KR101494468B1 - 키나제의 비-아릴 메타-피리미딘 억제제 - Google Patents

키나제의 비-아릴 메타-피리미딘 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반 구조 (A)를 갖는 비아릴 메타-피리미딘 화합물을 제공한다. 본 발명의 피리미딘 화합물은 키나제, 예를 들어 Jak 키나제 족의 구성원, 및 다양한 다른 특이적 수용체 및 비수용체 키나제를 억제할 수 있다.
Figure pct00628
단백질 티로신 키나제 억제제, Jak 키나제 억제제, 비아릴 메타-피리미딘, 혈관형성-관련 장애, 암

Description

키나제의 비-아릴 메타-피리미딘 억제제 {BI-ARYL META-PYRIMIDINE INHIBITORS OF KINASES}
본 발명은 단백질 티로신 키나제의 억제제, 본 발명의 화합물을 포함하는 이의 제약상 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에 상기 조성물을 사용하는 방법에 대한 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 단백질 티로신 키나제 중 JAK 족의 억제제에 관한 것이다.
단백질 키나제는 단백질에서 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소 족이며, 넓게는 티로신 및 세린/트레오닌 키나제로 분류된다. 돌연변이, 과발현, 또는 부적절한 조절, 이상조절 또는 탈조절 뿐만 아니라, 성장 인자 또는 사이토킨의 과생산 또는 생산저하로부터 야기된 부적절한 키나제 활성은 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식 및 기타 호흡기 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골질환, 대사 장애, 및 신경성 및 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 질환과 관련이 있다. 부적절한 키나제 활성은 상기 질환 및 관련 질환과 연관이 있는 세포 성장, 세포 분화, 생존, 아폽토시스, 체세포분열, 세포 주기 제어, 및 세포 이동과 관련된 다양한 생물학적 세포 반응을 유발한다.
단백질 키나제는 치료적 개입을 위한 표적으로서 중요한 종류의 효소로 대두 되어 왔다. 특히, 세포 단백질 티로신 키나제의 JAK 족 (Jak1, Jak2, Jak3, 및 Tyk2)은 사이토킨 신호전달에 중요한 역할을 한다 (Kissel eva et al, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253)). 사이토킨은 그의 수용체에 결합한 후, JAK을 활성화시키고, 그 후 사이토킨 수용체를 인산화함으로써, 신호전달 분자, 특히 궁극적으로 유전자 발현을 야기하는 신호 변환 및 전사 활성화 (STAT) 족의 구성원에 대한 도킹 부위를 형성한다. 수많은 사이토킨이 JAK 족을 활성화한다고 알려져 있다. 이들 사이토킨에는 IFN 족 (IFN-αs/β/ω/리미틴, IFN-γ, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), gp130 족 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, 렙틴, IL-12, IL-23), γC 족 (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), IL-3 족 (IL-3, IL-5, GM-CSF), 단일쇄 족 (EPO, GH, PRL, TPO), 수용체 티로신 키나제 (EGF, PDGF, CSF-1, HGF), 및 G-단백질 결합 수용체 (AT1)가 포함된다.
최근까지, JAK 억제제의 치료 가능성은 면역계의 다양한 병증에 영향을 주는 질병에 집중되어 있었다. 여기에는 아토피 (알레르기성 천식, 아토피 피부염, 알레르기성 비염), 세포 매개 과민증 (알레르기성 접촉 피부염, 과민성 폐렴), 류마티스 질환 (전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 소아 관절염, 쇼그렌 증후군, 공피증, 다발근육염, 강직 척추염, 건선 관절염), 이식 (이식 거부, 이식편 대 숙주 질환), 바이러스 질환 (엡스타인 바르(Epstein Barr) 바이러스, 간염 B, 간염 C, HIV, HTLV1, 수두 대상포진 바이러스, 인간 유두종 바이러스), 암 (백혈병, 림프종), 심혈관 질환 (심비대, 죽상동맥경화증 및 동맥경화증), 신경변성 질환 (운 동 뉴런 질환), 음식 알레르기, 염증성 대장 질환, 크론병, 피부 염증, 및 충실성 종양으로 유도되는 면역 억제가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 지금까지 대부분의 노력은 면역억제, 예를 들어 기관 이식 및 동종이식편 인수를 위한 JAK3 억제를 표적으로 해 왔다 (검토를 위해 문헌 [Borie et al. Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4(11), 1297] 참조).
가장 최근에, 골수증식 장애 및 증식성 당뇨 망막병증에서 EPO-JAK2 신호전달 경로의 역할에 있어 두가지 의미있는 발견이 있었다. 첫째, JAK2 키나제 (V617F)의 기능취득(gain-of-function) 체세포 (후천) 돌연변이가 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 및 골수 화생이 있는 골수섬유증을 비롯한 다수의 "전형적" 골수증식 장애에서의 원인 인자라고 보고되었고, 돌연변이가 "비정형" 골수증식 장애 또는 골수형성이상 증후군이 있는 환자에서 발견되었다 (검토를 위해 문헌 [Tefferi and Gilliland, Cell Cycle 2005, 4(8), e61; Pesu et. al. Molecular Interventions 2005, 5(4), 211] 참조). 또한, (a) V617F JAK2 돌연변이가 세포 기준 실험에서 JAK2 및 그의 하류 작동기의 구조적 인산화뿐 아니라 에리트로포이에틴 과민성의 유도와 관련되어 있고, (b) V617F JAK2-유도된 세포 증식 신호가 JAK2의 소분자 억제제로 억제되었고, (c) V617F JAK2를 함유하는 레트로바이러스로 형질도입된 쥐과(murine) 골수가 이식된 마우스에서 적혈구증가증을 유도하였음이 발견되었다.
추가로, 최근 EPO-R에서의 돌연변이가 또한 JAK 경로가 구조적으로 활성화되게 유지시켜 적혈구증가증 장애를 일으킨다는 것이 발견되었다.
둘째, EPO는 당뇨인 노동연령 인간에서 시력 손실의 주요 원인인 증식성 당뇨 망막병증에서 강력한 혈관형성 인자임이 발견되었다 (예를 들어 [Aiello, New England Journal of Medicine, 2005, 353 (8), 839; Watanabe et al. New England Journal of Medicine 2005 353 (8), 782] 참조).
추가로, 와타나베(Watanabe)의 연구 결과는 (a) 안내(intraocular) EPO 수치 및 VEGF (증식성 당뇨 망막병증에서의 또다른 공지된 혈관형성 인자)가 침묵 질환이 있는 사람 또는 비당뇨 대조군보다 증식성 당뇨 망막병증이 있는 사람에서 유의하게 높았고, (b) EPO 및 VEGF 수치가 밀접하게 상관되어 있지 않았고, (c) EPO 수치가 VEGF보다 증식성 당뇨 망막병증의 존재와 더욱 강하게 상관되었고, (d) EPO가 망막 내피 세포에서 성장 및 세포내 신호전달을 자극하였으며, (e) EPO 또는 VEGF의 억제제가 설치류 모델에서 저산소증-유도성 망막 혈관신생을 감소시켰음을 보여주었다.
최근, EPO 수용체에서의 돌연변이가 또한 JAK 경로와 관련된 신호전달에 영향을 줄 수 있고, 이것이 JAK 신호전달이 세포 주기에서 중요한 질환 상태에 대해 적응증을 가질 수 있음이 발견되었다.
JAK 경로의 억제제와 관련하여 또다른 특징이 있다. JAK 경로는 세포 생존 및 증식에 동원(recruit)될 수 있음이 증명되었다. 예를 들어, 만성 골수 백혈병 (CML)을 일으키는 필라델피아(Philadelphia) 염색체 양성인 세포의 경우, Jak 경로가 구조적 활성화에 동원되었다는 증거가 있다. 따라서, JAK 억제제를 이용하는 것은 필라델피아 염색체가 하이브리드 Bcr-Abl을 생산하여 세포를 구조적으로 활성 이도록 유지시킨다고 나타난 바 있는 CML에서 용도를 가질 수 있다.
또한, T315I 문지기 돌연변이, 또는 임의의 다른 돌연변이의 경우에서와 같이, BCR-ABL에 대한 특이적 억제제 때문에 발생된 내성 돌연변이의 경우, (BCR-ABL(T3151) 돌연변이의 경우에서와 같이) Jak 경로를 이용하는 BCR-ABL 돌연변이체에 의해 사용된 경로 때문에 JAK 억제제를 사용하는 것이 가능할 수 있다. 따라서, BCR-ABL을 직접 표적으로 하며 약물 내성이 현존하는 요법으로 실패한 환자에서 모든 내성 중 우세하다고 (50-90％) 나타났던, 공지된 치료법에 내성이 있는 환자의 치료에 Jak 억제제를 사용할 수 있다.
JAK 억제제의 사용은 또한 다른 골수 질환 상태, 혈액 장애 및 골수가 연관된 다른 질환 상태 둘 다, 및 JAK 경로가 직접적으로나 간접적으로 연관된 다른 질환 상태에서 유용성을 찾을 수 있다.
따라서, JAK 신호전달 경로가 이상조절되거나 직접적으로나 간접적으로 동원된 상기 질환에 이용가능한 적절한 치료를 제공하는 키나제, 특히 JAK 키나제의 억제제로서 유용한 화합물을 개발하는 것이 요구된다.
발명의 요약
한 실시양태에 따르면, 하기 구조 (A)를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00001
다른 실시양태에 따르면, 구조 (A)를 갖는 1종 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 결정형, N-옥시드, 및 개별 거울이성질체 및 부분입체이성질체의 치료 유효량을 혈관형성-관련 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관형성-관련 장애의 치료 방법이 제공된다.
다른 실시양태에 따르면, 구조 (A)를 갖는 1종 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 결정형 및 개별 부분입체이성질체를 포함하는 제약 조성물 및 제조 물품이 제공된다.
A. 용어 및 정의
하기 용어 및 정의는 본원에서 사용되었을 때, 일반적으로 국제 순수 및 응용 화학 연맹 (International Union of Pure and Applied Chemistry; IUPAC)에 의해 권고된 명명법에 부합되게 적용된다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 이외의 임의의 원자, 예를 들어 N, O 또는 S를 나타낸다.
용어 "방향족"은 가설적으로 위치된 구조, 예컨대 케쿨레 (Kekule) 구조의 안정성보다 상당히 큰 안정성을 갖는 (탈위치화 때문) 환형으로 접합된 분자 물질을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릭"은 방향족 고리를 설명하기 위해 사용되는 경우, 상기 정의된 바와 같은, 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 방향족 고리를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릭"은 방향족 고리를 설명하기 위해 사용되는 것이 아닌 경우, 방향족기 이외의, 상기 기재된 3개 내지 약 14개의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자에 의해 형성된 시클릭 (즉, 고리-함유)기를 나타낸다.
용어 "치환된 헤테로시클릭"은 방향족 및 비-방향족 구조 둘 다에 대해, 하기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 헤테로시클릭기를 나타낸다.
용어 "알킬"은 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 (n-아밀로도 지칭됨), n-헥실 등을 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다.
용어 "치환된 알킬"은 하나 이상의 치환기, 예컨대 히드록시, 알콕시, 머캅토, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 알데히드, 아실, 옥시아실, 카르복실, 술포닐, 술폰아미드, 술푸릴 등을 추가로 보유하는 알킬기를 나타낸다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 및 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 히드로카르빌기를 나타내고, 용어 "치환된 알케닐"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 알케닐기를 나타낸다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 및 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 히드로카르빌기를 나타내고, 용어 "치환된 알키닐"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 알키닐기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 약 5개 내지 약 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족기를 나타내고, 용어 "치환된 아릴"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 아릴기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 구조가 3개 내지 약 14개의 탄소 원자 및 상기 기재된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 형성된 방향족 고리를 나타내고, 용어 "치환된 헤테로아릴"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 헤테로아릴기를 나타낸다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 잔기를 나타내며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 용어 "치환된 알콕시"는 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 알콕시기를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 고리로 배열된 3개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고, 용어 "치환된 시클로알킬"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 시클로알킬기를 나타낸다.
용어 "알킬아릴"은 알킬-치환된 아릴기를 나타내고, 용어 "치환된 알킬아릴"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 알킬아릴기를 나타낸다.
용어 "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬기를 나타내고, 용어 "치환된 아릴알킬"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 아릴알킬기를 나타낸다.
용어 "아릴알케닐"은 아릴-치환된 알케닐기를 나타내고, 용어 "치환된 아릴알케닐"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 아릴알케닐기를 나타낸다.
용어 "아릴알키닐"은 아릴-치환된 알키닐기를 나타내고, 용어 "치환된 아릴알키닐"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 아릴알키닐기를 나타낸다.
용어 "아릴렌"은 5개 내지 약 14개의 탄소 원자를 갖는 2가 방향족기를 나타내고, 용어 "치환된 아릴렌"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 아릴렌기를 나타낸다.
용어 "화학적으로 연결된"은 2개의 잔기가 이들 사이에 직접적 화학 결합을 형성한 화학적 실체를 형성하는 것이라고 정의된다.
용어 "키나제"는 단백질 잔기로의 포스페이트기의 부가를 촉매하는 임의의 효소를 나타내는데; 예를 들어, 세린 및 트레오닌 키나제는 세린 및 트레오닌 잔기로의 포스페이트기의 부가를 촉매한다.
용어 "JAK 키나제"는 백혈구 발달을 유발하는 세포 신호전달 과정에 참여하는 면역계 내 세포에서 발견되는 효소를 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 조사자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 혈관항상성의 회복 또는 유지, 또는 혈관항상성의 손상 또는 손실의 예방; 종양 부하량(tumor burden)의 감소; 질병률 및/또는 사망률의 감소를 이끌어낼 화합물 또는 제약 조성물의 양을 나타낸다.
용어 "제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이 있고, 그의 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 사실을 나타낸다.
용어 "화합물의 투여" 또는 "화합물을 투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 그의 치료가 필요한 대상체에게 제공하는 행위를 나타낸다.
용어 "항체"는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체의 원형 분자 뿐만 아니라, 그의 단편, 예컨대 에피토프 결정자에 결합할 수 있는 Fab 및 F(ab')2, Fv 및 SCA 단편을 나타낸다.
용어 "혈관항상성"은 정상적인 생리적 기능을 유도하는 항상성 혈관 기능의 유지를 나타낸다.
용어 "혈관항상성제"는 혈관항상성의 손실을 막거나, 혈관항상성을 회복하거나 유지함으로써 혈관항상성이 손상된 상태를 회복시키기 위해 찾아낸 작용제를 나타낸다.
B. 본 발명의 실시양태
본 발명의 실시양태에 따르면, 하기 구조 (A)를 갖는 화합물이 다양한 질환, 장애 및 병증의 치료를 위해 제공된다.
Figure pct00002
구조 (A)에서, X는 결합, O, C=O, SO2, 또는 CH2 중 하나일 수 있고, Y는 결합 또는 NR9일 수 있거나; 또는 X 및 Y가 함께 결합일 수 있다. 또한, 구조 (A)에서, R1 및 R2 각각은 H, C1-C6 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 중 하나일 수 있거나; 또는 R1 및 R2가 함께 결합일 수 있거나; 또는 R1 및 R2는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나와 같은 잔기를 형성할 수 있고, 여기서 p, q, r, n, m 각각은 독립적으로 0 내지 6의 값을 갖는 정수이다.
또한, 구조 (A)에서, R9는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, C1-C6 분지형 알킬, C1-C6 치환된 알킬, C1-C6 아미노알킬, 또는 C1-C6 히드록시알킬 중 하나일 수 있고; G0은 N, O, H, 또는 CH 중 하나일 수 있고, 단, G0이 N인 경우, R3 및 R4 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 치환된 또는 비치환된 히드록시알킬 또는 아미노알킬, C1-C6 치환된 또는 비치환된 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 중 하나일 수 있거나, 또는 R3 및 R4는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나와 같은 잔기를 형성할 수 있다.
구조 (A)에서 G0에 대한 몇몇 추가의 단서가 있다. 더욱 구체적으로는, G0이 N인 경우, R1 및 R9는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나와 같은 잔기를 형성할 수 있거나; 또는 R1 및 R4는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나와 같은 잔기를 형성할 수 있거나; 또는 R9 및 R4는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나와 같은 잔기를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나와 같은 잔기를 형성할 수 있다.
구조 (A)에서 G0이 O인 경우, R3은 R4 기 없이 H, C1-C6 알킬 및 C1-C6 치환된 또는 비치환된 히드록시알킬 또는 아미노알킬, 치환된 또는 비치환된 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 탄소 또는 질소를 통해 연결된 치환된 헤테로시클릭, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 탄소 또는 질소를 통해 연결된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 중 하나일 수 있고; R1 및 R9는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나와 같은 잔기를 형성할 수 있거나; 또는 R1 및 R3은 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나와 같은 잔기를 형성할 수 있거나; 또는 R9 및 R3은 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나와 같은 잔기를 형성할 수 있다.
구조 (A)에서 G0 = CH인 경우, R3 및 R4 각각은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 치환된 또는 비치환된 히드록시알킬 또는 아미노알킬, C1-C6 치환된 또는 비치환된 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 탄소 또는 질소를 통해 연결된 C1-C6 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 탄소 또는 질소를 통해 연결된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 중 하나일 수 있거나, 또는 R3 및 R4는 함께 (CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p, (CHR9)r-S-(CHR9)m, (CHR9)r-SO-(CHR9)m, (CHR9)r-SO2-(CHR9)m, (CHR9)r-NR9-(CHR9)m, 또는 (CHR9)r-O-(CHR9)m 중 하나와 같은 잔기를 형성할 수 있다.
추가로, 구조 (A)에서 G는 N 또는 CR6일 수 있고, 각 G는 각각의 다른 G와 독립적이되, 단, 2개 이하의 G 기가 N일 수 있으며, 각 CR6의 경우, 각 R6은 각각의 다른 R6 기와 독립적이다.
추가로, 구조 (A)에서 R5는 메틸이고, 잔기 Q는 하기 나타낸 바와 같다.
Figure pct00003
잔기 Q에서, R6, R7, R8 각각은 H, C1-C6 치환된 또는 비치환된 알킬, C1-C6 치환된 또는 비치환된 알케닐, C1-C6 치환된 또는 비치환된 알키닐, C1-C6 치환된 또는 비치환된 히드록시알킬 또는 아미노알킬, C1-C6 치환된 또는 비치환된 분지형 알킬, C1-C6 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 연결된 치환된 또는 비치환된 아릴, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 연결된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, 할로겐, CF3, -OCF3, CHR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, SO3R3, POR3, PO2R3, PO2NR3R4, PO2CR3R4, PO3R3, NR3R4, NO2, CN, OH, CONR3R4, COR3, COOR3, NR3COR4, NR3CONR3R4, OCONR3R4, CSNR3R4, CSR3, NR3CSNR3R4, SCONR3R4, SCSNR3R4, 또는 SCSNR3R4 중 하나일 수 있거나; 또는 R6 및 R7이 함께, 또는 R7 및 R8이 함께, 또는 R6 및 R8이 함께 -HN-CH=CH-, -HN-N=CH-, -HN-N=N-, -O(CH2)nO-, -S(CH2)nS-, -N=CH-S- -CH=N-O- -CH=N-S-, -N=CH-O-, -C=N-O-, -C=N-O-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -0-CH=CH, 및 -S-CH=CH- 중 하나로부터 독립적으로 선택되는 잔기를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4가 함께 (CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p, (CHR9)r-S-(CHR9)m, (CHR9)r-SO-(CHR9)m, (CHR9)r-SO2-(CHR9)m, (CHR9)r-NR9-(CHR9)m, 또는 (CHR9)r-O-(CHR9)m 중 하나와 같은 잔기를 형성할 수 있다.
추가로, 구조 (A)에서 A는 O, NR3, CR3R4, S, SO, 및 SO2 중 하나일 수 있고; 잔기 Q에서 G1은 CH, N, NH, S, 및 O 중 하나일 수 있고, G2는 CR7, N, NH, S, 및 O 중 하나일 수 있고, 각 R7 기는 모든 다른 R7 기와 독립적이고; G1 또는 G2가 NH, S, 또는 O인 경우, Q는 6원 방향족 또는 비방향족 고리에 융합될 수 있는 5원 헤테로방향족 고리이고; G1 또는 G2가 N인 경우, Q는 6원 방향족 또는 비방향족 고리에 융합될 수 있는 5 또는 6원 방향족 고리이고, 단, X 또는 G0은 X를 포함하여 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하거나, 또는 G0은 헤테로원자를 포함하여 4개 이상의 비수소 원자를 포함하고, R3 및 R4, 또는 R1 및 R9, 또는 R1 및 R4, 또는 R9 및 R4는 함께 방향족, 헤테로방향족, 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있거나, 비시클릭 계가 존재하는 경우, 하나 초과의 헤테로원자가 존재하고, A가 NR3인 경우, R6, R7 또는 R8 중 하나, 또는 이의 임의의 조합은 독립적으로 2개 이상의 비수소 치환기를 포함하거나, A가 NR3인 경우, Q는 R6에서 R7까지, 또는 R7에서 R8까지 융합된 고리를 형성한다.
사용할 수 있는, 구조 (A)로 기재되는 몇몇 예시 화합물로는 하기 화합물 I 내지 CLXII가 포함되나 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
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본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 하기 일반 구조 (Z)를 갖는 화합물이 다양한 질환, 장애, 및 병증의 치료를 위해 제공된다:
Figure pct00036
일반 구조 (Z)는 2개의 화학적으로 연결된 잔기 B 및 C를 포함한다. 일반 구조 (Z)에서 잔기 B는 하기 군으로부터 선택된 임의의 잔기를 포함한다:
Figure pct00037
Figure pct00038
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Figure pct00040
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상기 구조 (Z)에서의 잔기 C는 하기 군으로부터 선택된 임의의 잔기를 포함한다:
Figure pct00042
Figure pct00043
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본 발명의 화합물 및 방법, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 결정형 및 개별 부분입체이성질체는, 단독 투여 또는 다른 약제 (예를 들어, 하기 기재된 화학요법제 또는 단백질 요법제)와의 조합 투여시, 예를 들어, 골수증식 장애, 증식성 당뇨 망막병증, 및 충실성 종양 및 기타 유형의 암, 안질환, 염증, 건선 및 바이러스 감염을 포함하는 기타 혈관형성-관련 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 장애의 치료에 유용하다. 치료할 수 있는 암의 종류로는 소화관/위장관 암, 결장암, 간암, 피부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 림프암, 백혈병 (급성 골수 백혈병 및 만성 골수 백혈병을 포함함), 신장암, 폐암, 근육암, 뼈암, 방광암 또는 뇌암이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
치료할 수 있는 질환 및 장애의 몇몇 예로는 안구 혈관신생, 영아 혈관종; 기관 저산소증, 혈관 증식, 기관 이식 거부, 루푸스, 다발 경화증, 류마티스 관절염, 건선, I형 당뇨 및 당뇨로 인한 합병증, 염증 질환, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 심혈관 질환, 간 질환, 기타 혈액 장애, 천식, 비염, 아토피, 피부염, 자가면역 갑상선 장애, 궤양 대장염, 크론병, 전이 흑색종, 카포시 육종, 다발 골수종, 사이토킨과 관련된 질병, 및 사구체신염, 공피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 자가면역 용혈 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 저혈소판증, 아토피 (예를 들어, 알레르기성 천식, 아토피 피부염, 또는 알레르기성 비염), 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 다발 경화증, 염증성 장 질환, 이식편 대 숙주 질환을 포함하는 기타 자가면역 질환, 운동 뉴런 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 대뇌 허혈, 또는 외상성 손상, 타격, 글루타메이트 신경독성 또는 저산소증으로 유발되는 신경변성 질환을 포함하는 신경변성 질환, 졸중, 심근 허혈, 신허혈, 심장 발작, 심장 비후, 죽상동맥경화증 및 동맥경화증에서의 허혈/재관류 손상; 기관 저산소증, 및 혈소판 응집이 포함된다.
치료할 수 있는 추가의 몇몇 질환 및 장애의 예로는 또한 세포 매개 과민증 (알레르기성 접촉 피부염, 과민성 폐렴), 류마티스 질환 (예를 들어, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 소아 관절염, 쇼그렌 증후군, 공피증, 다발근육염, 강직 척추염, 건선 관절염), 바이러스 질환 (엡스타인 바르 바이러스, 간염 B, 간염 C, HIV, HTLV1, 수두 대상포진 바이러스, 인간 유두종 바이러스), 음식 알레르기, 피부 염증, 및 충실성 종양으로 유도된 면역 억제가 포함된다.
본 발명의 실시양태는 또한 포장재 및 포장재 내에 함유된 제약 조성물을 포함할 수 있는 제조 물품을 제공한다. 포장재는 제약 조성물이 상기 언급한 하나 이상의 장애의 치료를 위해 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함할 수 있다.
제약 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 이외에, 제약 조성물은 또한 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 종래의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제 뿐만 아니라, 제약 제제 분야에 공지된 기술에 따라 원하는 투여 방식에 적합한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료제 및 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 예를 들어 암을 치료하거나 상기 기재된 다른 질환 또는 장애를 치료하는 데에 유효한 농도로 존재한다.
본 발명의 화합물은 천연 또는 염 형태의 치료 조성물로 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 비독성 염에는 염기 부가염 (유리 카르복실 또는 다른 음이온성 기와 함께 형성됨)이 포함되며, 이는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화제2철; 및 유기 염기, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노-에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유도될 수 있다. 상기 염은 또한 임의의 유리 양이온성 기와의 산 부가염으로 형성될 수 있으며, 이는 일반적으로 무기산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 형성될 것이다.
본 발명의 염에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등으로 아미노기를 양성자화시킴으로써 형성된 아민 염이 포함된다. 본 발명의 염에는 또한 적합한 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 아세트산, 메탄술폰산 등으로 아미노기를 양성자화시킴으로써 형성된 아민 염이 포함된다. 본 발명의 실시에서 사용하도록 고려되는 추가의 부형제는 당업자에게 입수가능한 것으로, 예를 들어 해당 내용이 참고로 본원에 포함되는 미국 약전 (United States Pharmacopeia) Vol. XXII 및 국립 처방집 (National Formulary) Vol. XVII, 미국 약전 협의회 (U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, MD (1989))에서 찾을 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 다형체가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어 경구로는, 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제 또는 산제의 형태로; 설하; 구강; 비경구로는, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 경막내, 또는 수조내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로)에 의해; 비내로는, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로는, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로는, 예컨대 좌제 형태로 비독성인 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 본 화합물은, 예를 들어 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 본 화합물을 포함하는 적합한 제약 조성물을 사용함으로써 달성될 수 있거나, 또는 특히 연장 방출의 경우, 장치, 예컨대 피하 이식 또는 삼투압 펌프를 사용함으로써 달성될 수 있다. 본 화합물은 또한 리포좀으로 투여될 수 있다.
영장류, 예컨대 인간 뿐만 아니라, 다양한 다른 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 래트 또는 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥐과 종을 비롯한 포유동물이 치료될 수 있다. 그러나, 상기 방법은 또한 다른 종, 예컨대 조류 종 (예를 들어, 닭)에서 실시할 수 있다.
본 실시양태의 화합물을 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 투여하기 위한 제약 조성물은 편리하게 투여 단위 형태로 존재할 수 있고, 약학 분야에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법에는 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분으로 구성된 담체와 함께 회합하는 단계가 포함된다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 회합시킨 후, 경우에 따라 생성물을 원하는 제제로 성형함으로써 제조된다. 제약 조성물에서 활성인 목적 화합물은 질환의 과정 또는 증상에서 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다. 활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산성 산제 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르제일 수 있다.
경구용 조성물은 당업계에 공지된 제약 조성물의 제조를 위한 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 그러한 조성물은 제약상 훌륭하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시켜 보다 긴 시간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 코팅되어 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다.
경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로 존재할 수 있거나, 또는 연질 젤 캡슐, 예컨대 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 피넛 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 젤라틴 캡슐로 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 함께 함유한다. 그러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔쓰 고무 및 아카시아 고무이고; 분산제 또는 습윤제는 자연-발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 산화알킬렌과 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨산 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한 가용화제로 유용한 것은, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜이다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨유 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 오일성 현탁액은 증점제, 예를 들어 왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 기재된 것들, 및 향미제가 첨가되어 맛이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 산제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 그러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 당업계에 공지된 것에 따라 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 또는 공용매 또는 복합화제 또는 분산제 또는 부형제, 또는 그의 조합, 예를 들어 1,3-부탄디올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에탄올 또는 기타 알코올, 포비돈, 다양한 상표의 트윈 (TWEEN) 계면활성제, 나트륨 도데실 술페이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 디메틸아세트아미드, 폴리소르베이트, 폴록사머, 시클로덱스트린, 지질 및 부형제, 예컨대 무기염 (예를 들어, 염화나트륨), 완충제 (예를 들어, 시트르산나트륨, 인산나트륨), 및 당 (예를 들어, 사카로스 및 덱스트로스) 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중 사용될 수 있는 것은 물, 덱스트로스 용액, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁화 매질로 전형적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯하여 임의의 비자극성(bland) 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에서 사용될 수 있다.
치료될 증상에 따라, 이들 제약 조성물은 전신 또는 국소적으로 제제화되고 투여될 수 있다. 제제화 및 투여에 대한 기술은 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co, Easton Pa.)]의 최신호에서 찾을 수 있다. 적합한 경로는, 예를 들어 경구 또는 경점막 투여; 뿐만 아니라 근육내, 피하, 수질내, 경막내, 심실내, 정맥내, 복막내, 또는 비내 투여를 비롯한 비경구 전달을 포함할 수 있다. 주사하기 위해, 본 발명의 제약 조성물은 수용액, 바람직하게는 생리적 상용성 완충액, 예컨대 행크스 용액, 링거 용액, 또는 생리적 완충된 염수 중에서 제제화될 수 있다. 조직 또는 세포 투여를 위해, 투과될 특정 장벽에 적합한 침투제가 제제에서 사용될 수 있다. 그러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 비경구 투여용 제약 제제에는 수용성 형태인 활성 화합물의 수용액이 포함된다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적합한 오일성 주사용 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클에는 지방유, 예컨대 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀이 포함된다. 수성 주사용 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 경우에 따라, 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 적합한 안정화제 또는 작용제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하게 될 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소적 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액제 또는 현탁액제 등이 사용된다 (본원의 목적을 위해, 국소적 적용은 구강세척액 및 가글액을 포함할 것임).
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 소염제, 항히스타민제, 화학요법제, 면역조절제, 치료용 항체 또는 단백질 키나제 억제제, 예를 들어 티로신 키나제 억제제와 조합되어 그러한 치료가 필요한 대상체에게 투여된다. 이에 제한되는 것을 바라지는 않지만, 화학요법제에는 대사길항물질, 예컨대 메토트렉세이트, DNA 가교제, 예컨대 시스플라틴/카르보플라틴; 알킬화제, 예컨대 칸부실; 토포아이소머라제 I 억제제, 예컨대 닥티노마이신; 미세소관 억제제, 예컨대 탁솔 (파클리탁솔) 등이 포함된다. 기타 화학요법제에는, 예를 들어 빈카 알칼로이드, 미토마이신형 항생제, 블레오마이신형 항생제, 항폴린산제, 콜히친, 데메콜린, 에토포시드, 탁산, 안트라시클린 항생제, 독소루비신, 다우노루비신, 카르미노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 4-디메톡시-다우노마이신, 11-데옥시다우노루비신, 13-데옥시다우노루비신, 아드리아마이신-14-벤조에이트, 아드리아마이신-14-옥타노에이트, 아드리아마이신-14-나프탈렌아세테이트, 암사크린, 카르무스틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 에토포시드, 로바스타틴, 멜팔란, 토페테칸, 옥살라플라틴, 클로람부실, 메토트렉세이트, 로무스틴, 티오구아닌, 아스파라기나제, 빈블라스틴, 빈데신, 타목시펜 또는 메클로레타민이 포함된다. 이에 제한되는 것을 바라지는 않지만, 치료용 항체에는 HER2 단백질에 직접 대항하는 항체, 예컨대 트라스투주맙; 성장 인자 또는 성장 인자 수용체에 직접 대항하는 항체, 예컨대 혈관 내피 성장 인자를 표적으로 하는 베바시주맙, 및 표피 성장 인자를 표적으로 하는 OSI-774; 인테그린 수용체를 표적으로 하는 항체, 예컨대 비탁신 (MEDI-522로도 공지됨) 등이 포함된다. 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기에 적합한 항암제의 부류에는 1) 미세소관 억제제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 빈데신 등), 미세소관 안정화제 (예를 들어, 파클리탁셀 [탁솔] 및 도세탁셀, 탁소티어 등)를 비롯한 알칼로이드, 및 토포아이소머라제 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드 [VP-16] 및 테니포시드 [VM-26] 등), 및 토포아이소머라제 I을 표적으로 하는 작용제 (예를 들어, 캄프토테신 및 이시리노테칸 [CPT-11] 등)를 비롯한 염색질 기능 억제제; 2) 질소 머스터드 (예를 들어, 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 부술판 [밀레란] 등), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴 및 세무스틴 등), 및 기타 알킬화제 (예를 들어, 다카르바진, 히드록시메틸멜라민, 티오테파 및 미토사이신 등)를 비롯한 공유 DNA-결합제 [알킬화제]; 3) 핵산 억제제 (예를 들어, 닥티노마이신 [악티노마이신 D] 등), 안트라시클린 (예를 들어, 다우노루비신 [다우노마이신 및 세루비딘], 독소루비신 [아드리아마이신] 및 이다루비신 [이다마이신] 등), 안트라세네디온 (예를 들어, 안트라시클린 유사체, 예컨대 [미톡산트론] 등), 블레오마이신 (블레녹산) 등, 및 플리카마이신 (미트라마이신) 등을 비롯한 비공유 DNA-결합제 [항종양 항생물질]; 4) 항폴린산제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 폴렉스, 및 멕세이트 등), 퓨린 대사길항물질 (예를 들어, 6-머캅토퓨린 [6-MP, 퓨리네톨], 6-티오구아닌 [6-TG], 아자티오프린, 아시클로비어, 간시클로비어, 클로로데옥시아데노신, 2-클로로데옥시아데노신 [CdA], 및 2'-데옥시코포르마이신 [펜토스타틴] 등), 피리미딘 길항제 (예를 들어, 플루오로피리미딘 [예를 들어, 5-플루오로우라실 (아드루실), 5-플루오로데옥시우리딘 (FdUrd) (플록수리딘)] 등), 및 시토신 아라비노시드 (예를 들어, 시토사르 [아라-C] 및 플루다라빈 등)를 비롯한 대사길항물질; 5) L-아스파라기나제 및 히드록시우레아 등을 비롯한 효소; 6) 글루코코르티코이드, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜 등), 비스테로이드 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드 등), 및 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸 [아리미덱스] 등)를 비롯한 호르몬; 7) 백금 화합물 (예를 들어, 시스플라틴 및 카르보플라틴 등); 8) 항암 약물과 접합된 모노클로날 항체, 독소 및/또는 방사성핵종 등; 9) 생물학적 반응 조절제 (예를 들어, 인터페론 [예를 들어, IFN-알파 등] 및 인터루킨 [예를 들어, IL-2 등] 등); 10) 입양 면역요법; 11) 조혈 성장 인자; 12) 종양세포 분화를 유발하는 작용제 (예를 들어, 모든 트랜스-레티노산 등); 13) 유전자 요법 기술; 14) 안티센스 요법 기술; 15) 종양 백신; 16) 종양 전이에 직접 대항하는 요법 (예를 들어, 바티미스타트 등); 및 17) 혈관신생 억제제가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 방법은 상기 언급된 병리 상태의 치료에 일반적으로 적용되는 본원에 제시된 바와 같은 기타 치료 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 기타 치료제의 예에는 시클로스포린 (예를 들어, 시클로스포린 A), CTLA4-Ig, 항체, 예컨대 ICAM-3, 항-IL-2 수용체 (항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3 (OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86, CD40과 gp39 간의 상호작용을 차단하는 작용제, 예컨대 CD40 및/또는 gp39에 특이적 항체 (즉, CD154), CD40 및 gp39로부터 구성된 융합 단백질 (CD40Ig 및 CD8gp39), 억제제, 예컨대 NF-카파 B 기능의 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG), 콜레스테롤 생합성 억제제, 예컨대 HMG CoA 환원효소 억제제 (로바스타틴 및 심바스타틴), 비-스테로이드 소염제 (NSAID), 예컨대 이부프로펜 및 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 로페콕시브, 스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손, 금 화합물, 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프), 미코페놀레이트 모페틸, 세포독성제, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드, TNF-a 억제제, 예컨대 테니다프, 항-TNF 항체 또는 수용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨) 또는 그의 유도체가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있는 기타 작용제에는 단백질 치료제, 예컨대 사이토킨, 면역조절제 및 항체가 포함된다. 본원에 사용된 용어 "사이토킨"은 케모카인, 인터루킨, 림포카인, 모노카인, 집락 자극 인자 및 수용체 관련 단백질, 및 그의 기능적 단편을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "기능적 단편"은 제한된 기능 분석을 통해 확인된 생물학적 기능 또는 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 펩티드를 나타낸다.
사이토킨에는 세포 또는 세포 메커니즘에서의 특정 생물학적, 형태학상 또는 표현형 변형과 관련된 내피 단핵구 활성화 폴리펩티드 II (EMAP-II), 과립구-대식세포-CSF (GM-CSF), 과립구-CSF (G-CSF), 대식세포-CSF (M-CSF), IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 및 IL-13, 인터페론 등이 포함된다.
기타 치료제가 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우, 이들은 예를 들어, 미 내과의사 처방전 (Physician Desk Reference; PDR)에 지시된 바와 같은 양, 또는 다르게는 당업자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다.
세포 증식이 관련된 질병의 증상의 치료 또는 예방에서, 적합한 투여 수준은 일반적으로 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 1000 mg일 수 있으며, 이는 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여 수준은 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 250 mg; 보다 좁게는, 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 약 100 mg일 수 있다. 적합한 투여 수준은 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 250 mg, 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.05 내지 약 100 mg, 또는 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 50 mg, 또는 1일 환자 체중 1 kg 당 약 1.0 mg일 수 있다. 예를 들어, 이 범위에서 투여는 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.05 내지 약 0.5 mg, 또는 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 약 5 mg, 또는 1일 환자 체중 1 kg 당 약 5 내지 약 50 mg일 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 환자에 대해 투여량을 증상에 따라 조정하기 위해, 활성 성분 약 1.0 내지 약 1,000 mg, 예를 들어 활성 성분 약 1.0, 약 5.0, 약 10.0, 약 15.0, 약 20.0, 약 25.0, 약 50.0, 약 75.0, 약 100.0, 약 150.0, 약 200.0, 약 250.0, 약 300.0, 약 400.0, 약 500.0, 약 600.0, 약 750.0, 약 800.0, 약 900.0 및 약 1,000.0 mg을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 1일 1회 내지 4회, 예컨대 1일 1회 또는 2회의 투약 계획으로 투여될 수 있다. 또다른 투여 이전에 투여가 없는 기간이 있을 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 사용된 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 상기 화합물의 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 조합, 특정 질병의 중증도 및 숙주가 받는 요법을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 종양의 치료를 위한 유효량의 치료용 항체 (또는 그의 치료적 단편), 화학요법제 또는 면역독성제와 조합하여 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해 사용할 수 있는 화학용법제의 예로는 독소루비신, 도세탁셀 또는 탁솔이 포함된다. 또한, 본 발명은 혈관항상성제, 예컨대 티로신, 세린 또는 트레오닌 키나제 억제제 및 임의의 화학요법제 또는 치료용 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는 본 발명의 화합물을 포함하는 조합 요법을 포함한다는 것을 이해해야 한다.
C. 실시예
하기 실시예들은 본 발명의 이점 및 특징을 더 예시하도록 제공되지만, 본 발명의 범주를 제한하도록 의도하지 않는다.
실시예 1. 일반적인 방법
모든 실험은, 오븐-건조 장치를 사용하고 공기-민감성 물질을 다루는 표준 기술을 이용하는 것을 언급할 때를 제외하고는, 아르곤 대기 중에 무수 조건 (즉, 무수 용매) 하에 수행하였다. 중탄산나트륨 (NaHCO3) 및 염화나트륨 (염수)의 수용액은 포화되었다. 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC)를, 자외선 및/또는 아니스알데히드, 칼륨 과망간산염 또는 몰리브덴인산 디프(dip)에 의한 시각화를 수반한 머 크 키에셀겔 (Merck Kieselgel) 60 F254 플레이트 상에서 수행하였다. 역상 HPLC 크로마토그래피를, 워터스 시메트리쉴드 (Waters SymmetryShield, 상표명) RP 18 7 ㎛ (40×100 mm) 프렙-팩(Prep-Pak) 카트리지를 갖춘 길슨(Gilson) 215 액체 조정기 상에서 수행하였다. 이동상은 표준 아세토니트릴 (ACN) 및 탈이온수 (각각 0.1％ TFA가 첨가됨)로 이루어진다. 4O mL/의 유속으로 정제를 수행하였다. NMR 스펙트럼: 1H 핵자기 공명 스펙트럼을 500 MHz에서 기록하였다. 데이터를 하기와 같이 나타내었다: 화학적 이동, 다중도 (s = 단일피크, d = 2중피크, t = 3중피크, q = 4중피크, qn = 5중피크, dd = 2중의 2중피크, m = 다중피크, br s = 넓은 단일피크), 커플링 상수 (J/Hz) 및 통합. 커플링 상수를 스펙트럼으로부터 바로 취했고, 보정하지 않았다. 저분해능 질량 스펙트럼: 전자분무 (ES+) 이온화를 사용하였다. 양성자화된 모 이온 (M+H) 또는 최대 질량의 단편을 인용하였다. 분석 구배는 달리 나타내지 않는다면, 5분에 걸쳐 물 중 10％ ACN에서 100％ ACN으로 램핑하는 것으로 이루어진다.
실시예 2. N 4 -(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (중간체 1)
Figure pct00044
4-클로로-피리미딘-2-일아민 (0.30 g, 2.3 mmol) 및 4-메톡시-페닐아민 (0.30 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 아세트산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 7 M의 NaOH 용액으로 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 EtOAc로의)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 중간체 1 (0.23 g, 45％)을 얻었다.
Figure pct00045
실시예 3. N 4 -(4-메톡시-페닐)-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 I)
Figure pct00046
화합물 I을 합성하기 위해, 상기 기재된 중간체 1 및 중간체 2를 사용하였다. 하기 나타낸 중간체 2인 1-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-피롤리딘은 시판중이고, 구입 그대로 사용하였다.
Figure pct00047
디옥산/DMF (3/1; 4 mL) 중 중간체 1 (74 mg, 0.34 mmol), 중간체 2 (0.10 g, 0.37 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0.022 mmol), 크산트포스 (26 mg, 0.05 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (80 mg, 0.71 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 갈색 고체로서의 표제 화합물 I (20 mg의 TFA 염, 11％)을 얻었다.
Figure pct00048
실시예 4. 4-[4-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤젠술폰아미드 (화합물 II)
Figure pct00049
화합물 II를 합성하기 위해, 상기 기재된 중간체 1 및 중간체 3을 사용하였다. 하기식으로 나타낸 중간체 3인 4-브로모-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤젠술폰 아미드를, 통상적으로 공지된 합성 기술을 사용하여 4-브로모페닐술포닐클로라이드 및 2-아미노에틸피롤리딘으로부터 합성하였다.
Figure pct00050
디옥산/DMF (3/1; 4 mL) 중 상기 기재된 중간체 1 (70 mg, 0.32 mmol), 중간체 3 (0.12 g, 0.36 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0.022 mmol), 크산트포스 (26 mg, 0.05 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (80 mg, 0.71 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 II (0.16 g의 TFA 염, 85％)를 얻었다.
Figure pct00051
실시예 5. 4-[4-(4-히드록시-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤젠술폰아미드 (화합물 III)
Figure pct00052
실온에서 DCM (6 mL) 중 상기 기재된 화합물 II (50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 BBr3 (0.1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3 용액으로 약 pH 7까지 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 최소량의 EtOAc 중에 재용해시켰다. 헥산을 고체가 석출될 때까지 첨가하고, 추가의 정제 없이 표제 화합물 III을 백색 고체로서 여과시켰다 (25 mg, 64％).
Figure pct00053
실시예 6. 4-(4-클로로-피리미딘-2-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤젠술폰아미드 (중간체 4)
Figure pct00054
4-클로로-피리미딘-2-일아민 (1.0 g, 7.8 mmol), 상기 기재된 중간체 3 (2.6 g, 7.8 mmol), Pd(OAc)2 (90 mg, 0.40 mmol), 크산트포스 (0.50 g, 0.86 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (2.2 g, 20 mmol)의 혼합물을 디옥산 (30 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기 하에 16시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, EtOAc (60 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (DCM에서 25％ MeOH/DCM으로의)로 정제하여 갈색 고체로서의 표제 중간체 4 (0.15 g, 5％)를 얻었다. MS (ESI+): m/z 382 (M+H)+.
실시예 7. 4-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤젠술폰아미드 (화합물 IV)
Figure pct00055
상기 기재된 중간체 4 (0.10 g, 0.26 mmol) 및 3-메톡시-페닐아민 (0.05 mL, 0.45 mmol)의 혼합물을 아세트산 (6 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 IV (55 mg의 TFA 염, 36％)를 얻었다.
Figure pct00056
실시예 8. 4-[4-(3-히드록시-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤젠술폰아미드 (화합물 V)
Figure pct00057
실온에서 DCM (6 mL) 중 상기 기재된 화합물 IV (30 mg, 0.05 mmol)의 용액에 BBr3 (0.1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3 용액으로 약 pH 7까지 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물 V (13 mg의 TFA 염, 46％)를 얻었다.
Figure pct00058
실시예 9. 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-아민 (중간체 5)
Figure pct00059
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.30 g, 2.1 mmol), 5-브로모-벤조[1,3]디옥솔 (0.45 g, 2.2 mmol), Pd(OAc)2 (30 mg, 0.13 mmol), 크산트포스 (0.15 g, 0.26 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.45 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 디옥산 (15 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 16시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (20 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 50％ EtOAc/헥산으로의)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 중간체 5 (0.10 g, 18％)를 얻었다. MS (ESI+): m/z 264 (M+H)+.
실시예 10. N 4 -벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-메틸-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 VI)
Figure pct00060
화합물 VI을 합성하기 위해, 상기 기재된 중간체 5 및 중간체 6을 사용하였다. 하기 식으로 나타낸 중간체 6인 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민을, 먼저 2-클로로에틸피롤리딘을 사용한 4-니트로페놀의 알킬화에 이은 아닐린 유도체를 수득하기 위한 환원의 두 단계로 합성하였다.
Figure pct00061
통상적으로 공지된 합성 기술을 중간체 6을 합성하기 위해 사용하였다. 상기 기재된 중간체 5 (90 mg, 0.34 mmol), 중간체 6 (95 mg, 0.46 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.02 mmol), 크산트포스 (30 mg, 0.05 mmol) 및 탄산세슘 (0.30 g, 0.9 mmol)의 혼합물을 디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (20 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 갈색 고체로서의 표제 화합물 VI (40 mg의 TFA 염, 21％)을 얻었다.
Figure pct00062
실시예 11. (4-클로로-3-메톡시-페닐)-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-아민 (중간체 7)
Figure pct00063
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.50 g, 3.5 mmol), 4-브로모-1-클로로-2-메톡시-벤젠 (0.65 mL, 4.8 mmol), Pd2(dba)3 (0.17 g, 0.19 mmol), 크산트포스 (0.22 g, 0.38 mmol) 및 탄산세슘 (2.3 g, 7.1 mmol)의 혼합물을 디옥산 (20 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 40％ EtOAc/헥산으로의)로 정제하여 황색 고체로서의 표제 중간체 7 (0.55 g, 55％)을 얻었다.
Figure pct00064
실시예 12. (4-클로로-3-메톡시-페닐)-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-메틸-아민 (중간체 8)
Figure pct00065
THF (10 mL) 중 중간체 7 (0.50 g, 1.8 mmol) 및 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60％, 0.15 g, 3.8 mmol)의 현탁액을 아르곤 대기하에 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (0.15 mL, 2.4 mmol)를 동일한 온도에서 상기 혼합물에 주사하였다. 생성된 용액을 0℃에서 실온까지 15분에 걸쳐 교반하고, 실온에서 추가의 17시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭한 후에, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 20％ EtOAc/헥산으로의)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 중간체 8 (0.20 g, 38％)을 얻었다. MS (ESI+): m/z 298 (M+H)+.
실시예 13. N 2 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-N 4 -(4-클로로-3-메톡시페닐)-N 4 ,5-디메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 VII)
Figure pct00066
중간체 8 (0.15 g, 0.49 mmol) 및 중간체 6 (0.15 g, 0.73 mmol)의 혼합물 (각 중간체들은 상기 기재됨)을 아세트산 (8 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL) 중에 용해시키고, 7 M의 NaOH 용액으로 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 VII (0.14 g의 TFA 염, 49％)을 얻었다.
Figure pct00067
실시예 14. (2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-(4-클로로-페닐)-아민 (중간체 9)
Figure pct00068
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.30 g, 2.1 mmol), 1-브로모-4-클로로-벤젠 (0.60 g, 3.1 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0.10 mmol), 크산트포스 (0.12 g, 0.20 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 디옥산 (20 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 4시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (20 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 30％ EtOAc/헥산으로의)로 정제하여 옅은 황색 고체로서의 표제 중간체 9 (0.15 g, 28％)를 얻었다. MS (ESI+): m/z 254 (M+H)+.
실시예 15. N 4 -(4-클로로-페닐)-5-메틸-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 VIII)
Figure pct00069
상기 기재된 중간체 9 (0.15 g, 0.60 mmol) 및 6 (0.20 g, 0.97 mmol)의 혼합물을 아세트산 (8 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL) 중에 용해시키고, 7 M의 NaOH 용액으로 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 갈색 고체를 여과시키고, HPLC로 추가로 정제하여 갈색 오일로서의 표제 화합물 VIII (38 mg의 TFA 염, 12％)을 얻었다.
Figure pct00070
실시예 16. 2-(4-아미노-페녹시)-에탄올 (중간체 10)
Figure pct00071
MeOH (30 mL) 중 2-(4-니트로-페녹시)-에탄올 (2.1 g, 12 mmol)의 용액을 아르곤으로 플러싱한 후에, Pd/C (10 중량％)로 충전하였다. 혼합물을 하우스 진공하에 탈기한 후에, 수소 벌룬으로부터 수소로 재충전하였다. 상기 주기를 다시 반복하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 불불균질한 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하고, 진공에서 농축시켜 갈색 고체로서의 표제 중간체 10 (1.8 g, 99％)을 얻었다. MS (ESI+): m/z 154 (M+H)+.
실시예 17. 2-{4-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노]-페녹시}-에탄올 (화합물 IX)
Figure pct00072
디옥산 (3 mL) 중 상기 기재된 중간체 7 (50 mg, 0.17 mmol), 10 (40 mg, 0.26 mmol), Pd2(dba)2 (8 mg, 0.01 mmol), 크산트포스 (10 mg, 0.02 mmol) 및 탄산세슘 (0.13 g, 0.40 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡 을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 EtOAc로의)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물 IX (14 mg, 21％)를 얻었다.
Figure pct00073
실시예 18. 5-메틸-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐-피리미딘-2,4-디아민 (중간체 11)
Figure pct00074
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.13 g, 0.87 mmol) 및 상기 기재된 중간체 6 (0.30 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 아세트산 (8 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL) 중에 용해시키고, 7 M의 NaOH 용액으로 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 고체를 여과시키고 (30 mg), 에테르로 세척하였다. 여액을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켜 추가의 고체 (0.2 g)를 얻 었고, 이를 첫번째 배치와 합하여 밝은 갈색 고체로서의 표제 중간체 11 (0.23 g, 85％)을 얻었다.
Figure pct00075
실시예 19. 5-메틸-N 4 -페닐-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 X)
Figure pct00076
디옥산 (3 mL) 중 상기 기재된 중간체 11 (25 mg, 0.08 mmol), 브로모벤젠 (0.05 mL, 0.50 mmol), Pd2(dba)2 (5 mg, 0.006 mmol), 크산트포스 (10 mg, 0.02 mmol) 및 탄산세슘 (70 mg, 0.21 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (DCM에서 30％ MeOH/DCM으로의)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물 X (10 mg, 32％)을 얻었다.
Figure pct00077
실시예 20. (4-클로로-3-플루오로-페닐)-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-아민 (중간체 12)
Figure pct00078
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.50 g, 3.5 mmol), 4-브로모-1-클로로-2-플루오로-벤젠 (1.0 g, 4.8 mmol), Pd2(dba)3 (0.16 g, 0.17 mmol), 크산트포스 (0.20 g, 0.34 mmol) 및 탄산세슘 (2.3 g, 7.0 mmol)의 혼합물을 디옥산 (25 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 15분 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 40％ EtOAc/헥산으로의)로 정제하여 회백색 고체로서의 표제 중간체 12 (0.75 g, 80％)를 얻었다. MS (ESI+): m/z 272 (M+H)+.
실시예 21. N 4 -(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메틸-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XI)
Figure pct00079
상기 기재된 중간체 12 (0.20 g, 0.74 mmol) 및 6 (0.20 g, 0.97 mmol)의 혼합물을 아세트산 (8 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL) 중에 용해시키고, 7 M의 NaOH 용액으로 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (DCM에서 30％ MeOH/DCM으로의)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 XI (90 mg, 28％)을 얻었다.
Figure pct00080
실시예 22. N 4 -(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XII)
Figure pct00081
디옥산 (3 mL) 중 상기 기재된 중간체 7 (50 mg, 0.17 mmol), 4-모르폴린-4-일메틸-페닐아민 (50 mg, 0.26 mmol), Pd2(dba)2 (8 mg, 0.009 mmol), 크산트포스 (10 mg, 0.02 mmol) 및 탄산세슘 (0.13 g, 0.40 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 옅은 황색 고체로서의 표제 화합물 XII (40 mg의 TFA 염, 43％)를 얻었다.
Figure pct00082
실시예 23. 벤조[b]티오펜-5-일-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-아민 (중간체 13)
Figure pct00083
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.30 g, 2.1 mmol), 5-브로모-벤조[b]티오펜 (0.6 g, 2.8 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0.10 mmol), 크산트포스 (0.12 g, 0.20 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 디옥산 (25 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 3시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 30％ EtOAc/헥산으로의)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 중간체 13 (0.23 g, 40％)을 얻었다. MS (ESI+): m/z 276 (M+H)+.
실시예 24. N 4 -벤조[b]티오펜-5-일-5-메틸-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XIII)
Figure pct00084
상기 기재된 중간체 13 (0.23 g, 0.83 mmol) 및 6 (0.35 g, 1.7 mmol)의 혼합물을 아세트산 (8 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 1일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL) 중에 용해시키고, 7 M의 NaOH 용액으로 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (DCM에서 15％ MeOH/DCM으로의)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 XIII (0.13 g, 35％)을 얻었다.
Figure pct00085
실시예 25. 벤조[b]티오펜-3-일-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-아민 (중간체 14)
Figure pct00086
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.30 g, 2.1 mmol), 3-브로모-벤조[b]티오펜 (0.6 g, 2.8 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0.10 mmol), 크산트포스 (0.12 g, 0.20 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 디옥산 (25 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 3시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 30％ EtOAc/헥산으로의)로 정제하여 황색 고체로서의 표제 중간체 14 (65 mg, 11％)를 얻었다. MS (ESI+): m/z 276 (M+H)+.
실시예 26. N 4 -벤조[b]티오펜-3-일-5-메틸-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XIV)
Figure pct00087
상기 기재된 중간체 14 (50 mg, 0.18 mmol) 및 6 (0.10 g, 0.48 mmol)의 혼합물을 아세트산 (8 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 7 M의 NaOH 용액으로 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (20 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (DCM에서 15％ MeOH/DCM으로의)로 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물 XIV (10 mg, 13％)를 얻었다.
Figure pct00088
실시예 27. (2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-(3-클로로-페닐)-아민 (중간체 15)
Figure pct00089
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.30 g, 2.1 mmol), 1-브로모-3-클로로-벤젠 (0.60 g, 3.1 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0.10 mmol), 크산트포스 (0.12 g, 0.20 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 디옥산 (20 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 4시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (20 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 40％ EtOAc/헥산으로의)로 정제하여 옅은 황색 고체로서의 표제 중간체 15 (0.30 g, 56％)를 얻었다. MS (ESI+): m/z 254 (M+H)+.
실시예 28. N 4 -(3-클로로-페닐)-5-메틸-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XV)
Figure pct00090
상기 기재된 중간체 15 (0.15 g, 0.59 mmol) 및 6 (0.25 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 아세트산 (8 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 21시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL) 중에 용해시키고, 7 M의 NaOH 용액으로 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하 고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (DCM에서 10％ MeOH/DCM으로의)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 XV (60 mg, 24％)를 얻었다.
Figure pct00091
실시예 29. 3-브로모-N-메틸-벤즈아미드 (중간체 16)
Figure pct00092
THF (3O mL) 중 3-브로모-벤조일 클로라이드 (2.93 g, 13.3 mmol, 1 당량)의 용액을 강력하게 교반하고, THF (15 mL, 29.4 mmol, 2.2 당량) 중 2.0 M 메틸아민으로 처리하였다. 백색 침전물이 관측되었고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 붓고, 물 (2×150 mL) 및 염수 (1×150 mL)로 세척하였다. 유기상을 수성상으로부터 분리시키고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 백색 분말로서의 표제 중간체 16을 얻었다 (2.29 g, 82％ 수율).
실시예 30. 3-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드 (중간체 17)
Figure pct00093
건조된 50 mL 둥근 바닥 플라스크 중에, 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.3 g, 2.09 mmol, 1 당량), 3-브로모-N-메틸-벤즈아미드 (0.489 g, 2.29 mmol, 1.1 당량), 탄산세슘 (2.04 g, 6.27 mmol, 3 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (0.242 g, 0.418 mmol, 0.2 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.191 g, 0.209 mmol, 0.1 당량)을 합하였다. 반응물들을 디옥산 (20 mL)으로 희석시키고, 아르곤으로 플러싱하고, 환류 응축기를 설치하였다. 반응물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이후에, 반응물을 원심분리 튜브에 옮기고, 원심분리시키고, 경사분리시키고, 증발시켰다. 생성된 황색 고체를 DCM으로 희석시키고, 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트에서 100％ 에틸 아세테이트까지의 구배)로 정제하여 옅은 황색 분말로서의 표제 중간체 17을 얻었다 (0.25 g, 43％ 수율). MS (ESI+): 277.01 (M+H), 체류 시간 = 1.92분.
실시예 31. N-메틸-3-{5-메틸-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤즈아미드 TFA 염 (화합물 XVI)
Figure pct00094
상기 기재된 중간체 17 (0.068 g, 0.246 mmol, 1 당량), 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (0.061 g, 0.296 mmol, 1.2 당량), 탄산세슘 (0.241 g, 0.74 mmol, 3 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (0.029 g, 0.05 mmol, 0.2 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.023 g, 0.025 mmol, 0.1 당량)을 15 ml 마이크로웨이브 용기 중에서 합하였다. 이후에, 반응물을 디옥산 7 ml로 희석시키고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 반응 용기를 원심분리시키고, 경사분리시키고, 증발 건조시켰다. HPLC로 정제하여 표제 생성물 XVI의 TFA 염을 얻었다 (0.084 g, 76％). MS (ESI+): 447.20 (M+H), 체류 시간 = 1.53분.
Figure pct00095
실시예 32. N 4 -(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 TFA 염 (화합물 XVII)
Figure pct00096
상기 기재된 중간체 7 (0.083 g, 0.293 mmol, 1 당량), 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (0.073 g, 0.352 mmol, 1.2 당량), 탄산세슘 (0.287 g, 0.879 mmol, 3 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (0.034 g, 0.059 mmol, 0.2 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.027 g, 0.029 mmol, 0.1 당량)을 15 ml 마이크로웨이브 용기 중에서 합하였다. 이후에, 반응물을 디옥산 7 ml로 희석시키고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 반응 용기를 원심분리시키고, 경사분리시키고, 증발 건조시켰다. HPLC로 정제하여 표제 생성물 XVII의 TFA 염을 얻었다 (0.1 g, 75％). MS (ESI+): 454.13 (M+H), 체류 시간 = 1.82분.
Figure pct00097
실시예 33. N-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-N',N'-디메틸-벤젠-1,3-디아민 (중간체 18)
Figure pct00098
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.343 g, 2.38 mmol, 1 당량), (3-브로모-페닐)-디메틸-아민 (0.524 g, 2.62 mmol, 1.1 당량), 탄산세슘 (2.3 g, 7.15 mmol, 3 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (0.276 g, 0.476 mmol, 0.2 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.218 g, 0.238 mmol, 0.1 당량)을 30 ml 마이크로웨이브 용기 중에서 합하였다. 이후에, 반응물을 디옥산 12 ml로 희석시키고, 160℃에서 25분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 반응 용기를 원심분리시키고, 경사분리시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 DCM으로 희석시키고, 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (DCM 중 0％ 메탄올에서 DCM 중 25％ 메탄올까지의 구배)로 정제하여 오렌지색 고체로서의 표제 중간체 18을 얻었다 (0.184 g, 29％ 수율). MS (ESI+): 263.02 (M+H), 체류 시간 = 1.72분.
실시예 34. N 4 -(3-디메틸아미노-페닐)-5-메틸-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 TFA 염 (화합물 XVIII)
Figure pct00099
상기 기재된 중간체 18 (0.092 g, 0.35 mmol, 1 당량), 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (0.087 g, 0.42 mmol, 1.2 당량), 탄산세슘 (0.343 g, 1.05 mmol, 3 당량), 4,5-비스(디페닐 포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (0.041 g, 0.0702 mmol, 0.2 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.032 g, 0.035 mmol, 0.1 당량)을 15 ml 마이크로웨이브 용기 중에서 합하였다. 이후에, 반응물을 디옥산 7 ml로 희석시키고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 반응 용기를 원심분리시키고, 경사분리시키고, 증발 건조시켰다. HPLC로 정제하여 표제 화합물 XVIII의 TFA 염을 얻었다 (0.035 g, 23％). MS (ESI+): 433.21 (M+H), 체류 시간 = 1.52분.
Figure pct00100
실시예 35. (2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-(3,4-디클로로-페닐)-아민 (중간체 19)
Figure pct00101
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.408 g, 2.83 mmol, 1 당량), 4-브로모-1,2-디클로로-벤젠 (0.704 g, 3.12 mmol, 1.1 당량), 탄산세슘 (2.8 g, 8.49 mmol, 3 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (0.328 g, 0.57 mmol, 0.2 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.26 g, 0.283 mmol, 0.1 당량)을 30 ml 마이크로웨이브 용기 중에서 합하였다. 이후에, 반응물을 디옥산 12 ml로 희석시키고, 160℃에서 25분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 반응 용기를 원심분리시키고, 경사분리시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 DCM으로 희석시키고, 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (헥산 중 15％ 에틸 아세테이트에서 헥산 중 80％ 에틸 아세테이트까지의 구배)로 정제하여 옅은 황색 분말로서의 표제 중간체 19를 얻었다 (0.366 g, 45％ 수율). MS (ESI+): 287.97 (M+H), 체류 시간 = 3.12분.
실시예 36. N 4 -(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 TFA 염 (화합물 XIX)
Figure pct00102
상기 기재된 중간체 19 (0.09 g, 0.313 mmol, 1 당량), 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (0.078 g, 0.376 mmol, 1.2 당량), 탄산세슘 (0.307 g, 0.941 mmol, 3 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (0.036 g, 0.063 mmol, 0.2 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.029 g, 0.0314 mmol, 0.1 당량)을 15 ml 마이크로웨이브 용기 중에서 합하였다. 이후에, 반응물을 디옥산 7 ml로 희석시키고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 반응 용기를 원심분리시키고, 경사분리시키고, 증발 건조시켰다. HPLC로 정제하여 표제 화합물 XIX의 TFA 염을 얻었다 (0.056 g, 39％). MS (ESI+): 458.1 (M+H), 체류 시간 = 1.93분.
Figure pct00103
실시예 37. 4-{3-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노]-벤질}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 20)
Figure pct00104
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-아민 (0.092 g, 0.325 mmol, 1 당량), 4-(3-아미노-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.114 g, 0.39 mmol, 1.2 당량), 탄산세슘 (0.318 g, 0.975 mmol, 3 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (0.038 g, 0.065 mmol, 0.2 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.03 g, 0.0325 mmol, 0.1 당량)을 15 ml 마이크로웨이브 용기 중에서 합하였다. 이후에, 반응물을 디옥산 7 ml로 희석시키고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 반응 용기를 원심분리시키고, 경사분리시키고, 증발 건조시켰다. HPLC로 정제하여 표제 중간체 20의 TFA 염 (0.075 g, 43％)을 얻었다. MS (ESI+): 539.32 (M+H), 체류 시간 = 2.09분.
실시예 38. N 4 -(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -(3-피페라진-1-일메틸- 페닐)-피리미딘-2,4-디아민 TFA 염 (화합물 XX)
Figure pct00105
DCM (6 ml) 중 상기 기재된 중간체 20 (0.075 g, 0.14 mmol, 1 당량)의 교반 용액을 TFA (2 ml)로 처리하였다. 2시간 후에, 반응 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 에테르로 분쇄하여 백색 흡습성 고체로서의 표제 화합물 XX의 TFA 염을 얻었다 (0.05 g, 82％). MS (ESI+): 439.13 (M+H), 체류 시간 = 1.67분.
Figure pct00106
실시예 39. 2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)-4-아미노피리미딘-5-카르보니트릴 (중간체 21)
Figure pct00107
1,4-디옥산 (20 mL) 중 2,4-디아미노피리미딘-5-카르보니트릴 (135 mg, 1.00 mmol)의 용액에 1-(2-(4-브로모페녹시)에틸)피롤리딘 (270 mg, 1.0 mmol), Cs2CO3 (1.3 g, 4.0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스(Xant Phos), 174 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼 합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×100 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 5 mL까지 제거하고, 헥산 (50 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여, 표제 중간체 21 (32 mg, 10％)을 얻었다.
실시예 40. 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐-아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 XXI)
Figure pct00108
1,4-디옥산 (10 mL) 중 상기 기재된 중간체 21 (32 mg, 0.1 mmol)의 용액에 1-브로모-2,4-디클로로-5-메톡시벤젠 (28 mg, 0.11 mmol), Cs2CO3 (97 mg, 0.3 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0.0074 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 13 mg, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피 (SiO2/CH2Cl2, 이후에 CH2Cl2:MeOH:NH3.H2O = 100:10:1)로 정제하여 표제 화합물 XXI (35 mg, 67％)을 얻었다.
Figure pct00109
실시예 41. 2-(3-(2-피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)-4-아미노피리미딘-5-카르보니트릴 (중간체 22)
Figure pct00110
1,4-디옥산 (20 mL) 중 2,4-디아미노피리미딘-5-카르보니트릴 (145 mg, 1.07 mmol)의 용액에 1-(2-(3-브로모페녹시)에틸)피롤리딘 (290 mg, 1.07 mmol), Cs2CO3 (1.43 g, 4.4 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 174 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×100 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 5 mL까지 제거하고, 헥산 (50 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여, 표제 중간체 22 (55 mg, 16％)를 얻었다.
실시예 42. 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-2-(3-(2-피롤리딘-1-일)에톡시)페닐-아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 XXII)
Figure pct00111
1,4-디옥산 (10 mL) 중 상기 기재된 중간체 22 (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 1-브로모-2,4-디클로로-5-메톡시벤젠 (44 mg, 0.17 mmol), Cs2CO3 (200 mg, 0.62 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 27 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 XXII (6 mg, 8％)를 얻었다.
Figure pct00112
실시예 43. 2-클로로-N-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-아민 (중간체 23)
Figure pct00113
1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-클로로-5-메틸피리미딘-4-아민 (44.8 mg, 0.31 mmol)의 용액에 1-브로모-2,4-디클로로-5-메톡시벤젠 (96 mg, 0.37 mmol), Cs2CO3 (408 mg, 1.25 mmol), Pd2(dba)3 (37 mg, 0.04 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 70 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×100 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 44. N 2 -(3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-N 4 -(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XXIII)
Figure pct00114
1,4-디옥산 (10 mL) 중 상기 기재된 중간체 23의 용액에 3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (77.3 mg, 0.38 mmol), Cs2CO3 (488 mg, 1.25 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0.03 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 53 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 XXIII (25 mg, 15％)을 얻었다.
Figure pct00115
실시예 45. 2-클로로-N-(3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-아민 (중간체 24)
Figure pct00116
1,4-디옥산 (40 mL) 중 2-클로로-5-메틸피리미딘-4-아민 (320 mg, 2.23 mmol)의 용액에 1-브로모-3-메톡시벤젠 (458.5 mg, 2.45 mmol), Cs2CO3 (2.9 g, 8.9 mmol), Pd2(dba)3 (201 mg, 0.22 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 382 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×100 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 5 mL까지 제거하고, 헥산 (100 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질의 생성물인 표제 중간체 24 (500 mg, 90％)를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 46. N 2 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-N 4 -(3-메톡시페닐)-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XXIV)
Figure pct00117
1,4-디옥산 (20 mL) 중 상기 기재된 중간체 24 (240 mg, 0.96 mmol)의 용액에 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (200 mg, 0.96 mmol), Cs2CO3 (1.3 mg, 4.0 mmol), Pd2(dba)3 (82 mg, 0.09 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 156 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 XXIV (85 mg, 20％)를 얻었다.
Figure pct00118
실시예 47. 3-(2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-페놀 (화합물 XXV)
Figure pct00119
무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 상기 기재된 화합물 XXV (50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (0.3 mL, 0.3 mmol) 중 1.0 M BBr3을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리시켰다. 수성상을 CH2Cl2 (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시켰다 (Na2SO4). 생성물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 XXV (17 mg, 35％)를 얻었다.
Figure pct00120
실시예 48. 2-클로로-5-메틸-N-(3-니트로페닐)피리미딘-4-아민 (중간체 25)
Figure pct00121
1,4-디옥산 (40 mL) 중 2-클로로-5-메틸피리미딘-4-아민 (232 mg, 1.61 mmol)의 용액에 1-브로모-3-니트로벤젠 (359 mg, 1.78 mmol), Cs2CO3 (2.1 g, 6.4 mmol), Pd2(dba)3 (146 mg, 0.16 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 278 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×100 mL)로 세척 하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 5 mL까지 제거하고, 헥산 (100 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질의 생성물인 표제 중간체 25를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 49. N 2 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-메틸-N 4 -(3-니트로페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XXVI)
Figure pct00122
1,4-디옥산 (40 mL) 중 상기 기재된 중간체 25의 용액에 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (367 mg, 1.78 mmol), Cs2CO3 (2.1 g, 6.4 mmol), Pd2(dba)3 (146 mg, 0.16 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 218 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 XXVI (51 mg, 7％)을 얻었다.
Figure pct00123
실시예 50. 4-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-클로로벤조니트릴 (중간체 26)
Figure pct00124
1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-클로로-5-메틸피리미딘-4-아민 (144 mg, 1.0 mmol)의 용액에 4-브로모-2-클로로벤조니트릴 (217 mg, 1.0 mmol), Cs2CO3 (1.3 g, 4.0 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0.1 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 173 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×100 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 5 mL까지 제거하고, 헥산 (100 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질의 생성물인 표제 중간체 26을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 51. 4-(2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-클로로벤조니트릴 (화합물 XXVII)
Figure pct00125
1,4-디옥산 (20 mL) 중 상기 기재된 중간체 26 (140 mg, 0.5 mmol)의 용액에 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (113 mg, 0.55 mmol), Cs2CO3 (660 mg, 2.0 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 87 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 XXVII (11.5 mg, 5％)을 얻었다.
Figure pct00126
실시예 52. N 2 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐-5-메틸-N 4 -p-톨릴피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XXVIII)
Figure pct00127
1,4-디옥산 (20 mL) 중 상기 기재된 중간체 11 (50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 1-브로모-4-메틸벤젠 (28 mg, 0.16 mmol), Cs2CO3 (210 mg, 0.64 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.01 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 18 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 XXVIII (15.7 mg, 6％)을 얻었다.
Figure pct00128
실시예 53. N 2 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-N 4 -(4-클로로-3-메틸페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XXIX)
Figure pct00129
1,4-디옥산 (20 mL) 중 상기 기재된 중간체 11 (80 mg, 0.25 mmol)의 용액에 4-브로모-1-클로로-2-메틸벤젠 (63 mg, 0.30 mmol), Cs2CO3 (326 mg, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.02 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 36 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 XXIX (17.5 mg, 15％)를 얻었다.
Figure pct00130
실시예 54. N-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-4-벤질-5-메틸피리미딘-2-아민 (화합물 XXX)
Figure pct00131
1,4-디옥산 (20 mL) 중 4-벤질-2-클로로피리미딘 (286 mg, 1.4 mmol)의 용액에 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (288 mg, 1.4 mmol), Cs2CO3 (1.82 g, 5.6 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 173 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 XXX (42 mg, 10％)을 얻었다.
Figure pct00132
.
실시예 55. 4-((1H-인돌-4-일)메틸)-N-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민 (화합물 XXXI)
Figure pct00133
1,4-디옥산 (20 mL) 중 상기 기재된 중간체 11 (460 mg, 1.46 mmol)의 용액에 4-브로모-1H-인돌 (288 mg, 1.46 mmol), Cs2CO3 (1.95 g, 6.0 mmol), Pd2(dba)3 (128 mg, 0.14 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 243 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 밤새 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 XXXI (66 mg, 10％)을 얻었다.
Figure pct00134
실시예 56. 2-클로로-5-메틸-N-(나프탈렌-1-일)피리미딘-4-아민 (중간체 27)
Figure pct00135
1,4-디옥산 (40 mL) 중 2-클로로-5-메틸피리미딘-4-아민 (144 mg, 1.0 mmol)의 용액에 1-브로모나프탈렌 (227 mg, 1.1 mmol), Cs2CO3 (1.3 g, 4.0 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0.1 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 183 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×100 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 5 mL까지 제거하고, 헥산 (100 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질의 생성물인 표제 중간체 27을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 57. N-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-메틸-4-(나프탈렌-1-일)피리미딘-2-아민 (화합물 XXXII)
Figure pct00136
1,4-디옥산 (20 mL) 중 상기 기재된 중간체 27 (235 mg, 0.87 mmol)의 용액에 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (183 mg, 0.87 mmol), Cs2CO3 (1.3 g, 4.0 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 87 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 XXXII (89 mg, 21％) 를 얻었다.
Figure pct00137
실시예 58. 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)이소퀴놀린 (중간체 28)
Figure pct00138
1,4-디옥산 (40 mL) 중 2-클로로-5-메틸피리미딘-4-아민 (144 mg, 1.0 mmol)의 용액에 1-클로로이소퀴놀린 (164 mg, 1.0 mmol), Cs2CO3 (1.3 g, 4.0 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0.1 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 183 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×100 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 5 mL까지 제거하고, 헥산 (100 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질의 생성물인 표제 중간체 28을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 59. N-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐-4-이소퀴놀린-1-일)-5-메틸피리미딘-2-아민 (화합물 XXXIII)
Figure pct00139
1,4-디옥산 (20 mL) 중 상기 기재된 중간체 28 (90 mg, 0.33 mmol)의 용액에 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (76 mg, 0.37 mmol), Cs2CO3 (391 mg, 1.2 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0.03 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트 포스, 52 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 염수 (1×50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 분리시키고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 XXXIII (21 mg, 15％)을 얻었다.
Figure pct00140
실시예 60. N 2 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-N 4 -(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XXXIV)
Figure pct00141
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (143 mg, 1.0 mmol), 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (225 mg, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (9.0 mg, 0.01 mmol), 크산트포스 (12 mg, 0.02 mmol) 및 탄산세슘 (650 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 디옥산 (15 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 15시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC를 사용하여 정제하여 회백색 고체로서의 N4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 (192 mg, 67％)을 얻었다. MS (ESI+): m/z 288 (M+H)+. N4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 (28.7 mg, 0.1 mmol) 및 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (22 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 아세트산 (5 mL) 중에 용해시키고, 150℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 하에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 갈색 고체로서의 표제 화합물 XXXIV (16 mg, 35％)를 얻었다.
Figure pct00142
실시예 61. 2-클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-아민 (중간체 29)
Figure pct00143
2-클로로-5-메틸피리미딘-4-아민 (159 ㎕, 1.2 mmol), 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (150 mg, 1.0 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (224 mg, 2.0 mmol), 크산트포스 (120 mg, 0.2 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (26 mg, 0.1 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 방사선 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 고체를 DCM을 사용하여 여과시켜 세정하고, 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 EtOAc로의)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 중간체 29 (128.7 mg, 43％)를 얻었다. MS (ESI+): m/z 288 (M+H)+.
실시예 62. N 2 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-N 4 -(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XXXV)
Figure pct00144
상기 기재된 중간체 29 (128 mg, 0.5 mmol) 및 6 (212 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 아세트산 (5 mL) 중에 현탁시키고, 75℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화된 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 염기성화시키고, DCM (2×50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 C18 상의 역상 플래시 크로마토그래피 (물에서 CH3CN으로의, 0.1％ TFA)로 정제하였다. 수성 분획물을 포화된 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 디옥산 중 HCl을 에테르와 함께 첨가하고, 생성된 고체를 여과시켜 회색 고체로서의 표제 화합물 XXXV의 히드로클로라이드 염 (166 mg, 70％)을 얻었다.
Figure pct00145
실시예 63. 벤조 [1,3]디옥솔-4-일-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-아민 (중간체 30)
Figure pct00146
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (1.4 g, 9.7 mmol), 4-브로모-벤조[1,3] 디옥솔 (2.0 g, 10 mmol), Pd2(dba)3 (0.80 g, 0.87 mmol), 크산트포스 (1.0 g, 1.7 mmol) 및 탄산세슘 (6.3 g, 19 mmol)의 혼합물을 디옥산 (40 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 50％ EtOAc/헥산으로의)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (1.0 g, 39％)을 얻었다.
Figure pct00147
실시예 64. N 4 -벤조[1,3]디옥솔-4-일-5-메틸-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XXXVI)
Figure pct00148
아세트산 (15 mL) 중 중간체 30 (0.25 g, 0.95 mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (0.40 g, 1.9 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 10％ NaOH 용액으로 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수 로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (DCM에서 20％ MeOH/DCM으로의)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.14 g, 34％)을 얻었다.
Figure pct00149
실시예 65. N 4 -벤조[1,3]디옥솔-4-일-5-메틸-N 2 -[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XXXVII)
Figure pct00150
아세트산 (3 mL) 중 중간체 30 (0.10 g, 0.38 mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (0.12 g, 0.51 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 고체가 침전될 때까지 10％ NaOH 용액으로 중화시켰다. 고체를 여과시킨 후에, 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (DCM에서 15％ MeOH/DCM으로의)로 정제하여 밝은 적색 고체로서의 표제 화합물 (22 mg, 14％)을 얻었다.
Figure pct00151
실시예 66. (4-클로로-3-메톡시-페닐)-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-아민 (중간체 31)
Figure pct00152
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.50 g, 3.5 mmol), 4-브로모-1-클로로-2-메톡시-벤젠 (0.65 mL, 4.8 mmol), Pd2(dba)3 (0.17 g, 0.19 mmol), 크산트포스 (0.22 g, 0.38 mmol) 및 탄산세슘 (2.3 g, 7.1 mmol)의 혼합물을 디옥산 (20 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 40％ EtOAc/헥산으로의)로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 (0.55 g, 55％)을 얻었다.
Figure pct00153
실시예 67. N 4 -(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -(4-피라졸-1-일메틸- 페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XXXVIII)
Figure pct00154
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 31 (0.20 g, 0.70 mmol), 4-피라졸-1-일메틸-페닐아민 (0.14 g, 0.81 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0.044 mmol), 크산트포스 (50 mg, 0.086 mmol) 및 탄산세슘 (0.50 g, 1.5 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (40 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.13 g, 44％).
Figure pct00155
실시예 68. 5-메틸-N 2 -[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (중간체 32)
Figure pct00156
아세트산 (15 mL) 중 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (1.0 g, 6.9 mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (1.5 mL, 7.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 고체가 침전될 때까지 10％ NaOH 용액으로 중화시켰다. 여과시킨 후에, 물로 세척하여, 회색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.3 g, 63％).
Figure pct00157
실시예 69. N 4 -(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XXXIX)
Figure pct00158
디옥산/DMF (3/1, 8 mL) 중 중간체 32 (0.30 g, 1.0 mmol), 4-브로모-1-클로로-2-메톡시-벤젠 (0.20 mL, 1.5 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0.055 mmol), 크산트포스 (65 mg, 0.11 mmol) 및 탄산세슘 (0.70 g, 2.1 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이 브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (40 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (1/5, 30 mL)의 혼합물 중에서 분쇄하였다. 여과시킨 후에, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.20 g, 46％).
Figure pct00159
실시예 70. N 4 -(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -(4-모르폴린-4-일-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XL)
Figure pct00160
아세트산 (3 mL) 중 중간체 31 (0.10 g, 0.35 mmol) 및 4-모르폴린-4-일-페닐아민 (80 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 혼합 물을 고체가 침전될 때까지 10％ NaOH 용액으로 중화시켰다. 고체를 여과시킨 후에, 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (DCM에서 10％ MeOH/DCM으로의)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물 (55 mg, 37％)을 얻었다.
Figure pct00161
실시예 71. N 4 -[4-클로로-3-메톡시-페닐-5-메틸-N 2 -(4-피라졸-1-일-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XLI)
Figure pct00162
아세트산 (3 mL) 중 중간체 31 (90 mg, 0.32 mmol) 및 4-피라졸-1-일-페닐아민 (70 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 고체가 침전될 때까지 10％ NaOH 용액으로 중화시켰다. 고체를 여과시킨 후에, HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (40 mg의 TFA 염, 24％)을 얻었다.
Figure pct00163
실시예 72. N 4 -(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -(4-피페리딘-1-일-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (XLII)
Figure pct00164
아세트산 (3 mL) 중 중간체 31 (0.11 g, 0.39 mmol) 및 4-피리미딘-1-일-페닐아민 (90 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 고체가 침전될 때까지 10％ NaOH 용액으로 중화시켰다. 고체를 여과시킨 후에, 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 70％ EtOAc/헥산으로의)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물 (10 mg, 6％)을 얻었다.
Figure pct00165
실시예 73. N 4 -(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (XLIII)
Figure pct00166
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 31 (50 mg, 0.18 mmol), 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민 (50 mg, 0.24 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.011 mmol), 크산트포스 (13 mg, 0.022 mmol) 및 탄산세슘 (0.12 g, 0.37 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (DCM에서 10％ MeOH/DCM으로의)로 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물 (35 mg, 44％)을 얻었다.
Figure pct00167
실시예 74. N 4 -(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -(4-피페라진-1-일-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XLIV)
Figure pct00168
아세트산 (4 mL) 중 중간체 31 (0.20 g, 0.70 mmol) 및 4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.22 g, 0.79 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하고, 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (40 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.10 g, 33％).
Figure pct00169
실시예 75. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 XLV)
Figure pct00170
디옥산/DMF (3/1, 8 mL) 중 중간체 32 (0.30 g, 1.0 mmol), 3-브로모-N-tert-부틸-벤젠술폰아미드 (0.35 g, 1.2 mmol), Pd2(dba)3 (60 mg, 0.066 mmol), 크산트포스 (70 mg, 0.12 mmol) 및 탄산세슘 (0.70 g, 2.1 mmol)의 현탁액을 마이크 로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (40 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (1/7, 40 mL)의 혼합물 중에 분쇄하였다. 여과시킨 후에, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.30 g, 59％).
Figure pct00171
실시예 76. N-tert-부틸-3-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-벤젠술폰아미드 (중간체 33)
Figure pct00172
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.4 g, 2.8 mmol), 3-브로모-N-tert-부틸-벤젠술폰아미드 (1.0 g, 3.4 mmol), Pd2(dba)3 (0.17 g, 0.19 mmol), 크산트포스 (0.2 g, 3.5 mmol) 및 탄산세슘 (2.0 g, 6.1 mmol)의 혼합물을 디옥산 (25 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 3시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼 합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물 (1.2 g, 98％)을 얻었다. 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+): m/z 355 (M+H)+.
실시예 77. N-tert-부틸-3-[5-메틸-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 XLVI)
Figure pct00173
중간체 33 (0.50 g, 1.4 mmol), 4-모르폴린-4-일메틸-페닐아민 (0.35 g, 1.8 mmol), Pd2(dba)3 (0.10 g, 0.11 mmol), 크산트포스 (0.12 g, 0.21 mmol) 및 탄산세슘 (1.0 g, 3.1 mmol)의 혼합물을 디옥산 (25 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 3시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하고, 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (50 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 생성된 고 체를 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.23 g, 31％).
Figure pct00174
실시예 78. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[4-(4-옥시-모르폴린-4-일메틸)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 XLVII)
Figure pct00175
클로로포름 (30 mL) 중 상기 기재된 화합물 XLVI (30 mg, 0.06 mmol) 및 3-클로로퍼벤조산 (77％, 14 mg, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 생성된 혼합물을 실리카 겔 (20％ CH3OH/CHCl3 용리액)로 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 48％).
Figure pct00176
실시예 79. N-tert-부틸-3-[5-메틸-2-(4-피라졸-1-일-페닐아미노)-피리미딘- 4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 XLVIII)
Figure pct00177
아세트산 (3 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol) 및 4-피라졸-1-일-페닐아민 (50 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 고체가 침전될 때까지 10％ NaOH 용액으로 중화시켰다. 갈색 고체를 여과시킨 후에, HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 11％).
Figure pct00178
실시예 80. N-tert-부틸-3-[5-메틸-2-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 XLIX)
Figure pct00179
아세트산 (3 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol) 및 4-(5-아미노-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (90 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 30％ TFA/DCM (6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (10 mg, 7％).
Figure pct00180
실시예 81. N-tert-부틸-3-[5-메틸-2-(4-피라졸-1-일메틸-페닐아미노)- 피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 L)
Figure pct00181
아세트산 (3 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol) 및 4-피라졸-1-일메틸-페닐아민 (50 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하고, 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (12 mg, 9％).
Figure pct00182
실시예 82. 5-메틸-N 2 -[3-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (중간체 34)
Figure pct00183
아세트산 (4 mL) 중 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.25 g, 1.74 mmol) 및 3-(피페리딘-1-술포닐)-페닐아민 (0.50 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 10％ NaOH 용액으로 약 pH 9로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켰고, 조질의 생성물 (약 0.6 g)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+): m/z 348 (M+H)+.
실시예 83. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[3-(피페리딘-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 LI)
Figure pct00184
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 34 (0.10 g, 0.29 mmol), 3-브로모-N-tert-부틸-벤젠술폰아미드 (84 mg, 0.29 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0.016 mmol), 크산트포스 (20 mg, 0.035 mmol) 및 탄산세슘 (0.18 g, 0.55 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (20 mg, 12％).
Figure pct00185
실시예 84. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 LII)
Figure pct00186
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민 (65 mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol), 크산트포스 (25 mg, 0.043 mmol) 및 탄산세슘 (0.18 g, 0.55 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 170℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (53 mg, 36％).
Figure pct00187
실시예 85. N-tert-부틸-3-[5-메틸-2-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 LIII)
Figure pct00188
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 4-(4-아미노-2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 g, 0.29 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol), 크산트포스 (25 mg, 0.043 mmol) 및 탄산세슘 (0.18 g, 0.55 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 170℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 50％ TFA/DCM (6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (42 mg, 26％).
Figure pct00189
실시예 86. 3-{2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-N-tert-부틸-벤젠술폰아미드 (화합물 LIV)
Figure pct00190
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 1-[4-(4-아미노-2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에타논 (0.1 g, 0.35 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0.016 mmol), 크산트포스 (20 mg, 0.035 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (64 mg, 38％).
Figure pct00191
실시예 87. 5-메틸-N 2 -[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (중간체 35)
Figure pct00192
아세트산 (4 mL) 중 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.25 g, 1.74 mmol) 및 3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아민 (0.50 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔 류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 10％ NaOH 용액으로 약 pH 9로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켰고, 조질의 생성물 (약 0.42 g)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+): m/z 363 (M+H)+.
실시예 88. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 LV)
Figure pct00193
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 35 (0.10 g, 0.28 mmol), 3-브로모-N-tert-부틸-벤젠술폰아미드 (80 mg, 0.27 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0.016 mmol), 크산트포스 (20 mg, 0.035 mmol) 및 탄산세슘 (0.18 g, 0.55 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조 시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (10 mg, 6％).
Figure pct00194
실시예 89. N-tert-부틸-3-[5-메틸-2-(4-피페라진-1-일메틸-페닐아미노)- 피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 LVI)
Figure pct00195
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 4-(4-아미노-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 g, 0.34 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0.016 mmol), 크산트포스 (20 mg, 0.035 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 170℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (6 mL) 중에 용해시키고, TFA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2× 30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 헥산/EtOAc (10/1, 55 mL) 중에 분쇄하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (32 mg, 22％).
Figure pct00196
실시예 90. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 LVII)
Figure pct00197
아세트산 (3 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (0.10 g, 0.49 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하고, 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (40 mg, 27％).
Figure pct00198
실시예 91. 3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 LVIII)
Figure pct00199
디옥산 (3 mL) 중 중간체 32 (0.10 g, 0.33 mmol), 3-브로모-벤젠술폰아미드 (0.10 g, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol), 크산트포스 (25 mg, 0.043 mmol) 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.77 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켜 회색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (10 mg, 7％).
Figure pct00200
실시예 92. N-메틸-3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]- 피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 LIX)
Figure pct00201
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 32 (0.10 g, 0.33 mmol), 3-브로모-N-메틸-벤젠술폰아미드 (0.11 g, 0.44 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol), 크산트포스 (25 mg, 0.043 mmol) 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.77 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 DCM/Et2O (1/5, 30 mL)의 혼합물 중에 분쇄하였다. 여과시킨 후에, 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (65 mg, 42％).
Figure pct00202
실시예 93. N,N-디메틸-3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 LX)
Figure pct00203
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 32 (0.13 g, 0.43 mmol), 3-브로모-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (0.14 g, 0.53 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 크산트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (0.33 g, 1.0 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (1/5, 30 mL)의 혼합물 중에 분쇄하였다. 여과시킨 후에, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (60 mg, 29％).
Figure pct00204
실시예 94. N-이소프로필-3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 LXI)
Figure pct00205
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 32 (0.10 g, 0.33 mmol), 3-브로모-N-이소프로필-벤젠술폰아미드 (0.11 g, 0.39 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol), 크산트포스 (25 mg, 0.043 mmol) 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.77 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (1/10, 33 mL)의 혼합물 중에 분쇄하였다. 여과시킨 후에, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (47 mg, 29％).
Figure pct00206
실시예 95. N 4 -(3-메탄술포닐-4-메틸-페닐)-5-메틸-N 2 -[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXII)
Figure pct00207
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 32 (0.10 g, 0.33 mmol), 4-브로모-2-메탄술포닐-1-메틸-벤젠 (0.10 g, 0.40 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol), 크산트포스 (25 mg, 0.043 mmol) 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.77 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (1/5, 30 mL)의 혼합물 중에 분쇄하였다. 여과시킨 후에, 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (41 mg, 27％).
Figure pct00208
실시예 96. N-시클로헥실-3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 LXIII)
Figure pct00209
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 32 (0.10 g, 0.33 mmol), 3-브로모-N-시클로헥실-벤젠술폰아미드 (0.13 g, 0.41 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol), 크산트포스 (25 mg, 0.043 mmol) 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.77 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (1/10, 33 mL)의 혼합물 중에 분쇄하였다. 여과시킨 후에, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (45 mg, 25％).
Figure pct00210
실시예 97. N,N-디에틸-3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 LXIV)
Figure pct00211
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 32 (0.10 g, 0.33 mmol), 3-브로모-N,N-디에틸-벤젠술폰아미드 (0.12 g, 0.41 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol), 크산트포스 (25 mg, 0.043 mmol) 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.77 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (1/10, 33 mL)의 혼합물 중에 분쇄하였다. 여과시킨 후에, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (45 mg, 27％).
Figure pct00212
실시예 98. 5-메틸-N 2 -[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N 4 -[3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXV)
Figure pct00213
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 32 (0.10 g, 0.33 mmol), 4-(3-브로모- 벤젠술포닐)-모르폴린 (0.12 g, 0.39 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol), 크산트포스 (25 mg, 0.043 mmol) 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.77 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (1/10, 33 mL)의 혼합물 중에 분쇄하였다. 여과시킨 후에, 밝은 적색 고체로서의 표제 화합물을 얻 었다 (90 mg, 52％).
Figure pct00214
실시예 99. 3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르 (중간체 36)
Figure pct00215
디옥산 (3 mL) 중 중간체 32 (0.10 g, 0.33 mmol), 3-브로모-벤조산 에틸 에스테르 (0.07 mL, 0.44 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol), 크산트포스 (25 mg, 0.043 mmol) 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.77 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (DCM에서 10％ MeOH/DCM으로의)로 정제하여 표제 화합물 (0.10 g, 68％)을 얻었다. MS (ES+): m/z 447 (M+H)+.
실시예 100. 3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤즈아미드 (화합물 LXVI)
Figure pct00216
진한 NH4OH 중 중간체 36 (0.10 g, 0.22 mmol)의 혼합물을 반응 튜브 중에 밀봉하고, 50℃에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고, EtOAc (2×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (1/10, 33 mL)의 혼합물 중에 분쇄하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (10 mg, 11％).
Figure pct00217
실시예 101. 2-메틸-3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르 (화합물 LXVII)
Figure pct00218
디옥산 (3 mL) 중 중간체 32 (0.10 g, 0.33 mmol), 3-브로모-2-메틸-벤조산 에틸 에스테르 (0.10 mL, 0.41 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol), 크산트포스 (25 mg, 0.043 mmol) 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.77 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (DCM에서 DCM 중 30％ MeOH 및 1％ TEA로의)로 정제하여 밝은 갈색 오일로서의 표제 화합물 (0.14 g, 92％)을 얻었다.
Figure pct00219
실시예 102. 2-메틸-3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤즈아미드 (화합물 LXVIII)
Figure pct00220
100℃에서 DMF (5 mL) 중 상기 기재된 화합물 LXVII (0.10 g, 0.22 mmol) 및 포름아미드 (0.05 mL, 1.3 mmol)의 혼합물에, 아르곤 대기하에 NaOMe (0.10 g, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온에서 추가의 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고, EtOAc (2×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (1/5, 30 mL)의 혼합물 중에 분쇄하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (20 mg, 21％).
Figure pct00221
실시예 103. (2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (중간체 37)
Figure pct00222
디옥산/DMF (6/1, 7 mL) 중 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.30 g, 2.1 mmol), 4-브로모-1-클로로-2-트리플루오로메틸-벤젠 (0.40 mL, 2.7 mmol), Pd2(dba)3 (0.10 g, 0.11 mmol), 크산트포스 (0.13 g, 0.22 mmol) 및 탄산세슘 (1.5 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 50％ EtOAc/헥산으로의)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.65 g, 96％)을 얻었다. MS (ES+): m/z 322 (M+H)+.
실시예 104. N 4 -(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-N 2 -[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXIX)
Figure pct00223
아세트산 (3 mL) 중 중간체 37 (0.10 g, 0.31 mmol) 및 4-(4-아미노-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.12 g, 0.41 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 고체가 침전될 때까지 10％ NaOH 용액으로 중화시켰다. 생성된 고체를 여과시키고, HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (30 mg, 20％).
Figure pct00224
실시예 105. 5-메틸-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (중간체 38)
Figure pct00225
아세트산 (8 mL) 중 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.50 g, 3.5 mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (1.1 g, 5.3 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL) 중에 용해시키고, 약 pH 10까지 10％ NaOH 용액으로 중화시켰다. 생성된 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켜 회색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.80 g, 73％). 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+): m/z 314 (M+H)+.
실시예 106. 3-{5-메틸-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 LXX)
Figure pct00226
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 38 (0.10 g, 0.32 mmol), 3-브로모-벤젠술폰아미드 (0.10 g, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol), 크산트포스 (25 mg, 0.043 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 170℃에서 25분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 고체를 EtOAc/헥산 (1/10, 33 mL)의 혼합물 중에 분 쇄하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (11 mg, 7％).
Figure pct00227
실시예 107. 5-메틸-N 2 -(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (중간체 39)
Figure pct00228
아세트산 (15 mL) 중 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.40 g, 2.8 mmol) 및 4-모르폴린-4-일메틸-페닐아민 (0.60 g, 3.1 mmol)의 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL) 중에 용해시키고, 약 pH 10까지 10％ NaOH 용액으로 중화시켰다. 생성된 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켜 갈색 시럽으로의 표제 화합물을 얻었다 (0.70 g, 83％). 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+): m/z 300 (M+H)+.
실시예 108. N 4 -(1H-인돌-4-일)-5-메틸-N 2 -(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXXI)
Figure pct00229
중간체 39 (0.40 g, 1.3 mmol), 4-브로모-1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌 (0.50 g, 1.4 mmol), Pd2(dba)3 (0.10 g, 0.11 mmol), 크산트포스 (0.12 g, 0.21 mmol) 및 탄산세슘 (0.90 g, 2.8 mmol)의 혼합물을 디옥산 (20 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 4시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 EtOAc로의)로 정제하여 황색 오일로서의 TIPS 보호된 전구체를 얻었다.
THF (5 mL) 중 상기 TIPS 보호된 전구체 (50 mg, 0.088 mmol)에 TBAF (0.5 mL, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 물 (20 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc (2×20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 고체를 최소량의 EtOAc 중에 용해시킨 후에, 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (6 mg, 총 수율 1％).
Figure pct00230
실시예 109. 4-[4-(4-아미노-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤질]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 40)
Figure pct00231
아세트산 (20 mL) 중 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.35 g, 2.4 mmol) 및 4-(4-아미노-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.80 g, 2.8 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL) 중에 용해시키고, 약 pH 10까지 10％ NaOH 용액으로 중화시켰다. 생성된 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켰고, 표제 화합물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+): m/z 399 (M+H)+.
실시예 110. N 4 -(1H-인돌-4-일)-5-메틸-N 2 -(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXXII)
Figure pct00232
중간체 40 (0.78 g, 2.0 mmol), 4-브로모-1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌 (0.70 g, 2.0 mmol), Pd2(dba)3 (0.15 g, 0.16 mmol), 크산트포스 (0.19 g, 0.32 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 디옥산 (20 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 4.5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 여과된 고체를 DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 30％ EtOAc/헥산으로의)로 정제하여 TIPS 보호된 전구체를 얻었다.
DCM (8 mL) 중 상기 TIPS 보호된 전구체 (0.10 g, 0.15 mmol)에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하고, 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 고체를 EtOAc/헥산 (1/5, 30 mL)의 혼합물 중에 분쇄하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (25 mg, 총 수율 3％).
Figure pct00233
실시예 111. 5-메틸-N 4 -(7-메틸-1H-인돌-4-일)-N 2 -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXXIII)
Figure pct00234
중간체 32 (674 mg, 2.25 mmol), 4-브로모-7-메틸-1H-인돌 (522 mg, 2.48 mmol), Pd2(dba)3 (182 mg, 0.2 mmol), 크산트포스 (360 mg, 0.6 mmol) 및 탄산세슘 (2.6 g, 8 mmol)의 혼합물을 디옥산 (50 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (136 mg의 HCl 염, 13％)을 얻었다.
Figure pct00235
실시예 112. N 4 -(7-클로로-1H-인돌-4-일)-5-메틸-N 2 -(4-(4-메틸피페라진-1- 일)페닐) 피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXXIV)
Figure pct00236
중간체 32 (298 mg, 1.0 mmol), 4-브로모-7-클로로-1H-인돌 (231 mg, 1.04 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), 크산트포스 (180 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (50 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (251 mg의 HCl 염, 51％)을 얻었다.
Figure pct00237
실시예 113. N 2 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-메틸-N 4 -(7-메틸-1H-인돌-4-일) 피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXXV)
Figure pct00238
중간체 38 (410 mg, 1.3 mmol), 4-브로모-7-메틸-1H-인돌 (275 mg, 1.3 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), 크산트포스 (180 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (50 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (92 mg의 HCl 염, 15％)을 얻었다.
Figure pct00239
실시예 114. N 2 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-메틸-N 4 -(7-클로로-1H-인돌-4-일) 피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXXVI)
Figure pct00240
중간체 38 (270 mg, 0.86 mmol), 4-브로모-7-클로로-1H-인돌 (198 mg, 0.86 mmol), Pd2(dba)3 (72 mg, 0.08 mmol), 크산트포스 (140 mg, 0.24 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (50 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (33 mg의 HCl 염, 8％)을 얻었다.
Figure pct00241
실시예 115. N 2 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-메틸-N 4 -(7-플루오로-1H-인돌-4-일) 피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXXVII)
Figure pct00242
중간체 38 (413 mg, 1.3 mmol), 4-브로모-7-플루오로-1H-인돌 (310 mg, 1.45 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), 크산트포스 (180 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (50 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 갈색 고체로서의 표제 화합물 (10 mg의 HCl 염, 1.5％)을 얻었다.
Figure pct00243
실시예 116. N 4 -(3-tert-부틸페닐)-5-메틸-N 2 -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXXVIII)
Figure pct00244
중간체 32 (298 mg, 1.0 mmol), 1-tert-부틸-3-브로모벤젠 (256 mg, 1.2 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), 크산트포스 (180 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (50 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (27 mg의 HCl 염, 6％)을 얻었다.
Figure pct00245
실시예 117. N-(3-tert-부틸페닐)-2-클로로-5-메틸피리미딘-4-아민 (중간체 41)
Figure pct00246
2-클로로-5-메틸피리미딘-4-아민 (670 mg, 4.7 mmol), 1-tert-부틸-3-브로모벤젠 (1.5 g, 7 mmol), Pd2(dba)3 (366 mg, 0.4 mmol), 크산트포스 (695 mg, 1.2 mmol) 및 탄산세슘 (6.2 g, 19 mmol)의 혼합물을 디옥산 (150 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (100 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하여 황색 고체로서의 조질의 표제 화합물 (1.2 g, 99％)을 얻었다.
실시예 118. N 4 -(3-tert-부틸페닐)-5-메틸-N 2 -(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXXIX)
Figure pct00247
중간체 41 (740 mg, 2.68 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-아미노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.71 mmol)의 혼합물을 아세트산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세 트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 (276 mg의 HCl 염, 35％)을 얻었다.
Figure pct00248
실시예 119. tert-부틸 4-(4-(4-아미노-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 42)
Figure pct00249
2-클로로-5-메틸피리미딘-4-아민 (540 mg, 3.7 mmol), tert-부틸 4-(4-아미노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 3.7 mmol)의 혼합물을 아세트산 (20 mL) 중에 현탁시키고, 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 황색 고체로서의 표제 화합물 (1.4 g, 95％)을 얻었다.
실시예 120. N 4 -(1H-인다졸-4-일)-5-메틸-N 2 -(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXXX)
Figure pct00250
중간체 42 (480 mg, 1.2 mmol), 4-브로모-1H-인다졸 (236 mg, 1.2 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), 크산트포스 (180 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (50 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 (4 mg의 HCl 염, 1.2％)을 얻었다.
Figure pct00251
실시예 121. 4-{3-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노]-벤질}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 43)
Figure pct00252
중간체 31 (0.092 g, 0.33 mmol), 4-(3-아미노-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.11 g, 0.39 mmol), Pd2(dba)3 (0.03 g, 0.033 mmol), 크산트포스 (0.038 g, 0.065 mmol) 및 탄산세슘 (0.32 g, 0.98 mmol)의 혼합물을 디옥산 (5 mL) 중에 현탁시키고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 원심분리시켰다. 반응물을 경사분리시키고, 유기상을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 갈색 고체로서의 표제 화합물 (0.075 g, 43％)을 얻었다.
실시예 122. N 4 -(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -(3-피페라진-1-일메틸-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXXXI)
Figure pct00253
DCM (8 mL) 중 중간체 43 (0.075 g, 0.14 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색의 흡습성 분말을 얻었다 (0.05 g, 82％).
Figure pct00254
실시예 123. N 4 -(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXXXII)
Figure pct00255
아세트산 (15 mL) 중 중간체 31 (0.66 g, 2.3 mmol) 및 4-(4-아미노-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.88 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 고체가 침전될 때까지 10％ NaOH 용액으로 중화시켰다. 여과시킨 후에, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.51 g, 50％).
Figure pct00256
실시예 124. 4-{3-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 44)
Figure pct00257
아세트산 (8 mL) 중 중간체 31 (0.13 g, 0.46 mmol) 및 4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.19 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 10％ NaOH 용액으로 중화시켰다. 이후에, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 오일상의 잔류물로 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.12 g, 48％).
실시예 125. N 4 -(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -(3-피페라진-1-일-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXXXIII)
Figure pct00258
DCM (8 mL) 중 중간체 44 (0.11 g, 0.21 mmol)의 용액을 TFA (1 mL)로 처리하였다. 3시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10％ 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 이후에, 유기상 을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 백색 분말로 증발시켰다. 이것을 DCM (5 mL)으로 희석시키고, 디옥산 (0.5 mL) 중 4 M HCl로 처리하였다. 용매를 즉시 제거하여 백색 고체로서의 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (0.06 g, 67％).
Figure pct00259
실시예 126. 2-[4-(3-브로모-페닐)-피페리딘-1-일]-에탄올 (중간체 45)
Figure pct00260
4-(3-브로모-페닐)-피페리딘 (1.2 g, 4.8 mmol) 및 2-브로모에탄올 (0.72 mL, 10 mmol)을 DMF (20 mL)로 희석시키고, 칼륨 카르보네이트 (2.7 g, 20 mmol)로 처리하였다. 이것을 상온에서 18시간 동안 교반한 후에, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후에, 유기상을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 투명한 오일 (0.6 g, 44％)로 증발시켰다.
실시예 127. 2-[4-(3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-페닐)-피페리딘-1-일]-에탄올 (화합물 LXXXIV)
Figure pct00261
중간체 32 (0.11 g, 0.38 mmol), 중간체 45 (0.21 g, 0.75 mmol), Pd2(dba)3 (0.034 g, 0.037 mmol), 크산트포스 (0.043 g, 0.075 mmol) 및 탄산세슘 (0.37 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 원심분리시켰다. 반응물을 경사분리시키고, 유기상을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 자주색 고체 (0.02 g, 11％)로서의 표제 화합물 (0.075 g, 43％)을 얻었다.
Figure pct00262
실시예 128. 4-(3-브로모-벤젠술포닐아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 46)
Figure pct00263
3-브로모-벤젠술포닐 클로라이드 (2.2 g, 8.7 mmol) 및 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 10 mmol)를 합하고, DCM (50 mL) 및 TEA (3.6 mL, 26 mmol)로 희석시켰다. 16시간 후에, 반응물을 분리 깔때기에 붓고, 물로 세척하였다. 이후에, 유기상을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 투명한 오일로 증발시켰다 (3.6 g, 98％; 방치시 고화됨).
실시예 129. 4-(3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미 딘-4-일아미노}-벤젠술포닐아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 47)
Figure pct00264
중간체 32 (0.15 g, 0.518 mmol), 중간체 46 (0.28 g, 0.67 mmol), Pd2(dba)3 (0.024 g, 0.026 mmol), 크산트포스 (0.03 g, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (0.34 g, 1 mmol)의 혼합물을 디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 원심분리시켰다. 반응물을 얼음 상에서 경사분리시켰다. 생성된 침전물을 건조시키고, 탈보호 단계를 위해 바로 수행하였다 (0.2 g).
실시예 130. 3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-N-피페리딘-4-일-벤젠술폰아미드 (화합물 LXXXV)
Figure pct00265
중간체 47 (0.2 g, 0.32 mmol)을 DCM (10 mL)으로 희석시키고, TFA (0.3 mL)로 처리하였다. 3시간 후에, 반응 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하였다 (0.01 g, 6％).
Figure pct00266
실시예 131. N 4 -(4-(트리플루오로메틸-3-메틸페닐)-5-메틸-N 2 -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 히드로클로라이드 (화합물 LXXXVI)
Figure pct00267
디옥산 (20 mL) 중 중간체 32 (0.12 g, 0.40 mmol), 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)-2-메틸벤젠 (0.14 g, 0.59 mmol), Pd2(dba)3 (37 mg, 0.04 mmol), 크산트포스 (47 mg, 0.08 mmol) 및 탄산세슘 (0.39 g, 1.20 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 2분 동안 탈기한 후에, 밀봉된 튜브 중에서 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 생성된 혼합물을 실리카 겔 (10％ CH3OH/CHCl3 용리액)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 이 백색 고체를 CHCl3 (30 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 2 M HCl로 pH 1로 적정하였다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 고체를 아세톤으로부터 재결정화시켰다 (25 mg, 13％).
Figure pct00268
실시예 132. 5-메틸-N 2 -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4 -(3-(메틸술포닐)페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 LXXXVII)
Figure pct00269
디옥산 (50 mL) 중 중간체 32 (0.13 g, 0.44 mmol), 1-브로모-3-(메틸술포닐)벤젠 (0.24 g, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0.04 mmol), 크산트포스 (50 mg, 0.08 mmol) 및 탄산세슘 (0.43 g, 1.32 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 2분 동안 탈기한 후에, 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 생성된 혼합물을 실리카 겔 (30％ CH3OH/CHCl3 용리액)로 정제하여 옅은 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (35 mg, 15％).
Figure pct00270
실시예 133. 1-브로모-3-(프로필술포닐)벤젠 (중간체 48)
Figure pct00271
디옥산 (50 mL) 중 3-브로모벤젠티올 (0.50 g, 2.6 mmol)의 용액에 1-요오도프로판 (1.1 g, 6.5 mmol) 및 탄산세슘 (2.2 g, 6.8 mmol)를 첨가하고, 모든 3-브로모벤젠티올이 반응할 때까지 환류 온도에서 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3 용액 (25 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 CHCl3 (60 mL)으로 추출하였다. CHCl3 중의 생성물을 모든 출발물질이 반응할 때까지 mCPBA (2.9 g, 13 mmol)와 함께 환류시켰다. 유기층을 2 M NaOH로 세척하여 과잉량의 mCPBA를 제거하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 (1:1 헥산/CHCl3 용리액)으로 정제하여 무색 오일을 얻었다 (0.30 g, 2-단계에서 43％).
Figure pct00272
실시예 134. 5-메틸-N 2 -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4 -(3-(프로필술포닐)페닐)-피리미딘-2,4-디아민 히드로클로라이드 (화합물 LXXXVIII)
Figure pct00273
디옥산 (50 mL) 중 중간체 32 (0.25 g, 0.84 mmol), 중간체 48 (0.26 g, 1 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.01 mmol), 크산트포스 (16 mg, 0.03 mmol) 및 탄산세슘 (0.82 g, 2.52 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 2분 동안 탈기한 후에, 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 생성된 혼합물을 실리카 겔 (10％ CH3OH/CHCl3 용리액)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 이 백색 고체를 CHCl3 (30 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 2 M HCl로 pH 1로 적정하였다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 고체를 메탄올로부터 재결정화시켰다 (65 mg, 15％).
Figure pct00274
실시예 135. 3-(모르폴리노메틸)벤젠아민 (중간체 49)
Figure pct00275
아연 클로라이드 (0.1 g, 0.73 mmol)를 실온에서 메탄올 (50 mL) 중 3-니트로벤즈알데히드 (5.9 g, 39.02 mmol), 모르폴린 (3.4 g, 39.02 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드 (2.7 g, 43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, 메탄올을 회전식 증발기에 의해 제거하였다. 조질의 생성물을 2 M NaOH (50 mL) 중에 용해시키 고, CHCl3으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켰다.
메탄올 (20O mL) 중 상기 조질의 생성물을 실온에서 라니 니켈(Raney Ni) 및 히드라진으로 환원시켰다. 반응을 에틸 아세테이트 중에서 TLC로 모니터링하였다. 모든 출발 물질이 반응한 후에, 메탄올을 회전식 증발기에 의해 제거하였다. 조질의 물질을 실리카 겔 (에틸 아세테이트 용리액)로 정제하여 백색 고체를 얻었다 (1.5 g, 2-단계에서 50％).
Figure pct00276
실시예 136. 5-메틸-N 2 -(3-(모르폴리노메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (중간체 50)
Figure pct00277
2-클로로-5-메틸피리미딘-4-아민 (0.17 g, 1.17 mmol) 및 중간체 49 (0.25 g, 1.30 mmol)의 혼합물을 아세트산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 약 pH 8로 중화시켰다. 생성된 용액을 CHCl3 (100 mL)으로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성 물을 실리카 겔 컬럼 (10％ CH3OH/EtOAc 용리액)으로 정제하여 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.15 g, 43％).
Figure pct00278
실시예 137. N-tert-부틸-3-[5-메틸-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (화합물 LXXXIX)
Figure pct00279
디옥산 (50 mL) 중 중간체 50 (1.0 g, 3.42 mmol), 3-브로모-N-tert-부틸-벤젠술폰아미드 (1.28 g, 4.28 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.03 mmol), 크산트포스 (40 mg, 0.07 mmol) 및 탄산세슘 (3.34 g, 10.24 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 2분 동안 탈기한 후에, 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 생성된 혼합물을 실리카 겔 (10％ CH3OH/CHCl3 용리액)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 이 백색 고체를 고온의 디옥산 (150 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 2 M HCl로 pH 1로 적정하였다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 고체를 메탄올로부터 재결정화시켰다 (0.15 g, 8％).
Figure pct00280
실시예 138. 2-클로로-5-메틸-N-(3,5-디메틸페닐)피리미딘-4-아민 (중간체 51)
Figure pct00281
디옥산 (8 mL) 중 1-브로모-3,5-디메틸벤젠 (104 ㎕, 0.77 mmol), 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (104 mg, 0.72 mmol), Pd(OAC)2 (15 mg, 0.07 mmol), 크산트포스 (83 mg, 0.14 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (159 mg, 1.42 mmol)의 혼합물을 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 메탄올로 세정하면서 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 구배 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100％로의 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (89 mg, 50％). MS (ES+): m/z 248 (M+H)+.
실시예 139. 5-메틸-N 4 -(3,5-디메틸페닐)-N 2 -(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XC)
Figure pct00282
아세트산 중 중간체 51 (89 mg, 0.36 mmol) 및 4-(4-아미노-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (139 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 NaHCO3(수성) (10 mL)으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 유리염기를 MeOH (5 mL) 및 진한 HCl (5 방울) 중에 용해시키고, 2분 후에, DCM 및 헥산의 존재하에 진공에서 농축시켜 회백색 고체로서의 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (63 mg, 40％).
Figure pct00283
실시예 140. 2-클로로-N-(3,5-디메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-아민 (중간체 52)
Figure pct00284
디옥산 (15 mL) 및 DMF (5 mL) 중 1-브로모-3,5-디메톡시벤젠 (436 mg, 2.01 mmol), 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (287 mg, 2.00 mmol), Pd(OAc)2 (44 mg, 0.20 mmol), 크산트포스 (237 mg, 0.41 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (448 mg, 3.99 mmol)의 혼합물을 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 메탄올로 세정하면서 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 구배 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100％로의 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (182 mg, 33％).
Figure pct00285
실시예 141. N 4 -(3,5-디메톡시페닐)-5-메틸-N 2 -(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XCI)
Figure pct00286
아세트산 중 중간체 52 (100 mg, 0.36 mmol) 및 4-(4-아미노-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (106 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 황갈색 고체로서의 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다 (75 mg, 39％).
Figure pct00287
실시예 142. 5-메틸-N 2 -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4 -(3-(피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XCII)
Figure pct00288
디옥산 (4 mL) 중 1-(3-브로모페닐)피페리딘 (91 mg, 0.38 mmol), 중간체 32 (99 mg, 0.33 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0.02 mmol), 크산트포스 (24 mg, 0.04 mmol) 및 탄산세슘 (219 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 메탄올 중에 용해시키고, DCM 및 메탄올로 세정하면서 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다 (14 mg, 8％).
Figure pct00289
실시예 143. N 4 -(3-(1H-피롤-1-일)페닐)-5-메틸-N 2 -(4-(4-메틸피페라진-1- 일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XCIII)
Figure pct00290
디옥산 (4 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-1H-피롤 (86 mg, 0.39 mmol), 중간체 32 (99 mg, 0.33 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.02 mmol), 크산트포스 (26 mg, 0.05 mmol) 및 탄산세슘 (215 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 메탄올 중에 용해시키고, DCM 및 메탄올로 세정하면서 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다 (32 mg, 18％).
Figure pct00291
실시예 144. 5-{2-[4-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 53)
Figure pct00292
디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트 (161 mg, 0.54 mmol), 중간체 42 (202 mg, 0.50 mmol), Pd2(dba)3 (29 mg, 0.03 mmol), 크산트포스 (36 mg, 0.07 mmol) 및 탄산세슘 (321 mg, 0.98 mmol)의 혼합물을 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 세정하면서 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 구배 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 20％로의 MeOH)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (290 mg, 94％). MS (ES+): m/z 615 (M+H)+.
실시예 145. N 4 -(1H-인돌-5-일)-5-메틸-N 2 -(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XCIV)
Figure pct00293
메탄올 (22 mL) 중 아세틸 클로라이드 (670 ㎕, 9.42 mmol)의 용액에 중간체 53 (290 mg, 0.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 갈색 고체로서의 표 제 화합물의 TFA 염을 얻었다 (6 mg, 2％).
Figure pct00294
실시예 146. N 4 -[4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 XCV)
Figure pct00295
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 31 (0.10 g, 0.35 mmol), 4-(5-아미노-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.10 g, 0.36 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol), 크산트포스 (35 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘 (0.23 g, 0.71 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 170℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 EtOAc로의)로 정제하여 Boc-보호된 전구체를 얻었다. DCM (5 mL) 중 전구체의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부 었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 헥산/EtOAc (10/1, 55 mL)의 혼합물 중에 분쇄하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (20 mg, 13％).
Figure pct00296
실시예 147. 4-(4-아미노-2-메톡시카르보닐-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 54)
Figure pct00297
아르곤 대기하에, MeOH (30 mL) 중 4-(2-메톡시카르보닐-4-니트로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.7 mmol)의 용액에 10 중량％ Pd/C (0.1 중량 기준 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 증발시킨 후에, 수소 (3 주기)로 재충전하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 불균질한 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 아미노-화합물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+): m/z 336 (M+H)+.
실시예 148. 5-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노]-2-피페라진-1-일-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 XCVI)
Figure pct00298
중간체 31 (0.10 g, 0.35 mmol), 중간체 54 (0.14 g, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol), 크산트포스 (35 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘 (0.23 g, 0.71 mmol)의 혼합물을 디옥산 (15 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 2.5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 60％ EtOAc/헥산으로의)로 정제하여 Boc-보호된 전구체를 얻었다. DCM (5 mL) 중 전구체의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (40 mg, 24％).
Figure pct00299
실시예 149. 5-아미노-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 (중간체 55)
Figure pct00300
DMF (40 mL) 중 5-아미노-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g, 6.0 mmol), 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (1.2 g, 7.1 mmol) 및 탄산세슘 (5.0 g, 15 mmol)의 현탁액을 60℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 물 (60 mL)에 붓고, EtOAc (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (DCM에서 30％ MeOH/DCM으로의)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물 (0.2 g, 13％)을 얻었다. MS (ES+): m/z 265 (M+H)+.
실시예 150. 5-[4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 XCVII)
Figure pct00301
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 30 (0.15 g, 0.57 mmol), 중간체 55 (0.20 g, 0.75 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0.055 mmol), 크산트포스 (60 mg, 0.10 mmol) 및 탄산세슘 (0.30 g, 0.92 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (30 mg, 11％).
Figure pct00302
실시예 151. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 XCVIII)
Figure pct00303
아세트산 (3 mL) 중 중간체 33 (0.15 g, 0.42 mmol) 및 4-(4-아미노-페녹 시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.15 g, 0.51 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해새키고, 10％ NaOH 용액으로 고체가 침전될 때까지 pH를 조정하였다. 고체를 여과시킨 후에, HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 붓고, EtOAc (2×30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (20 mg, 9％).
Figure pct00304
실시예 152. 2-(5-아미노-피리딘-2-일옥시)-에탄올 (중간체 56)
Figure pct00305
아르곤 대기하에, MeOH (30 mL) 중 2-(5-니트로-피리딘-2-일옥시)-에탄올 (1.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 10 중량％ Pd/C (0.1 중량 기준 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 증발시킨 후에, 수소 (3 주기)로 재충전하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 불균질한 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 아미노-화합물을 정제 없이 다음 단계에 사용 하였다. MS (ES+): m/z 155 (M+H)+.
실시예 153. 2-{5-[4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일옥시}-에탄올 (화합물 XCIX)
Figure pct00306
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 30 (0.10 g, 0.38 mmol), 중간체 56 (0.10 g, 0.65 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol), 크산트포스 (35 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘 (0.26 g, 0.80 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (50 mg, 35％).
Figure pct00307
실시예 154. 1-[2-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-에틸]-피롤리딘 (중간체 57)
Figure pct00308
DMF (35 mL) 중 칼륨 2-메톡시-4-니트로-페놀레이트 (2.0 g, 9.7 mmol), 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (2.0 g, 12 mmol) 및 탄산세슘 (7.0, 22 mmol)의 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 물 (60 mL)에 붓고, EtOAc (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+): m/z 267 (M+H)+.
실시예 155. 3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (중간체 58)
Figure pct00309
아르곤 대기하에, MeOH (30 mL) 중 중간체 57 (1.7 g, 6.4 mmol)의 용액에 10 중량％ Pd/C (0.1 중량 기준 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 증발시킨 후에, 수소 (3 주기)로 재충전하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 불균질한 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 아미노-화합물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+): m/z 237 (M+H)+.
실시예 156. N 4 -벤조[1,3]디옥솔-4-일-N 2 -[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 C)
Figure pct00310
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 30 (0.10 g, 0.38 mmol), 중간체 58 (0.11 g, 0.46 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol), 크산트포스 (35 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.77 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (50 mg, 28％).
Figure pct00311
실시예 157. N-tert-부틸-3-[2-(4-이미다졸-1-일-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 CI)
Figure pct00312
디옥산/DMF (3/1, 8 mL) 중 중간체 33 (0.40 g, 1.1 mmol), 4-이미다졸-1-일-페닐아민 (0.20 g, 1.3 mmol), Pd2(dba)3 (0.10 g, 0.11 mmol), 크산트포스 (0.12 g, 0.21 mmol) 및 탄산세슘 (0.80 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (40 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×40 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.15 g, 28％).
Figure pct00313
실시예 158. N-tert-부틸-3-[2-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 CII)
Figure pct00314
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 4-이미다졸-1-일메틸-페닐아민 (60 mg, 0.35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 크산트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (40 mg, 29％).
Figure pct00315
실시예 159. 2-(4-아미노-페녹시)-에탄올 (중간체 59)
Figure pct00316
MeOH (30 mL) 중 2-(4-니트로-페녹시)-에탄올 (2.1 g, 12 mmol)의 용액을 아르곤으로 플러싱한 후에, 10 중량％ Pd/C (0.1 중량 기준 당량)를 충전하였다. 혼합물을 하우스 진공하에 증발시킨 후에, 수소 벌룬으로부터 수소로 재충전하였다. 이 주기를 다시 반복하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 불균질한 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하고, 진공에서 농축시켜 갈색 고체로서의 표제 화합물 (1.8 g, 99％)을 얻었다. MS (ES+): m/z l54 (M+H)+.
실시예 160. N-tert-부틸-3-{2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 CIII)
Figure pct00317
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 중간체 59 (55 mg, 0.36 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 크산트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 11％).
Figure pct00318
실시예 161. N 4 -(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CIV)
Figure pct00319
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 31 (0.10 g, 0.35 mmol), 4-(4-아미노-벤 질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.12 g, 0.41 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol), 크산트포스 (35 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘 (0.23 g, 0.71 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 60％ EtOAc/헥산으로의)로 정제하여 Boc-보호된 전구체를 얻었다. DCM (5 mL) 중 전구체의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (13 mg, 9％).
Figure pct00320
실시예 162. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 CV)
Figure pct00321
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 (60 mg, 0.35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 크산트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (30 mg, 22％).
Figure pct00322
실시예 163. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 CVI)
Figure pct00323
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 4-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-페닐아민 (65 mg, 0.35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 크산트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (30 mg, 21％).
Figure pct00324
실시예 164. N-tert-부틸-3-[5-메틸-2-(4-피리딘-4-일메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 CVII)
Figure pct00325
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 4-피리딘-4-일메틸-페닐아민 (65 mg, 0.35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 크산트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (45 mg, 32％).
Figure pct00326
실시예 165. N-tert-부틸-3-[5-메틸-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 CVIII)
Figure pct00327
디옥산/DMF (3/1, 4 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 4-모르폴린-4-일-페닐아민 (60 mg, 0.34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 크산트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 회색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (45 mg, 32％).
Figure pct00328
실시예 166. N-tert-부틸-3-[5-메틸-2-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 CIX)
Figure pct00329
디옥산 (4 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐아민 (60 mg, 0.34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 크산트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (37 mg, 27％).
Figure pct00330
실시예 167. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 CX)
Figure pct00331
디옥산 (3 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 (60 mg, 0.35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 크산트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (20 mg, 15％).
Figure pct00332
실시예 168. N-tert-부틸-3-[5-메틸-2-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 CXI)
Figure pct00333
디옥산 (3 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아민 (55 mg, 0.34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 크산트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (40 mg, 29％).
Figure pct00334
실시예 169. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 CXII)
Figure pct00335
디옥산 (3 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아민 (55 mg, 0.34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 크산트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 11％).
Figure pct00336
실시예 170. 4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아민 (중간체 60)
Figure pct00337
아르곤 대기하에, MeOH (30 mL) 중 5-(4-니트로-페닐)-1H-테트라졸 (1.0 g, 5.2 mmol)의 용액에 10 중량％ Pd/C (0.1 중량 기준 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고, 수소 (3 주기)로 재충전하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 불균질한 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 아미노-화합물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+): m/z 162 (M+H)+.
실시예 171. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 CXIII)
Figure pct00338
디옥산/DMF (3/1; 4 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 중간체 60 (60 mg, 0.37 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 크산트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하 고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 11％).
Figure pct00339
실시예 172. 3-{2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-N-tert-부틸-벤젠술폰아미드 (화합물 CXIV)
Figure pct00340
디옥산 (3 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에타논 (80 mg, 0.36 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), 크산트포스 (30 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (55 mg, 37％).
Figure pct00341
실시예 173. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[4-(1-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 CXV)
Figure pct00342
디옥산 (4 mL) 중 중간체 33 (0.10 g, 0.28 mmol), 4-(1-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아민 (80 mg, 0.39 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol), 크산트포스 (35 mg, 0.061 mmol) 및 탄산세슘 (0.26 g, 0.80 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 캡을 제거하고, 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획 물들을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 합한 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후에, 최소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 여과시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (40 mg, 27％).
Figure pct00343
실시예 174. N 4 -(1H-인돌-4-일)-5-메틸-N 2 -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXVI)
Figure pct00344
중간체 32 (270 mg, 0.9 mmol), 4-브로모-1H-인돌 (196 mg, 0.9 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0.09 mmol), 크산트포스 (157 mg, 0.27 mmol) 및 탄산세슘 (1.2 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 디옥산 (100 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (55 mg의 HCl 염, 14％)을 얻었다.
Figure pct00345
실시예 175. 2-클로로-5-메틸-N-(2,3-디메틸페닐)피리미딘-4-아민 (중간체 61)
Figure pct00346
2-클로로-5-메틸피리미딘-4-아민 (143.6 mg, 1 mmol), 1-브로모-2,3-디메틸벤젠 (222 mg, 1.2 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), 크산트포스 (174 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (150 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (100 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하여 황색 고체로서의 조질의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 176. 5-메틸-N 4 -(2,3-디메틸페닐)-N 2 -(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXVII)
Figure pct00347
중간체 61 (1.0 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-아미노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (292.4 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 아세트산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 (105 mg의 HCl 염, 24％)을 얻었다.
Figure pct00348
실시예 177. N 4 -(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-5-메틸-N 2 -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXVIII)
Figure pct00349
중간체 32 (240 mg, 0.8 mmol), 5-브로모-2-클로로-1,3-디메틸벤젠 (212 mg, 0.96 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), 크산트포스 (170 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (100 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (63 mg의 HCl 염, 17％)을 얻었다.
Figure pct00350
실시예 178. N 2 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-N 4 -(3-tert-부틸페닐)-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXIX)
Figure pct00351
중간체 41 (365 mg, 1.32 mmol) 및 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (410 mg, 1.98 mmol)의 혼합물을 아세트산 (20 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세 척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (127 mg의 HCl 염, 20％)을 얻었다.
Figure pct00352
실시예 179. N 2 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-N 4 -(4-(3-tert-부틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXX)
Figure pct00353
중간체 41 (210 mg, 0.67 mmol), 중간체 38 (185 mg, 0.67 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0.06 mmol), 크산트포스 (104 mg, 0.18 mmol) 및 탄산세슘 (782 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (50 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 (94 mg의 HCl 염, 24％)을 얻었다.
Figure pct00354
실시예 180. 5-메틸-N 2 -[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N 4 -[3-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXXI)
Figure pct00355
중간체 32 (150 mg, 0.5 mmol), 1-(3-브로모-벤젠술포닐)-피페리딘 (152 mg, 0.5 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol), 크산트포스 (87 mg, 0.15 mmol) 및 탄산세슘 (652 mg, 2 mmol)의 혼합물을 디옥산 (20 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (84 mg의 HCl 염, 37％)을 얻었다.
Figure pct00356
실시예 181. 5-메틸-N 2 -[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N 4 -[3-(2-메틸-피 페리딘-1-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXXII)
Figure pct00357
중간체 32 (161 mg, 0.54 mmol), 1-(3-브로모-벤젠술포닐)-2-메틸-피페리딘 (172 mg, 0.54 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol), 크산트포스 (87 mg, 0.15 mmol) 및 탄산세슘 (652 mg, 2 mmol)의 혼합물을 디옥산 (20 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (10 mg의 HCl 염, 3％)을 얻었다.
Figure pct00358
실시예 182. N-시클로펜틸-3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 CXXIII)
Figure pct00359
중간체 32 (229 mg, 0.78 mmol), 3-브로모-N-시클로펜틸-벤젠술폰아미드 (280 mg, 0.92 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), 크산트포스 (180 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (100 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (130 mg의 HCl 염, 25％)을 얻었다.
Figure pct00360
실시예 183. 5-메틸-N 2 -[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N 4 -[3-(피롤리딘-1-술포닐) 페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXXIV)
Figure pct00361
중간체 32 (298 mg, 1.0 mmol), 1-(3-브로모-벤젠술포닐)-피롤리딘 (360 mg, 1.24 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), 크산트포스 (180 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (100 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (200 mg의 HCl 염, 37％)을 얻었다.
Figure pct00362
실시예 184. N 4 -(3-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-N 2 -[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXXV)
Figure pct00363
중간체 32 (298 mg, 1.0 mmol), 1-(3-브로모-벤젠술포닐)-2,5-디메틸-피롤리딘 (318 mg, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), 크산트포스 (180 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (100 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화 합물 (100 mg의 HCl 염, 17％)을 얻었다.
Figure pct00364
실시예 185. N-tert-부틸-3-[5-메틸-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 CXXVI)
Figure pct00365
중간체 33 (355 mg, 1.0 mmol), tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (278 mg, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), 크산트포스 (180 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (100 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 10％ NaOH를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (10 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (62 mg, 12％)을 얻었다.
Figure pct00366
실시예 186. N-tert-부틸-3-(2-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-[5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 CXXVII)
Figure pct00367
상기 기재된 화합물 CXXVI (31 mg, 0.06 mmol)을 DMF (10 mL) 중에 용해시킨 후에, 2-브로모에탄올 (16 mg, 0.13 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (33 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 2 mL 용액까지 농축시킨 후에, Et2O (20 mL)를 첨가하였다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 그의 HCl 염으로 전환시켰다 (10.7 mg, 30％).
Figure pct00368
실시예 187. N-tert-부틸-3-[5-메틸-2-(3-피페라진-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 CXXVIII)
Figure pct00369
중간체 33 (240 mg, 0.67 mmol), tert-부틸 4-(3-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (166 mg, 0.6 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0.06 mmol), 크산트포스 (104 mg, 0.18 mmol) 및 탄산세슘 (782 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (100 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 10％ NaOH를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (10 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (18 mg, 6％)을 얻었다.
Figure pct00370
실시예 188. N-tert-부틸-3-(2-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-[5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드 (화합물 CXXIX)
Figure pct00371
상기 기재된 화합물 CXXVI (12 mg, 0.024 mmol)을 DMF (10 mL) 중에 용해시킨 후에, 2-브로모에탄올 (6.1 mg, 0.048 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (12 mg, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 2 mL 용액까지 농축시킨 후에, Et2O (20 mL)를 첨가하였다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 그의 HCl 염으로 전환시켰다 (7 mg, 51％).
Figure pct00372
실시예 189. N 2 -(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N 4 -(3-tert-부틸페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXXX)
Figure pct00373
중간체 41 (580 mg, 2.1 mmol) 및 4-(1H-피라졸-1-일)벤젠아민 (335 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 아세트산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 (31 mg, 4％)을 얻었다.
Figure pct00374
실시예 190. N 4 -(7-클로로-1H-인돌-4-일)-5-메틸-N 2 -(4-((피페라진-1-일)메틸)페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXXXI)
Figure pct00375
중간체 40 (150 mg, 0.37 mmol), 4-브로모-7-클로로-1H-인돌 (87 mg, 0.37 mmol), Pd2(dba)3 (38 mg, 0.04 mmol), 크산트포스 (76 mg, 0.12 mmol) 및 탄산세슘 (521 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 디옥산 (50 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 10％ NaOH를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (10 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (26 mg, 15％)을 얻었다.
Figure pct00376
실시예 191. N 4 -(3-tert-부틸페닐)-5-메틸-N 2 -(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXXXII)
Figure pct00377
중간체 41 (180 mg, 0.65 mmol) 및 4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤젠아민 (113 mg, 0.65 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0.06 mmol), 크산트포스 (104 mg, 0.18 mmol) 및 탄산세슘 (782 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (100 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (78 mg의 HCl 염, 27％)을 얻었다.
Figure pct00378
실시예 192. 4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤젠아민 (중간체 62)
Figure pct00379
DMF (100 mL) 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.7 g, 12 mmol)의 용액에 4-메틸-1H-이미다졸 (0.82 g, 10 mmol) 및 K2CO3 (11 g, 80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 염수 (100 mL×2)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 고체를 MeOH 중에 용해시키고, Ar으로 2분 동안 버블링한 후에, 10％ Pd-C를 첨가하였다. 수소화를 4시간 내에 종료하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공에서 제거하여 갈색 고체로서의 표제 화합물 (1.5 g, 87％)을 얻었다.
실시예 193. N 4 -(3-tert-부틸페닐)-5-메틸-N 2 -(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 페닐) 피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXXXIII)
Figure pct00380
중간체 41 (318 mg, 1.15 mmol) 및 중간체 62 (200 mg, 1.15 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), 크산트포스 (180 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (100 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (66 mg의 HCl 염, 20％)을 얻었다.
Figure pct00381
실시예 194. tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 63)
Figure pct00382
CH2C12 (100 mL) 중 4-(4-니트로페닐)피페리딘 (412 mg, 2 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 카르보네이트 (480 mg, 2.2 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (50 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 (100 mL)에 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 CH2C12 (50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, Ar으로 2분 동안 버블링시킨 후에, 10％ Pd-C를 첨가하였다. 수소화를 4시간 내에 종료하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (460 mg, 83％)을 얻었다.
실시예 195. N 4 -(3-tert-부틸페닐)-5-메틸-N 2 -(4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXXXIV)
Figure pct00383
중간체 41 (170 mg, 0.6 mmol) 및 중간체 63 (170 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 아세트산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (8 mg, 3％)을 얻었다.
Figure pct00384
실시예 196. N 4 -(3-tert-부틸페닐)-5-메틸-N 2 -(4-(1-모르폴리노에틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXXXV)
Figure pct00385
중간체 41 (276 mg, 1.0 mmol) 및 4-(1-모르폴리노에틸)벤젠아민 (210 mg, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), 크산트포스 (180 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (100 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 (17 mg의 HCl 염, 4％)을 얻었다.
Figure pct00386
실시예 197. 5-브로모-2-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (중간체 64)
Figure pct00387
브로마이드 (1.99 g, 11.61 mmol)를 강력하게 교반하고, 클로로술폰산 (1.55 mL, 23.22 mmol)으로 처리하였다. 일단 첨가가 완료되면, 생성된 적색 시럽을 60℃로 가열하였다. 10분 후에, 반응 TLC는 출발 물질이 더이상 없음을 나타내었고, 반응물을 얼음위에 부음으로써 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (2×150 mL)로 세척함으로써 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 황색 오일로 증발시켰다 (2.2 g, 70％).
실시예 198. 5-브로모-2,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 65)
Figure pct00388
DCM (5 mL) 중 중간체 64 (0.43 g, 1.58 mmol)의 교반 현탁액을 THF (2.4 mL, 4.8 mmol) 중 2.0 M 메틸아민 용액으로 처리하였다. 16시간 후에, 반응 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc (150 mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 백색 고체로 증발시켰다 (0.37 g, 89％).
실시예 199. 2,N-디메틸-5-{5-메틸-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 CXXXVI)
Figure pct00389
중간체 65 (0.14 g, 0.52 mmol), 중간체 38 (0.14 g, 0.43 mmol), Pd2(dba)3 (0.040 g, 0.043 mmol), 크산트포스 (0.050 g, 0.087 mmol) 및 탄산세슘 (0.43 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 원심분리시켰다. 반응물을 경사분리시키고, 유기상을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.052 g, 24％).
Figure pct00390
실시예 200. 5-브로모-N-tert-부틸-2-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 66)
Figure pct00391
DCM (25 mL) 중 중간체 64 (1.22 g, 4.5 mmol)의 교반 현탁액을 tert-부틸아민 (1.4 mL, 13.6 mmol)으로 처리하였다. 16시간 후에, 반응 용매를 제거하고, 생성된 고체를 물로 분쇄하였다. 고체를 진공하에 밤새 건조시켰다 (1.3 g, 94％).
실시예 201. N-tert-부틸-5-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 67)
Figure pct00392
중간체 66 (0.90 g, 2.96 mmol), 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.33 g, 2.28 mmol), Pd2(dba)3 (0.21 g, 0.23 mmol), 크산트포스 (0.264 g, 0.46 mmol) 및 탄산세슘 (2.2 g, 6.8 mmol)의 혼합물을 디옥산 (15 mL) 중에 현탁시키고, 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 원심분리시켰다. 반응물을 경사분리시키고, 유기상을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.12 g, 14％).
실시예 202. N-tert-부틸-5-[2-(4-이미다졸-1-일-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-벤젠술폰아미드 (화합물 CXXXVII)
Figure pct00393
중간체 67 (0.113 g, 0.31 mmol), 4-이미다졸-1-일-페닐아민 (0.059 g, 0.37 mmol), Pd2(dba)3 (0.028 g, 0.03 mmol), 크산트포스 (0.036 g, 0.06 mmol) 및 탄산세슘 (0.3 g, 0.92 mmol)의 혼합물을 디옥산 (6 mL) 중에 현탁시키고, 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였 다. 반응물을 경사분리시키고, 유기상을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.052 g, 24％).
Figure pct00394
실시예 203. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 CXXXVIII)
Figure pct00395
중간체 33 (0.11 g, 0.32 mmol), (4-아미노-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논 (0.072 g, 0.38 mmol), Pd2(dba)3 (0.029 g, 0.032 mmol), 크산트포스 (0.037 g, 0.063 mmol) 및 탄산세슘 (0.3 g, 0.95 mmol)의 혼합물을 디옥산 (6 mL) 중에 현탁시키고, 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응물을 경사분리시키고, 유기상을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.040 g, 25％).
Figure pct00396
실시예 204. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 CXXXIX)
Figure pct00397
중간체 33 (0.13 g, 0.37 mmol), (4-아미노-페닐)-모르폴린-4-일-메타논 (0.092 g, 0.45 mmol), Pd2(dba)3 (0.034 g, 0.037 mmol), 크산트포스 (0.043 g, 0.075 mmol) 및 탄산세슘 (0.37 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 디옥산 (6 mL) 중에 현탁시키고, 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응물을 경사분리시키고, 유기상을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.065 g, 33％).
Figure pct00398
실시예 205. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드 (화합물 CXL)
Figure pct00399
중간체 33 (0.12 g, 0.33 mmol), 4-(4-아미노-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.12 g, 0.45 mmol), Pd2(dba)3 (0.030 g, 0.037 mmol), 크산트포스 (0.038 g, 0.075 mmol) 및 탄산세슘 (0.33 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 디옥산 (6 mL) 중에 현탁시키고, 마이크로웨이브 반응 튜브 중에 밀봉하고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응물을 경사분리시키고, 유기상을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 25％에서 100％으로의 EtOAc)로 정제하였다. 이후에, 생성물을 DCM 중 20％ TFA 용액 20 mL로 처리하였다. 이후에, 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하였다. 생성된 물질을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.045 g, 26％).
Figure pct00400
실시예 206. tert-부틸 4-(4-(4-(3-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 68)
Figure pct00401
디옥산 (3 mL) 중 1-브로모-3-메톡시벤젠 (69.5 ㎕, 0.56 mmol), 중간체 42 (205 mg, 0.51 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0.03 mmol), 크산트포스 (33 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘 (359 mg, 1.10 mmol)의 혼합물을 160℃에서 20분 동안 마이크로 웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 여액을 DCM 및 MeOH로 세정하였다. 합한 액체를 진공에서 농축시키고, 구배 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100％로의 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 베이지색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (215 mg, 83％).
실시예 207. 3-(2-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)페놀 (화합물 CXLI)
Figure pct00402
DCM (4 mL) 중 중간체 68 (215 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 BBr3 (120 ㎕, 1.27 mmol)을 첨가하고, 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하고, 분획물들을 진공에서 농축시켜 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다 (116 mg, 56％). TFA 염을 MeOH 중에 용해시키고, SPE PL-HCO3 MP-수지 카트리지를 통해 통과시키고, 진공에서 농축시키고, 에테르로 분쇄하고, 여과시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (31 mg, 69％ 회수).
Figure pct00403
실시예 208. (2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)- 아민 (중간체 69)
Figure pct00404
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (1.2 g, 8.1 mmol), 4-브로모-1-플루오로-2-메톡시-벤젠 (1.8 g, 8.9 mmol), Pd2(dba)3 (0.74 g, 0.81 mmol), 크산트포스 (0.93 g, 1.6 mmol) 및 탄산세슘 (7.88 g, 24.2 mmol)의 혼합물을 디옥산 (60 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체로서의 표제 화합물 (0.3 g, 14％)을 얻었다.
실시예 209. N 4 -(4-(플루오로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXLII)
Figure pct00405
중간체 69 (0.1 g, 0.37 mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (0.16 g, 0.75 mmol)의 혼합물을 아세트산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 녹색 고체로서의 표제 화합물 (0.03 g, 17％)을 얻었다.
Figure pct00406
실시예 210. (2-클로로-피리미딘-4-일)-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-아민 (중간체 70)
Figure pct00407
3-메톡시-2-메틸-페닐아민 (0.68 g, 5 mmol) 및 2,4-디클로로-피리미딘 (0.74 g, 5 mmol)의 혼합물을 에틸 알콜 (10 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 (0.085 g, 7％)을 얻었다.
실시예 211. N 4 -(3-메톡시-2-메틸-페닐)-N 2 -[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXLIII)
Figure pct00408
중간체 70 (0.08 g, 0.32 mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (0.13 g, 0.64 mmol)의 혼합물을 아세트산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 회색 고체로서의 표제 화합물 (0.03 g, 17％)을 얻었다.
Figure pct00409
실시예 212. 4-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 71)
Figure pct00410
4-(4-브로모-벤젠술포닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4 g, 9.92 mmol), 아세트아미드 (0.88 g, 14.9 mmol), Pd2(dba)3 (0.46 g, 0.49 mmol), 크산트포스 (0.56 g, 0.99 mmol) 및 탄산세슘 (9.7 g, 29.8 mmol)의 혼합물을 디옥산 (60 mL) 중에 현탁시키고, 아르곤 대기하에 4시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부었다. 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (3.12 g, 82％).
실시예 213. 4-(4-아미노-벤젠술포닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 72)
Figure pct00411
중간체 71 (2.6 g, 6.7 mmol)의 현탁액을 60 mL의 클라이센 알칼리(Claisen's alkali) (88 g의 KOH를 63 mL의 H2O에 용해시키고 MeOH로 250 mL까지 희석시킴)로 희석시키고, 90℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응물을 가열로부터 제거하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석시켰다. 회색 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 밤새 건조시켰다 (2.2 g, 97％).
실시예 214. N 4 -(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-N 2 -[4-(피페리딘-4-술포닐)페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXLIV)
Figure pct00412
중간체 31 (0.14 g, 0.51 mmol), 중간체 72 (0.19 g, 0.56 mmol), Pd2(dba)3 (0.046 g, 0.051 mmol), 크산트포스 (0.59 g, 0.1 mmol) 및 탄산세슘 (0.5 g, 1.52 mmol)의 혼합물을 디옥산 (8 mL) 중에 현탁시키고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 원심분리시켰다. 이후에, 용매를 경사분리시키고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 플래 시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 N-보호된 전구체를 얻었다. 이 고체를 DCM 용액 중 20％ TFA로 처리하고, 즉시 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 대량의 디에틸 에테르에 적가하였다. 생성된 밝은 황색 분말을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다 (0.16 g, 55％).
Figure pct00413
실시예 215. (4-클로로-3-메틸-페닐)-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-아민 (중간체 73)
Figure pct00414
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.34 g, 2.34 mmol), 4-브로모-1-클로로-2-메틸-벤젠 (0.58 g, 2.8 mmol), Pd2(dba)3 (0.21 g, 0.23 mmol), 크산트포스 (0.47 g, 0.47 mmol) 및 탄산세슘 (2.3 g, 7 mmol)의 혼합물을 디옥산 (9 mL) 중에 현탁시키고, 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 원심분리시켰다. 이후에, 용매를 경사분리시키고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.24 g, 38％).
실시예 216. N 4 -(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-메틸-N 2 -[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CXLV)
Figure pct00415
중간체 73 (0.071 g, 0.27 mmol) 및 4-(4-아미노-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 HOAc (5 mL)로 희석시키고, 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 백색 고체로서의 표제 화합물을 단리시켰다 (0.025 g, 22％).
Figure pct00416
실시예 217. N-(3-브로모-페닐)-아세트아미드 (중간체 74)
Figure pct00417
3-브로모-페닐아민 (1.04 g, 6 mmol)의 용액을 DIEA (2.3 mL, 13.3 mmol)로 처리하고, 0도로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (0.47 mL, 6.7 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 반응물을 실온으로 되돌리고, 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 물에 붓고, 1회 세척하였다. 유기상을 베이지색 고체로 증발시켰다 (1.25 g, 98％).
실시예 218. N-[3-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아세트아미드 (중간체 75)
Figure pct00418
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.71 g, 4.9 mmol), 중간체 74 (1.25 g, 5.9 mmol), Pd2(dba)3 (0.45 g, 0.49 mmol), 크산트포스 (0.57 g, 0.98 mmol) 및 탄산세슘 (4.8 g, 14.7 mmol)의 혼합물을 디옥산 (40 mL) 중에 현탁시키고, 18시간 동안 환류시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.44, 32％).
실시예 219. N-(3-{5-메틸-2-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-페닐)-아세트아미드 (화합물 CXLVI)
Figure pct00419
중간체 75 (0.074 g, 0.27 mmol) 및 4-(4-아미노-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 HOAc (5 mL)로 희석시키 고, 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 백색 고체로서의 표제 화합물을 단리시켰다 (0.072 g, 62％).
Figure pct00420
실시예 220. N-(3-브로모-2-메틸-페닐)-아세트아미드 (중간체 76)
Figure pct00421
3-브로모-2-메틸-페닐아민 (4.1 g, 21.9 mmol)의 용액을 DIEA (8.4 mL, 48 mmol)로 처리하고, 0도로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (1.7 mL, 24.1 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 반응물을 실온으로 되돌리고, 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 물에 붓고, 1회 세척하였다. 유기상을 회백색 고체로 증발시켰다. 헥산으로 분쇄하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (4.4 g, 89％).
실시예 221. N-[3-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-페닐]-아세트아미드 (중간체 77)
Figure pct00422
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.86 g, 5.9 mmol), 중간체 76 (1.6 g, 7.1 mmol), Pd2(dba)3 (0.55 g, 0.59 mmol), 크산트포스 (0.69 g, 1.2 mmol) 및 탄산세슘 (5.8 g, 17.8 mmol)의 혼합물을 디옥산 (40 mL) 중에 현탁시키고, 16시간 동안 환류시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.56 g, 32％).
실시예 222. N-(2-메틸-3-{5-메틸-2-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-페닐)-아세트아미드 (화합물 CXLVII)
Figure pct00423
중간체 77 (0.15 g, 0.5 mmol) 및 4-(4-아미노-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.19 g, 0.65 mmol)의 혼합물을 HOAc (5 mL)로 희석시키고, 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 백색 고체로서의 표제 화합물을 단리시켰다 (0.091 g, 41％).
Figure pct00424
실시예 223. 5-메틸-N 2 -[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N 4 -(3-니트로-페 닐)-피리미딘-2,4-디아민 (중간체 78)
Figure pct00425
1-브로모-3-니트로-벤젠 (0.77 g, 3.8 mmol), 중간체 32 (0.95 g, 3.2 mmol), Pd2(dba)3 (0.29 g, 0.32 mmol), 크산트포스 (0.37 g, 0.64 mmol) 및 탄산세슘 (3.1 g, 9.6 mmol)의 혼합물을 디옥산 (40 mL) 중에 현탁시키고, 16시간 동안 환류시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.53 g, 40％).
실시예 224. N 4 -(3-아미노-페닐)-5-메틸-N 2 -[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (중간체 79)
Figure pct00426
MeOH (25 mL) 중 중간체 78 (0.23 g, 0.54 mmol)의 슬러리를 아르곤으로 퍼징하고, Pd/C 10 중량％ (0.18 g)로 처리하였다. 반응 대기를 수소로 대체시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 수소 벌룬을 제거하고, 아르곤을 반응물을 통해 플러싱한 후에, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이후에 용매를 옅은 갈색 고체로 증 발시켰다 (0.17 g, 83％).
실시예 225. 1-(3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-페닐)-3-페닐-우레아 (화합물 CXLVIII)
Figure pct00427
DCM (10 mL) 중 중간체 79 (0.17 g, 0.45 mmol)의 현탁액을 페닐 이소시아네이트 (0.058 mL, 0.54 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.075 g, 33％).
Figure pct00428
실시예 226. 1-(3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-페닐)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (화합물 CXLIX)
Figure pct00429
DCM (8 mL) 중 중간체 79 (0.1 g, 0.26 mmol)의 현탁액을 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 (0.043 mL, 0.31 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하 였다. 이후에, 반응 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.039 g, 26％).
Figure pct00430
실시예 227. (2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-(2-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (중간체 80)
Figure pct00431
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.18 g, 5.9 mmol), 1-브로모-2-메틸-3-트리플루오로메틸-벤젠 (0.33 g, 1.4 mmol), Pd2(dba)3 (0.12 g, 0.13 mmol), 크산트포스 (0.15 g, 0.25 mmol) 및 탄산세슘 (1.23 g, 3.8 mmol)의 혼합물을 디옥산 (8 mL) 중에 현탁시키고, 160℃에서 18분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 반응 용기를 원심분리시키고, 경사분리시켰다. 이후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.095 g, 25％).
실시예 228. 5-메틸-N 4 -(2-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-N 2 -[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CL)
Figure pct00432
중간체 80 (0.058 g, 0.2 mmol) 및 4-(4-아미노-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.073 g, 0.25 mmol)의 혼합물을 HOAc (5 mL)로 희석시키고, 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 백색 고체로서의 표제 화합물을 단리시켰다 (0.025 g, 30％).
Figure pct00433
실시예 229. (3-브로모-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논 (중간체 81)
Figure pct00434
DCM (40 mL) 중 3-브로모-벤조일 클로라이드 (2.7 g, 12 mmol)의 용액을 0도로 냉각시키고, 피롤리딘 (3 mL, 36.8 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 물에 붓고, 1회 세척하였다. 이후에, 유기상을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 호박(amber) 오일로 증발시켰다 (3.1 g, 100％).
실시예 230. [3-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-일-메타논 (중간체 82)
Figure pct00435
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아민 (0.22 g, 1.5 mmol), 중간체 81 (0.46 g, 1.8 mmol), Pd2(dba)3 (0.14 g, 0.15 mmol), 크산트포스 (0.17 g, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.5 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 디옥산 (8 mL) 중에 현탁시키고, 160℃에서 18분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 반응 용기를 원심분리시키고, 경사분리시켰다. 이후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.25 g, 53％).
실시예 231. (3-{5-메틸-2-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논 (화합물 CLI)
Figure pct00436
중간체 82 (0.1 g, 0.32 mmol) 및 4-(4-아미노-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.12 g, 0.41 mmol)의 혼합물을 HOAc (6 mL)로 희석시키고, 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 용매를 제거하 고, 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 백색 고체로서의 표제 화합물을 단리시켰다 (0.005 g, 3％).
Figure pct00437
실시예 232. 3-브로모-N-이소프로필-벤즈아미드 (중간체 83)
Figure pct00438
DCM (40 mL) 중 3-브로모-벤조일 클로라이드 (0.83 g, 3.8 mmol)의 용액을 0도로 냉각시키고, 이소프로필아민 (0.96 mL, 11.32 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 24시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 물에 붓고, 1회 세척하였다. 이후에, 유기상을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 백색 고체로 증발시켰다 (0.6 g, 66％).
실시예 233. N-이소프로필-3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤즈아미드 (화합물 CLII)
Figure pct00439
중간체 32 (0.1 g, 0.34 mmol), 중간체 83 (0.13 g, 0.54 mmol), Pd2(dba)3 (0.031 g, 0.034 mmol), 크산트포스 (0.039 g, 0.067 mmol) 및 탄산세슘 (0.33 g, 1 mmol)의 혼합물을 디옥산 (8 mL) 중에 현탁시키고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 반응 용기를 원심분리시키고, 경사분리시켰다. 이후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.011 g, 7％).
Figure pct00440
실시예 234. 3-브로모-N-tert-부틸-벤즈아미드 (중간체 84)
Figure pct00441
DCM (10 mL) 중 3-브로모-벤조일 클로라이드 (0.83 g, 3.8 mmol)의 용액을 0도로 냉각시키고, tert-부틸아민 (1.2 mL, 11.3 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 물에 붓고, 1회 세척하였다. 이후에, 유기상을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 호박 오일로 증발시켰다 (0.9 g, 94％).
실시예 235. N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤즈아미드 (화합물 CLIII)
Figure pct00442
중간체 32 (0.1 g, 0.34 mmol), 중간체 84 (0.1 g, 0.4 mmol), Pd2(dba)3 (0.031 g, 0.034 mmol), 크산트포스 (0.039 g, 0.067 mmol) 및 탄산세슘 (0.33 g, 1 mmol)의 혼합물을 디옥산 (8 mL) 중에 현탁시키고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 반응 용기를 원심분리시키고, 경사분리시켰다. 이후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.055 g, 35％).
Figure pct00443
실시예 236. 5-메틸-N 2 -[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N 4 -(3-피페리딘-4-일-페닐)-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CLIV)
Figure pct00444
중간체 32 (0.08 g, 0.27 mmol), 4-(3-브로모-페닐)-피페리딘 (0.084 g, 0.35 mmol), Pd2(dba)3 (0.025 g, 0.027 mmol), 크산트포스 (0.031 g, 0.054 mmol) 및 탄산세슘 (0.26 g, 0.81 mmol)의 혼합물을 디옥산 (8 mL) 중에 현탁시키고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 반응 용기를 원심분리시키고, 경사분리시켰다. 이후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.007 g, 6％).
Figure pct00445
실시예 237. 4-(3-{5-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술포닐)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (중간체 85)
Figure pct00446
중간체 32 (0.17 g, 0.58 mmol), 4-(3-브로모-벤젠술포닐)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (0.28 g, 0.64 mmol), Pd2(dba)3 (0.053 g, 0.058 mmol), 크산트포스 (0.067 g, 0.12 mmol) 및 탄산세슘 (0.57 g, 1.74 mmol)의 혼합물을 디옥산 (8 mL) 중에 현탁시키고, 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 이후에, 반응 용기를 원심분리시키고, 얼음 상에서 경사분리시켰다. 황색 고체를 수집하였고, 건조시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다 (0.4 g, 100％).
실시예 238. 5-메틸-N 2 -[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N 4 -[3-(피페리딘-4-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CLV)
Figure pct00447
DCM (15 mL) 중 중간체 85 (0.17 g, 0.26 mmol)의 교반 용액을 DCM (2 mL, 2 mmol) 중 1 M BBr3으로 처리하였다. 4시간 후에, 반응물을 MeOH (4 mL)를 서서히 첨가함으로써 켄칭한 후에, 용매를 제거하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 자주색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.008 g, 6％).
Figure pct00448
실시예 239. tert-부틸 4-(4-(4-(1H-인돌-4-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 86)
Figure pct00449
디옥산 (3 mL) 중 4-브로모-1H-인돌 (41 ㎕, 0.33 mmol), 중간체 42 (131 mg, 0.33 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.03 mmol), 크산트포스 (60 mg, 0.10 mmol) 및 탄산세슘 (428 mg, 1.31 mmol)의 혼합물을 160℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 세정하면서 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 구배 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 15％로의 MeOH)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (30 mg, 17％).
실시예 240. N 4 -(1H-인돌-4-일)-5-메틸-N 2 -(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CLVI)
Figure pct00450
30％ TFA/DCM (1 mL) 중 중간체 86 (27 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성된 분획물들을 진공에서 농축시켜 황갈색 고체로서의 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다 (11 mg, 43％).
Figure pct00451
실시예 241. 2-클로로-N-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-5 (3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-벤즈아미드 (화합물 CLVII)
Figure pct00452
디옥산 (15 mL) 중 3-브로모피리딘 (379 mg, 2.4 mmol), 4-아미노-2-클로로-5-메틸피리미딘 (287 mg, 2.0 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.02 mmol), 크산트포스 (23 mg, 0.04 mmol) 및 탄산세슘 (975 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서의 중간체인 2-클로로-5-메틸-N-(피리딘-3-일)피리미딘-4-아민을 얻었다 (252 mg, 57％). 제2 부크발트(Buckwald) 반응에 대해, 디옥산 (5 mL) 중 2-클로로-5-메틸-N-(피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (80 mg, 0.36 mmol), 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (74 mg, 0.34 mmol), Pd2(dba)3 (3.2 mg, 0.003 mmol), 크산트포스 (4.2 mg, 0.007 mmol) 및 탄산세슘 (234 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (28 mg, 20％).
Figure pct00453
실시예 242. N 2 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-메틸-N 4 -(3-(트리플루오로메톡시)페닐) 피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CLVIII)
Figure pct00454
디옥산 (15 mL) 중 1-브로모-3-(트리플루오로메톡시)벤젠 (241 mg, 1.0 mmol), 4-아미노-2-클로로-5-메틸피리미딘 (143 mg, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0.01 mmol), 크산트포스 (14 mg, 0.02 mmol) 및 탄산세슘 (650 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 10시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 갈색 고체로서의 중간체인 2-클로로-5-메틸-N-(피리딘-3-일)피리미딘-4-아민을 얻었다 (260 mg, 85％). 빙초산 (5 mL) 중 상기 중간체 (100 mg, 0.33 mmol) 및 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (67 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (11 mg, 7％).
Figure pct00455
실시예 243. N 2 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-N 4 -(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 CLIX)
Figure pct00456
디옥산 (15 mL) 중 4-브로모-1-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (259 mg, 1.0 mmol), 4-아미노-2-클로로-5~메틸피리미딘 (143 mg, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0.01 mmol), 크산트포스 (14 mg, 0.02 mmol) 및 탄산세슘 (650 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 10시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 갈색 고체로서의 중간체인 2-클로로-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-아민을 얻었다 (200 mg, 62％). 빙초산 (5 mL) 중 상기 중간체 (161 mg, 0.5 mmol) 및 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (103 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (75 mg, 31％).
Figure pct00457
실시예 244. Jak2 키나제에 대한 IC 50 값 측정
화합물에 대한 IC50 값을, 업스테이트(Upstate) 세포 신호전달 용액으로부터 얻어진 재조합 JAK2를 이용하여 발광(luminescence)에 기초한 키나제 분석을 사용 하여 측정하였다. 백색의 편평바닥 96-웰 플레이트 (Nunc)에서, 평행 분석을 50 ㎕의 최종 부피에서 실온에서 수행하였다. 각 웰은 40 mM 트리스(Tris) 완충액 (pH 7.4; 50 mM MgCl2, 800 μM EGTA, 350 μM 트리톤(Triton) X-100, 2 mM β-머캅토에탄올, 100 μM 펩티드 기질 (PDKtide; 업스테이트 세포 신호전달 용액), 및 분석이 60분에 걸쳐 선형(linear)이 되게 하는 적절한 양의 JAK2 (75 내지 25 ng/웰)를 함유함)으로 이루어진 40 ㎕의 완충액을 함유하였다. IC50 값 측정을 위한 탈자진(TargeGen) 화합물의 최종 농도는 2.5 ㎕의 DMSO 중에 적절한 양의 화합물을 첨가함으로써 1000 내지 0.01 μM의 범위였다 (각 분석 중에 존재하는 DMSO는 5％로 일정함). 반응은 10 ㎕의 ATP를 첨가함으로써, 3 μM의 최종 분석 농도로 개시하였다. 반응이 60분 동안 진행된 후에, 50 ㎕의 키나제-글로(Kinase-Glo) 시약 (프로메가(Promega))을 첨가하여 반응을 종료하였다. 이후에, 상기 용액을 추가 10분 동안 진행되도록 하여 발광 반응을 최대화시켰다.
이후에, 발광 측정을 위해 울트라(Ultra) 384 기기 (테칸(Tecan)) 세트를 사용하여 값들을 측정하였다. 두 개의 대조군 반응 (하나는 화합물을 함유하지 않은 것이고, 두번째는 억제제 및 펩티드 기질 어떤 것도 함유하지 않은 것)도 또한 수행하였다. 프리즘(Prism) (버전 4; 그래프패드(GraphPad) 소프트웨어)의 비선형 곡선 피팅 성능을 이용하여 IC50 값을 실험 데이터로부터 도출하였다. 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
실시예 245. 선택된 화합물들의 효능 측정
HEL, CTLL-2 및 정상 인간 피부 섬유모세포 (NHDF)를 어메리칸 티슈 컬쳐 컬렉션(American Tissue Culture Collection; Rockville, MD)으로부터 얻었다. BaF/3 세포는 DKFZ 암 연구 센터 (Heidelberg, Germany)로부터 얻었다.
BaF/3, HEL 및 NHDF 세포를 페니실린, 스트렙토마이신, L-글루타민 및 10％ 소 태아 혈청 (FBS)이 보강된 RPMI 1640 배지 (깁코(Gibco) BRL; Gaithersburg, MD) 중에서 성장시켰다. CTLL-2 세포를 20 U/mL의 재조합 IL-2 (호프만-라로쉬(Hoffmann-LaRoche; Nutley, NJ))가 추가로 보강된 동일한 배지에서 성장시켰다. 인간 JAK2 코딩 서열을 함유하는 플라스미드를 인비트로젠(Invitrogen; Madison, WI)으로부터 구입하였다. 부위-지정(site-directed) 돌연변이 유발을 이용하여 JAK2V617F cDNA를 생성하여 V617F 돌연변이를 인간 JAK2 코딩 서열에 도입한 후에, 2-방향 서열화를 이용하여 검증하였다. 상기 cDNA를 후속적으로 레트로바이러스 벡터에 서브클로닝하고, BaF/3 세포에 형질도입시켰다. JAK2V617F를 발현시키는 영구적으로 형질도입된 BaF/3 세포를 선별하고, 1 mg/ml의 G418로 유지하였다. pLenti6-GFP (인비트로젠)를 사용한 레트로바이러스 형질도입에 의해 GFP를 상기 세포에 도입한 후에, 블라스티시딘(blasticidin)으로 선별하고, FACs 분석을 이용하여 GFP 발현을 확인하였다.
세포 증식 분석을 사용 설명서에 따라 XTT 세포 증식 키트를 사용하여 수행하였다 (로슈 (Roche; Alameda, CA)). 요약하면, 대략 2.5×103개의 세포를, 100 ㎕ RPMI 성장 배지에 다양한 용량의 XLV를 합한 것 중에 마이크로타이터-플레이트 웰에 3회 반복 플레이팅하였다. 인큐베이션 72시간 후에, 20 ㎕의 XTT를 웰에 첨가하고, 4 내지 6시간 동안 인큐베이션하였다. 형성된 유색 포르마잔 생성물을 브이맥스(Vmax) 분광 광도계 (몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices; Sunnyvale, CA))를 사용하여 450 nm에서 분광 측광학적으로 측정하였다 (650 nm에서 보정함). IC50 값을 그래프패드 프리즘 4.0 소프트웨어 (San Diego, CA)를 사용하여 측정하고, 이에 따라 y-축 (선형 스케일) 상에 OD 값, 그리고 x-축 (로그 스케일) 상에 농도 (mM)를 플롯팅하였다. 데이터를 비선형 회귀 맞춤 분석에 적용시키고, 증식을 50％ 억제하는 농도로서 IC50 값을 측정하였다.
증식 EC50:
HEL - 270 nM
Baf3:JAK2V617F - 297 nM
대조군 데이터: IL-2-유발 JAK3-의존성 증식 - 3395 nM
대조군 데이터: 정상 인간 피부 섬유모세포 대조군 - 6487 nM
아팝토시스(Apoptosis) 분석
성장 배지 (RPMI, 10％ FBS, 1 mg/ml의 G418 및 10 ㎍/ml의 블라스티시딘) 중에서 배양된 BaF/3-JAKV617F 세포를 24시간 동안 1, 3 및 10 μM에서 XLV로 처리하였다. 890 RCF (상대적 원심력장)에서 5분 동안 원심분리시켜 세포를 수거한 후에, 게놈 DNA를 DNA 단리 키트 (퓨어젠(Puregen; Chino, CA))를 사용하여 세포 펠렛으로부터 단리시켰다. 각 샘플의 게놈 DNA 5 ㎍을 1.2％ 아가로스 겔 전기영동시켜 게놈 DNA 단편화를 검지하였다 (DNA 래더링(laddering) 분석). 대조군으로서, 60％ 전면 배양 상태에서 성장 배지 (캠브렉스(Cambrex; Walkersville, MD)) 중에서 배양된 부착성 정상 인간 피부 섬유모세포 (NHDF)를 상기 기재된 XLV로 처리하였다. 얼음 냉각된 PBS로 2회 세척한 후에, 게놈 DNA를 아가로스 겔 전기영동을 위해 NHDF 세포로부터 단리시켰다.
면역블롯팅(Immunoblotting)
XLV 또는 비히클 대조군으로 처리된 BaF/3-JAKV617F 세포를 원심분리시키고, 얼음 냉각된 PBS로 2회 세척하고, RIPA 완충액을 사용하여 용균시켰다. 단백질 농도를 BCA 방법 (피어스(Pierce; Rockford, IL))을 이용하여 측정하고, 1X 램리(Laemmli) 완충액 중 각 샘플의 총 세포 단백질 100 ㎍을 웨스턴 블롯 분석시켰다. 단백질 블롯을 항-포스포-STAT5 (Tyr694/699) (업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology; Charlottesville, VA))로 프로빙하고, 후속적으로 스트리핑하고, 항-STAT5 항체 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology; Danvers, MA))로 재프로빙하였다. 포스포-STAT5 또는 STAT5 단백질을 증진된 화학발광 방법 (피어스)에 의해 시각화하였다. 생체내 신호전달 연구가 유사한 방식으로 수행되었다. 요약하면, 세포 주사 후 11일차에, 동물들에게 비히클 또는 100 mg/kg의 XLV를 경구 투여하였다. 비장을 투여 7시간 후에 수거하고, 신속하게 패스트프렙 기계(FastPrep machine) (큐바이오젠(Qbiogen; Irvine, CA))로 균질화하였다. 각 비장 균질화물 100 ㎍을 웨스턴 블롯 분석시켰다. 단백질 블롯을 항-포스포-STAT5 (Tyr694/699)로 프로빙하고, 후속적으로 항-STAT5 항체로 프로빙하고, 증진된 화학발광 방법에 의해 시각화하였다.
순환하는 종양 부하량의 FACs 분석
BaF/3-JAK2V617F 세포 현탁액 주사 후 11일차에, 비히클을 투여받은 한 마우스로부터 말단 심장 블리딩 (terminal cardiac bleeding) 방법에 의해 혈액 1 mL를 수집하고, 또한 10, 30 또는 100 mg/kg의 XLV가 투여된 3개의 군 각각 당 10마리의 마우스로부터 비-치사 안와후방 (non-lethal retro-orbital) 수집 방법에 의해 혈액 0.1 mL를 수집하고, 투여 군 내에서 모두 모았다. 피콜(Ficoll) (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich; St. Louis, MO)) 쿠션 원심분리 방법 (600 RCF 및 30분)에 의해 혈액 단핵 세포를 단리시켰다. 단리된 세포를 FACS 분석시켜 GFP 양성 BaF/3:JAK2V617F 세포의 백분율을 측정하였다. 결과는 하기 차트에 나타내었다.
Figure pct00484
순환 종양 모델
SCID 마우스에 JAK2V617F 및 GFP를 발현시키는 BaF/3 세포를 정맥내 주사하였다. XLV를 표시된 용량으로 경구 투여하였고, 주입 3일 후에 개시하여 주입 20일 후에 종료하였다. 11일차에, 각 군의 동물로부터 혈액을 취하고, FACs 분석시켜 GFP 양성인 순환 세포의 백분율을 측정하였다. 평행 연구에서, 동물들을 상기 기재된 바와 같이 처리하되, 11일차에 그들에게 100 mg/kg의 단일 용량의 약물을 투여한 후, 4시간 후에 희생시키고, 종양-함유 확대된 비장에서의 STAT5 인산화를 분석하였다. 결과를 하기 차트 상에 나타내었다.
Figure pct00485
안구 노출 및 효능 데이터
점안액 투여를 통한 0.1％에서의 화합물의 노출 데이터:
0.2％ 틸록사폴(tyloxapol)/1％ HPMC/4％ 만니톨 중에 0.1％ 용량으로 제제화된 화합물의 국소 투여량에 대해, 마우스의 안구 조직 후방에서 실측된 노출 수준을 2개의 상이한 시점, 즉 2시간 및 7시간에서 나타내었다. 선택된 화합물에 대한 효능 데이터를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pct00486
실시예 246. 산소-유발 망막병증 (OIR) 모델의 안구 효능 연구에서의 화합물 XVII
마우스 동공이 정상산소상태에서 산소과잉상태로, 이후에 다시 정산산소상태로 순환함으로써 망막 혈관신생이 촉발되는, 마우스 산소-유발 망막병증 (OIR) 모델을 사용하여 화합물 XVII을 시험하였다. C57BL/6 마우스의 새끼들을 출생 직후 7일차 (P7)에 시작하여 산소과잉 환경 (70％ O2)으로 옮겼다. 5일 후에, 새끼들을 정상산소 환경 (21％ O2)으로 되돌리고, 이후에 추가의 5일 동안 이들을 유지시키면서, 이 기간 동안 화합물 XVII 또는 적절한 비히클을 국소 투여하였다. 상기 기간의 말엽에, 망막 전조직표본(whole-mount)을 제조하고, 뮤린 내피를 식별하는 형광-표지된 렉틴 (BSL I)으로 염색하였다. 결과적으로, 형광 현미경에 의해 디지털 화상이 얻어졌고, 혈관 면적을 정량하기 위해 화상 분석 소프트웨어 프로그램으로 분석하였다. 한 연구에서, 화합물 XVII의 0.1％ 제제가 1일 2회 (bid) 투여된 동물에서, 비히클-처치된 동물과 비교하여 혈관 면적의 29％ 감소가 나타났고 (P<0.05, n= 11 내지 15); 두번째 연구에서, 22％ 감소가 관측되었다 (P<0.02, n= 6). 결과를 하기 표 3에 요약하였다.
Figure pct00487
본 발명이 상기 실시예들을 참조함으로써 설명되었지만, 변형 및 변화들도 본 발명의 취지 및 범주 내에 포함된다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (103)

  1. Figure pct00629
    으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  2. 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는,
    골수증식 장애, 암, 염증, 건선, 바이러스 감염, 증식성 당뇨 망막병증, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 또는 골수 화생이 있는 골수섬유증인 JAK2 족 키나제 관련 장애의 치료를 위한 제약 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 치료 유효량을 포함하는,
    골수증식 장애, 암, 염증, 건선, 바이러스 감염, 증식성 당뇨 망막병증, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 또는 골수 화생이 있는 골수섬유증인 JAK2 족 키나제 관련 장애의 치료를 위한 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 장애가 골수증식 장애, 암, 염증, 건선 또는 바이러스 감염인 제약 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 장애가 증식성 당뇨 망막병증인 제약 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 장애가 진성 적혈구증가증인 제약 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 상기 장애가 본태성 혈소판증가증인 제약 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 상기 장애가 골수 화생이 있는 골수섬유증인 제약 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 상기 장애가 위장관 암, 결장암, 간암, 피부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 림프암, 백혈병, 신장암, 폐암, 근육암, 뼈암, 방광암 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암인 제약 조성물.
  11. 제4항에 있어서, 상기 장애가 백혈병인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 백혈병이 급성 골수 백혈병인 제약 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 백혈병이 만성 골수 백혈병 (CML)인 제약 조성물.
  14. 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 치료 유효량을 포함하는, 환자에서 골수증식 장애의 치료를 위한 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 골수증식 장애가 키나제에서의 돌연변이로 인해 발생한 것인 제약 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 골수증식 장애가 JAK 족 키나제 경로의 기능취득(gain-of-function)으로 인해 발생한 것인 제약 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 골수증식 장애가 JAK 족 키나제 경로의 기능취득으로 인한 유전자 또는 단백질 융합의 결과로 발생한 것인 제약 조성물.
  18. 소염제, 화학요법제, 면역조절제, 치료용 항체 또는 단백질 키나제 억제제와 함께, 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 치료 유효량을 포함하는, 골수증식 장애, 암, 염증, 건선, 바이러스 감염, 증식성 당뇨 망막병증, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 또는 골수 화생이 있는 골수섬유증인 JAK2 족 키나제 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 JAK2 족 키나제 관련 장애의 치료를 위한 제약 조성물.
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Families Citing this family (301)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ES2337782T3 (es) 2002-07-29 2010-04-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Metodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias con compuestos de 2,4-pirimidindiamina.
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
KR20110050745A (ko) * 2002-10-03 2011-05-16 탈자진 인코포레이티드 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법
NZ545270A (en) * 2003-07-30 2010-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-Pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
CA2567574C (en) * 2004-04-08 2013-01-08 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
EP1799656A4 (en) * 2004-08-25 2009-09-02 Targegen Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
ES2651349T3 (es) 2005-06-08 2018-01-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta JAK
NZ563984A (en) * 2005-06-08 2011-11-25 Targegen Inc Methods and compositions for the treatment of ocular disorders
US20070203161A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
KR101467723B1 (ko) * 2005-11-01 2014-12-03 탈자진 인코포레이티드 키나제의 비-아릴 메타-피리미딘 억제제
US20070161645A1 (en) * 2005-11-02 2007-07-12 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
TW201434835A (zh) 2005-12-13 2014-09-16 Incyte Corp 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
US7691858B2 (en) * 2006-04-25 2010-04-06 Targegen, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
US8030487B2 (en) * 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
MX2009004426A (es) 2006-10-23 2009-08-12 Cephalon Inc Derivados biciclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores alk y c-met.
US20080153862A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Caterina Bissantz Spiropiperidine derivatives
TW200840581A (en) * 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
KR20090129434A (ko) * 2007-03-01 2009-12-16 수퍼젠, 인크. 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 ｊａｋ2 키나제 억제제로서의 이의 용도
US7947698B2 (en) * 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
LT3070090T (lt) 2007-06-13 2019-06-25 Incyte Holdings Corporation Janus kinazės inhibitoriaus (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilo druskų panaudojimas
BRPI0814821A2 (pt) * 2007-07-16 2015-02-03 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
AU2008275918B2 (en) 2007-07-17 2014-01-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as PKC inhibitors
WO2009032668A2 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2009062112A2 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Salk Institute For Biological Studies Use of tam receptor inhibitors as antimicrobials
US20100310563A1 (en) * 2007-11-30 2010-12-09 Bumm Thomas G P Methods for treating induced cellular proliferative disorders
JP5306373B2 (ja) 2008-01-11 2013-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミロイドβのモジュレーター
CA2713716A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
HUE030307T2 (en) 2008-02-22 2017-04-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Use of 2,4-pyrimidinediamines for the treatment of atherosclerosis
CA2723358A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Allison B. Reiss Method for improving cardiovascular risk profile of cox inhibitors
AU2009248923B2 (en) 2008-05-21 2015-01-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
RU2536584C2 (ru) 2008-06-27 2014-12-27 Авила Терапьютикс, Инк. Гетероарильные соединения и их применение
US20100029675A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Hwang Soo-In Pyrimidine-2, 4-diamine JAK2 Kinase inhibiting anti-inflammation use
WO2010017122A2 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Targegen Inc. Methods of treating thalassemia
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
CN102177151A (zh) 2008-10-09 2011-09-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 β-淀粉样蛋白的调节剂
JP5378532B2 (ja) 2008-11-10 2013-12-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 複素環γ−セクレターゼモジュレーター
US20110245156A1 (en) * 2008-12-09 2011-10-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
US8592415B2 (en) 2009-02-11 2013-11-26 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
EP2414337B1 (en) * 2009-04-03 2013-05-01 Cellzome GmbH Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
WO2010118986A1 (en) * 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
WO2010129053A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
TW201040162A (en) * 2009-05-06 2010-11-16 Portola Pharm Inc Inhibitors of JAK
KR101771401B1 (ko) * 2009-05-22 2017-08-25 인사이트 홀딩스 코포레이션 야누스 키나제 억제제로서 피라졸­４­일­피롤로［２,３­ｄ］피리미딘 및 피롤­３­일­피롤로［２,３­ｄ］피리미딘의 Ｎ­(헤테로)아릴­피롤리딘 유도체
PT2432472T (pt) 2009-05-22 2019-12-09 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]octano- ou heptano-nitrilo como inibidores de jak
TW201602113A (zh) 2009-06-29 2016-01-16 英塞特公司 作為ｐｉ３ｋ抑制劑之嘧啶酮
JP2012197231A (ja) * 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
WO2011028685A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2771822C (en) 2009-09-04 2020-08-11 Daniel A. Erlanson Bruton's tyrosine kinase inhibitors
EP2475648A1 (en) * 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
US9556426B2 (en) 2009-09-16 2017-01-31 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
EP2488524B1 (en) * 2009-10-15 2013-07-03 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
KR101736521B1 (ko) 2009-11-03 2017-05-16 글락소스미스클라인 엘엘씨 퀴나졸린 화합물
WO2011056739A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CA2780290C (en) * 2009-12-14 2018-01-02 Msd Oss B.V. Mk2 inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
EP2513114B1 (en) 2009-12-18 2014-04-02 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
RU2573828C2 (ru) * 2009-12-23 2016-01-27 Медисиз Фармасьютикал Корпорейшн Производные аминоалкилпиримидина в качестве антагонистов h4 рецептора гистамина
WO2011082285A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
US20120329784A1 (en) * 2010-01-13 2012-12-27 Kallander Lara S Compounds and methods
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
EP2545045B1 (en) 2010-03-10 2016-01-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
KR101461767B1 (ko) 2010-03-30 2014-11-13 노파르티스 아게 만성 활성 ｂ-세포-수용체 신호전달이 있는 ｂ-세포 림프종의 치료를 위한 ｐｋｃ 억제제
JP5816678B2 (ja) 2010-04-14 2015-11-18 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＰＩ３Ｋδ阻害剤としての縮合誘導体
JP5935030B2 (ja) 2010-05-14 2016-06-15 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 白血病を治療するための組成物および方法
WO2011143657A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Male contraceptive compositions and methods of use
PL2902030T3 (pl) 2010-05-14 2017-07-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Związki tienotriazolodiazepinowe do leczenia nowotworu
CN103003264B (zh) 2010-05-21 2014-08-06 切米利亚股份公司 嘧啶衍生物
EA035981B1 (ru) 2010-05-21 2020-09-09 Инсайт Холдингс Корпорейшн Композиция ингибитора jak для местного применения
WO2011149827A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
SG187796A1 (en) 2010-08-10 2013-03-28 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
TWI632134B (zh) 2010-11-01 2018-08-11 阿維拉製藥公司 雜環化合物及其用途
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
AU2010363329A1 (en) * 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012064706A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Avila Therapeutics, Inc. Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
TW201249845A (en) 2010-11-19 2012-12-16 Incyte Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US9096600B2 (en) 2010-12-20 2015-08-04 Incyte Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
WO2012125629A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
ES2587864T3 (es) 2011-03-24 2016-10-27 Noviga Research Ab Derivados de pirimidina
US9126948B2 (en) * 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012135641A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
WO2012135801A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
EP2693881B1 (en) * 2011-04-01 2019-09-04 University of Utah Research Foundation Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase
KR101884010B1 (ko) 2011-05-04 2018-07-31 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물
ES2560611T3 (es) 2011-06-20 2016-02-22 Incyte Holdings Corporation Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
TWI765515B (zh) 2011-09-02 2022-05-21 美商英塞特控股公司 作為pi3k抑制劑之雜環基胺
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013059548A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using jak2 inhibitor
TW201325593A (zh) 2011-10-28 2013-07-01 Celgene Avilomics Res Inc 治療布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶疾病或病症之方法
CN102429901B (zh) * 2011-11-03 2013-11-06 合肥博太医药生物技术发展有限公司 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用
PT2825042T (pt) 2012-03-15 2018-11-16 Celgene Car Llc Sais de um inibidor de cinases do recetor do fator de crescimento epidérmico
SG11201405691WA (en) 2012-03-15 2014-10-30 Celgene Avilomics Res Inc Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
EP2858500A4 (en) 2012-06-08 2016-04-06 Biogen Ma Inc INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE
HUE042374T2 (hu) 2012-06-13 2019-06-28 Incyte Holdings Corp Szubsztituált triciklusos vegyületek mint FGFR inhibitorok
AU2013280644B2 (en) 2012-06-26 2018-08-02 Jeffrey A. BACHA Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or AHI1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
CA2887465A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
CN104822664B (zh) 2012-10-04 2017-01-18 犹他大学研究基金会 作为酪氨酸受体激酶btk抑制剂的取代的n‑(3‑(嘧啶‑4‑基)苯基)丙烯酰胺类似物
CN105007901A (zh) 2012-11-15 2015-10-28 因赛特公司 鲁索利替尼的缓释剂型
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
ES2805359T3 (es) 2013-02-08 2021-02-11 Celgene Car Llc Inhibidores de ERK y sus usos
TWI634121B (zh) 2013-03-06 2018-09-01 英塞特控股公司 用於製備ｊａｋ抑制劑之方法及中間物
WO2014159392A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
CN108997225A (zh) 2013-03-14 2018-12-14 特雷罗药物股份有限公司 Jak2和alk2抑制剂及其使用方法
WO2014151761A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel choline kinase inhibitors
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9210831B2 (en) 2013-04-15 2015-12-08 International Business Machines Corporation Separable and integrated heat sinks facilitating cooling multi-compnent electronic assembly
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
DK3004079T3 (en) * 2013-06-04 2018-04-16 Acturum Real Estate Ab PYRIMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS GAMMA SECRETASE MODULATORS
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
US9850216B2 (en) * 2013-08-06 2017-12-26 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ACK1/TNK2 tyrosine kinase
TWI822248B (zh) 2013-08-07 2023-11-11 美商英塞特控股公司 Jak1抑制劑之持續釋放劑型
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
CA2929652A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors
MY179781A (en) 2013-12-11 2020-11-13 Biogen Ma Inc Biaryl inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
BR112016017045A2 (pt) 2014-01-31 2017-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de diazepano e usos dos mesmos
JP2017504653A (ja) * 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアミノピリミジンベンゼンスルホン誘導体およびその使用
WO2015117087A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
EP4019518A1 (en) 2014-02-28 2022-06-29 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US10925881B2 (en) 2014-02-28 2021-02-23 Tensha Therapeutics, Inc. Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
WO2016022460A1 (en) 2014-08-03 2016-02-11 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Potent dual brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics
WO2016022970A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dihydropteridinone derivatives and uses thereof
MX2017001756A (es) 2014-08-08 2017-05-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de diazepano y sus usos.
JP6749890B2 (ja) 2014-08-12 2020-09-02 モナッシュ ユニバーシティ リンパ指向プロドラッグ
WO2016025561A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Forms and compositions of an erk inhibitor
TWI679205B (zh) * 2014-09-02 2019-12-11 日商日本新藥股份有限公司 吡唑并噻唑化合物及醫藥
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3212654B1 (en) 2014-10-27 2020-04-08 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
DE112014007113B4 (de) 2014-10-28 2022-09-22 Cummins Emission Solutions Inc. System, Verfahren und nicht-flüchtiges computerlesbares Medium zur Diagnose eines SCR-Umwandlungswirkungsgrads
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
HUE060953T2 (hu) 2015-02-27 2023-04-28 Incyte Holdings Corp Eljárások PI3K inhibitor elõállítására
TWI744225B (zh) 2015-02-27 2021-11-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶２（ｔｙｋ２）抑制劑及其用途
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
CA2986441A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CA2993096C (en) * 2015-07-21 2022-04-12 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused ring pyrimidine compound, intermediate, and preparation method, composition and use thereof
EP3344624B8 (en) 2015-09-02 2023-11-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
AU2016318229A1 (en) 2015-09-08 2018-03-29 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
WO2017044792A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof
AU2016319116B2 (en) 2015-09-11 2020-10-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
US10738016B2 (en) 2015-10-13 2020-08-11 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. BRD4-kinase inhibitors as cancer therapeutics
PL3364958T3 (pl) 2015-10-23 2023-05-02 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulatory interakcji sestryna-gator2 i ich zastosowania
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
BR112018009798A8 (pt) 2015-11-25 2019-02-26 Dana Farber Cancer Inst Inc inibidores de bromodomínio bivalentes e usos dos mesmos
GB201521919D0 (en) 2015-12-11 2016-01-27 Electrophoretics Ltd Isobaric mass labels
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
PL3884939T3 (pl) 2016-03-09 2024-02-26 Raze Therapeutics, Inc. Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania
WO2017156179A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN109153722A (zh) 2016-04-08 2019-01-04 X4 制药有限公司 用于治疗癌症的方法
LT3442947T (lt) * 2016-04-15 2023-09-11 Epizyme, Inc. Aminu pakeisti arilo arba heteroarilo junginiai, kaip ehmt1 ir ehmt2 inhibitoriai
CN116554168A (zh) 2016-06-21 2023-08-08 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
US10988465B2 (en) 2016-06-21 2021-04-27 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
US11332470B2 (en) 2016-06-21 2022-05-17 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
JP7214632B2 (ja) 2016-07-21 2023-01-30 バイオジェン エムエー インク． ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤のコハク酸塩形態および組成物
CN109952303B (zh) 2016-10-14 2022-10-21 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
CA3040286A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018102397A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
WO2018106636A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Raze Therapeutics, Inc. Shmt inhibitors and uses thereof
CN110603261A (zh) 2016-12-23 2019-12-20 拜斯科阿迪有限公司 具有新型键结构的肽衍生物
EP3565638B8 (en) 2017-01-06 2024-04-10 BicycleRD Limited Bicycle conjugate for treating cancer
IL269036B2 (en) 2017-03-08 2023-03-01 Nimbus Lakshmi Inc tyk2 inhibitors, uses and methods for their production
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
US10342766B2 (en) * 2017-03-23 2019-07-09 North Carolina Agricultural And Technical State University 6-shogaol derivatives and activities thereof
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
CN110621316B (zh) 2017-04-21 2024-01-26 Epizyme股份有限公司 用ehmt2抑制剂进行的组合疗法
AU2018258355A1 (en) 2017-04-26 2019-11-14 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7301757B2 (ja) 2017-06-26 2023-07-03 バイスクルアールディー・リミテッド 検出可能部分を持つ二環式ペプチドリガンドおよびその使用
CN111194317A (zh) 2017-07-28 2020-05-22 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂与其用途
US20200283482A1 (en) 2017-08-14 2020-09-10 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
EP3668887A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
EP4306524A2 (en) 2017-08-29 2024-01-17 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
MX2020003190A (es) 2017-09-22 2020-11-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de proteinas y usos de los mismos.
EA202090959A1 (ru) * 2017-10-18 2020-07-13 Эпизайм, Инк. Аминзамещенные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов ehmt2, их соли и способы их синтеза
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
AU2018396142A1 (en) 2017-12-26 2020-07-16 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
JP7169005B2 (ja) * 2018-01-16 2022-11-10 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 キナーゼ活性を阻害するためのジフェニルアミノピリミジン系化合物
MX2020007797A (es) 2018-01-29 2020-09-18 Merck Patent Gmbh Inhibidores de la cinasa 2 de control general no desrepresible (gcn2) y usos de los mismos.
WO2019148132A1 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
MD3746429T2 (ro) 2018-01-30 2022-08-31 Incyte Corp Procedee pentru prepararea de (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonicotinil)piperidin-4-onă)
US11453676B2 (en) * 2018-02-02 2022-09-27 Forward Therapeutics, Inc. Inhibitors of protein arginine deiminases
JP7317032B2 (ja) 2018-02-27 2023-07-28 アルタックス バイオファーマ インコーポレイテッド Ｔｃｒ－ｎｃｋ相互作用の阻害剤としてのクロメン誘導体
CN113768927A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
KR102063155B1 (ko) 2018-04-11 2020-01-08 한국과학기술연구원 우수한 카이네이즈 저해 활성을 보이는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체
JP2021522237A (ja) 2018-04-24 2021-08-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ プテリジノン化合物およびその使用
CA3098335A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Merck Patent Gmbh Antiproliferation compounds and uses thereof
AU2019262579A1 (en) 2018-05-04 2020-12-24 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
AU2019262195A1 (en) 2018-05-04 2020-12-24 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
AU2019286524A1 (en) 2018-06-15 2021-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
WO2020023910A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US20220089587A1 (en) 2018-09-07 2022-03-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
MX2021003450A (es) 2018-09-25 2021-07-16 Impact Biomedicines Inc Metodos para tratar trastornos mieloproliferativos.
AU2019360941A1 (en) 2018-10-15 2021-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
US10919937B2 (en) 2018-10-23 2021-02-16 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
AU2019364542A1 (en) 2018-10-24 2021-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2020092015A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
CN113271938A (zh) 2018-11-30 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
SG11202105424PA (en) 2018-11-30 2021-06-29 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
WO2020154474A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN113840604A (zh) * 2019-02-12 2021-12-24 生物医学影响公司 Jak2抑制剂的结晶形式
FR3092581A1 (fr) * 2019-02-12 2020-08-14 Impact Biomedicines, Inc Formes cristallines d'un inhibiteur de jak2
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CA3135569A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
TW202106676A (zh) 2019-04-05 2021-02-16 美商凱麥拉醫療公司 Stat降解劑及其用途
AU2020282759A1 (en) 2019-05-31 2021-12-23 Ikena Oncology, Inc. TEAD inhibitors and uses thereof
WO2020257644A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
WO2021091535A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Treating myeloproliferative disorders with cpi-0610 and a jak inhibitor
WO2020256739A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2022548594A (ja) 2019-09-11 2022-11-21 ビンシア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｕｓｐ３０阻害剤及びその使用
WO2021050964A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
BR112022007163A2 (pt) 2019-10-14 2022-08-23 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11306062B2 (en) 2019-10-29 2022-04-19 Johnson Matthey Public Limited Forms of fedratinib dihydrochloride
EP4051259A4 (en) 2019-11-01 2023-11-22 Navitor Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT METHODS USING AN MTORC1 MODULATOR
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
CA3163680A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 David John O'neill Rapamycin analogs and uses thereof
EP4076520A4 (en) 2019-12-17 2024-03-27 Kymera Therapeutics Inc IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
KR20220151160A (ko) 2019-12-23 2022-11-14 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Smarca 분해제 및 이의 용도
CN111423419B (zh) * 2020-01-17 2021-12-17 温州医科大学 一种小分子化合物cyy-260及其在制备抗肿瘤药物中的应用
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
WO2021188948A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN113754591B (zh) * 2020-06-05 2024-01-05 山东大学 一种hdac、jak和bet三靶点抑制剂及其制备方法和应用
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
CN116234931A (zh) 2020-08-17 2023-06-06 拜斯科技术开发有限公司 对nectin-4具有特异性的双环缀合物及其用途
CN112225703B (zh) * 2020-09-28 2022-03-11 广州智睿医药科技有限公司 一种治疗或预防与lrrk2激酶或异常lrrk2突变激酶活性相关疾病的药物
AU2021371697A1 (en) * 2020-10-29 2023-06-22 Suzhou Yabao Pharmaceutical R&D Co., Ltd. Substituted diarylamine compound, pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor, and use thereof
TWI750905B (zh) * 2020-11-19 2021-12-21 財團法人國家衛生研究院 噻唑化合物作為蛋白質激酶抑制劑
IL303376A (en) 2020-12-02 2023-08-01 Ikena Oncology Inc TEAD inhibitors and their uses
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2021401681A1 (en) 2020-12-16 2023-06-22 Impact Biomedicines, Inc. Dosing of fedratinib
WO2022143628A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 上海岸阔医药科技有限公司 预防或治疗抗肿瘤剂相关疾病或病症的方法
CN112778282B (zh) 2021-01-06 2022-07-22 温州医科大学 一种嘧啶类小分子化合物及其应用
CN117098757A (zh) 2021-02-02 2023-11-21 里米诺生物科学有限公司 Gpr84拮抗剂和其用途
JP2024506858A (ja) 2021-02-02 2024-02-15 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｇｐｒ８４アンタゴニストおよびその使用
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
EP4297750A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Impact Biomedicines, Inc. Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis
JP2024509192A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
KR102585194B1 (ko) * 2021-03-26 2023-10-10 주식회사 스탠다임 Lrrk2에 대해 저해 활성을 갖는 신규한 페닐아미노피리미딘화합물 및 이의 용도
JP2024511466A (ja) * 2021-03-26 2024-03-13 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ａｌｋ－５阻害剤及びその使用
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20230134932A1 (en) 2021-08-25 2023-05-04 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
AU2022334296A1 (en) 2021-08-25 2024-03-07 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2023044297A1 (en) 2021-09-14 2023-03-23 Impact Biomedicines, Inc. Fedratinib for treating myeloproliferative disorders
WO2023043630A1 (en) * 2021-09-16 2023-03-23 Lomond Therapeutics, Inc. Compounds having n-arylpyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic agents
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4238564A1 (en) * 2022-03-02 2023-09-06 Bash Biotech Inc New treatments of renal cell carcinoma
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005527529A (ja) * 2002-03-15 2005-09-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ２，４−ジアミノピリミジン誘導体

Family Cites Families (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2A (en) * 1826-12-15 1836-07-29 mode of manufacturing wool or other fibrous materials
US2003199A (en) 1930-05-31 1935-05-28 Johnson Frank James Automatic coal stoker
US2003149A (en) 1931-05-22 1935-05-28 Autographic Register Co Manifolding
US2003065A (en) 1931-06-20 1935-05-28 John R Ditmars Composition for coating sheets, fibrous stocks, and the like
US2004102A (en) 1932-02-24 1935-06-11 Daniel A Dickey Hollow steel propeller construction
US2004138A (en) 1932-11-30 1935-06-11 Byers A M Co Method of making wrought iron pipe
US2002165A (en) 1933-07-08 1935-05-21 Charles A Winslow Air cleaner
US2003187A (en) 1933-10-02 1935-05-28 Frederick H Shaw Automobile radio device
US2003166A (en) 1933-10-26 1935-05-28 Zancan Ottavio Front drive for motor cars
US2001051A (en) 1933-12-01 1935-05-14 Angelina Mariani Tamperproof meter box with cutout control and fuse drawer for electric meters
US2004092A (en) 1933-12-15 1935-06-11 John L Chaney Device for indicating the temperature of liquids
US2003060A (en) 1934-04-02 1935-05-28 Ernest L Heckert Thermostatic controlling device
US2667486A (en) 1951-05-24 1954-01-26 Research Corp 2,4-diamino pteridine and derivatives
IE38778B1 (en) 1973-02-02 1978-05-24 Ciba Geigy New 1,2,4-benzotriazine derivatives
AU535258B2 (en) 1979-08-31 1984-03-08 Ici Australia Limited Benzotriazines
DE3205638A1 (de) 1982-02-17 1983-08-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US4490289A (en) 1982-09-16 1984-12-25 Hoffmann-La Roche Inc. Homogeneous human interleukin 2
US5616584A (en) 1986-09-25 1997-04-01 Sri International 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents
JP2598100B2 (ja) 1988-08-31 1997-04-09 キヤノン株式会社 電子写真感光体
US5214059A (en) 1989-07-03 1993-05-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5665543A (en) 1989-07-18 1997-09-09 Oncogene Science, Inc. Method of discovering chemicals capable of functioning as gene expression modulators
US5776502A (en) 1989-07-18 1998-07-07 Oncogene Science, Inc. Methods of transcriptionally modulating gene expression
GB9003553D0 (en) 1990-02-16 1990-04-11 Ici Plc Herbicidal compositions
MY107955A (en) 1990-07-27 1996-07-15 Ici Plc Fungicides.
GB9016800D0 (en) 1990-07-31 1990-09-12 Shell Int Research Tetrahydropyrimidine derivatives
DE4025891A1 (de) 1990-08-16 1992-02-20 Bayer Ag Pyrimidyl-substituierte acrylsaeureester
DE69127207T2 (de) * 1991-05-03 1998-01-22 Raision Tehtaat Oy Ab Substanz zur absenkung eines hohen cholesterolspiegels im serum und verfahren zu ihrer herstellung
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
HUT63941A (en) 1992-05-15 1993-11-29 Hoechst Ag Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same
DE4338704A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Hoechst Ag Stabilisierte Oligonucleotide und deren Verwendung
US5530000A (en) 1993-12-22 1996-06-25 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted pyrimidinylaminothiazole derivatives useful as platelet aggreggation inhibitors
GB9506466D0 (en) 1994-08-26 1995-05-17 Prolifix Ltd Cell cycle regulated repressor and dna element
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
DE19502912A1 (de) 1995-01-31 1996-08-01 Hoechst Ag G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide
US6326487B1 (en) 1995-06-05 2001-12-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 3 modified oligonucleotide derivatives
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69734321T2 (de) 1996-02-23 2006-08-10 Eli Lilly And Co., Indianapolis Non-peptidische vasopressin via antagonisten
DE59707681D1 (de) 1996-10-28 2002-08-14 Rolic Ag Zug Vernetzbare, photoaktive Silanderivate
ATE348155T1 (de) 1996-11-20 2007-01-15 Introgen Therapeutics Inc Ein verbessertes verfahren zur produktion und reinigung von adenoviralen vektoren
JP3734903B2 (ja) 1996-11-21 2006-01-11 富士写真フイルム株式会社 現像処理方法
JP3720931B2 (ja) 1996-11-26 2005-11-30 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5935383A (en) 1996-12-04 1999-08-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for improved wet strength paper
DE59807348D1 (de) 1997-02-05 2003-04-10 Rolic Ag Zug Photovernetzbare Silanderivate
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6070126A (en) 1997-06-13 2000-05-30 William J. Kokolus Immunobiologically-active linear peptides and method of identification
US6635626B1 (en) 1997-08-25 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
AU1507199A (en) * 1997-12-15 1999-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
DE69943247D1 (de) * 1998-03-27 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
US6685938B1 (en) 1998-05-29 2004-02-03 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for modulation of angiogenesis and vascular permeability using SRC or Yes tyrosine kinases
US6136971A (en) 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
US6378526B1 (en) 1998-08-03 2002-04-30 Insite Vision, Incorporated Methods of ophthalmic administration
DE69933680T2 (de) * 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
ID30460A (id) * 1999-04-15 2001-12-06 Bristol Myers Squibb Co Inhibitor-inhibitor protein siklik tirosin kinase
AU5570600A (en) 1999-07-01 2001-01-22 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds and medicinal use thereof
AU763976B2 (en) 1999-07-23 2003-08-07 Shionogi & Co., Ltd. Th2 differentiation inhibitors
US6093838A (en) 1999-08-16 2000-07-25 Allergan Sales, Inc. Amines substituted with a dihydro-benzofuranyl or with a dihydro-isobenzofuranyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
US6127382A (en) 1999-08-16 2000-10-03 Allergan Sales, Inc. Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
JP2001089412A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
DE60025243T2 (de) * 1999-10-12 2006-06-22 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6638929B2 (en) 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
US6153752A (en) 2000-01-28 2000-11-28 Creanova, Inc. Process for preparing heterocycles
US20020165244A1 (en) 2000-01-31 2002-11-07 Yuhong Zhou Mucin synthesis inhibitors
CN1429222A (zh) * 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6605615B2 (en) 2000-03-01 2003-08-12 Tularik Inc. Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
JP2001247411A (ja) 2000-03-09 2001-09-11 Tomono Agrica Co Ltd 有害生物防除剤
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
MXPA02009763A (es) 2000-04-04 2003-03-27 Shionogi & Co Composiciones aceitosas las cuales contienen farmacos altamente solubles en grasa.
FR2808163B1 (fr) * 2000-04-19 2002-11-08 Celes Dispositif de chauffage par induction a flux transverse a circuit magnetique de largeur variable
US6471968B1 (en) 2000-05-12 2002-10-29 Regents Of The University Of Michigan Multifunctional nanodevice platform
DE10024622A1 (de) 2000-05-18 2001-11-22 Piesteritz Stickstoff N-(2-Pyrimidinyl)(thio)phosphorsäuretriamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse
EP1170353B1 (en) 2000-07-06 2005-11-02 Fuji Photo Film Co., Ltd. Liquid crystal composition comprising liquid crystal molecules and aligment promoter
JP5000068B2 (ja) 2000-08-11 2012-08-15 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド チロシンキナーゼのインヒビターとして有用な複素環化合物
JP2002221770A (ja) 2001-01-24 2002-08-09 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料およびその処理方法
US6642227B2 (en) * 2001-04-13 2003-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
NZ528961A (en) * 2001-04-20 2005-04-29 Bayer Cropscience Ag Novel insecticidal azoles
WO2002096903A2 (fr) 2001-05-28 2002-12-05 Aventis Pharma S.A. Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase
ES2320204T3 (es) 2001-05-29 2009-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pirimidinas inhibidoras de cdk, su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
US6689778B2 (en) 2001-07-03 2004-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Src and Lck protein kinases
EP1453516A2 (de) * 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US20030166932A1 (en) 2002-01-04 2003-09-04 Beard Richard L. Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2003074515A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
WO2004005283A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
ES2337782T3 (es) 2002-07-29 2010-04-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Metodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias con compuestos de 2,4-pirimidindiamina.
DE60316810T2 (de) 2002-08-02 2008-07-17 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazole und ihre verwendung als c-kit inhibitoren
JP4741948B2 (ja) 2002-08-14 2011-08-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
DE10240261A1 (de) 2002-08-31 2004-03-11 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen
DE10240262A1 (de) 2002-08-31 2004-03-11 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Aryllithium-Basen
US20050282814A1 (en) 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
KR20110050745A (ko) 2002-10-03 2011-05-16 탈자진 인코포레이티드 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법
AU2003286711A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10250708A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ES2289349T3 (es) 2002-11-04 2008-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de heteroaril-pirimidina como inhibidores de jak.
US7112676B2 (en) * 2002-11-04 2006-09-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
US20050101576A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
MXPA05005585A (es) 2002-12-06 2005-07-27 Warner Lambert Co Benzoxazin-3-onas y derivados de las mismas como agentes terapeuticos.
JP3837670B2 (ja) 2002-12-12 2006-10-25 富士通株式会社 データ中継装置、連想メモリデバイス、および連想メモリデバイス利用情報検索方法
AU2003299807A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
EP1572210A1 (en) 2002-12-20 2005-09-14 Pharmacia Corporation The r-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives
JP2006512387A (ja) 2002-12-24 2006-04-13 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
EP1597237B1 (en) 2003-02-07 2016-07-27 Janssen Pharmaceutica NV Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection
PL232814B1 (pl) 2003-02-07 2019-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne 1,2,4-triazynowe, ich zastosowanie i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2634840T5 (es) 2003-04-24 2022-12-22 Coopervision Int Ltd Lentes de contacto de hidrogel y sistemas de envase y procedimientos de producción de los mismos
NZ545270A (en) * 2003-07-30 2010-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-Pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
DK1660458T3 (da) * 2003-08-15 2012-05-07 Irm Llc 2, 4-pyrimidindiaminer egnede i behandling af neoplastiske sygdomme, in-flammatoriske lidelser og lidelser i immunsystemet.
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2007505858A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
CA2567574C (en) * 2004-04-08 2013-01-08 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
EP1799656A4 (en) 2004-08-25 2009-09-02 Targegen Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US7210697B2 (en) 2004-12-16 2007-05-01 Tricam International, Inc. Convertible handle
WO2006074057A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
JP2008533166A (ja) * 2005-03-16 2008-08-21 ターゲジェン インコーポレーティッド ピリミジン化合物および使用法
US7389455B2 (en) * 2005-05-16 2008-06-17 Texas Instruments Incorporated Register file initialization to prevent unknown outputs during test
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
ES2651349T3 (es) * 2005-06-08 2018-01-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta JAK
NZ563984A (en) 2005-06-08 2011-11-25 Targegen Inc Methods and compositions for the treatment of ocular disorders
KR100848205B1 (ko) 2005-06-20 2008-07-24 주식회사 동부하이텍 면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 신규한 치환된1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
EP2270014A1 (en) * 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US20070072682A1 (en) 2005-09-29 2007-03-29 Crawford James T Iii Head to head electronic poker game assembly and method of operation
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
KR101467723B1 (ko) * 2005-11-01 2014-12-03 탈자진 인코포레이티드 키나제의 비-아릴 메타-피리미딘 억제제
US20070161645A1 (en) 2005-11-02 2007-07-12 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
EP1948647A1 (en) 2005-11-03 2008-07-30 SGX Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
TWI525096B (zh) 2005-11-16 2016-03-11 Ｃｔｉ生技製藥有限公司 氧連接之嘧啶衍生物
TW201434835A (zh) * 2005-12-13 2014-09-16 Incyte Corp 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶
JP2009528295A (ja) * 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
US7691858B2 (en) 2006-04-25 2010-04-06 Targegen, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
US8030487B2 (en) * 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
US20080021013A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
EP2046759A1 (en) 2006-07-21 2009-04-15 Novartis AG 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors
LT3070090T (lt) 2007-06-13 2019-06-25 Incyte Holdings Corporation Janus kinazės inhibitoriaus (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilo druskų panaudojimas
WO2009046416A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Targegen Inc. Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors
RU2493828C2 (ru) * 2008-07-14 2013-09-27 Отономи, Инк. Модулирующие апоптоз композиции с контролируемым высвобождением и способы лечения заболеваний уха
WO2010017122A2 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Targegen Inc. Methods of treating thalassemia
US8987243B2 (en) 2008-12-11 2015-03-24 Cti Biopharma Corp. 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-maleate salt
US20100278921A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Fischer Cristina M Solid oral formulation of abt-263

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005527529A (ja) * 2002-03-15 2005-09-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ２，４−ジアミノピリミジン誘導体

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Publication number Publication date
ES2595636T3 (es) 2017-01-02
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