JP2022548594A - Ｕｓｐ３０阻害剤及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＵＳＰ３０の阻害及びＵＳＰ３０媒介性の障害の治療のための化合物、その組成物、及びその使用方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／８９８，８２０号、及び２０２０年５月８日に出願された米国仮特許出願第６３／０２２，１６５号に対する優先権を主張し、これらの各々の全体を参照により本明細書に援用する。
発明の技術分野
本発明は、脱ユビキチン化酵素３０、ユビキチンチオエステラーゼ３０、またはユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ３０としても知られるユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ３０（「ＵＳＰ３０」）を阻害するのに有用な化合物及び方法に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む医薬的に許容される組成物と、様々な障害の治療における当該組成物の使用方法も提供する。
パーキンソン病（ＰＤ）は、アルツハイマー病（ＡＤ）に次いで罹患率の高い加齢関連の神経変性疾患であり、約１００万人のアメリカ人が罹患し、その経済的コストは１５０億ドルと推定されている（Ｍａｒｒａｓ ｅｔ ａｌ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ＰＧ： Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｒｏｓｓ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ．ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ ２０１８，４：２１．ＰＭＣ６０３９５０５、Ｇｏｏｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：Ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ ａｎｄ ｃａｌｌ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１７，８１：４７９－４８４）。その数は、世界的な高齢者人口の増加に伴ってさらに増加することが予想される。ＰＤは、多くの末梢組織ならびにドーパミン作動性ニューロン以外の複数の脳領域及びニューロン集団に関係する全身性疾患であることが明らかになりつつある（Ｏｂｅｓｏ ｅｔ ａｌ．Ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ，ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ ｓｐｅｃｉａｌ ｅｓｓａｙ ｏｎ ｔｈｅ ２００ｔｈ Ａｎｎｉｖｅｒｓａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｈａｋｉｎｇ Ｐａｌｓｙ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ ２０１７，３２：１２６４－１３１０．ＰＭＣ５６８５５４６．）が、ＰＤの既存の治療は主に、ドーパミン作動性神経伝達を増強して症候性の利益をもたらすというものである。このような治療は、疾患の進行に伴って有効性が低下し、かなりの割合の患者に忍容できない運動合併症が出現する。さらに、非運動性の症状（非ドーパミン作動性病態を反映した認知障害を含む）は、依然として障害の主要な原因となっている。ミトコンドリア欠乏をＰＤ及びＡＤと関連付ける先行研究の精密性の高さを考慮すると、疾患進行を遅らせる手段としてミトコンドリアの恒常性を回復させるためにパーキン－ＵＳＰ３０経路を標的化することは、ＰＤ及びＡＤの治療において非常に有望である。
収束するエビデンス（具体的には、ヒトの薬理学、遺伝学、及び組織病理学ならびに動物モデルのデータ）からは、ミトコンドリアの品質管理（マイトファジー（損傷したミトコンドリアのクリアランス）及び生体エネルギーの誘導を含む）を回復させることが、ＰＤ（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ｎｅｗ Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．Ｃｕｒｒ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｐ ２０１８，１８：２１．ＰＭＣ５８８２７７０．）及びＡＤ（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｉｔｏｐｈａｇｙ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａ ａｎｄ ｔａｕ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．） Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１９，２２：４０１－４１２．）の両方の進行を遅らせる見込みがあることが示される。ＰＤにおけるミトコンドリア機能障害の最初のエビデンスは、ミトコンドリア複合体Ｉ阻害剤である１－メチル－４－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）に曝露することにより、急激なパーキンソン症状及びドーパミンニューロン死が引き起こされるという知見から浮上した（Ｌａｎｇｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ ｄｕｅ ｔｏ ａ ｐｒｏｄｕｃｔ ｏｆ ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ－ａｎａｌｏｇ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８３，２１９：９７９－９８０．）。一遺伝子性パーキンソン病の遺伝子研究では、ＰＩＮＫ１、ＰＲＫＮ、ＦＢＸＯ７、ＤＪ－１、ＶＰＳ１３Ｃ、及びＣＨＣＨＤ２などのミトコンドリア品質管理に関与するタンパク質をコードする遺伝子の病原性変異が常染色体劣性の早期発症型パーキンソン症状を引き起こすことが示されている（Ｃａｎｅｔ－Ａｖｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ＤＪ－１ ｉｓ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｄｕｅ ｔｏ ｃｙｓｔｅｉｎｅ－ｓｕｌｆｉｎｉｃ ａｃｉｄ－ｄｒｉｖｅｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２００４，１０１：９１０３－９１０８．ＰＭＣ４２８４８０、Ｆｕｎａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．ＣＨＣＨＤ２ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔ ｌａｔｅ－ｏｎｓｅｔ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｌｉｎｋａｇｅ ａｎｄ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１５，１４：２７４－２８２、Ｂｕｒｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ｌｉｎｋｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｆｂｘｏ７ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔ ｔｏ ｍｅｄｉａｔｅ ｍｉｔｏｐｈａｇｙ．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１３，１６：１２５７－１２６５．ＰＭＣ３８２７７４６、Ｌｅｓａｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｅｎｃｈ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｃ：Ｌｏｓｓ ｏｆ ＶＰＳ１３Ｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ａｕｔｏｓｏｍａｌ－Ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ Ｃａｕｓｅｓ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ＰＩＮＫ１／Ｐａｒｋｉｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｍｉｔｏｐｈａｇｙ．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ２０１６，９８：５００－５１３．ＰＭＣ４８０００３８、Ｐａｉｓａｎ－Ｒｕｉｚ ｅｔ ａｌ．Ｅａｒｌｙ－ｏｎｓｅｔ Ｌ－ｄｏｐａ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ｗｉｔｈ ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｓｉｇｎｓ ｄｕｅ ｔｏ ＡＴＰ１３Ａ２，ＰＬＡ２Ｇ６，ＦＢＸＯ７ ａｎｄ ｓｐａｔａｃｓｉｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ ２０１０，２５：１７９１－１８００．ＰＭＣ６００５７０５．）。重要なことには、散発性ＰＤのゲノムワイド関連（ＧＷＡ）研究から、ミトコンドリア機能に関連する遺伝子が散発性晩発性ＰＤのリスク因子であることが示されている（Ｂｉｌｌｉｎｇｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｃ，Ｒｙｔｅｎ Ｍ，Ｋｏｋｓ Ｓ：Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｅｎｅｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ｒｉｓｋ ａｎｄ ｌａｔｅｒ ａｇｅ ａｔ ｏｎｓｅｔ．ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ ２０１９，５：８．ＰＭＣ６５３１４５５．）。さらに、散発性ＰＤ症例の剖検脳組織では、ミトコンドリアの呼吸能力の低下が示されている（Ｓｃｈａｐｉｒａ ｅｔ ａｌ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃｏｍｐｌｅｘ Ｉ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ １９９０，５４：８２３－８２７．）。早期／前駆ＰＤ症性の末梢血細胞から得られた最近のエビデンスでも、ミトコンドリア機能障害が実証されている（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ ｉｎ ｐｒｏｄｒｏｍａｌ ａｎｄ ｅａｒｌｙ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ ２０１８，３３：１５８０－１５９０．ＰＭＣ６２２１１３１．）。最後に、ミトコンドリア複合体１阻害剤（例えば、ＭＰＴＰまたはロテノン）は、動物モデルにおいて黒質ドーパミンニューロンの逆行性変性を引き起こす。このことから、ＰＤにおいて最も重篤かつ原型的な変性を伴うこれらのニューロンがミトコンドリア機能障害に特に感受性であることが強調される。
ミトコンドリアの異常蓄積及びマイトファジーの欠損は、ＡＤなどの他の加齢関連疾患でも観察され、また加齢自体に伴っても観察されている（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１９；Ｒｉｄｇｅ ａｎｄ Ｋａｕｗｅ，Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｄ Ｒｅｐ ２０１８，６：１－１０．ＰＭＣ５８４２２８１．） 。Ｆａｎｇらによる最近の研究では、ＡＤ患者の海馬でマイトファジーが低減していることと、誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）及び複数のＡＤ動物モデルにおいて、マイトファジーの増加が認知障害を救済し、Ａβプラーク及びタウ過剰リン酸化を共に防止できることとが実証されている（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。ＡＤ患者の陽電子断層撮影（ＰＥＴ）イメージングからは、酸化的リン酸化及びＴＣＡサイクルの低減が示唆されており、死後の解析からは、ミトコンドリア生合成の転写制御物質でありミトコンドリア品質管理サイクルの必須部分であるＰＧＣ１αの低減が示唆されている（Ｋａｐｏｇｉａｎｎｉｓ ａｎｄ Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｉｒｃｕｉｔ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１１，１０：１８７－１９８．ＰＭＣ３０２６０９２、Ｋａｔｓｏｕｒｉ ｅｔ ａｌ．ＰＰＡＲｇａｍｍａ－ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ－１ａｌｐｈａ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｒｅｄｕｃｅｓ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｌｏｓｓ ａｎｄ ａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｂｅｔａ－ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎ ａｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｅｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２０１６，１１３：１２２９２－１２２９７．ＰＭＣ５０８７０２１．）。死後ＡＤ患者の海馬におけるミトコンドリア構造の透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）解析では、ミトコンドリア形態の異常、マイトファジーの変化、パーキンレベルの低下が示され、これらは疾患の進行と共に悪化した（Ｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｒｋｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｉｔｏｐｈａｇｙ ｉｎ ｍｕｔａｎｔ ｈＡＰＰ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔ ｂｒａｉｎｓ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２０１５，２４：２９３８－２９５１．ＰＭＣ４４０６３０２．）。
パーキンの発現増加またはＵＳＰ３０の枯渇を含めたミトコンドリア経路の調節は、複数の種における様々な遺伝子及び毒素ベースのＰＤ動物モデルにおいて保護的であることが示されている２，２０－２７（Ｂｉｎｇｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｓｅ ＵＳＰ３０ ｏｐｐｏｓｅｓ ｐａｒｋｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｉｔｏｐｈａｇｙ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１４，５１０：３７０－３７５、Ｂｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐａｒｋｉｎ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ １－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｈｅｎｙｌ－１，２，３，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｉｎ ｍｉｃｅ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１２，７：ｅ３９９５３．ＰＭＣ３３９０００３、Ｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｒｋｉｎ ｒｅｐｒｅｓｓｅｓ ６－ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｖｉａ ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ ｓｃａｆｆｏｌｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐ６２ ｉｎ ＰＣ１２ ｃｅｌｌｓ．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｉｎ ２０１５，３６：１３００－１３０７．ＰＭＣ４６３５３２５、Ｌｏ Ｂｉａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｐａｒｋｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ａｎ ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２００４，１０１：１７５１０－１７５１５．ＰＭＣ５３６０１９、Ｐａｔｅｒｎａ ｅｔ ａｌ．，ＤＪ－１ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔ ＭＰＴＰ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｉｇｒａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｎｅｕｒｏｎ ｌｏｓｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２００７，１５：６９８－７０４、Ｖｅｒｃａｍｍｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｒｋｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ６－ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２００６，１４：７１６－７２３、Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｒｋｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ａ ｃｈｒｏｎｉｃ ＭＰＴＰ－ｍｉｎｉｐｕｍｐ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１１，７０：６８６－６９７、Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎ ｃｏ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００７，１４４：７４３－７５３、Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＵＳＰ３０ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｅｓ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｐａｒｋｉｎ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ａｎｄ ｒｅｓｔｒｉｃｔｓ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ．ＥＭＢＯ Ｒｅｐ ２０１５，１６：６１８－６２７．ＰＭＣ４４２８０３６．）。ミトコンドリア外膜（ＯＭＭ）上のタンパク質のＰＩＮＫ１／パーキン依存的な線形ユビキチン化により、ミトコンドリア由来小胞（ＭＤＶ）の***を通じて損傷したタンパク質及びミトコンドリアが除去され、またはファゴフォアが動員されてマイトファジープロセスが開始する。脱ユビキチン化（ＤＵＢ）酵素であるＵＳＰ３０は、（ミトコンドリアの品質管理に関与するＵＳＰ８、１５、及び３５などの他のＤＵＢとは異なり）ＯＭＭ上に特異的に存在し、パーキン基質上のユビキチン鎖を特異的に除去することにより、このプロセスを平衡させるように作用する。ＵＳＰ３０のマイトファジー制御への関与は、哺乳類（ヒトを含む）細胞及びハエにおける機能ゲノム研究を通じて十分に確立され、有望な標的としてさらに確認されている（Ｂｉｎｇｏｌ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。いかなる特定の理論にも束縛されることは望まないが、ＵＳＰ３０阻害剤は、損傷したミトコンドリアのクリアランスを促進してミトコンドリアの恒常性を回復し、ＰＤ病理発生に関連する病原性カスケードを減弱すると考えられている。
本発明の化合物及びその医薬的に許容される組成物はＵＳＰ３０の阻害剤として有効であることが見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
Figure 2022548594000001
 またはその医薬的に許容される塩を有し、各可変要素は、本明細書で定義及び記載の通りである。
いくつかの実施形態において、このような化合物は、一般式Ｉ’：
Figure 2022548594000002
 またはその医薬的に許容される塩を有し、各変数は、本明細書で定義及び記載の通りである。
本発明の化合物及びその医薬的に許容される組成物は、ミトコンドリア恒常性に関与するＵＳＰ３０に関連する様々な疾患、障害、または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害、または状態には本明細書に記載のものが含まれる。
また、本発明によって提供される化合物は、生物学的現象及び病理学的現象におけるＵＳＰ３０の研究、生体組織内で生じるミトコンドリア恒常性の研究、新規のＵＳＰ３０阻害剤またはミトコンドリア恒常性の他の調節物質のｉｎ ｖｉｔｒｏ または ｉｎ ｖｉｖｏでの比較評価にも有用である。
１．本発明のある特定の実施形態の一般的な説明
本発明の化合物、及びその組成物は、ＵＳＰ３０の阻害剤として有用である。
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2022548594000003
 またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａが、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式環であり、
Ｌ１が、共有結合またはＣ１～３二価炭化水素鎖であり、ここで、当該鎖の１つまたは２つのメチレン単位が、任意選択で独立して、－Ｃ（ＣＦ３）Ｈ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ）＝Ｎ－から選択され、
各Ｒが、独立して、水素であるか、もしくは任意選択で置換されたＣ１～３脂肪族基であり、または
同じ窒素上にある２つのＲ基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環を形成し、または
同じ窒素上にあるＲ基及びＲ１が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ１が、水素であるか、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、５～８員の飽和もしくは部分不飽和架橋二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基であり、
各Ｒ２が独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、もしくは－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または
同じ炭素上にある２つのＲ２が、任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－、及び－Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－からなる群より選択され、
Ｒ’が、水素またはＣ１～３脂肪族基であり、
Ｌ３が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－、及び－ＣＨ２Ｏ－からなる群より選択され、
Ｒ”が、水素またはＣ１～３脂肪族基であり、
Ｒ３が、水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、または
Ｒ３及びＲ４が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、３～５員の飽和炭素環を形成し、または
Ｒ３及びＲ５が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、３～５員の飽和炭素環式環を形成し、
Ｒ４が、水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、
Ｒ５が、水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、
環Ｂが、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式環であり、
各Ｒ６が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または
同じ炭素上にある２つのＲ６が、任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ６基及びＲ’基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
Ｒ６基及びＲ３基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和スピロ縮合環を形成し、または
Ｒ６基及びＲ”基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
環Ｃが、フェニル、３～８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式環であり、
各Ｒ７が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または
同じ炭素上にある２つのＲ７が、任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、
ｍ、ｎ、及びｐの各々が独立して、０、１、２、３、または４である、化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’の化合物：
Figure 2022548594000004
 またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａが、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環もしくはヘテロアリール環であり、
Ｌ１が、共有結合またはＣ１～３二価炭化水素鎖であり、ここで、当該鎖の１つまたは２つのメチレン単位が、任意選択で独立して、－Ｃ（ＣＦ３）Ｈ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ）＝Ｎ－から選択され、
各Ｒが、独立して、水素であるか、もしくは任意選択で置換されたＣ１～３脂肪族基であり、または
同じ窒素上にある２つのＲ基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環を形成し、または
同じ窒素上にあるＲ基及びＲ１が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ１が、水素であるか、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、５～８員の飽和もしくは部分不飽和架橋二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基であり、
各Ｒ２が独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、もしくは－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または
同じ炭素上にある２つのＲ２が任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、または
２つのＲ２基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－、及び－Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－からなる群より選択され、
Ｒ’が、水素またはＣ１～３脂肪族基であり、
Ｌ３が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－、及び－ＣＨ２Ｏ－からなる群より選択され、
Ｒ”が、水素またはＣ１～３脂肪族基であり、
Ｒ３が、水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、または
Ｒ３及びＲ４が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、３～５員の飽和炭素環を形成し、または
Ｒ３及びＲ５が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、３～５員の飽和炭素環式環を形成し、
Ｒ４が、水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、
Ｒ５が、水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、
環Ｂが、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環もしくはヘテロアリール環であり、
各Ｒ６が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または
同じ炭素上にある２つのＲ６が、任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ６基及びＲ’基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
Ｒ６基及びＲ３基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和スピロ縮合環を形成し、または
Ｒ６基及びＲ”基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
環Ｃが、フェニル、３～８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環もしくはヘテロアリール環であり、
各Ｒ７が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または
同じ炭素上にある２つのＲ７が任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、または
Ｒ７基及びＲ”基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
ｍ、ｎ、及びｐの各々が独立して、０、１、２、３、または４である。
２．化合物及び定義：
本発明の化合物は、本明細書に一般的に記載されているものを含み、また、本明細書で開示するクラス、サブクラス、及び種によってさらに例示されている。本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的において、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ： １９９９及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている（これらの内容全体は参照により本明細書に援用される）。
本明細書で使用する場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、直鎖（すなわち、分岐していない）もしくは分枝状、置換もしくは非置換であり、完全に飽和しているか、もしくは１つ以上の不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全に飽和しているか、もしくは１つ以上の不飽和の単位を含むが芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「脂環式」、もしくは「シクロアルキル」とも称される）、分子の残りの部分に単一の付着点を有する単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素を意味する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含み、また他の実施形態において、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環式」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではなく、分子の残りの部分に単一の付着点を有する、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素を指す。好適な脂肪族基としては、限定されるものではないが、直鎖状または分枝状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、及びそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「架橋二環式」という用語は、少なくとも１つの橋を有する任意の二環式環系、すなわち炭素環式または複素環式の飽和または部分不飽和の環系を指す。ＩＵＰＡＣによって定義されるように、「橋」は分岐していない原子の鎖、または２つの橋頭（「橋頭」とは、３個以上の骨格原子（水素を除く）に結合した環系の任意の骨格原子である）を接続する原子もしくは原子価結合である。いくつかの実施形態において、架橋二環式基は、７～１２個の環員と、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子とを有する。このような架橋二環式基は当技術分野で周知されており、以下に示される各基が分子の残りの部分の置換可能な任意の炭素原子または窒素原子に結合している基が含まれる。別段の指定がない限り、架橋二環式基は、脂肪族基の場合と同様に、任意選択で１つ以上の置換基で置換される。追加的または代替的に、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、任意選択で置換される。例示的な架橋二環式化合物としては、以下のものが挙げられる。
Figure 2022548594000005
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１～４直鎖状または分枝状アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルがある。
「低級ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１～４直鎖状または分枝状アルキル基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうちの１つ以上を意味する（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルのように）、ＮＨ（ピロリジニルのように）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルのように））を含む）。
本明細書で使用する場合、「不飽和」という用語は、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用する場合、「二価のＣ１～８（またはＣ１～６）飽和または不飽和、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義されるような直鎖状または分枝状である二価のアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を指す。
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」とは、ポリメチレン基、すなわち－（ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは正の整数、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖とは、１個以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基としては、後述する置換脂肪族基のものが挙げられる。
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖とは、１個以上の水素原子が置換基で置き換えられた少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。好適な置換基としては、後述する置換脂肪族基のものが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造の二価シクロプロピル基を指す。
Figure 2022548594000006
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単体で使用される「アリール」、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部としての「アリール」という用語は、合計で５～１４環員を有し、系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、系内の各環が３～７環員を含む単環式または二環式の環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。本発明のある特定の実施形態において、「アリール」は芳香環系（限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラチルなどを含む）を指し、１つ以上の置換基を有してもよい。また、本明細書で使用する「アリール」という用語の範囲には、芳香環が１つ以上の非芳香環と縮合した基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナンスリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）が含まれる。
「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ～」という用語は、単独で、またはより大きな部分の一部として使用され（例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」）、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、６、１０、または１４個のπ電子を環状配列内に共有し、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ～」という用語は、ヘテロ芳香環が１つ以上のアリール、脂環式、またヘテロシクリルと縮合した基も含み、ここで、ラジカルまたは付着点はヘテロ芳香環上にある。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル。キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式の場合も二環式の場合もある。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用することができ、これらの用語はいずれも任意選択で置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル部分及びヘテロアリール部分は独立して、任意選択で置換される。
本明細書で使用する場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」という用語は互換的に使用され、安定した５～７員の単環式または７～１０員の二環式の複素環式部分であって、飽和または部分不飽和であり、炭素原子に加えて上記で定義されるような１個以上、好ましくは１～４個のヘテロ原子を有する部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）、または＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニルにおけるように）であってもよい。
複素環式環は、安定した構造をもたらすそのペンダント基の任意のヘテロ原子または炭素原子で付着されてもよく、任意の環原子が任意選択で置換されてもよい。このような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル。テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、及びキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書で互換的に使用され、また、複素環式環が１つ以上のアリール、ヘテロアリールまたは、脂環式環と縮合した基（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナンスリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）も含む。ヘテロシクリル基は、単環式の場合も二環式の場合もある。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル部分及びヘテロシクリル部分は独立して、任意選択で置換される。
本明細書で使用する場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するように意図されているが、本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含むようには意図されていない。
本明細書で説明する場合、本発明の化合物は、「任意選択で置換された」部分を含み得る。概して、「置換された」という用語は、前に「任意選択で」という用語が付くか付かないかにかかわらず、指示された部分の１個以上の水素が好適な置換基で置き換えられていることを意味する。別段の指示がない限り、「任意選択で置換された」基は、当該基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有することができ、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、あらゆる位置において同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定しているかまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。本明細書で使用する場合、「安定」という用語は、化合物であって、その生成、検出、ならびにある特定の実施形態においてはその回収、精製、及び本明細書で開示されている目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供されたときに、実質的に改変されない化合物を指す。
「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子上にある好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ○、－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○、－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ○）２、－（ＣＨ２）０～４ＳＲ○、－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（Ｒ○で置換されてもよい）、－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（Ｒ○で置換されてもよい）、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ○で置換されてもよい）、－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（Ｒ○で置換されてもよい）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）２、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○、－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２、－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○、－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○、－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２、－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ○、－Ｃ（Ｓ）Ｒ○、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ○、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○、－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○、－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ○、－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○、－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○、－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２、－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ○、－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２、－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○、－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○、－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２、－ＳｉＲ○ ３、－（Ｃ１～４直鎖状もしくは分枝状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２、または－（Ｃ１～４直鎖状もしくは分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２であり、式中、各Ｒ○は、以下で定義するように置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であり、あるいは、上記の定義にかかわらず、２つの独立したＲ○の存在は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式または二環式の環を形成し、これは以下で定義するように置換されてもよい。
Ｒ○（または２つの独立したＲ○をそれらの介在する原子と一緒に用いることによって形成される環）上にある好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４直鎖状もしくは分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または前に「ハロ」が付いている場合は１つ以上のハロゲンでのみ置換され、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から独立して選択される。このようなＲ○の飽和炭素原子上にある二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意選択で置換された」基の飽和炭素原子上にある好適な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－（式中、各々の独立したＲ＊の存在は、水素、以下で定義するように置換されてもよいＣ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される）。「任意選択で置換された」基の近傍の置換可能な炭素に結合する好適な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、式中、各々の独立したＲ＊の存在は、水素、以下で定義するように置換されてもよいＣ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上にある好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２または－ＮＯ２が挙げられ、各Ｒ●は、非置換であるか、または前に「ハロ」が付いている場合は１つ以上のハロゲンでのみ置換され、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環である。
「任意選択で置換された」基の置換可能な窒素上にある好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換されてもよいＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環であり、あるいは、上記の定義にかかわらず、２つの独立したＲ†の存在は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、非置換の３～１２員の飽和、部分不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有するアリールの単環式または二環式の環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上にある好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２または－ＮＯ２であり、各Ｒ●は、非置換であるか、または前に「ハロ」が付いている場合は１つ以上のハロゲンでのみ置換され、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環である。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトやより下等の動物の組織と接触させての使用に適しており、かつ合理的なベネフィット／リスク比に見合った塩を意味する。医薬的に許容される塩は、当技術分野で周知されている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９（参照により本明細書に援用される）で医薬的に許容される塩について詳細に説明している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。医薬的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸）、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸）、またはイオン交換などの当技術分野で使用されている他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。その他の医薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる医薬的に許容される塩としては、適切な場合は、対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、及びアリールスルホン酸イオン）を用いて形成される無毒性のアンモニウム、４級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
別段の明記がない限り、本明細書で示される構造は、構造における全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何的（または立体構造的））形態、例えば、各不斉中心におけるＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥ立体構造異性体も含むように意図されている。そのため、本発明化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何的（または立体構造的）混合物は、本発明の範囲内である。別段の明記がない限り、本発明化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。加えて、別段の明記がない限り、本明細書で示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ相違する化合物も含むように意図されている。例えば、水素の重水素もしくはトリチウムによる置換え、または炭素の１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素で置換えを含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、解析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明に従う治療剤として有用である。ある特定の実施形態において、提供される化合物の弾頭部分であるＲ１は、１個以上の重水素原子を含む。ある特定の実施形態において、提供される化合物の環Ｂは、１個以上の重水素原子で置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「阻害剤」という用語は、測定可能な親和性でＵＳＰ３０に結合し、及び／またはそれを阻害する化合物として定義される。ある特定の実施形態において、阻害剤のＩＣ５０及び／または結合定数は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満である。
本発明の化合物は、検出可能な部分に繋留させてもよい。このような化合物が造影剤として有用であることは理解されよう。当業者であれば、検出可能な部分を、好適な置換基を介し、提供される化合物に付着させることができることを認識するであろう。本明細書で使用する場合、「好適な置換基」という用語は、検出可能な部分への共有結合が可能な部分を指す。このような部分は、当業者に周知されており、例えば、ほんのいくつかの例を挙げれば、カルボキシレート部分、アミノ部位、チオール部分、またはヒドロキシル部分を含む基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物に直接、またはテザー基（例えば、二価の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖）を介し付着させることができることが理解されよう。ある実施形態において、このような部分は、クリックケミストリーを介して付着させることができる。いくつかの実施形態において、このような部分は、任意選択で銅触媒の存在下で、アジド及びアルキンの１，３－付加環化によって付着してもよい。クリック化学を使用する方法は当技術分野で知られており、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９及びＳｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７に記載のものが含まれる。
本明細書で使用する場合、「検出可能な部分」という用語は、「標識」という用語と互換的に使用され、検出可能な任意の部分、例えば、一次標識及び二次標識に関連する。一次標識、例えば、放射性同位元素（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、マスタグ、及び蛍光標識は、さらなる修飾なしに検出することができるシグナル生成レポーター基である。検出可能な部分には、発光基及び燐光基も含まれる。
本明細書で使用する場合、「二次標識」という用語は、検出可能なシグナルを産生するために第２の中間体の存在を必要とする部分（例えば、ビオチン及び様々なタンパク質抗原）を指す。ビオチンの場合、二次中間体はストレプトアビジン－酵素結合体を含むことができる。抗原標識の場合、二次中間体は抗体－酵素結合体を含むことができる。いくつかの蛍光基は、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の過程で別の基へエネルギーを移動させ、第２の基が検出信号を生成することにより、二次標識として機能する。
本明細書で使用する場合、「蛍光標識」、「蛍光色素」、及び「フルオロフォア」という用語は、定義された励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分を指す。蛍光標識の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０、及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ．ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｙｅｌｌｏｗ、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、Ｄａｐｏｘｙｌ、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、ＬｉｓｓａｍｉｎｅローダミンＢ、Ｍａｒｉｎａ Ｂｌｕｅ、メトキシクマリン、Ｎａｐｈｔｈｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ５００、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロードールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ－Ｘ。
本明細書で使用する場合、「マスタグ」という用語は、質量分析（ＭＳ）検出技法を用いて、その質量によって一意に検出することが可能な任意の部分を指す。マスタグの例としては、電気泳動放出タグ、例えば、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコチン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノン、及びこれらの誘導体が挙げられる。これらのマスタグの合成及び有用性については、米国特許第４，６５０，７５０号、第４，７０９，０１６号、第５，３６０，８１９１号、第５，５１６，９３１号、第５，６０２，２７３号、第５，６０４，１０４号、第５，６１０，０２０号、及び第５，６５０，２７０号に記載されている。マスタグの他の例としては、限定されるものではないが、ヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、様々な長さ及び塩基組成のオリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖、長さ及びモノマー組成の異なる他の合成ポリマーが挙げられる。また、適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の多種多様な有機分子も、中性及び荷電のいずれも（生体分子でも合成化合物でも）、マスタグとして使用することができる。
本明細書で使用する場合、「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物またはその組成物及びＵＳＰ３０を含む試料と、当該化合物またはその組成物を含まずにＵＳＰ３０を含む同等の試料との間での測定可能なＵＳＰ３０活性の変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
上述のように、ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2022548594000007
 またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａが、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式環であり、
Ｌ１が、共有結合またはＣ１～３二価炭化水素鎖であり、ここで、当該鎖の１つまたは２つのメチレン単位が、任意選択で独立して、－Ｃ（ＣＦ３）Ｈ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ）＝Ｎ－から選択され、
各Ｒが、独立して、水素であるか、もしくは任意選択で置換されたＣ１～３脂肪族基であり、または
同じ窒素上にある２つのＲ基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環を形成し、または
同じ窒素上にあるＲ基及びＲ１が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ１が、水素であるか、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、５～８員の飽和もしくは部分不飽和架橋二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基であり、
各Ｒ２が独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、もしくは－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または
同じ炭素上にある２つのＲ２が、任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－、及び－Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－からなる群より選択され、
Ｒ’が、水素またはＣ１～３脂肪族基であり、
Ｌ３が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－、及び－ＣＨ２Ｏ－からなる群より選択され、
Ｒ”が、水素またはＣ１～３脂肪族基であり、
Ｒ３が、水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、または
Ｒ３及びＲ４が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、３～５員の飽和炭素環を形成し、または
Ｒ３及びＲ５が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、３～５員の飽和炭素環式環を形成し、
Ｒ４が、水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、
Ｒ５が、水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、
環Ｂが、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式環であり、
各Ｒ６が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または
同じ炭素上にある２つのＲ６が、任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ６基及びＲ’基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
Ｒ６基及びＲ３基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和スピロ縮合環を形成し、または
Ｒ６基及びＲ”基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
環Ｃが、フェニル、３～８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式環であり、
各Ｒ７が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または
同じ炭素上にある２つのＲ７が、任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、
ｍ、ｎ、及びｐの各々が独立して、０、１、２、３、または４である。
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’の化合物：
Figure 2022548594000008
またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａが、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環もしくはヘテロアリール環であり、
Ｌ１が、共有結合またはＣ１～３二価炭化水素鎖であり、ここで、当該鎖の１つまたは２つのメチレン単位が、任意選択で独立して、－Ｃ（ＣＦ３）Ｈ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ）＝Ｎ－から選択され、
各Ｒが、独立して、水素であるか、もしくは任意選択で置換されたＣ１～３脂肪族基であり、または
同じ窒素上にある２つのＲ基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環を形成し、または
同じ窒素上にあるＲ基及びＲ１が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ１が、水素であるか、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、５～８員の飽和もしくは部分不飽和架橋二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基であり、
各Ｒ２が独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、もしくは－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または
同じ炭素上にある２つのＲ２が任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、または
２つのＲ２基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－、及び－Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－からなる群より選択され、
Ｒ’が、水素またはＣ１～３脂肪族基であり、
Ｌ３が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－、及び－ＣＨ２Ｏ－からなる群より選択され、
Ｒ”が、水素またはＣ１～３脂肪族基であり、
Ｒ３が、水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、または
Ｒ３及びＲ４が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、３～５員の飽和炭素環を形成し、または
Ｒ３及びＲ５が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、３～５員の飽和炭素環式環を形成し、
Ｒ４が、水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、
Ｒ５が、水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、
環Ｂが、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環もしくはヘテロアリール環であり、
各Ｒ６が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または
同じ炭素上にある２つのＲ６が、任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ６基及びＲ’基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
Ｒ６基及びＲ３基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和スピロ縮合環を形成し、または
Ｒ６基及びＲ”基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
環Ｃが、フェニル、３～８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環もしくはヘテロアリール環であり、
各Ｒ７が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または
同じ炭素上にある２つのＲ７が任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、または
Ｒ７基及びＲ”基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
ｍ、ｎ、及びｐの各々が独立して、０、１、２、３、または４である、化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
上記で一般的に定義されているように、環Ａは、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環もしくはヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、環Ａは
Figure 2022548594000009
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは
Figure 2022548594000010
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは
Figure 2022548594000011
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは
Figure 2022548594000012
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは
Figure 2022548594000013
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは
Figure 2022548594000014
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、Ｌ１は、共有結合またはＣ１～３二価炭化水素鎖であり、ここで、当該鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、任意選択で独立して、－Ｃ（ＣＦ３）Ｈ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ）＝Ｎ－から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、共有結合またはＣ１～３二価炭化水素鎖であり、ここで、当該鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、任意選択で独立して、－Ｃ（ＣＦ３）Ｈ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ）＝Ｎ－から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は
Figure 2022548594000015
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は
Figure 2022548594000016
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は
Figure 2022548594000017
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は
Figure 2022548594000018
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は
Figure 2022548594000019
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は
Figure 2022548594000020
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は
Figure 2022548594000021
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は
Figure 2022548594000022
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は
Figure 2022548594000023
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は
Figure 2022548594000024
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１が－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－である場合、Ｒ１は、水素、イソプロピル、ｔ－ブチル、１－メチルシクロプロピル、１－フルオロメチルシクロプロピル、１－ジフルオロメチルシクロプロピル、１－トリフルオロメチルシクロプロピル、または３－メチル－３－オキセタニル以外である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、各Ｒは独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１～３脂肪族基であり、同じ窒素上にある２つのＲ基は、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環を形成し、または、同じ窒素上にあるＲ基及びＲ１は、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１～３脂肪族基である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上にある２つのＲ基は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、同じ窒素上にあるＲ基及びＲ１は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、Ｒ１は、水素であるか、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、５～８員の飽和もしくは部分不飽和架橋二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、５～８員の飽和もしくは部分不飽和架橋二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000025
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000026
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000027
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000028
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000029
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000030
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000031
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000032
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000033
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000034
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000035
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000036
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000037
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000038
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000039
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000040
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000041
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000042
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000043
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000044
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000045
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000046
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000047
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000048
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000049
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000050
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000051
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000052
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000053
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000054
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000055
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000056
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000057
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000058
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000059
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000060
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000061
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000062
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000063
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022548594000064
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１が－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－である場合、Ｒ１は、水素、イソプロピル、ｔ－ブチル、１－メチルシクロプロピル、１－フルオロメチルシクロプロピル、１－ジフルオロメチルシクロプロピル、１－トリフルオロメチルシクロプロピル、または３－メチル－３－オキセタニル以外である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１が－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－でかつ環Ａがナフチルである場合、Ｒ１は水素またはエチル以外である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、各Ｒ２は独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、もしくは－ＯＲ、または任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、あるいは同じ炭素上にある２つのＲ２は、任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、あるいは２つのＲ２は、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、同じ炭素上にある２つのＲ２は、任意選択で一緒になって＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ２基は、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はシアノである。
いくつかの実施形態において、２つのＲ２基は、それらの介在する原子と一緒になって、１個の窒素を有する６員の部分不飽和縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ１基は、それらの介在する原子と一緒になって、
Figure 2022548594000065
 を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－、及び－Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－ＣＨ２Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は
Figure 2022548594000066
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は
Figure 2022548594000067
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は
Figure 2022548594000068
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は
Figure 2022548594000069
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は
Figure 2022548594000070
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は
Figure 2022548594000071
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、Ｒ’は水素またはＣ１～３脂肪族基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ’は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ’はＣ１～３脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ’はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’はｎ－プロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－、及び－ＣＨ２Ｏ－からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌ３は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は－ＣＨ２Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－である。
いくつかの実施形態において、Ｌ３は
Figure 2022548594000072
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は
Figure 2022548594000073
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は
Figure 2022548594000074
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は
Figure 2022548594000075
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は
Figure 2022548594000076
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は
Figure 2022548594000077
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、Ｒ”は水素またはＣ１～３脂肪族基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ”は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ”はＣ１～３脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ”はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ”はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ”はｎ－プロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ”は、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、Ｒ３は水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、またはＲ３及びＲ４は、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、３～５員の飽和炭素環式環を形成し、またはＲ３及びＲ５は、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、３～５員の飽和炭素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１～３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらの介在する原子と一緒になって３～５員飽和炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ５は、それらの介在する原子と一緒になって３～５員飽和炭素環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は一緒になって
Figure 2022548594000078
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は一緒になって
Figure 2022548594000079
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は一緒になって
Figure 2022548594000080
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は一緒になって
Figure 2022548594000081
 を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ５は一緒になって
Figure 2022548594000082
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ５は一緒になって
Figure 2022548594000083
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ５は一緒になって
Figure 2022548594000084
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ５は一緒になって
Figure 2022548594000085
 を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、Ｒ４は水素またはＣ１～３脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１～３脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、Ｒ５は水素またはＣ１～３脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１～３脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、環Ｂは、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環もしくはヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは
Figure 2022548594000086
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
Figure 2022548594000087
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
Figure 2022548594000088
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
Figure 2022548594000089
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは
Figure 2022548594000090
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、各Ｒ６は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または同じ炭素上にある２つのＲ６は、任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、Ｒ６基及びＲ’基は、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、Ｒ６基及びＲ３基は、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和スピロ縮合環を形成し、またはＲ６基及びＲ”基は、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、または任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、同じ炭素上にある２つのＲ６は、一緒になって＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ’基は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ３基は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和スピロ縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ”基は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ６はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ’基は一緒になって
Figure 2022548594000091
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ’基は一緒になって
Figure 2022548594000092
 を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ”基は一緒になって
Figure 2022548594000093
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ”基は一緒になって
Figure 2022548594000094
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ”基は一緒になって
Figure 2022548594000095
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ”基は一緒になって
Figure 2022548594000096
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ”基は一緒になって
Figure 2022548594000097
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ”基は一緒になって
Figure 2022548594000098
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ”基は一緒になって
Figure 2022548594000099
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ”基は一緒になって
Figure 2022548594000100
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ”基は一緒になって
Figure 2022548594000101
 を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ３基は一緒になって
Figure 2022548594000102
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６基及びＲ３基は一緒になって
Figure 2022548594000103
 を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、環Ｃは、フェニル、３～８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環もしくはヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、環Ｃはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｃは、３～８員の飽和または部分不飽和炭素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環またはヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは
Figure 2022548594000104
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは
Figure 2022548594000105
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは
Figure 2022548594000106
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは
Figure 2022548594000107
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは
Figure 2022548594000108
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは
Figure 2022548594000109
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、Ｒ７は独立して、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または２つのＲ７は、任意選択で一緒になって＝Ｏを形成する。
上記で一般的に定義されているように、Ｒ７基及びＲ”基は、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、または任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、同じ炭素上にある２つのＲ７は、任意選択で一緒になって＝Ｏを形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はフルオロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７基及びＲ”基は、それらの介在する原子と一緒になって
Figure 2022548594000110
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ７基及びＲ”基は、それらの介在する原子と一緒になって
Figure 2022548594000111
 を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般的に定義されているように、ｍ、ｎ、及びｐの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。
いくつかの実施形態において、ｍは、以下の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
いくつかの実施形態において、ｎは、以下の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。
いくつかの実施形態において、ｐは、以下の表１に示されるものから選択される。
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり、Ｌ３は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－であり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は各々水素であり、それによって式ＩＩの化合物、
Figure 2022548594000112
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルであるか、環Ａはナフチルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルであるか、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはシクロヘキシルであるか、または環Ａはナフチルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはシクロヘキシルであり、それによってそれぞれ式ＩＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｃ、もしくはＩＩＩ－ｄの化合物、
Figure 2022548594000113
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｃ、またはＩＩＩ－ｄの化合物を提供し、式中、Ｌ１は各々－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－であり、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－のＲは水素であり、それによってそれぞれ式ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ、ＩＶ－ｃ、及びＩＶ－ｄの化合物、
Figure 2022548594000114
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｃ、またはＩＩＩ－ｄの化合物を提供し、式中、Ｌ１は各々－Ｓ（Ｏ）２－であり、それによってそれぞれ式Ｖ－ａ、Ｖ－ｂ、Ｖ－ｃ、及びＶ－ｄの化合物、
Figure 2022548594000115
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｃ、またはＩＩＩ－ｄの化合物を提供し、式中、Ｌ１は各々－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－であり、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－のＲは水素であり、それによってそれぞれ式ＶＩ－ａ、ＶＩ－ｂ、ＶＩ－ｃ、及びＶＩ－ｄの化合物、
Figure 2022548594000116
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ－ａの化合物を提供し、式中、Ｒ６基及びＲ’基は、それらの介在原子と一緒になって、６員の部分不飽和縮合環を形成するか、またはＲ６基及びＲ”基は、それらの介在原子と一緒になって５員の部分不飽和縮合環を形成し、それによってそれぞれ式ＶＩＩ－ａ及び式ＶＩＩ－ｂの化合物、
Figure 2022548594000117
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり、Ｌ３は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－であり、環Ｂはフェニルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６基及びＲ３基は、それらの介在する原子と一緒になって５員の部分不飽和縮合環を形成し、それによって式ＶＩＩＩの化合物、
Figure 2022548594000118
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、環Ｃ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり、Ｌ３は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－であり、環Ｂはフェニルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６基及びＲ３基は、それらの介在する原子と一緒になって６員の部分不飽和縮合環を形成し、それによって式ＩＸの化合物、
Figure 2022548594000119
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、環Ｃ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり、Ｌ３は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－であり、環Ｂはフェニルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５基は水素であり、Ｒ６基及びＲ’基は、それらの介在する原子と一緒になって６員の部分不飽和縮合環を形成し、それによって式Ｘの化合物、
Figure 2022548594000120
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、環Ｃ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独でまたは組み合わせて、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり、Ｌ３は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－であり、環Ｂはフェニルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５基は水素であり、Ｒ６基及びＲ’基は、それらの介在する原子と一緒になって７員の部分不飽和縮合環を形成し、それによって式ＸＩの化合物、




























Figure 2022548594000121
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、環Ｃ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独でまたは組み合わせて、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり、Ｌ３は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－であり、環Ｂはフェニルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５基は水素であり、Ｒ６基及びＲ”基は、それらの介在する原子と一緒になって５員の部分不飽和縮合環を形成し、それによって式ＸＩＩの化合物、
Figure 2022548594000122
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、環Ｃ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独でまたは組み合わせて、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり、Ｌ３は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－であり、環Ｂはフェニルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５基は水素であり、Ｒ６基及びＲ”基は、それらの介在する原子と一緒になって６員の部分不飽和縮合環を形成し、それによって式ＸＩＩＩの化合物、
Figure 2022548594000123
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、環Ｃ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独でまたは組み合わせて、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり、Ｌ３は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－であり、環Ｃはフェニルであり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は各々水素であり、Ｒ７基及びＲ”基は、それらの介在する原子と一緒になって５員の部分不飽和縮合環をまたは６員の部分不飽和縮合環を形成し、それによって式ＸＩＶ－ａまたはＸＩＶ－ｂの化合物、
Figure 2022548594000124
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独でまたは組み合わせて、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃは２－ピリジルであるか、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃは３－ピリジルであるか、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃは３－オキセタニルであるか、または環Ａはフェニルであり、環Ｂは３－ピリジルであり、環Ｃはフェニルであり、それによってそれぞれ式ＸＶ－ａ、ＸＶ－ｂ、ＸＶ－ｃ、もしくはＸＶ－ｄの化合物、
Figure 2022548594000125
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＸＶ－ａ、ＸＶ－ｂ、ＸＶ－ｃ、またはＸＶ－ｄの化合物を提供し、式中、Ｌ１は各々－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－であり、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－のＲは水素であり、それによってそれぞれ式ＸＶＩ－ａ、ＸＶＩ－ｂ、ＸＶＩ－ｃ、及びＸＶＩ－ｄの化合物、
Figure 2022548594000126
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、環Ａは３－ピリジルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルであるか、環Ａは２－ピリジルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルであるか、環Ａはテトラヒドロキノリル、環Ｂはフェニル、環Ｃはシクロヘキシルであるか、または環Ａはテトラヒドロキノリル、環Ｂがフェニルであり、環Ｃはフェニルであり、それによってそれぞれ式ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩ－ｃ、またはＸＶＩＩ－ｄの化合物、
Figure 2022548594000127
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩ－ｃ、またはＸＶＩＩ－ｄの化合物を提供し、式中、Ｌ１は各々－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－であり、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－のＲは水素であり、それによってそれぞれ式ＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＶＩＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩＩ－ｃ、及びＸＶＩＩＩ－ｄの化合物、
Figure 2022548594000128
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルであり、Ｒ２はメトキシであり、ｍは１であるか、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルであり、Ｒ２はメトキシであり、ｍは１であるか、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルであり、Ｒ２はフルオロであり、ｍは１であるか、または環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルであり、Ｒ２はフルオロであり、ｍは１であり、それによってそれぞれ式ＸＩＸ－ａ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＩＸ－ｃ、またはＸＩＸ－ｄの化合物、
Figure 2022548594000129
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＸＩＸ－ａ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＩＸ－ｃ、またはＸＩＸ－ｄの化合物を提供し、式中、Ｌ１は各々－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－であり、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－のＲは水素であり、それによってそれぞれ式ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、及びＸＸ－ｄの化合物、
Figure 2022548594000130
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は式ＩＩの化合物を提供し、式中、環Ａはフェニルであり、環Ｂは２－ピリジルであり、環Ｃはフェニルであり、それによって式ＸＸＩの化合物、
Figure 2022548594000131
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＸＸＩの化合物を提供し、式中、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－であり、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－のＲは水素であり、それによって式ＸＸＩＩの化合物、
Figure 2022548594000132
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｍ、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルであり、Ｒ２はメチルであり、ｍは１であるか、または環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルであり、Ｒ２はメチルであり、ｍが１であり、それによってそれぞれ式ＸＸＩＩＩ－ａまたはＸＸＩＩＩ－ｂの化合物、
Figure 2022548594000133
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＸＸＩＩＩ－ａまたは式ＸＸＩＩＩ－ｂの化合物を提供し、式中、Ｌ１は各々－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－であり、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－のＲは水素であり、それによってそれぞれ式ＸＸＩＶ－ａまたは式ＸＸＩＶ－ｂの化合物、
Figure 2022548594000134
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルであり、Ｒ２はシアノであり、ｍは１であるか、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルであり、Ｒ２はシアノであり、ｍは１であるか、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルであり、Ｒ２はクロロであり、ｍは１であるか、または環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルであり、Ｒ２はクロロであり、ｍは１であり、それによってそれぞれ式ＸＸＶ－ａ、ＸＸＶ－ｂ、ＸＸＶ－ｃ、またはＸＸＶ－ｄの化合物、
Figure 2022548594000135
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＸＸＶ－ａ、ＸＸＶ－ｂ、ＸＸＶ－ｃ、またはＸＸＶ－ｄの化合物を提供し、式中、Ｌ１は各々－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－であり、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－のＲは水素であり、それによってそれぞれ式ＸＸＶＩ－ａ、ＸＸＶＩ－ｂ、ＸＸＶＩ－ｃ、及びＸＸＶＩ－ｄの化合物、
Figure 2022548594000136
 またはその医薬的に許容される塩を形成し、式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ”、ｎ、及びｐの各々は、単独及び組合せのいずれでも、上記の定義及び本明細書の実施形態に記載の通りである。
本発明の例示的な化合物を以下の表１に記載する。
Figure 2022548594000137
Figure 2022548594000138
Figure 2022548594000139
Figure 2022548594000140
Figure 2022548594000141
Figure 2022548594000142
Figure 2022548594000143
Figure 2022548594000144
Figure 2022548594000145
Figure 2022548594000146
Figure 2022548594000147
Figure 2022548594000148
Figure 2022548594000149
Figure 2022548594000150
Figure 2022548594000151
Figure 2022548594000152
Figure 2022548594000153
Figure 2022548594000154
Figure 2022548594000155
Figure 2022548594000156
Figure 2022548594000157
Figure 2022548594000158
Figure 2022548594000159
Figure 2022548594000160
Figure 2022548594000161
Figure 2022548594000162
Figure 2022548594000163
Figure 2022548594000164
Figure 2022548594000165
Figure 2022548594000166
Figure 2022548594000167
Figure 2022548594000168
Figure 2022548594000169
Figure 2022548594000170
Figure 2022548594000171
Figure 2022548594000172
いくつかの実施形態において、本方法は、上記の表１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を用いる。
Figure 2022548594000173
Figure 2022548594000174
Figure 2022548594000175
Figure 2022548594000176
ある特定の実施形態において、本発明は、上記の表１－１に記載のものから選択される以外の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
５．使用、製剤化、及び投与
医薬的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される誘導体と、医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者におけるＵＳＰ３０を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。ある特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者におけるＵＳＰ３０を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与用に製剤化される。
本明細書で使用する場合、「患者」という用語は動物を意味し、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
「医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない無毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物で使用することができる医薬的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルとしては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。
「医薬的に許容される誘導体」とは、レシピエントに投与すると、本発明の化合物またはその阻害的に活性の代謝産物もしくは残渣を直接的または間接的に提供できる、本発明の化合物の任意の無毒性の塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。
本明細書で使用する場合、「その阻害的に活性の代謝産物または残渣」という用語は、その代謝産物または残渣もＵＳＰ３０の阻害剤であることを意味する。
本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸で、経鼻で、頬側で、経膣で、または植込み型リザーバー経由で投与することができる。本明細書で使用する場合、「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内の注射または点滴技法を含む。好ましくは、組成物は、経口で、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注入用形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。このような懸濁液は、当技術分野で知られている技法に従って、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。また、無菌注入用調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の（例えば、１，３－ブタンジオール中溶液としての）無菌注入用の溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒に含まれるものとして、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が、従来から溶媒または懸濁媒体として用いられている。
この目的において、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めて、任意の無刺激の固定油が用いられ得る。脂肪酸、例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体は注射液の調製に有用であり、天然の医薬的に許容される油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）、特にそのポリオキシエチレン化バージョンおいても同様である。また、これらの油の溶液または懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または乳剤及び懸濁液を含めた医薬的に許容される剤形の製剤化に一般的に使用されている同様の分散剤）を含有してもよい。その他の一般的に使用されている界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び医薬的に許容される固体、液体、またはその他の剤形の製造で一般的に使用されているその他の乳化剤または生体利用能増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。
本発明の医薬的に許容される組成物は、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液を含めた任意の経口用に許容される剤形で、経口投与することができる。経口用の錠剤の場合、一般的に使用されている担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口的投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口用に必要な場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加されてもよい。
代替的に、本発明の医薬的に許容される組成物は、経直腸投与用の坐薬の形態で投与することができる。このような座薬は、室温では固体だが直腸温で液体となるため直腸内で融解して薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料としては、カカオバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される組成物は、特に処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な部位または臓器（目、皮膚、または下部腸管の疾患を含む）を含む場合は、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、このような部位または臓器の各々向けに容易に調製される。
下部腸管用の局所適用は、経直腸用坐薬製剤（上記参照）または好適な浣腸製剤で達成することができる。局所用経皮パッチも使用することができる。
局所適用の場合、提供される医薬的に許容される組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する好適な軟膏に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与向けの担体としては、限定されるものではないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ、及び水が挙げられる。代替的に、提供される医薬的に許容される組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体中に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化することができる。好適な担体としては、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられる。
眼科用の場合、提供される医薬的に許容される組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム等の保存剤を含むまたは含まないのいずれかで、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の溶液として、製剤化することができる。代替的に、眼科使用の場合、医薬的に許容される組成物は、軟膏（例えば、ワセリン）に製剤化することができる。
本発明の医薬的に許容される組成物は、経鼻的なエアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知されている技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくはその他の好適な防腐剤、生体利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／またはその他の従来的な可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水溶液として調製することができる。
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化される。このような製剤は、食品を伴って投与する場合も、食品を伴わずに投与する場合もある。いくつかの実施形態において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食品を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食品を伴って投与される。
単一の剤形で組成物を産生するために担体材料と組み合わせることができる本開示の化合物の量は、治療を行う宿主、特定の投与様式に応じて変動する。好ましくは、提供される組成物は、阻害剤の０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の薬用量を、このような組成物を受ける患者に投与することができるように、製剤化するべきである。
また、任意の特定の患者向けの特定の薬用量及び治療レジメンが、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬物の組合せ、ならびに治療を行う医師の判断及び治療が行われている特定の疾患の重症度を含めた様々な因子に依存することも理解するべきである。また、組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
化合物及び医薬的に許容される組成物の使用
本明細書に記載の化合物及び組成物は、概してＵＳＰ３０の阻害に有用である。
ミトコンドリア及びペルオキシソームに局在するデユビキチナーゼ（ＤＵＢ）であるＵＳＰ３０は、パーキンに媒介されるマイトファジー及びＰＥＸ２に媒介されるペキソファジーのアンタゴニストである。ＵＳＰ３０は、そのデユビキチナーゼ活性によって損傷ミトコンドリアのユビキチン化及び分解を打ち消し、ＵＳＰ３０の阻害によって変異型パーキンを原因とするマイトファジー欠損が救済される。さらに、ＵＳＰ３０を阻害することで、酸化ストレスが減少し、ミトコンドリア毒素であるロテノンに対する保護がもたらされる。損傷ミトコンドリアがパーキンを蓄積しやすいことから、ＵＳＰ３０を阻害すれば、不健康なミトコンドリアが優先的に除去されるはずである。ＵＳＰ３０阻害によって、基本的なマイトファジーの割合が有益に増加し、ミトコンドリア由来の小胞の産生が増加し、ミトコンドリアの***及び輸送が停止し、概してミトコンドリアの品質管理機構が改善する可能性がある。神経細胞（例えば、パーキンソン病の場合に特にミトコンドリア機能不全を起こしやすい黒質神経細胞）に加えて、長寿命の代謝活性細胞（例えば、心筋細胞）も、効率的なミトコンドリア品質管理システムに依存する。これに関連して、パーキンは、虚血ストレスに応答してマイトファジーを活性化し、損傷ミトコンドリアを除去することを通じて、虚血再灌流障害から心筋細胞を保護することが示されている。したがって、ＵＳＰ３０阻害剤は、ミトコンドリア欠損を伴う状態（神経学的状態、心臓の状態、及び全身の状態を含む）の治療に使用するために提供される。脱ユビキチン化酵素は、細胞タンパク質の翻訳後修飾でユビキチン化酵素の作用に対抗する機能を有する。これらの状態は、加齢関連の障害及び自然老化の症状を集合的に代表するものであり、加齢のプロセス及び加齢関連疾患の発生を遅らせるためのＵＳＰ３０阻害のさらなる有用性が示唆される。ＵＳＰ３０は、ミトコンドリアに局在するデユビキチナーゼであり、発現の研究において、パーキンに媒介されるユビキチン化及び損傷ミトコンドリアのクリアランスの作用に対抗すると同時に、ＭＵＬ１やＭＡＲＣＨ５などのリガーゼによる基本的なユビキチン化にも対抗することが示されている。ペルオキシソームに局在するＵＳＰ３０は、ＰＥＸ Ｅ３リガーゼによるユビキチン化及び選択的オートファジーの誘導に対抗することが示されている。
詳細には、本明細書では、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患、発達遅延、及び症状の治療のためにＵＳＰ３０の活性を調節するための方法を開示する。例えば、本開示の化合物及び組成物は、ミトコンドリア疾患、例えば、アルパース病、ＣＰＥＯ（慢性進行性外眼筋麻痺）、カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリアミオパチー、脳筋症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様エピソード）、ＭＥＲＲＦ（ミオクローヌスてんかん・赤色ぼろ線維）、ＮＡＲＰ（神経原性筋力低下、運動失調、及び網膜色素変性）、ならびにピアソン症候群の治療に有用である。加えて、本開示の化合物及び組成物は、他のＵＳＰ３０関連疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療にも有用である（Ｔｓｕｂｏｕｃｈｉ Ｋ，Ａｒａｙａ Ｊ，Ｋｕｗａｎｏ Ｋ．ＰＩＮＫ１－ＰＡＲＫ２－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｉｔｏｐｈａｇｙ ｉｎ ＣＯＰＤ ａｎｄ ＩＰＦ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｅｓ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｇｅｎ．２０１８；３８：１８．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ２０１８ Ｏｃｔ ２４．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ４１２３２－０１８－００７７－６、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｋ，Ａｒａｙａ Ｊ，Ｍｉｎａｇａｗａ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＰＡＲＫ２－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｍｉｔｏｐｈａｇｙ ｉｎ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６；１９７（２）：５０４－５１６．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１６００２６５、Ｒｙｔｅｒ ＳＷ，Ｒｏｓａｓ ＩＯ，Ｏｗｅｎ ＣＡ， ｅｔ ａｌ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｓ ａ Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ａｎｎ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｏｃ．２０１８；１５（Ｓｕｐｐｌ ４）：Ｓ２６６－Ｓ２７２．ｄｏｉ：１０．１５１３／ＡｎｎａｌｓＡＴＳ．２０１８０８－５８５ＭＧ、及びＩｔｏ Ｓ，Ａｒａｙａ Ｊ，Ｋｕｒｉｔａ Ｙ，ｅｔ ａｌ．ＰＡＲＫ２－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｉｔｏｐｈａｇｙ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＢＥＣ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ＣＯＰＤ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ．２０１５；１１（３）：５４７－５５９．ｄｏｉ：１０．１０８０／１５５４８６２７．２０１５．１０１７１９０）。代替的に、本開示の化合物及び組成物は、他のＵＳＰ３０関連疾患、例えば、心血管疾患、腎疾患、肺線維症、眼科に関する状態、がん、認知疾患、及び他の関連状態の治療に有用である（Ｌｉｎ Ｑ，Ｌｉ Ｓ，Ｊｉａｎｇ Ｎ，ｅｔ ａｌ．ＰＩＮＫ１－ｐａｒｋｉｎ ｐａｔｈｗａｙ ｏｆ ｍｉｔｏｐｈａｇｙ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｃｏｎｔｒａｓｔ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ ｖｉａ ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＲＯＳ ａｎｄ ＮＬＲＰ３ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｒｅｄｏｘ Ｂｉｏｌ．２０１９；２６：１０１２５４．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｒｅｄｏｘ．２０１９．１０１２５４、Ｗａｎｇ Ｙ，Ｃａｉ Ｊ，Ｔａｎｇ Ｃ，Ｄｏｎｇ Ｚ．Ｍｉｔｏｐｈａｇｙ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ Ｋｉｄｎｅｙ Ｒｅｐａｉｒ．Ｃｅｌｌｓ．２０２０；９（２）：３３８．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ２０２０ Ｆｅｂ １．ｄｏｉ：１０．３３９０／ｃｅｌｌｓ９０２０３３８、Ｗａｎｇ Ｙ，Ｔａｎｇ Ｃ，Ｃａｉ Ｊ，ｅｔ ａｌ．ＰＩＮＫ１／Ｐａｒｋｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｉｔｏｐｈａｇｙ ｉｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｎ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｏ ｐｒｏｔｅｃｔ ａｇａｉｎｓｔ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．２０１８；９（１１）：１１１３．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ２０１８ Ｎｏｖ １．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１４１９－０１８－１１５２－２、及びＴａｎｇ Ｃ，Ｈａｎ Ｈ，Ｙａｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．ＰＩＮＫ１－ＰＲＫＮ／ＰＡＲＫ２ ｐａｔｈｗａｙ ｏｆ ｍｉｔｏｐｈａｇｙ ｉｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｔｏ ｐｒｏｔｅｃｔ ａｇａｉｎｓｔ ｒｅｎａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ．２０１８；１４（５）：８８０－８９７．ｄｏｉ：１０．１０８０／１５５４８６２７．２０１７．１４０５８８０）。本開示の化合物は、ペルオキシソーム関連疾患（例えば、血管拡張性失調症変異、ハイムラー症候群、乳児レフスム病、新生児副腎白質ジストロフィー、根性点状軟骨異形成症、白質認知症、ゼルウィガー症候群、及びゼルウィガースペクトラム障害）の治療に有用である（Ｒｉｃｃｉｏ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ＵＳＰ３０ ｍａｉｎｔａｉｎｓ ｂａｓａｌ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ａｂｕｎｄａｎｃｅ ｂｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｐｅｘｏｐｈａｇｙ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１９；２１８（３）：７９８－８０７．ｄｏｉ：１０．１０８３／ｊｃｂ．２０１８０４１７２、Ｍａｒｃａｓｓａ ｅｔ ａｌ．Ｄｕａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ＵＳＰ３０ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｂａｓａｌ ｐｅｘｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ｍｉｔｏｐｈａｇｙ．ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．２０１８；１９（７）：ｅ４５５９５．ｄｏｉ：１０．１５２５２／ｅｍｂｒ．２０１７４５５９５、及びＮａｚａｒｋｏ ＴＹ．Ｐｅｘｏｐｈａｇｙ ｉｓ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ６５％ ｏｆ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ．２０１７；１３（５）：９９１－９９４．ｄｏｉ：１０．１０８０／１５５４８６２７．２０１７．１２９１４８０）。
対象におけるＵＳＰ３０関連の疾患または状態を治療する方法を開示する。本方法は、対象に、本明細書で提供する１つ以上の化合物または組成物の有効量を投与することを含み得る。１つの実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、ミトコンドリア病である。ミトコンドリア病の例としては、限定されるものではないが、アルパース病、ＣＰＥＯ（慢性進行性外眼筋麻痺）、カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリアミオパチー、脳筋症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様エピソード）、ＭＥＲＲＦ（ミオクローヌスてんかん・赤色ぼろ線維）、ＮＡＲＰ（神経原性筋力低下、運動失調、及び網膜色素変性）、ならびにピアソン症候群が挙げられる。他の実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、血管疾患（例えば、心血管疾患、または異常もしくは不十分な血流を示す組織での血管形成増加から利益を得られる任意の疾患）である。他の実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、筋疾患（例えば、筋ジストロフィー）である。筋ジストロフィーの例としては、限定されるものではないが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、及びエメリー・ドライフス型筋ジストロフィーが挙げられる。他の実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、肺線維症の一形態である。他の実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、自然老化または加齢関連疾患である（Ｓｕｎ Ｎ，Ｙｏｕｌｅ ＲＪ，Ｆｉｎｋｅｌ Ｔ．Ｔｈｅ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．２０１６；６１（５）：６５４－６６６．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｍｏｌｃｅｌ．２０１６．０１．０２８、Ｃｏｒｎｅｌｉｓｓｅｎ Ｔ，Ｖｉｌａｉｎ Ｓ，Ｖｉｎｔｓ Ｋ，Ｇｏｕｎｋｏ Ｎ，Ｖｅｒｓｔｒｅｋｅｎ Ｐ，Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇｈｅ Ｗ．Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｐａｒｋｉｎ ａｎｄ ＰＩＮＫ１ ｉｍｐａｉｒｓ ａｇｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｉｔｏｐｈａｇｙ ｉｎ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ．Ｅｌｉｆｅ．２０１８；７：ｅ３５８７８．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ２０１８ Ｍａｙ ２９．ｄｏｉ：１０．７５５４／ｅＬｉｆｅ．３５８７８、Ｒｙｕ Ｄ，Ｍｏｕｃｈｉｒｏｕｄ Ｌ，Ａｎｄｒｅｕｘ ＰＡ，ｅｔ ａｌ．Ｕｒｏｌｉｔｈｉｎ Ａ ｉｎｄｕｃｅｓ ｍｉｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ｐｒｏｌｏｎｇｓ ｌｉｆｅｓｐａｎ ｉｎ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｍｕｓｃｌｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１６；２２（８）：８７９－８８８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．４１３２、Ｂｒｏｗｎ ＥＥ，Ｌｅｗｉｎ ＡＳ，Ａｓｈ ＪＤ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ： Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ａｇｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２０１８；１０７４：１１－１７．ｄｏｉ：１０．１００７／９７８－３－３１９－７５４０２－４＿２、及びＩｔｏ ｅｔ ａｌ．２０１５）。
いくつかの実施形態において、ＵＳＰ３０関連の疾患または状態は、脱髄疾患、例えば、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ペリツェウス・メルツバッハ病、脳脊髄炎、視神経脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、またはギラン・バレー症候群である。
他の実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、代謝性疾患である。代謝性疾患の例としては、限定されるものではないが、肥満、高トリグリセリド血症、高脂血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、ＩＩ型糖尿病が挙げられる。
また他の実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、筋構造障害である。筋構造障害の例としては、限定されるものではないが、ベスレムミオパチー、セントラルコア病、先天性線維型不均衡、遠位筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ＆ベッカー型ＭＤ、エメリー・ドライフス型ＭＤ、顔面肩甲上腕ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型ＭＤ、筋ナトリウムチャネル障害、筋緊張性軟骨形成異常、筋緊張性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体病、眼咽頭ＭＤ、及びストレス性尿失禁が挙げられる。
さらに他の実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、神経細胞活性化障害であり、神経細胞活性化障害の例としては、限定されるものではないが、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢神経障害、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺、及び中毒性筋神経障害が挙げられる。他の実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、筋疲労障害である。
筋疲労障害の例としては、限定されるものではないが、慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、糖原病、線維筋痛症、フリードライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質蓄積ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病、及び甲状腺中毒性ミオパチーが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、筋量障害である。
筋量障害の例としては、限定されるものではないが、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症疾患ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮症（廃用性）、サルコペニア、ステロイドミオパチー、全身性エリテマトーデスが挙げられる。
他の実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、ベータ酸化疾患である。
ベータ酸化疾患の例としては、限定されるものではないが、全身性カルニチントランスポーター、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤまたはＶＬＣＡＤ）欠損症、三機能酵素欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損症、及びリボフラビン応答性β酸化障害（ＲＲ－ＭＡＤＤ）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は血管疾患である。血管疾患の例としては、限定されるものではないが、末梢血管不全、末梢血管疾患、間欠性跛行、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、及び末梢閉塞性動脈症が挙げられる。
他の実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は眼血管疾患である。
眼血管系疾患の例としては、限定されるものではないが、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、スターガート病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性、網膜出血、及び緑内障が挙げられる。
また他の実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、眼筋疾患である。
眼筋疾患の例としては、限定されるものではないが、斜視（内斜視／遊走眼／外斜視眼筋麻痺）、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折及び調節障害、遠視、近視、乱視、不同視、老視、調節障害、または内眼筋麻痺が挙げられる。また他の実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、代謝性疾患である。
代謝障害の例としては、限定されるものではないが、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ＨＤＬ低コレステロール血症、ＬＤＬ高コレステロール血症、及び／またはＨＬＤ非コレステロール血症、ＶＬＤＬ高タンパク血症、異常リポタンパク血症、アポリポタンパクＡ－Ｉ低タンパク血症、粥状硬化症、動脈硬化疾患、心血管系疾患、脳血管疾患、末梢循環系疾患、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、高血糖、インスリン抵抗性。耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、パーキンソン病、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、異所発毛症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに膵炎が挙げられる。
さらに他の実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、がんである。がんの例としては、限定されるものではないが、結腸、大腸、皮膚、***、前立腺、卵巣、及び／または肺のがんが挙げられる。
他の実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、虚血性傷害である。虚血性傷害の例としては、限定されるものではないが、心虚血（例えば、心筋梗塞）、脳虚血（例えば、急性虚血性脳卒中、血管性認知症などの慢性脳虚血、及び一過性脳虚血発作（ＴＩＡ））、腸虚血（例えば、虚血性大腸炎）、四肢虚血（例えば、急性上肢虚血または下肢虚血）、皮下虚血（例えば、チアノーゼまたは壊疽）、ならびに虚血性臓器傷害（例えば、虚血性腎傷害（ＩＲＩ））が挙げられる。
さらに他の実施形態において、ＵＳＰ３０関連疾患は、腎疾患である。腎疾患の例としては、限定されるものではないが、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、再発性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎傷害（急性腎不全としても知られている）、慢性腎不全、糖尿病性腎症、またはバーター症候群が挙げられる。
ＵＳＰ３０阻害剤は当技術分野で知られているが、より有効なまたは有利な医薬的に意義のある新規の阻害剤を提供する必要性が継続的に存在する。例えば、活性の増加、他の脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）（例えば、ＵＳＰ８、ＵＳＰ１５、及びＵＳＰ１６）と比較した選択性、ならびにＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、***、及び／または毒性）特性を備える化合物である。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、他のＤＵＢに対し選択性を示すＵＳＰ３０阻害剤を提供する。
ＵＳＰ８は、ＵＳＰ３０と同じ系統樹内のＤＵＢであり、ミトコンドリアに局在し、Ｋ６結合脱ユビキチン化を媒介する（Ｋｅｍｐ Ｍ：Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐｒｏｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１６， ５５：１４９－１９２）。ＵＳＰ８はパーキンの脱ユビキチン化もできるため、マイトファジー経路に影響を及ぼし得る。さらに、ＵＳＰ８ノックアウトに起因する胚性致死（Ｎｉｅｎｄｏｒｆ ｅｔ ａｌ．，Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ ８ ｆｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｅｎｄｏｃｙｔｉｃ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００７，２７：５０２９－５０３９．ＰＭＣ１９５１５０４．）は、ＵＳＰ８阻害が有害な毒性を有し得ることを示唆する。ＵＳＰ１５もミトコンドリアに局在し、パーキンに媒介されるマイトファジーを変化させる可能性がある（Ｃｏｙｎｅ ａｎｄ Ｗｉｎｇ，Ｔｈｅ ｂｕｓｉｎｅｓｓ ｏｆ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ － ｌｏｃａｔｉｏｎ，ｌｏｃａｔｉｏｎ，ｌｏｃａｔｉｏｎ．Ｆ１０００Ｒｅｓ ２０１６，５．ＰＭＣ４７５５３９９．）。ＵＳＰ１６は、その触媒三残基の一部としてのアスパラギン酸が欠如している点でＵＳＰ３０に類似しており（Ｇｅｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｙｓ６－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｓｅ ＵＳＰ３０．Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０１７，２４：９２０－９３０．ＰＭＣ５７５７７８５、Ｎｉｊｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ．Ｃｅｌｌ ２００５，１２３：７７３－７８６、Ｍｅｖｉｓｓｅｎ ａｎｄ Ｋｏｍａｎｄｅｒ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｓｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２０１７，８６：１５９－１９２．）、この遺伝子のノックアウトは胚性致死となる。
本明細書で使用する場合、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状を反転、軽減すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、治療は、１つ以上の症状が発生した後に投与することができる。他の実施形態において、治療は、症状の不在下で投与することができる。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状歴を踏まえて、及び／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を踏まえて）、感受性を有する対象に投与することができる。また、治療は、症状が解消した後も、例えば、症状の再発を予防または遅延させるために、継続することができる。
提供される化合物は、ＵＳＰ３０の阻害剤であるため、ＵＳＰ３０の活性に関連する１つ以上の障害を治療するのに有用である。したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、ＵＳＰ３０媒介性障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその医薬的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
本明細書で使用する場合、「ＵＳＰ３０媒介性」の障害、疾患、及び／または状態とは、ＵＳＰ３０が役割を担うことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＵＳＰ３０が役割を担うことが知られている１つ以上の疾患の治療またはその重症度の軽減に関する。
さらに、本発明は、ＵＳＰ３０媒介性の障害の治療のための医薬品の調製のための、本明細書の定義に従う化合物、その医薬的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
併用治療薬
治療すべき特定の状態、または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与される追加の治療剤を、本発明の化合物及び組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用する場合、特定の疾患または状態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療する疾患または状態に適切である」ものとして知られている。
ある特定の実施形態において、提供される組合せ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
また、本発明の組合せが併用され得る薬剤の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。アルツハイマー病の治療薬（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）及びＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）、ＨＩＶの治療薬（例えば、リトナビル）、パーキンソン病の治療薬（例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェンジル、及びアマンタジン）、多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬（例えば、ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｒｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、ならびにミトキサントロン）、喘息の治療薬（例えば、アルブテロール及びＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））、統合失調症の治療薬（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール）、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン）、免疫調節剤及び免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジン）、神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、及び抗パーキンソン剤）、心血管疾患を治療するための薬剤（例えば、ベータブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー、及びスタチン）、肝疾患を治療するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤）、血液障害を治療するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、及び成長因子）、薬物動態を持続または改善する薬剤（例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解阻害剤）及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール及びリトナビル））、ならびに免疫不全障害を治療するための薬剤（例えば、ガンマグロブリン）。
ある特定の実施形態において、本発明の併用治療薬、またはその医薬的に許容される組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
このような追加の薬剤は、複数回薬用量レジメンの一部として、提供される併用治療薬とは別に投与することができる。代替的に、これらの薬剤は、本発明の化合物と共に混合して単一の組成物とした単一剤形の一部であってもよい。複数回薬用量レジメンの一部として投与される場合、２つの活性薬剤は同時に、順次、または互いから一定時間以内（通常は５時間以内）に供することができる。
本明細書で使用する場合、「組合せ」「組み合わされた」という用語及び関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または順次の投与を指す。例えば、本発明の組合せは、別の治療剤と同時または順次に、別々の単位剤形でまたは単一の単位剤形で一緒に、投与することができる。
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性薬剤として含む組成物中の通常投与されるであろう量より多くなることはない。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の治療活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％～約１００％の範囲となる。
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物と、１つ以上の追加の治療剤とを含む組成物を提供する。治療剤は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物と一緒に投与することも、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物の投与前または投与後に投与することもできる。好適な治療剤については、以下でさらに詳しく説明する。ある特定の実施形態において、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物は、治療剤の最大５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前に投与することができる。他の実施形態において、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
別の実施形態において、本発明は、炎症性疾患、障害、または状態の治療を必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物及び１つ以上の追加の治療剤を投与することにより、それを行う方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であり得、例えば、以下のものが挙げられる：アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、及びセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））及びクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、金チオリンゴ酸（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））、及びオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））及び「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））及びリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固剤（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））、及びワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、止痢剤（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））及びｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下剤（例えば、マグネシア乳、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）、及びＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬または鎮痙剤（例えば、ジサイクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））、ベータ２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、ピルブテロール酢酸塩（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、テルブタリン硫酸塩（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、サルメテロールキシナホ酸塩（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））、ホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン剤（例えば、イプラトロピウム臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））及びチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、及びＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標）））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、及びフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））、及びアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））、ヌクレオシド型逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、及びザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、及びエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホサンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビル・リトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、チプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））及びマラビロック（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ならびにデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））とレナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））との組合せ、またはこれらの任意の組合せ（複数可）。
別の実施形態において、本発明は、関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物と、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、及びセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））及びクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、金チオリンゴ酸（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））、及びオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））、ならびに「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブ・ペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、抗ＩＬ－１剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））及びリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））などの抗体、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、ならびに「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標））から選択される、１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、変形性関節症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物と、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、及びセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネツマブ）から選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物と、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、及びセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））及びクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、ならびに抗凝固剤（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））、及びワルファリン（Ｃｏｏｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物と、メサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、止痢薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））及びロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下剤（例えば、マグネシア乳、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）、及びＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、ならびに抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、抗ＴＮＦ療法、ステロイド、ならびに抗生剤（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、喘息を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物と、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、サルメテロールキシナホ酸塩（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））、及びホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウム臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））及びチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、及びＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、及びＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））及びアミノフィリン）、ならびにＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））から選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤを治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物と、ベータ２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、サルメテロールキシナホ酸塩（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））及びホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））、抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウム臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））及びチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））及びアミノフィリン）、吸入コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、及びＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標）））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、及びＤｕｌｅｒａ（登録商標）））から選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物と、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、及びこれらの組合せから選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物と、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナリング阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、及びこれらの組合せから選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物と、ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤とを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、血液学的悪性腫瘍はＤＬＢＣＬである（Ｒａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ “Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ”Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２）（７月１７日オンライン公開；その全体が参照により本明細書に援用される）。
別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物と、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニン、ハリネズミシグナル阻害剤、及びこれらの組合せから選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物と、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤とレナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））との組合せから選択される１つ以上の追加の治療薬とを投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、疾患を治療するかまたは疾患の重症度を低下する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物及びＢＴＫ阻害剤を投与することを含む、方法を提供し、当該疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本病、オード甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎症、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温熱性自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植臓器または移植組織の拒絶反応、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても知られている）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食品、昆虫毒、動物の毛、動物の鱗屑、チリダニ、またはゴキブリ傘部（ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶反応、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顎炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、唾液腺炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫としても知られている）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳癌、前立腺癌、またはマスト細胞癌（例えば、マスト細胞腫、マスト細胞白血病、マスト細胞肉腫、全身性マスト細胞症）、骨癌、大腸癌、膵臓癌、骨及び関節の疾患（限定されるものではないが、関節リウマチを含む）、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、及びライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗鬆症、骨癌、骨転移、血栓塞栓性障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞障害、肺塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶反応、移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られている）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血・血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症応答（例えば、急性呼吸困難症候群、虚血再灌流障害、及び／または虚血／再灌流障害）、ならびにグレーブス病から選択される。
別の実施形態において、本発明は、疾患を治療するかまたは疾患の重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物及びＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含む、方法を提供し、当該疾患は、がん、神経変性障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫状態、心血管障害、及びＣＮＳ障害から選択される。
別の実施形態において、本発明は、疾患を治療するかまたは疾患の重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物及びＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含む、方法を提供し、当該疾患は、以下臓器の良性または悪性の腫瘍、がん、または固形腫瘍：脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、***、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頸部、精巣、生殖器、食道、喉頭、皮膚、骨、または甲状腺、肉腫、膠芽腫、神経芽腫、多発性骨髄腫、または胃腸癌、特に結腸癌もしくは大腸腺腫、または頭頚部の腫瘍、表皮過形成、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮性の新生物、腺腫、腺癌、ケラトアカントーマ、表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及びホジキンリンパ腫（ホジキンもしくはホジキン病とも呼ばれる））、乳腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精巣癌、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レルミット・デュクロ（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓ）病、及びバナヤン・ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化されている疾患、あらゆるタイプ及び起源の喘息（内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業喘息、ならびに細菌感染後に誘発される喘息を含む）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人性／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺、気道、または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、もしくはＣＯＬＤ））（慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難を含む）、肺気腫、及び他の薬物療法（特に、他の吸入薬物療法に起因する気道過活動の悪化を含む）、あらゆるタイプまたは起源の気管支炎（限定されるものではないが、急性、アラキドン酸（ａｒａｃｈｉｄｉｃ）、カタル性、クループ（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性、または結核様気管支炎を含む）、あらゆるタイプまたは起源のじん肺（炎症性、一般的には職業性の肺疾患であり、しばしば気道閉塞（慢性または急性）を伴い、粉塵の反復吸入によって引き起こされる）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、アスベスト症、石粉症、ダチョウ肺塵症、鉄肺症、珪肺症、タバコ症、及び綿肺症を含む）、レフレル症候群、好酸球性、肺炎、寄生生物（特に、後生動物）の寄生（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ・ストラウス症候群を含む）、薬剤反応による好酸球性肉芽腫及び好酸球関連気道障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、春季結膜炎、鼻に影響を及ぼす疾患（アレルギー性鼻炎を含む）、及び自己免疫反応が関与するまたは自己免疫の構成要素もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、及び特発性血小板減少症）を含む）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、内分泌眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎（前部及び後部）、乾性角結膜炎及び春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ）ネフローゼを含む）を伴うまたは伴わない）、再狭窄、心肥大、粥状硬化症、心筋梗塞、虚血性脳卒中及びうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、及び低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、疾患を治療するかまたは疾患の重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物と、Ｂｃｌ－２阻害剤とを投与することを含み、当該疾患は、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌障害、神経障害、または移植に関連する障害である。いくつかの実施形態において、障害は、増殖性障害、ループス、またはループス腎炎である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキン病、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液学的新生物、または固形腫瘍である。
いくつかの実施形態において、本発明は、疾患を治療するかまたは疾患の重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物と、パーキン活性化物質とを投与することを含み、当該疾患は、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌障害、神経障害、または移植に関連する障害である。いくつかの実施形態において、障害は神経障害である。いくつかの実施形態において、障害は、パーキンソン病である。いくつかの実施形態において、障害は、アルツハイマー病である。
本発明の方法に従う化合物及び組成物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、内分泌疾患、神経障害、または移植に関連する障害の治療またはそれらの重症度の軽減に有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の人種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて対象ごとに異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし、薬用量を均一にするために単位剤形に製剤化される。本明細書で使用する場合「単位剤形」という表現は、治療対象となる患者に適切な物理的に別々に分かれている薬剤単位を指す。ただし、本発明の化合物及び組成物の１日合計使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。いかなる特定の患者または生物に対する具体的な有効用量レベルも、治療する障害、障害の重症度、用いる具体的化合物の活性、用いる具体的組成物、患者の年齢、体重、全体の健康状態、性別、及び食事、用いる具体的化合物の投与時間、投与経路、及び***率、治療の持続期間、用いる具体的化合物と組み合わせでまたは同時に使用する薬物、ならびに医学分野で周知されている類似の因子を含めた様々な因子に依存する。本明細書において「患者」という用語は動物を意味し、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の医薬的に許容される組成物は、治療する感染症の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に経口で、経直腸で、非経口で、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、または滴下による）、頬側に、口腔用または鼻腔用スプレーとしてなどで投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの薬用量レベルで１日１回以上、経口または非経口で投与することができる。
経口投与用の液体剤形としては、限定されるものではないが、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（詳細には、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含んでもよい。経口用組成物は、不活性希釈剤の他に、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び着香剤も含むことができる。
注射用調製物、例えば、水性または油性の滅菌注射用懸濁化剤は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の（例えば、１，３－ブタンジオール中溶液としての）滅菌注射用の溶液、懸濁液、または乳濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、従来から溶媒または懸濁媒体として用いられている。この目的において、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激の固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射液の調製で使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するには、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。その場合、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与する化合物の形態は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁させることによって吸収を遅延させる。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物：ポリマーの比及び用いる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。また、デポー注射用製剤は、身体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルションに化合物を封入することによっても調製される。
経直腸または経膣投与用の組成物は、好ましくは坐薬であり、これは、好適な非刺激性の賦形剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスと共に本発明の化合物を混合することによって調製することができる。このような賦形剤または担体は、周囲温度では固体であるが体温では液体となるため、直腸または膣の腔内で融解し、活性化合物を放出する。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性の医薬的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、及び／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア、ｃ）保水剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含むことができる。
また、同様のタイプの固体組成物を、ラクトースすなわち乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル内で充填剤として用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固形剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野で周知されている他のコーティングのようなコーティング及びシェルで調製することができる。これらの剤形は、任意選択で乳白剤を含んでもよく、また、腸管のある特定の部分でのみ、または優先的にその部分で、任意選択で遅延するやり方で、活性成分（複数可）を放出する組成とすることもできる。使用され得る埋込み用組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。また、同様のタイプの固体組成物を、ラクトースすなわち乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル内で充填剤として用いることもできる。
活性化合物を、上述の１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野で周知されているその他のコーティングのようなコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形の場合、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンと混合することができる。このような剤形は、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、製錠滑沢剤及びその他の製錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースも含むことができる。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むことができる。これらの剤形は、任意選択で乳白剤を含んでもよく、また、腸管のある特定の部分でのみ、または優先的にその部分で、任意選択で遅延するやり方で、活性成分（複数可）を放出する組成とすることもできる。使用され得る埋込み用組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性構成要素は、医薬的に許容される担体及び必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝液と無菌条件下で混合する。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬も、本発明の範囲内にあるものとして企図されている。加えて、本発明は、経皮パッチの使用も企図しており、これは、身体への化合物の送達を制御するというさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配することによって作製することができる。また、吸収増強剤を使用して皮膚を通した化合物の流入を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることにより、制御することができる。
１つの実施形態によれば、本発明は、生物学的試料中のＵＳＰ３０活性を阻害する方法であって、当該生物学的試料を、本発明の化合物または当該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的試料中のＵＳＰ３０活性を阻害する方法であって、当該生物学的試料を、本発明の化合物または当該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、生物学的試料中のＵＳＰ３０またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、当該生物学的試料を、本発明の化合物または当該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、１つ以上のＤＵＢと比較してＵＳＰ３０を選択的に阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＵＳＰ８、ＵＳＰ１５、及び／またはＵＳＰ１６と比較して２倍超の選択性を有する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＵＳＰ８、ＵＳＰ１５、及び／またはＵＳＰ１６と比較して５倍超の選択性を有する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＵＳＰ８、ＵＳＰ１５、及び／またはＵＳＰ１６と比較して１０倍超の選択性を有する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＵＳＰ８、ＵＳＰ１５、及び／またはＵＳＰ１６と比較して５０倍超の選択性を有する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＵＳＰ８、ＵＳＰ１５、及び／またはＵＳＰ１６と比較して１００倍超の選択性を有する。
本明細書で使用する場合、「生物学的試料」という用語は、限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳類から得られる生検材料またはその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、***、涙、または他の体液もしくはその抽出物を含む。
生物学的試料中のＵＳＰ３０活性の阻害は、当業者に知られている様々な目的に有用である。このような目的の例としては、限定されるものではないが、生物学的アッセイが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、患者におけるＵＳＰ３０活性を阻害する方法であって、当該患者に、本発明の化合物または当該化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＵＳＰ３０の活性を阻害する方法であって、当該患者に、本発明の化合物または当該化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＵＳＰ３０活性を可逆的または不可逆的に阻害する方法であって、当該患者に、本発明の化合物または当該化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。他の実施形態において、本発明は、ＵＳＰ３０によって媒介される障害を治療することを必要とする患者にそれを行うための方法であって、当該患者に、本発明に従う化合物またはその医薬的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。このような障害については、本明細書で詳しく説明する。
治療すべき特定の状態、または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与される追加の治療剤が本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で使用する場合、特定の疾患または状態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療する疾患または状態に適切である」ものとして知られている。
また、本発明の化合物は、他の治療用化合物と組み合わせて有利に使用することもできる。いくつかの実施形態において、他の治療用化合物は、抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物としては、限定されるものではないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化／低下する化合物、及びさらなる抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的化、低下、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミンペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の治療に用いられる化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化、減少、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例えば、ＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ）；ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ）、及びロイコボリンが挙げられる。本明細書で使用する場合、「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲンの産生（例えば、基質であるアンドロステンジオン及びテストステロンがそれぞれエストロン及びエストラジオールに変換すること）を阻害する化合物に関する。当該用語は、限定されるものではないが、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタン、及びホルメスタン、ならびに詳細には非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、及びレトロゾールが挙げられる。エキセメスタンは、Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）という商品名で販売されている。ホルメスタンは、Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）という商品名で販売されている。ファドロゾールは、Ａｆｅｍａ（商標）という商品名で販売されている。アナストロゾールは、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）という商品名で販売されている。レトロゾールは、Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）という商品名で販売されている。アミノグルテチミドは、Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）という商品名で販売されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍（例えば、***腫瘍）の治療に特に有用である。
本明細書で使用する場合、「抗エストロゲン」という用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。当該用語は、限定されるものではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、及びラロキシフェン塩酸塩が挙げられる。タモキシフェンは、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）という商品名で販売されている。ラロキシフェン塩酸塩は、Ｅｖｉｓｔａ（商標）という商品名で販売されている。フルベストラントは、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）という商品名で投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍（例えば、***腫瘍）の治療に特に有用である。
本明細書で使用する場合、「抗アンドロゲン」という用語は、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害可能な任意の物質に関し、限定されるものではないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。本明細書で使用する場合、「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、限定されるものではないが、アバレリックス、ゴセレリン、及びゴセレリン酢酸塩を含む。ゴセレリンは、「Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）」という商品名で投与され得る。
本明細書で使用する場合、「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、限定されるものではないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカン及びそのアナログ、９－ニトロカンプトテカン及び高分子カンプトテカン結合体ＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標で販売されている形態で投与され得る。トポテカンは、Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）という商品名で販売されている。
本明細書で使用する場合、「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、限定されるものではないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びネモルビシン）、アントラキノンのミトキサントロン及びロソキサントロン、ポドフィロトキシンのエトポシド及びテニポシドを含む。エトポシドは、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）という商品名で販売されている。テニポシドは、ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌという商品名で販売されている。ドキソルビシンは、Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）という商品名で販売されている。エピルビシンは、Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）という商品名で販売されている。イダルビシンは、「Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）」という商品名で販売されている。ミトキサントロンは、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎという商品名で販売されている。
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化、微小管不安定化化合物及びマイクロチューブリン重合阻害剤に関し、限定されるものではないが、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩、及びビノレルビン）、ディスコデルモリド、コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）及びエポチロン、ならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（商標）という商品名で販売されている。ドセタキセルは、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）という商品名で販売されている。ビンブラスチン硫酸塩は、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）という商品名で販売されている。ビンクリスチン硫酸塩は、Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）という商品名で販売されている。
本明細書で使用する場合、「アルキル化剤」という用語は、限定されるものではないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、またはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）という商品名で販売されている。イホスファミドは、Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）という商品名で販売されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関するものである。この用語は、限定されるものではないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。
「抗腫瘍性代謝拮抗剤」という用語は、限定されるものではないが、５－フルオロウラシルまたは５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（例えば、５－アザシチジン及びデシタビン）、メトトレキサート及びエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、Ｘｅｌｏｄａ（商標）という商品名で販売されている。ゲムシタビンは、Ｇｅｍｚａｒ（商標）という商品名で販売されている。
本明細書で使用する場合、「プラチン化合物」という用語は、限定されるものではないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナ、及びオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標で販売されている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標で販売されている形態で投与され得る。
本明細書で使用する場合、「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性、またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的化／低下する、またはさらなる抗血管新生化合物」という用語は、限定されるものではないが、以下を含む：タンパク質チロシンキナーゼ及び／またはセリン及び／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、低下、または阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化、低下、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、及びＧＦＢ－１１１；ｂ）線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、低下、または阻害する化合物；ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化、低下、または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化、低下、もしくは阻害する化合物、特にＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的化する抗体；ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低下、もしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低下、または阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低下、または阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低下、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）Ｃ－ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的化、低下、または阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低下、または阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）及び変異体の活性を標的化、低下、または阻害する化合物、例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバー及びそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化、低下、または阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）；ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバー、セリン／トレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＢＴＫ、及びＴＥＣファミリー、及び／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）の活性を標的化、低下、または阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンを含む；さらなる化合物に挙げられるものとして、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；ルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０及びＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）、またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）；ｋ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、低下、または阻害する化合物、例えば、タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的化、低下、または阻害する化合物に挙げられるものとして、イマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン、例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７、及びアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）；ｌ）受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリー（ＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４（ホモまたはヘテロ二量体として）及びそれらの変異体の活性を標的化、低下、または阻害する化合物、例えば、上皮成長因子受容体ファミリーの活性を標的化、低下、または阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー（例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、及びＥｒｂＢ４）を阻害するタンパク質もしくは抗体、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合するタンパク質もしくは抗体、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、またはＥ７．６．３、及び７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体である；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的化、低下、または阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化、低下、または阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体；ｎ）１つ以上のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２及び／またはｐａｎ－ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化、低下、または阻害する化合物（限定されるものではないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、及びルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化、低下、または阻害する化合物（限定されるものではないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、及びイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達作用を標的化、低下、または阻害する化合物（限定されるものではないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、及びＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む）。
本明細書で使用する場合、「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、限定されるものではないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１つ以上の酵素（限定されるものではないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、及びｐ８７を含む）に対し阻害活性を有する化合物を含む。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、及びイデラリシブが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、限定されるものではないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対し阻害活性を有する化合物を含み、限定されるものではないが、ＡＶＬ－２９２及びイブルチニブがこれに含まれる。
本明細書で使用する場合、「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、限定されるものではないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対し阻害活性を有する化合物を含み、限定されるものではないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ－０６２６０７、及びフォスタマチニブがこれに含まれる。
本明細書で使用する場合、「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、限定されるものではないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対し阻害活性を有する化合物を含み、限定されるものではないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（及びそのアナログ）、デュアルＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（及びそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２参照）、ナビトクラクス（及びそのアナログ；ＵＳ７３９０７９９参照）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラクス（及びそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８参照）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズ化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ならびにベネトクラクスがこれに含まれる。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤は小分子治療薬である。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤はペプチドミメティックである。
ＢＴＫ阻害性化合物、及びこのような化合物と本発明の化合物との組合せによって治療可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００８０３９２１８及びＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができ、これらの全体が参照により本明細書に援用される。
ＳＹＫ阻害性化合物、及びこのような化合物と本発明の化合物との組合せによって治療可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、及びＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができ、これらの全体が参照により本明細書に援用される。
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物、及びこのような化合物と本発明の化合物との組合せによって治療可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、及びＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができ、これらの全体が参照により本明細書に援用される。
ＪＡＫ阻害性化合物、及びこのような化合物と本発明の化合物との組合せによって治療可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、及びＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができ、これらの全体が参照により本明細書に援用される。
さらなる抗血管新生化合物としては、（例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係な）別の活性機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））及びＴＮＰ－４７０が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、及びＭＬＮ９７０８が挙げられる。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的化、低下、または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化プロセスを誘導する化合物としては、限定されるものではないが、レチノイン酸、α－γ－もしくはδ－トコフェロールまたはα－γ－もしくはδ－トコトリエノールが挙げられる。
本明細書で使用する場合、シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、限定されるものではないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸及び誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
本明細書で使用する場合、「ビスホスホネート」という用語は、限定されるものではないが、エチドロン酸（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、及びゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）という商品名で販売されている。クロドロン酸は、Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）という商品名で販売されている。チルドロン酸は、Ｓｋｅｌｉｄ（商標）という商品名で販売されている。パミドロン酸は、Ａｒｅｄｉａ（商標）という商品名で販売されている。アレンドロン酸は、Ｆｏｓａｍａｘ（商標）という商品名で販売されている。イバンドロン酸は、Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）という商品名で販売されている。リセドロン酸は、Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）という商品名で販売されている。ゾレドロン酸は、Ｚｏｍｅｔａ（商標）という商品名で販売されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、ｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関し、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９、及びＡＢＴ５７８がある。
本明細書で使用する場合、「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、ヘパリン硫酸分解を標的化、低下、または阻害する化合物を指す。当該用語は、限定されるものではないが、ＰＩ－８８を含む。本明細書で使用する場合、「生物学的応答調節物質」という用語は、リンフォカインまたはインターフェロンを指す。
「Ｒａｓ腫瘍形成性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓの阻害剤）という用語は、本明細書で使用する場合、Ｒａｓの腫瘍形成性活性を標的化、低下、または阻害する化合物、例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」（例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））を指す。本明細書で使用する場合、「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼの活性を標的化、低下、または阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化、低下、または阻害する化合物としては、特に、テロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物がある。
本明細書で使用する場合、「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、低下、または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、低下、または阻害する化合物としては、限定されるものではないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームの活性を標的化、低下、または阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化、低下、または阻害する化合物としては、限定されるものではないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））及びＭＬＮ ３４１が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」（または「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、限定されるものではないが、コラーゲンペプチドミメティック及び非ペプチドミメティック阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチドミメティック阻害剤であるバチマスタット及びその経口で生体利用可能な生物学的アナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）、ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、またはＡＡＪ９９６を含む。
本明細書で使用する場合、「血液学的悪性腫瘍の治療に使用される化合物」という用語は、限定されるものではないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化、低下、または阻害する化合物）、インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフランシルシトシン（ａｒａ－ｃ）及びビスルファン、ＡＬＫ阻害剤（未分化リンパ腫キナーゼを標的化、低下、または阻害する化合物）、ならびにＢｃｌ－２阻害剤が挙げられる。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化、低下、または阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体キナーゼのメンバー（例えば、ＰＫＣ４１２、スタウロスポリン誘導体のミドスタウリン、ＳＵ１１２４８、及びＭＬＮ５１８）を阻害する化合物、タンパク質、または抗体である。
本明細書で使用する場合、「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、限定されるものではないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的化、低下、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的化、低下、または阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰａｓｅ活性を標的化、低下、または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体であり、例えば、１７－アリルアミノ、ゲルダナマシン誘導体の１７－デメトキシゲルダナマシン（１７ＡＡＧ）、他のゲルダナマシン関連化合物、ラジシコール、及びＨＤＡＣ阻害剤がある。
本明細書で使用する場合、「抗増殖抗体」という用語は、限定されるものではないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、及び２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多特異性抗体、及び抗体フラグメント（ただし、所望の生物活性を示す限り）を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に関しては、本発明の化合物は、標準的な白血病療法、特にＡＭＬの治療に使用される療法と組み合わせて使用することができる。詳細には、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び／またはＡＭＬの治療に有用な他の薬剤、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナ、及びＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、ＩＴＤ及び／またはＤ８３５Ｙ変異に関連するＡＭＬを治療する方法であって、本発明の化合物を１つ以上のＦＬＴ３阻害剤と共に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリンまたはレスタウルチニブ）、ソラフェニブ、タンズチニブ、ＬＹ－２４０１４０１、ＬＳ－１０４、ＥＢ－１０、ファミチニブ、ＮＯＶ－１１０３０２、ＮＭＳ－Ｐ９４８、ＡＳＴ－４８７、Ｇ－７４９、ＳＢ－１３１７、Ｓ－２０９、ＳＣ－１１０２１９、ＡＫＮ－０２８、フェドラチニブ、トザセルチブ、及びスニチニブから選択される。いくつかの実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、及びスニチニブから選択される。
他の抗白血病化合物としては、例えば、ピリミジンアナログのＡｒａ－Ｃが挙げられ、これはデオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。また、ヒポキサンチンのプリン体アナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）及びリン酸フルダラビンも挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の活性を標的化、低下、または阻害する化合物、酪酸ナトリウム及びスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などの阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼとして知られている酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（旧ＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、及びＵＳ６，５５２，０６５に開示された化合物（限定されるものではないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその医薬的に許容される塩、及びＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその医薬的に許容される塩を含む）、特に乳酸塩が挙げられる。本明細書で使用する場合、ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、ソマトスタチン受容体（例えば、オクトレオチド、及びＳＯＭ２３０）を標的化、治療、または阻害する化合物を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記で言及された「電離放射線」とは、以下においては、電磁波（例えば、Ｘ線及びガンマ線）または粒子線（例えば、アルファ粒子及びベータ粒子）として発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されるものではないが放射線療法で提供され、当技術分野で知られている。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２４８－２７５（１９９３）を参照。
また、ＥＤＧ結合剤及びリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も含まれる。本明細書で使用する場合、「ＥＤＧ結合剤」という用語は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラス（例えば、ＦＴＹ７２０）を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指し、限定されるものではないが、フルダラビン及び／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特にＡＬＬに対するａｒａ－Ｃとの組合せ）、及び／またはペントスタチンがこれに含まれる。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
また、特に、ＶＥＧＦの化合物、タンパク質、またはモノクローナル抗体、例えば、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその医薬的に許容される塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂ及びＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）及びベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））も含まれる。
光線力学的療法とは、光感作性化合物と知られているある特定の化学物質を使用してがんを治療または予防する療法を指す。光線力学的療法の例としては、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）またはポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いた治療が挙げられる。
本明細書で使用する場合、血管新生ステロイドとは、血管新生を遮断または阻害する化合物を指し、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコチゾール（ｅｐｉｈｙｄｒｏｃｏｔｉｓｏｌ）、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、及びデキサメタゾンがある。
コルチコステロイドを含むインプラントは、フルオシノロン及びデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物としては、限定されるものではないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物及びアンタゴニスト；生物学的応答調節物質、好ましくはリンフォカインもしくはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡもしくはｓｉＲＮＡ；または様々な化合物または他の作用機構もしくは不明な作用機構を有する化合物が挙げられる。
本発明の化合物は、他の薬物物質（例えば、抗炎症、気管支拡張、または抗ヒスタミン薬物物質）と組み合わせて使用するための共治療化合物としても有用であり、特に、本明細書で前述したような閉塞性または炎症性気道疾患の治療において、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の必要とされる薬用量または潜在的副作用を低減する手段として有用である。本発明の化合物は、他の薬物物質と混合して固定された医薬組成物とすることも、他の薬物物質の前に、同時に、または後に別々に投与することもできる。したがって、本発明は、本明細書に記載の本発明の化合物と、抗炎症、気管支拡張、抗ヒスタミン、または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の当該化合物及び当該薬物物質は、同じまたは異なる医薬組成物に含まれる。
好適な抗炎症薬としては、ステロイド、特にグルココルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクラメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、またはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカスト及びザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ））、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（商標）ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール・フェノテロール、プロカテロール、及び特にホルモテロール、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。好適な気管支拡張薬としては、抗コリン作用性または抗ムスカリン性化合物、特にイプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム塩及びＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
好適な抗ヒスタミン薬物物質としては、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミン及び塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン、及びテフナジンが挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬との他の有用な組合せは、ケモカイン受容体（例えばＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９、及びＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５）のアンタゴニストとの組合せ、、特にＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００、及びＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）がある。
コード番号、一般名、または商品名によって特定される活性化合物の構造は、標準的な大要「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」またはデータベース（例えば、国際特許（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から引用することができる。
また、本発明の化合物は、既知の治療プロセス、例えば、ホルモンの投与または放射線照射と組み合わせて使用することもできる。ある特定の実施形態において、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線療法に対し低い感受性を示す腫瘍の治療に使用される。
本発明の化合物は、単独でまたは１つ以上の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、考えられる併用療法としては、固定された組合せ形態、または本発明の化合物及び１つ以上の他の治療用化合物の投与の時間をずらすかもしくは互いに独立して投与する形態、または固定された組合せ及び１つ以上の他の治療用化合物の併用投与がある。本発明の化合物は、その他にまたは追加で、特に腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。長期的な治療は、上記のような他の治療戦略の文脈において、アジュバント療法と同様に可能である。他の考えられる治療としては、腫瘍退縮後に患者の状態を維持するための療法、または、例えば、リスクのある患者の場合には予防的化学療法もある。
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物を含む組成物とは別に、複数回薬用量レジメンの一部として投与することができる。代替的に、これらの薬剤は、本発明の化合物と一緒に混合して単一の組成物とした単一剤形の一部であってもよい。複数回薬用量レジメンの一部として投与される場合、２つの活性薬剤は同時に、順次、または互いから一定時間以内（通常は５時間以内）に供することができる。
本明細書で使用する場合、「組合せ」「組み合わされた」という用語及び関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または順次の投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と同時または順次に、別々の単位剤形でまたは単一の単位剤形で一緒に、投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物と、追加の治療剤と、医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む単一の単位剤形を提供する。
担体材料と組み合わせて単一の剤形を産生することができる本発明の化合物及び追加の治療剤（上記のように追加の治療剤を含む組成物の場合）の量はいずれも、治療する宿主及び特定の投与様式に応じて変化する。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の化合物を０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の薬用量で投与できるように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含むこれらの組成物の場合、当該追加の治療剤及び本発明の化合物は相乗的に作用し得る。そのため、このような組成物における追加の治療剤の量は、当該治療剤のみを利用する単剤療法で必要とされる量よりも少なくなる。このような組成物の場合、追加の治療剤を０．０１～１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の薬用量で投与することができる。
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性薬剤として含む組成物中の通常投与されるであろう量より多くなることはない。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の治療活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％～約１００％の範囲となる。
以下の実施例に示されているように、ある特定の例示的な実施形態において、化合物は以下の一般的手順に従って調製される。この一般的な方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的な方法、及び当業者に知られている他の方法が、本明細書に記載の全ての化合物ならびにそれらの化合物の各々のサブクラス及び種に適用され得ることが理解されよう。
実施例１：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（２，２－ジメチル－プロピルスルホニル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－２）。
Figure 2022548594000177
１－（２，２－ジメチル－プロピルスルファニル）－４－ニトロ－ベンゼンの調製。
Figure 2022548594000178
１．５ｇの４－ニトロベンゼンチオール（９．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．８９ｇの１－ブロモ－２，２－ジメチルプロパン（１２．５８ｍｍｏｌ、１．３０当量）を３０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解した溶液に、１．１６ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ．％分散液；２９．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を一度に加えた。反応物を７０℃で５時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：３、ｖ：ｖ））、１．６ｇの１－（２，２－ジメチル－プロピルスルファニル）－４－ニトロ－ベンゼンを黄色の固体として得た（収率７３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジメチル－プロピルスルフィニル）－４－ニトロベンゼンの調製。
Figure 2022548594000179
０．７５ｇの１－（２，２－ジメチル－プロピルスルファニル）－４－ニトロ－ベンゼン（３．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を３０ｍＬのアセトニトリル：水（５：１）に溶解した溶液に、オキソン（１．０２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、０．５０当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール（２０：１、ｖ：ｖ））、０．７０ｇの１－（２，２－ジメチル－プロピルスルフィニル）－４－ニトロベンゼンを黄色の固体として得た（収率８７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（２，２－ジメチル－プロピルスルフィニル）アニリンの調製。
Figure 2022548594000180
０．３０ｇの１－（２，２－ジメチル－プロピルスルフィニル）－４－ニトロベンゼン（１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール中の溶液に、パラジウム－活性炭（５０ｍｇの湿触媒、１０ｗｔ．％パラジウム乾燥ベース）を加えた。混合物を、バルーンを介し水素ガス下に置き、４０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、１８７ｍｇの４－（２，２－ジメチル－プロピルスルフィニル）アニリンを白色の固体として得た（収率７１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（４－（２，２－ジメチル－プロピルスルフィニル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000181
１８７ｍｇの４－（２，２－ジメチル－プロピルスルフィニル）アニリン（０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２５４ｍｇの（４－フルオロベンゾイル）－Ｌ－フェニルアラニン（０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）を５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解した溶液に、１８５ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、１３１ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び２２７ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）を順次加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エチル（２：１、ｖ：ｖ））、１５０ｍｇの４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（４－（２，２－ジメチル－プロピルスルフィニル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミドを白色の固体として得た（収率３５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（２，２－ジメチル－プロピルスルホニル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－２）の調製。
Figure 2022548594000182
１００ｍｇの４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（４－（２，２－ジメチル－プロピルスルフィニル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５ｍＬアセトニトリル：水（５：１）に溶解した溶液に、１２８ｍｇのオキソン（０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を一度に加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。分取スケールＨＰＬＣによって精製して、７０ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－２，２－ジメチル－プロピルスルホニル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－２）を白色の固体として得た（収率６８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２ａ：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－５）。
Figure 2022548594000183
 （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000184
２．６５ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２．１５ｇの４－（ベンジルチオ）アニリン（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．８８ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１．６２ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、３．７０ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド、塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000185
２．３１ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．８１ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド、塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製
Figure 2022548594000186
３．６２ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド、塩酸塩（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．４０ｇの４－フルオロ安息香酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２．８８ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１．６２ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、３．８７ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製
Figure 2022548594000187
２．４２ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、６０ｍｇの酢酸（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び１８ｍｇの水（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２．６６ｇのＮ－クロロスクシンイミド（２０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、１．６１ｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－５）の調製。
Figure 2022548594000188
５０ｍｇのエタノールアミン（１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を分取スケールＨＰＬＣによって精製して、２５．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－５）を白色の固体として得た（収率２４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．６， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ － ７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３１ － ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２ｂ：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１０）。
Figure 2022548594000189
 （Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１０）の調製。
１００ｍｇの１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－アミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を分取スケールＨＰＬＣによって精製して、２５．０ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１０）を白色の固体として得た（収率２２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ４Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例２ｃ：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１１）。
Figure 2022548594000190
 （Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１１）の調製。
９１．３ｍｇのビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を分取スケールＨＰＬＣによって精製して、２５．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１１）を白色の固体として得た（収率２２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．１， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．９， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２ｄ：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－６４）。
（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－６４）の調製。
Figure 2022548594000191
１９８ｍｇのオキセタン－３－アミン（２．７１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び３５０ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７１ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、２５０ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を８００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４５～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで１ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、８０ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－６４）を白色の固体として得た（収率３０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）
実施例２ｅ：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６）。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製
Figure 2022548594000192
６３ｍｇのシクロプロパンアミン（１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで２ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、５０．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６）を白色の固体として得た（収率４８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４８ － ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３６ － ０．２４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２ｆ：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－７）。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製
Figure 2022548594000193
７８ｍｇのシクロブタンアミン（１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を８５０ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで６ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３５．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－７）を白色の固体として得た（収率３２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２ｇ：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロペンチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－８）。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロペンチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製
Figure 2022548594000194
９４ｍｇのシクロペンタンアミン（１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を９５０ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５３～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで４ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３０．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロペンチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－８）を白色の固体として得た（収率２７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．３， ８．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ － １．１５ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２ｈ：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（１－メチルアゼチジン－３－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－６５）。
（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（１－メチルアゼチジン－３－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－６５）の調製。
Figure 2022548594000195
２３３ｍｇの１－メチルアゼチジン－３－アミン（２．７１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び３５０ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７１ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、２５０ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中３８～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３０ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（１－メチルアゼチジン－３－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－６５）を白色の固体として得た（収率１１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２ｉ：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（シクロプロピルメチル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－９）。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（シクロプロピルメチル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製
Figure 2022548594000196
７８ｍｇのシクロプロピルメタンアミン（１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を８００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで４ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３０．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（シクロプロピルメチル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－９）を白色の固体として得た（収率２８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．２， ８．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９０ － ０．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．４２ － ０．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例２ｊ：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（Ｎ－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１２）。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（Ｎ－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１２）の調製
Figure 2022548594000197
８０ｍｇの（Ｒ）－ブタン－２－アミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を７００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで５ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、４０．０ｍｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（Ｎ－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１２）を白色の固体として得た（収率３７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２ｋ：４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１３）。
４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１３）の調製。
Figure 2022548594000198
１２４ｍｇの（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのピリジン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を７００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、２０．０ｍｇの４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１３）を白色の固体として得た（収率１７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２ｌ：Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６７）。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６７）の調製。
Figure 2022548594000199
９４ｍｇの（Ｒ）－１－シクロプロピルエタンアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を７００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５５～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、５０．０ｍｇのＮ－（（Ｓ）－１－（４－（Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６７）を白色の固体として得た（収率４４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ － ０．６０ （ｍ， １Ｈ）， ０．３８ － ０．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．２４ － ０．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， －０．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２ｍ：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－２３）。
（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－２３）の調製。
Figure 2022548594000200
１０９ｍｇの２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのピリジン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで１ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、６０．０ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－２，２，２－トリフルオロエチル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－２３）を白色の固体として得た（収率５３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ － ７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２ｎ：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ペンチルスルファモイル）フェニルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－２４）。
（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ペンチルスルファモイル）フェニルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－２４）の調製。
Figure 2022548594000201
９６ｍｇの２－メチルブタン－２－アミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を７００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４５～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、４０．０ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ペンチルスルファモイル）フェニルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－２４）を白色の固体として得た（収率３５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２ｏ：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－２５）。
（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－（１，１，１－２－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－２５）の調製。
Figure 2022548594000202
１４０ｍｇの１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－アミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのピリジン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、２０．０ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－２５）を白色の固体として得た（収率１７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２ｐ：４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－２６）。
４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－２６）の調製。
Figure 2022548594000203
１２４ｍｇの（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのピリジン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を３００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４３～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで６ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、１５．０ｍｇの４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－２６）を白色の固体として得た（収率１３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２ｑ：Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－２７）。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－２７）の調製。
Figure 2022548594000204
９４ｍｇの（Ｓ）－１－シクロプロピルエタンアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を７００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、２５．０ｍｇのＮ－（（Ｓ）－１－（４－（Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－２７）を白色の固体として得た（収率２２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ － ０．６１ （ｍ， １Ｈ）， ０．３６ － ０．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．２４ － ０．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， －０．０５ － －０．１９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２ｒ：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（Ｎ－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－２８）。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（Ｎ－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－２８）の調製。
Figure 2022548594000205
８０ｍｇの（Ｓ）－ブタン－２－アミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を９００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、２５．０ｍｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（Ｎ－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－２８）を白色の固体として得た（収率２３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３５ － ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２０．６， １３．８， ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２ｓ：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－メチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－３０）。
（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－メチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－３０）の調製。
Figure 2022548594000206
３４ｍｇのメタンアミン（１．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を６００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４４～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで５ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、４０ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－メチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－３０）を白色の固体として得た（収率４０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ９．２， ３．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２ｔ：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロヘキシルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－３１）。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロヘキシルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－３１）の調製。
Figure 2022548594000207
１０８ｍｇのシクロヘキサンアミン（１．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を８００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５８～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで６ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、４４ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロヘキシルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－３１）を白色の固体として得た（収率３９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， １Ｈ）， １．６６ － １．３３ （ｍ， ５Ｈ）， １．０４ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例２ｕ：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－フェニルスルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－３２）。
（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－フェニルスルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－３２）の調製。
Figure 2022548594000208
１００ｍｇのアニリン（１．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を７７５ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５３～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで６ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、２０ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－２－フェニルスルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－３２）を白色の固体として得た（収率１８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．０９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．０８ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２ｖ：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－３３）。
（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－３３）の調製。
Figure 2022548594000209
１２３ｍｇの１－メチルピペリジン－４－アミン（１．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を１０００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで５ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、２８ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－３３）を白色の固体として得た（収率２４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．４， １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例２ｗ：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－３４）。
（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－３４）の調製。
Figure 2022548594000210
１０９ｍｇのテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（１．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を７００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４３～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで５ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３８ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－３４）を白色の固体として得た（収率３３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ － ７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２ｘ：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－９９）。
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－９９）の調製。
Figure 2022548594000211
１２６ｍｇのビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３５．４５ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、９６．６ｍｇの（Ｒ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３３％ ＡＣＮから５５％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、３３．３ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－９９）を白色の固体として得た（収率３１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３－７．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６－４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１５）。
Figure 2022548594000212
 Ｎ－（（２Ｓ）－１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１５）の調製。
２００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４３４ｍｇのトリエチルアミン（４．３０ｍｍｏｌ、１０．０当量）の０℃の５．０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、１１２ｍｇのトリフェニルホスフィン（０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３１．４ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の５．０ｍＬのジクロロメタン中の溶液を加えた。２時間後、混合物を濃縮し、残渣を分取スケールＨＰＬＣによって精製して、８．０ｍｇのＮ－（（２Ｓ）－１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１５）を白色の固体として得た（収率３．８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０８．１ ［Ｍ－７３］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例４：Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（Ｉ－２２）。
Figure 2022548594000213
 メチル１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキシレートの調製。
Figure 2022548594000214
１．７７ｇの１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の５０ｍＬのメタノール中の溶液に、５．９５ｇの塩化チオニル（５０．０ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で加えた。混合物を２時間還流し、濃縮して、１．７２ｇのメチル１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（収率９０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル３，４－ジヒドロイソキノリン－２，３（１Ｈ）－ジカルボキシレートの調製。
Figure 2022548594000215
１．９１ｇのメチル１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキシレート（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、２．１８ｇの二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を一晩撹拌し、真空中濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、２．３２ｇの２－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル３，４－ジヒドロイソキノリン－２，３（１Ｈ）－ジカルボキシレートを白色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製。
Figure 2022548594000216
１．４５ｇの２－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル３，４－ジヒドロイソキノリン－２，３（１Ｈ）－ジカルボキシレート（５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．１４ｇの４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０．０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１０．０ｍＬのトリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、２０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を一晩撹拌し、３０ｍＬの氷水に注いだ。混合物を３×５０ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、１．２ｇのｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（収率５０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミドの調製。
Figure 2022548594000217
１．２２ｇのｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、９６７ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミドを白色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（Ｉ－２２）の調製。
Figure 2022548594000218
１９４ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド（０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、７０ｍｇの４－フルオロ安息香酸（０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１４４ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、８１ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び１２９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×４０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣を分取スケールＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（Ｉ－２２）２５．０ｍｇを白色の固体として得た（収率１０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５８－７．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０３－７．４９ （ｍ， ７Ｈ）， ４．６２－４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例５：（Ｓ）－Ｎ－１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｉ－３５）。
Figure 2022548594000219
 （Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）－３－フェニルプロパン酸の調製。
Figure 2022548594000220
２．６５ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（実施例１と同様に調製、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、０．８０ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ．％分散液、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで２．８４ｇのヨードメタン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、３×５０ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、２．２３ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）－３－フェニルプロパン酸を淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル（メチル）カルバメートの調製。
Figure 2022548594000221
２．７９ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．１５ｇの４－（ベンジルチオ）アニリン（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．８８ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１．６２ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、３．８０ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミドの調製。
Figure 2022548594000222
２．３８ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．８８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミドを淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000223
３．７６ｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミド（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．４０ｇの４－フルオロ安息香酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．８８ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１．６２ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に１００ｍＬの酢酸エチルを加え、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、３．９８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドを淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000224
２．４９ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、６０ｍｇの酢酸（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び１８ｍｇの水（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２．６６ｇのＮ－クロロスクシンイミド（２０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、１．６５ｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｉ－３５）の調製。
Figure 2022548594000225
５０ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取スケールＨＰＬＣによって精製して、２５．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｉ－３５）を白色の固体として得た（収率２３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ７．１６－７．３４ （ｍ， １０Ｈ）， ５．１６－５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例６：４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（４－（ネオペンチルスルフィニル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－４）の調製。
４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（４－（ネオペンチルスルフィニル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000226
２００ｍｇの４－（ネオペンチルスルフィニル）アニリン（０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２７２ｍｇの（Ｓ）－２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパン酸（０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）を５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解した溶液に、２０１ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、１４２ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び２４５ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）を順次加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４８～９５％のアセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで１ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、１５０ｍｇの４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（４－（ネオペンチルスルフィニル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－４）を白色の固体として得た（収率３３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例７：（Ｓ）－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－フェニルプロパンアミド（Ｉ－８４）。
Figure 2022548594000227
 （Ｓ）－メチル２－（２－（１－メトキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルアミノ）エチル）ベンゾエートの調製。
Figure 2022548594000228
６００ｍｇのメチル２－（２－ブロモエチル）ベンゾエート（２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５３１ｍｇの（Ｓ）－メチル２－アミノ－３－フェニルプロパノエート塩酸塩（２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び６４５ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（５．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液を８０℃で一晩加熱した。反応物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×４０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１５：１、ｖ：ｖ））、２５０ｍｇの（Ｓ）－メチル２－（２－（１－メトキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルアミノ）エチル）ベンゾエートを無色の油として得た（収率２９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－メチル２－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－フェニルプロパノエートの調製。
Figure 2022548594000229
２５０ｍｇの（Ｓ）－メチル２－（２－（１－メトキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルアミノ）エチル）ベンゾエート（０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１８ｍｇの４－ジメチルアミノピリジン（０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）の５０ｍＬのエタノール中の溶液を３日間還流した。混合物を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１５：１、ｖ：ｖ））、７５ｍｇの（Ｓ）－メチル２－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－フェニルプロパノエートを無色の油として得た（収率３３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
（Ｓ）－２－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－フェニルプロパン酸の調製。
Figure 2022548594000230
７５ｍｇの（Ｓ）－メチル２－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－フェニルプロパノエート（０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１９ｍｇの水酸化ナトリウム（０．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）の１０．０ｍＬのメタノール中の溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、１０ｍＬの塩酸（０．１Ｍ）を加えた。混合物を３×１０ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（１：１、ｖ：ｖ））、５０ｍｇの（Ｓ）－２－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－フェニルプロパン酸を白色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－フェニルプロパンアミド（Ｉ－８４）の調製。
Figure 2022548594000231
３１ｍｇの（Ｓ）－２－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－フェニルプロパン酸（０．１０５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２８．７３ｍｇの４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（０．１２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の３ｍＬのピリジン中の混合物に、４０ｍｇのＥＤＣＩ（０．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（２５％ ＡＣＮから４５％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、１８．１ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－フェニルプロパンアミド（Ｉ－８４）を白色の固体として得た（収率３４．０７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４－７．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ５．７２ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．８５－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例８：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１）。
Figure 2022548594000232
 （Ｓ）－エチル２－（４－フルオロベンズアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパノエートの調製。
Figure 2022548594000233
２ｇの（Ｓ）－エチル２－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパノエート塩酸塩（７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．０ｇの４－フルオロ安息香酸（７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を２５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解した溶液に、１．５８ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（８．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、１．１ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び１．９４ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を順次加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１、ｖ：ｖ））、１．９ｇの（Ｓ）－エチル２－（４－フルオロベンズアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパノエートを白色の固体として得た（収率７２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－（４－フルオロベンズアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸の調製。
Figure 2022548594000234
１．９ｇの（Ｓ）－エチル２－（４－フルオロベンズアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパノエート（５．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬの（メタノール：Ｈ２Ｏ（５：１、ｖ：ｖ））中の溶液に、２５８ｍｇの水酸化リチウム（１０．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えて、室温で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、１００ｍＬの水を加え、６ＭのＨＣｌでｐＨを６に調整した。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エチル（２：１、ｖ：ｖ））、１．５ｇの（Ｓ）－２－（４－フルオロベンズアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸を白色の固体として得た（収率８６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１）の調製。
Figure 2022548594000235
１００ｍｇの４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１４３ｍｇの（Ｓ）－２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパン酸（０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）を５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解した溶液に、９３ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、６５ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び１１４ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍｍｏｌ、２．００当量）を順次加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５４０ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８ ＯＢＤ逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで８ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１）を白色の固体として得た（収率１３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２８．１， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例９：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（４－（２，２－ジメチルプロピルスルホンイミドイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－３）。
Figure 2022548594000236
 １－（２，２－ジメチルプロピルスルホンイミドイル）－４－ニトロベンゼンの調製。
Figure 2022548594000237
アジ化ナトリウム（１６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、２．００当量）を、４００ｍｇの１－（ネオペンチルスルフィニル）－４－ニトロベンゼン（１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）を１０ｍＬのイートン試薬に溶解した溶液に一度に加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エチル（２：１、ｖ：ｖ））、２６０ｍｇの１－（２，２－ジメチルプロピルスルホンイミドイル）－４－ニトロベンゼンを灰色の固体として得た（収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（２，２－ジメチルプロピルスルホンイミドイル）アニリンの調製。
Figure 2022548594000238
２６０ｍｇの１－（２，２－ジメチルプロピルスルホンイミドイル）－４－ニトロベンゼン（１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール中の溶液に、パラジウム－活性炭（５２ｍｇの湿触媒、１０ｗｔ．％パラジウム乾燥ベース）を加えた。混合物を、バルーンを介し水素ガス下に置き、室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（２：１、ｖ：ｖ））、２００ｍｇの４－（２，２－ジメチルプロピルスルホンイミドイル）アニリンを白色の固体として得た（収率８７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（４－（２，２－ジメチルプロピルスルホンイミドイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－３）の調製。
Figure 2022548594000239
２００ｍｇの４－（２，２－ジメチルプロピルスルホンイミドイル）アニリン（０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２５３ｍｇの（Ｓ）－２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパン酸（０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）を５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解した溶液に、１８７ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、１３０ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び２２７ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）を順次加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％のアセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで１ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、２００ｍｇの（Ｎ）－（（２Ｓ）－１－（４－（２，２－ジメチルプロピルスルホンイミドイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－３）を白色の固体として得た（収率４６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１０：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１８）。
Figure 2022548594000240
 （Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（４－ニトロベンジリデン）プロパン－２－アミンの調製。
Figure 2022548594000241
１．５１ｇの４－ニトロベンズアルデヒド（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、７３０ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過して、１．８５ｇの（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（４－ニトロベンジリデン）プロパン－２－アミンを白色の固体として得た（収率９０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１－（４－ニトロフェニル）エチル）プロパン－２－アミンの調製。
Figure 2022548594000242
２．０７ｇの（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（４－ニトロベンジリデン）プロパン－２－アミン（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び７８０ｍｇの二フッ化カリウム（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の０℃の２０ｍＬのアセトニトリル中の混合物に、１．４２ｇのトリフルオロメチルトリメチルシラン（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、１．９ｇの２－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１－（４－ニトロフェニル）エチル）プロパン－２－アミンを淡黄色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）アニリンの調製。
Figure 2022548594000243
２．７６ｇの１－（２，２－ジメチル－プロピルスルフィニル）－４－ニトロベンゼン（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール中の溶液に、パラジウム－活性炭（５５０ｍｇの湿触媒、１０ｗｔ．％パラジウム乾燥ベース）を加えた。混合物を、バルーンを介し水素ガス下に置き、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２．２１ｇの４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）アニリンを淡黄色の固体として得た（収率９０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－１－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000244
２．６５ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２．４６ｇの４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）アニリン（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．８８ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１．６２ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、３．９４ｇのｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）１－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを白色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミドの調製。
Figure 2022548594000245
４９３ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－１－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、３９３ｍｇの（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミドを白色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１８）の調製。
Figure 2022548594000246
１９７ｍｇの（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、７０ｍｇの４－フルオロ安息香酸（０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１４４ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、８１ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び１２９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで４ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、４０．０ｍｇの（Ｎ）－（（２Ｓ）－１－（４－（１－ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１８）を白色の固体として得た（収率１６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１１：Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド（Ｉ－１９）。
Figure 2022548594000247
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルチオ）フェニルカルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000248
４６６ｍｇの４－（ベンジルチオ）アニリン（２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６００ｍｇの２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解した溶液に、４６５ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．４２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、３２７ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．４２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び５６７ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を順次加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（４：１、ｖ：ｖ））、４２１ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルチオ）フェニルカルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルカルバメートを白色の固体として得た（収率４０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド、塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000249
４２１ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルチオ）フェニルカルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルカルバメート（０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）を３０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。混合液を濃縮して、４００ｍｇの２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド、塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミドの調製。
Figure 2022548594000250
４００ｍｇの－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド、塩酸塩（０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１３７ｍｇの４－フルオロ安息香酸（０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２０７ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、１４９ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、及び２５３ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、３８０ｍｇのＮ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミドを灰色の固体として得た（収率７８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000251
２７０ｍｇのＮ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド（０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、３３ｍｇの酢酸（０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、及び１０ｍｇの水（０．５４ｍｍｏｌ、１当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２９３ｍｇのＮ－クロロスクシンイミド（２．１６ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、２００ｍｇの４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを灰色の固体として得た（収率７８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド（Ｉ－１９）の調製。
Figure 2022548594000252
１５５ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（２．１２ｍｍｏｌ、５．０当量）及び２７３ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１２ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、２００ｍｇの４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を４１３ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５８～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、４５ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド（Ｉ－１９）を白色の固体として得た（収率２１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．０， ９．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１２：Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－２０）
Figure 2022548594000253
 ジエチル２－アセトアミド－２－（２－ニトロベンジル）マロネートの調製。
Figure 2022548594000254
２．１７ｇのジエチル２－アセトアミドマロネート（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の３０ｍＬのエタノール中の溶液に、１．０６ｇのナトリウムエトキシド（２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。２．１４ｇの２－ニトロベンジルブロミド（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。１００ｍＬの水を反応混合物に加え、濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥して、２．４６ｇのジエチル２－アセトアミド－２－（２－ニトロベンジル）マロネートを黄色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル３－アセトアミド－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルボキシレートの調製。
Figure 2022548594000255
３．５２ｇのジエチル２－アセトアミド－２－（２－ニトロベンジル）マロネート（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２．６５ｇの塩化アンモニウム（５０．０ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び２．８０ｇの鉄粉（５０．０ｍｍｏｌ、５．０当量）の１００ｍＬのエタノール中の混合物を一晩還流し、次いでセライトで濾過した。溶媒を真空中で濃縮して、２．２０ｇのエチル３－アセトアミド－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルボキシレートを褐色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－アミノ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの調製。
Figure 2022548594000256
２．７７ｇのエチル３－アセトアミド－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の５０ｍＬの濃塩酸中の溶液を３時間還流した。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。水相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を真空中で濃縮して、１．３０ｇの３－アミノ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンを褐色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000257
１．６２ｇの３－アミノ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．６８ｇの重炭酸ナトリウム（２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び１０ｍＬの水中の溶液に、２．１８ｇの二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を真空中で濃縮して、２．１０ｇのｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバメートを白色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000258
２６２ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバメート（１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２９０ｍｇの４－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、９１．５ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）、１１５ｍｇの４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．２ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び２７６ｍｇの炭酸セシウム（２．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬのジオキサン中の混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、２８３ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバメートを白色の固体として得た（収率６０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（３－アミノ－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000259
４７３ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバメート（１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、３７３ｍｇの４－（３－アミノ－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミドを白色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000260
１８７ｍｇの４－（３－アミノ－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、７０ｍｇの４－フルオロ安息香酸（０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１４４ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、８１ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び１２９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を８５０ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３０．０ｍｇのＮ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－２０）を白色の固体として得た（収率１２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ８．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．６， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１３：Ｎ－（２－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－２１）。
Figure 2022548594000261
 ジエチル２－アセトアミド－２－（２－シアノベンジル）マロネートの調製。
Figure 2022548594000262
２．１７ｇのジエチル２－アセトアミドマロネート（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の３０ｍＬのエタノール中の溶液に、１．０６ｇのナトリウムエトキシド（２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。１．９４ｇの２－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、１００ｍＬの水を反応混合物に加え、混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥して、２．３２ｇのジエチル２－アセトアミド－２－（２－シアノベンジル）マロネートを黄色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジエチル２－アセトアミド－２－（２－（アミノメチル）ベンジル）マロネートの調製。
Figure 2022548594000263
３．３２ｇのジエチル２－アセトアミド－２－（２－シアノベンジル）マロネート（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール中の溶液に、ラネーニッケル（５５０ｍｇの湿触媒、１０ｗｔ．％パラジウム乾燥ベース）を加えた。混合物を、バルーンを介し水素ガス下に置き、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３．０２ｇのジエチル２－アセトアミド－２－（２－（アミノメチル）ベンジル）マロネートを淡黄色の固体として得た（収率９０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル４－アセトアミド－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－カルボキシレートの調製。
Figure 2022548594000264
３．３６ｇのジエチル２－アセトアミド－２－（２－（アミノメチル）ベンジル）マロネート（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１２２ｍｇの４－ジメチルアミノピリジン（１．０ｍｍｏｌ、０．１当量）のエタノール中の溶液を一晩還流した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、１．７４ｇのエチル４－アセトアミド－３－オキソ－２、３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－カルボキシレートを白色の固体として得た（収率６０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－アミノ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－３（２Ｈ）－オンの調製。
Figure 2022548594000265
２．９１ｇのジエチル２－アセトアミドマロン酸ジエチル（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の５０ｍＬの濃塩酸中の溶液を３時間還流した。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。水相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を真空中で濃縮して、１．４０ｇの３－アミノ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンを褐色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000266
１．７６ｇの３－アミノ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．６８ｇの重炭酸ナトリウム（２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び１０ｍＬの水中の溶液に、２．１８ｇの二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を真空中で濃縮して、２．２０ｇのｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イルカルバメートを白色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000267
２７６ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバメート（１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２９０ｍｇの４－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、９１．５ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）、１１５ｍｇの４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．２ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び２７６ｍｇの炭酸セシウム（２．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬのジオキサン中の混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、２９２ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イルカルバメートを白色の固体として得た（収率６０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（４－アミノ－３－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000268
４８７ｍｇの２－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イルカルバメート（１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、３８７ｍｇの４－（４－アミノ－３－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミドを白色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（２－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000269
１９４ｍｇの４－（４－アミノ－３－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、７０ｍｇの４－フルオロ安息香酸（０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１４４ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、８１ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び１２９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を６５０ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５５～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、２５．０ｍｇのＮ－（２－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－２１）を白色の固体として得た（収率１６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．１３ （ｍ， ８Ｈ）， ５．８４ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１４：（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンズアミド（Ｉ－２９）。
Figure 2022548594000270
 （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000271
４００ｍｇの４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアミド（２．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、５５２ｍｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４４０ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）、３０９ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）、及び５３７ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）の１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、６００ｍｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを白色の固体として得た（収率６６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－フェニルプロパンアミド）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアミド、塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000272
６００ｍｇ試料の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（１．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）を３０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）に溶解し、４０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、５７０ｍｇの（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－フェニルプロパンアミド）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアミド、塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000273
２００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－フェニルプロパンアミド）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアミド、塩酸塩（０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び７５ｍｇの４－フルオロ安息香酸（０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）を５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解した溶液に、１１２ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、７８ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び１３７ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）を順次加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５４０ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで８ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、４０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンズアミド（Ｉ－２９）を白色の固体として得た（収率１６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ － ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ － １．３１ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例１５：（Ｓ）－Ｎ－（１－（（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－３６）。
Figure 2022548594000274
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルチオ）フェニルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000275
２．１５ｇの４－（ベンジルチオ）アニリン（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２．５８ｇのエチルジイソプロピルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２．１８ｇの二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で一晩還流した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、２．８３ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルチオ）フェニルカルバメートを黄色の油として得た（収率９０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルチオ）フェニル（メチル）カルバメートの調製。
Figure 2022548594000276
３．１５ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルチオ）フェニルカルバメート（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、０．８０ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ．％分散液、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、２．８４ｇのヨードメタン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、３×５０ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、２．６３ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルチオ）フェニル（メチル）カルバメートを淡黄色の油として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（ベンジルチオ）－Ｎ－メチルアニリンの調製。
Figure 2022548594000277
１．６５ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルチオ）フェニル（メチル）カルバメート（５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．１５ｇの４－（ベンジルチオ）－Ｎ－メチルアニリンを淡黄色の油として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（４－（ベンジルチオ）フェニル）（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000278
２．６５ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２．２９ｇの４－（ベンジルチオ）－Ｎ－メチルアニリン（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．８８ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１．６２ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、３．８０ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（４－（ベンジルチオ）フェニル）（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミドの調製。
Figure 2022548594000279
２．３８ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（４－（ベンジルチオ）フェニル）（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．８８ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミドを淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（（４－（ベンジルチオ）フェニル）（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000280
３．７６ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミド（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．４０ｇの４－フルオロ安息香酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．８８ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１．６２ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、３．９８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（（４－（ベンジルチオ）フェニル）（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000281
２．４９ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（（４－（ベンジルチオ）フェニル）（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、６０ｍｇの酢酸（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び１８ｍｇの水（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２．６６ｇのＮ－クロロスクシンイミド（２０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、１．６５ｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－３６）の調製。
Figure 2022548594000282
８０ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタンの混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を９００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４５～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３０．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－３６）を白色の固体として得た（収率２８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．７６ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１６：ラセミ－Ｎ－（Ｚ）－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルカルバモイル）－２－フェニルシクロプロピル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－８２）。
Figure 2022548594000283
 １－アミノ－２－フェニルシクロプロパンカルボン酸の調製。
Figure 2022548594000284
２．３３ｇのメチル１－アセトアミド－２－フェニルシクロプロパンカルボキシレート（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の５０ｍＬの濃塩酸中の溶液を一晩還流した。反応混合物を真空中で濃縮して、１．４１ｇの１－アミノ－２－フェニルシクロプロパンカルボン酸を褐色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－フェニルシクロプロパンカルボン酸の調製。
Figure 2022548594000285
１．７７ｇの１－アミノ－２－フェニルシクロプロパンカルボン酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．６ｇの水酸化ナトリウム（２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の１０ｍＬのジオキサン及び１０ｍＬの水中の溶液に、２．１８ｇの二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を真空中で濃縮して、２．２１ｇのｔｅｒｔ－ブチル１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－フェニルシクロプロパンカルボン酸を白色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルカルバモイル）－２－フェニルシクロプロピルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000286
２．７７ｇのｔｅｒｔ－ブチル１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－フェニルシクロプロパンカルボン酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．２８ｇの４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３．０８ｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び２．８０ｇの１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３５．０ｍｍｏｌ、３．５０当量）の１０ｍＬのアセトニトリル中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に１００ｍＬの酢酸エチルを加え、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、３．９０ｇのｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルカルバモイル）－２－フェニルシクロプロピルカルバメートを淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－アミノ－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－フェニルシクロプロパンカルボキサミドの調製。
Figure 2022548594000287
２．４４ｇのｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルカルバモイル）－２－フェニルシクロプロピルカルバメート（５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．９４ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミドを淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルカルバモイル）－２－フェニルシクロプロピル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－８２）の調製。
Figure 2022548594000288
１４０ｍｇの４－フルオロ安息香酸（１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３８７ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミド（１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３０８ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び２８０ｍｇの１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３．５０ｍｍｏｌ、３．５０当量）の２ｍＬのアセトニトリル中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に１００ｍＬの酢酸エチルを加え、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を８００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで１ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、８．０ｍｇのＮ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルカルバモイル）－２－フェニルシクロプロピル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－８２）を白色の固体として得た（収率１．５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， １４．４， ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．２８ － ６．９７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２３ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１７：ラセミ－Ｎ－（（Ｅ）－１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルカルバモイル）－２－フェニルシクロプロピル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－８３）。
Figure 2022548594000289
 （１Ｓ，２Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－フェニルシクロプロパンカルボン酸の調製。
Figure 2022548594000290
５５０ｍｇ（１Ｓ，２Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－フェニルシクロプロパンカルボン酸４－ニトロ安息香酸無水物（１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の１００ｍＬの（メタノール：Ｈ２Ｏ（５：１、ｖ：ｖ））溶液中の溶液に、１０３ｍｇの水酸化ナトリウム（２．５８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、１００ｍＬの水で希釈した。３ＭのＨＣｌでｐＨを６に調整し、混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（２：１、ｖ：ｖ））、３５１ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－フェニルシクロプロパンカルボン酸を黄色の固体として得た（収率９８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－（ベンジルチオ）フェニルカルバモイル）－２－フェニルシクロプロピルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000291
２７３ｍｇの４－（ベンジルチオ）アニリン（１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３５１ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－フェニルシクロプロパンカルボン酸（１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解した溶液に、２６８ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、１８８ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び３２８ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）を順次加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、５７０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－（ベンジルチオ）フェニルカルバモイル）－２－フェニルシクロプロピルカルバメートを淡白色の固体として得た（収率９５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｓ，２Ｒ）－１－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－フェニルシクロプロパンカルボキサミド、塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000292
５７０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－（ベンジルチオ）フェニルカルバモイル）－２－フェニルシクロプロピルカルバメート（１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を３０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）に溶解し、４０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、５２０ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）－１－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－フェニルシクロプロパンカルボキサミド、塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－（ベンジルチオ）フェニルカルバモイル）－２－フェニルシクロプロピル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000293
５２０ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）－１－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－フェニルシクロプロパンカルボキサミド、塩酸塩（１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１７８ｍｇの４－フルオロ安息香酸（１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解したものに、２６８ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、１８９ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び３２８ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）を順次加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、１５０ｍｇのＮ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－（ベンジルチオ）フェニルカルバモイル）－２－フェニルシクロプロピル）－４－フルオロベンズアミドを白色の固体として得た（収率２４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－フルオロベンズアミド）－２－フェニルシクロプロパンカルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000294
１５０ｍｇのＮ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－（ベンジルチオ）フェニルカルバモイル）－２－フェニルシクロプロピル）－４－フルオロベンズアミド（０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１８ｍｇの酢酸（０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、及び６ｍｇの水（０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、１６３ｍｇのＮ－クロロスクシンイミド（１．２０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、１３２ｍｇの４－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－フルオロベンズアミド）－２－フェニルシクロプロパンカルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを灰色の固体として得た（収率９２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルカルバモイル）－２－フェニルシクロプロピル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－８３）の調製。
Figure 2022548594000295
１０２ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（１．４０ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１８１ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１３２ｍｇの４－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－フルオロベンズアミド）－２－フェニルシクロプロパンカルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５５～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで２ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、２６ｍｇのＮ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルカルバモイル）－２－フェニルシクロプロピル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－８３）を白色の固体として得た（収率１８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ７．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１１ － ０．９４ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例１８：Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－４１）。
Figure 2022548594000296
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－４－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000297
２．６３ｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（Ｒ）－オキシラン－２－イル）－２－フェニルエチルカルバメート（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２．１５ｇの４－（ベンジルチオ）アニリン（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬのプロパン－２－オール中の混合物を一晩還流した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、３．８２ｇのｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－４－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イルカルバメートを白色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－４－フェニルブタン－２－オールの調製。
Figure 2022548594000298
２．３９ｇのｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－４－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イルカルバメート（５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．８９ｇの（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－４－フェニルブタン－２－オールを白色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000299
３．７８ｇの（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－４－フェニルブタン－２－オール（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．４０ｇの４－フルオロ安息香酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．８８ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１．６２ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、４．０ｇのＮ－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－２－フェニルエチル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000300
５．０ｇのＮ－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３．２４ｇのＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）、２４４ｍｇの４－ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を３０ｍＬのテトラヒドロフラン中で一晩還流した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、４．２ｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－２－フェニルエチル）－４－フルオロベンズアミドを淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（（Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロベンズアミド）－２－フェニルエチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000301
２．６３ｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－２－フェニルエチル）－４－フルオロベンズアミド（５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、６０ｍｇの酢酸（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び１８ｍｇの水（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２．６６ｇのＮ－クロロスクシンイミド（２０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、１．７６ｇの４－（（Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロベンズアミド）－２－フェニルエチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－２－フェニルエチル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000302
７７０ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（１１ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１．４２ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍｍｏｌ、５．００当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１．１０ｇの４－（（Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロベンズアミド）－２－フェニルエチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、８３０ｍｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－２－フェニルエチル）－４－フルオロベンズアミドを白色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－４１）の調製。
Figure 2022548594000303
２７０ｍｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－２－フェニルエチル）－４－フルオロベンズアミド（０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４０ｍｇ水酸化ナトリウム（１．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の１０ｍＬのメタノール中の混合物を４０℃で一晩加熱した。混合物に２０ｍＬの水を加え、３×２０ｍＬの量の酢酸エチルで洗浄した。有機相を濃縮し、残渣を分取スケールＨＰＬＣによって精製して、３０．０ｍｇのＮ－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－４１）を白色の固体として得た（収率１２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ － ６．８６ （ｍ， ８Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１９：Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－４２）。
Figure 2022548594000304
 ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（（４－（ベンジルチオ）フェニル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イル）カルバメートの調製。
Figure 2022548594000305
２．６３ｇのｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－オキシラン－２－イル）－２－フェニルエチル）カルバメート（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２．１５ｇの４－（ベンジルチオ）アニリン（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬのプロパン－２－オール中の混合物を一晩還流した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、３．３４ｇのｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ）－４－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イルカルバメートを白色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－４－フェニルブタン－２－オールの調製。
Figure 2022548594000306
２．３９ｇのｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ）－４－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イルカルバメート（５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．８９ｇの（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－４－フェニルブタン－２－オールを白色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000307
３．７８ｇの（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－４－フェニルブタン－２－オール（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．４０ｇの４－フルオロ安息香酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．８８ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１．６２ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、４．３１ｇのＮ－（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを淡黄色の固体として得た（収率８５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－２－フェニルエチル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000308
５．０ｇのＮ－（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３．２４ｇのＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）、２４４ｍｇの４－ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を３０ｍＬのテトラヒドロフラン中で一晩還流した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、３．９ｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－２－フェニルエチル）－４－フルオロベンズアミドを淡黄色の固体として得た（収率７５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロベンズアミド）－２－フェニルエチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000309
２．６３ｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－２－フェニルエチル）－４－フルオロベンズアミド（５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、６０ｍｇの酢酸（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び１８ｍｇの水（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２．６６ｇのＮ－クロロスクシンイミド（２０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、１．５１ｇの４－（（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロベンズアミド）－２－フェニルエチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率６０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－２－フェニルエチル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000310
８０３ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（１１ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１．４２ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍｍｏｌ、５．００当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１．１０ｇの４－（（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロベンズアミド）－２－フェニルエチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、９４９ｍｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－２－フェニルエチル）－４－フルオロベンズアミドを白色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－４２）の調製。
Figure 2022548594000311
２７０ｍｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－２－フェニルエチル）－４－フルオロベンズアミド（０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４０ｍｇ水酸化ナトリウム（１．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の１０ｍＬのメタノール中の混合物を４０℃で一晩加熱した。混合物に２０ｍＬの水を加え、３×２０ｍＬの量の酢酸エチルで洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を８７５ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４９～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで５ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、４０．０ｍｇのＮ－（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルブタン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－４２）を白色の固体として得た（収率１６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ － ６．８８ （ｍ， ８Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２０：（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（Ｉ－４３）。
Figure 2022548594000312
 ３－メチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージドの調製。
Figure 2022548594000313
３５０ｍｇのテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の１０ｍＬのアセトニトリル中の室温の溶液に、１．２７ｇのヨードメタン（８．９５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮して、４７０ｍｇの３－メチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨウ化物を無色の油として得た（収率７９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000314
４５０ｍｇの３－メチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド（１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２６９ｍｇのトリエチルアミン（２．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温の１０ｍＬの無水アセトニトリルに溶解した溶液に、４８１ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド（１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（２：１、ｖ：ｖ））、４３０ｍｇの（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを白色の固体として得た（収率６６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル１－（４－（クロロスルホニル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000315
１５０ｍｇの（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１８ｍｇの酢酸（（０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、及び６ｍｇの水（０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、１６８ｍｇのＮ－クロロスクシンイミド（１．２４ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、１５０ｍｇの粗製（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル１－（４－（クロロスルホニル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを灰色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（Ｉ－４３）の調製。
Figure 2022548594000316
１１７ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（１．６ｍｍｏｌ、５．０当量）及び２０６ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１５０ｍｇの（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル１－（４－（クロロスルホニル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を４００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４７～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、６０ｍｇの（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（Ｉ－４３）を白色の固体として得た（収率３７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ４．６２ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．１， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２１：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６８）。
Figure 2022548594000317
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ニトロベンゼンスルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000318
１．５４ｇの２－メチルプロパン－２－アミン（２０ｍｍｏｌ、２．００当量）及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｍｏｌ、２．００当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、２．２ｇの３－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、１．８１ｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ニトロベンゼンスルホンアミドを白色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000319
２．５８ｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール中の溶液に、パラジウム－活性炭上（５５０ｍｇの湿触媒、１０ｗｔ．％パラジウム乾燥ベース）を加えた。混合物を、バルーンを介し水素ガス下に置き、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２．０５ｇの３－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミドを淡黄色の固体として得た（収率９０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000320
２．６５ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２．２８ｇの３－（ベンジルチオ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．８８ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１．６２ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、３．８０ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミドの調製。
Figure 2022548594000321
２．３８ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（４－（ベンジルチオ）フェニル）（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．８８ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミドを白色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６８）の調製。
Figure 2022548594000322
１８６ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（３－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド（０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、７０ｍｇの４－フルオロ安息香酸（０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１４４ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、８１ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１２９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣を分取スケールＨＰＬＣによって精製した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を６００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５５～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、２５．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６８）を白色の固体として得た（収率１０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３４ － ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２３．８， １３．７， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１１ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－４４）。
Figure 2022548594000323
 （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000324
２．４９ｇの２－メチルプロパン－２－アミン（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２．１５ｇの４－（ベンジルチオ）アニリン（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物に、４．２４ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（１０：１、ｖ：ｖ））、２．２４ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを淡黄色の固体として得た（収率５０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ１－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－フェニルプロパン－１，２－ジアミンの調製。
Figure 2022548594000325
２．２４ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．２４ｇの（Ｓ）－Ｎ１－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－フェニルプロパン－１，２－ジアミンを白色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000326
１．７４ｇの（Ｓ）－Ｎ１－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－フェニルプロパン－１，２－ジアミン（５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、７００ｍｇの４－フルオロ安息香酸（５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．４４ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（７．５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、８１０ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１．２９ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、１．８０ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを白色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000327
４．７０ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、４．２０ｇのトリフルオロ酢酸無水物（２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（１０：１、ｖ：ｖ））、３．９６ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを淡黄色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロピル）アセトアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000328
２．８３ｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－２－フェニルエチル）－４－フルオロベンズアミド（５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、６０ｍｇの酢酸（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び１８ｍｇの水（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２．６６ｇのＮ－クロロスクシンイミド（２０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、１．６２ｇの（Ｓ）－４－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロピル）アセトアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率６０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000329
８０３ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（１１．０ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１．４２ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．０ｍｍｏｌ、５．００当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１．１９ｇの４－（（Ｓ）－５－（（Ｒ）－１－（４－フルオロベンズアミド）－２－フェニルエチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、８９２ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを白色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－４４）の調製。
Figure 2022548594000330
２９０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１３８ｍｇの炭酸カリウム（１．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の１０ｍＬのメタノール中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、３×２０ｍＬの量の酢酸エチルで洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を６７５ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで９ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３５．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－４４）を白色の固体として得た（収率１４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ － ６．９０ （ｍ， ８Ｈ）， ６．７３ － ６．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３６ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２２．７， １３．７， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェノキシ）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－４５）。
Figure 2022548594000331
 （Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロピルメタンスルホネートの調製。
Figure 2022548594000332
２．５１ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１．７４ｇのメタンスルホン酸無水物（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（１０：１、ｖ：ｖ））、２．３０ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロピルメタンスルホネートを淡黄色の油として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェノキシ）－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000333
３．２９ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロピルメタンスルホネート（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．１６ｇの４－（ベンジルチオ）フェノール（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び６．５０ｇの炭酸セシウム（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬ中のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、３×２０ｍＬの量の酢酸エチルで洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（１０：１、ｖ：ｖ））、３．１４ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを白色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－１－（４－（ベンジルチオ）フェノキシ）－３－フェニルプロパン－２－アミンの調製。
Figure 2022548594000334
２．２５ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．２５ｇの（Ｓ）－１－（４－（ベンジルチオ）フェノキシ）－３－フェニルプロパン－２－アミンを白色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェノキシ）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000335
１．７５ｇの（Ｓ）－１－（４－（ベンジルチオ）フェノキシ）－３－フェニルプロパン－２－アミン（５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、７００ｍｇの４－フルオロ安息香酸（５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．４４ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（７．５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、８１０ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１．２９ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、１．８１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェノキシ）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを白色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロポキシ）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000336
２．３５ｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－２－フェニルエチル）－４－フルオロベンズアミド（５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、６０ｍｇの酢酸（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び１８ｍｇの水（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２．６６ｇのＮ－クロロスクシンイミド（２０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、１．３４ｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロポキシ）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率６０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェノキシ）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－４５）の調製。
Figure 2022548594000337
７３０ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（１０．０ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１２９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ、５．００当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、８９ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロポキシ）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を分取スケールＨＰＬＣによって精製した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５５０ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５８～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、１５．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェノキシ）－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－４５）を白色の固体として得た（収率１６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２２ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２２ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ９．９， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２２．３， １３．７， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２４：（Ｓ）－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンジルオキシ）－３－フェニルプロパンアミド（Ｉ－４６）。
Figure 2022548594000338
 （Ｓ）－２－（４－フルオロベンジルオキシ）－３－フェニルプロパン酸の調製。
Figure 2022548594000339
１．０ｇの（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン酸（６．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．３６ｇの１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（７．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を３０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解した溶液に、０．７２ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ．％分散液；１８．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を一度に加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。次いで、１５０ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール（１０：１、ｖ：ｖ））、４５０ｍｇの（Ｓ）－２－（４－フルオロベンジルオキシ）－３－フェニルプロパン酸を白色の固体として得た（収率２７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（４－フルオロベンジルオキシ）－３－フェニルプロパンアミドの調製。
Figure 2022548594000340
３５３ｍｇの４－（ベンジルチオ）アニリン（１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４５０ｍｇの（Ｓ）－２－（４－フルオロベンジルオキシ）－３－フェニルプロパン酸（１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）を１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解した溶液に、３４６ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、２４３ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び３４６４ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）を順次加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ））、５００ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（４－フルオロベンジルオキシ）－３－フェニルプロパンアミドを白色の固体として得た（収率６５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンジルオキシ）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000341
２００ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（４－フルオロベンジルオキシ）－３－フェニルプロパンアミド（０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２５ｍｇの酢酸（０．４２ｍｍｏｌ、１当量）、及び７ｍｇの水（０．４２ｍｍｏｌ、１当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２２８ｍｇのＮ－クロロスクシンイミド（１．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、１９０ｍｇの粗製（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンジルオキシ）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを灰色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンジルオキシ）－３－フェニルプロパンアミド（Ｉ－４６）の調製。
Figure 2022548594000342
１５５ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（２．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び２７１ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１９０ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンジルオキシ）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、５５ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンジルオキシ）－３－フェニルプロパンアミド（Ｉ－４６）を白色の固体として得た（収率２７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．８， ８．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２５ａ：２－ベンズアミド－Ｎ－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド（Ｉ－４７）。
Figure 2022548594000343
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルチオ）フェニルカルバモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000344
７３８ｍｇの４－（ベンジルチオ）アニリン（３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．０ｇの２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）を２０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解した溶液に、７１８ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（３．７４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、５０５ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．７４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び８７７ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を順次加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、１．２ｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルチオ）フェニルカルバモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イルカルバメートを白色の固体として得た（収率７１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000345
１．２ｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルチオ）フェニルカルバモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イルカルバメート（２．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）を３０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．５ｇの粗製２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－ベンズアミド－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミドの調製。
Figure 2022548594000346
９５０ｍｇの２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、塩酸塩（２．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２７３ｍｇの安息香酸（２．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）を１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解した溶液に、４７３ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．４６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、３３２ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．４６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び５７８ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）を順次加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン：メタノール（１５：１、ｖ：ｖ））、１．０ｇの２－ベンズアミド－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミドを白色の固体として得た（収率９０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（２－ベンズアミド－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製
Figure 2022548594000347
５００ｍｇの２－ベンズアミド－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド（１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、６０ｍｇの酢酸（１．０ｍｍｏｌ、１当量）、及び１８ｍｇの水（１．０ｍｍｏｌ、１当量）の３０ｍＬジクロロメタン溶液に、５４２ｍｇのＮ－クロロスクシンイミド（４．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、４００ｍｇの粗製４－（２－ベンズアミド－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを灰色の固体として得た（収率８４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－ベンズアミド－Ｎ－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド（Ｉ－４７）の調製。
Figure 2022548594000348
９５ｍｇのエタンアミン（２．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び２７１ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、２００ｍｇの４－（２－（ベンズアミド－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで２ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３５ｍｇの２－ベンズアミド－Ｎ－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド（Ｉ－４７）を白色の固体として得た（収率１７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２５ｂ：２－ベンズアミド－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド（Ｉ－４８）。
２－ベンズアミド－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド（Ｉ－４８）の調製。
Figure 2022548594000349
１５６ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（２．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び２７１ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、２００ｍｇの４－（２－（ベンズアミド－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５８０ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５２～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３６ｍｇの２－ベンズアミド－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド（Ｉ－４８）を白色の固体として得た（収率１７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．５， ９．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２６：Ｎ－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（Ｉ－４９）。
Figure 2022548594000350
 ２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022548594000351
１．７７ｇの１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び８００ｍｇの水酸化ナトリウム（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の５０ｍＬの水中の溶液に、１．５７ｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。２．５ｍＬの濃塩酸を加え、濾過して、２．４０ｇの２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸を白色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３００ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミドの調製。
Figure 2022548594000352
２．９９ｇの２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２．１５ｇの４－（ベンジルチオ）アニリン（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．８８ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１．６２ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、３．９６ｇのＮ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミドを淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000353
４９６ｍｇのＮ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、１２ｍｇの酢酸（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び１．５ｍｇの水（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、５３２ｇのＮ－クロロスクシンイミド（４．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、３３０ｍｇの４－（２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（Ｉ－４９）の調製。
Figure 2022548594000354
５０ｍｇのエタンアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１０４ｍｇの４－（２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を６００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４４～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、４０．０ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（Ｉ－４９）を白色の固体として得た（収率３８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．０９ （ｍ， １３ Ｈ）， ４．９４－４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２７：Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５０）。
Figure 2022548594000355
 ピリジン－３，４－ジイルジメタノールの調製。
Figure 2022548594000356
３．４ｇの水素化ホウ素ナトリウム（８９．７ｍｍｏｌ、４．００当量）を少しずつ、５ｇのジエチルピリジン－３，４－ジカルボキシレート（２２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の２００ｍＬのエタノール中の溶液に氷冷下で加え、次いで得られた混合物を一晩８０℃にした。高温の反応混合物に２００ｍＬのエタノールを加えた後、希釈した混合物がまだ熱いうちに不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン（１５：５：１、ｖ：ｖ：ｖ））、３．０ｇのピリジン－３，４－ジイルジメタノールを橙色の油として得た（収率９７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３，４－ビス（クロロメチル）ピリジンの調製。
Figure 2022548594000357
２０ｍＬの塩化チオニルを、３．０ｇのピリジン－３，４－ジイルジメタノール（２１．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に氷冷下で加え、得られた混合物を４５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物の塩酸塩を褐色の粉末として得た。この粉末を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に溶解し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル）で精製して、１．８ｇの３，４－ビス（クロロメチル）ピリジンを暗褐色の油として得た（収率４８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－アセチル－１，２－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－３，３（４Ｈ）－ジカルボン酸ジエチルの調製。
Figure 2022548594000358
３．２３ｇのジエチルアセトアミドマロネート（１０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び０．４１ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ．％分散液；１０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を順次室温で、１．８ｇの３，４－ビス（クロロメチル）ピリジン（１０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬのジメチルホルムアミド中の溶液に加え、次いで得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。追加の０．４１ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ．％分散液；１０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応混合物に加え、次いで得られた混合物を室温で６時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル：メタノール（２０：１、ｖ：ｖ））、１．０ｇのジエチル２－アセチル－１，２－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－３，３（４Ｈ）－ジカルボキシレートを褐色の油として得た（収率３０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022548594000359
２０ｍＬ部分の塩酸（６．０ＭのＨＣｌ）を、ジエチル １．０ｇ ２－アセチル－１，２－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－３，３（４Ｈ）－ジカルボキシレート（３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に加え、次いで得られた混合物を３時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を５０ｍＬのジオキサンに溶解し、得られた混合物を真空中で濃縮して、５００ｍｇの１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－カルボン酸を褐色の粉末として得た（収率９０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022548594000360
５００ｍｇの１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－カルボン酸（２．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２２４ｍｇの水酸化ナトリウム（５．６ｍｍｏｌ、２．００当量）を２０ｍＬの（ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１、ｖ：ｖ））に室温で溶解した溶液に、４８７ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（３．０８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル：メタノール（１０：１、ｖ：ｖ））、８００ｍｇの２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－カルボン酸を白色の固体として得た（収率９５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５０）の調製。
Figure 2022548594000361
２００ｍｇの２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－カルボン酸（０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１５２ｍｇの４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２２８ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（０．８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１９２ｍｇの１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２．３５ｍｍｏｌ、３．５０当量）の２ｍＬのアセトニトリル中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中３８～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３０ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５０）を白色の固体として得た（収率８．８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２８：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｉ－５１）。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｉ－５１）の調製。
Figure 2022548594000362
５０ｍｇのエタンアミン（１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を６００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３０．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｉ－５１）を白色の固体として得た（収率２９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７９ （ｓ， ４Ｈ）， ７．３７－７．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１９－７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５７－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７－３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２９：（Ｓ）－Ｎ－エチル－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－５２）。
Figure 2022548594000363
 （Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）－３－フェニルプロパン酸の調製。
Figure 2022548594000364
２．６５ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、０．８０ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ．％分散液、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、３．１２ｇのヨードエタン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、３×５０ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、２．３４ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）－３－フェニルプロパン酸を淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル（エチル）カルバメートの調製。
Figure 2022548594000365
２．９４ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．１５ｇの４－（ベンジルチオ）アニリン（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．８８ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１．６２ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、３．９２ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル（エチル）カルバメートを淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（エチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミドの調製。
Figure 2022548594000366
２．４５ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル（エチル）カルバメート（５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．９５ｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（エチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミドを淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－エチルベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000367
３．９１ｇの（Ｓ）－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（エチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミド（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．４０ｇの４－フルオロ安息香酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．８８ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１．６２ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に１００ｍＬの酢酸エチルを加え、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、４．１０ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－エチルベンズアミドを淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロ－Ｎ－エチルベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000368
２．５６ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－エチルベンズアミド（５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、６０ｍｇの酢酸（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び１８ｍｇの水（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２．６６ｇのＮ－クロロスクシンイミド（２０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、１．７１ｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロ－Ｎ－エチルベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－エチル－Ｎ－（１－（（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－５２）の調製。
Figure 2022548594000369
５０ｍｇのエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１０２ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロ－Ｎ－エチルベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を６６３ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５２～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで８．３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、１５．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｉ－５２）を白色の固体として得た（収率１４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８０－７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ － ７．１０ （ｍ， ９Ｈ）， ５．１８－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０６－０．８５ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例３０：Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）インドリン－２－カルボキサミド（Ｉ－５３）。
Figure 2022548594000370
 １－（４－フルオロベンゾイル）インドリン－２－カルボン酸の調製。
Figure 2022548594000371
１．６３ｇのインドリン－２－カルボン酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び８００ｍｇの水酸化ナトリウム（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の５０ｍＬの水中の溶液に、１．５７ｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、２．５ｍＬの濃塩酸を加え、混合物を濾過して、２．２８ｇの１－（４－フルオロベンゾイル）インドリン－２－カルボン酸を白色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）インドリン－２－カルボキサミドの調製。
Figure 2022548594000372
２．８５ｇの１－（４－フルオロベンゾイル）－インドリン－２－カルボン酸（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２．１５ｇの４－（ベンジルチオ）アニリン（１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．８８ｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１．６２ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び２．５８ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、３．８５ｇのＮ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）インドリン－２－カルボキサミドを淡黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（１－（４－フルオロベンゾイル）インドリン－２－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000373
４８２ｍｇのＮ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）インドリン－２－カルボキサミド（１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、１２ｍｇの酢酸（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び４ｍｇの水（１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、５３２ｍｇのＮ－クロロスクシンイミド（４．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、３２０ｍｇの４－（１－（４－フルオロベンゾイル）インドリン－２－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）インドリン－２－カルボキサミド（Ｉ－５３）の調製。
Figure 2022548594000374
１８３ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（２．５ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１４２ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、３２３ｍｇの４－（１－（４－フルオロベンゾイル）インドリン－２－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を８００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで１．５ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、８０．０ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）インドリン－２－カルボキサミド（Ｉ－５３）を白色の固体として得た（収率３２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ － ７．４２ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ４９．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例３１ａ及び実施例３１ｂ：Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－７－（４－フルオロベンゾイル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（Ｉ－５９及びＩ－６０）。
Figure 2022548594000375
Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－６－（４－フルオロベンゾイル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボキサミド
ピリジン－２，３－ジイルジメタノールの調製。
Figure 2022548594000376
７．８ｇの水素化ホウ素ナトリウム（２０５．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を少しずつ、１０ｇのジメチルピリジン－２，３－ジカルボキシレート（５．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の２００ｍＬのエタノール中の溶液に氷冷下で加え、次いで得られた混合物を一晩８０℃で加熱した。高温の反応混合物に２００ｍＬのエタノールを加えた後、希釈した混合物がまだ熱いうちに不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン（１５：５：１、ｖ：ｖ：ｖ））、７．１ｇのピリジン－２，３－ジイルジメタノールを橙色の油として得た（収率９９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２，３－ビス（クロロメチル）ピリジンの調製。
Figure 2022548594000377
５０ｍＬの塩化チオニルを、７．１ｇのピリジン－２，３－ジイルジメタノール（５１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に氷冷下で加え、得られた混合物を４５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物の塩酸塩を褐色の粉末として得た。この粉末を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に溶解し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル）で精製して、３．６ｇの２，３－ビス（クロロメチル）ピリジンを暗褐色の油として得た（収率４０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジエチル６－アセチル－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７，７（８Ｈ）－ジカルボキシレート及びジエチル７－アセチル－７，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６，６（５Ｈ）－ジカルボキシレートの調製。
Figure 2022548594000378
６．４６ｇのジエチルアセトアミドマロネート（２０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び０．８２ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ．％分散液；２０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を順次室温で、３．６ｇの２，３－ビス（クロロメチル）ピリジン（２０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の４０ｍＬのジメチルホルムアミド中の溶液に加え、次いで得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、追加の０．８２ｇ部分の水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ．％分散液；２０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応混合物に加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル：メタノール（２０：１、ｖ：ｖ））、５．１ｇのジエチル６－アセチル－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７，７（８Ｈ）－ジカルボキシレート及びジエチル７－アセチル－７，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６，６（５Ｈ）－ジカルボキシレートを褐色の油として得た（収率７７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸及び５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸の調製。
Figure 2022548594000379
ジエチル５．１ｇのジエチル６－アセチル－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７，７（８Ｈ）－ジカルボキシレート及びジエチル７－アセチル－７，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６，６（５Ｈ）－ジカルボキシレート（１５．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、４０ｍＬの塩酸（６．０ＭのＨＣｌ）を加え、得られた混合物を３時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を１００ｍＬのジオキサンに溶解し、得られた混合物を真空中で濃縮して、２．５ｇの５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸及び５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸を褐色の粉末として得た（収率８９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（４－フルオロベンゾイル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸及び６－（４－フルオロベンゾイル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸の調製。
Figure 2022548594000380
１．０ｇの５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸及び５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸（５，６ｍｍｏｌ，１．００当量）ならびに４４８ｍｇの水酸化ナトリウム（１１．２ｍｍｏｌ、２．００当量）を３０ｍＬの（ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１、ｖ：ｖ））に室温で溶解した溶液に、９７４ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（６．１６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル：メタノール（２０：１、ｖ：ｖ））、９２０ｍｇの６－（４－フルオロベンゾイル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸及び６－（４－フルオロベンゾイル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸を白色の固体として得た（収率５５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－７－（４－フルオロベンゾイル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド及びＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－６－（４－フルオロベンゾイル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボキサミド（Ｉ－５９及びＩ－６０）の調製。
Figure 2022548594000381
２００ｍｇの６－（４－フルオロベンゾイル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸（０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１５２ｍｇの４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２２８ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（０．８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１９２ｍｇの１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２．３５ｍｍｏｌ、３．５０当量）の２ｍＬのアセトニトリル中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に１００ｍＬの酢酸エチルを加え、３×１００ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、２４ｍｇの Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－７－（４－フルオロベンゾイル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（Ｉ－５９）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ９．１７（ｓ， １Ｈ）， ８．４０（ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５２（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ４．３， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．２１（ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ５．５１（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９（ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４３（ｍ， ２Ｈ）， ３．５６（ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８（ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１（ｓ， ９Ｈ）．そして、３０ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－６－（４－フルオロベンゾイル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボキサミド（Ｉ－６０）を白色の固体として得た（収率１６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例３２：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－６６）。
Figure 2022548594000382
 （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000383
４８５ｍｇの４－（ベンジルチオ）アニリン（２．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６００ｍｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸（２．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）を１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解した溶液に、４７７ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．５０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、３３７ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．５０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び６４５ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を順次加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（２：１、ｖ：ｖ））、８５０ｍｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率８１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド、塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000384
８５０ｍｇ試料の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イルカルバメート（１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を３０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、８２０ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド、塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000385
８２０ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド塩酸塩（２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２８８ｍｇの４－フルオロ安息香酸（２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の室温の溶液に、４３３ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、３０４ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び５２９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍｍｏｌ、２．００当量）を順次加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、６４０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを灰色の固体として得た（収率６４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000386
２００ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２５ｍｇの酢酸（０．４１ｍｍｏｌ、１当量）、及び８ｍｇの水（０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２２２ｍｇのＮ－クロロスクシンイミド（１．６４ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、１５８ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率８３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－６６）の調製。
Figure 2022548594000387
７９ｍｇのオキセタン－３－アミン（１．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を７００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４５～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで２ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、１７ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－６６）を白色の固体として得た（収率１６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２４．０， １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例３３：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１７）。
Figure 2022548594000388
 １－（メチルスルフィニル）－４－ニトロベンゼンの調製。
Figure 2022548594000389
５．１３ｇのメチル（４－ニトロフェニル）スルファン（３０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び０．１５ｇの塩化鉄（ＩＩＩ）（０．９１ｍｍｏｌ、０．０３０当量）を３２ｍＬのアセトニトリル中に溶解した溶液に、７．６０ｇの過ヨウ素酸（３３．３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濾過して固形物を除去し、真空中で濃縮して、濃縮物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機溶液を１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、２．２４ｇの１－（メチルスルフィニル）－４－ニトロベンゼンを黄色の固体として得た（１２．１ｍｍｏｌ、収率３９．９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８６ ［ＭＨ］＋
イミノ（メチル）（４－ニトロフェニル）－λ６－スルファノンの調製
Figure 2022548594000390
２．００ｇの１－（メチルスルフィニル）－４－ニトロベンゼン（１０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び０．７９ｇのアジ化ナトリウム（１２．１ｍｍｏｌ、１．１２当量）の１２ｍＬのクロロホルム中の混合物を水－氷浴によって冷却し、次いで２．７５ｍＬの濃硫酸を１分かけて滴加した。反応物を冷浴から取り出し、４５℃に加熱し、この温度で一晩撹拌しながら保持した。１８時間後、反応混合物を加熱から外し、５０ｍＬの氷水に注ぎ、有機分離物を廃棄した。水層をおよそ２．５ｇの水酸化ナトリウムの添加によってアルカリ性にし、次いで３×３０ｍＬの量のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１．２３ｇのイミノ（メチル）（４－ニトロフェニル）－λ６－スルファノンを黄色の固体として得た（６．１４ｍｍｏｌ、収率５６．９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０１ ［ＭＨ］＋
（ｔｅｒｔ－ブチルイミノ）（メチル）（４－ニトロフェニル）－λ６－スルファノンの調製。
Figure 2022548594000391
０．９３８ｇのイミノ（メチル）（４－ニトロフェニル）－λ６－スルファノン（４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．８ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルヨージド（２３ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び３．０２ｇの（ジアセトキシヨード）ベンゼン（９．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）の４０ｍＬのジクロロメタン中の混合物を室温で２２時間撹拌した。この後、ＬＣＭＳは出発物質が残存していないことを示した。反応物に１０ｇのセライトを加え、混合物を濾過して固形物を除去した。濾液を１００ｍＬの１Ｎのチオ硫酸ナトリウム水溶液と共に１０分間撹拌し、有機層及び水層を分離した。有機層を５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、赤色の油を得た。粗生成物を２５グラムのシリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ）に吸着させ、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮して、０．２０ｇの（ｔｅｒｔ－ブチルイミノ）（メチル）（４－ニトロフェニル）－λ６－スルファノンを白色の固体として得た（０．７８ｍｍｏｌ、収率１７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５７ ［ＭＨ］＋
（４－アミノフェニル）（ｔｅｒｔ－ブチルイミノ）（メチル）－λ６－スルファノンの調製。
Figure 2022548594000392
０．１８８ｇ（ｔｅｒｔ－ブチルイミノ）（メチル）（４－ニトロフェニル）－λ６－スルファノン（０．７３３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び０．２０ｇのパラジウム炭素（１０ｗｔ．％パラジウム、湿デグサタイプ）（０．１９ｍｍｏｌ、０．２６当量）の１０ｍＬのメタノール中の室温の混合物で満たしたフラスコに、水素ガスをバルーンによって導入した。反応物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。２０時間後、ＬＣＭＳは出発物質が残存していないことを示し、水素バルーンを除去し、反応ヘッドスペースを窒素流で１０分間パージした。２滴の水を反応混合物に加え、セライトのパッドで濾過し、３０ｍＬの酢酸エチルですすいだ。濾液を無水硫酸マグネシウムで撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、０．１３９ｇの（４－アミノフェニル）（ｔｅｒｔ－ブチルイミノ）（メチル）－λ６－スルファノンを無色の固体として得た（０．６１４ｍｍｏｌ、収率８３．８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２７ ［ＭＨ］＋
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（２Ｓ）－１－（（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメートの調製。
Figure 2022548594000393
０．１５２ｇの（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（０．３９２ｍｍｏｌ、１．００当量）を２ｍＬの水－氷浴によって冷却したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、０．２０９ｇの１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート［ＨＡＴＵ］（０．５４９ｍｍｏｌ、１．４０当量）及び０．０９６ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５４９ｍｍｏｌ、１．４０当量）を加えた。得られた溶液を０～５℃で２０分間撹拌した後に、０．０８９ｇの（４－アミノフェニル）（ｔｅｒｔ－ブチルイミノ）（メチル）－λ６－スルファノン（０．３９２ｍｍｏｌ、１．００当量）を１．５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した溶液を、反応物に一度に加えた。冷浴を外し、反応物を室温になるまで撹拌した。２日後、ＬＣＭＳは出発アニリンが消費されていることを示し、反応物を５０ｍＬの水及び３０ｍＬの１０％ジクロロメタン／ジエチルエーテルに分割した。水性分離物を、２×３０ｍＬの量のジエチルエーテル中１０％ジクロロメタンで再び抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の泡状物質を得た。粗生成物をシリカゲルカートリッジ（１０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ）に吸着させ、ジクロロメタン中１０～１００％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮して、０．１８ｇの（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（２Ｓ）－１－（（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメートを無色の泡状物質として得た（０．３０ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９６ ［ＭＨ］＋
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミドの調製。
Figure 2022548594000394
０．１８ｇの（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（２Ｓ）－１－（（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（０．３０２ｍｍｏｌ、１．００当量）を２ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに室温で溶解した溶液に、０．４ｍＬの無溶媒のピペリジンを一度に加えた。３０分後、ＬＣＭＳは出発物質が残存していないことを示し、反応物を５０ｍＬの水及び３０ｍＬのジエチルエーテル中１５％ジクロロメタンに分割した。水性分離物を、２×３０ｍＬの量のジエチルエーテル中１５％ジクロロメタンで再び抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成物をシリカゲルカートリッジ（１０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ＨＣ）に吸着させ、０．１体積％の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中１～５％メタノールのグラジエントで溶出した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮して、０．１２ｇの（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミドを無色の泡状物質として得た（０．３０ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７４ ［ＭＨ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１７）の調製。
Figure 2022548594000395
０．０５０ｇの４－安息香酸（０．３５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を２ｍＬの水－氷浴によって冷却したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、０．１６８ｇの１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート［ＨＡＴＵ］（０．４４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び０．０７７ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を０～５℃で２０分間撹拌した後に、０．１１０ｇの（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド（０．２９５ｍｍｏｌ、１．００当量）を２ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した溶液を、反応物に一度に加えた。冷浴を外し、反応物を室温になるまで撹拌した。３時間後、ＬＣＭＳは出発アミンが消費されていることを示し、反応物を５０ｍＬの水及び３０ｍＬの１５％ジクロロメタン／ジエチルエーテルに分割した。水性分離物を、２×３０ｍＬの量のジエチルエーテル中１５％ジクロロメタンで再び抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して無色の泡状物質を得た。粗生成物をシリカゲルカートリッジ（１０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ＨＣ）に吸着させ、ジクロロメタン中１０～５０％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮して、０．１１７ｇのＮ－（（２Ｓ）－１－（（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１７）を無色の固体として得た（０．２３６ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６ ［ＭＨ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５９ － ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１２ －７．２７ （ｍ， ６ Ｈ）， ６．９５ － ７．０７ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．０５ （ｑ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， ９ Ｈ）．
実施例３４：Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５４）。
Figure 2022548594000396
 １－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートの調製。
Figure 2022548594000397
１．０ｇのエチル１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１２９ｍｇの４－ジメチルアミノピリジン（１．１ｍｏｌ、０．２当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、１．２ｇの二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１５：１、ｖ：ｖ））、１．２ｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートを得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートの調製。
Figure 2022548594000398
１．２ｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレート（４．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の５０ｍＬのメタノール中の溶液に、パラジウム－活性炭（５０ｍｇの湿触媒、１０ｗｔ．％パラジウム乾燥ベース）を加えた。混合物を、バルーンを介し水素ガス下に置き、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１．１ｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートを白色の固体として得た（収率９０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの調製。
Figure 2022548594000399
１．１ｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレート（３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び８５９ｍｇの４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０．０ｍＬのトルエン中の混合物に、７．６ｍＬのトリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、１５．２ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を一晩撹拌し、３０ｍＬの氷水に注いだ。混合物を３×５０ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（１：１、ｖ：ｖ））、７１０ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドを淡黄色の固体として得た（収率５０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５４）の調製。
Figure 2022548594000400
３００ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１２６ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２２１ｍｇの炭酸カリウム（１．６ｍｍｏｌ、２．００当量）の１０ｍＬのアセトン中の混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２０ｍＬの水に注いだ。混合物を３×２０ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、２５ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５４）を得た（収率６．３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例３５：Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５５）。
Figure 2022548594000401
 １－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートの調製。
Figure 2022548594000402
１．０ｇのエチル１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１２９ｍｇの４－ジメチルアミノピリジン（１．１ｍｏｌ、０．２当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、１．２ｇの二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１、ｖ：ｖ））、１．０ｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートを得た（収率６６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートの調製。
Figure 2022548594000403
１．０ｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレート（３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の５０ｍＬのメタノール中の溶液に、パラジウム－活性炭（５０ｍｇの湿触媒、１０ｗｔ．％パラジウム乾燥ベース）を加えた。混合物を、バルーンを介し水素ガス下に置き、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、９０６ｍｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートを白色の固体として得た（収率９０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの調製。
Figure 2022548594000404
９０６ｍｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレート（３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び７０７ｍｇの４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０．０ｍＬのトルエン中の混合物に、６．２ｍＬのトリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、１２．４ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を一晩撹拌し、３０ｍＬの氷水に注いだ。混合物を３×５０ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（１：１、ｖ：ｖ））、６３８ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドを淡黄色の固体として得た（収率５５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５５）の調製
Figure 2022548594000405
３００ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１１２ｍｇの４－フルオロ安息香酸（０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２３０ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１３０ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び２０６ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｍｏｌ、２．００当量）の１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×４０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、化合物をＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を８００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５５～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで７ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３０．０ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５５）を白色の固体として得た（収率７．６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例３６：Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５６）。
Figure 2022548594000406
 １－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートの調製。
Figure 2022548594000407
２．０ｇのエチル１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１２９ｍｇの４－ジメチルアミノピリジン（１．０５ｍｏｌ、０．１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、２．４ｇの二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１５：１、ｖ：ｖ））、２．４ｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートを得た（収率８０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートの調製。
Figure 2022548594000408
２．４ｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレート（８．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の５０ｍＬのメタノール中の溶液に、パラジウム－活性炭（１５０ｍｇの湿触媒、１０ｗｔ．％パラジウム乾燥ベース）を加えた。混合物を、バルーンを介し水素ガス下に置き、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２．２ｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートを白色の固体として得た（収率９０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの調製。
Figure 2022548594000409
０．６ｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び９３４ｍｇの４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（４．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０．０ｍＬのトルエン中の混合物に、１６ｍＬのトリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、８．１６ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を一晩撹拌し、３０ｍＬの氷水に注いだ。混合物を３×５０ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（１：１、ｖ：ｖ））、３００ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドを淡黄色の固体として得た（収率３９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５６）の調製。
Figure 2022548594000410
３００ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１２６ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２２１ｍｇの炭酸カリウム（１．６ｍｍｏｌ、２．００当量）の１０ｍＬのアセトン中の混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで２０ｍＬの水に注いだ。混合物を３×２０ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの量の水、次に５０ｍＬの量のブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで５ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、２７ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５６）を得た（収率６．８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ１０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２－７．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３７－７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例３７：Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５７）。
Figure 2022548594000411
 １－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートの調製。
Figure 2022548594000412
１．０ｇのエチル１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１２９ｍｇの４－ジメチルアミノピリジン（１．１ｍｏｌ、０．２当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、１．２ｇの二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１、ｖ：ｖ））、１．１ｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートを得た（収率７１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートの調製。
Figure 2022548594000413
１．１ｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレート（３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の５０ｍＬのメタノール中の溶液に、パラジウム－活性炭（５０ｍｇの湿触媒、１０ｗｔ．％パラジウム乾燥ベース）を加えた。混合物を、バルーンを介し水素ガス下に置き、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１．０ｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレートを白色の固体として得た（収率９０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの調製。
Figure 2022548594000414
１．０ｇの１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１，２－ジカルボキシレート（３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び７８０ｍｇの４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０．０ｍＬのトルエン中の混合物に、６．８ｍＬのトリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、１３．６ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を一晩撹拌し、３０ｍＬの氷水に注いだ。混合物を３×５０ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（１：１、ｖ：ｖ））、７３８ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドを淡黄色の固体として得た（収率５８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５７）の調製。
Figure 2022548594000415
３００ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１１２ｍｇの４－フルオロ安息香酸（０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２４６ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（０．８８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び２３０ｍｇの１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２．８ｍｍｏｌ、３．５０当量）の５ｍＬのアセトニトリル中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×４０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、化合物をＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５４０ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８ ＯＢＤ逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで３ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３０．０ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－１－（４－フルオロベンゾイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５７）を白色の固体として得た（収率７．６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６７ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ９Ｈ）．
実施例３８：（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）ピリジン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６１）。
Figure 2022548594000416
 Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロピリジン－３－スルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000417
３４４ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（４．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）及び６０９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、５００ｍｇの６－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１、ｖ：ｖ））、５００ｍｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロピリジン－３－スルホンアミドを白色の固体として得た（収率８５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－スルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000418
５００ｍｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロピリジン－３－スルホンアミド（２．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬの水中水酸化アンモニウムの溶液を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エチル（２：１、ｖ：ｖ））、３００ｍｇの６－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－スルホンアミドを白色の固体として得た（収率６６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）ピリジン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000419
３００ｍｇの６－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－スルホンアミド（１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、３４７ｍｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４００ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１．４３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び３７３ｍｇの１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４．５５ｍｍｏｌ、３．５０当量）の５ｍＬのアセトニトリル中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、２００ｍｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）ピリジン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを白色の固体として得た（収率３２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミドの調製。
Figure 2022548594000420
２００ｍｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）ピリジン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、１５８ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミドを淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）ピリジン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６１）の調製。
Figure 2022548594000421
１５８ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミド（０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、５９ｍｇの４－フルオロ安息香酸（０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１２１ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、６８ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び１０８ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×５０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５２～９５％のアセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで１．５ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３０．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）ピリジン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６１）を白色の固体として得た（収率１４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例４６：（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６２）。
Figure 2022548594000422
 ２－（ベンジルチオ）－５－ニトロピリジンの調製。
Figure 2022548594000423
１．５７ｇのフェニルメタンチオール（１２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、１．０ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ．％分散液、２５．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、２．０ｇの２－クロロ－５－ニトロピリジン（１２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、３×５０ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（１０：１、ｖ：ｖ））、２．０ｇの２－（ベンジルチオ）－５－ニトロピリジンを黄色の固体として得た（収率６４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－アミンの調製。
Figure 2022548594000424
３００ｍｇの２－（ベンジルチオ）－５－ニトロピリジン（１．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の５０ｍＬのメタノール中の溶液に、パラジウム－活性炭（５０ｍｇの湿触媒、１０ｗｔ．％パラジウム乾燥ベース）を加えた。混合物を、バルーンを介し水素ガス下に置き、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２５０ｍｇの６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－アミンを白色の固体として得た（収率９６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000425
２５０ｍｇの６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－アミン（１．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、３１８ｍｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、３７０ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び３４４ｍｇの１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４．５５ｍｍｏｌ、３．５０当量）の５ｍＬのアセトニトリル中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、３００ｍｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを白色の固体として得た（収率５４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イル）－３－フェニルプロパンアミドの調製。
Figure 2022548594000426
３００ｍｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのジオキサン中塩酸（４．０ＭのＨＣｌ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、２３６ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イル）－３－フェニルプロパンアミドを淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000427
２３６ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イル）－３－フェニルプロパンアミド（０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、９１ｍｇの４－フルオロ安息香酸（０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１８７ｍｇのＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１０５ｍｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び１６８ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｍｏｌ、２．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×５０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、２５０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを白色の固体として得た（収率７９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
（Ｓ）－５－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000428
２５０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、６．２ｍｇの酢酸（０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び１．８ｍｇの水（０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２６６ｍｇのＮ－クロロスクシンイミド（２．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮して、１４１ｍｇの（Ｓ）－５－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率６０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６２）の調製。
Figure 2022548594000429
４５ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（０．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）及び８０ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）の３０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１４１ｍｇの６－（Ｓ）－５－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロポキシ）ピリジン－２－スルホニルクロリド（０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を５００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４８～９５％のアセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで１ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３０ｍｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロピリジン－３－スルホンアミド（Ｉ－６２）を白色の固体として得た（収率２０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ７．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２３．８， １３．７， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例４０：（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）チオフェン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６３）。
Figure 2022548594000430
 ５－ニトロチオフェン－２－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000431
３ｇのチオフェン－２－スルホニルクロリド（１６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の５ｍＬのジクロロメタン中の溶液をゆっくり撹拌しながら２０ｍＬの濃硝酸を滴加する。反応混合物を４０℃で１２時間撹拌し、次いで氷上に置く。混合物を３×１００ｍＬの量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（１０：１、ｖ：ｖ））、１．１ｇの５－ニトロチオフェン－２－スルホニルクロリドを淡黄色の固体として得た（収率３０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロチオフェン－２－スルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000432
１．７６ｇの２－メチルプロパン－２－アミン（２４ｍｍｏｌ、５．００当量）及び３．１５ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１．１ｇの５－ニトロチオフェン－２－スルホニルクロリド（４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ））、６００ｍｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロチオフェン－２－スルホンアミドを淡黄色の固体として得た（収率４７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルチオフェン－２－スルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000433
６００ｍｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロチオフェン－２－スルホンアミド（２．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬ中のメタノールの溶液に、パラジウム－活性炭（１００ｍｇの湿触媒、１０ｗｔ．％パラジウム乾燥ベース）を加えた。混合物を、バルーンを介し水素ガス下に置き、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４２０ｍｇの５－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルチオフェン－２－スルホンアミドを黄色の固体として得た（収率７９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）チオフェン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６３）の調製。
Figure 2022548594000434
３０７ｍｇの（Ｓ）－２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパン酸（１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２５０ｍｇの５－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルチオフェン－２－スルホンアミド（１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、３３０ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び３０７ｍｇの１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３．７５ｍｍｏｌ、３．５０当量）の３ｍＬのアセトニトリル中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×５０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、化合物をＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を４００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８ ＯＢＤ逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中４５～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで２ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、２０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）チオフェン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－６３）を白色の固体として得た（収率５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ１１．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例４１：（Ｓ）－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド（Ｉ－６９）。
Figure 2022548594000435
 （Ｓ）－２－（１－オキソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパン酸の調製。
Figure 2022548594000436
１．０ｇの（Ｓ）－２－アミノ－３－フェニルプロパン酸（６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び８１２ｍｇのフタルアルデヒド（６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬアセトニトリル中の混合物を一晩還流した。固体を濾過し、３００ｍｇの（Ｓ）－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパン酸を白色の固体として得た（収率１８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
（Ｓ）－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド（Ｉ－６９）の調製。
Figure 2022548594000437
３００ｍｇの（Ｓ）－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパン酸（１．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２５１ｍｇの４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（１．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３３９ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び３１６ｍｇの１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３．８５ｍｍｏｌ、３．５０当量）の５ｍＬのアセトニトリル中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、溶液を３×２０ｍＬの量の水で洗浄した。有機相を濃縮し、化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＳＯに溶解した粗生成物の濃縮溶液を８００ｕＬの量で１０ｕｍ Ｃ１８逆相Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ １９ｍｍ径×２５０ｍｍ長のカラムに注入し、１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸アンモニウムを含む水中５０～９５％アセトニトリルのグラジエントで溶出した。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ吸光度によってピークを検出し、２１４ｎｍチャネルで１．５ｍＶの閾値トリガーによって画分を収集した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（１－オキソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド（Ｉ－６９）を白色の固体として得た（収率５．６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， ４Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例４２：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－７０）。
Figure 2022548594000438
 ベンジル（４－ニトロフェニル）スルファンの調製。
Figure 2022548594000439
臭化ベンジル（１９．８４ｇ、１１６．００ｍｍｏｌ）を、１５ｇの４－ニトロベンゼンチオール（９６．６７ｍｍｏｌ）及び２６．７２ｇの炭酸カリウム（１９３．３４ｍｍｏｌ）の５００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に室温で滴加し、室温で１２時間撹拌した。反応物を５００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１））、１８ｇのベンジル（４－ニトロフェニル）スルファンを黄色の固体として得た（収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（ベンジルチオ）ベンゼンアミンの調製。
Figure 2022548594000440
亜鉛（１９．１９ｇ、２９３．５２ｍｍｏｌ、４．００当量）を、１８ｇのベンジル（４－ニトロフェニル）スルファン（７３．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１９．６３ｇの塩化アンモニウム（３６６．９０ｍｍｏｌ、５．００当量）の３００ｍＬのメタノール中の溶液に室温で少しずつ加えた。反応物を窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム（水性）でｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（５：１））、１０ｇの４－（ベンジルチオ）ベンゼンアミンを橙色の油として得た（収率６３．４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル（メチル）カルバメートの調製。
Figure 2022548594000441
２７．７３ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル（５０％、５３．７５ｍｍｏｌ）中の溶液を、３ｇの（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－フェニルプロパン酸（１０．７５ｍｍｏｌ）、２．５４ｇの４－（ベンジルチオ）ベンゼンアミン（１１．８３ｍｍｏｌ）、及び８．４９ｇのピリジン（１０７．５１ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に０℃で滴加した。反応物を０℃で４時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（２：１））、４ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル（メチル）カルバメートを黄色の固体として得た（収率７８．２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000442
２ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル（メチル）カルバメート（４．２０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．７３ｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000443
４－フルオロベンゾイルクロリド（５６８．８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を、１．２３６ｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．００ｍｍｏｌ）及び１．８１８ｇのトリエチルアミン（１８．００ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に０℃で滴加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１．１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドを黄色の固体として得た（収率７３．６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000444
Ｎ－クロロスクシンイミド（１．１８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を、１．１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（２．２１ｍｍｏｌ）の６ｍＬの酢酸及び２ｍＬの水中の溶液に０℃で加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、０．６６ｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５及び４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－７０）の調製
Figure 2022548594000445
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、７６．６５ｍｇのオキセタン－３－アミン（１．０５ｍｍｏｌ）及び１３５．４５ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件下で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３５％ ＡＣＮから６５％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、４７．４ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－７０）を白色の固体として得た（収率４４．２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９－７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－６．８１ （ｍ， ９Ｈ）， ５．４５－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．３８－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３１－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例４３：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－７１）。
Figure 2022548594000446
 実施例４２と同じ手順を用いて、表題化合物（Ｉ－７１）を白色の固体として得た（収率２２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １０．３８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８８－７．７７（ｍ， ４Ｈ）， ７．６６－７．５８（ｍ， １Ｈ）， ７．４２－６．８３（ｍ， ９Ｈ）， ５．４６－４．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．３５（ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．０２（ｍ， ２Ｈ）， ２．８７（ｓ， ３Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ， ２Ｈ）， ２．０９（ｓ， ３Ｈ）， １．８７－１．７８（ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．４９（ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．３２（ｍ， ２Ｈ）．
実施例４４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｉ－７２）。
Figure 2022548594000447
 実施例４２と同じ手順を用いて、表題化合物（Ｉ－７２）を白色の固体として得た（収率５２．８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５－７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－６．８３ （ｍ， ９Ｈ）， ５．４７－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例４５：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド（Ｉ－７３）。
Figure 2022548594000448
 （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000449
３ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１１．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．６８ｇの４－（ベンジルチオ）ベンゼンアミン（１２．４５ｍｍｏｌ）、及び８．９４ｇのピリジン（１１３．２ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、２９．２ｇのプロパンホスホン酸環状無水物（５０％、５３．７５ｍｍｏｌ、５．００当量）の酢酸エチル中の溶液を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（３：１））、４ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率７６．５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000450
４ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（８．６６ｍｍｏｌ）の４０ｍＬの１，４－ジオキサン（４．０Ｍ）中塩酸中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．７３ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミドの調製。
Figure 2022548594000451
１．２ｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．００ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、１．９３５ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５．００ｍｍｏｌ、５．００当量）、０．６３５ｇの５－フルオロピコリン酸（４．５０ｍｍｏｌ）、及び１．３６８ｇのＨＡＴＵ（３．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミドを黄色の固体として得た（収率６８．７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（５－フルオロピコリンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000452
０．５ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド（１．０３ｍｍｏｌ）の６ｍＬの酢酸及び２ｍＬの水中の溶液に、０．５５ｇのＮ－クロロスクシンイミド（４．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．２８５ｇの（Ｓ）－４－（２－（５－フルオロピコリンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率６０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２及び４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド（Ｉ－７３）の調製。
Figure 2022548594000453
１１０．４ｍｇのビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（０．９２ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１１８．６８ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、８５ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（５－フルオロピコリンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１５０ｍｍ、１０ｕｍ、移動相：水（０．１％ ＦＡ）及びＡＣＮ（３８％ ＡＣＮから５８％まで１０分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、３８．７ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド（Ｉ－７３）を白色の固体として得た（収率４１．７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０－７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２－７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例４６：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロペンチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド（Ｉ－７４）。
Figure 2022548594000454
 実施例４５と同じ手順を用いて、表題化合物（Ｉ－７４）を白色の固体として得た（収率５０．９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４－８．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１－７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２－７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９４ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４０－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．２１ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例４７：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド（Ｉ－７５）。
Figure 2022548594000455
 実施例４５と同じ手順を用いて、表題化合物（Ｉ－７５）を白色の固体として得た（収率４８．２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３－７．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３０－７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９４ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．６９－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４８：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ピコリンアミド（Ｉ－７６）。
Figure 2022548594000456
 （Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ピコリンアミドの調製。
Figure 2022548594000457
１．２ｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．００ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、１．９３５ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５．００ｍｍｏｌ）、０．５５４ｇのピコリン酸（４．５０ｍｍｏｌ）、及び１．３６８ｇのＨＡＴＵ（３．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、０．９６ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ピコリンアミドを黄色の固体として得た（収率６８．４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（３－フェニル－２－（ピコリンアミド）プロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000458
０．４８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド（１．０３ｍｍｏｌ）の６ｍＬの酢酸及び２ｍＬの水中の溶液に、０．５５ｇのＮ－クロロスクシンイミド（４．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．２５ｇの（Ｓ）－４－（３－（フェニル－２－（ピコリンアミド）プロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率５２．６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４及び４４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ピコリンアミド（Ｉ－７６）の調製。
Figure 2022548594000459
１０８ｍｇのビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（０．９０ｍｍｏｌ）及び１１６．１ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、８０ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（５－フルオロピコリンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ， １９＊１５０ｍｍ， １０ｕｍ；移動相：水（０．１％ ＦＡ）及びＡＣＮ（３５％ ＡＣＮから１０分間で５５％まで）；２５４／２２０ｎｍでＵＶ検出。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、３４．４ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ピコリンアミド（Ｉ－７６）を白色の固体として得た（収率３９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１－７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３０－７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．２５－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例４９：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロペンチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ピコリンアミド（Ｉ－７７）。
Figure 2022548594000460
 実施例４８と同じ手順を用いて、表題化合物（Ｉ－７７）を白色の固体として得た（収率４４．３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１－８．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１－７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６８－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９７ （ｄ， １Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４－１．２２ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例５０：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ピコリンアミド（Ｉ－７８）。
Figure 2022548594000461
 実施例４８と同じ手順を用いて、表題化合物（Ｉ－７８）を白色の固体として得た（収率３３．２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．６９－６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８－７．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６５－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．６８－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．４１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５１：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ニコチンアミド（Ｉ－７９）。
Figure 2022548594000462
 （Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ニコチンアミドの調製。
Figure 2022548594000463
１．２ｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．００ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、１．９３５ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５．００ｍｍｏｌ）、０．５５４ｇのニコチン酸（４．５０ｍｍｏｌ）、及び１．３６８ｇのＨＡＴＵ（３．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、０．９４ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ニコチンアミドを黄色の固体として得た（収率６６．９５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（ニコチンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000464
０．４８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ニコチンアミド（１．０３ｍｍｏｌ）の６ｍＬの酢酸及び２ｍＬの水中の溶液に、０．５５ｇのＮ－クロロスクシンイミド（４．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．２４ｇの（Ｓ）－４－（２－（ニコチンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率５２．４８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４及び４４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ニコチンアミド（Ｉ－７９）の調製。
Figure 2022548594000465
１０８ｍｇのビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（０．９０ｍｍｏｌ）及び１１６．１ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、８０ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（ニコチンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ， １９＊１５０ｍｍ， １０ｕｍ；移動相：水（０．１％ ＦＡ）及びＡＣＮ（３７％ ＡＣＮから１０分間で５６％まで）；２５４／２２０ｎｍでＵＶ検出。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、４３．８ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ニコチンアミド（Ｉ－７９）を白色の固体として得た（収率４９．７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８－８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， ４Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２－４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３－３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例５２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロペンチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ニコチンアミド（Ｉ－８０）。
Figure 2022548594000466
 実施例５１と同じ手順を用いて、表題化合物（Ｉ－８０）を白色の固体として得た（収率４０．３１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｄ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．１８－８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， ４Ｈ）， ７．５８－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４－４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．２５ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例５３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－シクロブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ニコチンアミド（Ｉ－８１）。
Figure 2022548594000467
 実施例５１と同じ手順を用いて、表題化合物（Ｉ－８１）を白色の固体として得た（収率５９．３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｄ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．１８－８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５－７．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５２－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４－４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．４１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド（Ｉ－８５）。
Figure 2022548594000468
 （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000469
１ｇの４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（４．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１．１６ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（４．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の混合物に、６９３ｍｇのピリジン（８．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）及び３．３７ｍＬのＴ３Ｐの酢酸エチル中の溶液（５０％、６．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を３０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（２：１））、１．６３ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートをオフホワイト色の固体として得た（収率７８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４ ［Ｍ－Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミドの調製。
Figure 2022548594000470
１．６３ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（３．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、５ｍＬの２，２，２－トリフルオロ酢酸を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１０ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で８に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミドを黄色の固体として得た（収率７８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド（Ｉ－８５）の調製。
Figure 2022548594000471
１５０ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド（０．４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５６．４ｍｇの５－フルオロピコリン酸（０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、１５４．８ｍｇのＤＩＥＡ（１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）及び１６７．２ｍｇのＨＡＴＵ（０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（３６％ ＡＣＮから６６％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、７７．８ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミドを白色の固体として得た。
このＩ－８５の調製の一般的手順を用いて、最後のステップで適切な酸を置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000472
Figure 2022548594000473
Figure 2022548594000474
Figure 2022548594000475
実施例５５：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－８９）。
Figure 2022548594000476
 （Ｓ）－メチル２－アミノ－３－（ピリジン－３－イル）プロパノエートの調製。
Figure 2022548594000477
５ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸（１８．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の８０ｍＬのメタノール中の溶液に、１０．１５ｇのクロロトリメチルシラン（９４．００ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、２．５７ｇの（Ｓ）－メチル２－アミノ－３－（ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の油として得た（収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－メチル２－（メチルアミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパノエートの調製。
Figure 2022548594000478
２．５７ｇの（Ｓ）－メチル２－アミノ－３－（ピリジン－３－イル）プロパノエート（１４．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬの２，２，２－トリフルオロ酢酸中の溶液に、１．２９ｇのパラホルムアルデヒド（４２．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、５０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮して、５．４ｇの粗製（Ｓ）－メチル２－（メチルアミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパノエートを橙色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパノエートの調製。
Figure 2022548594000479
５．４ｇの粗製（Ｓ）－メチル２－（メチルアミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパノエート（１４．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の１２０ｍＬのテトラヒドロフラン及び４０ｍＬの水中の溶液に、１２ｇの重炭酸ナトリウム（１４２．８０ｍｍｏｌ、１０．００当量）及び９．３４ｇの二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル（４２．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール（４０：１））、３ｇの（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の固体として得た（収率７１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸の調製。
Figure 2022548594000480
３ｇの（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパノエート（１０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の４０ｍＬのテトラヒドロフラン及び１０ｍＬの水中の溶液に、０．７３ｇの水酸化リチウム（３０．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水で希釈し、次いで１Ｎの塩化水素（水溶液）でｐＨ３に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、２ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸を黄色の油として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（メチル）カルバメートの調製。
Figure 2022548594000481
２ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸（７．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．６９ｇの４－（ベンジルチオ）ベンゼンアミン（７．８５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び５．６４ｇのピリジン（７１．４０ｍｍｏｌ、１０．００当量）の４０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、１８．４２ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、３５．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール（２０：１））、２．２ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（メチル）カルバメートを黄色の固体として得た（収率６５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（メチルアミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド二塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000482
２．２ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（メチル）カルバメート（４．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、２．０７ｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（メチルアミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド二塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000483
２．０７ｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（メチルアミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド二塩酸塩（４．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２．７９ｇのトリエチルアミン（２７．６６ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、８７４ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（５．５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール（１５：１））、１．４５ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドを黄色の固体として得た（収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド）－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000484
１．４５ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（２．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の１２ｍＬの酢酸及び４ｍＬの水中の溶液に、１．５５ｇのＮ－クロロスクシンイミド（１１．６ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を３０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．６６ｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド）－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率４８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－８９）の調製。
Figure 2022548594000485
２２９．９５ｍｇのオキセタン－３－アミン（３．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び４０６．３５ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．１５ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、３００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド）－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１５％ ＡＣＮから３５％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、８８．７ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミドを白色の固体として得た。
Ｉ－８９の調製でこの一般的手順を用いて、最後のステップで適切なアミンを置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000486
Figure 2022548594000487
Figure 2022548594000488
実施例５６：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－２－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－９３）。
Figure 2022548594000489
 ベンジル（３－メチル－４－ニトロフェニル）スルファンの調製。
Figure 2022548594000490
８．６ｇの４－クロロ－２－メチル－１－ニトロベンゼン（５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１３．８ｇの炭酸カリウム（１００ｍｍｏｌ、２．００当量）の３００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、７．４４ｇのフェニルメタンチオール（６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で滴加した。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、５００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（８：１））、８．８ｇのベンジル（３－メチル－４－ニトロフェニル）スルファンを黄色の固体として得た（収率６８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（ベンジルチオ）－２－メチルベンゼンアミンの調製。
Figure 2022548594000491
８．８ｇのベンジル（３－メチル－４－ニトロフェニル）スルファン（３３．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の２００ｍＬのメタノール中の溶液に、９．０５ｇの塩化アンモニウム（１６９．２５ｍｍｏｌ、５．００当量）及び８．６ｇの亜鉛（１３５．４ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（５：１））、４．７５ｇの４－（ベンジルチオ）－２－メチルベンゼンアミンを橙色の油として得た（収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－２－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000492
２．３ｇの４－（ベンジルチオ）－２－メチルベンゼンアミン（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．６５ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び７．９ｇのピリジン（１００ｍｍｏｌ、１０．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、２５．８ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、５０ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（２：１））、３ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－２－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－２－メチルフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000493
３ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－２－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（６．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、２．６ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－２－メチルフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－２－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000494
１．３ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－２－メチルフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．９１ｇのトリエチルアミン（１８．９ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、５９７．２ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（３．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１．１１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－２－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを黄色の固体として得た（収率７１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－３－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000495
１．１１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（２．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の９ｍＬの酢酸及び３ｍＬの水中の溶液に、１．１９ｇのＮ－クロロスクシンイミド（８．９２ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．６５ｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－３－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５及び４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－２－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－９３）の調製。
Figure 2022548594000496
７６．６５ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（１．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３５．４５ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－３－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３５％ ＡＣＮから６５％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、５４．２ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－２－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－９３）を白色の固体として得た（収率５１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋， ｍ／ｚ） ５１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９０－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２－７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１－７．１５ （ｍ， ７Ｈ）， ５．００ （ｔ， １Ｈ）， ３．２９－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例５７：（Ｓ）－３－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－９４）。
Figure 2022548594000497
 （Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－３－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000498
１．２５ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．９１ｇのトリエチルアミン（１８．９ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、５９７．２ｍｇの３－フルオロベンゾイルクロリド（３．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－３－フルオロベンズアミドを黄色の固体として得た（収率６６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（３－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000499
１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－３－フルオロベンズアミド（２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の９ｍＬ酢酸及び３ｍＬ水中の溶液に、１．１ｇのＮ－クロロスクシンイミド（８．２４ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．５５ｇの（Ｓ）－４－（２－（３－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率５８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６１及び４６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－３－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000500
８０．３ｍｇのオキセタン－３－アミン（１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１４１．９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（３－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３５％ ＡＣＮから６５％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、４９．８ｍｇの（Ｓ）－３－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－９４）を白色の固体として得た。
Ｉ－９４の調製でこの一般的手順を用いて、最後のステップで適切なアミンを置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000501
実施例５８：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－３－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－９６）。
Figure 2022548594000502
 ベンジル（２－メチル－４－ニトロフェニル）スルファンの調製。
Figure 2022548594000503
１０．８ｇの１－ブロモ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１３．８ｇの炭酸カリウム（１００ｍｍｏｌ、２．００当量）の３００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、７．４４ｇのフェニルメタンチオール（６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で滴加した。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、５００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（８：１））、８．６ｇのベンジル（２－メチル－４－ニトロフェニル）スルファンを黄色の固体として得た（収率６６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（ベンジルチオ）－３－メチルベンゼンアミンの調製。
Figure 2022548594000504
８．６ｇのベンジル（３－メチル－４－ニトロフェニル）スルファン（３３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の２００ｍＬのメタノール中の溶液に、８．８５ｇの塩化アンモニウム（１６５．４ｍｍｏｌ、５．００当量）及び８．４ｇの亜鉛（１３２．３２ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（５：１））、４．５６ｇの４－（ベンジルチオ）－３－メチルベンゼンアミンを橙色の油として得た（収率６０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000505
２．３ｇの４－（ベンジルチオ）－３－メチルベンゼンアミン（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．６５ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び７．９ｇのピリジン（１００ｍｍｏｌ、１０．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、２５．８ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、５０ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（２：１））、３ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－メチルフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000506
３ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（６．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、２．６ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－メチルフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000507
１．３ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－メチルフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．９１ｇのトリエチルアミン（１８．９ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、５９７．２ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（３．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１．０８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを黄色の固体として得た（収率６９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－２－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000508
１．０８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（２．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の９ｍＬの酢酸及び３ｍＬの水中の溶液に、１．１５ｇのＮ－クロロスクシンイミド（８．６４ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．６ｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－２－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率５８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５及び４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－３－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－９６）の調製。
Figure 2022548594000509
７６．６５ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（１．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３５．４５ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－２－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３５％ ＡＣＮから６５％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、６０．２ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－３－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－９６）を白色の固体として得た（収率５６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋， ｍ／ｚ） ５１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．９５－７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．１９ （ｍ， ８Ｈ）， ４．８６－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例５９：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）－２－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド（Ｉ－９７）。
Figure 2022548594000510
 （Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－２－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミドの調製。
Figure 2022548594000511
１．３ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－２－メチルフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２．４４ｇのＤＩＥＡ（１８．９ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、５３３ｍｇの５－フルオロピコリン酸（３．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び１．４４ｇのＨＡＴＵ（３．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１．０７ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－２－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミドを黄色の固体として得た（収率６８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（５－フルオロピコリンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－３－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000512
１．０７ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－２－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド（２．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の９ｍＬの酢酸及び３ｍＬの水中の溶液に、１．１４ｇのＮ－クロロスクシンイミド（８．５６ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．５７ｇの（Ｓ）－４－（２－（５－フルオロピコリンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－３－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率５６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６及び４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）－２－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミドの調製。
Figure 2022548594000513
１２６ｍｇのビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３５．４５ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソピルエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（５－フルオロピコリンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－３－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３５％ ＡＣＮから６５％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、１９．３ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）－２－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド（Ｉ－９７）を白色の固体として得た（収率１８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋， ｍ／ｚ） ５２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， １Ｈ）， ７．７６－７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１－７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０７ （ｔ， １Ｈ）， ３．２９－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例６０：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）－３－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド（Ｉ－９８）。
Figure 2022548594000514
 （Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミドの調製。
Figure 2022548594000515
１．３ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－メチルフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２．４４ｇのＤＩＥＡ（１８．９ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、５３３ｍｇの５－フルオロピコリン酸（３．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び１．４４ｇのＨＡＴＵ（３．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１．０５ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミドを黄色の固体として得た（収率６７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（５－フルオロピコリンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－２－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000516
１．０５ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド（２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の９ｍＬの酢酸及び３ｍＬの水中の溶液に、１．１２ｇのＮ－クロロスクシンイミド（８．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．５５ｇの（Ｓ）－４－（２－（５－フルオロピコリンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－２－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率５５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６及び４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）－３－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミドの調製。
Figure 2022548594000517
１２６ｍｇのビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３５．４５ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソピルエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（５－フルオロピコリンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－２－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３５％ ＡＣＮから６５％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、３３．６ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）－３－メチルフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド（Ｉ－９８）を白色の固体として得た（収率３１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋， ｍ／ｚ） ５２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６－７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９６－４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例６１：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）－３－シアノフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１６６）。
Figure 2022548594000518
 ２－（ベンジルチオ）－５－ニトロベンゾニトリルの調製。
Figure 2022548594000519
８．３ｇの２－フルオロ－５－ニトロベンゾニトリル（５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１３．８ｇの炭酸カリウム（１００ｍｍｏｌ、２．００当量）の３００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、７．４４ｇのフェニルメタンチオール（６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で滴加した。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、５００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（５：１））、８．１ｇの２－（ベンジルチオ）－５－ニトロベンゾニトリルを黄色の固体として得た（収率６０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－アミノ－２－（ベンジルチオ）ベンゾニトリルの調製。
Figure 2022548594000520
８．１ｇの２－（ベンジルチオ）－５－ニトロベンゾニトリル（３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の２００ｍＬのメタノール中の溶液に、８．０３ｇの塩化アンモニウム（１５０ｍｍｏｌ、５．００当量）及び７．６２ｇの亜鉛（１２０ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（２：１））、４．２ｇの５－アミノ－２－（ベンジルチオ）ベンゾニトリルを橙色の油として得た（収率５８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－シアノフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000521
１．９ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（７．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．８８ｇの４－（ベンジルチオ）－３－クロロベンゼンアミン（７．８５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び５．６４ｇのピリジン（７１．４０ｍｍｏｌ、１０．００当量）の４０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、１８．４２ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、３５．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（３：１））、２．２ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－シアノフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－シアノフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000522
２．２ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－シアノフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（４．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．９２ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－シアノフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－シアノフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000523
１．９２ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－シアノフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（４．５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２．７２ｇのトリエチルアミン（２７ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、８５４ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（５．４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１．４６ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－シアノフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを黄色の固体として得た（収率６４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－シアノ－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000524
１．４６ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－シアノフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（２．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の１２ｍＬの酢酸及び４ｍＬの水中の溶液に、１．５３ｇのＮ－クロロスクシンイミド（１１．４８ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を３０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．５７ｇの（Ｓ）－２－シアノ－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率４１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）－３－シアノフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１６６）の調製。
Figure 2022548594000525
１２３．６ｍｇのビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１．０３ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３２．８７ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－２－シアノ－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２０６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２８％ ＡＣＮから４２％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、４８．６ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）－３－シアノフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１６６）を白色の固体として得た。
このＩ－１６６の調製の一般的手順を用いて、最後のステップで適切なアミンを置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000526
実施例６２：Ｎ－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド
Figure 2022548594000527
 ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の調製。
Figure 2022548594000528
３．５４ｇの２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．６ｇの水酸化ナトリウム（４０ｍｍｏｌ、２．００当量）の５０ｍＬのテトラヒドロフラン及び１０ｍＬの水中の溶液に、８．７２ｇの二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、１００ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨ値を１Ｎの塩酸で３に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、５．３ｇの２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸を白色の固体として得た（収率４８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７６ ［Ｍ－Ｈ］－．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルチオ）フェニルカルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000529
２．１５ｇの４－（ベンジルチオ）ベンゼンアミン（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２．７７ｇの２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の５０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、３．８７ｇのＤＩＥＡ（３０ｍｍｏｌ、３．００当量）及び４．５６ｇのＨＡＴＵ（１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（４：１））、２．９ｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルチオ）フェニルカルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000530
２．９ｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルチオ）フェニルカルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルカルバメート（６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、２．５ｇの２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミドの調製。
Figure 2022548594000531
１．２９ｇの２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド塩酸塩（３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．９１ｇのトリエチルアミン（１８．９ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、５９７．２ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（３．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（２：１））、１．０３ｇのＮ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（収率６６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000532
１．０３ｇのＮ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド（２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の９ｍＬの酢酸及び３ｍＬの水中の溶液に、１．１ｇのＮ－クロロスクシンイミド（８．２８ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．６４ｇの４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率６５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７３及び４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド（Ｉ－１００）の調製。
Figure 2022548594000533
８５．０５ｍｇのエタンアミン塩酸塩（１．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３５．４５ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３１％ ＡＣＮから５２％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、４３ｍｇのＮ－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド（Ｉ－１００）を白色の固体として得た。
Ｉ－１００の調製でこの一般的手順を用いて、最後のステップで適切なアミンを置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000534
Figure 2022548594000535
Figure 2022548594000536
実施例６３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１０４）。
Figure 2022548594000537
 ２－（ベンジルチオ）－５－ニトロピリジンの調製。
Figure 2022548594000538
７．９ｇの２－クロロ－５－ニトロピリジン（５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１３．８ｇの炭酸カリウム（１００ｍｍｏｌ、２．００当量）の３００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、７．４４ｇのフェニルメタンチオール（６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で滴加した。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、５００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（５：１））、８．３３ｇの２－（ベンジルチオ）－５－ニトロピリジンを黄色の固体として得た（収率６８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－アミンの調製。
Figure 2022548594000539
８．３３ｇの２－（ベンジルチオ）－５－ニトロピリジン（３３．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の２００ｍＬのメタノール中の溶液に、９．０５ｇの塩化アンモニウム（１６９．２５ｍｍｏｌ、５．００当量）及び８．６ｇの亜鉛（１３５．４ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（２：１））、３．７３ｇの６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－アミンを橙色の油として得た（収率５１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000540
２．１６ｇの６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－アミン（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．６５ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び７．９ｇのピリジン（１００ｍｍｏｌ、１０．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、２５．８ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、５０ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、２．９２ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000541
２．９２ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（６．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、２．５２ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000542
１．２６ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．９１ｇのトリエチルアミン（１８．９ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、５９７．２ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（３．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１．０８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを黄色の固体として得た（収率７１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－５－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000543
１．０８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（２．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の９ｍＬ酢酸及び３ｍＬ水中の溶液に、１．１９ｇのＮ－クロロスクシンイミド（８．９２ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．６７ｇの（Ｓ）－５－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率６５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２及び４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１０４）の調製。
Figure 2022548594000544
１３２ｍｇのビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１４１．９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－５－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２８％ ＡＣＮから５５％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、４２．９ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（Ｎ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルスルファモイル）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１０４）を白色の固体として得た。
Ｉ－１０４の調製でこの一般的手順を用いて、最後のステップで適切なアミンを置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000545
Figure 2022548594000546
Figure 2022548594000547
Figure 2022548594000548
Figure 2022548594000549
Figure 2022548594000550
Figure 2022548594000551
Figure 2022548594000552
Figure 2022548594000553
実施例６４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ－エチルスルファモイル）ピリジン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１１７）。
Figure 2022548594000554
 ５－（ベンジルチオ）－２－ニトロピリジンの調製。
Figure 2022548594000555
７．９ｇの５－クロロ－２－ニトロピリジン（５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１３．８ｇの炭酸カリウム（１００ｍｍｏｌ、２．００当量）の３００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、７．４４ｇのフェニルメタンチオール（６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で滴加した。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、５００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（５：１））、８ｇの５－（ベンジルチオ）－２－ニトロピリジンを黄色の固体として得た（収率６５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（ベンジルチオ）ピリジン－２－アミンの調製。
Figure 2022548594000556
８ｇの５－（ベンジルチオ）－２－ニトロピリジン（３２．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の２００ｍＬのメタノール中の溶液に、８．７ｇの塩化アンモニウム（１６２．６ｍｍｏｌ、５．００当量）及び８．２６ｇの亜鉛（１３０．０８ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（２：１））、３．５２ｇの５－（ベンジルチオ）ピリジン－２－アミンを橙色の油として得た（収率５０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000557
２．１６ｇの５－（ベンジルチオ）ピリジン－２－アミン（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．６５ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び７．９ｇのピリジン（１００ｍｍｏｌ、１０．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、２５．８ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、５０ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、２．８３ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000558
２．８３ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（６．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、２．４５ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000559
１．２６ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．９１ｇのトリエチルアミン（１８．９ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、５９７．２ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（３．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを黄色の固体として得た（収率６６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－６－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ピリジン－３－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000560
１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の９ｍＬ酢酸及び３ｍＬ水中の溶液に、１．１ｇのＮ－クロロスクシンイミド（８．２４ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．６２ｇの（Ｓ）－６－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ピリジン－３－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率６５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２及び４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ－エチルスルファモイル）ピリジン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１１７）の調製。
Figure 2022548594000561
８９．１ｍｇのエタンアミン塩酸塩（１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１４１．９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－６－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ピリジン－３－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３５％ ＡＣＮから５８％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、４７．５ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ－エチルスルファモイル）ピリジン－２－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１１７）を白色の固体として得た。
Ｉ－１１７の調製でこの一般的手順を用いて、最後のステップで適切なアミンを置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000562
Figure 2022548594000563
Figure 2022548594000564
Figure 2022548594000565
Figure 2022548594000566
実施例６５：（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ－エチルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ－１２４）。
Figure 2022548594000567
 ５－アセトアミドナフタレン－１－スルホン酸ナトリウムの調製。
Figure 2022548594000568
６．６６ｇの５－アミノナフタレン－１－スルホン酸（３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬの水中の溶液に、３０ｍＬの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（６０ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で滴加した。２０分後、真空中で濃縮した。残渣に６０ｍＬの無水酢酸を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、エタノールに注いだ。粗生成物を沈殿させた。固体を濾過し、真空下で乾燥して、４．２３ｇの５－アセトアミドナフタレン－１－スルホン酸ナトリウムをオフホワイト色の固体として得た（収率５０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－アセトアミドナフタレン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000569
４．２３ｇの５－アセトアミドナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム（１４．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の２５ｍＬの塩化スルホン酸中の溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。粗生成物を沈殿させた。固体を濾過し、真空下で乾燥して、２．９６ｇの５－アセトアミドナフタレン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率７１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８４及び２８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－（Ｎ－エチルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）アセトアミドの調製。
Figure 2022548594000570
０．８１ｇのエタノールアミン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３．８７ｇのＤＩＥＡ（３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び１２２ｍｇのＤＭＡＰ（１ｍｍｏｌ、０．１０当量）の５０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２．８３ｇの５－アセトアミドナフタレン－１－スルホニルクロリド（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（３：１））、２．４ｇのＮ－（５－（Ｎ－エチルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）アセトアミドを黄色の固体として得た（収率８２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－アミノ－Ｎ－エチルナフタレン－１－スルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000571
２．４ｇのＮ－（５－（Ｎ－エチルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）アセトアミド（８．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬのメタノール中の溶液に、１３．２ｍＬの５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、５０ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨ値を２Ｎの塩酸で８に調整した。粗生成物を沈殿させた。固体を濾過し、真空下で乾燥して、１．１９ｇの５－アミノ－Ｎ－エチルナフタレン－１－スルホンアミドを淡黄色の固体として得た（収率５８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（Ｎ－エチルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000572
１．１９ｇの５－アミノ－Ｎ－エチルナフタレン－１－スルホンアミド（４．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．２６ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（４．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び３．７６ｇのピリジン（４７．６ｍｍｏｌ、１０．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、１２．２８ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、２３．８ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１．４４ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（Ｎ－エチルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４２ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－（Ｎ－エチルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000573
１．４４ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（Ｎ－エチルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．２６ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－（Ｎ－エチルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ－エチルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ－１２４）の調製。
Figure 2022548594000574
２００ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－（Ｎ－エチルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２９６．７ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、６７．１６ｍｇのシクロヘキサンカルボニルクロリド（０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２８％ ＡＣＮから４８％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、９２．２ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ－エチルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ－１２４）を白色の固体として得た。
このＩ－１２４の調製の一般的手順を用いて、最後のステップで適切な酸塩化物を置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000575
Figure 2022548594000576
実施例６６：（Ｓ）－Ｎ－（１－（１－（Ｎ－エチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ－１２６）。
Figure 2022548594000577
 Ｎ－エチル－５－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－スルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000578
４４５ｍｇの５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、７５７．５ｍｇのトリメチルアミン（７．５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び３０．５ｍｇのＤＭＡＰ（０．２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）の５０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、３６０ｍｇのエチルスルファモイルクロリド（２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（５：１））、５００ｍｇのＮ－エチル－５－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－スルホンアミドを黄色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－アミノ－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－スルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000579
５００ｍｇのＮ－エチル－５－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－スルホンアミド（１．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の１０ｍＬのメタノール中の溶液に、２００ｍｇのパラジウム炭素を加えた。上記に水素（ｇ）を導入した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、３６０ｍｇの５－アミノ－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－スルホンアミドを白色の固体として得た（収率８１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－（Ｎ－エチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000580
３６０ｍｇの５－アミノ－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－スルホンアミド（１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３７４ｍｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び１．１１ｇのピリジン（１４．１ｍｍｏｌ、１０．００当量）の５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、３．６４ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、７．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、３８０ｍｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－（Ｎ－エチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の油として得た（収率５４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（Ｎ－エチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000581
３８０ｍｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－（Ｎ－エチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の６ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、３３３ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（Ｎ－エチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を白色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（１－（Ｎ－エチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ－１２６）の調製。
Figure 2022548594000582
１５０ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（Ｎ－エチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１７１．７ｍｇのトリメチルアミン（１．７ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、４９．６４ｍｇのシクロヘキサンカルボニルクロリド（０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３２％ ＡＣＮから４８％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、３６．１ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（１－（Ｎ－エチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ－１２６）を白色の固体として得た（収率２１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３－７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１３ （ｔ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， １Ｈ）， ３．６８－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｑ， ２Ｈ）， ２．５７－２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．６６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２－１．１８ （ｍ， ５Ｈ）， １．０８ （ｔ， ３Ｈ）．
実施例６７：（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド。Ｉ－１２７．
Figure 2022548594000583
 Ｎ－（５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）アセトアミドの調製。
Figure 2022548594000584
０．８１ｇのジメチルアミン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３．８７ｇのＤＩＥＡ（３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び１２２ｍｇのＤＭＡＰ（１ｍｍｏｌ、０．１０当量）の５０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２．８３ｇの５－アセトアミドナフタレン－１－スルホニルクロリド（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（３：１））、２．４１ｇのＮ－（５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）アセトアミドを黄色の固体として得た（収率８２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルナフタレン－１－スルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000585
２．４１ｇのＮ－（５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）アセトアミド（８．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬのメタノール中の溶液に、１３．２ｍＬの５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、５０ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨ値を２Ｎの塩酸で８に調整した。粗生成物を沈殿させた。固体を濾過し、真空下で乾燥して、１．１９ｇの５－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルナフタレン－１－スルホンアミドを淡黄色の固体として得た（収率５８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000586
１．１９ｇの５－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルナフタレン－１－スルホンアミド（４．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．２６ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（４．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び３．７６ｇのピリジン（４７．６ｍｍｏｌ、１０．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、１２．２８ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、２３．８ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１．４４ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４２ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000587
１．４４ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．２６ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製。
Figure 2022548594000588
１５０ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２２５．８ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、５１．１ｍｇのシクロヘキサンカルボニルクロリド（０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２９％ ＡＣＮから４５％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、６２．９ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ－１２７）を白色の固体として得た。
このＩ－１２７の調製の一般的手順を用いて、最後のステップで適切な酸塩化物を置換することにより、以下の２つの化合物を調製した。
Figure 2022548594000589
実施例６８：（Ｓ）－Ｎ－（１－（１－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ－１２９）。
Figure 2022548594000590
 Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－スルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000591
４４５ｍｇの５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、７５７．５ｍｇのトリメチルアミン（７．５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び３０．５ｍｇのＤＭＡＰ（０．２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）の５０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、４２７．５ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルスルファモイルクロリド（２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（５：１））、５５０ｍｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－スルホンアミドを黄色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－スルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000592
５５０ｍｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－スルホンアミド（１．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の１０ｍＬのメタノール中の溶液に、２００ｍｇパラジウム炭素を加えた。上記に水素（ｇ）を導入した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、４００ｍｇの５－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－スルホンアミドを白色の固体として得た（収率８１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000593
４００ｍｇの５－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－スルホンアミド（１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３７４ｍｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び１．１１ｇのピリジン（１４．１ｍｍｏｌ、１０．００当量）の５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、３．６４ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、７．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、３７１ｍｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の油として得た（収率５０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000594
３７１ｍｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（０．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の６ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、３２８ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を白色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（１－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ－１２９）の調製。
Figure 2022548594000595
１５０ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１６１．６ｍｇのトリメチルアミン（１．６ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、４６．７２ｍｇのシクロヘキサンカルボニルクロリド（０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３４％ ＡＣＮから４９％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、５３．６ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（１－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシレート（Ｉ－１２９）を白色の固体として得た（収率３１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６－７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２ （ｔ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， １Ｈ）， ３．７２－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．６６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５８－１．１８ （ｍ， １４Ｈ）．
実施例６９：（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ－１３０）。
Figure 2022548594000596
 Ｎ－（５－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）アセトアミドの調製。
Figure 2022548594000597
０．７３ｇのオキセタン－３－アミン（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３．８７ｇのＤＩＥＡ（３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び１２２ｍｇのＤＭＡＰ（１ｍｍｏｌ、０．１０当量）の５０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２．８３ｇの５－アセトアミドナフタレン－１－スルホニルクロリド（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（３：１））、２．６３ｇのＮ－（５－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）アセトアミドを黄色の固体として得た（収率８２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－アミノ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ナフタレン－１－スルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000598
２．６３ｇのＮ－（５－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）アセトアミド（８．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬのメタノール中の溶液に、１３．２ｍＬの５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、５０ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨ値を２Ｎの塩酸で８に調整した。粗生成物を沈殿させた。固体を濾過し、真空下で乾燥して、１．３２ｇの５－アミノ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ナフタレン－１－スルホンアミドを淡黄色の固体として得た（収率５８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000599
１．３２ｇの５－アミノ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ナフタレン－１－スルホンアミド（４．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．２６ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（４．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び３．７６ｇのピリジン（４７．６ｍｍｏｌ、１０．００当量）の２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、１２．２８ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、２３．８ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１．５２ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000600
１．５２ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．３４ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ－１３０）の調製。
Figure 2022548594000601
１５０ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）ナフタレン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２０６．４ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、４６．８ｍｇのシクロヘキサンカルボニルクロリド（０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３０％ ＡＣＮから４６％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、４４．３ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－（Ｎ－オキセタン－３－イルスルファモイル）ナフタレン－１－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ－１３０）を白色の固体として得た。
このＩ－１３０の調製の一般的手順を用いて、最後のステップで適切な酸塩化物を置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000602
実施例７０．（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（２－メトキシエチル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１３２）の調製。
実施例２ａに記載のＮ－スルホニル化の一般的手順を用いて、最後のステップで適切なアミンを置換することにより、Ｉ－１３２及び以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000603
Figure 2022548594000604
Figure 2022548594000605
Figure 2022548594000606
実施例７１：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１３９）。
Figure 2022548594000607
 （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000608
１．９ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（ピリジン－２－イル）プロパン酸（７．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．６９ｇの４－（ベンジルチオ）ベンゼンアミン（７．８５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び５．６４ｇのピリジン（７１．４０ｍｍｏｌ、１０．００当量）の４０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、１８．４２ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、３５．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール（２０：１））、２．１ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イルカーバメートを黄色の固体として得た（収率６４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－（ピリジン－２－イル）プロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000609
２．１ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イルカルバメート（４．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、１．８５ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－（ピリジン－２－イル）プロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000610
１．８５ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）フェニル）－３－（ピリジン－２－イル）プロパンアミド塩酸塩（４．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２．７９ｇのトリエチルアミン（２７．６６ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、８７４ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（５．５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール（１５：１））、１．４ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを黄色の固体として得た（収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－（ピリジン－２－イル）プロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000611
１．４ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（２．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の１２ｍＬの酢酸及び４ｍＬの水中の溶液に、１．５５ｇのＮ－クロロスクシンイミド（１１．６ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を３０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．６ｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－（ピリジン－２－イル）プロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率４５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１３９）の調製。
Figure 2022548594000612
８９．１ｍｇのエタンアミン塩酸塩（１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１４１．９ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－（ピリジン－２－イル）プロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２２％ ＡＣＮから３８％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、３７．３ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１３９）を白色の固体として得た。
Ｉ－１３９の調製でこの一般的手順を用いて、最後のステップで適切なアミンを置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000613
Figure 2022548594000614
実施例７２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－２－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１４３）。
Figure 2022548594000615
 ベンジル（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）スルファンの調製。
Figure 2022548594000616
１７．１ｇの４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼン（１００ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２７．６ｇの炭酸カリウム（２００ｍｍｏｌ、２．００当量）の５００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、１４．８８ｇのフェニルメタンチオール（１２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で滴加した。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、５００ｍＬの水で希釈した。固形物を濾過によって収集して、１７．６ｇのベンジル（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）スルファンを黄色の固体として得た（収率６４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（ベンジルチオ）－２－メトキシベンゼンアミンの調製。
Figure 2022548594000617
１７．６ｇのベンジル（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）スルファン（６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の３００ｍＬのメタノール中の溶液に、１７．１２ｇの塩化アンモニウム（３２０ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１６．２６ｇの亜鉛（２５６ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（５：１））、８ｇの４－（ベンジルチオ）－２－メトキシベンゼンアミンを橙色の油として得た（収率５１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－２－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000618
２．８５ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．９ｇの４－（ベンジルチオ）－２－メトキシベンゼンアミン（１１．８３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び８．４９ｇのピリジン（１０７．５１ｍｍｏｌ、１０．００当量）の４０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、２７．７３ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、５３．７５ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（２：１））、３ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－２－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率５７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－２－メトキシフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000619
３ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－２－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、２．６２ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－２－メトキシフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－２－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000620
１．２９ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－２－メトキシフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．８１８ｇのトリエチルアミン（１８．００ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタンの溶液に、５６８．８ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（３．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－２－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを黄色の固体として得た（収率６５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－３－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000621
１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－２－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（１．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の６ｍＬの酢酸及び２ｍＬの水中溶液に、１．０４ｇのＮ－クロロスクシンイミド（７．７６ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．５８ｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－３－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率６１％）． ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１及び４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－２－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１４３）の調製。
Figure 2022548594000622
８５．０５ｍｇのエタンアミン塩酸塩（１．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３５．４５ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１０３ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－３－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３２％ ＡＣＮから６４％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、４２．１ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－２－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１４３）を白色の固体として得た。
Ｉ－１４３の調製でこの一般的手順を用いて、最後のステップで適切なアミンを置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000623
Figure 2022548594000624
実施例７３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－３－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１４６）。
Figure 2022548594000625
 ベンジル（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）スルファンの調製。
Figure 2022548594000626
８．５５ｇの１－フルオロ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼン（５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１３．８ｇの炭酸カリウム（１００ｍｍｏｌ、２．００当量）の３００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、７．４４ｇのフェニルメタンチオール（６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で滴加した。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、５００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（５：１））、８．４ｇのベンジル（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）スルファンを黄色の固体として得た（収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（ベンジルチオ）－３－メトキシベンゼンアミンの調製。
Figure 2022548594000627
８．４ｇのベンジル（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）スルファン（３０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の２００ｍＬのメタノール中の溶液に、８．１７ｇの塩化アンモニウム（１５２．７５ｍｍｏｌ、５．００当量）及び７．７６ｇの亜鉛（１２２．２ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（２：１））、４．５ｇの４－（ベンジルチオ）－３－メトキシベンゼンアミンを橙色の油として得た（収率６０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000628
２．４６ｇの４－（ベンジルチオ）－３－メチルベンゼンアミン（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．６５ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び７．９ｇのピリジン（１００ｍｍｏｌ、１０．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、２５．８ｇのプロパンホスホン酸環式無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、５０ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、３．１ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３７ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000629
３．１ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（６．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、２．７ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000630
１．３５ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．９１ｇのトリエチルアミン（１８．９ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、５９７．２ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（３．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１．０６ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを黄色の固体として得た（収率６５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－２－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000631
１．０６ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の９ｍＬの酢酸及び３ｍＬの水中の溶液に、１．１ｇのＮ－クロロスクシンイミド（８．２４ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．７ｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－２－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率６９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１及び４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－３－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１４６）の調製。
Figure 2022548594000632
８２．６２ｍｇのエタンアミン塩酸塩（１．０２ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３１．５８ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－６－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ピリジン－３－スルホニルクロリド（０．２０４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３４％ ＡＣＮから５６％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、４１．２ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－３－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１４６）を白色の固体として得た。
Ｉ－１４６の調製でこの一般的手順を用いて、最後のステップで適切なアミンを置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000633
Figure 2022548594000634
Figure 2022548594000635
Figure 2022548594000636
Figure 2022548594000637
Figure 2022548594000638
Figure 2022548594000639
実施例７４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－３－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１５５）。
Figure 2022548594000640
 ベンジル（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）スルファンの調製。
Figure 2022548594000641
８．８ｇの１－クロロ－２－フルオロ－４－ニトロベンゼン（５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１３．８ｇの炭酸カリウム（１００ｍｍｏｌ、２．００当量）の３００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、７．４４ｇのフェニルメタンチオール（６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で滴加した。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、５００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（５：１））、８．１５ｇのベンジル（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）スルファンを黄色の固体として得た（６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（ベンジルチオ）－３－フルオロベンゼンアミンの調製。
Figure 2022548594000642
８．１５ｇのベンジル（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）スルファン（３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の２００ｍＬのメタノール中の溶液に、８．１９ｇの塩化アンモニウム（１５３ｍｍｏｌ、５．００当量）及び７．８７ｇの亜鉛（１２４ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（２：１））、４．１９ｇの４－（ベンジルチオ）－３－フルオロベンゼンアミンを橙色の油として得た（収率５８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000643
２．３４ｇの４－（ベンジルチオ）－３－フルオロベンゼンアミン（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．６５ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び７．９ｇのピリジン（１００ｍｍｏｌ、１０．００当量）の３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、２５．８ｇのプロパンホスホン酸環式無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、５０ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、３．１７ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率６６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－フルオロフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000644
３．１７ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の３０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、２．７５ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－フルオロフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000645
１．３１ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－フルオロフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．９１ｇのトリエチルアミン（１８．９ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、５９７．２ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（３．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、０．９８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを黄色の固体として得た（収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－フルオロ－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000646
０．９８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（１．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の９ｍＬの酢酸及び３ｍＬの水中の溶液に、１．０４ｇのＮ－クロロスクシンイミド（７．８ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．６ｇの（Ｓ）－２－フルオロ－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率６４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９及び４８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－３－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１５５）の調製。
Figure 2022548594000647
８４．６５ｍｇのエタンアミン塩酸塩（１．０４５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３４．８ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０４５ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－２－フルオロ－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３３％ ＡＣＮから５４％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、３４．９ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－３－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１５５）を白色の固体として得た。
Ｉ－１５５の調製でこの一般的手順を用いて、最後のステップで適切なアミンを置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000648
実施例７５：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－２－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１５７）。
Figure 2022548594000649
Ｎ－エチル－３－フルオロ－４－ニトロベンゼンスルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000650
２．０２５ｇのエタンアミン塩酸塩（２５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び３．２２５ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｍｏｌ、５．００当量）の４０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１．２ｇの３－フルオロ－４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（３：１））、０．８５ｇのＮ－エチル－３－フルオロ－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを黄色の固体として得た（収率６９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４７ ［Ｍ－Ｈ］＋．
４－アミノ－Ｎ－エチル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000651
０．８５ｇのＮ－エチル－３－フルオロ－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（３．４３ｍｍｏｌ、１当量）の２０ｍＬのエタノール中の溶液に、１ｍＬの塩化水素及び２００ｍｇのパラジウム炭素を加えた。上記に水素（ｇ）を導入した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、６１５ｍｇの４－アミノ－Ｎ－エチル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドを白色の固体として得た（収率８２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－２－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000652
６１５ｍｇの４－アミノ－Ｎ－エチル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド（２．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、７４７．３ｍｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（２．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び２．２３ｇのピリジン（２８．２ｍｍｏｌ、１０．００当量）の１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、７．２８ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、１４．１ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、７３５ｍｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－２－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率５６％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１０ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000653
７３５ｍｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－２－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（１．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の１０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、６３６ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－２－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１５７）の調製。
Figure 2022548594000654
１１０ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１６３．６２ｍｇのトリエチルアミン（１．６２ｍｍｏｌ、６．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、５１．２ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（０．３２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３２％ ＡＣＮから５１％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、４０．８ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－エチルスルファモイル）－２－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１５７）を白色の固体として得た（収率３１％）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ） ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， １Ｈ）， ８．２２ （ｔ， １Ｈ）， ７．９１－７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ （ｔ， １Ｈ）， ５．０５－５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２－３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｑ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， ３Ｈ）．
実施例７６：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－２－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１５８）。
Figure 2022548594000655
 Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－４－ニトロベンゼンスルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000656
１．８２５ｇの２－メチルプロパン－２－アミン（２５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び３．２２５ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｍｏｌ、５．００当量）の４０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１．２ｇの３－フルオロ－４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（３：１））、０．９２５ｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを黄色の固体として得た（収率６７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドの調製。
Figure 2022548594000657
０．９２５ｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（３．３５ｍｍｏｌ、１当量）の２０ｍＬのエタノール中の溶液に、１ｍＬの塩化水素及び２００ｍｇのパラジウム炭素を加えた。上記に水素（ｇ）を導入した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、６９２ｍｇの４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドを白色の固体として得た（収率８４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４５ ［Ｍ－Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－２－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000658
６９２ｍｇの４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド（２．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、７４５．４ｍｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（２．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び２．２２ｇのピリジン（２８．１ｍｍｏｌ、１０．００当量）の１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、７．２２ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、１４．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、８１７ｍｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－２－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率５９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000659
８１７ｍｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－２－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメート（１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の１０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、７１５ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－２－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１５８）の調製。
Figure 2022548594000660
１００ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１３９．３８ｍｇのトリエチルアミン（１．３８ｍｍｏｌ、６．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、４３．６ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（０．２７６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３１％ ＡＣＮから５２％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、４１．７ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－２－フルオロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１５８）を白色の固体として得た（収率３５％）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ） ５１４ ［Ｍ－Ｈ］－；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ５．１０－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例７７：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（３－メトキシ－４－（Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｉ－１５９）。
Figure 2022548594000661
 （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル（メチル）カルバメートの調製。
Figure 2022548594000662
２．７９の（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．４５ｇの４－（ベンジルチオ）－３－メトキシベンゼンアミン（１０ｍｍｏｌ、１当量）、及び７ｇのピリジン（１００ｍｏｌ、１０．００当量）の４０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、２５．８のプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、５０ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、２．９ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル（メチル）カルバメートを黄色の固体として得た（収率５７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000663
２．９ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル（メチル）カルバメート（５．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、２．５５ｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000664
１．３３ｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．８１８ｇのトリエチルアミン（１８．００ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、５６８．８ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（３．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドを黄色の固体として得た（収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－２－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000665
１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－メトキシフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の６ｍＬの酢酸及び２ｍＬの水中の溶液に、１．０２ｇのＮ－クロロスクシンイミド（７．６ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．５５ｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－２－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率５７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５及び５０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（３－メトキシ－４－（Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｉ－１５９）の調製。
Figure 2022548594000666
２２６．６ｍｇの１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－アミン（２．２ｍｍｏｌ、５．０当量）及び２８３．８ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、２２０ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－３－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２２％ ＡＣＮから４４％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、５２．６ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（３－メトキシ－４－（Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｉ－１５９）を白色の固体として得た（収率２１％）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ） ５７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７７－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－６．９０ （ｍ， １０Ｈ）， ５．５０－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－２．９５ （ｍ， ９Ｈ）， １．１３ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例７８．（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｉ－１６０）の調製。
合成スキーム：
Figure 2022548594000667
この実施例４２の調製の一般的手順を用いて、最後のステップで適切なアミンを置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000668
実施例７９：（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（６－（Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｉ－１６１）。
Figure 2022548594000669
 （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル（メチル）カルバメートの調製。
Figure 2022548594000670
２．７９の（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）－３－フェニルプロパン酸（１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２．１６ｇの６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－アミン（１０ｍｍｏｌ、１当量）、及び７ｇのピリジン（１００ｍｏｌ、１０．００当量）の４０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、２５．８のプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、５０ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、２．７７ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル（メチル）カルバメートを黄色の固体として得た（収率５８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イル）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000671
２．７７ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル（メチル）カルバメート（５．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、２．４１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イル）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000672
１．２４ｇの（Ｓ）－Ｎ－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イル）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１．８１８ｇのトリエチルアミン（１８．００ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、５６８．８ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（３．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、０．９３ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドを黄色の固体として得た（収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－５－（２－（４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000673
０．９３ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（１．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の６ｍＬの酢酸及び２ｍＬの水中の溶液に、１ｇのＮ－クロロスクシンイミド（７．４４ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．４８６ｇの（Ｓ）－５－（２－（４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率５５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６及び４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（６－（Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｉ－１６１）の調製。
Figure 2022548594000674
１１８．４５ｍｇの１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－アミン（１．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１４８．３５ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１１０ｍｇの（Ｓ）－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－３－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１８％ ＡＣＮから３６％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、１２．５ｍｇの（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（６－（Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）ピリジン－３－イルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｉ－１６１）を白色の固体として得た（収率１０％）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ） ５４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７－７．１０ （ｍ， ９Ｈ）， ５．６０－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－２．９５ （ｍ， ９Ｈ）， １．１８ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例８０．（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（２－メチル－１－モルホリノプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１６２）及び（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（２－メチル－４－モルホリノブタン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１６３）。
合成スキーム１：
Figure 2022548594000675
合成スキーム２：
Figure 2022548594000676
この実施例７０の調製の一般的手順を用いて、最後のステップで適切なアミンを置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000677
実施例８１：（Ｓ）－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロフェニルスルホンアミド）－３－フェニルプロパンアミド（Ｉ－１６５）。
Figure 2022548594000678
（Ｓ）－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロフェニルスルホンアミド）－３－フェニルプロパンアミド（Ｉ－１６５）の調製。
Figure 2022548594000679
１１１．３８ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１６３．６２ｍｇのトリエチルアミン（１．６２ｍｍｏｌ、６．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、６３．１８ｍｇの４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．３２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３８％ ＡＣＮから５８％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、２１．７ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル）－２－（４－フルオロフェニルスルホンアミド）－３－フェニルプロパンアミド（Ｉ－１６５）を白色の固体として得た（収率１５％）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ） ５３２ ［Ｍ－Ｈ］－；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６５－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．１１ （ｍ， ７Ｈ）， ４．２０－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例８２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－３－クロロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１６８）。
Figure 2022548594000680
ベンジル（２－クロロ－４－ニトロフェニル）スルファンの調製。
Figure 2022548594000681
８．８ｇの２－クロロ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１３．８ｇの炭酸カリウム（１００ｍｍｏｌ、２．００当量）の３００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、７．４４ｇのフェニルメタンチオール（６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で滴加した。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、５００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（５：１））、８．５４ｇのベンジル（２－クロロ－４－ニトロフェニル）スルファンを黄色の固体として得た（収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８０及び２８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（ベンジルチオ）－３－クロロベンゼンアミンの調製。
Figure 2022548594000682
８．５４ｇのベンジル（２－クロロ－４－ニトロフェニル）スルファン（３０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の２００ｍＬのメタノール中の溶液に、８．１６ｇの塩化アンモニウム（１５２．５ｍｍｏｌ、５．００当量）及び７．７５ｇの亜鉛（１２２ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（２：１））、４．５８ｇの４－（ベンジルチオ）－３－クロロベンゼンアミンを橙色の油として得た（収率６０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５０及び２５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－クロロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートの調製。
Figure 2022548594000683
１．９ｇの（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（７．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．９６ｇの４－（ベンジルチオ）－３－クロロベンゼンアミン（７．８５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び５．６４ｇのピリジン（７１．４０ｍｍｏｌ、１０．００当量）の４０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の溶液に、１８．４２ｇのプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％、３５．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（３：１））、２．２６ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）－３－クロロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルカルバメートを黄色の固体として得た（収率６４％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－クロロフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩の調製。
Figure 2022548594000684
２．２６ｇの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ベンジルチオ）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イルカルバメート（４．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０ｍＬの１，４－ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、２ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－クロロフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－クロロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2022548594000685
２ｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ベンジルチオ）－３－クロロフェニル）－３－フェニルプロパンアミド塩酸塩（４．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２．７６ｇのトリエチルアミン（２７．３６ｍｍｏｌ、６．００当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、８６５ｍｇの４－フルオロベンゾイルクロリド（５．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル（１：１））、１．４８８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－クロロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミドを黄色の固体として得た（収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの調製。
Figure 2022548594000686
１．４８８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ベンジルチオ）－３－クロロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（２．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の１２ｍＬの酢酸及び４ｍＬの水中の溶液に、１．５３ｇのＮ－クロロスクシンイミド（１１．４８ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を３０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、０．６４ｇの（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを白色の固体として得た（収率４５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－３－クロロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１６８）の調製
Figure 2022548594000687
７３．７３ｍｇの２－メチルプロパン－２－アミン（１．０１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１３０．３ｍｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｍｍｏｌ、５．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、１００ｍｇの（Ｓ）－２－クロロ－４－（２－（４－フルオロベンズアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：水（１０％ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３２％ ＡＣＮから４６％まで７分間）；ＵＶ検出２５４／２２０ｎｍ。生成物を含む画分を合わせ、一部真空中で蒸発させ、一晩凍結乾燥して、３９．８ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－３－クロロフェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１６８）を白色の固体として得た。
Ｉ－１６８の調製でこの一般的手順を用いて、最後のステップで適切なアミンを置換することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2022548594000688
Figure 2022548594000689
実施例８３．（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（２－シアノプロパン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（Ｉ－１７２）、（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（４－（Ｎ－（２－メチルブタ－３－イン－２－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１７３）、４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１７４）、及び４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（４－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）スルファモイル）フェニルアミノ）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１７５）の調製。
Ｉ－１７２の合成スキーム：
Figure 2022548594000690
Ｉ－１７３の合成スキーム：
Figure 2022548594000691
Ｉ－１７４の合成スキーム：
Figure 2022548594000692
Ｉ－１７５の合成スキーム：
Figure 2022548594000693
実施例２ａに記載のＮ－スルホニル化の一般的手順を用いて、最後のステップで適切なアミンを置換することにより、Ｉ－１７２、Ｉ－１７３、Ｉ－１７４、及びＩ－１７５を調製した。
Figure 2022548594000694
Figure 2022548594000695
実施例８４．Ｄｕｎｄｅｅ ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析アッセイ（ＩＣ５０）
化合物を、Ｒｉｔｏｒｔｏ他による論文（Ｒｉｔｏｒｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ＤＵＢ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｂｙ ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．５：４７６３）に基づくＭＡＬＤＩ－ＴＯＦアッセイで試験した。
ＵＳＰ３０（２５ｎｇ／μｌ）をＫ４８結合ジユビキチン（５．６μＭ）に対し試験した。ＵＳＰ３０を４０ｍＭのトリス、０．０１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴを含む緩衝液に希釈し、Ｋ４８を４０ｍＭのトリス、０．０１％のＢＳＡを含む緩衝液に希釈した。
化合物をＵＳＰ３０と室温で５分間プレインキュベートし、その後にＫ４８二量体を加えた。次いで、アッセイ混合物を室温で４５分間インキュベートした。ＴＦＡを最終濃度２％（ｖ／ｖ）になるように加えることにより、アッセイを停止した。
ＤＵＢアッセイの酸性化試料を０．５ｍＭの１５Ｎ－ユビキチンと混合し、次いで１部の２％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ及び１部の２，５ ＤＨＡＰマトリックス溶液（３７５ｍＬのエタノール及び１２５ｍＬの水性１２ｍｇ ｍｌ １クエン酸水素二アンモニウム中の７．６ｍｇの２，５ ＤＨＡＰ）で処理した。次いで、２５０ｎｌのこれらの溶液をＭＴＰ ＡｎｃｈｏｒＣｈｉｐ １，５３６ ＴＦにスポットし、これをＢｒｕｋｅｒ ｒａｐｉｆｌｅＸ ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦで解析する。
表２１は、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦアッセイにおけるＩＣ５０値を提示している。
表２１は、Ｄｕｎｄｅｅ ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦアッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示している。化合物番号は、表１の化合物番号に対応する。「Ａ」という活性を有する化合物はＩＣ５０≦０．０５μＭを示し、「Ｂ」という活性を有する化合物はＩＣ５０＞０．０５～１．０μＭを示し、「Ｃ」という活性を有する化合物は１．０～１０．０μＭのＩＣ５０を示し、「Ｃ＋」という活性を有する化合物はＩＣ５０＞１．０μＭを示し、「Ｄ」という活性を有する化合物はＩＣ５０＞１０．０μＭを示した。
Figure 2022548594000696
Figure 2022548594000697
Figure 2022548594000698
Figure 2022548594000699
Figure 2022548594000700
実施例８５．Ｄｕｎｄｅｅ ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析アッセイ（１μＭで残存するＤＵＢ活性の％）
表２２は、化合物濃度１μＭで残存するＤＵＢ活性の％として表したＤｕｎｄｅｅ ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ値を提示している。
表２２は、Ｄｕｎｄｅｅ ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦアッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示している。化合物番号は、表１の化合物番号に対応する。「Ａ」という活性を有する化合物は、１μＭで残存する活性％を０～２５％、「Ｂ」という活性を有する化合物は、１μＭで残存する活性％を２５～５０％、「Ｃ」という活性を有する化合物は、１μＭで残存する活性％を５０～７５％、「Ｄ」という活性を有する化合物は、１μＭで残存する活性％を７５％超で示した。
Figure 2022548594000701
Figure 2022548594000702
実施例８６．ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＵＳＰ３０生化学アッセイ。
ＵＳＰ３０阻害における化合物の効力を確立するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ生化学アッセイ：ＵＳＰ３０の蛍光色素タグ化基質を用いた３８４ウェルプレートアッセイを化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーニングに使用した。各化合物を、１０種の濃度（０．５～１０，０００ｎＭ）で２連ウェルで試験した。化合物を、２０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１ｍＭのＧＳＨ、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、０．０３％のＢＧＧ、及び１．５ｎＭの組換えＵＳＰ３０（Ｃ末端６－Ｈｉｓタグを有するヒト配列のアミノ酸５７～５１７）からなるアッセイバッファー中で、２５℃で３０分間プレインキュベートした。プレインキュベートの後に、アッセイ緩衝液に溶解したユビキチン－ローダミン基質を最終濃度２５ｎＭで各ウェルに加え、プレートを２５℃でさらに７５分間インキュベートした。１０ｍＭのクエン酸を加えることによって反応を停止させ、励起波長４８５ｎｍ、発光波長５３５ｎｍで蛍光を読み取った。Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてデータを解析し、ｌｏｇ濃度データに４パラメーター（浮動スロープ）フィットを行ってＩＣ５０を決定した。
表２３は、ＵＳＰ３０生化学アッセイにおけるＩＣ５０値を提示している。
表２３は、ＵＳＰ３０生化学アッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示している。化合物番号は、表１の化合物番号に対応する。「Ａ」という活性を有する化合物はＩＣ５０≦０．０５μＭを示し、「Ｂ」という活性を有する化合物はＩＣ５０＞０．０５～１．０μＭを示し、「Ｃ」という活性を有する化合物は１．０～１０．０μＭのＩＣ５０を示し、「Ｄ」という活性を有する化合物はＩＣ５０＞１０．０μＭを示した。
Figure 2022548594000703
Figure 2022548594000704
Figure 2022548594000705
Figure 2022548594000706
Figure 2022548594000707
実施例８７．細胞内Ｔｏｍ２０損失アッセイ。
化合物及び／またはアンチマイシン／オリゴマイシンによる処理後のＴｏｍ２０の損失を評価するため、分化したＲｅｎＣｅｌｌ ＶＭで９６ウェルプレートアッセイを実施した。これらを５０００細胞／ウェルで、通常の成長培地（ＲｅＮｃｅｌｌ ＮＳＣ維持培地＋２０ｎｇ／ｍｌのＦＤＦ－２及び２０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ）が入ったラミニンコーティング９６ウェルプレートに播種した。３日後、成長培地を分化培地（ＲｅＮＣｅｌｌ ＮＳＣ培地＋０．１ｍＭのジブチリルｃＡＭＰ及び２ｎｇ／ｍｌのＧＤＮＦ）で置き換えた。分化培地を加えてから１日後及び４日後に培地を除去し、新鮮な分化培地で置き換えた。７日目に化合物またはＤＭＳＯを加え、１時間後、一部のウェルにオリゴマイシン（１ｕＭ）及びアンチマイシン（１ｕＭ）も加えた。化合物を加えてから２０時間後に、ホルムアルデヒドを最終濃度３．７％になるように加えることによって細胞を固定し、室温で２０分間インキュベートし、次いでＰＢＳで洗浄した。ブロッキング緩衝液（ＰＢＳ中３％のウシ血清アルブミン、２％のウシ胎児血清、０．２％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００）を全てのウェルに加えて２時間置いてから除去し、Ｔｏｍ２０に対する抗体を含むブロッキング緩衝液で置き換えて一晩置いた。ＰＢＳで洗浄した後に、二次抗体（Ｃｙ３結合ロバ抗マウス）を、核をマーキングするためのＤＡＰＩと共に加え、２時間インキュベートした。再びＰＢＳで洗浄した後、ＧＥ ＩＮＣｅｌｌ ６０００を用いて細胞を４０倍で撮像し、核の数を基準に正規化した蛍光密度×面積のＨＣＡベース定量化アルゴリズムを用いて定量化した。
表２４は、細胞内Ｔｏｍ２０損失アッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示している。化合物番号は、表１の化合物番号に対応する。「Ａ」という活性を有する化合物はＩＣ５０≦０．５μＭを示し、「Ｂ」という活性を有する化合物はＩＣ５０＞０．５～１．０μＭを示し、「Ｃ」という活性を有する化合物は１．０～１０．０μＭのＩＣ５０を示し、「Ｄ」という活性を有する化合物はＩＣ５０５０＞１０．０μＭを示した。
Figure 2022548594000708
本発明の複数の実施形態について説明してきたが、本発明の基本的な実施例が、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることは明らかである。そのため、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。

Claims (25)

  1. 式Ｉ’の化合物：
    Figure 2022548594000709
     またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
    環Ａが、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環もしくはヘテロアリール環であり、
    Ｌ１が、共有結合またはＣ１～３二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１つまたは２つのメチレン単位が、任意選択で独立して、－Ｃ（ＣＦ３）Ｈ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ）＝Ｎ－から選択され、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、もしくは任意選択で置換されたＣ１～３脂肪族基であり、または
    同じ窒素上にある２つのＲ基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環を形成し、または
    同じ窒素上にあるＲ基及びＲ１が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ１が、水素であるか、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、５～８員の飽和もしくは部分不飽和架橋二環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基であり、
    各Ｒ２が独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、もしくは－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または
    同じ炭素上にある２つのＲ２が任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、または
    ２つのＲ２基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
    Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－、及び－Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－からなる群より選択され、
    Ｒ’が、水素またはＣ１～３脂肪族基であり、
    Ｌ３が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）－、及び－ＣＨ２Ｏ－からなる群より選択され、
    Ｒ”が、水素またはＣ１～３脂肪族基であり、
    Ｒ３が、水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、または
    Ｒ３及びＲ４が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、３～５員の飽和炭素環を形成し、または
    Ｒ３及びＲ５が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、３～５員の飽和炭素環式環を形成し、
    Ｒ４が、水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、
    Ｒ５が、水素もしくはＣ１～３脂肪族であり、
    環Ｂが、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環もしくはヘテロアリール環であり、
    各Ｒ６が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または
    同じ炭素上にある２つのＲ６が、任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、
    Ｒ６基及びＲ’基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
    Ｒ６基及びＲ３基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和スピロ縮合環を形成し、または
    Ｒ６基及びＲ”基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
    環Ｃが、フェニル、３～８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環もしくはヘテロアリール環であり、
    各Ｒ７が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、もしくは任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族基であり、または
    同じ炭素上にある２つのＲ７が任意選択で一緒になって＝Ｏを形成し、または
    Ｒ７基及びＲ”基が、任意選択でそれらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～２個のヘテロ原子を有する５～８員の部分不飽和縮合環を形成し、
    ｍ、ｎ、及びｐの各々が独立して、０、１、２、３、または４である、
    ただし、Ｌ１が－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－である場合、Ｒ１が、水素、イソプロピル、ｔ－ブチル、１－メチルシクロプロピル、１－フルオロメチルシクロプロピル、１－ジフルオロメチルシクロプロピル、１－トリフルオロメチルシクロプロピル、または３－メチル－３－オキセタニル以外であり、
    Ｌ１が－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－でかつ環Ａがナフチルである場合、Ｒ１がエチル以外であり、
    前記化合物が、表１－１に示される化合物以外であることを条件とする、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 2022548594000710
     である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. 式ＩＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｃ、またはＩＩＩ－ｄ：
    Figure 2022548594000711
     のうちの１つである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ｌ１が、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－、－Ｓ（Ｏ）－、Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－ｔ－Ｂｕ）－、または－Ｃ（ＣＦ３）（Ｈ）ＮＨ－である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 式ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ、ＩＶ－ｃ、またはＩＶ－ｄ：
    Figure 2022548594000712
     のうちの１つである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  6. 式Ｖ－ａ、Ｖ－ｂ、Ｖ－ｃ、またはＶ－ｄ：
    Figure 2022548594000713
     のうちの１つである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  7. 式ＶＩ－ａ、ＶＩ－ｂ、ＶＩ－ｃ、またはＶＩ－ｄ：
    Figure 2022548594000714
     のうちの1つである、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  8. 式ＶＩＩ－ａ またはＶＩＩ－ｂ：
    Figure 2022548594000715
     の１つである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. 式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ－ａ、またはＸＩＶ－ｂ：
    Figure 2022548594000716
     のうちの１つである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  10. 式ＸＶ－ａ、ＸＶ－ｂ、ＸＶ－ｃ、ＸＶ－ｄ、ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩ－ｃ、ＸＶＩＩ－ｄ、ＸＩＸ－ａ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＩＸ－ｃ、ＸＩＸ－ｄ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩ－ａ、ＸＸＩＩＩ－ｂ、ＸＸＶ－ａ、ＸＸＶ－ｂ、ＸＸＶ－ｃ、またはＸＸＶ－ｄ：
    Figure 2022548594000717
    Figure 2022548594000718
    Figure 2022548594000719
     のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  11. 式ＸＶＩ－ａ、ＸＶＩ－ｂ、ＸＶＩ－ｃ、ＸＶＩ－ｄ、ＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＶＩＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩＩ－ｃ、ＸＶＩＩＩ－ｄ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸ－ｄ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ－ａ、ＸＸＩＶ－ｂ、ＸＸＶＩ－ａ、ＸＸＶＩ－ｂ、ＸＸＶＩ－ｃ、またはＸＸＶＩ－ｄ：
    Figure 2022548594000720
    Figure 2022548594000721
    Figure 2022548594000722
    Figure 2022548594000723
     のいずれか１つである、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  12. 少なくとも１つのＲ２がフルオロ、メチル、またはメトキシである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  13. ｍが０、１、２、または３である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  14. ｐが０、１、２、または３である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 少なくとも１つのＲ７がフルオロである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 前記化合物が、本明細書の表１に示されている化合物から選択される、請求項に１記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  17. 先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、医薬組成物。
  18. 生物学的試料中のＵＳＰ３０を阻害する方法であって、前記試料を、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩に接触させることを含む、前記方法。
  19. 患者におけるＵＳＰ３０媒介性の障害、疾患、または状態を治療する方法であって、前記患者に、請求項１７に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  20. 前記障害が、神経変性疾患；ミトコンドリアミオパチー、脳筋症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様エピソード（ＭＥＬＡＳ）症候群；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性－母性遺伝性リー症候群（ＮＡＲＰ－ＭＩＬＳ）；ダノン病；心筋梗塞に至る虚血性心疾患；マルチプルスルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）；ムコリピドーシスＩＩ（ＭＬ ＩＩ）；ムコリピドーシスＩＩＩ（ＭＬ ＩＩＩ）；ムコリピドーシスＩＶ（ＭＬ ＩＶ）；ＧＭ１－ガングリオシドーシス（ＧＭ１）；神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ１）；アルパース病；バース症候群；ベータ酸化欠損症；カルニチン－アシル－カルニチン欠損症；カルニチン欠損症；クレアチン欠損症候群；コエンザイムＱ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴ Ｉ欠損症；ＣＰＴ ＩＩ欠損症；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイアー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシル－ＣｏＡデヒドロンゲナーゼ欠損症（ＬＣＨＡＤ）；リー病または症候群；致死性乳児心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；グルタル酸尿症ＩＩ型；中鎖アシル－ＣｏＡデヒドロンゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；ミオクローヌスてんかん・赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）症候群；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリア細胞症；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸障害及び脳症；ピアソン症候群：ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；中鎖／短鎖３－ヒドロキシアシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損症；ならびに超長鎖アシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）欠損症からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、及び前頭側頭型認知症からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記障害が、転移性癌腫、多発性骨髄腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、鼻咽頭癌、及び白血病からなる群より選択される新生物疾患である、請求項１９に記載の方法。
  24. 前記疾患が、心血管疾患、腎疾患、肺線維症、眼科に関する状態、がん、認知疾患、ペルオキシソーム関連疾患、自然老化、または加齢関連疾患である、請求項１９に記載の方法。
  25. 前記ペルオキシソーム関連疾患が、血管拡張性失調症変異、ハイムラー症候群、乳児レフスム病、新生児副腎白質ジストロフィー、根性点状軟骨異形成症、白質認知症、ゼルウィガー症候群、及びゼルウィガースペクトラム障害からなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
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