロピリミジンに置き換えて、対照化合物１Ｂを得た。
対照化合物１：
化合物１０の合成を参照し、単に化合物１０Ｂを対照化合物１Ｂに置き換えて、対照化合物１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ＝８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．４１（ｍ，１３Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６１２．２９８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
比較例２：対照化合物２の調製
対照化合物２Ａ（中間体）：
（２－アミノフェニル）－ジメチルホスフィンオキシド（２．５ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（２．７０ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４５ｇ、６７．７５ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ５０ｍＬを、１００ｍＬ三口フラスコに加え、６５℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約４．５時間反応させた。次いで、反応溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ２００ｍＬを加えて黄色固体を大量に沈殿させ、これを約０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキをＨ２Ｏ１００ｍＬで洗浄し、乾燥させて、対照化合物２Ａ（２．８４ｇ、収率６０．０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１６．０１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
対照化合物２：
対照化合物２Ａ（３３５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、化合物１Ｆ（４０６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（７７４ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールモノメチルエーテル４．５ｍＬを反応フラスコに加えた後、密封し、１２０℃で５～６時間反応させた。反応が完了したことをＴＬＣ試験が示した後、反応溶液を室温まで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、これを０．５時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、濾過ケーキを混合溶媒（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１／２）９ｍＬでパルプ化し、精製して、対照化合物２（３２０ｍｇ、収率５０．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｍ，９Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５９８．２８２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
比較例３：対照化合物３の調製
対照化合物３Ａ（中間体）：
５－フルオロ－２－ニトロアニソール（２．０ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４－ピペリジニル）ピペラジン（２．５７ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２５ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ３０ｍＬを１００ｍＬ丸底フラスコに加え、１２０℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約３時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、水３０ｍＬを加え、酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、対照化合物３Ａ（３．５７ｇ、収率９１．３％）を得た。
対照化合物３Ｂ（中間体）：
対照化合物３Ａ（３．５７ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ０．３６ｇおよびメタノール７２ｍＬを、水素で２～３回置換し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで、水素雰囲気（常圧）中、室温で一晩撹拌した。次いで、珪藻土で濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、対照化合物３Ｂ（２．１７ｇ、収率６６．８％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０５．２３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
対照化合物３：
化合物１Ｂ（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、対照化合物３Ｂ（４４３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１５％塩化水素エタノール溶液（８８４ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル６ｍＬを反応フラスコに加え、密封し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで１２０℃で５～６時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液６ｍＬおよびＨ２Ｏ６ｍＬを加え、ジクロロメタン３０ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせた後、飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）で精製した後、混合溶媒（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）５ｍＬでパルプ化して、対照化合物３（２５７ｍｇ、収率３５．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．４４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｍ，９Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５９８．２８０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
比較例４：対照化合物４の調製
対照化合物４Ａ（中間体）：
４－ブロモ－２－ヨードアニリン（３０ｇ、１００．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２．２７ｇ、１６１．１ｍｍｏｌ）、キサントホス（５．８３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（１１．７８ｇ、１５０．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ４５０ｍＬをＮ２保護下で１Ｌ三口フラスコに加え、１００℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示するまで約３時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ１３５０ｍＬを滴下し、撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、ジクロロメタン５００ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、対照化合物４Ａ（１４ｇ、収率５６％）を得た。
対照化合物４Ｂ（中間体）：
化合物４Ａ（１２ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８．３１ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．３６ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）を、５００ｍＬ三口フラスコに加え、１００℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまでＮ２保護下で約８時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ１５０ｍＬを加え、撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した後、系を静置して分液した。次いで、水相をジクロロメタン１５０ｍＬで３回抽出した。次いで、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、対照化合物４Ｂ（７．５ｇ、収率７４％）を得た。
対照化合物４Ｃ（中間体）：
化合物４Ｂ（７．５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．９５ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（８．９９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４５ｍＬ）を、１００ｍＬ反応フラスコに加え、６０℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約２．５時間反応させた。次いで、反応溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ１３５ｍＬを滴下して黄褐色固体を多量に沈殿させ、これを１時間連続的に撹拌した。濾過ケーキをＨ２Ｏ１００ｍＬで洗浄し、乾燥させて、対照化合物４Ｃ（７．４ｇ、収率５１．６％）を得た。
対照化合物４：
化合物４Ｃ（１．７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、化合物１２Ａ（１．５５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．２１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（２７ｍＬ）を１００ｍＬ反応フラスコに加え、１００℃に加熱し、反応が完了したことをＴＬＣ試験が示すまで約７時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ５４ｍＬを滴下した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２７ｍＬを滴下して大量の固体を沈殿させ、これを１時間連続的に撹拌した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル１５ｍＬでパルプ化し、精製した後、濾過し、乾燥して、対照化合物４（１．６８ｇ、収率５６．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．７５（ｍ，１６Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｍ，６Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６９６．２７１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
試験例１ 酵素活性試験１
１．試験目的：ＥＧＦＲキナーゼの活性に対する試験化合物の効果を検出すること。
２．試験情報：
野生型および変異型ＥＧＦＲキナーゼの活性に対する化合物の効果を評価するために、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）キットを用いて酵素反応におけるＡＴＰ消費を測定することによって、キナーゼ活性を試験した。試験する試料をＤＭＳＯに溶解し、勾配で希釈した。マイクロプレートにおいて、ＥＧＦＲキナーゼ、反応緩衝液（ｐＨ７．５のＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴおよびＢＳＡを含む）、キナーゼ基質Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ４、Ｔｙｒ１）および試料（ウェルあたり総量２０μＬ）をウェルごとに加え、一方、ブランク対照（酵素および試料なし）および陰性対照（試料なし）を設定した；２３℃で１５分間インキュベートした；ＡＴＰ５μＬを加え、２３℃で６０分間反応させた；ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を加え、室温で４０分間連続反応させて、過剰ＡＴＰを不活性化した；次いで、キナーゼ検出試薬を加え、室温で３０分間反応させた後、各ウェルの化学発光強度Ｌを測定した。化合物の阻害率は、化学発光Ｌの値に応じて算出し、阻害率＝［１－（Ｌサンプル－Ｌブランク）／（Ｌ陰性－Ｌブランク）］×１００％とした。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアの４Ｐａｒａｍｅｔｅｒ Ｌｏｇｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌを用いて上記の計算に従って計算した。
３．試験結果：ＥＧＦＲ－Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９およびＥＧＦＲ－ＷＴに対する、本発明の実施例に係る化合物および比較例の化合物の酵素活性を表１および表２に示した。
４．結論：表１および表２から分かるように、本発明の実施例に係る化合物は、野生型ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲ－ＷＴ）の酵素活性に対してより良好な選択性を有し、ＥＧＦＲの一重、二重および三重変異（例えば、ＥＧＦＲ－Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、およびＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）の酵素活性に対して、より良好な阻害効果を有し、これらはすべて、比較例に係る化合物よりも非常に優れている。
試験例２ 酵素活性試験２
１．試験目的：ＡＬＫキナーゼの活性に対する試験化合物の効果を検出すること。
２．試験情報：
ＥＭＬ４－ＡＬＫキナーゼの活性に対する化合物の効果を評価するために、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）キットを用いて酵素反応におけるＡＴＰ消費を測定することによって、キナーゼ活性を試験した。試験する試料をＤＭＳＯに溶解し、勾配で希釈した。マイクロプレートにおいて、ＥＭＬ４－ＡＬＫキナーゼ、反応緩衝液（ｐＨ７．５のＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴおよびＢＳＡを含む）、キナーゼ基質ＩＧＦ１および試料（ウェルあたり総量２０μＬ）をウェルごとに加え、一方、ブランク対照（酵素および試料なし）および陰性対照（試料なし）を設定した；ＡＴＰ５μＬを加え、２３℃で６０分間反応させた；ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を加え、室温で４０分間連続反応させて、過剰ＡＴＰを不活性化した；次いで、キナーゼ検出試薬を加え、室温で３０分間反応させた後、各ウェルの化学発光強度Ｌを測定した。化合物の阻害率は、化学発光Ｌの値に応じて算出し、阻害率＝［１－（Ｌサンプル－Ｌブランク）／（Ｌ陰性－Ｌブランク）］×１００％とした。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアの４Ｐａｒａｍｅｔｅｒ Ｌｏｇｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌを用いて上記の計算に従って計算した。
３．試験結果：ＡＬＫキナーゼに対する、本発明の実施例に係る化合物および比較例の化合物の活性のＩＣ５０値を表３に示した。
４．結論：表３から分かるように、本発明の実施例に係る化合物は、ＡＬＫキナーゼの酵素活性に対してより良好な阻害効果を有し、これらはすべて、比較例に係る化合物よりも非常に優れている。
試験例３ 細胞抗増殖試験１
１．試験目的：ＢａＦ３細胞におけるＥＧＦＲ突然変異を含む細胞株の増殖に対する試験化合物の効果を検出すること。
２．試験情報：
２．１．細胞情報：ＢａＦ３にＥＧＦＲ突然変異を含む細胞株は、ＷｕＸｉＡｐｐＴｅｃからのものであった：
ＢａＦ３－ＥＧＦＲ突然変異を発現する細胞株
ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９
ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｄｅｌ１９
ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ
ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ
ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ
ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９
ＥＧＦＲ－ＷＴ野生型細胞株。
２．２．試験方法
０日目：細胞をプレートに播種した。
ａ．生物安全キャビネットの紫外線ランプを点け、３０分間カウントダウンを開始した。
ｂ．培地を３７℃の水浴中で予熱した。
ｃ．紫外線照射終了後、生物安全キャビネットを開いた。予熱した培地、ＰＢＳなどをアルコールで拭き取り、生物安全キャビネットに入れた。
ｄ．細胞をインキュベーターから取り出し、生物安全キャビネット内で均一な細胞懸濁液にブローし、計数した。
ｅ．細胞計数の結果に基づいて、細胞懸濁液を、ウェルあたり３，０００細胞およびウェルあたり５０マイクロリットルの密度に調整し、３８４ウェルプレートに播種した。
ｆ．播種後の細胞を５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で３時間インキュベートした。
ｇ．化合物を、Ｔｅｃａｎ（液体ワークステーション）を用いて細胞プレートに加えた。
３日目：化合物およびＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ化学発光細胞活性アッセイ試薬）を加えた細胞プレートを室温で平衡化し、ＣＴＧ２５μｌを各ウェルに加え、１，０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、１～２分間振盪した。そして、再び１，０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、細胞プレートを１０分間静置し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎにおける信号値を検出した。各化合物のＩＣ５０を、ＸＬ－Ｆｉｔ解析ソフトウェアを用いてコンピュータフィッティングすることによって計算した（細胞活性阻害に対する化合物のＩＣ５０は、５０％阻害率で対応する化合物の濃度を読み取ることによって得ることができた）。阻害率％＝（薬剤なしの対照群の読み取り値－試料の読み取り値）／薬剤なしの対照群の読み取り値×１００。
３．試験結果：ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９およびＥＧＦＲ－ＷＴを発現するＢａ／Ｆ３細胞に対する、本発明の実施例に係る化合物、比較例に係る化合物、ならびに、ブリガチニブおよびオシメルチニブなどの市販の非小細胞肺癌の治療のための主要な薬剤の活性阻害ＩＣ５０値を表４および表５に示した。
。
４．結論：表４および表５から分かるように、本発明の実施例に係る化合物は、ＥＧＦＲ野生型（ＥＧＦＲ－ＷＴ）を発現するＢａ／Ｆ３細胞の活性に対してより良好な選択性を有し、ＥＧＦＲ二重突然変異および三重突然変異（例えば、ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８ＲおよびＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）を発現するＢａ／Ｆ３細胞の増殖に対してより良好な阻害効果を有し、特に、ＥＧＦＲ二重突然変異および三重突然変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株に対する、実施例に係る化合物１、２、４、５、６、９、１１、１２、１４、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３２、３３、３５、３６、３７および３８の阻害活性は、対照化合物１、２および３、ならびに、ブリガチニブおよびオシメルチニブなどの市販の薬剤の活性よりも非常に良好である。
試験例４ 細胞抗増殖試験２
１．試験目的：ＰＣ９細胞におけるＥＧＦＲ突然変異を含む細胞株の増殖に対する試験化合物の効果を検出すること。
２．試験情報：
２．１．細胞情報：ＰＣ９細胞は、ＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９突然変異を保有し、残りの変異体細胞は、従来の安定細胞株構築法に従ってＰＣ９細胞から構築した。
ＰＣ９－ＥＧＦＲ突然変異を発現する細胞株
ＥＧＦＲ－Ｄｅｌ１９
ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９
ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９。
２．２．試験方法：
試験化合物を、試験の初期濃度として適切な濃度で毎回５倍希釈し、全体で６つの濃度勾配に希釈した。ブリガチニブ（Ｓｅｌｌｅｃｋから購入）を、試験の初期濃度として５μＭで３倍希釈し、全体で６つの濃度勾配に希釈した。試験化合物およびブリガチニブをそれぞれ上記細胞に加え、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。ＳＲＢ（スルホローダミンＢ）検出法を用い、マイクロプレートリーダーにより４９０ｎｍ波長で各ウェルの光学密度値を読み取った。
薬剤作用が０である細胞の光学密度を、薬剤を加えた時点の細胞の値を表すＴｚ値とした。溶媒対照ＤＭＳＯを７２時間作用させた後の細胞の光学密度値をＣ値とした。試験化合物を７２時間作用させた細胞の光学密度をＴｉ値とした。米国ＮＩＨ－ＮＣＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ－Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）が提唱した方法に従って、薬剤に対する細胞の応答を計算した：ＴｉがＴｚ以上である場合、値は［（Ｔｉ－Ｔｚ）／（Ｃ－Ｔｚ）］×１００であり；ＴｉがＴｚ未満である場合、値は［（Ｔｉ－Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００であった。ＧＩ５０値（５０％細胞成長阻害に必要な試験化合物の濃度）は、ＸＬｆｉｔソフトウェアの４ Ｐａｒａｍｅｔｅｒ Ｌｏｇｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌを用いて上記の計算に従って計算した。
３．試験結果：ＥＧＦＲ－Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９、およびＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９を発現するＰＣ９細胞に対する、本発明の実施例に係る化合物、比較例に係る化合物およびブリガチニブ（市販の非小細胞肺癌の治療のための主要な薬剤）のＧＩ５０値を表６に示した。
４．結論：表６から分かるように、本発明の実施例に係る化合物は、ＥＧＦＲ単一突然変異、二重突然変異および三重突然変異（例えば、ＥＧＦＲ－Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９、およびＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）を発現するＰＣ９細胞の増殖活性に対して、より良好な阻害効果を有し、対照化合物１、２および３、ならびに市販の薬剤ブリガチニブの阻害活性よりも優れた阻害活性を有する。
試験例５ 細胞抗増殖試験３
１．試験目的：ＢａＦ３細胞におけるＡＬＫ突然変異を含む細胞株の増殖に対する試験化合物の効果を検出すること。
２．試験情報：
２．１．細胞情報：ＢａＦ３にＡＬＫ突然変異を含む細胞株は、ＷｕＸｉＡｐｐＴｅｃからのものであった：
ＡＬＫ遺伝子融合および突然変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株
Ｂａ／Ｆ３－ＥＭＬ－４－ＡＬＫ－ＷＴ
Ｂａ／Ｆ３－ＥＭＬ－４－ＡＬＫ－Ｌ１１９６Ｍ。
２．２．試験方法
０日目：細胞をプレートに播種した。
ａ．生物安全キャビネットの紫外線ランプを点け、３０分間カウントダウンを開始した。
ｂ．培地を３７℃の水浴中で予熱した。
ｃ．紫外線照射終了後、生物安全キャビネットを開いた。予熱した培地、ＰＢＳなどをアルコールで拭き取り、生物安全キャビネットに入れた。
ｄ．細胞をインキュベーターから取り出し、生物安全キャビネット内で均一な細胞懸濁液にブローし、計数した。
ｅ．細胞計数の結果に基づいて、細胞懸濁液を、ウェルあたり３，０００細胞およびウェルあたり５０マイクロリットルの密度に調整し、３８４ウェルプレートに播種した。
ｆ．播種後の細胞を５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で３時間インキュベートした。
ｇ．化合物を、Ｔｅｃａｎ（液体ワークステーション）を用いて細胞プレートに加えた。
３日目：化合物およびＣＴＧを加えた細胞プレートを室温で平衡化し、ＣＴＧ２５μｌを各ウェルに加え、１，０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、１～２分間振盪した。そして、再び１，０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、細胞プレートを１０分間静置し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎにおける信号値を検出した。各化合物のＩＣ５０を、ＸＬ－Ｆｉｔ解析ソフトウェアを用いてコンピュータフィッティングすることによって計算した（細胞活性阻害に対する化合物のＩＣ５０は、５０％阻害率で対応する化合物の濃度を読み取ることによって得ることができた）。阻害率％＝（薬剤なしの対照群の読み取り値－試料の読み取り値）／薬剤なしの対照群の読み取り値×１００。
３．試験結果：ＥＭＬ－４－ＡＬＫ－ＷＴおよびＥＭＬ－４－ＡＬＫ－Ｌ１１９６Ｍを発現するＢａＦ３細胞に対する本発明の実施例に係る化合物および比較例に係る化合物のＩＣ５０値を表７に示した。
４．結論：表７から分かるように、本発明の実施例に係る化合物は、ＥＭＬ－４－ＡＬＫ－ＷＴおよびＥＭＬ－４－ＡＬＫ－Ｌ１１９６Ｍを発現するＢａＦ３細胞の増殖に対して非常に良好な阻害効果を有し、対照化合物１、２および３よりも優れた阻害活性を有する。
試験例６：ヌードマウスにおける人工ＢａＦ３ ＥＧＦＲ－ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）細胞の移植腫瘍モデルに関するインビボ薬力学研究
この試験で使用したモデルは、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける人工ＢａＦ３ ＥＧＦＲ－ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）細胞の皮下移植腫瘍モデルであった。人工ＢａＦ３細胞をインビトロ懸濁液中で培養した。ＢａＦ３ ＥＧＦＲ－ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）を、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１０μｇ／ｍＬブラストシジンを有するＲＰＭＩ化合物１４０培地中、５％ＣＯ２インキュベーターで、３７℃で培養した。継代は週２回処理した。細胞数が必要量に達したら、細胞を回収し、計数し、接種した。各マウスの右背部に０．２ｍＬ（１０６）細胞（マトリゲルが１：１体積で添加されている）を皮下接種し、平均腫瘍体積が１０９ｍｍ３に達したとき、各群マウス６匹として投与する群に分けた。
投与方法および投与頻度：１０ｍＬ／ｋｇの投与量で強制経口投与を行い、モデル群には同量の溶媒を投与した。投与は１日１回で、１４日間継続した。化合物２およびブリガチニブの用量は２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇであり、化合物３３の用量は２５ｍｇ／ｋｇであった。
マウスの精神、活動、摂餌量などの一般状態を毎日観察し、週３回体重を測定した；週３回、副尺付きカリパスを用いて各マウスの腫瘍の短径（ａ）および長径（ｂ）を測定し、式（ａ２×ｂ）／２に従って腫瘍体積を計算した。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）は、測定された腫瘍体積から計算され、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は無作為群（すなわち、ｄ０）での腫瘍体積であり、Ｖｔは測定それぞれ（すなわち、ｄｎ）での腫瘍体積であった。抗腫瘍活性の評価指標の相対的腫瘍増殖率は、以下の式に従って計算した：相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）：
（注：ＴＲＴＶ：処理群ＲＴＶ；ＣＲＴＶ：モデル対照群ＲＴＶ。中国国家医薬品局発行の「細胞毒性抗腫瘍剤の非臨床試験に関する技術指針」における治療効果判定基準によれば、値（Ｔ／Ｃ％≦４０％）は有効であった）。
ヌードマウスにおけるＢａＦ３ ＥＧＦＲ－ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）細胞の移植腫瘍モデルの腫瘍状況に対する種々の試験試料の効果を表８～９に示した。
試験結果は、試験において、用量２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの化合物２、ならびに用量２５ｍｇ／ｋｇの化合物３３の両方が、ヌードマウスにおけるＢａＦ３ ＥＧＦＲ－ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）の移植腫瘍の腫瘍成長を明らかに阻害できることを示す。投与１２日後、化合物２（２５ｍｇ／ｋｇ）および化合物２（５０ｍｇ／ｋｇ）のＴ／Ｃ％はそれぞれ３．１２％および１．９１％であり、化合物３３（２５ｍｇ／ｋｇ）のＴ／Ｃ％は２．５６％であった。ブリガチニブは、ヌードマウスにおけるＢａＦ３ ＥＧＦＲ－ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）の移植腫瘍の腫瘍成長を有意には阻害しなかった。投与１２日後、ブリガチニブ（２５ｍｇ／ｋｇ）およびブリガチニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）のＴ／Ｃ％はそれぞれ８４．６４％および４１．６７％であった。
腫瘍成長の阻害における化合物２の効果は、ブリガチニブの効果よりも有意に強く、投与１２日目では、化合物２およびブリガチニブのＴ／Ｃ％（２５ｍｇ／ｋｇ：３．１２％と８４．６４％；５０ｍｇ／ｋｇ：１．９１％と４１．６７％）は、有意に異なる（ｐ＜０．０１）。さらに、腫瘍成長の阻害に対する化合物３３（２５ｍｇ／ｋｇ）の効果もまた、ブリガチニブの効果よりも有意に強く、化合物３３とブリガチニブとの間のＴ／Ｃ％差は、投与１２日目では有意である（ｐ＜０．０１）。
上記の結果は、化合物２および化合物３３が、Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂの効果よりも、ヌードマウスにおけるＢａＦ３ ＥＧＦＲ－ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）の移植腫瘍の成長を阻害する、明らかにより強い効果を有することを示す。
試験例７：ヌードマウスにおける人工ＢａＦ３ ＥＭＬ－４－ＡＬＫ－Ｌ１１９６Ｍ細胞の移植腫瘍モデルに関するインビボ薬力学研究
この試験で使用したモデルは、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける人工ＢａＦ３ ＥＭＬ－４－ＡＬＫ－Ｌ１１９６Ｍ細胞の皮下移植腫瘍モデルであった。人工ＢａＦ３細胞をインビトロ懸濁液中で培養した。ＢａＦ３ ＥＭＬ－４－ＡＬＫ－Ｌ１１９６Ｍを、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１０μｇ／ｍＬブラストシジンを有するＲＰＭＩ化合物１４０培地中、５％ＣＯ２インキュベーターで、３７℃で培養した。継代は週２回処理した。細胞数が必要量に達したら、細胞を回収し、計数し、接種した。各マウスの右背部に０．２ｍＬ（１０６）の細胞（マトリゲルが１：１体積で添加されている）を皮下接種し、平均腫瘍体積が１２８ｍｍ３に達したとき、各群マウス６匹として処方する群に分けた。
投与方法および投与頻度：１０ｍＬ／ｋｇの投与量で強制経口投与を行い、モデル群には同量の溶媒を投与した。投与は１日１回で、１４日間継続した。化合物２の用量は５０ｍｇ／ｋｇであり、化合物６の用量は６０ｍｇ／ｋｇであり、化合物１４の用量は８０ｍｇ／ｋｇであった。
マウスの精神、活動、摂餌量などの一般状態を毎日観察し、週３回体重を測定した；週３回、副尺付きカリパスを用いて各マウスの腫瘍の短径（ａ）および長径（ｂ）を測定し、式（ａ２×ｂ）／２に従って腫瘍体積を計算した。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）は、測定された腫瘍体積から計算され、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は無作為群（すなわち、ｄ０）での腫瘍体積であり、Ｖｔは測定それぞれ（すなわち、ｄｎ）での腫瘍体積であった。抗腫瘍活性の評価指標の相対的腫瘍増殖率は、以下の式に従って計算した：相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）：
（注：ＴＲＴＶ：処理群ＲＴＶ；ＣＲＴＶ：モデル対照群ＲＴＶ。中国国家医薬品局発行の「細胞毒性抗腫瘍剤の非臨床試験に関する技術指針」における治療効果判定基準によれば、値（Ｔ／Ｃ％≦４０％）は有効であった）。
ヌードマウスにおけるＢａＦ３ ＥＭＬ－４－ＡＬＫ－Ｌ１１９６Ｍ細胞の移植腫瘍モデルの腫瘍状況に対する種々の試験試料の効果を表１０～１１に示した。
試験結果は、試験において、化合物２（５０ｍｇ／ｋｇ）、化合物６（６０ｍｇ／ｋｇ）および化合物１４（８０ｍｇ／ｋｇ）すべてが、ヌードマウスにおけるＢａＦ３ ＥＭＬ－４－ＡＬＫ－Ｌ１１９６Ｍの移植腫瘍の腫瘍増殖を明らかに阻害できることを示す。
試験例８：ＳＤラットへの化合物２およびブリガチニブの経口胃内投与の単回投与毒性試験
８週齢のＳＤラット（１群あたり１０匹、雌雄半分ずつ）をＢｅｉｊｉｎｇ ＳｉＰｅｉＦｕから購入した。ラットをこの実験室で３日間馴化させた後に試験した。経口投与は、１０ｍＬ／ｋｇの投与量で胃内投与した。ラットを絶食させ、投与前１７時間水を飲むことを禁じなかった。対照群のラットには、同量の溶媒を強制経口投与した。投与終了約２時間後に給餌を再開した。
投与後、１日２回観察した。初回投与日を試験１日目と規定した。試験は１４日間連続して実施し、１５日目に終了した。
投与後１５日目の試験用量および群ならびに動物死亡率を表１２に示した：
試験結果は、ＳＤラットへの化合物２およびブリガチニブの経口胃内投与の単回投与毒性試験において、化合物２の最大耐量（ＭＴＤ）は１２５ｍｇ／ｋｇであった一方、ブリガチニブのＭＴＤは７５ｍｇ／ｋｇ未満であり、この試験の条件下では、ＳＤラットにおける化合物２の単回投与毒性は、ブリガチニブの単回投与毒性よりもはるかに低く、化合物２がより良好な安全性を有することを示す。
試験例９：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの両側それぞれにＮＣＩ－Ｈ３１２２およびＮＣＩ－Ｈ１９７５ ＥＧＦＲ ＤＴＣ（Ｃ７９７ｓ／Ｔ７９０ｍ／Ｄｅｌ１９）細胞を皮下移植した腫瘍モデルのインビボ薬力学研究
この試験で使用したモデルは、ＮＣＩ－Ｈ３１２２およびＮＣＩ－Ｈ１９７５ ＥＧＦＲ ＤＴＣ（Ｃ７９７ｓ／Ｔ７９０ｍ／Ｄｅｌ１９）細胞を、同じＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの両側それぞれに皮下移植した腫瘍モデルであった（注：ＮＣＩ－Ｈ３１２２はＥＭＬ４－ＡＬＫ融合遺伝子陽性細胞株であった）。
ＮＣＩ－Ｈ３１２２およびＮＣＩ－Ｈ１９７５ ＥＧＦＲ ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）を、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを有するＲＰＭＩ化合物１４０培地中、５％ＣＯ２インキュベーターで、３７℃で培養した。継代は週２回処理した。細胞数が必要量に達したら、細胞を回収し、計数し、接種した。
各マウスの左下側腹部に０．２ｍＬ（５×１０６）ＮＣＩ－Ｈ３１２２細胞（マトリゲルが１：１体積で添加されている）を皮下接種し、各マウスの右下側腹部に０．２ｍＬ（５×１０６）ＮＣＩ－Ｈ１９７５ ＥＧＦＲ ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）細胞（マトリゲルが１：１体積で添加されている）を皮下接種した。ＮＣＩ－Ｈ３１２２皮下移植腫瘍の平均腫瘍体積が約１１６ｍｍ３に達し、ＮＣＩ－Ｈ１９７５ ＥＧＦＲ ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）皮下移植腫瘍の平均腫瘍体積が約１１０ｍｍ３に達したとき、マウスを、各群８匹のマウスとして投与する群に分けた。
投与方法および投与頻度：１０ｍＬ／ｋｇの投与量で強制経口投与を行い、モデル群には同量の溶媒を投与した。投与は１日１回で、１６日間継続した。化合物２の用量は２０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇであり、クリゾチニブの用量は５０ｍｇ／ｋｇであった。
マウスの精神、活動、摂餌量などの一般状態を毎日観察し、週３回体重を測定した；週３回、副尺付きカリパスを用いて各マウスの腫瘍の短径（ａ）および長径（ｂ）を測定し、式（ａ２×ｂ）／２に従って腫瘍体積を計算した。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）は、測定された腫瘍体積から計算され、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は無作為群（すなわち、ｄ０）での腫瘍体積であり、Ｖｔは測定それぞれ（すなわち、ｄｎ）での腫瘍体積であった。抗腫瘍活性の評価指標の相対的腫瘍増殖率は、以下の式に従って計算した：相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）：
注：ＴＲＴＶ：処理群ＲＴＶ；ＣＲＴＶモデル対照群ＲＴＶ。中国国家医薬品局発行の「細胞毒性抗腫瘍剤の非臨床試験に関する技術指針」における治療効果判定基準によれば、値（Ｔ／Ｃ％≦４０％）は有効であった。
ＮＣＩ－Ｈ３１２２およびＮＣＩ－Ｈ１９７５ ＥＧＦＲ ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）細胞を、同じＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの両側それぞれに皮下接種した皮下移植腫瘍モデルの腫瘍状況に対する種々の試験試料の効果を表１３および１４に示した。
試験結果は、この試験において、化合物２が、２０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇの用量で、ヌードマウスにおけるＮＣＩ－Ｈ３１２２およびＮＣＩ－Ｈ１９７５ ＥＧＦＲ ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）細胞の皮下移植腫瘍の腫瘍成長を同時にかつ明らかに阻害でき、用量－効果関係を有することを示す。１６日間の投与後、ＮＣＩ－Ｈ３１２２およびＮＣＩ－Ｈ１９７５ ＥＧＦＲ ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）の皮下移植腫瘍に対する化合物２（２０ｍｇ／ｋｇ）のＴ／Ｃ％はそれぞれ８．１６％および３７．９５％であり、Ｔ／Ｃ％は４０％未満であり、中国国家医薬品局が発行した細胞毒性抗腫瘍剤の非臨床試験に関する技術指針における治療効果判定基準を満たしていた。ＮＣＩ－Ｈ３１２２およびＮＣＩ－Ｈ１９７５ ＥＧＦＲ ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）の皮下移植腫瘍に対する化合物２（４０ｍｇ／ｋｇ）のＴ／Ｃ％はそれぞれ３．６％および１４．３６％であり、腫瘍成長に対するより強い阻害効果を有し、明確な用量－効果関係を有する。
この試験において、クリゾチニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）は、ヌードマウスにおけるＮＣＩ－Ｈ３１２２およびＮＣＩ－Ｈ１９７５ ＥＧＦＲ ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）細胞の皮下移植腫瘍の腫瘍成長を有意には阻害しなかった。１６日間の投与後、ＮＣＩ－Ｈ３１２２およびＮＣＩ－Ｈ１９７５ ＥＧＦＲ ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）の皮下移植腫瘍に対するＴ／Ｃ％はそれぞれ４９．３５％および９５．６７％であり、有効基準に達しなかった。
上記の結果は、化合物２が、ヌードマウスにおけるＮＣＩ－Ｈ３１２２およびＮＣＩ－Ｈ１９７５ ＥＧＦＲ ＤＴＣ（Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／Ｄｅｌ１９）細胞の皮下移植腫瘍の腫瘍成長を同時にかつ明らかに阻害することができ、明確な用量－効果関係を有することを示す。
試験例１０ 細胞抗増殖試験４
１．試験目的：ＢａＦ３細胞におけるＡＬＫ突然変異を含む細胞株の増殖に対する試験化合物の効果を検出すること。
２．試験材料
ＢａＦ３ ＥＭＬ－４－ＡＬＫ－Ｌ１１９６Ｍ細胞株、ブランド：ＫＹｉｎｎｏ、品番：ＫＣ－１０２
Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＣＣＫ－８）、ブランド：Ｔａｒｇｅｔｍｏｌ、品番：Ｃ０００５
多機能マイクロプレートリーダーＰＯＬＡＲｓｔａｒ Ｏｍｅｇａ、ブランド：ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ。
３．試験方法
０日目：細胞をプレートに播種した。
ａ．細胞をインキュベーターから取り出し、クリーンベンチ中で均一な細胞懸濁液にブローし、計数した。
ｂ．細胞計数の結果に基づいて、細胞懸濁液を、ウェルあたり８，０００細胞およびウェルあたり１１０μＬの密度に調整し、９６ウェルプレートに播種した。
ｃ．勾配で希釈した化合物１０μＬを細胞プレートに加えて、化合物の最終濃度を５００、１６６．６７、５５．５６、１８．５２、６．１７、２．０６、０．６９、０．２３および０．０８ｎＭとして得た。
ｄ．細胞プレートを５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で７２時間インキュベートした。
３日目：ＣＣＫ８を室温で平衡化した後、１０μＬのＣＣＫ８を各ウェルに加え、５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で２時間インキュベートし、次いで多機能マイクロプレートリーダーＰＯＬＡＲｓｔａｒ Ｏｍｅｇａにおける信号値ＯＤ４５０を検出した。各化合物のＩＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄプリズム解析ソフトウェアを用いてコンピュータフィッティングすることによって計算した（細胞活性阻害に対する化合物のＩＣ５０は、５０％阻害率で対応する化合物の濃度を読み取ることによって得ることができた）。阻害率％＝（薬剤なしの対照群の読み取り値－試料の読み取り値）／（薬剤なしの対照群の読み取り値－培地のみの対照群の読み取り値）×１００。
４．試験結果：ＥＭＬ－４－ＡＬＫＬ１１９６Ｍを発現するＢａＦ３細胞に対する本発明の実施例に係る化合物および比較例に係る化合物のＩＣ５０値を表１５に示した。
結論：表１５から分かるように、本発明の実施例に係る化合物は、ＥＭＬ－４－ＡＬＫ－Ｌ１１９６Ｍを発現するＢａＦ３細胞の増殖に対して非常に良好な阻害効果を有し、対照化合物４よりも優れた阻害活性を有する。
試験例１１ 薬物動態試験
６匹のＳＤラットを取った。これらはすべて雄であり、約８～９週齢であり、体重約４３０ｇ／ラットであり、絶食させたが、１８時間水を飲ませた。
ラットを２つの群に分け、群１のラットに化合物２を処方し、群２のラットに対照化合物４を２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口および胃内の両方で投与した。洗浄液は、５ｍＬ／ｋｇの投与量で７０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ３．０）を用いて調製した。
投与後０．５、１．５、３、４．５、８、１２、２４、３６、４８および７２時間それぞれに、ラット眼窩から血液（ＥＤＴＡ－２Ｋ抗凝固）０．６ｍＬを採取した。血漿を分離し、－７０℃で保存し、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を用いて血漿試料を分析した。ＤＡＳ３．３．１ソフトウェアの非コンパートメントモデルを用いて個々の速度の血漿濃度－時間データを分析し、試験化合物の薬物動態パラメータを計算した。ラットにおける化合物の薬物動態特性を表１６に示した。
表１６から分かるように、ラットに単回経口投与した同じ用量では、化合物２の全身曝露は、対照化合物４の全身曝露よりも高かった。
化合物３６Ａ（２．６０ｇ）、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（２．８８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ１５ｍＬを、５０ｍＬ一口フラスコに加え、６０℃に加熱し、化合物３６Ａが完全に反応したことをＴＬＣ試験が示すまで約３時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ４５ｍＬを加え、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。有機相を合わせ、水５０ｍＬで２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム５０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、桃色固体を得て、これに混合溶媒（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）を加え、パルプ化し、濾過して固体を得て、これを乾燥して、化合物３６Ｂ（２．５ｇ、収率５４％）を得た。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって：

    式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意に０～６個のＲ’で置換されており；
    Ｒ２は、水素、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、

    から選択され；前記アミノ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、前記フェニルおよび前記５～６員ヘテロアリールは、任意に０～３個のＲａ基で置換されており；
    Ｘは、ＣＨ、Ｓ、ＮまたはＯから選択され；
    ｎは、０、１または２であり；
    ＸがＯである場合、Ｒａは含まれず；

    は、Ｃ－Ｃ飽和結合またはＣ＝Ｃオレフィン結合を表し；
    Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲｂＲｃおよびハロゲンから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよび－ＮＲｂＲｃは、任意に０～３個のＲ’で置換されており；
    Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよびハロゲンから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意に０～３個のＲ’で置換されており；
    Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    ＲａおよびＲａａはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｂＲｃ、および

    から選択され；ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、前記フェニル、前記５～６員ヘテロアリール、前記アミノおよび前記ヒドロキシルは、任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    ＹはＮまたはＯから選択され、ＺはＣＨまたはＮから選択され；
    ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルおよびアミノから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、前記Ｃ２～Ｃ６アルケニルおよび前記Ｃ２～Ｃ６アルキニルは、任意に０～３個のＲ’で置換されており；
    Ｒ’は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アシル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルおよびＣ２～Ｃ６アルキニルから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、前記Ｃ２～Ｃ６アルケニル、前記Ｃ２～Ｃ６アルキニル、前記アミノおよび前記ヒドロキシルは、任意に０～３個の水素、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメチルおよびモノフルオロメチルで置換されている、
    化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ、

    から選択され；ここで、前記アミノおよび前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１～３個のＲａで置換されており；
    ＲａおよびＲａａはそれぞれ独立して、水素、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または

    から選択され；
    Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲンおよび－ＮＲｂＲｃから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ６は、水素またはメチルから選択され；
    ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ２～Ｃ６アルケニルは、任意に０～３個のＲ’で置換されている、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており、
    Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり；ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており、
    Ｒ６は水素である、
    請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２は、アミノ、および

    から選択され；前記アミノは任意に０～３個のＲａで置換されており；ここで、Ｘは、ＣＨ、ＮまたはＯから選択され；
    Ｒａは、

    、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＮＲｂＲｃから選択され；
    ここで、ＹはＮまたはＯから選択され、ＺはＣＨまたはＮから選択され；
    ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ４は、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ’で置換されており；
    Ｒ’は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
    請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２は、アミノ、および

    から選択され；前記アミノは任意に０～３個のＲａで置換されており；ここで、Ｘは、ＣＨ、ＮまたはＯから選択され；
    Ｒａは、

    、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＮＲｂＲｃから選択され；
    ここで、ＹはＮまたはＯから選択され、ＺはＣＨまたはＮから選択され；
    ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ４は、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ’で置換されており；
    Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
    請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ２ＨおよびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
    Ｒ２は、

    から選択され；
    Ｒ３は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
    Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
    Ｒ５は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、
    請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ２ＨおよびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
    Ｒ２は、

    から選択され；
    Ｒ３は、メチルおよびエチルから選択され；
    Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
    Ｒ５は、メチルおよびエチルから選択される、
    請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３はハロゲンであり；
    Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ’は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
    請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ３はハロゲンであり；
    Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
    請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
    Ｒ２は、

    から選択され；
    Ｒ３は、ＣｌおよびＢｒから選択され；
    Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
    Ｒ５は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、
    請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
    Ｒ２は、

    から選択され；
    Ｒ３は、ＣｌおよびＢｒから選択され；
    Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
    Ｒ５は、メチルおよびエチルから選択される、
    請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ５はハロゲンから選択され；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ’は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
    請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ５はハロゲンから選択され；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
    請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
    Ｒ２は、

    から選択され；
    Ｒ３は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
    Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
    Ｒ５は、ＦおよびＣｌから選択される、
    請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
    Ｒ２は、

    から選択され；
    Ｒ３は、メチルおよびエチルから選択され；
    Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
    Ｒ５は、ＦおよびＣｌから選択される、
    請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ３は－ＮＲｂＲｃであり；
    Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ６は水素であり；
    ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ２～Ｃ６アルケニルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ’は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
    請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ３は－ＮＲｂＲｃであり；
    Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ６は水素であり；
    ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルから選択され；前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ２～Ｃ６アルケニルは任意に０～３個のＲ'で置換されており；
    Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
    請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
    Ｒ２は、

    から選択され；
    Ｒ３はＮＨＣＨ３であり；
    Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３から選択され；
    Ｒ５は、メチルおよびエチルから選択される、
    請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピルおよび－ＣＦ２Ｈから選択され；
    Ｒ２は、

    から選択され；
    Ｒ３は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
    Ｒ４はＢｒから選択され；
    Ｒ５は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、
    請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
    Ｒ２は、

    から選択され；
    Ｒ３は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；
    Ｒ４はＢｒから選択され；
    Ｒ５は、ＦおよびＣｌから選択される、
    請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。




  21. から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. 請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、
    医薬組成物。
  23. 請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物と、他の抗癌剤または抗腫瘍剤とを含み；
    好ましくは、前記抗癌剤または抗腫瘍剤は、細胞毒性剤、ホルモン剤、代謝拮抗物質、腫瘍標的剤、ＰＡＲＰ阻害剤、アジュバント治療剤または抗腫瘍生物学的薬剤のうちの１つ以上であり；
    より好ましくは、前記細胞毒性剤は、カルボプラチン、シスプラチン、イリノテカン、パクリタキセル、フルオロウラシル、シタラビン、レナリドミドおよびレチノイン酸のうちの１つ以上であり；前記ホルモン剤は、デキサメタゾン、フルベストラントおよびタモキシフェンのうちの１つ以上であり；前記代謝拮抗物質は、フルオロウラシル、メトトレキサート、フランフルオロウラシルおよびシタラビンのうちの１つ以上であり；前記腫瘍標的剤は、イマチニブ、エルロチニブおよびラパチニブのうちの１つ以上であり；前記ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Olaparib）、ルブラカ（Rubraca）およびゼジューラ（Zejula）のうちの１つ以上であり；前記アジュバント治療剤は、組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、パミドロネートジナトリウムおよびゾレドロン酸のうちの１つ以上であり；前記抗腫瘍生物学的薬剤は、キイトルーダ（Keytruda）、オプジブ（Opdiv）、テセントリク（Tecentriq）、イミフィンジ（Imfinzi）およびバベンチオ（Bavencio）のうちの１つ以上である、
    医薬組成物。
  24. 請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバントとを含む、
    医薬調製物。
  25. 癌を予防および／または治療するための医薬品の製造における使用であって；
    好ましくは、前記癌は、形質細胞腫、マントル細胞腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、乳癌、肝臓癌、子宮頸癌、肺癌、リンパ腫、白血病、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、鼻咽腔癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、口腔癌、食道癌、扁平上皮癌または結腸癌である、
    請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項２２もしくは２３に記載の医薬組成物、または、請求項２４に記載の医薬調製物の使用。
  26. ＥＦＧＲ阻害剤、またはＡＬＫ阻害剤、またはＥＦＧＲおよびＡＬＫの阻害剤、またはプロテインキナーゼ阻害剤の製造における、
    請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項２２もしくは２３に記載の医薬組成物、または、請求項２４に記載の医薬調製物の使用。
  27. 前記ＥＦＧＲ阻害剤、または前記ＡＬＫ阻害剤、または前記ＥＦＧＲおよびＡＬＫの阻害剤、または前記プロテインキナーゼ阻害剤は、形質細胞腫、マントル細胞腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、乳癌、肝臓癌、子宮頸癌、肺癌、リンパ腫、白血病、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、鼻咽腔癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、口腔癌、食道癌、扁平上皮癌または結腸癌に適用される、
    請求項２６に記載の使用。
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