ES2289349T3 - Derivados de heteroaril-pirimidina como inhibidores de jak. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de formula IVa: (Ver fórmula) o una sUso de un compuesto según cualquiera de las reivinal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cudicaciones 1 a 4 o una composición según la reivinal: R X es hidrógeno un grupo alifático C1 - 6 opcdicación 5, en la elaboración de un medicamento paionalmente sustituido; m es 0, 1 ó 2; y ZR 5 es Clra tratar o aliviar a gravedad de una enfermedad o, F, Br, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, cicl trastorno seleccionado entre una respuesta inmuneopropilo, nitro, CN, OMe, OEt, CF3, NH2, fenilo, b, una enfermedad autoinmune, una enfermedad neurodencilo, benciloxi, OH, metileno-dioxi, SO2NH2, CONegenerativa o una enfermedad maligna sólida o hemaH2, CO2Me, fenoxi, O-piridinilo, SO2-fenilo, nitrotológica, una reacción de hipersensibilidad alérgifenoxi, aminofenoxi, S-dimetilpirimidina, NH-fenilca o de tipo I, asma, rechazo de trasplantes, enfeo, NH-metoxifenilo, piridinilo, aminofenilo, fenolrmedad de injerto frente a hospedante, artritis re, cloro-fluoro-fenilo, dimetilaminofenilo, CF3-fenumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosilo, dimetilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, metis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica familioxifenoxi, clorofenoxi, etoxifenoxi o fluorofenoxiar (FALS), leucemia o linfoma. ; en donde...
Description
Derivados de
heteroaril-pirimidina como inbhibidores de Jak.
La presente solicitud reivindica prioridad según
la norma 35 U.S.C. 119(e) para la solicitud provisional
número 60/423,579, presentada el 4 de noviembre de 2002, titulada
"Composiciones útiles como inhibidores de Jak y otras proteínas
quinasas", cuyo contenido completo se incorpora como referencia a
la presente memoria descriptiva.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles como inhibidores de proteínas quinasas. La invención
proporciona también composiciones farmacéuticamente aceptables que
comprenden los compuestos de la invención y métodos para usar las
composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha
estado considerablemente ayudada en los últimos años por una mejor
comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas
asociadas con las enfermedades. Una clase importante de enzimas que
ha sido el objeto de un estudio intensivo son las proteínas
quinasas.
Las proteínas quinasas constituyen una gran
familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son
responsables del control de una diversidad de procedimientos de
transducción de señales en la célula. (Véase, Hardie, G. y Hanks,
S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press,
San Diego, CA: 1995). Las proteínas quinasas se cree que han
evolucionado a partir de un gen ancestral común debido a la
conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las
quinasas contienen un dominio catalítico similar de
250-300 aminoácidos. La quinasas pueden ser
clasificadas en familias por los sustratos que fosforilan (por
ejemplo, proteína-tirosina,
proteína-serina/treonina lípidos, etc.). Los restos
de secuencia se ha identificado que corresponden generalmente a
cada una de estas familias de quinasas (véase, por ejemplo, Hanks,
S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9,
576-596; Knighton et al.,
Science 1991, 253, 407-414; Hiles
et al., Cell 1992, 70, 419-429;
Kunz et al., Cell 1993, 73,
585-596; García-Bustos et
al., EMBO J. 1994, 13,
2352-2361).
Muchas enfermedades están asociadas con
respuestas celulares anormales provocadas por acontecimientos
mediados por proteínas quinasas. Estas enfermedades incluyen
enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades
óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y
neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias
y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con
hormonas. Consecuentemente, ha habido un esfuerzo sustancial en la
química de las medicinas para encontrar inhibidores de proteínas
quinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.
Las quinasas de Janus (JAK) son una familia de
tirosinas quinasas que consisten en JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las
JAK desempeñan una función crítica en la señalización de citoquinas.
Los sustratos en dirección descendente de la familia de JAK de
quinasas incluyen el transductor y activador de señales de proteínas
de trascripción (STAT). La señalización de JAK/STAT ha estado
implicada en la mediación de muchas respuestas inmunes anormales
como alergias, asma, enfermedades autoinmunes como rechazo de
trasplantes, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y
esclerosis múltiple, así como en enfermedades malignas sólidas y
hematológicas como leucemias y linfomas. Ha sido investigada la a
intervención farmacéutica en la trayectoria de JAK/STAT [Frank
Mol. Med. 5, 432-456 (1999) & Seidel, et
al, Oncogene 19, 2645-2656 (2000)].
La JAK1, JAK2, y TYK2 son ubicuamente
expresadas mientras que la JAK3 es predominantemente expresada en
células hematopoyéticas. La JAK3 se une exclusivamente a la cadena
gamma de receptores de citoquinas comunes (\gamma_{c}) y es
activada por IL-2, IL-4,
IL-7, IL-9, y IL-15.
La proliferación y supervivencia de mastocitos de murina inducidas
por IL-4 y IL-9 han mostrado de
hecho, que son dependientes de la señalización de JAK3 y
\gamma_{c} [Suzuki et al, Blood 96,
2172-2180 (2000)].
La reticulación de los receptores de
inmunoglobulina (Ig) E con afinidad elevada por mastocitos
sensibilizados conduce a una liberación de mediadores
proinflamatorios, que incluyen un cierto número de citoquinas
vasoactivas que dan lugar a reacciones alérgicas o de
hipersensibilidad inmediata (tipo I) [Gordon et al,
Nature 346, 274-276 (1990) &
Galli, N. Engl. J. Med., 328, 257-265
(1993)]. Ha sido establecida una función crucial para JAK3 en las
respuestas de mastocitos mediadas por receptores de IgE in
vitro y in vivo [Malaviya, et al, Biochem.
Biophys. Res. Commun. 257, 807-813
(1999)]. Además, ha sido también descrita la prevención de
reacciones de hipersensibilidad de tipo I que incluyen anafilaxis,
mediadas por la activación de mastocitos a través de la inhibición
de JAK3 [Malaviya et al, J. Biol. Chem. 274,
27028-27038 (1999)]. La dirección a diana de
mastocitos con inhibidores de JAK3 moduló la desgranulación de
mastocitos inhibidores in vitro y previno reacciones
anafilácticas mediadas por receptores de IgE/antígenos in
vivo.
Un estudio reciente describió la dirección a
diana satisfactoria de JAK3 para la supresión inmune y la aceptación
de aloinjertos. El estudio demostró una supervivencia dependiente
de la dosis de aloinjerto de corazón de búfalo en receptores Wistar
Furth tras la administración de JAK3, indicando la posibilidad de
regular respuestas inmunes no deseadas en el injerto frente a una
enfermedad del hospedante [Kirken, Transpl. Proc. 33,
3268-3270 (2001)].
La fosforilación de STAT mediada por
IL-4 ha estado implicada como el mecanismo
involucrado en las etapas tempranas y tardías de la artritis
reumatoide (RA). La sobrerregulación de citoquinas proinflamatorias
en el sinovio y el fluido sinovial de la RA es una característica
de la enfermedad. Se ha demostrado que la activación mediada por
IL-4 de la trayectoria de IL-4/STAT
es mediada a través de las quinasas de Janus (JAK 1 y 3) y que las
quinasas JAK asociadas a IL-4 son expresadas en el
sinovio de RA [Muller-Ladner, et al, J.
Immunol. 164, 3894-3901 (2000)].
La esclerosis lateral amiotrófica familiar
(FALS) es un trastorno neurodegenerativo fatal que afecta
aproximadamente a un 10% de pacientes de ALS. Las tasas de
supervivencia de ratones con FALS fueron aumentadas tras un
tratamiento con un inhibidor específico de JAK3. Esto sugirió que
la JAK desempeña una función en la FALS [Trieu, et al,
Biochem. Bioplzys. Res. Commun. 267,
22-25 (2000)].
Las proteínas transductoras de señales y
activadoras de la transcripción (STAT) son activadas, entre otras,
por las quinasas de la familia JAK. Los resultados de un estudio
reciente sugirieron la posibilidad de una intervención en la
trayectoria de señalización de JAK/STAT dirigiendo a diana quinasas
de la familia JAK con inhibidores específicos para el tratamiento
de leucemia [Sudbeck, et al, Clin. Cancer Res.
5, 1569-1582 (1999)]. Los compuestos
específicos para JAK3 se mostró que inhibían el crecimiento
clonogénico de las líneas celulares que expresan JAK3 DAUDI, RAMOS,
LC1; 19, NALM-6, MOLT-3 y
HL-60.
En modelos de animales, las proteínas de fusión
TEL/JAK2 han inducido trastornos mieloproliferativos en líneas
celulares hematopoyéticas, y la introducción de TEL/JAK2 dio lugar a
la inactivación de STAT1, STAT3, STAT5, y el crecimiento
independiente de citoquinas [Schwaller, et al, EMBO J.
17, 5321-5333 (1998)].
La inhibición de JAK3 y TYK2 suprimió la
fosoforilación por tirosina de STAT3, e inhibió el crecimiento
celular de fungoides de micosis, una forma de linfoma de células T
cutáneas. Estos resultados implicaron quinasas de la familia JAK en
la trayectoria de JAK/STAT constitutivamente activada que está
presente en micosis fungoide [Nielsen, et al, Proc. Nat.
Acad. Sci. U.S.A. 94, 6764-6769 (1997)].
Análogamente, STAT3, STAT5, JAK1 y JAK2 se demostró que estaban
constitutivamente activadas en el linfoma de células T de ratón
caracterizado inicialmente por una sobresprexión de LCK, implicando
así adicionalmente la trayectoria de JAK/STAT en el crecimiento
celular anormal [Yu, et al, J. Immunol. 159,
5206-5210 (1997)]. Además, la activación de STAT 3
mediada por IL-6 fue bloqueada por un inhibidor de
JAK, conduciendo a la sensibilización de las células de mieloma
respecto a la apoptosis [Catlett-Falcone, et
al, Immunity 10, 105-115
(1999)].
Las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) son
proteínas quinasas de serina/treonina que consisten en un lóbulo
amino-terminal con elevado contenido de láminas
\beta y un lóbulo carboxi-terminal más grande que
es altamente \alpha-helicoidal. Las CDK muestran
los 11 subdominios compartidos por todas las proteínas quinasas y
varían en un intervalo de peso molecular de 33 a 44 kD. Esta familia
de quinasas, que incluye CDK1, CDK2, CDK4, y CDK6, requiere la
fosforilación en el residuo correspondiente a Thrl 160 de CDK2 con
el fin de que sea completamente activa [Meijer, L., Drug
Resistance Updates, 3,83-88 (2000)].
Cada complejo de CDK esta formado a partir de
una subunidad de ciclina reguladora (por ejemplo, ciclina A, B1,
B2, D1, D2, D3, y E) una subunidad de quinasa catalítica (por
ejemplo, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5 y CDK6). Cada par diferente de
quinasa/ciclina funciona para regular las fases diferentes y
específicas del ciclo celular conocido como las fases G1, S, G2, y
M [Nigg, E., Nature Reviews, 2, 21-32
(2001); Flatt, P., Pietenpol, J., Drug Metabolism Reviews,
32, 283-305 (2000)].
Las CDK han estado implicadas en trastornos de
proliferación celular, particularmente en el cáncer. La
proliferación celular es un resultado de la desregulación directa o
indirecta de división celular y las CDK desempeñan una función
crítica en la desregulación de las diversas fases de este ciclo. Por
ejemplo, la sobreexpresión de ciclina D1 esta comúnmente asociada
con numerosos cánceres humanos que incluyen carcinomas de mamas,
colon, hepatocelular y gliomas [Flatt, P., Pietenpol, J., Drug
Metabolism Reviews, 32, 283-305
(2000)]. El complejo de CDK2/ciclina E desempeña una función clave
en el progreso a partir de las fases tempranas G1 a S del ciclo
celular, y la sobreexpresión de ciclina E ha estado asociada con
diversos tumores sólidos. Por lo tanto, los inhibidores de ciclinas
B1, E o sus CDK asociadas son dianas útiles para la terapia del
cáncer [Kaubisch, A., Schwartz, G., The Cancer Journal,
6, 192-212 (2000)].
Las CDK, especialmente la CDK2, desempeñan
también una función en el desarrollo de la apoptosis y células T.
La CDK2 ha sido identificada como un regulador clave de la apoptosis
de timocitos [Williams, O., et al, European Journal of
Immunology, 709-713 (2000)]. La estimulación de
la actividad de quinasas CDK2 está asociada con el progreso de la
apoptosis en timocitos, en respuesta a estímulos específicos. La
inhibición de la actividad de quinasas CDK2 bloquea esta apoptosis,
dando lugar a la protección de timocitos.
Además de regular el ciclo celular y la
apoptosis, las CDK están directamente involucradas en el
procedimiento de transcripción. Numerosos virus requieren CDKs para
su procedimiento de replicación. Ejemplos en los en que los
inhibidores de CDK restringen la replicación viral incluyen
citomegalovirus humanos, virus de herpes y virus zoster de la
varicela [Meijer, L., Drug Resistance Updates, 3,
83-88 (2000)].
La inhibición de CDK es útil también para el
tratamiento de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de
Alzheimer. La aparición de filamentos helicoidales emparejados (PHF)
asociados con la enfermedad de Alzheimer está provocada por la
hiperfosforilación de la proteína tau por CDK5/p25 [Meijer, L.,
Drug Resistance Updates, 3, 83-88
(2000)].
La JNK es un miembro de la familia de proteínas
quinasas activadas por mitógenos (MAP). Las quinasas MAP (MAPK) son
activadas por una diversidad de señales que incluyen factores de
crecimiento, citoquinas, radiación UV y agentes inductores de
estrés. Las MAPK son serina/treonina quinasas y su activación se
produce mediante la fosforilación dual de treonina y tirosina en el
segmento Thr-X-Tyr en el bucle de
activación. Las MASPK fosforilan diversos sustratos que incluyen
factores de trascripción, que a su vez regulan la expresión de
conjuntos específicos de genes y, por tanto, median una respuesta
específica al estímulo.
Tres genes distintos, JNK1, JNK2, JNK3, han sido
identificados para esta familia de quinasas, y existen al menos
diez isoformas de escisión diferentes de las JNK en células de
mamíferos [Gupta et al., EMBO J., 15,
2760-70 (1996)]. Los miembros de la familia JNK son
activados por citoquinas proinflamatorias como factor \alpha de
necrosis tumoral (TNF\alpha) e interleucina-1
\beta (IL-1\beta), así como por tensión
ambiental, que incluye anisomicina, irradiación UV, hipoxia y
choque osmótico [Minden et al., Biochemica et Biophysica
Acta, 1333, F85-F104 (1997)].
Los sustratos en dirección descendente de las
JNK incluyen factores de transcripción c-Jun,
ATF-2, Elkl, p53 y una proteína del dominio de la
muestra celular (DENN) [Zhang et al. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 95, 2586-91 (1998)]. Cada
isoforma de JNK se une a estos sustratos con afinidades diferentes,
sugiriendo una regulación de las trayectorias de señalización
mediante especifidad de sustratos de las diferentes JNK in
vivo (Gupta et al., supra).
Las JNK, junto con otras MAPK, han estado
implicadas por tener una función en mediar la respuesta celular al
cáncer, agregación plaquetaria inducida por trombina, trastornos de
inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, muerte celular,
alergia, osteoporosis y enfermedad cardíaca. Las dianas terapéuticas
relacionadas con la activación de la trayectoria de JNK incluyen
leucemia mielogenosa crónica (CML), artritis reumatoide, asma,
osteoartritis, isquemia, cáncer y enfermedades
neurodegenerativas.
Diversos informes han detallado la importancia
de la activación de JNK asociada con la enfermedad hepática o
episodios de isquemia hepática [Nat. Genet. 21,
326-9 (1999); FEBS Lett 420,
201-4 (1997); J. Clin. Invest. 102,
1942-50 (1998); Hepatology 28,
1022-30 (1998)]. Por lo tanto, la inhibición de JNK
puede ser útil para tratar diversos transtornos hepáticos.
Ha sido descrita también una función de la JNK
en enfermedades cardiovasculares como infarto de miocardio o fallo
cardíaco congestivo, también se ha mostrado que la JNK media
respuestas hipertróficas para diversas formas de tensión cardíaca
[Circ. Res. 83, 167-78 (1998);
Circulation 97, 1731-7 (1998); J.
Biol. Chem. 272, 28050-6 (1997);
Circ. Res. 79, 162-73 (1996); Circ.
Res. 78, 947-53 (1996); J. Clin.
Invest. 97, 508-14 (1996)].
Se ha demostrado que la cascada de JNK desempeña
también una función en la activación de células T, incluida la
activación del promotor IL-2. Por tanto, los
inhibidores de JNK pueden tener utilidad terapéutica en la
alteración de respuestas inmunes patológicas [J. Immunol
162, 3176-87 (1999); Eur. J. Immunol.
28, 3867-77 (1998); J. Exp. Med.
186, 941-53 (1997); Eur. J. Immunol.
26, 989-94 (1996)].
Ha sido establecida también una función para la
activación de JNK en diversos cánceres, sugiriendo el uso potencial
de inhibidores de JNK en el cáncer. Por ejemplo, la JNK
constituidamente activada está asociada con la tumorigénesis
mediada por HTLV-1 [Oncogene 13,
135-42 (1996)]. La JNK puede desempeñar una función
en el sarcoma de Kaposi (KS) porque se cree que los efectos
proliferativos de bFGF y OSM sobre células de KS están mediados por
su activación de la trayectoria señalizadora de JNK [J. Clin.
Invest. 99, 1798-804 (1997)]. Otros
efectos proliferativos de otras citoquinas implicadas en la
proliferación de KS, como el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), IL-6 y TNF\alpha, pueden estar
mediados también por JNK. Además, la regulación del gen
c-jun en células transformadas
BCR-ABL se corresponde con la actividad de JNK,
sugiriendo una función para los inhibidores de JNK en el
tratamiento de la leucemia mielogenosa crónica (CML) [Blood
92, 2450-60 (1998)].
La JNK1 y JNK2 están ampliamente expresadas en
una diversidad de tejidos. Por el contrario, la JNK3 es
selectivamente expresada en el cerebro y en una medida inferior en
el corazón y los testículos [Gupta et al., supra;
Mohit et al., Neuron 14, 67-78
(1995); Martin et al., Brain Res. Mol. Brain
Res. 35, 47-57 (1996)]. La JNK3 ha
estado asociada a la apoptosis neuronal inducida por ácido kaínico,
indicando una función de JNK en la patogénesis de la neurotoxicidad
de glutamato. En el cerebro humano adulto, la expresión JNK3 está
localizada a una subpoblación de neuronas piramidales en las
regiones CA1, CA4 y del subiculum del hipocampo y las capas 3 y 5
de la neocorteza [Mohit et al., supra]. Las neuronas
CA1 de pacientes con hipoxia aguda mostraron una fuerte
inmunorreactividad de JNK3 nuclear en comparación con la tensión
cicloplásmica difusa y mínima de las neuronas del hipocampo de
tejidos de cerebro de pacientes normales [Zhang et al.,
supra]. Por lo tanto, la JNK3 parace que está involucrada en
el deterioro hipóxico e isquémico de neuronas CA1 en el
hipocampo.
Además, JNK3 se localiza conjuntamente de forma
inmunoquímica con neuronas vulnerables en la enfermedad de
Alzheimer [Mohit et al., supra]. La rotura del gen de
JNK3 provocó la resistencia de los ratones al ácido kaínico
agonista de receptores de glutamato excitotóxicos, incluidos los
efectos sobre la actividad de los ataques, la actividad
transcripcional de AP-1 y la apoptosis de las
neuronas del hipocampo, indicando que la trayectoria señalizadora
de JNK3 es un componente crítico en la patogénesis de la
neurotoxicidad del glutamato [Yang et al., Nature,
389, 865-870 (1997)].
Basándose en estos descubrimientos, la
señalización de JNK, especialmente la de JNK3, ha estado implicada
en sectores de enfermedades neurodegenerativas activadas por
apoptosis como la enfermedad Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
ALS (esclerosis lateral amiotrófica), epilepsia y ataques,
enfermedad de Huntington, lesiones de traumas craneales, así como
apoplejía isquémica y hemorrágica.
La ZAP-70 es esencial para la
señalización de receptores de células T. La expresión de esta
tiroxina quinasa está restringida a células T y células asesinas
naturales. La importancia de la ZAP-70 en la función
de células T ha sido demostrada en pacientes humanos, líneas de
células T humanas y ratones. Los pacientes humanos que sufren una
forma rara de síndrome de deficiencia combinada grave (SCID) poseen
mutaciones homocigóticas en ZAP-70 (examinadas por
Elder J. de hematológica/oncológica pedriática 19(6)
546-550 1997). Estos pacientes tienen una
inmunodeficiencia profunda, carecen de células T CD8+ y tienen
células T CD4+ que son insensibles a la estimulación mediada por
receptores de células T (TCR). A continuación de la activación por
TCR, estas células CD4+ muestran defectos graves en la movilización
de Ca2+, fosforilación de tirosina de sustratos en dirección
descendente, proliferación y producción 70 de IL-2
(examinado en la publicación Elder Pedriatric 39,
743-748). Las células Jurkat humanas que carecen de
ZAP-70 proporcionan también aportaciones importantes
en la función crítica de ZAP-70 en la señalización
de receptores de células T. Un clon de Jurkat (p116) sin proteína
ZAP-70 detectable se mostró que tenía defectos en la
señalización de receptores de células T, que podían ser corregidos
mediante la nueva introducción de wt ZAP-70
(Williams et al Molecular and Cellular Biology 18 (3),
1388-1399 1998). Estudios en ratones que carecen de
ZAP-70 demuestran también una necesidad de
ZAP-70 en la señalización de receptores de células
T. Los ratones deficientes en ZAP-70 tienen defectos
profundos en el desarrollo de células T y la señalización de
receptores de células T en timocitos está dificultada (Negishi
et al, Nature 376, 435-438 1995).
La importancia del dominio de quinasa en la
función de ZAP-70 está demostrada por estudios de
pacientes humanos y ratones que expresan mutaciones idénticas en
el resto de DLAARN en el dominio de quinasa de
ZAP-70. La inactivación de la actividad de quinasa
por esta mutación da lugar a una señalización defectuosa de
receptores de células T (Elder et al J. Immunology
656-661 2001). La ZAP-70
catalíticamente inactiva (Lys369Arg) era también defectuosa en
restablecer la señalización de receptores de células T en un clon de
células Jurkat deficiente en ZAP-70 (p116)
(Williams et al Molecular and Cellular Biology 18 (3),
1388-1399 1998).
Consecuentemente, hay una gran necesidad de
desarrollar inhibidores de proteínas quinasas de JAK, JNK, CDK y
ZAP-70 que sean útiles para tratar diversas
enfermedades o estados asociados con la activación de JAK, JNK, CDK
y ZAP-70, particularmente considerando los
tratamientos inadecuados actualmente disponibles para la mayoría de
estos trastornos.
El documento WO 02/102800 describe compuestos
de
5-(2-aminipirimidinil-4-il)bencisoxazol
que se describe que son inhibidores de proteínas quinasas de
mamíferos GSK-3 y JAK.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de
esta invención, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables,
son eficaces como inhibidores de proteínas quinasas, JNK,
ZAP-70 y CDK. En ciertas realizaciones, estos
compuestos son eficaces como inhibidores de proteínas quinasas JAK,
JNK, ZAP-70 y CDK. Estos compuestos tienen la
fórmula general I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la que W^{1} es nitrógeno, W^{2} es
C-(U)_{p}R^{U},W^{3} es C-(V)_{q}R^{V} y
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se describen con
posterioridad.
Estos compuestos y sus composiciones
farmacéuticas son útiles para tratar o prevenir una diversidad de
trastornos, como enfermedad cardíaca, diabetes, enfermedad de
Alzheimer, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades
inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes,
trastornos óseos destructivos como osteoporosis, trastornos
proliferativos, trastornos infecciosos, enfermedades
inmunológicamente mediadas y enfermedades virales. Las
composiciones son útiles también en métodos para prevenir la muerte
celular y la hiperplasia y, por lo tanto, pueden ser usadas para
tratar o prevenir la repercusión/isquemia en apoplejía, ataques
cardíacos e hipoxia de órganos. Las composiciones son útiles
también en métodos para prevenir la agregación plaquetaria inducida
por trombinas. Las composiciones son especialmente útiles para
trastornos como leucemia mielógena crónica (CML), artritis
reumatoide, asma, osteoporosis, isquemia, cáncer, enfermedad
hepática que incluye isquemia hepática, enfermedad cardíaca como
infarto de miocardio y fallo cardíaco congestivo, estados inmunes
patológicos que incluyen activación de células T y trastornos
neurodegenerativos.
Los compuestos proporcionados por esta invención
son útiles también para el estudio de quinasas y fenómenos
biológicos y patológicos; el estudio de las trayectorias de
transducción de señales intracelulares mediadas por estas quinasas
y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasas.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula general I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
cual:
W^{1} es nitrógeno, W^{2} es
C-(U)_{p}R^{U} yW^{3} es C-(V)_{q}R^{V};
p y q son cada una independientemente 0 o 1;
R^{U} y R^{V} son cada uno
independientemente hidrógeno;
U y V son cada uno independientemente un
enlace;
R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente y
condensados al anillo B forman un resto cíclico seleccionado entre
uno de los siguientes:
en los que cada aparición de
R^{X} es independientemente hidrógeno, QR o Q_{n}Ar^{1}; n es
cero o
uno;
y Q es una cadena de alquilideno
C_{1-4} opcionalmente sustituida en la que una
unidad de metileno de Q está opcionalmente sustituida con CO,
CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR,
SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S, o NR;
R^{3} es hidrógeno
R^{4} es Ar^{1}; y
cada aparición de R es independientemente
hidrógeno o un grupo alifático C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o dos R unidos al mismo átomo de
nitrógeno se toman opcionalmente de forma conjunta con el átomo de
nitrógeno para formar un anillo de 3-7 miembros
saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que
tiene 0-2 heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o
azufre;
Ar^{1} es un anillo monocíclico de
5-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o
completamente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos
independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre,
o un sistema de anillos bicíclico de 8-12 miembros
saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que
tiene 0-5 heteroátomos independientemente
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde Ar^{1}
está opcionalmente sustituido con m apariciones independientes de
Z-R^{5}; en donde m es 0-5, Z es
un enlace o es una cadena de alquilideno
C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades de
metileno de Z están opcionalmente sustituidas con CO, CO_{2},
COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO,
NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S, o NR; y cada aparición
de R^{5} es independientemente hidrógeno, un grupo alifático,
heteroalifático, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido,
halógeno, NO_{2}, CN, OR, SR, N(R)_{2}, NRCOR,
NRCON(R)_{2}, NRCO_{2}R, COR, CO_{2}R, OCOR,
CON(R)_{2}, OCON(R)_{2}, SOR,
SO_{2}R, SO_{2}N(R)_{2}, NRSO_{2}R,
NRSO_{2}N(R)_{2}, COCOR o COCH_{2}COR.
Los compuestos de esta invención incluyen los
anteriormente descritos de forma general, y están adicionalmente
ilustrados por las clases, subclases y especies descritas en la
presente memoria descriptiva. Como se usan en la presente memoria
descriptiva, deben ser aplicadas las siguientes definiciones salvo
que se indique otra cosa. Para los fines de esta invención, los
elementos químicos son identificados de acuerdo con la Tabla
Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and
Physics, 75^{th} Ed. Adicionalmente, los principios generales de
química orgánica son descritos en "Organic Chemistry", Thomas
Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's
Advanced Organic Chemistry", 5^{th} Ed., Ed.: Smith, M. B. and
March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cuyos contenidos
completos se incorporan como referencia a la presente memoria
descriptiva.
Como se describen en la presente memoria
descriptiva, los compuestos de la invención pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, como son
ilustrados de forma general con anterioridad, o como son ilustrados
mediante las clases, subclases y especies particulares de la
invención. Se apreciará que expresión "opcionalmente
sustituido" es usada de forma intercambiable con la expresión
"sustituido o sin sustituir". En general, el término
"sustituido", cuando este preferido por el término
"opcionalmente" o no, se refiere a la sustitución de los
radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un
sustituyente especificado. Salvo que se indique otra cosa, un grupo
opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada parte
sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier
estructura dada pueda estar sustituida con más de un sustituyente
seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser
igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de
sustituyentes previstas por esta invención son preferentemente las
que dan lugar a la formación de compuestos estables o químicamente
factibles. El término "estable", como se usa en la presente
memoria descriptiva, se refiere a compuestos que no son
sustancialmente alterados cuando son sometidos a condiciones que
permiten su producción, detección y preferentemente su recuperación
o purificación, y son usados para una o más de las finalidades
descritas en la presente memoria descriptiva. En algunas
realizaciones, un compuesto estable o compuesto químicamente
factible es uno que no es sustancialmente alterado cuando es
mantenido a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad
u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una
semana.
El término "alifático" o la expresión
"grupo alifático", como se usan en la presente memoria
descriptiva, significan una cadena hidrocarbonada lineal (es decir,
sin ramificar) o ramificada, sustituida o sin sustituir, que está
completamente saturada o que contiene una o más unidades de
instauración, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo
bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más
unidades de instauración, pero que no es aromático (también
denominado en la presente memoria descriptiva "carbociclo"
"cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un único
punto de unión al resto de la molécula. Salvo que se especifique
otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20
átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos
alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono
alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen
1-8 átomos de carbono alifáticos. Todavía, en otras
realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-6
átomos de carbono alifáticos, e incluso en otras realizaciones, los
grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono
alifáticos. En algunas realizaciones "cicloalifático" (o
"carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un
hidrocarburo C_{3}-C_{8} monocíclico o un
hidrocarburo C_{8}-C_{12} bicíclico que está
completamente saturado o que contiene una o más unidades de
instauración, pero que no es aromático, que tiene un único punto de
unión al resto de la molécula, en el que cualquier anillo
individual en dicho sistema de anillos tiene 3-7
miembros. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero sin
limitación, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o
ramificados,
sustituidos o sin sustituir, y sus híbridos como (cicloaqluil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
sustituidos o sin sustituir, y sus híbridos como (cicloaqluil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término "heteroalifático", como se usa
en la presente memoria descriptiva, significa grupos alifáticos en
los que uno o dos átomos de carbono están independientemente
sustituidos con uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o
silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o sin
sustituir, ramificados o sin ramificar, ser cíclicos o acíclicos e
incluir grupos "heterociclo", "heterociclilo",
"heterocicloalifático" o "heterocíclicos".
Los términos "heterociclo",
"heterociclilo", "heterociclolifático" o
"heterocíclico", como se usan en la presente memoria
descriptiva, significan sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos
o tricíclicos no aromáticos en los que uno o más miembros del
anillo son un heteroátomo independientemente seleccionado. En
algunas realizaciones, el grupo "heterociclo",
"heterociclilo", "heterocicloalifático" o
"heterocíclico" tiene tres a catorce miembros del anillo, de
los que uno o más miembros del anillo son un heteroátomo
independientemente seleccionado entre oxígeno, azufre, nitrógeno o
fósforo y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del
anillo.
El término "heteroátomo" significa uno o
más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluidas
cualquiera de las formas oxidadas de nitrógeno, azufre, fósforo o
silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico, o un
nitrógeno sustituible de un anillo aromático, por ejemplo, N (como
en
3,4-dihidro-2H-pirrolilo),
NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo
sustituido en N).
El término "insaturado", como se usa en la
presente memoria descriptiva significa que un resto tiene una o más
unidades de instauración.
El término "alcoxi" o "tioalquilo"
como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un
grupo alquilo, como se definió previamente, unido a la cadena
carbonada principal a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi")
o azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalquilo",
"haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo,
alquenilo o alcoxi, que en su caso pueden estar sustituidos con uno
o más átomos de halógenos. El término "halógeno" significa F,
Cl, Br o I.
El término " arilo" usado solo o como
parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o
"ariloxialquilo" se refiere a sistemas de anillos
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco
a catorce miembros del anillo, de los que al menos un anillo en el
sistema es aromático y en los que cada anillo en el sistema
contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" puede
ser usado de forma intercambiable con la expresión "anillo de
arilo". El término "arilo" se refiere también a sistemas de
anillos de heteroarilo como se definen con poste-
rioridad.
rioridad.
El término "heteroarilo", usado solo o como
parte de un resto mayor en "heteroaralquilo" o
"heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco
a catorce miembros del anillo, de los que al menos un anillo en el
sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno
o más heteroátomos y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a
7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" puede ser
usado de forma intercambiable con la expresión "anillo de
heteroarilo" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluidos aralquilo, aralcoxi,
ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluidos heteroaralquilo
y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más
sustituyentes y, por tanto, puede estar "opcionalmente
sustituido". Salvo que se defina otra cosa con anterioridad y en
la presente memoria descriptiva, los sustituyentes adecuados en el
átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo son
seleccionados generalmente entre halógeno; -Rº; -ORº; -SRº;
fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph)
opcionalmente sustituido con Rº;
-(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente
sustituido con Rº; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido con
Rº; -NO_{2}; -CN; -N (Rº)_{2}; -NRºC (O)Rº;
-NRºC(S)Rº; -NRºC(O)N(Rº)_{2};
-NRºC(S)N(Rº)_{2}; -NRºCO_{2}Rº;
-NRºNRºC(O)Rº;
-NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}; -NRºNRºCO_{2}Rº;
-C(O)C(O)Rº;
-C(O)CH_{2}C(O)Rº; -CO_{2}Rº;
-C(O)Rº; -C(S)Rº;
-C(O)N(Rº)_{2};
-C(S)N(Rº)_{2};
-OC(O)N(Rº)_{2};
-OC(O)Rº;
-C(O)N(ORº)Rº; -C(NORº)Rº; -S(O)_{2}Rº; -S(O)_{3}Rº; -SO_{2}N(Rº)_{2}; -S(O)Rº; -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}; -NRºSO_{2}Rº; -N(ORº)Rº;
-C=(NH)-N(Rº)_{2}; -P(O)_{2}Rº; -PO(Rº)_{2}; -OPO(Rº)_{2}; -(CH_{2})_{0-2}NHC(O)Rº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; o -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; en que cada aparición independiente de Rº se selecciona entre hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir, fenilo, -O(Ph) o -CH_{2}(Ph) o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independiente de Rº, o el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados conjuntamente con el (o los) átomo(s) a los que está(n) unido(s) cada grupo Rº, forman un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado o un anillo bicíclico que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
-C(O)N(ORº)Rº; -C(NORº)Rº; -S(O)_{2}Rº; -S(O)_{3}Rº; -SO_{2}N(Rº)_{2}; -S(O)Rº; -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}; -NRºSO_{2}Rº; -N(ORº)Rº;
-C=(NH)-N(Rº)_{2}; -P(O)_{2}Rº; -PO(Rº)_{2}; -OPO(Rº)_{2}; -(CH_{2})_{0-2}NHC(O)Rº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; o -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; en que cada aparición independiente de Rº se selecciona entre hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir, fenilo, -O(Ph) o -CH_{2}(Ph) o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independiente de Rº, o el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados conjuntamente con el (o los) átomo(s) a los que está(n) unido(s) cada grupo Rº, forman un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado o un anillo bicíclico que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes opcionales en el grupo
alifático de Rº se seleccionan entre NH_{2}, NH(alifático
C_{1-4}), N(alifático
C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático
C_{1-4}, OH, O(alifático
C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H,
CO_{2}(alifático C_{1-4}),
O(halo-alifático C_{1-4}) o
halo-alifático C_{1-4}, en los que
cada uno de los grupos alifáticos C_{1-4}
anteriores de Rº está sin sustituir.
Un grupo alifático o heteroalifático o un anillo
heterocíclico no aromático, puede contener uno o más sustituyentes
y, por tanto, puede estar "opcionalmente sustituido". Salvo que
se defina otra cosa con anterioridad y en la presente memoria
descriptiva, los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono
saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo
heterocíclico no aromático, se seleccionan entre los anteriormente
citados para el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o
heteroarilo e incluyen adicionalmente los siguientes: Rº; =O, =S,
=NNHR^{\text{*}}, =NN(R^{\text{*}})_{2},
=NNHC(O)R^{\text{*}}, =NNHCO_{2}(alquilo),
=NNHSO_{2}(alquilo), o =NR^{\text{*}}, en que cada
R^{\text{*}} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un
grupo alifático C_{1-6} opcionalmente
sustituido.
Salvo que se defina otra cosa con anterioridad y
en la presente memoria descriptiva, los sustituyentes opcionales en
el átomo de nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático se
seleccionan generalmente entre -R^{+},
-N(R^{+})_{2},
-C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2}, o -NR^{+}
SO_{2}R^{+}; en donde R^{+} es hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH_{2}(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de R^{+} en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomadas conjuntamente con el (o los) átomo(s) a los que está unido cada grupo R^{+} forman un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, de 3-12 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
-C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2}, o -NR^{+}
SO_{2}R^{+}; en donde R^{+} es hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH_{2}(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de R^{+} en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomadas conjuntamente con el (o los) átomo(s) a los que está unido cada grupo R^{+} forman un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, de 3-12 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes opcionales en el grupo
alifático o el grupo fenilo de R^{+} se seleccionan entre
NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}),
N(alifático C_{1-4})_{2},
halógeno, alifático C_{1-4}, OH,
O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN,
CO_{2}H, CO_{2}(alifático C_{1-4}),
O(halo-alifático C_{1-4}) o
halo-alifático C_{1-4}, en los
que cada uno de los grupos alifáticos C_{1-4}
anteriores de R^{+} está sin sustituir.
La expresión "cadena de alquilideno" se
refiere a una cadena carbonada lineal o ramificada que puede estar
completamente saturada o tener una o más unidades de instauración y
tiene dos puntos de unión al resto de la molécula.
Como se detalló anteriormente en algunas
realizaciones dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, R,
R' o cualquier otra variable análogamente definida en la presente
memoria descriptiva), se toman conjuntamente con el (o los)
átomo(s) a los que están unidos para formar un anillo
monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o
completamente insaturado de 3-12 miembros
opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos
independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o
azufre.
Ejemplos de anillos que se forman cuando se
toman conjuntamente dos apariciones independientes de Rº (o R^{+},
R, R' o cualquier otra variable análogamente definida en la
presente memoria descriptiva), con el (o los) átomo(s) a los
que cada variable está unida incluyen, pero sin limitación los
siguientes: a) dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, R,
R' o cualquier otra variable análogamente definida en la presente
memoria descriptiva), que están unidos al mismo átomo de carbono y
se toman conjuntamente con ese átomo para formar un anillo, por
ejemplo, N(Rº)_{2}, en donde las dos apariciones de Rº se
toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un grupo
piridin-1-ilo,
piperazin-1-ilo o
morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones
independientes de Rº (o R^{+}, R, R' o cualquier otra variable
análogamente definida en la presente memoria descriptiva), que
están unidas a átomos diferentes y se toman conjuntamente con esos
dos átomos para formar un anillo, por ejemplo, en el que el grupo
fenilo está sustituido con dos apariciones, estas dos apariciones de
6 se toman conjuntamente con los átomos de oxígeno a
los que están unidos para formar un anillo que contiene oxígeno de
6 miembros: 7
Se apreciará que se puede formar una diversidad
de otros anillos cuando dos apariciones independientes de Rº (o
R^{+}, R, R' o cualquier otra variable análogamente definida en la
presente memoria descriptiva) son tomadas conjuntamente con el (o
los) átomo(s) a los que está unida cada variable, y que los
ejemplos anteriormente detallados no está previsto que sean
limitativos.
Salvo que se establezca otra cosa, las
estructuras expuestas en la presente memoria descriptiva está
previsto que incluyan todas las formas isómeras (por ejemplo,
enantiómeras, diastereómeras y geométricas (o conformacionales)) de
la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada
centro asimétrico, e isómeros de enlaces dobles (Z) y (E), e
isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros
estereoquímicos únicos así como las mezclas enantiómeras,
diastereómeras y geométricas (o conformacionales) de los presentes
compuestos están dentro del alcance de la invención. Salvo que se
establezca otra cosa, todas las formas tautómeras de los compuestos
de la invención están dentro del alcance de la invención.
Adicionalmente, salvo que se establezca otra cosa, las estructuras
expuestas en la presente memoria descriptiva está previsto también
que incluyan compuestos que difieren solamente en la presencia de
uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los
compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto en cuanto a
la sustitución de hidrógeno con deuterio o tritio o la sustitución
de un átomo de carbono con un átomo de carbono enriquecido en
C^{13} o C^{14}, están dentro del alcance de esta invención.
Estos compuestos so útiles, por ejemplo, como herramientas o sondas
analíticas en ensayos biológicos.
En ciertas realizaciones, los compuestos de
fórmula I anterior incluyen los compuestos en los que R^{1} y
R^{2} tomados conjuntamente representan el heterociclo I
anteriormente expuesto.
En ciertas realizaciones, los ejemplos de
sustituyentes, R^{X}, para el átomo de nitrógeno del heterociclo
I, se seleccionan entre hidrógeno y un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente sustituido. En otras
realizaciones, R^{X} es hidrógeno, etilo, metilo, propilo,
n-butilo, terc-butilo, pentilo,
ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, alquilo
C_{1-6} sustituido con N(R)_{2} o
alquilo C_{1-6} sustituido con Ar^{1} todavía,
en otras realizaciones, R^{X} es hidrógeno, metilo o alquilo
C_{1-2} sustituido con un grupo seleccionado entre
felino opcionalmente sustituido, piridilo, morfolino, piperidinilo
o piperazinilo.
En otras ciertas realizaciones, los ejemplos de
compuestos de fórmula I anterior incluyen los compuestos en los que
R^{3} es hidrógeno o halógeno.
En otras ciertas realizaciones, R^{3} es
hidrógeno.
En otras realizaciones R^{4} es un anillo
opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo. Todavía en
otras realizaciones, R^{4} es un grupo fenilo opcionalmente
sustituido.
Los ejemplos de sustituyente R^{4} se
seleccionan independientemente entre Z-R^{5}, en
donde cada aparición de Z es independientemente un enlace o una
cadena de alquilideno C_{1-6} en la que una unidad
de metileno de Z está sustituida con -O-, -S-, -SO_{2}- o -NH-; y
cada aparición de R^{5} es independientemente hidrógeno, un grupo
alifático C_{1-6}, halógeno, NO_{2}, OR,
N(R)_{2} o fenilo opcionalmente sustituido,
pirirdilo o pirinidinilo. En otras realizaciones, cada aparición de
ZR^{5} es independientemente Cl, F, Br, metilo, etilo,
t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, nitro, CN, OMe,
OEt, CF_{3}, NH_{2}, fenilo, bencilo, benciloxi, OH,
metileno-dioxi, SO_{2}NH_{2}, CONH_{2},
CO_{2}Me, fenoxi, O-piridinilo,
SO_{2}-fenilo, nitrofenoxi, aminofenoxi,
S-dimetilpirimidina, NH-fenilo,
NH-metoxi fenilo, piridinilo, aminofenilo, fenol,
cloro-fluoro-fenilo,
dimetilaminofenilo, CF_{3}-fenilo, dimetilfenilo,
clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenoxi, clorofenoxi, etoxifenoxi o
fluorofenoxi.
En ejemplos de realizaciones, m es 0, 1 ó 2 y
R^{4} está sustituido con 0, 1 ó 2 apariciones de ZR_{5}.
Todavía, en otras realizaciones, W^{1} es
nitrógeno, W^{2} es C-(U)_{p}R^{u}, y W^{3} es
C-(V)_{q}R^{V}. Todavía, en otras realizaciones, W^{1}
es nitrógeno, W^{2} es C-(U)_{p}R^{U}, y W^{3} es
C-(V)_{q}R^{V}. Todavía, en otras realizaciones W^{1}
es nitrógeno, W^{2} y W^{3} son cada uno CH.
Ejemplos de grupos (U)_{p}R^{U}, y
(V)_{q}R^{V} de formula I, y sus clases y subclases como
se definen en la presente memoria descriptiva, son cada uno
independientemente hidrógeno o halógeno. En otras realizaciones,
los grupos (U)_{p}R^{U}, y (V)_{q}R^{V} son
cada uno independientemente hidrógeno. Todavía, en otras
realizaciones, (U)_{p}R^{U} y (V)_{q}R^{V} son
cada uno hidrógeno.
En ciertos ejemplos de realizaciones, para
compuestos de formula I descrita directamente con anterioridad, W
es N o CH y tienen las estructuras de las formulas Ia y Ib
siguientes:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en las que R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se definieron generalmente con anterioridad y en
las clases y subclases descritas en la presente memoria
descriptiva.
Todavía, en otras realizaciones, R^{3} es
hidrógeno y R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente y condensados
con el anillo B representan el heterociclo i y los compuestos tienen
la estructura general de la fórmula IVa:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la que m es 0-5 y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z y R^{5} son como se definieron
generalmente con anterioridad y en las clases y subclases descritas
en la presente memoria
descriptiva.
Ciertas subclases de los compuestos que
anteceden son descritas más en detalle con posterioridad. Se
apreciará que, para cada uno de los compuestos generalmente
descritos con anterioridad (formula I) y sus clases (por ejemplo,
fórmula IVa), puede ser utilizada cualquier combinación de los
subconjuntos expuestos con posterioridad para cada variable, para
describir ejemplos de subclases de la invención. En particular,
ciertos subconjuntos preferidos incluyen, pero sin limitación, los
siguientes compuestos en los cuales:
i) R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente
representan el heterociclo i expuesto con anterioridad, en el que
R^{X} se define según uno de los siguientes grupos:
- a.
- hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido;
- b.
- hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, terc-butil, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, alquilo C_{1-6} sustituido con N(R)_{2} o alquilo C_{1-6} sustituido con Ar^{1}; o
- c.
- hidrógeno, metilo, o alquilo C_{1-2} sustituido con un grupo seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido, piridilo, morfolino, piperidinilo o piperazinilo.
ii) R^{3} es hidrógeno;
iii) R^{4} se define según uno de los
siguientes grupos:
- a.
- un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo; o
- b.
- un grupo fenilo opcionalmente sustituido;
iv) W^{1}, W^{2} y W^{3} se definen según
uno de los siguientes grupos:
- a.
- W^{1} es nitrógeno, W^{2} es es C-(U)_{p}R^{u} y W^{3} es C-(V)_{q}R^{V}; o
- b.
- W^{1} es nitrógeno y W^{2} y W^{3} son cada uno CH; y
v) los grupos (U)_{p}R^{u}, y
(V)_{q}R^{V} son definidos según uno de los siguientes
grupos:
- a.
- hidrógeno,
- b.
- los dos grupos (U)_{p}R^{u} y (V)_{q}R^{V} son hidrógeno.
Se apreciará que para los subconjuntos
directamente descritos con anterioridad, en ciertos ejemplos de
realizaciones cada aparición de R^{4} es independientemente
seleccionada entre Z-R^{5}, en donde cada
aparición de Z es independientemente un enlace o una cadena de
alquilideno C_{1-6} en donde una unidad de
metileno de Z está opcionalmente sustituida con -O-, -S-,
-SO_{2}- o -NH-; y cada aparición de R^{5} es independientemente
hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, halógeno,
NO_{2}, OR, N(R)_{2} o fenilo opcionalmente
sustituido, piridilo o piridinilo. En otras realizaciones, cada
aparición de ZR^{5} es independientemente Cl, F, Br, metilo,
etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, nitro,
CN, OMe, OEt, CF_{3}, NH_{2}, fenilo, bencilo, benciloxi, OH,
metileno-dioxi, SO_{2}NH_{2}, CONH_{2},
CO_{2}Me, fenoxi, O-piridinilo,
SO_{2}-fenilo, nitrofenoxi, aminofenoxi,
S-dimetilpirimidina, NH-fenilo,
NH-metoxifenilo, piridinilo, aminofenilo, fenol,
cloro-fluoro-fenilo,
dimetilaminofenilo, CF_{3}-fenilo, dimetilfenilo,
clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenoxi, clorofenoxi, etoxifenoxi o
fluorofenoxi.
En otras ciertas realizaciones, m es 0, 1 ó 2 y
R^{4} está sustituido con 0, 1 ó 2 apariciones de ZR_{5}.
Todavía, en otras realizaciones, los compuestos
tienen la fórmula IVa, R^{X} es hidrógeno un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente sustituido; m es 0, 1 ó 2; y
ZR^{5} es Cl, F, Br, metilo, etilo, t-butilo,
isopropilo, ciclopropilo, nitro, CN, OMe, OEt, CF_{3}, NH_{2},
fenilo, bencilo, benciloxi, OH, metileno-dioxi,
SO_{2}NH_{2}, CONH_{2}, CO_{2}Me, fenoxi,
O-piridinilo, SO_{2}-fenilo,
nitrofenoxi, aminofenoxi, S-dimetilpirimidina,
NH-fenilo, NH-metoxifenilo,
piridinilo, aminofenilo, fenol,
cloro-fluoro-fenilo,
dimetilaminofenilo, CF_{3}-fenilo, dimetilfenilo,
clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenoxi, clorofenoxi, etoxifenoxi o
fluorofenoxi.
Ejemplos representativos de compuestos de
fórmula IVa se exponen a continuación en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos representativos de compuestos de
fórmula IVb se exponen a continuación en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención pueden ser
preparados en general mediante métodos conocidos por los expertos
en la técnica para compuestos análogos, como se ilustra en el
Esquema I siguiente, y los ejemplos preparativos que siguen.
Esquema
I
Como se expuso con anterioridad, las enoaminonas
(3) (N-sustituidas) pueden ser preparadas según el
procedimiento D o según los procedimientos E, F y G (o sus
versiones modificadas), como se describe más en detalle en las
partes experimentales de los mismos. La reacción posterior de las
enoaminonas (3) con una guanidina (6) adecuada (y la síntesis es
generalmente escrita en la presente memoria descriptiva usando los
procedimientos A y B) produce una fenilaminopirimidina (4) deseada.
Se apreciará que los sistemas B de anillos adicionales pueden ser
preparados según los métodos generales anteriormente descritos y
métodos conocidos en la técnica, usando materiales de partida
apropiados en lugar de la benzoxazina anteriormente expuesta.
Como se expuso anteriormente, la presente
invención proporciona compuestos que son inhibidores de proteínas
quinasas y, por tanto, los presentes compuestos son útiles para el
tratamiento de enfermedades, trastornos y estados que incluyen,
pero sin limitación, un trastorno proliferativo, un trastorno
cardíaco, un trastorno neurodegenerativo, trastornos psicóticos, un
trastorno autoinmune, un estado asociado con el trasplante de
órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado
inmunológicamente, un trastorno viral o un trastorno óseo. En las
realizaciones preferidas, los compuestos son útiles para el
tratamiento de alergia, asma, diabetes, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson, demencia asociada con SIDA, esclerosis
lateral amiotrófica (AML, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis
múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia de cardiomiocitos,
reperfusión/isquemia (por ejemplo apoplejía), calvicie, cáncer,
hepatomegalia, enfermedad cardiovascular que incluye cardiomegalia,
fibrosis cística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes,
aterosclerosis, restenosis, soriasis, inflamación, hipertensión,
angina de pecho, contracción cerebro-vascular,
trastorno de circulación periférica, parto prematuro,
arteriosclerosis, vasoespasmo (vasoespasmo cerebral o vasoespasmo
coronario), retinopatía, disfunción eréctil (ED), SIDA,
osteoporosis, enfermedad de Crohn y colitis, crecimiento excesivo de
neuritos, y enfermedad de Raynaud. En las realizaciones preferidas
la enfermedad, estado o trastorno es aterosclerosis, hipertensión,
disfunción eréctil (ED), reperfusión/isquemia (por ejemplo,
apoplejías) o vasoespasmo (vasoespasmo cerebral y vasoespasmo
coronario).
Consecuentemente, en otro aspecto de la presente
invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente
aceptables, en que estas composiciones comprenden cualquiera de los
compuestos descritos en al presente memoria descriptiva y,
opcionalmente, comprenden un excipiente, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas
composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes
terapéuticos
opcionales.
opcionales.
Se apreciará también que algunos de los
compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre
para un tratamiento o, cuando sea apropiado, en forma de un derivado
farmacéuticamente aceptable de los mismos. Según la presente
invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero sin
limitación, profármacos farmacéuticamente aceptables, sales,
ésteres, sales de estos ésteres o cualquier otro aducto o derivado
que tras una administración a un paciente que lo necesita es
capaz de proporcionar directa o indirectamente, un compuesto como
se describe en cualquier otro lugar en la presente memoria
descriptiva, o un metabolito o residuo del mismo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a
las sales que, dentro del alcance y de un criterio medico ajustado,
son adecuadas para ser usadas en contacto con los tejidos de seres
humanos y animales inferiores sin una toxicidad excesiva,
irritación, respuesta alérgica o similares y son compatibles con
una relación razonable de ventajas/riesgos. Una "sal
farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o
sal de un éster o compuesto de esta invención que, tras una
administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o
indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o
residuo inhibidoramente activo del mismo. Como se usa en la
presente memoria descriptiva, la expresión "metabolito o residuo
inhibidoramente activo del mismo" significa que un metabolito o
residuo del mismo es también un inhibidor de una quinasa de JAK,
JNK, CDK y ZAP-70.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien
conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al.,
describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en la
publicación J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66,
1-19, incorporada como referencia a la presente
memoria descriptiva. Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y
bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales por
adición de ácidos no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales
de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y
ácido perclórico o con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido
oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
succínico o ácido malónico o usando otros métodos utilizados en la
técnica como intercambios de iones. Otras sales farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato,
aspartato, becenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato,
canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato,
digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato,
glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato,
hexanoato, hidroyoduro,
2-hidroxi-etanosulfonato,
lactobionato, lactato, laurato, lauril-sulfato,
malato, maleato, malonato, metanasulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato,
oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato,
propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato,
p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y
similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales
de metales alcalinos, metales alcalino-térreos,
amonio y de N^{+}(alquilo
C_{1-4})_{4}. Esta invención prevé
también la cuaternización de cualesquiera grupos básicos que
contengan nitrógeno de los compuestos descritos en la presente
memoria descriptiva. Los productos solubles o dispersables en agua
o aceites pueden ser obtenidos mediante esta cuaternización. Las
sales representativas de metales alcalinos o
alcalino-térreos incluyen las de sodio, litio,
potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales
farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado,
cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y aminas usando
contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato,
nitrato, alquil-sulfonato inferior y
aril-sulfonato.
Como se describió anteriormente, las
composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención
comprenden adicionalmente un excipiente, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable que, como se usa en la presente memoria
descriptiva, incluye cualquiera y la totalidad de disolventes,
diluyentes u otro vehículo líquido, adyuvantes de dispersión o
suspensión, agentes tensioactivos, agente isotónicos, agentes
espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos,
lubricantes y similares, en la medida adecuada para la forma de
dosificación particular deseada. En la publicación Remington
Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack
Publishing Co., Easton, Pa., 1980) se describen diversos excipientes
usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables y
técnicas conocidas para su preparación. Excepto cuando cualquier
medio de excipiente convencional sea incompatible con los
compuestos de la invención, como cuado se produzca cualquier efecto
biológico indeseable o interaccione de algún otro modo de una manera
perjudicial con cualquier otro(s) componente(s) de la
composición farmacéuticamente aceptable, su uso está contemplado
dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de
materiales que pueden servir como excipientes farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de
iones, alúmina, esteerato de aluminio, lecitina, proteínas de suero
como albúmina de suero humano, sustancias tamponantes como
fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de
glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua,
sales o electrolitos como sulfato de protamina,
hidrógeno-fosfato de disodio,
hidrógeno-fosfato de potasio, cloruro de sodio,
sales de zinc, sílice coloidal, tricilicato de magnesio,
polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de
polietilen-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares
como lactosa, glucosa y sacaros; almidones como almidón de maíz y
almidón de patata; celulosa y sus derivados como
carboximetil-celulosa de sodio,
etil-celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en
polvo; malta; gelatina; talco; excipientes como manteca de cacao y
ceras para supositorios; aceites como aceite de cacahuete, aceite
de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite
de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; como
propilenglicol o polietilenglicol; ésteres como oleato de etilo y
laurato de etilo; agar; agentes tamponantes como hidróxido de
magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua exenta de
pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer, alcohol
etílico y soluciones tamponantes de fosfatos, así como otros
lubricantes compatibles no tóxicos como
lauril-sulfato de sodio y estearato de magnesio, y
también agentes colorantes, agentes desprendedores, agentes de
revestimiento, agentes edulcorantes, para dar sabores y de
perfumes, conservantes y antioxidantes que pueden estar presentes
también en la composición, según el criterio del formulador.
Todavía, en otro aspecto, un método par el
tratamiento o alivio de la gravedad de un trastorno proliferativo,
un trastorno cardíaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno
psicótico, un trastorno autoinmune, un estado asociado con un
trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno
inmunológicamente mediado, una enfermedad viral o un trastorno óseo
es proporcionado mediante la administración de una cantidad eficaz
de un compuesto, o una composición farmacéuticamente aceptable que
comprende un compuesto, a un sujeto que lo necesita. En ciertas
realizaciones de la presente invención, una "cantidad eficaz"
del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es la
cantidad eficaz para tratar o aliviar la gravedad de un trastorno
proliferativo, un trastorno cardíaco, un trastorno
neurodegenerativo, un trastorno psicótico, un autoinmune, un estado
asociado con un trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio,
un trastorno inmunológicamente mediado, una enfermedad viral o un
trastorno óseo. Los compuestos y composiciones según el método de la
presente invención pueden ser administrados usando cualquier
cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o
aliviar la gravedad de un trastorno proliferativo, un trastorno
cardíaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune,
un estado asociado con un trasplante de órganos, un trastorno
inflamatorio, un trastorno inmunológicamente mediado, una
enfermedad viral o un trastorno óseo. La cantidad exacta necesaria
variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y
estado general del sujeto, de la gravedad de la infección, el agente
particular, su modo de administración y similares. Los compuestos
de la invención son formulados preferentemente en una forma
unitaria de dosificación para facilidad de administración y
uniformidad de la dosificación. La expresión "forma unitaria de
dosificación", como se usa en la presente memoria descriptiva, se
refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para
el paciente que va a ser tratado. Sin embrago, se entenderá que el
uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente
invención se decidirá por el facultativo encargado dentro del
alcance de un criterio médico apropiado. El nivel específico de
dosis eficaz para cualquier paciente u organismo particular
dependerá de una diversidad de factores que incluyen el trastorno
que esté siendo tratado y la gravedad del trastorno; la actividad
del compuesto específico empleado; la composición específica
empleada; la edad, peso corporal salud general, sexo y dieta del
paciente; el tiempo de administración, vía de administración y
ritmo de excreción del compuesto específico empleado; la duración
del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidencia con
el compuesto específico empleado, y factores similares bien
conocidos en las técnicas medicas. El término "paciente", como
se usa en la presente memoria descriptiva, significa un animal,
preferentemente un mamífero y lo más preferentemente un ser
humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
de esta invención pueden ser administradas a seres humanos y otros
animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos,
ungüentos o gotas), bucal, como oral o una pulverización nasal o
similares, dependiendo de la gravedad de la infección que esté
siendo tratada. En ciertas realizaciones, los compuestos de la
invención pueden ser administrados por vía oral o parenteral a
niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a
aproximadamente 50 mg/kg y preferentemente de aproximadamente 1
mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal del sujeto por
día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico
deseado.
Las formas de dosificación líquidas para una
administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones,
microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires
farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos,
las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes
inertes comúnmente usados en la técnica como, por ejemplo, agua o
otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como
alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato
de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en
particular aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen
de trigo, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol
tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos
grasos y sorbitán, y sus mezclas. Aparte de los diluyentes inertes,
las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes como
agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, agentes
edulcorantes, para dar sabor y perfumes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo,
suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esterilizadas pueden
ser formuladas según la técnica conocida usando agentes dispersantes
o humectantes adecuados o agentes suspensores. La preparación
inyectable esterilizada puede ser también una solución, suspensión o
emulsión inyectable esterilizada en un diluyente o disolvente no
tóxico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, en forma de una
solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y
los disolventes aceptables que pueden ser empleados están agua,
solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio.
Además, los aceites fijos esterilizados son convencionalmente
empleados como un medio disolvente o suspensor. Para estos fines,
puede ser empleado cualquier aceite fijo suave, incluidos los mono-
o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos
grasos como el ácido oleico son usados en la preparación de
productos inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden ser
esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un
filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes
esterilizantes en la forma de composiciones sólidas esterilizadas
que pueden ser disueltas o dispersadas en agua esterilizada u otro
medio inyectable esterilizado antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un
compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar
la absorción del compuesto a partir de una inyección subcutánea o
intramuscular. Esto se puede realizar mediante el uso de una
suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con escasa
solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto
depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede
depender del tamaño de los cristales y la forma cristalina.
Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto
administrado por vía parenteral se realiza disolviendo o poniendo en
suspensión el compuesto en un vehículo de un aceite. La formas de
depósitos inyectables son preparadas formando matrices
microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables como
poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la
relación de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero
particular empleado, puede ser controlada la velocidad de liberación
del compuesto. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen
poli(ortoéstesr) y poli(anhídridos). Las formulaciones
inyectables de depósitos son preparadas también atrapando el
compuesto en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con
los tejidos corporales.
Las composiciones para una administración rectal
o vaginal son preferentemente supositorios que pueden ser
preparados mezclando los compuestos de esta invención con
excipientes o vehículos adecuados no irritantes como manteca de
cacao, polietilenglicol o cera para supositorios que son sólidos a
temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por
lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el
compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para una
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el
compuesto activo es mezclado con al menos un excipiente o vehículo
inerte farmacéuticamente aceptable como citrato de disodio o fosfato
de dicalcio y/o a) materiales de carga o diluyentes como almidones,
lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b)
aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos,
gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c)
humectantes como glicerol, d) agentes disgregantes como
agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o
tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e)
agentes retardantes de la disolución como parafina, f) aceleradores
de la absorción como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes
humectantes como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoesterearato de
glicerol, h) absorbentes como caolín y arcilla de bentonita, y i)
lubricantes como talco, estereato de calcio, estearato de magnesio,
polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio
y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras,
la forma de dosificación puede comprender también agentes
tamponantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar
pueden ser empleadas también como materiales de carga en cápsulas
de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes como lactosa
o azúcar de leche así como polietilenglicoles de peso molecular
elevado y similares. Las formas de dosificación sólidas de
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser
preparadas con revestimientos y envolturas como revestimientos
empíricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de
formulaciones farmacéuticas. Pueden contener opcionalmente agentes
de opacidad y pueden ser también de una composición que liberen el
(o los) ingrediente(s) activo(s) solamente o,
preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal,
opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones
incrustantes que pueden ser usadas incluyen sustancias polímeras y
ceras. Pueden ser empleadas también composiciones sólidas de un
tipo similar como materiales de carga de cápsulas de gelatina
rellenas blandas y duras, usando excipientes como lactosa o azúcar
de leche, así como polietilenglicoles de peso molecular elevado y
similares.
Los compuestos activos pueden estar también en
forma microencapsulada con uno o más excipientes, como se indicó
anteriormente. Las formas de dosificación sólida de comprimidos,
grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser preparadas con
revestimientos y envolturas como revestimientos entéricos,
revestimientos controladores de la liberación y otros
revestimientos bien conocidos en la técnica de las formulaciones
farmacéuticas. En estas formas de dosificaciones sólidas el
compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente
inerte como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de
dosificación pueden comprender también, como es una práctica
normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes,
por ejemplo, lubricantes para comprimidos y otros adyuvantes de
comprimidos como estereato de magnesio y celulosa microcristalina.
En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de
dosificación pueden comprender también agentes tamponantes. Pueden
contener opcionalmente agentes de opacidad y pueden ser también de
una composición que libere el (o los) ingrediente(s)
activo(s) solamente o, preferentemente, en una cierta parte
del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada.
Ejemplos de composiciones incrustantes que pueden ser usadas
incluyen sustancias polímeras y ceras.
Las formas de dosificación para una
administración tópica o transdermal de un compuesto de esta
invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles,
polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El
componente activo es mezclado bajo condiciones esterilizadas con un
vehículo farmcéuticamente aceptable y cualesquiera conservantes o
tampones necesarios que puedan ser requeridos. Las formulaciones
oftálmicas, gotas para los oídos y gotas oculares están también
contempladas como parte del alcance de esta invención.
Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches
transdermales, que tienen la ventaja añadida de proporcionar un
suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Estas formas de
dosificación pueden ser preparadas disolviendo o aportando el
compuesto en el medio apropiado. Pueden ser usados también
mejoradores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a
través de la piel. La velocidad puede ser controlada proporcionando
una membrana controladora de la velocidad o dispersando el compuesto
en una matriz polímera o gel.
Como se describió de forma general
anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como
inhibidores de proteínas quinasas. En una realización, los
compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de una o
más de JAK, JNK, CDK y ZAP-70 y, por tanto, aunque
no se desean vinculaciones a ninguna teoría particular, los
compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o
aliviar la gravedad de una enfermedad, estado o trastorno en los
que está implicada una o más de JAK, JNK, CDK y
ZAP-70 en la enfermedad, estado o trastorno. Cuando
la activación de JAK, JNK, CDK y ZAP-70 esta
implicada en una enfermedad, estado o trastorno particular, la
enfermedad, estado o trastorno puede ser denominada también
"enfermedad mediada por JAK, JNK, CDK, ZAP-70"
o síntoma de la enfermedad. Consecuentemente, en otro aspecto la
presente invención proporciona un método para tratar o aliviar a
gravedad de una enfermedad, estado o trastorno en la que está
implicada una o más de JAK, JNK, CDK, ZAP-70 en el
estado de la enfermedad.
La actividad de un compuesto utilizado en esta
invención como un inhibidor de JAK, JNK; CDK y
ZAP-70 puede ser ensayada in vitro, in vivo
o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos
que determinan la inhibición de la actividad de fosforilación o la
actividad de ATPasa de JAK, JNK, CDK y ZAP-70
activadas. Ensayos alternativos in vitro cuantifican la
capacidad del inhibidor para unirse a JAK, JNK, CDK y
ZAP-70. La unión del inhibidor puede ser medida
radiomarcando el inhibidor antes de la unión aislando el complejo
de inhibidor/JAK, inhibidor/JNK, inhibidor/CDK o
inhibidor/ZAP-70 y determinando la cantidad de
radiomarcador unido. Alternativamente, la unión de inhibidor puede
ser determinada realizando un experimento de competición en el que
nuevos inhibidores son incubados con JAK, JNK, CDK y
ZAP-70 unidas a radioligandos conocidos.
La expresión "inhibe de forma medible",
como se usa en la presente memoria descriptiva, significa un cambio
medible en la actividad de JAK, JNK, CDK y ZAP-70
entre una muestra que comprende dicha composición y una quinasa de
JAK, JNK, CDK y ZAP-70 y una muestra equivalente que
comprende quinasa de JAK, JNK, CDK y ZAP-70 en
ausencia de dicha composición.
La expresión "enfermedad mediada por JAK",
como se usa en la presente memoria descriptiva, significa cualquier
enfermedad u otro estado de deterioro en el que una quinasa de la
familia JAK se conoce que desempeña una función. Estos estados
incluyen, sin limitación, repuestas inmunes, como reacciones
alérgicas o de hipersensibilidad de tipo I, asma, enfermedades
autoinmunes como rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto
frente a hospedante, artritis reumatoide, esclerosis lateral
amiotrófica y esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos
como esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS) así como en
enfermedades malignas sólidas y hematológicas como leucemias y
linfomas.
Según otra realización, la invención
proporciona un método para tratar o aliviar la gravedad de una
enfermedad o estado mediado por CDK-2 en un
paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente una
composición según la presente invención.
La expresión "enfermedad mediada por CDK2",
como se usa en la presente memoria descriptiva, significa cualquier
enfermedad u otro estado de deterioro en el que se conoce que CDK2
desempeña una función. Consecuentemente, estos compuestos son
útiles para tratar enfermedades o estados que se conoce que están
afectados por la actividad de CDK2 quinasa. Estas enfermedades o
estados incluyen cáncer, enfermedad de Alzheimer, restenosis,
angiogénesis, glomerulonefritis, citomegalovirus, HIV, herpes,
soriasis, aterosclerosis, alopecia y enfermedades autoinmunes como
artritis reumatoide, infecciones virales, trastornos
neurodegenerativos, trastornos asociados con apoptosis de timocitos
o trastornos proliferativos que resultan de la desregulación del
ciclo celular, especialmente del progreso de la fase
G_{1} a S.
G_{1} a S.
Según otra realización, la invención proporciona
un método para tratar o aliviar la gravedad de una enfermedad o
estado mediado por CDK2 en un paciente, que comprende la etapa de
administrar a dicho paciente una composición según la presente
invención.
La expresión "estado mediado por JNK", como
se usa en la presente memoria descriptiva, significa cualquier
enfermedad u otro estado de deterioro en el que se conoce que la JNK
desempeña una función. Estos estados incluyen, sin limitación,
enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos
óseos destructivos, trastornos proliferativos, cáncer, enfermedades
infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, alergias,
reperfusión/isquemia en apoplejía, ataques cardíacos, trastornos
angiogénicos, hipoxia de órganos, hiperplasia vascular, hipertrofia
cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina y estados
asociados con endoperoxidasa sintasa-2 de
prosta-
glandina.
glandina.
Los "estados mediados por JNK" incluyen
también isquemia/reperfusión en apoplejía, ataques cardíacos,
isquemia de miocardio, hipoxia de órganos, hiperplasia vascular,
hipertrofia cardíaca, isquemia hepática, enfermedad hepática, fallo
cardíaco congestivo, repuestas inmunes patológicas como las
provocadas por activación de células T y agregación plaquetaria
inducida por trombina.
Además, los inhibidores de JNK de la presente
invención pueden ser capaces de inhibir la expresión de proteínas
proinflamatorias inducibles. Por lo tanto, otros estados mediados
por "JNK" que pueden ser tratados mediante los compuestos de
esta invención incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, como dolor
neuromuscular, dolor de cabeza, dolor de cáncer, dolor de muelas y
dolor de artritis.
Según otra realización, la invención proporciona
un método para tratar o aliviar la gravedad de una enfermedad o
estado mediado por ZAP-70 en un paciente, que
comprende la etapa de administrar a dicho paciente una composición
según la presente invención.
La expresión "estado mediado por
ZAP-70", como se usa en la presente memoria
descriptiva, significa cualquier enfermedad u otro estado de
deterioro en el que se conoce que la ZAP-70
desempeña una función. Estos estados incluyen, sin limitación,
enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas e
hiperproliferativas y enfermedades inmunológicamente mediadas que
incluyen rechazo de órganos y tejidos trasplantados y síndrome de
inmunodeficiencia adquirido (SIDA).
Por ejemplo, los estados mediados por
ZAP-70 incluyen enfermedades de tracto respiratorio
que incluyen, sin limitación, enfermedades de obstrucción
reversible de las vías respiratorias que incluyen asma, como asma
bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco y de polvo,
particularmente asma crónico o inveterado (por ejemplo,
hipersensibilidad de las vías respiratorias en asma tardío) y
bronquitis. Adicionalmente, las enfermedades de
ZAP-70 incluyen sin limitación, los estados
caracterizados por una inflamación de la membrana mucosa nasal, que
incluye rinitis aguada, rinitis alérgica, atrófica y rinitis crónica
que incluye rinitis gaseosa, rinitis hipertrófica, rinitis
purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa
que incluye rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis
escrofulosa, rinitis estacional que incluye rinitis nerviosa
(fiebre del heno) y rinitis vasomotora, sarcoidosis, pulmón de
granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía
intersticial idiopática.
Los estados mediados por ZAP-70
incluyen también enfermedades óseas y de las articulaciones que
incluyen, sin limitación, artritis reumatoide (formación interna de
pannus), espondiloartropatías seronegativas (que incluyen
espondilitis anquilosante, artritis soriática y enfermedad de
Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjorgren y esclerosis
sistémica.
Los estados mediados por ZAP-70
incluyen también enfermedades y trastornos de la piel, que incluyen,
sin limitación, soriasis, esclerosis sistémica, dermatitis atípica,
dermatitis de contacto y otras dermatitis eccematosas, dematitis
seboreica, líquen plano, pénfigo, pénfigo sifilítico, epidermolisis
ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, ericemas,
eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia, areata y conjuntivitis
vernal.
Los estados mediados por ZAP-70
incluyen también enfermedades y trastornos del tracto
gastrointestinal que incluyen, sin limitación, enfermedad celíaca,
proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, pancreatitis,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, alergias relacionadas con
alimentos que tienen efectos remotos desde el intestino, por
ejemplo, migraña, rinitis y eccema.
Los estados mediados por ZAP-70
incluyen también las enfermedades y trastornos de otros tejidos y
enfermedades sistémicas que incluyen, sin limitación, esclerosis
múltiple, arteriosclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirido
(SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico eritematoso, tiroiditis
de Hashimoto, miastemia grave, diabetes de tipo I, síndrome
nefrótico, fascitis eosinofílica, síndrome de
hiper-IgE, lepra, lepromatosa, síndrome de Sezary y
púrpura trombocitopénica idiopática, restenosis a continuación de un
angioplastia, tumores (por ejemplo, leucemia o linfomas),
arteriosclerosis y lupus sistémico eritematoso.
Los estados mediados por ZAP-70
incluyen también el rechazo a aloinjertos que incluyen, sin
limitación, rechazo agudo y crónico a aloinjerto después, por
ejemplo, de un trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula
ósea, piel y córnea; y enfermedad de injerto crónico frente a
hospedante.
Se apreciará también que los compuestos y
composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención
pueden ser empleados en terapias de combinación, es decir, los
compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables pueden ser
administrados de forma concurrente, con anterioridad o con
posterioridad a uno o más procedimientos terapéuticos o médicos
deseados. La combinación particular de terapias (productos o
procedimientos terapéuticos) para ser empelada en un régimen de
combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los productos y/o
procedimientos terapéuticos deseados y el efecto terapéutico que se
desea conseguir. Se apreciará también que las terapias empleadas
pueden conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno (por
ejemplo, un compuesto de la invención puede ser administrado de
forma concurrente con otro agente usado para tratar el mismo
trastorno) o pueden conseguir efectos diferentes (por ejemplo, el
control de cualesquiera efectos adversos). Como se usan en la
presente memoria descriptiva, los agentes terapéuticos adicionales
que son normalmente administrados para tratar o prevenir una
enfer-
medad o estado particular, son conocidos como "apropiados para la enfermedad o estado que esté siendo tratado".
medad o estado particular, son conocidos como "apropiados para la enfermedad o estado que esté siendo tratado".
Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos u
otros agentes anti-proliferativos pueden ser
combinados con los compuestos de esta invención para tratar
enfermedades proliferativas y cáncer. Ejemplos de agentes
quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero sin limitación, por
ejemplo, otras terapias o agentes anticancerígenos que pueden ser
usados en combinación con los agentes anticancerígenos de la
presente invención que incluyen cirugía, radioterapia (solamente en
unos pocos ejemplos, radiación gamma, radioterapia de haz de
neutrones, radioterapia de haz de electrones, terapia de protones,
braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos, por mencionar
algunos), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica
(interferones, interleucinas y factor de necrosis tumoral (TNF) por
mencionar algunos), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar
cualquiera de los efectos adversos (por ejemplo, antieméticos) y
otros fármacos quimioterapéuticos permitidos que incluyen, pero sin
limitación, fármacos de alquilación (mecloretamina, clorambucilo,
ciclofosfamida, melfalan o ifosfamida), antimetabolitos
(metotrexato), antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina
(6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo,
citarabilo, gemcitadina), venenos de usos (vinblastina, vincristina,
vinorelbina o paclitaxel), podofillotoxinas (etopósido,
irinotecano, topotecano), antibióticos (doxorubicina, bleomicina,
mitomicina), nitrosoureas (carmustina, lomustina), iones
inorgánicos (cisplatino, carboplatino), enzimas (asparaginasa), Y
hormonas (tamoxifeno, leuprolida, flutamida, y megestrol),
Gleevec®, adriamicina, dexametasona, y ciclofosfamida. Para una
exposición más completa de las terapias de cáncer actualizadas
véase http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos de
oncología aprobados por la FDA en
http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y el manual de
Merck, 17ª edición 1999, cuyos contenidos completos se incorporan
como referencia a la presente memoria descriptiva.
Otros ejemplos de agentes con los que pueden ser
combinados también los inhibidores de esta invención incluyen, sin
limitación: tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, como
Aricept® y Excelon®; tratamientos para la enfermedad de Parkinson
como L-DOPA/carbidopa, entacapone, ropinrole,
pramipexol, bromocriptina, pergolide, trihexefendilo, y amantadita;
agentes para tratar la esclerosis múltiple (MS) como
beta-interferón (por ejemplo, Avonex® y Rebif®),
Copaxona®, y mitoxantrona; tratamientos para el asma como albuterol
y Singulair®; agentes para tratar la esquizofrenia como ziprexa,
risperdal, seroquel, y haloperidol; agentes antiinflamatorios como
corticoesteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA,
azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes
inmunomoduladores e inmunosupresores como ciclosporina, tacrolimus,
rapamicina, micofenolato, mofetilo, intarferones, corticoesteroides,
ciclofosfamida, azatioprina, y sulfasalazina; factores
neurotróficos como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores
MAO, interferones, anticonvulsivos, bloqueadores de canales de
iones, riluzol, y anti-parkinsonianos; agentes para
tratar enfermedades cardiovasculares como bloqueadores beta,
inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canales
de calcio y estatinas; agentes para tratar enfermedades hepáticas
como corticoesteroides, colestiramina, interferones, agentes
anti-virales; agentes para tratar trastornos
sanguíneos como corticoesteroides, agentes
anti-leucémicos y factores de crecimiento; y
agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia como globulina
gamma.
La cantidad de agente terapéutico adicional
presente en las composiciones de esta invención no será más que la
cantidad que sería normalmente administrada en una composición que
comprenda ese agente terapéutico como el único agente activo.
Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las
composiciones presentemente descritas variará en el intervalo de
aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en
una composición que comprenda ese agente como el único agente
terapéuticamente activo.
Los compuestos de esta invención o sus
composiciones farmacéuticamente aceptables pueden ser incorporadas
también en composiciones para revestir dispositivos médicos
implantables como prótesis, válvulas artificiales, injertos
vasculares, espirales y catéteres. Consecuentemente, la presente
invención, en otro aspecto, incluye una composición para revestir
un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente
invención como se describió generalmente con anterioridad, y en
clases y subclases de la presente invención, y un vehículo adecuado
para revestir dicho dispositivo implantable. Todavía en otro
aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable
revestido con una composición, que comprende un compuesto de la
presente invención como se describió en general con anterioridad, y
en las clases y subclases de la presente memoria descriptiva, y un
vehículo adecuado para revestir dicho dispositivo implantable.
Las espirales vasculares, por ejemplo, han sido
usadas para superar la restenosis (nuevo estrechamiento de la pared
de los vasos después de una herida). Sin embrago, los pacientes que
usan espirales u otros dispositivos implantables corren el riesgo
de la formación de coágulos o activación plaquetaria. Estos efectos
no deseados pueden ser prevenidos o paliados revistiendo
previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente
aceptable que comprenda un inhibidor de quinasa. Los revestimientos
adecuados y la preparación general de dispositivos implantables
revestidos se describen en las patentes de EE.UU. 6.099.562,
5.886.026 y 5.304.121. Los revestimientos son normalmente
materiales polímeros biocompatibles como un polímero de hidrogel,
polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, poli(ácido
láctico), etileno-acetato de vinilo y sus mezclas.
Los revestimientos pueden estar adicionalmente cubiertos por una
capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos,
polietilenglicol, fosfolípidos o sus combinaciones, para conferir
características de liberación controlada a la composición.
Otro aspecto de la invención se refiere a
inhibir la actividad de JAK, JNK, CDK, y ZAP-70 en
una muestra biológica o un paciente, método que comprende
administrar al paciente, o poner en contacto dicha muestra biológica
con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho
compuesto. La expresión "muestra biológica", como se usa en la
presente memoria descriptiva incluye, sin limitación, cultivos
celulares o extractos de los mismos; un material de biopsia
obtenido de un mamífero o extractos del mismo y sangre, saliva,
orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o
extractos de los mismo.
La inhibición de la actividad de quinasa de JAK,
JNK, CDK y ZAP-70 en una muestra biológica es útil
para una diversidad de finalidades que son conocidas por un experto
en la técnica. Ejemplos de estas finalidades incluyen, pero sin
limitación, transfusiones de sangre, trasplante de órganos,
almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
Con el fin de que la invención descrita en la
presente memoria descriptiva pueda ser comprendida más en detalle,
se exponen los siguientes ejemplos. Debe apreciarse que estos
ejemplos son solamente para fines ilustrativos y no están
concebidos como una limitación de la invención en manera alguna.
El esquema I anterior expone la síntesis de
diversos ejemplos de compuestos. Los ejemplos siguientes describen
procedimientos generales para la preparación de compuestos de la
presente invención y la Tabla 3 expone la caracterización de
ejemplos de compuestos de la invención.
Procedimiento
A
La anilina sustituida (20 mmol, 2 eq.) y
cianamida (10 mmol, 1 eq.) se recogieron en tolueno (5 ml) y ácido
tríflico (1 ml). La reacción se selló y se calentó a 85ºC durante
una noche, con agitación magnética. La reacción se inactivó con
agua (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se hizo básica
con hidróxido de sodio 2 N (10 ml). La fase acuosa básica se lavó
con tolueno y seguidamente se extrajo con cloruro de metileno (3 X)
para proporcionar la guanidina deseada tras concentrar.
Procedimiento
B
En un tubo se colocó cianamida (10 mmol, 1 eq.)
y anilina sustituida (11 mmol, 1,1 eq.). A esto se añadieron 10 ml
de dioxano (alternativamente puede ser usado
etilenglicol-dimetil-éter, DME), y la mezcla se
calentó para conseguir la disolución. A la solución homogénea se
añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (3 ml, 12 mmol, 1,2 eq.).
El tubo se selló y se calentó a 60ºC durante una noche, con
agitación magnética. La reacción se concentró hasta sequedad, se
basificó con NaOH 2 N y se extrajo con cloruro de metileno (2X). Las
fases orgánicas se concentraron para proporcionar la guanidina
deseada.
Procedimiento B
(modificado)
La anilina sustituida (20 mmol) y cianamida (20
mmol) se disolvieron en dioxano (25 ml) con agitación. A estos se
añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (5 ml, 20 mmol) gota a gota
a través de una jeringuilla. La reacción se calentó a reflujo
durante tres días y se concentró hasta sequedad y se disolvió en
etanol. A esto se añadió hidróxido de sodio 2N (10 ml, 20 mmol)
dando lugar a un precipitado voluminoso. El sólido se filtró y se
lavó con éter/etanol y seguidamente se secó a vacío para
proporcionar la guanidina deseada con 1 equivalente de cloruro de
sodio.
Procedimiento
D
El compuesto
6-acetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
(l0 mmol) se recogió en N,
N-dimetilformamida-dimetil-acetal
en exceso y se calentó a 80ºC, durante una noche. La reacción se
concentró hasta sequedad y se usó sin
\hbox{purificación.}
Procedimiento
E
El compuesto
6-acetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
(l0 mmol) y un agente de alquilación (5,4 mmol, 1,1 eq.) se
recogieron en dimetilformamida (10 ml) con carbonato de potasio en
polvo (36 mmol, xs). La reacción se calentó a aproximadamente 110ºC
durante 1,5 a 24 horas. La reacción se inactivó con agua y se
extrajo con éter (2X). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron
para proporcionar un producto en bruto. El producto en bruto se
purificó a través de cromatografía rápida sobre gel de sílice, y se
eluyó con éter o acetato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
F
La acetofenona apropiada se recogió en
N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal
puro (alternativamente puede ser usado tolueno como
co-disolvente), y se calentó a 95ºC durante 1 a 3
días. Alternativamente, se puede añadir tolueno para ayudar a la
disolución. La reacción se concentró seguidamente hasta dar un
aceite. El producto ocasionalmente se cristalizó en acetato de
etilo o en acetato de etilo/hexano. Por otra parte, se purificó a
través de cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo/hexano hasta acetato de etilo puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
G
La acetofenona apropiada (20 mmol) se disolvió
en 100 ml de tolueno (alternativamente puede ser usados
N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano como
disolvente) y se trató con
terc-butoxibis(dimetilamino)metano
(reactivo de Bredereck, 35 mmol, 1,75 eq.). La reacción se calentó
a reflujo durante una noche. Tras una concentración se formó un
precipitado que se filtró y se usó directamente. Alternativamente,
el producto en bruto puede ser purificado a través de cromatografía
rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano o
acetona/hexano.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
H
La enaminona (200 \mumol) y guanidina (300
\mumol a 500 \mumol, 1,5 a 2,5 eq.) se disolvieron en
acetonitrilo (200 \muL a 500 \muL). La reacción se selló y se
calentó hasta aproximadamente 80ºC durante una noche. La reacción
se extrajo con acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron hasta dar un producto en bruto. El
producto en bruto se recristalizó en acetato de etilo, aceto de
etilo/hexano, éter o éter/hexano. Por otra parte, el producto en
bruto se purificó a través de cromatografía rápida sobre gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano o acetato de
etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
J
La enaminona (200 mol) y guanidina (300 \mumol
a 500 \mumol, 1,5 a 2,5 eq.) se disolvieron en aproximadamente 1
ml de dimetilformamida (alternativamente, DMSO). La reacción se
selló y se calentó a aproximadamente 120ºC durante una noche. El
producto puede ser precipitado mediante la adición de acetato de
etilo y ácido clorhídrico 1 N, o purificado mediante HPLC de fase
invertida usando una columna C18 y eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo/agua (con 0,1% ácido trifluoroacetico v/v).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento J
(modificado)
Como el procedimiento general J con la
excepción de la adición de carbonato de potasio en polvo (1
equivalente) en exceso.
\newpage
La tabla 3 siguiente expone la secuencia del
procedimiento utilizado para la preparación de ejemplos de
compuesto. Cada una de las letras en la secuencia del procedimiento
se refiere a los procedimientos anteriormente detallados. "X"
se refiere a "no aplicable" y las letras minúsculas se refieren
a los procedimientos modificados (también detallados con
anterioridad).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos fueron seleccionados en cuanto a
su capacidad de inhibir JAK3 según el método descrito por G. R.
Brown, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, vol. 10, pag.
575-579 de la siguiente manera. En placas maxisorb,
previamente revestidas a 4ºC con poli(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1
seguidamente lavadas con solución salina tamponada con fosfato al
0,05% y Tween (PBST), se añadió ATP 2 \muM, MgCl_{2} 5mM y una
solución de compuesto en DMSO. La reacción se comenzó con enzima
JAK y las placas se incubaron durante 60 minutos a 30ºC. Las placas
se lavaron seguidamente con PBST, se añadieron 100 \mul de
anticuerpo 4G10 conjugado con HRP y la placa se incubó durante 90
minutos a 30ºC. La placa se lavó nuevamente con PBST, se añadieron
100 \mul de solución de TMB y las placas se incubaron durante
otros 30 minutos a 30ºC. Se añadió ácido sulfúrico (100 \mul 1M)
para detener la reacción y la placa se leyó a 450 nm para obtener
las densidades ópticas para un análisis para determinar los valores
de K_{1}.
Los compuestos de esta invención que tiene
valores de K_{i} menores que 5,0 micromolar (\muM) en el ensayo
de inhibición de JAK3 incluyen los siguientes compuestos:
(IVa-2), (IVa-4),
(IVa-5), (IVa-39),
(IVa-10), (IVa-11),
(IVa-13), (IVa-26),
(IVa-29), (IVa-30),
(IVa-31), (IVa-32),
(IVa-36), (IVa-23),
(IVa-24), (IVa-41),
(IVa-43), (IVa-45),
(IVa-46), (IVa-47),
(IVa-48), (IVa-50),
(IVa-52), (IVa-55),
(IVa-56), (IVa-57),
(IVa-58), (IVa-59),
(IVa-60), (IVa-66),
(IVa-70) y (IVa-72).
Los compuestos de esta invención que tienen
valores de K_{i} menores que 1,0 micromolar (\muM) en el ensayo
de inhibición de JAK3 incluyen los siguientes compuestos:
(IVa-1), (IVa-3),
(IVa-6), (IVa-7),
(IVa-14), (IVa-15),
(IVa-21), (IVa-22),
(IVa-25), (IVa-27),
(IVa-28), (IVa-44),
(IVa-51), (IVa-53),
(IVa-57) y (IVa-71).
Los compuestos fueron seleccionados en cuanto a
su capacidad para inhibir CDK-2/ciclina A usando un
ensayo estándar de enzimas acopladas (Fox et al (1998)
Protein Sci 7, 2249). Las reacciones se llevaron a cabo en HEPES
100 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al
1,5%. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron
ATP 100 \muM (Sigma Chemicals) y péptido 100 \muM (American
Peptide, Sunnyvale, CA). Los ensayos se llevaron a cabo a 30ºC y en
CDK-2/ciclina A 25 nM. Las concentraciones finales
de los componentes del sistema de enzimas acopladas fueron
fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 350 \muM, 30 \mug/ml de
piruvatoquinase y 10 \mug/ml de lactato deshidrogenasa.
Se preparó una solución madre de tampón del
ensayo que contenía la totalidad de los reactivos anteriormente
citados, con la excepción de CDK-2/ciclina A, DTT y
el compuesto del ensayo de interés. Se colocaron 56 \mul de la
reacción del ensayo en una placa de 384 pocillos y seguidamente se
añadió 1 \mul de solución madre en DMSO 2 mM que contenía el
compuesto del ensayo (concentración final de compuesto 30 \muM).
La placa se preincubó durante ~10 minutos a 30ºC y la reacción se
inició mediante la adición de 10 \mul de enzima (concentración
final 25 nM). Las velocidades de reacción fueron obtenidas usando un
lector de placas BioRad Ultramark (Hercules, CA) durante un tiempo
de lectura de 5 minutos a 30ºC. Los compuestos que mostraban una
inhibición > 50% frente a pocillos estándar que contenían DMSO,
pero no el compuesto, fueron titulados y se determinaron las
IC_{50} usando un protocolo similar.
Los compuestos de esta invención que tenían
valores de K_{i} menores que 1,0 micromolar (\muM) en el ensayo
de inhibición de CDK2 incluyen los siguientes compuestos:
(IVa-22), (IVa-23) y
(IVa-24).
Los compuestos fueron ensayados en cuanto a la
inhibición JNK3 mediante un ensayo espectofotométrico de enzimas
acopladas. En este ensayo, una concentración fija de JNK3 activada
(10 mM) fue incubada con diversas concentraciones de un inhibidor
potencial disuelto en DMSO durante 10 minutos a 3ºC en un tampón que
contenía tampón HEPES 0,1 mM pH 7,5, que contenía MgCl_{2}, 10
mM, fosofoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 \muM, 15 \mug/ml de
piruvatoquinasa, 50 \mug/ml de lactato deshidrogenada y péptido
receptor de EGF 200 \mum. El péptido receptor de EGF es un
aceptor de fosforilo en la reacción de quinasa catalizada por JNK3.
La reacción fue iniciada mediante la adición de ATP 10 \muM y la
placa del ensayo se insertó en el compartimento de placas de ensayo
del espectrofotómetro y fue mantenida a 30ºC. La disminución de la
absorbancia a 340 mM fue verificada como una función del tiempo.
Los datos de la velocidad como una función de la concentración de
inhibidor fueron ajustados a un modelo cinético de inhibición
competitiva para determinar la K_{i}.
Los compuestos de esta invención que tenían
valores de K_{i} menores que 1,0 micromolar (\muM) en el ensayo
de inhibición de JNK3 incluyen los siguientes compuestos:
(IVa-1), (IVa-2),
(IVa-3), (IVa-4),
(IVa-5), (IVa-22),
(IVa-23) y (IVa-24).
Los compuestos fueron seleccionados en cuanto su
capacidad de inhibir ZAP-70 usando un ensayo
estándar de enzimas acopladas (Fox et al., Protein Sci.,
(1998) 7,2249). Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de
HEPES 7,5 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 2 mM y DMSO al
3%. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron ATP
100 \muM (Sigma Chemicals) y péptido 20 \muM
(poli-4EY, Sigma chemicals). Los ensayos se
llevaron a cabo a 30ºC y ZAP-70 60 nM. Las
concentraciones finales de los componentes del sistema de enzimas
acopladas fueron fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 \muM, 30
\mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de lactato
deshidrogenasa.
Se preparó una solución madre de tampón del
ensayo que contenía la totalidad de los reactivos anteriormente
citados, con la excepción de ZAP-70 y el compuesto
del ensayo de interés. Se colocaron 55 \mul de la solución madre
en una placa de 96 pocillos y seguidamente se añadieron 2 \mul de
solución madre en DMSO que contenía diluciones en serie del
compuesto del ensayo (partiendo normalmente de una concentración
final 15 \muM). La placa fue previamente incubada durante 10
minutos a 30ºC y la reacción fue iniciada mediante la adición de
10 \mul de enzima (concentración final 60 nM). Las velocidades
iniciales de reacción fueron determinadas con un lector de placas
Molecular Devices SpectraMax Plus sobre un trascurso de tiempo de 15
minutos. Los datos de IC_{50} y K_{i} fueron calculados a
partir de una análisis de regresión no lineal usando el paquete
software Prism (GrafPad Prism version 3.0a para Macintosh, GrafPad
Software, San Diego California, USA).
Los compuestos de esta invención que tenían
valores de K_{i} menores que 1,0 micromolar (\muM) en el ensayo
de inhibición de ZAP-70 incluyen los siguientes
compuestos: (IVa-23) y (IVa-24).
Claims (11)
1. Un compuesto de formula IVa:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
cual:
R^{X} es hidrógeno un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente sustituido; m es 0, 1 ó 2; y
ZR^{5} es Cl, F, Br, metilo, etilo, t-butilo,
isopropilo, ciclopropilo, nitro, CN, OMe, OEt, CF_{3}, NH_{2},
fenilo, bencilo, benciloxi, OH, metileno-dioxi,
SO_{2}NH_{2}, CONH_{2}, CO_{2}Me, fenoxi,
O-piridinilo, SO_{2}-fenilo,
nitrofenoxi, aminofenoxi, S-dimetilpirimidina,
NH-fenilo, NH-metoxifenilo,
piridinilo, aminofenilo, fenol,
cloro-fluoro-fenilo,
dimetilaminofenilo, CF_{3}-fenilo, dimetilfenilo,
clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenoxi, clorofenoxi, etoxifenoxi o
fluorofenoxi;
en donde un átomo de carbono saturado de un
grupo alifático, un grupo heteroalifático o un anillo heterocíclico
no aromático está opcionalmente sustituido con halógeno; -Rº;
-ORº; -SRº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº;
-O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº;
-(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente
sustituido con Rº; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido con
Rº; -NO_{2}; -CN; -N(Rº)_{2};
-NRºC(O)Rº; -NRºC(S)Rº;
-NRºC(O)N(Rº)_{2};
-NRºC(S)N(Rº)_{2}; -NRºCO_{2}Rº;
-NRºNRºC(O)Rº;
-NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}; -NRºNRºCO_{2}Rº;
-C(O)C(O)Rº;
-C(O)CH_{2}C(O)Rº; -CO_{2}Rº;
-C(O)Rº; -C(S)Rº;
-C(O)N(Rº)_{2};
-C(S)N(Rº)_{2};
-OC(O)N(Rº)_{2}; -OC(O)Rº;
-C(O)N(ORº)Rº; -C(NORº)Rº;
-S(O)_{2}Rº; -S(O)_{3}Rº;
-SO_{2}N(Rº)_{2}; -S(O)Rº;
-NRºSO_{2}N(Rº)_{2}; -NRºSO_{2}Rº; -N(ORº)Rº;
-C(=NH)-N(Rº)_{2};
-P(O)_{2}Rº; -PO(Rº)_{2};
-OPO(Rº)_{2};
-(CH_{2})_{0-2}
NHC(O)Rº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido con R^{O} =O, =S, =NNHR^{\text{*}}, =NN(R^{\text{*}})_{2}, =NNHC(O)R^{\text{*}}, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo) o =NR^{\text{*}},
NHC(O)Rº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido con R^{O} =O, =S, =NNHR^{\text{*}}, =NN(R^{\text{*}})_{2}, =NNHC(O)R^{\text{*}}, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo) o =NR^{\text{*}},
en donde cada aparición independiente de Rº se
selecciona entre hidrógeno, un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente sustituido, un anillo de
heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin
sustituir, fenilo, -O(Ph) o -CH_{2}(Ph); en donde
cada aparición independiente de R* se selecciona independientemente
entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente sustituido; y en donde cada aparición independiente de
Rº se selecciona entre hidrógeno, un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente sustituido, un anillo de
heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin
sustituir, fenilo -O(Ph), o -CH_{2}(Ph);
o en donde dos apariciones independientes de Rº,
en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomadas
conjuntamente con el (o los) átomo(s) a los que cada grupo Rº
está unido, forman un anillo monocíclico o bicíclico saturado,
parcialmente insaturado o completamente insaturado de
3-12 miembros opcionalmente sustituido o un anillo
bicíclico que tiene 0-4 heteroátomos
independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o
azufre;
en donde dichos sustituyentes opcionales en el
grupo alifático de Rº se seleccionan entre NH_{2},
NH(alifático C_{1-4}), N(alifático
C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático
C_{1-4}, OH, O(alifático
C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H,
CO_{2}(alifático C_{1-4}),
O(halo-alifático C_{1-4}) o
halo-alifático C_{1-4}, en los
que cada uno de los grupos alifáticos C_{1-4}
anteriores de Rº están sin sustituir;
en donde un sustituyente opcional en un átomo de
carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se selecciona
entre halógeno; -Rº; -ORº; -SRº; fenilo (Ph) opcionalmente
sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº;
-(CH_{2})_{1-2}(Ph)
opcionalmente sustituido con Rº; -CH=CH(Ph) opcionalmente
sustituido con Rº; -NO_{2}; -CN; -N(Rº)_{2};
-NRºC(O)Rº; -NRºC(S)Rº;
-NRºC(O)N(Rº)_{2};
-NRºC(S)N(Rº)_{2}; -NRºCO_{2}Rº;
-NRºNRºC(O)Rº;
-NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}; -NRºNRºCO_{2}R;
-C(O)C(O)Rº;
-C(O)CH_{2}C(O)Rº; -CO_{2}Rº;
-C(O)Rº; -C(S)Rº;
-C(O)N(Rº)_{2};
-C(S)N(Rº)_{2};
-OC(O)N(Rº)_{2}; -OC(O)Rº; -C(O)N(ORº)Rº; -C(NORº)Rº; -S(O)_{2}Rº; -S(O)_{3}Rº; -SO_{2}N(Rº)_{2}; -S(O)Rº; -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}; -NRºSO_{2}Rº; -N(ORº)Rº; -C(=NH)-N(Rº)_{2}; -P(O)_{2}Rº; -PO(Rº)_{2}; -OPO(Rº)_{2}; -(CH_{2})_{0-2}NHC(O)Rº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; o -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; y
-OC(O)N(Rº)_{2}; -OC(O)Rº; -C(O)N(ORº)Rº; -C(NORº)Rº; -S(O)_{2}Rº; -S(O)_{3}Rº; -SO_{2}N(Rº)_{2}; -S(O)Rº; -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}; -NRºSO_{2}Rº; -N(ORº)Rº; -C(=NH)-N(Rº)_{2}; -P(O)_{2}Rº; -PO(Rº)_{2}; -OPO(Rº)_{2}; -(CH_{2})_{0-2}NHC(O)Rº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; o -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; y
en donde un sustituyente opcional en el átomo de
nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático se
selecciona entre -R^{+}, -N(R^{+})_{2},
-C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+},
-C(O)C(O)R^{+},
-C(O)CH_{2}C(O)R^{+},
-SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2},
-C(=S)N(R^{+})_{2},
-C(=NH)-N(R^{+})_{2}, o -NR^{+}SO_{2}R^{+}; en donde R^{+} es hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH_{2}(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de R^{+} en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomadas conjuntamente con el (o los) átomo(s) a los que está unido cada grupo R^{+} forman un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, de 3-12 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde un sustituyente opcional en el grupo alifático o el anillo de fenilo de R^{+} se seleccionan entre NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático C_{1-4}, OH, O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(halo-alifático C_{1-4}) o halo-alifático C_{1-4}, en los que cada uno de los grupos alifáticos C_{1-4} anteriores de R^{+} está sin sustituir.
-C(=NH)-N(R^{+})_{2}, o -NR^{+}SO_{2}R^{+}; en donde R^{+} es hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH_{2}(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de R^{+} en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomadas conjuntamente con el (o los) átomo(s) a los que está unido cada grupo R^{+} forman un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, de 3-12 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde un sustituyente opcional en el grupo alifático o el anillo de fenilo de R^{+} se seleccionan entre NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático C_{1-4}, OH, O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(halo-alifático C_{1-4}) o halo-alifático C_{1-4}, en los que cada uno de los grupos alifáticos C_{1-4} anteriores de R^{+} está sin sustituir.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
n-butilo, terc-butilo, pentilo,
ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, alquilo C_{1-6}
sustituido con N(R)_{2} o alquilo
C_{1-6} sustituido con Ar^{1}; en donde
cada aparición de R es independientemente
hidrógeno o un grupo alifático C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, o dos R unidos al mismo átomo de
nitrógeno se toman opcionalmente de forma conjunta con el átomo de
nitrógeno para formar un anillo de 3-7 miembros
saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que
tiene 0-2 heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
y
Ar^{1} es un anillo monocíclico de
5-7 miembros saturado parcialmente insaturado o
completamente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos
independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre,
o un sistema de anillos bicíclico de 8-12 miembros
saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que
tiene 0-5 heteroátomos independientemente
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde Ar^{1}
está opcionalmente sustituido con m apariciones independientes de
Z-R^{5}; en donde m es 0-5, Z es
un enlace o es una cadena de alquilideno
C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades de
metileno de Z están opcionalmente sustituidas con CO, CO_{2},
COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO,
SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S, o NR; y cada
aparición de R^{5} es independientemente hidrógeno, un grupo
alifático, heteroalifático, arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido, halógeno, NO_{2}, CN, OR, SR,
N(R)_{2}, NRCOR, NRCON(R)_{2},
NRCO_{2}R, COR, CO_{2}R, OCOR, CON(R)_{2},
OCON(R)_{2}, SOR, SO_{2}R,
SO_{2}N(R)_{2}, NRSO_{2}R,
NRSO_{2}N(R)_{2}, COCOR o COCH_{2}COR.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{X} es hidrógeno, metilo o alquilo C_{1-2}
sustituido con un grupo seleccionado entre fenilo opcionalmente
sustituido, piridilo, morfolino, piperidinilo o piperazinilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado entre uno de los siguientes compuestos:
5. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y
un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. La composición de la reivindicación 5, que
comprende adicionalmente un agente terapéutico adicional
seleccionado entre un agente quimioterapéutico o
anti-proliferativo, un tratamiento para la
enfermedad Alzheimer, un tratamiento para la enfermedad de
Parkinson, un agente para tratar la esclerosis múltiple (MS), un
tratamiento para el asma, un agente para tratar la esquizofrenia,
un agente anti-inflamatorio, un agente inmomodulador
o inmonusupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar una
enfermedad cardiovascular, una agente para tratar trastornos óseos
destructivos, un agente para tratar una enfermedad hepática, un
agente para tratar un trastorno sanguíneo o un agente para tratar
un trastorno de inmunodeficiencia.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 o una composición de la reivindicación 5,
para ser usados en la inhibición de la activad de quinasas de
JAK-3 en un paciente.
8. Un método para inhibir la actividad de
quinasa de JAK-3 en una muestra biológica, método
que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o un
compuesto de la reivindicación 5.
9. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 o una composición de la reivindicación 5,
para ser usado en el tratar o aliviar la gravedad de una enfermedad
o trastorno seleccionado entre una respuesta inmune, una enfermedad
autoinmune, una enfermedad neurodegenerativa o una enfermedad
maligna sólida o hematológica, por ejemplo, cuando la enfermedad o
trastorno se selecciona entre una reacción de hipersensibilidad
alérgica o de tipo I, asma, rechazo de trasplantes, enfermedad de
injerto frente a hospedante, artritis reumatoide, esclerosis
lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, esclerosis lateral
amiotrófica familiar (FALS), leucemia o linfoma.
10. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 o una composición de la reivindicación 5,
para ser usados con un agente terapéutico adicional seleccionado
entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un
tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, un tratamiento para la
enfermedad de Parkinson, un agente para tratar la esclerosis
múltiple (MS), un tratamiento para el asma, un agente para tratar la
esquizofrenia, un agente antiinflamatorio, un agente inmonumulador
o inmonusuopresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar
una enfermedad cardiovascular, una agente para tratar trastornos
óseos destructivos, un agente para tratar una enfermedad hepática,
un agente para tratar un trastorno sanguíneo o un agente para tratar
un trastorno de inmunodeficiencia.
11. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 o una composición según la reivindicación 5,
en la elaboración de un medicamento para tratar o aliviar a gravedad
de una enfermedad o trastorno seleccionado entre una respuesta
inmune, una enfermedad autoinmune, una enfermedad neurodegenerativa
o una enfermedad maligna sólida o hematológica, una reacción de
hipersensibilidad alérgica o de tipo I, asma, rechazo de
trasplantes, enfermedad de injerto frente a hospedante, artritis
reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple,
esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS), leucemia o
linfoma.
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