NO342221B1 - Biaryl-meta-pyrimidininhibitorer av kinaser, eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer, N-oksider og individuelle diastereomerer derav, farmasøytisk sammensetning derav, samt anvendelser derav for behandling av forstyrrelser. - Google Patents

Biaryl-meta-pyrimidininhibitorer av kinaser, eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer, N-oksider og individuelle diastereomerer derav, farmasøytisk sammensetning derav, samt anvendelser derav for behandling av forstyrrelser. Download PDF

Info

Publication number
NO342221B1
NO342221B1 NO20082447A NO20082447A NO342221B1 NO 342221 B1 NO342221 B1 NO 342221B1 NO 20082447 A NO20082447 A NO 20082447A NO 20082447 A NO20082447 A NO 20082447A NO 342221 B1 NO342221 B1 NO 342221B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
mixture
filtered
compound
residue
Prior art date
Application number
NO20082447A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20082447L (no
Inventor
Jon Jianguo Cao
John Hood
Dan Lohse
Chi Ching Mak
Andrew Mcpherson
Glenn Noronha
Ved PATHAK
Joel Renick
Richard M Soll
Binqi Zeng
Original Assignee
Impact Biomedicines Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Impact Biomedicines Inc filed Critical Impact Biomedicines Inc
Publication of NO20082447L publication Critical patent/NO20082447L/no
Publication of NO342221B1 publication Critical patent/NO342221B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48Two nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02Nasal agents, e.g. decongestants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16Otologicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/20Antivirals for DNA viruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/20Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02Antidotes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06Antianaemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42One nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48Two nitrogen atoms
    • C07D239/49Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Oppfinnelsen tilveiebringer biarylmetapyrimidinforbindelser som har den generelle strukturformel (A): Pyrimidinforbindelsene ifølge oppfinnelsen er i stand til å inhibere kinaser, slik som medlemmer av JAK-kinasefamilien, og forskjellige andre spesifikke reseptor- og ikke-reseptor-kinaser.

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører området inhibitorer av proteintyrosinkinaser, deres farmasøytisk akseptable preparater som omfatter forbindelsene og fremgangsmåter for anvendelse av preparatene ved behandlingen av forskjellige forstyrrelser. Den foreliggende oppfinnelse vedrører særlig inhibitorer av JAK-familien av proteintyrosinkinaser.
Oppfinnelsen er rettet mot 5-metyl substituerte pyrimidinforbindelser som definert i kravene.
Oppfinnelsens bakgrunn
Proteinkinaser er familier av enzymer som katalyserer fosforyleringen av bestemte rester i proteiner, generelt klassifisert i tyrosin- og serin-/treoninkinaser.
Uhensiktsmessig kinaseaktivitet som oppstår fra mutasjon, overekspresjon eller uhensiktsmessig regulering, feilregulering eller avregulering, samt over- eller underproduksjon av vekstfaktorer eller cytokiner, har vært implisert i mange sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, kreft, hjerte- og karsykdommer, allergier, astma og andre åndedrettssykdommer, autoimmunsykdommer, inflammatoriske sykdommer, bensykdommer, metabolske forstyrrelser og neurologiske og neurodegenerative forstyrrelser, slik som Alzheimers sykdom. Uhensiktsmessig kinaseaktivitet utløser mange forskjellige biologiske cellulære responser relatert til cellevekst, celledifferensiering, overlevelse, apoptose, mitogenese, cellesykluskontroll og cellemobilitet implisert i de ovenfor nevnte og beslektede sykdommer.
Proteinkinaser har dukket opp som en viktig klasse av enzymer som mål for terapeutisk intervensjon. Særlig spiller JAK-familien av cellulære proteintyrosinkinaser (JAK1, JAK2, JAK3 og Tyk2) en sentral rolle i cytokinsignalisering (Kisseleva et al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al., Genome Biology, 2004, 5, 253)). Etter binding til deres reseptorer aktiverer cytokiner JAK, som så fosforylerer cytokinreseptoren, og derved skapes det sammenkoblingssteder for signaliserende molekyler, nemlig medlemmer av familien med signaloverføring og aktivator av transkripsjon (STAT) som til sist fører til genekspresjon. Et stort antall cytokiner er kjent for å aktivere JAK-familien. Disse cytokinene omfatter IFN-familien (IFN- αs/ β/�/limitin, IFN-�, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), gp130-familien (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, leptin, IL-12, IL-23), �C-familien (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), IL-3-familien (IL-3, IL-5, GM-CSF), enkeltkjedefamilien (EPO, GH, PRL, TPO), reseptortyrosinkinaser (EGF, PDGF, CSF-1, HGF) og
G-proteinkoblede reseptorer (AT1).
Inntil nylig har det terapeutiske potensialet til JAK-inhibitorer vært fokusert på sykdommer som påvirker forskjellige patologier i immunsystemet. Disse omfatter atopi (allergisk astma, atopisk dermatitt, allergisk rhinitt), cellemediert hypersensitivitet (allergisk kontaktdermatitt, hypersensitivitetspneumonitt), reumatiske sykdommer (systemisk lupus erythematosus (SLE), reumatoid artritt, ungdomsartritt, Sjøgrens syndrom, sklerodermi, polymyositt, ankyloserende spondylitt, psoriatisk artritt), transplantasjon (transplantatavvisning, "graft versus host disease"), virussykdommer (Epstein-Barr-virus, hepatitt B, hepatitt C, HIV, HTLV1, varicella zoster-virus, humant papillomvirus), kreft (leukemi, lymfom), hjerte- og karsykdom (hjertehypertrofi, aterosklerose og arteriosklerose), neurodegenerative sykdommer (bevegelsesneuronsykdom), matallergi, inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, kutanøs betennelse og immunsuppresjon indusert av faste tumorer. De fleste anstrengelser hittil har vært rettet mot JAK3-inhibering for immunsuppresjon, for eksempel organtransplantasjon og allotransplantataksept (for en oversikt, se Borie et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4(11), 1297).
Helt nylig er det blitt funnet to signifikante funn ved rollen til EPO-JAK2-signaliseringsreaksjonssporet ved myeloproliferative forstyrrelser og proliferativ diabetisk retinopati. Først ble det rapportert en "gain-of-function", somatisk (ervervet) mutasjon av JAK2-kinasen (V617F) som en forårsakende faktor ved et antall "typiske" myeloproliferative forstyrrelser, inkludert polycethemia vera, essensiell trombocytemi og melofibrose med myeloid metaplasi, og mutasjonen er blitt funnet hos pasienter med enten "atypiske" myeloproliferative forstyrrelser og myelodysplastisk syndrom (for oversikter, se Tefferi og Gilliland, Cell Cycle, 2005, 4(8), e61; Pesu et. al., Molecular Interventions, 2005, 5(4), 211). I tillegg ble det funnet at (a) V617F-JAK2-mutasjonen var forbundet med konstitutiv fosforylering av JAK2 og dens nedstrømseffektorer, samt induksjon av erytropoietinhypersensitivitet i cellebaserte forsøk, (b) V617F-JAK2-indusert celleproliferasjonssignaler ble inhibert av småmolekylinhibitorer av JAK2, og (c) murin benmarg transdusert med et retrovirus inneholdende V617F-JAK2 induserte erytrocytose hos de transplanterte musene.
Dessuten er det nylig blitt funnet at mutasjoner i EPO-R også holder JAK-reaksjonssporet konstitutivt aktivert, noe som fører til myeloproliferative forstyrrelser.
For det andre ble EPO funnet å være en sterk angiogen faktor ved proliferativ diabetisk retinopati, en hovedårsak til synstap som angriper diabetiske personer i arbeidsdyktig alder (se for eksempel Aiello, New England Journal of Medicine, 2005, 353 (8), 839; Watanabe et al., New England Journal of Medicine, 2005 353 (8), 782).
Videre viste funn fra Watanabe-forskningen (a) intraokulare EPO-nivåer og VEGF (en annen velkjent angiogen faktor ved proliferativ diabetisk retinopati) var signifikant høyere blant dem med proliferativ diabetisk retinopati enn dem med hvilende sykdom eller ikke-diabetisk kontroll, (b) EPO- og VEGF-nivåer var ikke nært korrelert, (c) EPO-nivåer var sterkere korrelert med tilstedeværelsen av proliferativ diabetisk retinopati enn VEGF, (d) EPO stimulerte vekst og intracellulær signalisering i retinale endotelceller, og (e) inhibitorer av enten EPO eller VEGF reduserte hypoksiindusert retinal neovaskularisering i gnagermodeller.
Nylig er det blitt påvist at mutasjoner i EPO-reseptoren også kan påvirke signaliseringen relatert til JAK-reaksjonssporet, og dette kan ha implikasjoner når det gjelder sykdomstilstander hvor JAK-signalisering er viktig i cellesyklusen.
Det er et annet trekk når det gjelder inhibitorer av JAK-reaksjonssporet. Det er blitt demonstrert at JAK-reaksjonssporet kan rekrutteres i celleoverlevelse og -proliferasjon. For eksempel er det i tilfellet med cellene som er Philadelphia-kromosom positive, og som resulterer i kronisk myelogen leukemi (CML), bevismateriale for at JAK-reaksjonssporet rekrutteres ved konstitutiv aktivering. Følgelig kan anvendelse av en JAK-inhibitor ha nytte ved CML hvor Philadelphia-kromosomet er blitt påvist å produsere hybrid-Bcr-Abl, og derved holde celler konstitutivt aktive.
Mer avslørende er det at i tilfeller med resistensmutasjoner som oppstår på grunn av spesifikke inhibitorer mot BCR-ABL, som i tilfellet med T315I-portvoktermutasjonen, eller hvilken som helst annen mutasjon, kan det være mulig å bruke en JAK-inhibitor på grunn av reaksjonssporet brukt av BCR-ABL-mutanten (som i tilfellet med BCR-ABL(T315I)-mutasjon) som utnytter JAK-reaksjonssporet. JAK-inhibitorer kan således anvendes ved behandlingen av pasienter med resistens mot kjente terapier hvor BCR-ABL er direkte målrettet og legemiddelresistens nå er blitt vist som den dominante (50-90 %) av all resistens hos pasienter hvor eksisterende terapier slår feil.
Anvendelsen av JAK-inhibitorer kan også finne utnyttelse i andre myeloide sykdomstilstander, både blodforstyrrelser og andre sykdomstilstander med myeloide implikasjoner, og andre sykdomstilstander hvor JAK-reaksjonssporet er implisert direkte eller indirekte.
Det er følgelig et behov for å utvikle forbindelser som kan anvendes som inhibitorer av kinaser, særlig JAK-kinase, i betraktning av de utilstrekkelige behandlinger som er tilgjengelige for de ovenfor nevnte sykdommer hvor JAK-signaliseringsreaksjonssporet er feilregulert, eller rekruttert direkte eller indirekte.
Oppsummering
Foreliggende oppfinnelse omfatter:
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er representert av: en første rest som er kjemisk bundet til en andre rest, eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer, N-oksider og individuelle diastereomerer derav, hvor den første resten er valgt fra gruppen bestående av:
og hvor den andre resten er valgt fra gruppen bestående av:
Forbindelse som angitt over,forbindelsen er representert av:
eller et farmasøytisk akseptablt salt derav.
Forbindelse som angitt over, forbindelsen er representert av:
eller et farmasøytisk akseptablet solvat eller hydrat derav.
Forbindelse som angitt over, forbindelsen er representert av:
eller et farmasøytisk akseptablt salt derav.
Forbindelse som angitt over, valgt fra gruppen bestående av:
XII XV
XVI XVII
XXVIII XXIX
XLIV XLV
LVI LVII
LXVI LXVII
LXXXII LXXXIII
XCI XCII
CVII CVIII
CXVII CXVIII
CXXV CXXVI
CXXXIII CXXXIV
CXLIV
CLIII CLIV
CLXI CLXII
eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer, N-oksider og individuelle diastereomerer derav.
Farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at det omfatter minst én forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 eller dens N-oksider, eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer og individuelle diastereomerer derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer for den.
Forbindelsen som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, solvat, krystallform N-oksid(er) og individuelle diastereomerer derav, eller en sammensetning i henhold til krav 6 for anvendelse ved behandling av en angiogenforbundet forstyrrelse.
Forbindelsen som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, solvat, krystallform N-oksid(er) og individuelle diastereomerer derav, eller en sammensetning i henhold til krav 6 for anvendelse ved behandling av en myeloproliferativ forstyrrelse, en kreftsykdom, øyesykdom, betennelse, psoriasis eller en virusinfeksjon.
Forbindelsen eller sammensetningen for anvendelse som angitt over, hvor nevnte forstyrrelse er en øyensykdom, og øyensykdommen er proliferativ diabetisk retinopati.
Forbindelsen som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, solvat, krystallform, N-oksid(er) og individuelle diastereomerer derav, eller en sammensetning i henhold til krav 6 for anvendelse ved behandling av en myeloidforbundet forstyrrelse.
Forbindelsen eller sammensetningen for anvendelse som angitt over, hvor nevnte forstyrrelse er en myeloproliferativ forstyrrelse valgt fra gruppen bestående av polycythemia vera, essensiell trombocytemi, og myeloid fibrose med myeloid metaplasi
Forbindelsen eller sammensetningen for anvendelse som angitt over, hvor nevnte kreftsykdommen er valgt fra en gruppe bestående av en alimentær/mage- og tarmkanalkreft, tykktarmskreft, leverkreft, hudkreft, brystkreft, eggstokkreft, prostatakreft, lymfom, leukemi, nyrekreft, lungekreft, muskelkreft, benkreft, urinblærekreft og hjernekreft.
Forbindelsen eller sammensetningen for anvendelse som angitt over, hvor nevnte forstyrrelse er leukemi, og leukemien er kronisk myelogen leukemi (CML).
Forbindelsen eller sammensetningen for anvendelse som angitt over, hvor nevnte kroniske myelogene leukemi er motstandsdyktig overfor nåværende behandlinger.
Forbindelsen som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, solvat eller krystallform derav, for anvendelse ved behandling av en myeloproliferativ forstyrrelse i et individ med behov for det.
Forbindelsen som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, solvat eller krystallform derav, for anvendelse ved behandling av en myeloproliferativ forstyrrelse i et individ med behov for det.
Ifølge én utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med strukturformel (A):
Ifølge en annen utførelsesform er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for behandling av en angiogenassosiert forstyrrelse, hvor fremgangsmåten omfatter administrering til et individ som trenger det, av en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse med strukturformel (A) eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, polymorfer, krystallformer, N-oksider og individuelle enantiomerer og diastereomerer derav, til et individ som trenger slik behandling.
Ifølge andre utførelsesformer er det tilveiebrakt farmasøytiske preparater og fremstilte gjenstander, inkludert minst én forbindelse med strukturformel (A) eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer og individuelle diastereomerer derav.
Nærmere beskrivelse
A. Uttrykk og definisjoner
Den følgende terminologi og de følgende definisjoner gjelder slik de er brukt i den foreliggende søknad, generelt i overensstemmelse med terminologien anbefalt av International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC):
Uttrykket "heteroatom" henviser til hvilket som helst annet atom enn karbon, for eksempel N, O eller S.
Uttrykket "aromatisk" henviser til en syklisk konjugert molekylenhet med en stabilitet på grunn av delokalisering, som er signifikant større enn den til en hypotetisk lokalisert struktur, slik som Kekulé-strukturen.
Uttrykket "heterosyklisk" henviser, når det er brukt for å beskrive en aromatisk ring, til de aromatiske ringene som inneholder minst ett heteroatom, som definert ovenfor.
Uttrykket "heterosyklisk" henviser, når det er brukt for å beskrive an aromatisk ring, til andre sykliske (det vil si ringinneholdende) grupper enn aromatiske grupper, idet den sykliske gruppen er dannet av mellom 3 og ca. 14 karbonatomer og minst ett heteroatom beskrevet ovenfor.
Uttrykket "substituert heterosyklisk" henviser, både for aromatiske og ikkearomatiske strukturer, til heterosykliske grupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet nedenfor.
Uttrykket "alkyl" henviser til en enverdig, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbongruppe som har fra 1 til ca. 12 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl (også kjent som n-amyl), n-heksyl og lignende. Uttrykket "lavere alkyl" henviser til alkylgrupper med 1-6 karbonatomer.
Uttrykket "substituert alkyl" henviser til alkylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter, slik som hydroksy, alkoksy, merkapto, sykloalkyl, substituert sykloalkyl, heterosyklisk, substituert heterosyklisk, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, aryloksy, substituert aryloksy, halogen, cyano, nitro, amino, amido, aldehyd, acyl, oksyacyl, karboksyl, sulfonyl, sulfonamid, sulfuryl og lignende.
Uttrykket "alkenyl" henviser til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbylgrupper med minst én karbon-karbondobbeltbinding, og som har mellom ca. 2 og ca. 12 karbonatomer, og uttrykket "substituert alkenyl" henviser til alkenylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "alkynyl" henviser til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbylgrupper med minst én karbon-karbontrippelbinding, og som har mellom ca. 2 og ca. 12 karbonatomer, og uttrykket "substituert alkynyl" henviser til alkynylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "aryl" henviser til aromatiske grupper som har mellom ca. 5 og ca.
14 karbonatomer, og uttrykket "substituert aryl" henviser til arylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "heteroaryl" henviser til aromatiske ringer, hvor ringstrukturen er dannet med mellom 3 og ca. 14 karbonatomer og med minst ett heteroatom beskrevet ovenfor, og uttrykket "substituert heteroaryl" henviser til heteroarylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "alkoksy" henviser til resten ─O─alkyl, hvor alkyl er som definert ovenfor, og uttrykket "substituert alkoksy" henviser til alkoksygrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "sykloalkyl" henviser til alkylgrupper som har mellom 3 og ca. 8 karbonatomer ordnet som en ring, og uttrykket "substituert sykloalkyl" henviser til sykloalkylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "alkylaryl" henviser til alkylsubstituerte arylgrupper, og uttrykket "substituert alkylaryl" henviser til alkylarylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "arylalkyl" henviser til arylsubstituerte alkylgrupper, og uttrykket "substituert arylalkyl" henviser til arylalkylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "arylalkenyl" henviser til arylsubstituerte alkenylgrupper, og uttrykket "substituert arylalkenyl" henviser til arylalkenylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "arylalkynyl" henviser til arylsubstituerte alkynylgrupper, og uttrykket "substituert arylalkynyl" henviser til arylalkynylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "arylen" henviser til toverdige, aromatiske grupper som har mellom 5 og ca. 14 karbonatomer, og uttrykket "substituert arylen" henviser til arylengrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "kjemisk forbundet" er definert som å danne en kjemisk enhet hvor to rester danner en direkte kjemisk binding mellom dem.
Uttrykket "kinase" henviser til hvilket som helst enzym som katalyserer addisjonen av fosfatgrupper til en proteinrest; for eksempel katalyserer serin- og treoninkinaser addisjonen av fosfatgrupper til serin- og treoninrester.
Uttrykket "JAK-kinase" henviser til et enzym som finnes i celler i immunsystemet som deltar i cellesignaliseringsprosessen som resulterer i utviklingen av hvite blodlegemer.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" henviser til mengden av forbindelsen eller det farmasøytiske preparatet som vil utløse den biologiske eller medisinske respons i et vev, system, dyr eller menneske som søkes av forskeren, veterinæren, legen eller annen kliniker, f. eks. gjenopprettelse eller opprettholdelse av vaskulostase eller forhindring av kompromisset eller tapet eller vaskulostasen; reduksjon av tumorbyrden; reduksjon av sykelighet og/eller dødelighet.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt" henviser til det faktum at bæreren, fortynneren eller eksipiensen må være kompatibel med de øvrige bestanddelene i preparatet og ikke være skadelig for mottakeren derav.
Uttrykkene "administrering av en forbindelse" og "administrere en forbindelse" henviser til handlingen å gi en forbindelse eller et farmasøytisk preparat til individet som trenger slik behandling.
Uttrykket "antistoff" henviser til intakte molekyler av polyklonale eller monoklonale antistoffer, samt fragmenter derav, slik som Fab- og F(ab')2- Fv- og SCA-fragmenter som er i stand til å binde en epitopdeterminant.
Uttrykket "vaskulostase" henviser til opprettholdelsen av den homøostatiske vaskulære funksjonering som fører til den normale fysiologiske funksjonering.
Uttrykket "vaskulostatiske midler" henviser til midlene som søker å ta hånd om tilstander hvor vaskulostase kompromitteres ved å forebygge tapet av eller gjenopprettelse eller opprettholdelse av vaskulostase.
B. Utførelsesformer av oppfinnelsen
Ifølge en utførelsesform av oppfinnelsen er det tilveiebrakt forbindelser med strukturformel (A) for anvendelse ved behandling av forskjellige sykdommer, forstyrrelser og patologier:
I strukturformel (A) kan X være hvilken som helst av en binding, O, C=O, SO2 eller CH2, og Y kan være en binding eller NR<9>; eller X og Y kan til sammen være en binding. I strukturformel (A) kan videre hver av R<1>og R<2>være hvilken som helst av H, C1-C6-substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert sykloalkyl, substituert eller usubstituert heteroring, substituert eller usubstituert aryl, eller substituert eller usubstituert heteroaryl; eller R<1>og R<2>kan til sammen være en binding; eller R<1>og R<2>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m, hvor hver av p, q, r, n og m uavhengig av hverandre er et helt tall med verdien mellom 0 og 6.
I strukturformel (A) kan videre R<9>være én av H, C1-C6-alkyl, C1-C6-sykloalkyl, forgrenet C1-C6-alkyl, substituert C1-C6-alkyl, C1-C6-aminoalkyl og C1-C6-hydroksyalkyl; G0 kan være én av N, O, H og CH, med det forbehold at dersom G0 er N, kan hver av R<3>og R<4>være én av H, C1-C6-alkyl, C1-C6-substituert eller usubstituert hydroksyalkyl eller aminoalkyl, C1-C6-substituert eller usubstituert forgrenet alkyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heteroaryl; eller R<3>og R<4>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m.
Det er noen ytterligere forbehold som videre er rettet mot G0 i strukturformel (A). Dersom G0 er N, kan nærmere bestemt R<1>og R<9>til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m; eller R<1>og R<4>kan til sammen danne en rest, slik som én av(CH2)m, (CH2)r S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m; eller R<9>og R<4>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m; eller R<3>og R<4>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<6>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m.
Dersom G0 er O i strukturformel (A), kan R<3>være én av H, C1-C6-alkyl og C1-C6-substituert eller usubstituert hydroksyalkyl eller aminoalkyl, substituert eller usubstituert forgrenet alkyl, substituert eller usubstituert sykloalkyl, substituert heterosyklisk rest forbundet gjennom karbon eller nitrogen, substituert eller usubstituert aryl, eller substituert eller usubstituert heteroaryl forbundet gjennom karbon eller nitrogen, uten noen gruppe R<4>; R<1>og R<9>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m; eller R<1>og R<3>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m; eller R<9>og R<3>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m.
Dersom G0 = CH i strukturformel (A), kan hver av R<3>og R<4>være én av H, C1-C6-alkyl, C1-C6-substituert eller usubstituert hydroksyalkyl eller aminoalkyl, C1-C6-substituert eller usubstituert forgrenet alkyl, substituert eller usubstituert aryl, C1-C6-substituert eller usubstituert heteroring forbundet gjennom karbon eller nitrogen, eller substituert eller usubstituert heteroaryl forbundet gjennom karbon eller nitrogen; eller R<3>og R<4>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CHR<9>)r-(CHR<9>)m-(CHR<9>)p, (CHR<9>)r-S-(CHR<9>)m, (CHR<9>)r-SO-(CHR<9>)m, (CHR<9>)r-SO2-(CHR<9>)m, (CHR<9>)r-NR<9>-(CHR<9>)m og (CHR<9>)r-O-(CHR<9>)m.
I strukturformel (A) kan G videre være N eller CR<6>, og hver G er uavhengig av hver annen G, med det ytterligere forbehold at ikke mer enn to grupper G kan være N, med det ytterligere forbehold at for hver CR<6>er hver R<6>uavhengig av hver annen gruppe R<6>.
I strukturformel (A) er R<5>videre metyl, og resten Q er som vist nedenfor:
Q =
I resten Q kan hver av R<6>, R<7>og R<8>være én av H, C1-C6-substituert eller usubstituert alkyl, C1-C6-substituert eller usubstituert alkenyl, C1-C6-substituert eller usubstituert alkynyl, C1-C6-substituert eller usubstituert hydroksyalkyl eller aminoalkyl, C1-C6-substituert eller usubstituert forgrenet alkyl, C1-C6-substituert eller usubstituert sykloalkyl, substituert eller usubstituert aryl forbundet gjennom karbon eller et heteroatom, substituert eller usubstituert heteroaryl forbundet gjennom karbon, eller et heteroatom, C1-C6-alkoksy, et halogen, CF3, -OCF3, CHR<3>R<4>, SR<3>, SOR<3>, SO2R<3>, SO2NR<3>R<4>, SO3R<3>, POR<3>, PO2R<3>, PO2NR<3>R<4>, PO2CR<3>R<4>, PO3R<3>, NR<3>R<4>, NO2, CN, OH, CONR<3>R<4>, COR<3>, COOR<3>, NR<3>COR<4>, NR<3>CONR<3>R<4>, OCONR<3>R<4>, CSNR<3>R<4>, CSR<3>, NR<3>CSNR<3>R<4>, SCONR<3>R<4>, SCSNR<3>R<4>eller SCSNR<3>R<4>; eller hvilken som helst av R<6>og R<7>kan til sammen, eller R<7>og R<8>til sammen, eller R<6>og R<8>til sammen, danne en rest uavhengig valgt blant hvilken som helst av -HN-CH=CH-, -HN-N=CH-, -HN-N=N-, -O(CH2)nO-, -S(CH2)nS-, -N=CH-S-, -CH=N-O-, -CH=N-S-, -N=CH-O-, -C=N-O-, -C=N-O-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -O-CH=CH og -S-CH=CH-; eller R<3>og R<4>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CHR<9>)r-(CHR<9>)m-(CHR<9>)p, (CHR<9>)r-S-(CHR<9>)m, (CHR<9>)r-SO-(CHR<9>)m, (CHR<9>)r-SO2-(CHR<9>)m, (CHR<9>)r-NR<9>-(CHR<9>)m og (CHR<9>)r-O-(CHR<9>)m.
I strukturformel (A) kan videre A være én av O, NR<3>, CR<3>R<4>, S, SO og SO2; og i resten Q kan G1 være hvilken som helst av CH, N, NH, S og O; og G2 kan være hvilken som helst av CR<7>, N, NH, S og O, idet hver gruppe R<7>er uavhengig av hver annen gruppe R<7>; og dersom G1 eller G2 er NH, S eller O, er Q en 5-leddet, heteroaromatisk ring som eventuelt er kondensert til en 6-leddet, aromatisk eller ikke-aromatisk ring; og dersom G1 eller G2 er N, er Q en 5- eller 6-leddet, aromatisk ring som eventuelt er kondensert til en 6-leddet, aromatisk eller ikke-aromatisk ring, med det ytterligere forbehold at X eller G0 omfatter minst ett heteroatom inkludert med X og valgt blant O, S og N; eller G0 omfatter minst fire ikke-hydrogenatomer, inkludert heteroatomet; og R<3>og R<4>, eller R<1>og R<9>, eller R<1>og R<4>, eller R<9>og R<4>, kan til sammen danne et aromatisk, heteroaromatisk, syklisk eller heterosyklisk ringsystem, eller dersom et ikke-syklisk system er til stede, er mer enn ett heteroatom til stede, og dersom A er NR<3>, omfatter hvilken som helst av R<6>, R<7>og R<8>eller hvilken som helst kombinasjon derav uavhengig minst to ikke-hydrogen-substituenter, eller dersom A er NR<3>, danner Q en kondensert ring fra R<6>til R<7>, eller fra R<7>til R<8>.
Noen eksempelvise forbindelser beskrevet ved hjelp av strukturformel (A) som kan anvendes, omfatter de følgende forbindelser fra og med I til og med CLXII vist nedenfor:
I
VI
XI
XVI
XXI
XXVI
XXXI
XLII
LXXI
LXXVI
LXXXI
CXXII
CXLV
CLVII
Ifølge en annen utførelsesform av oppfinnelsen er det tilveiebrakt forbindelser med den generelle strukturformel (Z):
B-C (Z)
for behandling av forskjellige sykdommer, forstyrrelser og patologier.
Den generelle strukturformel (Z) omfatter to kjemisk forbundne rester B og C. Resten B i den generelle strukturformel (Z) omfatter hvilken som helst rest valgt fra den følgende gruppe:
Resten C i strukturformel (Z) ovenfor omfatter hvilken som helst rest valgt fra den følgende gruppe:
Forbindelsene og fremgangsmåtene som beskrevet heri, eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer og individuelle diastereo-merer derav er anvendbare enten når de administreres alene eller i kombinasjon med andre midler (f.eks. kjemoterapeutiske midler eller terapeutiske proteinmidler beskrevet nedenfor) ved behandling av forskjellige forstyrrelser, inkludert for eksempel myeloproliferative forstyrrelser, proliferativ diabetisk retinopati og andre angiogenforbundne forstyrrelser, inkludert faste tumorer og andre typer av kreft, øyesykdom, betennelse, psoriasis og virusinfeksjon. De krefttypene som kan behandles, omfatter en ernæringsmessig/mage- og tarmkanalkreft, tykktarmskreft, leverkreft, hudkreft, brystkreft, eggstokkreft, prostatakreft, lymfom, leukemi (inkludert akutt myelogen leukemi og kronisk myelogen leukemi), nyre-kreft, lungekreft, muskelkreft, benkreft, urinblærekreft eller hjernekreft.
Noen eksempler på sykdommene og forstyrrelsene som kan behandles, omfatter også okular neovaskularisering, hemangiomer hos barn, organhypoksi, vaskulær hyperplasi, organtransplantatavvisning, lupus, multippel sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type 1 diabetes og komplikasjoner fra diabetes, inflammatorisk sykdom, akutt pankreatitt, kronisk pankreatitt, astma, allergier, åndenødssyndrom hos voksne, hjerte- og karsykdom, leversykdom, andre blodforstyrrelser, astma, rhinitt, atopisk dermatitt, autoimmune tyreoid forstyrrelser, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, metastatisk melanom, Kaposis sarkom, multippelmyelom, tilstander forbundet med cytokiner og andre autoimmunsykdommer, inkludert glomerulonefritt, sklerodermi, kronisk tyreoiditt, Graves' sykdom, autoimmun gastritt, autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun nøytropeni, trombocytopeni, atopi (f.eks. allergisk astma, atopisk dermatitt eller allergisk rhinitt), kronisk aktiv hepatitt, myasthenia gravis, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom, "graft versus host disease", neurodegenerative sykdommer inkludert bevegelsesneuronsykdom, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrof lateralsklerose, Huntingtons sykdom, cerebral iskemi eller neurodegenerativ sykdom forårsaket av traumatisk skade, slag, glutamatneurotoksisitet eller hypoksi, iskemisk/reperfusjonsskade ved slag, hjertemuskeliskemi, renal iskemi, hjerteanfall, hjertehypertrofi, aterosklerose og arteriosklerose, organhypoksi og blodplateaggregasjon.
Eksempler på noen ytterligere sykdommer og forstyrrelser som kan behandles, omfatter også cellemediert hypersensitivitet (allergisk kontaktdermatitt, hypersensitivitetspneumonitt), reumatiske sykdommer (f.eks. systemisk lupus erythematosus (SLE), ungdomsartritt, Sjøgrens syndrom, sklerodermi, polymyositt, ankyloserende spondylitt, psoriatisk artritt), virussykdommer (Epstein-Barr-virus, hepatitt B, hepatitt C, HIV, HTLV1, varicella zoster-virus, humant papillomvirus), matallergi, kutanøs betennelse og immunsuppresjon indusert av faste tumorer.
Den foreliggende beskrivelse omtaler også fremstilte gjenstander som kan omfatte et emballeringsmateriale og et farmasøytiske preparat inneholdt i emballeringsmaterialet. Emballeringsmaterialet kan omfatte en merkelapp som angir at det farmasøytiske preparatet kan anvendes til behandling av én eller flere forstyrrelser identifisert ovenfor.
Det farmasøytiske preparat kan omfatte en forbindelse som beskrevet heri. I tillegg til en forbindelse som beskrevet heri kan det farmasøytiske preparat også inneholde andre terapeutiske midler, og kan for eksempel formuleres ved å anvende vanlige faste eller flytende vehikler eller fortynningsmidler, samt farmasøytiske additiver av en type som er passende for den ønskede administreringsmåte (for eksempel eksipienser, bindemidler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, smaksstoffer etc.) i henhold til teknikker som er kjent på fagområdet for farmasøytisk formulering.
Ved én utførelsesform tilveiebringer således oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter et terapeutisk middel og en forbindelse som beskrevet heri.
Forbindelsen er til stede i en konsentrasjon som er effektiv til behandling av for eksempel kreft, eller til behandling av en annen sykdom eller forstyrrelse beskrevet ovenfor.
Forbindelsene som beskrevet heri kan formuleres i terapeutiske preparater som naturlig forekommende eller saltformer. Farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter omfatter baseaddisjonssaltene (dannet med frie karboksyl- eller andre anioniske grupper) som kan avledes fra uorganiske baser, slik som for eksempel natrium-, kalium-, Ammonium-, kalsium- eller jern(III)hydroksider, og slike organiske baser som isopropylamin, trimetylamin, 2-etylaminoetanol, histidin, prokain og lignende. Slike salter kan også dannes som syreaddisjonssalter med hvilke som helst frie kationiske grupper, og vil vanligvis bli dannet med uorganiske syrer, slik som for eksempel saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer, slik som eddiksyre, sitronsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, vinsyre, mandelsyre og lignende.
Salter som beskrevet heri kan omfatte aminsalter dannet ved protoneringen av en aminogruppe med uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende. Salter som beskrevet heri kan også omfatte aminsalter dannet ved protoneringen av en aminogruppe med egnede organiske syrer, slik som p-toluensulfonsyre, eddiksyre, metansulfonsyre og lignende. Ytterligere eksipienser som er påtenkt for anvendelse i utøvelsen av den foreliggende oppfinnelse, er slike som er tilgjengelige for dem med fagkunnskaper på området, for eksempel slike som finnes i United States Pharmacopeia, vol. XXII, og National Formulary, vol. XVII, US Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, MD (1989). I tillegg er polymorfer av oppfinnelsesforbindelsene inkludert i den foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytiske sammensetninger som beskrevet heri kan administreres ved hjelp av hvilket som helst egnet middel, for eksempel oralt, slik som i form av tabletter, kapsler, granuler eller pulvere; sublingualt; bukkalt; parenteralt, slik som ved hjelp av subkutan, intravenøs, intramuskulær, intratekal eller intracisternal injeksjon eller ved infusjonsteknikker (f.eks. som sterile, injiserbare vandige eller ikke-vandige løsninger eller suspensjoner); nasalt, slik som ved inhalasjonsspray; topisk, slik som i form av en krem eller salve; eller rektalt, slik som i form av suppositorier; i doseringsenhetsformuleringer inneholdende ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable vehikler eller fortynningsmidler. De foreliggende forbindelser kan for eksempel administreres i en form som er egnet for umiddelbar frigivelse eller langvarig frigivelse. Umiddelbar frigivelse eller langvarig frigivelse kan oppnås ved bruk av egnede farmasøytiske sammensetninger som omfatter de foreliggende forbindelser, eller særlig i tilfellet med langvarig frigivelse ved bruk av slike anordninger som subkutane implantater eller osmotiske pumper. De foreliggende forbindelser kan også administreres liposomalt.
I tillegg til primater, slik som mennesker, kan mange forskjellige andre pattedyr behandles i henhold til fremgangsmåten som beskrevet heri. For eksempel kan pattedyr, inkludert kyr, sauer, geiter, hester, hunder, katter, marsvin, rotter eller andre storfe-, småfe-, heste-, hunde-, katte-, gnager- eller musearter behandles.
Fremgangsmåten kan imidlertid også praktiseres på andre arter, slik som fuglearter (f.eks. kyllinger).
De farmasøytiske sammensetningene for administreringen av forbindelsene ifølge denne utførelsesformen, enten alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler, kan passende presenteres i doseringsenhetsform, og kan fremstilles ved hjelp av hvilken som helst av fremgangsmåtene som er godt kjent innen farmasien. Alle fremgangsmåter omfatter å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med bæreren som utgjør én eller flere tilleggsbestanddeler. Generelt fremstilles de farmasøytiske sammensetningene ved jevnt og intimt å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med en flytende bærer eller en finmalt, fast bærer eller begge deler, og så om nødvendig forme produktet til den ønskede formulering. I den farmasøytiske sammensetningen er den aktive målforbindelse inkludert i en tilstrekkelig mengde til å gi den ønskede effekt på sykdommers utvikling eller tilstand. De farmasøytiske sammensetningene som inneholder den aktive bestanddel, kan være i en form egnet for oral bruk, for eksempel som tabletter, pastiller, sugetabletter, vandige eller oljeholdige suspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller myke kapsler, eller siruper eller eliksirer.
Sammensetninger ment for oral bruk kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode som er kjent på fagområdet for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger, og slike sammensetninger kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og konserveringsmidler, for å gi farmasøytisk elegante og velsmakende preparater. Tabletter inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstillingen av tabletter. Disse eksipiensene kan for eksempel være inerte fortynningsmidler, slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreringsmidler, for eksempel maisstivelse, eller alginsyre; bindemidler, for eksempel stivelse, gelatin eller akasie, og smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagte eller belagt ved hjelp av kjente teknikker for å forsinke desintegrasjon og absorpsjon i mage- og tarmkanalen, og derved gi en vedvarende virkning over et lengre tidsrom. For eksempel kan et slikt tidsforsinkelsesmateriale som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat anvendes. De kan også være belagt for å danne osmotiske, terapeutiske tabletter for kontrollert frigivelse.
Formuleringer for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium, for eksempel peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienser egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser er oppslemmingsmidler, for eksempel natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi og akasiegummi; dispergerings- eller fuktemidler kan være et naturlig forekommende fosfatid, for eksempel lecitin, eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksid og fettsyrer, for eksempel polyoksyetylenstearat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid og langkjedede alifatiske alkoholer, for eksempel heptadekaetylenoksycetanol, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid og delestere avledet fra fettsyrer og en heksitol, slik som polyoksyetylensorbitolmonooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid og delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel polyetylensorbitanmonooleat. Også anvendbart som et løseliggjøringsmiddel er for eksempel polyetylenglykol. De vandige suspensjonene kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, for eksempel etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin.
Oljesuspensjoner kan formuleres ved å oppslemme den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, for eksempel jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje, slik som flytende parafin. Oljesuspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, for eksempel bievoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsmidler, slik som dem angitt ovenfor, og smaksmidler kan tilsettes for å gi et smakfullt oralt preparat. Disse sammensetningene kan konserveres ved tilsetningen av en antioksidant, slik som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann gir den aktive bestanddel i blanding med et dispergeringseller fuktemiddel, oppslemmingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert ved dem som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienser, for eksempel søtnings-, smaks- og fargemidler, kan også være til stede.
Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, for eksempel glyserol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et demulgeringsmiddel, et konserveringsmiddel og smaks- og fargemidler.
De farmasøytiske sammensetningen kan være i form av en steril, injiserbar vandig eller oljeholdig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til kjent teknikk ved å anvende de egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler som er nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare preparatet kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et parenteralt akseptabelt fortynnings- eller løsningsmiddel, eller samløsnings- eller komplekseringsmiddel eller dispergeringsmiddel eller eksipiens eller kombinasjon derav, for eksempel 1,3-butandiol, polyetylenglykoler, polypropylenglykoler, etanol eller andre alkoholer, povidoner, forskjellige kvaliteter av TWEEN-overflateaktivt middel, natriumdodekylsulfat, natriumdeoksykolat, dimetylacetamid, polysorbater, poloksamerer, syklodekstriner, lipider og eksipienser, slik som uorganiske salter (f.eks. natriumklorid), buffermidler (f.eks. natriumsitrat, natriumfosfat) og sukkerstoffer (f.eks. sakkarose og dekstrose). Blant de akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes, er vann, dekstroseløsninger, Ringers løsninger og isoton natriumkloridløsning. I tillegg anvendes vanligvis sterile, faste oljer som et løsningsmiddel eller oppslemmingsmedium. For dette formål kan hvilken som helst blandet fast olje anvendes, inkludert syntetiske monoeller diglyserider. I tillegg kan fettsyrer, slik som oljesyre, finne anvendelse ved fremstillingen av injiserbare midler.
Avhengig av tilstanden som behandles, kan disse farmasøytiske sammensetningene formuleres og administreres systemisk eller lokalt. Teknikker for formulering og administrering kan finnes i den siste utgaven av "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co., Easton Pa.). Egnede administreringsveier kan for eksempel omfatte oral eller transmukosal administrering; samt parenteral avlevering, inkludert intramuskulær, subkutan, intramedullær, intratekal, intraventrikulær, intravenøs, intraperitoneal eller intranasal administrering. For injeksjon kan de farmasøytiske sammensetningene som beskrevet heri formuleres i vandige løsninger, fortrinnsvis i fysiologisk kompatible buffere, slik som Hanks løsning, Ringers løsning eller fysiologisk bufret saltløsning. For vevs- eller celleadministrering kan penetreringsmidler passende for den bestemte barriere som skal gjennomtrenges, anvendes i formuleringen. Slike penetreringsmidler er generelt kjent på fagområdet. Farmasøytiske formuleringer for parenteral administrering omfatter vandige løsninger av de aktive forbindelsene i vannløselig form. I tillegg kan suspensjoner av de aktive forbindelsene fremstilles som passende oljeholdige injeksjonssuspensjoner. Egnede lipofile løsningsmidler eller vehikler omfatter fettoljer, slik som sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, slik som etyloleat eller triglyserider, eller liposomer. Vandige injeksjonssuspensjoner kan inneholde stoffer som øker viskositeten til suspensjonen, slik som natriumkarboksymetylcellulose, sorbitol eller dekstran. Eventuelt kan suspensjonen også inneholde egnede stabiliseringsmidler eller midler som øker løseligheten av forbindelsene for å muliggjøre fremstillingen av høykonsentrerte løsninger.
Forbindelsene som beskrevet heri kan også administreres i form av suppositorier for rektal administrering av legemidlet. Disse preparatene kan fremstilles ved å blande legemidlet med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved endetarmstemperaturen, og som derfor vil smelte i endetarmen slik at legemidlet frigis. Slike materialer er kakaosmør og polyetylenglykoler.
For topisk bruk anvendes kremer, salver, geleer, oppløsninger eller suspensjoner etc. som inneholder forbindelsene som beskrevet heri. (For denne søknads formål skal topisk applikasjon omfatte munnvann og gurglevann.)
Ved én utførelsesform administreres oppfinnelsesforbindelsene i kombinasjon med et antiinflammatorisk middel, antihistaminer, kjemoterapeutisk middel, immunmodulator, terapeutisk antistoff eller en proteinkinaseinhibitor, for eksempel en tyrosinkinaseinhibitor, til et individ som trenger slik behandling. Uten at man ønsker å være begrensende, omfatter kjemoterapeutiske midler antimetabolitter, slik som metotreksat, DNA-kryssbindingsmidler, slik som cisplatin/karboplatin; alkyleringsmidler, slik som canbusil; topoisomerase I-inhibitorer, slik som daktinomycin; mikrorørinhibitorer, slik som taxol (paklitaxel) og lignende. Andre kjemoterapeutiske midler omfatter for eksempel et vinkaalkaloid, et antibiotikum av mitomycintype, antibiotikum av bleomycintype, antifolat, kolchicin, demekolin, etoposid, taxan, antrasyklinantibiotikum, doksorubicin, daunorubicin, karminomycin, epirubicin, idarubicin, mitoksantron, 4-dimetoksydaunomycin, 11-deoksydaunorubicin, 13-deoksydaunorubicin, adriamycin-14-benzoat, adriamycin-14-oktanoat, adriamycin-14-naftalenacetat, amsakrin, karmustin, syklofosfamid, cytarabin, etoposid, lovastatin, melfalan, topetekan, oksaliplatin, klorambucil, mettreksat, lomustin, tioguanin, asparaginase, vinblastin, vindesin, tamoksifen eller mekloretamin. Uten at man ønsker å være begrensende, omfatter terapeutiske antistoffer slike antistoffer som er rettet mot HER2-proteinet, slik som trastuzumab; antistoffer rettet mot vekstfaktorer eller vekstfaktorreseptorer, slik som bevacizumab, som retter seg mot vaskulær endotelvekstfaktor, og OSI-774, som er rettet mot epidermal vekstfaktor; antistoffer rettet mot slike integrinreseptorer som vitaxin (også kjent som MEDI-522) og lignende. Klasser av antikreftmidler egnet for bruk i sammensetninger og fremgangsmåter som beskrevet heri omfatter
1) alkaloider, inkludert mikrorørinhibitorer (f.eks. vinkristin, vinblastin og vindesin etc.), mikrorørstabiliseringsmidler (f.eks. paklitaxel [taxol] og docetaxel, taxotere etc.) og kromatinfunksjonsinhibitorer, inkludert topoisomeraseinhibitorer, slik som epipodofyllotoksiner (f.eks. etoposid [VP-16] og teniposid [VM-26] etc.) og midler som retter seg mot topoisomerase I (f.eks. kamptotecin og isirinotekan [CPT-11] etc.); 2) kovalente DNA-bindingsmidler [alkyleringsmidler], inkludert nitrogenholdige sennepsforbindelser (f.eks. mekloretamin, klorambucil, syklofosfamid, ifosfamid og busulfan [myleran] etc.), nitrosoureaforbindelser (f.eks. karmustin, lomustin og semustin etc.) og andre alkyleringsmidler (f.eks. dakarbazin, hydroksymetylmelamin, tiotepa og mitosycin etc.); 3) ikkekovalente DNA-bindende midler [antitumorantibiotika], inkludert nukleinsyreinhibitorer (f.eks. daktinomycin [aktinomycin D] etc.), antrasykliner (f.eks. daunorubicin [daunomycin og cerubidin], doksorubicin [adriamycin] og idarubicin [idamycin] etc.), antracendioner (f.eks. antrasyklinanaloger, slik som [mitoksantron] etc.), bleomyciner (blenoksan) etc. og plikamycin (mitramycin) etc.; 4) antimetabolitter, inkludert antifolater (f.eks. metotreksat, folex og mexat etc.), purinantimetabolitter (f.eks. 6-merkaptopurin [6-MP, purinetol], 6-tioguanin [6-TG], azatioprin, asyklovir, ganciklovir, klordeoksyadenosin, 2-klordeoksyadenosin [CdA] og 2'-deoksykoformycin [pentostatin] etc.), pyrimidinantagonister (f.eks. fluorpyrimidiner [f.eks. 5-fluoruracil (adrucil), 5-fluordeoksyuridin (FdUrd) (floksuridin)] etc.) og cytosinarabinosider (f.eks. cytosar [ara-C] og fludarabin etc.); 5) enzymer, inkludert L-asparaginase; 6) hormoner, inkludert glukokortikoider, slik som antiøstrogener (f.eks. tamoksifen etc.), ikke-steroidale antiandrogener (f.eks. flutamid etc.) og aromataseinhibitorer (f.eks. anastrozol [arimideks] etc.); 7) platinaforbindelser (f.eks. cisplatin og karboplatin etc.); 8) monoklonale antistoffer konjugert med antikreftlegemidler, toksiner og/eller radionuklider etc.; 9) modifiseringsmidler for biologisk respons (f.eks. interferoner [f.eks. IFN-alfa. etc.] og interleukiner [f.eks. IL-2 etc.] etc.); 10) adoptiv immunterapi; 11) hematopoesevekstfaktorer; 12) midler som induserer tumorcelledifferensiering (f.eks. heltransretinoinsyre etc.); 13) genterapiteknikker; 14) antisenseterapiteknikker; 15) tumorvaksiner; 16) terapier rettet mot tumormetastaser (f.eks. batimistat etc.); og 17) inhibitorer av angiogenese.
Den farmasøytiske sammensetningen og fremgangsmåten som beskrevet heri kan videre omfatte andre terapeutisk aktive forbindelser, som angitt her, som vanligvis anvendes ved behandlingen av de ovenfor nevnte patologiske tilstander. Eksempler på andre terapeutiske midler omfatter de følgende: syklosporiner (f.eks. syklosporin A), CTLA4-Ig, antistoffer, slik som ICAM-3, anti-IL-2-reseptor (anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, midler som blokkerer interaksjonen mellom CD40 og gp39, slik som antistoffer som er spesifikke for CD40 og/eller gp39 (det vil si CD154), fusjonsproteiner konstruert fra CD40 og gp39 (CD40Ig og CD8gp39), inhibitorer, slik som kjernetranslokasjonsinhibitorer, av NF-kappa B-funksjon, slik som deoksyspergualin (DSG), kolesterolbiosynteseinhibitorer, slik som HMG-CoA-reduktaseinhibitorer (lovastatin og simvastatin), ikke-steroidholdige, antiinflammatoriske legemidler (NSAID-er), slik som ibuprofen, og syklooksygenaseinhibitorer, slik som rofekoksib, steroider, slik som prednison eller deksametason, gullforbindelser, anti-proliferative midler, slik som metotreksat, FK506 (takrolimus, Prograf), mykofenolatmofetil, cytotoksiske legemidler, slik som azatioprin og syklofosfamid, TNF- α- inhibitorer, slik som tenidap, anti-TNF-antistoffer eller oppløselig TNF-reseptor, og rapamycin (sirolimus eller rapamun), eller derivater derav.
Andre midler som kan administreres i kombinasjon med oppfinnelsesforbindelser, omfatter terapeutiske proteinmidler, slik som cytokiner, immunmodulatormidler og antistoffer. Slik det er brukt her, omfatter uttrykket "cytokin" kjemokiner, interleukiner, lymfokiner, monokiner, kolonistimulerende faktorer og reseptorforbundne proteiner, og funksjonelle fragmenter derav. Slik det er brukt her, henviser uttrykket "funksjonelt fragment" til et polypeptid eller peptid som har biologisk funksjon eller aktivitet som identifiseres gjennom en definert funksjonell analyse.
Cytokinene omfatter monocyttaktiverende polypeptid II fra endotel (EMAP-II), granulocyttmakrofag-CSF (GM-CSF), granulocytt-CSF (G-CSF), makrofag-CSF (M-CSF), IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 og IL-13, interferoner og lignende, og som er forbundet med en bestemt biologisk, morfologisk eller fenotypisk endring i en celle eller cellemekanisme.
Når andre terapeutiske midler anvendes i kombinasjon med forbindelsene som beskrevet heri, kan de anvendes for eksempel i mengder som angitt i Physician Desk Reference (PDR), eller som ellers bestemt av en som har vanlige fagkunnskaper på området.
Ved behandlingen eller forebyggelsen av tilstander som involverer cellulær proliferasjon, kan et passende doseringsnivå vanligvis være mellom ca. 0,01 og ca. 1000 mg pr. 1 kg pasientkroppsvekt pr. dag, som kan administreres i enkelt- eller flerdoser. For eksempel kan doseringsnivået være mellom ca. 0,01 og ca. 250 mg/kg pr. dag; snevrere mellom ca. 0,5 og ca. 100 mg/kg pr. dag. Et egnet doseringsnivå kan være mellom ca. 0,01 og ca. 250 mg/kg pr. dag, mellom ca. 0,05 og ca. 100 mg/kg pr. dag, eller mellom ca. 0,1 og ca. 50 mg/kg pr. dag, eller ca. 1,0 mg/kg pr. dag. Innenfor dette området kan doseringen for eksempel være mellom ca. 0,05 og ca. 0,5 mg/kg pr. dag, eller mellom ca. 0,5 og ca. 5 mg/kg pr. dag, eller mellom ca. 5 og ca. 50 mg/kg pr. dag. For oral administrering kan preparatene tilveiebringes i form av tabletter som inneholder mellom ca.
1,0 og ca. 1000 mg av den aktive bestanddel, for eksempel ca. 1,0, ca. 5,0, ca. 10,0, ca. 15,0, ca. 20,0, ca. 25,0, ca. 50,0, ca. 75,0, ca. 100,0, ca. 150,0, ca. 200,0, ca. 250,0, ca. 300,0, ca. 400,0, ca. 500,0, ca. 600,0, ca. 750,0, ca. 800,0, ca. 900,0 og ca. 1000,0 mg av den aktive bestanddel for den symptomatiske regulering av dosering til pasienten som skal behandles. Forbindelsene kan administreres ved et regime på 1-4 ganger pr. dag, slik som én eller to ganger daglig. Det kan være et tidsrom uten administrering etterfulgt av et annet administreringsregime.
Det vil imidlertid forstås at det bestemte dosenivå og doseringshyppighet for enhver bestemt pasient kan variere og kan avhenge av mange forskjellige faktorer, inkludert aktiviteten til den bestemte forbindelse som anvendes, den metabolske stabiliteten og virkningsvarigheten til den forbindelsen, alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstanden, kjønnet, kosten, administreringsmåten og -tiden, utskillingshastigheten, legemiddelkombinasjonen, alvorligheten av den bestemte tilstand og verten som gjennomgår behandling.
Forbindelser som beskrevet heri kan anvendes alene eller i kombinasjon med en effektiv mengde av et terapeutisk antistoff (eller terapeutisk fragment derav), et kjemoterapeutisk eller et immuntoksisk middel, for behandling av tumorer. Illustrerende eksempler på kjemoterapeutiske midler som kan anvendes for dette formål, omfatter doksorubicin, docetaxel eller taxol. Det skal videre forstås at oppfinnelsen omfatter kombinasjonsterapi som omfatter en forbindelse som beskrevet heri, inkludert vaskulostatiske midler, slik som tyrosin-, serin- eller treoninkinaseinhibitorer, og hvilket som helst kjemoterapeutisk middel eller terapeutisk antistoff.
C. Eksempler
De følgende eksempler er tilveiebrakt for ytterligere å illustrere fordelene og trekkene som beskrevet heri.
Eksempel 1
Generelle fremgangsmåter
Alle forsøk ble utført under vannfrie betingelser (det vil si tørre løsemidler) i en argonatmosfære, bortsett fra der hvor det er angitt anvendelse av ovnstørket apparatur og anvendelse av standardteknikker for håndtering av luftfølsomme materialer. Vandige løsninger av natriumbikarbonat (NaHCO3) og natriumklorid (saltløsning) var mettet.
Analytisk tynnsjiktkromatografi (TLC) ble utført på Merck Kieselgel 60 F254-plater med visualisering ved hjelp av ultrafiolett og/eller anis-aldehyd-, kaliumpermanganat- eller fosfomolybdensyrebad. Reversfase-HPLC-kromatografi ble utført på Gilson 215 væskebehandler utstyrt med Waters SymmetryShield RP18, 7 μm (40 x 100 mm) Prep-Pak-magasin. Mobil fase besto av standard acetonitril (ACN) og DI-vann, hver med 0,1 % TFA tilsatt. Rensing ble utført ved en strømningshastighet på 40 ml/minutt. NMR-spektra:<1>H-kjernemagnetisk resonansspektra ble tatt opp ved 500 MHz. Data er vist på følgende måte: kjemiske skift, multiplisitet (s = singlett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, qn = kvintett, dd = dublett av dubletter, m = multiplett, br s = bred singlett), koblingskonstant (J/Hz) og integrasjon. Koblingskonstant ble tatt direkte fra spektrene og er ukorrigerte. Lavoppløsningsmassespektra: ionisering ved elektrospray (ES+) ble brukt. Det protonerte moderion (M H) eller fragment av største masse er angitt. Analytisk gradient besto av 10 % ACN i vann trappet opp til 100 % ACN i løpet av 5 minutter med mindre annet er angitt.
Eksempel 2
N<4>-(4-metoksyfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 1)
1
En blanding av 4-klorpyrimidin-2-ylamin (0,30 g, 2,3 mmol) og 4-metoksyfenylamin (0,30 g, 2,4 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til EtOAc), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 1 (0,23 g, 45 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,69 (s, 3 H), 5,84 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 217 (M H)<+>.
Eksempel 3
N<4>-(4-metoksyfenyl)-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse I)
I
For å syntetisere forbindelse I ble mellomprodukt 1 beskrevet ovenfor og mellomprodukt 2 brukt. Mellomprodukt 2, 1-[2-(4-bromfenoksy)etyl]pyrrolidin, vist nedenfor, er kommersielt tilgjengelig og ble brukt som det ble mottatt.
En suspensjon av mellomprodukt 1 (74 mg, 0,34 mmol), mellomprodukt 2 (0,10 g, 0,37 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,022 mmol), Xantphos (26 mg, 0,05 mmol) og kalium-tert.-butoksid (80 mg, 0,71 mmol) i dioksan/DMF (3/1; 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen I (20 mg TFA-salt, 11 %) som et brunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,80-1,95 (m, 2 H), 1,95-2,10 (m, 2 H), 3,05-3,20 (m, 2 H), 3,55-3,65 (m, 4 H), 3,77 (s, 3 H), 4,29 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 6,30 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,89 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 9,87 (br s, 1 H), 10,22 (br s, 1 H), 10,44 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 406 (M H)<+>.
Eksempel 4
4-[4-(4-metoksyfenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-pyrrolidin-1-yletyl)benzensulfonamid (forbindelse II)
II
For å syntetisere forbindelse II ble mellomprodukt 1 beskrevet ovenfor og mellomprodukt 3 brukt. Mellomprodukt 3, 4-brom-N-(2-pyrrolidin-1-yletyl)benzensulfonamid, hvor formelen er vist nedenfor, ble syntetisert fra 4-bromfenylsulfonylklorid og 2-aminoetylpyrrolidin, ved å anvende vanlig kjente synteseteknikker.
3
En suspensjon av mellomprodukt 1 beskrevet ovenfor (70 mg, 0,32 mmol), mellomprodukt 3 (0,12 g, 0,36 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,022 mmol), Xantphos (26 mg, 0,05 mmol) og kalium-tert.-butoksid (80 mg, 0,71 mmol) i dioksan/DMF (3/1; 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen II (0,16 g TFA-salt, 85 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,80-1,95 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 4 H), 3,23 (q, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,50-3,60 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 6,41 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,85-7,95 (m, 2 H), 7,96 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 9,64 (br s, 1 H), 10,21 (br s, 1 H), 10,71 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 469 (M H)<+>.
Eksempel 5
4-[4-(4-hydroksyfenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-pyrrolidin-1-yletyl)benzensulfonamid (forbindelse III)
III
Til en løsning av forbindelse II beskrevet ovenfor (50 mg, 0,09 mmol) i DCM (6 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt BBr3 (0,1 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet NaHCO3-løsning inntil pH ca.
7, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (30 ml). Det organiske laget ble fraskilt og vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste stoff ble oppløst på nytt i en minimal mengde EtOAc. Heksan ble tilsatt inntil fast stoff feltes ut, og tittelforbindelsen III ble frafiltrert som et hvitt, fast stoff (25 mg, 64 %) uten videre rensing.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,55-1,65 (m, 4 H), 2,30-2,40 (m, 4 H), 2,43 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,82 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,20 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 9,08 (br s, 1 H), 9,70 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 455 (M H)<+>.
Eksempel 6
4-(4-klorpyrimidin-2-ylamino)-N-(2-pyrrolidin-1-yletyl)benzensulfonamid (mellomprodukt 4)
4
En blanding av 4-klorpyrimidin-2-ylamin (1,0 g, 7,8 mmol), det ovenfor beskrevne mellomprodukt 3 (2,6 g, 7,8 mmol), Pd(OAc)2 (90 mg, 0,40 mmol), Xantphos (0,50 g, 0,86 mmol) og kalium-tert.-butoksid (2,2 g, 20 mmol) ble oppslemmet i dioksan (30 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 16 timer. Blandingen ble helt over i vann (30 ml), og det ble ekstrahert med EtOAc (60 ml). Det organiske laget ble fraskilt og vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 25 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 4 (0,15 g, 5 %) som et brunt, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 382 (M H)<+>.
Eksempel 7
4-[4-(3-metoksyfenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-pyrrolidin-1-yletyl)benzensulfonamid (forbindelse IV)
IV
En blanding av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 4 (0,10 g, 0,26 mmol) og 3-metoksyfenylamin (0,05 ml, 0,45 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (6 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 1,5 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert.
Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen IV (55 mg TFA-salt, 36 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,80-1,90 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 4 H), 3,24 (q, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,50-3,60 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 6,40 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,91 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 8,10 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 9,59 (br s, 1 H), 9,87 (br s, 1 H), 10,38 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 469 (M H)<+>.
Eksempel 8
4-[4(3-hydroksyfenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-pyrrolidin-1-yletyl)benzensulfonamid (forbindelse V)
V
Til en løsning av den ovenfor beskrevne forbindelse IV (30 mg, 0,05 mmol) i DCM (6 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt BBr3 (0,1 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet NaHCO3-løsning inntil pH ca.
7, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (30 ml). Det organiske laget ble fraskilt og vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen V (13 mg TFA-salt, 46 %) som et gråhvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,80-1,90 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 4 H), 3,20-3,30 (m, 2 H), 6,39 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,90 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,08 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 9,48 (br s, 1 H), 9,57 (br s, 1 H), 9,86 (br s, 1 H), 10,41 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 455 (M H)<+>.
Eksempel 9
Benzo[1,3]dioksol-5-yl-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 5)
O
5
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,30 g, 2,1 mmol), 5-brombenzo[1,3]dioksol (0,45 g, 2,2 mmol), Pd(OAc)2 (30 mg, 0,13 mmol), Xantphos (0,15 g, 0,26 mmol) og kalium-tert.-butoksid (0,45 g, 4,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (15 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (20 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 50 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 5 (0,10 g, 18 %) som et hvitt, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 264 (M H)<+>.
Eksempel 10
N<4>-benzo[1,3]dioksol-5-yl-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse VI)
VI
For å syntetisere forbindelse VI ble mellomprodukt 5 beskrevet ovenfor og mellomprodukt 6 brukt. Mellomprodukt 6, 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin, hvor formelen er vist nedenfor, ble syntetisert i to trinn, først ved alkylering av 4-nitrofenol under anvendelse av 2-kloroetylpyrrolidin, etterfulgt av reduksjon, hvorved man fikk anilinderivatet.
6
Vanlig kjente synteseteknikker ble brukt for å syntetisere mellomprodukt 6. En blanding av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 5 (90 mg, 0,34 mmol), mellomprodukt 6 (95 mg, 0,46 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol), Xantphos (30 mg, 0,05 mmol) og cesiumkarbonat (0,30 g, 0,9 mmol) ble oppslemmet i dioksan (10 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (20 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen VI (40 mg TFA-salt, 21 %) som et brunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,85-1,95 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 3,10-3,20 (m, 2 H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 6,07 (s, 2 H), 6,90-7,00 (m, 4 H), 7,19 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 9,60 (br s, 1 H), 9,89 (br s, 1 H), 10,32 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 434 (M H)<+>.
Eksempel 11
(4-klor-3-metoksyfenyl)-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 7)
7
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,50 g, 3,5 mmol), 4-brom-1-klor-2-metoksybenzen (0,65 ml, 4,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,17 g, 0,19 mmol), Xantphos (0,22 g, 0,38 mmol) og cesiumkarbonat (2,3 g, 7,1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 40 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 7 (0,55 g, 55 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,18 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 7,35 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,91 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 284 (M H)<+>.
Eksempel 12
(4-klor-3-metoksyfenyl)-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)metylamin (mellomprodukt 8)
8
En suspensjon av mellomprodukt 7 (0,50 g, 1,8 mmol) og natriumhydrid (60 % i mineralolje, 0,15 g, 3,8 mmol) i THF (10 ml) ble omrørt under argonatmosfære ved 0 °C i 5 minutter. Metyljodid (0,15 ml, 2,4 mmol) ble sprøytet ved samme temperatur til blandingen ovenfor. Den resulterende løsning ble omrørt fra 0 °C til romtemperatur i løpet av 15 minutter og videre omrørt ved romtemperatur i ytterligere 17 timer. Reaksjonen ble stanset med vann (10 ml), og så ble det ekstrahert med EtOAc (30 ml). Det organiske laget ble fraskilt og vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 20 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 8 (0,20 g, 38 %) som et hvitt, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 298 (M H)<+>.
Eksempel 13
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-N<4>,5-dimetylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse VII)
VII
En blanding av mellomprodukt 8 (0,15 g, 0,49 mmol) og mellomprodukt 6 (0,15 g, 0,73 mmol), som hver er beskrevet ovenfor, ble oppslemmet i eddiksyre (8 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 17 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (15 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen VII (0,14 g TFA-salt, 49 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,85-1,95 (m, 2 H), 2,00-2,10 (m, 2 H), 3,08-3,18 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,55-3,65 (m, 4 H), 3,85 (s, 3 H), 4,27 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 9,85 (br s, 1 H), 10,04 (br s, 1 H), 10,32 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 468 (M H)<+>.
Eksempel 14
(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)-(4-klorfenyl)amin (mellomprodukt 9)
9
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,30 g, 2,1 mmol), 1-brom-4-klorbenzen (0,60 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,10 mmol), Xantphos (0,12 g, 0,20 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (20 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 30 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 9 (0,15 g, 28 %) som et blekgult, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 254 (M H)<+>.
Eksempel 15
N<4>-(4-klorfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse VIII)
VIII
En blanding av de ovenfor beskrevne mellomprodukter 9 (0,15 g, 0,60 mmol) og 6 (0,20 g, 0,97 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (8 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 6 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (15 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Det resulterende brune, faste stoff ble frafiltrert og videre renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen VIII (38 mg TFA-salt, 12 %) som en brun olje.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,80-1,95 (m, 2 H), 2,00-2,10 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 3,10-3,20 (m, 2 H), 3,55-3,65 (m, 4 H), 3,77 (s, 3 H), 4,28 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 9,48 (br s, 1 H), 9,84 (br s, 1 H), 10,10 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 424 (M H)<+>.
Eksempel 16
2-(4-aminofenoksy)etanol (mellomprodukt 10)
En løsning av 2-(4-nitrofenoksy)etanol (2,1 g, 12 mmol) i MeOH (30 ml) ble renset med argon og så påfylt Pd/C (10 vekt%). Blandingen ble evakuert under fast installert vakuum og så på nytt fylt med hydrogen fra hydrogenballong. Syklusen ble gjentatt på nytt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den heterogene reaksjonsblanding ble filtrert gjennom en kiselgurpute, det ble vasket med MeOH og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk tittelmellomproduktet 10 (1,8 g, 99 %) som et brunt, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 154 (M H)<+>.
Eksempel 17
2-{4-[4-(4-klor-3-metoksyfenylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino]-fenoksy}etanol (forbindelse IX)
IX
En suspensjon av de ovenfor beskrevne mellomprodukter 7 (50 mg,
0,17 mmol), 10 (40 mg, 0,26 mmol), Pd2(dba)2 (8 mg, 0,01 mmol), Xantphos (10 mg, 0,02 mmol) og cesiumkarbonat (0,13 g, 0,40 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til EtOAc), hvorved man fikk tittelforbindelsen IX (14 mg, 21 %) som et lysebrunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,10 (s, 3 H), 3,69 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,92 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,83 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 401 (M H)<+>.
Eksempel 18
5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 11)
11
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,13 g, 0,87 mmol) og det ovenfor beskrevne mellomprodukt 6 (0,30 g, 1,5 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (8 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (15 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Det resulterende faste stoff ble filtrert (30 mg) og vasket med eter. Filtratet ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk ytterligere fast stoff (0,2 g), som ble kombinert med den første porsjonen og ga tittelmellomproduktet 11 (0,23 g, 85 %) som et lysebrunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,65-1,70 (m, 4 H), 1,89 (s, 3 H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,98 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 6,30 (s, 2 H), 6,78 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 314 (M H)<+>.
Eksempel 19
5-metyl-N<4>-fenyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse X)
X
En suspensjon av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 11 (25 mg,
0,08 mmol), brombenzen (0,05 ml, 0,50 mmol), Pd2(dba)2 (5 mg, 0,006 mmol), Xantphos (10 mg, 0,02 mmol) og cesiumkarbonat (70 mg, 0,21 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 30 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen X (10 mg, 32 %) som et lysebrunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,65-1,72 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 2,48-2,58 (m, 4 H), 2,75-2,82 (m, 2 H), 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 390 (M H)<+>.
Eksempel 20
(4-klor-3-fluorfenyl)-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 12)
Cl
12
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,50 g, 3,5 mmol), 4-brom-1-klor-2-fluor-benzen (1,0 g, 4,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,16 g, 0,17 mmol), Xantphos (0,20 g, 0,34 mmol) og cesiumkarbonat (2,3 g, 7,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (25 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 40 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 12 (0,75 g, 80 %) som et gråhvitt, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 272 (M H)<+>.
Eksempel 21
N<4>-(4-klor-3-fluorfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XI)
XI
En blanding av de ovenfor beskrevne mellomprodukter 12 (0,20 g, 0,74 mmol) og 6 (0,20 g, 0,97 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (8 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 6 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (15 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 30 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen XI (90 mg, 28 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,65-1,71 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 2,45-2,55 (m, 4 H), 2,77 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,44 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,55 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,07 (dd, J = 12,5 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 442 (M H)<+>.
Eksempel 22
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-morfolin-4-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XII)
XII
En suspensjon av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 7 (50 mg, 0,17 mmol), 4-morfolin-4-ylmetylfenylamin (50 mg, 0,26 mmol), Pd2(dba)2 (8 mg, 0,009 mmol), Xantphos (10 mg, 0,02 mmol) og cesiumkarbonat (0,13 g, 0,40 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen XII (40 mg TFA-salt, 43 %) som et blekgult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,16 (s, 3 H), 3,05-3,15 (m, 2 H), 3,10-3,20 (m, 2 H), 3,60-3,70 (m, 2 H), 3,90-4,00 (m, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,25-7,35 (m, 3 H), 7,35-7,41 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 9,10 (br s, 1 H), 9,86 (br s, 1 H), 9,95 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 440 (M H)<+>.
Eksempel 23
Benzo[b]tiofen-5-yl-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 13)
S
13
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,30 g, 2,1 mmol), 5-brombenzo[b]tiofen (0,6 g, 2,8 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,10 mmol), Xantphos (0,12 g, 0,20 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (25 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml) . Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 30 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 13 (0,23 g, 40 %) som et hvitt, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 276 (M H)<+>.
Eksempel 24
N<4>-benzo[b]tiofen-5-yl-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XIII)
XIII
En blanding av de ovenfor beskrevne mellomprodukter 13 (0,23 g, 0,83 mmol) og 6 (0,35 g, 1,7 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (8 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 1 dag. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (15 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 15 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen XIII (0,13 g, 35 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,65-1,75 (m, 4 H), 2,12 (s, 3 H), 2,50-2,62 (m, 4 H), 2,75-2,85 (m, 2 H), 3,99 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,61 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 446 (M H)<+>.
Eksempel 25
Benzo[b]tiofen-3-yl-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 14)
14
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,30 g, 2,1 mmol), 3-brombenzo[b]tiofen (0,6 g, 2,8 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,10 mmol), Xantphos (0,12 g, 0,20 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (25 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 30 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 14 (65 mg, 11 %) som et gult, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 276 (M H)<+>.
Eksempel 26
N<4>-benzo[b]tiofen-3-yl-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XIV)
XIV
En blanding av de ovenfor beskrevne mellomprodukter 14 (50 mg, 0,18 mmol) og 6 (0,10 g, 0,48 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (8 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 15 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (10 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (20 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 15 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen XIV (10 mg, 13 %) som et gråhvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,70-1,80 (m, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 2,65-2,80 (m, 4 H), 2,85-3,00 (m, 2 H), 3,98-4,03 (m, 2 H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,38-7,45 (m, 2 H), 7,79-7,83 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,90-8,03 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 446 (M H)<+>.
Eksempel 27
(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)-(3-klorfenyl)amin (mellomprodukt 15)
15
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,30 g, 2,1 mmol), 1-brom-3-klorbenzen (0,60 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,10 mmol), Xantphos (0,12 g, 0,20 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (20 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 40 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 15 (0,30 g, 56 %) som et blekgult, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 254 (M H)<+>.
Eksempel 28
N<4>-(3-klorfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XV)
XV
En blanding av de ovenfor beskrevne mellomprodukter 15 (0,15 g, 0,59 mmol) og 6 (0,25 g, 1,2 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (8 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 21 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (15 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 10 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen XV (60 mg, 24 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,65-1,72 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 2,50-2,60 (m, 4 H), 2,78-2,83 (m, 2 H), 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,05-7,08 (m, 1 H), 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,85 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 424 (M H)<+>.
Eksempel 29
3-brom-N-metylbenzamid (mellomprodukt 16)
16
En løsning av 3-brombenzoylklorid (2,93 g, 13,3 mmol, 1 ekv.) i 30 ml THF ble kraftig omrørt og behandlet med 2,0 M metylamin i THF (15 ml, 29,4 mmol, 2,2 ekv.). En hvit utfelling ble observert, og reaksjonsblandingen fikk omrøres i 20 minutter.
Reaksjonsblandingen ble så helt over på etylacetat (100 ml), og det ble vasket med vann (2 x 150 ml) og saltløsning (1 x 150 ml). Den organiske fasen ble skilt fra vannfasen og tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk tittelmellomproduktet 16 som et hvitt pulver. (2,29 g, 82 % utbytte).
Eksempel 30
3-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamino)-N-metylbenzamid (mellomprodukt 17)
17
I en tørr 50 ml rundbunnet kolbe ble 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,3 g, 2,09 mmol, 1 ekv.), 3-brom-N-metylbenzamid (0,489 g, 2,29 mmol, 1,1 ekv.), cesiumkarbonat (2,04 g, 6,27 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,242 g, 0,418 mmol, 0,2 ekv.) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,191 g, 0,209 mmol, 0,1 ekv.) slått sammen. Reaktantene ble fortynnet med dioksan (20 ml), renset med argon og utstyrt med reflukskondensator. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så overført til sentrifugerør, sentrifugert, dekantert og inndampet. De resulterende gule faststoffer ble fortynnet med DCM og adsorbert på silikagel. Kromatografi (gradient av 50 % etylacetat i heksaner opp til 100 % etylacetat) ga tittelmellomproduktet 17 som et blekgult pulver (0,25 g, 43 % utbytte).
MS (ESI+): 277,01 (M H), r.t. = 1,92 minutter.
Eksempel 31
N-metyl-3-{5-metyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzamid-TFA-salt (forbindelse XVI)
XVI
Det ovenfor beskrevne mellomprodukt 17 (0,068 g, 0,246 mmol, 1 ekv.), 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,061 g, 0,296 mmol, 1,2 ekv.), cesiumkarbonat (0,241 g, 0,74 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,029 g, 0,05 mmol, 0,2 ekv.) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,023 g, 0,025 mmol, 0,1 ekv.) ble slått sammen i 15 ml mikrobølgebeholder. Reaktanter ble så fortynnet med 7 ml dioksan og mikrobølgebehandlet i 15 minutter ved 160 °C. Reaksjonsbeholderen ble så sentrifugert, det ble dekantert og inndampet til tørrhet. HPLC-rensing ga TFA-saltet av tittelproduktet XVI (0,084 g, 76 %).
MS (ESI+): 447,20 (M H), r.t. = 1,53 minutter.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 1,87-1,91 (m, 2 H), 2,02-2,06 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,79 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 3,11-3,15 (m, 2 H), 3,57-3,61 (m, 5 H), 4,23 (t, J = 5,0 Hz, 3 H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,68-7,70 (m, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,46-8,47 (m, 1 H), 9,80 (bs, 1 H), 9,93 (bs, 1 H), 10,41 (bs, 1 H).
Eksempel 32
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin-TFA-salt (forbindelse XVII)
XVII
Det ovenfor beskrevne mellomprodukt 7 (0,083 g, 0,293 mmol, 1 ekv.), 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,073 g, 0,352 mmol, 1,2 ekv.), cesiumkarbonat (0,287 g, 0,879 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,034 g, 0,059 mmol, 0,2 ekv.) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,027 g, 0,029 mmol, 0,1 ekv.) ble slått sammen i 15 ml mikrobølgebeholder. Reaktanter ble så fortynnet med 7 ml dioksan og mikrobølgebehandlet i 15 minutter ved 160 °C. Reaksjonsbeholderen ble så sentrifugert, det ble dekantert og inndampet til tørrhet. HPLC-rensing ga TFA-saltet av tittelproduktet XVII (0,1 g, 75 %).
MS (ESI+): 454,13 (M H), r.t. = 1,82 minutter.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 1,87-1,90 (m, 2 H), 2,02-2,05 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 3,11-3,14 (m, 2 H), 3,58-3,61 (m, 5 H), 3,70 (s, 3 H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 3 H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,34-7,4 (m, 4 H), 7,93 (s, 1 H), 9,63 (bs, 1 H), 9,96 (bs, 1 H), 10,40 (bs, 1 H).
Eksempel 33
N-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)-N',N'-dimetylbenzen-1,3-diamin (mellomprodukt 18)
18
2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,343 g, 2,38 mmol, 1 ekv.), (3-bromfenyl)dimetylamin (0,524g, 2,62 mmol, 1,1 ekv.), cesiumkarbonat (2,3 g, 7,15 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,276 g, 0,476 mmol, 0,2 ekv.) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,218 g, 0,238 mmol, 0,1 ekv.) ble slått sammen i 30 ml mikrobølgebeholder. Reaktantene ble så fortynnet med 12 ml dioksan og mikrobølgebehandlet i 25 minutter ved 160 °C. Reaksjonsbeholderen ble så sentrifugert, det ble dekantert og inndampet til tørrhet. De resulterende faste stoffer ble fortynnet med DCM og adsorbert på silikagel. Kromatografi (gradient av 0 % metanol i DCM opp til 25 % metanol i DCM) ga tittelmellomproduktet 18 som et oransje, fast stoff (0,184 g, 29 % utbytte).
MS (ESI+): 263,02 (M H), r.t. = 1,72 minutter.
Eksempel 34
N<4>-(3-dimetylaminofenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin-TFA-salt (forbindelse XVIII)
XVIII
Det ovenfor beskrevne mellomprodukt 18 (0,092 g, 0,35 mmol, 1 ekv.), 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,087 g, 0,42 mmol, 1,2 ekv.), cesiumkarbonat (0,343 g, 1,05 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,041 g, 0,0702 mmol, 0,2 ekv.) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,032 g, 0,035 mmol, 0,1 ekv.) ble slått sammen i en 15 ml mikrobølgebeholder. Reaktantene ble så fortynnet med 7 ml dioksan og mikrobølgebehandlet i 15 minutter ved 160 °C. Reaksjonsbeholderen ble så sentrifugert, det ble dekantert og inndampet til tørrhet. HPLC-rensing ga TFA-saltet av tittelforbindelsen XVIII (0,035 g, 23 %).
MS (ESI+): 433,21 (M H), r.t. = 1,52 minutter.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 1,87-1,90 (m, 2 H), 2,03-2,06 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,87 (s, 6 H), 3,12-3,15 (m, 2 H), 3,57-3,60 (m, 4 H), 3,70 (s, 3 H), 4,25 (t, J = 5,0 Hz, 3 H), 6,34 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,82-6,90 (m, 4 H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 9,63 (bs, 1 H), 9,90 (bs, 1 H), 10,39 (bs, 1 H).
Eksempel 35
(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)-(3,4-diklorfenyl)amin (mellomprodukt 19)
19
2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,408 g, 2,83 mmol, 1 ekv.), 4-brom-1,2-diklorbenzen (0,704 g, 3,12 mmol, 1,1 ekv.), cesiumkarbonat (2,8 g, 8,49 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,328 g, 0,57 mmol, 0,2 ekv.) og tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,26 g, 0,283 mmol, 0,1 ekv.) ble slått sammen i 30 ml mikrobølgebeholder. Reaktantene ble så fortynnet med 12 ml dioksan og mikrobølgebehandlet i 25 minutter ved 160 °C. Reaksjonsbeholderen ble så sentrifugert, det ble dekantert og inndampet til tørrhet. De resulterende faste stoffer ble fortynnet med DCM, og det ble adsorbert på silikagel. Kromatografi (gradient av 15 % etylacetat i heksaner opp til 80 % etylacetat i heksaner) ga tittelmellomproduktet 19 som et blekgult pulver (0,366 g, 45 % utbytte).
MS (ESI+): 287,97 (M H), r.t. = 3,12 minutter.
Eksempel 36
N<4>-(3,4-diklorfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin-TFA-salt (forbindelse XIX)
XIX
Det ovenfor beskrevne mellomprodukt 19 (0,09 g, 0,313 mmol, 1 ekv.), 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,078 g, 0,376 mmol, 1,2 ekv.), cesiumkarbonat (0,307 g, 0,941 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,036 g, 0,063 mmol, 0,2 ekv.) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,029 g, 0,0314 mmol, 0,1 ekv.) ble slått sammen i 15 ml mikrobølgebeholder. Reaktantene ble så fortynnet med 7 ml dioksan og mikrobølgebehandlet i 15 minutter ved 160 °C. Reaksjonsbeholderen ble så sentrifugert, det ble dekantert og inndampet til tørrhet. HPLC-rensing ga TFA-saltet av tittelforbindelsen XIX (0,056 g, 39 %).
MS (ESI+): 458,1 (M H), r.t. = 1,93 minutter.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 1,87-1,91 (m, 2 H), 2,03-2,06 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 3,12-3,15 (m, 3 H), 3,57-3,60 (m, 4 H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,60 (s, 2 H), 7,97 (d, J = 15,35 Hz, 2 H), 9,46 (bs, 1 H), 9,89 (bs, 1 H), 10,17 (bs, 1 H).
Eksempel 37
4-{3-[4-(4-klor-3-metoksyfenylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino]-benzyl}piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 20)
20
(4-klor-3-metoksyfenyl)-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (0,092 g, 0,325 mmol, 1 ekv.), 4-(3-amino-benzyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,114 g, 0,39 mmol, 1,2 ekv.), cesiumkarbonat (0,318 g, 0,975 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis-(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,038 g, 0,065 mmol, 0,2 ekv.) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,03 g, 0,0325 mmol, 0,1 ekv.) ble slått sammen i en 15 ml mikrobølgebeholder. Reaktantene ble så fortynnet med 7 ml dioksan og mikrobølgebehandlet i 15 minutter ved 160 °C. Reaksjonsbeholderen ble så sentrifugert, det ble dekantert og inndampet til tørrhet. HPLC-rensing ga TFA-saltet av tittelmellomproduktet 20 (0,075 g, 43 %).
MS (ESI+): 539,32 (M H), r.t. = 2,09 minutter.
Eksempel 38
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(3-piperazin-1-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin-TFA-salt (forbindelse XX)
XX
En oppløsning under omrøring av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 20 (0,075 g, 0,14 mmol, 1 ekv.) i DCM (6 ml) ble behandlet med TFA (2 ml). Etter 2 timer ble reaksjonsløsningsmidlene fordampet, og den resulterende rest ble triturert med eter, hvorved man fikk tittelforbindelsen XX som hvite, hygroskopiske, faste stoffer, TFA-salt. (0,05 g, 82 %).
MS (ESI+): 439,13 (M H), r.t. = 1,67 minutter.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3 H), 2,89 (bs, 4 H), 3,2 (bs, 4 H), 3,68 (s, 3 H), 3,82 (bs, 3 H), 7,16-7,20 (m, 2 H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,49-7,51 (m, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,87 (bs, 1 H), 9,79 (bs, 1 H), 10,57 (bs, 1 H).
Eksempel 39
2-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenylamino)-4-aminopyrimidin-5-karbonitril (mellomprodukt 21)
21
Til en løsning av 2,4-diaminopyrimidin-5-karbonitril (135 mg, 1,00 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 1-(2-(4-bromfenoksy)etyl)pyrrolidin (270 mg, 1,0 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 174 mg, 0,3 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet inntil 5 ml, og heksan (50 ml) ble det tilsatt, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelmellomproduktet 21 (32 mg, 10 %).
Eksempel 40
4-(2,4-diklor-5-metoksyfenylamino)-2-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenylamino)pyrimidin-5-karbonitril (forbindelse XXI)
XXI
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 21 (32 mg, 0,1 mmol) i 1,4-dioksan (10 ml) ble det tilsatt 1-brom-2,4-diklor-5-metoksybenzen (28 mg, 0,11 mmol), Cs2CO3 (97 mg, 0,3 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0,0074 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 13 mg, 0,022 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi (SiO2/CH2Cl2, så CH2Cl2:MeOH:NH3.H2O = 100:10:1) og ga tittelforbindelsen XXI (35 mg, 67 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,88-1,90 (m, 2 H), 2,00-2,03 (m, 2 H), 3,07-3,11 (m, 2 H), 3,54-3,56 (m, 4 H), 3,81 (s, 3 H), 4,25 (br, 2 H), 6,68 (br, 2 H), 7,32 (br, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 9,73 (br, 1 H), 9,94 (br, 1 H), 10,60 (br, 1 H).
MS (EI): 499,0.
Eksempel 41
2-(3-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenylamino)-4-aminopyrimidin-5-karbonitril (mellomprodukt 22)
22
Til en løsning av 2,4-diaminopyrimidin-5-karbonitril (145 mg, 1,07 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 1-(2-(3-bromfenoksy)etyl)pyrrolidin (290 mg,
1,07 mmol), Cs2CO3 (1,43 g, 4,4 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 174 mg, 0,3 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet inntil 5 ml, og heksan (50 ml) ble det tilsatt, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelmellomproduktet 22 (55 mg, 16 %).
Eksempel 42
4-(2,4-diklor-5-metoksyfenylamino)-2-(3-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenylamino)pyrimidin-5-karbonitril (forbindelse XXII)
XXII
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 22 (50 mg, 0,15 mmol) i 1,4-dioksan (10 ml) ble det tilsatt 1-brom-2,4-diklor-5-metoksybenzen (44 mg,
0,17 mmol), Cs2CO3 (200 mg, 0,62 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol) og 4,5-bis-(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 27 mg, 0,05 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4).
Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXII (6 mg, 8 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,87-1,89 (m, 2 H), 1,90-2,03 (m, 2 H), 3,04-3,08 (m, 2 H), 3,52-3,56 (m, 4 H), 3,80 (s, 3 H), 4,23 (br, 2 H), 6,62 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 6,97 (br, 1 H), 7,14 (br, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 9,70 (br, 1 H), 9,95 (br, 1 H), 10,83 (br, 1 H).
MS (EI): 499,0.
Eksempel 43
2-klor-N-(2,4-diklor-5-metoksyfenyl)-5-metylpyrimidin-4-amin (mellomprodukt 23)
Cl Cl
Til en løsning av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (44,8 mg, 0,31 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 1-brom-2,4-diklor-5-metoksybenzen (96 mg, 0,37 mmol), Cs2CO3 (408 mg, 1,25 mmol), Pd2(dba)3 (37 mg, 0,04 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 70 mg, 0,12 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble brukt til neste reaksjon uten rensing.
Eksempel 44
N<2>-(3-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(2,4-diklor-5-metoksyfenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXIII)
XXIII
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 23 i 1,4-dioksan (10 ml) ble det tilsatt 3-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (77,3 mg, 0,38 mmol), Cs2CO3 (488 mg, 1,25 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,03 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 53 mg, 0,09 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXIII (25 mg, 15 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,87-1,89 (m, 2 H), 1,90-2,03 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 3,04-3,08 (m, 2 H), 3,52-3,56 (m, 4 H), 3,80 (s, 3 H), 4,24 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 7,65 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,02 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 10,09 (br, 1 H), 10,66 (br, 1 H), 10,82 (br, 1 H).
MS (EI): 488,2.
Eksempel 45
2-klor-N-(3-metoksyfenyl)-5-metylpyrimidin-4-amin (mellomprodukt 24)
24
Til en løsning av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (320 mg, 2,23 mmol) i 1,4-dioksan (40 ml) ble det tilsatt 1-brom-3-metoksybenzen (458,5 mg, 2,45 mmol), Cs2CO3 (2,9 g, 8,9 mmol), Pd2(dba)3 (201 mg, 0,22 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 382 mg, 0,66 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet inntil 5 ml, og heksan (100 ml) ble tilsatt, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering.
Råproduktet, tittelmellomproduktet 24 (500 mg, 90 %), ble brukt til neste reaksjon uten videre rensing.
Eksempel 46
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(3-metoksyfenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXIV)
XXIV
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 24 (240 mg, 0,96 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (200 mg, 0,96 mmol), Cs2CO3 (1,3 mg, 4,0 mmol), Pd2(dba)3 (82 mg, 0,09 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 156 mg, 0,27 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXIV (85 mg, 20 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,89-1,91 (m, 2 H), 1,98-2,05 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 3,07-3,12 (m, 2 H), 3,52-3,56 (m, 4 H), 3,73 (s, 3 H), 4,33 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 6,83-6,85 (m, 1 H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 10,51 (s, 1 H), 10,96 (br, 1 H).
MS (EI): 420,2.
Eksempel 47
3-(2-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenylamino)-5-metylpyrimidin-4-ylamino)fenol (forbindelse XXV)
XXV
Til en løsning av den ovenfor beskrevne forbindelse XXIV (50 mg, 0,1 mmol) i vannfritt CH2Cl2 (10 ml) ble det tilsatt 1,0 M BBr3 i CH2Cl2 (0,3 ml, 0,3 mmol). Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Det mettede NaHCO3 (20 ml) ble tilsatt, og det organiske laget ble fraskilt. Det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2 (3 x 10 ml). Den kombinerte organiske oppløsning ble tørket (Na2SO4). Produktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXV (17 mg, 35 %) som gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,89 (br, 2 H), 2,00 (br, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 3,09 (br, 2 H), 3,42 (br, 4 H), 4,33 (br, 2 H), 6,72 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 9,70 (s, 1 H), 9,74 (s, 1 H), 10,55 (s, 1 H), 11,09 (br, 1 H).
MS (EI): 406,2.
Eksempel 48
2-klor-5-metyl-N-(3-nitrofenyl)pyrimidin-4-amin (mellomprodukt 25)
25
Til en løsning av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (232 mg, 1,61 mmol) i 1,4-dioksan (40 ml) ble det tilsatt 1-brom-3-nitrobenzen (359 mg, 1,78 mmol), Cs2CO3 (2,1 g, 6,4 mmol), Pd2(dba)3 (146 mg, 0,16 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 278 mg, 0,48 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet inntil 5 ml, og heksan (100 ml) ble tilsatt, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Råproduktet, tittelmellomproduktet 25, ble brukt til neste reaksjon uten videre rensing.
Eksempel 49
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metyl-N<4>-(3-nitrofenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXVI)
XXVI
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 25 i 1,4-dioksan (40 ml) ble det tilsatt 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (367 mg, 1,78 mmol), Cs2CO3 (2,1 g, 6,4 mmol), Pd2(dba)3 (146 mg, 0,16 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 218 mg, 0,48 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXVI (51 mg, 7 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,89-1,92 (m, 2 H), 1,98-2,05 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 3,10-3,12 (m, 2 H), 3,52-3,57 (m, 4 H), 4,33 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,67 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 10,14 (s, 1 H), 10,60 (s, 1 H), 11,17 (br, 1 H).
MS (EI): 435,2.
Eksempel 50
4-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamino)-2-klorobenzonitril (mellomprodukt 26)
26
Til en løsning av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (144 mg, 1,0 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-brom-2-klorobenzonitril (217 mg, 1,0 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 173 mg, 0,3 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet inntil 5 ml, og heksan (100 ml) ble tilsatt, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Råproduktet, tittelmellomproduktet 26, ble brukt til neste reaksjon uten videre rensing.
Eksempel 51
4-(2-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenylamino)-5-metylpyrimidin-4-ylamino)-2-klorobenzonitril (forbindelse XXVII)
XXVII
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 26 (140 mg, 0,5 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (113 mg, 0,55 mmol), Cs2CO3 (660 mg, 2,0 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol) og 4,5-bis-(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 87 mg, 0,15 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4).
Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXVII (11,5 mg, 5 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,89-1,92 (m, 2 H), 1,98-2,05 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 3,08-3,13 (m, 2 H), 3,56-3,59 (m, 4 H), 4,36 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,87 (br, 1 H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 9,82 (br, 1 H), 10,37 (br, 1 H), 10,90 (br, 1 H).
MS (EI): 449,1.
Eksempel 52
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metyl-N<4>-p-tolylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXVIII)
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 11 (50 mg, 0,16 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 1-brom-4-metylbenzen (28 mg, 0,16 mmol), Cs2CO3 (210 mg, 0,64 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,01 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 18 mg, 0,03 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert. Løsemidlet ble fjernet under vakuum.
Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXVIII (15,7 mg, 6 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,85-1,89 (m, 2 H), 1,96-2,01 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,04-3,08 (m, 2 H), 3,51-3,55 (m, 4 H), 4,32 (br, 2 H), 6,89 (br, 2 H), 7,18 (br, 2 H), 7,31 (br, 2 H), 7,41 (br, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H), 11,13 (br, 1 H).
MS (EI): 404,2.
Eksempel 53
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(4-klor-3-metylfenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXIX)
XXIX
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 11 (80 mg, 0,25 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-brom-1-klor-2-metylbenzen (63 mg, 0,30 mmol), Cs2CO3 (326 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 36 mg, 0,06 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert. Løsemidlet ble fjernet under vakuum.
Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXIX (17,5 mg, 15 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,85-1,89 (m, 2 H), 1,96-2,01 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,04-3,08 (m, 2 H), 3,51-3,55 (m, 4 H), 4,32 (br, 2 H), 6,91 (br, 2 H), 7,04 (br, 1 H), 7,31 (br, 1 H), 7,41 (br, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,89 (br, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 10,54 (s, 1 H), 11,13 (br, 1 H).
MS (EI): 438,1.
Eksempel 54
N-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-4-benzyl-5-metylpyrimidin-2-amin (forbindelse XXX)
XXX
Til en løsning av 4-benzyl-2-kloropyrimidin (286 mg, 1,4 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (288 mg, 1,4 mmol), Cs2CO3 (1,82 g, 5,6 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 173 mg, 0,3 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert. Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXX (42 mg, 10 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,89 (br, 2 H), 2,00 (br, 2 H), 3,09 (br, 2 H), 3,54 (br, 4 H), 4,31 (br, 2 H), 6,71 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,24 (m, 1 H), 7,32 (m, 4 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 9,66 (s, 1 H), 10,92 (br, 1 H).
MS (EI): 375,2.
Eksempel 55
4-((1H-indol-4-yl)metyl)-N-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metylpyrimidin-2-amin (forbindelse XXXI)
XXXI
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 11 (460 mg, 1,46 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-brom-1H-indol (288 mg, 1,46 mmol), Cs2CO3 (1,95 g, 6,0 mmol), Pd2(dba)3 (128 mg, 0,14 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 243 mg, 0,42 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks over natten under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert. Løsemidlet ble fjernet under vakuum.
Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXXI (66 mg, 10 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,87 (br, 2 H), 1,98-2,05 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 3,15 (br, 2 H), 3,52 (br, 2 H), 3,69 (br, 2 H), 4,24 (br, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 6,60 (br, 2 H), 6,82 (br, 1 H), 6,92 (br, 1 H), 7,02 (br, 2 H), 7,16 (br, 1 H), 7,26 (br, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 10,11 (s, 1 H), 11,40 (s, 1 H).
MS (EI): 429,1.
Eksempel 56
2-klor-5-metyl-N-(naftalen-1-yl)pyrimidin-4-amin (mellomprodukt 27)
27
Til en løsning av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (144 mg, 1,0 mmol) i 1,4-dioksan (40 ml) ble det tilsatt 1-bromnaftalen (227 mg, 1,1 mmol), Cs2CO3 (1,3 g,
4,0 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 183 mg, 0,3 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet inntil 5 ml, og heksan (100 ml) ble tilsatt, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Råproduktet, tittelmellomproduktet 27, ble brukt til neste reaksjon uten videre rensing.
Eksempel 57
N-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metyl-4-(naftalen-1-yl)pyrimidin-2-amin (forbindelse XXXII)
XXXII
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 27 (235 mg,
0,87 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (183 mg, 0,87 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol) og 4,5-bis-(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 87 mg, 0,15 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4).
Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXXII (89 mg, 21 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,88-1,90 (m, 2 H), 1,97-2,03 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 3,03-3,08 (m, 2 H), 3,50-3,53 (m, 4 H), 4,21 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 6,50 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,57-7,61 (m, 1 H), 7,63 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 10,37 (s, 1 H), 10,43 (s, 1 H), 10,93 (br, 1 H).
MS (EI): 440,1.
Eksempel 58
1-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)isokinolin (mellomprodukt 28)
28
Til en løsning av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (144 mg, 1,0 mmol) i 1,4-dioksan (40 ml) ble det tilsatt 1-klorisokinolin (164 mg, 1,0 mmol), Cs2CO3 (1,3 g,
4,0 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 183 mg, 0,3 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet inntil 5 ml, og heksan (100 ml) ble tilsatt, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Råproduktet, tittelmellomproduktet 28, ble brukt til neste reaksjon uten videre rensing.
Eksempel 59
N-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-4-(isokinolin-1-yl)-5-metylpyrimidin-2-amin (forbindelse XXXIII)
XXXIII
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 28 (90 mg, 0,33 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (76 mg, 0,37 mmol), Cs2CO3 (391 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,03 mmol) og 4,5-bis-(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 52 mg, 0,09 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4).
Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXXIII (21 mg, 15 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,64-1,70 (m, 6H), 2,23 (s, 3 H), 2,78 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 4,04 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,38 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,45 (br, 1 H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,58-7,62 (m, 1 H), 7,70-7,78 (m, 2 H), 8,04 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H).
MS (EI): 441,2.
Eksempel 60
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(3-(trifluormetyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXXIV)
XXXIV
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (143 mg, 1,0 mmol), 1-brom-3-(trifluormetyl)benzen (225 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (9,0 mg, 0,01 mmol), Xantphos (12 mg, 0,02 mmol) og cesiumkarbonat (650 mg, 2,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (15 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 15 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml).
Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten etter rensing under anvendelse av HPLC ga N<4>-(3-(trifluormetyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin som et gråhvitt, fast stoff (192 mg, 67 %). MS (ESI+): m/z 288 (M H)<+>. En blanding av N<4>-(3-(trifluormetyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (28,7 mg, 0,1 mmol) og 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (22 mg, 0,12 mmol) ble løst i eddiksyre (5 ml), og det ble varmet opp under mikrobølger ved 150 °C i 10 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen XXXIV som et brunt, fast stoff (16 mg, 35 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,65-1,71 (m, 4 H), 2,11 (s, 3 H), 2,45-2,55 (m, 4 H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,45-7,57 (m, 3 H), 7,9-7,97 (m, 2 H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), m/z 458 (M H)<+>.
Eksempel 61
2-klor-N-(4-(trifluormetyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-4-amin (mellomprodukt 29)
29
En suspensjon av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (159 μl, 1,2 mmol), 1-brom-4-(trifluormetyl)benzen (150 mg, 1,0 mmol), kalium-tert.-butoksid (224 mg, 2,0 mmol), Xantphos (120 mg, 0,2 mmol) og palladiumacetat (26 mg, 0,1 mmol) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt ved 160 °C i 15 minutter. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, de faste stoffene ble frafiltrert under anvendelse av DCM for å skylle, og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til EtOAc), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 29 (128,7 mg, 43 %) som et hvitt, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 288 (M H)<+>.
Eksempel 62
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(4-(trifluormetyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXXV)
XXXV
En blanding av de ovenfor beskrevne mellomprodukter 29 (128 mg, 0,5 mmol) og 6 (212 mg, 1,0 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (5 ml), og det ble varmet opp ved 75 °C i 18 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble gjort basisk med mettet, vandig NaHCO3 (50 ml), og det ble ekstrahert med DCM (2 x 50 ml). Det organiske laget ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av reversfasehurtigkromatografi på C18 (vann til CH3CN, 0,1 % TFA). De vandige fraksjoner ble nøytralisert med mettet, vandig NaHCO3 og ekstrahert med EtOAc. De organiske stoffene ble konsentrert under vakuum, og resten ble tatt opp i DCM. HCl i dioksan ble tilsatt sammen med eter, og det resulterende faste stoff ble frafiltrert, hvorved man fikk hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen XXXV (166 mg, 70 %) som et grått, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,80-1,95 (m, 2 H), 1,95-2,10 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 3,05-3,20 (m, 2 H), 3,55-3,65 (m, 6 H), 4,33 (t, J = 4,7 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 9,92 (br s, 1 H), 10,44 (br s, 1 H), 10,85 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 458,5 (M H)<+>.
Eksempel 63
Benzo[1,3]dioksol-4-yl-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 30)
30
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (1,4 g, 9,7 mmol), 4-brombenzo[1,3]dioksol (2,0 g, 10 mmol), Pd2(dba)3 (0,80 g, 0,87 mmol), Xantphos (1,0 g, 1,7 mmol) og cesiumkarbonat (6,3 g, 19 mmol) ble oppslemmet i dioksan (40 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til 50 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,0 g, 39 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,13 (s, 3 H), 5,99 (s, 2 H), 6,80-6,90 (m, 3 H), 8,01 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 264 (M H)<+>.
Eksempel 64
N<4>-benzo[1,3]dioksol-4-yl-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXXVI)
XXXVI
En blanding av mellomprodukt 30 (0,25 g, 0,95 mmol) og 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,40 g, 1,9 mmol) i eddiksyre (15 ml) ble varmet opp ved 100 °C i 20 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 10 % NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 20 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,14 g, 34 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65-1,75 (m, 4 H), 2,06 (s, 3 H), 2,55-2,65 (m, 4 H), 2,78-2,88 (m, 2 H), 3,98 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 5,89 (s, 2 H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,79-6,84 (m, 2 H), 6,89 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 434 (M H)<+>.
Eksempel 65
N<4>-benzo[1,3]dioksol-4-yl-5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXXVII)
XXXVII
En blanding av mellomprodukt 30 (0,10 g, 0,38 mmol) og 4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamin (0,12 g, 0,51 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 150 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og blandingen ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Det faste stoffet ble frafiltrert og så renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 15 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen (22 mg, 14 %) som et lyserødt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,06 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,44 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 2,97 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 5,89 (s, 2 H), 6,67 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,80-6,86 (m, 2 H), 6,91 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 419 (M H)<+>.
Eksempel 66
(4-klor-3-metoksyfenyl)-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 31)
31
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,50 g, 3,5 mmol), 4-brom-1-klor-2-metoksybenzen (0,65 ml, 4,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,17 g, 0,19 mmol), Xantphos (0,22 g, 0,38 mmol) og cesiumkarbonat (2,3 g, 7,1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til 40 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,55 g, 55 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,18 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 7,35 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,91 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 284 (M H)<+>.
Eksempel 67
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-pyrazol-1-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXXVIII)
XXXVIII
En suspensjon av mellomprodukt 31 (0,20 g, 0,70 mmol), 4-pyrazol-1-ylmetylfenylamin (0,14 g, 0,81 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0,044 mmol), Xantphos (50 mg, 0,086 mmol) og cesiumkarbonat (0,50 g, 1,5 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet og den resulterende blanding filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (40 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste stoff ble løst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (0,13 g, 44 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 5,22 (s, 2 H), 6,25 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,40-7,45 (m, 3 H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 421 (M H)<+>.
Eksempel 68
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 32)
32
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (1,0 g, 6,9 mmol) og 4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamin (1,5 ml, 7,8 mmol) i eddiksyre (15 ml) ble varmet opp ved 100 °C i 2,5 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og blandingen ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering og vasking med vann ble tittelforbindelsen erholdt som et grått, fast stoff (1,3 g, 63 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,44 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,00 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 6,27 (s, 2 H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,63 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 299 (M H)<+>.
Eksempel 69
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXXIX)
XXXIX
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,30 g, 1,0 mmol), 4-brom-1-klor-2-metoksybenzen (0,20 ml, 1,5 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0,055 mmol), Xantphos (65 mg, 0,11 mmol) og cesiumkarbonat (0,70 g, 2,1 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 8 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet og den resulterende blanding filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (40 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/5, 30 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (0,20 g, 46 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,45 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 3,02 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 3,73 (s, 3 H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,42-7,47 (m, 3 H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 439 (M H)<+>.
Eksempel 70
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-morfolin-4-ylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XL)
XL
En blanding av mellomprodukt 31 (0,10 g, 0,35 mmol) og 4-morfolin-4-ylfenylamin (80 mg, 0,45 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og blandingen ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Det faste stoffet ble frafiltrert og så renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 10 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen (55 mg, 37 %) som et lysebrunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3 H), 3,00 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,71-3,76 (m, 7 H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1 H), 7,47-7,50 (m, 3 H), 7,87 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 426 (M H)<+>.
Eksempel 71
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-pyrazol-1-ylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XLI)
XLI
En blanding av mellomprodukt 31 (90 mg, 0,32 mmol) og 4-pyrazol-1-ylfenylamin (70 mg, 0,44 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og blandingen ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Det faste stoffet ble filtrert og så renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (40 mg TFA-salt, 24 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 6,54 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 10,05 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 407 (M H)<+>.
Eksempel 72
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-piperidin-1-ylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (XLII)
XLII
En blanding av mellomprodukt 31 (0,11 g, 0,39 mmol) og 4-piperidin-1-ylfenylamin (90 mg, 0,51 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og blandingen ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Det faste stoffet ble filtrert og så renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til 70 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk tittelforbindelsen (10 mg, 6 %) som et lysebrunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,48-1,53 (m, 2 H), 1,59-1,65 (m, 4 H), 2,09 (s, 3 H), 3,00 (t, J = 5,4 Hz, 4 H), 3,73 (s, 3 H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,40-7,47 (m, 3 H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 424 (M H)<+>.
Eksempel 73
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl- N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (XLIII)
En suspensjon av mellomprodukt 31 (50 mg, 0,18 mmol), 4-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenylamin (50 mg, 0,24 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,011 mmol), Xantphos (13 mg, 0,022 mmol) og cesiumkarbonat (0,12 g, 0,37 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 10 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen (35 mg, 44 %) som et gråhvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,20-2,45 (m, 8 H), 3,35 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 453 (M H)<+>.
Eksempel 74
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl- N<2>-(4-piperazin-1-ylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XLIV)
XLIV
En blanding av mellomprodukt 31 (0,20 g, 0,70 mmol) og 4-(4-aminofenyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,22 g, 0,79 mmol) i eddiksyre (4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 150 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, og de korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (40 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste ble stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (0,10 g, 33 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3 H), 3,16 (s, 8 H), 3,73 (s, 3 H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,49-7,52 (m, 3 H), 7,88 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 425 (M H)<+>.
Eksempel 75
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse XLV)
XLV
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,30 g, 1,0 mmol), 3-brom-N-tert.-butylbenzensulfonamid (0,35 g, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (60 mg, 0,066 mmol), Xantphos (70 mg, 0,12 mmol) og cesiumkarbonat (0,70 g, 2,1 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 8 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet og den resulterende blanding filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (40 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/7, 40 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (0,30 g, 59 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,11 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,45 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 4 H), 7,56 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,10-8,16 (m, 2 H), 8,51 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 510 (M H)<+>.
Eksempel 76
N-tert.-butyl-3-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamino)benzensulfonamid (mellomprodukt 33)
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,4 g, 2,8 mmol), 3-brom-N-tert.-butylbenzensulfonamid (1,0 g, 3,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,17 g, 0,19 mmol), Xantphos (0,2 g, 3,5 mmol) og cesiumkarbonat (2,0 g, 6,1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (25 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble løst i EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen (1,2 g, 98 %) erholdt som et lysebrunt, fast stoff. Den ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 355 (M H)<+>.
Eksempel 77
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-morfolin-4-ylmetylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]benzenesulfonamid (forbindelse XLVI)
En blanding av mellomprodukt 33 (0,50 g, 1,4 mmol), 4-morfolin-4-ylmetylfenylamin (0,35 g, 1,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xantphos (0,12 g,
0,21 mmol) og cesiumkarbonat (1,0 g, 3,1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (25 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, og de korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (50 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det resulterende faste stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (0,23 g, 31 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 2,28-2,34 (m, 4 H), 3,35 (s, 2 H), 3,55 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,13-8,16 (m, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 511 (M H)<+>.
Eksempel 78
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-oksy-morfolin-4-ylmetyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonamid (forbindelse XLVII)
XLVII
En løsning av den ovenfor beskrevne forbindelse XLVI (30 mg, 0,06 mmol) og 3-kloroperbenzosyre (77 %, 14 mg, 0,06 mmol) i kloroform (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsemidlet ble fjernet ved hjelp av rotovap, og den resulterende blanding ble renset ved hjelp av silikagel med 20 % CH3OH/CHCl3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (15 mg, 48 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,14 (s, 3 H), 2,71 (d, J = 10,9 Hz, 2 H), 3,63 (d, J = 9,9 Hz, 2 H), 4,08 (t, J = 11,6 Hz, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 8,13 (m, 2 H), 8,63 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 527 (M H)<+>.
Eksempel 79
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-pyrazol-1-ylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]benzensulfonamid (forbindelse XLVIII)
XLVIII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol) og 4-pyrazol-1-ylfenylamin (50 mg, 0,31 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 130 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Det brune, faste stoffet ble frafiltrert og så renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (15 mg, 11 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,15 (s, 3 H), 6,49 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,50-7,55 (m, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13-8,16 (m, 1 H), 8,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 478 (M H)<+>.
Eksempel 80
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse XLIX)
XLIX
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol) og 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (90 mg, 0,32 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 130 °C i
15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble løst i DCM (5 ml), og 30 % TFA/DCM (6 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (10 mg, 7 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,11 (s, 3 H), 2,83 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 3,28-3,33 (m, 4 H), 6,73 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,40-7,49 (m, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,86 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,10-8,16 (m, 2 H), 8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 497 (M H)<+>.
Eksempel 81
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-pyrazol-1-ylmetylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse L)
L
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol) og 4-pyrazol-1-ylmetylfenylamin (50 mg, 0,29 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 130 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, og de korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (12 mg, 9 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 5,21 (s, 2 H), 6,24 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,27-7,50 (m, 3 H), 7,56 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 492 (M H)<+>.
Eksempel 82
5-metyl-N<2>-[3-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 34)
34
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,25 g, 1,74 mmol) og 3-(piperidin-1-sulfonyl)fenylamin (0,50 g, 2,1 mmol) i eddiksyre (4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 130 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og pH ble regulert til ca. 9 med 10 % NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet (ca. 0,6 g) ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 348 (M H)<+>.
Eksempel 83
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[3-(piperidin-1-sulfonyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse LI)
LI
En suspensjon av mellomprodukt 34 (0,10 g, 0,29 mmol), 3-brom-N-tert.-butylbenzensulfonamid (84 mg, 0,29 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantphos (20 mg, 0,035 mmol) og cesiumkarbonat (0,18 g, 0,55 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og resten oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (20 mg, 12 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 1,30-1,40 (m, 2 H), 1,50-1,56 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,88 (t, J = 5,3 Hz, 4 H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59-7,60 (m, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1 H), 8,18-8,22 (m, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 559 (M H)<+>.
Eksempel 84
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonamid (forbindelse LII)
LII
En suspensjon av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenylamin (65 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,18 g, 0,55 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 170 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og resten oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (53 mg, 36 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,20-2,45 (m, 4 H), 3,25-3,40 (m, 6 H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,13-8,16 (m, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 524 (M H)<+>.
Eksempel 85
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-piperazin-1-yl-3-trifluormetylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]benzensulfonamid (forbindelse LIII)
LIII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(4-amino-2-trifluormetylfenyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,1 g, 0,29 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,18 g, 0,55 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 170 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, og filtratet ble konsentrert. Resten ble løst i DCM (5 ml), og 50 % TFA/DCM (6 ml) ble tilsatt.
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det resulterende faste stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (42 mg, 26 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,14 (s, 3 H), 2,70-2,75 (m, 4 H), 2,80-2,85 (m, 4 H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,90-8,00 (m, 3 H), 8,07 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 564 (M H)<+>.
Eksempel 86
3-{2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-3-trifluormetylfenylamino]-5-metylpyrimidin-4-ylamino}-N-tert.-butylbenzensulfonamid (forbindelse LIV)
LIV
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 1-[4-(4-amino-2-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etanon (0,1 g, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg,
0,016 mmol), Xantphos (20 mg, 0,035 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM og filtratet konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det resulterende faste stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (64 mg, 38 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,04 (3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,73 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 2,79 (t, J = 4,7 Hz, 2 H), 3,50-3,60 (m, 4 H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,90-8,00 (m, 3 H), 8,07 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 606 (M H)<+>.
Eksempel 87
5-metyl-N<2>-[3-(4-metylpiperazin-1-sulfonyl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 35)
35
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,25 g, 1,74 mmol) og 3-(4-metylpiperazin-1-sulfonyl)fenylamin (0,50 g, 2,0 mmol) i eddiksyre (4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 130 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og pH ble regulert til ca. 9 med 10 % NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet (ca. 0,42 g) ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 363 (M H)<+>.
Eksempel 88
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[3-(4-metylpiperazin-1-sulfonyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonamid (forbindelse LV)
LV
En suspensjon av mellomprodukt 35 (0,10 g, 0,28 mmol), 3-brom-N-tert.-butylbenzensulfonamid (80 mg, 0,27 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantphos (20 mg, 0,035 mmol) og cesiumkarbonat (0,18 g, 0,55 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og resten oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (10 mg, 6 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,33-2,40 (m, 4 H), 2,85-2,94 (m, 4 H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,49-7,54 (m, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 8,00-8,03 (m, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 8,15 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1 H), 8,18-8,23 (m, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 574 (M H)<+>.
Eksempel 89
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-piperazin-1-ylmetylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse LVI)
LVI
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(4-aminobenzyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,1 g, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantphos (20 mg, 0,035 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 170 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, og filtratet ble konsentrert. Resten ble løst i DCM (6 ml), og TFA (3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste stoff triturert i heksaner/EtOAc (10/1, 55 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (32 mg, 22 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 2,30-2,40 (m, 4 H), 2,85 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 3,38 (s, 2 H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,13-8,16 (m, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 510 (M H)<+>.
Eksempel 90
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse LVII)
LVII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol) og 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,10 g, 0,49 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 150 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, og de korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det resulterende faste stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (40 mg, 27 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 1,65-1,70 (m, 4 H), 2,12 (s, 3 H), 2,45-2,55 (m, 4 H), 2,76 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,46-7,53 (m, 4 H), 7,56 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,10-8,15 (m, 2 H), 8,53 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 525 (M H)<+>.
Eksempel 91
3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonamid (forbindelse LVIII)
LVIII
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-brombenzensulfonamid (0,10 g, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et grått, fast stoff (10 mg, 7 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,44 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,34 (s, 2 H), 7,45-7,50 (m, 4 H), 7,89 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,13-8,18 (m, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 454 (M H)<+>.
Eksempel 92
N-metyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse LIX)
LIX
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-brom-N-metylbenzensulfonamid (0,11 g, 0,44 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av DCM/Et2O (1/5, 30 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et lysebrunt, fast stoff (65 mg, 42 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,44 (d, J = 5,0 Hz, 3 H), 2,45-2,50 (m, 4 H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,40 7,43 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,94 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,29 (br d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 468 (M H)<+>.
Eksempel 93
N,N-dimetyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse LX)
LX
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,13 g, 0,43 mmol), 3-brom-N,N-dimetylbenzensulfonamid (0,14 g, 0,53 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,33 g, 1,0 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/5, 30 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (60 mg, 29 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,44 (d, J = 5,0 Hz, 3 H), 2,45-2,50 (m, 4 H), 2,63 (s, 6 H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,84 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,46 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 482 (M H)<+>.
Eksempel 94
N-isopropyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse LXI)
LXI
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-brom-N-isopropylbenzensulfonamid (0,11 g, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/10, 33 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (47 mg, 29 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 2,11 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,45-2,50 (m, 4 H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,20-3,27 (m, 1 H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,40-7,52 (m, 4 H), 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,21 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 496 (M H)<+>.
Eksempel 95
N<4>-(3-metansulfonyl-4-metylfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXII)
LXII
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 4-brom-2-metansulfonyl-1-metylbenzen (0,10 g, 0,40 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/5, 30 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et lysebrunt, fast stoff (41 mg, 27 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,45 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 2,61 (s, 3 H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 3,20 (s, 3 H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,21 (br d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 467 (M H)<+>.
Eksempel 96
N-sykloheksyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonamid (forbindelse LXIII)
LXIII
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-brom-N-sykloheksylbenzensulfonamid (0,13 g, 0,41 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/10, 33 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (45 mg, 25 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,07-1,17 (m, 6 H), 1,53-1,63 (m, 4 H), 2,11 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,45 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 2,90-3,00 (m, 1 H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,43-7,53 (m, 4 H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,18 (br d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 536 (M H)<+>.
Eksempel 97
N,N-dietyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse LXIV)
LXIV
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-brom-N,N-dietylbenzensulfonamid (0,12 g, 0,41 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/10, 33 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (45 mg, 27 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6 H), 2,11 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,44 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,16 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,50 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,89 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,39 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 510 (M H)<+>.
Eksempel 98
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-N<4>-[3-(morfolin-4-sulfonyl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXV)
LXV
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 4-(3-brombenzensulfonyl)morfolin (0,12 g, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/10, 33 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et lyserødt, fast stoff (90 mg, 52 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,12 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,45 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 2,89 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,64 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,56 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,84 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,47 (br d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 524 (M H)<+>.
Eksempel 99
3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzosyreetylester (mellomprodukt 36)
36
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-brombenzosyreetylester (0,07 ml, 0,44 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 10 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,10 g, 68 %).
MS (ES+): m/z 447 (M H)<+>.
Eksempel 100
3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzamid (forbindelse LXVI)
LXVI
En blanding av mellomprodukt 36 (0,10 g, 0,22 mmol) i konsentrert NH4OH ble lukket inne i et reaksjonsrør, og det ble varmet opp ved 50 °C i 3 dager. Blandingen ble helt over i vann (15 ml), og det ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/10, 33 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (10 mg, 11 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,40-2,50 (m, 4 H), 2,95-3,05 (m, 4 H), 6,75 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,30-7,40 (m, 2 H), 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,53-7,58 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,90 (br s, 2 H), 8,03 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 418 (M H)<+>.
Eksempel 101
2-metyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzosyreetylester (forbindelse LXVII)
LXVII
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-brom-2-metylbenzosyreetylester (0,10 ml, 0,41 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 30 % MeOH og 1 % TEA i DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,14 g, 92 %) som en lysebrun olje.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,40-2,45 (m, 4 H), 2,94 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 461 (M H)<+>.
Eksempel 102
2-metyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzamid (forbindelse LXVIII)
LXVIII
Til en blanding av den ovenfor beskrevne forbindelse LXVII (0,10 g,
0,22 mmol) og formamid (0,05 ml, 1,3 mmol) i DMF (5 ml) ved 100 °C ble det tilsatt NaOMe (0,10 g, 0,46 mmol) under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer og så ved romtemperatur i ytterligere 15 timer. Blandingen ble helt over i vann (15 ml), og det ble ekstrahert med EtOAc (2 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/5, 30 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (20 mg, 21 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,40-2,45 (m, 4 H), 2,97 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 6,69 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,24-7,28 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,39-7,43 (m, 2 H), 7,69 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 432 (M H)<+>.
Eksempel 103
(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)amin (mellomprodukt 37)
37
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,30 g, 2,1 mmol), 4-brom-1-klor-2-trifluormetylbenzen (0,40 ml, 2,7 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xantphos (0,13 g, 0,22 mmol) og cesiumkarbonat (1,5 g, 4,6 mmol) i dioksan/DMF (6/1, 7 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til 50 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,65 g, 96 %) som et hvitt, fast stoff.
MS (ES+): m/z 322 (M H)<+>.
Eksempel 104
N<4>-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXIX)
LXIX
En blanding av mellomprodukt 37 (0,10 g, 0,31 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,12 g, 0,41 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 150 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Det resulterende faste stoff ble frafiltrert og renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (30 mg, 20 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,69-1,77 (m, 2 H), 2,00-2,04 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 2,90-3,00 (m, 2 H), 3,10-3,20 (m, 2 H), 4,40-4,48 (m, 1 H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,21 (br d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 478 (M H)<+>.
Eksempel 105
5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 38)
38
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,50 g, 3,5 mmol) og 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (1,1 g, 5,3 mmol) i eddiksyre (8 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 150 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (30 ml), og det ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil pH ca. 10. Det resulterende vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et grått, fast stoff (0,80 g, 73 %). Det ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 314 (M H)<+>.
Eksempel 106
3-{5-metyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzenesulfonamid (forbindelse LXX)
LXX
En blanding av mellomprodukt 38 (0,10 g, 0,32 mmol), 3-brombenzensulfonamid (0,10 g, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 170 °C i 25 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det faste stoffet ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/10, 33 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (11 mg, 7 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65-1,72 (m, 4 H), 2,11 (s, 3 H), 2,49-2,52 (m, 4 H), 2,75-2,80 (m, 2 H), 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,34 (s, 2 H), 7,45-7,50 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,10-8,15 (m, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 469 (M H)<+>.
Eksempel 107
5-metyl-N<2>-(4-morfolin-4-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 39)
39
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,40 g, 2,8 mmol) og 4-morfolin-4-ylmetylfenylamin (0,60 g, 3,1 mmol) i eddiksyre (15 ml) ble varmet opp ved 70 °C i 17 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (30 ml), og det ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil pH ca. 10. Det resulterende vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en brun sirup (0,70 g, 83 %). Den ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 300 (M H)<+>
Eksempel 108
N<4>-(1H-indol-4-yl)-5-metyl-N<2>-(4-morfolin-4-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXI)
LXXI
En blanding av mellomprodukt 39 (0,40 g, 1,3 mmol), 4-brom-1-triisopropylsilanyl-1H-indol (0,50 g, 1,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xantphos (0,12 g, 0,21 mmol) og cesiumkarbonat (0,90 g, 2,8 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til EtOAc), hvorved man fikk TIPS-beskyttet forløper som en gul olje.
Til den ovenfor nevnte TIPS-beskyttede forløper (50 mg, 0,088 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt TBAF (0,5 ml, 1 M i THF). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så helt over i vann (20 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og fast stoff ble løst i en minimal mengde EtOAc, og så ble heksaner tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et lysebrunt, fast stoff (6 mg, 1 % totalutbytte).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3 H), 2,25-2,30 (m, 4 H), 3,29 (s, 2 H), 3,54 (t, J = 4,5 Hz, 4 H), 6,40 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 11,10 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 415 (M H)<+>.
Eksempel 109
4-[4(4-amino-5-metylpyrimidin-2-ylamino)benzyl]piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 40)
40
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,35 g, 2,4 mmol) og 4-(4-amino-benzyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,80 g, 2,8 mmol) i eddiksyre (20 ml) ble varmet opp ved 70 °C i 1 dag. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (30 ml), og det ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil pH ca. 10. Det resulterende vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og tittelforbindelsen ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 399 (M H)<+>.
Eksempel 110
N<4>-(1H-indol-4-yl)-5-metyl-N<2>-(4-piperazin-1-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXII)
LXXII
En blanding av mellomprodukt 40 (0,78 g, 2,0 mmol), 4-brom-1-triisopropylsilanyl-1H-indol (0,70 g, 2,0 mmol), Pd2(dba)3 (0,15 g, 0,16 mmol), Xantphos (0,19 g, 0,32 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM (30 ml). Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til 30 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk den TIPS-beskyttede forløper.
Til den ovenfor nevnte TIPS-beskyttede forløper (0,10 g, 0,15 mmol) i DCM (8 ml) ble det tilsatt TFA (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, og de korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det faste stoffet ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/5, 30 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (25 mg, 3 % totalutbytte).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3 H), 2,20-2,30 (m, 4 H), 2,73 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,28 (s, 2 H), 6,41 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 11,10 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 414 (M H)<+>.
Eksempel 111
5-metyl-N<4>-(7-metyl-1H-indol-4-yl)-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXIII)
LXXIII
En blanding av mellomprodukt 32 (674 mg, 2,25 mmol), 4-brom-7-metyl-1H-indol (522 mg, 2,48 mmol), Pd2(dba)3 (182 mg, 0,2 mmol), Xantphos (360 mg, 0,6 mmol) og cesiumkarbonat (2,6 g, 8 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (136 mg HCl-salt, 13 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,21 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 3,00-3,05 (m, 2 H), 3,10-3,16 (m, 2 H), 3,45-3,48 (m, 2 H), 3,64-3,66 (m, 2 H), 6,33-6,34 (m, 1 H), 6,63 (br, 2 H), 6,92-6,97 (m, 4 H), 7,35 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 10,04 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H), 11,08 (br s, 1 H), 11,34 (s, 1 H), 12,12 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 428 (M H)<+>.
Eksempel 112
N<4>-(7-klor-1H-indol-4-yl)-5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXIV)
LXXIV
En blanding av mellomprodukt 32 (298 mg, 1,0 mmol), 4-brom-7-klor-1H-indol (231 mg, 1,04 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (251 mg HCl-salt, 51 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,21 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 3,01-3,05 (m, 2 H), 3,08-3,13 (m, 2 H), 3,46-3,48 (m, 2 H), 3,65-3,67 (m, 2 H), 6,46-6,47 (m, 1 H), 6,64 (br s, 1 H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,43-7,44 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H), 10,27 (s, 1 H), 11,00 (br s, 1 H), 11,70 (s, 1 H), 12,23 (br s, H).
MS (ES+): m/z 448 (M H)<+>.
Eksempel 113
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metyl-N<4>-(7-metyl-1H-indol-4-yl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXV)
LXXV
En blanding av mellomprodukt 38 (410 mg, 1,3 mmol), 4-brom-7-metyl-1H-indol (275 mg, 1,3 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (92 mg HCl-salt, 15 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88-1,90 (m, 2 H), 1,93-2,02 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 3,06-3,10 (m, 2 H), 3,51-3,54 (m, 4 H), 4,26 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 6,33-6,34 (m, 1 H), 6,61 (br d, 2 H), 6,93-6,95 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,34 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 10,91 (br s, 1 H), 11,34 (s, 1 H), 12,15 (br s, H).
MS (ES+): m/z 443 (M H)<+>.
Eksempel 114
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metyl-N<4>-(7-klor-1H-indol-4-yl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXVI)
LLXVI
En blanding av mellomprodukt 38 (270 mg, 0,86 mmol), 4-brom-7-klor-1H-indol (198 mg, 0,86 mmol), Pd2(dba)3 (72 mg, 0,08 mmol), Xantphos (140 mg, 0,24 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (33 mg HCl-salt, 8 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88-1,90 (m, 2 H), 1,93-2,02 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 3,06-3,10 (m, 2 H), 3,51-3,54 (m, 4 H), 4,27 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 6,46-6,47 (m, 1 H), 6,63 (br d, 2 H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 10,94 (br s, 1 H), 11,70 (s, 1 H), 12,33 (br s, H).
MS (ES+): m/z 463 (M H)<+>.
Eksempel 115
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metyl-N<4>-(7-fluor-1H-indol-4-yl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXVII)
LXXVII
En blanding av mellomprodukt 38 (413 mg, 1,3 mmol), 4-brom-7-fluor-1H-indol (310 mg, 1,45 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (10 mg HCl-salt, 1,5 %) som et brunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88-1,90 (m, 2 H), 1,93-2,02 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 3,06-3,10 (m, 2 H), 3,51-3,56 (m, 4 H), 4,26 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 6,42-6,43 (m, 1 H), 6,63 (br d, 2 H), 6,95-7,04 (m, 3 H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H), 10,90 (br s, 1 H), 11,85 (s, 1 H), 12,33 (br s, H).
MS (ES+): m/z 447 (M H)<+>.
Eksempel 116
N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXVIII)
LXXVIII
En blanding av mellomprodukt 32 (298 mg, 1,0 mmol), 1-tert.-butyl-3-brombenzen (256 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (27 mg HCl-salt, 6 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (s, 9 H), 2,16 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 3,04-3,16 (m, 4 H), 3,47-3,49 (m, 2 H), 3,65-3,67 (m, 2 H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,28-7,35 (m, 2 H), 7,45 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 9,70 (s, 1 H), 10,37 (s, 1 H), 11,01 (br s, 1 H), 12,34 (br s, H).
MS (ES+): m/z 431 (M H)<+>.
Eksempel 117
N-(3-tert.-butylfenyl)-2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (mellomprodukt 41)
41
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (670 mg, 4,7 mmol), 1-tert.-butyl-3-brombenzen (1,5 g, 7 mmol), Pd2(dba)3 (366 mg, 0,4 mmol), Xantphos (695 mg, 1,2 mmol) og cesiumkarbonat (6,2 g, 19 mmol) ble oppslemmet i dioksan (150 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble løst i EtOAc (10 ml), og det ble tilsatt heksaner (100 ml). Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og vasket med heksaner, hvorved man fikk den urensede tittelforbindelse (1,2 g, 99 %) som et gult, fast stoff.
Eksempel 118
N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(piperidin-4-yloksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXIX)
LXXIX
En blanding av mellomprodukt 41 (740 mg, 2,68 mmol) og tert.-butyl-4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylat (500 mg, 1,71 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 4 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (276 mg HCl-salt, 35 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 (s, 9 H), 1,77-1,81 (m, 2 H), 2,03-2,07 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 3,00-3,04 (m, 2 H), 3,18 (br s, 2 H), 4,56-4,57 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,26-7,31 (m, 4 H), 7,40 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,93 (br s, 1 H), 8,99 (br s, 1 H), 9,67 (s, 1 H), 10,31 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 432 (M H)<+>.
Eksempel 119
Tert.-butyl-4-(4-(4-amino-5-metylpyrimidin-2-ylamino)fenoksy)piperidin-1-karboksylat (mellomprodukt 42)
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (540 mg, 3,7 mmol), tert.-butyl-4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylat (1,1 g, 3,7 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (20 ml), og det ble varmet opp ved 70 °C i 1 time. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,4 g, 95 %) som et gult, fast stoff.
Eksempel 120
N<4>-(1H-indazol-4-yl)-5-metyl-N<2>-(4-(piperidin-4-yloksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXX)
LXXX
En blanding av mellomprodukt 42 (480 mg, 1,2 mmol), 4-brom-1H-indazol (236 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4 mg HCl-salt, 1,2 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,75-1,80 (m, 2 H), 2,02-2,07 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 3,05-3,09 (m, 2 H), 3,17-3,21 (m, 2 H), 4,52 (br s, 1 H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,38-7,44 (m, 2 H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 9,00 (br s, 1 H), 9,04 (br s, 1 H), 10,20 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 416 (M H)<+>.
Eksempel 121
4-{3-[4-(4-klor-3-metoksyfenylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino]benzyl}piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 43)
43
En blanding av mellomprodukt 31 (0,092 g, 0,33 mmol), 4-(3-amino-benzyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,11 g, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (0,03 g, 0,033 mmol), Xantphos (0,038 g, 0,065 mmol) og cesiumkarbonat (0,32 g, 0,98 mmol) ble oppslemmet i dioksan (5 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nedsentrifugert. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,075 g, 43 %) som et brunt, fast stoff.
Eksempel 122
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(3-piperazin-1-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXXI)
LXXXI
En løsning av mellomprodukt 43 (0,075 g, 0,14 mmol) i DCM (8 ml) ble behandlet med TFA (2 ml). Etter 2 timers omrøring ble løsemidler fjernet, og den resulterende rest ble triturert med dietyleter, hvorved man fikk hvitt, hygroskopisk pulver (0,05 g, 82 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3 H), 2,89 (br s, 4 H), 3,2 (br s, 4 H), 3,68 (s, 4 H), 3,82 (br s, 3 H), 7,16-7,19 (m, 2 H), 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,49 (d, 8,6 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,8 (br s, 2 H), 9,78 (br s, 1 H), 10,57 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 439 (M H)<+>.
Eksempel 123
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXXII)
LXXXII
En blanding av mellomprodukt 31 (0,66 g, 2,3 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,88 mg, 3,0 mmol) i eddiksyre (15 ml) ble mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og blandingen ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Filtrering etterfulgt av kolonnekromatografi ga tittelforbindelsen som beige, fast stoff (0,51 g, 50 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,37-1,44 (m, 2 H), 1,86-1,89 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 2,50-2,56 (m, 2 H), 2,91-2,95 (m, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 3,32 (br s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 4,09 (br s, 1 H), 4,21-4,26 (m, 1 H), 6,77 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,40-7,42 (m, 1 H), 7,46-7,49 (m, 3 H), 7,87 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 440 (M H)<+>.
Eksempel 124
4-{3-[4-(4-klor-3-metoksyfenylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino]-fenyl}piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 44)
44
En blanding av mellomprodukt 31 (0,13 g, 0,46 mmol) og 4-(3-aminofenyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,19 mg, 0,68 mmol) i eddiksyre (8 ml) ble varmet opp ved 80 °C i 15 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og blandingen ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning. Dette ble så ekstrahert med etylacetat, det ble vasket med saltløsning og inndampet til en oljeaktig rest. Kolonnekromatografi ga tittelforbindelsen som hvite faststoffer (0,12 g, 48 %).
Eksempel 125
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(3-piperazin-1-ylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXXIII)
LXXXIII
En løsning av mellomprodukt 44 (0,11 g, 0,21 mmol) i DCM (8 ml) ble behandlet med TFA (1 ml). Etter 3 timers omrøring ble løsemidler fjernet, og den resulterende rest ble tatt opp i etylacetat og vasket med 10 % natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen så tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til hvitt pulver. Dette ble fortynnet med DCM (5 ml), og det ble behandlet med 4 M HCl i dioksan (0,5 ml).
Løsemidler ble umiddelbart fjernet, hvorved man fikk HCl-salt av tittelforbindelsen som hvite faststoffer (0,06 g, 67 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,18 (s, 3 H), 3,12 (br s, 4 H), 3,22 (br s, 4 H), 3,65 (s, 3 H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,95 (s, 2 H), 7,14 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,37-7,40 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 9,33 (br s, 2 H), 9,88 (s, 1 H), 10,62 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 425 (M H)<+>.
Eksempel 126
2-[4-(3-bromfenyl)piperidin-1-yl]etanol (mellomprodukt 45)
45
4-(3-bromfenyl)piperidin (1,2 g, 4,8 mmol) og 2-brometanol (0,72 ml,
10 mmol) ble fortynnet med DMF (20 ml), og det ble behandlet med kaliumkarbonat (2,7 g, 20 mmol). Dette ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, så ble det helt over på vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble så vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til en klar olje (0,6 g, 44 %).
Eksempel 127
2-[4-(3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-fenyl)-piperidin-1-yl]etanol (forbindelse LXXXIV)
LXXXIV
En blanding av mellomprodukt 32 (0,11 g, 0,38 mmol), mellomprodukt 45 (0,21 g, 0,75 mmol), Pd2(dba)3 (0,034 g, 0,037 mmol), Xantphos (0,043 g, 0,075 mmol) og cesiumkarbonat (0,37 g, 1,1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (10 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nedsentrifugert. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,075 g, 43 %) som et mørkerødt, fast stoff (0,02 g, 11 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,60-1,67 (m, 2 H), 1,73 (d, J = 11,3 Hz, 2 H), 2,02-2,07 (m, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,39-2,45 (m, 7 H), 2,95 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 3,00 (t, J = 4,66 Hz, 4 H), 3,50 (t, J = 6,44 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,45-7,49 (m, 3 H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 502 (M H)<+>.
Eksempel 128
4-(3-brombenzensulfonylamino)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 46)
46
3-brombenzensulfonylklorid (2,2 g, 8,7 mmol) og 4-aminopiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (2 g, 10 mmol) ble slått sammen og fortynnet med DCM (50 ml) og TEA (3,6 ml, 26 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen helt over i en skilletrakt og vasket med vann. Den organiske fasen ble så vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til en klar olje som størknet etter å ha stått (3,6 g, 98 %).
Eksempel 129
4-(3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonylamino)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 47)
47
En blanding av mellomprodukt 32 (0,15 g, 0,518 mmol), mellomprodukt 46 (0,28 g, 0,67 mmol), Pd2(dba)3 (0,024 g, 0,026 mmol), Xantphos (0,03 g, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,34 g, 1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (10 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nedsentrifugert. Reaksjonsblandingen ble dekantert over på is. Den resulterende utfelling ble tørket og ført direkte videre til avbeskyttelsestrinn (0,2 g).
Eksempel 130
3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-N-piperidin-4-ylbenzensulfonamid (forbindelse LXXXV)
LXXXV
Mellomprodukt 47 (0,2 g, 0,32 mmol) ble fortynnet med DCM (10 ml), og det ble behandlet med TFA (0,3 ml). Etter 3 timer ble reaksjonsløsemidler fjernet, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av HPLC (0,01 g, 6 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,30-1,35 (m, 2 H), 1,56-1,58 (m, 2 H), 1,98 (s, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,43-2,45 (m, 4 H), 2,84-2,87 (m, 2 H), 3,02 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,45-7,51 (m, 4 H), 7,78 (br s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 537 (M H)<+>.
Eksempel 131
N<4>-(4-(trifluormetyl)-3-metylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diaminhydroklorid (forbindelse LXXXVI)
LXXXVI
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,12 g, 0,40 mmol), 1-brom-3-(trifluormetyl)-2-metylbenzen (0,14 g, 0,59 mmol), Pd2(dba)3 (37 mg, 0,04 mmol), Xantphos (47 mg, 0,08 mmol) og cesiumkarbonat (0,39 g, 1,20 mmol) i dioksan (20 ml) ble avgasset med argon i 2 minutter og så kokt under tilbakeløpskjøling i et lukket rør over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet ved hjelp av rotovap, og den resulterende blanding ble renset ved hjelp av silikagel med 10 % CH3OH/CHCl3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Det hvite, faste stoffet ble løst i CHCl3 (30 ml), og det ble titrert med 2 M HCl i dioksan til pH 1. Løsemidlet ble fjernet ved hjelp av rotovap, og det faste stoffet ble rekrystallisert fra aceton (25 mg, 13 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,20 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,77 (d, J = 4,5 Hz, 3 H), 3,00-3,20 (m, 4 H), 3,45 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,63 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,77 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H), 10,60 (s, 1 H), 11,28 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 457 (M H)<+>.
Eksempel 132
5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)-N<4>-(3-(metylsulfonyl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXXVII)
LXXXVII
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,13 g, 0,44 mmol), 1-brom-3-(metylsulfonyl)benzen (0,24 g, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0,04 mmol), Xantphos (50 mg, 0,08 mmol) og cesiumkarbonat (0,43 g, 1,32 mmol) i dioksan (50 ml) ble avgasset med argon i 2 minutter og så kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet ved hjelp av rotovap, og den resulterende blanding ble renset ved hjelp av silikagel med 30 % CH3OH/CHCl3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som blekgult, fast stoff (35 mg, 15 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,46 (br s, 4 H), 3,03 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 3,19 (s, 3 H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,5-7,6 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 453 (M H)<+>.
Eksempel 133
1-brom-3-(propylsulfonyl)benzen (mellomprodukt 48)
48
Til en løsning av 3-brombenzentiol (0,50 g, 2,6 mmol) i dioksan (50 ml) ble det tilsatt 1-jodpropan (1,1 g, 6,5 mmol) og cesiumkarbonat (2,2 g, 6,8 mmol), og det ble omrørt ved refluks inntil all 3-brombenzentiol reagert. Reaksjonen ble stanset med mettet NaHCO3-løsning (25 ml), og blandingen ble ekstrahert med CHCl3 (60 ml). Produktet i CHCl3 ble kokt under tilbakeløpskjøling med mCPBA (2,9 g, 13 mmol) inntil alt utgangsmateriale reagert. Det organiske laget ble vasket med 2 M NaOH for å fjerne overskuddet av mCPBA, det ble tørket over Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og råproduktet ble renset med silikagelkolonne med 1:1 heksaner/CHCl3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk en fargeløs olje (0,30 g, 43 % i to trinn).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,52-1,60 (m, 2 H), 3,35-3,38 (m, 2 H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,88-7,91 (m, 1 H), 7,95-7,98 (m, 1 H), 8,04 (t, J = 1,8 Hz, 1 H).
Eksempel 134
5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)-N<4>-(3-(propylsulfonyl)fenyl)pyrimidin-2,4-diaminhydroklorid (forbindelse LXXXVIII)
LXXXVIII
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,25 g, 0,84 mmol), mellomprodukt 48 (0,26 g, 1 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,01 mmol), Xantphos (16 mg, 0,03 mmol) og cesiumkarbonat (0,82 g, 2,52 mmol) i dioksan (50 ml) ble avgasset med argon i 2 minutter, og så ble det kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet ved hjelp av rotovap, og den resulterende blanding ble renset ved hjelp av silikagel med 10 % CH3OH/CHCl3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Det hvite, faste stoffet ble løst i CHCl3 (30 ml) og titrert med 2 M HCl i dioksan til pH 1. Løsemidlet ble fjernet ved hjelp av rotovap, og det faste stoffet ble rekrystallisert fra metanol (65 mg, 15 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,50-1,60 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,81 (s, 3 H), 3,00-3,13 (m, 4 H), 3,27 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 3,48 (d, J = 10,9 Hz, 2 H), 3,75 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 10,36 (s, 1 H), 10,99 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 481 (M H)<+>.
Eksempel 135
3-(morfolinometyl)benzenamin (mellomprodukt 49)
Sinkklorid (0,1 g, 0,73 mmol) ble tilsatt til oppløsningen av 3-nitrobenzaldehyd (5,9 g, 39,02 mmol), morfolin (3,4 g, 39,02 mmol) og natriumcyanoborhydrid (2,7 g, 43 mmol) i metanol (50 ml) ved romtemperatur. Oppløsningen ble varmet opp til refluks i 1 time. Etter nedkjøling ble reaksjonen stanset ved hjelp av vann (2 ml), og metanolen ble fjernet ved hjelp av rotovap. Råproduktet ble løst i 2 M NaOH (50 ml), og det ble ekstrahert ved hjelp av CHCl3, tørket over Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum.
Råproduktet ovenfor i metanol (200 ml) ble redusert ved hjelp av Raney-Ni og hydrazin ved romtemperatur. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC i etylacetat. Etter at alt utgangsmateriale hadde reagert, ble metanolen fjernet ved hjelp av rotovap.
Råproduktet ble renset ved hjelp av silikagel med etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff (1,5 g, 50 % i to trinn).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,31 (s, 4 H), 3,28 (s, 2 H), 3,56 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 4,97 (s, 2 H), 6,40-6,45 (m, 2 H), 6,53 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 1 H).
Eksempel 136
5-metyl-N<2>-(3-(morfolinometyl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 50)
NH2
H
50
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (0,17 g, 1,17 mmol) og mellomprodukt 49 (0,25 g, 1,30 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 8. Den resulterende løsning ble ekstrahert med CHCl3 (100 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av silikagelkolonne med 10 % CH3OH/EtOAc som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som olje (0,15 g, 43 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,91 (s, 3 H), 2,35 (s, 4 H), 3,17 (s, 2 H), 3,57 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 6,37 (s, 2 H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H).
Eksempel 137
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(3-morfolin-4-ylmetylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]benzenesulfonamidhydroklorid (forbindelse LXXXIX)
LXXXIX
En suspensjon av mellomprodukt 50 (1,0 g, 3,42 mmol), 3-brom-N-tert.-butylbenzensulfonamid (1,28 g, 4,28 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,03 mmol), Xantphos (40 mg, 0,07 mmol) og cesiumkarbonat (3,34 g, 10,24 mmol) i dioksan (50 ml) ble avgasset med argon i 2 minutter og så kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet ved hjelp av rotovap, og den resulterende blanding ble renset ved hjelp av silikagel med 10 % CH3OH/CHCl3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Det hvite, faste stoffet ble løst i varmt dioksan (150 ml), og det ble titrert med 2 M HCl i dioksan til pH 1. Løsemidlet ble fjernet ved hjelp av rotovap, og det faste stoffet ble rekrystallisert fra metanol (0,15 g, 8 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,08 (s, 9 H), 2,20 (s, 3 H), 3,0-3,2 (m, 4 H), 3,7-4,0 (m, 4 H), 4,23 (s, 2 H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,55-7,65 (m, 3 H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 9,96 (br s, 1 H), 10,61 (br s, 1 H), 11,31 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 511 (M H)<+>.
Eksempel 138
2-klor-5-metyl-N-(3,5-dimetylfenyl)pyrimidin-4-amin (mellomprodukt 51)
51
En blanding av 1-brom-3,5-dimetylbenzen (104 μl, 0,77 mmol), 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (104 mg, 0,72 mmol), Pd(OAC)2 (15 mg, 0,07 mmol), Xantphos (83 mg, 0,14 mmol) og kalium-tert.-butoksid (159 mg, 1,42 mmol) i dioksan (8 ml) ble mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert under skylling med DCM og metanol. Filtratet ble konsentrert og renset ved å anvende gradienthurtigkromatografi (0-100 % etylacetat i heksaner), hvorved man fikk tittelforbindelsen som en gul olje (89 mg, 50 %).
MS (ES+): m/z 248 (M H)<+>.
Eksempel 139
5-metyl-N<4>-(3,5-dimetylfenyl)-N<2>-(4-(piperidin-4-yloksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XC)
XC
En blanding av mellomprodukt 51 (89 mg, 0,36 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (139 mg, 0,47 mmol) i eddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, og så ble det varmet opp til 95 °C i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved hjelp av preparativ HPLC. Produktet ble gjort basisk med NaHCO3 (vandig) (10 ml), og det ble ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning (5 ml), tørket (Na2SO4) og konsentrert. Den frie base ble tatt opp i MeOH (5 ml) og konsentrert HCl (fem dråper), og etter 2 minutter ble det konsentrert under vakuum i nærvær av DCM og heksaner, hvorved man fikk HCl-saltet av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (63 mg, 40 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,72-1,83 (m, 2 H), 2,02-2,08 (m, 2 H), 2,14 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 2,24 (s, 6 H), 3,04-3,15 (m, 2 H), 3,21-3,31 (m, 2 H), 4,57-4,60 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,20 (s, 2 H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,50 (br s, 1 H), 8,56 (br s, 1 H), 9,36 (br s, 1 H), 10,10 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 404 (M H)<+>.
Eksempel 140
2-klor-N-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-metylpyrimidin-4-amin (mellomprodukt 52)
52
En blanding av 1-brom-3,5-dimetoksybenzen (436 mg, 2,01 mmol), 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (287 mg, 2,00 mmol), Pd(OAc)2 (44 mg, 0,20 mmol), Xantphos (237 mg, 0,41 mmol) og kalium-tert.-butoksid (448 mg, 3,99 mmol) i dioksan (15 ml) og DMF (5 ml) ble mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert under skylling med DCM og metanol. Filtratet ble konsentrert og renset ved å anvende gradienthurtigkromatografi (0-100 % etylacetat i heksaner), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (182 mg, 33 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3 H), 3,74 (s, 6 H), 6,27 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 2 H), 8,06 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 280 (M H)<+>.
Eksempel 141
N<4>-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(piperidin-4-yloksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XCI)
XCI
En blanding av mellomprodukt 52 (100 mg, 0,36 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (106 mg, 0,36 mmol) i eddiksyre ble varmet opp til 95 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved hjelp av preparativ HPLC, hvorved man fikk TFA-saltet av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt, fast stoff (75 mg, 39 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74-1,83 (m, 2 H), 2,03-2,11 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 3,06-3,15 (m, 2 H), 3,21-3,30 (m, 2 H), 3,69 (s, 6 H), 4,57-4,60 (m, 1 H), 6,39 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 2 H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,53 (br s, 1 H), 8,58 (br s, 1 H), 9,49 (br s, 1 H), 10,24 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 436 (M H)<+>.
Eksempel 142
5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)-N<4>-(3-(piperidin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XCII)
XCII
En blanding av 1-(3-bromfenyl)piperidin (91 mg, 0,38 mmol), mellomprodukt 32 (99 mg, 0,33 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,02 mmol), Xantphos (24 mg, 0,04 mmol) og cesiumkarbonat (219 mg, 0,67 mmol) i dioksan (4 ml) ble mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert under vakuum, tatt opp i metanol og filtrert under skylling med DCM og metanol. Filtratet ble konsentrert og renset ved hjelp av preparativ HPLC, hvorved man fikk TFA-saltet av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (14 mg, 8 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,47-1,53 (m, 2 H), 1,56-1,61 (m, 4 H), 2,07 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,44 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 3,01 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 3,08 (t, J = 5,4 Hz, 4 H), 6,63 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,12 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 458 (M H)<+>.
Eksempel 143
N<4>-(3-(1H-pyrrol-1-yl)fenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XCIII)
En blanding av 1-(3-bromfenyl)-1H-pyrrol (86 mg, 0,39 mmol), mellomprodukt 32 (99 mg, 0,33 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,02 mmol), Xantphos (26 mg, 0,05 mmol) og cesiumkarbonat (215 mg, 0,66 mmol) i dioksan (4 ml) ble mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert under vakuum, tatt opp i metanol og filtrert under skylling med DCM og metanol. Filtratet ble konsentrert og renset ved hjelp av preparativ HPLC, hvorved man fikk TFA-saltet av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (32 mg, 18 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,42 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 2,95 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 6,24 (t, J = 2,2 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,23 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,31 (t, J = 2,2 Hz, 2 H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,86 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 440 (M H)<+>.
Eksempel 144
5-{2-[4-(1-tert.-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenylamino]-5-metylpyrimidin-4-ylamino}-indol-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 53)
53
En blanding av tert.-butyl-5-brom-1H-indol-1-karboksylat (161 mg, 0,54 mmol), mellomprodukt 42 (202 mg, 0,50 mmol), Pd2(dba)3 (29 mg, 0,03 mmol), Xantphos (36 mg, 0,07 mmol) og cesiumkarbonat (321 mg, 0,98 mmol) i dioksan (5 ml) ble mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert under skylling med DCM. Filtratet ble konsentrert og renset ved hjelp av gradienthurtigkromatografi (0-20 % MeOH i DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff (290 mg, 94 %).
MS (ES+): m/z 615 (M H)<+>.
Eksempel 145
N<4>-(1H-indol-5-yl)-5-metyl-N<2>-(4-(piperidin-4-yloksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XCIV)
XCIV
Til en løsning av acetylklorid (670 µl, 9,42 mmol) i metanol (22 ml) ble det tilsatt mellomprodukt 53 (290 mg, 0,47 mmol), og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60 °C i 4 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved hjelp av preparativ HPLC, hvorved man fikk TFA-saltet av tittelforbindelsen som et brunt, fast stoff (6 mg, 2 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,70-1,78 (m, 2 H), 1,98-2,07 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 3,02-3,11 (m, 2 H), 3,21-3,30 (m, 2 H), 4,44-4,53 (m, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,40-7,42 (m, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,48 (br s, 1 H), 8,54 (br s, 1 H), 9,65 (br s, 1 H), 9,99 (br s, 1 H), 11,18 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 415 (M H)<+>.
Eksempel 146
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XCV)
XCV
En blanding av mellomprodukt 31 (0,10 g, 0,35 mmol), 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,10 g, 0,36 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantphos (35 mg, 0,06 mmol) og cesiumkarbonat (0,23 g, 0,71 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 170 °C i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til EtOAc), hvorved man fikk den Boc-beskyttede forløper. Til en løsning av forløperen i DCM (5 ml) ble det tilsatt TFA (3 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste stoff ble triturert i en blanding av heksaner/EtOAc (10/1, 55 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (20 mg, 13 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3 H), 2,81 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 3,29-3,31 (m, 4 H), 3,73 (s, 3 H), 6,70 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 426 (M H)<+>.
Eksempel 147
4-(4-amino-2-metoksykarbonylfenyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 54)
54
Til en løsning av 4-(2-metoksykarbonyl-4-nitrofenyl)piperazin-1-karboksylsyretert.-butylester (1,0 g, 2,7 mmol) i MeOH (30 ml) ble det tilsatt 10 vekt% Pd/C (0,1 vektekv.) under argonatmosfære. Blandingen ble evakuert og så på nytt påfylt hydrogen (tre sykluser), og det ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den heterogene reaksjonsblanding ble filtrert gjennom en kiselgurpute, det ble vasket med MeOH og konsentrert under vakuum. Den urensede aminoforbindelse ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 336 (M H)<+>.
Eksempel 148
5-[4-(4-klor-3-metoksyfenylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino]-2-piperazin-1-ylbenzosyremetylester (forbindelse XCVI)
XCVI
En blanding av mellomprodukt 31 (0,10 g, 0,35 mmol), mellomprodukt 54 (0,14 g, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantphos (35 mg, 0,06 mmol) og cesiumkarbonat (0,23 g, 0,71 mmol) ble oppslemmet i dioksan (15 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til 60 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk den Boc-beskyttede forløper. Til en løsning av forløperen i DCM (5 ml) ble det tilsatt TFA (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (40 mg, 24 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3 H), 2,80-2,90 (m, 8 H), 3,73 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,40-7,48 (m, 2 H), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 483 (M H)<+>.
Eksempel 149
5-amino-2-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)benzosyremetylester (mellomprodukt 55)
55
En suspensjon av 5-amino-2-hydroksybenzosyremetylester (1,0 g, 6,0 mmol), 1-(2-kloretyl)pyrrolidinhydroklorid (1,2 g, 7,1 mmol) og cesiumkarbonat (5,0 g, 15 mmol) i DMF (40 ml) ble varmet opp ved 60 °C i 17 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble helt over i vann (60 ml), og det ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 30 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,2 g, 13 %) som et lysebrunt, fast stoff.
MS (ES+): m/z 265 (M H)<+>.
Eksempel 150
5-[4-(Benzo[1,3]dioksol-4-ylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino]-2-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)benzosyremetylester (forbindelse XCVII)
XCVII
En blanding av mellomprodukt 30 (0,15 g, 0,57 mmol), mellomprodukt 55 (0,20 g, 0,75 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0,055 mmol), Xantphos (60 mg, 0,10 mmol) og cesiumkarbonat (0,30 g, 0,92 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (30 mg, 11 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65-1,72 (m, 4 H), 2,07 (s, 3 H), 2,50-2,62 (m, 4 H), 2,75-2,85 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 4,02 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 5,88 (s, 2 H), 6,78-6,88 (m, 3 H), 6,92 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1 H), 7,75-7,80 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 492 (M H)<+>.
Eksempel 151
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(piperidin-4-yloksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse XCVIII)
XCVIII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,15 g, 0,42 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,15 g, 0,51 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 150 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og pH ble regulert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Det faste stoffet ble filtrert og så renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen, helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml), og det ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (20 mg, 9 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 1,65-1,73 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,89-2,95 (m, 2 H), 3,10-3,20 (m, 2 H), 4,40-4,45 (m, 1 H), 6,84 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,45-7,60 (m, 6 H), 7,90 (s, 1 H), 8,10-8,15 (m, 2 H), 8,55 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 511 (M H)<+>.
Eksempel 152
2-(5-aminopyridin-2-yloksy)etanol (mellomprodukt 56)
56
Til en løsning av 2-(5-nitropyridin-2-yloksy)etanol (1,0 g, 5,4 mmol) i MeOH (30 ml) ble det tilsatt 10 vekt% Pd/C (0,1 vekt-ekv.) under argonatmosfære. Blandingen ble evakuert og så på nytt påfylt hydrogen (tre sykluser), og det ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den heterogene reaksjonsblanding ble filtrert gjennom en kiselgurpute, vasket med MeOH og konsentrert under vakuum. Den urensede aminoforbindelse ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 155 (M H)<+>.
Eksempel 153
2-{5-[4-(benzo[1,3]dioksol-4-ylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino]pyridin-2-yloksy}etanol (forbindelse XCIX)
XCIX
En blanding av mellomprodukt 30 (0,10 g, 0,38 mmol), mellomprodukt 56 (0,10 g, 0,65 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantphos (35 mg, 0,06 mmol) og cesiumkarbonat (0,26 g, 0,80 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (50 mg, 35 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,06 (s, 3 H), 3,66 (q, J = 5,4 Hz, 2 H), 4,15 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 4,77 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 5,91 (s, 2 H), 6,52 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,78-6,90 (m, 3 H), 7,82 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 382 (M H)<+>.
Eksempel 154
1-[2-(2-metoksy-4-nitrofenoksy)etyl]pyrrolidin (mellomprodukt 57)
57
En suspensjon av kalium-2-metoksy-4-nitrofenolat (2,0 g, 9,7 mmol), 1-(2-kloretyl)pyrrolidinhydroklorid (2,0 g, 12 mmol) og cesiumkarbonat (7,0 g, 22 mmol) i DMF (35 ml) ble varmet opp ved 80 °C i 16 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble helt over i vann (60 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 267 (M H)<+>.
Eksempel 155
3-metoksy-4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (mellomprodukt 58)
58
Til en løsning av mellomprodukt 57 (1,7 g, 6,4 mmol) i MeOH (30 ml) ble det tilsatt 10 vekt% Pd/C (0,1 vekt-ekv.) under argonatmosfære. Blandingen ble evakuert og så på nytt påfylt hydrogen (tre sykluser), og det ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den heterogene reaksjonsblanding ble filtrert gjennom en kiselgurpute, vasket med MeOH og konsentrert under vakuum. Den urensede aminoforbindelse ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 237 (M H)<+>.
Eksempel 156
N<4>-benzo[1,3]dioksol-4-yl-N<2>-[3-metoksy-4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse C)
En blanding av mellomprodukt 30 (0,10 g, 0,38 mmol), mellomprodukt 58 (0,11 g, 0,46 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantphos (35 mg, 0,06 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (50 mg, 28 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65-1,72 (m, 4 H), 2,06 (s, 3 H), 2,50-2,62 (m, 4 H), 2,75-2,85 (m, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 3,94 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 5,84 (s, 2 H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1 H), 6,83 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 464 (M H)<+>.
Eksempel 157
N-tert.-butyl-3-[2-(4-imidazol-1-ylfenylamino)-5-metylpyrimidin-4-ylamino]benzenesulfonamid (forbindelse CI)
CI
En blanding av mellomprodukt 33 (0,40 g, 1,1 mmol), 4-imidazol-1-ylfenylamin (0,20 g, 1,3 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xantphos (0,12 g,
0,21 mmol) og cesiumkarbonat (0,80 g, 2,5 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 8 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3 løsning (40 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 40 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (0,15 g, 28 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,15 (s, 3 H), 7,07 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,50-7,60 (m, 3 H), 7,61 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 8,08-8,13 (m, 3 H), 8,64 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 478 (M H)<+>.
Eksempel 158
N-tert.-butyl-3-[2-(4-imidazol-1-ylmetylfenylamino)-5-metylpyrimidin-4-ylamino]benzenesulfonamid (forbindelse CII)
CII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-imidazol-1-ylmetylfenylamin (60 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (40 mg, 29 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 5,07 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,49-7,52 (m, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 492 (M H)<+>.
Eksempel 159
2-(4-aminofenoksy)etanol (mellomprodukt 59)
59
En løsning av 2-(4-nitrofenoksy)etanol (2,1 g, 12 mmol) i MeOH (30 ml) ble renset med argon og så påfylt 10 vekt% Pd/C (0,1 vekt-ekv.). Blandingen ble evakuert under fast installert vakuum og så på nytt påfylt hydrogen fra hydrogenballong. Syklusen ble gjentatt på nytt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den heterogene reaksjonsblanding ble filtrert gjennom en kiselgurpute, vasket med MeOH og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,8 g, 99 %) som et brunt, fast stoff.
MS (ES+): m/z 154 (M H)<+>.
Eksempel 160
N-tert.-butyl-3-{2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylamino]-5-metylpyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CIII)
CIII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), mellomprodukt 59 (55 mg, 0,36 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (15 mg, 11 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,12 (s, 3 H), 3,69 (q, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,91 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,82 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,45-7,50 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,08-8,15 (m, 2 H), 8,53 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 472 (M H)<+>.
Eksempel 161
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-piperazin-1-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CIV)
CIV
En blanding av mellomprodukt 31 (0,10 g, 0,35 mmol), 4-(4-amino-benzyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,12 g, 0,41 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantphos (35 mg, 0,06 mmol) og cesiumkarbonat (0,23 g, 0,71 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til 60 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk den Boc-beskyttede forløper. Til en løsning av forløperen i DCM (5 ml) ble det tilsatt TFA (3 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (13 mg, 9 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3 H), 2,30-2,40 (m, 4 H), 2,83 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,37 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 439 (M H)<+>.
Eksempel 162
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CV)
CV
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol) 4-(2-metylimidazol-1-yl)fenylamin (60 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (30 mg, 22 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9 H), 2,15 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 6,87 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,50-7,55 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 8,07-8,10 (m, 2 H), 8,65 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 492 (M H)<+>.
Eksempel 163
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonamid (forbindelse CVI)
CVI
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol) 4-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)fenylamin (65 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (30 mg, 21 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 5,01 (s, 2 H), 6,73 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,48-7,51 (m, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 506 (M H)<+>.
Eksempel 164
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-pyridin-4-ylmetylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse CVII)
CVII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-pyridin-4-ylmetylfenylamin (65 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (45 mg, 32 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 3,87 (s, 2 H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,47-7,50 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 8,58 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 503 (M H)<+>.
Eksempel 165
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-morfolin-4-ylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse CVIII)
CVIII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-morfolin-4-ylfenylamin (60 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et grått, fast stoff (45 mg, 32 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,12 (s, 3 H), 3,00 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,73 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 6,82 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 4 H), 7,56 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,10-8,17 (m, 2 H), 8,52 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 497 (M H)<+>.
Eksempel 166
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-[1,2,4]triazol-1-ylmetylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse CIX)
CIX
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-[1,2,4]triazol-1-ylmetylfenylamin (60 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan (4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (37 mg, 27 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,48-7,51 (m, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 493 (M H)<+>.
Eksempel 167
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylimidazol-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CX)
CX
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(4-metylimidazol-1-yl)fenylamin (60 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (20 mg, 15 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,15 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 7,30 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,50-7,56 (m, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,09-8,13 (m, 2 H), 8,63 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 492 (M H)<+>.
Eksempel 168
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-[1,2,4]triazol-1-ylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse CXI)
CXI
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-[1,2,4]triazol-1-ylfenylamin (55 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (40 mg, 29 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,15 (s, 3 H), 7,50-7,58 (m, 3 H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,10-8,15 (m, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 479 (M H)<+>.
Eksempel 169
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[3-(1H-tetrazol-5-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CXII)
CXII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 3-(1H-tetrazol-5-yl)-fenylamin (55 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (15 mg, 11 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (s, 9 H), 2,15 (s, 3 H), 7,26 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 480 (M H)<+>.
Eksempel 170
4-(1H-tetrazol-5-yl)fenylamin (mellomprodukt 60)
60
Til en løsning av 5-(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol (1,0 g, 5,2 mmol) i MeOH (30 ml) ble det tilsatt 10 vekt% Pd/C (0,1 vekt-ekv.) under argonatmosfære. Blandingen ble evakuert, på nytt påfylt hydrogen (tre sykluser) og omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Den heterogene reaksjonsblanding ble filtrert gjennom en kiselgurpute, vasket med MeOH og konsentrert under vakuum. Den urensede aminoforbindelse ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 162 (M H)<+>.
Eksempel 171
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(1H-tetrazol-5-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CXIII)
CXIII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), mellomprodukt 60 (60 mg, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1; 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (15 mg, 11 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (s, 9 H), 2,16 (s, 3 H), 7,52-7,56 (m, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,83 (s, 4 H), 8,01 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,13-8,19 (m, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 480 (M H)<+>.
Eksempel 172
3-{2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)fenylamino]-5-metylpyrimidin-4-ylamino}-N-tert.-butylbenzensulfonamid (forbindelse CXIV)
CXIV
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 1-[4-(4-aminofenyl)-piperazin-1-yl]etanon (80 mg, 0,36 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (55 mg, 37 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,04 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,97 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,03 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,57 (q, J = 5,4 Hz, 4 H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,46-7,52 (m, 4 H), 7,56 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,10-8,17 (m, 2 H), 8,52 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 538 (M H)<+>.
Eksempel 173
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(1-morfolin-4-yletyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CXV)
CXV
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(1-morfolin-4-yletyl)fenylamin (80 mg, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantphos (35 mg, 0,061 mmol) og cesiumkarbonat (0,26 g, 0,80 mmol) i dioksan (4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (40 mg, 27 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,20-2,30 (m, 2 H), 2,30-2,40 (m, 2 H), 3,24 (q, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,54 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 525 (M H)<+>.
Eksempel 174
N<4>-(1H-indol-4-yl)-5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXVI)
CXVI
En blanding av mellomprodukt 32 (270 mg, 0,9 mmol), 4-brom-1H-indol (196 mg, 0,9 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,09 mmol), Xantphos (157 mg, 0,27 mmol) og cesiumkarbonat (1,2 g, 3,6 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (55 mg HCl-salt, 14 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,22 (s, 3 H), 2,79 (d, J = 4,3 Hz, 3 H), 2,98-3,03 (m, 2 H), 3,08-3,14 (m, 2 H), 3,46-3,48 (m, 2 H), 3,64-3,66 (m, 2 H), 6,35-6,36 (m, 1 H), 6,63 (br d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 10,27 (s, 1 H), 11,00 (br s, 1 H), 11,38 (s, 1 H), 12,16 (br s, H).
MS (ES+): m/z 414 (M H)<+>.
Eksempel 175
2-klor-5-metyl-N-(2,3-dimetylfenyl)pyrimidin-4-amin (mellomprodukt 61)
61
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (143,6 mg, 1 mmol), 1-brom-2,3-dimetylbenzen (222 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (174 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (150 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble løst i EtOAc (10 ml) og tilsatt heksaner (100 ml). Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og vasket med heksaner, hvorved man fikk den urensede tittelforbindelse som et gult, fast stoff.
Eksempel 176
5-metyl-N<4>-(2,3-dimetylfenyl)-N<2>-(4-(piperidin-4-yloksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXVII)
CXVII
En blanding av mellomprodukt 61 (1,0 mmol) og tert.-butyl-4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylat (292,4 mg, 1,0 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 4 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (105 mg HCl-salt, 24 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,76-1,83 (m, 2 H), 2,03 (s, 3 H), 2,05-2,09 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 3,02-3,05 (m, 2 H), 3,18 (br s, 2 H), 4,53-4,56 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,11-7,14 (m, 3 H), 7,19-7,24 (m, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 9,06 (br s, 1 H), 9,13 (br s, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 10,43 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 404 (M H)<+>.
Eksempel 177
N<4>-(4-klor-3,5-dimetylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXVIII)
CXVIII
En blanding av mellomprodukt 32 (240 mg, 0,8 mmol), 5-brom-2-klor-1,3-dimetylbenzen (212 mg, 0,96 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (170 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (63 mg HCl-salt, 17 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,15 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,5 Hz, 3 H), 3,06-3,14 (m, 4 H), 3,48-3,52 (m, 2 H), 3,75-3,77 (m, 2 H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,46 (s, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 9,65 (s, 1 H), 10,49 (s, 1 H), 11,13 (br s, 2 H).
MS (ES+): m/z 437 (M H)<+>.
Eksempel 178
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXIX)
CXIX
En blanding av mellomprodukt 41 (365 mg, 1,32 mmol) og 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (410 mg, 1,98 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (20 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 4 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (127 mg HCl-salt, 20 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,89-1,91 (m, 2 H), 1,98-2,02 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 3,07-3,12 (m, 2 H), 3,52-3,57 (m, 4 H), 4,32 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,29-7,38 (m, 4 H), 7,43-7,44 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 10,51 (s, 1 H), 11,07 (br, 1 H).
MS (ESI+): m/z 446 (M H)<+>.
Eksempel 179
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(4-(3-tert.-butylfenylamino)-5-metylpyrimidin-2-yl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXX)
CXX
En blanding av mellomprodukt 41 (210 mg, 0,67 mmol), mellomprodukt 38 (185 mg, 0,67 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), Xantphos (104 mg, 0,18 mmol) og cesiumkarbonat (782 g, 2,4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (94 mg HCl-salt, 24 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 9 H), 1,84-1,88 (m, 2 H), 1,94-2,01 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,06-3,10 (m, 2 H), 3,51-3,56 (m, 4 H), 4,29 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,57 (t, J = 1,9 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 9,82 (s, 1 H), 10,21 (br s, 1 H), 10,68 (br s, 1 H), 10,93 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 553 (M H)<+>.
Eksempel 180
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-N<4>-[3-(piperidin-1-sulfony)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXI)
CXXI
En blanding av mellomprodukt 32 (150 mg, 0,5 mmol), 1-(3-brombenzensulfonyl)piperidin (152 mg, 0,5 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol), Xantphos (87 mg, 0,15 mmol) og cesiumkarbonat (652 mg, 2 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (84 mg HCl-salt, 37 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,30-1,34 (m, 2 H), 1,50-1,55 (m, 4 H), 2,17 (s, 3 H), 2,81 (d, J = 4,5 Hz, 3 H), 2,88 (t, J = 5,3 Hz, 4 H), 3,04-3,16 (m, 4 H), 3,47-3,51 (m, 2 H), 3,75-3,77 (m, 2 H), 6,33-6,34 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,56-7,63 (m, 2 H), 7,83 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 9,94 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 10,88 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 522 (M H)<+>.
Eksempel 181
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-N<4>-[3-(2-metylpiperidin-1-sulfony)fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXII)
CXXII
En blanding av mellomprodukt 32 (161 mg, 0,54 mmol), 1-(3-brombenzensulfonyl)-2-metylpiperidin (172 mg, 0,54 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol), Xantphos (87 mg, 0,15 mmol) og cesiumkarbonat (652 mg, 2 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (10 mg HCl-salt, 3 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0,98 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,15-1,21 (m, 1 H), 1,36-1,40 (m, 3 H), 1,47-1,53 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,5 Hz, 3 H), 2,94-2,99 (m, 1 H), 3,05-3,16 (m, 4 H), 3,47-3,49 (m, 2 H), 3,59-3,61 (m, 2 H), 3,73-3,76 (m, 2 H), 4,08-4,10 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,96 (br, 1 H), 9,95 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H), 11,00 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 536 (M H)<+>.
Eksempel 182
N-syklopentyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CXXIII)
CXXIII
En blanding av mellomprodukt 32 (229 mg, 0,78 mmol), 3-brom-N-syklopentylbenzensulfonamid (280 mg, 0,92 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (130 mg HCl-salt, 25 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,27-1,36 (m, 4 H), 1,36-1,58 (m, 4 H), 2,18 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 3,05-3,15 (m, 4 H), 3,36-3,42 (m, 1 H), 3,47-3,49 (m, 2 H), 3,74-3,76 (m, 2 H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,92 (br, 2 H), 7,93 (br, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H), 11,98 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 522 (M H)<+>.
Eksempel 183
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-N<4>-[3-(pyrrolidin-1-sulfony)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXIV)
En blanding av mellomprodukt 32 (298 mg, 1,0 mmol), 1-(3-brombenzensulfonyl)pyrrolidin (360 mg, 1,24 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (200 mg HCl-salt, 37 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,61-1,65 (m, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 2,80 (br, 3 H), 3,06-3,16 (m, 10 H), 3,74-3,77 (br, 2 H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 9,95 (s, 1 H), 10,43 (s, 1 H), 11,07 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 508 (M H)<+>.
Eksempel 184
N<4>-[3-(2,5-dimetylpyrrolidin-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXV)
En blanding av mellomprodukt 32 (298 mg, 1,0 mmol), 1-(3-brombenzensulfonyl)-2,5-dimetylpyrrolidin (318 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (100 mg HCl-salt, 17 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,45-1,48 (m, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 3,06-3,15 (m, 4 H), 3,47-3,50 (m, 2 H), 3,60-3,64 (m, 2 H), 3,74-3,76 (m, 2 H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,93 (br, 2 H), 8,02 (br, 1 H), 9,97 (s, 1 H), 10,47 (s, 1 H), 11,07 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 536 (M H)<+>.
Eksempel 185
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-piperazin-1-ylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse CXXVI)
CXXVI
En blanding av mellomprodukt 33 (355 mg, 1,0 mmol), tert.-butyl-4-(4-aminofenyl)piperazin-1-karboksylat (278 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble løst i CH2Cl2 (10 ml), og trifluoreddiksyre (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur før 10 % NaOH ble tilsatt. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2 (10 ml x 2). De kombinerte organiske lag ble tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (62 mg, 12 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (s, 9 H), 2,18 (s, 3 H), 3,20 (br, 4 H), 3,33 (br, 4 H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,87 (br, 1 H), 7,92 (br, 1 H), 7,96 (br, 1 H), 9,30 (br, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 496 (M H)<+>.
Eksempel 186
N-tert.-butyl-3-(2-{4-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl]fenylamino}-[5-metylpyrimidin-4-ylamino]benzensulfonamid (forbindelse CXXVII)
CXXVII
Den ovenfor beskrevne forbindelse CXXVI (31 mg, 0,06 mmol) ble løst i DMF (10 ml), etterfulgt av tilsetning av 2-brometanol (16 mg, 0,13 mmol) og diisopropyletylamin (33 mg, 0,25 mmol). Blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble løst i EtOAc (20 ml). Løsningen ble vasket med mettet NaHCO3 og saltløsning. De kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert inntil 2 ml oppløsning, etterfulgt av tilsetning av Et2O (20 ml). Det faste stoffet ble samlet opp ved sentrifugering og overført til sitt HCl-salt (10,7 mg, 30 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (s, 9 H), 2,17 (s, 3 H), 3,12-3,23 (m, 4 H), 3,56-3,60 (m, 2 H), 3,69-3,74 (m, 2 H), 3,83 (br, 2 H), 4,13 (br, 2 H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,87 (br, 1 H), 7,93 (br, 1 H), 7,95 (br, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 10,53 (s, 1 H), 10,75 (br, 1 H).
MS (ES+): m/z 540 (M H)<+>.
Eksempel 187
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(3-piperazin-1-ylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]benzenesulfonamid (forbindelse CXXVIII)
CXXVIII
En blanding av mellomprodukt 33 (240 mg, 0,67 mmol), tert.-butyl-4-(3-aminofenyl)piperazin-1-karboksylat (166 mg, 0,6 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), Xantphos (104 mg, 0,18 mmol) og cesiumkarbonat (782 mg, 2,4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble løst i CH2Cl2 (10 ml), og trifluoreddiksyre (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur før 10 % NaOH ble tilsatt. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2 (10 ml x 2). De kombinerte organiske lag ble tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (18 mg, 6 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (s, 9 H), 2,19 (s, 3 H), 3,17 (br, 4 H), 3,27-3,29 (m, 4 H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,87 (br, 1 H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,94 (br, 3 H), 9,19 (br, 2 H), 9,93 (s, 1 H), 10,48 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 496 (M H)<+>.
Eksempel 188
N-tert.-butyl-3-(2-{3-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl]fenylamino}-[5-metylpyrimidin-4-ylamino]benzensulfonamid (forbindelse CXXIX)
Den ovenfor beskrevne forbindelse CXXVI (12 mg, 0,024 mmol) ble løst i DMF (10 ml), etterfulgt av tilsetning av 2-brometanol (6,1 mg, 0,048 mmol) og diisopropyletylamin (12 mg, 0,092 mmol). Blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur.
Løsemidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble løst i EtOAc (20 ml). Oppløsningen ble vasket med mettet NaHCO3 og saltløsning. De kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert inntil 2 ml oppløsning, etterfulgt av tilsetning av Et2O (20 ml). Det faste stoffet ble samlet opp ved sentrifugering og overført til sitt HCl-salt (7 mg, 51 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (s, 9 H), 2,19 (s, 3 H), 3,12-3,22 (m, 4 H), 3,56-3,60 (m, 2 H), 3,69-3,74 (m, 2 H), 3,81 (br, 2 H), 4,12 (br, 2 H), 6,80 (br, 1 H), 6,88 (br, 1 H), 6,96 (br, 1 H), 7,16 (br, 1 H), 7,57 (br, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,94 (br, 3 H), 9,94 (s, 1 H), 10,49 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 540 (M H)<+>.
Eksempel 189
N<2>-(4-(1H-pyrazol-1-yl)fenyl)-N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXX)
En blanding av mellomprodukt 41 (580 mg, 2,1 mmol) og 4-(1H-pyrazol-1-yl)benzenamin (335 mg, 2,1 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 4 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert.
Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (31 mg, 4 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (s, 9 H), 2,18 (s, 3 H), 6,53 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 9,81 (br s, 1 H), 10,67 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 399 (M H)<+>.
Eksempel 190
N<4>-(7-klor-1H-indol-4-yl)-5-metyl-N<2>-(4-((piperazin-1-yl)metyl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXXI)
CXXXI
En blanding av mellomprodukt 40 (150 mg, 0,37 mmol), 4-brom-7-klor-1H-indol (87 mg, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (38 mg, 0,04 mmol), Xantphos (76 mg, 0,12 mmol) og cesiumkarbonat (521 mg, 1,6 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble løst i CH2Cl2 (10 ml), og trifluoreddiksyre (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur før 10 % NaOH ble tilsatt. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2 (10 ml x 2). De kombinerte organiske lag ble tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (26 mg, 15 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,21 (s, 3 H), 3,30 (br, 4 H), 3,50 (br, 4 H), 4,42 (br, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,70 (br, 4 H), 8,03 (s, 1 H), 9,87 (br, 1 H), 9,95 (s, 1 H), 10,64 (s, 1 H), 11,64 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 448 (M H)<+>.
Eksempel 191
N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXXII)
CXXXII
En blanding av mellomprodukt 41 (180 mg, 0,65 mmol) og 4-(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)benzenamin (113 mg, 0,65 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), Xantphos (104 mg, 0,18 mmol) og cesiumkarbonat (782 mg, 2,4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (78 mg HCl-salt, 27 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 9 H), 2,21 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 7,31-7,36 (m, 1 H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 2 H), 8,03 (s, 1 H), 10,02 (s, 1 H), 11,26 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 413 (M H)<+>.
Eksempel 192
4-(4-metyl-1H-imidazol-1-yl)benzenamin (mellomprodukt 62)
62
Til en løsning av 1-fluor-4-nitrobenzen (1,7 g, 12 mmol) i DMF (100 ml) ble det tilsatt 4-metyl-1H-imidazol (0,82 g, 10 mmol) og K2CO3 (11 g, 80 mmol). Blandingen ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble løst i EtOAc (100 ml), og det ble vasket med saltløsning (100 ml x 2). Det organiske laget ble tørket og konsentrert. Det faste stoffet ble løst i MeOH og gjennomboblet med Ar i 2 minutter før tilsetning av 10 % Pd-C.
Hydrogeneringen var ferdig i løpet av 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsemiddel ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,5 g, 87 %) som brunt, fast stoff.
Eksempel 193
N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(4-metyl-1H-imidazol-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXXIII)
CXXXIII
En blanding av mellomprodukt 41 (318 mg, 1,15 mmol) og mellomprodukt 62 (200 mg, 1,15 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (66 mg HCl-salt, 20 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 9 H), 2,19 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 9,53 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,72 (br s, 1 H), 10,81 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 413 (M H)<+>.
Eksempel 194
Tert.-butyl-4-(4-aminofenyl)piperidin-1-karboksylat (mellomprodukt 63)
63
Til en løsning av 4-(4-nitrofenyl)piperidin (412 mg, 2 mmol) i CH2Cl2 (100 ml) ble det tilsatt di-tert.-butylkarbonat (480 mg, 2,2 mmol) og N,N-dimetylpyridin-4-amin (50 mg, 0,4 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Blandingen ble tilsatt mettet NaHCO3 (100 ml). Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2 (50 ml x 2). Den kombinerte organiske løsning ble tørket og konsentrert under vakuum. Resten ble løst i MeOH og gjennomboblet med Ar i 2 minutter før tilsetning av 10 % Pd-C. Hydrogeneringen var ferdig i løpet av 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsemiddel ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (460 mg, 83 %) som hvitt, fast stoff.
Eksempel 195
N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(piperidin-4-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXXIV)
CXXXIV
En blanding av mellomprodukt 41 (170 mg, 0,6 mmol) og mellomprodukt 63 (170 mg, 0,6 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 4 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (8 mg, 3 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 9 H), 1,76-1,88 (m, 4 H), 2,17 (s, 3 H), 2,76-2,81 (m, 1 H), 2,93-3,00 (m, 2 H), 3,36-3,40 (m, 2 H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,30-7,36 (m, 4 H), 7,44 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,84 (br s, 1 H), 8,92 (br s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 416 (M H)<+>.
Eksempel 196
N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(1-morfolinoetyl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXXV)
CXXXV
En blanding av mellomprodukt 41 (276 mg, 1,0 mmol) og 4-(1-morfolinoetyl)benzenamin (210 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (17 mg HCl-salt, 4 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 9 H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,79 (br, 2 H), 2,92 (br, 1 H), 3,61-3,64 (m, 2 H), 3,77-3,82 (m, 2 H), 3,94-3,99 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,46-7,52 (m, 5 H), 7,97 (s, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 10,78 (s, 1 H), 11,72 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 446 (M H)<+>.
Eksempel 197
5-brom-2-metylbenzensulfonylklorid (mellomprodukt 64)
64
Bromid (1,99 g, 11,61 mmol) ble kraftig omrørt og behandlet med klorsulfonsyre (1,55 ml, 23,22 mmol). Så snart tilsetningen var fullført, ble resulterende rød sirup varmet opp til 60 °C. Reaksjons-TLC etter 10 minutter viste ikke noe utgangsmateriale, og reaksjonen ble stanset ved å helle over på is. Produktet ble ekstrahert ved å vaske med EtOAc (2 x 150 ml). Den organiske fasen tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet til gul olje (2,2 g, 70 %).
Eksempel 198
5-brom-2,N-dimetylbenzensulfonamid (mellomprodukt 65)
65
En suspensjon under omrøring av mellomprodukt 64 (0,43 g, 1,58 mmol) i DCM (5 ml) ble behandlet med 2,0 M metylaminoppløsning i THF (2,4 ml, 4,8 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsløsemidler fjernet, den resulterende rest ble fortynnet med EtOAc (150 ml), og det ble vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet til hvite faststoffer (0,37 g, 89 %).
Eksempel 199
2,N-dimetyl-5-{5-metyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonamid (forbindelse CXXXVI)
CXXXVI
En blanding av mellomprodukt 65 (0,14 g, 0,52 mmol), mellomprodukt 38 (0,14 g, 0,43 mmol), Pd2(dba)3 (0,040 g, 0,043 mmol), Xantphos (0,050 g, 0,087 mmol) og cesiumkarbonat (0,43 g, 1,3 mmol) ble oppslemmet i dioksan (10 ml), lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nedsentrifugert. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,052 g, 24 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,66-1,70 (m, 4 H), 2,08 (s, 3 H), 2,43 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 2,5 (br s, 4 H), 2,78, (t, J = 5,7 Hz), 4,00 (t, J = 5,9 Hz), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,42 (q, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,07-8,09 (m, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 497 (M H)<+>.
Eksempel 200
5-brom-N-tert.-butyl-2-metylbenzensulfonamid (mellomprodukt 66)
66
En suspensjon under omrøring av mellomprodukt 64 (1,22 g, 4,5 mmol) i DCM (25 ml) ble behandlet med tert.-butylamin (1,4 ml, 13,6 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsløsemidler fjernet, og de resulterende faste stoffer ble triturert med vann. Faste stoffer ble tørket under vakuum over natten (1,3 g, 94 %).
Eksempel 201
N-tert.-butyl-5-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamino)-2-metylbenzensulfonamid (mellomprodukt 67)
67
En blanding av mellomprodukt 66 (0,90 g, 2,96 mmol), 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,33 g, 2,28 mmol), Pd2(dba)3 (0,21 g, 0,23 mmol), Xantphos (0,264 g, 0,46 mmol) og cesiumkarbonat (2,2 g, 6,8 mmol) ble oppslemmet i dioksan (15 ml), lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nedsentrifugert. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset på silikagelkolonne, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,12 g, 14 %).
Eksempel 202
N-tert.-butyl-5-[2-(4-imidazol-1-ylfenylamino)-5-metylpyrimidin-4-ylamino]-2-metylbenzensulfonamid (forbindelse CXXXVII)
CXXXVII
En blanding av mellomprodukt 67 (0,113 g, 0,31 mmol), 4-imidazol-1-ylfenylamin (0,059 g, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (0,028 g, 0,03 mmol), Xantphos (0,036 g,
0,06 mmol) og cesiumkarbonat (0,3 g, 0,92 mmol) ble oppslemmet i dioksan (6 ml), lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,052 g, 24 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 7,07 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,98-8,00 (m, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 492 (M H)<+>.
Eksempel 203
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(pyrrolidin-1-karbonyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CXXXVIII)
CXXXVIII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,11 g, 0,32 mmol), (4-aminofenyl)-pyrrolidin-1-ylmetanon (0,072 g, 0,38 mmol), Pd2(dba)3 (0,029 g, 0,032 mmol), Xantphos (0,037 g, 0,063 mmol) og cesiumkarbonat (0,3 g, 0,95 mmol) ble oppslemmet i dioksan (6 ml), lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,040 g, 25 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9 H), 1,8 (br s, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 3,44 (t, J = 6,6 Hz, 4 H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,52-7,54 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 9,8 Hz, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 8,08-8,10 (m, 2 H), 8,60 (br s, 1 H), 9,24 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 509 (M H)<+>.
Eksempel 204
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(morfolin-4-karbonyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CXXXIX)
CXXXIX
En blanding av mellomprodukt 33 (0,13 g, 0,37 mmol), (4-aminofenyl)-morfolin-4-ylmetanon (0,092 g, 0,45 mmol), Pd2(dba)3 (0,034 g, 0,037 mmol), Xantphos (0,043 g, 0,075 mmol) og cesiumkarbonat (0,37 g, 1,1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (6 ml), lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,065 g, 33 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9 H), 2,14 (s, 3 H), 3,49 (br s, 4 H), 3,59 (br s, 4 H), 5,75 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,52-7,54 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 8,06-8,08 (m, 2 H), 8,65 (br s, 1 H), 9,26 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 525 (M H)<+>.
Eksempel 205
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(piperazin-1-karbonyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CXL)
CXL
En blanding av mellomprodukt 33 (0,12 g, 0,33 mmol), 4-(4-amino-benzoyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,12 g, 0,45 mmol), Pd2(dba)3 (0,030 g, 0,037 mmol), Xantphos (0,038 g, 0,075 mmol) og cesiumkarbonat (0,33 g, 1,1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (6 ml), lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (25 %-100 % EtOAc i heksaner). Produktet ble så behandlet med 20 ml 20 % TFA-løsning i DCM. Løsemidler ble så fjernet ved hjelp av rotasjonsfordamping. Resulterende materiale ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,045 g, 26 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9 H), 2,14 (s, 3 H), 2,82 (br s, 4 H), 3,48 (br s, 4 H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,51-7,53 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,06-8,08 (m, 2 H), 8,65 (br s, 1 H), 9,25 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 524 (M H)<+>.
Eksempel 206
Tert.-butyl-4-(4-(4-(3-metoksyfenylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino)fenoksy)piperidin-1-karboksylat (mellomprodukt 68)
Boc
68
En blanding av 1-brom-3-metoksybenzen (69,5 μl, 0,56 mmol), mellomprodukt 42 (205 mg, 0,51 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,03 mmol), Xantphos (33 mg, 0,06 mmol) og cesiumkarbonat (359 mg, 1,10 mmol) i dioksan (3 ml) ble bestrålt i mikrobølgeovn ved 160 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert, og filtratet ble skylt med DCM og MeOH. De kombinerte væsker ble konsentrert under vakuum og renset ved å anvende gradienthurtigkromatografi (0-100 % etylacetat i heksaner), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et beige, fast stoff (215 mg, 83 %).
Eksempel 207
3-(2-(4-(piperidin-4-yloksy)fenylamino)-5-metylpyrimidin-4-ylamino)fenol (forbindelse CXLI)
CXLI
Til en blanding av mellomprodukt 68 (215 mg, 0,42 mmol) i DCM (4 ml) ble det tilsatt BBr3 (120 μl, 1,27 mmol), og det ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer.
Reaksjonen ble stanset med MeOH, og Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC, og fraksjonene ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk TFA-saltet av tittelforbindelsen (116 mg, 56 %). TFA-saltet ble tatt opp i MeOH og sendt gjennom SPE-PL-HCO3-MP-harpikskassetter, det ble konsentrert under vakuum, triturert med eter og filtrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (31 mg, 69 % gjenvinning).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,51-1,60 (m, 2 H), 1,90-1,98 (m, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 2,70-2,78 (m, 2 H), 3,02-3,09 (m, 2 H), 4,28-4,36 (m, 1 H), 6,48 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz,1 H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,06-7,11 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 9,27 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 392 (M H)<+>.
Eksempel 208
(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)-(4-fluor-3-metoksyfenyl)amin (mellomprodukt 69)
69
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (1,2 g, 8,1 mmol), 4-brom-1-fluor-2-metoksybenzen (1,8 g, 8,9 mmol), Pd2(dba)3 (0,74 g, 0,81 mmol), Xantphos (0,93 g, 1,6 mmol) og cesiumkarbonat (7,88 g, 24,2 mmol) ble oppslemmet i dioksan (60 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,3 g, 14 %) som et beige, fast stoff.
Eksempel 209
N<4>-(4-fluor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXLII)
CXLII
En blanding av mellomprodukt 69 (0,1 g, 0,37 mmol) og 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,16 g, 0,75 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp til 110 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,03 g, 17 %) som grønne faststoffer.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88 (br s, 2 H), 2,0 (br s, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 3,08 (br s, 2 H), 3,55 (br s, 4 H), 3,7 (s, 3 H), 4,32 (br s, 2 H), 6,9 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,13 (br s, 1 H), 7,21-7,25 (m, 1 H), 7,32-7,34 (m, 3 H), 7,89 (s, 1 H), 9,78 (br s, 1 H), 10,48 (br s, 1 H), 10,92 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 438 (M H)<+>.
Eksempel 210
(2-klorpyrimidin-4-yl)-(3-metoksy-2-metylfenyl)amin (mellomprodukt 70)
70
En blanding av 3-metoksy-2-metylfenylamin (0,68 g, 5 mmol) og 2,4-diklorpyrimidin (0,74 g, 5 mmol) ble oppslemmet i etylalkohol (10 ml), og det ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM (50 ml), filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,085 g, 7 %) som gule faststoffer.
Eksempel 211
N<4>-(3-metoksy-2-metylfenyl)-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXLIII)
CXLIII
En blanding av mellomprodukt 70 (0,08 g, 0,32 mmol) og 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,13 g, 0,64 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp til 80 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,03 g, 17 %) som grå faststoffer.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,89 (br s, 2 H), 2,0 (br s, 4 H), 3,08 (br s, 2 H), 3,4 (br s, 4 H), 3,54 (br s, 4 H), 3,83 (s, 3 H), 4,31 (br s, 2 H), 6,86 (br s, 2 H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz 1 H), 7,34 (br s, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 9,73 (br s, 1 H), 10,62 (br s, 2 H), 11,01 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 420 (M H)<+>.
Eksempel 212
4-(4-acetylamino-benzensulfonyl)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 71)
71
En blanding av 4-(4-brombenzensulfonyl)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (4 g, 9,92 mmol), acetamid (0,88 g, 14,9 mmol), Pd2(dba)3 (0,46 g, 0,49 mmol), Xantphos (0,56 g, 0,99 mmol) og cesiumkarbonat (9,7 g, 29,8 mmol) ble oppslemmet i dioksan (60 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 4 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt over på is. Resulterende gule faststoffer ble samlet opp ved filtrering og tørket. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et beige, fast stoff (3,12 g, 82 %).
Eksempel 213
4-(4-amino-benzensulfonyl)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 72)
72
En suspensjon av mellomprodukt 71 (2,6 g, 6,7 mmol) ble fortynnet med 60 ml Claisens alkali (88 g KOH oppløst i 63 ml H2O og fortynnet opp til 250 ml med MeOH), og det ble varmet opp til 90 °C. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen fjernet fra oppvarming, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann (50 ml). Grå faststoffer ble samlet opp ved sugefiltrering, vasket med vann og tørket over natten (2,2 g, 97 %).
Eksempel 214
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(piperidin-4-sulfonyl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXLIV)
CXLIV
En blanding av mellomprodukt 31 (0,14 g, 0,51 mmol), mellomprodukt 72 (0,19 g, 0,56 mmol), Pd2(dba)3 (0,046 g, 0,051 mmol), Xantphos (0,59 g, 0,1 mmol) og cesiumkarbonat (0,5 g, 1,52 mmol) ble oppslemmet i dioksan (8 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nedsentrifugert. Løsemidler ble så dekantert og inndampet. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk den N-beskyttede forløper til tittelforbindelsen. Disse faste stoffer ble behandlet med 20 % TFA i DCM-løsning, og det ble umiddelbart inndampet. Resten ble løst i en minimal mengde EtOAc og tilsatt dråpevis til stort overskudd av dietyleter. Det resulterende lysegule pulver ble samlet opp ved filtrering og tørket (0,16 g, 55 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,61-1,69 (m, 2 H), 1,98-2,01 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,86 (q, J = 12 Hz, 2 H), 3,35 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,64 (tt, J = 11,7 Hz, J = 3,8 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 7,34 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,39-7,41 (m, 2 H), 7,6 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 8,19-8,21 (m, 1 H), 8,6-8,63 (m, 1 H), 8,89 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 488 (M H)<+>.
Eksempel 215
(4-klor-3-metylfenyl)-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 73)
73
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,34 g, 2,34 mmol), 4-brom-1-klor-2-metylbenzen (0,58 g, 2,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,21 g, 0,23 mmol), Xantphos (0,47 g, 0,47 mmol) og cesiumkarbonat (2,3 g, 7 mmol) ble oppslemmet i dioksan (9 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nedsentrifugert. Løsemidler ble så dekantert og inndampet. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som gult, fast stoff (0,24 g, 38 %).
Eksempel 216
N<4>-(4-klor-3-metylfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXLV)
CXLV
En blanding av mellomprodukt 73 (0,071 g, 0,27 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,1 g, 0,35 mmol) ble fortynnet med HOAc (5 ml) og mikrobølgebehandlet ved 150 °C i 15 minutter. Løsemidler ble så fjernet, og den resulterende rest ble renset på HPLC. Tittelforbindelsen ble isolert som hvitt, fast stoff (0,025 g, 22 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,76-1,83 (m, 2 H), 2,05-2,09 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,10 (br s, 2 H), 3,16 (br s, 2 H), 4,58-4,61 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,34-7,39 (m, 3 H), 7,43-7,45 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,51 (br s, 1 H), 8,55 (br s, 1 H), 9,38 (br s, 1 H), 10,0 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 424 (M H)<+>.
Eksempel 217
N-(3-bromfenyl)acetamid (mellomprodukt 74)
74
En løsning av 3-bromfenylamin (1,04 g, 6 mmol) ble behandlet med DIEA (2,3 ml, 13,3 mmol), og det ble avkjølt til 0 grader. Acetylklorid (0,47 ml, 6,7 mmol) ble tilsatt dråpevis via sprøyte. Reaksjonsblandingen fikk vende tilbake til romtemperatur, og det ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så helt over på vann og vasket én gang. Den organiske fasen ble inndampet til beige, fast stoff (1,25 g, 98 %).
Eksempel 218
N-[3-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamino)fenyl]acetamid (mellomprodukt 75)
75
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,71 g, 4,9 mmol), mellomprodukt 74 (1,25 g, 5,9 mmol), Pd2(dba)3 (0,45 g, 0,49 mmol), Xantphos (0,57 g, 0,98 mmol) og cesiumkarbonat (4,8 g, 14,7 mmol) ble oppslemmet i dioksan (40 ml), og det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, filtrert og løsemidler fordampet. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,44, 32 %).
Eksempel 219
N-(3-{5-metyl-2-[4-(piperidin-4-yloksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-fenyl)acetamid (forbindelse CXLVI)
CXLVI
En blanding av mellomprodukt 75 (0,074 g, 0,27 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,1 g, 0,35 mmol) ble fortynnet med HOAc (5 ml) og mikrobølgebehandlet ved 150 °C i 15 minutter. Løsemidler ble så fjernet, og den resulterende rest ble renset på HPLC. Tittelforbindelsen ble isolert som hvitt, fast stoff (0,072 g, 62 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74-1,81 (m, 2 H), 2,03-2,07 (m, 5 H), 2,15 (s, 3 H), 3,09 (br s, 2 H), 3,24 (br s, 2 H), 4,54-4,57 (m, 1 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,29-7,39 (m, 4 H), 7,77 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,55 (br s, 1 H), 8,60 (br s, 1 H), 9,67 (s, 1 H), 10,0 (br s, 1 H), 10,2 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 433 (M H)<+>.
Eksempel 220
N-(3-brom-2-metylfenyl)acetamid (mellomprodukt 76)
76
En løsning av 3-brom-2-metylfenylamin (4,1 g, 21,9 mmol) ble behandlet med DIEA (8,4 ml, 48 mmol), og det ble avkjølt til 0 grader. Acetylklorid (1,7 ml, 24,1 mmol) ble tilsatt dråpevis via sprøyte. Reaksjonsblandingen fikk vende tilbake til romtemperatur, og det ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så helt over på vann, og det ble vasket én gang. Den organiske fasen ble inndampet til gråhvitt, fast stoff. Triturering med heksaner ga tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (4,4 g, 89 %).
Eksempel 221
N-[3-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamino)-2-metylfenyl]acetamid (mellomprodukt 77)
77
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,86 g, 5,9 mmol), mellomprodukt 76 (1,6 g, 7,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,55 g, 0,59 mmol), Xantphos (0,69 g, 1,2 mmol) og cesiumkarbonat (5,8 g, 17,8 mmol) ble oppslemmet i dioksan (40 ml), og det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, det ble filtrert og løsemidler fordampet. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,56 g, 32 %).
Eksempel 222
N-(2-metyl-3-{5-metyl-2-[4-(piperidin-4-yloksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-fenyl)-acetamid (forbindelse CXLVII)
CXLVII
En blanding av mellomprodukt 77 (0,15 g, 0,5 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,19 g, 0,65 mmol) ble fortynnet med HOAc (5 ml) og mikrobølgebehandlet ved 150 °C i 15 minutter. Løsemidler ble så fjernet, og den resulterende rest ble renset på HPLC. Tittelforbindelsen ble isolert som hvitt, fast stoff (0,091 g, 41 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,71-1,78 (m, 2 H), 2,02-2,08 (m, 8 H), 2,16 (s, 3 H), 3,09 (br s, 2 H), 3,24 (br s, 2 H), 4,50-4,52 (m, 1 H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,09-7,15 (m, 3 H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,54 (br s, 1 H), 8,59 (br s, 1 H), 9,45 (s, 1 H), 9,84 (br s, 1 H), 10,34 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 447 (M H)<+>.
Eksempel 223
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-N<4>-(3-nitrofenyl)pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 78)
78
En blanding av 1-brom-3-nitro-benzen (0,77 g, 3,8 mmol), mellomprodukt 32 (0,95 g, 3,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,29 g, 0,32 mmol), Xantphos (0,37 g, 0,64 mmol) og cesiumkarbonat (3,1 g, 9,6 mmol) ble oppslemmet i dioksan (40 ml), og det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, filtrert og løsemidler fordampet. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,53 g, 40 %).
Eksempel 224
N<4>-(3-aminofenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 79)
79
En oppslemming av mellomprodukt 78 (0,23 g, 0,54 mmol) i MeOH (25 ml) ble renset med argon og behandlet med 10 vekt% Pd/C (0,18 g). Reaksjonsatmosfæren ble erstattet med hydrogen, og det ble omrørt i 4 timer. Hydrogenballong ble så fjernet, og argon ble blåst gjennom reaksjonsblandingen før filtrering gjennom kiselgur. Løsemidler ble så inndampet til lysebrunt, fast stoff (0,17 g, 83 %).
Eksempel 225
1-(3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-fenyl)-3-fenylurea (forbindelse CXLVIII)
CXLVIII
En suspensjon av mellomprodukt 79 (0,17 g, 0,45 mmol) i DCM (10 ml) ble behandlet med fenylisocyanat (0,058 ml, 0,54 mmol), og det ble omrørt i 1 time.
Reaksjonsløsemidler ble så fjernet, og den resulterende rest renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,075 g, 33 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,30-2,32 (m, 4 H), 2,92-2,94 (m, 4 H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,94-6,97 (m, 1 H), 7,19-7,28 (m, 5 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,73 (br s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 509 (M H)<+>.
Eksempel 226
1-(3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-fenyl)-3-(3-trifluormetylfenyl)urea (forbindelse CXLIX)
CXLIX
En suspensjon av mellomprodukt 79 (0,1 g, 0,26 mmol) i DCM (8 ml) ble behandlet med 1-isocyanato-3-trifluormetylbenzen (0,043 ml, 0,31 mmol), og det ble omrørt i 1 time. Reaksjonsløsemidler ble så fjernet, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,039 g, 26 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,16 (s, 3 H), 2,82 (s, 3 H), 2,86 (br s, 2 H), 3,08 (br s, 2 H), 3,42 (br s, 2 H), 3,69 (br s, 2 H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,20 (br s, 1 H), 7,29-7,33 (m, 5 H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 9,66 (s, 1 H), 9,71 (br s, 1 H), 10,1 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 577 (M H)<+>.
Eksempel 227
(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)-(2-metyl-3-trifluormetylfenyl)amin (mellomprodukt 80)
80
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,18 g, 5,9 mmol), 1-brom-2-metyl-3-trifluormetylbenzen (0,33 g, 1,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,12 g, 0,13 mmol), Xantphos (0,15 g, 0,25 mmol) og cesiumkarbonat (1,23 g, 3,8 mmol) ble oppslemmet i dioksan (8 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 18 minutter. Reaksjonsbeholderen ble så nedsentrifugert og dekantert. Løsemidler ble så fordampet, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,095 g, 25 %).
Eksempel 228
5-metyl-N<4>-(2-metyl-3-trifluormetylfenyl)-N<2>-[4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CL)
CL
En blanding av mellomprodukt 80 (0,058 g, 0,2 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,073 g, 0,25 mmol) ble fortynnet med HOAc (5 ml) og mikrobølgebehandlet ved 150 °C i 15 minutter. Løsemidler ble så fjernet, og den resulterende rest ble renset på HPLC. Tittelforbindelsen ble isolert som hvitt, fast stoff (0,025 g, 30 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,71-1,78 (m, 2 H), 2,00-2,04 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,08 (br s, 2 H), 3,22 (br s, 2 H), 4,50-4,52 (m, 1 H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,54 (t, J = 7,8, 1 H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,54 (br s, 1 H), 8,61 (br s, 1 H), 9,88 (s, 1 H), 10,34 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 458 (M H)<+>.
Eksempel 229
(3-bromfenyl)pyrrolidin-1-ylmetanon (mellomprodukt 81)
81
En løsning av 3-brombenzoylklorid (2,7 g, 12 mmol) i DCM (40 ml) ble avkjølt til 0 grader og behandlet med pyrrolidin (3 ml, 36,8 mmol). Reaksjonsblandingen fikk komme til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble så helt over på vann og vasket én gang. Den organiske fasen ble så vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til en ravgul olje (3,1 g, 100 %).
Eksempel 230
[3-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamino)fenyl]pyrrolidin-1-ylmetanon (mellomprodukt 82)
82
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,22 g, 1,5 mmol), mellomprodukt 81 (0,46 g, 1,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,14 g, 0,15 mmol), Xantphos (0,17 g, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,5 g, 4,5 mmol) ble oppslemmet i dioksan (8 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 18 minutter. Reaksjonsbeholderen ble så nedsentrifugert og dekantert. Løsemidler ble så fordampet, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,25 g, 53 %).
Eksempel 231
(3-{5-metyl-2-[4-(piperidin-4-yloksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-fenyl)pyrrolidin-1-ylmetanon (forbindelse CLI)
CLI
En blanding av mellomprodukt 82 (0,1 g, 0,32 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,12 g, 0,41 mmol) ble fortynnet med HOAc (6 ml) og mikrobølgebehandlet ved 150 °C i 15 minutter. Løsemidler ble så fjernet, og den resulterende rest ble renset på HPLC. Tittelforbindelsen ble isolert som hvitt, fast stoff (0,005 g, 3 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74-1,81 (m, 4 H), 1,83-1,88 (m, 2 H), 2,05-2,09 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,25 (br s, 2 H), 3,34 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,45-4,59 (m, 1 H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 7,8, 1 H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,50 (br s, 1 H), 8,56 (br s, 1 H), 9,64 (br s, 1 H), 10,21 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 473 (M H)<+>.
Eksempel 232
3-brom-N-isopropylbenzamid (mellomprodukt 83)
83
En løsning av 3-brombenzoylklorid (0,83 g, 3,8 mmol) i DCM (40 ml) ble avkjølt til 0 grader og behandlet med isopropylamin (0,96 ml, 11,32 mmol). Reaksjonsblandingen fikk komme til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer. Blandingen ble så helt over på vann og vasket én gang. Den organiske fasen ble så vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til hvitt, fast stoff (0,6 g, 66 %).
Eksempel 233
N-isopropyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzamid (forbindelse CLII)
CLII
En blanding av mellomprodukt 32 (0,1 g, 0,34 mmol), mellomprodukt 83 (0,13 g, 0,54 mmol), Pd2(dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol), Xantphos (0,039 g, 0,067 mmol) og cesiumkarbonat (0,33 g, 1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (8 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsbeholderen ble så nedsentrifugert og dekantert.
Løsemidler ble så inndampet, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,011 g, 7 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 6 H), 2,16 (s, 4 H), 2,87 (s, 4 H), 3,10 (br s, 2 H), 3,51 (s, 2 H), 4,22 (m, 1 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,30-7,32 (m, 2 H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,69-7,70 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 9,70 (br s, 1 H), 9,94 (br s, 1 H), 10,2 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 460 (M H)<+>.
Eksempel 234
3-brom-N-tert.-butylbenzamid (mellomprodukt 84)
En løsning av 3-brombenzoylklorid (0,83 g, 3,8 mmol) i DCM (10 ml) ble avkjølt til 0 grader og behandlet med tert.-butylamin (1,2 ml, 11,3 mmol). Reaksjonsblandingen fikk komme til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble så helt over på vann og vasket én gang. Den organiske fasen ble så vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til en ravgul olje (0,9 g, 94 %).
Eksempel 235
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzamid (forbindelse CLIII)
CLIII
En blanding av mellomprodukt 32 (0,1 g, 0,34 mmol), mellomprodukt 84 (0,1 g, 0,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol), Xantphos (0,039 g, 0,067 mmol) og cesiumkarbonat (0,33 g, 1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (8 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsbeholderen ble så nedsentrifugert og dekantert. Løsemidler ble så fordampet, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,055 g, 35 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,36 (s, 9 H), 2,09 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,43 (t, J = 2,8 Hz, 4 H), 3,00 (t, J = 2,8 Hz, 4 H), 6,74 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,44-7,48 (m, 3 H), 7,67 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,88-7,92 (m, 2 H), 8,36 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 474 (M H)<+>.
Eksempel 236
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-N<4>-(3-piperidin-4-ylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CLIV)
CLIV
En blanding av mellomprodukt 32 (0,08 g, 0,27 mmol), 4-(3-bromfenyl)-piperidin (0,084 g, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (0,025 g, 0,027 mmol), Xantphos (0,031 g, 0,054 mmol) og cesiumkarbonat (0,26 g, 0,81 mmol) ble oppslemmet i dioksan (8 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsbeholderen ble så nedsentrifugert og dekantert. Løsemidler ble så fordampet, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,007 g, 6 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74-1,79 (m, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,43 (t, J = 2,8 Hz, 4 H), 3,00 (t, J = 2,8 Hz, 4 H), 6,76 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,47-7,53 (m, 3 H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 458 (M H)<+>.
Eksempel 237
4-(3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzenesulfonyl)piperidin-1-karboksylsyrebenzylester (mellomprodukt 85)
85
En blanding av mellomprodukt 32 (0,17 g, 0,58 mmol), 4-(3-brombenzensulfonyl)piperidin-1-karboksylsyrebenzylester (0,28 g, 0,64 mmol), Pd2(dba)3 (0,053 g, 0,058 mmol), Xantphos (0,067 g, 0,12 mmol) og cesiumkarbonat (0,57 g, 1,74 mmol) ble oppslemmet i dioksan (8 ml) mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsbeholderen ble så nedsentrifugert og dekantert over på is. Gule faststoffer ble samlet opp, tørket og brukt uten videre rensing (0,4 g, 100 %).
Eksempel 238
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-N<4>-[3-(piperidin-4-sulfonyl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CLV)
CLV
En oppløsning under omrøring av mellomprodukt 85 (0,17 g, 0,26 mmol) i DCM (15 ml) ble behandlet med 1 M BBr3 i DCM (2 ml, 2 mmol). Etter 4 timer ble reaksjonen stanset ved sakte tilsetning av MeOH (4 ml), etterfulgt av fjerning av løsemidler. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som mørkerødt pulver (0,008 g, 6 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,31-1,40 (m, 2 H), 1,75 (d, J = 10,8 Hz, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,36-2,41 (m, 2 H), 2,44 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 2,95 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 3,02 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 3,24 (tt, J = 11,7 Hz, J = 3,8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,44 (m, 3 H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,90-7,91 (m, 2 H), 8,49 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 522 (M H)<+>.
Eksempel 239
Tert.-butyl-4-(4-(4-(1H-indol-4-ylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino)fenoksy)piperidin-1-karboksylat (mellomprodukt 86)
86
En blanding av 4-brom-1H-indol (41 μl, 0,33 mmol), mellomprodukt 42 (131 mg, 0,33 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,03 mmol), Xantphos (60 mg, 0,10 mmol) og cesiumkarbonat (428 mg, 1,31 mmol) i dioksan (3 ml) ble bestrålt i mikrobølgeovn ved 160 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert under skylling med DCM. Filtratet ble konsentrert og renset ved hjelp av gradienthurtigkromatografi (0-15 % MeOH i DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (30 mg, 17 %).
Eksempel 240
N<4>-(1H-indol-4-yl)-5-metyl-N<2>-(4-(piperidin-4-yloksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CLVI)
CLVI
En blanding av mellomprodukt 86 (27 mg, 0,05 mmol) i 30 % TFA/DCM (1 ml) ble omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved hjelp av preparativ HPLC. De resulterende fraksjoner ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk TFA-saltet av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt, fast stoff (11 mg, 43 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,71-1,77 (m, 2 H), 1,98-2,06 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 3,03-3,12 (m, 2 H), 3,19-3,27 (m, 2 H), 4,44-4,53 (m, 1 H), 6,34-6,37 (m, 1 H), 6,64 (br d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,48 (br s, 1 H), 8,55 (br s, 1 H), 9,85 (br s, 1 H), 9,98 (br s, 1 H), 11,27 (s, 1 H).
Eksempel 241
2-klor-N-{2-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamino]pyrimidin-5-yl}-5-(3-trifluormetylbenzoylamino)benzamid (forbindelse CLVII)
CLVII
En blanding av 3-brompyridin (379 mg, 2,4 mmol), 4-amino-2-klor-5-metylpyrimidin (287 mg, 2,0 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol), Xantphos (23 mg,
0,04 mmol) og cesiumkarbonat (975 mg, 3,0 mmol) i dioksan (15 ml) ble varmet opp under koking med tilbakeløpskjøling i 1 time under argon. Løsemidlet ble fjernet, og resten ga etter rensing ved hjelp av HPLC et mellomprodukt, 2-klor-5-metyl-N-(pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amin, som gult, fast stoff (252 mg, 57 %). For den andre Buckwald ble en blanding av 2-klor-5-metyl-N-(pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amin (80 mg, 0,36 mmol), 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (74 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (3,2 mg, 0,003 mmol), Xantphos (4,2 mg, 0,007 mmol) og cesiumkarbonat (234 mg, 0,72 mmol) i dioksan (5 ml) varmet opp under koking med tilbakeløpskjøling i 1 time under argon. Råreaksjonsblandingen ga etter rensing under anvendelse av HPLC tittelforbindelsen som lysebrunt, fast stoff (28 mg, 20 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,85-1,95 (m, 2 H), 2,0-2,09 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 3,09-3,18 (m, 2 H), 3,55-3,65 (m, 4 H), 4,27 (dd, J = 5,2, 4,7 Hz, 2 H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,50 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1 H),7,92-7,96 (m, 1 H), 8,08-8,15 (m, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,4, 1 H), 8,84, 9,75, 9,85, 10,24 (4 br s, 1 H hver).
MS (ES+): m/z 329 (M H)<+>.
Eksempel 242
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metyl-N<4>-(3-(trifluormetoksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CLVIII)
CLVIII
En blanding av 1-brom-3-(trifluormetoksy)benzen (241 mg, 1,0 mmol), 4-amino-2-klor-5-metylpyrimidin (143 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol), Xantphos (14 mg, 0,02 mmol) og cesiumkarbonat (650 mg, 2,0 mmol) i dioksan (15 ml) ble varmet opp under koking med tilbakeløpskjøling i 10 timer under argon. Løsemidlet ble fjernet, og resten ga etter rensing ved hjelp av HPLC et mellomprodukt, 2-klor-5-metyl-N-(pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amin, som brunt, fast stoff (260 mg, 85 %). En blanding av dette mellomproduktet (100 mg, 0,33 mmol) og 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (67 mg, 0,33 mmol) i iseddik (5 ml) ble varmet opp under koking med tilbakeløpskjøling i 3 timer under argon. Råreaksjonsblandingen ga etter rensing under anvendelse av HPLC tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (11 mg, 7 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65-1,72 (m, 4 H), 2,11 (s, 3 H), 2,51-2,55 (m, 2 H, overlagret med oppløsningsmiddeltopp), 2,75 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,25-3,34 (m, 2 H, overlagret med vanntopp), 3,99 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,76 (br s, 1 H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,90, 8,31, 8,41, 8,84 (4 s, 1 H hver).
MS (ES+): m/z 474 (M H)<+>.
Eksempel 243
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CLIX)
CLIX
En blanding av 4-brom-1-klor-2-(trifluormetyl)benzen (259 mg, 1,0 mmol), 4-amino-2-klor-5-metylpyrimidin (143 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol), Xantphos (14 mg, 0,02 mmol) og cesiumkarbonat (650 mg, 2,0 mmol) i dioksan (15 ml) ble varmet opp under koking med tilbakeløpskjøling i 10 timer under argon. Løsemidlet ble fjernet, og resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk et mellomprodukt, 2-klor-N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-4-amin, som brunt, fast stoff (200 mg, 62 %). En blanding av dette mellomproduktet (161 mg, 0,5 mmol) og 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (103 mg, 0,5 mmol) i iseddik (5 ml) ble varmet opp under koking med tilbakeløpskjøling i 3 timer under argon. Råreaksjonsblandingen ga etter rensing under anvendelse av HPLC tittelforbindelsen som brunt, fast stoff (75 mg, 31 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65-1,72 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 2,51-2,55 (m, 4 H, overlagret med oppløsningsmiddeltopp), 2,75 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,0 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,60, 8,88 (2 s, 1 H hver).
MS (ES+): m/z 492 (M H)<+>.
Eksempel 244
IC50-verdibestemmselser for JAK2-kinase
IC50-verdiene for forbindelser ble bestemt ved å anvende en luminescensbasert kinaseanalyse med rekombinant JAK2 erholdt fra "Upstate Cell Signaling Solutions". I hvite, flatbunnede, 96-brønners plater (Nunc) ble det kjørt parallellanalyser ved romtemperatur ved et sluttvolum på 50 μl. Hver brønn inneholdt 40 μl buffer bestående av 40 mM Trisbuffer, pH 7,4, inneholdende 50 mM MgCl2, 800 µM EGTA, 350 µM Triton X-100, 2 mM βmerkaptoetanol, 100 µM peptidsubstrat (PDKtide; "Upstate Cell Signaling Solutions") og en passende mengde JAK2 (75-25 ng/brønn), slik at analysen var lineær over 60 minutter. Sluttkonsentrasjonene av TargeGen-forbindelser for IC50-verdibestemmelser varierte fra 1000 til 0,01 μM ved å tilsette den passende mengde forbindelse i 2,5 μl DMSO; DMSO til stede i hver analyse var konstant ved 5 %. Reaksjonen ble startet opp ved tilsetningen av 10 μl ATP inntil en endelig analysekonsentrasjon på 3 μM. Etter at reaksjonen hadde forløpt i 60 minutter, ble 50 μl kinase-Glo-reagens (Promega) tilsatt for å avslutte reaksjonen. Denne oppløsningen fikk så fortsette i ytterligere 10 minutter for å maksimalisere luminescensreaksjonen.
Verdier ble så målt ved å anvende et Ultra 384-instrument (Tecan) innstilt på luminositetsmålinger. To kontrollreaksjoner ble også kjørt: én reaksjon uten noen forbindelse og den andre inneholdt verken inhibitor eller peptidsubstrat. IC50-verdier ble avledet fra forsøksdata ved å anvende de ikke-lineære kurvetilpasningskapasitetene til Prism (versjon 4; GraphPad-programvare). Resultatene er vist i tabell 1.
Tabell 1
Forbindelser som beskrevet heri og deres IC-verdier for JAK2- kinase
Eksempel 245
Bestemmelse av effekt av utvalgte forbindelser
HEL, CTLL-2 og normale humandermalfibroblaster (NHDF) var fra American Tissue Culture Collection, Rockville, MD). BaF/3-celler ble erholdt fra DKFZ Cancer Research Center (Heidelberg, Tyskland).
BaF/3-, HEL- og NHDF-celler ble dyrket i RPMI-1640-medium (Gibco BRL, Gaithersburg, MD) supplert med penicillin, streptomycin, L-glutamin og 10 % bovint føtalt serum (FBS). CTLL-2-celler ble dyrket i samme medium ytterligere supplert med 20 U/ml rekombinant IL-2 (Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ). Plasmid inneholdende human-JAK2-kodende sekvens ble innkjøpt fra Invitrogen (Madison, WI). JAK2<V617F>-cDNA ble generert ved å anvende stedsrettet mutagenese for å innføre V617F-mutasjonen i human-JAK2-kodende sekvens, etterfulgt av verifisering ved å anvende dobbeltrettet sekvensering. Dette cDNA ble deretter subklonet i en retrovirusvektor og transdusert inn i BaF/3-celler. Permanent transduserte BaF/3-celler som uttrykker JAK2V<617F>, ble valgt ut og opprettholdt med
1 mg/ml G418. GFP ble innført i disse cellene ved hjelp av lentiviral transduksjon ved å anvende pLenti6-GFP (Invitrogen), etterfulgt av seleksjon med blasticidin og bekreftelse av GFP-ekspresjon ved å anvende FACs-analyse.
Celleproliferasjonsanalyse ble utført ved å anvende XTT-celleproliferasjonssettet i henhold til produsentens instruksjoner (Roche, Alameda, CA). I korte trekk ble omtrent 2,5 x 10<3>celler platet ut in triplo i mikrotiterplatebrønner i 100 µl RPMI-vekstmedium pluss forskjellige doser av XLV. Etter 72 timers inkubasjon ble 20 μl XTT tilsatt til brønnene og fikk inkubere i 4-6 timer. Det fargede formazanprodukt som ble dannet, ble målt spektrofotometrisk ved å anvende Vmaks-spektrofotometeret (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) ved 450 nm med korreksjon ved 650 nm. IC50-verdier ble bestemt ved å anvende GraphPad Prism 4,0- programvaren (San Diego, CA), som det ble plottet OD-verdier på y-aksen (lineær skala) og konsentrasjon (mM) på x-aksen (log-skala) for. Data ble underkastet en ikke-lineær regresjonstilpasningsanalyse, og IC50-verdier ble bestemt som konsentrasjonen som inhiberte proliferasjon med 50 %.
Proliferasjons-EC50:
HEL - 270 nM
Baf3:JAK2V617F - 297 nM
Kontrolldata: IL-2-indusert JAK3-avhengig proliferasjon - 3395 nM Kontrolldata: normal humandermalfibroblastkontroll - 6487 nM
Apoptoseanalyser
BaF/3-JAK<V617F>-celler dyrket i vekstmedium (RPMI, 10 % FBS, 1 mg/ml G418 og 10 µg/ml blasticidin) ble behandlet med XLV ved 1, 3 og 10 µM i 24 timer. Etter høsting av celler ved hjelp av sentrifugering ved 890 RCF (relativ sentrifugeringskraft) i 5 minutter ble genom-DNA isolert fra cellepelleter ved å anvende et DNA-isoleringssett (Puregen, Chino, CA). 5 µg genom-DNA av hver prøve ble underkastet 1,2 % agarosegelelektroforese for å påvise genom-DNA-fragmentering (DNA-"laddering"-analyse). Som en kontroll ble adherente normale humandermalfibroblaster (NHDF) dyrket i vekstmedium (Cambrex, Walkersville, MD) ved 60 % konfluens behandlet med XLV, som beskrevet ovenfor. Etter to vaskinger med iskald PBS ble genom-DNA isolert fra NHDF-cellene for agarosegelelektroforese.
Immunblotting
BaF/3-JAK<V617F>-celler behandlet med XLV eller vehikkelkontroll ble sentrifugert, vasket 2 x med iskald PBS og lysert ved å anvende RIPA-buffer. Proteinkonsentrasjon ble bestemt ved å anvende BCA-metoden (Pierce, Rockford, IL), og 100 μg totalt celleprotein fra hver prøve i 1 x Laemmli-buffer ble underkastet Western-"blot"-analyse. Proteinflekken ble probet med anti-fosfo-STAT5 (Tyr694/699) (Upstate Biotechnology, Charlottesville, VA), deretter strippet og probet på nytt med et anti-STAT5-antistoff (Cell Signaling Technology, Danvers, MA). Fosfo-STAT5- eller STAT5-proteinet ble visualisert ved hjelp av den forsterkede kjemoluminescensmetoden (Pierce). Signaliseringsstudier in vivo ble gjort på en lignende måte. I korte trekk ble på dag 11 etter celleinjeksjon dyr dosert oralt med enten vehikkel eller 100 μg/kg XLV. Milter ble innhøstet 7 timer etter dosering og hurtig homogenisert i en FastPrep-maskin (Qbiogen, Irvin, CA). 100 μg av hvert milthomogenat ble underkastet Western-"blot"-analyse. Proteinflekken ble probet med anti-fosfo-STAT5 (Tyr694/699) og deretter med et anti-STAT5-antistoff og visualisert ved hjelp av den forsterkede kjemoluminescensmetoden.
FACs-analyse av tumorer i blodomløp
På dag 11 etter injeksjon av BaF/3-JAK2<V617F>-cellesuspensjon ble 1 ml blod tatt ut ved hjelp av en terminal hjerteblødningsmetode fra en mus som fikk vehikkel, dessuten ble 0,1 ml blod tatt ut ved hjelp av en ikke-letal, retroorbital oppsamlingsmetode fra 10 mus fra hver av de tre gruppene dosert med 10, 30 eller 100 mg/kg XLV og slått sammen innenfor dosegruppene. Enkjernede blodceller ble isolert ved hjelp av en Ficoll (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) "cushion"-sentrifugeringsmetode (600 RCF og 30 minutter). De isolerte cellene ble underkastet FACS-analyse for å bestemme prosentandelen av GFP-positive BaF/3:JAK2<V617F>-celler. Resultatene er vist på det etterfølgende diagram.
Oralt administrert XLV reduserer antallet JAK2<V617F>-tumorceller i blodomløp på en doseavhengig måte
Forbindelse XLV
Blodomløpstumormodell
SCID-mus ble injisert intravenøst med BaF/3-celler som uttrykker JAK2<V617F>og GFP. XLV ble dosert oralt ved de angitte doser, idet man begynte 3 dager etter innsprøyting og sluttet 20 dager etter innsprøyting. På dag 11 ble det tatt ut blod fra dyrene i hver gruppe, og de ble underkastet FACs-analyse for å bestemme prosentandelen av celler i omløp som var GFP-positive. I en parallellstudie ble dyr behandlet som beskrevet ovenfor, med unntak av at de ble gitt en eneste 100 mg/kg dose av legemiddel på dag 11, etterfulgt 4 timer senere av avlivning og analyse av STAT5-fosforylering i den tumorbærende, forstørrede milt. Resultatene er vist på det etterfølgende diagram.
Data fra in vivo-studie av XLV ved å anvende en blodomløpstumormodell
*Død som skyldes aspirasjon i luftrøret under oral tvangsfôring Legemiddel gitt oralt bid ved å begynne på dag 3 etter tumorinjeksjon
Okular eksponering og virkningsdata
Eksponeringsdata for forbindelser ved 0,1 % via øyedråpeadministrering
Etter topisk dosering av forbindelser formulert som 0,1 % doser i 0,2 % tyloksapol/1 % HPMC/4 % mannitol er eksponeringsnivåer funnet på baksiden av øyevevene til mus vist ved to forskjellige tidspunkter, nemlig etter 2 timer og etter 7 timer. Virkningsdataene for utvalgte forbindelser er vist i tabell 2.
Tabell 2
Konsentrasjon (nM) i museøyevev etter bilateral topisk innplassering av 0,1 % formulering QDX1
Eksempel 246
Forbindelse XVII i en okular virkningsstudie i en oksygenindusert retinopatimodell (OIR) Forbindelse XVII ble testet ved å anvende musemodellen med oksygenindusert retinopati (OIR), hvor retinal neovaskularisering utløses ved å la museunger gjennomgå en syklus fra normoksi til hyperoksi, og så tilbake til normoksi. Kull av C57BL/6-mus ble overført til et hyperoksisk miljø (70 % O2) ved å starte på postnatal dag 7 (P7). Etter 5 dager ble kullene returnert til et normoksisk miljø (21 % O2), hvor de så ble oppbevart i ytterligere 5 dager, hvorunder de fikk topiske applikasjoner av enten forbindelse XVII eller et passende vehikkel. Ved slutten av denne perioden ble det preparert monteringer av hel netthinne og farget med et fluorescensmerket lektin (BSL I) som gjenkjenner murint endotel. Til sist ble digitale bilder tatt ved hjelp av fluorescensmikroskopi og analysert med et bildeanalyseprogram for å kvantifisere vaskulært område. I én studie oppviste dyr dosert med en 0,1 % formulering av forbindelse XVII to ganger daglig (bid) en 29 % reduksjon i vaskulært område sammenlignet med vehikkelbehandlede dyr (P < 0,05, n = 11-15); i en andre studie ble en 22 % reduksjon observert (P < 0,02, n = 6). Resultatene er oppsummert i tabell 3.
Tabell 3
NO20082447A 2005-11-01 2008-05-30 Biaryl-meta-pyrimidininhibitorer av kinaser, eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer, N-oksider og individuelle diastereomerer derav, farmasøytisk sammensetning derav, samt anvendelser derav for behandling av forstyrrelser. NO342221B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73262905P 2005-11-01 2005-11-01
US83800306P 2006-08-15 2006-08-15
PCT/US2006/042044 WO2007053452A1 (en) 2005-11-01 2006-10-26 Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20082447L NO20082447L (no) 2008-07-30
NO342221B1 true NO342221B1 (no) 2018-04-16

Family

ID=38006192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20082447A NO342221B1 (no) 2005-11-01 2008-05-30 Biaryl-meta-pyrimidininhibitorer av kinaser, eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer, N-oksider og individuelle diastereomerer derav, farmasøytisk sammensetning derav, samt anvendelser derav for behandling av forstyrrelser.

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7528143B2 (no)
EP (1) EP1951684B1 (no)
JP (2) JP5191391B2 (no)
KR (2) KR101494468B1 (no)
CN (1) CN103626742B (no)
AU (1) AU2006309013B2 (no)
BR (3) BRPI0618179A2 (no)
CA (1) CA2628283C (no)
CY (1) CY1118330T1 (no)
DK (1) DK1951684T3 (no)
ES (1) ES2595636T3 (no)
FI (1) FIC20210010I1 (no)
HK (1) HK1121148A1 (no)
HU (2) HUE028987T2 (no)
IL (1) IL191167A (no)
LT (2) LT1951684T (no)
MX (1) MX362412B (no)
MY (1) MY167260A (no)
NL (1) NL301104I2 (no)
NO (1) NO342221B1 (no)
NZ (2) NZ592990A (no)
PL (1) PL1951684T3 (no)
PT (1) PT1951684T (no)
RU (2) RU2589878C2 (no)
TW (1) TWI444368B (no)
WO (1) WO2007053452A1 (no)

Families Citing this family (301)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DK1534286T3 (da) 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
KR20110050745A (ko) * 2002-10-03 2011-05-16 탈자진 인코포레이티드 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
PT1656372E (pt) * 2003-07-30 2013-06-27 Rigel Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças autoimunes com compostos de 2,4-pirimidinadiamina
AU2005231507B2 (en) * 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
NZ588896A (en) * 2004-08-25 2012-05-25 Targegen Inc Heterocyclic compounds and methods of use
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP2008543775A (ja) * 2005-06-08 2008-12-04 ターゲジェン インコーポレーティッド 眼の障害を治療するための方法および組成物
NZ563454A (en) 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
MY167260A (en) * 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056075A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
ES2700433T3 (es) * 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
WO2007127366A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Targegen, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2008008234A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
WO2008051547A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
JP2010513384A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロ−ピペリジン誘導体
TW200840581A (en) * 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
US20080214558A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Supergen, Inc. Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as jak2 kinase inhibitors
WO2008118822A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
BRPI0814821A2 (pt) * 2007-07-16 2015-02-03 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
WO2009012421A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
US8440681B2 (en) 2007-08-28 2013-05-14 Irm Llc 2-biphenylamino-4-aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
EP2217716A4 (en) * 2007-11-09 2011-02-09 Salk Inst For Biological Studi USE OF TAM RECEPTOR INHIBITORS AS ANTIMICROBIAL AGENTS
US20100310563A1 (en) * 2007-11-30 2010-12-09 Bumm Thomas G P Methods for treating induced cellular proliferative disorders
BRPI0906799A2 (pt) 2008-01-11 2015-07-14 Hoffmann La Roche Moduladores para amiloide beta
LT2252300T (lt) * 2008-02-22 2017-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pirimidindiaminų panaudojimas aterosklerozės gydymui
CA2713716A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
JP2011519926A (ja) * 2008-05-05 2011-07-14 ウィンスロップ−ユニバーシティー ホスピタル Cox阻害薬の心血管系リスク因子の改善方法
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
SI2300013T1 (en) 2008-05-21 2018-03-30 Adriad Pharmacaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
DK2361248T3 (en) 2008-06-27 2019-01-14 Celgene Car Llc Heteroberl compounds and uses thereof
WO2010011349A2 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Supergen, Inc. Pyrimidine-2,4-diamine jak2 kinase inhibiting anti-inflammation use
CN102112131A (zh) * 2008-08-05 2011-06-29 塔格根公司 治疗地中海贫血的方法
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
KR101324414B1 (ko) 2008-10-09 2013-11-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 아밀로이드 베타의 조절자
WO2010052199A1 (en) 2008-11-10 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic gamma secretase modulators
WO2010077740A2 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
ES2423804T3 (es) * 2009-04-03 2013-09-24 Cellzome Gmbh Métodos para la identificación de moléculas que interaccionan con cinasas y para la purificación de proteínas de cinasa
US20120040955A1 (en) * 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
ES2659725T3 (es) 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
TW201040162A (en) * 2009-05-06 2010-11-16 Portola Pharm Inc Inhibitors of JAK
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2010135621A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
US8940752B2 (en) 2009-06-29 2015-01-27 Incyte Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
JP2012197231A (ja) * 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ttk阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
JP5699149B2 (ja) 2009-09-04 2015-04-08 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Bruton型チロシンキナーゼ阻害薬
EP2475648A1 (en) * 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
WO2011034907A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Avila Therapeutics, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
MX2012004379A (es) * 2009-10-15 2012-06-01 Pfizer Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina.
WO2011056739A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CA2779989A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Quinazoline compounds
JP5859454B2 (ja) * 2009-12-14 2016-02-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー Mk2インヒビター
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
CA2782720A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
UA107818C2 (en) * 2009-12-23 2015-02-25 Medicis Pharmaceutical Corp Usa Alkyl amino pyrimidine derivatives as antagonists district h4-histamine receptors
MX2012007684A (es) 2009-12-30 2012-10-05 Avila Therapeutics Inc Modificacion covalente ligando dirigida de proteina.
CA2786999A1 (en) * 2010-01-13 2011-07-21 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
ES2662588T3 (es) 2010-03-10 2018-04-09 Incyte Holdings Corporation Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1
WO2011120911A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Novartis Ag Pkc inhibitors for the treatment of b-cell lymphoma having chronic active b-cell-receptor signalling
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
BR122014024883A2 (pt) 2010-05-14 2019-08-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compostos no tratamento de neoplasia
CN103180318B (zh) 2010-05-14 2017-05-10 达那-法伯癌症研究所 雄性避孕组合物以及使用方法
CN103154246B (zh) 2010-05-14 2015-11-25 达那-法伯癌症研究所 用于治疗白血病的组合物和方法
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
EP2571867B1 (en) 2010-05-21 2015-11-04 Noviga Research AB Novel pyrimidine derivatives
WO2011149827A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
EP3144298A1 (en) 2010-08-10 2017-03-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ, インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
MX2013004894A (es) 2010-11-01 2013-10-17 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
CA2816957A1 (en) * 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US9108984B2 (en) * 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
KR20140006048A (ko) 2011-03-24 2014-01-15 케밀리아 에이비 신규한 피리미딘 유도체
US9126948B2 (en) * 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
US9249124B2 (en) 2011-03-30 2016-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
HUE046988T2 (hu) * 2011-04-01 2020-04-28 Univ Utah Res Found Szubsztituált N-fenilpirimidin-2-amin analógok mint AXL kináz inhibitorok
JP6147727B2 (ja) 2011-04-01 2017-06-14 ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション チロシン受容体キナーゼbtk阻害剤としての置換n−(3−(ピリミジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド類似体
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
CA2846652C (en) 2011-09-02 2019-11-05 Incyte Corporation Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013059548A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using jak2 inhibitor
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
CN102429901B (zh) * 2011-11-03 2013-11-06 合肥博太医药生物技术发展有限公司 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用
JP6317319B2 (ja) 2012-03-15 2018-04-25 セルジーン シーエーアール エルエルシー 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の固体形態
MX356179B (es) 2012-03-15 2018-05-17 Celgene Avilomics Res Inc Sales de un inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico.
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2013185082A2 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Biogen Idec Ma Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
IL289834B1 (en) 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
SG10201805807PA (en) 2012-06-26 2018-08-30 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
JP6401169B2 (ja) 2012-10-04 2018-10-03 ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション チロシン受容体キナーゼbtk阻害剤としての置換n−(3−(ピリミジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド類似体
JP6313772B2 (ja) 2012-10-04 2018-04-18 ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション チロシン受容体キナーゼbtk阻害剤である置換n−(3−(ピリミジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド類似体
EA201590930A1 (ru) 2012-11-15 2015-08-31 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN105188371A (zh) 2013-02-08 2015-12-23 西建阿维拉米斯研究公司 Erk抑制剂及其用途
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
WO2014159392A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
KR102334260B1 (ko) 2013-03-14 2021-12-02 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Jak2 및 alk2 억제제 및 이들의 사용 방법
EP2968358A4 (en) * 2013-03-15 2016-08-10 Ariad Pharma Inc NOVEL CHOLINKINASE INHIBITORS
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9210831B2 (en) 2013-04-15 2015-12-08 International Business Machines Corporation Separable and integrated heat sinks facilitating cooling multi-compnent electronic assembly
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
EP3004079B1 (en) * 2013-06-04 2018-01-17 Acturum Real Estate AB Pyrimidine compounds and their use as gamma secretase modulators
EP3024327B1 (en) 2013-07-25 2019-09-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
WO2015021149A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ack1/tnk2 tyrosine kinase
SI3030227T1 (sl) 2013-08-07 2020-08-31 Incyte Corporation Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US11446309B2 (en) 2013-11-08 2022-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors
AU2014362231B2 (en) 2013-12-11 2019-04-04 Biogen Ma Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US10793571B2 (en) 2014-01-31 2020-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
KR20160111036A (ko) 2014-01-31 2016-09-23 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디아제판 유도체 및 그의 용도
CA2936865A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
ES2921874T3 (es) 2014-02-28 2022-09-01 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
JP2017506666A (ja) 2014-02-28 2017-03-09 テンシャ セラピューティクス,インコーポレイテッド 高インスリン血症に関連した症状の処置
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
US10106507B2 (en) * 2014-08-03 2018-10-23 H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Insitute, Inc. Potent dual BRD4-kinase inhibitors as cancer therapeutics
WO2016022902A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
KR20170032474A (ko) 2014-08-08 2017-03-22 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디히드로프테리디논 유도체 및 그의 용도
CN117164657A (zh) 2014-08-12 2023-12-05 莫纳什大学 定向淋巴的前药
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
TWI679205B (zh) * 2014-09-02 2019-12-11 日商日本新藥股份有限公司 吡唑并噻唑化合物及醫藥
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CA2965330A1 (en) 2014-10-27 2016-05-06 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
CN107076638B (zh) 2014-10-28 2019-10-25 康明斯排放处理公司 Scr转化效率诊断
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MY187502A (en) 2015-02-27 2021-09-24 Incyte Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
TWI744225B (zh) 2015-02-27 2021-11-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
RU2732576C2 (ru) * 2015-07-21 2020-09-21 Гуанчжоу Максиновел Фармасьютикалс Ко., Лтд. Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами, его промежуточное соединение, способ получения, композиция и применение
WO2017040757A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US11738087B2 (en) 2015-09-08 2023-08-29 Monash University Lymph directing prodrugs
WO2017044720A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
PE20181086A1 (es) 2015-09-11 2018-07-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Acetamida tienotrizolodiazepinas y usos de las mismas
BR112018004618A2 (pt) 2015-09-11 2018-09-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. ciano tienotriazoldiazepinas e usos das mesmas
US10738016B2 (en) 2015-10-13 2020-08-11 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. BRD4-kinase inhibitors as cancer therapeutics
SI3364958T1 (sl) 2015-10-23 2023-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulatorji interakcije sestrina in gator2 ter njihova uporaba
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
BR112018009798A8 (pt) 2015-11-25 2019-02-26 Dana Farber Cancer Inst Inc inibidores de bromodomínio bivalentes e usos dos mesmos
GB201521919D0 (en) 2015-12-11 2016-01-27 Electrophoretics Ltd Isobaric mass labels
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
PL3426243T3 (pl) 2016-03-09 2021-10-04 Raze Therapeutics, Inc. Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania
ES2949357T3 (es) 2016-03-09 2023-09-28 Raze Therapeutics Inc Inhibidores de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y usos de los mismos
JP2019510785A (ja) 2016-04-08 2019-04-18 エックス4 ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド 癌を処置する方法
CN109153650A (zh) * 2016-04-15 2019-01-04 Epizyme股份有限公司 作为ehmt1和ehmt2抑制剂的胺取代的芳基或杂芳基化合物
CN109640988A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
JP6994767B2 (ja) 2016-06-21 2022-01-14 エックス4 ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド Cxcr4阻害剤およびその使用
EP3808748A1 (en) 2016-06-21 2021-04-21 X4 Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors
RU2019104758A (ru) 2016-07-21 2020-08-21 Байоджен Ма Инк. Сукцинатные формы и композиции ингибиторов тирозинкиназы брутона
AU2017342464B2 (en) 2016-10-14 2021-09-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2018075937A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3538091A4 (en) 2016-11-08 2020-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE MTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
EP3548005A4 (en) 2016-11-29 2020-06-17 Puretech Health LLC EXOSOMES FOR THE ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC AGENTS
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
CN110603261A (zh) 2016-12-23 2019-12-20 拜斯科阿迪有限公司 具有新型键结构的肽衍生物
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
AR111233A1 (es) 2017-03-08 2019-06-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de tyk2, usos y métodos para la producción de los mismos
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
US10342766B2 (en) * 2017-03-23 2019-07-09 North Carolina Agricultural And Technical State University 6-shogaol derivatives and activities thereof
US11339144B2 (en) 2017-04-10 2022-05-24 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
WO2018195450A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
JP7179015B2 (ja) 2017-04-26 2022-11-28 ナビター ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド Sestrin-GATOR2相互座用のモジュレーターおよびその使用
WO2018197893A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7301757B2 (ja) 2017-06-26 2023-07-03 バイスクルアールディー・リミテッド 検出可能部分を持つ二環式ペプチドリガンドおよびその使用
CA3070621A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US20200291096A1 (en) 2017-08-14 2020-09-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US20200283482A1 (en) 2017-08-14 2020-09-10 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
EP4306524A2 (en) 2017-08-29 2024-01-17 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
AU2018338314A1 (en) 2017-09-22 2020-04-09 Kymera Therapeutics, Inc Protein degraders and uses thereof
EA202090959A1 (ru) * 2017-10-18 2020-07-13 Эпизайм, Инк. Аминзамещенные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов ehmt2, их соли и способы их синтеза
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR USES
IL275649B2 (en) 2017-12-26 2023-12-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and used in them
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND THEIR USES
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
JP7169005B2 (ja) * 2018-01-16 2022-11-10 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 キナーゼ活性を阻害するためのジフェニルアミノピリミジン系化合物
AU2019212969A1 (en) 2018-01-29 2020-08-13 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
SG11202006701TA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
MX2020007973A (es) 2018-01-30 2020-12-07 Incyte Corp Procesos para preparar (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinil )piperidin-4-ona).
WO2019152883A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Padforward Llc Inhibitors of protein arginine deiminases
CN117304157A (zh) 2018-02-27 2023-12-29 阿塔克斯生物制药有限公司 作为tcr-nck相互作用的抑制剂的色烯衍生物
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
KR102063155B1 (ko) 2018-04-11 2020-01-08 한국과학기술연구원 우수한 카이네이즈 저해 활성을 보이는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체
HRP20220710T1 (hr) 2018-04-24 2022-07-22 Merck Patent Gmbh Antiproliferacijski spojevi i njihova uporaba
JP2021522237A (ja) 2018-04-24 2021-08-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated プテリジノン化合物およびその使用
EP3788047A2 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
EP3813946A4 (en) 2018-06-15 2022-06-01 Anakuria Therapeutics, Inc. RAPAMYCIN ANALOGS AND THEIR USES
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
WO2020051424A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Pic Therapeutics Eif4e inhibitors and uses thereof
AU2019346521A1 (en) 2018-09-25 2021-05-20 Impact Biomedicines, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
CN113271940A (zh) 2018-10-15 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020084305A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. POLYMORPHIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2020092015A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
CN113271938A (zh) 2018-11-30 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
CN113348021A (zh) 2019-01-23 2021-09-03 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
FR3092581A1 (fr) * 2019-02-12 2020-08-14 Impact Biomedicines, Inc Formes cristallines d'un inhibiteur de jak2
CN113840604A (zh) * 2019-02-12 2021-12-24 生物医学影响公司 Jak2抑制剂的结晶形式
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2020201753A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
EP3946360A4 (en) 2019-04-05 2023-05-10 Kymera Therapeutics, Inc. STAT DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
EP3976192A1 (en) 2019-05-31 2022-04-06 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2020257644A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
WO2021091535A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Treating myeloproliferative disorders with cpi-0610 and a jak inhibitor
WO2020256739A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AU2020345962A1 (en) 2019-09-11 2022-03-31 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
BR112022004451A2 (pt) 2019-09-13 2022-06-21 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de hpk1 e usos dos mesmos
BR112022007163A2 (pt) 2019-10-14 2022-08-23 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11306062B2 (en) 2019-10-29 2022-04-19 Johnson Matthey Public Limited Forms of fedratinib dihydrochloride
IL292612A (en) 2019-11-01 2022-07-01 Navitor Pharm Inc Treatment methods using mtorc1 modulator
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
EP4069223A4 (en) 2019-12-05 2023-12-20 Janssen Pharmaceutica NV RAPAMYCIN ANALOGS AND THEIR USES
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス, インコーポレイテッド Irak分解剤およびそれらの使用
KR20220151160A (ko) 2019-12-23 2022-11-14 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Smarca 분해제 및 이의 용도
CN111423419B (zh) * 2020-01-17 2021-12-17 温州医科大学 一种小分子化合物cyy-260及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2021178488A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2021188948A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
CN113754591B (zh) * 2020-06-05 2024-01-05 山东大学 一种hdac、jak和bet三靶点抑制剂及其制备方法和应用
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
CA3186504A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Stephen J. Blakemore Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
CN112225703B (zh) * 2020-09-28 2022-03-11 广州智睿医药科技有限公司 一种治疗或预防与lrrk2激酶或异常lrrk2突变激酶活性相关疾病的药物
KR20230091150A (ko) * 2020-10-29 2023-06-22 수저우 야바오 파마슈티걸 알앤디 컴퍼니 리미티드 치환된 디아릴아민 화합물 및 이의 약학적 조성물, 제조 방법과 용도
TWI750905B (zh) * 2020-11-19 2021-12-21 財團法人國家衛生研究院 噻唑化合物作為蛋白質激酶抑制劑
CN117015531A (zh) 2020-12-02 2023-11-07 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂及其用途
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Alk﹘5抑制劑和彼之用途
WO2022132933A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Impact Biomedicines, Inc. Dosing of fedratinib
US20240108633A1 (en) * 2020-12-29 2024-04-04 Onquality Pharmaceuticals China Ltd. Method for preventing or treating disease or condition associated with antitumor agent
CN112778282B (zh) * 2021-01-06 2022-07-22 温州医科大学 一种嘧啶类小分子化合物及其应用
BR112023015584A2 (pt) 2021-02-02 2023-10-24 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 e usos dos mesmos
WO2022167457A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
IL304905A (en) 2021-02-15 2023-10-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK4 joints and their uses
EP4297750A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Impact Biomedicines, Inc. Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis
EP4301756A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
KR102585194B1 (ko) * 2021-03-26 2023-10-10 주식회사 스탠다임 Lrrk2에 대해 저해 활성을 갖는 신규한 페닐아미노피리미딘화합물 및 이의 용도
EP4313052A1 (en) * 2021-03-26 2024-02-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alk-5 inhibitors and uses thereof
CA3215081A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Alfredo C. Castro Mek inhibitors and uses thereof
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023028238A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
TW202315621A (zh) 2021-08-25 2023-04-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
WO2023044297A1 (en) 2021-09-14 2023-03-23 Impact Biomedicines, Inc. Fedratinib for treating myeloproliferative disorders
WO2023043630A1 (en) * 2021-09-16 2023-03-23 Lomond Therapeutics, Inc. Compounds having n-arylpyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic agents
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4238564A1 (en) * 2022-03-02 2023-09-06 Bash Biotech Inc New treatments of renal cell carcinoma
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001064656A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Astrazeneca Ab 2,4,di(hetero-)arylamino(-oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents
WO2005016894A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders

Family Cites Families (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2A (en) * 1826-12-15 1836-07-29 mode of manufacturing wool or other fibrous materials
US2003199A (en) 1930-05-31 1935-05-28 Johnson Frank James Automatic coal stoker
US2003149A (en) 1931-05-22 1935-05-28 Autographic Register Co Manifolding
US2003065A (en) 1931-06-20 1935-05-28 John R Ditmars Composition for coating sheets, fibrous stocks, and the like
US2004102A (en) 1932-02-24 1935-06-11 Daniel A Dickey Hollow steel propeller construction
US2004138A (en) 1932-11-30 1935-06-11 Byers A M Co Method of making wrought iron pipe
US2002165A (en) 1933-07-08 1935-05-21 Charles A Winslow Air cleaner
US2003187A (en) 1933-10-02 1935-05-28 Frederick H Shaw Automobile radio device
US2003166A (en) 1933-10-26 1935-05-28 Zancan Ottavio Front drive for motor cars
US2001051A (en) 1933-12-01 1935-05-14 Angelina Mariani Tamperproof meter box with cutout control and fuse drawer for electric meters
US2004092A (en) 1933-12-15 1935-06-11 John L Chaney Device for indicating the temperature of liquids
US2003060A (en) 1934-04-02 1935-05-28 Ernest L Heckert Thermostatic controlling device
US2667486A (en) 1951-05-24 1954-01-26 Research Corp 2,4-diamino pteridine and derivatives
IL44058A (en) 1973-02-02 1978-10-31 Ciba Geigy Ag 3amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-di-noxide derivatives, their preparation and compositions for the control of microorganisms containing them
AU535258B2 (en) 1979-08-31 1984-03-08 Ici Australia Limited Benzotriazines
DE3205638A1 (de) 1982-02-17 1983-08-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US4490289A (en) 1982-09-16 1984-12-25 Hoffmann-La Roche Inc. Homogeneous human interleukin 2
US5624925A (en) 1986-09-25 1997-04-29 Sri International 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents
JP2598100B2 (ja) 1988-08-31 1997-04-09 キヤノン株式会社 電子写真感光体
US5214059A (en) 1989-07-03 1993-05-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5776502A (en) 1989-07-18 1998-07-07 Oncogene Science, Inc. Methods of transcriptionally modulating gene expression
US5665543A (en) 1989-07-18 1997-09-09 Oncogene Science, Inc. Method of discovering chemicals capable of functioning as gene expression modulators
GB9003553D0 (en) 1990-02-16 1990-04-11 Ici Plc Herbicidal compositions
MY107955A (en) 1990-07-27 1996-07-15 Ici Plc Fungicides.
GB9016800D0 (en) 1990-07-31 1990-09-12 Shell Int Research Tetrahydropyrimidine derivatives
DE4025891A1 (de) 1990-08-16 1992-02-20 Bayer Ag Pyrimidyl-substituierte acrylsaeureester
DE69127207T2 (de) * 1991-05-03 1998-01-22 Raision Tehtaat Oy Ab Substanz zur absenkung eines hohen cholesterolspiegels im serum und verfahren zu ihrer herstellung
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
HUT63941A (en) 1992-05-15 1993-11-29 Hoechst Ag Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same
DE4338704A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Hoechst Ag Stabilisierte Oligonucleotide und deren Verwendung
US5530000A (en) 1993-12-22 1996-06-25 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted pyrimidinylaminothiazole derivatives useful as platelet aggreggation inhibitors
GB9506466D0 (en) 1994-08-26 1995-05-17 Prolifix Ltd Cell cycle regulated repressor and dna element
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
DE19502912A1 (de) 1995-01-31 1996-08-01 Hoechst Ag G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide
US6326487B1 (en) 1995-06-05 2001-12-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 3 modified oligonucleotide derivatives
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0939632B1 (en) 1996-02-23 2005-10-05 Eli Lilly And Company NON-PEPTIDYL VASOPRESSIN V1a ANTAGONISTS
DE59707681D1 (de) 1996-10-28 2002-08-14 Rolic Ag Zug Vernetzbare, photoaktive Silanderivate
ES2278399T3 (es) 1996-11-20 2007-08-01 Introgen Therapeutics, Inc. Metodo mejorado para la produccion y purificacion de vectores adenovirales.
JP3734903B2 (ja) 1996-11-21 2006-01-11 富士写真フイルム株式会社 現像処理方法
JP3720931B2 (ja) 1996-11-26 2005-11-30 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5935383A (en) 1996-12-04 1999-08-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for improved wet strength paper
DE59807348D1 (de) 1997-02-05 2003-04-10 Rolic Ag Zug Photovernetzbare Silanderivate
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6070126A (en) 1997-06-13 2000-05-30 William J. Kokolus Immunobiologically-active linear peptides and method of identification
US6635626B1 (en) 1997-08-25 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
US6432963B1 (en) * 1997-12-15 2002-08-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine-5-carboxamide derivatives
DE69943247D1 (de) 1998-03-27 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
US6685938B1 (en) 1998-05-29 2004-02-03 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for modulation of angiogenesis and vascular permeability using SRC or Yes tyrosine kinases
US6136971A (en) 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
US6378526B1 (en) 1998-08-03 2002-04-30 Insite Vision, Incorporated Methods of ophthalmic administration
WO2000012485A1 (en) * 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP2308833A3 (en) * 1999-04-15 2011-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2001002359A1 (fr) 1999-07-01 2001-01-11 Ajinomoto Co., Inc. Composes heterocycliques et leurs applications en medecine
EP1206935A4 (en) 1999-07-23 2008-07-30 Shionogi & Co TH2 DIFFERENTIAL INHIBITION
US6127382A (en) 1999-08-16 2000-10-03 Allergan Sales, Inc. Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
US6093838A (en) 1999-08-16 2000-07-25 Allergan Sales, Inc. Amines substituted with a dihydro-benzofuranyl or with a dihydro-isobenzofuranyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
JP2001089412A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
ATE314362T1 (de) 1999-10-12 2006-01-15 Takeda Pharmaceutical Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6638929B2 (en) 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
US6153752A (en) 2000-01-28 2000-11-28 Creanova, Inc. Process for preparing heterocycles
US20020165244A1 (en) 2000-01-31 2002-11-07 Yuhong Zhou Mucin synthesis inhibitors
HUP0301117A3 (en) 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2001245401A1 (en) 2000-03-01 2001-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP2001247411A (ja) 2000-03-09 2001-09-11 Tomono Agrica Co Ltd 有害生物防除剤
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
MXPA02009763A (es) 2000-04-04 2003-03-27 Shionogi & Co Composiciones aceitosas las cuales contienen farmacos altamente solubles en grasa.
FR2808163B1 (fr) * 2000-04-19 2002-11-08 Celes Dispositif de chauffage par induction a flux transverse a circuit magnetique de largeur variable
US6471968B1 (en) 2000-05-12 2002-10-29 Regents Of The University Of Michigan Multifunctional nanodevice platform
DE10024622A1 (de) 2000-05-18 2001-11-22 Piesteritz Stickstoff N-(2-Pyrimidinyl)(thio)phosphorsäuretriamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse
EP1170353B1 (en) 2000-07-06 2005-11-02 Fuji Photo Film Co., Ltd. Liquid crystal composition comprising liquid crystal molecules and aligment promoter
ES2299501T3 (es) 2000-08-11 2008-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de tirosina-quinasas.
JP2002221770A (ja) 2001-01-24 2002-08-09 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料およびその処理方法
EP1389206B1 (en) 2001-04-13 2006-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
NZ528961A (en) * 2001-04-20 2005-04-29 Bayer Cropscience Ag Novel insecticidal azoles
EP1401833A2 (fr) 2001-05-28 2004-03-31 Aventis Pharma S.A. Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase
MEP13408A (en) 2001-05-29 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
ATE337312T1 (de) 2001-07-03 2006-09-15 Vertex Pharma Isoxazolyl-pyrimidines als inhibitoren von src- und lck-protein-kinasen
EP1453516A2 (de) * 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US20030166932A1 (en) 2002-01-04 2003-09-04 Beard Richard L. Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2003220970A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2004005283A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
DK1534286T3 (da) 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
IL166528A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
US7304071B2 (en) 2002-08-14 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
DE10240262A1 (de) 2002-08-31 2004-03-11 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Aryllithium-Basen
DE10240261A1 (de) 2002-08-31 2004-03-11 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen
US20050282814A1 (en) 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
KR20110050745A (ko) 2002-10-03 2011-05-16 탈자진 인코포레이티드 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
DE10250708A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
JP4688498B2 (ja) 2002-11-04 2011-05-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Jakインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体
US7129351B2 (en) * 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
US20050101576A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
CA2508601A1 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k
WO2004054186A1 (ja) 2002-12-12 2004-06-24 Fujitsu Limited データ中継装置、連想メモリデバイス、および連想メモリデバイス利用情報検索方法
MXPA05006732A (es) 2002-12-20 2005-09-08 Pharmacia Corp El isomero r de compuesto de beta-aminoacido como derivados de antagonistas de receptor de la integrina.
CA2507699A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
EP1575966B1 (en) 2002-12-24 2008-10-29 AstraZeneca AB Therapeutic quinazoline derivatives
PL232814B1 (pl) 2003-02-07 2019-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne 1,2,4-triazynowe, ich zastosowanie i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
WO2004069812A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2004097504A1 (en) 2003-04-24 2004-11-11 Ocular Sciences Inc. Hydrogel contact lenses and package systems and production methods for same
PT1656372E (pt) * 2003-07-30 2013-06-27 Rigel Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças autoimunes com compostos de 2,4-pirimidinadiamina
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2005026130A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
AU2005231507B2 (en) * 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
NZ588896A (en) 2004-08-25 2012-05-25 Targegen Inc Heterocyclic compounds and methods of use
US7210697B2 (en) 2004-12-16 2007-05-01 Tricam International, Inc. Convertible handle
CA2590110C (en) * 2004-12-30 2014-06-03 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
CA2600531A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-28 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
US7389455B2 (en) * 2005-05-16 2008-06-17 Texas Instruments Incorporated Register file initialization to prevent unknown outputs during test
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
NZ563454A (en) * 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
JP2008543775A (ja) 2005-06-08 2008-12-04 ターゲジェン インコーポレーティッド 眼の障害を治療するための方法および組成物
KR100848205B1 (ko) 2005-06-20 2008-07-24 주식회사 동부하이텍 면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 신규한 치환된1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
US20070072682A1 (en) 2005-09-29 2007-03-29 Crawford James T Iii Head to head electronic poker game assembly and method of operation
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
MY167260A (en) * 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056075A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
US7803806B2 (en) 2005-11-03 2010-09-28 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
TWI506029B (zh) 2005-11-16 2015-11-01 Cti Biopharma Corp 氧連接之嘧啶衍生物
ES2700433T3 (es) 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
ES2622493T3 (es) * 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
WO2007127366A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Targegen, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2008008234A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
US20080021013A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
MX2009000769A (es) 2006-07-21 2009-01-28 Novartis Ag Compuestos de 2,4-di(arilaminio)-pirimidin-5-carboxamida como inhibidores de cinasas jak.
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
WO2009046416A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Targegen Inc. Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors
RU2493828C2 (ru) 2008-07-14 2013-09-27 Отономи, Инк. Модулирующие апоптоз композиции с контролируемым высвобождением и способы лечения заболеваний уха
CN102112131A (zh) 2008-08-05 2011-06-29 塔格根公司 治疗地中海贫血的方法
ES2536276T3 (es) 2008-12-11 2015-05-22 Cti Biopharma Corp. Sal maleato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-deceno
US20100278921A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Fischer Cristina M Solid oral formulation of abt-263

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001064656A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Astrazeneca Ab 2,4,di(hetero-)arylamino(-oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents
WO2005016894A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008121807A (ru) 2009-12-10
EP1951684A1 (en) 2008-08-06
RU2012103851A (ru) 2013-08-10
US20070191405A1 (en) 2007-08-16
CN103626742A (zh) 2014-03-12
LTC1951684I2 (no) 2022-09-12
JP5191391B2 (ja) 2013-05-08
US20090275582A1 (en) 2009-11-05
CA2628283C (en) 2017-06-27
EP1951684A4 (en) 2011-01-12
US7825246B2 (en) 2010-11-02
DK1951684T3 (en) 2016-10-24
HK1121148A1 (zh) 2009-04-17
KR101494468B1 (ko) 2015-02-17
BR122021011788B1 (pt) 2022-01-25
NO20082447L (no) 2008-07-30
US7528143B2 (en) 2009-05-05
LT1951684T (lt) 2016-11-10
KR101467723B1 (ko) 2014-12-03
TW200804308A (en) 2008-01-16
MY167260A (en) 2018-08-14
PL1951684T3 (pl) 2017-03-31
US20070259904A1 (en) 2007-11-08
CA2628283A1 (en) 2007-05-10
NL301104I1 (nl) 2021-05-19
BRPI0618179A2 (pt) 2011-08-23
JP5814903B2 (ja) 2015-11-17
NZ567851A (en) 2011-09-30
BR122021011787B1 (pt) 2022-01-25
RU2012103850A (ru) 2013-08-10
JP2013056930A (ja) 2013-03-28
US8138199B2 (en) 2012-03-20
PT1951684T (pt) 2016-10-13
HUS2100020I1 (hu) 2021-06-28
NL301104I2 (nl) 2021-06-17
IL191167A (en) 2014-07-31
KR20080066066A (ko) 2008-07-15
JP2009513703A (ja) 2009-04-02
IL191167A0 (en) 2008-12-29
LTPA2021509I1 (no) 2021-06-10
KR20130100380A (ko) 2013-09-10
RU2448959C2 (ru) 2012-04-27
RU2597364C2 (ru) 2016-09-10
RU2589878C2 (ru) 2016-07-10
ES2595636T3 (es) 2017-01-02
AU2006309013B2 (en) 2012-06-28
CY1118330T1 (el) 2017-06-28
WO2007053452A1 (en) 2007-05-10
AU2006309013A1 (en) 2007-05-10
MX362412B (es) 2019-01-15
FIC20210010I1 (fi) 2021-05-12
HUE028987T2 (en) 2017-01-30
NZ592990A (en) 2013-01-25
TWI444368B (zh) 2014-07-11
CN103626742B (zh) 2017-04-26
EP1951684B1 (en) 2016-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1951684B1 (en) Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US20070149508A1 (en) Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
AU2005231507B2 (en) Benzotriazine inhibitors of kinases
CN101370792B (zh) 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
JP2008533166A (ja) ピリミジン化合物および使用法
AU2003288198A1 (en) CHK-,PDK- and AKT-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
AU2012230091B2 (en) Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
MX2008005810A (en) Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: IMPACT BIOMEDICINES, US

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: IMPACT BIOMEDICINES, US

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: FEDRATINIB, OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE HYDRATE THEREOF, IN PARTICULAR FEDRATINIB DIHYDROCHLORIDE MONOHYDRATE; REG. NO/DATE: EU/1/20/1514 20210211

Spc suppl protection certif: 2022022

Filing date: 20220609

SPCS Change of name or address of the owner of a supplementary protection certificate

Owner name: IMPACT BIOMEDICINES, US

Spc suppl protection certif: 2022022