NO342221B1 - Biaryl-meta-pyrimidininhibitorer av kinaser, eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer, N-oksider og individuelle diastereomerer derav, farmasøytisk sammensetning derav, samt anvendelser derav for behandling av forstyrrelser. - Google Patents
Biaryl-meta-pyrimidininhibitorer av kinaser, eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer, N-oksider og individuelle diastereomerer derav, farmasøytisk sammensetning derav, samt anvendelser derav for behandling av forstyrrelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO342221B1 NO342221B1 NO20082447A NO20082447A NO342221B1 NO 342221 B1 NO342221 B1 NO 342221B1 NO 20082447 A NO20082447 A NO 20082447A NO 20082447 A NO20082447 A NO 20082447A NO 342221 B1 NO342221 B1 NO 342221B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- filtered
- compound
- residue
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 34
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 28
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 title claims description 22
- 239000013078 crystal Chemical group 0.000 title claims description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 title claims description 14
- 150000004677 hydrates Chemical group 0.000 title claims description 10
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 title abstract description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 title abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 357
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 364
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002231 Muscle Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 abstract description 16
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 abstract description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 abstract 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 358
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 336
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 314
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 306
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 270
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 235
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 192
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 172
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 169
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 153
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 153
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 133
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 129
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 116
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 109
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 104
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 104
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 95
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 87
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 72
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 67
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 67
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 66
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 63
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 50
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 47
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 45
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 43
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 42
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 40
- ZCQWIJBRCXQUNP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1N ZCQWIJBRCXQUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 37
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- -1 IFN-� Proteins 0.000 description 27
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OTYZNDKWNPQQJP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCN1CCCC1 OTYZNDKWNPQQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- WEIBGUDKHYWNMW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-aminophenoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(N)C=C1 WEIBGUDKHYWNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PKTQHWKZGFKXGT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PKTQHWKZGFKXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNZLTNQNNWODN-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-4-ylmethyl)-5-methyl-n-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C(CC=2C=3C=CNC=3C=CC=2)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 CSNZLTNQNNWODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PGXAYGZAIAUNJP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-2-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C(=CN=C(NC=3C=C(OCCN4CCCC4)C=CC=3)N=2)C#N)=C1Cl PGXAYGZAIAUNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IHFFJMRYKCVGOZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C(=CN=C(NC=3C=CC(OCCN4CCCC4)=CC=3)N=2)C#N)=C1Cl IHFFJMRYKCVGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- PAMZSAVUMVFFRE-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-(4-piperazin-1-ylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1N1CCNCC1 PAMZSAVUMVFFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- XLLBDOWZYVOHON-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(4-chloro-3-methoxyanilino)-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]ethanol Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C(=CN=C(NC=3C=CC(OCCO)=CC=3)N=2)C)=C1 XLLBDOWZYVOHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZJAZTEBLROVTGQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[[5-methyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N1=C(NC=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 ZJAZTEBLROVTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BIWRWICMBCFTTH-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-methyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenol Chemical compound N1=C(NC=2C=C(O)C=CC=2)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 BIWRWICMBCFTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SOVZNFCSBFOKEN-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(C=CC=2)C(N)=O)=N1 SOVZNFCSBFOKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNPLQAQMVSJOAW-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-5-methyl-n-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C(CC=2C=CC=CC=2)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 VNPLQAQMVSJOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMRAZZGFPFMCCH-UHFFFAOYSA-N 4-isoquinolin-1-yl-5-methyl-n-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 HMRAZZGFPFMCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXXGXOGKCKJPOF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-naphthalen-1-yl-n-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 GXXGXOGKCKJPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 4
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 4
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- KABVJIWNNHXRTJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(NC=2C(=CN=C(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCN(C)CC3)N=2)C)=C1C KABVJIWNNHXRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVOXLCMONHSUAC-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(pyridin-4-ylmethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1CC1=CC=NC=C1 TVOXLCMONHSUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 3
- SJIIFORJBWPNPM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dichloro-5-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=C(Cl)C=C1Cl SJIIFORJBWPNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDTIHZCHKDGHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(C=CC=2)C2CCN(CCO)CC2)=N1 BDTIHZCHKDGHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRPZVNKNDOJME-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[4-(1,3-benzodioxol-4-ylamino)-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]pyridin-2-yl]oxyethanol Chemical compound N1=C(NC=2C=3OCOC=3C=CC=2)C(C)=CN=C1NC1=CC=C(OCCO)N=C1 MZRPZVNKNDOJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBAGQTQEJAPSAL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C(=CN=C(Cl)N=2)C)=C1 OBAGQTQEJAPSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLDCKZARSORMIE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C(=C(C(N)=O)C=CC=2)C)=N1 ZLDCKZARSORMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTBQLLWSEHTXBY-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=N1 HTBQLLWSEHTXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJEWFUKAXXRYTR-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-methyl-2-(4-piperidin-4-yloxyanilino)pyrimidin-4-yl]amino]phenol Chemical compound N1=C(NC=2C=C(O)C=CC=2)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OC1CCNCC1 KJEWFUKAXXRYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWVNGUSSWBTKNM-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-methyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(N)(=O)=O)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 CWVNGUSSWBTKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJEGPQDOUQQMNB-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]-n-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC2CCNCC2)=N1 VJEGPQDOUQQMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFBLKGPSFMLRFU-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]-n-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC=2C(=CN=C(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCN(C)CC3)N=2)C)=C1 XFBLKGPSFMLRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATZUBZLUAZZQRC-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(C=CC=2)S(N)(=O)=O)=N1 ATZUBZLUAZZQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNYFVEFUHMDIRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CCOCC1 WNYFVEFUHMDIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAMVKOTWSHJOSY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1Cl UAMVKOTWSHJOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABBUZRXDYLQKRH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C2=C1NC=C2 ABBUZRXDYLQKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSFIQHZIFKIQNO-UHFFFAOYSA-N 4-pyrazol-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1N=CC=C1 CSFIQHZIFKIQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 101000759376 Escherichia phage Mu Tail sheath protein Proteins 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilino]-4-pyrimidinyl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- JVDOKQYTTYUYDV-UHFFFAOYSA-N TG101209 Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=N1 JVDOKQYTTYUYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- SQZKSNJACMPGSE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[4-(1,3-benzodioxol-4-ylamino)-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(NC=2N=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)C(C)=CN=2)=CC=C1OCCN1CCCC1 SQZKSNJACMPGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMYCQEOUYZUEAO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[4-(4-chloro-3-methoxyanilino)-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-2-piperazin-1-ylbenzoate Chemical compound C=1C=C(N2CCNCC2)C(C(=O)OC)=CC=1NC(N=1)=NC=C(C)C=1NC1=CC=C(Cl)C(OC)=C1 WMYCQEOUYZUEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMRBEMOZLRBUHH-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethyl-5-[[5-methyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(S(=O)(=O)NC)=CC(NC=2C(=CN=C(NC=3C=CC(OCCN4CCCC4)=CC=3)N=2)C)=C1 PMRBEMOZLRBUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDWBXLLMIZMOJY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound CCN(CC)S(=O)(=O)C1=CC=CC(NC=2C(=CN=C(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCN(C)CC3)N=2)C)=C1 UDWBXLLMIZMOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQVJZRWCRXUJGS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC(NC=2C(=CN=C(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCN(C)CC3)N=2)C)=C1 DQVJZRWCRXUJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POOZZJZWKACCEH-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC2CCCCC2)=N1 POOZZJZWKACCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOWPYCGEWFYOCQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC2CCCC2)=N1 GOWPYCGEWFYOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJTYXGKPGNCYHI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC=2C(=CN=C(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCN(C)CC3)N=2)C)=C1 CJTYXGKPGNCYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXDSYVZCLNDCGG-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[2-(4-imidazol-1-ylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1N1C=CN=C1 CXDSYVZCLNDCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQKZHTAVOFDPQY-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[2-[4-(2-hydroxyethoxy)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC1=CC=C(OCCO)C=C1 MQKZHTAVOFDPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMOCPYUWQJQMBY-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[2-[4-(imidazol-1-ylmethyl)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1CN1C=CN=C1 VMOCPYUWQJQMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMMYMBAPEYABDU-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-(3-piperazin-1-ylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=1)=CC=CC=1N1CCNCC1 FMMYMBAPEYABDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSEOXDZRNKMOHN-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-(3-piperidin-1-ylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=1)=CC=CC=1S(=O)(=O)N1CCCCC1 BSEOXDZRNKMOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBMIJXPDBCXJDC-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 FBMIJXPDBCXJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMNRRLCVCXFPCK-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-(4-piperidin-4-yloxyanilino)pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OC1CCNCC1 BMNRRLCVCXFPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCUZPXIRHDYCKX-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-(4-pyrazol-1-ylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1N1C=CC=N1 KCUZPXIRHDYCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBNVWMYSGANUKM-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=N1)=CC=C1N1CCNCC1 YBNVWMYSGANUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMEAPQPZAIUUTN-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[3-(2h-tetrazol-5-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=1)=CC=CC=1C1=NN=NN1 JMEAPQPZAIUUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMPUHDKVCCLQIE-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylanilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC(NC=2N=C(NC=3C=C(C=CC=3)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=2)=C1 AMPUHDKVCCLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDPOMIYFJDJKGW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[3-(morpholin-4-ylmethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=1)=CC=CC=1CN1CCOCC1 VDPOMIYFJDJKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOWCALTZPYBEAQ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1N1C=NC=N1 YOWCALTZPYBEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WASYPUGGFOFWBP-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1CN1C=NC=N1 WASYPUGGFOFWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSCHAPUGUDDYED-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(1-morpholin-4-ylethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C(NC=3C=C(C=CC=3)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=2)C=CC=1C(C)N1CCOCC1 XSCHAPUGUDDYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEOIPPHHRHZCPE-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(2h-tetrazol-5-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=NN1 VEOIPPHHRHZCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAHZRVCFGOVCPM-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylimidazol-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound C1=NC(C)=CN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=N1 YAHZRVCFGOVCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMXZBJJTHQWMEN-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 MMXZBJJTHQWMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVNCLZDPWXWOSI-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 YVNCLZDPWXWOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOZBKBRAIQTURR-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(piperazin-1-ylmethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1CN1CCNCC1 MOZBKBRAIQTURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YASUTZZNLAVFBQ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(piperazine-1-carbonyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 YASUTZZNLAVFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCYMJFTTYDENOY-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 DCYMJFTTYDENOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSFSBMRSBVPJNQ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=NC=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=N1 NSFSBMRSBVPJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIWWXOVCJYUCFK-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=N1 RIWWXOVCJYUCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTXOPNYOXAQJET-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-piperazin-1-yl-3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1N1CCNCC1 VTXOPNYOXAQJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEPGROHDLYZGCA-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-5-[[2-(4-imidazol-1-ylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2C=NC=C2)=NC=C1C UEPGROHDLYZGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- ZTYRRWNDQSVOCL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-aminophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1 ZTYRRWNDQSVOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 2
- ZXHMUQVMGJYGAV-UHFFFAOYSA-N (4-bromoindol-1-yl)-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound C1=CC=C2N([Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=CC2=C1Br ZXHMUQVMGJYGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 2
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDXXHPYFJDKWJS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(Br)=C1 FDXXHPYFJDKWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYUQCQCQLDTRHQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=NC=C(C#N)C(N)=N1 OYUQCQCQLDTRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRCAKTIYISIAIT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenoxy)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(OCCO)C=C1 SRCAKTIYISIAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPAEYFBLRVUMH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenoxy)ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YAPAEYFBLRVUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAXMYIMAOOVYIT-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=N1 IAXMYIMAOOVYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBNPCJSZMYHDDR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 YBNPCJSZMYHDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBJNMWVQGHHLG-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 MUBJNMWVQGHHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNGQQUDFJDROPY-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Br)=C1 HNGQQUDFJDROPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNACZCVKXGKEX-UHFFFAOYSA-N 4-(1-morpholin-4-ylethyl)aniline Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C(C)N1CCOCC1 KGNACZCVKXGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEZCMVRWKNEHJB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylimidazol-1-yl)aniline Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=C(N)C=C1 IEZCMVRWKNEHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPTRYCQKQLCI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylimidazol-1-yl)aniline Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC=C(N)C=C1 PJUPTRYCQKQLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISRYTHBRUSOVAB-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrazol-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1N=CC=C1 ISRYTHBRUSOVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXCVBFXLJWUTC-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1 NIXCVBFXLJWUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRJZJFUBQYULKL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=CN2 GRJZJFUBQYULKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEMJIOSKNKIMBM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-methyl-1h-indole Chemical compound CC1=CC=C(Br)C2=C1NC=C2 FEMJIOSKNKIMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(Cl)=N1 DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVOASPZGXNAHJI-UHFFFAOYSA-N 4-imidazol-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C=NC=C1 LVOASPZGXNAHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 2
- 102100029391 Cardiotrophin-like cytokine factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710107109 Cardiotrophin-like cytokine factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- 102400000792 Endothelial monocyte-activating polypeptide 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, 1-[2-(4-bromophenoxy)ethyl]- Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OCCN1CCCC1 YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 2
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 2
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- LBEISLAZIABLCY-UHFFFAOYSA-N hydron;pyrimidine-2,4-diamine;chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=NC(N)=N1 LBEISLAZIABLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 108010000525 member 1 small inducible cytokine subfamily E Proteins 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 2
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- FSSFOACCSZOKES-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(2-methylimidazol-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=NC=CN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=N1 FSSFOACCSZOKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- GCSOXUVISUKQBS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CC(N)=C1 GCSOXUVISUKQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXFHRKPNLPBDGE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 RXFHRKPNLPBDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMHRRMBFHGEDSR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N)C=N1 RMHRRMBFHGEDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKSINZNBWVJILC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(3-aminophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=CC(N)=C1 VKSINZNBWVJILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALKVLJPJNKSFIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-[[4-(4-chloro-3-methoxyanilino)-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C(=CN=C(NC=3C=C(CN4CCN(CC4)C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=3)N=2)C)=C1 ALKVLJPJNKSFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WEHVQIQNGXWTME-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 WEHVQIQNGXWTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNQOCWBZBGFHU-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 WDNQOCWBZBGFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCLQMQOBRBUQOR-GRRPPOEGSA-N (7S,9S)-9-acetyl-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9-dihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZCLQMQOBRBUQOR-GRRPPOEGSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZGMRVDAODTGV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)isoquinoline Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1C1=NC=CC2=CC=CC=C12 KIZGMRVDAODTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCN1CCCC1 RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMTXPOLLPCSCBE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)piperidine Chemical compound BrC1=CC=CC(N2CCCCC2)=C1 PMTXPOLLPCSCBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEUXOIBRUWVBGM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)pyrrole Chemical compound BrC1=CC=CC(N2C=CC=C2)=C1 LEUXOIBRUWVBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSSXHPBGVNANDF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)sulfonyl-2,5-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1CCC(C)N1S(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 KSSXHPBGVNANDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHPXSVGOUBFFN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)sulfonyl-2-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 LMHPXSVGOUBFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUWHLKYMEKGKAT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)sulfonylpiperidine Chemical compound BrC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CCCCC2)=C1 LUWHLKYMEKGKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAGKQVHXBDTCPH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound BrC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CCCC2)=C1 SAGKQVHXBDTCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OBPFHJKEIFNNHY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]pyrrolidine Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OCCN1CCCC1 OBPFHJKEIFNNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMOFOKGTZRFKEM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-bromophenoxy)ethyl]pyrrolidine Chemical compound BrC1=CC=CC(OCCN2CCCC2)=C1 KMOFOKGTZRFKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVUJJNEILZYJQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 AFVUJJNEILZYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHJDWJKRCLDCC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1C(F)(F)F BLHJDWJKRCLDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPXNBYWDDYJTN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1C WLPXNBYWDDYJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYFKTZQGAWXNTI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methyl-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1C(F)(F)F OYFKTZQGAWXNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRWRFIMBWRVMKE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(OC)=C1 KRWRFIMBWRVMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMFRTSBQRLSJHC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(Br)=C1 LMFRTSBQRLSJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1 JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBOMXUMQOVQNKT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 WBOMXUMQOVQNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSWLMTKGJQIASC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-propylsulfonylbenzene Chemical compound CCCS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 JSWLMTKGJQIASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1 MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSGJWAXUZNPISX-UHFFFAOYSA-N 1-n-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)-3-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC=2C(=CN=C(Cl)N=2)C)=C1 NSGJWAXUZNPISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZCLQMQOBRBUQOR-UHFFFAOYSA-N 11-deoxydaunorubicin Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=CC=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 ZCLQMQOBRBUQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAMIMZAWZUSOPA-JIGXQNLBSA-N 13-deoxydaunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XAMIMZAWZUSOPA-JIGXQNLBSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIBDRXZQWRSOKA-UHFFFAOYSA-N 2-(5-aminopyridin-2-yl)oxyethanol Chemical compound NC1=CC=C(OCCO)N=C1 UIBDRXZQWRSOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KESQFSZFUCZCEI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitropyridin-2-yl)oxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 KESQFSZFUCZCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNZZQMNVMMFWHW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-bromophenyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCC1C1=CC=CC(Br)=C1 PNZZQMNVMMFWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNATXMOMEVYVPO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 MNATXMOMEVYVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDZHLUWVLZOKL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methyl-n-(3-nitrophenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LGDZHLUWVLZOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYBQKJBZOXMECT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methyl-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 TYBQKJBZOXMECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTYVMHJMTXFYSA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methyl-n-naphthalen-1-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=CC2=CC=CC=C12 DTYVMHJMTXFYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBVTQLZAYFTRX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,3-dimethylphenyl)-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CN=C(Cl)N=2)C)=C1C ATBVTQLZAYFTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRUOYXQNJZJCRG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C(=CN=C(Cl)N=2)C)=C1Cl SRUOYXQNJZJCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRPHTLAXXXOUIF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QRPHTLAXXXOUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVVBQCECZMBDI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(NC=2C(=CN=C(Cl)N=2)C)=C1 QQVVBQCECZMBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYEZWBSZYDCHCA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3,5-dimethylphenyl)-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC=2C(=CN=C(Cl)N=2)C)=C1 FYEZWBSZYDCHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WODISICPOSYYCO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-chlorophenyl)-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 WODISICPOSYYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMHZHOOFZPDMOG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-methoxy-2-methylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2N=C(Cl)N=CC=2)=C1C WMHZHOOFZPDMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFTUQAKOQCCGNH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-methoxyphenyl)-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C(=CN=C(Cl)N=2)C)=C1 FFTUQAKOQCCGNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMZIKZXZUQGRU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-chloro-3-fluorophenyl)-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 VPMZIKZXZUQGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVOXKMWHDSJKEV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-chlorophenyl)-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 AVOXKMWHDSJKEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMYDIJTWFXHQL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(NC=2C(=CN=C(Cl)N=2)C)=C1 SNMYDIJTWFXHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKDXTKROKGYHBQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidin-5-yl]-5-[[3-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(=O)NC=2C=NC(NC=3C=CC(OCCN4CCCC4)=CC=3)=NC=2)=C1 FKDXTKROKGYHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFLCSLXLQSDNBS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 PFLCSLXLQSDNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJDXLUSVVAGFFS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCCN2CCCC2)=C1 YJDXLUSVVAGFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLGISLVJQPPAMV-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 FLGISLVJQPPAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- LENADRWBVLFBSX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC(N)=C1 LENADRWBVLFBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHHKTIKNEDOMIK-UHFFFAOYSA-N 3-(morpholin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(CN2CCOCC2)=C1 IHHKTIKNEDOMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXORTWPDZUZSLG-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(NC=2C(=CN=C(Cl)N=2)C)=C1 AXORTWPDZUZSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWDQSRTOOMPMO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CSC2=C1 SRWDQSRTOOMPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHTGZBWYHRHZHT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-methylquinoline Chemical compound BrC1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 SHTGZBWYHRHZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZELYQSZTABGDLA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n,n-diethylbenzenesulfonamide Chemical compound CCN(CC)S(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 ZELYQSZTABGDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEXQPWLCGBYNT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(Br)=C1 USEXQPWLCGBYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHBJVOGENJVLGT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n,n-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 RHBJVOGENJVLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLUYYAINRSPCFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-cyclohexylbenzenesulfonamide Chemical compound BrC1=CC=CC(S(=O)(=O)NC2CCCCC2)=C1 MLUYYAINRSPCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEATWMNDKYIDN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-cyclopentylbenzenesulfonamide Chemical compound BrC1=CC=CC(S(=O)(=O)NC2CCCC2)=C1 NVEATWMNDKYIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSNSICXRVZAJR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 UVSNSICXRVZAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEZCGZSKQXNVDX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 YEZCGZSKQXNVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPXLVWLFDKRYRB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylaniline Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C OPXLVWLFDKRYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBPMITJBSXBGOI-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)aniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1OCCN1CCCC1 VBPMITJBSXBGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHQOQYXOKZRRPJ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylsulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CCCCC2)=C1 AHQOQYXOKZRRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- BLNPEJXSNSBBNM-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1N=CN=C1 BLNPEJXSNSBBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLQVRIVLWGDNA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1N=CN=C1 ZGLQVRIVLWGDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTPONJJKCBOJCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NNN=N1 KTPONJJKCBOJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJZRMBBOWCPMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)piperidine Chemical compound BrC1=CC=CC(C2CCNCC2)=C1 LWJZRMBBOWCPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMAMBBTZMVECJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)sulfonylmorpholine Chemical compound BrC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CCOCC2)=C1 BMAMBBTZMVECJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDSJZBOLNDWPAA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1CCNCC1 CDSJZBOLNDWPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHAOTHIDTUSJY-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazol-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1C=NC=C1 DGHAOTHIDTUSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZXYYQHVDJMIFF-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=NC=C1 WZXYYQHVDJMIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWSBIEFIWQOXTF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]aniline Chemical compound CC1=NC=CN1CC1=CC=C(N)C=C1 KWSBIEFIWQOXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HURUBYXXNGTARE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chloropyrimidin-2-yl)amino]-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NCCN2CCCC2)=N1 HURUBYXXNGTARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OUYKLBUUWLGYAF-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(3-hydroxyanilino)pyrimidin-2-yl]amino]-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide Chemical compound OC1=CC=CC(NC=2N=C(NC=3C=CC(=CC=3)S(=O)(=O)NCCN3CCCC3)N=CC=2)=C1 OUYKLBUUWLGYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEVUEEJDBYYNLQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(3-methoxyanilino)pyrimidin-2-yl]amino]-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2N=C(NC=3C=CC(=CC=3)S(=O)(=O)NCCN3CCCC3)N=CC=2)=C1 JEVUEEJDBYYNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNRHHOMURSWDOP-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-hydroxyanilino)pyrimidin-2-yl]amino]-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NCCN2CCCC2)=N1 HNRHHOMURSWDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGURATFXZKMFHA-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-methoxyanilino)pyrimidin-2-yl]amino]-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NCCN2CCCC2)=N1 RGURATFXZKMFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZCOWQYDGHSSFS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=NC(NC=2C=C(OCCN3CCCC3)C=CC=2)=N1 OZCOWQYDGHSSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDVWKQPVZMFZBU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=NC(NC=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=N1 XDVWKQPVZMFZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWGQDQJALINEME-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 RWGQDQJALINEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1Cl CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPMQHSDFWAZHP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1OCO2 VZPMQHSDFWAZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGOCKBMEZPNDPJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Br)=CC=C1Cl XGOCKBMEZPNDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYWDGVTLKNTBS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1Cl AGYWDGVTLKNTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFQMHJKAODEON-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1Cl OZFQMHJKAODEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVMQEIGENUPIE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1F SEVMQEIGENUPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRYXZVWRMOFVCO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methyl-2-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1S(C)(=O)=O SRYXZVWRMOFVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIODOACRIRBPB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-indazole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=NN2 KJIODOACRIRBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYQBMZNSJPVADT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1C#N AYQBMZNSJPVADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBQKMEMSAFAVKF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C(Br)C2=C1NC=C2 PBQKMEMSAFAVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYRIYJMMLUTQP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN1CCCC1 DIYRIYJMMLUTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOSOIXYPHKEAR-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCCCC1 TVOSOIXYPHKEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIUOBAHGBPSRKY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NNN=N1 MIUOBAHGBPSRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzothiophene Chemical compound BrC1=CC=C2SC=CC2=C1 RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKTXUGAXFJNLQR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(C)=C1Cl PKTXUGAXFJNLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGSUJQYIGUWVGW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n,2-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC(Br)=CC=C1C SGSUJQYIGUWVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHUXEFWSXHFQIP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-tert-butyl-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1S(=O)(=O)NC(C)(C)C AHUXEFWSXHFQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000000970 DNA cross-linking effect Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102100036509 Erythropoietin receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710102442 Erythropoietin receptor Proteins 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 108091069211 IL-3 family Proteins 0.000 description 1
- 102000039992 IL-3 family Human genes 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 102100039879 Interleukin-19 Human genes 0.000 description 1
- 108050009288 Interleukin-19 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 206010072206 Janus kinase 2 mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 1
- 102100031942 Oncostatin-M Human genes 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- MBHRHUJRKGNOKX-UHFFFAOYSA-N [(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)amino]methanol Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NCO)=N1 MBHRHUJRKGNOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCSBRUOROMKFCU-UQJCYSKFSA-N [2-[(2S,4S)-4-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] benzoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)COC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 PCSBRUOROMKFCU-UQJCYSKFSA-N 0.000 description 1
- GYCQOHQXGJAWAC-UHFFFAOYSA-N [2-[4-(4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2-naphthalen-1-ylacetate Chemical compound C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(=O)COC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 GYCQOHQXGJAWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFUJRSZQSMPGLX-UHFFFAOYSA-N [2-[4-(4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] octanoate Chemical compound C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(OC)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2CC(C(=O)COC(=O)CCCCCCC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 MFUJRSZQSMPGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Natural products NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- QYOBDWUUYSHDLY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(NC=2C(=CN=C(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCN(C)CC3)N=2)C)=C1 QYOBDWUUYSHDLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZDEZLLBGJTTF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1C ISZDEZLLBGJTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAUASTLEZAPQTB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 QAUASTLEZAPQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 231100000110 immunotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002625 immunotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 102000004114 interleukin 20 Human genes 0.000 description 1
- 108090000681 interleukin 20 Proteins 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010052322 limitin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- PMLZNMUXVYXCNF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1OCCN1CCCC1 PMLZNMUXVYXCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXUHMQZOATZRIK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1O MXUHMQZOATZRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- ZRVSVNBJKUWLCW-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-2-chloro-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=CC2=C1OCO2 ZRVSVNBJKUWLCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOMRXZYYISPRB-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-chloro-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=C(OCO2)C2=C1 OEOMRXZYYISPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SABMNKAFZXIAKN-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzothiophen-3-yl)-2-chloro-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CSC2=CC=CC=C12 SABMNKAFZXIAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJZGYXSRKRKLL-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzothiophen-5-yl)-2-chloro-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 OQJZGYXSRKRKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSPFHLWLBKZTOF-UHFFFAOYSA-N n-(3-tert-butylphenyl)-2-chloro-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1 KSPFHLWLBKZTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VINYOUWDZHOVFB-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)amino]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=CC(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=C1 VINYOUWDZHOVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVHGHZSQQLXTI-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(pyrazol-1-ylmethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1CN1C=CC=N1 VHVHGHZSQQLXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSWSYKQYVYOUAE-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-5-[(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)amino]-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=C(C)C(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=C1 ZSWSYKQYVYOUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000005254 oxyacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- ZTSLXIMJYOKQKX-UHFFFAOYSA-M potassium;2-methoxy-4-nitrophenolate Chemical compound [K+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[O-] ZTSLXIMJYOKQKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- WXDHETYREQPFEV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methoxycarbonyl-4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 WXDHETYREQPFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDEGUBVUYBGAIS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-acetamidophenyl)sulfonylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 PDEGUBVUYBGAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURSECFDRGRMDW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-amino-2-methoxycarbonylphenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 JURSECFDRGRMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCJKGZGOTDJFBX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-aminobenzoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PCJKGZGOTDJFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLQFRXDWBFGMK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(N)C=C1 YRLQFRXDWBFGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTLIRZWNWCSYDH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-aminophenyl)sulfonylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 NTLIRZWNWCSYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRZKFSDUCCEPDV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-bromophenyl)sulfonylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 YRZKFSDUCCEPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWYSHUQLRFTDA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(3-bromophenyl)sulfonylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 SBWYSHUQLRFTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBINQTBOHAQDQT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[[4-(4-chloro-3-methoxyanilino)-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C(=CN=C(NC=3C=C(C=CC=3)N3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=2)C)=C1 LBINQTBOHAQDQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYVAUORYRYXEEW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[(4-amino-5-methylpyrimidin-2-yl)amino]phenoxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=C(N)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 LYVAUORYRYXEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJQSBJYFLMVOQI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[[4-(3-methoxyanilino)-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C(=CN=C(NC=3C=CC(OC4CCN(CC4)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=3)N=2)C)=C1 NJQSBJYFLMVOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQPVPBYELLURV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1C(F)(F)F PYQPVPBYELLURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBCRHPMCKCHCIQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]sulfonylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 VBCRHPMCKCHCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADWUHGOUJRQMOC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[4-[(4-amino-5-methylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=C(N)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1CN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 ADWUHGOUJRQMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEAXXRWCYVYGT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[[5-methyl-2-[4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]oxyanilino]pyrimidin-4-yl]amino]indole-1-carboxylate Chemical compound N1=C(NC=2C=C3C=CN(C3=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 VXEAXXRWCYVYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWDRTGTQIXVBR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-bromoindole-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1 PBWDRTGTQIXVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Oppfinnelsen tilveiebringer biarylmetapyrimidinforbindelser som har den generelle strukturformel (A): Pyrimidinforbindelsene ifølge oppfinnelsen er i stand til å inhibere kinaser, slik som medlemmer av JAK-kinasefamilien, og forskjellige andre spesifikke reseptor- og ikke-reseptor-kinaser.
Description
Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører området inhibitorer av proteintyrosinkinaser, deres farmasøytisk akseptable preparater som omfatter forbindelsene og fremgangsmåter for anvendelse av preparatene ved behandlingen av forskjellige forstyrrelser. Den foreliggende oppfinnelse vedrører særlig inhibitorer av JAK-familien av proteintyrosinkinaser.
Oppfinnelsen er rettet mot 5-metyl substituerte pyrimidinforbindelser som definert i kravene.
Oppfinnelsens bakgrunn
Proteinkinaser er familier av enzymer som katalyserer fosforyleringen av bestemte rester i proteiner, generelt klassifisert i tyrosin- og serin-/treoninkinaser.
Uhensiktsmessig kinaseaktivitet som oppstår fra mutasjon, overekspresjon eller uhensiktsmessig regulering, feilregulering eller avregulering, samt over- eller underproduksjon av vekstfaktorer eller cytokiner, har vært implisert i mange sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, kreft, hjerte- og karsykdommer, allergier, astma og andre åndedrettssykdommer, autoimmunsykdommer, inflammatoriske sykdommer, bensykdommer, metabolske forstyrrelser og neurologiske og neurodegenerative forstyrrelser, slik som Alzheimers sykdom. Uhensiktsmessig kinaseaktivitet utløser mange forskjellige biologiske cellulære responser relatert til cellevekst, celledifferensiering, overlevelse, apoptose, mitogenese, cellesykluskontroll og cellemobilitet implisert i de ovenfor nevnte og beslektede sykdommer.
Proteinkinaser har dukket opp som en viktig klasse av enzymer som mål for terapeutisk intervensjon. Særlig spiller JAK-familien av cellulære proteintyrosinkinaser (JAK1, JAK2, JAK3 og Tyk2) en sentral rolle i cytokinsignalisering (Kisseleva et al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al., Genome Biology, 2004, 5, 253)). Etter binding til deres reseptorer aktiverer cytokiner JAK, som så fosforylerer cytokinreseptoren, og derved skapes det sammenkoblingssteder for signaliserende molekyler, nemlig medlemmer av familien med signaloverføring og aktivator av transkripsjon (STAT) som til sist fører til genekspresjon. Et stort antall cytokiner er kjent for å aktivere JAK-familien. Disse cytokinene omfatter IFN-familien (IFN- αs/ β/�/limitin, IFN-�, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), gp130-familien (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, leptin, IL-12, IL-23), �C-familien (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), IL-3-familien (IL-3, IL-5, GM-CSF), enkeltkjedefamilien (EPO, GH, PRL, TPO), reseptortyrosinkinaser (EGF, PDGF, CSF-1, HGF) og
G-proteinkoblede reseptorer (AT1).
Inntil nylig har det terapeutiske potensialet til JAK-inhibitorer vært fokusert på sykdommer som påvirker forskjellige patologier i immunsystemet. Disse omfatter atopi (allergisk astma, atopisk dermatitt, allergisk rhinitt), cellemediert hypersensitivitet (allergisk kontaktdermatitt, hypersensitivitetspneumonitt), reumatiske sykdommer (systemisk lupus erythematosus (SLE), reumatoid artritt, ungdomsartritt, Sjøgrens syndrom, sklerodermi, polymyositt, ankyloserende spondylitt, psoriatisk artritt), transplantasjon (transplantatavvisning, "graft versus host disease"), virussykdommer (Epstein-Barr-virus, hepatitt B, hepatitt C, HIV, HTLV1, varicella zoster-virus, humant papillomvirus), kreft (leukemi, lymfom), hjerte- og karsykdom (hjertehypertrofi, aterosklerose og arteriosklerose), neurodegenerative sykdommer (bevegelsesneuronsykdom), matallergi, inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, kutanøs betennelse og immunsuppresjon indusert av faste tumorer. De fleste anstrengelser hittil har vært rettet mot JAK3-inhibering for immunsuppresjon, for eksempel organtransplantasjon og allotransplantataksept (for en oversikt, se Borie et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4(11), 1297).
Helt nylig er det blitt funnet to signifikante funn ved rollen til EPO-JAK2-signaliseringsreaksjonssporet ved myeloproliferative forstyrrelser og proliferativ diabetisk retinopati. Først ble det rapportert en "gain-of-function", somatisk (ervervet) mutasjon av JAK2-kinasen (V617F) som en forårsakende faktor ved et antall "typiske" myeloproliferative forstyrrelser, inkludert polycethemia vera, essensiell trombocytemi og melofibrose med myeloid metaplasi, og mutasjonen er blitt funnet hos pasienter med enten "atypiske" myeloproliferative forstyrrelser og myelodysplastisk syndrom (for oversikter, se Tefferi og Gilliland, Cell Cycle, 2005, 4(8), e61; Pesu et. al., Molecular Interventions, 2005, 5(4), 211). I tillegg ble det funnet at (a) V617F-JAK2-mutasjonen var forbundet med konstitutiv fosforylering av JAK2 og dens nedstrømseffektorer, samt induksjon av erytropoietinhypersensitivitet i cellebaserte forsøk, (b) V617F-JAK2-indusert celleproliferasjonssignaler ble inhibert av småmolekylinhibitorer av JAK2, og (c) murin benmarg transdusert med et retrovirus inneholdende V617F-JAK2 induserte erytrocytose hos de transplanterte musene.
Dessuten er det nylig blitt funnet at mutasjoner i EPO-R også holder JAK-reaksjonssporet konstitutivt aktivert, noe som fører til myeloproliferative forstyrrelser.
For det andre ble EPO funnet å være en sterk angiogen faktor ved proliferativ diabetisk retinopati, en hovedårsak til synstap som angriper diabetiske personer i arbeidsdyktig alder (se for eksempel Aiello, New England Journal of Medicine, 2005, 353 (8), 839; Watanabe et al., New England Journal of Medicine, 2005 353 (8), 782).
Videre viste funn fra Watanabe-forskningen (a) intraokulare EPO-nivåer og VEGF (en annen velkjent angiogen faktor ved proliferativ diabetisk retinopati) var signifikant høyere blant dem med proliferativ diabetisk retinopati enn dem med hvilende sykdom eller ikke-diabetisk kontroll, (b) EPO- og VEGF-nivåer var ikke nært korrelert, (c) EPO-nivåer var sterkere korrelert med tilstedeværelsen av proliferativ diabetisk retinopati enn VEGF, (d) EPO stimulerte vekst og intracellulær signalisering i retinale endotelceller, og (e) inhibitorer av enten EPO eller VEGF reduserte hypoksiindusert retinal neovaskularisering i gnagermodeller.
Nylig er det blitt påvist at mutasjoner i EPO-reseptoren også kan påvirke signaliseringen relatert til JAK-reaksjonssporet, og dette kan ha implikasjoner når det gjelder sykdomstilstander hvor JAK-signalisering er viktig i cellesyklusen.
Det er et annet trekk når det gjelder inhibitorer av JAK-reaksjonssporet. Det er blitt demonstrert at JAK-reaksjonssporet kan rekrutteres i celleoverlevelse og -proliferasjon. For eksempel er det i tilfellet med cellene som er Philadelphia-kromosom positive, og som resulterer i kronisk myelogen leukemi (CML), bevismateriale for at JAK-reaksjonssporet rekrutteres ved konstitutiv aktivering. Følgelig kan anvendelse av en JAK-inhibitor ha nytte ved CML hvor Philadelphia-kromosomet er blitt påvist å produsere hybrid-Bcr-Abl, og derved holde celler konstitutivt aktive.
Mer avslørende er det at i tilfeller med resistensmutasjoner som oppstår på grunn av spesifikke inhibitorer mot BCR-ABL, som i tilfellet med T315I-portvoktermutasjonen, eller hvilken som helst annen mutasjon, kan det være mulig å bruke en JAK-inhibitor på grunn av reaksjonssporet brukt av BCR-ABL-mutanten (som i tilfellet med BCR-ABL(T315I)-mutasjon) som utnytter JAK-reaksjonssporet. JAK-inhibitorer kan således anvendes ved behandlingen av pasienter med resistens mot kjente terapier hvor BCR-ABL er direkte målrettet og legemiddelresistens nå er blitt vist som den dominante (50-90 %) av all resistens hos pasienter hvor eksisterende terapier slår feil.
Anvendelsen av JAK-inhibitorer kan også finne utnyttelse i andre myeloide sykdomstilstander, både blodforstyrrelser og andre sykdomstilstander med myeloide implikasjoner, og andre sykdomstilstander hvor JAK-reaksjonssporet er implisert direkte eller indirekte.
Det er følgelig et behov for å utvikle forbindelser som kan anvendes som inhibitorer av kinaser, særlig JAK-kinase, i betraktning av de utilstrekkelige behandlinger som er tilgjengelige for de ovenfor nevnte sykdommer hvor JAK-signaliseringsreaksjonssporet er feilregulert, eller rekruttert direkte eller indirekte.
Oppsummering
Foreliggende oppfinnelse omfatter:
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er representert av: en første rest som er kjemisk bundet til en andre rest, eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer, N-oksider og individuelle diastereomerer derav, hvor den første resten er valgt fra gruppen bestående av:
og hvor den andre resten er valgt fra gruppen bestående av:
Forbindelse som angitt over,forbindelsen er representert av:
eller et farmasøytisk akseptablt salt derav.
Forbindelse som angitt over, forbindelsen er representert av:
eller et farmasøytisk akseptablet solvat eller hydrat derav.
Forbindelse som angitt over, forbindelsen er representert av:
eller et farmasøytisk akseptablt salt derav.
Forbindelse som angitt over, valgt fra gruppen bestående av:
XII XV
XVI XVII
XXVIII XXIX
XLIV XLV
LVI LVII
LXVI LXVII
LXXXII LXXXIII
XCI XCII
CVII CVIII
CXVII CXVIII
CXXV CXXVI
CXXXIII CXXXIV
CXLIV
CLIII CLIV
CLXI CLXII
eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer, N-oksider og individuelle diastereomerer derav.
Farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at det omfatter minst én forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 eller dens N-oksider, eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer og individuelle diastereomerer derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer for den.
Forbindelsen som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, solvat, krystallform N-oksid(er) og individuelle diastereomerer derav, eller en sammensetning i henhold til krav 6 for anvendelse ved behandling av en angiogenforbundet forstyrrelse.
Forbindelsen som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, solvat, krystallform N-oksid(er) og individuelle diastereomerer derav, eller en sammensetning i henhold til krav 6 for anvendelse ved behandling av en myeloproliferativ forstyrrelse, en kreftsykdom, øyesykdom, betennelse, psoriasis eller en virusinfeksjon.
Forbindelsen eller sammensetningen for anvendelse som angitt over, hvor nevnte forstyrrelse er en øyensykdom, og øyensykdommen er proliferativ diabetisk retinopati.
Forbindelsen som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, solvat, krystallform, N-oksid(er) og individuelle diastereomerer derav, eller en sammensetning i henhold til krav 6 for anvendelse ved behandling av en myeloidforbundet forstyrrelse.
Forbindelsen eller sammensetningen for anvendelse som angitt over, hvor nevnte forstyrrelse er en myeloproliferativ forstyrrelse valgt fra gruppen bestående av polycythemia vera, essensiell trombocytemi, og myeloid fibrose med myeloid metaplasi
Forbindelsen eller sammensetningen for anvendelse som angitt over, hvor nevnte kreftsykdommen er valgt fra en gruppe bestående av en alimentær/mage- og tarmkanalkreft, tykktarmskreft, leverkreft, hudkreft, brystkreft, eggstokkreft, prostatakreft, lymfom, leukemi, nyrekreft, lungekreft, muskelkreft, benkreft, urinblærekreft og hjernekreft.
Forbindelsen eller sammensetningen for anvendelse som angitt over, hvor nevnte forstyrrelse er leukemi, og leukemien er kronisk myelogen leukemi (CML).
Forbindelsen eller sammensetningen for anvendelse som angitt over, hvor nevnte kroniske myelogene leukemi er motstandsdyktig overfor nåværende behandlinger.
Forbindelsen som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, solvat eller krystallform derav, for anvendelse ved behandling av en myeloproliferativ forstyrrelse i et individ med behov for det.
Forbindelsen som angitt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, solvat eller krystallform derav, for anvendelse ved behandling av en myeloproliferativ forstyrrelse i et individ med behov for det.
Ifølge én utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med strukturformel (A):
Ifølge en annen utførelsesform er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for behandling av en angiogenassosiert forstyrrelse, hvor fremgangsmåten omfatter administrering til et individ som trenger det, av en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse med strukturformel (A) eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, polymorfer, krystallformer, N-oksider og individuelle enantiomerer og diastereomerer derav, til et individ som trenger slik behandling.
Ifølge andre utførelsesformer er det tilveiebrakt farmasøytiske preparater og fremstilte gjenstander, inkludert minst én forbindelse med strukturformel (A) eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer og individuelle diastereomerer derav.
Nærmere beskrivelse
A. Uttrykk og definisjoner
Den følgende terminologi og de følgende definisjoner gjelder slik de er brukt i den foreliggende søknad, generelt i overensstemmelse med terminologien anbefalt av International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC):
Uttrykket "heteroatom" henviser til hvilket som helst annet atom enn karbon, for eksempel N, O eller S.
Uttrykket "aromatisk" henviser til en syklisk konjugert molekylenhet med en stabilitet på grunn av delokalisering, som er signifikant større enn den til en hypotetisk lokalisert struktur, slik som Kekulé-strukturen.
Uttrykket "heterosyklisk" henviser, når det er brukt for å beskrive en aromatisk ring, til de aromatiske ringene som inneholder minst ett heteroatom, som definert ovenfor.
Uttrykket "heterosyklisk" henviser, når det er brukt for å beskrive an aromatisk ring, til andre sykliske (det vil si ringinneholdende) grupper enn aromatiske grupper, idet den sykliske gruppen er dannet av mellom 3 og ca. 14 karbonatomer og minst ett heteroatom beskrevet ovenfor.
Uttrykket "substituert heterosyklisk" henviser, både for aromatiske og ikkearomatiske strukturer, til heterosykliske grupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet nedenfor.
Uttrykket "alkyl" henviser til en enverdig, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbongruppe som har fra 1 til ca. 12 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl (også kjent som n-amyl), n-heksyl og lignende. Uttrykket "lavere alkyl" henviser til alkylgrupper med 1-6 karbonatomer.
Uttrykket "substituert alkyl" henviser til alkylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter, slik som hydroksy, alkoksy, merkapto, sykloalkyl, substituert sykloalkyl, heterosyklisk, substituert heterosyklisk, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, aryloksy, substituert aryloksy, halogen, cyano, nitro, amino, amido, aldehyd, acyl, oksyacyl, karboksyl, sulfonyl, sulfonamid, sulfuryl og lignende.
Uttrykket "alkenyl" henviser til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbylgrupper med minst én karbon-karbondobbeltbinding, og som har mellom ca. 2 og ca. 12 karbonatomer, og uttrykket "substituert alkenyl" henviser til alkenylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "alkynyl" henviser til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbylgrupper med minst én karbon-karbontrippelbinding, og som har mellom ca. 2 og ca. 12 karbonatomer, og uttrykket "substituert alkynyl" henviser til alkynylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "aryl" henviser til aromatiske grupper som har mellom ca. 5 og ca.
14 karbonatomer, og uttrykket "substituert aryl" henviser til arylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "heteroaryl" henviser til aromatiske ringer, hvor ringstrukturen er dannet med mellom 3 og ca. 14 karbonatomer og med minst ett heteroatom beskrevet ovenfor, og uttrykket "substituert heteroaryl" henviser til heteroarylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "alkoksy" henviser til resten ─O─alkyl, hvor alkyl er som definert ovenfor, og uttrykket "substituert alkoksy" henviser til alkoksygrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "sykloalkyl" henviser til alkylgrupper som har mellom 3 og ca. 8 karbonatomer ordnet som en ring, og uttrykket "substituert sykloalkyl" henviser til sykloalkylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "alkylaryl" henviser til alkylsubstituerte arylgrupper, og uttrykket "substituert alkylaryl" henviser til alkylarylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "arylalkyl" henviser til arylsubstituerte alkylgrupper, og uttrykket "substituert arylalkyl" henviser til arylalkylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "arylalkenyl" henviser til arylsubstituerte alkenylgrupper, og uttrykket "substituert arylalkenyl" henviser til arylalkenylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "arylalkynyl" henviser til arylsubstituerte alkynylgrupper, og uttrykket "substituert arylalkynyl" henviser til arylalkynylgrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "arylen" henviser til toverdige, aromatiske grupper som har mellom 5 og ca. 14 karbonatomer, og uttrykket "substituert arylen" henviser til arylengrupper som videre bærer én eller flere substituenter beskrevet ovenfor.
Uttrykket "kjemisk forbundet" er definert som å danne en kjemisk enhet hvor to rester danner en direkte kjemisk binding mellom dem.
Uttrykket "kinase" henviser til hvilket som helst enzym som katalyserer addisjonen av fosfatgrupper til en proteinrest; for eksempel katalyserer serin- og treoninkinaser addisjonen av fosfatgrupper til serin- og treoninrester.
Uttrykket "JAK-kinase" henviser til et enzym som finnes i celler i immunsystemet som deltar i cellesignaliseringsprosessen som resulterer i utviklingen av hvite blodlegemer.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" henviser til mengden av forbindelsen eller det farmasøytiske preparatet som vil utløse den biologiske eller medisinske respons i et vev, system, dyr eller menneske som søkes av forskeren, veterinæren, legen eller annen kliniker, f. eks. gjenopprettelse eller opprettholdelse av vaskulostase eller forhindring av kompromisset eller tapet eller vaskulostasen; reduksjon av tumorbyrden; reduksjon av sykelighet og/eller dødelighet.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt" henviser til det faktum at bæreren, fortynneren eller eksipiensen må være kompatibel med de øvrige bestanddelene i preparatet og ikke være skadelig for mottakeren derav.
Uttrykkene "administrering av en forbindelse" og "administrere en forbindelse" henviser til handlingen å gi en forbindelse eller et farmasøytisk preparat til individet som trenger slik behandling.
Uttrykket "antistoff" henviser til intakte molekyler av polyklonale eller monoklonale antistoffer, samt fragmenter derav, slik som Fab- og F(ab')2- Fv- og SCA-fragmenter som er i stand til å binde en epitopdeterminant.
Uttrykket "vaskulostase" henviser til opprettholdelsen av den homøostatiske vaskulære funksjonering som fører til den normale fysiologiske funksjonering.
Uttrykket "vaskulostatiske midler" henviser til midlene som søker å ta hånd om tilstander hvor vaskulostase kompromitteres ved å forebygge tapet av eller gjenopprettelse eller opprettholdelse av vaskulostase.
B. Utførelsesformer av oppfinnelsen
Ifølge en utførelsesform av oppfinnelsen er det tilveiebrakt forbindelser med strukturformel (A) for anvendelse ved behandling av forskjellige sykdommer, forstyrrelser og patologier:
I strukturformel (A) kan X være hvilken som helst av en binding, O, C=O, SO2 eller CH2, og Y kan være en binding eller NR<9>; eller X og Y kan til sammen være en binding. I strukturformel (A) kan videre hver av R<1>og R<2>være hvilken som helst av H, C1-C6-substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert sykloalkyl, substituert eller usubstituert heteroring, substituert eller usubstituert aryl, eller substituert eller usubstituert heteroaryl; eller R<1>og R<2>kan til sammen være en binding; eller R<1>og R<2>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m, hvor hver av p, q, r, n og m uavhengig av hverandre er et helt tall med verdien mellom 0 og 6.
I strukturformel (A) kan videre R<9>være én av H, C1-C6-alkyl, C1-C6-sykloalkyl, forgrenet C1-C6-alkyl, substituert C1-C6-alkyl, C1-C6-aminoalkyl og C1-C6-hydroksyalkyl; G0 kan være én av N, O, H og CH, med det forbehold at dersom G0 er N, kan hver av R<3>og R<4>være én av H, C1-C6-alkyl, C1-C6-substituert eller usubstituert hydroksyalkyl eller aminoalkyl, C1-C6-substituert eller usubstituert forgrenet alkyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heteroaryl; eller R<3>og R<4>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m.
Det er noen ytterligere forbehold som videre er rettet mot G0 i strukturformel (A). Dersom G0 er N, kan nærmere bestemt R<1>og R<9>til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m; eller R<1>og R<4>kan til sammen danne en rest, slik som én av(CH2)m, (CH2)r S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m; eller R<9>og R<4>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m; eller R<3>og R<4>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<6>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m.
Dersom G0 er O i strukturformel (A), kan R<3>være én av H, C1-C6-alkyl og C1-C6-substituert eller usubstituert hydroksyalkyl eller aminoalkyl, substituert eller usubstituert forgrenet alkyl, substituert eller usubstituert sykloalkyl, substituert heterosyklisk rest forbundet gjennom karbon eller nitrogen, substituert eller usubstituert aryl, eller substituert eller usubstituert heteroaryl forbundet gjennom karbon eller nitrogen, uten noen gruppe R<4>; R<1>og R<9>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m; eller R<1>og R<3>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m; eller R<9>og R<3>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR<9>-(CH2)m og (CH2)r-O-(CH2)m.
Dersom G0 = CH i strukturformel (A), kan hver av R<3>og R<4>være én av H, C1-C6-alkyl, C1-C6-substituert eller usubstituert hydroksyalkyl eller aminoalkyl, C1-C6-substituert eller usubstituert forgrenet alkyl, substituert eller usubstituert aryl, C1-C6-substituert eller usubstituert heteroring forbundet gjennom karbon eller nitrogen, eller substituert eller usubstituert heteroaryl forbundet gjennom karbon eller nitrogen; eller R<3>og R<4>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CHR<9>)r-(CHR<9>)m-(CHR<9>)p, (CHR<9>)r-S-(CHR<9>)m, (CHR<9>)r-SO-(CHR<9>)m, (CHR<9>)r-SO2-(CHR<9>)m, (CHR<9>)r-NR<9>-(CHR<9>)m og (CHR<9>)r-O-(CHR<9>)m.
I strukturformel (A) kan G videre være N eller CR<6>, og hver G er uavhengig av hver annen G, med det ytterligere forbehold at ikke mer enn to grupper G kan være N, med det ytterligere forbehold at for hver CR<6>er hver R<6>uavhengig av hver annen gruppe R<6>.
I strukturformel (A) er R<5>videre metyl, og resten Q er som vist nedenfor:
Q =
I resten Q kan hver av R<6>, R<7>og R<8>være én av H, C1-C6-substituert eller usubstituert alkyl, C1-C6-substituert eller usubstituert alkenyl, C1-C6-substituert eller usubstituert alkynyl, C1-C6-substituert eller usubstituert hydroksyalkyl eller aminoalkyl, C1-C6-substituert eller usubstituert forgrenet alkyl, C1-C6-substituert eller usubstituert sykloalkyl, substituert eller usubstituert aryl forbundet gjennom karbon eller et heteroatom, substituert eller usubstituert heteroaryl forbundet gjennom karbon, eller et heteroatom, C1-C6-alkoksy, et halogen, CF3, -OCF3, CHR<3>R<4>, SR<3>, SOR<3>, SO2R<3>, SO2NR<3>R<4>, SO3R<3>, POR<3>, PO2R<3>, PO2NR<3>R<4>, PO2CR<3>R<4>, PO3R<3>, NR<3>R<4>, NO2, CN, OH, CONR<3>R<4>, COR<3>, COOR<3>, NR<3>COR<4>, NR<3>CONR<3>R<4>, OCONR<3>R<4>, CSNR<3>R<4>, CSR<3>, NR<3>CSNR<3>R<4>, SCONR<3>R<4>, SCSNR<3>R<4>eller SCSNR<3>R<4>; eller hvilken som helst av R<6>og R<7>kan til sammen, eller R<7>og R<8>til sammen, eller R<6>og R<8>til sammen, danne en rest uavhengig valgt blant hvilken som helst av -HN-CH=CH-, -HN-N=CH-, -HN-N=N-, -O(CH2)nO-, -S(CH2)nS-, -N=CH-S-, -CH=N-O-, -CH=N-S-, -N=CH-O-, -C=N-O-, -C=N-O-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -O-CH=CH og -S-CH=CH-; eller R<3>og R<4>kan til sammen danne en rest, slik som én av (CHR<9>)r-(CHR<9>)m-(CHR<9>)p, (CHR<9>)r-S-(CHR<9>)m, (CHR<9>)r-SO-(CHR<9>)m, (CHR<9>)r-SO2-(CHR<9>)m, (CHR<9>)r-NR<9>-(CHR<9>)m og (CHR<9>)r-O-(CHR<9>)m.
I strukturformel (A) kan videre A være én av O, NR<3>, CR<3>R<4>, S, SO og SO2; og i resten Q kan G1 være hvilken som helst av CH, N, NH, S og O; og G2 kan være hvilken som helst av CR<7>, N, NH, S og O, idet hver gruppe R<7>er uavhengig av hver annen gruppe R<7>; og dersom G1 eller G2 er NH, S eller O, er Q en 5-leddet, heteroaromatisk ring som eventuelt er kondensert til en 6-leddet, aromatisk eller ikke-aromatisk ring; og dersom G1 eller G2 er N, er Q en 5- eller 6-leddet, aromatisk ring som eventuelt er kondensert til en 6-leddet, aromatisk eller ikke-aromatisk ring, med det ytterligere forbehold at X eller G0 omfatter minst ett heteroatom inkludert med X og valgt blant O, S og N; eller G0 omfatter minst fire ikke-hydrogenatomer, inkludert heteroatomet; og R<3>og R<4>, eller R<1>og R<9>, eller R<1>og R<4>, eller R<9>og R<4>, kan til sammen danne et aromatisk, heteroaromatisk, syklisk eller heterosyklisk ringsystem, eller dersom et ikke-syklisk system er til stede, er mer enn ett heteroatom til stede, og dersom A er NR<3>, omfatter hvilken som helst av R<6>, R<7>og R<8>eller hvilken som helst kombinasjon derav uavhengig minst to ikke-hydrogen-substituenter, eller dersom A er NR<3>, danner Q en kondensert ring fra R<6>til R<7>, eller fra R<7>til R<8>.
Noen eksempelvise forbindelser beskrevet ved hjelp av strukturformel (A) som kan anvendes, omfatter de følgende forbindelser fra og med I til og med CLXII vist nedenfor:
I
VI
XI
XVI
XXI
XXVI
XXXI
XLII
LXXI
LXXVI
LXXXI
CXXII
CXLV
CLVII
Ifølge en annen utførelsesform av oppfinnelsen er det tilveiebrakt forbindelser med den generelle strukturformel (Z):
B-C (Z)
for behandling av forskjellige sykdommer, forstyrrelser og patologier.
Den generelle strukturformel (Z) omfatter to kjemisk forbundne rester B og C. Resten B i den generelle strukturformel (Z) omfatter hvilken som helst rest valgt fra den følgende gruppe:
Resten C i strukturformel (Z) ovenfor omfatter hvilken som helst rest valgt fra den følgende gruppe:
Forbindelsene og fremgangsmåtene som beskrevet heri, eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer og individuelle diastereo-merer derav er anvendbare enten når de administreres alene eller i kombinasjon med andre midler (f.eks. kjemoterapeutiske midler eller terapeutiske proteinmidler beskrevet nedenfor) ved behandling av forskjellige forstyrrelser, inkludert for eksempel myeloproliferative forstyrrelser, proliferativ diabetisk retinopati og andre angiogenforbundne forstyrrelser, inkludert faste tumorer og andre typer av kreft, øyesykdom, betennelse, psoriasis og virusinfeksjon. De krefttypene som kan behandles, omfatter en ernæringsmessig/mage- og tarmkanalkreft, tykktarmskreft, leverkreft, hudkreft, brystkreft, eggstokkreft, prostatakreft, lymfom, leukemi (inkludert akutt myelogen leukemi og kronisk myelogen leukemi), nyre-kreft, lungekreft, muskelkreft, benkreft, urinblærekreft eller hjernekreft.
Noen eksempler på sykdommene og forstyrrelsene som kan behandles, omfatter også okular neovaskularisering, hemangiomer hos barn, organhypoksi, vaskulær hyperplasi, organtransplantatavvisning, lupus, multippel sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type 1 diabetes og komplikasjoner fra diabetes, inflammatorisk sykdom, akutt pankreatitt, kronisk pankreatitt, astma, allergier, åndenødssyndrom hos voksne, hjerte- og karsykdom, leversykdom, andre blodforstyrrelser, astma, rhinitt, atopisk dermatitt, autoimmune tyreoid forstyrrelser, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, metastatisk melanom, Kaposis sarkom, multippelmyelom, tilstander forbundet med cytokiner og andre autoimmunsykdommer, inkludert glomerulonefritt, sklerodermi, kronisk tyreoiditt, Graves' sykdom, autoimmun gastritt, autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun nøytropeni, trombocytopeni, atopi (f.eks. allergisk astma, atopisk dermatitt eller allergisk rhinitt), kronisk aktiv hepatitt, myasthenia gravis, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom, "graft versus host disease", neurodegenerative sykdommer inkludert bevegelsesneuronsykdom, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrof lateralsklerose, Huntingtons sykdom, cerebral iskemi eller neurodegenerativ sykdom forårsaket av traumatisk skade, slag, glutamatneurotoksisitet eller hypoksi, iskemisk/reperfusjonsskade ved slag, hjertemuskeliskemi, renal iskemi, hjerteanfall, hjertehypertrofi, aterosklerose og arteriosklerose, organhypoksi og blodplateaggregasjon.
Eksempler på noen ytterligere sykdommer og forstyrrelser som kan behandles, omfatter også cellemediert hypersensitivitet (allergisk kontaktdermatitt, hypersensitivitetspneumonitt), reumatiske sykdommer (f.eks. systemisk lupus erythematosus (SLE), ungdomsartritt, Sjøgrens syndrom, sklerodermi, polymyositt, ankyloserende spondylitt, psoriatisk artritt), virussykdommer (Epstein-Barr-virus, hepatitt B, hepatitt C, HIV, HTLV1, varicella zoster-virus, humant papillomvirus), matallergi, kutanøs betennelse og immunsuppresjon indusert av faste tumorer.
Den foreliggende beskrivelse omtaler også fremstilte gjenstander som kan omfatte et emballeringsmateriale og et farmasøytiske preparat inneholdt i emballeringsmaterialet. Emballeringsmaterialet kan omfatte en merkelapp som angir at det farmasøytiske preparatet kan anvendes til behandling av én eller flere forstyrrelser identifisert ovenfor.
Det farmasøytiske preparat kan omfatte en forbindelse som beskrevet heri. I tillegg til en forbindelse som beskrevet heri kan det farmasøytiske preparat også inneholde andre terapeutiske midler, og kan for eksempel formuleres ved å anvende vanlige faste eller flytende vehikler eller fortynningsmidler, samt farmasøytiske additiver av en type som er passende for den ønskede administreringsmåte (for eksempel eksipienser, bindemidler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, smaksstoffer etc.) i henhold til teknikker som er kjent på fagområdet for farmasøytisk formulering.
Ved én utførelsesform tilveiebringer således oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter et terapeutisk middel og en forbindelse som beskrevet heri.
Forbindelsen er til stede i en konsentrasjon som er effektiv til behandling av for eksempel kreft, eller til behandling av en annen sykdom eller forstyrrelse beskrevet ovenfor.
Forbindelsene som beskrevet heri kan formuleres i terapeutiske preparater som naturlig forekommende eller saltformer. Farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter omfatter baseaddisjonssaltene (dannet med frie karboksyl- eller andre anioniske grupper) som kan avledes fra uorganiske baser, slik som for eksempel natrium-, kalium-, Ammonium-, kalsium- eller jern(III)hydroksider, og slike organiske baser som isopropylamin, trimetylamin, 2-etylaminoetanol, histidin, prokain og lignende. Slike salter kan også dannes som syreaddisjonssalter med hvilke som helst frie kationiske grupper, og vil vanligvis bli dannet med uorganiske syrer, slik som for eksempel saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer, slik som eddiksyre, sitronsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, vinsyre, mandelsyre og lignende.
Salter som beskrevet heri kan omfatte aminsalter dannet ved protoneringen av en aminogruppe med uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende. Salter som beskrevet heri kan også omfatte aminsalter dannet ved protoneringen av en aminogruppe med egnede organiske syrer, slik som p-toluensulfonsyre, eddiksyre, metansulfonsyre og lignende. Ytterligere eksipienser som er påtenkt for anvendelse i utøvelsen av den foreliggende oppfinnelse, er slike som er tilgjengelige for dem med fagkunnskaper på området, for eksempel slike som finnes i United States Pharmacopeia, vol. XXII, og National Formulary, vol. XVII, US Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, MD (1989). I tillegg er polymorfer av oppfinnelsesforbindelsene inkludert i den foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytiske sammensetninger som beskrevet heri kan administreres ved hjelp av hvilket som helst egnet middel, for eksempel oralt, slik som i form av tabletter, kapsler, granuler eller pulvere; sublingualt; bukkalt; parenteralt, slik som ved hjelp av subkutan, intravenøs, intramuskulær, intratekal eller intracisternal injeksjon eller ved infusjonsteknikker (f.eks. som sterile, injiserbare vandige eller ikke-vandige løsninger eller suspensjoner); nasalt, slik som ved inhalasjonsspray; topisk, slik som i form av en krem eller salve; eller rektalt, slik som i form av suppositorier; i doseringsenhetsformuleringer inneholdende ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable vehikler eller fortynningsmidler. De foreliggende forbindelser kan for eksempel administreres i en form som er egnet for umiddelbar frigivelse eller langvarig frigivelse. Umiddelbar frigivelse eller langvarig frigivelse kan oppnås ved bruk av egnede farmasøytiske sammensetninger som omfatter de foreliggende forbindelser, eller særlig i tilfellet med langvarig frigivelse ved bruk av slike anordninger som subkutane implantater eller osmotiske pumper. De foreliggende forbindelser kan også administreres liposomalt.
I tillegg til primater, slik som mennesker, kan mange forskjellige andre pattedyr behandles i henhold til fremgangsmåten som beskrevet heri. For eksempel kan pattedyr, inkludert kyr, sauer, geiter, hester, hunder, katter, marsvin, rotter eller andre storfe-, småfe-, heste-, hunde-, katte-, gnager- eller musearter behandles.
Fremgangsmåten kan imidlertid også praktiseres på andre arter, slik som fuglearter (f.eks. kyllinger).
De farmasøytiske sammensetningene for administreringen av forbindelsene ifølge denne utførelsesformen, enten alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler, kan passende presenteres i doseringsenhetsform, og kan fremstilles ved hjelp av hvilken som helst av fremgangsmåtene som er godt kjent innen farmasien. Alle fremgangsmåter omfatter å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med bæreren som utgjør én eller flere tilleggsbestanddeler. Generelt fremstilles de farmasøytiske sammensetningene ved jevnt og intimt å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med en flytende bærer eller en finmalt, fast bærer eller begge deler, og så om nødvendig forme produktet til den ønskede formulering. I den farmasøytiske sammensetningen er den aktive målforbindelse inkludert i en tilstrekkelig mengde til å gi den ønskede effekt på sykdommers utvikling eller tilstand. De farmasøytiske sammensetningene som inneholder den aktive bestanddel, kan være i en form egnet for oral bruk, for eksempel som tabletter, pastiller, sugetabletter, vandige eller oljeholdige suspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller myke kapsler, eller siruper eller eliksirer.
Sammensetninger ment for oral bruk kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode som er kjent på fagområdet for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger, og slike sammensetninger kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og konserveringsmidler, for å gi farmasøytisk elegante og velsmakende preparater. Tabletter inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstillingen av tabletter. Disse eksipiensene kan for eksempel være inerte fortynningsmidler, slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreringsmidler, for eksempel maisstivelse, eller alginsyre; bindemidler, for eksempel stivelse, gelatin eller akasie, og smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagte eller belagt ved hjelp av kjente teknikker for å forsinke desintegrasjon og absorpsjon i mage- og tarmkanalen, og derved gi en vedvarende virkning over et lengre tidsrom. For eksempel kan et slikt tidsforsinkelsesmateriale som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat anvendes. De kan også være belagt for å danne osmotiske, terapeutiske tabletter for kontrollert frigivelse.
Formuleringer for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium, for eksempel peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienser egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser er oppslemmingsmidler, for eksempel natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi og akasiegummi; dispergerings- eller fuktemidler kan være et naturlig forekommende fosfatid, for eksempel lecitin, eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksid og fettsyrer, for eksempel polyoksyetylenstearat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid og langkjedede alifatiske alkoholer, for eksempel heptadekaetylenoksycetanol, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid og delestere avledet fra fettsyrer og en heksitol, slik som polyoksyetylensorbitolmonooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid og delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel polyetylensorbitanmonooleat. Også anvendbart som et løseliggjøringsmiddel er for eksempel polyetylenglykol. De vandige suspensjonene kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, for eksempel etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin.
Oljesuspensjoner kan formuleres ved å oppslemme den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, for eksempel jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje, slik som flytende parafin. Oljesuspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, for eksempel bievoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsmidler, slik som dem angitt ovenfor, og smaksmidler kan tilsettes for å gi et smakfullt oralt preparat. Disse sammensetningene kan konserveres ved tilsetningen av en antioksidant, slik som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann gir den aktive bestanddel i blanding med et dispergeringseller fuktemiddel, oppslemmingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert ved dem som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienser, for eksempel søtnings-, smaks- og fargemidler, kan også være til stede.
Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, for eksempel glyserol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et demulgeringsmiddel, et konserveringsmiddel og smaks- og fargemidler.
De farmasøytiske sammensetningen kan være i form av en steril, injiserbar vandig eller oljeholdig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til kjent teknikk ved å anvende de egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler som er nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare preparatet kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et parenteralt akseptabelt fortynnings- eller løsningsmiddel, eller samløsnings- eller komplekseringsmiddel eller dispergeringsmiddel eller eksipiens eller kombinasjon derav, for eksempel 1,3-butandiol, polyetylenglykoler, polypropylenglykoler, etanol eller andre alkoholer, povidoner, forskjellige kvaliteter av TWEEN-overflateaktivt middel, natriumdodekylsulfat, natriumdeoksykolat, dimetylacetamid, polysorbater, poloksamerer, syklodekstriner, lipider og eksipienser, slik som uorganiske salter (f.eks. natriumklorid), buffermidler (f.eks. natriumsitrat, natriumfosfat) og sukkerstoffer (f.eks. sakkarose og dekstrose). Blant de akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes, er vann, dekstroseløsninger, Ringers løsninger og isoton natriumkloridløsning. I tillegg anvendes vanligvis sterile, faste oljer som et løsningsmiddel eller oppslemmingsmedium. For dette formål kan hvilken som helst blandet fast olje anvendes, inkludert syntetiske monoeller diglyserider. I tillegg kan fettsyrer, slik som oljesyre, finne anvendelse ved fremstillingen av injiserbare midler.
Avhengig av tilstanden som behandles, kan disse farmasøytiske sammensetningene formuleres og administreres systemisk eller lokalt. Teknikker for formulering og administrering kan finnes i den siste utgaven av "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co., Easton Pa.). Egnede administreringsveier kan for eksempel omfatte oral eller transmukosal administrering; samt parenteral avlevering, inkludert intramuskulær, subkutan, intramedullær, intratekal, intraventrikulær, intravenøs, intraperitoneal eller intranasal administrering. For injeksjon kan de farmasøytiske sammensetningene som beskrevet heri formuleres i vandige løsninger, fortrinnsvis i fysiologisk kompatible buffere, slik som Hanks løsning, Ringers løsning eller fysiologisk bufret saltløsning. For vevs- eller celleadministrering kan penetreringsmidler passende for den bestemte barriere som skal gjennomtrenges, anvendes i formuleringen. Slike penetreringsmidler er generelt kjent på fagområdet. Farmasøytiske formuleringer for parenteral administrering omfatter vandige løsninger av de aktive forbindelsene i vannløselig form. I tillegg kan suspensjoner av de aktive forbindelsene fremstilles som passende oljeholdige injeksjonssuspensjoner. Egnede lipofile løsningsmidler eller vehikler omfatter fettoljer, slik som sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, slik som etyloleat eller triglyserider, eller liposomer. Vandige injeksjonssuspensjoner kan inneholde stoffer som øker viskositeten til suspensjonen, slik som natriumkarboksymetylcellulose, sorbitol eller dekstran. Eventuelt kan suspensjonen også inneholde egnede stabiliseringsmidler eller midler som øker løseligheten av forbindelsene for å muliggjøre fremstillingen av høykonsentrerte løsninger.
Forbindelsene som beskrevet heri kan også administreres i form av suppositorier for rektal administrering av legemidlet. Disse preparatene kan fremstilles ved å blande legemidlet med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved endetarmstemperaturen, og som derfor vil smelte i endetarmen slik at legemidlet frigis. Slike materialer er kakaosmør og polyetylenglykoler.
For topisk bruk anvendes kremer, salver, geleer, oppløsninger eller suspensjoner etc. som inneholder forbindelsene som beskrevet heri. (For denne søknads formål skal topisk applikasjon omfatte munnvann og gurglevann.)
Ved én utførelsesform administreres oppfinnelsesforbindelsene i kombinasjon med et antiinflammatorisk middel, antihistaminer, kjemoterapeutisk middel, immunmodulator, terapeutisk antistoff eller en proteinkinaseinhibitor, for eksempel en tyrosinkinaseinhibitor, til et individ som trenger slik behandling. Uten at man ønsker å være begrensende, omfatter kjemoterapeutiske midler antimetabolitter, slik som metotreksat, DNA-kryssbindingsmidler, slik som cisplatin/karboplatin; alkyleringsmidler, slik som canbusil; topoisomerase I-inhibitorer, slik som daktinomycin; mikrorørinhibitorer, slik som taxol (paklitaxel) og lignende. Andre kjemoterapeutiske midler omfatter for eksempel et vinkaalkaloid, et antibiotikum av mitomycintype, antibiotikum av bleomycintype, antifolat, kolchicin, demekolin, etoposid, taxan, antrasyklinantibiotikum, doksorubicin, daunorubicin, karminomycin, epirubicin, idarubicin, mitoksantron, 4-dimetoksydaunomycin, 11-deoksydaunorubicin, 13-deoksydaunorubicin, adriamycin-14-benzoat, adriamycin-14-oktanoat, adriamycin-14-naftalenacetat, amsakrin, karmustin, syklofosfamid, cytarabin, etoposid, lovastatin, melfalan, topetekan, oksaliplatin, klorambucil, mettreksat, lomustin, tioguanin, asparaginase, vinblastin, vindesin, tamoksifen eller mekloretamin. Uten at man ønsker å være begrensende, omfatter terapeutiske antistoffer slike antistoffer som er rettet mot HER2-proteinet, slik som trastuzumab; antistoffer rettet mot vekstfaktorer eller vekstfaktorreseptorer, slik som bevacizumab, som retter seg mot vaskulær endotelvekstfaktor, og OSI-774, som er rettet mot epidermal vekstfaktor; antistoffer rettet mot slike integrinreseptorer som vitaxin (også kjent som MEDI-522) og lignende. Klasser av antikreftmidler egnet for bruk i sammensetninger og fremgangsmåter som beskrevet heri omfatter
1) alkaloider, inkludert mikrorørinhibitorer (f.eks. vinkristin, vinblastin og vindesin etc.), mikrorørstabiliseringsmidler (f.eks. paklitaxel [taxol] og docetaxel, taxotere etc.) og kromatinfunksjonsinhibitorer, inkludert topoisomeraseinhibitorer, slik som epipodofyllotoksiner (f.eks. etoposid [VP-16] og teniposid [VM-26] etc.) og midler som retter seg mot topoisomerase I (f.eks. kamptotecin og isirinotekan [CPT-11] etc.); 2) kovalente DNA-bindingsmidler [alkyleringsmidler], inkludert nitrogenholdige sennepsforbindelser (f.eks. mekloretamin, klorambucil, syklofosfamid, ifosfamid og busulfan [myleran] etc.), nitrosoureaforbindelser (f.eks. karmustin, lomustin og semustin etc.) og andre alkyleringsmidler (f.eks. dakarbazin, hydroksymetylmelamin, tiotepa og mitosycin etc.); 3) ikkekovalente DNA-bindende midler [antitumorantibiotika], inkludert nukleinsyreinhibitorer (f.eks. daktinomycin [aktinomycin D] etc.), antrasykliner (f.eks. daunorubicin [daunomycin og cerubidin], doksorubicin [adriamycin] og idarubicin [idamycin] etc.), antracendioner (f.eks. antrasyklinanaloger, slik som [mitoksantron] etc.), bleomyciner (blenoksan) etc. og plikamycin (mitramycin) etc.; 4) antimetabolitter, inkludert antifolater (f.eks. metotreksat, folex og mexat etc.), purinantimetabolitter (f.eks. 6-merkaptopurin [6-MP, purinetol], 6-tioguanin [6-TG], azatioprin, asyklovir, ganciklovir, klordeoksyadenosin, 2-klordeoksyadenosin [CdA] og 2'-deoksykoformycin [pentostatin] etc.), pyrimidinantagonister (f.eks. fluorpyrimidiner [f.eks. 5-fluoruracil (adrucil), 5-fluordeoksyuridin (FdUrd) (floksuridin)] etc.) og cytosinarabinosider (f.eks. cytosar [ara-C] og fludarabin etc.); 5) enzymer, inkludert L-asparaginase; 6) hormoner, inkludert glukokortikoider, slik som antiøstrogener (f.eks. tamoksifen etc.), ikke-steroidale antiandrogener (f.eks. flutamid etc.) og aromataseinhibitorer (f.eks. anastrozol [arimideks] etc.); 7) platinaforbindelser (f.eks. cisplatin og karboplatin etc.); 8) monoklonale antistoffer konjugert med antikreftlegemidler, toksiner og/eller radionuklider etc.; 9) modifiseringsmidler for biologisk respons (f.eks. interferoner [f.eks. IFN-alfa. etc.] og interleukiner [f.eks. IL-2 etc.] etc.); 10) adoptiv immunterapi; 11) hematopoesevekstfaktorer; 12) midler som induserer tumorcelledifferensiering (f.eks. heltransretinoinsyre etc.); 13) genterapiteknikker; 14) antisenseterapiteknikker; 15) tumorvaksiner; 16) terapier rettet mot tumormetastaser (f.eks. batimistat etc.); og 17) inhibitorer av angiogenese.
Den farmasøytiske sammensetningen og fremgangsmåten som beskrevet heri kan videre omfatte andre terapeutisk aktive forbindelser, som angitt her, som vanligvis anvendes ved behandlingen av de ovenfor nevnte patologiske tilstander. Eksempler på andre terapeutiske midler omfatter de følgende: syklosporiner (f.eks. syklosporin A), CTLA4-Ig, antistoffer, slik som ICAM-3, anti-IL-2-reseptor (anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, midler som blokkerer interaksjonen mellom CD40 og gp39, slik som antistoffer som er spesifikke for CD40 og/eller gp39 (det vil si CD154), fusjonsproteiner konstruert fra CD40 og gp39 (CD40Ig og CD8gp39), inhibitorer, slik som kjernetranslokasjonsinhibitorer, av NF-kappa B-funksjon, slik som deoksyspergualin (DSG), kolesterolbiosynteseinhibitorer, slik som HMG-CoA-reduktaseinhibitorer (lovastatin og simvastatin), ikke-steroidholdige, antiinflammatoriske legemidler (NSAID-er), slik som ibuprofen, og syklooksygenaseinhibitorer, slik som rofekoksib, steroider, slik som prednison eller deksametason, gullforbindelser, anti-proliferative midler, slik som metotreksat, FK506 (takrolimus, Prograf), mykofenolatmofetil, cytotoksiske legemidler, slik som azatioprin og syklofosfamid, TNF- α- inhibitorer, slik som tenidap, anti-TNF-antistoffer eller oppløselig TNF-reseptor, og rapamycin (sirolimus eller rapamun), eller derivater derav.
Andre midler som kan administreres i kombinasjon med oppfinnelsesforbindelser, omfatter terapeutiske proteinmidler, slik som cytokiner, immunmodulatormidler og antistoffer. Slik det er brukt her, omfatter uttrykket "cytokin" kjemokiner, interleukiner, lymfokiner, monokiner, kolonistimulerende faktorer og reseptorforbundne proteiner, og funksjonelle fragmenter derav. Slik det er brukt her, henviser uttrykket "funksjonelt fragment" til et polypeptid eller peptid som har biologisk funksjon eller aktivitet som identifiseres gjennom en definert funksjonell analyse.
Cytokinene omfatter monocyttaktiverende polypeptid II fra endotel (EMAP-II), granulocyttmakrofag-CSF (GM-CSF), granulocytt-CSF (G-CSF), makrofag-CSF (M-CSF), IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 og IL-13, interferoner og lignende, og som er forbundet med en bestemt biologisk, morfologisk eller fenotypisk endring i en celle eller cellemekanisme.
Når andre terapeutiske midler anvendes i kombinasjon med forbindelsene som beskrevet heri, kan de anvendes for eksempel i mengder som angitt i Physician Desk Reference (PDR), eller som ellers bestemt av en som har vanlige fagkunnskaper på området.
Ved behandlingen eller forebyggelsen av tilstander som involverer cellulær proliferasjon, kan et passende doseringsnivå vanligvis være mellom ca. 0,01 og ca. 1000 mg pr. 1 kg pasientkroppsvekt pr. dag, som kan administreres i enkelt- eller flerdoser. For eksempel kan doseringsnivået være mellom ca. 0,01 og ca. 250 mg/kg pr. dag; snevrere mellom ca. 0,5 og ca. 100 mg/kg pr. dag. Et egnet doseringsnivå kan være mellom ca. 0,01 og ca. 250 mg/kg pr. dag, mellom ca. 0,05 og ca. 100 mg/kg pr. dag, eller mellom ca. 0,1 og ca. 50 mg/kg pr. dag, eller ca. 1,0 mg/kg pr. dag. Innenfor dette området kan doseringen for eksempel være mellom ca. 0,05 og ca. 0,5 mg/kg pr. dag, eller mellom ca. 0,5 og ca. 5 mg/kg pr. dag, eller mellom ca. 5 og ca. 50 mg/kg pr. dag. For oral administrering kan preparatene tilveiebringes i form av tabletter som inneholder mellom ca.
1,0 og ca. 1000 mg av den aktive bestanddel, for eksempel ca. 1,0, ca. 5,0, ca. 10,0, ca. 15,0, ca. 20,0, ca. 25,0, ca. 50,0, ca. 75,0, ca. 100,0, ca. 150,0, ca. 200,0, ca. 250,0, ca. 300,0, ca. 400,0, ca. 500,0, ca. 600,0, ca. 750,0, ca. 800,0, ca. 900,0 og ca. 1000,0 mg av den aktive bestanddel for den symptomatiske regulering av dosering til pasienten som skal behandles. Forbindelsene kan administreres ved et regime på 1-4 ganger pr. dag, slik som én eller to ganger daglig. Det kan være et tidsrom uten administrering etterfulgt av et annet administreringsregime.
Det vil imidlertid forstås at det bestemte dosenivå og doseringshyppighet for enhver bestemt pasient kan variere og kan avhenge av mange forskjellige faktorer, inkludert aktiviteten til den bestemte forbindelse som anvendes, den metabolske stabiliteten og virkningsvarigheten til den forbindelsen, alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstanden, kjønnet, kosten, administreringsmåten og -tiden, utskillingshastigheten, legemiddelkombinasjonen, alvorligheten av den bestemte tilstand og verten som gjennomgår behandling.
Forbindelser som beskrevet heri kan anvendes alene eller i kombinasjon med en effektiv mengde av et terapeutisk antistoff (eller terapeutisk fragment derav), et kjemoterapeutisk eller et immuntoksisk middel, for behandling av tumorer. Illustrerende eksempler på kjemoterapeutiske midler som kan anvendes for dette formål, omfatter doksorubicin, docetaxel eller taxol. Det skal videre forstås at oppfinnelsen omfatter kombinasjonsterapi som omfatter en forbindelse som beskrevet heri, inkludert vaskulostatiske midler, slik som tyrosin-, serin- eller treoninkinaseinhibitorer, og hvilket som helst kjemoterapeutisk middel eller terapeutisk antistoff.
C. Eksempler
De følgende eksempler er tilveiebrakt for ytterligere å illustrere fordelene og trekkene som beskrevet heri.
Eksempel 1
Generelle fremgangsmåter
Alle forsøk ble utført under vannfrie betingelser (det vil si tørre løsemidler) i en argonatmosfære, bortsett fra der hvor det er angitt anvendelse av ovnstørket apparatur og anvendelse av standardteknikker for håndtering av luftfølsomme materialer. Vandige løsninger av natriumbikarbonat (NaHCO3) og natriumklorid (saltløsning) var mettet.
Analytisk tynnsjiktkromatografi (TLC) ble utført på Merck Kieselgel 60 F254-plater med visualisering ved hjelp av ultrafiolett og/eller anis-aldehyd-, kaliumpermanganat- eller fosfomolybdensyrebad. Reversfase-HPLC-kromatografi ble utført på Gilson 215 væskebehandler utstyrt med Waters SymmetryShield RP18, 7 μm (40 x 100 mm) Prep-Pak-magasin. Mobil fase besto av standard acetonitril (ACN) og DI-vann, hver med 0,1 % TFA tilsatt. Rensing ble utført ved en strømningshastighet på 40 ml/minutt. NMR-spektra:<1>H-kjernemagnetisk resonansspektra ble tatt opp ved 500 MHz. Data er vist på følgende måte: kjemiske skift, multiplisitet (s = singlett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, qn = kvintett, dd = dublett av dubletter, m = multiplett, br s = bred singlett), koblingskonstant (J/Hz) og integrasjon. Koblingskonstant ble tatt direkte fra spektrene og er ukorrigerte. Lavoppløsningsmassespektra: ionisering ved elektrospray (ES+) ble brukt. Det protonerte moderion (M H) eller fragment av største masse er angitt. Analytisk gradient besto av 10 % ACN i vann trappet opp til 100 % ACN i løpet av 5 minutter med mindre annet er angitt.
Eksempel 2
N<4>-(4-metoksyfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 1)
1
En blanding av 4-klorpyrimidin-2-ylamin (0,30 g, 2,3 mmol) og 4-metoksyfenylamin (0,30 g, 2,4 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til EtOAc), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 1 (0,23 g, 45 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,69 (s, 3 H), 5,84 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 217 (M H)<+>.
Eksempel 3
N<4>-(4-metoksyfenyl)-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse I)
I
For å syntetisere forbindelse I ble mellomprodukt 1 beskrevet ovenfor og mellomprodukt 2 brukt. Mellomprodukt 2, 1-[2-(4-bromfenoksy)etyl]pyrrolidin, vist nedenfor, er kommersielt tilgjengelig og ble brukt som det ble mottatt.
En suspensjon av mellomprodukt 1 (74 mg, 0,34 mmol), mellomprodukt 2 (0,10 g, 0,37 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,022 mmol), Xantphos (26 mg, 0,05 mmol) og kalium-tert.-butoksid (80 mg, 0,71 mmol) i dioksan/DMF (3/1; 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen I (20 mg TFA-salt, 11 %) som et brunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,80-1,95 (m, 2 H), 1,95-2,10 (m, 2 H), 3,05-3,20 (m, 2 H), 3,55-3,65 (m, 4 H), 3,77 (s, 3 H), 4,29 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 6,30 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,89 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 9,87 (br s, 1 H), 10,22 (br s, 1 H), 10,44 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 406 (M H)<+>.
Eksempel 4
4-[4-(4-metoksyfenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-pyrrolidin-1-yletyl)benzensulfonamid (forbindelse II)
II
For å syntetisere forbindelse II ble mellomprodukt 1 beskrevet ovenfor og mellomprodukt 3 brukt. Mellomprodukt 3, 4-brom-N-(2-pyrrolidin-1-yletyl)benzensulfonamid, hvor formelen er vist nedenfor, ble syntetisert fra 4-bromfenylsulfonylklorid og 2-aminoetylpyrrolidin, ved å anvende vanlig kjente synteseteknikker.
3
En suspensjon av mellomprodukt 1 beskrevet ovenfor (70 mg, 0,32 mmol), mellomprodukt 3 (0,12 g, 0,36 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,022 mmol), Xantphos (26 mg, 0,05 mmol) og kalium-tert.-butoksid (80 mg, 0,71 mmol) i dioksan/DMF (3/1; 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen II (0,16 g TFA-salt, 85 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,80-1,95 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 4 H), 3,23 (q, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,50-3,60 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 6,41 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,85-7,95 (m, 2 H), 7,96 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 9,64 (br s, 1 H), 10,21 (br s, 1 H), 10,71 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 469 (M H)<+>.
Eksempel 5
4-[4-(4-hydroksyfenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-pyrrolidin-1-yletyl)benzensulfonamid (forbindelse III)
III
Til en løsning av forbindelse II beskrevet ovenfor (50 mg, 0,09 mmol) i DCM (6 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt BBr3 (0,1 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet NaHCO3-løsning inntil pH ca.
7, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (30 ml). Det organiske laget ble fraskilt og vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste stoff ble oppløst på nytt i en minimal mengde EtOAc. Heksan ble tilsatt inntil fast stoff feltes ut, og tittelforbindelsen III ble frafiltrert som et hvitt, fast stoff (25 mg, 64 %) uten videre rensing.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,55-1,65 (m, 4 H), 2,30-2,40 (m, 4 H), 2,43 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,82 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,20 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 9,08 (br s, 1 H), 9,70 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 455 (M H)<+>.
Eksempel 6
4-(4-klorpyrimidin-2-ylamino)-N-(2-pyrrolidin-1-yletyl)benzensulfonamid (mellomprodukt 4)
4
En blanding av 4-klorpyrimidin-2-ylamin (1,0 g, 7,8 mmol), det ovenfor beskrevne mellomprodukt 3 (2,6 g, 7,8 mmol), Pd(OAc)2 (90 mg, 0,40 mmol), Xantphos (0,50 g, 0,86 mmol) og kalium-tert.-butoksid (2,2 g, 20 mmol) ble oppslemmet i dioksan (30 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 16 timer. Blandingen ble helt over i vann (30 ml), og det ble ekstrahert med EtOAc (60 ml). Det organiske laget ble fraskilt og vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 25 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 4 (0,15 g, 5 %) som et brunt, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 382 (M H)<+>.
Eksempel 7
4-[4-(3-metoksyfenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-pyrrolidin-1-yletyl)benzensulfonamid (forbindelse IV)
IV
En blanding av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 4 (0,10 g, 0,26 mmol) og 3-metoksyfenylamin (0,05 ml, 0,45 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (6 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 1,5 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert.
Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen IV (55 mg TFA-salt, 36 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,80-1,90 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 4 H), 3,24 (q, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,50-3,60 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 6,40 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,91 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 8,10 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 9,59 (br s, 1 H), 9,87 (br s, 1 H), 10,38 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 469 (M H)<+>.
Eksempel 8
4-[4(3-hydroksyfenylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-pyrrolidin-1-yletyl)benzensulfonamid (forbindelse V)
V
Til en løsning av den ovenfor beskrevne forbindelse IV (30 mg, 0,05 mmol) i DCM (6 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt BBr3 (0,1 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet NaHCO3-løsning inntil pH ca.
7, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (30 ml). Det organiske laget ble fraskilt og vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen V (13 mg TFA-salt, 46 %) som et gråhvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,80-1,90 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 4 H), 3,20-3,30 (m, 2 H), 6,39 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,90 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,08 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 9,48 (br s, 1 H), 9,57 (br s, 1 H), 9,86 (br s, 1 H), 10,41 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 455 (M H)<+>.
Eksempel 9
Benzo[1,3]dioksol-5-yl-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 5)
O
5
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,30 g, 2,1 mmol), 5-brombenzo[1,3]dioksol (0,45 g, 2,2 mmol), Pd(OAc)2 (30 mg, 0,13 mmol), Xantphos (0,15 g, 0,26 mmol) og kalium-tert.-butoksid (0,45 g, 4,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (15 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (20 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 50 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 5 (0,10 g, 18 %) som et hvitt, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 264 (M H)<+>.
Eksempel 10
N<4>-benzo[1,3]dioksol-5-yl-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse VI)
VI
For å syntetisere forbindelse VI ble mellomprodukt 5 beskrevet ovenfor og mellomprodukt 6 brukt. Mellomprodukt 6, 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin, hvor formelen er vist nedenfor, ble syntetisert i to trinn, først ved alkylering av 4-nitrofenol under anvendelse av 2-kloroetylpyrrolidin, etterfulgt av reduksjon, hvorved man fikk anilinderivatet.
6
Vanlig kjente synteseteknikker ble brukt for å syntetisere mellomprodukt 6. En blanding av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 5 (90 mg, 0,34 mmol), mellomprodukt 6 (95 mg, 0,46 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol), Xantphos (30 mg, 0,05 mmol) og cesiumkarbonat (0,30 g, 0,9 mmol) ble oppslemmet i dioksan (10 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (20 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen VI (40 mg TFA-salt, 21 %) som et brunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,85-1,95 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 3,10-3,20 (m, 2 H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 6,07 (s, 2 H), 6,90-7,00 (m, 4 H), 7,19 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 9,60 (br s, 1 H), 9,89 (br s, 1 H), 10,32 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 434 (M H)<+>.
Eksempel 11
(4-klor-3-metoksyfenyl)-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 7)
7
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,50 g, 3,5 mmol), 4-brom-1-klor-2-metoksybenzen (0,65 ml, 4,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,17 g, 0,19 mmol), Xantphos (0,22 g, 0,38 mmol) og cesiumkarbonat (2,3 g, 7,1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 40 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 7 (0,55 g, 55 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,18 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 7,35 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,91 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 284 (M H)<+>.
Eksempel 12
(4-klor-3-metoksyfenyl)-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)metylamin (mellomprodukt 8)
8
En suspensjon av mellomprodukt 7 (0,50 g, 1,8 mmol) og natriumhydrid (60 % i mineralolje, 0,15 g, 3,8 mmol) i THF (10 ml) ble omrørt under argonatmosfære ved 0 °C i 5 minutter. Metyljodid (0,15 ml, 2,4 mmol) ble sprøytet ved samme temperatur til blandingen ovenfor. Den resulterende løsning ble omrørt fra 0 °C til romtemperatur i løpet av 15 minutter og videre omrørt ved romtemperatur i ytterligere 17 timer. Reaksjonen ble stanset med vann (10 ml), og så ble det ekstrahert med EtOAc (30 ml). Det organiske laget ble fraskilt og vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 20 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 8 (0,20 g, 38 %) som et hvitt, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 298 (M H)<+>.
Eksempel 13
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-N<4>,5-dimetylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse VII)
VII
En blanding av mellomprodukt 8 (0,15 g, 0,49 mmol) og mellomprodukt 6 (0,15 g, 0,73 mmol), som hver er beskrevet ovenfor, ble oppslemmet i eddiksyre (8 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 17 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (15 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen VII (0,14 g TFA-salt, 49 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,85-1,95 (m, 2 H), 2,00-2,10 (m, 2 H), 3,08-3,18 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,55-3,65 (m, 4 H), 3,85 (s, 3 H), 4,27 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 9,85 (br s, 1 H), 10,04 (br s, 1 H), 10,32 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 468 (M H)<+>.
Eksempel 14
(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)-(4-klorfenyl)amin (mellomprodukt 9)
9
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,30 g, 2,1 mmol), 1-brom-4-klorbenzen (0,60 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,10 mmol), Xantphos (0,12 g, 0,20 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (20 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 30 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 9 (0,15 g, 28 %) som et blekgult, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 254 (M H)<+>.
Eksempel 15
N<4>-(4-klorfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse VIII)
VIII
En blanding av de ovenfor beskrevne mellomprodukter 9 (0,15 g, 0,60 mmol) og 6 (0,20 g, 0,97 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (8 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 6 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (15 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Det resulterende brune, faste stoff ble frafiltrert og videre renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen VIII (38 mg TFA-salt, 12 %) som en brun olje.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,80-1,95 (m, 2 H), 2,00-2,10 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 3,10-3,20 (m, 2 H), 3,55-3,65 (m, 4 H), 3,77 (s, 3 H), 4,28 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 9,48 (br s, 1 H), 9,84 (br s, 1 H), 10,10 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 424 (M H)<+>.
Eksempel 16
2-(4-aminofenoksy)etanol (mellomprodukt 10)
En løsning av 2-(4-nitrofenoksy)etanol (2,1 g, 12 mmol) i MeOH (30 ml) ble renset med argon og så påfylt Pd/C (10 vekt%). Blandingen ble evakuert under fast installert vakuum og så på nytt fylt med hydrogen fra hydrogenballong. Syklusen ble gjentatt på nytt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den heterogene reaksjonsblanding ble filtrert gjennom en kiselgurpute, det ble vasket med MeOH og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk tittelmellomproduktet 10 (1,8 g, 99 %) som et brunt, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 154 (M H)<+>.
Eksempel 17
2-{4-[4-(4-klor-3-metoksyfenylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino]-fenoksy}etanol (forbindelse IX)
IX
En suspensjon av de ovenfor beskrevne mellomprodukter 7 (50 mg,
0,17 mmol), 10 (40 mg, 0,26 mmol), Pd2(dba)2 (8 mg, 0,01 mmol), Xantphos (10 mg, 0,02 mmol) og cesiumkarbonat (0,13 g, 0,40 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til EtOAc), hvorved man fikk tittelforbindelsen IX (14 mg, 21 %) som et lysebrunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,10 (s, 3 H), 3,69 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,92 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,83 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 401 (M H)<+>.
Eksempel 18
5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 11)
11
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,13 g, 0,87 mmol) og det ovenfor beskrevne mellomprodukt 6 (0,30 g, 1,5 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (8 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (15 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Det resulterende faste stoff ble filtrert (30 mg) og vasket med eter. Filtratet ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk ytterligere fast stoff (0,2 g), som ble kombinert med den første porsjonen og ga tittelmellomproduktet 11 (0,23 g, 85 %) som et lysebrunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,65-1,70 (m, 4 H), 1,89 (s, 3 H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,98 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 6,30 (s, 2 H), 6,78 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 314 (M H)<+>.
Eksempel 19
5-metyl-N<4>-fenyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse X)
X
En suspensjon av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 11 (25 mg,
0,08 mmol), brombenzen (0,05 ml, 0,50 mmol), Pd2(dba)2 (5 mg, 0,006 mmol), Xantphos (10 mg, 0,02 mmol) og cesiumkarbonat (70 mg, 0,21 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 30 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen X (10 mg, 32 %) som et lysebrunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,65-1,72 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 2,48-2,58 (m, 4 H), 2,75-2,82 (m, 2 H), 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 390 (M H)<+>.
Eksempel 20
(4-klor-3-fluorfenyl)-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 12)
Cl
12
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,50 g, 3,5 mmol), 4-brom-1-klor-2-fluor-benzen (1,0 g, 4,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,16 g, 0,17 mmol), Xantphos (0,20 g, 0,34 mmol) og cesiumkarbonat (2,3 g, 7,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (25 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 40 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 12 (0,75 g, 80 %) som et gråhvitt, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 272 (M H)<+>.
Eksempel 21
N<4>-(4-klor-3-fluorfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XI)
XI
En blanding av de ovenfor beskrevne mellomprodukter 12 (0,20 g, 0,74 mmol) og 6 (0,20 g, 0,97 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (8 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 6 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (15 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 30 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen XI (90 mg, 28 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,65-1,71 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 2,45-2,55 (m, 4 H), 2,77 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,44 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,55 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,07 (dd, J = 12,5 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 442 (M H)<+>.
Eksempel 22
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-morfolin-4-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XII)
XII
En suspensjon av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 7 (50 mg, 0,17 mmol), 4-morfolin-4-ylmetylfenylamin (50 mg, 0,26 mmol), Pd2(dba)2 (8 mg, 0,009 mmol), Xantphos (10 mg, 0,02 mmol) og cesiumkarbonat (0,13 g, 0,40 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen XII (40 mg TFA-salt, 43 %) som et blekgult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,16 (s, 3 H), 3,05-3,15 (m, 2 H), 3,10-3,20 (m, 2 H), 3,60-3,70 (m, 2 H), 3,90-4,00 (m, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,25-7,35 (m, 3 H), 7,35-7,41 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 9,10 (br s, 1 H), 9,86 (br s, 1 H), 9,95 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 440 (M H)<+>.
Eksempel 23
Benzo[b]tiofen-5-yl-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 13)
S
13
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,30 g, 2,1 mmol), 5-brombenzo[b]tiofen (0,6 g, 2,8 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,10 mmol), Xantphos (0,12 g, 0,20 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (25 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml) . Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 30 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 13 (0,23 g, 40 %) som et hvitt, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 276 (M H)<+>.
Eksempel 24
N<4>-benzo[b]tiofen-5-yl-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XIII)
XIII
En blanding av de ovenfor beskrevne mellomprodukter 13 (0,23 g, 0,83 mmol) og 6 (0,35 g, 1,7 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (8 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 1 dag. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (15 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 15 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen XIII (0,13 g, 35 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,65-1,75 (m, 4 H), 2,12 (s, 3 H), 2,50-2,62 (m, 4 H), 2,75-2,85 (m, 2 H), 3,99 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,61 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 446 (M H)<+>.
Eksempel 25
Benzo[b]tiofen-3-yl-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 14)
14
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,30 g, 2,1 mmol), 3-brombenzo[b]tiofen (0,6 g, 2,8 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,10 mmol), Xantphos (0,12 g, 0,20 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (25 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 30 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 14 (65 mg, 11 %) som et gult, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 276 (M H)<+>.
Eksempel 26
N<4>-benzo[b]tiofen-3-yl-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XIV)
XIV
En blanding av de ovenfor beskrevne mellomprodukter 14 (50 mg, 0,18 mmol) og 6 (0,10 g, 0,48 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (8 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 15 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (10 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (20 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 15 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen XIV (10 mg, 13 %) som et gråhvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,70-1,80 (m, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 2,65-2,80 (m, 4 H), 2,85-3,00 (m, 2 H), 3,98-4,03 (m, 2 H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,38-7,45 (m, 2 H), 7,79-7,83 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,90-8,03 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 446 (M H)<+>.
Eksempel 27
(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)-(3-klorfenyl)amin (mellomprodukt 15)
15
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,30 g, 2,1 mmol), 1-brom-3-klorbenzen (0,60 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,10 mmol), Xantphos (0,12 g, 0,20 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (20 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til 40 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 15 (0,30 g, 56 %) som et blekgult, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 254 (M H)<+>.
Eksempel 28
N<4>-(3-klorfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XV)
XV
En blanding av de ovenfor beskrevne mellomprodukter 15 (0,15 g, 0,59 mmol) og 6 (0,25 g, 1,2 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (8 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 21 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (15 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 7 M NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 10 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen XV (60 mg, 24 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,65-1,72 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 2,50-2,60 (m, 4 H), 2,78-2,83 (m, 2 H), 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,05-7,08 (m, 1 H), 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,85 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 424 (M H)<+>.
Eksempel 29
3-brom-N-metylbenzamid (mellomprodukt 16)
16
En løsning av 3-brombenzoylklorid (2,93 g, 13,3 mmol, 1 ekv.) i 30 ml THF ble kraftig omrørt og behandlet med 2,0 M metylamin i THF (15 ml, 29,4 mmol, 2,2 ekv.). En hvit utfelling ble observert, og reaksjonsblandingen fikk omrøres i 20 minutter.
Reaksjonsblandingen ble så helt over på etylacetat (100 ml), og det ble vasket med vann (2 x 150 ml) og saltløsning (1 x 150 ml). Den organiske fasen ble skilt fra vannfasen og tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk tittelmellomproduktet 16 som et hvitt pulver. (2,29 g, 82 % utbytte).
Eksempel 30
3-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamino)-N-metylbenzamid (mellomprodukt 17)
17
I en tørr 50 ml rundbunnet kolbe ble 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,3 g, 2,09 mmol, 1 ekv.), 3-brom-N-metylbenzamid (0,489 g, 2,29 mmol, 1,1 ekv.), cesiumkarbonat (2,04 g, 6,27 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,242 g, 0,418 mmol, 0,2 ekv.) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,191 g, 0,209 mmol, 0,1 ekv.) slått sammen. Reaktantene ble fortynnet med dioksan (20 ml), renset med argon og utstyrt med reflukskondensator. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så overført til sentrifugerør, sentrifugert, dekantert og inndampet. De resulterende gule faststoffer ble fortynnet med DCM og adsorbert på silikagel. Kromatografi (gradient av 50 % etylacetat i heksaner opp til 100 % etylacetat) ga tittelmellomproduktet 17 som et blekgult pulver (0,25 g, 43 % utbytte).
MS (ESI+): 277,01 (M H), r.t. = 1,92 minutter.
Eksempel 31
N-metyl-3-{5-metyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzamid-TFA-salt (forbindelse XVI)
XVI
Det ovenfor beskrevne mellomprodukt 17 (0,068 g, 0,246 mmol, 1 ekv.), 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,061 g, 0,296 mmol, 1,2 ekv.), cesiumkarbonat (0,241 g, 0,74 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,029 g, 0,05 mmol, 0,2 ekv.) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,023 g, 0,025 mmol, 0,1 ekv.) ble slått sammen i 15 ml mikrobølgebeholder. Reaktanter ble så fortynnet med 7 ml dioksan og mikrobølgebehandlet i 15 minutter ved 160 °C. Reaksjonsbeholderen ble så sentrifugert, det ble dekantert og inndampet til tørrhet. HPLC-rensing ga TFA-saltet av tittelproduktet XVI (0,084 g, 76 %).
MS (ESI+): 447,20 (M H), r.t. = 1,53 minutter.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 1,87-1,91 (m, 2 H), 2,02-2,06 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,79 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 3,11-3,15 (m, 2 H), 3,57-3,61 (m, 5 H), 4,23 (t, J = 5,0 Hz, 3 H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,68-7,70 (m, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,46-8,47 (m, 1 H), 9,80 (bs, 1 H), 9,93 (bs, 1 H), 10,41 (bs, 1 H).
Eksempel 32
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin-TFA-salt (forbindelse XVII)
XVII
Det ovenfor beskrevne mellomprodukt 7 (0,083 g, 0,293 mmol, 1 ekv.), 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,073 g, 0,352 mmol, 1,2 ekv.), cesiumkarbonat (0,287 g, 0,879 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,034 g, 0,059 mmol, 0,2 ekv.) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,027 g, 0,029 mmol, 0,1 ekv.) ble slått sammen i 15 ml mikrobølgebeholder. Reaktanter ble så fortynnet med 7 ml dioksan og mikrobølgebehandlet i 15 minutter ved 160 °C. Reaksjonsbeholderen ble så sentrifugert, det ble dekantert og inndampet til tørrhet. HPLC-rensing ga TFA-saltet av tittelproduktet XVII (0,1 g, 75 %).
MS (ESI+): 454,13 (M H), r.t. = 1,82 minutter.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 1,87-1,90 (m, 2 H), 2,02-2,05 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 3,11-3,14 (m, 2 H), 3,58-3,61 (m, 5 H), 3,70 (s, 3 H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 3 H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,34-7,4 (m, 4 H), 7,93 (s, 1 H), 9,63 (bs, 1 H), 9,96 (bs, 1 H), 10,40 (bs, 1 H).
Eksempel 33
N-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)-N',N'-dimetylbenzen-1,3-diamin (mellomprodukt 18)
18
2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,343 g, 2,38 mmol, 1 ekv.), (3-bromfenyl)dimetylamin (0,524g, 2,62 mmol, 1,1 ekv.), cesiumkarbonat (2,3 g, 7,15 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,276 g, 0,476 mmol, 0,2 ekv.) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,218 g, 0,238 mmol, 0,1 ekv.) ble slått sammen i 30 ml mikrobølgebeholder. Reaktantene ble så fortynnet med 12 ml dioksan og mikrobølgebehandlet i 25 minutter ved 160 °C. Reaksjonsbeholderen ble så sentrifugert, det ble dekantert og inndampet til tørrhet. De resulterende faste stoffer ble fortynnet med DCM og adsorbert på silikagel. Kromatografi (gradient av 0 % metanol i DCM opp til 25 % metanol i DCM) ga tittelmellomproduktet 18 som et oransje, fast stoff (0,184 g, 29 % utbytte).
MS (ESI+): 263,02 (M H), r.t. = 1,72 minutter.
Eksempel 34
N<4>-(3-dimetylaminofenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin-TFA-salt (forbindelse XVIII)
XVIII
Det ovenfor beskrevne mellomprodukt 18 (0,092 g, 0,35 mmol, 1 ekv.), 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,087 g, 0,42 mmol, 1,2 ekv.), cesiumkarbonat (0,343 g, 1,05 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,041 g, 0,0702 mmol, 0,2 ekv.) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,032 g, 0,035 mmol, 0,1 ekv.) ble slått sammen i en 15 ml mikrobølgebeholder. Reaktantene ble så fortynnet med 7 ml dioksan og mikrobølgebehandlet i 15 minutter ved 160 °C. Reaksjonsbeholderen ble så sentrifugert, det ble dekantert og inndampet til tørrhet. HPLC-rensing ga TFA-saltet av tittelforbindelsen XVIII (0,035 g, 23 %).
MS (ESI+): 433,21 (M H), r.t. = 1,52 minutter.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 1,87-1,90 (m, 2 H), 2,03-2,06 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,87 (s, 6 H), 3,12-3,15 (m, 2 H), 3,57-3,60 (m, 4 H), 3,70 (s, 3 H), 4,25 (t, J = 5,0 Hz, 3 H), 6,34 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,82-6,90 (m, 4 H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 9,63 (bs, 1 H), 9,90 (bs, 1 H), 10,39 (bs, 1 H).
Eksempel 35
(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)-(3,4-diklorfenyl)amin (mellomprodukt 19)
19
2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,408 g, 2,83 mmol, 1 ekv.), 4-brom-1,2-diklorbenzen (0,704 g, 3,12 mmol, 1,1 ekv.), cesiumkarbonat (2,8 g, 8,49 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,328 g, 0,57 mmol, 0,2 ekv.) og tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,26 g, 0,283 mmol, 0,1 ekv.) ble slått sammen i 30 ml mikrobølgebeholder. Reaktantene ble så fortynnet med 12 ml dioksan og mikrobølgebehandlet i 25 minutter ved 160 °C. Reaksjonsbeholderen ble så sentrifugert, det ble dekantert og inndampet til tørrhet. De resulterende faste stoffer ble fortynnet med DCM, og det ble adsorbert på silikagel. Kromatografi (gradient av 15 % etylacetat i heksaner opp til 80 % etylacetat i heksaner) ga tittelmellomproduktet 19 som et blekgult pulver (0,366 g, 45 % utbytte).
MS (ESI+): 287,97 (M H), r.t. = 3,12 minutter.
Eksempel 36
N<4>-(3,4-diklorfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin-TFA-salt (forbindelse XIX)
XIX
Det ovenfor beskrevne mellomprodukt 19 (0,09 g, 0,313 mmol, 1 ekv.), 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,078 g, 0,376 mmol, 1,2 ekv.), cesiumkarbonat (0,307 g, 0,941 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,036 g, 0,063 mmol, 0,2 ekv.) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,029 g, 0,0314 mmol, 0,1 ekv.) ble slått sammen i 15 ml mikrobølgebeholder. Reaktantene ble så fortynnet med 7 ml dioksan og mikrobølgebehandlet i 15 minutter ved 160 °C. Reaksjonsbeholderen ble så sentrifugert, det ble dekantert og inndampet til tørrhet. HPLC-rensing ga TFA-saltet av tittelforbindelsen XIX (0,056 g, 39 %).
MS (ESI+): 458,1 (M H), r.t. = 1,93 minutter.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 1,87-1,91 (m, 2 H), 2,03-2,06 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 3,12-3,15 (m, 3 H), 3,57-3,60 (m, 4 H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,60 (s, 2 H), 7,97 (d, J = 15,35 Hz, 2 H), 9,46 (bs, 1 H), 9,89 (bs, 1 H), 10,17 (bs, 1 H).
Eksempel 37
4-{3-[4-(4-klor-3-metoksyfenylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino]-benzyl}piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 20)
20
(4-klor-3-metoksyfenyl)-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (0,092 g, 0,325 mmol, 1 ekv.), 4-(3-amino-benzyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,114 g, 0,39 mmol, 1,2 ekv.), cesiumkarbonat (0,318 g, 0,975 mmol, 3 ekv.), 4,5-bis-(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (0,038 g, 0,065 mmol, 0,2 ekv.) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,03 g, 0,0325 mmol, 0,1 ekv.) ble slått sammen i en 15 ml mikrobølgebeholder. Reaktantene ble så fortynnet med 7 ml dioksan og mikrobølgebehandlet i 15 minutter ved 160 °C. Reaksjonsbeholderen ble så sentrifugert, det ble dekantert og inndampet til tørrhet. HPLC-rensing ga TFA-saltet av tittelmellomproduktet 20 (0,075 g, 43 %).
MS (ESI+): 539,32 (M H), r.t. = 2,09 minutter.
Eksempel 38
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(3-piperazin-1-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin-TFA-salt (forbindelse XX)
XX
En oppløsning under omrøring av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 20 (0,075 g, 0,14 mmol, 1 ekv.) i DCM (6 ml) ble behandlet med TFA (2 ml). Etter 2 timer ble reaksjonsløsningsmidlene fordampet, og den resulterende rest ble triturert med eter, hvorved man fikk tittelforbindelsen XX som hvite, hygroskopiske, faste stoffer, TFA-salt. (0,05 g, 82 %).
MS (ESI+): 439,13 (M H), r.t. = 1,67 minutter.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3 H), 2,89 (bs, 4 H), 3,2 (bs, 4 H), 3,68 (s, 3 H), 3,82 (bs, 3 H), 7,16-7,20 (m, 2 H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,49-7,51 (m, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,87 (bs, 1 H), 9,79 (bs, 1 H), 10,57 (bs, 1 H).
Eksempel 39
2-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenylamino)-4-aminopyrimidin-5-karbonitril (mellomprodukt 21)
21
Til en løsning av 2,4-diaminopyrimidin-5-karbonitril (135 mg, 1,00 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 1-(2-(4-bromfenoksy)etyl)pyrrolidin (270 mg, 1,0 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 174 mg, 0,3 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet inntil 5 ml, og heksan (50 ml) ble det tilsatt, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelmellomproduktet 21 (32 mg, 10 %).
Eksempel 40
4-(2,4-diklor-5-metoksyfenylamino)-2-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenylamino)pyrimidin-5-karbonitril (forbindelse XXI)
XXI
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 21 (32 mg, 0,1 mmol) i 1,4-dioksan (10 ml) ble det tilsatt 1-brom-2,4-diklor-5-metoksybenzen (28 mg, 0,11 mmol), Cs2CO3 (97 mg, 0,3 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0,0074 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 13 mg, 0,022 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi (SiO2/CH2Cl2, så CH2Cl2:MeOH:NH3.H2O = 100:10:1) og ga tittelforbindelsen XXI (35 mg, 67 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,88-1,90 (m, 2 H), 2,00-2,03 (m, 2 H), 3,07-3,11 (m, 2 H), 3,54-3,56 (m, 4 H), 3,81 (s, 3 H), 4,25 (br, 2 H), 6,68 (br, 2 H), 7,32 (br, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 9,73 (br, 1 H), 9,94 (br, 1 H), 10,60 (br, 1 H).
MS (EI): 499,0.
Eksempel 41
2-(3-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenylamino)-4-aminopyrimidin-5-karbonitril (mellomprodukt 22)
22
Til en løsning av 2,4-diaminopyrimidin-5-karbonitril (145 mg, 1,07 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 1-(2-(3-bromfenoksy)etyl)pyrrolidin (290 mg,
1,07 mmol), Cs2CO3 (1,43 g, 4,4 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 174 mg, 0,3 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet inntil 5 ml, og heksan (50 ml) ble det tilsatt, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelmellomproduktet 22 (55 mg, 16 %).
Eksempel 42
4-(2,4-diklor-5-metoksyfenylamino)-2-(3-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenylamino)pyrimidin-5-karbonitril (forbindelse XXII)
XXII
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 22 (50 mg, 0,15 mmol) i 1,4-dioksan (10 ml) ble det tilsatt 1-brom-2,4-diklor-5-metoksybenzen (44 mg,
0,17 mmol), Cs2CO3 (200 mg, 0,62 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol) og 4,5-bis-(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 27 mg, 0,05 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4).
Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXII (6 mg, 8 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,87-1,89 (m, 2 H), 1,90-2,03 (m, 2 H), 3,04-3,08 (m, 2 H), 3,52-3,56 (m, 4 H), 3,80 (s, 3 H), 4,23 (br, 2 H), 6,62 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 6,97 (br, 1 H), 7,14 (br, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 9,70 (br, 1 H), 9,95 (br, 1 H), 10,83 (br, 1 H).
MS (EI): 499,0.
Eksempel 43
2-klor-N-(2,4-diklor-5-metoksyfenyl)-5-metylpyrimidin-4-amin (mellomprodukt 23)
Cl Cl
Til en løsning av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (44,8 mg, 0,31 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 1-brom-2,4-diklor-5-metoksybenzen (96 mg, 0,37 mmol), Cs2CO3 (408 mg, 1,25 mmol), Pd2(dba)3 (37 mg, 0,04 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 70 mg, 0,12 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble brukt til neste reaksjon uten rensing.
Eksempel 44
N<2>-(3-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(2,4-diklor-5-metoksyfenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXIII)
XXIII
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 23 i 1,4-dioksan (10 ml) ble det tilsatt 3-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (77,3 mg, 0,38 mmol), Cs2CO3 (488 mg, 1,25 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,03 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 53 mg, 0,09 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXIII (25 mg, 15 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,87-1,89 (m, 2 H), 1,90-2,03 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 3,04-3,08 (m, 2 H), 3,52-3,56 (m, 4 H), 3,80 (s, 3 H), 4,24 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 7,65 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,02 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 10,09 (br, 1 H), 10,66 (br, 1 H), 10,82 (br, 1 H).
MS (EI): 488,2.
Eksempel 45
2-klor-N-(3-metoksyfenyl)-5-metylpyrimidin-4-amin (mellomprodukt 24)
24
Til en løsning av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (320 mg, 2,23 mmol) i 1,4-dioksan (40 ml) ble det tilsatt 1-brom-3-metoksybenzen (458,5 mg, 2,45 mmol), Cs2CO3 (2,9 g, 8,9 mmol), Pd2(dba)3 (201 mg, 0,22 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 382 mg, 0,66 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet inntil 5 ml, og heksan (100 ml) ble tilsatt, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering.
Råproduktet, tittelmellomproduktet 24 (500 mg, 90 %), ble brukt til neste reaksjon uten videre rensing.
Eksempel 46
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(3-metoksyfenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXIV)
XXIV
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 24 (240 mg, 0,96 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (200 mg, 0,96 mmol), Cs2CO3 (1,3 mg, 4,0 mmol), Pd2(dba)3 (82 mg, 0,09 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 156 mg, 0,27 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXIV (85 mg, 20 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,89-1,91 (m, 2 H), 1,98-2,05 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 3,07-3,12 (m, 2 H), 3,52-3,56 (m, 4 H), 3,73 (s, 3 H), 4,33 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 6,83-6,85 (m, 1 H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 10,51 (s, 1 H), 10,96 (br, 1 H).
MS (EI): 420,2.
Eksempel 47
3-(2-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenylamino)-5-metylpyrimidin-4-ylamino)fenol (forbindelse XXV)
XXV
Til en løsning av den ovenfor beskrevne forbindelse XXIV (50 mg, 0,1 mmol) i vannfritt CH2Cl2 (10 ml) ble det tilsatt 1,0 M BBr3 i CH2Cl2 (0,3 ml, 0,3 mmol). Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Det mettede NaHCO3 (20 ml) ble tilsatt, og det organiske laget ble fraskilt. Det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2 (3 x 10 ml). Den kombinerte organiske oppløsning ble tørket (Na2SO4). Produktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXV (17 mg, 35 %) som gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,89 (br, 2 H), 2,00 (br, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 3,09 (br, 2 H), 3,42 (br, 4 H), 4,33 (br, 2 H), 6,72 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 9,70 (s, 1 H), 9,74 (s, 1 H), 10,55 (s, 1 H), 11,09 (br, 1 H).
MS (EI): 406,2.
Eksempel 48
2-klor-5-metyl-N-(3-nitrofenyl)pyrimidin-4-amin (mellomprodukt 25)
25
Til en løsning av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (232 mg, 1,61 mmol) i 1,4-dioksan (40 ml) ble det tilsatt 1-brom-3-nitrobenzen (359 mg, 1,78 mmol), Cs2CO3 (2,1 g, 6,4 mmol), Pd2(dba)3 (146 mg, 0,16 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 278 mg, 0,48 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet inntil 5 ml, og heksan (100 ml) ble tilsatt, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Råproduktet, tittelmellomproduktet 25, ble brukt til neste reaksjon uten videre rensing.
Eksempel 49
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metyl-N<4>-(3-nitrofenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXVI)
XXVI
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 25 i 1,4-dioksan (40 ml) ble det tilsatt 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (367 mg, 1,78 mmol), Cs2CO3 (2,1 g, 6,4 mmol), Pd2(dba)3 (146 mg, 0,16 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 218 mg, 0,48 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXVI (51 mg, 7 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,89-1,92 (m, 2 H), 1,98-2,05 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 3,10-3,12 (m, 2 H), 3,52-3,57 (m, 4 H), 4,33 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,67 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 10,14 (s, 1 H), 10,60 (s, 1 H), 11,17 (br, 1 H).
MS (EI): 435,2.
Eksempel 50
4-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamino)-2-klorobenzonitril (mellomprodukt 26)
26
Til en løsning av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (144 mg, 1,0 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-brom-2-klorobenzonitril (217 mg, 1,0 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 173 mg, 0,3 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet inntil 5 ml, og heksan (100 ml) ble tilsatt, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Råproduktet, tittelmellomproduktet 26, ble brukt til neste reaksjon uten videre rensing.
Eksempel 51
4-(2-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenylamino)-5-metylpyrimidin-4-ylamino)-2-klorobenzonitril (forbindelse XXVII)
XXVII
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 26 (140 mg, 0,5 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (113 mg, 0,55 mmol), Cs2CO3 (660 mg, 2,0 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol) og 4,5-bis-(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 87 mg, 0,15 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4).
Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXVII (11,5 mg, 5 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,89-1,92 (m, 2 H), 1,98-2,05 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 3,08-3,13 (m, 2 H), 3,56-3,59 (m, 4 H), 4,36 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,87 (br, 1 H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 9,82 (br, 1 H), 10,37 (br, 1 H), 10,90 (br, 1 H).
MS (EI): 449,1.
Eksempel 52
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metyl-N<4>-p-tolylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXVIII)
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 11 (50 mg, 0,16 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 1-brom-4-metylbenzen (28 mg, 0,16 mmol), Cs2CO3 (210 mg, 0,64 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,01 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 18 mg, 0,03 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert. Løsemidlet ble fjernet under vakuum.
Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXVIII (15,7 mg, 6 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,85-1,89 (m, 2 H), 1,96-2,01 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,04-3,08 (m, 2 H), 3,51-3,55 (m, 4 H), 4,32 (br, 2 H), 6,89 (br, 2 H), 7,18 (br, 2 H), 7,31 (br, 2 H), 7,41 (br, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H), 11,13 (br, 1 H).
MS (EI): 404,2.
Eksempel 53
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(4-klor-3-metylfenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXIX)
XXIX
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 11 (80 mg, 0,25 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-brom-1-klor-2-metylbenzen (63 mg, 0,30 mmol), Cs2CO3 (326 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 36 mg, 0,06 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert. Løsemidlet ble fjernet under vakuum.
Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXIX (17,5 mg, 15 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,85-1,89 (m, 2 H), 1,96-2,01 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,04-3,08 (m, 2 H), 3,51-3,55 (m, 4 H), 4,32 (br, 2 H), 6,91 (br, 2 H), 7,04 (br, 1 H), 7,31 (br, 1 H), 7,41 (br, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,89 (br, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 10,54 (s, 1 H), 11,13 (br, 1 H).
MS (EI): 438,1.
Eksempel 54
N-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-4-benzyl-5-metylpyrimidin-2-amin (forbindelse XXX)
XXX
Til en løsning av 4-benzyl-2-kloropyrimidin (286 mg, 1,4 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (288 mg, 1,4 mmol), Cs2CO3 (1,82 g, 5,6 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 173 mg, 0,3 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert. Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXX (42 mg, 10 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,89 (br, 2 H), 2,00 (br, 2 H), 3,09 (br, 2 H), 3,54 (br, 4 H), 4,31 (br, 2 H), 6,71 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,24 (m, 1 H), 7,32 (m, 4 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 9,66 (s, 1 H), 10,92 (br, 1 H).
MS (EI): 375,2.
Eksempel 55
4-((1H-indol-4-yl)metyl)-N-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metylpyrimidin-2-amin (forbindelse XXXI)
XXXI
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 11 (460 mg, 1,46 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-brom-1H-indol (288 mg, 1,46 mmol), Cs2CO3 (1,95 g, 6,0 mmol), Pd2(dba)3 (128 mg, 0,14 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 243 mg, 0,42 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks over natten under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert. Løsemidlet ble fjernet under vakuum.
Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXXI (66 mg, 10 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,87 (br, 2 H), 1,98-2,05 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 3,15 (br, 2 H), 3,52 (br, 2 H), 3,69 (br, 2 H), 4,24 (br, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 6,60 (br, 2 H), 6,82 (br, 1 H), 6,92 (br, 1 H), 7,02 (br, 2 H), 7,16 (br, 1 H), 7,26 (br, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 10,11 (s, 1 H), 11,40 (s, 1 H).
MS (EI): 429,1.
Eksempel 56
2-klor-5-metyl-N-(naftalen-1-yl)pyrimidin-4-amin (mellomprodukt 27)
27
Til en løsning av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (144 mg, 1,0 mmol) i 1,4-dioksan (40 ml) ble det tilsatt 1-bromnaftalen (227 mg, 1,1 mmol), Cs2CO3 (1,3 g,
4,0 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 183 mg, 0,3 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet inntil 5 ml, og heksan (100 ml) ble tilsatt, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Råproduktet, tittelmellomproduktet 27, ble brukt til neste reaksjon uten videre rensing.
Eksempel 57
N-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metyl-4-(naftalen-1-yl)pyrimidin-2-amin (forbindelse XXXII)
XXXII
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 27 (235 mg,
0,87 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (183 mg, 0,87 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol) og 4,5-bis-(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 87 mg, 0,15 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4).
Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXXII (89 mg, 21 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,88-1,90 (m, 2 H), 1,97-2,03 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 3,03-3,08 (m, 2 H), 3,50-3,53 (m, 4 H), 4,21 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 6,50 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,57-7,61 (m, 1 H), 7,63 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 10,37 (s, 1 H), 10,43 (s, 1 H), 10,93 (br, 1 H).
MS (EI): 440,1.
Eksempel 58
1-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)isokinolin (mellomprodukt 28)
28
Til en løsning av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (144 mg, 1,0 mmol) i 1,4-dioksan (40 ml) ble det tilsatt 1-klorisokinolin (164 mg, 1,0 mmol), Cs2CO3 (1,3 g,
4,0 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol) og 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 183 mg, 0,3 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet inntil 5 ml, og heksan (100 ml) ble tilsatt, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Råproduktet, tittelmellomproduktet 28, ble brukt til neste reaksjon uten videre rensing.
Eksempel 59
N-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-4-(isokinolin-1-yl)-5-metylpyrimidin-2-amin (forbindelse XXXIII)
XXXIII
Til en løsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt 28 (90 mg, 0,33 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml) ble det tilsatt 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (76 mg, 0,37 mmol), Cs2CO3 (391 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,03 mmol) og 4,5-bis-(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (Xantphos, 52 mg, 0,09 mmol). Blandingen ble varmet opp under refluks i 4 timer under Ar. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Den organiske løsningen ble fraskilt og tørket (Na2SO4).
Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og ga tittelforbindelsen XXXIII (21 mg, 15 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,64-1,70 (m, 6H), 2,23 (s, 3 H), 2,78 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 4,04 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,38 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,45 (br, 1 H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,58-7,62 (m, 1 H), 7,70-7,78 (m, 2 H), 8,04 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H).
MS (EI): 441,2.
Eksempel 60
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(3-(trifluormetyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXXIV)
XXXIV
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (143 mg, 1,0 mmol), 1-brom-3-(trifluormetyl)benzen (225 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (9,0 mg, 0,01 mmol), Xantphos (12 mg, 0,02 mmol) og cesiumkarbonat (650 mg, 2,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (15 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 15 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml).
Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten etter rensing under anvendelse av HPLC ga N<4>-(3-(trifluormetyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin som et gråhvitt, fast stoff (192 mg, 67 %). MS (ESI+): m/z 288 (M H)<+>. En blanding av N<4>-(3-(trifluormetyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (28,7 mg, 0,1 mmol) og 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (22 mg, 0,12 mmol) ble løst i eddiksyre (5 ml), og det ble varmet opp under mikrobølger ved 150 °C i 10 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen XXXIV som et brunt, fast stoff (16 mg, 35 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,65-1,71 (m, 4 H), 2,11 (s, 3 H), 2,45-2,55 (m, 4 H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,45-7,57 (m, 3 H), 7,9-7,97 (m, 2 H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), m/z 458 (M H)<+>.
Eksempel 61
2-klor-N-(4-(trifluormetyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-4-amin (mellomprodukt 29)
29
En suspensjon av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (159 μl, 1,2 mmol), 1-brom-4-(trifluormetyl)benzen (150 mg, 1,0 mmol), kalium-tert.-butoksid (224 mg, 2,0 mmol), Xantphos (120 mg, 0,2 mmol) og palladiumacetat (26 mg, 0,1 mmol) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt ved 160 °C i 15 minutter. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, de faste stoffene ble frafiltrert under anvendelse av DCM for å skylle, og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksan til EtOAc), hvorved man fikk tittelmellomproduktet 29 (128,7 mg, 43 %) som et hvitt, fast stoff.
MS (ESI+): m/z 288 (M H)<+>.
Eksempel 62
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(4-(trifluormetyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXXV)
XXXV
En blanding av de ovenfor beskrevne mellomprodukter 29 (128 mg, 0,5 mmol) og 6 (212 mg, 1,0 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (5 ml), og det ble varmet opp ved 75 °C i 18 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble gjort basisk med mettet, vandig NaHCO3 (50 ml), og det ble ekstrahert med DCM (2 x 50 ml). Det organiske laget ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av reversfasehurtigkromatografi på C18 (vann til CH3CN, 0,1 % TFA). De vandige fraksjoner ble nøytralisert med mettet, vandig NaHCO3 og ekstrahert med EtOAc. De organiske stoffene ble konsentrert under vakuum, og resten ble tatt opp i DCM. HCl i dioksan ble tilsatt sammen med eter, og det resulterende faste stoff ble frafiltrert, hvorved man fikk hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen XXXV (166 mg, 70 %) som et grått, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,80-1,95 (m, 2 H), 1,95-2,10 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 3,05-3,20 (m, 2 H), 3,55-3,65 (m, 6 H), 4,33 (t, J = 4,7 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 9,92 (br s, 1 H), 10,44 (br s, 1 H), 10,85 (br s, 1 H).
MS (ESI+): m/z 458,5 (M H)<+>.
Eksempel 63
Benzo[1,3]dioksol-4-yl-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 30)
30
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (1,4 g, 9,7 mmol), 4-brombenzo[1,3]dioksol (2,0 g, 10 mmol), Pd2(dba)3 (0,80 g, 0,87 mmol), Xantphos (1,0 g, 1,7 mmol) og cesiumkarbonat (6,3 g, 19 mmol) ble oppslemmet i dioksan (40 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til 50 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,0 g, 39 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,13 (s, 3 H), 5,99 (s, 2 H), 6,80-6,90 (m, 3 H), 8,01 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 264 (M H)<+>.
Eksempel 64
N<4>-benzo[1,3]dioksol-4-yl-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXXVI)
XXXVI
En blanding av mellomprodukt 30 (0,25 g, 0,95 mmol) og 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,40 g, 1,9 mmol) i eddiksyre (15 ml) ble varmet opp ved 100 °C i 20 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7 med 10 % NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 20 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,14 g, 34 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65-1,75 (m, 4 H), 2,06 (s, 3 H), 2,55-2,65 (m, 4 H), 2,78-2,88 (m, 2 H), 3,98 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 5,89 (s, 2 H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,79-6,84 (m, 2 H), 6,89 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 434 (M H)<+>.
Eksempel 65
N<4>-benzo[1,3]dioksol-4-yl-5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXXVII)
XXXVII
En blanding av mellomprodukt 30 (0,10 g, 0,38 mmol) og 4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamin (0,12 g, 0,51 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 150 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og blandingen ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Det faste stoffet ble frafiltrert og så renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 15 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen (22 mg, 14 %) som et lyserødt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,06 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,44 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 2,97 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 5,89 (s, 2 H), 6,67 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,80-6,86 (m, 2 H), 6,91 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 419 (M H)<+>.
Eksempel 66
(4-klor-3-metoksyfenyl)-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 31)
31
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,50 g, 3,5 mmol), 4-brom-1-klor-2-metoksybenzen (0,65 ml, 4,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,17 g, 0,19 mmol), Xantphos (0,22 g, 0,38 mmol) og cesiumkarbonat (2,3 g, 7,1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til 40 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,55 g, 55 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,18 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 7,35 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,91 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 284 (M H)<+>.
Eksempel 67
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-pyrazol-1-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXXVIII)
XXXVIII
En suspensjon av mellomprodukt 31 (0,20 g, 0,70 mmol), 4-pyrazol-1-ylmetylfenylamin (0,14 g, 0,81 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0,044 mmol), Xantphos (50 mg, 0,086 mmol) og cesiumkarbonat (0,50 g, 1,5 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet og den resulterende blanding filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (40 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste stoff ble løst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (0,13 g, 44 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 5,22 (s, 2 H), 6,25 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,40-7,45 (m, 3 H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 421 (M H)<+>.
Eksempel 68
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 32)
32
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (1,0 g, 6,9 mmol) og 4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamin (1,5 ml, 7,8 mmol) i eddiksyre (15 ml) ble varmet opp ved 100 °C i 2,5 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og blandingen ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering og vasking med vann ble tittelforbindelsen erholdt som et grått, fast stoff (1,3 g, 63 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,44 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,00 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 6,27 (s, 2 H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,63 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 299 (M H)<+>.
Eksempel 69
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XXXIX)
XXXIX
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,30 g, 1,0 mmol), 4-brom-1-klor-2-metoksybenzen (0,20 ml, 1,5 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0,055 mmol), Xantphos (65 mg, 0,11 mmol) og cesiumkarbonat (0,70 g, 2,1 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 8 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet og den resulterende blanding filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (40 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/5, 30 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (0,20 g, 46 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,45 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 3,02 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 3,73 (s, 3 H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,42-7,47 (m, 3 H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 439 (M H)<+>.
Eksempel 70
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-morfolin-4-ylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XL)
XL
En blanding av mellomprodukt 31 (0,10 g, 0,35 mmol) og 4-morfolin-4-ylfenylamin (80 mg, 0,45 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og blandingen ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Det faste stoffet ble frafiltrert og så renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 10 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen (55 mg, 37 %) som et lysebrunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3 H), 3,00 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,71-3,76 (m, 7 H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1 H), 7,47-7,50 (m, 3 H), 7,87 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 426 (M H)<+>.
Eksempel 71
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-pyrazol-1-ylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XLI)
XLI
En blanding av mellomprodukt 31 (90 mg, 0,32 mmol) og 4-pyrazol-1-ylfenylamin (70 mg, 0,44 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og blandingen ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Det faste stoffet ble filtrert og så renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (40 mg TFA-salt, 24 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 6,54 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 10,05 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 407 (M H)<+>.
Eksempel 72
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-piperidin-1-ylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (XLII)
XLII
En blanding av mellomprodukt 31 (0,11 g, 0,39 mmol) og 4-piperidin-1-ylfenylamin (90 mg, 0,51 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og blandingen ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Det faste stoffet ble filtrert og så renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til 70 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk tittelforbindelsen (10 mg, 6 %) som et lysebrunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,48-1,53 (m, 2 H), 1,59-1,65 (m, 4 H), 2,09 (s, 3 H), 3,00 (t, J = 5,4 Hz, 4 H), 3,73 (s, 3 H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,40-7,47 (m, 3 H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 424 (M H)<+>.
Eksempel 73
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl- N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (XLIII)
En suspensjon av mellomprodukt 31 (50 mg, 0,18 mmol), 4-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenylamin (50 mg, 0,24 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,011 mmol), Xantphos (13 mg, 0,022 mmol) og cesiumkarbonat (0,12 g, 0,37 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert, og det filtrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 10 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen (35 mg, 44 %) som et gråhvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,20-2,45 (m, 8 H), 3,35 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 453 (M H)<+>.
Eksempel 74
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl- N<2>-(4-piperazin-1-ylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XLIV)
XLIV
En blanding av mellomprodukt 31 (0,20 g, 0,70 mmol) og 4-(4-aminofenyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,22 g, 0,79 mmol) i eddiksyre (4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 150 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, og de korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (40 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste ble stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (0,10 g, 33 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3 H), 3,16 (s, 8 H), 3,73 (s, 3 H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,49-7,52 (m, 3 H), 7,88 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 425 (M H)<+>.
Eksempel 75
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse XLV)
XLV
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,30 g, 1,0 mmol), 3-brom-N-tert.-butylbenzensulfonamid (0,35 g, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (60 mg, 0,066 mmol), Xantphos (70 mg, 0,12 mmol) og cesiumkarbonat (0,70 g, 2,1 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 8 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet og den resulterende blanding filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (40 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/7, 40 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (0,30 g, 59 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,11 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,45 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 4 H), 7,56 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,10-8,16 (m, 2 H), 8,51 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 510 (M H)<+>.
Eksempel 76
N-tert.-butyl-3-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamino)benzensulfonamid (mellomprodukt 33)
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,4 g, 2,8 mmol), 3-brom-N-tert.-butylbenzensulfonamid (1,0 g, 3,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,17 g, 0,19 mmol), Xantphos (0,2 g, 3,5 mmol) og cesiumkarbonat (2,0 g, 6,1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (25 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble løst i EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen (1,2 g, 98 %) erholdt som et lysebrunt, fast stoff. Den ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 355 (M H)<+>.
Eksempel 77
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-morfolin-4-ylmetylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]benzenesulfonamid (forbindelse XLVI)
En blanding av mellomprodukt 33 (0,50 g, 1,4 mmol), 4-morfolin-4-ylmetylfenylamin (0,35 g, 1,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xantphos (0,12 g,
0,21 mmol) og cesiumkarbonat (1,0 g, 3,1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (25 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, og de korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (50 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det resulterende faste stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (0,23 g, 31 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 2,28-2,34 (m, 4 H), 3,35 (s, 2 H), 3,55 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,13-8,16 (m, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 511 (M H)<+>.
Eksempel 78
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-oksy-morfolin-4-ylmetyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonamid (forbindelse XLVII)
XLVII
En løsning av den ovenfor beskrevne forbindelse XLVI (30 mg, 0,06 mmol) og 3-kloroperbenzosyre (77 %, 14 mg, 0,06 mmol) i kloroform (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsemidlet ble fjernet ved hjelp av rotovap, og den resulterende blanding ble renset ved hjelp av silikagel med 20 % CH3OH/CHCl3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (15 mg, 48 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,14 (s, 3 H), 2,71 (d, J = 10,9 Hz, 2 H), 3,63 (d, J = 9,9 Hz, 2 H), 4,08 (t, J = 11,6 Hz, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 8,13 (m, 2 H), 8,63 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 527 (M H)<+>.
Eksempel 79
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-pyrazol-1-ylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]benzensulfonamid (forbindelse XLVIII)
XLVIII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol) og 4-pyrazol-1-ylfenylamin (50 mg, 0,31 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 130 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Det brune, faste stoffet ble frafiltrert og så renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (15 mg, 11 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,15 (s, 3 H), 6,49 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,50-7,55 (m, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13-8,16 (m, 1 H), 8,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 478 (M H)<+>.
Eksempel 80
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse XLIX)
XLIX
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol) og 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (90 mg, 0,32 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 130 °C i
15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble løst i DCM (5 ml), og 30 % TFA/DCM (6 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (10 mg, 7 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,11 (s, 3 H), 2,83 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 3,28-3,33 (m, 4 H), 6,73 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,40-7,49 (m, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,86 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,10-8,16 (m, 2 H), 8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 497 (M H)<+>.
Eksempel 81
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-pyrazol-1-ylmetylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse L)
L
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol) og 4-pyrazol-1-ylmetylfenylamin (50 mg, 0,29 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 130 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, og de korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (12 mg, 9 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 5,21 (s, 2 H), 6,24 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,27-7,50 (m, 3 H), 7,56 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 492 (M H)<+>.
Eksempel 82
5-metyl-N<2>-[3-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 34)
34
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,25 g, 1,74 mmol) og 3-(piperidin-1-sulfonyl)fenylamin (0,50 g, 2,1 mmol) i eddiksyre (4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 130 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og pH ble regulert til ca. 9 med 10 % NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet (ca. 0,6 g) ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 348 (M H)<+>.
Eksempel 83
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[3-(piperidin-1-sulfonyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse LI)
LI
En suspensjon av mellomprodukt 34 (0,10 g, 0,29 mmol), 3-brom-N-tert.-butylbenzensulfonamid (84 mg, 0,29 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantphos (20 mg, 0,035 mmol) og cesiumkarbonat (0,18 g, 0,55 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og resten oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (20 mg, 12 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 1,30-1,40 (m, 2 H), 1,50-1,56 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,88 (t, J = 5,3 Hz, 4 H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59-7,60 (m, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1 H), 8,18-8,22 (m, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 559 (M H)<+>.
Eksempel 84
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonamid (forbindelse LII)
LII
En suspensjon av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenylamin (65 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,18 g, 0,55 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 170 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og resten oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (53 mg, 36 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,20-2,45 (m, 4 H), 3,25-3,40 (m, 6 H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,13-8,16 (m, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 524 (M H)<+>.
Eksempel 85
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-piperazin-1-yl-3-trifluormetylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]benzensulfonamid (forbindelse LIII)
LIII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(4-amino-2-trifluormetylfenyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,1 g, 0,29 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,18 g, 0,55 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 170 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, og filtratet ble konsentrert. Resten ble løst i DCM (5 ml), og 50 % TFA/DCM (6 ml) ble tilsatt.
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det resulterende faste stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (42 mg, 26 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,14 (s, 3 H), 2,70-2,75 (m, 4 H), 2,80-2,85 (m, 4 H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,90-8,00 (m, 3 H), 8,07 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 564 (M H)<+>.
Eksempel 86
3-{2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-3-trifluormetylfenylamino]-5-metylpyrimidin-4-ylamino}-N-tert.-butylbenzensulfonamid (forbindelse LIV)
LIV
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 1-[4-(4-amino-2-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etanon (0,1 g, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg,
0,016 mmol), Xantphos (20 mg, 0,035 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM og filtratet konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det resulterende faste stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (64 mg, 38 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,04 (3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,73 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 2,79 (t, J = 4,7 Hz, 2 H), 3,50-3,60 (m, 4 H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,90-8,00 (m, 3 H), 8,07 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 606 (M H)<+>.
Eksempel 87
5-metyl-N<2>-[3-(4-metylpiperazin-1-sulfonyl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 35)
35
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,25 g, 1,74 mmol) og 3-(4-metylpiperazin-1-sulfonyl)fenylamin (0,50 g, 2,0 mmol) i eddiksyre (4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 130 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og pH ble regulert til ca. 9 med 10 % NaOH-løsning. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet (ca. 0,42 g) ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 363 (M H)<+>.
Eksempel 88
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[3-(4-metylpiperazin-1-sulfonyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonamid (forbindelse LV)
LV
En suspensjon av mellomprodukt 35 (0,10 g, 0,28 mmol), 3-brom-N-tert.-butylbenzensulfonamid (80 mg, 0,27 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantphos (20 mg, 0,035 mmol) og cesiumkarbonat (0,18 g, 0,55 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og resten oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (10 mg, 6 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,33-2,40 (m, 4 H), 2,85-2,94 (m, 4 H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,49-7,54 (m, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 8,00-8,03 (m, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 8,15 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1 H), 8,18-8,23 (m, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 574 (M H)<+>.
Eksempel 89
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-piperazin-1-ylmetylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse LVI)
LVI
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(4-aminobenzyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,1 g, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantphos (20 mg, 0,035 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 170 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, og filtratet ble konsentrert. Resten ble løst i DCM (6 ml), og TFA (3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste stoff triturert i heksaner/EtOAc (10/1, 55 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (32 mg, 22 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 2,30-2,40 (m, 4 H), 2,85 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 3,38 (s, 2 H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,13-8,16 (m, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 510 (M H)<+>.
Eksempel 90
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse LVII)
LVII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol) og 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,10 g, 0,49 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 150 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, og de korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det resulterende faste stoff oppløst i en minimal mengde EtOAc, og heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (40 mg, 27 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 1,65-1,70 (m, 4 H), 2,12 (s, 3 H), 2,45-2,55 (m, 4 H), 2,76 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,46-7,53 (m, 4 H), 7,56 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,10-8,15 (m, 2 H), 8,53 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 525 (M H)<+>.
Eksempel 91
3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonamid (forbindelse LVIII)
LVIII
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-brombenzensulfonamid (0,10 g, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et grått, fast stoff (10 mg, 7 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,44 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,34 (s, 2 H), 7,45-7,50 (m, 4 H), 7,89 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,13-8,18 (m, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 454 (M H)<+>.
Eksempel 92
N-metyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse LIX)
LIX
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-brom-N-metylbenzensulfonamid (0,11 g, 0,44 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av DCM/Et2O (1/5, 30 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et lysebrunt, fast stoff (65 mg, 42 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,44 (d, J = 5,0 Hz, 3 H), 2,45-2,50 (m, 4 H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,40 7,43 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,94 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,29 (br d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 468 (M H)<+>.
Eksempel 93
N,N-dimetyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse LX)
LX
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,13 g, 0,43 mmol), 3-brom-N,N-dimetylbenzensulfonamid (0,14 g, 0,53 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,33 g, 1,0 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/5, 30 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (60 mg, 29 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,44 (d, J = 5,0 Hz, 3 H), 2,45-2,50 (m, 4 H), 2,63 (s, 6 H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,84 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,46 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 482 (M H)<+>.
Eksempel 94
N-isopropyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse LXI)
LXI
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-brom-N-isopropylbenzensulfonamid (0,11 g, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/10, 33 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (47 mg, 29 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 2,11 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,45-2,50 (m, 4 H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,20-3,27 (m, 1 H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,40-7,52 (m, 4 H), 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,21 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 496 (M H)<+>.
Eksempel 95
N<4>-(3-metansulfonyl-4-metylfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXII)
LXII
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 4-brom-2-metansulfonyl-1-metylbenzen (0,10 g, 0,40 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/5, 30 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et lysebrunt, fast stoff (41 mg, 27 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,45 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 2,61 (s, 3 H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 3,20 (s, 3 H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,21 (br d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 467 (M H)<+>.
Eksempel 96
N-sykloheksyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonamid (forbindelse LXIII)
LXIII
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-brom-N-sykloheksylbenzensulfonamid (0,13 g, 0,41 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/10, 33 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (45 mg, 25 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,07-1,17 (m, 6 H), 1,53-1,63 (m, 4 H), 2,11 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,45 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 2,90-3,00 (m, 1 H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,43-7,53 (m, 4 H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,18 (br d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 536 (M H)<+>.
Eksempel 97
N,N-dietyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse LXIV)
LXIV
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-brom-N,N-dietylbenzensulfonamid (0,12 g, 0,41 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/10, 33 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (45 mg, 27 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6 H), 2,11 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,44 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,16 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,50 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,89 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,39 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 510 (M H)<+>.
Eksempel 98
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-N<4>-[3-(morfolin-4-sulfonyl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXV)
LXV
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 4-(3-brombenzensulfonyl)morfolin (0,12 g, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. Fraksjonene ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/10, 33 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et lyserødt, fast stoff (90 mg, 52 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,12 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,45 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 2,89 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,64 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,56 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,84 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,47 (br d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 524 (M H)<+>.
Eksempel 99
3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzosyreetylester (mellomprodukt 36)
36
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-brombenzosyreetylester (0,07 ml, 0,44 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 10 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,10 g, 68 %).
MS (ES+): m/z 447 (M H)<+>.
Eksempel 100
3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzamid (forbindelse LXVI)
LXVI
En blanding av mellomprodukt 36 (0,10 g, 0,22 mmol) i konsentrert NH4OH ble lukket inne i et reaksjonsrør, og det ble varmet opp ved 50 °C i 3 dager. Blandingen ble helt over i vann (15 ml), og det ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/10, 33 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (10 mg, 11 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,40-2,50 (m, 4 H), 2,95-3,05 (m, 4 H), 6,75 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,30-7,40 (m, 2 H), 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,53-7,58 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,90 (br s, 2 H), 8,03 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 418 (M H)<+>.
Eksempel 101
2-metyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzosyreetylester (forbindelse LXVII)
LXVII
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-brom-2-metylbenzosyreetylester (0,10 ml, 0,41 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 30 % MeOH og 1 % TEA i DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,14 g, 92 %) som en lysebrun olje.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,40-2,45 (m, 4 H), 2,94 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 461 (M H)<+>.
Eksempel 102
2-metyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzamid (forbindelse LXVIII)
LXVIII
Til en blanding av den ovenfor beskrevne forbindelse LXVII (0,10 g,
0,22 mmol) og formamid (0,05 ml, 1,3 mmol) i DMF (5 ml) ved 100 °C ble det tilsatt NaOMe (0,10 g, 0,46 mmol) under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer og så ved romtemperatur i ytterligere 15 timer. Blandingen ble helt over i vann (15 ml), og det ble ekstrahert med EtOAc (2 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/5, 30 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (20 mg, 21 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,40-2,45 (m, 4 H), 2,97 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 6,69 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,24-7,28 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,39-7,43 (m, 2 H), 7,69 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 432 (M H)<+>.
Eksempel 103
(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)amin (mellomprodukt 37)
37
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,30 g, 2,1 mmol), 4-brom-1-klor-2-trifluormetylbenzen (0,40 ml, 2,7 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xantphos (0,13 g, 0,22 mmol) og cesiumkarbonat (1,5 g, 4,6 mmol) i dioksan/DMF (6/1, 7 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i
15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til 50 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,65 g, 96 %) som et hvitt, fast stoff.
MS (ES+): m/z 322 (M H)<+>.
Eksempel 104
N<4>-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXIX)
LXIX
En blanding av mellomprodukt 37 (0,10 g, 0,31 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,12 g, 0,41 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 150 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Det resulterende faste stoff ble frafiltrert og renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (30 mg, 20 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,69-1,77 (m, 2 H), 2,00-2,04 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 2,90-3,00 (m, 2 H), 3,10-3,20 (m, 2 H), 4,40-4,48 (m, 1 H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,21 (br d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 478 (M H)<+>.
Eksempel 105
5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 38)
38
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,50 g, 3,5 mmol) og 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (1,1 g, 5,3 mmol) i eddiksyre (8 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 150 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (30 ml), og det ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil pH ca. 10. Det resulterende vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et grått, fast stoff (0,80 g, 73 %). Det ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 314 (M H)<+>.
Eksempel 106
3-{5-metyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzenesulfonamid (forbindelse LXX)
LXX
En blanding av mellomprodukt 38 (0,10 g, 0,32 mmol), 3-brombenzensulfonamid (0,10 g, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 170 °C i 25 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, den resulterende blanding ble filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det faste stoffet ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/10, 33 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (11 mg, 7 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65-1,72 (m, 4 H), 2,11 (s, 3 H), 2,49-2,52 (m, 4 H), 2,75-2,80 (m, 2 H), 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,34 (s, 2 H), 7,45-7,50 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,10-8,15 (m, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 469 (M H)<+>.
Eksempel 107
5-metyl-N<2>-(4-morfolin-4-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 39)
39
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,40 g, 2,8 mmol) og 4-morfolin-4-ylmetylfenylamin (0,60 g, 3,1 mmol) i eddiksyre (15 ml) ble varmet opp ved 70 °C i 17 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (30 ml), og det ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil pH ca. 10. Det resulterende vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en brun sirup (0,70 g, 83 %). Den ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 300 (M H)<+>
Eksempel 108
N<4>-(1H-indol-4-yl)-5-metyl-N<2>-(4-morfolin-4-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXI)
LXXI
En blanding av mellomprodukt 39 (0,40 g, 1,3 mmol), 4-brom-1-triisopropylsilanyl-1H-indol (0,50 g, 1,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xantphos (0,12 g, 0,21 mmol) og cesiumkarbonat (0,90 g, 2,8 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til EtOAc), hvorved man fikk TIPS-beskyttet forløper som en gul olje.
Til den ovenfor nevnte TIPS-beskyttede forløper (50 mg, 0,088 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt TBAF (0,5 ml, 1 M i THF). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så helt over i vann (20 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og fast stoff ble løst i en minimal mengde EtOAc, og så ble heksaner tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et lysebrunt, fast stoff (6 mg, 1 % totalutbytte).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3 H), 2,25-2,30 (m, 4 H), 3,29 (s, 2 H), 3,54 (t, J = 4,5 Hz, 4 H), 6,40 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 11,10 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 415 (M H)<+>.
Eksempel 109
4-[4(4-amino-5-metylpyrimidin-2-ylamino)benzyl]piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 40)
40
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,35 g, 2,4 mmol) og 4-(4-amino-benzyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,80 g, 2,8 mmol) i eddiksyre (20 ml) ble varmet opp ved 70 °C i 1 dag. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (30 ml), og det ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil pH ca. 10. Det resulterende vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og tittelforbindelsen ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 399 (M H)<+>.
Eksempel 110
N<4>-(1H-indol-4-yl)-5-metyl-N<2>-(4-piperazin-1-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXII)
LXXII
En blanding av mellomprodukt 40 (0,78 g, 2,0 mmol), 4-brom-1-triisopropylsilanyl-1H-indol (0,70 g, 2,0 mmol), Pd2(dba)3 (0,15 g, 0,16 mmol), Xantphos (0,19 g, 0,32 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4,0 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert, og det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM (30 ml). Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til 30 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk den TIPS-beskyttede forløper.
Til den ovenfor nevnte TIPS-beskyttede forløper (0,10 g, 0,15 mmol) i DCM (8 ml) ble det tilsatt TFA (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, og de korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det faste stoffet ble triturert i en blanding av EtOAc/heksaner (1/5, 30 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (25 mg, 3 % totalutbytte).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3 H), 2,20-2,30 (m, 4 H), 2,73 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,28 (s, 2 H), 6,41 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 11,10 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 414 (M H)<+>.
Eksempel 111
5-metyl-N<4>-(7-metyl-1H-indol-4-yl)-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXIII)
LXXIII
En blanding av mellomprodukt 32 (674 mg, 2,25 mmol), 4-brom-7-metyl-1H-indol (522 mg, 2,48 mmol), Pd2(dba)3 (182 mg, 0,2 mmol), Xantphos (360 mg, 0,6 mmol) og cesiumkarbonat (2,6 g, 8 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (136 mg HCl-salt, 13 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,21 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 3,00-3,05 (m, 2 H), 3,10-3,16 (m, 2 H), 3,45-3,48 (m, 2 H), 3,64-3,66 (m, 2 H), 6,33-6,34 (m, 1 H), 6,63 (br, 2 H), 6,92-6,97 (m, 4 H), 7,35 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 10,04 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H), 11,08 (br s, 1 H), 11,34 (s, 1 H), 12,12 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 428 (M H)<+>.
Eksempel 112
N<4>-(7-klor-1H-indol-4-yl)-5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXIV)
LXXIV
En blanding av mellomprodukt 32 (298 mg, 1,0 mmol), 4-brom-7-klor-1H-indol (231 mg, 1,04 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (251 mg HCl-salt, 51 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,21 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 3,01-3,05 (m, 2 H), 3,08-3,13 (m, 2 H), 3,46-3,48 (m, 2 H), 3,65-3,67 (m, 2 H), 6,46-6,47 (m, 1 H), 6,64 (br s, 1 H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,43-7,44 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H), 10,27 (s, 1 H), 11,00 (br s, 1 H), 11,70 (s, 1 H), 12,23 (br s, H).
MS (ES+): m/z 448 (M H)<+>.
Eksempel 113
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metyl-N<4>-(7-metyl-1H-indol-4-yl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXV)
LXXV
En blanding av mellomprodukt 38 (410 mg, 1,3 mmol), 4-brom-7-metyl-1H-indol (275 mg, 1,3 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (92 mg HCl-salt, 15 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88-1,90 (m, 2 H), 1,93-2,02 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 3,06-3,10 (m, 2 H), 3,51-3,54 (m, 4 H), 4,26 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 6,33-6,34 (m, 1 H), 6,61 (br d, 2 H), 6,93-6,95 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,34 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 10,91 (br s, 1 H), 11,34 (s, 1 H), 12,15 (br s, H).
MS (ES+): m/z 443 (M H)<+>.
Eksempel 114
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metyl-N<4>-(7-klor-1H-indol-4-yl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXVI)
LLXVI
En blanding av mellomprodukt 38 (270 mg, 0,86 mmol), 4-brom-7-klor-1H-indol (198 mg, 0,86 mmol), Pd2(dba)3 (72 mg, 0,08 mmol), Xantphos (140 mg, 0,24 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (33 mg HCl-salt, 8 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88-1,90 (m, 2 H), 1,93-2,02 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 3,06-3,10 (m, 2 H), 3,51-3,54 (m, 4 H), 4,27 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 6,46-6,47 (m, 1 H), 6,63 (br d, 2 H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 10,94 (br s, 1 H), 11,70 (s, 1 H), 12,33 (br s, H).
MS (ES+): m/z 463 (M H)<+>.
Eksempel 115
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metyl-N<4>-(7-fluor-1H-indol-4-yl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXVII)
LXXVII
En blanding av mellomprodukt 38 (413 mg, 1,3 mmol), 4-brom-7-fluor-1H-indol (310 mg, 1,45 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (10 mg HCl-salt, 1,5 %) som et brunt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88-1,90 (m, 2 H), 1,93-2,02 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 3,06-3,10 (m, 2 H), 3,51-3,56 (m, 4 H), 4,26 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 6,42-6,43 (m, 1 H), 6,63 (br d, 2 H), 6,95-7,04 (m, 3 H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H), 10,90 (br s, 1 H), 11,85 (s, 1 H), 12,33 (br s, H).
MS (ES+): m/z 447 (M H)<+>.
Eksempel 116
N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXVIII)
LXXVIII
En blanding av mellomprodukt 32 (298 mg, 1,0 mmol), 1-tert.-butyl-3-brombenzen (256 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (27 mg HCl-salt, 6 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (s, 9 H), 2,16 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 3,04-3,16 (m, 4 H), 3,47-3,49 (m, 2 H), 3,65-3,67 (m, 2 H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,28-7,35 (m, 2 H), 7,45 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 9,70 (s, 1 H), 10,37 (s, 1 H), 11,01 (br s, 1 H), 12,34 (br s, H).
MS (ES+): m/z 431 (M H)<+>.
Eksempel 117
N-(3-tert.-butylfenyl)-2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (mellomprodukt 41)
41
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (670 mg, 4,7 mmol), 1-tert.-butyl-3-brombenzen (1,5 g, 7 mmol), Pd2(dba)3 (366 mg, 0,4 mmol), Xantphos (695 mg, 1,2 mmol) og cesiumkarbonat (6,2 g, 19 mmol) ble oppslemmet i dioksan (150 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble løst i EtOAc (10 ml), og det ble tilsatt heksaner (100 ml). Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og vasket med heksaner, hvorved man fikk den urensede tittelforbindelse (1,2 g, 99 %) som et gult, fast stoff.
Eksempel 118
N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(piperidin-4-yloksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXIX)
LXXIX
En blanding av mellomprodukt 41 (740 mg, 2,68 mmol) og tert.-butyl-4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylat (500 mg, 1,71 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 4 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (276 mg HCl-salt, 35 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 (s, 9 H), 1,77-1,81 (m, 2 H), 2,03-2,07 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 3,00-3,04 (m, 2 H), 3,18 (br s, 2 H), 4,56-4,57 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,26-7,31 (m, 4 H), 7,40 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,93 (br s, 1 H), 8,99 (br s, 1 H), 9,67 (s, 1 H), 10,31 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 432 (M H)<+>.
Eksempel 119
Tert.-butyl-4-(4-(4-amino-5-metylpyrimidin-2-ylamino)fenoksy)piperidin-1-karboksylat (mellomprodukt 42)
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (540 mg, 3,7 mmol), tert.-butyl-4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylat (1,1 g, 3,7 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (20 ml), og det ble varmet opp ved 70 °C i 1 time. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,4 g, 95 %) som et gult, fast stoff.
Eksempel 120
N<4>-(1H-indazol-4-yl)-5-metyl-N<2>-(4-(piperidin-4-yloksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXX)
LXXX
En blanding av mellomprodukt 42 (480 mg, 1,2 mmol), 4-brom-1H-indazol (236 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4 mg HCl-salt, 1,2 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,75-1,80 (m, 2 H), 2,02-2,07 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 3,05-3,09 (m, 2 H), 3,17-3,21 (m, 2 H), 4,52 (br s, 1 H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,38-7,44 (m, 2 H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 9,00 (br s, 1 H), 9,04 (br s, 1 H), 10,20 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 416 (M H)<+>.
Eksempel 121
4-{3-[4-(4-klor-3-metoksyfenylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino]benzyl}piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 43)
43
En blanding av mellomprodukt 31 (0,092 g, 0,33 mmol), 4-(3-amino-benzyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,11 g, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (0,03 g, 0,033 mmol), Xantphos (0,038 g, 0,065 mmol) og cesiumkarbonat (0,32 g, 0,98 mmol) ble oppslemmet i dioksan (5 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nedsentrifugert. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,075 g, 43 %) som et brunt, fast stoff.
Eksempel 122
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(3-piperazin-1-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXXI)
LXXXI
En løsning av mellomprodukt 43 (0,075 g, 0,14 mmol) i DCM (8 ml) ble behandlet med TFA (2 ml). Etter 2 timers omrøring ble løsemidler fjernet, og den resulterende rest ble triturert med dietyleter, hvorved man fikk hvitt, hygroskopisk pulver (0,05 g, 82 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3 H), 2,89 (br s, 4 H), 3,2 (br s, 4 H), 3,68 (s, 4 H), 3,82 (br s, 3 H), 7,16-7,19 (m, 2 H), 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,49 (d, 8,6 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,8 (br s, 2 H), 9,78 (br s, 1 H), 10,57 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 439 (M H)<+>.
Eksempel 123
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXXII)
LXXXII
En blanding av mellomprodukt 31 (0,66 g, 2,3 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,88 mg, 3,0 mmol) i eddiksyre (15 ml) ble mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og blandingen ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Filtrering etterfulgt av kolonnekromatografi ga tittelforbindelsen som beige, fast stoff (0,51 g, 50 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,37-1,44 (m, 2 H), 1,86-1,89 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 2,50-2,56 (m, 2 H), 2,91-2,95 (m, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 3,32 (br s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 4,09 (br s, 1 H), 4,21-4,26 (m, 1 H), 6,77 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,40-7,42 (m, 1 H), 7,46-7,49 (m, 3 H), 7,87 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 440 (M H)<+>.
Eksempel 124
4-{3-[4-(4-klor-3-metoksyfenylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino]-fenyl}piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 44)
44
En blanding av mellomprodukt 31 (0,13 g, 0,46 mmol) og 4-(3-aminofenyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,19 mg, 0,68 mmol) i eddiksyre (8 ml) ble varmet opp ved 80 °C i 15 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og blandingen ble nøytralisert med 10 % NaOH-løsning. Dette ble så ekstrahert med etylacetat, det ble vasket med saltløsning og inndampet til en oljeaktig rest. Kolonnekromatografi ga tittelforbindelsen som hvite faststoffer (0,12 g, 48 %).
Eksempel 125
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(3-piperazin-1-ylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXXIII)
LXXXIII
En løsning av mellomprodukt 44 (0,11 g, 0,21 mmol) i DCM (8 ml) ble behandlet med TFA (1 ml). Etter 3 timers omrøring ble løsemidler fjernet, og den resulterende rest ble tatt opp i etylacetat og vasket med 10 % natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen så tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til hvitt pulver. Dette ble fortynnet med DCM (5 ml), og det ble behandlet med 4 M HCl i dioksan (0,5 ml).
Løsemidler ble umiddelbart fjernet, hvorved man fikk HCl-salt av tittelforbindelsen som hvite faststoffer (0,06 g, 67 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,18 (s, 3 H), 3,12 (br s, 4 H), 3,22 (br s, 4 H), 3,65 (s, 3 H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,95 (s, 2 H), 7,14 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,37-7,40 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 9,33 (br s, 2 H), 9,88 (s, 1 H), 10,62 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 425 (M H)<+>.
Eksempel 126
2-[4-(3-bromfenyl)piperidin-1-yl]etanol (mellomprodukt 45)
45
4-(3-bromfenyl)piperidin (1,2 g, 4,8 mmol) og 2-brometanol (0,72 ml,
10 mmol) ble fortynnet med DMF (20 ml), og det ble behandlet med kaliumkarbonat (2,7 g, 20 mmol). Dette ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, så ble det helt over på vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble så vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til en klar olje (0,6 g, 44 %).
Eksempel 127
2-[4-(3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-fenyl)-piperidin-1-yl]etanol (forbindelse LXXXIV)
LXXXIV
En blanding av mellomprodukt 32 (0,11 g, 0,38 mmol), mellomprodukt 45 (0,21 g, 0,75 mmol), Pd2(dba)3 (0,034 g, 0,037 mmol), Xantphos (0,043 g, 0,075 mmol) og cesiumkarbonat (0,37 g, 1,1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (10 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nedsentrifugert. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,075 g, 43 %) som et mørkerødt, fast stoff (0,02 g, 11 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,60-1,67 (m, 2 H), 1,73 (d, J = 11,3 Hz, 2 H), 2,02-2,07 (m, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,39-2,45 (m, 7 H), 2,95 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 3,00 (t, J = 4,66 Hz, 4 H), 3,50 (t, J = 6,44 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,45-7,49 (m, 3 H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 502 (M H)<+>.
Eksempel 128
4-(3-brombenzensulfonylamino)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 46)
46
3-brombenzensulfonylklorid (2,2 g, 8,7 mmol) og 4-aminopiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (2 g, 10 mmol) ble slått sammen og fortynnet med DCM (50 ml) og TEA (3,6 ml, 26 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen helt over i en skilletrakt og vasket med vann. Den organiske fasen ble så vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til en klar olje som størknet etter å ha stått (3,6 g, 98 %).
Eksempel 129
4-(3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonylamino)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 47)
47
En blanding av mellomprodukt 32 (0,15 g, 0,518 mmol), mellomprodukt 46 (0,28 g, 0,67 mmol), Pd2(dba)3 (0,024 g, 0,026 mmol), Xantphos (0,03 g, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,34 g, 1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (10 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nedsentrifugert. Reaksjonsblandingen ble dekantert over på is. Den resulterende utfelling ble tørket og ført direkte videre til avbeskyttelsestrinn (0,2 g).
Eksempel 130
3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-N-piperidin-4-ylbenzensulfonamid (forbindelse LXXXV)
LXXXV
Mellomprodukt 47 (0,2 g, 0,32 mmol) ble fortynnet med DCM (10 ml), og det ble behandlet med TFA (0,3 ml). Etter 3 timer ble reaksjonsløsemidler fjernet, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av HPLC (0,01 g, 6 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,30-1,35 (m, 2 H), 1,56-1,58 (m, 2 H), 1,98 (s, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,43-2,45 (m, 4 H), 2,84-2,87 (m, 2 H), 3,02 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,45-7,51 (m, 4 H), 7,78 (br s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 537 (M H)<+>.
Eksempel 131
N<4>-(4-(trifluormetyl)-3-metylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diaminhydroklorid (forbindelse LXXXVI)
LXXXVI
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,12 g, 0,40 mmol), 1-brom-3-(trifluormetyl)-2-metylbenzen (0,14 g, 0,59 mmol), Pd2(dba)3 (37 mg, 0,04 mmol), Xantphos (47 mg, 0,08 mmol) og cesiumkarbonat (0,39 g, 1,20 mmol) i dioksan (20 ml) ble avgasset med argon i 2 minutter og så kokt under tilbakeløpskjøling i et lukket rør over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet ved hjelp av rotovap, og den resulterende blanding ble renset ved hjelp av silikagel med 10 % CH3OH/CHCl3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Det hvite, faste stoffet ble løst i CHCl3 (30 ml), og det ble titrert med 2 M HCl i dioksan til pH 1. Løsemidlet ble fjernet ved hjelp av rotovap, og det faste stoffet ble rekrystallisert fra aceton (25 mg, 13 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,20 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,77 (d, J = 4,5 Hz, 3 H), 3,00-3,20 (m, 4 H), 3,45 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,63 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,77 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H), 10,60 (s, 1 H), 11,28 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 457 (M H)<+>.
Eksempel 132
5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)-N<4>-(3-(metylsulfonyl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse LXXXVII)
LXXXVII
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,13 g, 0,44 mmol), 1-brom-3-(metylsulfonyl)benzen (0,24 g, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0,04 mmol), Xantphos (50 mg, 0,08 mmol) og cesiumkarbonat (0,43 g, 1,32 mmol) i dioksan (50 ml) ble avgasset med argon i 2 minutter og så kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet ved hjelp av rotovap, og den resulterende blanding ble renset ved hjelp av silikagel med 30 % CH3OH/CHCl3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som blekgult, fast stoff (35 mg, 15 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,46 (br s, 4 H), 3,03 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 3,19 (s, 3 H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,5-7,6 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 453 (M H)<+>.
Eksempel 133
1-brom-3-(propylsulfonyl)benzen (mellomprodukt 48)
48
Til en løsning av 3-brombenzentiol (0,50 g, 2,6 mmol) i dioksan (50 ml) ble det tilsatt 1-jodpropan (1,1 g, 6,5 mmol) og cesiumkarbonat (2,2 g, 6,8 mmol), og det ble omrørt ved refluks inntil all 3-brombenzentiol reagert. Reaksjonen ble stanset med mettet NaHCO3-løsning (25 ml), og blandingen ble ekstrahert med CHCl3 (60 ml). Produktet i CHCl3 ble kokt under tilbakeløpskjøling med mCPBA (2,9 g, 13 mmol) inntil alt utgangsmateriale reagert. Det organiske laget ble vasket med 2 M NaOH for å fjerne overskuddet av mCPBA, det ble tørket over Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og råproduktet ble renset med silikagelkolonne med 1:1 heksaner/CHCl3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk en fargeløs olje (0,30 g, 43 % i to trinn).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,52-1,60 (m, 2 H), 3,35-3,38 (m, 2 H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,88-7,91 (m, 1 H), 7,95-7,98 (m, 1 H), 8,04 (t, J = 1,8 Hz, 1 H).
Eksempel 134
5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)-N<4>-(3-(propylsulfonyl)fenyl)pyrimidin-2,4-diaminhydroklorid (forbindelse LXXXVIII)
LXXXVIII
En suspensjon av mellomprodukt 32 (0,25 g, 0,84 mmol), mellomprodukt 48 (0,26 g, 1 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,01 mmol), Xantphos (16 mg, 0,03 mmol) og cesiumkarbonat (0,82 g, 2,52 mmol) i dioksan (50 ml) ble avgasset med argon i 2 minutter, og så ble det kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet ved hjelp av rotovap, og den resulterende blanding ble renset ved hjelp av silikagel med 10 % CH3OH/CHCl3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Det hvite, faste stoffet ble løst i CHCl3 (30 ml) og titrert med 2 M HCl i dioksan til pH 1. Løsemidlet ble fjernet ved hjelp av rotovap, og det faste stoffet ble rekrystallisert fra metanol (65 mg, 15 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,50-1,60 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,81 (s, 3 H), 3,00-3,13 (m, 4 H), 3,27 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 3,48 (d, J = 10,9 Hz, 2 H), 3,75 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 10,36 (s, 1 H), 10,99 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 481 (M H)<+>.
Eksempel 135
3-(morfolinometyl)benzenamin (mellomprodukt 49)
Sinkklorid (0,1 g, 0,73 mmol) ble tilsatt til oppløsningen av 3-nitrobenzaldehyd (5,9 g, 39,02 mmol), morfolin (3,4 g, 39,02 mmol) og natriumcyanoborhydrid (2,7 g, 43 mmol) i metanol (50 ml) ved romtemperatur. Oppløsningen ble varmet opp til refluks i 1 time. Etter nedkjøling ble reaksjonen stanset ved hjelp av vann (2 ml), og metanolen ble fjernet ved hjelp av rotovap. Råproduktet ble løst i 2 M NaOH (50 ml), og det ble ekstrahert ved hjelp av CHCl3, tørket over Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum.
Råproduktet ovenfor i metanol (200 ml) ble redusert ved hjelp av Raney-Ni og hydrazin ved romtemperatur. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC i etylacetat. Etter at alt utgangsmateriale hadde reagert, ble metanolen fjernet ved hjelp av rotovap.
Råproduktet ble renset ved hjelp av silikagel med etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff (1,5 g, 50 % i to trinn).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,31 (s, 4 H), 3,28 (s, 2 H), 3,56 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 4,97 (s, 2 H), 6,40-6,45 (m, 2 H), 6,53 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 1 H).
Eksempel 136
5-metyl-N<2>-(3-(morfolinometyl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 50)
NH2
H
50
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (0,17 g, 1,17 mmol) og mellomprodukt 49 (0,25 g, 1,30 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 8. Den resulterende løsning ble ekstrahert med CHCl3 (100 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av silikagelkolonne med 10 % CH3OH/EtOAc som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som olje (0,15 g, 43 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,91 (s, 3 H), 2,35 (s, 4 H), 3,17 (s, 2 H), 3,57 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 6,37 (s, 2 H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H).
Eksempel 137
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(3-morfolin-4-ylmetylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]benzenesulfonamidhydroklorid (forbindelse LXXXIX)
LXXXIX
En suspensjon av mellomprodukt 50 (1,0 g, 3,42 mmol), 3-brom-N-tert.-butylbenzensulfonamid (1,28 g, 4,28 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,03 mmol), Xantphos (40 mg, 0,07 mmol) og cesiumkarbonat (3,34 g, 10,24 mmol) i dioksan (50 ml) ble avgasset med argon i 2 minutter og så kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet ved hjelp av rotovap, og den resulterende blanding ble renset ved hjelp av silikagel med 10 % CH3OH/CHCl3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Det hvite, faste stoffet ble løst i varmt dioksan (150 ml), og det ble titrert med 2 M HCl i dioksan til pH 1. Løsemidlet ble fjernet ved hjelp av rotovap, og det faste stoffet ble rekrystallisert fra metanol (0,15 g, 8 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,08 (s, 9 H), 2,20 (s, 3 H), 3,0-3,2 (m, 4 H), 3,7-4,0 (m, 4 H), 4,23 (s, 2 H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,55-7,65 (m, 3 H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 9,96 (br s, 1 H), 10,61 (br s, 1 H), 11,31 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 511 (M H)<+>.
Eksempel 138
2-klor-5-metyl-N-(3,5-dimetylfenyl)pyrimidin-4-amin (mellomprodukt 51)
51
En blanding av 1-brom-3,5-dimetylbenzen (104 μl, 0,77 mmol), 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (104 mg, 0,72 mmol), Pd(OAC)2 (15 mg, 0,07 mmol), Xantphos (83 mg, 0,14 mmol) og kalium-tert.-butoksid (159 mg, 1,42 mmol) i dioksan (8 ml) ble mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert under skylling med DCM og metanol. Filtratet ble konsentrert og renset ved å anvende gradienthurtigkromatografi (0-100 % etylacetat i heksaner), hvorved man fikk tittelforbindelsen som en gul olje (89 mg, 50 %).
MS (ES+): m/z 248 (M H)<+>.
Eksempel 139
5-metyl-N<4>-(3,5-dimetylfenyl)-N<2>-(4-(piperidin-4-yloksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XC)
XC
En blanding av mellomprodukt 51 (89 mg, 0,36 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (139 mg, 0,47 mmol) i eddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, og så ble det varmet opp til 95 °C i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved hjelp av preparativ HPLC. Produktet ble gjort basisk med NaHCO3 (vandig) (10 ml), og det ble ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning (5 ml), tørket (Na2SO4) og konsentrert. Den frie base ble tatt opp i MeOH (5 ml) og konsentrert HCl (fem dråper), og etter 2 minutter ble det konsentrert under vakuum i nærvær av DCM og heksaner, hvorved man fikk HCl-saltet av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (63 mg, 40 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,72-1,83 (m, 2 H), 2,02-2,08 (m, 2 H), 2,14 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 2,24 (s, 6 H), 3,04-3,15 (m, 2 H), 3,21-3,31 (m, 2 H), 4,57-4,60 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,20 (s, 2 H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,50 (br s, 1 H), 8,56 (br s, 1 H), 9,36 (br s, 1 H), 10,10 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 404 (M H)<+>.
Eksempel 140
2-klor-N-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-metylpyrimidin-4-amin (mellomprodukt 52)
52
En blanding av 1-brom-3,5-dimetoksybenzen (436 mg, 2,01 mmol), 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (287 mg, 2,00 mmol), Pd(OAc)2 (44 mg, 0,20 mmol), Xantphos (237 mg, 0,41 mmol) og kalium-tert.-butoksid (448 mg, 3,99 mmol) i dioksan (15 ml) og DMF (5 ml) ble mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert under skylling med DCM og metanol. Filtratet ble konsentrert og renset ved å anvende gradienthurtigkromatografi (0-100 % etylacetat i heksaner), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (182 mg, 33 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3 H), 3,74 (s, 6 H), 6,27 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 2 H), 8,06 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 280 (M H)<+>.
Eksempel 141
N<4>-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(piperidin-4-yloksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XCI)
XCI
En blanding av mellomprodukt 52 (100 mg, 0,36 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (106 mg, 0,36 mmol) i eddiksyre ble varmet opp til 95 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved hjelp av preparativ HPLC, hvorved man fikk TFA-saltet av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt, fast stoff (75 mg, 39 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74-1,83 (m, 2 H), 2,03-2,11 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 3,06-3,15 (m, 2 H), 3,21-3,30 (m, 2 H), 3,69 (s, 6 H), 4,57-4,60 (m, 1 H), 6,39 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 2 H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,53 (br s, 1 H), 8,58 (br s, 1 H), 9,49 (br s, 1 H), 10,24 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 436 (M H)<+>.
Eksempel 142
5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)-N<4>-(3-(piperidin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XCII)
XCII
En blanding av 1-(3-bromfenyl)piperidin (91 mg, 0,38 mmol), mellomprodukt 32 (99 mg, 0,33 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,02 mmol), Xantphos (24 mg, 0,04 mmol) og cesiumkarbonat (219 mg, 0,67 mmol) i dioksan (4 ml) ble mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert under vakuum, tatt opp i metanol og filtrert under skylling med DCM og metanol. Filtratet ble konsentrert og renset ved hjelp av preparativ HPLC, hvorved man fikk TFA-saltet av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (14 mg, 8 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,47-1,53 (m, 2 H), 1,56-1,61 (m, 4 H), 2,07 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,44 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 3,01 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 3,08 (t, J = 5,4 Hz, 4 H), 6,63 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,12 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 458 (M H)<+>.
Eksempel 143
N<4>-(3-(1H-pyrrol-1-yl)fenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XCIII)
En blanding av 1-(3-bromfenyl)-1H-pyrrol (86 mg, 0,39 mmol), mellomprodukt 32 (99 mg, 0,33 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,02 mmol), Xantphos (26 mg, 0,05 mmol) og cesiumkarbonat (215 mg, 0,66 mmol) i dioksan (4 ml) ble mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert under vakuum, tatt opp i metanol og filtrert under skylling med DCM og metanol. Filtratet ble konsentrert og renset ved hjelp av preparativ HPLC, hvorved man fikk TFA-saltet av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (32 mg, 18 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,42 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 2,95 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 6,24 (t, J = 2,2 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,23 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,31 (t, J = 2,2 Hz, 2 H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,86 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 440 (M H)<+>.
Eksempel 144
5-{2-[4-(1-tert.-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenylamino]-5-metylpyrimidin-4-ylamino}-indol-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 53)
53
En blanding av tert.-butyl-5-brom-1H-indol-1-karboksylat (161 mg, 0,54 mmol), mellomprodukt 42 (202 mg, 0,50 mmol), Pd2(dba)3 (29 mg, 0,03 mmol), Xantphos (36 mg, 0,07 mmol) og cesiumkarbonat (321 mg, 0,98 mmol) i dioksan (5 ml) ble mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert under skylling med DCM. Filtratet ble konsentrert og renset ved hjelp av gradienthurtigkromatografi (0-20 % MeOH i DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff (290 mg, 94 %).
MS (ES+): m/z 615 (M H)<+>.
Eksempel 145
N<4>-(1H-indol-5-yl)-5-metyl-N<2>-(4-(piperidin-4-yloksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XCIV)
XCIV
Til en løsning av acetylklorid (670 µl, 9,42 mmol) i metanol (22 ml) ble det tilsatt mellomprodukt 53 (290 mg, 0,47 mmol), og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60 °C i 4 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved hjelp av preparativ HPLC, hvorved man fikk TFA-saltet av tittelforbindelsen som et brunt, fast stoff (6 mg, 2 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,70-1,78 (m, 2 H), 1,98-2,07 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 3,02-3,11 (m, 2 H), 3,21-3,30 (m, 2 H), 4,44-4,53 (m, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,40-7,42 (m, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,48 (br s, 1 H), 8,54 (br s, 1 H), 9,65 (br s, 1 H), 9,99 (br s, 1 H), 11,18 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 415 (M H)<+>.
Eksempel 146
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse XCV)
XCV
En blanding av mellomprodukt 31 (0,10 g, 0,35 mmol), 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,10 g, 0,36 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantphos (35 mg, 0,06 mmol) og cesiumkarbonat (0,23 g, 0,71 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 170 °C i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til EtOAc), hvorved man fikk den Boc-beskyttede forløper. Til en løsning av forløperen i DCM (5 ml) ble det tilsatt TFA (3 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende faste stoff ble triturert i en blanding av heksaner/EtOAc (10/1, 55 ml). Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (20 mg, 13 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3 H), 2,81 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 3,29-3,31 (m, 4 H), 3,73 (s, 3 H), 6,70 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 426 (M H)<+>.
Eksempel 147
4-(4-amino-2-metoksykarbonylfenyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 54)
54
Til en løsning av 4-(2-metoksykarbonyl-4-nitrofenyl)piperazin-1-karboksylsyretert.-butylester (1,0 g, 2,7 mmol) i MeOH (30 ml) ble det tilsatt 10 vekt% Pd/C (0,1 vektekv.) under argonatmosfære. Blandingen ble evakuert og så på nytt påfylt hydrogen (tre sykluser), og det ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den heterogene reaksjonsblanding ble filtrert gjennom en kiselgurpute, det ble vasket med MeOH og konsentrert under vakuum. Den urensede aminoforbindelse ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 336 (M H)<+>.
Eksempel 148
5-[4-(4-klor-3-metoksyfenylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino]-2-piperazin-1-ylbenzosyremetylester (forbindelse XCVI)
XCVI
En blanding av mellomprodukt 31 (0,10 g, 0,35 mmol), mellomprodukt 54 (0,14 g, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantphos (35 mg, 0,06 mmol) og cesiumkarbonat (0,23 g, 0,71 mmol) ble oppslemmet i dioksan (15 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til 60 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk den Boc-beskyttede forløper. Til en løsning av forløperen i DCM (5 ml) ble det tilsatt TFA (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (40 mg, 24 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3 H), 2,80-2,90 (m, 8 H), 3,73 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,40-7,48 (m, 2 H), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 483 (M H)<+>.
Eksempel 149
5-amino-2-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)benzosyremetylester (mellomprodukt 55)
55
En suspensjon av 5-amino-2-hydroksybenzosyremetylester (1,0 g, 6,0 mmol), 1-(2-kloretyl)pyrrolidinhydroklorid (1,2 g, 7,1 mmol) og cesiumkarbonat (5,0 g, 15 mmol) i DMF (40 ml) ble varmet opp ved 60 °C i 17 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble helt over i vann (60 ml), og det ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (DCM til 30 % MeOH/DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,2 g, 13 %) som et lysebrunt, fast stoff.
MS (ES+): m/z 265 (M H)<+>.
Eksempel 150
5-[4-(Benzo[1,3]dioksol-4-ylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino]-2-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)benzosyremetylester (forbindelse XCVII)
XCVII
En blanding av mellomprodukt 30 (0,15 g, 0,57 mmol), mellomprodukt 55 (0,20 g, 0,75 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0,055 mmol), Xantphos (60 mg, 0,10 mmol) og cesiumkarbonat (0,30 g, 0,92 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (30 mg, 11 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65-1,72 (m, 4 H), 2,07 (s, 3 H), 2,50-2,62 (m, 4 H), 2,75-2,85 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 4,02 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 5,88 (s, 2 H), 6,78-6,88 (m, 3 H), 6,92 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1 H), 7,75-7,80 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 492 (M H)<+>.
Eksempel 151
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(piperidin-4-yloksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse XCVIII)
XCVIII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,15 g, 0,42 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,15 g, 0,51 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 150 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og blandingen ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og pH ble regulert med 10 % NaOH-løsning inntil fast stoff utfeltes. Det faste stoffet ble filtrert og så renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen, helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml), og det ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (20 mg, 9 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 1,65-1,73 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,89-2,95 (m, 2 H), 3,10-3,20 (m, 2 H), 4,40-4,45 (m, 1 H), 6,84 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,45-7,60 (m, 6 H), 7,90 (s, 1 H), 8,10-8,15 (m, 2 H), 8,55 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 511 (M H)<+>.
Eksempel 152
2-(5-aminopyridin-2-yloksy)etanol (mellomprodukt 56)
56
Til en løsning av 2-(5-nitropyridin-2-yloksy)etanol (1,0 g, 5,4 mmol) i MeOH (30 ml) ble det tilsatt 10 vekt% Pd/C (0,1 vekt-ekv.) under argonatmosfære. Blandingen ble evakuert og så på nytt påfylt hydrogen (tre sykluser), og det ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den heterogene reaksjonsblanding ble filtrert gjennom en kiselgurpute, vasket med MeOH og konsentrert under vakuum. Den urensede aminoforbindelse ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 155 (M H)<+>.
Eksempel 153
2-{5-[4-(benzo[1,3]dioksol-4-ylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino]pyridin-2-yloksy}etanol (forbindelse XCIX)
XCIX
En blanding av mellomprodukt 30 (0,10 g, 0,38 mmol), mellomprodukt 56 (0,10 g, 0,65 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantphos (35 mg, 0,06 mmol) og cesiumkarbonat (0,26 g, 0,80 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (50 mg, 35 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,06 (s, 3 H), 3,66 (q, J = 5,4 Hz, 2 H), 4,15 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 4,77 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 5,91 (s, 2 H), 6,52 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,78-6,90 (m, 3 H), 7,82 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 382 (M H)<+>.
Eksempel 154
1-[2-(2-metoksy-4-nitrofenoksy)etyl]pyrrolidin (mellomprodukt 57)
57
En suspensjon av kalium-2-metoksy-4-nitrofenolat (2,0 g, 9,7 mmol), 1-(2-kloretyl)pyrrolidinhydroklorid (2,0 g, 12 mmol) og cesiumkarbonat (7,0 g, 22 mmol) i DMF (35 ml) ble varmet opp ved 80 °C i 16 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble helt over i vann (60 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 267 (M H)<+>.
Eksempel 155
3-metoksy-4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (mellomprodukt 58)
58
Til en løsning av mellomprodukt 57 (1,7 g, 6,4 mmol) i MeOH (30 ml) ble det tilsatt 10 vekt% Pd/C (0,1 vekt-ekv.) under argonatmosfære. Blandingen ble evakuert og så på nytt påfylt hydrogen (tre sykluser), og det ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den heterogene reaksjonsblanding ble filtrert gjennom en kiselgurpute, vasket med MeOH og konsentrert under vakuum. Den urensede aminoforbindelse ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 237 (M H)<+>.
Eksempel 156
N<4>-benzo[1,3]dioksol-4-yl-N<2>-[3-metoksy-4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse C)
En blanding av mellomprodukt 30 (0,10 g, 0,38 mmol), mellomprodukt 58 (0,11 g, 0,46 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantphos (35 mg, 0,06 mmol) og cesiumkarbonat (0,25 g, 0,77 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (50 mg, 28 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65-1,72 (m, 4 H), 2,06 (s, 3 H), 2,50-2,62 (m, 4 H), 2,75-2,85 (m, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 3,94 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 5,84 (s, 2 H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1 H), 6,83 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 464 (M H)<+>.
Eksempel 157
N-tert.-butyl-3-[2-(4-imidazol-1-ylfenylamino)-5-metylpyrimidin-4-ylamino]benzenesulfonamid (forbindelse CI)
CI
En blanding av mellomprodukt 33 (0,40 g, 1,1 mmol), 4-imidazol-1-ylfenylamin (0,20 g, 1,3 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xantphos (0,12 g,
0,21 mmol) og cesiumkarbonat (0,80 g, 2,5 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 8 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3 løsning (40 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 40 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (0,15 g, 28 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,15 (s, 3 H), 7,07 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,50-7,60 (m, 3 H), 7,61 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 8,08-8,13 (m, 3 H), 8,64 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 478 (M H)<+>.
Eksempel 158
N-tert.-butyl-3-[2-(4-imidazol-1-ylmetylfenylamino)-5-metylpyrimidin-4-ylamino]benzenesulfonamid (forbindelse CII)
CII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-imidazol-1-ylmetylfenylamin (60 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (40 mg, 29 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 5,07 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,49-7,52 (m, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 492 (M H)<+>.
Eksempel 159
2-(4-aminofenoksy)etanol (mellomprodukt 59)
59
En løsning av 2-(4-nitrofenoksy)etanol (2,1 g, 12 mmol) i MeOH (30 ml) ble renset med argon og så påfylt 10 vekt% Pd/C (0,1 vekt-ekv.). Blandingen ble evakuert under fast installert vakuum og så på nytt påfylt hydrogen fra hydrogenballong. Syklusen ble gjentatt på nytt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den heterogene reaksjonsblanding ble filtrert gjennom en kiselgurpute, vasket med MeOH og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,8 g, 99 %) som et brunt, fast stoff.
MS (ES+): m/z 154 (M H)<+>.
Eksempel 160
N-tert.-butyl-3-{2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylamino]-5-metylpyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CIII)
CIII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), mellomprodukt 59 (55 mg, 0,36 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (15 mg, 11 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,12 (s, 3 H), 3,69 (q, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,91 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,82 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,45-7,50 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,08-8,15 (m, 2 H), 8,53 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 472 (M H)<+>.
Eksempel 161
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-piperazin-1-ylmetylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CIV)
CIV
En blanding av mellomprodukt 31 (0,10 g, 0,35 mmol), 4-(4-amino-benzyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,12 g, 0,41 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantphos (35 mg, 0,06 mmol) og cesiumkarbonat (0,23 g, 0,71 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (heksaner til 60 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk den Boc-beskyttede forløper. Til en løsning av forløperen i DCM (5 ml) ble det tilsatt TFA (3 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (13 mg, 9 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3 H), 2,30-2,40 (m, 4 H), 2,83 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,37 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 439 (M H)<+>.
Eksempel 162
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CV)
CV
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol) 4-(2-metylimidazol-1-yl)fenylamin (60 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (30 mg, 22 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9 H), 2,15 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 6,87 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,50-7,55 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 8,07-8,10 (m, 2 H), 8,65 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 492 (M H)<+>.
Eksempel 163
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonamid (forbindelse CVI)
CVI
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol) 4-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)fenylamin (65 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (30 mg, 21 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 5,01 (s, 2 H), 6,73 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,48-7,51 (m, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 506 (M H)<+>.
Eksempel 164
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-pyridin-4-ylmetylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse CVII)
CVII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-pyridin-4-ylmetylfenylamin (65 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (45 mg, 32 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 3,87 (s, 2 H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,47-7,50 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 8,58 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 503 (M H)<+>.
Eksempel 165
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-morfolin-4-ylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse CVIII)
CVIII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-morfolin-4-ylfenylamin (60 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1, 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et grått, fast stoff (45 mg, 32 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,12 (s, 3 H), 3,00 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,73 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 6,82 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 4 H), 7,56 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,10-8,17 (m, 2 H), 8,52 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 497 (M H)<+>.
Eksempel 166
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-[1,2,4]triazol-1-ylmetylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse CIX)
CIX
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-[1,2,4]triazol-1-ylmetylfenylamin (60 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan (4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (37 mg, 27 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,48-7,51 (m, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 493 (M H)<+>.
Eksempel 167
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylimidazol-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CX)
CX
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(4-metylimidazol-1-yl)fenylamin (60 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (20 mg, 15 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,15 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 7,30 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,50-7,56 (m, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,09-8,13 (m, 2 H), 8,63 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 492 (M H)<+>.
Eksempel 168
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-[1,2,4]triazol-1-ylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse CXI)
CXI
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-[1,2,4]triazol-1-ylfenylamin (55 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (40 mg, 29 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,15 (s, 3 H), 7,50-7,58 (m, 3 H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,10-8,15 (m, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 479 (M H)<+>.
Eksempel 169
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[3-(1H-tetrazol-5-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CXII)
CXII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 3-(1H-tetrazol-5-yl)-fenylamin (55 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (15 mg, 11 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (s, 9 H), 2,15 (s, 3 H), 7,26 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 480 (M H)<+>.
Eksempel 170
4-(1H-tetrazol-5-yl)fenylamin (mellomprodukt 60)
60
Til en løsning av 5-(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol (1,0 g, 5,2 mmol) i MeOH (30 ml) ble det tilsatt 10 vekt% Pd/C (0,1 vekt-ekv.) under argonatmosfære. Blandingen ble evakuert, på nytt påfylt hydrogen (tre sykluser) og omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Den heterogene reaksjonsblanding ble filtrert gjennom en kiselgurpute, vasket med MeOH og konsentrert under vakuum. Den urensede aminoforbindelse ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (ES+): m/z 162 (M H)<+>.
Eksempel 171
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(1H-tetrazol-5-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CXIII)
CXIII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), mellomprodukt 60 (60 mg, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan/DMF (3/1; 4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (15 mg, 11 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (s, 9 H), 2,16 (s, 3 H), 7,52-7,56 (m, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,83 (s, 4 H), 8,01 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,13-8,19 (m, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 480 (M H)<+>.
Eksempel 172
3-{2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)fenylamino]-5-metylpyrimidin-4-ylamino}-N-tert.-butylbenzensulfonamid (forbindelse CXIV)
CXIV
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 1-[4-(4-aminofenyl)-piperazin-1-yl]etanon (80 mg, 0,36 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,61 mmol) i dioksan (3 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et gråhvitt, fast stoff (55 mg, 37 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 2,04 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,97 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,03 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,57 (q, J = 5,4 Hz, 4 H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,46-7,52 (m, 4 H), 7,56 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,10-8,17 (m, 2 H), 8,52 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 538 (M H)<+>.
Eksempel 173
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(1-morfolin-4-yletyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CXV)
CXV
En blanding av mellomprodukt 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(1-morfolin-4-yletyl)fenylamin (80 mg, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantphos (35 mg, 0,061 mmol) og cesiumkarbonat (0,26 g, 0,80 mmol) i dioksan (4 ml) ble lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble lokket fjernet, og den resulterende blanding ble filtrert. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med DCM, filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av HPLC. De korrigerte fraksjoner ble slått sammen og helt over i mettet NaHCO3-løsning (30 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert og så tatt opp i en minimal mengde EtOAc. Heksaner ble tilsatt inntil fast stoff utfeltes. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff (40 mg, 27 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9 H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,20-2,30 (m, 2 H), 2,30-2,40 (m, 2 H), 3,24 (q, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,54 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,45-7,52 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 525 (M H)<+>.
Eksempel 174
N<4>-(1H-indol-4-yl)-5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXVI)
CXVI
En blanding av mellomprodukt 32 (270 mg, 0,9 mmol), 4-brom-1H-indol (196 mg, 0,9 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,09 mmol), Xantphos (157 mg, 0,27 mmol) og cesiumkarbonat (1,2 g, 3,6 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (55 mg HCl-salt, 14 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,22 (s, 3 H), 2,79 (d, J = 4,3 Hz, 3 H), 2,98-3,03 (m, 2 H), 3,08-3,14 (m, 2 H), 3,46-3,48 (m, 2 H), 3,64-3,66 (m, 2 H), 6,35-6,36 (m, 1 H), 6,63 (br d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 10,27 (s, 1 H), 11,00 (br s, 1 H), 11,38 (s, 1 H), 12,16 (br s, H).
MS (ES+): m/z 414 (M H)<+>.
Eksempel 175
2-klor-5-metyl-N-(2,3-dimetylfenyl)pyrimidin-4-amin (mellomprodukt 61)
61
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-amin (143,6 mg, 1 mmol), 1-brom-2,3-dimetylbenzen (222 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (174 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (150 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble løst i EtOAc (10 ml) og tilsatt heksaner (100 ml). Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og vasket med heksaner, hvorved man fikk den urensede tittelforbindelse som et gult, fast stoff.
Eksempel 176
5-metyl-N<4>-(2,3-dimetylfenyl)-N<2>-(4-(piperidin-4-yloksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXVII)
CXVII
En blanding av mellomprodukt 61 (1,0 mmol) og tert.-butyl-4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylat (292,4 mg, 1,0 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 4 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (105 mg HCl-salt, 24 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,76-1,83 (m, 2 H), 2,03 (s, 3 H), 2,05-2,09 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 3,02-3,05 (m, 2 H), 3,18 (br s, 2 H), 4,53-4,56 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,11-7,14 (m, 3 H), 7,19-7,24 (m, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 9,06 (br s, 1 H), 9,13 (br s, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 10,43 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 404 (M H)<+>.
Eksempel 177
N<4>-(4-klor-3,5-dimetylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXVIII)
CXVIII
En blanding av mellomprodukt 32 (240 mg, 0,8 mmol), 5-brom-2-klor-1,3-dimetylbenzen (212 mg, 0,96 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (170 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (63 mg HCl-salt, 17 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,15 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,5 Hz, 3 H), 3,06-3,14 (m, 4 H), 3,48-3,52 (m, 2 H), 3,75-3,77 (m, 2 H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,46 (s, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 9,65 (s, 1 H), 10,49 (s, 1 H), 11,13 (br s, 2 H).
MS (ES+): m/z 437 (M H)<+>.
Eksempel 178
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXIX)
CXIX
En blanding av mellomprodukt 41 (365 mg, 1,32 mmol) og 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (410 mg, 1,98 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (20 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 4 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (127 mg HCl-salt, 20 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,89-1,91 (m, 2 H), 1,98-2,02 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 3,07-3,12 (m, 2 H), 3,52-3,57 (m, 4 H), 4,32 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,29-7,38 (m, 4 H), 7,43-7,44 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 10,51 (s, 1 H), 11,07 (br, 1 H).
MS (ESI+): m/z 446 (M H)<+>.
Eksempel 179
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(4-(3-tert.-butylfenylamino)-5-metylpyrimidin-2-yl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXX)
CXX
En blanding av mellomprodukt 41 (210 mg, 0,67 mmol), mellomprodukt 38 (185 mg, 0,67 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), Xantphos (104 mg, 0,18 mmol) og cesiumkarbonat (782 g, 2,4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (94 mg HCl-salt, 24 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 9 H), 1,84-1,88 (m, 2 H), 1,94-2,01 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,06-3,10 (m, 2 H), 3,51-3,56 (m, 4 H), 4,29 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,57 (t, J = 1,9 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 9,82 (s, 1 H), 10,21 (br s, 1 H), 10,68 (br s, 1 H), 10,93 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 553 (M H)<+>.
Eksempel 180
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-N<4>-[3-(piperidin-1-sulfony)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXI)
CXXI
En blanding av mellomprodukt 32 (150 mg, 0,5 mmol), 1-(3-brombenzensulfonyl)piperidin (152 mg, 0,5 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol), Xantphos (87 mg, 0,15 mmol) og cesiumkarbonat (652 mg, 2 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (84 mg HCl-salt, 37 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,30-1,34 (m, 2 H), 1,50-1,55 (m, 4 H), 2,17 (s, 3 H), 2,81 (d, J = 4,5 Hz, 3 H), 2,88 (t, J = 5,3 Hz, 4 H), 3,04-3,16 (m, 4 H), 3,47-3,51 (m, 2 H), 3,75-3,77 (m, 2 H), 6,33-6,34 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,56-7,63 (m, 2 H), 7,83 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 9,94 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 10,88 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 522 (M H)<+>.
Eksempel 181
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-N<4>-[3-(2-metylpiperidin-1-sulfony)fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXII)
CXXII
En blanding av mellomprodukt 32 (161 mg, 0,54 mmol), 1-(3-brombenzensulfonyl)-2-metylpiperidin (172 mg, 0,54 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol), Xantphos (87 mg, 0,15 mmol) og cesiumkarbonat (652 mg, 2 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (10 mg HCl-salt, 3 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0,98 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,15-1,21 (m, 1 H), 1,36-1,40 (m, 3 H), 1,47-1,53 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,5 Hz, 3 H), 2,94-2,99 (m, 1 H), 3,05-3,16 (m, 4 H), 3,47-3,49 (m, 2 H), 3,59-3,61 (m, 2 H), 3,73-3,76 (m, 2 H), 4,08-4,10 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,96 (br, 1 H), 9,95 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H), 11,00 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 536 (M H)<+>.
Eksempel 182
N-syklopentyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CXXIII)
CXXIII
En blanding av mellomprodukt 32 (229 mg, 0,78 mmol), 3-brom-N-syklopentylbenzensulfonamid (280 mg, 0,92 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (130 mg HCl-salt, 25 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,27-1,36 (m, 4 H), 1,36-1,58 (m, 4 H), 2,18 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 3,05-3,15 (m, 4 H), 3,36-3,42 (m, 1 H), 3,47-3,49 (m, 2 H), 3,74-3,76 (m, 2 H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,92 (br, 2 H), 7,93 (br, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H), 11,98 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 522 (M H)<+>.
Eksempel 183
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-N<4>-[3-(pyrrolidin-1-sulfony)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXIV)
En blanding av mellomprodukt 32 (298 mg, 1,0 mmol), 1-(3-brombenzensulfonyl)pyrrolidin (360 mg, 1,24 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (200 mg HCl-salt, 37 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,61-1,65 (m, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 2,80 (br, 3 H), 3,06-3,16 (m, 10 H), 3,74-3,77 (br, 2 H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 9,95 (s, 1 H), 10,43 (s, 1 H), 11,07 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 508 (M H)<+>.
Eksempel 184
N<4>-[3-(2,5-dimetylpyrrolidin-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXV)
En blanding av mellomprodukt 32 (298 mg, 1,0 mmol), 1-(3-brombenzensulfonyl)-2,5-dimetylpyrrolidin (318 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (100 mg HCl-salt, 17 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,45-1,48 (m, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 3,06-3,15 (m, 4 H), 3,47-3,50 (m, 2 H), 3,60-3,64 (m, 2 H), 3,74-3,76 (m, 2 H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,93 (br, 2 H), 8,02 (br, 1 H), 9,97 (s, 1 H), 10,47 (s, 1 H), 11,07 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 536 (M H)<+>.
Eksempel 185
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(4-piperazin-1-ylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]-benzensulfonamid (forbindelse CXXVI)
CXXVI
En blanding av mellomprodukt 33 (355 mg, 1,0 mmol), tert.-butyl-4-(4-aminofenyl)piperazin-1-karboksylat (278 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble løst i CH2Cl2 (10 ml), og trifluoreddiksyre (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur før 10 % NaOH ble tilsatt. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2 (10 ml x 2). De kombinerte organiske lag ble tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (62 mg, 12 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (s, 9 H), 2,18 (s, 3 H), 3,20 (br, 4 H), 3,33 (br, 4 H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,87 (br, 1 H), 7,92 (br, 1 H), 7,96 (br, 1 H), 9,30 (br, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 496 (M H)<+>.
Eksempel 186
N-tert.-butyl-3-(2-{4-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl]fenylamino}-[5-metylpyrimidin-4-ylamino]benzensulfonamid (forbindelse CXXVII)
CXXVII
Den ovenfor beskrevne forbindelse CXXVI (31 mg, 0,06 mmol) ble løst i DMF (10 ml), etterfulgt av tilsetning av 2-brometanol (16 mg, 0,13 mmol) og diisopropyletylamin (33 mg, 0,25 mmol). Blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble løst i EtOAc (20 ml). Løsningen ble vasket med mettet NaHCO3 og saltløsning. De kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert inntil 2 ml oppløsning, etterfulgt av tilsetning av Et2O (20 ml). Det faste stoffet ble samlet opp ved sentrifugering og overført til sitt HCl-salt (10,7 mg, 30 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (s, 9 H), 2,17 (s, 3 H), 3,12-3,23 (m, 4 H), 3,56-3,60 (m, 2 H), 3,69-3,74 (m, 2 H), 3,83 (br, 2 H), 4,13 (br, 2 H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,87 (br, 1 H), 7,93 (br, 1 H), 7,95 (br, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 10,53 (s, 1 H), 10,75 (br, 1 H).
MS (ES+): m/z 540 (M H)<+>.
Eksempel 187
N-tert.-butyl-3-[5-metyl-2-(3-piperazin-1-ylfenylamino)pyrimidin-4-ylamino]benzenesulfonamid (forbindelse CXXVIII)
CXXVIII
En blanding av mellomprodukt 33 (240 mg, 0,67 mmol), tert.-butyl-4-(3-aminofenyl)piperazin-1-karboksylat (166 mg, 0,6 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), Xantphos (104 mg, 0,18 mmol) og cesiumkarbonat (782 mg, 2,4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble løst i CH2Cl2 (10 ml), og trifluoreddiksyre (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur før 10 % NaOH ble tilsatt. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2 (10 ml x 2). De kombinerte organiske lag ble tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (18 mg, 6 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (s, 9 H), 2,19 (s, 3 H), 3,17 (br, 4 H), 3,27-3,29 (m, 4 H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,87 (br, 1 H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,94 (br, 3 H), 9,19 (br, 2 H), 9,93 (s, 1 H), 10,48 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 496 (M H)<+>.
Eksempel 188
N-tert.-butyl-3-(2-{3-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl]fenylamino}-[5-metylpyrimidin-4-ylamino]benzensulfonamid (forbindelse CXXIX)
Den ovenfor beskrevne forbindelse CXXVI (12 mg, 0,024 mmol) ble løst i DMF (10 ml), etterfulgt av tilsetning av 2-brometanol (6,1 mg, 0,048 mmol) og diisopropyletylamin (12 mg, 0,092 mmol). Blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur.
Løsemidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble løst i EtOAc (20 ml). Oppløsningen ble vasket med mettet NaHCO3 og saltløsning. De kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert inntil 2 ml oppløsning, etterfulgt av tilsetning av Et2O (20 ml). Det faste stoffet ble samlet opp ved sentrifugering og overført til sitt HCl-salt (7 mg, 51 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (s, 9 H), 2,19 (s, 3 H), 3,12-3,22 (m, 4 H), 3,56-3,60 (m, 2 H), 3,69-3,74 (m, 2 H), 3,81 (br, 2 H), 4,12 (br, 2 H), 6,80 (br, 1 H), 6,88 (br, 1 H), 6,96 (br, 1 H), 7,16 (br, 1 H), 7,57 (br, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,94 (br, 3 H), 9,94 (s, 1 H), 10,49 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 540 (M H)<+>.
Eksempel 189
N<2>-(4-(1H-pyrazol-1-yl)fenyl)-N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXX)
En blanding av mellomprodukt 41 (580 mg, 2,1 mmol) og 4-(1H-pyrazol-1-yl)benzenamin (335 mg, 2,1 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 4 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert.
Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (31 mg, 4 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (s, 9 H), 2,18 (s, 3 H), 6,53 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 9,81 (br s, 1 H), 10,67 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 399 (M H)<+>.
Eksempel 190
N<4>-(7-klor-1H-indol-4-yl)-5-metyl-N<2>-(4-((piperazin-1-yl)metyl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXXI)
CXXXI
En blanding av mellomprodukt 40 (150 mg, 0,37 mmol), 4-brom-7-klor-1H-indol (87 mg, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (38 mg, 0,04 mmol), Xantphos (76 mg, 0,12 mmol) og cesiumkarbonat (521 mg, 1,6 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble løst i CH2Cl2 (10 ml), og trifluoreddiksyre (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur før 10 % NaOH ble tilsatt. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2 (10 ml x 2). De kombinerte organiske lag ble tørket (Na2SO4). Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (26 mg, 15 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,21 (s, 3 H), 3,30 (br, 4 H), 3,50 (br, 4 H), 4,42 (br, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,70 (br, 4 H), 8,03 (s, 1 H), 9,87 (br, 1 H), 9,95 (s, 1 H), 10,64 (s, 1 H), 11,64 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 448 (M H)<+>.
Eksempel 191
N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXXII)
CXXXII
En blanding av mellomprodukt 41 (180 mg, 0,65 mmol) og 4-(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)benzenamin (113 mg, 0,65 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), Xantphos (104 mg, 0,18 mmol) og cesiumkarbonat (782 mg, 2,4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (78 mg HCl-salt, 27 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 9 H), 2,21 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 7,31-7,36 (m, 1 H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 2 H), 8,03 (s, 1 H), 10,02 (s, 1 H), 11,26 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 413 (M H)<+>.
Eksempel 192
4-(4-metyl-1H-imidazol-1-yl)benzenamin (mellomprodukt 62)
62
Til en løsning av 1-fluor-4-nitrobenzen (1,7 g, 12 mmol) i DMF (100 ml) ble det tilsatt 4-metyl-1H-imidazol (0,82 g, 10 mmol) og K2CO3 (11 g, 80 mmol). Blandingen ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble løst i EtOAc (100 ml), og det ble vasket med saltløsning (100 ml x 2). Det organiske laget ble tørket og konsentrert. Det faste stoffet ble løst i MeOH og gjennomboblet med Ar i 2 minutter før tilsetning av 10 % Pd-C.
Hydrogeneringen var ferdig i løpet av 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsemiddel ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,5 g, 87 %) som brunt, fast stoff.
Eksempel 193
N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(4-metyl-1H-imidazol-1-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXXIII)
CXXXIII
En blanding av mellomprodukt 41 (318 mg, 1,15 mmol) og mellomprodukt 62 (200 mg, 1,15 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (66 mg HCl-salt, 20 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 9 H), 2,19 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 9,53 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,72 (br s, 1 H), 10,81 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 413 (M H)<+>.
Eksempel 194
Tert.-butyl-4-(4-aminofenyl)piperidin-1-karboksylat (mellomprodukt 63)
63
Til en løsning av 4-(4-nitrofenyl)piperidin (412 mg, 2 mmol) i CH2Cl2 (100 ml) ble det tilsatt di-tert.-butylkarbonat (480 mg, 2,2 mmol) og N,N-dimetylpyridin-4-amin (50 mg, 0,4 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Blandingen ble tilsatt mettet NaHCO3 (100 ml). Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2 (50 ml x 2). Den kombinerte organiske løsning ble tørket og konsentrert under vakuum. Resten ble løst i MeOH og gjennomboblet med Ar i 2 minutter før tilsetning av 10 % Pd-C. Hydrogeneringen var ferdig i løpet av 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsemiddel ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (460 mg, 83 %) som hvitt, fast stoff.
Eksempel 195
N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(piperidin-4-yl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXXIV)
CXXXIV
En blanding av mellomprodukt 41 (170 mg, 0,6 mmol) og mellomprodukt 63 (170 mg, 0,6 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp ved 100 °C i 4 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vann (20 ml), og det ble nøytralisert til pH ca. 7. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (8 mg, 3 %) som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 9 H), 1,76-1,88 (m, 4 H), 2,17 (s, 3 H), 2,76-2,81 (m, 1 H), 2,93-3,00 (m, 2 H), 3,36-3,40 (m, 2 H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,30-7,36 (m, 4 H), 7,44 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,84 (br s, 1 H), 8,92 (br s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 416 (M H)<+>.
Eksempel 196
N<4>-(3-tert.-butylfenyl)-5-metyl-N<2>-(4-(1-morfolinoetyl)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXXXV)
CXXXV
En blanding av mellomprodukt 41 (276 mg, 1,0 mmol) og 4-(1-morfolinoetyl)benzenamin (210 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantphos (180 mg, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol) ble oppslemmet i dioksan (100 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (17 mg HCl-salt, 4 %) som et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 9 H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,79 (br, 2 H), 2,92 (br, 1 H), 3,61-3,64 (m, 2 H), 3,77-3,82 (m, 2 H), 3,94-3,99 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,46-7,52 (m, 5 H), 7,97 (s, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 10,78 (s, 1 H), 11,72 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 446 (M H)<+>.
Eksempel 197
5-brom-2-metylbenzensulfonylklorid (mellomprodukt 64)
64
Bromid (1,99 g, 11,61 mmol) ble kraftig omrørt og behandlet med klorsulfonsyre (1,55 ml, 23,22 mmol). Så snart tilsetningen var fullført, ble resulterende rød sirup varmet opp til 60 °C. Reaksjons-TLC etter 10 minutter viste ikke noe utgangsmateriale, og reaksjonen ble stanset ved å helle over på is. Produktet ble ekstrahert ved å vaske med EtOAc (2 x 150 ml). Den organiske fasen tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet til gul olje (2,2 g, 70 %).
Eksempel 198
5-brom-2,N-dimetylbenzensulfonamid (mellomprodukt 65)
65
En suspensjon under omrøring av mellomprodukt 64 (0,43 g, 1,58 mmol) i DCM (5 ml) ble behandlet med 2,0 M metylaminoppløsning i THF (2,4 ml, 4,8 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsløsemidler fjernet, den resulterende rest ble fortynnet med EtOAc (150 ml), og det ble vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet til hvite faststoffer (0,37 g, 89 %).
Eksempel 199
2,N-dimetyl-5-{5-metyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzensulfonamid (forbindelse CXXXVI)
CXXXVI
En blanding av mellomprodukt 65 (0,14 g, 0,52 mmol), mellomprodukt 38 (0,14 g, 0,43 mmol), Pd2(dba)3 (0,040 g, 0,043 mmol), Xantphos (0,050 g, 0,087 mmol) og cesiumkarbonat (0,43 g, 1,3 mmol) ble oppslemmet i dioksan (10 ml), lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nedsentrifugert. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,052 g, 24 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,66-1,70 (m, 4 H), 2,08 (s, 3 H), 2,43 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 2,5 (br s, 4 H), 2,78, (t, J = 5,7 Hz), 4,00 (t, J = 5,9 Hz), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,42 (q, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,07-8,09 (m, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 497 (M H)<+>.
Eksempel 200
5-brom-N-tert.-butyl-2-metylbenzensulfonamid (mellomprodukt 66)
66
En suspensjon under omrøring av mellomprodukt 64 (1,22 g, 4,5 mmol) i DCM (25 ml) ble behandlet med tert.-butylamin (1,4 ml, 13,6 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsløsemidler fjernet, og de resulterende faste stoffer ble triturert med vann. Faste stoffer ble tørket under vakuum over natten (1,3 g, 94 %).
Eksempel 201
N-tert.-butyl-5-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamino)-2-metylbenzensulfonamid (mellomprodukt 67)
67
En blanding av mellomprodukt 66 (0,90 g, 2,96 mmol), 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,33 g, 2,28 mmol), Pd2(dba)3 (0,21 g, 0,23 mmol), Xantphos (0,264 g, 0,46 mmol) og cesiumkarbonat (2,2 g, 6,8 mmol) ble oppslemmet i dioksan (15 ml), lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nedsentrifugert. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset på silikagelkolonne, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,12 g, 14 %).
Eksempel 202
N-tert.-butyl-5-[2-(4-imidazol-1-ylfenylamino)-5-metylpyrimidin-4-ylamino]-2-metylbenzensulfonamid (forbindelse CXXXVII)
CXXXVII
En blanding av mellomprodukt 67 (0,113 g, 0,31 mmol), 4-imidazol-1-ylfenylamin (0,059 g, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (0,028 g, 0,03 mmol), Xantphos (0,036 g,
0,06 mmol) og cesiumkarbonat (0,3 g, 0,92 mmol) ble oppslemmet i dioksan (6 ml), lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,052 g, 24 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 7,07 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,98-8,00 (m, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 492 (M H)<+>.
Eksempel 203
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(pyrrolidin-1-karbonyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CXXXVIII)
CXXXVIII
En blanding av mellomprodukt 33 (0,11 g, 0,32 mmol), (4-aminofenyl)-pyrrolidin-1-ylmetanon (0,072 g, 0,38 mmol), Pd2(dba)3 (0,029 g, 0,032 mmol), Xantphos (0,037 g, 0,063 mmol) og cesiumkarbonat (0,3 g, 0,95 mmol) ble oppslemmet i dioksan (6 ml), lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,040 g, 25 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9 H), 1,8 (br s, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 3,44 (t, J = 6,6 Hz, 4 H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,52-7,54 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 9,8 Hz, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 8,08-8,10 (m, 2 H), 8,60 (br s, 1 H), 9,24 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 509 (M H)<+>.
Eksempel 204
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(morfolin-4-karbonyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CXXXIX)
CXXXIX
En blanding av mellomprodukt 33 (0,13 g, 0,37 mmol), (4-aminofenyl)-morfolin-4-ylmetanon (0,092 g, 0,45 mmol), Pd2(dba)3 (0,034 g, 0,037 mmol), Xantphos (0,043 g, 0,075 mmol) og cesiumkarbonat (0,37 g, 1,1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (6 ml), lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,065 g, 33 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9 H), 2,14 (s, 3 H), 3,49 (br s, 4 H), 3,59 (br s, 4 H), 5,75 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,52-7,54 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 8,06-8,08 (m, 2 H), 8,65 (br s, 1 H), 9,26 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 525 (M H)<+>.
Eksempel 205
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(piperazin-1-karbonyl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzensulfonamid (forbindelse CXL)
CXL
En blanding av mellomprodukt 33 (0,12 g, 0,33 mmol), 4-(4-amino-benzoyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,12 g, 0,45 mmol), Pd2(dba)3 (0,030 g, 0,037 mmol), Xantphos (0,038 g, 0,075 mmol) og cesiumkarbonat (0,33 g, 1,1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (6 ml), lukket inne i et mikrobølgereaksjonsrør og bestrålt med mikrobølger ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble dekantert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (25 %-100 % EtOAc i heksaner). Produktet ble så behandlet med 20 ml 20 % TFA-løsning i DCM. Løsemidler ble så fjernet ved hjelp av rotasjonsfordamping. Resulterende materiale ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,045 g, 26 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9 H), 2,14 (s, 3 H), 2,82 (br s, 4 H), 3,48 (br s, 4 H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,51-7,53 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,06-8,08 (m, 2 H), 8,65 (br s, 1 H), 9,25 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 524 (M H)<+>.
Eksempel 206
Tert.-butyl-4-(4-(4-(3-metoksyfenylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino)fenoksy)piperidin-1-karboksylat (mellomprodukt 68)
Boc
68
En blanding av 1-brom-3-metoksybenzen (69,5 μl, 0,56 mmol), mellomprodukt 42 (205 mg, 0,51 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,03 mmol), Xantphos (33 mg, 0,06 mmol) og cesiumkarbonat (359 mg, 1,10 mmol) i dioksan (3 ml) ble bestrålt i mikrobølgeovn ved 160 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert, og filtratet ble skylt med DCM og MeOH. De kombinerte væsker ble konsentrert under vakuum og renset ved å anvende gradienthurtigkromatografi (0-100 % etylacetat i heksaner), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et beige, fast stoff (215 mg, 83 %).
Eksempel 207
3-(2-(4-(piperidin-4-yloksy)fenylamino)-5-metylpyrimidin-4-ylamino)fenol (forbindelse CXLI)
CXLI
Til en blanding av mellomprodukt 68 (215 mg, 0,42 mmol) i DCM (4 ml) ble det tilsatt BBr3 (120 μl, 1,27 mmol), og det ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer.
Reaksjonen ble stanset med MeOH, og Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC, og fraksjonene ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk TFA-saltet av tittelforbindelsen (116 mg, 56 %). TFA-saltet ble tatt opp i MeOH og sendt gjennom SPE-PL-HCO3-MP-harpikskassetter, det ble konsentrert under vakuum, triturert med eter og filtrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (31 mg, 69 % gjenvinning).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,51-1,60 (m, 2 H), 1,90-1,98 (m, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 2,70-2,78 (m, 2 H), 3,02-3,09 (m, 2 H), 4,28-4,36 (m, 1 H), 6,48 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz,1 H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,06-7,11 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 9,27 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 392 (M H)<+>.
Eksempel 208
(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)-(4-fluor-3-metoksyfenyl)amin (mellomprodukt 69)
69
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (1,2 g, 8,1 mmol), 4-brom-1-fluor-2-metoksybenzen (1,8 g, 8,9 mmol), Pd2(dba)3 (0,74 g, 0,81 mmol), Xantphos (0,93 g, 1,6 mmol) og cesiumkarbonat (7,88 g, 24,2 mmol) ble oppslemmet i dioksan (60 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DCM (30 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,3 g, 14 %) som et beige, fast stoff.
Eksempel 209
N<4>-(4-fluor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXLII)
CXLII
En blanding av mellomprodukt 69 (0,1 g, 0,37 mmol) og 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,16 g, 0,75 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp til 110 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,03 g, 17 %) som grønne faststoffer.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88 (br s, 2 H), 2,0 (br s, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 3,08 (br s, 2 H), 3,55 (br s, 4 H), 3,7 (s, 3 H), 4,32 (br s, 2 H), 6,9 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,13 (br s, 1 H), 7,21-7,25 (m, 1 H), 7,32-7,34 (m, 3 H), 7,89 (s, 1 H), 9,78 (br s, 1 H), 10,48 (br s, 1 H), 10,92 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 438 (M H)<+>.
Eksempel 210
(2-klorpyrimidin-4-yl)-(3-metoksy-2-metylfenyl)amin (mellomprodukt 70)
70
En blanding av 3-metoksy-2-metylfenylamin (0,68 g, 5 mmol) og 2,4-diklorpyrimidin (0,74 g, 5 mmol) ble oppslemmet i etylalkohol (10 ml), og det ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM (50 ml), filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,085 g, 7 %) som gule faststoffer.
Eksempel 211
N<4>-(3-metoksy-2-metylfenyl)-N<2>-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXLIII)
CXLIII
En blanding av mellomprodukt 70 (0,08 g, 0,32 mmol) og 4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamin (0,13 g, 0,64 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (10 ml), og det ble varmet opp til 80 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,03 g, 17 %) som grå faststoffer.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,89 (br s, 2 H), 2,0 (br s, 4 H), 3,08 (br s, 2 H), 3,4 (br s, 4 H), 3,54 (br s, 4 H), 3,83 (s, 3 H), 4,31 (br s, 2 H), 6,86 (br s, 2 H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz 1 H), 7,34 (br s, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 9,73 (br s, 1 H), 10,62 (br s, 2 H), 11,01 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 420 (M H)<+>.
Eksempel 212
4-(4-acetylamino-benzensulfonyl)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 71)
71
En blanding av 4-(4-brombenzensulfonyl)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (4 g, 9,92 mmol), acetamid (0,88 g, 14,9 mmol), Pd2(dba)3 (0,46 g, 0,49 mmol), Xantphos (0,56 g, 0,99 mmol) og cesiumkarbonat (9,7 g, 29,8 mmol) ble oppslemmet i dioksan (60 ml), og det ble varmet opp ved refluks under argonatmosfære i 4 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt over på is. Resulterende gule faststoffer ble samlet opp ved filtrering og tørket. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et beige, fast stoff (3,12 g, 82 %).
Eksempel 213
4-(4-amino-benzensulfonyl)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (mellomprodukt 72)
72
En suspensjon av mellomprodukt 71 (2,6 g, 6,7 mmol) ble fortynnet med 60 ml Claisens alkali (88 g KOH oppløst i 63 ml H2O og fortynnet opp til 250 ml med MeOH), og det ble varmet opp til 90 °C. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen fjernet fra oppvarming, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann (50 ml). Grå faststoffer ble samlet opp ved sugefiltrering, vasket med vann og tørket over natten (2,2 g, 97 %).
Eksempel 214
N<4>-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(piperidin-4-sulfonyl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXLIV)
CXLIV
En blanding av mellomprodukt 31 (0,14 g, 0,51 mmol), mellomprodukt 72 (0,19 g, 0,56 mmol), Pd2(dba)3 (0,046 g, 0,051 mmol), Xantphos (0,59 g, 0,1 mmol) og cesiumkarbonat (0,5 g, 1,52 mmol) ble oppslemmet i dioksan (8 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nedsentrifugert. Løsemidler ble så dekantert og inndampet. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk den N-beskyttede forløper til tittelforbindelsen. Disse faste stoffer ble behandlet med 20 % TFA i DCM-løsning, og det ble umiddelbart inndampet. Resten ble løst i en minimal mengde EtOAc og tilsatt dråpevis til stort overskudd av dietyleter. Det resulterende lysegule pulver ble samlet opp ved filtrering og tørket (0,16 g, 55 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,61-1,69 (m, 2 H), 1,98-2,01 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,86 (q, J = 12 Hz, 2 H), 3,35 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,64 (tt, J = 11,7 Hz, J = 3,8 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 7,34 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,39-7,41 (m, 2 H), 7,6 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 8,19-8,21 (m, 1 H), 8,6-8,63 (m, 1 H), 8,89 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 488 (M H)<+>.
Eksempel 215
(4-klor-3-metylfenyl)-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)amin (mellomprodukt 73)
73
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,34 g, 2,34 mmol), 4-brom-1-klor-2-metylbenzen (0,58 g, 2,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,21 g, 0,23 mmol), Xantphos (0,47 g, 0,47 mmol) og cesiumkarbonat (2,3 g, 7 mmol) ble oppslemmet i dioksan (9 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nedsentrifugert. Løsemidler ble så dekantert og inndampet. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som gult, fast stoff (0,24 g, 38 %).
Eksempel 216
N<4>-(4-klor-3-metylfenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CXLV)
CXLV
En blanding av mellomprodukt 73 (0,071 g, 0,27 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,1 g, 0,35 mmol) ble fortynnet med HOAc (5 ml) og mikrobølgebehandlet ved 150 °C i 15 minutter. Løsemidler ble så fjernet, og den resulterende rest ble renset på HPLC. Tittelforbindelsen ble isolert som hvitt, fast stoff (0,025 g, 22 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,76-1,83 (m, 2 H), 2,05-2,09 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,10 (br s, 2 H), 3,16 (br s, 2 H), 4,58-4,61 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,34-7,39 (m, 3 H), 7,43-7,45 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,51 (br s, 1 H), 8,55 (br s, 1 H), 9,38 (br s, 1 H), 10,0 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 424 (M H)<+>.
Eksempel 217
N-(3-bromfenyl)acetamid (mellomprodukt 74)
74
En løsning av 3-bromfenylamin (1,04 g, 6 mmol) ble behandlet med DIEA (2,3 ml, 13,3 mmol), og det ble avkjølt til 0 grader. Acetylklorid (0,47 ml, 6,7 mmol) ble tilsatt dråpevis via sprøyte. Reaksjonsblandingen fikk vende tilbake til romtemperatur, og det ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så helt over på vann og vasket én gang. Den organiske fasen ble inndampet til beige, fast stoff (1,25 g, 98 %).
Eksempel 218
N-[3-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamino)fenyl]acetamid (mellomprodukt 75)
75
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,71 g, 4,9 mmol), mellomprodukt 74 (1,25 g, 5,9 mmol), Pd2(dba)3 (0,45 g, 0,49 mmol), Xantphos (0,57 g, 0,98 mmol) og cesiumkarbonat (4,8 g, 14,7 mmol) ble oppslemmet i dioksan (40 ml), og det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, filtrert og løsemidler fordampet. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,44, 32 %).
Eksempel 219
N-(3-{5-metyl-2-[4-(piperidin-4-yloksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-fenyl)acetamid (forbindelse CXLVI)
CXLVI
En blanding av mellomprodukt 75 (0,074 g, 0,27 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,1 g, 0,35 mmol) ble fortynnet med HOAc (5 ml) og mikrobølgebehandlet ved 150 °C i 15 minutter. Løsemidler ble så fjernet, og den resulterende rest ble renset på HPLC. Tittelforbindelsen ble isolert som hvitt, fast stoff (0,072 g, 62 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74-1,81 (m, 2 H), 2,03-2,07 (m, 5 H), 2,15 (s, 3 H), 3,09 (br s, 2 H), 3,24 (br s, 2 H), 4,54-4,57 (m, 1 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,29-7,39 (m, 4 H), 7,77 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,55 (br s, 1 H), 8,60 (br s, 1 H), 9,67 (s, 1 H), 10,0 (br s, 1 H), 10,2 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 433 (M H)<+>.
Eksempel 220
N-(3-brom-2-metylfenyl)acetamid (mellomprodukt 76)
76
En løsning av 3-brom-2-metylfenylamin (4,1 g, 21,9 mmol) ble behandlet med DIEA (8,4 ml, 48 mmol), og det ble avkjølt til 0 grader. Acetylklorid (1,7 ml, 24,1 mmol) ble tilsatt dråpevis via sprøyte. Reaksjonsblandingen fikk vende tilbake til romtemperatur, og det ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så helt over på vann, og det ble vasket én gang. Den organiske fasen ble inndampet til gråhvitt, fast stoff. Triturering med heksaner ga tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (4,4 g, 89 %).
Eksempel 221
N-[3-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamino)-2-metylfenyl]acetamid (mellomprodukt 77)
77
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,86 g, 5,9 mmol), mellomprodukt 76 (1,6 g, 7,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,55 g, 0,59 mmol), Xantphos (0,69 g, 1,2 mmol) og cesiumkarbonat (5,8 g, 17,8 mmol) ble oppslemmet i dioksan (40 ml), og det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, det ble filtrert og løsemidler fordampet. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,56 g, 32 %).
Eksempel 222
N-(2-metyl-3-{5-metyl-2-[4-(piperidin-4-yloksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-fenyl)-acetamid (forbindelse CXLVII)
CXLVII
En blanding av mellomprodukt 77 (0,15 g, 0,5 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,19 g, 0,65 mmol) ble fortynnet med HOAc (5 ml) og mikrobølgebehandlet ved 150 °C i 15 minutter. Løsemidler ble så fjernet, og den resulterende rest ble renset på HPLC. Tittelforbindelsen ble isolert som hvitt, fast stoff (0,091 g, 41 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,71-1,78 (m, 2 H), 2,02-2,08 (m, 8 H), 2,16 (s, 3 H), 3,09 (br s, 2 H), 3,24 (br s, 2 H), 4,50-4,52 (m, 1 H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,09-7,15 (m, 3 H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,54 (br s, 1 H), 8,59 (br s, 1 H), 9,45 (s, 1 H), 9,84 (br s, 1 H), 10,34 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 447 (M H)<+>.
Eksempel 223
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-N<4>-(3-nitrofenyl)pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 78)
78
En blanding av 1-brom-3-nitro-benzen (0,77 g, 3,8 mmol), mellomprodukt 32 (0,95 g, 3,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,29 g, 0,32 mmol), Xantphos (0,37 g, 0,64 mmol) og cesiumkarbonat (3,1 g, 9,6 mmol) ble oppslemmet i dioksan (40 ml), og det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, filtrert og løsemidler fordampet. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,53 g, 40 %).
Eksempel 224
N<4>-(3-aminofenyl)-5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (mellomprodukt 79)
79
En oppslemming av mellomprodukt 78 (0,23 g, 0,54 mmol) i MeOH (25 ml) ble renset med argon og behandlet med 10 vekt% Pd/C (0,18 g). Reaksjonsatmosfæren ble erstattet med hydrogen, og det ble omrørt i 4 timer. Hydrogenballong ble så fjernet, og argon ble blåst gjennom reaksjonsblandingen før filtrering gjennom kiselgur. Løsemidler ble så inndampet til lysebrunt, fast stoff (0,17 g, 83 %).
Eksempel 225
1-(3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-fenyl)-3-fenylurea (forbindelse CXLVIII)
CXLVIII
En suspensjon av mellomprodukt 79 (0,17 g, 0,45 mmol) i DCM (10 ml) ble behandlet med fenylisocyanat (0,058 ml, 0,54 mmol), og det ble omrørt i 1 time.
Reaksjonsløsemidler ble så fjernet, og den resulterende rest renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,075 g, 33 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,30-2,32 (m, 4 H), 2,92-2,94 (m, 4 H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,94-6,97 (m, 1 H), 7,19-7,28 (m, 5 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,73 (br s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 509 (M H)<+>.
Eksempel 226
1-(3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-fenyl)-3-(3-trifluormetylfenyl)urea (forbindelse CXLIX)
CXLIX
En suspensjon av mellomprodukt 79 (0,1 g, 0,26 mmol) i DCM (8 ml) ble behandlet med 1-isocyanato-3-trifluormetylbenzen (0,043 ml, 0,31 mmol), og det ble omrørt i 1 time. Reaksjonsløsemidler ble så fjernet, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,039 g, 26 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,16 (s, 3 H), 2,82 (s, 3 H), 2,86 (br s, 2 H), 3,08 (br s, 2 H), 3,42 (br s, 2 H), 3,69 (br s, 2 H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,20 (br s, 1 H), 7,29-7,33 (m, 5 H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 9,66 (s, 1 H), 9,71 (br s, 1 H), 10,1 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 577 (M H)<+>.
Eksempel 227
(2-klor-5-metylpyrimidin-4-yl)-(2-metyl-3-trifluormetylfenyl)amin (mellomprodukt 80)
80
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,18 g, 5,9 mmol), 1-brom-2-metyl-3-trifluormetylbenzen (0,33 g, 1,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,12 g, 0,13 mmol), Xantphos (0,15 g, 0,25 mmol) og cesiumkarbonat (1,23 g, 3,8 mmol) ble oppslemmet i dioksan (8 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 18 minutter. Reaksjonsbeholderen ble så nedsentrifugert og dekantert. Løsemidler ble så fordampet, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,095 g, 25 %).
Eksempel 228
5-metyl-N<4>-(2-metyl-3-trifluormetylfenyl)-N<2>-[4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CL)
CL
En blanding av mellomprodukt 80 (0,058 g, 0,2 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,073 g, 0,25 mmol) ble fortynnet med HOAc (5 ml) og mikrobølgebehandlet ved 150 °C i 15 minutter. Løsemidler ble så fjernet, og den resulterende rest ble renset på HPLC. Tittelforbindelsen ble isolert som hvitt, fast stoff (0,025 g, 30 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,71-1,78 (m, 2 H), 2,00-2,04 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,08 (br s, 2 H), 3,22 (br s, 2 H), 4,50-4,52 (m, 1 H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,54 (t, J = 7,8, 1 H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,54 (br s, 1 H), 8,61 (br s, 1 H), 9,88 (s, 1 H), 10,34 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 458 (M H)<+>.
Eksempel 229
(3-bromfenyl)pyrrolidin-1-ylmetanon (mellomprodukt 81)
81
En løsning av 3-brombenzoylklorid (2,7 g, 12 mmol) i DCM (40 ml) ble avkjølt til 0 grader og behandlet med pyrrolidin (3 ml, 36,8 mmol). Reaksjonsblandingen fikk komme til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble så helt over på vann og vasket én gang. Den organiske fasen ble så vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til en ravgul olje (3,1 g, 100 %).
Eksempel 230
[3-(2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamino)fenyl]pyrrolidin-1-ylmetanon (mellomprodukt 82)
82
En blanding av 2-klor-5-metylpyrimidin-4-ylamin (0,22 g, 1,5 mmol), mellomprodukt 81 (0,46 g, 1,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,14 g, 0,15 mmol), Xantphos (0,17 g, 0,3 mmol) og cesiumkarbonat (1,5 g, 4,5 mmol) ble oppslemmet i dioksan (8 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 18 minutter. Reaksjonsbeholderen ble så nedsentrifugert og dekantert. Løsemidler ble så fordampet, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,25 g, 53 %).
Eksempel 231
(3-{5-metyl-2-[4-(piperidin-4-yloksy)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-fenyl)pyrrolidin-1-ylmetanon (forbindelse CLI)
CLI
En blanding av mellomprodukt 82 (0,1 g, 0,32 mmol) og 4-(4-aminofenoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,12 g, 0,41 mmol) ble fortynnet med HOAc (6 ml) og mikrobølgebehandlet ved 150 °C i 15 minutter. Løsemidler ble så fjernet, og den resulterende rest ble renset på HPLC. Tittelforbindelsen ble isolert som hvitt, fast stoff (0,005 g, 3 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74-1,81 (m, 4 H), 1,83-1,88 (m, 2 H), 2,05-2,09 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,25 (br s, 2 H), 3,34 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,45-4,59 (m, 1 H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 7,8, 1 H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,50 (br s, 1 H), 8,56 (br s, 1 H), 9,64 (br s, 1 H), 10,21 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 473 (M H)<+>.
Eksempel 232
3-brom-N-isopropylbenzamid (mellomprodukt 83)
83
En løsning av 3-brombenzoylklorid (0,83 g, 3,8 mmol) i DCM (40 ml) ble avkjølt til 0 grader og behandlet med isopropylamin (0,96 ml, 11,32 mmol). Reaksjonsblandingen fikk komme til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer. Blandingen ble så helt over på vann og vasket én gang. Den organiske fasen ble så vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til hvitt, fast stoff (0,6 g, 66 %).
Eksempel 233
N-isopropyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzamid (forbindelse CLII)
CLII
En blanding av mellomprodukt 32 (0,1 g, 0,34 mmol), mellomprodukt 83 (0,13 g, 0,54 mmol), Pd2(dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol), Xantphos (0,039 g, 0,067 mmol) og cesiumkarbonat (0,33 g, 1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (8 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsbeholderen ble så nedsentrifugert og dekantert.
Løsemidler ble så inndampet, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,011 g, 7 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 6 H), 2,16 (s, 4 H), 2,87 (s, 4 H), 3,10 (br s, 2 H), 3,51 (s, 2 H), 4,22 (m, 1 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,30-7,32 (m, 2 H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,69-7,70 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 9,70 (br s, 1 H), 9,94 (br s, 1 H), 10,2 (br s, 1 H).
MS (ES+): m/z 460 (M H)<+>.
Eksempel 234
3-brom-N-tert.-butylbenzamid (mellomprodukt 84)
En løsning av 3-brombenzoylklorid (0,83 g, 3,8 mmol) i DCM (10 ml) ble avkjølt til 0 grader og behandlet med tert.-butylamin (1,2 ml, 11,3 mmol). Reaksjonsblandingen fikk komme til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble så helt over på vann og vasket én gang. Den organiske fasen ble så vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til en ravgul olje (0,9 g, 94 %).
Eksempel 235
N-tert.-butyl-3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}-benzamid (forbindelse CLIII)
CLIII
En blanding av mellomprodukt 32 (0,1 g, 0,34 mmol), mellomprodukt 84 (0,1 g, 0,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol), Xantphos (0,039 g, 0,067 mmol) og cesiumkarbonat (0,33 g, 1 mmol) ble oppslemmet i dioksan (8 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsbeholderen ble så nedsentrifugert og dekantert. Løsemidler ble så fordampet, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,055 g, 35 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,36 (s, 9 H), 2,09 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,43 (t, J = 2,8 Hz, 4 H), 3,00 (t, J = 2,8 Hz, 4 H), 6,74 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,44-7,48 (m, 3 H), 7,67 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,88-7,92 (m, 2 H), 8,36 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 474 (M H)<+>.
Eksempel 236
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-N<4>-(3-piperidin-4-ylfenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CLIV)
CLIV
En blanding av mellomprodukt 32 (0,08 g, 0,27 mmol), 4-(3-bromfenyl)-piperidin (0,084 g, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (0,025 g, 0,027 mmol), Xantphos (0,031 g, 0,054 mmol) og cesiumkarbonat (0,26 g, 0,81 mmol) ble oppslemmet i dioksan (8 ml) og mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsbeholderen ble så nedsentrifugert og dekantert. Løsemidler ble så fordampet, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (0,007 g, 6 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74-1,79 (m, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,43 (t, J = 2,8 Hz, 4 H), 3,00 (t, J = 2,8 Hz, 4 H), 6,76 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,47-7,53 (m, 3 H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 458 (M H)<+>.
Eksempel 237
4-(3-{5-metyl-2-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenylamino]pyrimidin-4-ylamino}benzenesulfonyl)piperidin-1-karboksylsyrebenzylester (mellomprodukt 85)
85
En blanding av mellomprodukt 32 (0,17 g, 0,58 mmol), 4-(3-brombenzensulfonyl)piperidin-1-karboksylsyrebenzylester (0,28 g, 0,64 mmol), Pd2(dba)3 (0,053 g, 0,058 mmol), Xantphos (0,067 g, 0,12 mmol) og cesiumkarbonat (0,57 g, 1,74 mmol) ble oppslemmet i dioksan (8 ml) mikrobølgebehandlet ved 160 °C i 15 minutter. Reaksjonsbeholderen ble så nedsentrifugert og dekantert over på is. Gule faststoffer ble samlet opp, tørket og brukt uten videre rensing (0,4 g, 100 %).
Eksempel 238
5-metyl-N<2>-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-N<4>-[3-(piperidin-4-sulfonyl)fenyl]pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CLV)
CLV
En oppløsning under omrøring av mellomprodukt 85 (0,17 g, 0,26 mmol) i DCM (15 ml) ble behandlet med 1 M BBr3 i DCM (2 ml, 2 mmol). Etter 4 timer ble reaksjonen stanset ved sakte tilsetning av MeOH (4 ml), etterfulgt av fjerning av løsemidler. Resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk tittelforbindelsen som mørkerødt pulver (0,008 g, 6 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,31-1,40 (m, 2 H), 1,75 (d, J = 10,8 Hz, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,36-2,41 (m, 2 H), 2,44 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 2,95 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 3,02 (t, J = 4,9 Hz, 4 H), 3,24 (tt, J = 11,7 Hz, J = 3,8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,44 (m, 3 H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,90-7,91 (m, 2 H), 8,49 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 522 (M H)<+>.
Eksempel 239
Tert.-butyl-4-(4-(4-(1H-indol-4-ylamino)-5-metylpyrimidin-2-ylamino)fenoksy)piperidin-1-karboksylat (mellomprodukt 86)
86
En blanding av 4-brom-1H-indol (41 μl, 0,33 mmol), mellomprodukt 42 (131 mg, 0,33 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,03 mmol), Xantphos (60 mg, 0,10 mmol) og cesiumkarbonat (428 mg, 1,31 mmol) i dioksan (3 ml) ble bestrålt i mikrobølgeovn ved 160 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert under skylling med DCM. Filtratet ble konsentrert og renset ved hjelp av gradienthurtigkromatografi (0-15 % MeOH i DCM), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (30 mg, 17 %).
Eksempel 240
N<4>-(1H-indol-4-yl)-5-metyl-N<2>-(4-(piperidin-4-yloksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CLVI)
CLVI
En blanding av mellomprodukt 86 (27 mg, 0,05 mmol) i 30 % TFA/DCM (1 ml) ble omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved hjelp av preparativ HPLC. De resulterende fraksjoner ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk TFA-saltet av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt, fast stoff (11 mg, 43 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,71-1,77 (m, 2 H), 1,98-2,06 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 3,03-3,12 (m, 2 H), 3,19-3,27 (m, 2 H), 4,44-4,53 (m, 1 H), 6,34-6,37 (m, 1 H), 6,64 (br d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,48 (br s, 1 H), 8,55 (br s, 1 H), 9,85 (br s, 1 H), 9,98 (br s, 1 H), 11,27 (s, 1 H).
Eksempel 241
2-klor-N-{2-[4-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenylamino]pyrimidin-5-yl}-5-(3-trifluormetylbenzoylamino)benzamid (forbindelse CLVII)
CLVII
En blanding av 3-brompyridin (379 mg, 2,4 mmol), 4-amino-2-klor-5-metylpyrimidin (287 mg, 2,0 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol), Xantphos (23 mg,
0,04 mmol) og cesiumkarbonat (975 mg, 3,0 mmol) i dioksan (15 ml) ble varmet opp under koking med tilbakeløpskjøling i 1 time under argon. Løsemidlet ble fjernet, og resten ga etter rensing ved hjelp av HPLC et mellomprodukt, 2-klor-5-metyl-N-(pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amin, som gult, fast stoff (252 mg, 57 %). For den andre Buckwald ble en blanding av 2-klor-5-metyl-N-(pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amin (80 mg, 0,36 mmol), 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (74 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (3,2 mg, 0,003 mmol), Xantphos (4,2 mg, 0,007 mmol) og cesiumkarbonat (234 mg, 0,72 mmol) i dioksan (5 ml) varmet opp under koking med tilbakeløpskjøling i 1 time under argon. Råreaksjonsblandingen ga etter rensing under anvendelse av HPLC tittelforbindelsen som lysebrunt, fast stoff (28 mg, 20 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,85-1,95 (m, 2 H), 2,0-2,09 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 3,09-3,18 (m, 2 H), 3,55-3,65 (m, 4 H), 4,27 (dd, J = 5,2, 4,7 Hz, 2 H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,50 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1 H),7,92-7,96 (m, 1 H), 8,08-8,15 (m, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,4, 1 H), 8,84, 9,75, 9,85, 10,24 (4 br s, 1 H hver).
MS (ES+): m/z 329 (M H)<+>.
Eksempel 242
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-5-metyl-N<4>-(3-(trifluormetoksy)fenyl)pyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CLVIII)
CLVIII
En blanding av 1-brom-3-(trifluormetoksy)benzen (241 mg, 1,0 mmol), 4-amino-2-klor-5-metylpyrimidin (143 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol), Xantphos (14 mg, 0,02 mmol) og cesiumkarbonat (650 mg, 2,0 mmol) i dioksan (15 ml) ble varmet opp under koking med tilbakeløpskjøling i 10 timer under argon. Løsemidlet ble fjernet, og resten ga etter rensing ved hjelp av HPLC et mellomprodukt, 2-klor-5-metyl-N-(pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amin, som brunt, fast stoff (260 mg, 85 %). En blanding av dette mellomproduktet (100 mg, 0,33 mmol) og 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (67 mg, 0,33 mmol) i iseddik (5 ml) ble varmet opp under koking med tilbakeløpskjøling i 3 timer under argon. Råreaksjonsblandingen ga etter rensing under anvendelse av HPLC tittelforbindelsen som hvitt, fast stoff (11 mg, 7 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65-1,72 (m, 4 H), 2,11 (s, 3 H), 2,51-2,55 (m, 2 H, overlagret med oppløsningsmiddeltopp), 2,75 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,25-3,34 (m, 2 H, overlagret med vanntopp), 3,99 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,76 (br s, 1 H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,90, 8,31, 8,41, 8,84 (4 s, 1 H hver).
MS (ES+): m/z 474 (M H)<+>.
Eksempel 243
N<2>-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)fenyl)-N<4>-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-2,4-diamin (forbindelse CLIX)
CLIX
En blanding av 4-brom-1-klor-2-(trifluormetyl)benzen (259 mg, 1,0 mmol), 4-amino-2-klor-5-metylpyrimidin (143 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol), Xantphos (14 mg, 0,02 mmol) og cesiumkarbonat (650 mg, 2,0 mmol) i dioksan (15 ml) ble varmet opp under koking med tilbakeløpskjøling i 10 timer under argon. Løsemidlet ble fjernet, og resten ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk et mellomprodukt, 2-klor-N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-5-metylpyrimidin-4-amin, som brunt, fast stoff (200 mg, 62 %). En blanding av dette mellomproduktet (161 mg, 0,5 mmol) og 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzenamin (103 mg, 0,5 mmol) i iseddik (5 ml) ble varmet opp under koking med tilbakeløpskjøling i 3 timer under argon. Råreaksjonsblandingen ga etter rensing under anvendelse av HPLC tittelforbindelsen som brunt, fast stoff (75 mg, 31 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65-1,72 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 2,51-2,55 (m, 4 H, overlagret med oppløsningsmiddeltopp), 2,75 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,0 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,60, 8,88 (2 s, 1 H hver).
MS (ES+): m/z 492 (M H)<+>.
Eksempel 244
IC50-verdibestemmselser for JAK2-kinase
IC50-verdiene for forbindelser ble bestemt ved å anvende en luminescensbasert kinaseanalyse med rekombinant JAK2 erholdt fra "Upstate Cell Signaling Solutions". I hvite, flatbunnede, 96-brønners plater (Nunc) ble det kjørt parallellanalyser ved romtemperatur ved et sluttvolum på 50 μl. Hver brønn inneholdt 40 μl buffer bestående av 40 mM Trisbuffer, pH 7,4, inneholdende 50 mM MgCl2, 800 µM EGTA, 350 µM Triton X-100, 2 mM βmerkaptoetanol, 100 µM peptidsubstrat (PDKtide; "Upstate Cell Signaling Solutions") og en passende mengde JAK2 (75-25 ng/brønn), slik at analysen var lineær over 60 minutter. Sluttkonsentrasjonene av TargeGen-forbindelser for IC50-verdibestemmelser varierte fra 1000 til 0,01 μM ved å tilsette den passende mengde forbindelse i 2,5 μl DMSO; DMSO til stede i hver analyse var konstant ved 5 %. Reaksjonen ble startet opp ved tilsetningen av 10 μl ATP inntil en endelig analysekonsentrasjon på 3 μM. Etter at reaksjonen hadde forløpt i 60 minutter, ble 50 μl kinase-Glo-reagens (Promega) tilsatt for å avslutte reaksjonen. Denne oppløsningen fikk så fortsette i ytterligere 10 minutter for å maksimalisere luminescensreaksjonen.
Verdier ble så målt ved å anvende et Ultra 384-instrument (Tecan) innstilt på luminositetsmålinger. To kontrollreaksjoner ble også kjørt: én reaksjon uten noen forbindelse og den andre inneholdt verken inhibitor eller peptidsubstrat. IC50-verdier ble avledet fra forsøksdata ved å anvende de ikke-lineære kurvetilpasningskapasitetene til Prism (versjon 4; GraphPad-programvare). Resultatene er vist i tabell 1.
Tabell 1
Forbindelser som beskrevet heri og deres IC-verdier for JAK2- kinase
Eksempel 245
Bestemmelse av effekt av utvalgte forbindelser
HEL, CTLL-2 og normale humandermalfibroblaster (NHDF) var fra American Tissue Culture Collection, Rockville, MD). BaF/3-celler ble erholdt fra DKFZ Cancer Research Center (Heidelberg, Tyskland).
BaF/3-, HEL- og NHDF-celler ble dyrket i RPMI-1640-medium (Gibco BRL, Gaithersburg, MD) supplert med penicillin, streptomycin, L-glutamin og 10 % bovint føtalt serum (FBS). CTLL-2-celler ble dyrket i samme medium ytterligere supplert med 20 U/ml rekombinant IL-2 (Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ). Plasmid inneholdende human-JAK2-kodende sekvens ble innkjøpt fra Invitrogen (Madison, WI). JAK2<V617F>-cDNA ble generert ved å anvende stedsrettet mutagenese for å innføre V617F-mutasjonen i human-JAK2-kodende sekvens, etterfulgt av verifisering ved å anvende dobbeltrettet sekvensering. Dette cDNA ble deretter subklonet i en retrovirusvektor og transdusert inn i BaF/3-celler. Permanent transduserte BaF/3-celler som uttrykker JAK2V<617F>, ble valgt ut og opprettholdt med
1 mg/ml G418. GFP ble innført i disse cellene ved hjelp av lentiviral transduksjon ved å anvende pLenti6-GFP (Invitrogen), etterfulgt av seleksjon med blasticidin og bekreftelse av GFP-ekspresjon ved å anvende FACs-analyse.
Celleproliferasjonsanalyse ble utført ved å anvende XTT-celleproliferasjonssettet i henhold til produsentens instruksjoner (Roche, Alameda, CA). I korte trekk ble omtrent 2,5 x 10<3>celler platet ut in triplo i mikrotiterplatebrønner i 100 µl RPMI-vekstmedium pluss forskjellige doser av XLV. Etter 72 timers inkubasjon ble 20 μl XTT tilsatt til brønnene og fikk inkubere i 4-6 timer. Det fargede formazanprodukt som ble dannet, ble målt spektrofotometrisk ved å anvende Vmaks-spektrofotometeret (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) ved 450 nm med korreksjon ved 650 nm. IC50-verdier ble bestemt ved å anvende GraphPad Prism 4,0- programvaren (San Diego, CA), som det ble plottet OD-verdier på y-aksen (lineær skala) og konsentrasjon (mM) på x-aksen (log-skala) for. Data ble underkastet en ikke-lineær regresjonstilpasningsanalyse, og IC50-verdier ble bestemt som konsentrasjonen som inhiberte proliferasjon med 50 %.
Proliferasjons-EC50:
HEL - 270 nM
Baf3:JAK2V617F - 297 nM
Kontrolldata: IL-2-indusert JAK3-avhengig proliferasjon - 3395 nM Kontrolldata: normal humandermalfibroblastkontroll - 6487 nM
Apoptoseanalyser
BaF/3-JAK<V617F>-celler dyrket i vekstmedium (RPMI, 10 % FBS, 1 mg/ml G418 og 10 µg/ml blasticidin) ble behandlet med XLV ved 1, 3 og 10 µM i 24 timer. Etter høsting av celler ved hjelp av sentrifugering ved 890 RCF (relativ sentrifugeringskraft) i 5 minutter ble genom-DNA isolert fra cellepelleter ved å anvende et DNA-isoleringssett (Puregen, Chino, CA). 5 µg genom-DNA av hver prøve ble underkastet 1,2 % agarosegelelektroforese for å påvise genom-DNA-fragmentering (DNA-"laddering"-analyse). Som en kontroll ble adherente normale humandermalfibroblaster (NHDF) dyrket i vekstmedium (Cambrex, Walkersville, MD) ved 60 % konfluens behandlet med XLV, som beskrevet ovenfor. Etter to vaskinger med iskald PBS ble genom-DNA isolert fra NHDF-cellene for agarosegelelektroforese.
Immunblotting
BaF/3-JAK<V617F>-celler behandlet med XLV eller vehikkelkontroll ble sentrifugert, vasket 2 x med iskald PBS og lysert ved å anvende RIPA-buffer. Proteinkonsentrasjon ble bestemt ved å anvende BCA-metoden (Pierce, Rockford, IL), og 100 μg totalt celleprotein fra hver prøve i 1 x Laemmli-buffer ble underkastet Western-"blot"-analyse. Proteinflekken ble probet med anti-fosfo-STAT5 (Tyr694/699) (Upstate Biotechnology, Charlottesville, VA), deretter strippet og probet på nytt med et anti-STAT5-antistoff (Cell Signaling Technology, Danvers, MA). Fosfo-STAT5- eller STAT5-proteinet ble visualisert ved hjelp av den forsterkede kjemoluminescensmetoden (Pierce). Signaliseringsstudier in vivo ble gjort på en lignende måte. I korte trekk ble på dag 11 etter celleinjeksjon dyr dosert oralt med enten vehikkel eller 100 μg/kg XLV. Milter ble innhøstet 7 timer etter dosering og hurtig homogenisert i en FastPrep-maskin (Qbiogen, Irvin, CA). 100 μg av hvert milthomogenat ble underkastet Western-"blot"-analyse. Proteinflekken ble probet med anti-fosfo-STAT5 (Tyr694/699) og deretter med et anti-STAT5-antistoff og visualisert ved hjelp av den forsterkede kjemoluminescensmetoden.
FACs-analyse av tumorer i blodomløp
På dag 11 etter injeksjon av BaF/3-JAK2<V617F>-cellesuspensjon ble 1 ml blod tatt ut ved hjelp av en terminal hjerteblødningsmetode fra en mus som fikk vehikkel, dessuten ble 0,1 ml blod tatt ut ved hjelp av en ikke-letal, retroorbital oppsamlingsmetode fra 10 mus fra hver av de tre gruppene dosert med 10, 30 eller 100 mg/kg XLV og slått sammen innenfor dosegruppene. Enkjernede blodceller ble isolert ved hjelp av en Ficoll (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) "cushion"-sentrifugeringsmetode (600 RCF og 30 minutter). De isolerte cellene ble underkastet FACS-analyse for å bestemme prosentandelen av GFP-positive BaF/3:JAK2<V617F>-celler. Resultatene er vist på det etterfølgende diagram.
Oralt administrert XLV reduserer antallet JAK2<V617F>-tumorceller i blodomløp på en doseavhengig måte
Forbindelse XLV
Blodomløpstumormodell
SCID-mus ble injisert intravenøst med BaF/3-celler som uttrykker JAK2<V617F>og GFP. XLV ble dosert oralt ved de angitte doser, idet man begynte 3 dager etter innsprøyting og sluttet 20 dager etter innsprøyting. På dag 11 ble det tatt ut blod fra dyrene i hver gruppe, og de ble underkastet FACs-analyse for å bestemme prosentandelen av celler i omløp som var GFP-positive. I en parallellstudie ble dyr behandlet som beskrevet ovenfor, med unntak av at de ble gitt en eneste 100 mg/kg dose av legemiddel på dag 11, etterfulgt 4 timer senere av avlivning og analyse av STAT5-fosforylering i den tumorbærende, forstørrede milt. Resultatene er vist på det etterfølgende diagram.
Data fra in vivo-studie av XLV ved å anvende en blodomløpstumormodell
*Død som skyldes aspirasjon i luftrøret under oral tvangsfôring Legemiddel gitt oralt bid ved å begynne på dag 3 etter tumorinjeksjon
Okular eksponering og virkningsdata
Eksponeringsdata for forbindelser ved 0,1 % via øyedråpeadministrering
Etter topisk dosering av forbindelser formulert som 0,1 % doser i 0,2 % tyloksapol/1 % HPMC/4 % mannitol er eksponeringsnivåer funnet på baksiden av øyevevene til mus vist ved to forskjellige tidspunkter, nemlig etter 2 timer og etter 7 timer. Virkningsdataene for utvalgte forbindelser er vist i tabell 2.
Tabell 2
Konsentrasjon (nM) i museøyevev etter bilateral topisk innplassering av 0,1 % formulering QDX1
Eksempel 246
Forbindelse XVII i en okular virkningsstudie i en oksygenindusert retinopatimodell (OIR) Forbindelse XVII ble testet ved å anvende musemodellen med oksygenindusert retinopati (OIR), hvor retinal neovaskularisering utløses ved å la museunger gjennomgå en syklus fra normoksi til hyperoksi, og så tilbake til normoksi. Kull av C57BL/6-mus ble overført til et hyperoksisk miljø (70 % O2) ved å starte på postnatal dag 7 (P7). Etter 5 dager ble kullene returnert til et normoksisk miljø (21 % O2), hvor de så ble oppbevart i ytterligere 5 dager, hvorunder de fikk topiske applikasjoner av enten forbindelse XVII eller et passende vehikkel. Ved slutten av denne perioden ble det preparert monteringer av hel netthinne og farget med et fluorescensmerket lektin (BSL I) som gjenkjenner murint endotel. Til sist ble digitale bilder tatt ved hjelp av fluorescensmikroskopi og analysert med et bildeanalyseprogram for å kvantifisere vaskulært område. I én studie oppviste dyr dosert med en 0,1 % formulering av forbindelse XVII to ganger daglig (bid) en 29 % reduksjon i vaskulært område sammenlignet med vehikkelbehandlede dyr (P < 0,05, n = 11-15); i en andre studie ble en 22 % reduksjon observert (P < 0,02, n = 6). Resultatene er oppsummert i tabell 3.
Tabell 3
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73262905P | 2005-11-01 | 2005-11-01 | |
US83800306P | 2006-08-15 | 2006-08-15 | |
PCT/US2006/042044 WO2007053452A1 (en) | 2005-11-01 | 2006-10-26 | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20082447L NO20082447L (no) | 2008-07-30 |
NO342221B1 true NO342221B1 (no) | 2018-04-16 |
Family
ID=38006192
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20082447A NO342221B1 (no) | 2005-11-01 | 2008-05-30 | Biaryl-meta-pyrimidininhibitorer av kinaser, eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, krystallformer, N-oksider og individuelle diastereomerer derav, farmasøytisk sammensetning derav, samt anvendelser derav for behandling av forstyrrelser. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7528143B2 (no) |
EP (1) | EP1951684B1 (no) |
JP (2) | JP5191391B2 (no) |
KR (2) | KR101494468B1 (no) |
CN (1) | CN103626742B (no) |
AU (1) | AU2006309013B2 (no) |
BR (3) | BRPI0618179A2 (no) |
CA (1) | CA2628283C (no) |
CY (1) | CY1118330T1 (no) |
DK (1) | DK1951684T3 (no) |
ES (1) | ES2595636T3 (no) |
FI (1) | FIC20210010I1 (no) |
HK (1) | HK1121148A1 (no) |
HU (2) | HUE028987T2 (no) |
IL (1) | IL191167A (no) |
LT (2) | LT1951684T (no) |
MX (1) | MX362412B (no) |
MY (1) | MY167260A (no) |
NL (1) | NL301104I2 (no) |
NO (1) | NO342221B1 (no) |
NZ (2) | NZ592990A (no) |
PL (1) | PL1951684T3 (no) |
PT (1) | PT1951684T (no) |
RU (2) | RU2589878C2 (no) |
TW (1) | TWI444368B (no) |
WO (1) | WO2007053452A1 (no) |
Families Citing this family (301)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
DK1534286T3 (da) | 2002-07-29 | 2010-04-26 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser |
KR20110050745A (ko) * | 2002-10-03 | 2011-05-16 | 탈자진 인코포레이티드 | 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법 |
US20050282814A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-12-22 | Targegen, Inc. | Vasculostatic agents and methods of use thereof |
PT1656372E (pt) * | 2003-07-30 | 2013-06-27 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças autoimunes com compostos de 2,4-pirimidinadiamina |
AU2005231507B2 (en) * | 2004-04-08 | 2012-03-01 | Targegen, Inc. | Benzotriazine inhibitors of kinases |
NZ588896A (en) * | 2004-08-25 | 2012-05-25 | Targegen Inc | Heterocyclic compounds and methods of use |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
JP2008543775A (ja) * | 2005-06-08 | 2008-12-04 | ターゲジェン インコーポレーティッド | 眼の障害を治療するための方法および組成物 |
NZ563454A (en) | 2005-06-08 | 2011-03-31 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway |
MY167260A (en) * | 2005-11-01 | 2018-08-14 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
US8133900B2 (en) | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
WO2007056075A2 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Targegen, Inc. | Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations |
ES2700433T3 (es) * | 2005-12-13 | 2019-02-15 | Incyte Holdings Corp | Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus |
ES2622493T3 (es) | 2006-02-24 | 2017-07-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
WO2007127366A2 (en) * | 2006-04-25 | 2007-11-08 | Targegen, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use thereof |
WO2008008234A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-17 | Targegen, Inc. | 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors |
WO2008051547A1 (en) | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors |
JP2010513384A (ja) | 2006-12-22 | 2010-04-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | スピロ−ピペリジン誘導体 |
TW200840581A (en) * | 2007-02-28 | 2008-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel pyrimidine derivatives |
US20080214558A1 (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Supergen, Inc. | Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as jak2 kinase inhibitors |
WO2008118822A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
HUE029236T2 (en) | 2007-06-13 | 2017-02-28 | Incyte Holdings Corp | (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor |
BRPI0814821A2 (pt) * | 2007-07-16 | 2015-02-03 | Astrazeneca Ab | Composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto |
WO2009012421A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors |
US8440681B2 (en) | 2007-08-28 | 2013-05-14 | Irm Llc | 2-biphenylamino-4-aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
EP2217716A4 (en) * | 2007-11-09 | 2011-02-09 | Salk Inst For Biological Studi | USE OF TAM RECEPTOR INHIBITORS AS ANTIMICROBIAL AGENTS |
US20100310563A1 (en) * | 2007-11-30 | 2010-12-09 | Bumm Thomas G P | Methods for treating induced cellular proliferative disorders |
BRPI0906799A2 (pt) | 2008-01-11 | 2015-07-14 | Hoffmann La Roche | Moduladores para amiloide beta |
LT2252300T (lt) * | 2008-02-22 | 2017-02-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pirimidindiaminų panaudojimas aterosklerozės gydymui |
CA2713716A1 (en) | 2008-02-22 | 2009-08-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for amyloid beta |
JP2011519926A (ja) * | 2008-05-05 | 2011-07-14 | ウィンスロップ−ユニバーシティー ホスピタル | Cox阻害薬の心血管系リスク因子の改善方法 |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
SI2300013T1 (en) | 2008-05-21 | 2018-03-30 | Adriad Pharmacaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
PE20100087A1 (es) | 2008-06-25 | 2010-02-08 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
DK2361248T3 (en) | 2008-06-27 | 2019-01-14 | Celgene Car Llc | Heteroberl compounds and uses thereof |
WO2010011349A2 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Supergen, Inc. | Pyrimidine-2,4-diamine jak2 kinase inhibiting anti-inflammation use |
CN102112131A (zh) * | 2008-08-05 | 2011-06-29 | 塔格根公司 | 治疗地中海贫血的方法 |
CL2009001884A1 (es) * | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
KR101324414B1 (ko) | 2008-10-09 | 2013-11-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아밀로이드 베타의 조절자 |
WO2010052199A1 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic gamma secretase modulators |
WO2010077740A2 (en) * | 2008-12-09 | 2010-07-08 | Cytokine Pharmasciences, Inc. | Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use |
WO2010093808A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Reaction Biology Corp. | Selective kinase inhibitors |
ES2423804T3 (es) * | 2009-04-03 | 2013-09-24 | Cellzome Gmbh | Métodos para la identificación de moléculas que interaccionan con cinasas y para la purificación de proteínas de cinasa |
US20120040955A1 (en) * | 2009-04-14 | 2012-02-16 | Richard John Harrison | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
ES2659725T3 (es) | 2009-05-05 | 2018-03-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos |
TW201040162A (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-16 | Portola Pharm Inc | Inhibitors of JAK |
WO2010135650A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Incyte Corporation | N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
WO2010135621A1 (en) * | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Incyte Corporation | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
US8940752B2 (en) | 2009-06-29 | 2015-01-27 | Incyte Corporation | Pyrimidinones as PI3K inhibitors |
JP2012197231A (ja) * | 2009-08-06 | 2012-10-18 | Oncotherapy Science Ltd | Ttk阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体 |
TW201113285A (en) | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
JP5699149B2 (ja) | 2009-09-04 | 2015-04-08 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | Bruton型チロシンキナーゼ阻害薬 |
EP2475648A1 (en) * | 2009-09-11 | 2012-07-18 | Cellzome Limited | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors |
WO2011034907A2 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Avila Therapeutics, Inc. | Protein kinase conjugates and inhibitors |
MX2012004379A (es) * | 2009-10-15 | 2012-06-01 | Pfizer | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina. |
WO2011056739A1 (en) * | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
CA2779989A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Glaxosmithkline Llc | Quinazoline compounds |
JP5859454B2 (ja) * | 2009-12-14 | 2016-02-10 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー | Mk2インヒビター |
WO2011075643A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
CA2782720A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
UA107818C2 (en) * | 2009-12-23 | 2015-02-25 | Medicis Pharmaceutical Corp Usa | Alkyl amino pyrimidine derivatives as antagonists district h4-histamine receptors |
MX2012007684A (es) | 2009-12-30 | 2012-10-05 | Avila Therapeutics Inc | Modificacion covalente ligando dirigida de proteina. |
CA2786999A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-21 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
US8486967B2 (en) | 2010-02-17 | 2013-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl substituted piperidines |
ES2662588T3 (es) | 2010-03-10 | 2018-04-09 | Incyte Holdings Corporation | Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1 |
WO2011120911A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Novartis Ag | Pkc inhibitors for the treatment of b-cell lymphoma having chronic active b-cell-receptor signalling |
EP2558463A1 (en) | 2010-04-14 | 2013-02-20 | Incyte Corporation | Fused derivatives as i3 inhibitors |
BR122014024883A2 (pt) | 2010-05-14 | 2019-08-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compostos no tratamento de neoplasia |
CN103180318B (zh) | 2010-05-14 | 2017-05-10 | 达那-法伯癌症研究所 | 雄性避孕组合物以及使用方法 |
CN103154246B (zh) | 2010-05-14 | 2015-11-25 | 达那-法伯癌症研究所 | 用于治疗白血病的组合物和方法 |
CN103002875B (zh) | 2010-05-21 | 2016-05-04 | 因塞特控股公司 | Jak抑制剂的局部用制剂 |
EP2571867B1 (en) | 2010-05-21 | 2015-11-04 | Noviga Research AB | Novel pyrimidine derivatives |
WO2011149827A1 (en) * | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
EP3144298A1 (en) | 2010-08-10 | 2017-03-22 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Besylate salt of a btk inhibitor |
JP5956999B2 (ja) | 2010-11-01 | 2016-07-27 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびその使用 |
MX2013004894A (es) | 2010-11-01 | 2013-10-17 | Celgene Avilomics Res Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
CA2816957A1 (en) * | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
US8796255B2 (en) | 2010-11-10 | 2014-08-05 | Celgene Avilomics Research, Inc | Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof |
WO2012068440A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
AU2011329734B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-28 | Incyte Holdings Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
TW201249844A (en) | 2010-12-20 | 2012-12-16 | Incyte Corp | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors |
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
US9108984B2 (en) * | 2011-03-14 | 2015-08-18 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors |
KR20140006048A (ko) | 2011-03-24 | 2014-01-15 | 케밀리아 에이비 | 신규한 피리미딘 유도체 |
US9126948B2 (en) * | 2011-03-25 | 2015-09-08 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors |
US9249124B2 (en) | 2011-03-30 | 2016-02-02 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof |
HUE046988T2 (hu) * | 2011-04-01 | 2020-04-28 | Univ Utah Res Found | Szubsztituált N-fenilpirimidin-2-amin analógok mint AXL kináz inhibitorok |
JP6147727B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-06-14 | ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション | チロシン受容体キナーゼbtk阻害剤としての置換n−(3−(ピリミジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド類似体 |
JP5999177B2 (ja) | 2011-05-04 | 2016-09-28 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
MY165963A (en) | 2011-06-20 | 2018-05-18 | Incyte Holdings Corp | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
CA2846652C (en) | 2011-09-02 | 2019-11-05 | Incyte Corporation | Heterocyclylamines as pi3k inhibitors |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
WO2013059548A1 (en) | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Sanofi | Compositions and methods for treating cancer using jak2 inhibitor |
AR088570A1 (es) | 2011-10-28 | 2014-06-18 | Celgene Avilomics Res Inc | Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton |
CN102429901B (zh) * | 2011-11-03 | 2013-11-06 | 合肥博太医药生物技术发展有限公司 | 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用 |
JP6317319B2 (ja) | 2012-03-15 | 2018-04-25 | セルジーン シーエーアール エルエルシー | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の固体形態 |
MX356179B (es) | 2012-03-15 | 2018-05-17 | Celgene Avilomics Res Inc | Sales de un inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico. |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
JP6469567B2 (ja) | 2012-05-05 | 2019-02-13 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
WO2013185082A2 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
AR091273A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Biogen Idec Inc | Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa |
IL289834B1 (en) | 2012-06-13 | 2024-03-01 | Incyte Holdings Corp | Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors |
SG10201805807PA (en) | 2012-06-26 | 2018-08-30 | Del Mar Pharmaceuticals | Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof |
US9388185B2 (en) | 2012-08-10 | 2016-07-12 | Incyte Holdings Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors |
JP6401169B2 (ja) | 2012-10-04 | 2018-10-03 | ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション | チロシン受容体キナーゼbtk阻害剤としての置換n−(3−(ピリミジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド類似体 |
JP6313772B2 (ja) | 2012-10-04 | 2018-04-18 | ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション | チロシン受容体キナーゼbtk阻害剤である置換n−(3−(ピリミジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド類似体 |
EA201590930A1 (ru) | 2012-11-15 | 2015-08-31 | Инсайт Корпорейшн | Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
EP2935226A4 (en) | 2012-12-21 | 2016-11-02 | Celgene Avilomics Res Inc | HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF |
CN105188371A (zh) | 2013-02-08 | 2015-12-23 | 西建阿维拉米斯研究公司 | Erk抑制剂及其用途 |
CN105189509B (zh) | 2013-03-06 | 2017-12-19 | 因赛特公司 | 用于制备jak抑制剂的方法及中间体 |
WO2014159392A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bromodomain binding reagents and uses thereof |
KR102334260B1 (ko) | 2013-03-14 | 2021-12-02 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Jak2 및 alk2 억제제 및 이들의 사용 방법 |
EP2968358A4 (en) * | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Ariad Pharma Inc | NOVEL CHOLINKINASE INHIBITORS |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
US9210831B2 (en) | 2013-04-15 | 2015-12-08 | International Business Machines Corporation | Separable and integrated heat sinks facilitating cooling multi-compnent electronic assembly |
SI2986610T1 (en) | 2013-04-19 | 2018-04-30 | Incyte Holdings Corporation | Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR |
EP3004079B1 (en) * | 2013-06-04 | 2018-01-17 | Acturum Real Estate AB | Pyrimidine compounds and their use as gamma secretase modulators |
EP3024327B1 (en) | 2013-07-25 | 2019-09-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of transcription factors and uses thereof |
WO2015021149A1 (en) * | 2013-08-06 | 2015-02-12 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Inhibitors of ack1/tnk2 tyrosine kinase |
SI3030227T1 (sl) | 2013-08-07 | 2020-08-31 | Incyte Corporation | Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1 |
US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
US11446309B2 (en) | 2013-11-08 | 2022-09-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors |
AU2014362231B2 (en) | 2013-12-11 | 2019-04-04 | Biogen Ma Inc. | Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology |
US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
US10793571B2 (en) | 2014-01-31 | 2020-10-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of diazepane derivatives |
KR20160111036A (ko) | 2014-01-31 | 2016-09-23 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 디아제판 유도체 및 그의 용도 |
CA2936865A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof |
ES2921874T3 (es) | 2014-02-28 | 2022-09-01 | Nimbus Lakshmi Inc | Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos |
JP2017506666A (ja) | 2014-02-28 | 2017-03-09 | テンシャ セラピューティクス,インコーポレイテッド | 高インスリン血症に関連した症状の処置 |
WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
US10106507B2 (en) * | 2014-08-03 | 2018-10-23 | H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Insitute, Inc. | Potent dual BRD4-kinase inhibitors as cancer therapeutics |
WO2016022902A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diazepane derivatives and uses thereof |
KR20170032474A (ko) | 2014-08-08 | 2017-03-22 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 디히드로프테리디논 유도체 및 그의 용도 |
CN117164657A (zh) | 2014-08-12 | 2023-12-05 | 莫纳什大学 | 定向淋巴的前药 |
ES2741785T3 (es) | 2014-08-13 | 2020-02-12 | Celgene Car Llc | Formas y composiciones de un inhibidor de ERK |
TWI679205B (zh) * | 2014-09-02 | 2019-12-11 | 日商日本新藥股份有限公司 | 吡唑并噻唑化合物及醫藥 |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
CA2965330A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-05-06 | Tensha Therapeutics, Inc. | Bromodomain inhibitors |
CN107076638B (zh) | 2014-10-28 | 2019-10-25 | 康明斯排放处理公司 | Scr转化效率诊断 |
ES2751669T3 (es) | 2015-02-20 | 2020-04-01 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR |
US9580423B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
MY187502A (en) | 2015-02-27 | 2021-09-24 | Incyte Corp | Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation |
TWI744225B (zh) | 2015-02-27 | 2021-11-01 | 美商林伯士拉克許米公司 | 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途 |
US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
US10702527B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-07-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
WO2017004134A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
RU2732576C2 (ru) * | 2015-07-21 | 2020-09-21 | Гуанчжоу Максиновел Фармасьютикалс Ко., Лтд. | Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами, его промежуточное соединение, способ получения, композиция и применение |
WO2017040757A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
US11738087B2 (en) | 2015-09-08 | 2023-08-29 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
WO2017044720A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs and uses thereof |
PE20181086A1 (es) | 2015-09-11 | 2018-07-05 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Acetamida tienotrizolodiazepinas y usos de las mismas |
BR112018004618A2 (pt) | 2015-09-11 | 2018-09-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | ciano tienotriazoldiazepinas e usos das mesmas |
US10738016B2 (en) | 2015-10-13 | 2020-08-11 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | BRD4-kinase inhibitors as cancer therapeutics |
SI3364958T1 (sl) | 2015-10-23 | 2023-05-31 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Modulatorji interakcije sestrina in gator2 ter njihova uporaba |
US10045981B2 (en) | 2015-11-24 | 2018-08-14 | Jakpharm, Llc | Selective kinase inhibitors |
BR112018009798A8 (pt) | 2015-11-25 | 2019-02-26 | Dana Farber Cancer Inst Inc | inibidores de bromodomínio bivalentes e usos dos mesmos |
GB201521919D0 (en) | 2015-12-11 | 2016-01-27 | Electrophoretics Ltd | Isobaric mass labels |
EP3389664A4 (en) | 2015-12-14 | 2020-01-08 | Raze Therapeutics Inc. | MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF |
PL3426243T3 (pl) | 2016-03-09 | 2021-10-04 | Raze Therapeutics, Inc. | Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania |
ES2949357T3 (es) | 2016-03-09 | 2023-09-28 | Raze Therapeutics Inc | Inhibidores de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y usos de los mismos |
JP2019510785A (ja) | 2016-04-08 | 2019-04-18 | エックス4 ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 癌を処置する方法 |
CN109153650A (zh) * | 2016-04-15 | 2019-01-04 | Epizyme股份有限公司 | 作为ehmt1和ehmt2抑制剂的胺取代的芳基或杂芳基化合物 |
CN109640988A (zh) | 2016-06-21 | 2019-04-16 | X4 制药有限公司 | Cxcr4抑制剂及其用途 |
JP6994767B2 (ja) | 2016-06-21 | 2022-01-14 | エックス4 ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Cxcr4阻害剤およびその使用 |
EP3808748A1 (en) | 2016-06-21 | 2021-04-21 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors |
RU2019104758A (ru) | 2016-07-21 | 2020-08-21 | Байоджен Ма Инк. | Сукцинатные формы и композиции ингибиторов тирозинкиназы брутона |
AU2017342464B2 (en) | 2016-10-14 | 2021-09-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | TYK2 inhibitors and uses thereof |
WO2018075937A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
EP3538091A4 (en) | 2016-11-08 | 2020-06-10 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | PHENYL AMINO PIPERIDINE MTORC INHIBITORS AND USES THEREOF |
EP3548005A4 (en) | 2016-11-29 | 2020-06-17 | Puretech Health LLC | EXOSOMES FOR THE ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC AGENTS |
US11091451B2 (en) | 2016-12-05 | 2021-08-17 | Raze Therapeutics, Inc. | SHMT inhibitors and uses thereof |
CN110603261A (zh) | 2016-12-23 | 2019-12-20 | 拜斯科阿迪有限公司 | 具有新型键结构的肽衍生物 |
US10624968B2 (en) | 2017-01-06 | 2020-04-21 | Bicyclerd Limited | Compounds for treating cancer |
AR111233A1 (es) | 2017-03-08 | 2019-06-19 | Nimbus Lakshmi Inc | Inhibidores de tyk2, usos y métodos para la producción de los mismos |
EP3375784A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aza-dihydro-acridone derivatives |
EP3375778A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aryl-piperidine derivatives |
US10342766B2 (en) * | 2017-03-23 | 2019-07-09 | North Carolina Agricultural And Technical State University | 6-shogaol derivatives and activities thereof |
US11339144B2 (en) | 2017-04-10 | 2022-05-24 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof |
WO2018195450A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Epizyme, Inc. | Combination therapies with ehmt2 inhibitors |
JP7179015B2 (ja) | 2017-04-26 | 2022-11-28 | ナビター ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Sestrin-GATOR2相互座用のモジュレーターおよびその使用 |
WO2018197893A1 (en) | 2017-04-27 | 2018-11-01 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands and uses thereof |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
JP7301757B2 (ja) | 2017-06-26 | 2023-07-03 | バイスクルアールディー・リミテッド | 検出可能部分を持つ二環式ペプチドリガンドおよびその使用 |
CA3070621A1 (en) | 2017-07-28 | 2019-01-31 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
US20200291096A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-09-17 | Bicyclerd Limited | Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof |
US20200283482A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-09-10 | Bicyclerd Limited | Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof |
EP4306524A2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-17 | PureTech LYT, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
WO2019060693A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN LIGANDS AND USES THEREOF |
AU2018338314A1 (en) | 2017-09-22 | 2020-04-09 | Kymera Therapeutics, Inc | Protein degraders and uses thereof |
EA202090959A1 (ru) * | 2017-10-18 | 2020-07-13 | Эпизайм, Инк. | Аминзамещенные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов ehmt2, их соли и способы их синтеза |
TW201924683A (zh) | 2017-12-08 | 2019-07-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法 |
US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
GB201721265D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Bicyclerd Ltd | Bicyclic peptide ligands specific for EphA2 |
TWI825046B (zh) | 2017-12-19 | 2023-12-11 | 英商拜西可泰克斯有限公司 | Epha2特用之雙環胜肽配位基 |
US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
EP3727362A4 (en) | 2017-12-19 | 2021-10-06 | PureTech LYT, Inc. | MYCOPHENOLIC ACID LIPID MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR USES |
IL275649B2 (en) | 2017-12-26 | 2023-12-01 | Kymera Therapeutics Inc | IRAK joints and used in them |
EP3737675A4 (en) | 2018-01-12 | 2022-01-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN LIGANDS AND THEIR USES |
EP3737666A4 (en) | 2018-01-12 | 2022-01-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF |
JP7169005B2 (ja) * | 2018-01-16 | 2022-11-10 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 | キナーゼ活性を阻害するためのジフェニルアミノピリミジン系化合物 |
AU2019212969A1 (en) | 2018-01-29 | 2020-08-13 | Merck Patent Gmbh | GCN2 inhibitors and uses thereof |
SG11202006701TA (en) | 2018-01-29 | 2020-08-28 | Merck Patent Gmbh | Gcn2 inhibitors and uses thereof |
MX2020007973A (es) | 2018-01-30 | 2020-12-07 | Incyte Corp | Procesos para preparar (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinil )piperidin-4-ona). |
WO2019152883A1 (en) * | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Padforward Llc | Inhibitors of protein arginine deiminases |
CN117304157A (zh) | 2018-02-27 | 2023-12-29 | 阿塔克斯生物制药有限公司 | 作为tcr-nck相互作用的抑制剂的色烯衍生物 |
CN113768934A (zh) | 2018-03-30 | 2021-12-10 | 因赛特公司 | 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎 |
BR112020020246A8 (pt) | 2018-04-05 | 2022-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos |
KR102063155B1 (ko) | 2018-04-11 | 2020-01-08 | 한국과학기술연구원 | 우수한 카이네이즈 저해 활성을 보이는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 |
HRP20220710T1 (hr) | 2018-04-24 | 2022-07-22 | Merck Patent Gmbh | Antiproliferacijski spojevi i njihova uporaba |
JP2021522237A (ja) | 2018-04-24 | 2021-08-30 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | プテリジノン化合物およびその使用 |
EP3788047A2 (en) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
MX2020011639A (es) | 2018-05-04 | 2021-02-15 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr). |
EP3813946A4 (en) | 2018-06-15 | 2022-06-01 | Anakuria Therapeutics, Inc. | RAPAMYCIN ANALOGS AND THEIR USES |
US11180531B2 (en) | 2018-06-22 | 2021-11-23 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4 |
GB201810316D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Bicyclerd Ltd | Peptide ligands for binding to EphA2 |
EP3817748A4 (en) | 2018-07-06 | 2022-08-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF |
KR20210038906A (ko) | 2018-07-26 | 2021-04-08 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제 |
US10548889B1 (en) | 2018-08-31 | 2020-02-04 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use |
WO2020051424A1 (en) | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Pic Therapeutics | Eif4e inhibitors and uses thereof |
AU2019346521A1 (en) | 2018-09-25 | 2021-05-20 | Impact Biomedicines, Inc. | Methods of treating myeloproliferative disorders |
CN113271940A (zh) | 2018-10-15 | 2021-08-17 | 林伯士拉克许米公司 | Tyk2抑制剂和其用途 |
WO2020084305A1 (en) | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands and uses thereof |
EP3870158A4 (en) | 2018-10-24 | 2022-08-10 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | POLYMORPHIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
WO2020092015A1 (en) * | 2018-11-02 | 2020-05-07 | University Of Rochester | Therapeutic mitigation of epithelial infection |
CN113271938A (zh) | 2018-11-30 | 2021-08-17 | 林伯士拉克许米公司 | Tyk2抑制剂和其用途 |
CA3119773A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
EP3670659A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Abivax | Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer |
CN113348021A (zh) | 2019-01-23 | 2021-09-03 | 林伯士拉克许米公司 | Tyk2抑制剂和其用途 |
FR3092581A1 (fr) * | 2019-02-12 | 2020-08-14 | Impact Biomedicines, Inc | Formes cristallines d'un inhibiteur de jak2 |
CN113840604A (zh) * | 2019-02-12 | 2021-12-24 | 生物医学影响公司 | Jak2抑制剂的结晶形式 |
WO2020165600A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
WO2020201753A1 (en) | 2019-04-02 | 2020-10-08 | Bicycletx Limited | Bicycle toxin conjugates and uses thereof |
EP3946360A4 (en) | 2019-04-05 | 2023-05-10 | Kymera Therapeutics, Inc. | STAT DEGRADING AGENTS AND THEIR USES |
EP3976192A1 (en) | 2019-05-31 | 2022-04-06 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
WO2020257644A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating myeloproliferative disorders |
WO2021091535A1 (en) | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Treating myeloproliferative disorders with cpi-0610 and a jak inhibitor |
WO2020256739A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating myeloproliferative disorders |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
AU2020345962A1 (en) | 2019-09-11 | 2022-03-31 | Vincere Biosciences, Inc. | USP30 inhibitors and uses thereof |
BR112022004451A2 (pt) | 2019-09-13 | 2022-06-21 | Nimbus Saturn Inc | Antagonistas de hpk1 e usos dos mesmos |
BR112022007163A2 (pt) | 2019-10-14 | 2022-08-23 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US11306062B2 (en) | 2019-10-29 | 2022-04-19 | Johnson Matthey Public Limited | Forms of fedratinib dihydrochloride |
IL292612A (en) | 2019-11-01 | 2022-07-01 | Navitor Pharm Inc | Treatment methods using mtorc1 modulator |
US11897891B2 (en) | 2019-12-04 | 2024-02-13 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
KR20220131900A (ko) | 2019-12-04 | 2022-09-29 | 인사이트 코포레이션 | Fgfr 억제제의 유도체 |
EP4069223A4 (en) | 2019-12-05 | 2023-12-20 | Janssen Pharmaceutica NV | RAPAMYCIN ANALOGS AND THEIR USES |
WO2021127283A2 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
JP2023509366A (ja) | 2019-12-17 | 2023-03-08 | カイメラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Irak分解剤およびそれらの使用 |
KR20220151160A (ko) | 2019-12-23 | 2022-11-14 | 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | Smarca 분해제 및 이의 용도 |
CN111423419B (zh) * | 2020-01-17 | 2021-12-17 | 温州医科大学 | 一种小分子化合物cyy-260及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
WO2021178488A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
WO2021188948A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Kymera Therapeutics, Inc. | Mdm2 degraders and uses thereof |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
CN113754591B (zh) * | 2020-06-05 | 2024-01-05 | 山东大学 | 一种hdac、jak和bet三靶点抑制剂及其制备方法和应用 |
EP3944859A1 (en) | 2020-07-30 | 2022-02-02 | Assistance Publique Hôpitaux de Paris | Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors |
CA3186504A1 (en) | 2020-08-17 | 2022-02-24 | Stephen J. Blakemore | Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof |
CN112225703B (zh) * | 2020-09-28 | 2022-03-11 | 广州智睿医药科技有限公司 | 一种治疗或预防与lrrk2激酶或异常lrrk2突变激酶活性相关疾病的药物 |
KR20230091150A (ko) * | 2020-10-29 | 2023-06-22 | 수저우 야바오 파마슈티걸 알앤디 컴퍼니 리미티드 | 치환된 디아릴아민 화합물 및 이의 약학적 조성물, 제조 방법과 용도 |
TWI750905B (zh) * | 2020-11-19 | 2021-12-21 | 財團法人國家衛生研究院 | 噻唑化合物作為蛋白質激酶抑制劑 |
CN117015531A (zh) | 2020-12-02 | 2023-11-07 | 医肯纳肿瘤学公司 | Tead抑制剂及其用途 |
WO2022120353A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
WO2022132933A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Impact Biomedicines, Inc. | Dosing of fedratinib |
US20240108633A1 (en) * | 2020-12-29 | 2024-04-04 | Onquality Pharmaceuticals China Ltd. | Method for preventing or treating disease or condition associated with antitumor agent |
CN112778282B (zh) * | 2021-01-06 | 2022-07-22 | 温州医科大学 | 一种嘧啶类小分子化合物及其应用 |
BR112023015584A2 (pt) | 2021-02-02 | 2023-10-24 | Liminal Biosciences Ltd | Antagonistas de gpr84 e usos dos mesmos |
WO2022167457A1 (en) | 2021-02-02 | 2022-08-11 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
IL304905A (en) | 2021-02-15 | 2023-10-01 | Kymera Therapeutics Inc | IRAK4 joints and their uses |
EP4297750A1 (en) | 2021-02-25 | 2024-01-03 | Impact Biomedicines, Inc. | Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis |
EP4301756A1 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
KR102585194B1 (ko) * | 2021-03-26 | 2023-10-10 | 주식회사 스탠다임 | Lrrk2에 대해 저해 활성을 갖는 신규한 페닐아미노피리미딘화합물 및 이의 용도 |
EP4313052A1 (en) * | 2021-03-26 | 2024-02-07 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Alk-5 inhibitors and uses thereof |
CA3215081A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Alfredo C. Castro | Mek inhibitors and uses thereof |
EP4352059A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
WO2023028238A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-03-02 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
TW202315621A (zh) | 2021-08-25 | 2023-04-16 | 美商皮克醫療公司 | Eif4e抑制劑及其用途 |
WO2023044297A1 (en) | 2021-09-14 | 2023-03-23 | Impact Biomedicines, Inc. | Fedratinib for treating myeloproliferative disorders |
WO2023043630A1 (en) * | 2021-09-16 | 2023-03-23 | Lomond Therapeutics, Inc. | Compounds having n-arylpyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic agents |
WO2023114984A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
EP4238564A1 (en) * | 2022-03-02 | 2023-09-06 | Bash Biotech Inc | New treatments of renal cell carcinoma |
WO2023173057A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023173053A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023211889A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Ikena Oncology, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
US11878958B2 (en) | 2022-05-25 | 2024-01-23 | Ikena Oncology, Inc. | MEK inhibitors and uses thereof |
WO2024028365A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024028363A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024028364A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001064656A1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | 2,4,di(hetero-)arylamino(-oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents |
WO2005016894A1 (en) * | 2003-08-15 | 2005-02-24 | Novartis Ag | 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
Family Cites Families (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2A (en) * | 1826-12-15 | 1836-07-29 | mode of manufacturing wool or other fibrous materials | |
US2003199A (en) | 1930-05-31 | 1935-05-28 | Johnson Frank James | Automatic coal stoker |
US2003149A (en) | 1931-05-22 | 1935-05-28 | Autographic Register Co | Manifolding |
US2003065A (en) | 1931-06-20 | 1935-05-28 | John R Ditmars | Composition for coating sheets, fibrous stocks, and the like |
US2004102A (en) | 1932-02-24 | 1935-06-11 | Daniel A Dickey | Hollow steel propeller construction |
US2004138A (en) | 1932-11-30 | 1935-06-11 | Byers A M Co | Method of making wrought iron pipe |
US2002165A (en) | 1933-07-08 | 1935-05-21 | Charles A Winslow | Air cleaner |
US2003187A (en) | 1933-10-02 | 1935-05-28 | Frederick H Shaw | Automobile radio device |
US2003166A (en) | 1933-10-26 | 1935-05-28 | Zancan Ottavio | Front drive for motor cars |
US2001051A (en) | 1933-12-01 | 1935-05-14 | Angelina Mariani | Tamperproof meter box with cutout control and fuse drawer for electric meters |
US2004092A (en) | 1933-12-15 | 1935-06-11 | John L Chaney | Device for indicating the temperature of liquids |
US2003060A (en) | 1934-04-02 | 1935-05-28 | Ernest L Heckert | Thermostatic controlling device |
US2667486A (en) | 1951-05-24 | 1954-01-26 | Research Corp | 2,4-diamino pteridine and derivatives |
IL44058A (en) | 1973-02-02 | 1978-10-31 | Ciba Geigy Ag | 3amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-di-noxide derivatives, their preparation and compositions for the control of microorganisms containing them |
AU535258B2 (en) | 1979-08-31 | 1984-03-08 | Ici Australia Limited | Benzotriazines |
DE3205638A1 (de) | 1982-02-17 | 1983-08-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
US4490289A (en) | 1982-09-16 | 1984-12-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Homogeneous human interleukin 2 |
US5624925A (en) | 1986-09-25 | 1997-04-29 | Sri International | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents |
JP2598100B2 (ja) | 1988-08-31 | 1997-04-09 | キヤノン株式会社 | 電子写真感光体 |
US5214059A (en) | 1989-07-03 | 1993-05-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
US5776502A (en) | 1989-07-18 | 1998-07-07 | Oncogene Science, Inc. | Methods of transcriptionally modulating gene expression |
US5665543A (en) | 1989-07-18 | 1997-09-09 | Oncogene Science, Inc. | Method of discovering chemicals capable of functioning as gene expression modulators |
GB9003553D0 (en) | 1990-02-16 | 1990-04-11 | Ici Plc | Herbicidal compositions |
MY107955A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-15 | Ici Plc | Fungicides. |
GB9016800D0 (en) | 1990-07-31 | 1990-09-12 | Shell Int Research | Tetrahydropyrimidine derivatives |
DE4025891A1 (de) | 1990-08-16 | 1992-02-20 | Bayer Ag | Pyrimidyl-substituierte acrylsaeureester |
DE69127207T2 (de) * | 1991-05-03 | 1998-01-22 | Raision Tehtaat Oy Ab | Substanz zur absenkung eines hohen cholesterolspiegels im serum und verfahren zu ihrer herstellung |
JPH05345780A (ja) | 1991-12-24 | 1993-12-27 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤 |
HUT63941A (en) | 1992-05-15 | 1993-11-29 | Hoechst Ag | Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same |
DE4338704A1 (de) | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Hoechst Ag | Stabilisierte Oligonucleotide und deren Verwendung |
US5530000A (en) | 1993-12-22 | 1996-06-25 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted pyrimidinylaminothiazole derivatives useful as platelet aggreggation inhibitors |
GB9506466D0 (en) | 1994-08-26 | 1995-05-17 | Prolifix Ltd | Cell cycle regulated repressor and dna element |
US5597826A (en) | 1994-09-14 | 1997-01-28 | Pfizer Inc. | Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist |
DE19502912A1 (de) | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Hoechst Ag | G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide |
US6326487B1 (en) | 1995-06-05 | 2001-12-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 3 modified oligonucleotide derivatives |
GB9523675D0 (en) * | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
EP0939632B1 (en) | 1996-02-23 | 2005-10-05 | Eli Lilly And Company | NON-PEPTIDYL VASOPRESSIN V1a ANTAGONISTS |
DE59707681D1 (de) | 1996-10-28 | 2002-08-14 | Rolic Ag Zug | Vernetzbare, photoaktive Silanderivate |
ES2278399T3 (es) | 1996-11-20 | 2007-08-01 | Introgen Therapeutics, Inc. | Metodo mejorado para la produccion y purificacion de vectores adenovirales. |
JP3734903B2 (ja) | 1996-11-21 | 2006-01-11 | 富士写真フイルム株式会社 | 現像処理方法 |
JP3720931B2 (ja) | 1996-11-26 | 2005-11-30 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
US5935383A (en) | 1996-12-04 | 1999-08-10 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for improved wet strength paper |
DE59807348D1 (de) | 1997-02-05 | 2003-04-10 | Rolic Ag Zug | Photovernetzbare Silanderivate |
GB9705361D0 (en) * | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6070126A (en) | 1997-06-13 | 2000-05-30 | William J. Kokolus | Immunobiologically-active linear peptides and method of identification |
US6635626B1 (en) | 1997-08-25 | 2003-10-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
US6432963B1 (en) * | 1997-12-15 | 2002-08-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine-5-carboxamide derivatives |
DE69943247D1 (de) | 1998-03-27 | 2011-04-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV hemmende Pyrimidin Derivate |
US6685938B1 (en) | 1998-05-29 | 2004-02-03 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for modulation of angiogenesis and vascular permeability using SRC or Yes tyrosine kinases |
US6136971A (en) | 1998-07-17 | 2000-10-24 | Roche Colorado Corporation | Preparation of sulfonamides |
US6378526B1 (en) | 1998-08-03 | 2002-04-30 | Insite Vision, Incorporated | Methods of ophthalmic administration |
WO2000012485A1 (en) * | 1998-08-29 | 2000-03-09 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds |
US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
GB9828511D0 (en) * | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
EP2308833A3 (en) * | 1999-04-15 | 2011-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
WO2001002359A1 (fr) | 1999-07-01 | 2001-01-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Composes heterocycliques et leurs applications en medecine |
EP1206935A4 (en) | 1999-07-23 | 2008-07-30 | Shionogi & Co | TH2 DIFFERENTIAL INHIBITION |
US6127382A (en) | 1999-08-16 | 2000-10-03 | Allergan Sales, Inc. | Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
US6093838A (en) | 1999-08-16 | 2000-07-25 | Allergan Sales, Inc. | Amines substituted with a dihydro-benzofuranyl or with a dihydro-isobenzofuranyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
JP2001089412A (ja) | 1999-09-22 | 2001-04-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩 |
US6506769B2 (en) | 1999-10-06 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
ATE314362T1 (de) | 1999-10-12 | 2006-01-15 | Takeda Pharmaceutical | Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung |
GB9924092D0 (en) * | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US6638929B2 (en) | 1999-12-29 | 2003-10-28 | Wyeth | Tricyclic protein kinase inhibitors |
US6153752A (en) | 2000-01-28 | 2000-11-28 | Creanova, Inc. | Process for preparing heterocycles |
US20020165244A1 (en) | 2000-01-31 | 2002-11-07 | Yuhong Zhou | Mucin synthesis inhibitors |
HUP0301117A3 (en) | 2000-02-17 | 2004-01-28 | Amgen Inc Thousand Oaks | Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AU2001245401A1 (en) | 2000-03-01 | 2001-09-12 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents |
GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
JP2001247411A (ja) | 2000-03-09 | 2001-09-11 | Tomono Agrica Co Ltd | 有害生物防除剤 |
US6608048B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-08-19 | Wyeth Holdings | Tricyclic protein kinase inhibitors |
MXPA02009763A (es) | 2000-04-04 | 2003-03-27 | Shionogi & Co | Composiciones aceitosas las cuales contienen farmacos altamente solubles en grasa. |
FR2808163B1 (fr) * | 2000-04-19 | 2002-11-08 | Celes | Dispositif de chauffage par induction a flux transverse a circuit magnetique de largeur variable |
US6471968B1 (en) | 2000-05-12 | 2002-10-29 | Regents Of The University Of Michigan | Multifunctional nanodevice platform |
DE10024622A1 (de) | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Piesteritz Stickstoff | N-(2-Pyrimidinyl)(thio)phosphorsäuretriamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse |
EP1170353B1 (en) | 2000-07-06 | 2005-11-02 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Liquid crystal composition comprising liquid crystal molecules and aligment promoter |
ES2299501T3 (es) | 2000-08-11 | 2008-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de tirosina-quinasas. |
JP2002221770A (ja) | 2001-01-24 | 2002-08-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料およびその処理方法 |
EP1389206B1 (en) | 2001-04-13 | 2006-09-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases |
NZ528961A (en) * | 2001-04-20 | 2005-04-29 | Bayer Cropscience Ag | Novel insecticidal azoles |
EP1401833A2 (fr) | 2001-05-28 | 2004-03-31 | Aventis Pharma S.A. | Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase |
MEP13408A (en) | 2001-05-29 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Ag | Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments |
ATE337312T1 (de) | 2001-07-03 | 2006-09-15 | Vertex Pharma | Isoxazolyl-pyrimidines als inhibitoren von src- und lck-protein-kinasen |
EP1453516A2 (de) * | 2001-10-17 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
US20030166932A1 (en) | 2002-01-04 | 2003-09-04 | Beard Richard L. | Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
AU2003220970A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Corporation | Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004005283A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities |
DK1534286T3 (da) | 2002-07-29 | 2010-04-26 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser |
IL166528A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Ab Science | 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors |
US7304071B2 (en) | 2002-08-14 | 2007-12-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Protein kinase inhibitors and uses thereof |
UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
DE10240262A1 (de) | 2002-08-31 | 2004-03-11 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Aryllithium-Basen |
DE10240261A1 (de) | 2002-08-31 | 2004-03-11 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen |
US20050282814A1 (en) | 2002-10-03 | 2005-12-22 | Targegen, Inc. | Vasculostatic agents and methods of use thereof |
KR20110050745A (ko) | 2002-10-03 | 2011-05-16 | 탈자진 인코포레이티드 | 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법 |
US7262200B2 (en) | 2002-10-25 | 2007-08-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors |
DE10250708A1 (de) | 2002-10-31 | 2004-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US7452911B2 (en) | 2002-10-31 | 2008-11-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
JP4688498B2 (ja) | 2002-11-04 | 2011-05-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Jakインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体 |
US7129351B2 (en) * | 2002-11-04 | 2006-10-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimido compounds having antiproliferative activity |
US20050101576A1 (en) | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Novacea, Inc. | Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes |
CA2508601A1 (en) | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Warner-Lambert Company Llc | Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k |
WO2004054186A1 (ja) | 2002-12-12 | 2004-06-24 | Fujitsu Limited | データ中継装置、連想メモリデバイス、および連想メモリデバイス利用情報検索方法 |
MXPA05006732A (es) | 2002-12-20 | 2005-09-08 | Pharmacia Corp | El isomero r de compuesto de beta-aminoacido como derivados de antagonistas de receptor de la integrina. |
CA2507699A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Pharmacia Corporation | Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists |
EP1575966B1 (en) | 2002-12-24 | 2008-10-29 | AstraZeneca AB | Therapeutic quinazoline derivatives |
PL232814B1 (pl) | 2003-02-07 | 2019-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodne 1,2,4-triazynowe, ich zastosowanie i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
WO2004069812A1 (en) | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection |
CL2004000306A1 (es) | 2003-02-20 | 2005-04-08 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa. |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004097504A1 (en) | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Ocular Sciences Inc. | Hydrogel contact lenses and package systems and production methods for same |
PT1656372E (pt) * | 2003-07-30 | 2013-06-27 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças autoimunes com compostos de 2,4-pirimidinadiamina |
GB0321710D0 (en) | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2005026130A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-24 | Novartis Ag | 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders |
AU2005231507B2 (en) * | 2004-04-08 | 2012-03-01 | Targegen, Inc. | Benzotriazine inhibitors of kinases |
NZ588896A (en) | 2004-08-25 | 2012-05-25 | Targegen Inc | Heterocyclic compounds and methods of use |
US7210697B2 (en) | 2004-12-16 | 2007-05-01 | Tricam International, Inc. | Convertible handle |
CA2590110C (en) * | 2004-12-30 | 2014-06-03 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and method of use |
CA2600531A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Targegen, Inc. | Pyrimidine compounds and methods of use |
US7389455B2 (en) * | 2005-05-16 | 2008-06-17 | Texas Instruments Incorporated | Register file initialization to prevent unknown outputs during test |
US20070032493A1 (en) | 2005-05-26 | 2007-02-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating B cell regulated autoimmune disorders |
NZ563454A (en) * | 2005-06-08 | 2011-03-31 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway |
JP2008543775A (ja) | 2005-06-08 | 2008-12-04 | ターゲジェン インコーポレーティッド | 眼の障害を治療するための方法および組成物 |
KR100848205B1 (ko) | 2005-06-20 | 2008-07-24 | 주식회사 동부하이텍 | 면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 신규한 치환된1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
WO2007008541A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc. | Cellular cholesterol absorption modifiers |
US20070149506A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-06-28 | Arvanitis Argyrios G | Azepine inhibitors of Janus kinases |
US20070072682A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-03-29 | Crawford James T Iii | Head to head electronic poker game assembly and method of operation |
US8133900B2 (en) | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
MY167260A (en) * | 2005-11-01 | 2018-08-14 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
WO2007056075A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Targegen, Inc. | Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations |
US7803806B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-09-28 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators |
TWI506029B (zh) | 2005-11-16 | 2015-11-01 | Cti Biopharma Corp | 氧連接之嘧啶衍生物 |
ES2700433T3 (es) | 2005-12-13 | 2019-02-15 | Incyte Holdings Corp | Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus |
ES2622493T3 (es) * | 2006-02-24 | 2017-07-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
WO2007127366A2 (en) | 2006-04-25 | 2007-11-08 | Targegen, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use thereof |
WO2008008234A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-17 | Targegen, Inc. | 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors |
US20080021013A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Cephalon, Inc. | JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders |
MX2009000769A (es) | 2006-07-21 | 2009-01-28 | Novartis Ag | Compuestos de 2,4-di(arilaminio)-pirimidin-5-carboxamida como inhibidores de cinasas jak. |
HUE029236T2 (en) | 2007-06-13 | 2017-02-28 | Incyte Holdings Corp | (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor |
WO2009046416A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Targegen Inc. | Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors |
RU2493828C2 (ru) | 2008-07-14 | 2013-09-27 | Отономи, Инк. | Модулирующие апоптоз композиции с контролируемым высвобождением и способы лечения заболеваний уха |
CN102112131A (zh) | 2008-08-05 | 2011-06-29 | 塔格根公司 | 治疗地中海贫血的方法 |
ES2536276T3 (es) | 2008-12-11 | 2015-05-22 | Cti Biopharma Corp. | Sal maleato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-deceno |
US20100278921A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Fischer Cristina M | Solid oral formulation of abt-263 |
-
2006
- 2006-10-26 MY MYPI20081381A patent/MY167260A/en unknown
- 2006-10-26 KR KR1020087013115A patent/KR101494468B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-10-26 LT LTEP06836583.2T patent/LT1951684T/lt unknown
- 2006-10-26 CN CN201310043377.0A patent/CN103626742B/zh active Active
- 2006-10-26 NZ NZ592990A patent/NZ592990A/xx unknown
- 2006-10-26 HU HUE06836583A patent/HUE028987T2/en unknown
- 2006-10-26 CA CA2628283A patent/CA2628283C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-26 PL PL06836583T patent/PL1951684T3/pl unknown
- 2006-10-26 KR KR1020137021980A patent/KR101467723B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-10-26 RU RU2012103850/04A patent/RU2589878C2/ru active
- 2006-10-26 BR BRPI0618179-1A patent/BRPI0618179A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-10-26 BR BR122021011788-8A patent/BR122021011788B1/pt active IP Right Grant
- 2006-10-26 PT PT68365832T patent/PT1951684T/pt unknown
- 2006-10-26 EP EP06836583.2A patent/EP1951684B1/en active Active
- 2006-10-26 US US11/588,638 patent/US7528143B2/en active Active
- 2006-10-26 ES ES06836583.2T patent/ES2595636T3/es active Active
- 2006-10-26 RU RU2012103851/04A patent/RU2597364C2/ru active
- 2006-10-26 MX MX2010010772A patent/MX362412B/es unknown
- 2006-10-26 DK DK06836583.2T patent/DK1951684T3/en active
- 2006-10-26 BR BR122021011787-0A patent/BR122021011787B1/pt active IP Right Grant
- 2006-10-26 JP JP2008538935A patent/JP5191391B2/ja active Active
- 2006-10-26 NZ NZ567851A patent/NZ567851A/en unknown
- 2006-10-26 AU AU2006309013A patent/AU2006309013B2/en active Active
- 2006-10-26 WO PCT/US2006/042044 patent/WO2007053452A1/en active Application Filing
- 2006-11-01 TW TW095140348A patent/TWI444368B/zh active
-
2007
- 2007-04-26 US US11/796,717 patent/US7825246B2/en active Active
-
2008
- 2008-04-30 IL IL191167A patent/IL191167A/en active IP Right Grant
- 2008-05-30 NO NO20082447A patent/NO342221B1/no active Protection Beyond IP Right Term
- 2008-10-17 US US12/253,374 patent/US8138199B2/en active Active
-
2009
- 2009-01-19 HK HK09100520.0A patent/HK1121148A1/zh unknown
-
2012
- 2012-11-26 JP JP2012257150A patent/JP5814903B2/ja active Active
-
2016
- 2016-10-12 CY CY20161101021T patent/CY1118330T1/el unknown
-
2021
- 2021-05-12 FI FIC20210010C patent/FIC20210010I1/fi unknown
- 2021-05-17 NL NL301104C patent/NL301104I2/nl unknown
- 2021-05-18 HU HUS2100020C patent/HUS2100020I1/hu unknown
- 2021-05-21 LT LTPA2021509C patent/LTC1951684I2/lt unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001064656A1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | 2,4,di(hetero-)arylamino(-oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents |
WO2005016894A1 (en) * | 2003-08-15 | 2005-02-24 | Novartis Ag | 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1951684B1 (en) | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases | |
US8133900B2 (en) | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases | |
US8604042B2 (en) | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases | |
US20070149508A1 (en) | Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations | |
AU2005231507B2 (en) | Benzotriazine inhibitors of kinases | |
CN101370792B (zh) | 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂 | |
JP2008533166A (ja) | ピリミジン化合物および使用法 | |
AU2003288198A1 (en) | CHK-,PDK- and AKT-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents | |
AU2012230091B2 (en) | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases | |
MX2008005810A (en) | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: IMPACT BIOMEDICINES, US |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: IMPACT BIOMEDICINES, US |
|
SPCF | Filing of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: FEDRATINIB, OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE HYDRATE THEREOF, IN PARTICULAR FEDRATINIB DIHYDROCHLORIDE MONOHYDRATE; REG. NO/DATE: EU/1/20/1514 20210211 Spc suppl protection certif: 2022022 Filing date: 20220609 |
|
SPCS | Change of name or address of the owner of a supplementary protection certificate |
Owner name: IMPACT BIOMEDICINES, US Spc suppl protection certif: 2022022 |