JP5816678B2 - ＰＩ３Ｋδ阻害剤としての縮合誘導体 - Google Patents

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Description

本願は、２０１０年４月１４日出願の米国特許仮出願第６１／３２４，１４３号、および２０１０年１２月２０日出願の同第６１／４２５，０８５号の優先権の利益を主張するものであり、それらはそれぞれ、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性を調節する縮合誘導体を提供し、例えば炎症性障害、免疫に基づく障害、癌および他の疾患をはじめとするＰＩ３Ｋの活性に関連する疾患の治療に有用である。
発明の背景
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環のＤ３位のホスホイノシチドをリン酸化する脂質シグナル伝達キナーゼの大きなファミリーに属する（非特許文献１）。ＰＩ３Ｋは、構造、調節および基質の特異性に従って３つのクラス（クラスＩ、IIおよびIII）に分別される。ＩＰ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδを含むクラスＩ ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシト−４，５−ビスホスファート（ＰＩＰ２）のリン酸化を触媒してホスファチジルイノシト−３，４，５−トリスホスファート（ＰＩＰ３）を生成する二重特異性脂質およびプロテインキナーゼのファミリーである。ＰＩＰ３は、成長、生存、接着および遊走をはじめとする複数の細胞プロセスを制御するセカンドメッセンジャーとして機能する。４つのクラスＩ ＰＩ３Ｋアイソフォームは全て、触媒サブユニット（ｐ１１０）と、その発現、活性化および細胞内局在化を制御する緊密に会合した調節サブユニットとで構成されたヘテロダイマーとして存在する。ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδは、ｐ８５として公知の調節サブユニットと会合しており、チロシンキナーゼ依存性メカニズムを介して成長因子およびサイトカインにより活性化されるが（非特許文献２）、ＰＩ３Ｋγは、２つの調節サブユニット（ｐ１０１およびｐ８４）と会合しており、その活性はＧ−タンパク質共役受容体の活性化により駆動される（非特許文献３）。ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは、遍在性に発現される。これに対しＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδは、大部分が白血球内で発現される（非特許文献４）。
ＰＩ３Ｋアイソフォームの異なる組織分布は、それらの明白に異なる生物学的機能の要因となる。ＰＩ３ＫαまたはＰＩ３Ｋβのいずれかの遺伝的除去は、胚致死をきたすことから、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβが少なくとも発達期においては肝要で非重複的な機能を有することが示される（非特許文献４）。これに対し、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδが欠如したマウスは、生存可能で繁殖力もあり、正常な寿命を有するが、免疫系の変化を示す。ＰＩ３Ｋγの欠損は、炎症部位へのマクロファージおよび好中球の動員障害ならびにＴ細胞の活性化の障害を誘導する（非特許文献５）。ＰＩ３Ｋδ変異マウスは、Ｂ細胞シグナル伝達において特異的欠陥を有するため、Ｂ細胞の発達障害および抗原刺激後の抗体反応低下を誘導する（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。
ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδ変異マウスの表現型から、これらの酵素が炎症および他の免疫に基づく疾患において役割を担う可能性が示唆され、これは前臨床モデルで裏付けられている。ＰＩ３Ｋγ変異マウスは、関節リウマチ（ＲＡ）および喘息のマウスモデルにおいて疾患から概ね保護される（非特許文献９；非特許文献１０）。加えて、野生型マウスをＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤で処置すると、全身性ループス腎炎（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）（ＳＬＥ）のＭＲＬ−ｌｐｒモデルにおいて糸球体腎炎を低減して、寿命を延長すること、ならびにＲＡのモデルにおいて関節の炎症および損傷を抑制することが示された（非特許文献１１；非特許文献９）。同様に、ＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤で処置されたＰＩ３Ｋδ変異マウスおよび野生型マウスの両方で、喘息のマウスモデルにおいてアレルギー性の気道炎症および過敏性を低減し（非特許文献１２；非特許文献１３）、ＲＡのモデルにおいて疾患を低減することが示された（非特許文献１４）。
４つのクラスＩ ＰＩ３Ｋアイソフォーム全てが、炎症性疾患における可能性のある役割に加えて、癌において役割を担う可能性がある。ｐ１１０αをコードする遺伝子は、乳癌、前立腺癌、結腸癌および子宮内膜癌をはじめとする一般の癌において突然変異することが多い（非特許文献１５；非特許文献１６）。これらの突然変異の８０％が、酵素のヘリックスまたはキナーゼドメインにおいて３つのアミノ酸置換のうちの１つを示し、細胞培養および動物モデルにおいてキナーゼ活性の有意な上方調節を誘導して悪性転換をきたす（非特許文献１７；非特許文献１８）。そのような突然変異は他のＰＩ３Ｋアイソフォームにおいて特定されたことはないが、悪性腫瘍の発達および進行に寄与しうる証拠が存在する。ＰＩ３Ｋδの一貫した過剰発現が、急性骨髄芽球白血病において観察されており（非特許文献１９）、ＰＩ３Ｋδの阻害剤が白血病細胞の成長を予防する可能性がある（非特許文献２０）。ＰＩ３Ｋγの発現増加が、慢性骨髄性白血病で認められる（非特許文献２１）。ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの発現の変化が、脳、結腸およぶ膀胱の癌においても観察されている（非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４）。更にこれらのアイソフォームは全て、細胞培養において発癌性であることが示されている（非特許文献２５）。
このように、免疫および炎症経路の増大または抑制に向けた新規でより効果的な医薬品（例えば、臓器移植用の免疫抑制剤）、ならびに自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、喘息、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫性甲状腺障害、アルツハイマー病、腎炎）、過敏性炎症反応を含む疾患（例えば、湿疹）、アレルギー、肺疾患、癌（例えば、前立腺癌、乳癌、白血病、多発性骨髄腫）および他の治療薬により生じる幾つかの免疫反応（例えば、皮膚発疹または接触性皮膚炎または下痢）の予防および処置用の薬剤を開発するために、ＰＩ３Ｋなどのキナーゼを阻害する新規な、または改善された薬剤が、継続して必要とされている。本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、これらの必要性および他の目的を対象とするものである。
Ｃａｎｔｌｅｙ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００２， ２９６（５５７３）：１６５５−７ Ｊｉｍｅｎｅｚ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．， ２００２， ２７７（４４）：４１５５６−６２ Ｂｒｏｃｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ２００３， １６０（１）：８９−９９ Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ．， ２００５， ３０（４）：１９４−２０４ Ｓａｓａｋｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０００， ２８７（５４５５）：１０４０−６ Ｃｌａｙｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． ２００２， １９６（６）：７５３−６３ Ｊｏｕ， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００２， ２２（２４）：８５８０−９１ Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００２， ２９７（５５８３）：１０３１−４ Ｃａｍｐｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２００５， １１（９）：９３６−４３ Ｔｈｏｍａｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００５， ３５（４）：１２８３−９１ Ｂａｒｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２００５， １１（９）：９３３−５ Ａｌｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ． ２００４， ４３１（７０１１）：１００７−１１ Ｌｅｅ， ｅｔ ａｌ．， ＦＡＳＥＢ Ｊ． ２００６， ２０（３）：４５５−６５ Ｒａｎｄｉｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００８， ３８（５）：１２１５−２４ Ｓａｍｕｅｌｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００４， ３０４（５６７０）：５５４ Ｓａｍｕｅｌｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００６， １８（１）：７７−８２ Ｋａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２００５， １０２（３）：８０２−７ Ｂａｄｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２００６， １０３（５）：１４７５−９ Ｓｕｊｏｂｅｒｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ２００５， １０６（３）：１０６３−６ Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ． ２００６， ２５（５０）：６６４８−５９ Ｈｉｃｋｅｙ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００６， ２８１（５）：２４４１−５０ Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２０００， １９（４４）：５０８３−９０ Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ． ２００４， １４（４）：３７２−７ Ｋｎｏｂｂｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． ２００５， ３１（５）：４８６−９０ Ｋａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， ２００６
概要
本発明は、とりわけ、式Ｉ：
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｌ、Ｑ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ５は、本明細書に定義された通りである。
本発明は更に、式Ｉａ：
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｃｙ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ５は、本明細書に定義された通りである。
本発明は更に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
本発明は、ＰＩ３Ｋキナーゼを本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＰＩ３Ｋキナーゼの活性を調節する方法も提供する。
本発明は更に、治療上有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者へ投与することを含む、患者におけるＰＩ３Ｋキナーゼの異常な発現または活性に関連する疾患を治療する方法を提供する。
本発明は更に、治療上有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者へ投与することを含む、患者における免疫に基づく疾患を治療する方法を提供する。
本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者へ投与することを含む、患者における癌を治療する方法も提供する。
本発明は更に、治療上有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者へ投与することを含む、患者における肺疾患を治療する方法を提供する。
本発明は、本明細書に記載された方法のいずれかにおいて使用される、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。
本発明は更に、本明細書に記載された方法のいずれかにおいて使用される薬剤の製造のための、化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
詳細な説明
本発明は、とりわけ、式Ｉ：
［式中、
Ｖは、ＣＲ２またはＮであり；
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ４またはＮであって；
ただし、Ｖ、ＸおよびＹのうちの少なくとも２つがＮ以外であることを条件とし、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲＡであり；
ただし、Ｚが結合である場合にはＡｒは窒素原子の位置でＺに結合した二環式アザヘテロアリール基であり、該二環式アザヘテロアリール基が、独立して選択されるｎ個のＲＤ基で置換されていることを条件とし、
Ｌは、結合、Ｃ１−４アルキレン、ＮＲＢ、ＯまたはＳであり；
Ｑは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣｙであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよく；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよく；
各ＲＣは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか；
またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３員、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基形成し、それぞれが、独立してＣ１−６アルキルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され；
Ａｒは、独立して選択されるｎ個のＲＤ基で置換されているヘテロアリールであり；
各ＲＤは、独立して、−（Ｃ１−４アルキル）ｒ−Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択され；
ＲＢは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｃｙ１は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３員、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれが、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲｂ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され；
各Ｒａ１、Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３員、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれが、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２、Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか；
またはＲｃ２およびＲｄ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３員、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれが、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ５、Ｒｃ５およびＲｄ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか；
またはＲｃ５およびＲｄ５は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３員、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれが、独立して、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｒは、０または１である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
幾つかの実施形態において、該化合物は、式Ｉａ：
［式中、
Ｖは、ＣＲ２またはＮであり；
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ４またはＮであって；
ただし、Ｖ、ＸおよびＹのうちの少なくとも２つがＮ以外であることを条件とし、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲＡであり；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよく；
各ＲＣは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか；
またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３員、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基形成し、それぞれが、独立してＣ１−６アルキルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され；
Ａｒは、独立して選択されるｎ個のＲＤ基で置換されているヘテロアリールであり；
各ＲＤは、独立して、−（Ｃ１−４アルキル）ｒ−Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；
ＲＡは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択され；
各Ｃｙ１は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれがＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３員、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれが、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲｂ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され；
各Ｒａ１、Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３員、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれが、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２、Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか；
またはＲｃ２およびＲｄ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３員、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれが、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ５、Ｒｃ５およびＲｄ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか；
またはＲｃ５およびＲｄ５は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３員、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、それぞれが、独立して、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｒは、０または１である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態において、Ｚは、ＮＲＡである。
幾つかの実施形態において、Ｃｙは、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよいアリールである。
幾つかの実施形態において、Ｃｙは、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態において、Ｃｙは、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよいヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、Ｃｙは、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよいフェニル環である。
幾つかの実施形態において、Ｃｙは、それぞれが独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよい、フェニル環、５員ヘテロシクロアルキル環または６員ヘテロシクロアルキル環である。
幾つかの実施形態において、各ＲＣは、独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６ハロアルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
幾つかの実施形態において、各ＲＣは、独立してハロである。
幾つかの実施形態において、Ａｒは、独立して選択されるＲＤ基ｎ個（ここでｎは、０、１、２、３、４または５である）で置換されている二環式アザヘテロアリール基である。
幾つかの実施形態において、Ａｒは、独立して選択されるＲＤ基ｎ個（ここでｎは、０、１または２である）で置換されているプリン環である。
幾つかの実施形態において、Ａｒは、式：
（式中、ｎは、０または１である）で示される基である。
幾つかの実施形態において、ｎは、０である。
幾つかの実施形態において、ｎは、０または１である。
幾つかの実施形態において、ｎは、０、１または２である。
幾つかの実施形態において、各ＲＤは、独立して、ＮＲｃ１Ｒｄ１である。
幾つかの実施形態において、各ＲＤは、独立して、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。
幾つかの実施形態において、ＲＡは、Ｈである。
幾つかの実施形態において、Ｌは、ＮＲＢであり；Ｑは、Ｃ１−６アルキルであり；ＲＡおよびＲＢは、それぞれＣ１−６アルキルである。
幾つかの実施形態において、
各Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、該Ｃ１−６アルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
幾つかの実施形態において、
各Ｒａ２、Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、該Ｃ１−６アルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
幾つかの実施形態において、
各Ｒａ１、Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキルは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；該Ｃ１−６アルキルは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
幾つかの実施形態において、
各Ｒａ５、Ｒｃ５およびＲｄ５は、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキルは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ５は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；該Ｃ１−６アルキルは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
幾つかの実施形態において、各Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮおよびＯＲａ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮおよびＯＲａ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各ＯＲａ５は、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。
幾つかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される。
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、ハロである。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。
幾つかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨである。
幾つかの実施形態において、Ｖは、ＣＲ２である。
幾つかの実施形態において、Ｖは、Ｎである。
幾つかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。
幾つかの実施形態において、Ｘは、ＣＲ３である。
幾つかの実施形態において、Ｙは、Ｎである。
幾つかの実施形態において、Ｙは、ＣＲ４である。
幾つかの実施形態において、Ｗは、Ｎである。
幾つかの実施形態において、Ｗは、ＣＨである。
幾つかの実施形態において、−Ｖ＝Ｘ−Ｙ＝は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）＝、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ４）＝、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）＝である。幾つかの実施形態において、−Ｖ＝Ｘ−Ｙ＝は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）＝、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ＝である。
幾つかの実施形態において、Ｌは、結合である。
幾つかの実施形態において、−Ｌ−Ｑは、−Ｃｙである。
幾つかの実施形態において、−Ｌ−Ｑは、−Ｑ、−Ｏ−Ｑまたは−ＮＲＢ−Ｑであり、ここでＲＢは、Ｃ１−６アルキルである。
幾つかの実施形態において、−Ｌ−Ｑは、−Ｏ−Ｑである。
幾つかの実施形態において、−Ｌ−Ｑは、−ＮＲＢ−Ｑであり、ここでＲＢは、Ｃ１−６アルキルである。
幾つかの実施形態において、
Ｚは、ＮＨであり；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよく；
各ＲＣは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、 ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルはそれぞれ、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒは、独立して選択されるＲＤ基ｎ個（ここでｎは、０、１、２、３または４である）で置換されている二環式アザヘテロアリール基であり；
各ＲＤは、独立して、ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから選択される。
幾つかの実施形態において、
Ｚは、ＮＨであり；
Ｃｙは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよく；
各ＲＣは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６ハロアルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒは、独立して選択されるＲＤ基ｎ個（ここでｎは、０または１である）で置換されている二環式アザヘテロアリール基であり；
各ＲＤは、独立して、ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される。
幾つかの実施形態において、
Ｚは、ＮＨであり；
Ｃｙは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよく；
各ＲＣは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６ハロアルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒは、プリン環であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される。
幾つかの実施形態において、
Ｚは、ＮＨであり；
Ｃｙは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよく；
各ＲＣは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６ハロアルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒは、式：
で示される基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される。
幾つかの実施形態において、
Ｚは、ＮＨであり；
Ｃｙは、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよいアリールであり；
各ＲＣは、独立して、ハロから選択され；
Ａｒは、式：
で示される基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される。
幾つかの実施形態において、
Ｚは、ＮＨであり；
Ｃｙは、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
各ＲＣは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、該Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮおよびＯＲａ２から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮおよびＯＲａ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮおよびＯＲａ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各ＯＲａ２およびＯＲａ５は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され：
Ａｒは、式：
で示される基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される。
幾つかの実施形態において、
Ｚは、ＮＨであり；
Ｃｙは、フェニル、５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよく；
各ＲＣは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＲｂおよびＳ（Ｏ）２Ｒｂから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮおよびＯＲａ２から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮおよびＯＲａ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮおよびＯＲａ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
各ＯＲａ２およびＯＲａ５は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され：
Ａｒは、式：
で示される基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される。
幾つかの実施形態において、ＸまたはＹのいずれかは、Ｎである。
幾つかの実施形態において、該化合物は、式II：
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態において、該化合物は、式III：
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態において、該化合物は、式IIａ：
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態において、該化合物は、式IIIａ：
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態において、該化合物は、式IV：
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態において、該化合物は、式IVａ：
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態において、該化合物は、
Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；および
Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
または前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
幾つかの実施形態において、該化合物は、
Ｎ−｛１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
４−｛８−クロロ−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（８−クロロ−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン・二塩酸塩；
３−（４−｛８−クロロ−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
Ｎ−［１−（８−クロロ−５−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
（４−｛８−クロロ−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）アセトニトリル；
Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
（３Ｒ）−１−｛８−クロロ−６−[１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−｛８−クロロ−６−[１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピロリジン−３−オール；
Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（ジエチルアミノ）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−フルオロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；および
Ｎ−｛１−［４−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
または前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
幾つかの実施形態において、該化合物は、
Ｎ−｛１−［８−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−ブロモイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；および
Ｎ−｛１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン、
または前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
明瞭にするために、別個の実施形態の文脈において記載された本発明の特定の特徴を、単一の実施形態において組み合わせて提供しうることは理解されよう。反対に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記載された本発明の様々な特徴を、別個に、または任意の適切な部分的組み合わせにより提供することもできる。
本明細書の様々な箇所に、二価の結合置換基が記載されている。それぞれの二価結合置換基が、結合置換基の前方形態および後方形態の両方を含むことが特定的に意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含む。構造が結合基を明らかに必要とする場合、その基に関して列挙されたマーカッシュ変数が、結合基であると理解されたい。
「ｎ員」（ここで、ｎは、整数である）という用語は、典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を記載する。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは、１０員シクロアルキル基の一例である。
定義全体を通して、「Ｃｎ−ｍ」という用語は、Ｃ１−４、Ｃ１−６などを示すために参照され、ここでのｎおよびｍは、整数であり、炭素の数を示し、ｎ−ｍは、終点を含む範囲を示す。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖で、炭素をｎ〜ｍ個有しうる飽和炭化水素基を指す。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個、炭素原子を１〜４個、炭素原子を１〜３個、または炭素原子を１〜２個含む。アルキル部分の例としては、非限定的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどのより高級の同族体が挙げられる。
本明細書において用いられる「アルキレン」という用語は、二価アルキル結合基を指す。アルキレン基の例としては、非限定的に、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチルプロパン−１，３−ジイルなどが挙げられる。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を１つ以上有し、炭素をｎ〜ｍ個有するアルキル基を指す。幾つかの実施形態において、アルケニル部分は、炭素原子を２〜６個、または２〜４個含む。例示的なアルケニル基としては、非限定的に、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられる。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を１つ以上有し、炭素をｎ〜ｍ個有するアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、非限定的に、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられる。幾つかの実施形態において、アルキニル部分は、炭素原子を２〜６個または２〜４個含む。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルで示される基を指し、ここでアルキル基は、炭素をｎ〜ｍ個有する。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）で示される基を指し、ここでアルキル基は、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルで示される基を指し、ここでアルキル基は、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルで示される基を指し、ここでアルキル基は、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルで示される基を指し、ここでアルキル基は、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルで示される基を指し、ここでアルキル基は、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で示される基を指し、ここでアルキル基は、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルキルアミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）で示される基を指し、ここでアルキル基は、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２で示される基を指し、ここで各アルキル基は、独立して、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、各アルキル基は、独立して、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２で示される基を指す。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）で示される基を指し、ここで各アルキル基は、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、各アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる用語「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２で示される基を指し、ここで各アルキル基は、独立して、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、各アルキル基は、独立して、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２で示される基を指す。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）で示される基を指し、ここでアルキル基は、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２で示される基を指し、ここで各アルキル基は、独立して、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、各アルキル基は、独立して、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルキルカルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）で示される基を指し、ここでアルキル基は、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられる「チオ」という用語は、式−Ｓ−Ｈで示される基を指す。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−アルキルで示される基を指し、ここでアルキル基は、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルキルスルフィニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）−アルキルで示される基を指し、ここでアルキル基は、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで示される基を指し、ここでアルキル基は、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２で示される基を指す。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、縮合環を２、３または４個有する）芳香族炭化水素、例えば非限定的に、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを指す。幾つかの実施形態において、アリールは、Ｃ６−１０アリールである。幾つかの実施形態において、アリール基は、ナフタレン環またはフェニル環である。幾つかの実施形態において、アリール基は、フェニルである。
本明細書において用いられる「アリールアルキル」という用語は、式−アルキレン−アリールで示される基を指す。幾つかの実施形態において、アリールアルキルは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキルである。幾つかの実施形態において、アリールアルキルは、フェニル−Ｃ１−３アルキルである。幾つかの実施形態において、アリールアルキルは、ベンジルである。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で示される基を指す。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨで示される基を指す。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「シクロアルキル」という用語は、非芳香族環状炭化水素部分を指し、環構造の一部としてアルケニレン基を１個以上含んでいてもよい。シクロアルキル基は、単環式または多環式の（例えば、縮合環を２、３または４個有する）環系を含んでいてもよい。同じくシクロアルキルの定義に含まれるのは、シクロアルキル環に縮合された（即ち、それと共通の結合を有する）芳香族環を１個以上有する部分、例えばシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体である。シクロアルキル基の環形成炭素原子１個以上を酸化して、カルボニル結合を形成させることができる。幾つかの実施形態において、シクロアルキルは、単環式または二環式であるＣ３−１２シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、シクロアルキルアルキルは、単環式Ｃ３−６シクロアルキルである。例示的シクロアルキル基としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
本明細書において用いられる「シクロアルキルアルキル」という用語は、式−アルキレン−シクロアルキルで示される基を指す。幾つかの実施形態において、シクロアルキルアルキルは、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここでシクロアルキル部分は、単環式または二環式である。幾つかの実施形態において、シクロアルキルアルキルは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ここでシクロアルキル部分は、単環式である）である。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）２で示される基を指し、ここで２個のアルキル基はそれぞれ、独立して、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、各アルキル基は、独立して、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２で示される基を指し、ここで２個のアルキル基はそれぞれ、独立して、炭素原子をｎ〜ｍ個有する。幾つかの実施形態において、各アルキル基は、独立して、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍハロアルコキシ」という用語は、炭素原子をｎ〜ｍ個有する式−Ｏ−ハロアルキルで示される基を指す。例示的なハロアルコキシ基は、ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、ハロアルコキシ基は、フッ素化のみである。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「Ｃｎ−ｍハロアルキル」という用語は、同一または異なっていてもよいハロゲン原子を１個〜２ｓ＋１個（ここでｓは、アルキル基中の炭素原子数である）を有するアルキル基を指す（ここでアルキル基は、炭素原子をｎ〜ｍ個有する）。幾つかの実施形態において、ハロアルキル基は、フッ素化のみである。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられる「フッ素化Ｃｎ−ｍハロアルキル」という用語は、ハロゲン原子がフッ素から選択されるＣｎ−ｍハロアルキルを指す。幾つかの実施形態において、フッ素化Ｃｎ−ｍハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子を１〜６個または１〜４個有する。
本明細書において用いられる「ハロスルファニル」という用語は、ハロゲン置換基を１個以上有する硫黄基を指す。例示的なハロスルファニル基としては、ＳＦ５などのペンタハロスルファニル基が挙げられる。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「ヘテロアリール」という用語は、窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子環員を１個以上有する単環式または多環式（例えば、縮合環を２、３または４個有する）芳香族炭化水素部分を指す。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、単環式または二環式であり、独立して窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子環員を１、２、３または４個以上有するＣ１−９ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールアルキルは、独立して窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子環員を１、２、３または４個以上有する単環式Ｃ１−５ヘテロアリールである。ヘテロアリール基が、ヘテロ原子環員を１個を超えて含む場合、ヘテロ原子は同一または異なっていてもよい。例示的なヘテロアリール基としては、非限定的に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール、プリンなどが挙げられる。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、５員環ヘテロアリール、６員環ヘテロアリールまたは二環式アザヘテロアリールである。
本明細書において用いられる「ヘテロアリールアルキル」という用語は、式−アルキレン−ヘテロアリールで示される基を指す。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール部分が単環式または二環式であり、独立して窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子環員を１、２、３または４個有する、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルである。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール部分が単環式であり、独立して窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子環員を１、２、３または４個有する、Ｃ１−５ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルである。
５員環ヘテロアリールは、環原子を５個有する環を含み、環原子１個以上（例えば、１、２、３または４個）が独立してＮ、ＯおよびＳから選択される、ヘテロアリールである。例示的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルである。
６員環ヘテロアリールは、環原子を６個有する環を含み、環原子１個以上（例えば、１、２または３個）が独立してＮ、ＯおよびＳから選択される、ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、６員環ヘテロアリールは、環原子を６個有する環を含み、環原子１個以上（例えば、１、２または３個）がＮである、ヘテロアリールである。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
幾つかの実施形態において、ヘテロアリール（例えば、上記のＡｒ）は、下記に定義される二環式アザヘテロアリールまたは６員環ヘテロアリール環であり、該６員環ヘテロアリールの環原子の１、２または３個は、Ｎである。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルから選択される６員環ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、ピリジルである。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、ピラジニルである。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、ピリミジニルである。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、トリアジニルである。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、ピリダジニルである。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「二環式アザヘテロアリール」という用語は、窒素環員を１、２、３または４個有する二環式縮合ヘテロアリール基を指す。二環式アザヘテロアリール基は、窒素環員に加えて、ＯまたはＳヘテロ原子環員を有していてもよい。幾つかの実施形態において、二環式アザヘテロアリール基における唯一のヘテロ原子環員が、窒素ヘテロ原子である。幾つかの実施形態において、二環式アザヘテロアリール基は、Ｃ４−８二環式アザヘテロアリールであり、少なくとも１個の環形成原子が窒素であることを条件として、独立して炭素、窒素、硫黄および酸素から選択される環形成原子を８〜１０個有し、環形成原子の１、２、３または４個が独立して窒素、硫黄および酸素から選択される。幾つかの実施形態において、二環式アザヘテロアリールは、プリン環である。
本明細書において用いられ、単独で、または他の用語と一緒に用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環構造の一部としてアルケニレンまたはアルキニレン基を１個以上含んでいてもよく、独立して窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子環員を少なくとも１個有する、非芳香族環系を指す。ヘテロシクロアルキル基が、ヘテロ原子を１個を超えて含む場合、ヘテロ原子は、同一または異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式の（例えば、縮合環を２、３または４個有する）環系を含んでいてもよい。同じくヘテロシクロアルキルの定義に含まれるのは、非芳香族環に縮合された（即ち、それと共通する結合を有する）芳香族環を１個以上有する部分、例えば１，２，３，４−テトラヒドロキノリンなどである。ヘテロシクロアルキル基の環における炭素原子またはヘテロ原子を酸化して、カルボニルもしくはスルホニル基（または他の酸化された結合）を形成することができ、または窒素原子を第四級化させることができる。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルであり、単環式または二環式で、独立して窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子環員を１、２、３または４個有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、アゼチジン、アゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンおよびピランが挙げられる。
本明細書において用いられる「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、式−アルキレン−ヘテロシクロアルキルで示される基を指す。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルアルキルは、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、ヘテロシクロアルキル部分は、単環式または二環式であり、独立して窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子環員を１、２、３または４個有する。
本明細書に記載された化合物は、非対称（例えば、１個以上の立体中心を有する）であってもよい。他に断りがなければ、鏡像異性体およびジアステレオマーなどの立体異性体全てが意図される。非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物を、光学活性またはラセミ形態で単離することができる。例えばラセミ混合物の分解または立体選択性合成による、光学不活性の出発原料から光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野で公知である。オレフィンＣ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体の多くも、本明細書に記載された化合物中に存在することができ、そのような安定した異性体の全てが、本明細書において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、記載されており、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離することができる。
幾つかの実施形態において、該化合物は、Ｒ１に結合した炭素の位置で（Ｒ）−配置を有する。幾つかの実施形態において、該化合物は、Ｒ１に結合した炭素の位置で（Ｓ）−配置を有する。
化合物のラセミ混合物の分解は、当該技術分野で公知の数多くの方法のいずれかにより実施することができる。例示的な方法としては、光学活性の塩形成有機酸であるキラル分解酸を用いた分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法のための適切な分解剤は、例えば、光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、のＤおよびＬ形態または様々な光学活性樟脳スルホン酸、例えばβ−樟脳スルホン酸である。分別結晶法に適した他の分解剤としては、α−メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、ＳおよびＲ形態または立体異性的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
ラセミ混合物の分解は、光学活性の分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムの溶出により実施することもできる。適切な溶出溶媒組成物は、当業者により決定することができる。
本発明の化合物は、互変異性形態も包含する。互変異性形態は、単結合を隣接する二重結合と交換し、同時にプロトンを移動させることにより生じる。互変異性形態は、同じ経験式および合計電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトン互変異性体を包含する。例示的なプロトン互変異性体としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対およびプロトンが複素環系の二箇所以上を占めうる環状形態、例えば１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態にあってもよく、または適切な置換により１つの形態に立体的に固定されていてもよい。例えばプリンは、９Ｈおよび７Ｈ互変異性形態：
を包含する。本発明の化合物は、９Ｈおよび７Ｈ互変異性形態の両方を包含することができる。
本発明の化合物は、中間体または最終化合物中で生じる原子の同位体全てを包含することもできる。同位体は、同一原子数を有するが異なる質量数を有するそれらの原子を包含する。例えば水素の同位体としては、トリチウムおよびジュートリウムが挙げられる。
本明細書において用いられる「化合物」という用語は、図示された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を包含することが意図される。１つの特定互変異性形態として名称または構造により特定される本明細書の化合物は、他に断りがなければ、他の互変異性形態を含むものとする（例えばプリン環の場合、他に断りがなければ、化合物の名称または構造が９Ｈ互変異性体を有する場合には、７Ｈ互変異性体も包含されると理解されたい）。
全ての化合物およびその薬学的に許容される塩は、水および溶媒などの他の物質と一緒に見出すことができ（例えば、水和物および溶媒和物）、または単離することができる。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」は、化合物が、形成または検出される環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物を高濃度に含む組成物を含むことができる。実質的な分離は、本発明の化合物またはその塩を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含む組成物を包含することができる。化合物およびその塩を単離する方法は、当該技術分野で日常的である。
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書において、正しい医学的判断（ｓｏｕｎｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｊｕｄｇｍｅｎｔ）の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を有さず、合理的な損益比に見合うそれらの化合物、物質、組成物および／または投与形態を指すために用いられる。
本明細書において用いられる「周囲温度」および「室温」という表現は、当該技術分野では理解されており、一般には、反応が実施される部屋のおおよその温度、例えば反応温度、例えば約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
本発明は、本明細書で記載される化合物の薬学的に許容される塩も包含する。本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態へ変換することにより親化合物が変更される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、非限定的に、アミンなどの塩基残基の鉱物酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩、などが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば非毒性無機または有機酸から、形成される親化合物の従来の非毒性塩を包含する。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学法により塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般にそのような塩は、水もしくは有機溶媒、またはその２種の混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を理論量の適切な塩または酸と反応させることにより調製することができ、一般にはエーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。適切な塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８５， ｐ． １４１８およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６， ２ （１９７７）に見出され、そのそれぞれは、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
合成
本発明の化合物（その塩を含む）は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、数多くの可能な合成経路のいずれかにより合成することができる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択されうる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応を実施する温度、例えば溶媒の凍結温度〜溶媒の沸騰温度の範囲内となりうる温度で、出発原料（反応体）、中間体または生成物と実質的に非反応性とすることができる。所与の反応は、１種の溶媒中で、または１種を超える溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適した溶媒は、当業者により選択することができる。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に見出すことができ、それは全体として参照により本明細書に組み入れられる。
反応は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法によりモニタリングすることができる。例えば生成物の形成は、分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析法または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によりモニタリングすることができる。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ” Ｋａｒｌ Ｆ． Ｂｌｏｍ， Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ， Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ， Ａｎｄｒｅｗ Ｐ． Ｃｏｍｂｓ Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ． ２００４， ６（６）， ８７４−８８３、それらは全体として参照により本明細書に組み入れられる）および順相シリカクロマトグラフィーをはじめとする様々な方法により、当業者が精製することができる。
式Ｉ（式中、Ｚは、ＮＲＡである）で示される化合物を調製する例示的合成法を、スキームＩに示す。式（ａ）で示されるエステル化合物を加水分解した後、得られたカルボン酸をカップリング剤（例えば、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ）で直接活性化し、その後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、式（ｂ）で示されるＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド誘導体を得ることができる。あるいは、カルボン酸を酸塩化物へ変換し、その後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたは適切な誘導体（例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ）と反応させて、式（ｂ）で示されるＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド誘導体を得ることができる。その後、カルボキサミド（ｂ）を式（ｃ）で示されるグリニャール試薬と反応させて、式（ｄ）で示されるケトンを得てもよい。ケトン（ｄ）を還元アミノ化により式Ｉで示される化合物へ変換した後、適切なアルキル化剤ＲＡＸ（例えば、ＭｅＩ）と反応させ、その後ハロゲン化ヘテロアリール化合物（例えば、Ａｒ−Ｘ）と反応させることができる。アミンとＲＡとの反応を排除して、ＲＡがＨである、式Ｉで示される化合物を得ることができる。
あるいは、式Ｉ（式中、Ｚは、Ｓ、Ｏまたは結合である）で示される化合物は、スキームIIに示された通り合成することができる。スキームＩから得た式（ｄ）で示されるケトンを、最初に還元して、式（ｄ−１）で示されるアルコールを得ることができる。化合物（ｄ−１）のヒドロキシル基を、塩化メシルでの活性化によりチオール基へ変換させて、式（ｉ）で示される化合物を形成させた後、チオアセタートへ変換してアセタートを開裂し、式（ii）で示されるチオールを得ることができる。チオール（ii）またはヒドロキシル化合物（ｄ−１）を適切なハロゲン化ヘテロアリール化合物（例えば、Ａｒ−Ｂｒ）と反応させて、触媒を用い、または用いずに、それぞれ式（iii）または（iv）で示される化合物を得ることができる。あるいはメシラート（ｉ）をアリールまたはヘテロアリールチオール（例えば、Ａｒ−ＳＨ）と反応させて、式（iii）で示される化合物を得ることができる。メシラート（ｉ）を、ヘテロアリール化合物（例えば、ＨがＡｒ中の窒素原子に結合したＡｒ−Ｈ）と反応させて、式（ｖ）で示される化合物を得ることができる。スキームＩもしくはIIにおいて有用となる適切なＡｒ−Ｘ化合物またはスキームIIにおいて有用となるＡｒ−Ｈ化合物は、市販されているか、または発表されている合成法により調製することができる（例えば、Ａｒが、プリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジンまたはピリダジンである場合、それぞれは独立して選択されるＲＤ基０、１または２個により置換される）。幾つかの実施形態において、Ａｒは、独立して選択されるＲＤ基０、１または２個により置換されたプリンである。幾つかの実施形態において、Ａｒは、独立して選択されるＲＤ基０、１または２個により置換されたピリジンである。幾つかの実施形態において、Ａｒは、独立して選択されるＲＤ基０、１または２個により置換されたピラジンである。幾つかの実施形態において、Ａｒは、独立して選択されるＲＤ基０、１または２個により置換されたピリミジンである。幾つかの実施形態において、Ａｒは、独立して選択されるＲＤ基０、１または２個により置換されたトリアジンである。幾つかの実施形態において、Ａｒは、独立して選択されるＲＤ基０、１または２個により置換されたピリダジンである。
式IIで示される化合物は、スキームIIIに示される通り合成することができる。したがって式（ｉ）で示されるカルボン酸を、最初、エステル（例えば、メチルエステル）を形成させるように反応させた後、式（ii）（例えば、Ｒは、独立して水素もしくはアルキルであるか、または２個のＲ基が、酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、環状エステルを形成している）で示される適切なボロン酸エステルまたはボロン酸と鈴木カップリングを行って、式（iii）で示される化合物を形成させる。その後、化合物（iii）を酸化して、式（iv）で示されるＮ−オキシドを形成させることができる。その後、化合物（iv）をシアノトリメチルシランと反応させて、式（ｖ）で示される化合物を形成させる。その後、化合物（ｖ）のシアノ基を還元して、式（vi）で示されるアミンを形成させることができ、それを式Ｒ２−ＣＯ−Ｘ１またはＸ１ＣＯ−Ｘ１（式中、Ｘ１は、ハロなどの適切な脱離基である）で示される化合物でアシル化した後、脱水して式（ａ）で示される化合物を得ることができる。その後、式IIで示される化合物を、スキームＩまたはIIに示された通り合成することができる。例えば、スキームＩの式（ａ）で示される化合物の代わりにスキーム（III）の式（ｖ）または（ａ）で示される化合物を用いることにより、式II（式中、Ｚは、ＮＲＡである）で示される化合物を形成させることができる。あるいは最初に、スキームＩの式（ａ）で示される化合物の代わりにスキーム（III）の式（ｖ）または（ａ）で示される化合物を用い、その後、それを式（ｄ）で示される化合物へ変換することにより、式（II）（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓまたは結合である）で示される化合物を形成させることができる。その後、スキームIIに示されるステップにより、式（ｄ）で示される化合物を式（II）（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓまたは結合である）で示される化合物へ変換することができる。
式IIIで示される化合物は、スキームIVで示される通り合成することができる。したがって式（ｉ）で示されるカルボン酸を、最初に、エステル（例えば、メチルエステル）を形成させるように反応させた後、鈴木、根岸またはスティルの遷移金属を介したカップリング（例えば、式(ii)（例えば、式中、Ｒは、独立して水素もしくはアルキルであるか、または２個のＲ基が、酸素原子およびホウ素原子と一緒になって環状エステルを形成している）で示される適切なボロン酸エステルまたはボロン酸の鈴木カップリング）を行って、式（iii）で示される化合物を形成させる。その後、化合物（iii）を酸化して、式（iv）で示されるＮ−オキシドを形成させることができる。その後、化合物（iv）を三塩化リンと反応させて、式（ｖ）で示される塩化物を形成させる。その後、化合物（ｖ）を２，４−ジメトキシベンジルアミン（ＤＭＢ−ＮＨ２）と反応させた後、酸と反応させて、式（vi）で示されるアミンを形成させることができる。式（vi）で示される化合物を式（vii）で示される化合物と反応させた後、脱水して、式（viii）で示される化合物を得ることができる。その後、式IIIで示される化合物を、スキームＩまたはIIに示された通り合成することができる。例えば、スキームＩの式（ａ）で示される化合物の代わりにスキームIVの式（viii）で示される化合物を用いることにより、式III（式中、Ｚは、ＮＲＡである）で示される化合物を形成させることができる。あるいは、最初にスキームＩの式（ａ）で示される化合物の代わりにスキームIVの式（viii）で示される化合物を用い、その後、それを式（ｄ）で示される化合物へ変換することにより、式III（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓまたは結合である）で示される化合物を形成させることができる。その後、スキームIIに示されるステップにより、式（ｄ）で示される化合物を式（II）(式中、Ｚは、Ｏ、Ｓまたは結合である)で示される化合物へ変換することができる。
式IIで示される化合物は、スキームＶに示される通り合成することもできる。したがってその後、式（ｉ）で示されるシアノ基を還元して、式（ii）で示されるアミンを形成させることができ、それをＲ２ＣＯ−Ｘ１（式中、Ｘ１は、ハロなどの適切な脱離基である）で示される化合物でアシル化した後、ハロゲン化して（例えば、Ｘ２がハロゲンであるＮＸ２Ｓ）、式（iii）で示される化合物を得ることができる。式（iv）で示される化合物の遷移金属を介したクロスカップリング（鈴木、スティル、根岸カップリングなど）と、続いての脱水（例えば、ＰＯＣｌ３）により、式（ｖ）で示される化合物を得ることができる。その後、式IIで示される化合物を、スキームＩまたはIIに示される通り合成することができる。例えば、スキームＩの式（ａ）で示される化合物の代わりにスキームＶの式（ｖ）で示される化合物を用いることにより、式II（式中、Ｚは、ＮＲＡである）で示される化合物を形成させることができる。あるいは、最初にスキームＩの式（ａ）で示される化合物の代わりにスキームＶの式（ｖ）で示される化合物を用い、その後、それを式（ｄ）で示される化合物へ変換することにより、式II（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓまたは結合である）で示される化合物を形成させることができる。その後、スキームIIに示されるステップにより、式（ｄ）で示される化合物を式（II）(式中、Ｚは、Ｏ、Ｓまたは結合である)で示される化合物へ変換することができる。
式IIで示される化合物は、スキームVIに示される通り合成することができる。したがって式（ｉ）で示されるカルボン酸を最初、エステル（例えば、メチルエステル）を形成させるように反応させた後、酸化して式（ii）で示されるＮ−オキシドを形成させる。その後、化合物（ii）をシアノトリメチルシランと反応させて、式（iii）で示される化合物を形成させる。化合物（iii）を式Ｃｙ（式中、Ｃｙは、環状アミンである）で示される化合物へカップリングさせて、式（iv）で示される化合物を形成させることができる。その後、化合物（iv）のシアノ基を還元して、式（ｖ）で示されるアミンを形成させることができ、それを式Ｒ２−ＣＯ−Ｘ１（式中、Ｘ１は、ハロなどの適切な脱離基である）で示される化合物でアシル化した後、脱水して（例えば、ＰＯＣｌ３）、式（vi）で示される化合物を得ることができる。あるいは、式（ｖ）で示されるアミンを式Ｘ１ＣＯ−Ｘ１（式中、Ｘ１は、ハロなどの適切な脱離基である）で示される化合物で環化して、式（vii）で示される化合物を得ることができる。その後、式IIで示される化合物を、スキームＩまたはIIに示された通り合成することができる。例えば、スキームＩの式（ａ）で示される化合物の代わりにスキームVIの式（vi）または（vii）で示される化合物を用いることにより、式II（式中、Ｚは、ＮＲＡである）で示される化合物を形成させることができる。あるいは最初に、スキームＩの式（ａ）で示される化合物の代わりにスキームVIの式（vi）または（vii）で示される化合物を用い、その後、それを式（ｄ）で示される化合物へ変換することにより、式（II）（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓまたは結合である）で示される化合物を形成させることができる。その後、スキームIIに示されるステップにより、式（ｄ）で示される化合物を式（II）（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓまたは結合である）で示される化合物へ変換することができる。
式IIで示される化合物は、スキームVIIに示される通り合成することもできる。したがって式（ｉ）で示されるニトリルを、適切な還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ）で還元して、式（ii）で示されるアルデヒドを形成させることができる。グリニャール試薬（例えば、ＭｇＢｒＲ４）との反応により式（iii）で示されるアルコールを得ることができ、それを脱離基への変換（例えば、メシル化）、メシル化されたアルコールの、ＮａＮ３での置換、および続いての還元（例えば、Ｐｄ／Ｃ上でのＨ２）により、式（iv）で示されるアミンへ変換することができる。その後、化合物（iv）のアミン基を式Ｒ２−ＣＯ−Ｘ１（式中、Ｘ１は、ハロなどの適切な脱離基である）で示される化合物でアシル化した後、脱水して（例えば、ＰＯＣｌ３）、式（ｖ）で示される化合物を得ることができる。その後、式Ｉで示される化合物を、スキームＩまたはIIに示された通り合成することができる。例えば、スキームＩの式（ａ）で示される化合物の代わりにスキームVIIの式（ｖ）で示される化合物を用いることにより、式Ｉ（式中、Ｚは、ＮＲＡである）で示される化合物を形成させることができる。あるいは最初に、スキームＩの式（ａ）で示される化合物の代わりにスキームVIIの式（ｖ）で示される化合物を用い、その後、それを式（ｄ）で示される化合物へ変換することにより、式（Ｉ）（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓまたは結合である）で示される化合物を形成させることができる。その後、スキームIIに示されるステップにより、式（ｄ）で示される化合物を式Ｉ（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓまたは結合である）で示される化合物へ変換することができる。
式IVで示される化合物は、スキームVIIIで示される通り合成することもできる。したがって式（ｉ）で示されるカルボン酸を最初、エステル（例えば、メチルエステル）を形成させるように反応させた後、鈴木、根岸またはスティルの遷移金属を介したカップリング（例えば、式(ii)（例えば、式中、Ｒは、独立して水素もしくはアルキルであるか、または２個のＲ基が、酸素原子およびホウ素原子と一緒になって環状エステルを形成している）で示される適切なボロン酸エステルまたはボロン酸の鈴木カップリング）を行って、式（iii）で示される化合物を形成させる。その後、化合物（iii）をアミド化して、式（iv）で示されるＮ−アミノを形成させることができる。その後、化合物（iv）を適切なアセチレンと反応させて、式（ｖ）で示される複素環化合物を形成させる。その後、化合物（ｖ）を選択的に脱カルボキシル化して（例えば、Ｒ＝ｔ−ブチルを酸脱保護した後、脱カルボキシル化）、式（vi）で示される複素環化合物を形成させることができ、それをハロゲン化して（例えば、ＮＸ１Ｓ）、式（vii）で示される化合物を得ることができる。その後、式IVで示される化合物を、スキームＩまたはIIに示された通り合成することができる。例えば、スキームＩの式（ａ）で示される化合物の代わりにスキームVIIIの式（vii）で示される化合物を用いることにより、式IV（式中、Ｚは、ＮＲＡである）で示される化合物を形成させることができる。あるいは、最初にスキームＩの式（ａ）で示される化合物の代わりにスキームVIIIの式（vii）で示される化合物を用い、その後、それを式（ｄ）で示される化合物へ変換することにより、式IV（式中、Ｚは、Ｏ、Ｓまたは結合である）で示される化合物を形成させることができる。その後、スキームIIに示されるステップにより、式（ｄ）で示される化合物を式Ｉ(式中、Ｚは、Ｏ、Ｓまたは結合である)で示される化合物へ変換することができる。
式Ｉ（式中、Ｌは、ＮＲＢ、Ｏ、ＳまたはＣ１−４アルキレンである）で示される化合物を、スキームIXに示される通り合成することもできる。したがって適宜置換された複素環式塩化物（ｉ）をアミン（例えば、ＨＮＲＡＱ）、アルコール（例えば、Ｑ−ＯＨ）またはチオール（例えば、Ｑ−ＳＨ）と反応させて、それぞれ式（ii）、（iii）および（iv）で示される化合物を形成させることができる。加えて、化合物（ｉ）を鈴木、ヘック、根岸またはスティルの遷移金属を介したカップリング条件下（例えば、適切なボロン酸エステルまたはボロン酸（例えば、Ｑ−Ｌ−Ｂ（ＯＲ）２（式中、Ｒは、独立して水素もしくはアルキルであるか、または２個のＲ基が、酸素原子およびホウ素原子と一緒になって環状エステルを形成している）の鈴木カップリング）で反応させて、式（ｖ）で示される化合物を形成させることができる。その後、式Ｉで示される化合物を、スキームＩ〜IXに示される通り合成することができる。例えば、スキームVIの式（iv）で示される化合物の代わりにスキームIX（式中、Ｒ’は、ＣＮである）の式（それぞれii、iii、iv、ｖ）で示される化合物を用いることにより、式II（Ｌ＝ＮＲＡ、Ｓ、Ｏまたはアルキレン以外である）で示される化合物を形成させることができる。例えば、スキームIVの式（iii）で示される化合物の代わりにスキームIX（式中、Ｒ’は、Ｈである）の式（それぞれii、iii、iv、ｖ）で示される化合物を用いることにより、式III（Ｌ＝ＮＲＡ、Ｓ、Ｏまたはアルキレン以外である）で示される化合物を形成させることができる。
方法
本発明の化合物は、例えば、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）をはじめとする様々なキナーゼの１種以上の活性を調節することができる。用語「調節すること」は、ＰＩ３Ｋファミリーのメンバー１つ以上の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋを本明細書に記載される化合物または組成物の任意の１種以上と接触させることにより、ＰＩ３Ｋを調節する方法において用いることができる。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、１種以上のＰＩ３Ｋの阻害剤として作用することができる。更なる実施形態において、本発明の化合物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の調節する量を投与することにより、受容体の調節を必要とする個体においてＰＩ３Ｋの活性を調節するのに用いることができる。幾つかの実施形態において、調節することは、阻害することである。
癌細胞の成長および生存が、複数のシグナル伝達経路により影響を受けることを考慮すると、本発明は、薬物耐性キナーゼ変異体により特徴づけられる疾患状態を治療するのに有用である。加えて、活性を調節するキナーゼにおいて異なる好適性を示す異なるキナーゼ阻害剤を、組み合わせて用いてもよい。このアプローチは、複数のシグナル伝達経路を標的とすることにより、疾患状態を治療することにおいて高度に効率的であることを立証することができ得、細胞内に生じる薬物耐性の可能性を低下させることができ、そして疾患のための処置の毒性を低下させることができる。
本発明の化合物が結合および／または調節（例えば、阻害）するキナーゼは、ＰＩ３Ｋファミリーの任意のメンバーを含む。幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδである。幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδである。幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋγである。幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋδである。幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋは、突然変異を含む。突然変異は、１つのアミノ酸の、別のものへの置換、または１つ以上のアミノ酸の欠失であってもよい。そのような実施形態において、突然変異は、ＰＩ３Ｋのキナーゼドメイン内に存在してもよい。
幾つかの実施形態において、本発明の１種を超える化合物を用いて、１種のキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）の活性を阻害する。
幾つかの実施形態において、本発明の１種を超える化合物を用いて、１種を超えるキナーゼ、例えば少なくとも２種のキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδ）を阻害する。
幾つかの実施形態において、１種以上の該化合物を別のキナーゼ阻害剤と組み合わせて用いて、１種のキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）の活性を阻害する。
幾つかの実施形態において、１種以上の該化合物を別のキナーゼ阻害剤と組み合わせて用いて、１種を超えるキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）、例えば少なくとも２種のキナーゼの活性を阻害する。
本発明の化合物は、選択的であってもよい。「選択的」は、化合物が、少なくとも１種の他のキナーゼと比較して、より大きな親和力または能力で、それぞれキナーゼに結合する、またはキナーゼを阻害することを意味する。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋαおよび／またはＰＩ３ＫβよりもＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤である。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤である（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγよりも）。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤である（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδよりも）。幾つかの実施形態において、選択性は、少なくとも約２倍、５倍、１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍または少なくとも約１０００倍であってもよい。選択性は、当該技術分野で日常的な方法により測定することができる。幾つかの実施形態において、選択性は、各酵素のＫｍＡＴＰ濃度で試験することができる。幾つかの実施形態において、本発明の化合物の選択性は、特定のＰＩ３Ｋキナーゼ活性に関連する細胞アッセイにより測定することができる。
本発明の別の態様は、本発明の１種以上の化合物またはその医薬組成物の薬学上有効な量または用量を、処置を必要とする個体（例えば患者）へ投与することにより、個体におけるキナーゼ（ＰＩ３Ｋなど）関連の疾患または障害を治療する方法に属する。ＰＩ３Ｋ関連疾患としては、過剰発現および／または異常な活性レベルをはじめとするＰＩ３Ｋの発現または活性に直接的または間接的に関連する任意の疾患、障害または状態を挙げることができる。幾つかの実施形態において、疾患は、Ａｋｔ（プロテインキナーゼＢ）、ホ乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）またはホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）に関連してもよい。幾つかの実施形態において、ｍＴＯＲ関連疾患は、炎症、アテローム動脈硬化症、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大、骨障害、膵炎、血管新生、糖尿病性網膜症、関節炎、免疫障害、腎疾患または癌であってもよい。ＰＩ３Ｋ関連疾患として、ＰＩ３Ｋ活性を調節することにより予防、寛解または治癒することができる任意の疾患、障害または状態を挙げることもできる。幾つかの実施形態において、疾患は、ＰＩ３Ｋの異常な活性を特徴とする。幾つかの実施形態において、疾患は、突然変異したＰＩ３Ｋを特徴とする。そのような実施形態において、突然変異が、ＰＩ３Ｋのキナーゼドメイン内に存在してもよい。
ＰＩ３Ｋ関連の疾患の例としては、例えば関節リウマチ、アレルギー、喘息、糸球体腎炎、狼瘡または前述のいずれかに関連する炎症をはじめとする系を含む、免疫に基づく疾患が挙げられる。
ＰＩ３Ｋ関連の疾患の更なる例としては、乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、脳癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌または血液癌などの癌が挙げられる。
幾つかの実施形態において、血液癌は、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）またはＢ細胞リンパ腫である。
ＰＩ３Ｋ関連疾患の更なる例としては、急性肺損傷（ＡＬＩ）および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの肺疾患が挙げられる。
ＰＩ３Ｋ関連疾患の更なる例としては、変形性関節症、再狭窄、アテローム動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、炎症、血管新生、膵炎、腎疾患、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症またはシェーグレン症候群などが挙げられる。
本明細書において用いられる「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において、示される部分を一緒にすることを指す。例えばＰＩ３Ｋを本発明の化合物と「接触させること」は、本発明の化合物を、ＰＩ３Ｋを有する個体または患者、例えばヒトへ投与すること、例えば本発明の化合物を、細胞を含む試料またはＰＩ３Ｋを含む精製調製物へ導入すること、も包含する。
本明細書において互換的に用いられる「個体」または「患者」という用語は、ホ乳類をはじめとする任意の動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、および最も好ましくはヒトを指す。
本明細書において用いられる「治療上有効な量」という句は、研究者、獣医、内科医または他の臨床医により組織、系、動物、個体またはヒトにおいて探求されている生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬剤の量を指す。幾つかの実施形態において、患者または個体へ投与される化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約１ｍｇ〜約２ｇ、または約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
本明細書において用いられる「治療すること」または「治療」という用語は、（１）疾患を予防すること、例えば疾患、状態または障害の素因を有しながら疾患の病態または症候をまだ体感または表示していない個体において、疾患、状態または障害を予防すること；（２）疾患を阻害すること、例えば疾患、状態または障害の病態または症候を体感または表示している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること（即ち、病態および／または症候の更なる発生を停止させること）；および（３）疾患を寛解すること、例えば疾患、状態または障害の病態または症候を体感または表示している個体において、疾患、状態または障害を寛解すること（即ち、病態および／または症候を退縮させること）、例えば疾患の重症度を低下させること、のうちの１つ以上を指す。
併用療法
１種以上の追加的医薬剤、例えば化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、ならびにＢｃｒ−Ａｂ１、Ｆｌｔ−３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＪＡＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃＫｉｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＲＡＦ、ＦＡＫおよびｍＴＯＲキナーゼ阻害剤、例えばＷＯ２００６／０５６３９９に記載されたもの、または他の薬剤、例えば治療抗体を、ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。１種以上の追加的医薬剤は、同時または逐次的に患者へ投与することができる。
併用療法において用いられる例示的な抗体としては、非限定的に、トラスツズマブ（例えば、抗−ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば、抗−ＶＥＧＦ−Ａ）、ベバシズマブ（商品名アバスチン、例えば抗−ＶＥＧＦ）、パニツムマブ（例えば、抗−ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば、抗−ＥＧＦＲ）、リツキサン（抗−ＣＤ２０）およびｃ−ＭＥＴに対する抗体が挙げられる。
以下の薬剤の１種以上を、本発明の化合物と組み合わせて用いることができ、非限定的列挙として示す：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲへの抗体、グリベック（商標）、イントロン、アラ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、エロキサチン（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、マイトタン、マイトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキシフェン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクサー、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビツクス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、カンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰ、ＭＤＬ−１０１，７３１およびベンダムスチン（トレンダ）。
例示的な化学療法剤としては、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミドおよびＤＮＡ損傷剤、例えばメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどが挙げられる。
例示的なステロイドとしては、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニゾンが挙げられる。
例示的なＢｃｒ−Ａｂl阻害剤としては、米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１号および米国特許出願第６０／５７８，４９１号に開示された属および種の化合物およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示としての適切なＦｌｔ−３阻害剤としては、ＷＯ０３／０３７３４７号、同０３／０９９７７１号および同０４／０４６１２０号に開示された化合物およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示としての適切なＲＡＦ阻害剤としては、ＷＯ００／０９４９５号および同０５／０２８４４４号に開示された化合物およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示としての適切なＦＡＫ阻害剤としては、ＷＯ０４／０８０９８０号、同０４／０５６７８６号、同０３／０２４９６７号、同０１／０６４６５５号、同００／０５３５９５号および同０１／０１４４０２号に開示された化合物およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示としての適切なｍＴＯＲ阻害剤としては、ＷＯ２０１１／０２５８８９号に開示された化合物およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に対して耐性のある患者を治療するために、イマチニブをはじめとする１種以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて用いることができる。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、多発性骨髄腫などの癌の治療において化学療法剤と組み合わせて用いることができ、毒性作用を悪化させずに、単独の化学療法薬への応答に比較して処置応答を改善することができる。多発性骨髄腫の治療に用いられる追加的医薬剤の例としては、例えば、非限定的に、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾンおよびベルケイド（ボルテゾミブ）を挙げることができる。多発性骨髄腫の治療に用いられる更なる追加的薬剤としては、Ｂｃｒ−Ａｂl、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦおよびＦＡＫキナーゼ阻害剤が挙げられる。相加効果または相乗効果が、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を追加的薬剤と組み合わせることによる所望の結果である。その上、デキサメタゾンなどの薬剤に対する多発性骨髄腫細胞の耐性は、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤での治療の際に可逆となる可能性がある。薬剤を本発明の化合物と単回もしくは継続投与形態で組み合わせることができ、または薬剤を別個の投与形態で同時もしくは逐次投与することができる。
幾つかの実施形態において、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドは、デキサメタゾンを継続ではなく間欠投与する場合に、本発明の化合物と組み合わせて患者へ投与する。
幾つかの更なる実施形態において、本発明の化合物と他の医薬剤との組み合わせを、骨髄移植または幹細胞移植の前、間、および／または後に患者へ投与することができる。
医薬配合剤および投与形態
本発明の化合物は、医薬品として用いられる場合、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬品業界で周知の手法で調製することができ、局所または全身処置のいずれが所望であるか、そして治療される領域に応じて、様々な経路により投与することができる。投与は、局所（経皮、上皮、眼内など、そして鼻内、膣および直腸送達などの粘膜へ）、肺（例えば、ネブライザーなどによる粉末またはエアロゾルの吸入または吹送；気管内または鼻内により）、経口または非経口であってもよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは輸注；あるいは頭蓋内、例えば髄腔内または心室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよく、または例えば継続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物および配合剤としては、経皮貼付剤、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴薬、坐剤、スプレー、液体および粉末を挙げることができる。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要となる、または所望となる場合がある。
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、１種以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含む医薬組成物も包含する。幾つかの実施形態において、該組成物は、局所投与に適する。本発明の組成物を作製する際に、有効成分は、典型的には賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、または例えばカプセル、サシェ剤、ペーパー、もしくは他の容器の形態の担体内へ封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合、それは有効成分用のビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料であってもよい。このようにして、該組成物は、錠剤、丸薬、粉末、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）、例えば活性化合物を最大１０重量％含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であってもよい。
配合剤を調製する際に、他の成分と混和する前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径を得てもよい。活性化合物が実質的に不溶性であれば、それを２００メッシュ未満の粒径に粉砕してもよい。活性化合物が水溶性であれば、粒径を粉砕により調整して、例えば４０メッシュで、配合剤中の実質的に均一な分布を得てもよい。
本発明の化合物は、湿式粉砕などの公知の粉砕手順を用いて粉砕して、錠剤配合および他の配合タイプに適した粒径を得てもよい。本発明の化合物の微粉砕（ナノ粒子）調製物を、当該技術分野で公知のプロセスにより調製することができ、例えば国際特許出願ＷＯ２００２／０００１９６号を参照されたい。
適切な賦形剤の幾つかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。それらの配合剤は、追加的に：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；防腐剤、例えば、メチル安息香酸およびプロピルヒドロキシ安息香酸；甘味剤；ならびに着香剤が挙げられる。本発明の組成物は、当技術分野で公知の手順を用いることにより、患者へ投与した後に有効成分の急速放出、持続放出または遅延放出を提供するように配合させることができる。
該組成物を、それぞれが有効成分を約５〜約１０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は約１００〜約５００ｍｇ含む、単位投与形態で配合させることができる。「単位投与形態」という用語は、ヒト対象および他のホ乳類のための単位剤形として適していて、それぞれが、所望の治療効果を生じるように計算された既定の量の活性剤量を、適切な医薬賦形剤と共に含む、物理的に分離した単位を指す。
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、有効成分を約５〜約５０ｍｇ含む。これは有効成分を約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１５〜約２０ｍｇ、約２０〜約２５ｍｇ、約２５〜約３０ｍｇ、約３０〜約３５ｍｇ、約３５〜約４０ｍｇ、約４０〜約４５ｍｇ、または約４５〜約５０ｍｇ含む組成物を包括していることは、当業者には理解されよう。
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、有効成分を約５０〜約５００ｍｇ含む。これが有効成分を約５０〜約１００ｍｇ、約１００〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約２００ｍｇ、約２００〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、または約４５０〜約５００ｍｇ含む組成物を包括していることは、当業者には理解されよう。
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、有効成分を約５００〜約１０００ｍｇ含む。これが有効成分を約５００〜約５５０ｍｇ、約５５０〜約６００ｍｇ、約６００〜約６５０ｍｇ、約６５０〜約７００ｍｇ、約７００〜約７５０ｍｇ、約７５０〜約８００ｍｇ、約８００〜約８５０ｍｇ、約８５０〜約９００ｍｇ、約９００〜約９５０ｍｇ、または約９５０〜約１０００ｍｇ含む組成物を包括していることは、当業者には理解されよう。
同様の投与量を、本発明の方法および使用において、本明細書に記載された化合物に用いてもよい。
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効となることができ、一般に薬学上有効な量で投与される。しかし、実際に投与される本発明の化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などをはじめとする、関連の状況に応じて医師により決定されることは、理解されよう。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質混合物を含む固体プレフォーミュレーション組成物を形成させる。これらのプレフォーミュレーション組成物が均質と呼ばれる場合、有効成分は、典型的には組成物全体で均一に分散しているため、組成物は錠剤、丸薬およびカプセルなどの等しく効果的な単位投与形態に容易に分割することができる。この固体プレフォーミュレーションは、次いで、例えば本発明の有効成分を約０．１〜約１０００ｍｇ含む、先に記載されたタイプの単位投与形態に分割される。
本発明の錠剤または丸薬を、コーティングまたは他の方法で調合して、長期作用の利益を付与する投与剤形を提供することができる。例えば錠剤または丸薬は、内部投与成分および外部投与成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態であってもよい。２種の成分が、胃内での崩壊に耐えて、内部成分を無傷で十二指腸へ通過させる、または放出を遅延させる作用のある腸溶性の層によって分離されていてもよい。様々な材料を、そのような腸溶性の層またはコーティングに用いることができ、そのような材料としては複数のポリマー酸、ならびにポリマー酸と材料との混合物、例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどが挙げられる。
本発明の化合物および組成物を経口投与または注射用に組み込むことができる液体形態としては、水溶液、適宜着香されたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ごま油、ココナッツ油またはピーナッツ油などの食用油を含む着香されたエマルジョン、エリキシル、ならびに類似の医薬用ビヒクルが挙げられる。
吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、先に記載された適切な薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、組成物は、局所または全身効果のための経口または経鼻呼吸器経路により投与される。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧させることができる。噴霧された溶液を噴霧装置から直接吸い込むか、または噴霧装置をフェイスマスクテント（ｆａｃｅ ｍａｓｋ ｔｅｎｔ）もしくは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉末組成物を、適切な手法で配合剤を送達する装置から、経口または経鼻投与することができる。
局所配合剤は、従来の担体を１種以上含むことができる。幾つかの実施形態において、軟膏は、水と、例えば液体パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン（商標）などから選択される１種以上の疎水性担体と、を含むことができる。クリームの担体組成物は、グリセロールおよび１種以上の他の成分、例えばグリセリンモノステアラート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアラートおよびセチルステアリルアルコールと組み合わせた水を基剤とするものであってもよい。ゲルは、イソプロピルアルコールおよび水を用い、適宜他の成分、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどを組み合わせて配合させることができる。幾つかの実施形態において、局所配合剤は、本発明の化合物を少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２５重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％または少なくとも約５重量％含む。局所配合剤は、例えば１００ｇの試験管に適宜包装されていてもよく、場合により、選択的適応症、例えば乾癬または他の皮膚状態の処置のための使用説明書が付随されている。
患者へ投与される化合物または組成物の量は、投与される物質、投与の目的、例えば予防または治療、患者の状態、投与の手法などに応じて変動するであろう。治療の適用例において、組成物を、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、既に罹患した患者へ投与することができる。効果的用量は、治療される疾患状態に加えて疾患の重症度、患者の年齢、体重および一般的状態などの要因に応じて、担当医の判断に依存する。
患者へ投与される組成物は、先に記載された医薬組成物の形態であってもよい。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌してもよく、またはろ過滅菌されてもよい。水溶液が、そのままの状態で使用するように包装されているか、または凍結乾燥されていてもよく、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と混和される。化合物調製物のｐＨは、典型的には３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。前述の賦形剤、担体または安定化剤のうちのある特定の物質を使用して、薬学的塩を形成させることは理解されよう。
本発明の化合物の治療的投与量は、例えば、治療を施される特定の使用、化合物の投与の手法、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に応じて変動させることができる。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路をはじめとする複数の要因に応じて変動させることができる。例えば本発明の化合物を、非経口投与に向けて該化合物を約０．１〜約１０w/v％含む水性生理学的緩衝溶液中で提供することができる。幾つかの典型的用量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重である。幾つかの実施形態において、用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害のタイプおよび進行度、特定の患者の全体的健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の配合、ならびに投与経路などの変数に依存する可能性がある。効果的用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから得られる用量反応曲線から外挿することができる。
本発明の組成物は、化学療法剤、ステロイド、抗炎症性化合物または免疫抑制剤、本明細書の先に列挙された例などの追加的医薬剤を更に１種以上含むことができる。
標識化合物およびアッセイ法
本発明の別の態様は、造影技術のみならず、インビトロおよびインビボ両方のアッセイにおいて、ヒトをはじめとする組織試料中のＰＩ３Ｋを位置づけて定量するために、そして標識化合物の阻害的結合によりＰＩ３Ｋリガンドを特定するために、有用となる本発明の標識化合物（放射性標識、蛍光標識など）に関する。したがって本発明は、そのような標識化合物を含むＰＩ３Ｋアッセイを包含する。
本発明は、本発明の同位体標識化合物を更に包含する。「同位体標識」または「放射性標識」化合物は、典型的には自然状態で見出される（即ち、天然由来の）原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により、原子１個以上が交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に取り込まれうる適切な放射性核種としては、非限定的に、３Ｈ（トリチウムの場合Ｔとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。本発明の放射性標識化合物中に取り込まれる放射性核種は、放射性標識された化合物の具体的な適用例に依存するであろう。例えばインビトロＰＩ３Ｋ標識および競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓを組込む化合物が、一般に最も有用であろう。放射線造影の適用例では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが、一般に最も有用であろう。
「放射性標識化合物」または「標識化合物」が、少なくとも１種の放射性核種を取り込んだ化合物であることを理解されたい。幾つかの実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群より選択される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載された任意の化合物に関する１つ以上のＨ原子が、それぞれジュートリウム原子により交換されている。
本発明は、放射性同位体を本発明の化合物へ取り込むための合成方法を更に包含することができる。放射性同位体を有機化合物へ取り込む合成方法は、当該技術分野で周知であり、当業者は、本発明の化合物に適用可能な方法を直ちに認識するであろう。
本発明の標識化合物を、スクリーニングアッセイに用いて、化合物を特定／評価することができる。例えば、ＰＩ３Ｋとの接触時の濃度変動を標識の痕跡によりモニタリングすることにより、標識される新規に合成または特定された化合物（即ち、試験化合物）を、ＰＩ３Ｋに結合する能力について評価することができる。例えば試験化合物（標識）を、ＰＩ３Ｋへ結合することが公知の別の化合物（即ち、標準化合物）の結合を低減する能力について評価することができる。したがって、ＰＩ３Ｋへの結合に関して標準化合物と拮抗する試験化合物の能力は、結合親和力に直接相関する。これに対して幾つかの他のスクリーニングアッセイにおいて、標準化合物が標識され、試験化合物は標識されない。したがって、標準化合物と試験化合物との拮抗を評価するために標識された標準化合物の濃度をモニタリングして、これにより試験化合物の相対的結合親和力を確認する。
キット
本発明は、例えば癌などのＰＩ３Ｋ関連疾患または障害の治療または予防において有用であり、治療上有効な量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含む容器を１個以上含む医薬品キットも包含する。当業者には直ちに明白であるように、そのようなキットは、所望なら、１個以上の様々な従来の医薬キット構成物、例えば薬学的に許容される担体を１種以上含む容器、追加的容器などを更に含むことができる。投与される成分の量を示す挿入物もしくはラベルとしての使用説明書、投与の指針、および／または成分を混合するための指針を、キットに含めることもできる。
本発明を、具体的な実施例としてより詳細に記載する。以下の実施例は、例示を目的として示しており、本発明を限定するものではない。変更または修正して本質的に同じ結果を生じうる、様々な重要でないパラメータを、当業者は直ちに認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に記載された少なくとも１種のアッセイによりＰＩ３Ｋ阻害剤であることが見出された。
実施例
１つ以上のキラル中心を含む以下の例示的化合物は、他に断りがなければ、ラセミ形態または異性体混合物として得た。「ｒｔ」という用語は、保持時間を意味する。
実施例１．Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
ステップＡ：メチル２，５−ジクロロニコチナート
ジクロロメタン（５２０ｍＬ）中の２，５−ジクロロニコチン酸（２０ｇ、０．１０ｍｏｌ）［ＯＣｈｅｍ、７８２Ｄ８５３］の溶液を、ジクロロメタン中の２Ｍ塩化オキサリル（１６０ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）で処理した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴で処理し、２０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮してジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却して、メタノール（１１０ｍＬ、２．７ｍｏｌ）で処理して、０℃で５分間撹拌した。反応混合物を粗残渣へ濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル（０−８０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（１９ｇ、８９％）。Ｃ７Ｈ６Ｃｌ２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２０６．０、２０８．０；実測値：２０５．８、２０７．７。
ステップＢ：メチル５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート
水（７１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１９０ｍＬ）中のメチル２，５−ジクロロニコチナート（８．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（６．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気した（１０分間）。反応混合物をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（３．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）で処理して、窒素で脱気し（１０分間）、８０℃で１４．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈して、セライトでろ過した。水層を分離して、酢酸エチルで再抽出した。ひとまとめにした有機層を水およびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、粗残渣に濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル（０−８０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（８．７ｇ、８３％）。Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６６．０；実測値：２６５．８。
ステップＣ：メチル５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート１−オキシド
エタンペルオキシ酸（ｅｔｈａｎｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）（３０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中のメチル５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート（１１ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間加熱した。蒸発、およびヘキサン中の酢酸エチル（０−５０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、所望の化合物を得た（７．０ｇ、６８％）。Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８２．０；実測値：２８１．８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８３ （ｓ， １ Ｈ）, ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）, ７．４９ （ｍ, １ Ｈ）, ７．２５ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．１４ （ｍ, １ Ｈ）, ３．３２ （ｓ， ３ Ｈ）。
ステップＤ：メチル５−クロロ−６−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート
メチル５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート１−オキシド（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）と共にアセトニトリル（３０ｍＬ）中で撹拌して、シアン化トリメチルシリル（３．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。蒸発、およびヘキサン中の酢酸エチル（０−２０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、所望の化合物を得た（２．７ｇ、９０％）。Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９１．１；実測値：２９０．８。
ステップＥ：メチル６−（アミノメチル）−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート
メチル５−クロロ−６−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）中で撹拌して、５％パラジウム／炭素（１．０ｇ）を添加した。混合物を３回脱気して、バルーン中の水素圧の下に４時間静置した。メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシドの溶液（４５ｍＬ）を添加して、混合物をセライトでろ過した。ろ液を蒸発させて、残渣をジクロロメタンと研和した。固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄して、３０％の脱塩素化副生成物が混入した所望の化合物を得た（１．３ｇ、１００％）。Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９５．１；実測値：２９５．０。
ステップＦ：メチル５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−６−［（ホルミルアミノ）メチル］ニコチナート
メチル６−（アミノメチル）−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をギ酸（１０ｍＬ）中で撹拌して、９０℃で１０時間加熱した。蒸発により、対応する脱塩素化副生成物が混入した粗材料を得た（１．１ｇ、定量的）。Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２３．１；実測値：３２２．９。
ステップＧ：メチル８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート
メチル５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−６−［（ホルミルアミノ）メチル］ニコチナート（２．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（８０ｍＬ）中で撹拌して、９０℃で１時間加熱した。蒸発、およびヘキサン中の酢酸エチル（０−１００％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、所望の化合物を得た（０．６０ｇ、４０％）。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０５．１；実測値：３０４．９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６ （ｓ， １ Ｈ）, ７．９１ （ｓ， １ Ｈ）, ７．６０ （ｍ, １ Ｈ）, ７．４３ （ｍ, ３ Ｈ）, ７．３８ （ｍ, １ Ｈ）, ３．６０ （ｓ， ３ Ｈ）。
ステップＨ：８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
メチル８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）中で撹拌し、水中の３Ｎ水酸化ナトリウムの溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌して、氷酢酸（５ｍＬ）を添加した。蒸発により沈殿物を得てろ過して水で洗浄し、所望の化合物を得た（０．２９ｇ、５０％）。Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９１．１；実測値：２９０．９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）, ７．６０ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．４０ （ｍ, ４ Ｈ）。
ステップＩ：８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）中で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．６Ｎ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの溶液（０．３３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌して、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムへ注ぎ、酢酸エチルへ３回抽出した。酢酸エチル抽出物をひとまとめにして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチル（０−８０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（０．２０ｇ、６０％）。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３４．１；実測値：３３３．９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）, ７．６０ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．４２ （ｍ, ３ Ｈ）, ７．２０ （ｓ， １ Ｈ）, ３．４１ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）, ３．００ （ｓ， ３ Ｈ）。
ステップＪ：１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタノン
８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７３ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却した。３．０Ｍ臭化メチルマグネシウムの溶液（０．５２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間、そして室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却して、水中の１．０Ｍ塩化水素の溶液（１．８ｍＬ）を添加した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムへ注ぎ、酢酸エチルへ３回抽出した。酢酸エチル抽出物をひとまとめにして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチル（０−８０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（０．１２ｇ、９３％）。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８９．１；実測値：２８８．９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８９ （ｓ， １ Ｈ）, ７．６２ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．５０ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．４０ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．１０ （ｓ， ３ Ｈ）。
ステップＫ：１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミン
１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタノン（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．３２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（４．６ｍＬ）中で撹拌して、６５℃で１時間加熱した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を６５℃１６時間に加熱した。混合物を蒸発させて、得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出）で精製して、所望の生成物を得た（５１ｍｇ、４２％）。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９０．１；実測値：２９０．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６３ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．４１ （ｍ, ３ Ｈ）, ７．３５ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．６０ （ｍ, １ Ｈ）, １．１８ （ｍ, ３ Ｈ）。
ステップＬ：Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミン（２３ｍＬ、７９μｍｏｌ）、６−ブロモ−９Ｈ−プリン（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ １０４９８１）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（１．０ｍＬ）中で撹拌して、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。混合物を蒸発させて、得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出）で精製して、所望の生成物をラセミ混合物として得た（１０ｍｇ、３０％）。Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦＮ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０８．１；実測値：４０８．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９ （ｍ, ３ Ｈ）, ８．６５ （ｍ, ３ Ｈ）, ７．４２ （ｍ, ４ Ｈ）, ５．０２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）, ３．３０ （ｍ, １ Ｈ）, １．４２ （ｍ, ３ Ｈ）。
ラセミ混合物をＣｈｉｒａｌＰａＫ ＩＡカラム（２０×２５０ｍｍ、粒子径５μｍ）によりカラムローディング量＝２．５ｍｇ／ｍＬで、ヘキサン中の５％エタノールを用いて１５ｍＬ／分で分離して、異性体１（ｒｔ＝３２．０分）および異性体２（ｒｔ＝４６．５分）を得た。
実施例２．Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
ステップＡ：メチル６−［（アセチルアミノ）メチル]−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート
メチル６−（アミノメチル）−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）と共にＮ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド（５ｍＬ）中で撹拌して、無水酢酸（０．１７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。蒸発により、対応する脱塩素化副生成物が混入している粗材料を得た（０．４ｇ、１００％）。Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３７．１；実測値：３３６．９。
ステップＢ：Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１のステップＧ〜Ｌと類似の手順に従い、メチル６−［（アセチルアミノ）メチル]−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナートを出発原料として用いて、アトロプ異性体のラセミ混合物を得ることにより、所望の化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２２．１；実測値：４２１．９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９ （ｍ, ３ Ｈ）, ７．５８ （ｍ, ３ Ｈ）, ７．３９ （ｍ, ３ Ｈ）, ４．８３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）, ３．３０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）, １．８０（ｍ, ３ Ｈ）, １．４２ （ｍ, ３ Ｈ）。
実施例３．Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
ステップＡ：メチル５，６−ジクロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート
メチル５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート１−オキシド（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（３０ｍＬ）中で撹拌して、９０℃で１時間加熱した。蒸発、およびヘキサン中の酢酸エチル（０−２０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、所望の化合物を得た（２．４ｇ、７５％）。Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ２ＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３００．０、３０２．０；実測値：２９９．８、３０１．８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）：δ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）, ７．４０ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．２２ （ｍ, １ Ｈ）, ７．１７ （ｍ, １ Ｈ）, ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ）。
ステップＢ：メチル５−クロロ−６−［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート
エタノール（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のメチル５，６−ジクロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナートの溶液（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ベラトリルアミン（８２μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理して、３０分間還流した。反応混合物を濃縮して、ヘキサン中の酢酸エチル（０−３０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（６４ｍｇ、８１％）。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４３１．１；実測値：４３０．９。
ステップＣ：メチル６−アミノ−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中のメチル５−クロロ−６−［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、メタノールで希釈してろ過した。ろ液を濃縮して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出）で精製して、所望の生成物を得た（５６ｍｇ、７５％）。Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８１．０；実測値：２８０．８。
ステップＤ：メチル８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート
６０℃のエタノール（４ｍＬ）中のメチル６−アミノ−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナートの溶液（０．１９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、水中の５０重量％クロロアセトアルデヒド（０．３４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。反応混合物を２時間還流しながら撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチル（０−６０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、８７％）。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０５．０；実測値：３０４．８。
ステップＥ：８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のメチル８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシラートの溶液（０．１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、水中の１Ｍ水酸化ナトリウム（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で処理して、２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して水で希釈し、０℃に冷却して、水中の１Ｍ塩化水素（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。得られた懸濁液をろ過して、所望の生成物（０．１７ｇ、定量的）を得、更なる精製を行わずに使用した。Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９１．０；実測値：２９０．９。
ステップＦ：８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１、ステップＩの手順に従い、８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸を出発原料として用いて、所望の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出）で精製した後、収率７９％で調製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３４．１；実測値：３３３．９。
ステップＧ：１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］エタノン
実施例１、ステップＪの手順に従い、８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を出発原料として使用して、所望の化合物を収率５０％で調製した。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８９．１；実測値：２８８．９。
ステップＨ：１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミン
実施例１、ステップＫの手順に従い、１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］エタノンを出発原料として使用して、所望の化合物を収率３８％で調製した。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９０．１；実測値：２９０．１。
ステップＩ：Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１、ステップＬの手順に従い、１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミンを出発原料として使用して、所望の化合物を収率３５％で調製した。Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦＮ７（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０８．１；実測値：４０８．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）, ８．２３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）, ８．１０ − ８．０３ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, １ Ｈ）, ７．７５ − ７．６４ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．５２ − ７．３８ （ｍ, ３ Ｈ）, ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ, １ Ｈ）, ４．１０ − ４．０７ （ｍ, １ Ｈ）, １．４７ − １．４３ （ｍ, ３ Ｈ）。
実施例４．Ｎ−｛１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
ステップＡ：メチル２，５−ジクロロニコチナート１−オキシド
メチル２，５−ジクロロニコチナート（１５ｇ、７３ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（９１ｍＬ）と、３０％過酸化水素水溶液（１５ｍＬ）との溶液を撹拌して、７０℃で１時間加熱した。蒸発、およびヘキサン中の酢酸エチル（０−１００％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、所望の生成物を得た（１６ｇ、９９％）。Ｃ７Ｈ６Ｃｌ２ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２２２．０；実測値：２２１．８。
ステップＢ：メチル２，５−ジクロロ−６−シアノニコチナート
メチル２，５−ジクロロニコチナート１−オキシド（１６ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）と共にアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解して、シアン化トリメチルシリル（２４ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３０分間加熱した。蒸発、およびヘキサン中の酢酸エチル（０−３０％）を用いたシリカゲルによる精製で、所望の化合物を得た（１４ｇ、８２％）。Ｃ８Ｈ５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２３１．０；実測値：２３０．８。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−６−シアノ−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
メチル２，５−ジクロロ−６−ニコチナート（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１４ｇ、４２ｍｍｏｌ）との撹拌した混合物を、７０℃で１時間加熱した。混合物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発、およびヘキサン中の酢酸エチル（０−１００％）を用いたシリカゲルによる精製で、所望の化合物を得た（５．１ｇ、８８％）。Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３８１．１；実測値：３８０．９。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−アミノメチル−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−６−シアノ−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（８．０ｇ、２１μｍｏｌ）をメタノール（１３０ｍＬ）中で撹拌して、１０％パラジウム／炭素（４．４７ｇ、０．００２１ｍｏｌ、湿性、Ｄｅｇｕｓｓａ）の混合物を添加した。混合物を３回脱気して、Ｐａｒｒシェーカー上に一晩設置した。混合物をセライトでろ過した。ろ液を蒸発させて、所望の化合物を得た（８．０ｇ、９８％）。Ｃ１７Ｈ２７Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５１．２；実測値：３５０．９。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（ホルミルアミノ）メチル］−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
ギ酸（２．２ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．２ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。混合物を、０℃の塩化メチレン（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（アミノメチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩（４．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して、４８時間撹拌した。蒸発により粗材料を得、重炭酸ナトリウムで処理し、塩化メチレンで抽出して、所望の化合物を得た（４．９ｇ、１００％）。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３７９．２；実測値：３７８．９。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−クロロ−６−［（ホルミルアミノ）メチル］−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（ホルミルアミノ）メチル］−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（４．８５ｇ、０．０１２８ｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）中、５０℃で１６時間撹拌した。蒸発、およびヘキサン中の酢酸エチル（０−８０％）を用いたシリカゲルによる精製で、所望の化合物を得た（５．６ｇ、１００％）。Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４１３．２；実測値：４１２．９。
ステップＧ：メチル８−クロロ−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート塩酸塩
塩化ホスホリル（５．０ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−クロロ−６−［（ホルミルアミノ）メチル］−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（６７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃まで３０分間加熱した。蒸発により、所望の化合物を得た（７００ｍｇ、９８％）。Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９５．１；実測値：２９４．９。
ステップＨ：メチル５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート
反応物へ、メチル８−クロロ−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート塩酸塩（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（９４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）、水（１４ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（９．４ｍＬ）を添加した。反応混合物は泡状であり、発泡が全て終了した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発させた。ヘキサン中の酢酸エチル（０−１００％）を用いたシリカゲルでの精製により、所望の化合物を得た（２０２ｇ、２４％）。Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９５．１；実測値：３９４．９。
ステップＩ：５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
メチル５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．３１２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中で撹拌して、水中の３．０Ｍ水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。数滴の１Ｍ ＨＣｌでの酸性化（リトマス試験紙でｐＨ６であることを確認）、蒸発、および水との研和により、所望の化合物を得た（９４ｍｇ、７９％）。Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３８１．１；実測値：３８０．９。
ステップＪ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−６−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Ｎ２の下、フラスコへ、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）中の５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．６Ｍ １−ヒドロキシル−７−アザベンゾトリアゾール（３３μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）とを添加した。最後に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。沈殿物は緩やかに溶解して、得られた溶液を４．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチして、酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュして（Ｉｓｃｏ ４ｇカラム、０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）、純粋な生成物を得た（３１ｍｇ、７３％）。Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２４．２；実測値：４２３．９。
ステップＫ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アセチル−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
０℃のＮ２の下、マイクロ波バイアルへ、無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−６−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ塩化メチルマグネシウムの溶液（８５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で３０分間撹拌した。それを室温で２時間撹拌した。反応溶液を水中の１．０Ｍ塩化水素（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて０℃でクエンチして、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２５ｍＬへ注ぎ、酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し蒸発させて粗生成物を得、酢酸エチル（０−６０％）によりシリカゲルで精製して、所望の生成物を得た（２２ｍｇ、７８％）。Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３７９．２；実測値：３７８．９。
ステップＬ：１−（８−クロロ−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アセチル−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をバイアルに採り、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加して、１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、所望の化合物を得た（１６ｍｇ、定量的）。Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２７９．１；実測値：２７８．９。
ステップＭ：１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタノン
１−（８−クロロ−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン塩酸塩を塩化メチレン（１．０ｍＬ）に溶解して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物へ、塩化アセチル（５．５μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５分間撹拌した。蒸発、および分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）による精製で、所望の化合物を得た（１３ｍｇ、７７％）。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２１．１；実測値：３２０．９。
ステップＮ：１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミン
メタノール（０．４ｍＬ）およびアセトニトリル（０．４ｍＬ）中の１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタノン（１２．６ｍｇ、０．０３９３ｍｍｏｌ）（１００１０−１５８Ｐ）と酢酸アンモニウム（３０．３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）との混合物を、密閉したバイアル中、６５℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．４０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で一晩加熱した。混合物をメタノールで希釈して、ｐＨ１０緩衝液を用いて分取ＬＣＭＳで精製して、所望の化合物を得た（１１ｍｇ、８９％）。Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２２．１；実測値：３２１．９。
ステップＯ：Ｎ−｛１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
エタノール（０．９３ｍＬ）中の１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミン（１１．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）と、６−ブロモ−９Ｈ−プリン（１４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃まで一晩加熱した。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）での精製により、所望の化合物を得た（６．７ｍｇ、４４％）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４０．２；実測値：４３９．９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）, ８．１７ （ｍ, ３ Ｈ）, ７．４２ （ｓ， １ Ｈ）, ７．３７ （ｓ， １ Ｈ）, ５．９０ （ｓ， １ Ｈ）, ３．８０ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．６５ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．５０ （ｍ, １ Ｈ）, ３．４０ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．２０ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．０９ （ｓ， ３ Ｈ）, １．５２, （ｍ, ３ Ｈ）。
実施例５．Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例４、ステップＭ〜Ｏの手順に従い、塩化メタンスルホニルおよび１−（８−クロロ−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン塩酸塩を出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ９Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７６．１；実測値：４７６．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８ （ｓ， １ Ｈ）, ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）, ８．１１ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．４２ （ｓ， １ Ｈ）, ７．３８（ｓ， １ Ｈ）, ５．８３ （ｓ， １ Ｈ）, ３．７１ （ｍ, １ Ｈ）, ３．４１ （ｍ, ４ Ｈ）, ３．３３ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．９９ （ｓ， ３ Ｈ）, １.５１ （ｍ, ３ Ｈ）。
実施例６．４−｛８−クロロ−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４、ステップＮ〜Ｏの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アセチル−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４９８．２；実測値：４９７．９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）, ８．１７ （ｍ, ３ Ｈ）, ７．４２ （ｓ， １ Ｈ）, ７．３７ （ｓ， １ Ｈ）, ５．８７ （ｓ， １ Ｈ）, ３．６８ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．５７ （ｍ, ３ Ｈ）, ３．４２ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．１９ （ｍ, ２ Ｈ）, １．５３ （ｍ, ３ Ｈ）, １．４２, （ｓ， ９ Ｈ）。
実施例７．Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例４、ステップＭ〜Ｏの手順に従い、塩化シクロプロパンカルボニルおよび１−（８−クロロ−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン塩酸塩を出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６６．２；実測値：４６５．９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７ （ｓ， １ Ｈ）, ８．１７ （ｍ, ３ Ｈ）, ７．４２ （ｓ， １ Ｈ）, ７．３７ （ｓ， １ Ｈ）, ５．８９ （ｓ， １ Ｈ）, ４．０３ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．４０−３．９０ （ｍ, ５ Ｈ）, ３．１９ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．０３ （ｍ, １ Ｈ）, １．５３ （ｍ, ３ Ｈ）, １．４２, （ｓ， ９ Ｈ）, ０．７８ （ｍ, ４ Ｈ）。
実施例８．Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例４、ステップＭ〜Ｏの手順に従い、塩化メトキシアセチルおよび１−（８−クロロ−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン塩酸塩を出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７０．２；実測値：４６９．９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３ （ｓ， １ Ｈ）, ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）, ８．１１ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．４２ （ｓ， １ Ｈ）, ７．３８（ｓ， １ Ｈ）, ５．８３ （ｓ， １ Ｈ）, ４．１８ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．８０ （ｍ, ４ Ｈ）, ３．３３ （ｍ, ５ Ｈ）, ３．３１ （ｓ， ３ Ｈ）, １.５１ （ｍ, ３ Ｈ）。
実施例９．Ｎ−［１−（８−クロロ−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩
塩化メチレン（０．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４−｛８−クロロ−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した。蒸発により、所望の化合物を得た（７．５ｍｇ、９９％）。Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ９（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９８．２；実測値：３９７．９。
実施例１０．３−（４−｛８−クロロ−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
ステップＡ：３−｛４−［６−（１−アミノエチル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル
実施例４、ステップＭ〜Ｎの手順に従い、３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロパンニトリルおよび１−（８−クロロ−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン塩酸塩を出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４７．１；実測値：３４６．９。
ステップＢ．３−（４−｛８−クロロ−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
エタノール（１．０ｍＬ）中の３−｛４−［６−（１−アミノエチル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル（１８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）と、６−ブロモ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させて、１，４−ジオキサン中の塩化水素の４Ｍ溶液（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を蒸発させて、１，４−ジオキサン中の塩化水素の４Ｍ溶液（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を蒸発させ、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）により精製して、所望の化合物を得た（８．６ｍｇ、３６％）。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６５．２；実測値：４６４．９。
実施例１１．Ｎ−［１−（８−クロロ−５−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１０、ステップＡ〜Ｂの手順に従い、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドおよび１−（８−クロロ−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン塩酸塩を出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ１１Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５０６．２；実測値：５０５．９。
実施例１２．Ｎ−［１−｛８−クロロ−５−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
ステップＡ：１−｛８−クロロ−５−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エタノン
１−（８−クロロ−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン塩酸塩（１６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（４．９μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中、６５℃で２２時間撹拌した。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）により精製して、所望の化合物を得た（１０ｍｇ、６０％）。Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３７．１；実測値：３３６．９。
ステップＢ：１−｛８−クロロ−５−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エタンアミン
実施例４、ステップＮの手順に従い、１−｛８−クロロ−５−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エタノンを出発原料として用いて、所望の化合物を収率４０％で調製した。Ｃ１６Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３８．２；実測値：３３７．９。
ステップＣ：Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１０、ステップＢの手順に従い、１−｛８−クロロ−５−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エタンアミンを出発原料として用いて、所望の化合物を収率３２％で調製した。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５５．９。
実施例１３：（４−｛８−クロロ−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）アセトニトリル
実施例１２、ステップＡ〜Ｃの手順に従い、ブロモアセトニトリルを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ１０（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４３７．２；実測値：４３６．９。
実施例１４．Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン

実施例１２、ステップＡ〜Ｃの手順に従い、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタンを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ９（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５０８．２；実測値：５０７．９。
実施例１５．Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
ステップＡ：１−［８−クロロ−５−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アセチル−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の溶液（１．０ｍＬ）で処理して、蒸発乾固した。シクロブタノン（１３μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加して、混合物を３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加して、４時間撹拌した。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）により精製して、所望の化合物を得た（１８ｍｇ、６１％）。Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３３．１；実測値：３３２．９。
ステップＢ：１−［８−クロロ−５−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミン
実施例４、ステップＮの手順に従い、１−［８−クロロ−５−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタノンを出発原料として用いて、所望の化合物を収率３７％で調製した。Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３４．２；実測値：３３３．９。
ステップＣ：Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１０、ステップＢの手順に従い、１−［８−クロロ−５−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミンを出発原料として用いて、所望の化合物を収率４５％で調製した。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ９（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５２．２；実測値：４５１．９。
実施例１６．Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１２、ステップＡ〜Ｃの手順に従い、テトラヒドロフルフリルブロミドを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８２．２；実測値：４８１．９。
実施例１７．Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１５、ステップＡ〜Ｃの手順に従い、シクロプロパンカルボキシアルデヒドを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ９（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５２．２；実測値：４５１．９。
実施例１８．Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
ステップＡ：１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］プロパン−１−オン
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液へ、テトラヒドロフラン中のクロロ（エチル）マグネシウムの２Ｍ溶液（１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を緩やかに添加して、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物を酢酸（０．５ｍＬ）でクエンチして、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して蒸発させた。ヘキサン中の酢酸エチル（０−６０％）を用いたシリカゲルでの精製により、所望の化合物を得た（１３０ｍｇ、４９％）。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０３．１；実測値：３０２．９。
ステップＢ：１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］プロパン−１−アミン
実施例１、ステップＫの手順に従い、１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］プロパン−１−オンを出発原料として用いて、所望の化合物を収率３９％で調製した。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０４．１；実測値：３０３．９。
ステップＣ：Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１０、ステップＢの手順に従い、１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）プロパン−１−アミンを出発原料として用いて、所望の化合物を収率４１％で調製した。Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２２．１；実測値：４２１．９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）：δ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）, ８．３３ （ｓ， １ Ｈ）, ７．９９ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．６０ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．５２ （ ｍ, ４ Ｈ）, ６．９５ （ｓ， １ Ｈ）, ３．３２ （ｍ, １ Ｈ）, １．９２ （ｍ, ２ Ｈ）, ０．９２ （ｍ, ３ Ｈ）。
実施例１９．Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
ステップＡ：メチル５−クロロ−６−シアノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチナート
水（１６ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４１ｍＬ）中のメチル２，５−ジクロロ−６−シアノニコチナート（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスでバブリングした（１０分間）。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．６７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を窒素ガスでバブリングした（１０分間）。混合物を８０℃で１時間加熱して、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を分離して、再度、酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。ヘキサン中の酢酸エチル（０−５０％）を用いたシリカゲルでの精製により、所望の化合物を得た（２．５ｇ、９４％）。Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０９．０；実測値：３０８．９。
ステップＣ：メチル６−（アミノメチル）−５−クロロ２−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチナート
実施例１、ステップＥと類似の手順に従い、メチル５−クロロ−６−シアノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチナートを出発原料として用いて、所望の化合物を調製し、所望の化合物を得た（１．４ｇ、２５％）。Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３１３．１；実測値：３１２．９。
ステップＤ：メチル６−［（アセチルアミノ）メチル］−５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチナート
実施例２、ステップＡの手順に従い、メチル６−（アミノメチル）−５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチナートを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（７００ｍｇ、９９％）。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５５．１；実測値：３５４．９。
ステップＥ：Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１、ステップＧ〜Ｌと類似の手順に従い、メチル６−［（アセチルアミノ）メチル］−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナートを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４０．１；実測値：４３９．８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）：δ８．３７ （ｓ， １ Ｈ）, ７．９８ （ｓ， １ Ｈ）, ７．５７ （ｍ, １ Ｈ）, ７．４８ （ｓ， １ Ｈ）, ７．２５ （ｓ， １ Ｈ）, ７．００ （ｍ, ２ Ｈ）, ６．８８ （ｓ， １ Ｈ）, ６．３７ （ｍ, １ Ｈ）, ２．００ （ｓ， ３ Ｈ）, １．９０ （ｍ, １ Ｈ）, １.５０ （ｍ, ３ Ｈ）。
実施例２０．Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
ステップＡ：１−［８−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］プロパン−１−オン
実施例１、ステップＪの手順に従い、８−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドおよびクロロ（エチル）マグネシウムを出発原料として用いて、所望の化合物を収率３９％で調製した。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３５．１；実測値：３３４．９。
ステップＢ：Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１、ステップＫ〜Ｌと類似の手順に従い、１−［８−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］プロパン−１−オンを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５４．１；実測値：４５３．８。
実施例２１．Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−［（３Ｒ）−３−メトキシピリジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例４、ステップＣ〜Ｏと類似の手順に従い、（３Ｒ）−３−メトキシピロリジンを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４１３．１；実測値：４１２．９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）：δ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）, ８．３７ （ｓ， １ Ｈ）, ７．９３ （ｓ， １ Ｈ）, ７．５８ （ｓ， １ Ｈ）, ６．８５ （ｓ， １ Ｈ）, ６．４８ （ｓ， １ Ｈ）, ５．８８ （ｓ， １ Ｈ）, ４．２０ （ｍ, １ Ｈ）, ３．７９ （ｍ, １ Ｈ）, ３．５８ （ｍ, ２ Ｈ）, ３.４０ （ｓ， ３ Ｈ）, ３．２３ （ｍ, １ Ｈ）, ２．２４ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．２２ （ｍ, １ Ｈ）, １．６０ （ｍ, ３ Ｈ）。
実施例２２．Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［（３Ｒ）−メトキシピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例４、ステップＣ〜Ｏと類似の手順に従い、（３Ｓ）−３−メトキシピロリジンを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４１３．１；実測値：４１２．９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）：δ８．４３ （ｓ， １ Ｈ）, ８．３２ （ｓ， １ Ｈ）, ７．９２ （ｓ， １ Ｈ）, ７．５６ （ｓ， １ Ｈ）, ６．８２ （ｓ， １ Ｈ）, ６．４３ （ｓ， １ Ｈ）, ５．８３ （ｓ， １ Ｈ）, ４．１８ （ｍ, １ Ｈ）, ３．７７ （ｍ, １ Ｈ）, ３．５８ （ｍ, ２ Ｈ）, ３.４０ （ｓ， ３ Ｈ）, ３．２２ （ｍ, １ Ｈ）, ２．２４ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．２１ （ｍ, １ Ｈ）, １．６０ （ｍ, ３ Ｈ）。
実施例２３．（３Ｒ）−１−｛８−クロロ−６−[１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピロリジン−３−オール
窒素雰囲気下で−７８℃の塩化メチレン（１．０ｍＬ）中のＮ−（１−｛８−クロロ−５−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの冷却溶液（２７ｍｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ）へ、塩化メチレン中の１．０Ｍ三臭化ホウ素（０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。混合物を放置して室温まで昇温させて、３０分間撹拌した。得られた混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でクエンチした。濁った懸濁液をろ過して、水で洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄して蒸発させた。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）により精製して、所望の化合物を得た（２．８ｍｇ、１１％）。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９９．１；実測値：３９８．９。
実施例２４．（３Ｓ）−１−｛８−クロロ−６−[１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピロリジン３−オール
窒素雰囲気下で−７８℃の塩化メチレン（１．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中のＮ−（１−｛８−クロロ−５−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの冷却溶液（１８．０ｍｇ、０．０４３６ｍｍｏｌ）へ、塩化メチレン中の１．０Ｍ三臭化ホウ素（０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。混合物を放置して室温まで昇温させて、３０分間撹拌した。得られた混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でクエンチした。濁った懸濁液をろ過して、水で洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄して蒸発させた。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）により精製して、所望の化合物を得た（２．０ｍｇ、１２％）。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９９．１；実測値：３９９．０。
実施例２５．Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（ジエチルアミノ）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例４、ステップＣ〜Ｏと類似の手順に従い、Ｎ−エチルエタンアミンを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ８（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９９．２；実測値：３９９．０。
実施例２６．Ｎ−｛１−［４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
ステップ１．メチル２，５−ジクロロニコチナート
塩化メチレン（６５０ｍＬ）中の２，５−ジクロロニコチン酸（２５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリル（２２ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）で処理した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）で処理して、室温で１８時間撹拌した。気体発生が終了したら、反応混合物を濃縮した。酸塩化物中間体を塩化メチレン（３００ｍＬ）中へ取り込み、０℃に冷却し、メタノール（２６ｍＬ）で処理した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、放置して室温まで昇温させ、真空濃縮して、油状物を得た。この油状物を酢酸エチル中へ取り込み、水飽和炭酸カリウム、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで脱水して、メチル２，５−ジクロロニコチナート（２４．５ｇ、９２％）を油状物として得た。Ｃ７Ｈ６Ｃｌ２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２０５．９、２０７．９；実測値：２０５．９、２０７．９。
ステップ２．メチル５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート
水（１９０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５７８ｍＬ）中のメチル２，５−ジクロロニコチナート（２７．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）と、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（２０．２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３９．５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）との溶液を、窒素で脱気した（１０分間）。反応混合物をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（５．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）で処理して、窒素で脱気し（１０分間）、８０℃で１８時間加熱した。反応が完了したら室温まで放冷し、酢酸エチルと水とに分配させた。ひとまとめにした有機層を水、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、濃縮して粗残渣生成物を暗色油状物として得た。生成物を、シリカゲルによりヘキサン；酢酸エチル勾配で溶出させて精製し、メチル５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート（２７．５ｇ、７９％）を白色固体として得た。Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６６．０；実測値：２６５．９。
ステップ３．エチル（１Ｅ）−Ｎ−［（メシチルスルホニル）オキシ］エタンイミドアート
エチル（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアート（４．７２ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（６．３７ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）に溶解して、氷浴で冷却した。塩化メシチレンスルホニル（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加して、反応物を３０分間激しく撹拌した。反応混合物が粘性シロップになった。反応物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈して、水３回とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、エチル（１Ｅ）−Ｎ−［（メシチルスルホニル）オキシ］エタンイミドアート（１１．２ｇ、８６％）を半固体残渣として得た。Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８６．１；実測値：２８５．９。
ステップ４．２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン
エチル（１Ｚ）−Ｎ−［（メシチルスルホニル）オキシ］エタンイミドアート（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）に溶解し、窒素下、氷浴で冷却した。過塩素酸（２．３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。２０分後、反応物が緩やかに粘性混合物になった。氷（５０ｍＬ）を反応物へ添加した。反応物をエチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、炭酸カリウム（固体）で乾燥して、体積を約４０ｍＬに減少させた。Ｃ９Ｈ１４ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２１６．０；実測値：２１５．９。
ステップ５．３−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３，６−ジカルボキシラート
メチル５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート（１．００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、新たに調製した、室温のアセトニトリル（２０．０ｍＬ）中の２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン（０．９７２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）エーテル溶液と混和した。反応物を２４時間撹拌すると、黄褐色のスラリーになった。外気へ開放された状態の、プロピオール酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．６０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）との激しく撹拌している懸濁液へ、スラリーを少しずつ添加した。１５分間撹拌した後、反応物は暗赤褐色懸濁液になった。これを室温で５時間撹拌した。反応物を酢酸エチル中へ取り込み、固体からデカンテーションした。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濃縮し、粗生成物を赤褐色油状物として得た。生成物をシリカゲルでヘキサン：酢酸エチル勾配での溶出により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３，６−ジカルボキシラート（０．４６ｇ、３０％）を半固体残渣として得た。Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０５．１；実測値：４０４．９。
ステップ６．メチル４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート
エステルである３−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３，６−ジカルボキシラート（０．４５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、室温のトリフルオロ酢酸（１５．０ｍＬ）に溶解した。反応物を６０℃に加熱してＬＣＭＳでモニタリングし、２時間加熱した後に反応が完了した。これを室温まで放冷して、真空濃縮し、琥珀色の油状物を得た。これを酢酸エチル中へ取り込み、水飽和炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、粗生成物を琥珀色の油状物として得た。油状物をシリカゲルによりヘキサン：酢酸エチル勾配での溶出で精製して、メチル４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート（０．３０ｇ、８９％）を透明油状物として得た。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０５．０；実測値：３０４．９。
ステップ７．クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
エステルであるメチル４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート（０．３０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．０８３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空濃縮して、塩化アンモニウムで中和した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して真空濃縮し、４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０．２９ｇ、１００％）を半固体として得た。Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９１．０；実測値：２９０．８。
ステップ８．４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム六リン酸塩（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、室温の、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。２時間撹拌した後、反応が完了した。これを酢酸エチル中へ取り込み、水およびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで脱水して濃縮し、粗アミドを得た。生成物をシリカゲルによりヘキサン：酢酸エチル勾配での溶出で精製して、４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．２９ｇ、８８％）をガラス状物として得た。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３４．１；実測値：３３３．９。
ステップ９．１−［４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタノン
テトラヒドロフラン（０．８７ｍＬ）中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウムを、０℃に冷却した窒素下で、テトラヒドロフラン（３．０３８ｍＬ）中の４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの溶液（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）へ滴下した。溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を水中の１．０Ｍ塩化水素（２．９９６ｍＬ）により０℃でクエンチして、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して真空濃縮し、１−［４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタノン（０．１５ｇ、６８％）を油状物として得た。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８９．１；実測値：２８８．９。
ステップ１０．１−［４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミン
メタノール（７．０ｍＬ）中の１−［４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタノン（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（０．５３４０ｇ、６．９２８ｍｍｏｌ）との混合物を６５℃で１時間加熱すると、固体は全て溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３０６ｇ、２．０７８ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を６５℃で一晩加熱した。反応は完了せず、追加の酢酸アンモニウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加して、反応物を更に１８時間撹拌した。これを室温まで放冷し、真空濃縮して、酢酸エチル中へ取り込み、少量の水およびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、１−［４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミン（０．１８ｇ、９０％）を粘性油状物として得た。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９０．１；実測値：２８９．９。
ステップ１１．Ｎ−｛１−［４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
１−［４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミン（１２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．０１８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）と共にエタノール（０．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）中で撹拌した。混合物を１００℃まで２０分間加熱すると、反応がほぼ完了した。これを室温まで放冷して真空濃縮し、半固体残渣を得た。残渣をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ中へ取り込み、室温で１時間撹拌した。これはＬＣＭＳによれば完了しており、濃縮させて半固体残渣を得た。生成物を、Ｃ−１８カラムの分取ＨＰＬＣで、アンモニアでｐＨ１０に緩衝されたアセトニトリル：水勾配での溶出により精製して、Ｎ−｛１−［４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（８ｍｇ、４７％）を白色非晶質固体として得た。Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦＮ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０８．１；実測値：４０８．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＦＡ）：δ８．５２（ｍ, １Ｈ）, ８．４２ （ｍ, １Ｈ）, ７．９８ （ｍ, １Ｈ）, ７．６９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６３−７．５１ （ｍ, ２Ｈ）, ７．４５−７．３１ （ｍ, ２Ｈ）, ６．７７ （ｍ, １Ｈ）, ５．１ （ｍ, １Ｈ）, １．５５ （ｄ， ３Ｈ）。
実施例２７．Ｎ−｛１−［４−フルオロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１と類似の手順を用いたが、ステップ１で２−クロロ−５−フルオロニコチン酸を用いて、表題化合物を調製し、Ｃ−１８カラムの分取ＨＰＬＣで、アンモニアでｐＨ１０に緩衝されたアセトニトリル：水勾配での溶出により精製して、Ｎ−｛１−［４−フルオロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０ｍｇ、５０％）を白色非晶質固体として得た。Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９２．１；実測値：３９１．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１４（ｍ, １Ｈ）, ８．０６ （ｍ, １Ｈ）, ７．８６ （ｍ, １Ｈ）, ７．６３−７．５６ （ｍ, ２Ｈ）, ７．３１−７．２３ （ｍ, ３Ｈ）, ６．７４ （ｍ, １Ｈ）, ５．２５ （ｍ，１Ｈ）, １．５５ （ｄ， ３Ｈ）。
実施例２８．Ｎ−｛１−［４−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例２６と類似の手順を用いたが、ステップ２で３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、表題化合物を調製し、Ｃ−１８カラムの分取ＨＰＬＣで、アンモニアでｐＨ１０に緩衝されたアセトニトリル：水勾配での溶出により精製して、Ｎ−｛１−［４−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（４ｍｇ、２０％）を白色非晶質固体として得た。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２０．１；実測値：４１９．９。
実施例２９．Ｎ−｛１−［８−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
ステップＡ：メチル２−クロロ−５−フルオロニコチナート塩酸塩
実施例１、ステップＡの手順に従い、２−クロロ−５−フルオロニコチン酸を出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率８８％）。Ｃ７Ｈ６ＣｌＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０．０；実測値：１８９．９。
ステップＢ：メチル２−クロロ−５−フルオロニコチナート１−オキシド
実施例４、ステップＡの手順に従い、メチル２−クロロ−５−フルオロニコチナート塩酸塩を出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率９７％）。Ｃ７Ｈ６ＣｌＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６．０；実測値：２０５．９。
ステップＣ：メチル２−クロロ−６−シアノ−５−フルオロニコチナート
実施例１、ステップＤの手順に従い、２−クロロ−５−フルオロニコナート１−オキシドを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率６８％）。Ｃ８Ｈ５ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１５．０；実測値：２１４．９。
ステップＤ：メチル６−シアノ−５−フルオロ２−（３−フルオロフェニル）ニコチナート
実施例１、ステップＢの手順に従い、メチル２−クロロ−６−シアノ−５−フルオロニコチナートを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率６９％）。Ｃ１４Ｈ９Ｆ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５．１；実測値：２７４．９。
ステップＥ：メチル６−（アミノメチル）−５−フルオロ−２（３−フルオロフェニル）ニコチナート
実施例１、ステップＥの手順に従い、メチル６−シアノ−５−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ニコチナートを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率５９％）。Ｃ１４Ｈ１３Ｆ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．１；実測値：２７９．０。
ステップＦ：メチル５−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）−６−［（ホルミルアミノ）メチル］ニコチナート
実施例１、ステップＦの手順に従い、メチル６−（アミノメチル）−５−フルオロ−２（３−フルオロフェニル）ニコチナートを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した。この材料を、精製せずに直ちに次のステップで用いた。
ステップＧ：メチル８−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート
実施例１、ステップＧの手順に従い、メチル５−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）−６−［（ホルミルアミノ）メチル］ニコチナートを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率９４％）。Ｃ１５Ｈ１１Ｆ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．１；実測値：２８８．９。
ステップＨ：８−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
実施例１、ステップＨの手順に従い、メチル８−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラートを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率９５％）。Ｃ１４Ｈ９Ｆ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５．１；実測値：２７４．９。
ステップＩ：８−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例１、ステップＩの手順に従い、８−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸を出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率７８％）。Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．１；実測値：３１７．９。
ステップＪ：１−［８−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタノン
実施例１、ステップＪの手順に従い、８−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率９９％）。Ｃ１５Ｈ１１Ｆ２Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．１；実測値：２７２．９。
ステップＫ：１−［８−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミン
実施例１、ステップＫの手順に従い、１−［８−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタノンを出発原料として用いて、所望の化合物を収率６４％で調製した。Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．１；実測値：２７４．０。
ステップＬ：Ｎ−｛１−［８−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１０、ステップＢの手順に従い、１−［８−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミンを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率６８％）。生成物を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出）により精製した。Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．１；実測値：３９２．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）, ８．１５ − ８．０４ （ｍ, ３ Ｈ）, ７．７８ − ７．６４ （ｍ, ３ Ｈ）, ７．５２ − ７．３８ （ｍ, ３ Ｈ）, ７．１９ − ７．１２ （ｍ, １ Ｈ）, ５．０９ − ４．９８ （ｍ, １ Ｈ）, １．４６ − １．４２ （ｍ, ３ Ｈ）。
実施例３０．Ｎ−｛１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミンビス（トリフルオロ酢酸塩）
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
塩化２−クロロニコチノイル（３６ｇ、０．２０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２９０ｍＬ）に溶解し、別個にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４８ｇ、０．４９ｍｏｌ）を、脱気が治まるまで飽和重炭酸塩溶液２９０ｍＬ中で撹拌した。その後、重炭酸塩溶液を酸塩化物溶液へ添加して、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出して（２回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させて、所望の生成物を得た（３４ｇ、８３％）。Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０１．０；実測値：２００．９。
ステップＢ：２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド１−オキシド
実施例４、ステップＡの手順に従い、メチル２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率８０％）。Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７．０；実測値：２１６．９。
ステップＣ：２−クロロ−６−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
実施例１、ステップＤの手順に従い、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド１−オキシドを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率８６％）。Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６．０；実測値：２２５．９。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例４、ステップＣの手順に従い、２−クロロ−６−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率９３％）。Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２；実測値：３９７．９。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（アミノメチル）−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例１、ステップＥの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率７２％）。Ｃ１８Ｈ３０Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．２；実測値：３８０．０。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−［（ホルミルアミノ）メチル］−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例１、ステップＦの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（アミノメチル）−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率９４％）。Ｃ１９Ｈ３０Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．２；実測値：４０８．０。
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−６−［（ホルミルアミノ）メチル］−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例４、ステップＦの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−［（ホルミルアミノ）メチル］−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率９６％）。Ｃ１９Ｈ２９ＢｒＮ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６．１、４８８．１；実測値：４８６．０、４８８．０。
ステップＨ：８−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド二塩酸塩
実施例１、ステップＧの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−６−［（ホルミルアミノ）メチル］−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを出発原料として用いて、所望の化合物を定量的収率で調製した。Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．１、３７０．１；実測値：３６７．９、３６９．９。
ステップＩ：５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド二塩酸塩（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した後、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を無水酢酸（０．１３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム、水（３回）、およびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過して濃縮し、所望の生成物を得た（０．４１ｇ、８９％）。この材料を、精製せずに用いた。Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１、４１２．１；実測値：４０９．８、４１１．８。
ステップＪ：１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタノン
実施例１、ステップＪの手順に従い、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率２３％）。Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．１、３６７．１；実測値：３６４．９、３６６．９。
ステップＫ：１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミン
実施例１、ステップＫの手順に従い、１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタノンを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率２４％）。Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．１、３６８．１；実測値：３６５．９、３６７．９。
ステップＬ：Ｎ−｛１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミンビス（トリフルオロ酢酸塩）
実施例１、ステップＬの手順に従い、１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミンを出発原料として用いて、所望の化合物を収率３４％で調製した。生成物を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中のアセトニトリルの勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出）により精製した。Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．１、４８６．１；実測値：４８３．８、４８５．８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）：δ９．４５ （ｓ， １ Ｈ）, ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）, ８．３７ （ｓ， １ Ｈ）, ８．００ （ｓ， １ Ｈ）, ７．６２ − ７．６０ （ｍ, １ Ｈ）, ６．０１ − ５．９２ （ｍ, １ Ｈ）, ４．１８ − ４．００ （ｍ, １ Ｈ）, ３．９６ − ３．８２ （ｍ, １ Ｈ）, ３.８１ − ３．６９ （ｍ, ３ Ｈ）, ３．５９ − ３．３９ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．３４ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．２２ − ２．２０ （ｍ, ３ Ｈ）, １．８８ − １．８４ （ｍ, １ Ｈ）, １．７４ − １．７０ （ｍ, ３ Ｈ）。
実施例３１．５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルビス（トリフルオロ酢酸塩）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモ−６−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例４、ステップＨの手順に従い、８−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド二塩酸塩を出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率７１％）。Ｃ１９Ｈ２７ＢｒＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８，１、４７０．１；実測値：４６７．９、４６９．９。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アセチル−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例１、ステップＪの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモ−６−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率７８％）。Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．１、４２５．１；実測値：４２２．８、４２４．８。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−ブロモ−６−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
０℃のメタノール（８．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アセチル−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．５５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（９８．３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加して、発泡を制御した。完全に添加した後、溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を少量の酢酸（０．２ｍＬ）の添加によりクエンチして、濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中へ取り込み、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮して、所望の生成物を得た（０．５８ｇ、定量的）。この材料を、精製せずに用いた。Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．１、４２７．１；実測値：４２４．９、４２６．９。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（１−アジドエチル）−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
０℃の塩化メチレン（５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［８−ブロモ−６−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（０．５５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で処理した後、塩化メタンスルホニル（０．２０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理して、２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過して濃縮し、粗メシラートを得、精製せずに直ちに用いた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の粗メシラート溶液（５ｍＬ）をアジ化ナトリウム（０．３４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍｌで２回）およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して濃縮し、残渣を得た。ヘキサン中の酢酸エチル（０−５０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（２５０ｍｇ、３２％）。Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．１、４５２．１；実測値：４９９．９、４５１．９。
ステップＥ：６−（１−アジドエチル）−８−ブロモ−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンビス（トリフルオロ酢酸塩）
実施例４、ステップＬの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（１−アジドエチル）−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラートを出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率７１％）。Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．１、３５２．１；実測値：３４９．９、３５１．９。
ステップＦ：５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（１−アジドエチル）−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
実施例３０、ステップＩの手順に従い、６−（１−アジドエチル）−８−ブロモ−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンビス（トリフルオロ酢酸塩）を出発原料として用いて、所望の化合物を調製した（収率８９％）。Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．１、３９４．１；実測値：３９１．９、３９３．９。
ステップＧ：１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミンビス（トリフルオロ酢酸塩）
水（０．１６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．８１ｍＬ）中の５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（１−アジドエチル）−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍトリメチルホスフィン（０．１７ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理して、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮し、粗残渣を得た。分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中のアセトニトリルの勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出）により精製して、所望の生成物を得た（６７ｍｇ、８０％）。Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．１、３６８．１；実測値：３６６．０、３６７．９。
ステップＨ：Ｎ−｛１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
エタノール（０．８７ｍＬ）中の１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミンビス（トリフルオロ酢酸塩）（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、６−ブロモ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）との溶液を、９５℃で一晩加熱した。Ｃ−１８カラムの分取ＨＰＬＣで、アンモニアでｐＨ１０に緩衝されたアセトニトリル：水勾配での溶出により精製して、所望の生成物を得た（３６ｍｇ、５６％）。Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８．２、５７０．２；実測値：５６８．０、５７０．０。
ステップＩ：５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルビス（トリフルオロ酢酸塩）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５９ｍＬ）中のＮ−｛１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を、シアン化亜鉛（１１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）で処理して、溶液を脱気した。反応混合物をマイクロ波中、１３０℃で３分間加熱した。反応混合物をメタノール（２．５ｍＬ）および水中の１２．０Ｍ塩化水素（７．９μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）で希釈して、３０分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈してろ過し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中のアセトニトリルの勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出）により精製して、所望の生成物を得た（６．０ｍｇ、４４％）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．２；実測値：４３１．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８ − ８．７０ （ｍ, ２ Ｈ）, ８．３６ − ８．３２ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．９２ − ７．９０ （ｍ, １ Ｈ）, ７．６９ （ｓ， １ Ｈ）, ５．８８ − ５．７６ （ｍ, １ Ｈ）, ３．９８ − ３．２０ （ｍ, ９ Ｈ）, ２．１０ （ｓ， ３ Ｈ）, １．６１ − １．５８ （ｍ, ３ Ｈ）。
実施例３２．Ｎ−｛１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミンビス（トリフルオロ酢酸塩）
ステップＡ：５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（１−アジドエチル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジントリフルオロ酢酸塩
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（１−アジドエチル）−８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン中の２．０Ｍジメチル亜鉛（０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、ならびに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）で処理して、脱気し、マイクロ波中、１００℃で５分間加熱した。反応混合物をメタノールでわずかに希釈してろ過し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中のアセトニトリルの勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出）により精製して、所望の生成物を得た（４５ｍｇ、８０％）。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．２；実測値：３２８．０。
ステップＢ：１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミン
実施例３１、ステップＧの手順に従い、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（１−アジドエチル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジントリフルオロ酢酸塩を出発原料として用いて、所望の化合物を収率９８％で調製した。Ｃ１６Ｈ２４Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．２；実測値：３０２．０。
ステップＣ：Ｎ−｛１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミンビス（トリフルオロ酢酸塩）
実施例１０、ステップＢの手順に従い、１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エタンアミンを出発原料として用いて、所望の化合物を収率２３％で調製した。生成物を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中のアセトニトリルの勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出）により精製した。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．２；実測値：４２０．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５ （ｓ， １ Ｈ）, ８．７４ − ８．６６ （ｍ, １ Ｈ）, ８．３０ − ８．２６ （ｍ, ２ Ｈ）, ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）, ７．２７ − ７．２３ （ｍ, １ Ｈ）, ５．９６ − ５．８０ （ｍ, １ Ｈ）, ３．９５ − ３．０６ （ｍ, ８ Ｈ）, ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）, ２．１０ （ｓ， ３ Ｈ）, １．５８ − １．５５ （ｍ, ３ Ｈ）。
実施例Ａ：ＰＩ３Ｋδシンチレーション近接アッセイ
材料：［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈｍａｍ，ＭＡ）から購入した。脂質キナーゼ基質であるＤ−ミオ−ホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスファート（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）Ｄ（＋）−ｓｎ−１，２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル，３−Ｏ−ホスホ結合（Ｄ−ｍｙｏ−Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ４，５−ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ （ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）Ｄ （＋）−ｓｎ−１，２−ｄｉ−Ｏ−ｏｃｔａｎｏｙｌｇｌｙｃｅｒｙｌ，３−Ｏ−ｐｈｏｓｐｈｏ ｌｉｎｋｅｄ）（ＰＩＰ２），ＣＡＳ２０４８５８−５３−７は、Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ， ＵＴ）から購入した。ＰＩ３Ｋδ（ｐ１１０δ／ｐ８５α）は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｅｄｆｏｒｄ， ＭＡ）から購入した。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＭＯＰＳおよびＣＨＡＰＳは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）から購入した。小麦胚芽凝集素（ＷＧＡ）ＹＳｉ ＳＰＡ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｂｅａｄｓは、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ, ＮＪ ）から購入した。
アッセイ：キナーゼ反応を、最終容量２５μＬで、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃのポリスチレン製３８４ウェルマトリックス白色プレート中で実施した。最初に、阻害剤をＤＭＳＯで系列希釈し、プレートのウェルに添加した後、他の反応成分を添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であった。ＰＩ３Ｋアッセイを、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ６．７、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＤＴＴおよびＣＨＡＰＳ０．０３％中で、室温で実施した。ＡＴＰの添加により反応を開始し、最終反応混合物は、２０μＭ ＰＩＰ２、２０μＭ ＡＴＰ、０．２μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、４ｎＭ ＰＩ３Ｋδで構成された。反応物を２１０分間インキュベートして、クエンチ緩衝液：１５０ｍＭ リン酸カリウムｐＨ８．０、２０％グリセロール、２５ｍＭ ＥＤＴＡ，４００μＭ ＡＴＰに懸濁させた４０μＬ ＳＰＡビーズの添加により反応を停止させた。ＳＰＡビーズの最終濃度は、１．０ｍｇ／ｍＬである。プレートを密封した後、プレートを室温で一晩振とうして、１８００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、生成物の放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）でのシンチレーションカウントにより測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを用いて阻害剤濃度の対数に対して対照活性率％の曲線を当てはめることにより、ＩＣ５０測定を実施した。表１に、本明細書に記載されたある特定の化合物のＰＩ３Ｋδシンチレーション近接アッセイのデータを示す。
ａ ５０ｎＭ以下（＋）；５０ｎＭを超え２００ｎＭ以下（＋＋）；２００ｎＭを超え７５０ｎＭ以下（＋＋＋）；７５０ｎＭを超える（＋＋＋＋）
実施例Ｂ：Ｂ細胞増殖アッセイ
Ｂ細胞を獲得するために、ヒトＰＢＭＣを、健常な薬物非投与ドナーの末梢血から、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｇｕｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ, ＮＪ ）での標準密度勾配遠心分離により単離して、抗ＣＤ１９マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ａｕｂｕｒｎ， ＣＡ）と共にインキュベートする。その後、製造業者の使用説明書に従ってａｕｔｏＭａｃｓ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて、陽性免疫選別（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｔｉｎｇ）によりＢ細胞を精製する。
精製されたＢ細胞（２×１０５／ウェル／２００μＬ）を、９６ウェル超低接着プレート （Ｃｏｒｎｉｎｇ、 Ｃｏｒｎｉｎｇ， ＮＹ）で、異なる量の試験化合物の存在下、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳおよびヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（１０μｇ／ｍＬ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、 Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中で３日間培養する。その後、ＰＢＳ中の［３Ｈ］−チミジン（１μＣｉ／ウェル）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を、Ｂ細胞培養物に更に１２時間添加した後、取り込まれた放射能をＧＦ／Ｂフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、 Ｍｅｒｉｄｅｎ， ＣＴ）を通して水でろ過することにより分離して、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）での液体シンチレーションカウントにより測定する。
実施例Ｃ：ファイファー細胞増殖アッセイ
ファイファー細胞系（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）を、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ， ＶＡ）から購入して、推奨された培地（ＲＰＭＩおよび１０％ＦＢＳ）に保持した。化合物の抗増殖活性を測定するために、ファイファー細胞を、培地と共に９６ウェル超低接着プレート （Ｃｏｒｎｉｎｇ、 Ｃｏｒｎｉｎｇ， ＮＹ）に、一定濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下で播種した（２×１０３／ウェル／２００μＬ）。３〜４日後に、ＰＢＳ中の［３Ｈ］−チミジン（１μＣｉ／ウェル）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、 Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ）を、細胞培養物に更に１２時間添加した後、取り込まれた放射能をＧＦ／Ｂフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、 Ｍｅｒｉｄｅｎ， ＣＴ）を通して水でろ過することにより分離して、ＴｏｐＣｏｕｎｔ （Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）での液体シンチレーションカウントにより測定した。表２に、本明細書に記載された特定の化合物のファイファー細胞増殖データを示す。
表２：ファイファー細胞増殖アッセイのＩＣ５０データ＊
ｂ １００ｎＭ以下（＋）；１００ｎＭを超え５００ｎＭ以下（＋＋）；５００ｎＭを超え１０００ｎＭ以下（＋＋＋）；１０００ｎＭを超え３０００ｎＭ以下（＋＋＋＋）；３０００ｎＭを超える（＋＋＋＋＋）
実施例Ｄ：Ａｋｔリン酸化アッセイ
ラモス細胞（バーキットリンパ腫のＢリンパ球）を、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ， ＶＡ）から得て、ＲＰＭＩ１６４０および１０％ＦＢＳに保持する。細胞（３×１０７細胞／試験管／ＲＰＭＩ ３ｍＬ）を、異なる量の試験化合物と共に３７℃で２時間インキュベートし、その後、３７℃の水浴中、ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（５μｇ／ｍＬ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１７分間刺激する。刺激された細胞を４℃での遠心分離で遠心沈殿させて、溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、 Ｄａｎｖｅｒｓ， ＭＡ）３００μＬを用いて全細胞抽出物を調製する。得られた溶解物を音波処理して、上清を回収する。上清中のＡｋｔのリン酸化レベルを、ＰａｔｈＳｃａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ１ （Ｓｅｒ４７３）サンドウィッチＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて、製造業者の使用説明書に従って分析する。
本明細書に記載された改良に加え、本発明の様々な改良が、前述の記載から当業者に明白となろう。そのような改良も、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。本願に引用される特許、特許出願、および発行物をはじめとする各参考資料は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (49)

  1. 式Ｉ：
    ［式中、
    Ｖは、ＣＲ２またはＮであり；
    Ｘは、ＣＲ３またはＮであり；
    Ｙは、ＣＲ４またはＮであって；
    ただし、Ｖ、ＸおよびＹのうちの少なくとも２つがＮ以外であることを条件とし、
    Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｚは、ＮＨであり；
    Ｌは、結合、Ｃ１−４アルキレン、ＮＲＢ、ＯまたはＳであり；
    Ｑは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣｙであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよく；
    Ｃｙは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよく；
    各ＲＣは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ １−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ＣＮ、ＯＲａ 、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ 、ＮＲｃＲｄ 、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、該Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ １−６ハロアルキル、ＣＮおよびＯＲａ２ から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１は、Ｃ １−６アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択され；
    Ａｒは、式：
    で示される基であり；
    各Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮおよびＯＲａ５ から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれが、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮおよびＯＲａ５ から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒ ａ２ およびＲ ａ５ は、独立して、ＨおよびＣ １−４ アルキルから選択され；
    ＲＢは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか；
    またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３員、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれが、独立してＣ１−６アルキルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい］
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式Ｉａ：
    ［式中、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｃｙ、Ａｒ、Ｒ １ およびＲ ５ は、請求項１における定義と同じである］
    を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｃｙが、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよいアリールである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｃｙが、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｃｙが、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｃｙが、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよいフェニル環である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 各ＲＣが独立してハロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１がメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄが、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキルが、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮおよびＯＲａ５ から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒｂが、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、該Ｃ１−６アルキルが、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮおよびＯＲａ５ から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ５がハロである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２がＨおよびＣ１−６アルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. ＶがＣＲ２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. ＶがＮである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. ＸがＮである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. ＸがＣＲ３である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. ＹがＮである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. ＹがＣＲ４である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. ＷがＣＨである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. ＬがＮＲＢであり；ＱがＣ１−６アルキルであり；Ｒ Ｂ がＣ １−６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. ＺがＮＨであり；
    Ｃｙがアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよく；
    各ＲＣが、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ １−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ 、ＮＲｃＲｄ 、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、該Ｃ１−６アルキルが、独立して、ＯＲ ａ２ から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒ ａ２ がＨおよびＣ １−４ アルキルから選択され；
    Ａｒが、式：
    で示される基であり；
    Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. ＺがＮＨであり；
    Ｃｙが、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよいアリールであり；
    各ＲＣが、独立して、ハロから選択され；
    Ａｒが、式：
    で示される基であり；
    Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. ＺがＮＨであり；
    Ｃｙがフェニル、５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲＣ基で置換されていてもよく；
    各ＲＣが、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＲｂおよびＳ（Ｏ）２Ｒｂから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルがそれぞれ、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａ２から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルがそれぞれ、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮおよびＯＲａ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒｂが、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれが、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮおよびＯＲａ５から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒ ａ２ およびＲ ａ５ が、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
    Ａｒが、式：
    で示される基であり；
    Ｒ１ が、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ がそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. ＸまたはＹのいずれかがＮである、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 式II：
    ［式中、Ｗ、Ｚ、Ｃｙ、Ａｒ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、請求項１〜１２および２１〜２３のいずれか１項における定義と同じである］
    を有する請求項１〜１２および２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. 式III：
    ［式中、Ｗ、Ｚ、Ｃｙ、Ａｒ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ５ は、請求項１〜１２および２１〜２３のいずれか１項における定義と同じである］
    を有する請求項１〜１２および２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. 式IIａ：
    ［式中、Ｃｙ、Ａｒ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、請求項１〜１２および２１〜２３のいずれか１項における定義と同じである］
    を有する請求項１〜１２および２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. 式IIIａ：
    ［式中、Ｃｙ、Ａｒ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、請求項１〜１２および２１〜２３のいずれか１項における定義と同じである］
    を有する請求項１〜１２および２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. 式IV：
    ［式中、Ｗ、Ｚ、Ｃｙ、Ａｒ、Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、請求項１〜１２および２１〜２３のいずれか１項における定義と同じである］
    を有する請求項１〜１２および２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. 式IVａ：
    ［式中、Ｗ、Ｃｙ、Ａｒ、Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、請求項１〜１２および２１〜２３のいずれか１項における定義と同じである］
    を有する請求項１〜１２および２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；および
    Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
    から選択される請求項１に記載の化合物または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
  32. Ｎ−｛１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    ４−｛８−クロロ−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−［１−（８−クロロ−５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン・二塩酸塩；
    ３−（４−｛８−クロロ−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
    Ｎ−［１−（８−クロロ−５−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    （４−｛８−クロロ−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）アセトニトリル；
    Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（１−｛８−クロロ−５−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    （３Ｒ）−１−｛８−クロロ−６−[１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピロリジン−３−オール；
    （３Ｓ）−１−｛８−クロロ−６−[１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピロリジン−３−オール；
    Ｎ−｛１−［８−クロロ−５−（ジエチルアミノ）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−｛１−［４−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−｛１−［４−フルオロ−７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；および
    Ｎ−｛１−［４−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
    から選択される請求項１に記載の化合物または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
  33. Ｎ−｛１−［８−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−｛１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−ブロモイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；および
    Ｎ−｛１−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−６−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
    から選択される請求項１に記載の化合物または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
  34. 請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
  35. 請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＰＩ３Ｋキナーゼの活性を阻害するための医薬。
  36. ＰＩ３Ｋが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδからなる群より選択される、請求項３５に記載の医薬。
  37. ＰＩ３Ｋが、突然変異を含む、請求項３５に記載の医薬。
  38. 化合物が、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγのうちの１つ以上と比べてＰＩ３Ｋδ選択的な阻害剤である、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の医薬。
  39. 請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＰＩ３Ｋキナーゼの異常な発現または活性に関連する疾患を治療するための医薬。
  40. 疾患が、変形性関節症、再狭窄、アテローム動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、アテローム動脈硬化症、炎症、血管新生、膵炎、腎疾患、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症またはシェーグレン症候群である、請求項３９に記載の医薬。
  41. ２種以上の前記化合物が含有される、請求項３９または４０に記載の医薬。
  42. ＰＩ３Ｋキナーゼ以外のキナーゼを阻害するキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される、請求項４１に記載の医薬。
  43. 請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、免疫に基づく疾患を治療するための医薬。
  44. 免疫に基づく疾患が、関節リウマチ、アレルギー、喘息、糸球体腎炎、狼瘡またはこれらのいずれかに関連する炎症である、請求項４３に記載の医薬。
  45. 請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌を治療するための医薬。
  46. 癌が乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、脳癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌または血液癌である、請求項４５に記載の医薬。
  47. 血液癌が急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病またはＢ細胞リンパ腫である、請求項４６に記載の医薬。
  48. 請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、肺疾患を治療するための医薬。
  49. 肺疾患が急性肺損傷（ＡＬＩ）または成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である、請求項４８に記載の医薬。
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