CN116867494A

CN116867494A - Irak4降解剂和其用途

Info

Publication number: CN116867494A
Application number: CN202280014819.6A
Authority: CN
Inventors: 戎皓菁; B·埃尼森
Original assignee: Kemela Medical Co
Current assignee: Kemela Medical Co
Priority date: 2021-02-15
Filing date: 2022-02-15
Publication date: 2023-10-10
Also published as: JP2024506657A; IL304905A; AU2022220869A1; KR20230145446A; WO2022174269A1; CA3207380A1; EP4291197A1; TW202245789A; US20230405012A1; US20220274993A1; US11773103B2

Abstract

本发明涉及一种治疗受试者的自身免疫/自身发炎性疾病及血液恶性病的方法。

Description

IRAK4降解剂和其用途

技术领域

本申请要求2月15日提交的美国临时申请第63/149,625号的权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及投与IRAK4降解剂5-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物A)的方法和其用于治疗自身发炎性/自身免疫疾病及血液恶性病的用途。

背景技术

泛素-蛋白酶体路径(UPP)为调控关键调控蛋白及降解错误折叠或异常蛋白的关键路径。UPP为多个细胞过程的中心，并且若缺乏或不平衡，则其引起多种疾病的发病机制。将泛素共价附接于特定蛋白底物经由E3泛素连接酶的作用达成。

UPP在多种基础细胞过程，包括细胞周期调控、细胞表面受体及离子通道的调节及抗原呈递中重要的短寿命调控蛋白的降解中起关键作用。白介素-1受体相关的激酶-4(IRAK4)为骨髓分化小体(myddosome)的关键组分，骨髓分化小体为涉及经由铎样受体(TLR)及白介素(IL)-1受体介导信号传导的先天性免疫的多蛋白复合物(Patra及Choi,Molecule 2016,21(11):1529)。IRAK4蛋白质普遍表达于多种不同组织类型中，包括皮肤、淋巴组织、骨髓、肠胃(GI)道及肺。IRAK4的功能依赖于其激酶活性和其骨架特性，所述功能为TLR或IL-1R接合之后骨髓分化小体复合物与骨髓分化因子88(MyD88)活化所需的(德纳尔多(De Nardo)等人,生物化学杂志(J.Bio.Chem.)2018,293(39):15195；库欣(Cushing)等人,生物化学杂志2014,289(15):10865)。NF-kB活化尤其视IRAK4的骨架功能而定，并且为由骨髓分化小体活化介导的细胞增殖及促炎性细胞因子及趋化因子产生的关键驱动子。

存在许多皮肤、风湿性及GI自身发炎性/自身免疫疾病适应症，所述适应症发病机制涉及IL-1家族细胞因子以及TLR刺激并且其中IRAK4降解剂对这些路径的多效性效果可提供优于当前治疗选项的显著优势。进一步存在多种皮肤适应症，其中存在标靶IL-1R/TLR路径的临床概念验证，但仍存在对更有效治疗剂的持续高度未满足的需求。

发明内容

已发现达成本公开的特定药物动力学参数的IRAK4降解剂5-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物A)的投与在治疗自身免疫/自身发炎性疾病及血液恶性病中具有特定优势。举例来说，在给药阶段的第42天已发现犬(最敏感的物种)中的未观察到不良作用水平(NOAEL)为60mg/kg/天，对于化合物A其分别对应于561ng/mL及11,700ng*hr/mL的血浆中的平均性别合并的最大观察浓度(C_max)及浓度-时间曲线(AUC_0-24)值下的面积；对于化合物B分别为288ng/mL及6090ng*hr/mL；以及对于化合物C分别为265ng/mL及5620ng*hr/mL。

因此，在本发明方法和用途的一个实施例中，提供一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中的化合物A的C_max为最多约561ng/mL。

在本发明方法和用途的一个实施例中，提供一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中的化合物B的C_max为最多约288ng/mL。

在本发明方法和用途的一个实施例中，提供一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中的化合物C的C_max为最多约265ng/mL。

在本发明方法和用途的一个实施例中，提供一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中的化合物A的AUC_0-24为最多约11700ng*hr/mL。

在本发明方法和用途的一个实施例中，提供一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中的化合物B的AUC_0-24为最多约6090ng*hr/mL。

在本发明方法和用途的一个实施例中，提供一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中的化合物C的AUC_0-24为最多约5620ng*hr/mL。

在达成化合物A、化合物B或化合物C的AUC_0-24的一个实施例中，化合物A以约10mg/kg至约200mg/kg的剂量投与，例如化合物A以选自以下的剂量投与：约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg和约90mg/kg。

在一些实施例中，化合物A的T_max在约4小时至约12小时内，例如约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11或约12小时达成。

在一些方面，自身免疫/自身发炎性疾病选自皮肤、风湿性及肠胃自身免疫/自身发炎性疾病。在一些方面，自身免疫/自身发炎性疾病为选自异位性皮炎(atopicdermatitis；AD)和化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa；HS)的皮肤自身免疫/自身发炎性疾病。

本公开的这些和其它方面将在参考以下实施方式时为显而易见的。为此目的，本文阐述更详细地描述某些背景信息及程序的各种参考文献，并且所述参考文献各自特此以全文引用的方式并入。

具体实施方式

1.本发明的某些实施例的一般描述

化合物A为强效、高度选择性、经口投与的标靶IRAK4及E3连接酶CRBN的异双功能小分子治疗剂以经由泛蛋白-蛋白酶体***介导IRAK4的选择性降解。

化合物A由通过化学连接子接合的CRBN-标靶配体及IRAK4-标靶配体构成。化合物A经由非共价结合于CRBN及IRAK4形成三元复合物，使E3连接酶(CRBN)紧密接近IRAK4，所述IRAK4现充当其新底物。此邻近度导致IRAK4泛素化及蛋白酶体降解以及化合物A的最终释放，所述邻近度随后自由介导更多轮的三元复合物形成及IRAK4降解。

体外和体内研究证实化合物A选择性降解其所需标靶IRAK4及抑制疾病相关促炎性细胞因子及趋化因子的下游产生的能力。在体外，在小鼠及大鼠脾细胞及犬、猴及人类PBMC的研究中证实化合物A使物种中IRAK4降解的能力，其中在所有物种(<10nM)中观察到类似的DC₅₀值。在人类末梢血液单核细胞(PBMC)、全血及OCI-LY10细胞中的一系列体外研究中，化合物A稳固地降低IRAK4含量，其中DC₅₀值始终在低nM范围内。多种体外细胞因子释放分析证实化合物A在PBMC中抑制TLR激动剂(脂多醣及R848)及IL-1β诱导的促炎性细胞因子产生(包括IL-6、TNF-α、粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子及IL-8)的能力，其中IC50值也在低nM范围内。最后，用化合物A处理的PBMC的质谱(MS)蛋白质组分析证明化合物对其标靶的选择性，其中IRAK4为所取样的超过9,000种蛋白质的唯一降解的蛋白质。

在体内，鼠类发炎模型展现化合物A诱导的IRAK4降解影响TLR介导及IL-1β介导的Th1及Th17发炎以及嗜中性粒细胞迁移的能力。在MSU-晶体诱发的(TLR 2/4依赖性)发炎的小鼠空气小袋模型中，3天每日两次以30mg/kg至100mg/kg范围内的剂量投与化合物A不仅显著降低脾脏中的IRAK4含量，并且还显著降低发炎性分泌物，包括减少嗜中性粒细胞及IL-1β。在咪喹莫特牛皮癣模型(TLR 7/8依赖性)中观察到类似的发现，其中投与化合物A引起与皮肤厚度降低相关的脾脏及皮肤中IRAK4的剂量依赖性降解以及皮肤中的IL-1β(p<0.0001)及IL-6(p<0.05；仅300mg/kg)显著减少。总体来说，功效与在模型***中的相关组织中达成至少80％或更多IRAK4基因敲落相关。

小鼠及犬中的体内药物动力学(PK)/药效学(PD)研究通过化合物A展现强效IRAK4降解。在野生型小鼠中，300mg/kg的化合物A的单次经口剂量引起皮肤中IRAK4的几乎100％降解及脾脏中大致66％降解，所述降解在给药后持续至少48小时。在皮肤与脾脏中，在每一剂量水平下的tmax之后获得最大PD效果。在犬中，以最多10mg/kg/天的剂量经口投与7天还导致皮肤及PBMC中的IRAK4明显减少，其中化合物A最低血浆浓度水平低至3nM诱导PBMC中>85％ IRAK4降解及皮肤中定量限值以下的降解。在犬中最后一次剂量后96小时至168小时注意到IRAK4含量恢复，展现化合物A诱导的降解的可逆性质。总之，这些研究指出化合物A针对IRAK4的强效、靶上及可逆作用。

在大鼠、犬及猴中进行的体内药物动力学(PK)研究中，化合物A PK的特征在于中等到高清除率、稳定状态下的高分布体积、中等终末半衰期及低到中等生物可用性。化合物A展现低溶解度、中等渗透性，并且鉴别为体外P-醣蛋白(P-gp)及乳腺癌抗药性蛋白(BCRP)的底物。化合物A在整个非临床物种及人类中高度结合于血浆蛋白质并且不显著划分为红细胞。在大鼠中的分布研究中，化合物A广泛分布于组织中，但对中枢神经***(CNS)的渗透有限。

体外和体内代谢研究展示化合物A经由细胞色素P450(CYP)经历氧化代谢。在胆管插管(BDC)的大鼠中进行的分泌研究展示化合物A的可忽略的肾清除率及作为亲本药物的微量到中度胆及肠分泌。来自人类的肝微粒体中产生的代谢物还在来自大鼠、犬及猴的肝微粒体中检测到。在体外药物-药物相互作用研究中，化合物A展现CYP2C19及CYP3A4的可能的时间依赖性抑制(TDI)并且抑制BCRP流出，并且因此可能为敏感性CYP2C19、CYP3A4及BCRP底物的原创者。反之，化合物A主要通过CYP3A4代谢并且为P-gp及BCRP的底物，并且当与强或中度酶抑制剂或诱导剂共同给药时具有成为受害者的潜能。

因此，在一些实施例中，本公开提供一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中的化合物A的C_max为最多约561ng/mL。

在一些实施例中，本公开提供一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中的化合物A的AUC_0-24为最多约11700ng*hr/mL。

在一些实施例中，自身免疫性/自身发炎性疾病选自异位性皮炎(AD)和化脓性汗腺炎(HS)。

在以下公开内容中，阐述某些特定细节以便提供对各种实施例的透彻理解。然而，所属领域的技术人员应理解，本文所描述的方法和用途可在无这些细节的情况下实践。在其它情况中，尚未展示或详细描述熟知结构以避免实施例的不必要的模糊描述。除非上下文另外要求，否则在通篇说明书和随后权利要求书中，词语“包含(comprise)”和其变化形式(如“包含(comprises/comprising)”)应解释为开放的、包括性的含义，即“包括(但不限于)”。此外，本文所提供的标题仅为方便起见，并且不解释所要求保护的发明的范围或含义。

在本说明书通篇提及的“一个实施例(one embodiment)”或“一实施例(anembodiment)”意指，结合所述实施例所述的特定特点、结构或特征包括于至少一个实施例中。因此，短语“在一个实施例中”或“在一实施例中”在整个本说明书中出现未必皆指代同一实施例。此外，可在一或多个实施例中以任何适合的方式组合特定特点、结构或特征。此外，除非上下文另外明确指定，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一(a/an)”及“所述(the)”包括多个指示物。还应注意，除非上下文明确规定，否则术语“或”一般以其包括“和/或”的含义而使用。

2.定义

如本说明书和所附权利要求书中所使用，除非相反地说明，否则以下术语及缩写具有所指示的含义：

“化合物A”指代下式的IRAK4降解剂5-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺：

“化合物B”指代下式的IRAK4降解剂5-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺：

并且“化合物C”指代下式的IRAK4降解剂5-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺：

化合物A的分子结构含有三个手性中心，包括/>啉环(R,R)周围的两个固定/稳定中心及一个可差向异构手性中心(R/S)，产生分别称为化合物B和化合物C的两种非对映异构体(S,R,R)-化合物A及(R,R,R)-化合物A。在一些实施例中，化合物A为化合物B。在一些实施例中，化合物A为化合物C。在一些实施例中，化合物A为化合物B与化合物C的混合物。在一些实施例中，化合物A为化合物B与化合物C的大致1:1混合物。两种非对映异构体均在体外和体内快速互换。在一些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐为非晶形的。在一些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐呈结晶形式。在一些实施例中，化合物A为盐酸(HCl)盐。在一些实施例中，化合物AHCl盐为非晶形的。在一些实施例中，化合物A HCl盐呈结晶形式。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指代在合理的医学诊断范围内适用于与人类及低等动物的组织接触而无异常毒性、刺激、过敏反应和其类似情况并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐为所属领域中为所熟知的。举例来说，S.M.伯格(Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本公开化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机酸及有机酸以及无机碱及有机碱的药学上可接受的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐和其类似盐。

衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵及N⁺(C_1-4烷基)₄盐。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐及类似盐。在适当时，其它药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵及使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根的相对离子所形成的胺阳离子。

如本文所用，术语“约”或“大致”具有在既定值或范围的20％内的含义。在一些实施例中，术语“约”指代在给定值的20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％内。

3.示例性方法和用途的描述

在一些实施例中，本公开提供一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中的化合物A的C_max为最多约561ng/mL。

如本文所用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”指代逆转、减轻如本文所述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟如本文所述的疾病或病症或其一或多种症状发作，或抑制如本文所述的疾病或病症或其一或多种症状进展。在一些实施例中，可在一或多种症状已出现之后投与治疗。在其它实施例中，治疗可在不存在症状的情况下投与。举例来说，治疗可在症状发作之前向敏感个体投与(例如，根据症状病史和/或根据遗传性或其它易感性因素)。还可在症状已消退之后继续治疗，例如预防或延迟其复发。

如本文所用，“需要预防”、“需要治疗”或“有需要”的患者或受试者指代根据适当医学从业者(例如在人类的情况下为医师、护士或护士从业者；在非人类哺乳动物的情况下为兽医)的诊断将合理地受益于给定治疗或疗法的患者或受试者。

药物或治疗剂(如化合物A)的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”为药物在单独或与另一治疗剂组合使用时，保护患者或受试者以免疾病(如AD)发作或促进疾病消退的任何量，疾病消退由以下证明：疾病症状的严重程度降低、疾病无症状期的频率及持续时间增加，或防止因病痛引起的损伤或失能。治疗剂促进疾病消退的能力可使用所属领域的技术人员已知的多种方法评估，如在临床试验期间在人类受试者中评估、在预测人体内的功效的动物模型***中评估或通过在体外分析中分析试剂活性评估。

在优选实施例中，治疗有效量的药物(如化合物A)促进消退到消除疾病的点。另外，关于治疗的术语“有效”及“效用”包括药理学效用及生理学安全性。药理学效用指代化合物A治疗患者的疾病的能力。生理学安全性指代由投与药物引起的毒性水平，或细胞、器官和/或生物体水平的其它不良生理学作用(副作用)。

如本文所用，术语“治疗效益”或“受益于治疗”指代总存活率、无进展存活期、部分反应、完全反应和整体反应率中的一或多种的改善，并且还可包括疾病症状的严重程度降低、疾病无症状期的频率及持续时间增加，或防止因病痛引起的损伤或失能。

如本文所用，术语“患者”意指动物，优选地哺乳动物并且最优选人类。

如本文所用，术语“受试者”具有与术语“患者”相同的含义。

4.药物动力学

在一些实施例中，本公开提供一种向有需要的患者投与化合物A的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中化合物A达成最多约561ng/mL的C_max。

在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为最多约550ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为最多约500ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为最多约450ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为最多约400ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为最多约350ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为最多约300ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为最多约250ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为最多约200ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为最多约150ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为最多约100ng/mL。

在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为约100ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为约150ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为约200ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为约250ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为约300ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为约350ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为约400ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为约450ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为约500ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为约550ng/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为约561ng/mL。

在一些实施例中，血浆中的化合物A的C_max为约500ng/mL至约561ng/mL、约450ng/mL至约550ng/mL、约400ng/mL至约500ng/mL、约350ng/mL至约450ng/mL、约300ng/mL至约400ng/mL、约250ng/mL至约350ng/mL、约200ng/mL至约300ng/mL、约150ng/mL至约250ng/mL、约100ng/mL至约200ng/mL或约50ng/mL至约150ng/mL。

在一些实施例中，本公开提供一种向有需要的患者投与化合物A的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中化合物B达成最多约288ng/mL的C_max。

在一些实施例中，血浆中的化合物B的C_max为最多约280ng/mL、最多约260ng/mL、最多约250ng/mL、最多约240ng/mL、最多约220ng/mL、最多约200ng/mL、最多约180ng/mL、最多约160ng/mL、最多约150ng/mL、最多约140ng/mL、最多约120ng/mL或最多约100ng/mL。

在一些实施例中，血浆中的化合物B的C_max为约280ng/mL、约260ng/mL、约250ng/mL、约240ng/mL、约220ng/mL、约200ng/mL、约180ng/mL、约160ng/mL、约150ng/mL、约140ng/mL、约120ng/mL或约100ng/mL。

在一些实施例中，血浆中的化合物B的C_max为约260ng/mL至约288ng/mL、约240ng/mL至约260ng/mL、约220ng/mL至约240ng/mL、约200ng/mL至约220ng/mL、约180ng/mL至约200ng/mL、约160ng/mL至约180ng/mL、约140ng/mL至约160ng/mL、约120ng/mL至约140ng/mL、约100ng/mL至约120ng/mL或约80ng/mL至约100ng/mL。

在一些实施例中，本公开提供一种向有需要的患者投与化合物A的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中化合物C达成最多约265ng/mL的C_max。

在一些实施例中，血浆中的化合物C的C_max为最多约260ng/mL、最多约250ng/mL、最多约240ng/mL、最多约220ng/mL、最多约200ng/mL、最多约180ng/mL、最多约160ng/mL、最多约150ng/mL、最多约140ng/mL、最多约120ng/mL、最多约100ng/mL或最多约80ng/mL。

在一些实施例中，血浆中的化合物C的C_max为约260ng/mL、约250ng/mL、约240ng/mL、约220ng/mL、约200ng/mL、约180ng/mL、约160ng/mL、约150ng/mL、约140ng/mL、约120ng/mL、约100ng/mL或约80ng/mL。

在一些实施例中，血浆中的化合物C的C_max为约240ng/mL至约265ng/mL、约220ng/mL至约240ng/mL、约200ng/mL至约220ng/mL、约180ng/mL至约200ng/mL、约160ng/mL至约180ng/mL、约140ng/mL至约160ng/mL、约120ng/mL至约140ng/mL、约100ng/mL至约120ng/mL、约80ng/mL至约100ng/mL或约60ng/mL至约80ng/mL。

在一些实施例中，本公开提供一种向有需要的患者投与化合物A的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中化合物A达成最多约11700ng*hr/mL的AUC_0-24。

在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为最多约11500ng*h/mL、最多约11000ng*h/mL、最多约10500ng*h/mL、最多约10000ng*h/mL、最多约9500ng*h/mL、最多约9000ng*h/mL、最多约8500ng*h/mL、最多约8000ng*h/mL、最多约7500ng*h/mL、最多约7000ng*h/mL、最多约6500ng*h/mL、最多约6000ng*h/mL、最多约5500ng*h/mL、最多约5000ng*h/mL、最多约4500ng*h/mL、最多约4000ng*h/mL、最多约3500ng*h/mL或最多约3000ng*h/mL。

在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约3,000ng*h/mL、约3,500ng*h/mL或约4,000ng*h/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约5,000ng*h/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约5,500ng*h/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约6,000ng*h/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约6,500ng*h/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约7,000ng*h/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约7,500ng*h/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约8,000ng*h/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约8,500ng*h/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约9,000ng*h/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约9,500ng*h/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约10,000ng*h/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约10,500ng*h/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约11,000ng*h/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约11,500ng*h/mL。在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约11,700ng*h/mL。

在一些实施例中，血浆中的化合物A的AUC_0-24为约11,000ng*h/mL至约11,700ng*h/mL、约10,000ng*h/mL至约11,000ng*h/mL、约9,000ng*h/mL至约10,000ng*h/mL、约8,000ng*h/mL至约9,000ng*h/mL、约7,000ng*h/mL至约8,000ng*h/mL、约6,000ng*h/mL至约7,000ng*h/mL、约5,000ng*h/mL至约6,000ng*h/mL或约4,000ng*h/mL至约5,000ng*h/mL。

在一些实施例中，本公开提供一种向有需要的患者投与化合物A的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中化合物B达成最多约6090ng*h/mL的AUC_0-24。

在一些实施例中，血浆中的化合物B的AUC_0-24为最多约6000ng*h/mL、最多约5500ng*h/mL、最多约5000ng*h/mL、最多约4500ng*h/mL、最多约4000ng*h/mL、最多约3500ng*h/mL、最多约3000ng*h/mL、最多约2500ng*h/mL、最多约2000ng/mL或最多约1500ng*h/mL。

在一些实施例中，血浆中的化合物B的AUC_0-24为约6000ng*h/mL、约5500ng*h/mL、约5000ng*h/mL、约4500ng*h/mL、约4000ng*h/mL、约3500ng*h/mL、约3000ng*h/mL、约2500*h/mL、约2000ng*h/mL或约1500ng*h/mL。

在一些实施例中，血浆中的化合物B的AUC_0-24为约5500ng*h/mL至约6090ng*h/mL、约5000ng*h/mL至约5500ng*h/mL、约4500ng*h/mL至约5000ng*h/mL、约4000ng*h/mL至约4500*h/mL、约3500ng*h/mL至约4000ng*h/mL、约3000ng/mL至约3500ng*h/mL、约2500ng*h/mL至约3000ng*h/mL、约2000ng*h/mL至约2500ng*h/mL或约1500ng*h/mL至约2000ng*h/mL。

在一些实施例中，本公开提供一种向有需要的患者投与化合物A的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中在血浆中化合物C达成最多约5620ng*h/mL的AUC_0-24。

在一些实施例中，血浆中的化合物C的AUC_0-24为最多约5500ng*h/mL、最多约5000ng*h/mL、最多约4500ng*h/mL、最多约4000ng*h/mL、最多约3500ng*h/mL、最多约3000ng*h/mL、最多约2500ng*h/mL、最多约2000ng*h/mL或最多约1500ng*h/mL。

在一些实施例中，血浆中的化合物C的AUC_0-24为约5620ng*h/mL、约5500ng*h/mL、约5000ng*h/mL、约4500ng*h/mL、约4000ng*h/mL、约3500ng*h/mL、约3000ng*h/mL、约2500*h/mL、约2000ng*h/mL或约1500ng*h/mL。

在一些实施例中，血浆中的化合物C的AUC_0-24为约5000ng*h/mL至约5620ng*h/mL、约4500ng*h/mL至约5000ng*h/mL、约4000ng*h/mL至约4500ng*h/mL、约3500ng*h/mL至约4000ng*h/mL、约3000ng*h/mL至约3500ng*h/mL、约2500ng*h/mL至约3000ng*h/mL、约2000ng*h/mL至约2500ng*h/mL或约1500ng*h/mL至约2000ng*h/mL。

在一些实施例中，本发明方法和用途达成以下PK参数中的两个、三个、四个、五个或六个：

●血浆中的化合物A的C_max

●血浆中的化合物B的C_max

●血浆中的化合物C的C_max

●血浆中的化合物A的AUC_0-24

●血浆中的化合物B的AUC_0-24

●血浆中的化合物C的AUC_0-24

其中PK参数中的每一个独立地选自如本文所述的那些参数。

在本发明方法和用途的某些实施例中，以达成化合物A的C_max或化合物A的治疗有效AUC_0-24的剂量向患者投与化合物A。在此类实施例中，化合物A以约10mg/kg至约200mg/kg的剂量投与，例如化合物A以选自约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg和约90mg/kg的剂量投与。

在一些实施例中，化合物A以约20mg/kg至约60mg/kg的剂量投与。在此类实施例中，化合物A以约25mg/kg至约65mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约30mg/kg至约70mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约35mg/kg至约75mg/kg的剂量投与。在此类实施例中，化合物A以约40mg/kg至约80mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约45mg/kg至约85mg/kg的剂量投与。在此类实施例中，化合物A以约50mg/kg至约90mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约55mg/kg至约95mg/kg的剂量投与。在此类实施例中，化合物A以约60mg/kg至约100mg/kg的剂量投与。

在一些实施例中，化合物A以约30mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约35mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约40mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约45mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约50mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约55mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约60mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约65mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约70mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约75mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约80mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约85mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约90mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约95mg/kg的剂量投与。在一些实施例中，化合物A以约100mg/kg的剂量投与。在某些实施例中，化合物A以约60mg/kg/剂的剂量投与。

在本发明方法和用途的某些实施例中，化合物A的T_max在约4小时至约12小时内，例如约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11或约12达成。在一些实施例中，化合物A的T_max在约4小时内达成。在一些实施例中，化合物A的T_max在约5小时内达成。在一些实施例中，化合物A的T_max在约6小时内达成。在一些实施例中，化合物A的T_max在约74小时内达成。在一些实施例中，化合物A的T_max在约8小时内达成。在一些实施例中，化合物A的T_max在约9小时内达成。在一些实施例中，化合物A的T_max在约10小时内达成。在一些实施例中，化合物A的T_max在约11小时内达成。在一些实施例中，化合物A的T_max在约12小时内达成。

在本发明方法和用途的某些实施例中，化合物A的t1/2为约5小时至10小时。在一些实施例中，t1/2为约5小时。在一些实施例中，t1/2为约6小时。在一些实施例中，t1/2为约7小时。在一些实施例中，t1/2为约8小时。在一些实施例中，t1/2为约9小时。在一些实施例中，t1/2为约10小时。

5.给药

在本发明方法和用途的一些实施例中，向有需要的患者投与(例如经口)化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物。

在一些实施例中，本公开包含向患者经口投与最多约10,000mg的化合物A或其药学上可接受的盐，例如最多约500mg、最多约1,000mg、最多约1,500mg、最多约2,000mg、最多约2,500mg、最多约3,000mg、最多约3,500mg、最多约4,000mg、最多约4,500mg、最多约5,000mg、最多约5,500mg、最多约6,000mg、最多约6,500mg、最多约7,000mg、最多约7,500mg、最多约8,000mg、最多约8,500mg、最多约9,000mg、最多约9,500mg或最多约10,000mg的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物。在一些实施例中，本公开的方法包含向患者投与约500-5,000mg(例如约1,000至约4,000mg、约1,000至约4,000mg、约1,000至约4,000mg、约1,000至约4,000mg、约1,000至约4,000mg、约1,000至约4,000mg或约1,000至约4,000mg)的化合物A或其药学上可接受的盐和/或组合物。举例来说，在一些实施例中，本公开的方法包含向患者投与约3,000mg的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，例如以单一3,000mg剂量。在一些实施例中，本公开的方法包含每日向患者投与约3,000mg的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，例如以两个1,500mg剂量。在一些实施例中，本公开的方法包含每日向患者投与约3,000mg的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，例如以三个1,000mg剂量。在一些实施例中，本公开的方法包含每日一次投与如本文所描述的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物。在一些实施例中，本公开的方法包含每日两次投与如本文所描述的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物。在一些实施例中，本公开的方法包含每日三次投与如本文所描述的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物。在一些实施例中，本公开的方法包含每日四次至十四次投与如本文所描述的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物。

在一些实施例中，在患者每日投与约600mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日两次或BID，即两次独立给药约300mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约600mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日三次或TID，即三个独立给药约200mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约600mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日四次或QID，即四次独立给药约150mg剂量。

在一些实施例中，在患者每日投与约800mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日两次或BID，即两次独立给药约400mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约800mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日三次或TID，即三次独立给药约267mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约800mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日四次或QID，即四次独立给药约200mg剂量。

在一些实施例中，在患者每日投与约1000mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日两次或BID，即两次独立给药约500mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1000mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日三次或TID，即三次独立给药约333mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1000mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日四次或QID，即四次独立给药约250mg剂量。

在一些实施例中，在患者每日投与约1200mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日两次或BID，即两次独立给药约600mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1200mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日三次或TID，即三次独立给药约400mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1200mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日四次或QID，即四次独立给药约300mg剂量。

在一些实施例中，在患者每日投与约1400mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日两次或BID，即两次独立给药约700mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1400mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日三次或TID，即三次独立给药约467mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1400mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日四次或QID，即四次独立给药约350mg剂量。

在一些实施例中，在患者每日投与约1600mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日两次或BID，即两次独立给药约800mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1600mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日三次或TID，即三次独立给药约533mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1600mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日四次或QID，即四次独立给药约400mg剂量。

在一些实施例中，本公开的方法包含一天一次以单一剂量经口投与约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约800mg、约1000mg、约1200mg或约1400mg的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物。

在一些实施例中，本公开的方法包含投与如本文所描述的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中两次连续投与之间存在约4-24小时。在一些实施例中，两次连续投与之间存在约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约18小时或约24小时。

在一些实施例中，本公开的方法包含投与如本文所描述的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中两次连续投与之间存在约1-7天。在一些实施例中，两次连续投与之间存在约1、约2、约3、约4、约5、约6或约7天。

在一些实施例中，本公开的方法包含投与本文所描述的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中两次连续投与之间存在约1-4周。在一些实施例中，两次连续投与之间存在约1、约2、约3或约4周。

还应理解，任何特定患者的特定剂量及治疗方案将视多种因素而定，所述因素包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、投与时间、***率、药物组合及治疗医师的诊断及所治疗特定疾病的严重强度。

6.药学上可接受的组合物

根据另一实施例，本公开的方法通过投与包含化合物A或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的组合物来实践。

术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”指代不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本公开组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。

本公开的组合物可经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经***或经由植入式贮器投与。如本文所使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内投与。本公开组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂及悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈1,3-丁二醇中的溶液形式。在可接受的媒剂及溶剂中，可采用的为水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等张氯化钠溶液。另外，无菌非挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。

出于此目的，可采用任何温和非挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸和其甘油酯衍生物)适用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或常用于调配药学上可接受的剂型(包括乳液及悬浮液)的类似分散剂。其它常用表面活性剂(如Tween、Span和其它乳化剂)或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物可用性增强剂还可用于调配的目的。

本公开的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口投与，包括(但不限于)：胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖及玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投与，适用的稀释剂包括乳糖及干燥玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂及悬浮剂合并。视需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

替代地，本公开的药学上可接受的组合物可以用于直肠投药的栓剂形式投与。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。

本公开的药学上可接受的组合物还可局部投与，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或低位肠道的疾病)时。用于这些区域或器官中的每一者的适合的局部调配物易于制备。

用于低位肠道的局部施用可以经直肠栓剂调配物(参见上文)形式或以适合的灌肠调配物形式实现。还可使用局部经皮贴片。

对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可调配为含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合的软膏形式。用于本公开的化合物的局部投与的载剂包括(但不限于)：矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蜡及水。替代地，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的适合的洗剂或乳膏形式调配。适合的载剂包括(但不限于)：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。

对于眼科使用来说，所提供的药学上可接受的组合物可调配为具有或不具有防腐剂(如苯扎氯铵)、于等张pH值经调整的无菌生理食盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选为于等张pH值经调整的无菌生理食盐水中的溶液。替代地，对于眼科使用来说，药学上可接受的组合物可以软膏(如石蜡脂)形式调配。

本公开的药学上可接受的组合物还可通过经鼻气溶胶或吸入剂投与。此类组合物根据医药调配领域中熟知的技术来制备，并且可采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、氟碳化物和/或其它常规溶解剂或分散剂制备为于生理盐水中的溶液。

在某些实施例中，调配本公开的药学上可接受的组合物以用于经口投与。此类调配物可与食物一起投与或不与食物一起投与。在一些实施例中，本公开的药学上可接受的组合物在不存在进食的情况下投与。在其它实施例中，本公开的药学上可接受的组合物在存在进食的情况下投与。

本公开的药学上可接受的组合物可视所治疗的感染的严重程度而经口、经直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊，作为经口或经鼻喷雾或其类似方式向人类和其它动物投与。在某些实施例中，化合物A可以约10mg/kg至约200mg/kg的受试者体重/天的剂量，确切地说，以选自约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg和约90mg/kg的剂量经口投与一天一或多次，以获得所要治疗效果。

用于经口投与的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有：所属领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂；增溶剂及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(确切地说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；和其混合物。除惰性稀释剂以外，经口组合物还可包括佐剂，如润湿剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。

可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂及悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为于无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。在可接受的媒剂及溶剂中，可采用的为水、林格氏溶液、U.S.P.及等张氯化钠溶液。另外，无菌非挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的非挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(如油酸)用于制备可注射剂。

可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入在使用之前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来将可注射调配物灭菌。

为延长化合物A的作用，可能需要减缓来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。此可通过使用水溶性不良的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收率则视其溶解率而定，溶解率转而可能视晶体大小及结晶形式而定。替代地，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来达成肠胃外投与的化合物的延迟吸收。通过在如聚乳酸交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射积存形式。视化合物与聚合物的比率及所使用的特定聚合物的性质而定，可控制化合物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射储槽式调配物还可通过将化合物包覆于与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。

用于经直肠或经***投与的组合物优选为栓剂，其可通过将本公开化合物与在环境温度下为固体，但在体温下为液体并且因此在直肠或***腔中融化并释放活性化合物的适合的非刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。

用于经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂及颗粒。在此类固体剂型中，将活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载剂(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及***胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂--琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)阻溶剂，如石蜡；f)吸收加速剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇及甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，如高岭土及膨润土；及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。

还可使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇和其类似者的赋形剂将类似类型的固体组合物用作软填充及硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型可制备有包衣及外壳，如肠溶包衣及医药调配技术中熟知的其它包衣。其可任选地含有乳浊剂，并且还可具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放一或多种活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。还可使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇和其类似者的赋形剂将类似类型的固体组合物用作软填充及硬填充明胶胶囊中的填充剂。

化合物A或其药学上可接受的盐还可与一或多种如上文所指出的赋形剂一起呈微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型可制备有包衣及壳层，如肠溶衣、释放控制包衣及医药调配技术中熟知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)掺合。如通常实践，此类剂型还可包含除惰性稀释剂之外的另外物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁及微晶纤维素。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂，并且还可具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放一或多种活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。

用于局部或经皮投与本公开化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载剂及如可为所要求的任何所需防腐剂或缓冲剂掺合。还考虑眼用调配物、滴耳剂及滴眼剂在本公开的范围内。另外，本公开考虑使用经皮贴片，其具有向身体提供控制递送化合物的附加优势。可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制得此类剂型。还可使用吸收增强剂来增加化合物的透皮量。速率可通过提供速率控制膜抑或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。

7.用于治疗疾病的方法和用途

在一些实施例中，本公开提供一种向有需要的患者投与化合物A的方法，其中患者罹患自身免疫性/自身发炎性疾病或血液恶性病。在一些实施例中，自身免疫/自身发炎性疾病为皮肤自身免疫/自身发炎性疾病。

在一些实施例中，自身免疫/自身发炎性疾病包括皮肤的发炎性或过敏性病状，例如牛皮癣、全身性脓疱型牛皮癣(generalized pustular psoriasis；GPP)、寻常型牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、寻常天疱疮、落叶状天疱疮(pemphigus foliaceus)、类肿瘤天疱疮、后天大疱性表皮松懈、寻常痤疮、化脓性汗腺炎、斯威特综合征(Sweet Syndrome)、坏疽性脓皮病及皮肤的其它发炎性或过敏性病状。在一些实施例中，皮肤的发炎疾病选自接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶状天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈或化脓性汗腺炎。

在一些实施例中，还可使用化合物A治疗其它疾病或病状，如具有发炎性组分的疾病或病状，例如治疗眼部疾病及病状，如眼部过敏、结膜炎、干眼症及春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；及牵涉自身免疫反应或具有自身免疫组分或病源学的发炎性疾病，包括自身免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生不良性贫血、纯红细胞贫血及特发性血小板减少症)、全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnsonsyndrome)、特发性口疮、自身免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病(Crohn'sdisease))、肠易激综合征、乳糜泻、齿根骨膜炎、玻璃膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌眼病变、格雷氏病(Grave's disease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部及后部)、休格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)、干眼症及春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、牛皮癣性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、隐热蛋白相关周期性综合征、肾炎、脉管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球性肾炎(存在及不存在肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖、胚胎生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、***(Behcet'sdisease)、色素失调症(incontinentia pigmenti)、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰腺炎、遗传周期性发热综合征、哮喘(过敏性及非过敏性、轻度、中度、重度支气管及运动诱发的)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、过敏、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD(损害减少、呼吸道发炎、支气管高反应性、重塑或疾病恶化)、肺病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、肌肉发炎并发全身性硬化症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病(Addison'sdisease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、***、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、膀胱光、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨偌-丝奇恩赖紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、***、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、***炎、脉管炎或外阴炎。

在一些实施例中，可根据本公开的方法治疗的发炎性疾病选自急性及慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、成年发作斯蒂尔氏病(adult onset Still's disease)、巨噬细胞活化综合征(MAS)、原发性及继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)、家族性地中海热、NLRP12自身发炎性综合征及骨关节炎。

在一些实施例中，可治疗的发炎性疾病为TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症、寻常型牛皮癣、化脓性汗腺炎及发炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。

在一些实施例中，可根据本公开的方法治疗的发炎性疾病选自休格伦氏综合征；过敏性病症；骨关节炎；如眼部过敏、结膜炎、干眼症及春季结膜炎等眼部病状；及影响鼻部的疾病，如过敏性鼻炎或慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)。

在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗患者的皮肤自身免疫/自身发炎性疾病(如异位性皮炎(AD)和化脓性汗腺炎(HS))的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗患者的AD的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗患者的HS的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本公开提供一种治疗患者的类风湿性关节炎(RA)的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗患者的血液恶性病的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，血液恶性病为白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia；WM)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、AML或MDS。

以下实例仅出于说明的目的提供并且不应理解为以任何方式限制本发明。

实例

化合物A可通过所属领域的一般技术人员已知的方法制备，例如如WO 2019/133531及WO 2020/010227中所描述，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。

通用缩写：

- 死亡动物；无价值

#、N、No. 数目

％RSD 相对标准差

％-Diff 百分比差异

· 无针对平均值和标准差计算的值

a.m. 前午线

API 活性药物成分

BID、bid 一天两次

BODYTEMP；Btemp 体温

C 每一组结束时所发现的每一性别的备注

CAM 共变量调节的平均值

CANFDAS 所储存进食评定

CO 临床观察

CTLS、ctls 对照

CV 变化系数

DIA 心舒压

DESQUAM 脱皮

DSNG 给药阶段

DSNG X.X 第X周、第X天给药阶段

DT TY 数据类型

EP 欧洲药典

F 雌性

FECBOL 粪球数目

FGSA 前肢握力平均值(2个试验)

FISSUR ***

FOOT1 脚张开1

FOOT2 脚张开2

FORE1 前肢握力1

FORE2 前肢握力2

FSA2 脚张开平均值(2个试验)

GROOM 理毛次数

HGSA2 后肢握力平均值(2个试验)

HIND1 后肢握力1

HIND2 后肢握力2

ID 识别

IM 肌内

int 间隔

IPD 给药后即刻

LAT 潜时

LOQ 定量限值

M 雄性

MAP 平均动脉压

均值；MEAN 算术平均值

N 组中的测量数目

NA 无价值；不适用；不存在

ND 未检测到

NF 国家处方集

NVL 无可见病变

Obs 观察值

OD 右眼

OS 左眼

OU 两只眼

OXSA 血氧饱和度

P 存在

P(DR) P值(剂量反应)

P(overall) 所有组的总体P值

P(v1) P值(相对于组1)

p.m. 后午线

PD 给药后

PRED 给药前阶段

PRED X.X 第X周、第X天给药前阶段

RBW 啮齿动物体重

REAR 尾部数目

RECO 恢复阶段

RECO X.X 第X周、第X天恢复阶段

RESP 呼吸速率

S.E.M./SEM 标准误差平均值

SD；S.D.；STAND 标准差(当用于数值数据表中时)

DEV；STANDARD

DEV；sd；STD.DE

SE；STDERR 标准误差

SYS 收缩压

TBW 末端体重

TK 毒理动力学

Typ 类型

UNSCHED或未排程或已排程

SCHED

URIPOL 尿液池的数目

USP 美国药典

WK 周

WT 重量

测量单位：

amol 阿托摩尔

BPM 每分钟跳动次数

℃ 摄氏度

cm 厘米

DL、dl、dL 分升

EU 艾利希单位

FL,fl 飞升

fmol 飞摩尔

G、g 克

H、h、hr 小时

IU 国际单位

KG、kg 千克

L 升

MCG、UG、μg、ug 微克

MEQ 毫当量

MG、mg 毫克

MI 百万

ML、mL、ml 毫升

mm 毫米

mmHG/mmHg 毫米汞

MMOL、mmol 毫摩尔

MN、min 分钟

MOS 毫渗摩尔

Msec、msec 毫秒

mU 毫单位

ng 奈克

PG、pg 皮克

pmol 皮摩尔

PPM、ppm 百万分率

S、s、sec 秒

TH 千

U 单位

UL、μL、uL 微升

UMOL、μmol 微摩尔

um、μm 微米

兽医学缩写

A 评定

AU 双耳(两只耳朵)

AWCM 动物福祉及比较药品

BAR 明亮、警示及反应性的

BCS 身体状况评分

BW 体重

CRT 毛细管再填充时间

DLAM 实验室动物药品部门

FC 摄食量

HC 氢皮质酮

IM 肌内

IV 静脉内

NHP 非人类灵长类动物

NSAID 非类固醇消炎药

MM 粘膜

P 计划

QAR 安静、警示及反应性的

QFC 定量摄食量

RR 呼吸速率

SC 皮下

SD 研究引向器(当用于本文数据表中时)

S/O 主观/客观观察

SOAP 主观/客观观察、评定、计划

TA 测试品

TM 测试品/材料

TX 处理

VS 兽医服务

WNL 在正常限值内

毒理动力学参数

C_max 观察到的浓度最大值

DN C_max 剂量归一化最大浓度，以C_max/剂量计算

T_max 观察到最大浓度的时间

AUC_0-t 从时间0至具有最后可测量浓度的时间的曲线下面积，使用线性梯形规则计算

AUC_0-24 从时间0至24小时的曲线下面积，使用线性梯形规则计算

DN AUC_0-24 剂量归一化的AUC_0-24，以AUC_0-24/剂量计算

AUC_0-inf 从时间0至无限长时间(仅第1天)的曲线下面积，以AUC_0-inf＝AUC_0-t+Ct/λz计算，其中Ct为最后观察到的可定量浓度并且λz为消除速率常量

t_1/2 消除半衰期，以ln(2)/λz计算

AR 累积比率，以(第8天、第28天或第42天的C_max或AUC_0-24)/(第1天或第15天的C_max或AUC_0-24)计算

I:P异构体与亲本比率，以(异构体的C_max或AUC_0-24)/(亲本的C_max或AUC_0-24)计算

实例1.具有2周恢复的犬中通过化合物A的4周经口管饲毒性及毒理动力学研究

此研究的目的为评估毒性并且测定测试品化合物A当经由经口管饲每日一次投与狗持续最多4周时的毒物动力学(TK)并且评定在2周恢复之后任何效果的可逆性。最初向动物投与5、30、200或100mg/kg/剂(最初，仅TK集合)，其中在第15天至第42天，200mg/kg/天剂量水平降低至60mg/kg/天(200/60mg/kg/剂)。

雄性和雌性犬分配于五组中，并且如表1中所指示投与剂量。动物经由经口管饲每日一次给药，持续最多28天，直到5mL/kg的体积。对照物品为在逆渗透水中制备的25％(w/w)羟丙基-β-环糊精(HPBCD；Kleptose口服级HPB)；pH 3.5±0.1。媒剂为在逆渗透水中制备的HPBCD(Kleptose口服级HPB)。

表1.剂量投与.

^a第1组仅投与对照物品。第5组动物在给药阶段的第11天处死。

^b指定用于恢复处死的动物(第1组、第3组及第4组中两只动物/性别/组)在剂量投与之后经历2周恢复。

^c在第1天至第8天，以200mg/kg/剂的水平向第4组中的动物投与剂量。在第15天开始，以60mg/kg/剂的水平向第4组中的动物投与剂量。

^d使用5.1813的校正因子针对效力校正浓度。

^e在第1天至第8天，以5mL/kg的体积向所有组中的动物投与剂量。在第9天开始，以2.5mL/kg的体积向第1组、第2组及第3组中的所有动物投与剂量。在第15天开始，以2.5mL/kg的体积向第4组中的动物投与剂量。在第9天，剂量持续以5mL/kg的体积投与第5组中的动物。

对毒性的评定基于死亡率、临床观察结果、体重、摄食量、眼科观察结果、心电图(ECG)测量以及临床及解剖病理学。收集血液样品以用于毒理动力学评估。

结果

来自第1天、第28天及第42天的所有调配物均在目标浓度的10％内(理论浓度的96.5％至103.0％范围内，其中相对标准差在0.5％至1.7％范围内)。

未收集在给药阶段的第9天及第15天由制备用于给药的调配物进行剂量分析的样品，其为方案偏差。预期在第9天及第15天制备的调配物也符合规格，因为在第1天、第28天及第42天制备用于给药的调配物的结果均符合规格。

所分析的所有调配物均满足研究使用的验收标准，并且向动物投与预定剂量。

媒剂对照组中的化合物A、化合物B和化合物C的所有浓度值均低于定量下限(＜1.00ng/mL)。

化合物A、化合物B和化合物C平均C_max和AUC_0-24值的性别差异小于2倍；因此，结果及论述基于组合性别值。

化合物A的毒物动力学

在经口管饲投与之后，化合物A经吸收，其中中值T_max值在第1天在5.00至9.00小时范围内，在第8天在5.00至12.0小时范围内、在第15天为6.00小时(仅第4组)、在第28天为4.00小时(仅第2组及第3组)及第42天为6.00小时(仅第4组)。在达到C_max之后，化合物A浓度下降，其中平均半衰期(t_1/2)值在第1天在6.54小时至7.60小时范围内、在第8天为8.08小时及第28天为8.19小时。归因于缺乏不同的消除阶段，未针对大部分曲线尝试消除阶段半衰期(t_1/2)的估算。在所有收集间隔下，化合物A的平均浓度值在直到给药后24小时为可测量的。

组合性别的平均浓度-时间曲线展示，化合物A的平均浓度随剂量水平随第1天及第8天从5mg/kg/剂至100mg/kg/剂以及第28天从5mg/kg/剂至30mg/kg/剂的增加而增加。在第1天及第8天剂量水平从100mg/kg/剂至200mg/kg/剂的进一步增加下，未观察到暴露量增加。当相比于单一剂量时，化合物A的平均浓度在多次剂量后一般类似。

如通过化合物A平均C_max和AUC_0-24值所评定的暴露随化合物A剂量水平在第1天及第8天从5mg/kg/剂至100mg/kg/剂以及在第28天从5mg/kg/剂至30mg/kg/剂的增加而增加。在第1天及第8天剂量水平从100mg/kg/剂至200mg/kg/剂的进一步增加下，未观察到暴露量增加。化合物A平均C_max和AUC_0-24值的增加小于与剂量成比例。

当相比于第1天以30mg/kg/剂及100mg/kg/剂水平(在适当时)时，化合物A平均C_max和AUC_0-24值通常在第8天及第28天更高，指示在多次剂量的后化合物A于犬中的潜在累积。在第8天，C_max的平均累积比值在1.16至1.86范围内并且AUC_0-24的平均累积比值在1.12至2.14范围内。在第28天，对于第2组的平均累积比值对于C_max和AUC_0-24分别为1.38及1.28并且对于第3组的平均累积比值对于C_max和AUC_0-24分别为1.96及2.12。

表2.犬血浆中的化合物A毒理动力学参数的概述

NR＝由于缺乏不同的消除阶段而未报告。

注意：呈现T_max的中值。

^a表示N＝1

化合物B的毒物动力学

在经口管饲投与化合物A之后，化合物B出现于血浆中，其中中值T_max值在第1天在6.00至9.00小时范围内，并且在第8天、第15天(仅第4组)、第28天(仅第2组及第3组)及第42天(仅第4组)为4.00小时。在达到C_max之后，化合物B浓度下降，对于第2组第1天、第8天及第28天的平均t_1/2值分别为7.60、8.18及8.19小时。归因于缺乏不同的消除阶段，未针对大部分曲线尝试消除阶段t_1/2的估算。在所有收集间隔下，化合物B的平均浓度值在直到给药后24小时为可测量的。

化合物B的平均浓度一般随化合物A剂量水平在第1天及第8天从5mg/kg/剂至100mg/kg/剂以及在第28天从5mg/kg/剂至30mg/kg/剂的增加而增加。在第1天及第8天剂量水平从100mg/kg/剂至200mg/kg/剂的进一步增加下，未观察到暴露量增加。当相比于单一剂量时，化合物B的平均浓度在化合物A的多次剂量后一般类似。

如通过化合物B平均C_max和AUC_0-24值所评定的暴露随化合物A剂量水平在第1天及第8天从5mg/kg/剂至100mg/kg/剂以及在第28天从5mg/kg/剂至30mg/kg/剂的增加而增加。在第1天及第8天剂量水平从100mg/kg/剂至200mg/kg/剂的进一步增加下，未观察到暴露量增加。化合物B平均C_max和AUC_0-24值的增加小于与剂量成比例。

当相比于第1天以30mg/kg/剂及100mg/kg/剂水平(在适当时)时，化合物B平均C_max和AUC_0-24值通常在第8天及第28天更高，指示在多次剂量之后化合物B于犬中的潜在累积。在第8天，对于第2组的平均累积比值对于C_max和AUC_0-24分别为1.10及1.07并且对于第3组的平均累积比值对于C_max和AUC_0-24分别为1.70及1.93。在第28天，对于第2组及第3组的平均累积比值对于C_max和AUC_0-24分别为1.40及1.32并且对于第3组的平均累积比值对于C_max和AUC_0-24分别为1.81及1.98。

在第1天，对于C_max平均化合物B异构体与亲本比率在0.621至0.677范围内并且对于AUC_0-24在0.605至0.712范围内。在第8天，对于C_max平均异构体与亲本比率在0.584至0.613范围内并且对于AUC_0-24在0.571至0.595范围内。在第15天，对于第4组，对于C_max平均异构体与亲本比率为0.551并且对于AUC_0-24为0.542。在第28天，对于第2组的平均异构体与亲本比率对于C_max和AUC_0-24分别为0.630及0.623并且对于第3组的平均异构体与亲本比率对于C_max和AUC_0-24分别为0.578及0.629。在第42天，对于第4组，对于C_max平均异构体与亲本比率为0.509并且对于AUC_0-24为0.513。

表3.犬血浆中的化合物B毒理动力学参数的概述

NR＝由于缺乏不同的消除阶段而未报告。

注意：呈现T_max的中值。

^a表示N＝1

化合物C的毒物动力学

在经口管饲投与化合物A之后，化合物C出现于血浆中，其中中值T_max值在第1天为6.00小时及在第8天、第15天(仅第4组)、第28天(仅第2组及第3组)及第42天(仅第4组)为4.00小时。在达到C_max之后，化合物C浓度下降，对于第2组第1天、第8天及第28天的平均t_1/2值分别为7.65、9.11及8.06小时。归因于缺乏不同的消除阶段，未针对大部分曲线尝试消除阶段t_1/2的估算。在所有收集间隔下，化合物C的平均浓度值在直到给药后24小时为可测量的。

化合物C的平均浓度一般随化合物A剂量水平在第1天及第8天从5mg/kg/剂至100mg/kg/剂以及在第28天从5mg/kg/剂至30mg/kg/剂的增加而增加。在第1天及第8天剂量水平从100mg/kg/剂至200mg/kg/剂的进一步增加下，未观察到暴露量增加。当相比于单一剂量时，化合物C的平均浓度在化合物A的多次剂量后一般类似。

如通过化合物C平均C_max和AUC_0-24值所评定的暴露随化合物A剂量水平在第1天及第8天从5mg/kg/剂至100mg/kg/剂以及在第28天从5mg/kg/剂至30mg/kg/剂的增加而增加。在第1天及第8天剂量水平从100mg/kg/剂至200mg/kg/剂的进一步增加下，未观察到暴露量增加。化合物C平均C_max和AUC_0-24值的增加小于与剂量成比例。

当相比于第1天以30mg/kg/剂及100mg/kg/剂水平(在适当时)时，化合物C平均C_max和AUC_0-24值通常在第8天及第28天更高，指示在多次剂量之后化合物C于犬中的潜在累积。在第8天，C_max的平均累积比值在1.11至1.63范围内并且AUC_0-24的平均累积比值在1.11至1.79范围内。在第28天，对于第2组的平均累积比值对于C_max和AUC_0-24分别为1.45及1.36并且对于第3组的平均累积比值对于C_max和AUC_0-24分别为1.73及1.86。

在第1天，对于C_max平均化合物C异构体与亲本比率在0.584至0.635范围内并且对于AUC_0-24在0.597至0.655范围内。在第8天，对于C_max平均异构体与亲本比率在0.508至0.584范围内并且对于AUC_0-24在0.504至0.574范围内。

在第15天，对于第4组，对于C_max平均异构体与亲本比率为0.521并且对于AUC_0-24为0.509。在第28天，对于第2组的平均异构体与亲本比率对于C_max和AUC_0-24分别为0.651及0.636并且对于第3组的平均异构体与亲本比率对于C_max和AUC_0-24分别为0.527及0.571。在第42天，对于第4组，对于C_max平均异构体与亲本比率为0.476并且对于AUC_0-24为0.481。

表4.犬血浆中的化合物C毒理动力学参数的概述

NR＝由于缺乏不同的消除阶段而未报告。

注意：呈现T_max的中值。

^a表示N＝1

化合物A、化合物B和化合物C平均C_max和AUC_0-24值的性别差异小于2倍。如通过化合物A、化合物B和化合物C平均C_max和AUC_0-24值所评定的暴露随化合物A剂量水平在第1天及第8天从5mg/kg/剂至100mg/kg/剂以及在第28天从5mg/kg/剂至30mg/kg/剂的增加而增加。在第1天及第8天剂量水平从100mg/kg/剂至200mg/kg/剂的进一步增加下，未观察到暴露量增加。化合物A、化合物B和化合物C平均C_max和AUC_0-24值的增加小于与剂量成比例。在多次剂量之后在犬中观察到化合物A、化合物B和化合物C分别最多2.14倍、1.98倍及1.86倍的潜在累积。

在给药阶段第1天至第8天期间，注意到所有组(包括对照)中的异常粪便观察结果及体重损失，并且这些观察结果可能归因于调配物中的HPBCD高浓度(25％)。在给药阶段的第9天的剂量减少之后，异常粪便观察结果的发生率减少。因此，这些观察结果视为不与化合物A相关。

在给药阶段的第4天，在濒死状态下处死投与100mg/kg/剂的一个雌性，其中临床观察到活性降低、液体粪便、恶心、脱水及痉挛；此动物的死亡视为测试品相关的。未在非预定间隔处所收集的非预定临床病理学数据中鉴别到显而易见的化合物A相关的器官毒性，并且变化(与剂量前阶段结果相比)可能继发于动物的临床濒死病状(潜在的低血压/休克)。未注意到宏观或微观发现，所述发现其确定濒死病状的病因。所有淋巴组织中轻微到适度地增加的淋巴细胞细胞凋亡与应激反应一致，而非化合物A的直接作用。所有投与100mg/kg/剂的动物在给药阶段的第11天处死。

对于投与100mg/kg/剂的一只雌性，在给药阶段的第4天的测试品相关死亡率及类似临床观察结果(呕吐、粪便异常、活动减少、摄食量降低及痉挛)在投与超过最大耐受剂量的≥100mg/kg/剂的动物中注意到。此导致在投与100mg/kg/剂(其最初仅针对TK集合指定)的所有动物及在恢复以60mg/kg/剂持续四周给药之前具有1周剂量暂停的高剂量动物(200mg/kg/剂)的给药阶段的第11天处死。临床观察结果在剂量暂停期间在以200mg/kg/剂投与的动物中消退。

所有其它动物存活到其预定的处死。

未注意到化合物A相关的临床观察结果或异常眼科观察结果。在任何剂量水平下，未注意到平均体重、体重增加或摄食量的化合物A相关的改变。在给药阶段ECG观察期间未注意到化合物A相关的异常。

未鉴别预定血液学、凝血、临床化学或尿样分析测试结果中的化合物A相关的作用。

未注意到化合物A相关的器官重量差异或宏观观察结果。

在非预定的早期终止及最终处死时，化合物A相关的显微镜发现包括向投与≥30mg/kg/剂的动物空肠及回肠的固有层中及向投与200/60mg/kg/剂的动物的十二指肠中及向投与100mg/kg/剂的一只雌性中的真空巨噬细胞的最少或略微浸润。投与≥5mg/kg/剂的动物的肠相关淋巴组织(GALT)/派尔斑(Peyer's patch)中及投与≥30mg/kg/剂的动物的肠系膜及下颌***及脾脏中的真空巨噬细胞的最少或略微浸润也视为化合物A相关的。在肺中，在投与≥30mg/kg/剂的动物中观察到与化合物A物相关的真空肺泡巨噬细胞的最少增加。归因于低严重程度及缺乏相关退化性或发炎变化，小肠、淋巴组织及肺中的真空巨噬细胞的化合物A相关增加视为非不利的。此细胞质空泡与如通过在先前2周口服毒性及毒理学动力学研究(Charles River 20.345；查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratories)公司,2020)中投与100mg/kg/剂化合物A的犬的肺、肠系膜***及回肠中的二级溶酶体内的轮状片层体(解译为髓鞘图)的超结构(透射电子显微法)发现所证明的磷脂病一致。

在投与200/60mg/kg/剂量的一个***雄性中注意到睪丸中的输精小管的轻微退化(两侧的)伴随附睾中增加的细胞碎片。此睪丸发现与投与化合物A的关系不明确，因为可在此性成熟阶段在犬的睪丸中观察到退化、剥离及睪丸胚胎上皮细胞的缺失(兰宁(Lanning)等人,2002)，并且此研究中睪丸退化的发生率在此实验室的历史控制范围内。

在恢复处死时，向投与30mg/kg/剂或200/60mg/kg/剂的动物的小肠(空肠和/或回肠)、GALT/派尔斑及下颌***中的最少真空巨噬细胞及最低限度地增加投与200/60mg/kg/剂的雄性的肺中的真空巨噬细胞表明部分逆转。注意到在任一剂量水平下脾中真空巨噬细胞未增加，指示完全逆转。最低限度地或适当地增加投与200/60mg/kg/剂的一只雄性及投与30mg/kg/剂或200/60mg/kg/剂的雌性的肠系膜***中的真空巨噬细胞的浸润，表明2周后不存在逆转。

总之，雄性和雌性米格鲁犬经由经口管饲100mg/kg/剂对照物品或化合物A持续10天、5mg/kg/剂及30mg/kg/剂化合物A持续4周及200mg/kg/剂持续一周，接着一周剂量暂停，并且随后恢复以60mg/kg/剂给药持续4周。60mg/kg/天的剂量水平基于未在先前以200mg/kg/剂投与10天的动物中的清晰或不良测试品相关发现而确定为未观察到的不良作用水平(NOAEL)。100mg/kg/剂及200mg/kg/剂的剂量水平由于100mg/kg/剂的死亡率而视为不利的，而200mg/kg/剂调配物为不耐受的并且必需减少剂量暂停及剂量。在给药阶段的第42天，针对化合物A，60mg/kg/剂的剂量水平所对应的平均性别合并的最大观察浓度(C_max)及浓度-时间曲线(AUC_0-24)下的面积值分别为561ng/mL及11,700ng*hr/mL；针对化合物B分别为288ng/mL及6090ng*hr/mL；以及针对化合物C分别为265ng/mL及5620ng*hr/mL。

尽管已描述多个本发明实施例，但显而易知，可改变基础实例以提供利用本发明化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明的范围应由申请及随附权利要求书界定，而非由本文借助于实例呈现的具体实施例界定。

Claims

1.一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，

其中在血浆中化合物A达成最多约561ng/mL的C_max，并且

其中化合物A为5-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。

2.根据权利要求1所述的方法，其中血浆中化合物A的C_max为约500ng/mL至约561ng/mL。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中血浆中化合物A的C_max为约450ng/mL至约550ng/mL。

4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中在血浆中化合物B达成最多约288ng/mL的C_max，

其中化合物B为5-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。

5.根据权利要求4所述的方法，其中血浆中化合物B的C_max为约260ng/mL至约288ng/mL。

6.根据权利要求4或5所述的方法，其中血浆中化合物B的C_max为约240ng/mL至约260ng/mL。

7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中在血浆中化合物C达成最多约265ng/mL的C_max，

其中化合物C为5-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。

8.根据权利要求7所述的方法，其中血浆中化合物C的C_max为约240ng/mL至约265ng/mL。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其中血浆中化合物C的C_max为约220ng/mL至约240ng/mL。

10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物A以约10mg/kg至约200mg/kg的剂量投与。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述化合物A以选自由以下组成的群组的剂量投与：约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg和约90mg/kg。

12.一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或组合物，

其中在血浆中化合物A达成最多约11700ng*hr/mL的AUC_0-24，并且

13.根据权利要求12所述的方法，其中血浆中化合物A的AUC_0-24为约11,000ng*h/mL至约11,700ng*h/mL。

14.根据权利要求12或13所述的方法，其中血浆中化合物A的AUC_0-24为约10,000ng*h/mL至约11,000ng*h/mL。

15.根据权利要求12至14中任一权利要求所述的方法，其中在血浆中化合物B达成最多约6090ng*h/mL的AUC_0-24，并且

16.根据权利要求15所述的方法，其中血浆中化合物B的AUC_0-24为约5500ng*h/mL至约6090ng*h/mL。

17.根据权利要求15或16所述的方法，其中血浆中化合物B的AUC_0-24为约5,000ng*h/mL至约5500ng*h/mL。

18.根据权利要求12至17中任一权利要求所述的方法，其中在血浆中化合物C达成最多约5620ng*h/mL的AUC_0-24，并且

其中化合物B为5-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。

19.根据权利要求18所述的方法，其中血浆中化合物C的AUC_0-24为约5000ng*h/mL至约5620ng*h/mL。

20.根据权利要求18或19所述的方法，其中血浆中化合物C的AUC_0-24为约4500ng*h/mL至约5,000ng*h/mL。

21.根据权利要求12至20中任一权利要求所述的方法，其中化合物A以约10mg/kg至约200mg/kg的剂量投与。

22.根据权利要求12至21中任一权利要求所述的方法，其中化合物A以选自以下的剂量投与：约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg和约90mg/kg。

23.根据权利要求1至22中任一权利要求所述的方法，其中化合物A的T_max在约4小时至12小时内达成。

24.根据权利要求1至23中任一权利要求所述的方法，其中所述自身免疫/自身发炎性疾病选自皮肤、风湿性及肠胃自身免疫/自身发炎性疾病。

25.根据权利要求1至23中任一权利要求所述的方法，其中所述自身免疫/自身发炎性疾病为选自异位性皮炎(AD)和化脓性汗腺炎(HS)的皮肤自身免疫/自身发炎性疾病。