JP4741948B2 - プロテインキナーゼインヒビターおよびそれらの使用 - Google Patents

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Description

（本発明の分野）
本発明は、医化学分野に属し、そしてプロテインキナーゼインヒビターであるピリミジン化合物、このような化合物を含有する組成物、および使用方法に関する。この化合物は、癌、神経学的障害、自己免疫障害、およびプロテインキナーゼインヒビターによって緩和される他の疾患の処置に有用である。
（本発明の背景）
新しい治療剤の探索は、近年、標的疾患に関連する酵素および他の生物分子の構造のよりよい理解によって、非常に助けられている。多くの研究の対象となってきた酵素の１つの重要な分類は、プロテインキナーゼである。
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連する酵素の、大きなファミリーを構成する。（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ．（１９９５）Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ，ＩおよびＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡを参照のこと。）プロテインキナーゼは、それらの構造および触媒機能の維持の故に、共通の先祖遺伝子から進化してきたと考えられる。ほとんど全てのキナーゼは、類似した２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質、など）によってファミリーに分類され得る。配列のモチーフは、一般的に、これらのキナーゼファミリーの各々に対応すると認められてきた（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，９：５７６−５９６（１９９５）；Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３：４０７−４１４（１９９１）；Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ，７０：４１９−４２９（１９９２）；Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ，７３：５８５−５９６（１９９３）；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ Ｊ．，１３：２３５２−２３６１（１９９４）を参照のこと）。
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのリン酸転移を生じさせることによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）もしくは調節する分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化現象は、種々の細胞外刺激および他の刺激に反応して、最終的に引き起こされる。このような刺激の例は、環境および化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧性のショック、熱ショック、ＵＶ照射、細菌性エンドトキシン、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ならびに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）、ならびに成長因子（例えば、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））である。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関する、１つ以上の細胞の反応に影響を及ぼす。
多くの疾患が、プロテインキナーゼ媒介性現象によって引き起こされる異常な細胞反応に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経性および神経変性疾患、癌、心血管性疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられる。したがって、医化学分野では、治療剤として有効なプロテインキナーゼインヒビターを見つけるための相当の努力があった。しかし、プロテインキナーゼに関連する状態の大多数に対する、現在入手可能な処置の選択肢の不足を考慮すると、依然として、これらのタンパク質標的を阻害する新しい治療剤に対する大きな必要性がある。
哺乳動物細胞は、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼファミリー（細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、およびｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）が挙げられる）のメンバーによって媒介されるシグナル伝達カスケードを活性化させることによって、細胞外刺激に反応する。ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、成長因子、サイトカイン、ＵＶ照射、およびストレス誘導薬剤を含む種々のシグナルによって活性化される。ＭＡＰＫは、セリン／スレオニンキナーゼであり、そしてそれらの活性化は、活性化ループ中のＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒセグメントにおけるスレオニンおよびチロシンの二重リン酸化によって生じる。ＭＡＰＫは、転写因子を含む種々の基質をリン酸化し、これは、次いで特定の遺伝子セットの発現を調節し、それによって刺激への特定の反応を媒介する。
ＥＲＫ２は、広範に分布するプロテインキナーゼであり、Ｔｈｒ１８３およびＴｙｒ１８５の両方が、上流のＭＡＰキナーゼキナーゼ、ＭＥＫ１によってリン酸化される場合に最大活性に達する（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓら、１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８，４７８）。活性化の際、ＥＲＫ２は、プロテインキナーゼＲｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８）およびＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅら、１９９４，Ｃｅｌｌ ７８，１０２７）を含む多くの調節性タンパク質、ならびにＡＴＦ２（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６，１２４７）、Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎら、１９９３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，１０９５２）、およびｃ−Ｍｙｃ（Ｏｌｉｖｅｒら、１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２）のような転写因子をリン酸化する。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存性経路の下流標的であり（Ｍｏｏｄｉｅら、１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，１６５８）、そしてこれらの潜在的に発癌性のタンパク質からのシグナルを中継する。ＥＲＫ２が、乳癌細胞の負の成長制御において役割を果たすことが示され（ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７，６２８）、そして、ヒト乳癌におけるＥＲＫ２の過発現が報告された（Ｓｉｖａｒａｍａｎら、１９９７，Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８）。活性化ＥＲＫ２はまた、エンドセリン刺激性気道平滑筋細胞の増殖に関与しており、このことは、喘息におけるこのキナーゼの役割を示唆する（Ｗｈｅｌｃｈｅｌら、１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９）。
ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２のようなレセプターチロシンキナーゼの過剰発現（Ａｒｔｅａｇａ ＣＬ，２００２，Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２９，３−９；Ｅｃｃｌｅｓ ＳＡ，２００１，Ｊ Ｍａｍｍａｒｙ Ｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌ Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ６：３９３−４０６；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ＪおよびＢａｓｅｌｇａ Ｊ，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９，６５５０−６５）、ならびにＲａｓ ＧＴＰａｓｅタンパク質（Ｎｏｔｔａｇｅ ＭおよびＳｉｕ ＬＬ，２００２，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ ８，２２３１−４２；Ａｄｊｅｉ ＡＡ，２００１，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ９３，１０６２−７４）もしくはＢ−Ｒａｆ突然変異体（Ｄａｖｉｅｓ Ｈ．ら、２００２，Ｎａｔｕｒｅ ４１７，９４９−５４；Ｂｒｏｓｅら、２００２，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６２，６９９７−７０００）における活性化突然変異は、ヒト癌の主要な原因である。これらの遺伝的変化は、悪い臨床予後と関連し、およびヒト腫瘍の広範な集団において、Ｒａｆ−１／２／３−ＭＥＫ１／２−ＥＲＫ１／２シグナル伝達カスケードの活性化をもたらす。活性化されたＥＲＫ（すなわち、ＥＲＫ１および／もしくはＥＲＫ２）は、増殖、分化、足場非依存性細胞生存、および血管新生の制御に関連する中心的シグナル伝達分子であり、悪性腫瘍の形成および進行に重要な多くのプロセスに寄与する。これらのデータは、ＥＲＫ１／２インヒビターが、アポトーシス誘発性作用、抗増殖性作用、抗転移性作用、および抗血管新生作用を含む多面的活性を発揮すること、そしてヒト腫瘍の非常に広範な集団に対する治療の機会を提供することを示唆する。
特定の癌の発癌性挙動におけるＥＲＫ ＭＡＰＫ経路の構成的活性化に関与する証拠が集まってきている。Ｒａｓの活性化突然変異は全ての癌の３０％（膵臓（９０％）癌、および結腸（５０％）癌のような、特に高い突然変異率を有する一部を含む）に見られる（参考文献）。Ｒａｓ突然変異はまた、黒色腫の９〜１５％において同定されるが、構成的活性化をもたらすＢ−Ｒａｆの体細胞性ミスセンス変異は、より頻繁であり、かつ６０〜６６％の悪性黒色腫において見られる。Ｒａｓ、ＲａｆおよびＭＥＫの活性化突然変異は、インビトロで、線維芽細胞を発癌性に形質転換し得、腫瘍抑制遺伝子（例えば、ｐｌ６ＩＮＫ４Ａ）の欠損に関連するＲａｓもしくはＲａｆ突然変異は、インビボにおける自発性腫瘍発生を引き起こし得る。ＥＲＫ活性の増加がこれらのモデルで示され、そしてまた、適切なヒト腫瘍において広範に報告されている。黒色腫において、Ｂ−ＲａｆもしくはＮ−Ｒａｓ変異またはオートクリン成長因子活性化のいずれかからもたらされる高い基礎ＥＲＫ活性は、十分に立証されており、そして急速な腫瘍増殖、細胞生存の増加、およびアポトーシスへの抵抗性に関連している。加えて、ＥＲＫ活性化は、細胞外基質変性プロテアーゼおよび侵襲増強インテグリンの、両方の発現の増加、ならびにケラチノサイト相互作用を通常媒介して、メラニン形成細胞の増殖を制御するＥ−カドへリン接着分子のダウンレギュレーションに関連する黒色腫の高い転移性挙動の背景にある主な駆動力と考えられる。これらのデータはまとまって、現在治療できない疾患である黒色腫の処置に有望な治療剤としてＥＲＫを示す。
１つの特に興味深いキナーゼファミリーは、ｃ−Ｊｕｎ ＮＨ２−末端プロテインキナーゼであり、またはＪＮＫとして知られている。３つの別個の遺伝子、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３が同定され、そして少なくとも１０個の異なるＪＮＫのスプライシングアイソフォームが、哺乳動物細胞中に存在する［Ｇｕｐｔａら、ＥＭＢＯ Ｊ．，１５：２７６０−７０（１９９６）］。ＪＮＫファミリーのメンバーは、炎症誘発性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１β））によって、ならびに環境ストレス（アニソマイシン、ＵＶ照射、低酸素、および浸透圧性ショック）によって活性化される［Ｍｉｎｄｅｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１３３３：Ｆ８５−Ｆ１０４（１９９７）］。
ＪＮＫの下流基質としては、転写因子ｃ−Ｊｕｎ、ＡＴＦ−２、Ｅｌｋ１、ｐ５３、および細胞死ドメインタンパク質（ＤＥＮＮ）が挙げられる［Ｚｈａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：２５８６−９１（１９９８）］。各ＪＮＫアイソフォームは、異なる親和性でこれらの基質に結合する。このことは、インビボにおける異なるＪＮＫの基質特異性による、シグナル伝達経路の調節を示唆する（Ｇｕｐｔａら、上記）。
ＪＮＫは、他のＭＡＰＫとともに、癌、トロンビン誘導性血小板凝集、免疫不全疾患、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症、および心疾患に対する細胞応答を媒介する役割を有することに関係するとみなされてきた。ＪＮＫ経路の活性化に関する治療標的としては、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性関節リウマチ、喘息、変形性関節症、虚血、癌および神経変性疾患が挙げられる。
いくつかの報告は、肝疾患もしくは肝性虚血の発症に関連するＪＮＫ活性化の重要性を詳しく述べている［Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２１：３２６−９（１９９９）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４２０：２０１−４（１９９７）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２：１９４２−５０（１９９８）；Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２８：１０２２−３０（１９９８）］。したがって、ＪＮＫのインヒビターは、種々の肝性障害を処置するのに有用であり得る。
心血管性疾患（例えば、心筋梗塞もしくは鬱血性心不全）におけるＪＮＫの役割もまた、ＪＮＫが種々の形態の心ストレスに対する肥厚性反応を媒介することが示されていることのように、報告されている［Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８３：１６７−７８（１９９８）；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９７：１７３１−７（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２８０５０−６（１９９７）；Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７９：１６２−７３（１９９６）；Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７８：９４７−５３（１９９６）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７：５０８−１４（１９９６）］。
ＪＮＫカスケードはまた、Ｔ細胞活性化（ＩＬ−２プロモーターの活性化が挙げられる）に役割を果たすことを示している。したがって、ＪＮＫのインヒビターは、病理学的免疫反応を変化させることにおいて治療価値を有し得る。［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：３１７６−８７（１９９９）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：３８６７−７７（１９９８）；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：９４１−５３（１９９７）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：９８９−９４ （１９９６）］。
種々の癌におけるＪＮＫ活性化の役割もまた、確立されている。このことは、癌におけるＪＮＫインヒビターの使用の潜在性を示唆する。例えば、構成的に活性されたＪＮＫは、ＨＴＬＶ−１媒介性腫瘍形成に関連する［Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １３：１３５−４２（１９９６）］。ＪＮＫは、カポジ肉腫（ＫＳ）において役割を果たし得る。なぜなら、ＫＳ細胞におけるｂＦＧＦおよびＯＳＭの増殖性作用は、それらのＪＮＫシグナル伝達経路活性化によって媒介されると考えられているためである［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９：１７９８−８０４（１９９７）］。ＫＳ増殖に関係するとみなされる他のサイトカインの他の増殖性作用（例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＩＬ−６、およびＴＮＦα）もまた、ＪＮＫによって媒介され得る。加えて、ｐ２１０ ＢＣＲ−ＡＢＬ形質転換細胞におけるｃ−ｊｕｎ遺伝子の調節は、ＪＮＫの活性化と対応する。このことは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置におけるＪＮＫインヒビターの役割を示唆する［Ｂｌｏｏｄ ９２：２４５０−６０（１９９８）］。
ＪＮＫ１およびＪＮＫ２は、種々の組織中で広く発現される。対照的に、ＪＮＫ３は、脳で選択的に発現され、そしてより少ない程度で心臓および精巣で発現される［Ｇｕｐｔａら、上記；Ｍｏｈｉｔら、Ｎｅｕｒｏｎ １４：６７−７８（１９９５）；Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．３５：４７−５７（１９９６）］。ＪＮＫ３は、カイニン酸によって誘導されるニューロンのアポトーシスに関連している。このことは、グルタミン酸の神経毒性の病原性におけるＪＮＫの役割を示唆する。ヒト成人の脳において、ＪＮＫ３発現は、ＣＡ１、ＣＡ４および海馬の海馬台領域、ならびに新皮質の３層および５層における錐体ニューロン（ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｎｅｕｒｏｎ）の亜集団に局在する［Ｍｏｈｉｔら、上記］。急性低酸素症を有する患者のＣＡ１ニューロンは、正常患者の脳組織由来の海馬ニューロンの、わずかな散剤性の細胞質染色と比較して、強力な細胞核のＪＮＫ３免疫反応を示した［Ｚｈａｎｇら、上記］。したがって、ＪＮＫ３は、海馬のＣＡ１ニューロンの低酸素性および虚血性傷害に関与するように見える。
加えて、ＪＮＫ３は、アルツハイマー病において脆弱なニューロンと、免疫化学的に共局在する［Ｍｏｈｉｔら、上記］。ＪＮＫ３遺伝子の破壊は、興奮毒性のグルタミン酸レセプターアゴニストであるカイニン酸に対するマウスの抵抗性（発作活動、ＡＰ−１転写活性、および海馬ニューロンのアポトーシスへの効果が挙げられる）をもたらした。このことは、ＪＮＫ３シグナル伝達経路が、グルタミン酸神経毒性の病原性における重要な構成成分であることを示唆する［Ｙａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３８９：８６５−８７０（１９９７）］。
これらの発見に基づいて、ＪＮＫ、特にＪＮＫ３のシグナル伝達は、アポトーシス駆動性神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、癲癇および発作、ハンチントン病、外傷性脳傷害、ならびに虚血性および出血性脳卒中）の分野に関係する。
ＡＫＴ（ＰＫＢもしくはＲａｃ−ＰＫβとしても知られる）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ、は、いくつかの型の癌で過剰発現され、そして正常細胞機能の媒介物であることが示されている［（Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９９，４０１，３３−３４）；（Ｙｕａｎ，Ｚ．Ｑ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９ ２３２４−２３３０）；（Ｎａｍｉｋａｗａ Ｋ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００，２０，２８７５−２８８６）］。ＡＫＴは、Ｎ末端プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、キナーゼドメイン、およびＣ末端「尾部」領域を含有する。ヒトＡＴＫキナーゼの３つのアイソフォーム（ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２、およびＡＫＴ−３）が、これまでに報告されている［（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９２，８９，９２６７−９２７１）；（Ｂｒｏｄｂｅｃｋ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，９１３３−９１３６）］。ＰＨドメインは、３−ホスホイノシチド（これは、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）およびインシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）のような成長因子による刺激によって、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）により合成される）を結合する［（Ｋｕｌｉｋら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９７，１７，１５９５−１６０６）；（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７５，６２８−６３０）］。ＰＨドメインへの脂質の結合は、形質膜へのＡＫＴの転移を促進し、そしてＡＫＴアイソフォーム１、２、および３それぞれに対してＴｈｒ３０８、Ｔｈｒ３０９、およびＴｈｒ３０５において、別のＰＨドメイン含有プロテインキナーゼＰＤＫ１によるリン酸化を促進する。第二に、まだ知られていないが、キナーゼは、十分に活性化されたＡＫＴ酵素を得るために、ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２、およびＡＫＴ−３それぞれのＣ末端尾部におけるＳｅｒ４７３、Ｓｅｒ４７４、もしくはＳｅｒ４７２のリン酸化に必要とされる。
一旦膜に局在した場合、ＡＫＴは、インシュリンの代謝効果（Ｃａｌｅｒａ，Ｍ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，７２０１−７２０４）、分化および／もしくは増殖の誘導、タンパク質合成、およびストレス応答（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１９９８，８，５５−６２）を含む、細胞内のいくつかの機能を媒介する。
変化されたＡＫＴ調節の発現は、傷害および疾患の両方において現れ、そして最も重要な役割は、癌においてである。ＡＫＴについての最初の報告はヒト卵巣癌に関連し、ここでは、ＡＫＴの発現が症例の１５％で増幅されたことが分かった（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９２，８９，９２６７−９２７１）。また、膵臓癌の１２％において過剰発現されたことも分かった（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６，９３， ３６３６−３６４１）。ＡＫＴ−２が、卵巣癌の１２％で過剰発現し、そしてＡＫＴの増幅が、未分化の腫瘍の５０％で特に頻繁であることが示された。このことは、ＡＫＴが、腫瘍の攻撃性にも関連することを示唆する（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９５，６４，２８０−２８５）。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）は、別個の遺伝子によってそれぞれコードされるαおよびβアイソフォームからなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，７，７９３−８０３（２０００）；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．，１０，５０８−５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、種々の疾患（糖尿病、アルツハイマー病、躁鬱病および神経変性疾患のようなＣＮＳ傷害、ならびに心筋肥大が挙げられる）に結び付けられている（例えば、［ＷＯ９９／６５８９７；ＷＯ００／３８６７５；ＫａｙｔｏｒおよびＯｒｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１２，２７５−８（２０００）；Ｈａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１５１，１１７−３０（２０００）；Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，８，１２６−３２（２００２）］を参照のこと）。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を果たす、特定の細胞のシグナル伝達経路の異常な作用に関連する。
ＧＳＫ−３は、多くの調節性タンパク質をリン酸化し、活性を調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）することを見出された。これらとしては、グリコーゲンシンターゼ（これは、グリコーゲン合成に必要とされる速度制限酵素である）、微小管結合タンパク質τ、遺伝子転写因子βカテニン、転写開始因子ｅ１Ｆ−２Ｂ、およびＡＴＰシトレートリアーゼ、アキシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの多様な標的は、細胞代謝、増殖、分化、および発生の多くの局面においてＧＳＫ−３に関係する。
ＩＩ型糖尿病の処置に関するＧＳＫ−３媒介性経路において、インシュリン誘導性シグナル伝達は、細胞のグルコース取り込みおよびグリコーゲン合成を引き起こす。ＧＳＫ−３は、この経路におけるインシュリン誘導性シグナルの負の調節因子である。通常、インシュリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介性リン酸化反応およびグリコーゲン合成の非活性化の阻害を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みを増加させる［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ，９３，８４５５−９（１９９６）；Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３，２１−２６（１９９４）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，５５５−５６７（１９９３）；および、Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２９９，１２３−１２８（１９９４）；ＣｏｈｅｎおよびＦｒａｍｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２，７６９−７６（２００１）］。しかし、インシュリン反応が、糖尿病患者において障害される場合、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みは、比較的高い血液レベルのインシュリンの存在にもかかわらず増加しない。これは、最終的に心血管性疾患、腎不全、および失明をもたらす急性および慢性の効果とともに、グルコースの異常に高い血液レベルを引き起こす。このような患者においては、正常なインシュリン誘導性のＧＳＫ−３の阻害は生じない。ＩＩ型糖尿病を有する患者において、ＧＳＫ−３が過剰発現されることが、また報告されている［ＷＯ００／３８６７５］。したがって、ＧＳＫ−３の治療用インヒビターは、インシュリンへの応答の障害に苦しむ糖尿病患者の処置に有用である。
アポトーシスは、虚血性脳障害の病態生理学に結び付けられている（Ｌｉら、１９９７；Ｃｈｏｉら、１９９６；Ｃｈａｒｒｉａｕｔ−Ｍａｒｌａｎｇｕｅら、１９９８；ＧｒａｈｍおよびＣｈｅｎ，２００１；Ｍｕｒｐｈｙら、１９９９；Ｎｉｃｏｔｅｒａら、１９９９）。最近の刊行物は、ＧＳＫ−３βの活性化が、アポトーシスの機構に関与し得ることを示した（ＫａｙｔｏｒおよびＯｒｒ，２００２；Ｃｕｌｂｅｒｔら、２００１）。中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）によって誘導される虚血性発作のラットモデルにおける研究は、ＧＳＫ−３発現の増加が虚血に続くことを示した（Ｗａｎｇら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，８５９，３８１−５，２０００；Ｓａｓａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ，２３，５８８−９２，２００１）。線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）は、ラットにおける継続的な中大脳動脈閉塞（ＭＣＯ）後の虚血性脳障害を減少させる（Ｆｉｓｈｅｒら、１９９５；Ｓｏｎｇら、２００２）。実際、ラットにおける虚血性モデルで示されたＦＧＦの神経保護効果は、ＰＩ−３キナーゼ／ＧＳＫ−３βのＡＫＴ依存性不活性化によって媒介され得る（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、２００２）。したがって、大脳虚血性現象後のＧＳＫ−３βの阻害は、虚血性脳損傷を回復させ得る。
ＧＳＫ−３はまた、心筋梗塞に結び付けられる。Ｊｏｎａｓｓｅｎら、Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，８９：１１９１，２００１（再灌流でのインシュリン投与による心筋梗塞の減少は、Ａｋｔ依存性シグナル伝達経路を介して媒介される）；Ｍａｔｓｕｉら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０４：３３０，２００１（ＡＫＴ活性化は、インビボでの一過性心虚血の後、心機能を保存し、そして心筋傷害を予防する）；Ｍｉａｏら、Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，３２：２３９７，２０００（心臓における冠動脈内アデノウイルス媒介性Ａｋｔ遺伝子送達は、インビボでの虚血性再灌流傷害に続く総梗塞サイズを減少させた）；および、Ｆｕｊｉｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎら、１０１：６６０，２０００（Ａｋｔシグナル伝達は、インビトロでの心筋細胞アポトーシスを阻害し、そしてマウス心臓における虚血性再灌流傷害から保護する）、を参照のこと。
ＧＳＫ−３活性は、頭部外傷においても役割を果たす。Ｎｏｓｈｉｔａら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ，９：２９４，２００２（ＡＫＴ／ＰＩ３−キナーゼ経路のアップレギュレーションは、外傷性脳傷害後の細胞生存に重要であり得る）およびＤｉｅｔｒｉｃｈら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，１３：３０９，１９９６（ｂＦＧＦの外傷後投与は、傷害された皮質ニューロン、および外傷性脳傷害のラットモデルにおける総挫傷量を有意に減少させた）、を参照のこと。
ＧＳＫ−３はまた、精神障害において役割を果たすことが公知である。Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ，８：１２６，２００２；Ｌｉら，Ｂｉｐｏｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄ，４：１３７，２００２（ＬｉＣｌおよびバルプロ酸、抗精神病薬、気分安定化薬は、ＧＳＫ３活性を減少し、β−カテニンを増大させる）およびＬｉｊａｍら，Ｃｅｌｌ，９０：８９５，１９９７（Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ ＫＯマウスは、異常な社会的行動および欠損性感覚運動ゲーティングを示した。Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ（ＷＮＴ経路に関与する細胞質タンパク質）は、ＧＳＫ３β活性を阻害する）を参照のこと。
リチウムおよびバルプロ酸によるＧＳＫ３阻害が、軸索再構成を誘導し、シナプス接続性を変化させることが示された。Ｋａｙｔｏｒ ＆ Ｏｒｒ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，１２：２７５，２００２（ＧＳＫ３のダウンレギュレーションは、微小管（ｍｉｒｏｔｕｂｕｌｅ）関連タンパク質：ｔａｕ、ＭＡＰ１ ＆ ２において変化を引き起こす）およびＨａｌｌら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０：２５７，２００２（リチウムおよびバルプロ酸は、軸索に沿った成長円錐様構造の形成を誘導する）を参照のこと。
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病と関連づけられる。この疾患は、周知のβアミロイドペプチドの存在および細胞内神経原線維変化の形成によって特徴づけられる。その神経原線維変化は、過リン酸化されたＴａｕタンパク質を含み、過リン酸化されたＴａｕタンパク質において、Ｔａｕは、異常な部位でリン酸化される。ＧＳＫ−３は、細胞モデルおよび動物モデルにおいて、これらの異常な部位をリン酸化することが示された。さらにＧＳＫ−３の阻害が、細胞において、Ｔａｕの過リン酸化を防止することが示された［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，４，１０７７−８６（１９９４）；ならびにＢｒｏｗｎｌｅｅｓら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８，３２５１−５５（１９９７）；ＫａｙｔｏｒおよびＯｒｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１２，２７５−８（２０００）］。ＧＳＫ３を過剰発現するトランスジェニックマウスにおいて、有意に増加したＴａｕ過リン酸化およびニューロンの異常な形態が観察された［Ｌｕｃａｓら，ＥＭＢＯ Ｊ，２０：２７−３９（２００１）］。活性なＧＳＫ３により、ｐｒｅｔａｎｇｌｅニューロンが細胞内に蓄積され、このことは、ＡＤ患者の脳における神経原線維変化をもたらし得る［Ｐｅｉら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ，５８，１０１０−１９（１９９９）］。従って、ＧＳＫ−３の阻害は、神経原線維変化の生成を遅らせるかまたは停止させ、それによって、アルツハイマー病が処置されるかまたはその重篤度が軽減される。
アルツハイマー病においてＧＳＫ−３が果たす役割についての証拠が、インビトロで示された。Ａｐｌｉｎら（１９９６），Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ６７：６９９；Ｓｕｎら（２００２），Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ３２１：６１（ＧＳＫ３ｂは、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）の細胞質ドメインをリン酸化し、ＧＳＫ３ｂ阻害は、ＡＰＰトランスフェクト細胞におけるＡｂ４０ ＆ Ａｂ４２分泌を減少させる）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら（１９９８），ＰＮＡＳ ９５：９６３７；Ｋｉｒｓｃｈｅｎｂａｕｍら（２００１），Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６：７３６６（ＧＳＫ３ｂは、プレセニリン−１と複合体化し、プレセニリン−１をリン酸化し、このプレセニリン−１は、ＡＰＰからのＡｂの合成におけるγ−セクレターゼ活性に関連する）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら（１９９８），Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ ３１：３１７（Ａｂ（２５−３５）によるＧＳＫ３ｂの活性化は、海馬ニューロンにおけるｔａｕのリン酸化を増強する。この観察は、過リン酸化ｔａｕ（ＡＤの別の病理的特徴）から構成されるＡｂと神経原線維変化との間の関連を提供する）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら（１９９３），ＰＮＡＳ ９０：７７８９（ＧＳＫ３ｂ発現または活性化の妨害は、皮質初代培養物および海馬初代培養物のＡｂ誘導性神経変性を防止する）；Ｓｕｈａｒａら（２００３），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ．２４：４３７（細胞内Ａｂ４２は、Ａｋｔ／ＧＳＫ−３ｂシグナル伝達依存性機構の活性化を妨害することによって、内皮細胞に対して毒性である）；Ｄｅ Ｆｅｒｒａｒｉら（２００３）Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ８：１９５（リチウムは、Ｎ２Ａ細胞 ＆ 初代海馬ニューロンを、Ａｂ原線維誘導性細胞傷害性から保護し、核転移／β−カテニンの不安定化を減少させた）；ならびにＰｉｇｉｎｏら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２３：４４９９，２００３（アルツハイマーのプレセニリン１における変異は、ＧＳＫ−３活性を調節解除して増大させ得、続いて、このことにより、ニューロンにおける軸索輸送を障害し得る。罹患ニューロンにおける軸索輸送の結果的な減少は、最終的に、神経変性をもたらし得る）を参照のこと。
アルツハイマー病においてＧＳＫ−３が果たす役割の証拠が、インビボで示された。Ｙａｍａｇｕｃｈｉら（１９９６），Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ ９２：２３２；Ｐｅｉら（１９９９），Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ５８：１０１０（ＧＳＫ３ｂの免疫反応性は、ＡＤ脳の影響を受けやすい領域において上昇する）；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら（２００２），Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ８３：１５２９（条件的ＧＳＫ３ｂ過剰発現を有するトランスジェニックマウスは、ＡＤのトランスジェニックＡＰＰマウスモデルにおける認知欠損に類似する認知欠損を示す）；Ｄｅ Ｆｅｒｒａｒｉら（２００３）Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ８：１９５（慢性的なリチウム処置は、Ａｂ原線維の海馬内注入によって引き起こされた神経変性および行動障害（モリス水迷路）をレスキューした）；ＭｃＬａｕｒｉｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ，８：１２６３，２００２（ＡＤのトランスジェニックモデルにおけるＡｂでの免疫化は、ＡＤ様神経病理および空間記憶障害の両方を減少させる）；およびＰｈｉｅｌら（２００３）Ｎａｔｕｒｅ ４２３：４３５（ＧＳＫ３は、ＡＤ ｔｇマウスにおけるγセクレターゼの直接的阻害を介して、アミロイド−βペプチド生成を調節する）を参照のこと。
プレセニリン−１およびキネシン−１はまた、ＧＳＫ−３についての基質であり、Ｐｉｇｉｎｏ，Ｇ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２３：４４９９，２００３）によって最近記載されたように、ＧＳＫ−３がアルツハイマー病において果たす役割についての別の機構に関連する。ＧＳＫ３βは、キネシン−Ｉ軽鎖をリン酸化し、このことは、膜結合オルガネラからのキネシン−１の放出を生じ、このことは、迅速な順行性軸索輸送の減少をもたらす（Ｍｏｒｆｉｎｉら，２００２）。その著者らは、ＰＳ１における変異が、ＧＳＫ−３活性を調節解除して増大させ得、このことにより、続いて、ニューロンにおける軸索輸送を障害し得ることを示唆する。罹患ニューロンにおける軸索輸送の結果的な減少は、最終的に、神経変性をもたらす。
ＧＳＫ−３はまた、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）と関連づけられる。ＷｉｌｌｉａｍｓｏｎおよびＣｌｅｖｅｌａｎｄ，１９９９（軸索輸送は、ｍＳＯＤ１マウスにおけるＡＬＳの非常に初期の段階において遅延される）；Ｍｏｒｆｉｎｉら，２００２（ＧＳＫ３は、キネシン軽鎖をリン酸化し、順行性軸索輸送を阻害する）；Ｗａｒｉｔａら，Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，６：３４５，２００１（脊髄運動神経の大部分は、ＡＬＳのこのＳＯＤ１ ｔｇ動物モデルにおけるニューロンの有意な喪失に先立つ初期の前駆症状段階において、ＰＩ３−ＫおよびＡｋｔの両方についての免疫活性を喪失した）；ならびにＳａｎｃｈｅｚら，２００１（ＰＩ−３Ｋの阻害は、ＧＳＫ３活性化により媒介される神経突起退縮を誘導する）。
ＧＳＫ−３活性はまた、脊髄および末梢神経の傷害に関連する。リチウムおよびバルプロ酸によるＧＳＫ３阻害が、軸索再構成を誘導し得、シナプス接続性を変化させ得ることを示した。Ｋａｙｔｏｒ ＆ Ｏｒｒ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，１２：２７５，２００２（ＧＳＫ３のダウンレギュレーションは、微小管関連タンパク質：ｔａｕ、ＭＡＰ１ ＆ ２において変化を引き起こす）およびＨａｌｌら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０：２５７，２００２（リチウムおよびバルプロ酸は、軸索に沿った成長円錐様構造の形成を誘導する）を参照のこと。Ｇｒｏｔｈｅら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，８８５：１７２，２０００（ＦＧＦ２は、シュワン細胞増殖を刺激し、軸索成長の間に髄鞘形成を阻害する）；ＧｒｏｔｈｅおよびＮｉｋｋｈａｈ，２００１（ＦＧＦ−２は、神経粉砕後の５時間内に、近位神経断端および遠位神経断端においてアップレギュレートされる）；ならびにＳａｎｃｈｅｚら，２００１（ＰＩ−３Ｋの阻害は、ＧＳＫ３活性化により媒介される神経突起退縮を誘導する）もまた参照のこと。
ＧＳＫ−３の別の基質は、β−カテニンであり、このβ−カテニンは、ＧＳＫ−３によるリン酸化後に分解される。β−カテニンの減少したレベルは、精神***病患者において報告されており、ニューロン細胞死の増加に関連する他の疾患と関連づけられた［Ｚｈｏｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３９５，６９８−７０２（１９９８）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら，ＰＮＡＳ，９０，７７８９−９３（１９９３）；Ｐｅｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ，５６，７０−７８（１９９７）；およびＳｍｉｔｈら，Ｂｉｏ−ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，６３５−６３９（２００１）］。さらに、β−カテニンおよびＴｃｆ−４は、血管平滑筋細胞アポトーシスを阻害し、増殖を促進することによって、血管再構成において二重の役割を果たす（Ｗａｎｇら，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，９０：３４０，２００２）。従って、ＧＳＫ−３は、新脈管形成障害と関連づけられる。Ｌｉｕら，ＦＡＳＥＢ Ｊ，１６：９５０，２００２（ＧＳＫ３の活性化は、肝細胞増殖因子を減少させ、このことは、内皮細胞のバリア機能の変化および血管完全性の減少をもたらす）およびＫｉｍら，ｋ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７７：４１８８８，２００２（ＧＳＫ３β活性化は、Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグアッセイを使用してインビボで新脈管形成を阻害し：ＧＳＫ３βシグナル伝達の阻害は、毛細管形成を増強させる）もまた参照のこと。
ＧＳＫ−３とハンチントン舞踏病との間の関連が示された。Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７７：３３７９１，２００２（ＧＳＫ３β阻害は、β−カテニンにおける増加ならびにその関連した転写経路を介してポリ−グルタミン誘導性ニューロンおよび非ニューロン細胞死から細胞を保護する）を参照のこと。ＧＳＫ３の過剰発現は、熱ショック転写因子−１および熱ショックタンパク質ＨＳＰ７０の活性化を減少させた（Ｂｉｊｕｒら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７５：７５８３，２０００）。そしてこれらは、インビトロＨＤモデルにおいてポリ−（Ｑ）凝集および細胞死の両方を減少することが示される（Ｗｙｔｔｅｎｂａｃｈら，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ，１１：１１３７，２００２）。
ＧＳＫ−３は、ＦＧＦ−２のレベルをもたらし、それらのレセプターは、ラット脳を再ミエリン化する脳凝集培養物の再ミエリン化の間に増大される。Ｃｏｐｅｌｍａｎら，２０００，Ｍｅｓｓｅｒｓｍｉｔｈら，２０００；ならびにＨｉｎｋｓおよびＦｒａｎｋｌｉｎ，２０００を参照のこと。ＦＧＦ−２が、希突起神経膠細胞によるプロセス成長を誘導する（このことは、再ミエリン化におけるＦＧＦの関与を示す）こと（ＯｈおよびＹｏｎｇ，１９９６；Ｇｏｇａｔｅら，１９９４）、そしてＦＧＦ−２遺伝子治療が、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスの回復を改善することが示されたこと（Ｒｕｆｆｉｎｉら，２００１）、がまた見いだされた。
ＧＳＫ−３はまた、毛髪増殖と関連づけられた；なぜなら、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達が、毛包形態形成および分化において主要な役割を果たすことが示されている（Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏｔら，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，１４：１１８１，２０００；Ｍｉｌｌａｒ，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１１８：２１６，２００２）からである。皮膚におけるＷｎｔシグナル伝達のインヒビターの連続的過剰発現を有するマウスが、毛包を発生させなかったことが見いだされた。Ｗｎｔシグナルは、毛包の初期発生のために必要であり、ＧＳＫ３は、β−カテニンを阻害することによって、Ｗｎｔ経路を構成的に調節する（Ａｎｄｌら，Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ ２：６４３，２００２）。一過性のＷｎｔシグナルは、上皮毛包前駆体におけるβ−カテニンおよびＴＣＦ調節性遺伝子転写を活性化することによって、新たな毛髪成長サイクルの開始のための重要な初期刺激を提供する（Ｖａｎ Ｍａｔｅｒら，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，１７：１２１９，２００３）。
ＧＳＫ−３活性は、***運動性と関連づけられるので、ＧＳＫ−３阻害は、男性避妊薬として有用である。***ＧＳＫ３活性の減退は、ウシおよびサルの精巣上体における***運動性の発達と関連づけられることが示された（Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎら，Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ，５４：７０９，１９９６；Ｓｍｉｔｈら，Ｊ Ａｎｄｒｏｌ，２０：４７，１９９９）。さらに、ＧＳＫ３のチロシンおよびセリン／スレオニンのリン酸化は、雄牛において、運動性のない***と比較して、運動性のある***で高い（Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎら，Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ，６２：１６４７，２０００）。この効果はまた、ヒト***で実証された（Ｌｕｃｏｎｉら，Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄ，１６：１９３１，２００１）。
非レセプターチロシンキナーゼのＴｅｃファミリーは、抗原−レセプター（例えば、ＴＣＲレセプター、ＢＣＲレセプターおよびＦｅｅレセプター（Ｍｉｌｌｅｒ Ａら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １４；３３１−３４０（２００２）に総説されている））を通じたシグナル伝達において中心的な役割を果たす。Ｔｅｃファミリーキナーゼは、Ｔ細胞活性化に必須である。Ｔｅｃファミリーの３つのメンバー（Ｉｔｋ、ＲｌｋおよびＴｅｃ）は、Ｔ細胞における抗原レセプター結合の下流において活性化され、下流のエフェクター（ＰＬＣ−ｇを含む）にシグナルを伝達する。マウスにおけるＩｔｋおよびＲｌｋの混合性の欠失は、増殖、サイトカイン生成および細胞内寄生体（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）に対する免疫応答を含め、ＴＣＲ応答の顕著な阻害をもたらす（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４；６３８−６４１（１９９９））。ＴＣＲ結合後の細胞内シグナル伝達は、Ｉｔｋ／Ｒｌｋ欠損Ｔ細胞においてもたらされ；イノシトール三リン酸生成、カルシウム移動およびＭＡＰキナーゼ活性化が、全て減少される。
Ｔｅｃファミリーキナーゼはまた、Ｂ細胞発生および活性化に必須である。Ｂｔｋにおいて変異を有する患者は、Ｂ細胞発生において顕著なブロックを有し、Ｂリンパ球およびプラスマ細胞のほぼ完全な欠如、大きく減少したＩｇレベルおよび抗原を呼び戻す体液性応答の顕著な阻害を生じる（Ｖｉｈｉｎｅｎら，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ５：ｄ９１７−９２８において総説されている）。Ｂｔｋが欠損したマウスはまた、減少した末梢Ｂ細胞の数、ならびにＩｇＭおよびＩｇＧ３の大きく減少したレベルを有する。マウスにおけるＢｔｋ欠失は、抗ＩｇＭによって誘導されるＢ細胞増殖に対して顕著な効果を及ぼし、胸腺非依存性ＩＩ型抗原に対する免疫応答を阻害する（Ｅｌｌｍｅｉｅｒら，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９２：１６１１−１６２３（２０００））。Ｂｔｋはまた、高親和性ＩｇＥレセプター（ＦｃｅＲＩ）を通じて、マスト細胞活性化において重大な役割を果たす。Ｂｔｋ欠損マウスマスト細胞は、ＦｃｅＲＩ架橋後に、減少した脱顆粒および炎症促進性サイトカインの減少した生成を有する（Ｋａｗａｋａｍｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ６５：２８６−２９０）。
リボソームプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２は、とりわけ、ＰＫＢおよびＭＳＫからなるプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバーである。そのｐ７０Ｓ６キナーゼは、リボソームタンパク質Ｓ６のリン酸化およびその後の活性化を触媒し、これは、タンパク質合成装置の成分をコードするｍＲＮＡの翻訳アップレギュレーションに関与している。
これらのｍＲＮＡは、それらの５’転写開始部位において、５’ＴＯＰとよばれるオリゴピリミジントラクトを含む。これは、翻訳レベルでそれらの調節に必須であることが示された（Ｖｏｌａｒｅｖｉｃ，Ｓ．ら，Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，６５，１０１−１８６）。ｐ７０ Ｓ６Ｋ依存性Ｓ６リン酸化は、主にＰＩ３Ｋ経路（これは、おそらくｍＴＯＲの調節下にある）を介して、種々のホルモンおよび増殖因子に応じて刺激される（Ｃｏｆｆｅｒ，Ｐ．Ｊ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈａｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ，１９９４ １９８，７８０−７８６）。なぜなら、ラパマイシンは、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害するように作用し、具体的には、リボソームタンパク質をコードするこれらのｍＲＮＡの翻訳のダウンレギュレーションの結果として、タンパク質合成をブロックするからである（Ｋｕｏ，Ｃ．Ｊ．ら，Ｎａｔｕｒｅ １９９２，３５８，７０−７３）。
インビトロで、ＰＤＫ１は、ｐ７０触媒ドメインの活性化ループにおいてＴｈｒ２５２のリン酸化を触媒し、これは、ｐ７０活性とは無関係である（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，８，６９−８１）。ラパマイシンおよびＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ由来のｄｐ７０Ｓ６Ｋおよびマウス由来のｐ７０Ｓ６Ｋ１の遺伝子欠失研究を使用して、ｐ７０が細胞増殖および増殖シグナル伝達の両方において果たす中心的役割を確立した。
その３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーに属する多くのキナーゼの活性を調節することにおいて重要な役割を果たす（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ ２００１，２９，１）。これらは、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴとしても知られるＰＫＢ）、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）（Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．ら，Ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，２６，１１５）およびｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（Ｆｒoｄｉｎ，Ｍ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．２０００，１９，２９２４−２９３４）のアイソフォームを含む。ＰＤＫ１媒介性シグナル伝達は、インスリンおよび増殖因子に応答して、および細胞外マトリクス（インテグリンシグナル伝達）への細胞の結合の結果として、活性化される。一端活性化されると、これらの酵素は、細胞生存、成長、増殖およびグルコース調節のようなプロセスを制御する重要な役割を果たす、重要な調節タンパク質をリン酸化することによって、多くの多様な細胞事象を媒介する［（Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．２００１，１１４，２９０３−２９１０），（Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．２００２，２１，３７２８−３７３８）］。ＰＤＫ１は、Ｎ末端触媒ドメインおよびＣ末端プレクストリン相同性（ＰＨ）ドメインを有する５５６アミノ酸のタンパク質であり、このタンパク質は、それらの活性化ループにおいてこれらのキナーゼをリン酸化することによって、その基質を活性化する（Ｂｅｌｈａｍ，Ｃ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９，９，Ｒ９３−Ｒ９６）。前立腺およびＮＳＣＬを含め、多くのヒト癌は、多くの異なる遺伝的事象（例えば、特定の重要な調節タンパク質のＰＴＥＮ変異または過剰発現）から生じる、上昇したＰＤＫ１シグナル伝達経路機能を有する。［（Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ２００２，６，１０３−１１３），（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００１，６１，３９８６−３９９７）］。癌を処置する潜在的機構としてのＰＤＫ１の阻害は、ＰＴＥＮネガティブヒト癌細胞株（Ｕ８７ＭＧ）を、ＰＤＫ１に対して指向されるアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクションすることによって実証された。結果として得られたＰＤＫ１タンパク質レベルの減少は、細胞増殖および生存の減少をもたらした（Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００，１０，１４３９−１４４２）。結果的には、ＰＤＫ１のＡＴＰ結合部位インヒビターの設計は、処置の中でも、癌化学療法のための魅力的な標的を提供する。
癌細胞遺伝子型の多様な範囲が、細胞生理学における以下の６つの必須の変化の発現に帰した：増殖シグナル伝達における自己充足性、アポトーシスの回避、増殖阻害性シグナル伝達に対する悲感受性、無制限の複製能力、持続性新脈管形成、および転移をもたらす組織侵襲（Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．ら，Ｃｅｌｌ ２０００，１００，５７−７０）。ＰＤＫ１は、そのＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の重要なメディエーターである。このメディエーターは、成長、増殖および生存を含む、多数の細胞機能を調節する。結論としては、この経路の阻害は、癌進行についての６つの決定的な要件のうちの４つ以上に影響を及ぼし得る。よって、ＰＤＫ１インヒビターが、広い範囲のヒト癌の増殖に対して影響を及ぼすことが予想される。
具体的には、ＰＩ３Ｋ経路活性の増大したレベルは、多くのヒト癌の発生、攻撃的な難治性状態（化学療法剤に対する後天性耐性）への進行および乏しい予後と直接関連づけられた。この増大した活性は、一連の重要な事象（ネガティブな経路レギュレーター（例えば、ホスファターゼＰＴＥＮ）の減少した活性、ポジティブ経路レギュレーター（例えば、Ｒａｓ）の変異の活性化、およびその経路自体の成分（例えば、ＰＫＢ）の過剰発現を含む）に帰しており、例としては、以下が挙げられる：脳（神経膠腫）、***、結腸、頭部および頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、甲状腺［（Ｔｅｎｇ，Ｄ．Ｈ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９７ ５７，５２２１−５２２５），（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，６１，３９８６−３９９７）、（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９６，９３，３６３６−３６４１）、（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９５，６４，２８０）、（Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ２００２，６，１０３−１１３），（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１，１５９，４３１）］。
さらに、遺伝子ノックアウト、遺伝子ノックダウン、ドミナントネガティブ研究、およびその経路の低分子インヒビターを通じた減少した経路の機能が、多くの癌表現型をインビトロで逆転する（例えば、増殖をブロックし、生存性を減少させ、一連の細胞株において癌細胞を既知の化学療法剤に対して感作する）ことが実証された（いくつかの研究がまた、類似の効果をインビボで実証した）。このことは、以下の癌を説明する：膵臓［（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９６，９３，３６３６−３６４１）、（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２００１，３，２７８）］、肺［（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００１，６１，３９８６−３９９７）、（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２００１，３，２７８）］、卵巣［（Ｈａｙａｋａｗａ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００，６０，５９８８−５９９４）、（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２００１，３，２７８）］、***（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００２，１，７０７）、結腸［（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２００１，３，２７８）、（Ａｒｉｃｏ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，２７６１３−２７６２１）］、頸部（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２００１，３，２７８）、前立腺［（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００１，１４２，４７９５）、（Ｔｈａｋｋａｒ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３８３６１−３８３６９）、（Ｃｈｅｎ，Ｘ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００１，２０，６０７３−６０８３）］および脳（神経膠芽種）［（Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００，１０，１４３９−１４４２）］。
セリン／スレオニンキナーゼのＡｕｒｏｒａファミリーは、細胞増殖に必須である［Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．＆ Ｐｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．（Ｔｈｅ Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐ１１ｐ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ：ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９，４５４−４５９（１９９９）；Ｇｉｅｔ，Ｒ．ａｎｄ Ｐｒｉｇｅｎｔ，Ｃ．（Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐ１１ｐ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ，ａ ｎｅｗ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｍｉｔｏｔｉｃ ｓｅｒｉｎｅ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １１２，３５９１−３６０１（１９９９）；Ｎｉｇｇ，Ｅ．Ａ．（Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅｓ ａｓ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２，２１−３２（２００１）；Ａｄａｍｓ，Ｒ．Ｒ，Ｃａｒｍｅｎａ，Ｍ．，ａｎｄ Ｅａｒｎｓｈａｗ，Ｗ．Ｃ．（Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｐａｓｓｅｎｇｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ（ａｕｒｏｒａ） ＡＢＣｓ ｏｆ ｍｉｔｏｓｉｓ）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １１，４９−５４（２００１）］。Ａｕｒｏｒａキナーゼファミリーのインヒビターは、従って、全ての腫瘍型の増殖をブロックする能力を有する。
その３つの既知の哺乳動物ファミリーメンバーである、Ａｕｒｏｒａ−Ａ（「１」）、Ｂ（「２」）およびＣ（「３」）は、染色体分離、有糸***紡錘体機能、および細胞質***を担う、高度に相同なタンパク質である。Ａｕｒｏｒａ発現は、休止細胞においては低いかまたは検出不能である。発現および活性は、周期に入っている細胞において、Ｇ２期および有糸***期の間にピークに達する。哺乳動物細胞において、Ａｕｒｏｒａについての提唱された基質としては、ヒストンＨ３（染色体凝縮に関与するタンパク質）、およびＣＥＮＰ−Ａ（ミオシンＩＩ調節性軽鎖）、プロテインホスファターゼ１、ＴＰＸ２が挙げられ、これらの全ては、細胞***に必要とされる。
１９９７年におけるその発見以来、哺乳動物Ａｕｒｏｒａキナーゼファミリーは、腫瘍形成と密接に関連してきた。このことに対する最も有力な証拠は、Ａｕｒｏｒａ−Ａの過剰発現が、げっ歯類線維芽細胞を形質転換するということである（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら、Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．ＥＭＢＯ Ｊ．１７、３０５２〜３０６５（１９９８））。このキナーゼのレベルの上昇した細胞は、複数の中心体および多極紡錘体を含み、急速に、異数体になる。Ａｕｒｏｒａキナーゼの腫瘍形成活性は、このような遺伝的不安定性の生成と関連しているようである。実際、***腫瘍および胃腫瘍におけるＡａｕｒｏｒａ−Ａ遺伝子座の増幅と染色体の不安定性との間の関係が観察されている（Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｙ．、Ｉｗａｏ，Ｋ．、Ｅｇａｗａ，Ｃ．およびＮｏｇｕｃｈｉ，Ｓ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅ ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９２、３７０−３７３（２００１）。（Ｓａｋａｋｕｒａ，Ｃら、Ｔｕｍｏｒ−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＡＫ ｉｓ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｗｉｔｈ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｅｕｐｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ８４、８２４−８３１（２００１））。Ａｕｒｏｒａキナーゼは、幅広い範囲のヒト腫瘍において過剰発現することが報告されている。Ａｕｒｏｒａ−Ａの増加した発現は、５０％より多い結腸直腸で検出されている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら、Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．ＥＭＢＯ Ｊ．１７、３０５２−３０６５（１９９８））（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ら Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅｓ，ＨｓＡＩＲｋ１ ａｎｄ ＨｓＡＩＲＫ３，ａｒｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９１、１００７−１０１４（２０００））。卵巣（Ｇｒｉｔｓｋｏ，Ｔ．Ｍ．ら Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＡＫ／Ａｕｒｏｒａ−Ａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９、１４２０−１４２６（２００３））、および胃腫瘍（Ｓａｋａｋｕｒａ，Ｃ．ら Ｔｕｍｏｒ−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＡＫ ｉｓ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｗｉｔｈ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｅｕｐｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ８４、８２４−８３１（２００１））、および***の湿潤性腺癌の９４％（Ｔａｎａｋａ，Ｔ．ら Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅ ＡＩＫ１ ｉｓ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．５９、２０４１−２０４４（１９９９））。高レベルのＡｕｒｏｒａ−Ａが、腎臓腫瘍細胞株、子宮頸部腫瘍細胞株、神経芽腫瘍細胞株、黒色腫腫瘍細胞株、リンパ腫腫瘍細胞株、膵臓腫瘍細胞株、前立腺腫瘍細胞株でも報告されている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．ＥＭＢＯ Ｊ．１７、３０５２−３０６５（１９９８）（Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ｙ．、Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｔ．およびＯｋａｎｏ，Ｙ．Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｈｉｒｄ ｈｕｍａｎ Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐｌｌ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＡＩＫ３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７４、７３３４−７３４０（１９９９））（Ｚｈｏｕら Ｔｕｍｏｕｒ ａｍｐｌｉｆｉｅｃ ｋｉｎａｓｅ ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ａｎｅｕｐｌｏｉｄｙ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２０：１８９−１９３（１９９８））（Ｌｉら Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ／Ａｕｒｏｒａ−Ａ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９（３）：９９１−７（２００３））。Ａｕｒｏｒａ−Ａの増幅／過剰発現は、ヒト膀胱癌において観察され、Ａｕｒｏｒａ−Ａの増幅は、異数性および湿潤性臨床作用と関連する（Ｓｅｎ Ｓ．ら Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９４（１７）：１３２０−９（２００２））。さらに、ａｕｒｏｒａ−Ａ遺伝子座（２０ｑｌ３）の増幅は、結節ネガティブな乳癌を有する患者に関する予後不良と関連する（Ｉｓｏｌａ，Ｊ．Ｊ．ら Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｎｏｄｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １４７、９０５−９１１（１９９５））。Ａｕｒｏｒａ−Ｂは、白血病細胞を含む複数のヒト腫瘍細胞株で、高く発現している（Ｋａｔａｙａｍａら Ｈｕｍａｎ ＡＩＭ−１：ｃＤＮＡ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｅｎｄｏｍｉｔｏｓｉｓ ｉｎ ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ−ｌｉｎｅａｇｅ ｃｅｌｌｓ．Ｇｅｎｅ ２４４：１−７）。この酵素のレベルは、原発性結腸直腸癌のＤｕｋｅの段階の関数として増加する（Ｋａｔａｙａｍａ，Ｈ．ら Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ９１、１１６０−１１６２（１９９９））。Ａｕｒｏｒａ−Ｃは、通常は生殖細胞においてのみ見出されるが、また高い割合の原発性結腸直腸癌および種々の腫瘍細胞株（子宮頸部腺癌細胞および乳腺癌細胞を含む）においてもまた過剰発現する（Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．、Ｍａｔｓｕｄａ，Ｙ．、Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｔ．、およびＯｋａｎｏ，Ｙ．Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｈｉｒｄ ｈｕｍａｎ Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐｌｌ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＡＩＫ３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７４、７３３４−７３４０（１９９９）。（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ら Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅｓ，ＨｓＡＩＲｋｌ ａｎｄ ＨｓＡＩＲＫ３， ａｒｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９１、１００７−１０１４（２０００））。
Ａｕｒｏｒａキナーゼの公知の機能に基づくと、それらの活性の阻害は、細胞周期の停止につながる有糸***を中断させるはずである。従って、インビボでは、Ａｕｒｏｒａインヒビター腫瘍増殖を遅くし、後退を誘導する。
レベルの上昇した全てのＡｕｒｏｒａファミリーのメンバーは、広範な種々の腫瘍細胞株において観察される。Ａｕｒｏｒａキナーゼは、多くのヒト腫瘍において過剰発現し、このことは***腫瘍における染色体の不安定性と関連することが報告されている（Ｍｉｙｏｓｈｉら ２００１ ９２、３７０−３７３）。
Ａｕｒｏｒａ−２は、複数のヒト腫瘍細胞株において高く発現し、そのレベルは、原発性結腸直腸癌のＤｕｋｅの段階の関数として増加する（Ｋａｔａｙａｍａ，Ｈ．ら（Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ９１、１１６０−１１６２（１９９９））。Ａｕｒｏｒａ−２は、有糸***の間の染色体の正確な分離の制御において役割を果たす。細胞周期の誤った調節は、細胞増殖および他の異常を生じ得る。ヒト結腸癌組織において、Ａｕｒｏｒａ−２タンパク質は過剰発現している。（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ Ｊ．、１７、３０５２−３０６５（１９９８）；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１４３、１６３５−１６４６（１９９８）；Ｋｉｍｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２、１３７６６−１３７７１（１９９７））。Ａｕｒｏｒａ−２は、大部分の形質転換した細胞において過剰発現している。Ｂｉｓｃｈｏｆｆらは、肺腫瘍、結腸腫瘍、腎臓腫瘍、黒色腫および***腫瘍に由来する細胞株の９６％でＡｕｒｏｒａ−２のレベルが高いことを見出した（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８ １７、３０５２−３０６５）。２つの広範囲の研究が、結腸直腸腫瘍の５４％（Ｂｉｓｈｏｆｆら ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８ １７、３０５２−３０６５）および６８％（Ｔａｋａｈａｓｈｉら ２０００ Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９１、１００７−１０１４）において、Ａｕｒｏｒａ−２が増加したことを示し、***の湿潤性腺癌の９４％（Ｔａｎａｋａら １９９９ ５９、２０４１−２０４４）において、Ａｕｒｏｒａ−２が増加したことを示す。
Ａｕｒｏｒａ−１の発現は、結腸、***、肺、黒色腫、腎臓、卵巣、膵臓、ＣＮＳ、胃管（ｇａｓｔｒｉｃ ｔｒａｃｔ）および白血病の腫瘍に由来する細胞株において、増加する（Ｔａｔｓｕｋａら １９９８ ５８、４８１１−４８１６）。
高レベルのＡｕｒｏｒａ−３がいくつかの腫瘍細胞株中で検出されているが、これは、正常な組織における精巣に限定されている（Ｋｉｍｕｒａら １９９９ ２７４、７３３４−７３４０）。結腸直腸癌の高い割合（約５０％）において、Ａｕｒｏｒａ−３の過剰発現もまた記録されている（Ｔａｋａｈａｓｈｉら ２０００ Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９１、１００７−１０１４）。対照的に、Ａｕｒｏｒａファミリーは、***細胞を高い割合で有する組織（例えば、胸腺および精巣）を除いて、大部分の正常な組織中で、低いレベルで発現している（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８ １７、３０５２−３０６５）。
Ａｕｒｏｒａキナーゼが増殖性疾患において果たす役割のさらなる総説については、Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．＆ Ｐｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．（ＴｈｅＡｕｒｏｒａ／Ｉｐｌｌｐ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ：ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９、４５４−４５９（１９９９）；Ｇｉｅｔ，Ｒ．およびＰｒｉｇｅｎｔ，Ｃ．（Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐｌｌｐ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ， ａ ｎｅｗ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｍｉｔｏｔｉｃ ｓｅｒｉｎｅ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １１２、３５９１−３６０１（１９９９）；Ｎｉｇｇ，Ｅ．Ａ．（Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅｓ ａｓ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２、２１−３２（２００１）；Ａｄａｍｓ，Ｒ．Ｒ，Ｃａｒｍｅｎａ，Ｍ．，およびＥａｍｓｈａｗ，Ｗ．Ｃ．（Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｐａｓｓｅｎｇｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ（ａｕｒｏｒａ）ＡＢＣｓ ｏｆ ｍｉｔｏｓｉｓ）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １１、４９−５４（２００１）；ならびにＤｕｔｅｒｔｒｅ，Ｓ．、Ｄｅｓｃａｍｐｓ，Ｓ．およびＰｒｉｇｅｎｔ，Ｐ．（Ｏｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｕｒｏｒａ−Ａ ｉｎ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２１、６１７５−６１８３（２００２）を参照のこと。
ＩＩＩ型レセプターチロシンキナーゼ、Ｆｌｔ３は、造血性細胞および非造血性細胞の維持、増殖および発生に重要な役割を果たす（Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ、Ｇｒｉｆｆｉｎ ＪＤ；Ｏｎｃｏｇeｎｅ、００２、２１、３３１４−３３３３およびＲｅｉｌｌｙ， ＪＴ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００２、１１６、７４４−７５７）。ＦＬＴ−３は、幹細胞／初期前駆体プールの維持、ならびに成熟したリンパ球および骨髄細胞の発生を調節する（Ｌｙｍａｎ，Ｓ、Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｓ、Ｂｌｏｏｄ、１９９８、９１、１１０１−１１３４）。ＦＬＴ−３は、リガンド媒介性のレセプターの二量体化に際して活性化される内因性のキナーゼドメインを有する。活性化の際に、キナーゼドメインは、レセプターの自己リン酸化、ならびに増殖、分化および生存を導く活性化シグナルを広めるのを補助する種々の細胞質タンパク質のリン酸化を誘導する。ＦＬＴ−３レセプターシグナル伝達の下流の調節因子のいくつかには、ＰＬＣγ、ＰＩ３−キナーゼ、Ｇｒｂ−２、ＳＨＩＰおよびＳｒｃ関連キナーゼが含まれる（Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ、Ｇｒｉｆｆｉｎ ＪＤ、Ｏｎｃｏｇeｎｅ、２００２、２１、３３１４−３３３３）。ＦＬＴ−３キナーゼは、種々の造血性悪性腫瘍および非造血性悪性腫瘍に役割を果たす。ＦＬＴ−３のリガンド非依存性活性化を誘導する変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、肥満細胞症および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）に関係する。これらの変異としては、キナーゼドメインまたは内部のタンデムな重複における一アミノ酸変化、レセプターの膜近傍領域の点変異またはフレーム内欠失が挙げられる。活性化した変異に加えて、過剰発現した野生型ＦＬＴ−３のリガンド依存性（自己分泌または傍分泌）刺激は、悪性表現型に寄与する（Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ、Ｇｒｉｆｆｉｎ ＪＤ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００２、２１、３３１４−３３３３）。また、Ｓａｗｙｅｒ，Ｃ．１．（Ｆｉｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｎｅｘｔ Ｇｌｅｅｖｅｃ：ＦＬＴ３ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．１、４１３−４１５（２００２）を参照のこと。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、β−シートリッチなアミノ末端葉（ｌｏｂｅ）および、大部分はα−へリックスである、より大きなカルボキシ末端葉からなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ＣＤＫは、全てのプロテインキナーゼによって共有される１１個のサブドメインを提示し、その分子量の範囲は、３３〜４４ｋＤである。キナーゼのこのファミリーは、ＣＤＫ１、ＣＫＤ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含むが、十分に活性化されるために、ＣＤＫ２ Ｔｈｒ１６０に対応する残基で、リン酸化が必要である（Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．、Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ２０００、３、８３−８８）。
各ＣＤＫ複合体は、調節性サイクリンサブユニット（例えば、サイクリンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、およびＥ）ならびに触媒性キナーゼサブユニット（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ６）から形成される。異なった各キナーゼ／サイクリン対は、Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２期およびＭ期として公知の、細胞周期の異なる特異的な期の調節に機能する。（Ｎｉｇｇ，Ｅ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００１、２、２１−３２；Ｆｌａｔｔ，Ｐ．、Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０００、３２、２８３−３０５）。
ＣＤＫは、細胞増殖障害、特に癌に関係している。細胞増殖は、細胞***周期の直接的または間接的な調節解除の結果であって、ＣＤＫは、この周期の種々の期の調節に重要な役割を果たす。例えば、サイクリンＤ１の過剰発現は、一般的に、乳癌、結腸癌、肝細胞癌および神経膠腫を含む多数のヒト癌と関連している（Ｐｌａｔｔ，Ｐ．、Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０００、３２、２８３−３０５）。ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、細胞周期のＧ１初期からＳ期までの行程において重要な役割を果たし、サイクリンＥの過剰発現は、種々の固形腫瘍と関連している。従って、サイクリンＤ１、Ｅまたはそれらと関連するＣＤＫのインヒビターは、癌治療に対する有用な標的である（Ｋａｕｂｉｓｃｈ，Ａ．、Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．、Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０００、６、１９２−２１２）。
ＣＤＫ、特にＣＤＫ２はまた、アポトーシスおよびＴ細胞の発生に役割を果たす。ＣＤＫ２は、胸腺細胞アポトーシスの重要な調節因子として同定されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｏ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０００，７０９−７１３）。ＣＤＫ２キナーゼ活性の刺激は、特異的な刺激に反応して、胸腺細胞におけるアポトーシスの進行と関連している。ＣＤＫ２キナーゼ活性の阻害は、胸腺細胞の防御を生じるこのアポトーシスをブロックする。
細胞周期およびアポトーシスを調節するのに加えて、ＣＤＫは、転写のプロセスに直接関与している。多数のウイルスが、その複製プロセスにＣＤＫを必要とする。ＣＤＫインヒビターがウイルス複製を抑制する例としては、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスおよび水痘−帯状疱疹ウイルスが挙げられる（Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．、Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ２０００、３、８３−８８）。
ＣＤＫの阻害はまた、神経変性性障害（例えば、アルツハイマー病）の処置に対して有用である。アルツハイマー病と関連した対らせん状フィラメント（ＰＨＦ）の出現は、ＣＤＫ５／ｐ２５によるタウタンパク質の過剰リン酸化によって引き起こされる（Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．，Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ，２０００ ３，８３−８８）。
ＰＩＭ−１は、マウス白血病ウイルスによって活性化されるプロトオンコジーン（モロニーマウス白血病ウイルスに対するプロウイルス統合部位）である（Ｃｕｙｐｅｒｓ，Ｈ．Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ １９８４、３７、１４１−１５０）。プロトオンコジーン（ｐｒｏｔｏｃｏｎｃｏｇｅｎｅ）の発現は、２５３アミノ酸残基からなるキナーゼドメインを含む３１３残基の非膜貫通型セリン／スレオニンキナーゼを生成する。代替的な開始を介した２つのイソ型が、公知である（ｐ４４およびｐ３３）（Ｓａｒｉｓ，Ｃ．Ｊ．Ｍ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９１、１０、６５５−６６４）。２つのＰＩＭ−１ホモログが記載されている（Ｂａｙｔｅｌ，Ｄ．Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １９９８、１４４２、２７４−８５；Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｊ．ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９８、２７３、１６５３５−１６５４３）。ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３は、Ｐｉｍ−１に対して、アミノ酸レベルで、それぞれ、５８％および６９％同一である。ＰＩＭ−１は、血液新生の間に、肝臓および脾臓で高く発現していて、その発現は、サイトカイン（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＳＣＦ、ＩＬ−３、ＩＦ−αおよびＩＬ−６）によって誘導される（Ｌｉｌｌｙ，Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９２、７、７２７−７３２；Ｓａｔｏ，Ｎ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９３、１２、４１８１−４１８９；Ｊａｓｔｅｒ，Ｒ．ら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ １９９９、１１、３３１−３３５；Ｍａｔｉｋａｉｎｅｎ、Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ １９９９、９３、１９８０−１９９１）。
ＰＩＭ−１は、リンパ腫と関係している。ＰＩＭ−１およびプロトオンコジーンｃ−ｍｙｃの誘導された発現は、協同してリンパ腫形成の発生率を増加する（Ｂｒｅｕｅｒ，Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ １９８９、３４０、６１−６３；ｖａｎ Ｌｏｈｕｉｚｅｎ，Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ １９９１、６５、７３７−５２）。ＰＩＭ−１は、サイトカインシグナル伝達経路において機能し、そして、Ｔ細胞の発生において役割を果たすことが示されている（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｔ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．１７、１９９８、５３４９−５３５９；Ｊａｃｏｂｓ，Ｈ．ら、ＪＥＭ １９９９，１９０，１０５９−１０６８）。ＩＬ−６サイトカインファミリーのレセプターに共通しているサブユニットであるｇｐ１３０を介したシグナル伝達は、転写因子ＳＴＡＴ３を活性化し、そして、造血細胞の増殖を誘導し得る（Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００、ｌ９、２５４８−２５５６］。キナーゼ活性のＰＩＭ−１は、ｇｐ１３０媒介性ＳＴＡＴ３増殖シグナルに対して不可欠であるように見える。ｃ−ｍｙｃ、ＰＩＭ−１と協力して、ＰＩＭ−１は、ＳＴＡＴ−３媒介性細胞周期進行および抗アポトーシスを促進し得る（Ｓｈｉｒｏｇａｎｅ，Ｔ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９、１１、７０９−７１９］。ＰＩＭ−１はまた、骨髄由来肥満細胞におけるＩＬ−３刺激された増殖［Ｄｏｍｅｎ，Ｊ．ら、Ｂｌｏｏｄ １９９３、８２、１４４５−５２］およびＩＬ−３の退薬後のＦＤＣＰ１細胞の生存（Ｌｉｌｌｙ，Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９９、１８、４０２２−４０３１）に必要であるようである。
さらに、細胞増殖のコントロールおよびＰＩＭ−１による生存は、よく確立された細胞周期調節因子ｃｄｃ２５（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９、２７４、１８６５９−１８６６６］）および／もしくはｐ２１（Ｃｉｐｌ／ＷＡＦｌ）（Ｗａｎｇ，Ｚ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｉｎ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２００２、１５９３、４５−５５）のそのリン酸化、または、ヘテロクロマチンタンパク質１（クロマチン構造および転写調節に関与する分子）（Ｋｏｉｋｅ，Ｎ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０００、４６７、１７−２１）のリン酸化によって、もたらされ得る。
ＩＩＩ型レセプターチロシンキナーゼのファミリー（Ｆｌｔ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦレセプターおよびｃ−Ｆｍｓを含む）およびｃ−Ｆｍｓは、造血性細胞および非造血細胞の維持、増殖および発生において重要な役割を果たす（Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ、Ｇｒｉｆｆｉｎ ＪＤ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００２、２１、３３１４−３３３３およびＲｅｉｌｌｙ，ＪＴ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００２、１１６、７４４−７５７）。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔは、幹細胞／初期前駆体細胞プールの維持、ならびに成熟リンパ球および骨髄性細胞の発生を調節する（Ｌｙｍａｎ，Ｓ、Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｓ、Ｂｌｏｏｄ、１９９８、９１、１１０１−１１３４）。両方のレセプターとも、レセプターのリガンド媒介性二量体化によって活性化される内因性のキナーゼドメインを含む。活性化の際に、キナーゼドメインは、レセプターの自己リン酸化、ならびに、増殖、分化および生存をもたらす活性化シグナルを広めるのを補助する種々の細胞質タンパク質のリン酸化を誘導する。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔレセプターシグナル伝達の下流調節因子のいくつかには、ＰＬＣγ、ＰＩ３−キナーゼ、Ｇｒｂ−２、ＳＨＩＰおよびＳｒｃ関連キナーゼが挙げられる（Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ、Ｇｒｉｆｆｉｎ ＪＤ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００２、２１、３３１４−３３３３）。両方のレセプターチロシンキナーゼとも、種々の造血性悪性腫瘍および種々の非造血性悪性腫瘍において役割を果たすことが示されている。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔのリガンド非依存性の活性化を誘導する変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、肥満細胞症および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）と関係している。これらの変異としては、キナーゼドメインまたは内部のタンデムな重複における一アミノ酸変化、レセプターの膜近傍領域の点変異またはフレーム内欠失が挙げられる。活性化変異に加えて、過剰発現した野生型ＦＬＴ−３またはｃ−Ｋｉｔのリガンド依存性（自己分泌または傍分泌）刺激は、悪性表現型に寄与し得る（Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ、Ｇｒｉｆｆｉｎ ＪＤ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００２、２１、３３１４−３３３３）。
ｃ−ｆｍｓは、マクロファージコロニー刺激因子レセプター（Ｍ−ＣＳＦ−１Ｒ）をコードし、これは、単球／マクロファージ系統で、優勢に発現する（Ｄａｉ，ＸＭら、Ｂｌｏｏｄ、２００２、９９、１１１−１２０）。ＭＣＳＦ−１Ｒおよびそのリガンドは、マクロファージ系統の増殖および分化を調節する。他のファミリーメンバーと同様に、ＭＣＳＦ−１Ｒは、内因性のキナーゼドメインを含み、これは、レセプターのリガンド誘導性二量体化によって活性化される。ＭＣＳＦ−１Ｒはまた、乳腺上皮細胞およびニューロンを含む非造血性細胞においても発現される。このレセプターにおける変異は、骨髄性白血病と潜在的に結びついており、その発現は、転移性乳癌、転移性卵巣癌および転移性子宮内膜癌と関連している（Ｒｅｉｌｌｙ，ＪＴ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００２、１１６、７４４−７５７およびＫａｃｉｎｓｋｉ，ＢＭ、Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌ．、１９９７、４６、７１−７４）。ＭＣＳＦ−１Ｒのアンタゴニストに対する別の有力な徴候は、骨粗しょう症である（Ｔｅｉｔｅｌｂａｕｍ，Ｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００、２８９、１５０４−１５０８）。
ＰＤＧＦレセプター（ＰＤＧＦＲ）は、２個のサブユニットＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βを有し、これは、リガンドの結合によってホモ二量体またはヘテロ二量体を形成し得る。数種のＰＤＧＦリガンド：ＡＢ、ＢＢ、ＣＣおよびＤＤが存在する。ＰＤＧＦＲは、初期幹細胞、肥満細胞、骨髄細胞、間葉細胞および平滑筋細胞で発現している（Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ、Ｇｒｉｆｆｉｎ ＪＤ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００２、２１、３３１４−３３３３）。ＰＤＧＦＲ−βのみが、通常は、Ｔｅｌ、ハンチントン結合タンパク質（ＨＩＰ１）またはラバプチン５（Ｒａｂａｐｔｉｎ５）との転移相手として、骨髄性白血病に関係している。近年、ＰＤＧＦＲ−αキナーゼドメインにおける活性化変異が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）に存在することが示された（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，ＭＣら、Ｓｃｉｅｎｃｅｘｐｒｅｓｓ、２００３）。
特定の目的の別のキナーゼファミリーは、キナーゼのＳｒｃファミリーである。これらのキナーゼは、癌、免疫系機能障害および骨再構築疾患（ｂｏｎｅ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）に関係している。一般的な総説に関しては、Ｔｈｏｍａｓ ａｎｄ Ｂｒｕｇｇｅ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９９７、１３、５１３；Ｌａｗｒｅｎｃｅ ａｎｄ Ｎｉｕ、Ｐｈａｎｎａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９８、７７、８１；Ｔａｔｏｓｙａｎ ａｎｄ Ｍｉｚｅｎｉｎａ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｍｏｓｃｏｗ）２０００、６５、４９−５８；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００、２５（７）、７１７を参照のこと。
Ｓｒｃファミリーのメンバーには、哺乳動物における以下の８個のキナーゼ：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、ＬｃｋおよびＢｌｋが挙げられる。分子量が５２ｋＤ〜６２ｋＤの範囲の非受容体タンパク質キナーゼが存在する。全て、６個の別個の機能性ドメイン：Ｓｒｃ相同性ドメイン４（ＳＨ４）、固有のドメイン、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメイン、触媒作用ドメイン（ＳＨ１）、およびＣ末端調節領域からなる一般的構造組織化によって特徴付けられる。Ｔａｔｏｓｙａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｍｏｓｃｏｗ）２０００、６５、４９−５８。
公開された研究に基づくと、Ｓｒｃキナーゼは、種々のヒト疾患に対する潜在的な治療標的として考えられる。Ｓｒｃに欠損のあるマウスは、破骨細胞による抑制された骨吸収に起因して、大理石骨病を発症するか、または、骨強化（ｂｏｎｅ ｂｕｉｌｄ−ｕｐ）を発現させる。このことは、異常に高い骨吸収から生じる骨粗しょう症が、Ｓｒｃを阻害することによって処置されることを示している。Ｓｏｒｉａｎｏら、Ｃｅｌｌ １９９２、６９、５５１およびＳｏｒｉａｎｏら、Ｃｅｌｌ １９９１、６４、６９３。
関節炎の骨破壊の抑制が、リウマチ様滑膜細胞および破骨細胞におけるＣＳＫの過剰発現によって達成される。Ｔａｋａｙａｎａｇｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９９、１０４、１３７。ＣＳＫまたはＣ末端Ｓｒｃキナーゼは、リン酸化し、それによってＳｒｃ触媒活性を阻害する。このことは、Ｓｒｃ阻害が、リウマチ様関節炎を被る患者に特徴的な関節の破壊を予防し得ることを示している。Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００、２５（７）、７１７。
Ｓｒｃはまた、Ｂ型肝炎ウイルスの複製に役割を果たす。ウイルスにコードされた転写因子ＨＢｘは、ウイルスの増殖に必要な工程において、Ｓｒｃを活性化する。Ｋｌｅｉｎら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９９、１８、５０１９およびＫｌｅｉｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７、１７、６４２７。
多くの研究が、Ｓｒｃ発現を癌（例えば、結腸癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、特定のＢ細胞白血病およびリンパ腫）と関連付けられてきた。Ｔａｌａｍｏｎｔｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３，９１，５３；Ｌｕｔｚら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．１９９８ ２４３、５０３；Ｒｏｓｅｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８６、２６１、１３７５４；Ｂｏｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８７、８４、２２５１；Ｍａｓａｋｉら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ １９９８、２７、１２５７；Ｂｉｓｃａｒｄｉら、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９、７６、６１；Ｌｙｎｃｈら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ １９９３、７、１４１６。さらに、卵巣腫瘍細胞および結腸腫瘍細胞において発現したアンチセンスＳｒｃは、腫瘍の成長を阻害することが示されている。Ｗｉｅｎｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９９、５、２１６４；Ｓｔａｌｅｙら、Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆ．１９９７、８、２６９。
他のＳｒｃファミリーキナーゼはまた、潜在的な治療標的である。Ｌｃｋは、Ｔ細胞シグナル伝達において役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠如するマウスは、胸腺細胞を発生させる能力をほとんど有さない。ＬｃｋのＴ細胞シグナル伝達のポジティブアクチベーターとしての機能は、Ｌｃｋインヒビターが自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）を処置するために有用であり得ることを示唆している。Ｍｏｌｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９２、３５７、１６１。Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＬｙｎは、骨髄性白血病のインテグリンシグナル伝達の重要な伝達物質として同定されている。Ｌｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、１９９９、６５、３１３。従って、これらのキナーゼ伝達物質の阻害は、炎症を処置するために有用であり得る。Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００、２５（７）、７１７。
Ｓｙｋは、ＦｃｓＲＩ媒介性肥満細胞の脱顆粒および好酸球活性化において重要な役割を果たすチロシンキナーゼである。従って、Ｓｙｋキナーゼは、種々のアレルギー障害（特に、喘息）に関連する。Ｓｙｋは、Ｎ末端ＳＨ２ドメインを介してＦｃｅＲＩレセプターのリン酸化γ鎖に結合すること、および下流のシグナル伝達にとって必須であることが示されている［Ｔａｙｌｏｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５，１５，４１４９］。
好酸球アポトーシスの阻害は、血液および喘息における組織の好酸球増加症の発生にとって主要なメカニズムとして提唱されている。ＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦは、喘息においてアップレギュレートされ、好酸球アポトーシスの阻害によって血液および組織の好酸球増加症を引き起こすことが提唱される。好酸球アポトーシスの阻害は、血液および喘息における組織の好酸球増加症の発生にとって主要なメカニズムとして提唱されている。Ｓｙｋキナーゼが、サイトカインによる好酸球アポトーシスの（アンチセンスを用いた）予防に必要であることが報告されている［Ｙｏｕｓｅｆｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９６，１８３，１４０７］。
骨髄由来マクロファージのＦｃｙＲ依存性応答および非依存性応答におけるＳｙｋの役割は、Ｓｙｋ−／−胚に由来する胎児肝細胞で再構成された、照射したマウスキメラを用いることによって決定された。Ｓｙｋ欠損マクロファージは、ＦｃｙＲによって誘導される貪食を欠いたが、補体に対しては正常な貪食を示した［Ｋｉｅｆｅｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９８，１８，４２０９］。エアロゾル化したＳｙｋアンチセンスがＳｙｋの発現およびマクロファージからのメディエーターの放出を抑制することもまた、報告されている［Ｓｔｅｎｔｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０００，１６４，３７９０］。
目的の別のキナーゼファミリーは、Ｒｈｏ会合型コイルドコイル形成タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ（Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ ｆｏｒｍｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ（ＲＯＣＫ））であり、これは、Ｒａｓ関連低ＧＴＰａｓｅ Ｒｈｏ（Ｒａｓ−ｒｅｌａｔｅｄ ｓｍａｌｌ ＧＴＰａｓｅ Ｒｈｏ）のエフェクターであると考えられている。ＲＯＣＫファミリーとしては、ｐｌ６０ＲＯＣＫ（ＲＯＣＫ−１）（Ｉｓｈｉｚａｋｉら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９６，１５，１８８５−１８９３）およびＲＯＫα／Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ／ＲＯＣＫ−ＩＩ（Ｌｅｕｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，２９０５１−２９０５４； Ｍａｔｓｕｉら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９６，１５，２２０８−２２１６；Ｎａｋａｇａｗａら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９６，３９２，１８９−１９３）、プロテインキナーゼＰＫＮ（Ａｍａｎｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６，２７１，６４８−６５０；Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６，２７１，６４５−６４８）、ならびにシトロンおよびシトロンキナーゼ（Ｍａｄａｕｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ １９９８，３９４，４９１−４９４；Ｍａｄａｕｌｅら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９５，３７７，２４３−２４８）が挙げられる。ＲＯＣＫファミリーのキナーゼは、以下に挙げられる種々の機能に関連することが示されている：アクチンストレス線維および接着斑（ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ）のＲｈｏ誘発性形成（Ｌｅｕｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９６，１６，５３１３−５３２７；Ａｍａｎｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７，２７５，１３０８−１３１１；Ｉｓｈｉｚａｋｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９７，４０４，１１８−１２４）およびミオシンフォスファターゼのダウンレギュレーション（Ｋｉｍｕｒａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６，２７３，２４５−２４８）、血小板形成（Ｋｌａｇｅｓら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９９，１４４，７４５−７５４）、多様な刺激による大動脈平滑筋収縮（Ｆｕら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９８，４４０，１８３−１８７）、大動脈平滑筋細胞のトロンビン誘発性応答（Ｓｅａｓｈｏｌｔｚら、Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．１９９９，８４，１１８６−１１９３）、心筋細胞の肥大（Ｋｕｗａｈａｒａら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９９，４５２， ３１４−３１８）、気管支平滑筋収縮（Ｙｏｓｈｉｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９９，２０，１１９０−１２００）、平滑筋収縮および非筋細胞の細胞骨格の再組織化（Ｆｕｋａｔａら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎＰｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００１，２２，３２−３９）、体積調節型アニオンチャネル（ｖｏｌｕｍｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ａｎｉｏｎ ｃｈａｎｎｅ）の活性化（Ｎｉｌｉｕｓら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．１９９９，５１６， ６７−７４）、神経突起の退縮（Ｈｉｒｏｓｅら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９８，１４１，１６２５−１６３６）、好中球走化性（Ｎｉｇｇｌｉ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９９，４４５，６９−７２）、創傷治癒（ＮｏｂｅｓおよびＨａｌｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９９，１４４，１２３５−１２４４）、腫瘍浸潤（Ｉｔｏｈら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９，５，２２１−２２５）ならびに腫瘍形質転換（Ｓａｈａｉら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９，９，１３６−１４５）。従って、ＰＯＣＫキナーゼのインヒビターの開発は、ＰＯＣＫキナーゼ経路によって媒介される疾患の処置用の治療剤として有用である。
ＺＡＰ−７０は、Ｔ細胞レセプターシグナル伝達にとって必須である。このチロシンキナーゼの発現は、Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞に限定される。Ｔ細胞の機能におけるＺＡＰ−７０の重要性は、ヒト患者、ヒトＴ細胞株およびマウスにおいて実証されている。まれな形態の、重症な混合型脱落症候群（ＳＣＩＯＮ）に罹患するヒト患者は、ＺＡＰ−７０にホモ接合性変異を有する（Ｅｌｄｅｒ Ｊ．ｏｆ Ｐｅｄｒｉａｔｒｉｃ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １９９７，１９（６），５４６−５５０に概説される）。これらの患者は、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）媒介性刺激に反応しない深刻な免疫不全（ＣＤ８＋Ｔ細胞を欠き、ＣＤ４＋Ｔ細胞を有する）を有する。ＴＣＲ活性化後、これらのＣＤ４＋細胞は、Ｃａ２＋流動、下流基質のチロシンリン酸化、増殖およびＩＬ−２産生７０の深刻な欠損を示す（Ｅｌｄｅｒ Ｐｅｄｒｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３９，７４３−７４８に概説される）。ＺＡＰ−７０を欠くヒトＪｕｒｋａｔ細胞はまた、Ｔ細胞レセプターシグナル伝達におけるＺＡＰ−７０の決定的な役割に重要な見識を提供する。検出可能なＺＡＰ−７０タンパク質を有さないＪｕｒｋａｔクローン（ｐ１１６）は、野生型ＺＡＰ−７０の再導入によって修正され得るＴ細胞レセプターシグナル伝達に欠損を有することが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９８，１８（３），１３８８−１３９９）。ＺＡＰ−７０を欠くマウスの研究はまた、Ｔ細胞レセプターシグナル伝達におけるＺＡＰ−７０の必要性を実証する。ＺＡＰ−７０欠損マウスは、Ｔ細胞の発達において深刻な欠損を有し、胸腺細胞におけるＴ細胞レセプターシグナル伝達が損なわれる（Ｎｅｇｉｓｈｉら、Ｎａｔｕｒｅ １９９５ ３７６，４３５−４３８）。
ＺＡＰ−７０機能におけるキナーゼドメインの重要性は、ＺＡＰ−７０のキナーゼドメイン内のＤＬＡＡＲＮモチーフに同一の変異を発現するヒト患者およびマウスの研究によって実証される。この変異によるキナーゼ活性の不活性化は、不完全なＴ細胞レセプターシグナル伝達を引き起こす（Ｅｌｄｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００１，６５６−６６１）。触媒的に不活性なＺＡＰ−７０（Ｌｙｓ３６９Ａｒｇ）はまた、ＺＡＰ−７０欠損Ｊｕｒｋａｔ細胞クローン（ｐ１１６）において、Ｔ細胞レセプターシグナル伝達の回復が不完全であった（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９８，１８（３），１３８８−１３９９）。
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。このＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たす。ＪＡＫファミリーのキナーゼの下流の基質は、シグナル伝達分子および転写活性化因子（ＳＴＡＴ）のタンパク質を含む。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答（例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症）の媒介において、ならびに固形悪性腫瘍および血液学的悪性腫瘍（例えば、白血病およびリンパ腫））において示されている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路における薬学的介入が総説されている［Ｆｒａｎｋ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５：４３２−４５６（１９９９）およびＳｅｉｄｅｌら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：２６４５−２６５６（２０００）］。
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は、遍在的に発現されている一方で、ＪＡＫ３は、造血細胞において主に発現されている。ＪＡＫ３は、もっぱら一般的なサイトカインレセプターγ鎖（γｃ）に結合し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、およびＩＬ−１５によって活性化される。ＩＬ−４およびＩＬ−９によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖および生存は、実際に、ＪＡＫ３シグナル伝達経路およびγｃシグナル伝達経路に依存することが示されている［Ｓｕｚｕｋｉら，Ｂｌｏｏｄ ９６：２１７２−２１８０（２０００）］。
感作された肥満細胞の高親和性免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅレセプターの架橋は、炎症促進性メディエーター（急性アレルギー反応、または中間（Ｉ型）過敏性反応を生じる多くの血管作用性サイトカインを含む）の放出をもたらす［Ｇｏｒｄｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３４６：２７４−２７６（１９９０）およびＧａｌｌｉ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２８：２５７−２６５（１９９３）］。インビトロおよびインビボでのＩｇＥレセプター媒介性肥満細胞応答におけるＪＡＫ３の重要な役割は、確立されている［Ｍａｌａｖｉｙａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５７：８０７−８１３（１９９９）］。さらに、Ｉ型過敏性反応（ＪＡＫ３の阻害を介する肥満細胞活性化により媒介されるアナフィラキシーを含む）の予防を、報告した［Ｍａｌａｖｉｙａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７０２８−２７０３８（１９９９）］。肥満細胞をＪＡＫ３インヒビターを用いて標的化することは、インビトロにおける肥満細胞脱顆粒化を調節し、インビボでＩｇＥレセプター／抗原媒介性アナフィラキシー反応を予防した。
最近の研究により、免疫抑制および同種移植片受容のためにＪＡＫ３の首尾よい標的化が記載された。研究により、ＪＡＫ３のインヒビターを投与した際にＷｉｓｔａｒ Ｆｕｒｔｈレシピエントにおける水牛心臓同種移植片の用量依存性生存が実証された。このことは、宿主対移植片病において所望されない免疫応答を制御する可能性を示す［Ｋｉｒｋｅｎ，ｔｒａｎｓｐｌ．ｐｒｏｃ．３３：３２６８−３２７０（２００１）］。
ＩＬ−４媒介性ＳＴＡＴリン酸化は、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の初期段階および後期段階に関与する機構として示されてきた。ＲＡ滑膜および滑液における炎症促進性サイトカインのアップレギュレーションは、疾患の特徴である。ＩＬ−４／ＳＴＡＴ経路のＩＬ−４媒介性活性化は、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ１および３）を通して媒介され、ＩＬ−４関連ＪＡＫキナーゼが、ＲＡ滑膜において発現されることが実証された［Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：３８９４−３９０１（２０００）］。
家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）は、ＡＬＳ患者の約１０％が罹患している致命的な神経変性障害である。ＦＡＬＳマウスの生存率は、ＪＡＫ３特異的インヒビターで処置すると、増加した。このことは、ＪＡＫ３がＦＡＬＳにおいて役割を果たすことを示唆した［Ｔｒｉｅｕら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６７：２２−２５（２０００）］。
シグナル伝達物質および転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質は、とりわけ、ＪＡＫファミリーキナーゼによって活性化される。最近の研究の結果によって、ＪＡＫファミリーキナーゼを白血病の処置に対する特異的インヒビターで標的化することによるＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路における介入の可能性が示唆された［Ｓｕｄｂｅｃｋら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５：１５６９−１５８２（１９９９）］。ＪＡＫ３特異的化合物は、ＪＡＫ３発現細胞株ＤＡＵＤＩ、ＲＡＭＯＳ、ＬＣ１；１９、ＮＡＬＭ−６、ＭＯＬＴ−３およびＨＬ−６０のクローン生成性増殖を阻害することが示された。
動物モデルにおいて、ＴＥＬ／ＪＡＫ２融合タンパク質は、骨髄増殖性障害を誘導し、造血細胞株において、ＴＥＬ／ＪＡＫ２の導入は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびサイトカイン非依存性増殖の活性化を生じた［Ｓｃｈｗａｌｌｅｒら，ＥＭＢＯ Ｊ．１７：５３２１−５３３３（１９９８）］。
ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の阻害は、ＳＴＡＴ３のチロシンリン酸化を排除し、菌状息肉腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫の形態）の細胞増殖を阻害した。これらの結果は、構成的に活性化されたＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路におけるＪＡＫファミリーキナーゼが、菌状息肉腫に存在することを示した［Ｎｉｅｌｓｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４：６７６４−６７６９（１９９７）］。同様に、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２は、ＬＣＫ過剰発現によって始めに特徴づけられたマウスＴ細胞リンパ腫において構成的に活性化されること、従って、異常な細胞増殖におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の関与が実証された［Ｙｕら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９：５２０６−５２１０（１９９７）］。さらに、ＩＬ−６媒介性ＳＴＡＴ３活性化は、ＪＡＫのインヒビターによってブロックされ、アポトーシスに対する骨髄腫細胞の感受性を感受性にした［Ｃａｔｌｅｔｔ−Ｆａｌｃｏｎｅら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １０：１０５−１１５（１９９９）］。
プロテインキナーゼの生物学的重要性の結果として、現在、治療上有効なタンパク質プロテインキナーゼインヒビターに関心が集まっている。従って、プロテインキナーゼの活性化に関連する種々の疾患または状態を処置する際に有用なプロテインキナーゼのインヒビターを開発する、大きな必要性が存在する。
（発明の要旨）
本発明の化合物、およびその組成物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用であることが見出された。特定の実施形態において、これらの化合物は、ＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、および／またはＣＤＫ２のインヒビターである。これらの化合物は、一般式ＩおよびＶ：
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで、環Ｂ、Ｚｌ、Ｚ２、Ｕ、Ｔ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｑ、Ｑ’、Ｒｌ、Ｒ２、ＲＸ、Ｒ３、およびＲ６は、以下で定義されるとおりである。
これらの化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、種々の障害（発作、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、骨粗鬆症のような破壊性骨障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、炎症性障害癌のような増殖障害、ならびに器官移植に関連する状態が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するか、またはこれらの障害の重篤度を低減させるために有用である。
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の式Ｉ：
またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
環Ｂは、０〜３個の窒素を有する６員のアリール環であり；
Ｚ１およびＺ２は、ＮまたはＣＨから各々独立して選択され；
ＴおよびＱは、飽和または不飽和のＣ１〜６アルキリデン鎖から各々独立して選択され；
ここで：
鎖の２つまでのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−によって置換され；
各Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは：
同窒素上の２つのＲは、窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｕは、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、または−ＳＯ２−から選択され；
ｍおよびｎは、０または１から各々独立して選択され；
ｐは、０、１、２、３、または４から選択され；
Ｒ１は、ＲまたはＡｒから選択され；
各Ａｒは、６〜１０員のアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のへテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のへテロ原子を有する３〜１０員のヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された環であり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）ＣＨ（Ｒ５）２から選択され；
ｙは、０〜６であり；
Ｒ３は、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２、またはＣＮから選択され；
Ｒ４は、Ｒ、（ＣＨ２）ｗＯＲ、（ＣＨ２）ＷＮ（Ｒ）２、または（ＣＨ２）ＷＳＲから選択され；
ｗは、０〜４であり；
各Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、Ａｒ、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ａｒ）（Ｒ）、ＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）２からなる群より独立して選択され；そして
各Ｒ６は、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｏ、ＯＮ（Ｒ）、またはＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）から独立して選択される。
本発明はまた、以下の式Ｖ：
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
環Ｂは、０〜３個の窒素を有する６員のアリール環であり；
Ｚ１およびＺ２は、ＮまたはＣＨから各々独立して選択され；
Ｔは、飽和または不飽和のＣ１〜６アルキリデン鎖であり
ここで：
鎖の２つまでのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−によって置換され；
各Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは：
同窒素上の２つのＲは、窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｑ’は、飽和または不飽和のＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで：
鎖の１または２個のメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２によって置換され；
各Ｒ’は、Ｃ１〜６脂肪族基から独立して選択され、ここでこの脂肪族基は、１個のＡｒ基で置換され、そして必要に応じて−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＮＲＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選択される１〜２個のさらなる基で置換され；
Ｕは、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、または−ＳＯ２−から選択され；
ｍおよびｎは、０または１から各々独立して選択され；
ｐは、０、１、２、３、または４から選択され；
Ｒ１は、ＲまたはＡｒから選択され；
各Ａｒは、６〜１０員のアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のへテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のへテロ原子を有する３〜１０員のヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された環であり；
ｙは、０〜６であり；
ＲＸは、−（ＣＨ２）ｙＲ５であり；
Ｒ３は、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２、またはＣＮであり；
ｗは、０〜４であり；
各Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、Ａｒ、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ａｒ）（Ｒ）、ＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択され；そして
各Ｒ６は、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｏ、ＯＮ（Ｒ）、またはＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）から独立して選択される。
本明細書中で使用される場合、以下の定義は、他に指示されない限り、適用される。句「必要に応じて置換された」は、句「置換または非置換の」と交換可能に使用される。他に指示されない限り、必要に応じて置換された基は、この基の各置換可能な位置に置換基を有し得、各置換は、他に依存しない。
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、完全に飽和であるかまたは１単位以上の不飽和を含む直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１２炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるかまたは１単位以上の不飽和を含む単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味するが、これらは、芳香族（本明細書中では、「炭素環」または「シクロアルキル」ともいわれる）ではなく、この分子の残りの部分への単一の結合点を有し、ここで、この二環式環系における任意の個々の環は、３〜７員を有する。例えば、適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
単独またはより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独またはより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。
１個以上のハロゲン原子により置換され得る場合、用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」とは、場合によって、１個以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄を意味し、そして窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。また、用語「窒素」は、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例としては、酸素、硫黄または窒素より選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和な環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるように）であり得る。
単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「アリール」とは、全部で５〜１４個の環のメンバーを有する単環式環式環系、二環式環式環系および三環式環式環系をいい、そしてこの系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、ここでこの系における各々の環は、３〜７個の環のメンバーを含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に用いられ得る。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」とは、５個〜１４個の環のメンバー（そのうち１つ以上の環のメンバーは、ヘテロ原子である）を有する非芳香族環系、単環式環系、二環式環系または三環式環系を意味し、ここでこの系における各々の環は、３〜７個の環のメンバーを含む。
単独または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「ヘテロアリール」とは、全部で５〜１４個の環のメンバーを有する単環式環系、二環式環系および三環式環系をいい、ここで：この系における少なくとも１つの環は、芳香族であり；この系における少なくとも１つの環は、１個以上のヘテロ原子を含み；そしてこの系における各々の環は、３個〜７個の環のメンバーを含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に用いられ得る。
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つ以上の置換基を含み得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン、−ＲＯ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護ＯＨ（例えばアシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、ＲＯで置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、ＲＯで置換されたＯ−（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、ＲＯで置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、ＲＯで置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−ＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、またはＲＯ（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＲＯから選択され、ここで各ＲＯは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択される。ＲＯの脂肪族基上の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択される。
脂肪族基または非芳香族複素環は、１つ以上の置換基を含み得る。脂肪族基の飽和炭素または非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙した置換基および以下のものから選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊、ここで各Ｒ＊は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択される。
非芳香族複素環の窒素上の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環である。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択される。
用語「アルキリデン鎖」は、直鎖炭素鎖または分枝炭素鎖をいい、これは、完全に飽和されるかまたは１つ以上の不飽和の単位を有し得、分子の残りの部分との２点の接続を有する。
本発明の化合物は、化学的に適しかつ安定なものに限定される。従って、上述の化合物における置換基または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定または化学的に適した化合物を生じる場合にのみ、許可される。安定な化合物または化学的に適した化合物は、湿度または他の化学的に反応性の条件の非存在下で温度を４０℃以下に保った場合、少なくとも１週間の間、化学構造が実質的に改変されない化合物である。
他で述べない限り、本明細書中で図示された構造はまた、その構造の全ての立体化学的形態（すなわち、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体構造）を含むことを意味する。従って、本化合物の単一の立体化学的異性体および鏡像異性体ならびにジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。他で述べない限り、本明細書中で図示される構造はまた、１つ以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置換した以外は本発明の構造を有する化合物、または炭素を１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素で置換した以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、代替の互変異性形態で存在し得る。他で述べない限り、いずれかの互変異性の表現は、他方を含むことを意味する。
式Ｉの好ましい（Ｔ）ｍＲ１基は、水素、Ｎ（Ｒ）２、ハロゲン、ＯＨ、３〜６員カルボシクリル、または以下から選択される必要に応じて置換された基から選択される：Ｃ１〜６脂肪族、６員アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環。Ｒ１が、必要に応じて置換されたフェニルまたは脂肪族基である場合、フェニルまたは脂肪族基上の好ましい置換基は、ＲＯ、ハロ、ニトロ、アルコキシ、およびアミノである。このような好ましい（Ｔ）ｍＲ１基の例としては、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、およびＣＨ２ＮＨＣＨ３が挙げられる。式Ｉのより好ましい（Ｔ）ｍＲ１基は、以下の表１で列挙した基である。
式Ｉの好ましいＲ３基は、水素、ＯＲ、必要に応じて置換された３〜７員カルボシクリルまたは以下から選択される必要に応じて置換された基である：Ｃ１〜４脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３ヘテロ原子を有する３〜６員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３ヘテロ原子を有する５〜６員アリールもしくはヘテロアリール環。このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、フェニル、ベンジル、イソオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、ＯＥｔ、ＯＭｅ、Ｏ−イソプロピル、ＯＣＨ２シクロプロピル、イソオキサゾール−３−イル、ピリジル、およびイソプロピルが挙げられる。Ｒ３が必要に応じて置換されたフェニルである場合、フェニル環上の好ましい置換基は、ハロゲン、ＲＯ、ＯＲＯ、Ｎ（ＲＯ）２、ＣＯ２ＲＯ、およびＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２である。このような置換基の例としては、フルオロ、ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ２フェニル、モルホリン−４−イル、ＣＯ２Ｍｅ、ＯＭｅ、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｏベンジル、Ｏフェニル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、およびメチレンジオキシが挙げられる。Ｒ３が−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２である場合、このような基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、および−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピルが挙げられる。
式Ｉの好ましいＵ基は、存在する場合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＮＨＣＯ２−である。式Ｉのより好ましい（Ｕ）ｎＲ３基は、以下の表１に列挙される基である。
式Ｉの好ましいＱ基は、Ｃ１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｑの１または２のメチレン単位は、独立してＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、またはＮＨＳＯ２によって置換される。式Ｉのより好ましいＱ基は、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＳＯ２ＮＨである。式Ｉの最も好ましいＱ基は、Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）ＮＨである。
別の実施形態に従い、式ＩのＱは、ＮＲＣ（Ｏ）またはＮＲＳＯ２である。より好ましくは、Ｑは、ＮＨＣ（Ｏ）である。
式ＩのＲ２が（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２である場合、好ましいＲ５基は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族、Ｃ５〜６シクロアルキル、フェニル、１〜２ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から独立して選択される）を有する５〜９員ヘテロアリール環、１〜２ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から独立して選択される）を有する５〜６員複素環から独立して選択される。より好ましいＲ５基は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、モルホリン（ｍｏｒｐｈｌｉｎ）−４−イル、チオモルホリン４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、およびイソプロピルから独立して選択され、ここで各基は、必要に応じて置換される。Ｒ５上の好ましい置換基は、ハロゲン、ＲＯ、ＮＯ２、ＯＲＯ、またはＳＲＯである。このような置換基の例は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ３、−ＯＨ、ＳＣＨ３、ピリジル、ピペリジニル、および必要に応じて置換されたフェニルである。
別の実施形態に従い、式ＩのＲ２が（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２である場合、好ましいＲ５基は、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ）２、またはＮ（Ａｒ）（Ｒ）から独立して選択され、ここで、各Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基でありそしてＡｒはＣ５〜６シクロアルキル、フェニル、１〜２ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から独立して選択される）を有する５〜９員ヘテロアリール環、または１〜２ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から独立して選択される）を有する５〜６員複素環から独立して選択される。Ｒ上の好ましい置換基は、ＯＲＯ、−ＳＲＯ、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−ＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２であり、ここで各Ｒは、水素、Ｃ１〜４脂肪族基、または非置換５〜６員ヘテロアリールもしくは１〜３ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択される）を有する複素環である。ＲＯの脂肪族基上の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択される。
式ＩのＲ２が、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）ＣＨ（Ｒ５）２である場合、好ましいＲ４基は、ＲおよびＯＲ（例えばＯＨおよびＣＨ２ＯＨ）であり、好ましいＲ５を、上に記載する。式Ｉの好ましい−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）ＣＨ（Ｒ５）２基は、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）フェニルおよび−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（ＯＨ）フェニルである。他の好ましい−ＱＲ２基は、以下の表１で列挙した基である。
１つの実施形態に従い、本発明は、環Ｂがフェニルである、式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態に従い、本発明は、環Ｂがピリジルである、式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態に従い、本発明は、環Ｂがピリミジニルである、式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態に従い、本発明は、環Ｂがピラジニルである、式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態に従い、本発明は、環Ｂがトリアジニルである、式Ｉの化合物に関する。
式Ｖの好ましい（Ｔ）ｍＲ１基は、式Ｉについて上記で記載された基である。
式Ｖの好ましいＲ３基は、式Ｉについて上記で記載された基である。
式Ｖの好ましいＵ基は、存在する場合、式Ｉについて上記で記載された基である。
式Ｖの好ましいＱ’基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ’−、または−ＮＲ’ＳＯ２−から選択され、ここで各Ｒ’は、脂肪族基が１つのＡｒ基で置換され、そして必要に応じて以下：ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＮＲＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒから選択される、１つのさらなる基で置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択される。Ｑ’のＲ’基の好ましいＡｒ置換基は、必要に応じて置換されたフェニルまたは１〜４ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から独立して選択される）を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される。より好ましくは、式ＶのＱ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−であり、ここで各Ｒ’は、Ｃ１〜２脂肪族基であり、ここで該脂肪族基は、Ａｒで置換され、Ａｒは、必要に応じて置換されたフェニル、１〜４ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から独立して選択される）を有する５〜６員ヘテロアリール、または１〜２ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から独立して選択される）を有する３〜６員複素環である。より好ましくは、Ｒ’上のＡｒ置換基は、フェニル、ピリジル、チエニル、またはピリミジルから選択される。
式Ｖの好ましいＲｘ基は、−（ＣＨ２）ｙＲ５であり、ここでｙは、１または２であり、Ｒ５はＡｒであり、ここでＡｒは、１〜２ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から独立して選択される）を有する３〜６員複素環、または必要に応じて置換されたフェニルもしくは１〜４ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から独立して選択される）を有する５〜６員ヘテロアリール環である。より好ましくは、Ｒｘは、−（ＣＨ２）ｙＲ５であり、ここでｙは、１、または２であり、そしてＲ５は、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルから選択される。
１つの実施形態に従い、本発明は、環Ｂがフェニルである、式Ｖの化合物に関する。
別の実施形態に従い、本発明は、環Ｂがピリジルである、式Ｖの化合物に関する。
別の実施形態に従い、本発明は、環Ｂが、ピリミジニルである、式Ｖの化合物に関する。
別の実施形態に従い、本発明は、環Ｂがピラジニルである、式Ｖの化合物に関する。
別の実施形態に従い、本発明は、環Ｂがトリアジニルである、式Ｖの化合物に関する。
従って、本発明は、環Ａが、以下：
に示されるピリジン（Ｉ−Ａ）環、ピリミジン（Ｉ−Ｂ）環、もしくはトリアジン（Ｉ−Ｃ）環である式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、環Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｕ、Ｔ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、上で記載した通りである。
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、およびＩ−Ｃの好ましい（Ｔ）ｍＲ１基は、上で式Ｉについて記載された基である。
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、およびＩ−Ｃの好ましいＵ基は、上で式Ｉについて記載された基である。
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、およびＩ−Ｃの好ましいＲ３基は、上で式Ｉについて記載された基である。
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、およびＩ−Ｃの好ましいＱ基は、上で式Ｉについて記載された基である。
任意の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、およびＩ−Ｃの好ましいＲ２基は、上で式Ｉについて記載された基である。
本発明はまた、環Ａが、以下：
に示すピリジン（Ｖ−Ａ）環、ピリミジン（Ｖ−Ｂ）環、もしくはトリアジン（Ｖ−Ｃ）環である式Ｖの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、環Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｕ、Ｔ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｑ’、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒ３、およびＲ６は、上で定義された通りである。
任意の式Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、およびＶ−Ｃの好ましい（Ｔ）ｍＲ１基は、上で式Ｉについて記載された基である。
任意の式Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、およびＶ−Ｃの好ましいＵ基は、上で式Ｉについて記載された基である。
任意の式Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、およびＶ−Ｃの好ましいＲ３基は、上で式Ｉについて記載された基である。
任意の式Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、およびＶ−Ｃの好ましいＱ’基は、上で式Ｖについて記載された基である。
任意の式Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、およびＶ−Ｃの好ましいＲｘ基は、上で式Ｖについて記載された基である。
本発明の適切な環Ｂ部分としては、以下が含まれる：
従って、本発明は、以下の式Ｉの化合物に関する：
任意の式
の好ましい（Ｔ）ｍＲ１基は、上で式Ｉについて記載された基である。
任意の式
の好ましいＵ基は、上で式Ｉについて記載された基である。
任意の式
の好ましいＲ３基は、上で式Ｉについて記載された基である。
任意の式
の好ましいＱ基は、上で式Ｉについて記載された基である。
任意の式
の好ましいＲ２基は、上で式Ｉについて記載された基である。
本発明はまた、以下の式Ｖ：
の化合物に関する。
任意の式
の好ましい（Ｔ）ｍＲ１基は、上で式Ｉについて記載された基である。
任意の式
の好ましいＵ基は、上で式Ｉについて記載された基である。
任意の式
の好ましいＲ３基は、上で式Ｉについて記載された基である。
任意の式
の好ましいＱ’基は、上で式Ｖについて記載された基である。
任意の式
の好ましいＲｘ基は、上で式Ｖについて記載された基である。
本発明の別の実施形態は、以下の式Ｉ’：
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで環Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｕ、Ｔ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、上で定義された通りである。
従って、本発明は、環Ａが、以下：
で示すピリジン（Ｉ’−Ａ）環、ピリミジン（Ｉ’−Ｂ）環、またはトリアジン（Ｉ’−Ｃ）環である式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、環Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｕ、Ｔ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、上で定義されたとおりである。
任意の式Ｉ’−Ａ、Ｉ’−Ｂ、およびＩ’−Ｃの好ましい（Ｔ）ｍＲ１基は、上で式Ｉの化合物について記載された基である。
任意の式Ｉ’−Ａ、Ｉ’−Ｂ、およびＩ’−Ｃの好ましいＵ基は、上で式Ｉの化合物について記載された基である。
任意の式Ｉ’−Ａ、Ｉ’−Ｂ、およびＩ’−Ｃの好ましいＲ３基は、上で式Ｉの化合物について記載された基である。
任意の式Ｉ’−Ａ、Ｉ’−Ｂ、およびＩ’−Ｃの好ましいＱ基は、上で式Ｉの化合物について記載された基である。
任意の式Ｉ’−Ａ、Ｉ’−Ｂ、およびＩ’−Ｃの好ましいＲ２基は、上で式Ｉの化合物について記載された基である。
別の実施形態によると、本発明は、以下の式Ｉ’の化合物に関連する：
任意の式
の好ましい（Ｔ）ｍＲ１基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式
の好ましいＵ基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式
の好ましいＲ３基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式
の好ましいＱ基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式
の好ましいＲ２基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
本発明の別の実施形態は、式Ｉ’’の化合物：
またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、ここで環Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｕ、Ｔ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、先に定義されたようなものである。
従って、本発明は、式Ｉ’’の化合物に関連し、ここで環Ａは、以下に示されるような、ピリジン（Ｉ’’−Ａ）環、ピリミジン（Ｉ’’−Ｂ）環、またはトリアジン（Ｉ’’−Ｃ）環：
または、その薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｕ、Ｔ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、先に定義されるようなものである。
任意の式Ｉ’’−Ａ、Ｉ’’−Ｂ、およびＩ’’−Ｃの好ましい（Ｔ）ｍＲ１基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式Ｉ’’−Ａ、Ｉ’’−Ｂ、およびＩ’’−Ｃの好ましいＵ基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式Ｉ’’−Ａ、Ｉ’’−Ｂ、およびＩ’’−Ｃの好ましいＲ３基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式Ｉ’’−Ａ、Ｉ’’−Ｂ、およびＩ’’−Ｃの好ましいＱ基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式Ｉ’’−Ａ、Ｉ’’−Ｂ、およびＩ’’−Ｃの好ましいＲ２基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
別の実施形態によると、本発明は、式Ｉ’’の以下の化合物に関連する：
任意の式
の好ましい（Ｔ）ｍＲ１基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式
の好ましいＵ基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式
の好ましいＲ３基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式
の好ましいＱ基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式
の好ましいＲ２基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物：
またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、ここで：
Ｚ１およびＺ２は、ＮまたはＣＨからそれぞれ独立に選択され；
Ｔは、飽和Ｃ１−６アルキリデン鎖であるか、または不飽和Ｃ１−６アルキリデン鎖であり、ここで：
この鎖の二つまでのメチレン単位は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−で、独立に置換され；
Ｕは、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＳＯ２−から選択され；
ｍおよびｎは、０もしくは１からそれぞれ独立に選択され；
ｐは、０、１、２、３、もしくは４から選択され；
Ｒ１は、ＲもしくはＡｒから選択され；
各Ｒは、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から、独立に選択され、または；
同一窒素上の二つのＲは、窒素と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択された１〜３のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル環または５〜８員のヘテロアリール環を形成し；
各Ａｒは、６〜１０員環のアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択された、１〜４のヘテロ原子を有する５〜１０員へテロアリール環または、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択された、１〜４のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環から選択された、必要に応じて置換された環であり；
ｙは、０〜６であり；
Ｒ３は、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２、またはＣＮから選択され；
各Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族の、Ａｒ、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され；そして
各Ｒ６は、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｏ、ＯＮ（Ｒ）またはＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）から独立に選択される。
従って、本発明は、式ＩＩの化合物に関連し、ここで、環Ａは、以下に示されるような、ピリジン（ＩＩ−Ａ）環、ピリミジン（ＩＩ−Ｂ）環、またはトリアジン（ＩＩ−Ｃ）環：
または、その薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｔ、Ｕ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、先に定義されるようなものである。
任意の式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｃの好ましいＴｍＲ１基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｃの好ましいＲ３基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｃの好ましいＲ５基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩＩの化合物：
またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、ここで：
Ｚ１およびＺ２は、ＮまたはＣＨからそれぞれ独立に選択され；
ＴおよびＱは、飽和Ｃ１−６アルキリデン鎖、または不飽和Ｃ１−６アルキリデン鎖から独立に選択され、ここで：
この鎖の二つまでのメチレン単位は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−で、独立に置換され；
Ｕは、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＳＯ２−から選択され；
ｍおよびｎは、０もしくは１からそれぞれ独立に選択され；
ｐは、０、１、２、３、もしくは４から選択され；
Ｒ１は、ＲもしくはＡｒから選択され；
各Ｒは、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から、独立に選択され、または；
同一窒素上の二つのＲは、窒素と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択された１〜３のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル環または５〜８員のヘテロアリール環を形成し；
各Ａｒは、６〜１０員アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択された１〜４のヘテロ原子を有する５〜１０員へテロアリール環もしくは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択された、１〜４のヘテロ原子を有する３〜１０ヘテロシクリル環から選択された、必要に応じて置換された環であり；
Ｒ４は、Ｒ、（ＣＨ２）ＷＯＲ、（ＣＨ２）ＷＮ（Ｒ）２または（ＣＨ２）ＷＳＲから選択され、ここで、ｗは、０〜４であり；
ｙは、０〜６であり；
Ｒ３は、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２、またはＣＮから選択され；
各Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族の、Ａｒ、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され；そして
各Ｒ６は、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｏ、ＯＮ（Ｒ）またはＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）から独立に選択される。
従って、本発明は、式ＩＩＩの化合物に関連し、ここで、環Ａは、以下に示すような、ピリジン（ＩＩＩ−Ａ）環、ピリミジン（ＩＩＩ−Ｂ）環、またはトリアジン（ＩＩＩ−Ｃ）環：
または、その薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｔ、Ｕ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、先に定義されるようなものである。
任意の式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、およびＩＩＩ−Ｃの好ましい（Ｔ）ｍＲ１基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、およびＩＩＩ−Ｃの好ましいＵ基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、およびＩＩＩ−Ｃの好ましいＲ３基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、およびＩＩＩ−Ｃの好ましいＲ５基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、およびＩＩＩ−Ｃの好ましいＲ４基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＶの化合物：
またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、ここで：
Ｚ１およびＺ２は、ＮまたはＣＨからそれぞれ独立に選択され；
Ｑは、ＮＲＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＮＲＳＯ２、またはＳＯ２ＮＲから選択され；
Ｔは、飽和Ｃ１−６アルキリデン鎖、または不飽和Ｃ１−６アルキリデン鎖であり、ここで：
この鎖の二つまでのメチレン単位は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−で、独立に置換され；
Ｕは、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＳＯ２−から選択され；
ｍおよびｎは、０もしくは１からそれぞれ独立に選択され；
ｐは、０、１、２、３、もしくは４から選択され；
Ｒ１は、ＲもしくはＡｒから選択され；
各Ｒは、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から、独立に選択されるか、または；
同一窒素上の二つのＲは、窒素と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択された１〜３のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル環または５〜８員のヘテロアリール環を形成し；
各Ａｒは、６〜１０員アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択された１〜４のヘテロ原子を有する５〜１０員のへテロアリール環もしくは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択された、１〜４のヘテロ原子を有する３〜１０ヘテロシクリル環から選択された必要に応じて置換された環であり；
ｙは、０〜６であり；
Ｒ３は、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２、またはＣＮから選択され；
各Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族の、Ａｒ、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され；そして
各Ｒ６は、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｏ、ＯＮ（Ｒ）またはＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）から独立に選択される。
従って、本発明は、式ＩＶの化合物に関連し、ここで、環Ａは、以下に示すような、ピリジン（ＩＶ−Ａ）環、ピリミジン（ＩＶ−Ｂ）環、またはトリアジン（ＩＶ−Ｃ）環：
または、その薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｑ、Ｔ、Ｕ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、先に定義されるようなものである。
任意の式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、およびＩＶ−Ｃの好ましいＱ基は、ＮＲＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲから選択される。より好ましくは、Ｑは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨである。
任意の式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、およびＩＶ−Ｃの好ましいＴｍＲ１基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、およびＩＶ−Ｃの好ましいＲ３基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、およびＩＶ−Ｃの好ましいＲ５基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、およびＩＶ−Ｃのより好ましいＲ５基は、Ｃ５−６シクロアルキル、フェニル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択された１〜２のヘテロ原子を有する５〜９へテロアリール環から選択されるか、もしくは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択された、１〜２のヘテロ原子を有する５〜６員環の複素環から選択される。このようなより好ましいＲ５基の例は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、モルフォリン（ｍｏｒｐｈｌｉｎ）−４−イル、チオモルフォリン−４−イル、イミダゾール、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、またはフェニルであり、ここで各基は、必要に応じて置換される。
別の好ましい実施形態に従って、任意の式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、およびＩＶ−ＣのＲ５基の一つは、フェニルまたは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択された１〜２のヘテロ原子を有する５〜９員へテロアリール環から選択され、そして任意の式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、およびＩＶ−Ｃのその他のＲ５基は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択された１〜２のヘテロ原子を有する５〜６複素環から選択される。任意の式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、およびＩＶ−Ｃのより好ましいＲ５基のうちの一つは、必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリルまたはフラニルから選択され、そして、任意の式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、およびＩＶ−Ｃのその他のＲ５基は、必要に応じて置換されたモルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルから選択される。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｖ’の化合物：
またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、ここで：
Ｚ１、Ｚ２、Ｕ、Ｔ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｑ’、Ｒ１、ＲＸ、Ｒ３、およびＲ６は、前述のようなものである。
従って、本発明は、式Ｖ’の化合物に関連し、ここで、環Ａは、以下に示すような、ピリジン（Ｖ’−Ａ）環、ピリミジン（Ｖ’−Ｂ）環、またはトリアジン（Ｖ’−Ｃ）環：
または、その薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｑ’、Ｔ、Ｕ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ３、ＲＸ、およびＲ６は、先に定義されるようなものである。
任意の式Ｖ’−Ａ、Ｖ’−Ｂ、およびＶ’−Ｃの好ましい（Ｔ）ｍＲ１基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式Ｖ’−Ａ、Ｖ’−Ｂ、およびＶ’−Ｃの好ましいＵ基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式Ｖ’−Ａ、Ｖ’−Ｂ、およびＶ’−Ｃの好ましいＲ３基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式Ｖ’−Ａ、Ｖ’−Ｂ、およびＶ’−Ｃの好ましいＱ’基は、式Ｖの化合物についての前述のものである。
任意の式Ｖ’−Ａ、Ｖ’−Ｂ、およびＶ’−Ｃの好ましいＲＸ基は、式Ｖの化合物についての前述のものである。
本発明の別の実施形態は、式ＶＩの化合物に関連するか：
またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、ここで：
Ｔは、飽和Ｃ１−６アルキリデン鎖、または不飽和Ｃ１−６アルキリデン鎖であり、ここで：
この鎖の二つまでのメチレン単位は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−で、独立に置換され；
各Ｒは、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から、独立に選択されるか、または；
同一窒素上の二つのＲは、窒素と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択された１〜３のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル環または５〜８員のヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ’は、Ｃ１−６脂肪族基から、独立に選択され、ここでこの脂肪族基は、一つのＡｒ基を用いて置換され、そしてハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＮＲＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選択される１〜２の付加的な基を用いて必要に応じて置換され；
Ｕは、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＳＯ２−から選択され；
ｍおよびｎは、０もしくは１からそれぞれ独立に選択され；
ｐは、０、１、２、３、もしくは４から選択され；
Ｒ１は、ＲもしくはＡｒから選択され；
各Ａｒは、６〜１０員のアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択された１〜４のヘテロ原子を有する５〜１０員のへテロアリール環もしくは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択された、１〜４のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環から選択された必要に応じて置換された環であり；
ｙは、０〜６であり；
ＲＸは、−（ＣＨ２）ｙＲ５であり；
Ｒ３は、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２、またはＣＮから選択され；
ｗは、０〜４であり；
各Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族の、Ａｒ、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され；そして
各Ｒ６は、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｏ、ＯＮ（Ｒ）またはＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）から独立に選択される。
従って、本発明は、式ＶＩの化合物に関連し、ここで、環Ａは、以下に示すような、ピリジン（ＶＩ−Ａ）環、ピリミジン（ＶＩ−Ｂ）環、またはトリアジン（ＶＩ−Ｃ）環であるか：
または、その薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｕ、Ｔ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒ３、およびＲ６は、先に定義されるようなものである。
任意の式ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｂ、およびＶＩ−Ｃの好ましい（Ｔ）ｍＲ１基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｂ、およびＶＩ−Ｃの好ましいＵ基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｂ、およびＶＩ−Ｃの好ましいＲ３基は、式Ｉの化合物について上で記載したものである。
任意の式ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｂ、およびＶＩ−Ｃの好ましいＲ’基は、式Ｖの化合物についての前述のものである。
任意の式ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｂ、およびＶＩ−Ｃの好ましいＲＸ基は、式Ｖの化合物についての前述のものである。
式Ｉ’の化合物の例示的な構造を、以下の表１に示す。
化学式Ｉ’’の化合物の例示的な構造を、以下の表２に示す。
（表２．化学式Ｉ’’の化合物）
化学式Ｖ’の化合物の例示的な構造を、以下の表３に示す。
（表３．化学式Ｖ’の化合物）
本発明の化合物は、類似化合物に関して当業者に公知の方法、一般的スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩによって説明される方法、および以下に示される合成実施例によって一般に調製され得る。
（スキームＩ）
試薬および条件：（ａ）Ｍｅ２ＮＣ（ＯＭｅ）２Ｈ、還流、１２時間；（ｂ）ＣＨ３ＣＮ、還流、１２時間；（ｃ）濃ＨＣＩ、還流、１２時間；（ｄ）Ｈ２Ｎ−Ｒ２、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＨＦ、１２時間、室温。
上記スキームＩは、ＱがＣ（Ｏ）ＮＨである場合の本発明の化学式Ｉの調製に使用される一般的合成経路を示す。工程（ａ）において、エナミン中間体２は、１を、Ｍｅ２ＮＣ（ＯＭｅ）２Ｈで、還流で処理することによって調製される。
工程（ｂ）でのピリミジン化合物４の生成は、高温で、エナミン２をグアニジン３で処理することによって達成される。中間体４のシアノ基は、工程（ｃ）に従って加水分解され、カルボン酸５を生成し、それは、次いで、化学式Ｒ２−ＮＨ２の種々のアミンで処理することによって、化学式６のアミド化合物を生成する。化学式Ｒ２−ＮＨ２の種々の広範なアミンが、当該分野で公知の方法によって、カルボン酸５に結合させるのに受け入れられることは、当業者には、明らかである。
（スキームＩＩ）
試薬および条件：（ａ）ＭｅＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、還流；（ｂ）ｍ−クロロ過安息香酸、ＣＨ２Ｃｌ２、；（ｃ）Ｈ２Ｎ−Ｒ２、ＴＨＦ、還流、１２時間。
上記スキームＩＩは、ピリミジン化合物４を調製するための代替的な方法を示し、このピリミジン化合物４は、上記スキームＩで記載される方法を使用する本発明の化合物、および当業者に公知の方法による本発明の化合物を調製するために有用である。
工程（ａ）では、上記スキームＩで記載されるエナミン２は、Ｓ−メチルチオ尿素で環化して、２−チオメチルピリミジン９を生成し、次いで、ｍ−ＣＰＢＡで酸化されてスルホン１０になり得る。スルホニル基は、その後、化学式Ｒ３（Ｕ）ｎ−ＮＨ２のアミンによって置換されて置換アミノピリミジン４を生じ得る。
（スキームＩＩＩ）
試薬および条件：ａ）ｉ．α−ブロモ−２−フェニル酢酸、塩化オキサリル、ｉｉ．モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン；ｂ）ＤＭＦ−ＤＭＡ、１１５℃；ｃ）Ｒ３（Ｕ）ｎ−グアニジン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１１５℃。
上記スキームＩＩＩは、化学式ＩＶの化合物を調製するための一般的な方法を示す。工程（ａ）では、１−（４−アミノ−フェニル）−エタノンを、α−ブロモ−２−フェニル酢酸、塩化オキサリルで処理し、次いで、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、モルホリンで処理することで、化合物１２を生成する。スキームＩＩＩは、工程（ａ）でのα−ブロモ−２−フェニル酢酸およびモルホリンの使用を示すが、当業者は、他のアリール酢酸および複素環基が、化学式ＩＶの種々の化合物を調製するために、工程（ａ）の反応に受け入れられることを理解する。次いで、化合物１２を、１１５℃で、スキームＩの工程（ａ）の様式と実質的に類似した様式で、ＤＭＦ−ＤＭＡで処理することによって、エナミン１３を生成する。エナミン１３をグアニジンで処理し、アミノ−ピリミジン化合物１４を生成する。当業者は、置換グアニジンおよび非置換グアニジンを含む種々のグアニジンが、当該分野で公知の方法を使用して化学式ＩＶの種々の化合物を調製するために、工程（ｃ）における反応に受け入れられることを理解する。
（スキームＩＶ）
試薬および条件：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、８０℃；（ｂ）Ｒ３（Ｕ）ｎ−ＮＨ２、ＤＭＳＯ、１１０℃；（ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、８０℃；および（ｄ）Ｒ２−ＮＨ２、ＰｙＢＯＰ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温。
上記スキームＩＶは、本発明の化合物を調製するための一般的な方法を示し、ここで、環Ａは、ピリジルである。工程（ａ）では、ヨードピリジン誘導体（１５）をボロン酸（１６）で処理してビアリール中間体（１７）を生成する。化合物１７のフルオロ基は、Ｒ３（Ｕ）ｎ−ＮＨ２で置換されてエステル化合物（１８）を生成する。次いで、エステル官能基は、加水分解され、所望のアミンと結合され、化合物（２０）を生成する。当業者は、カルボン酸化合物１９と結合して、本発明の種々の化合物を生成するために、種々のアミンが受け入れ可能であることを理解する。
（スキームＶ）
試薬および条件：（ａ）Ｒ３（Ｕ）ｎ−ＮＨ２、ＴＥＡ、ＤＣＭ、０℃；および（ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、８０℃。
上記スキームＶは、本発明の化合物を調製するための一般的な方法を示し、ここで、環Ａは、トリアジニルである。工程（ａ）では、ジクロロトリアジン化合物（２１）を化学式Ｒ３（Ｕ）ｎ−ＮＨ２のアミンで処理してモノクロロ化合物（２２）を生成する。次いで、このクロロ中間体（２２）を、ボロン酸（１６）で処理して、ビアリール中間体（１７）を生成する。上記の一般的な方法によって、化合物（１７）を使用して、本発明の化合物を調製する。
（スキームＶＩ）
上記スキームＶＩＩは、本発明の化合物を調製するための中間体として有用な２，４，５−トリクロロピリミジンを調製するための一般的な方法を示す。５−クロロウラシルを、オキシ三塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンで処理して、２，４，５−トリクロロピリミジンを生成する。
（スキームＶＩＩ）
試薬および条件：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、８０℃；（ｂ）Ｒ３（Ｕ）ｎ−ＮＨ２、ＤＭＳＯ、１１０℃；（ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、８０℃；および（ｄ） Ｒ２−ＮＨ２、ＰｙＢＯＰ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温。
上記スキームＶＩＩは、本発明のピリミジン化合物を調製するための代替的な方法を示し、ここで、Ｔ（ｍ）Ｒ１は、クロロである。２，４，５−トリクロロピリミジンをボロン酸（１６）で処理し、ビアリール中間体（２６）を生成する。工程（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を、上記一般的スキームに記載される様式と実質的に類似した様式、および本明細書中に示した合成実施例による様式で実施する。
（スキームＶＩＩＩ）
試薬および条件：（ａ）Ｒ２ＮＨ２、ＴＥＡ、ＤＣＭ、室温；（ｂ）ビス（ピナコレート）ジボロン、Ｐｄ（ｐｄｄｆ）２、ＤＭＦ、７０℃；（ｃ）２，４，６−トリクロロピリミジン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＴＨＦ、８０℃；（ｄ）Ｕ（ｎ）Ｒ３ＮＨ２、ＤＭＳＯ、７５℃。
上記スキームＶＩＩＩは、本発明の化合物を調製するための一般的方法を示し、ここで、Ｑは、−ＳＯ２ＮＨ−である。工程（ａ）では、ヨードベンゼンスルホニルクロリド（「ピプシルクロリド（「ｐｉｐｓｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ」）を、Ｒ２ＮＨ２で処理して、スルホンアミド化合物（３１）を生成する。工程（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を、上記一般的スキームに記載される様式と実質的に類似した様式、および本明細書中に示した合成実施例による様式で実施する。
本明細書中に記載した化合物および組成物は一般的に、１つ以上の酵素のプロテインキナーゼ活性の阻害に有用である。キナーゼ構造、機能、および疾患または疾患症状におけるそれらの役割に関するさらなる情報は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｒｅｓｏｕｒｃｅウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｋｉｎａｓｅｓ． ｓｄｓｃ．ｅｄｕ／ｈｔｍｌ／ｉｎｄｅｘ．ｓｈｔｍｌ）で入手可能である。
本明細書中に記載され、そして、本明細書中に記載される方法に対して有用である化合物および組成物によって阻害されるキナーゼの例としては、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＦＬＴ３、ＭＫ２、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＥＫ１、Ｍａｐｋａｐｌ、ＰＤＫ１、ｐ７０ｓ６ｋ、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２、Ａｕｒｏｒａ−３、ｃＭＥＴ、ＩＲＡＫＩ、ＩＲＡＫ２、ＴＥＣ、ＦＧＦ１Ｒ（＝ＦＧＲ−１）、ＦＧＦ２Ｒ（＝ＦＧＲ−２）、ＩＫＫ−１（＝ＩＫＫ−α＝ＣＨＵＫ）、ＩＫＫ−２（＝ＩＫＫ−β）、ＫＩＴ、ＰＫＡ、ＰＫＢ（全てのＰＫＢサブタイプを含む）、ＰＫＣ（全てのＰＫＣサブタイプを含む）、ＲＥＤＫ、ＣＨＫ、ＳＡＰＫ、ＰＩＭ、およびＢＡＲＫ、ならびに、これらのキナーゼの全てのサブタイプが挙げられるが、これらに限定されない。従って、本発明の化合物および組成物はまた、１つ以上の前述のキナーゼに関係する疾患および疾患症状の処置に特に適している。
特定の一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、およびＣＤＫ２の１つ以上のインヒビターであって、従って、この化合物および組成物は、ＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、および／またはＣＤＫ２に関連する疾患または疾患症状を処置するか、またはその重篤度を軽減するために特に有用である。
ＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、および／またはＣＤＫ２のインヒビターとして本発明に使用される化合物の活性は、インビボ、インビトロまたは細胞株中でアッセイされ得る。インビトロアッセイは、活性化されたＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、および／またはＣＤＫ２のリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。代替的なインビトロアッセイは、インヒビターの、ＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、および／またはＣＤＫ２に結合する能力を定量化する。インヒビターの結合は、インヒビター／ＥＲＫ２、インヒビター／ＡＫＴ３、インヒビター／ＧＳＫ３、インヒビター／ｐ７０ｓ６ｋ、インヒビター／ＰＤＫｌ、インヒビター／Ａｕｒｏｒａ−２、インヒビター／ＲＯＣＫ、インヒビター／ＳＲＣ、インヒビター／ＳＹＫ、インヒビター／ＺＡＰ７０、インヒビター／ＪＮＫ３、インヒビター／ＪＡＫ３、インヒビター／ＴＥＣ、インヒビター／ＬＣＫ、インヒビター／ＦＬＴＳ、または、インヒビター／ＣＤＫ２、複合体を結合し、単離する前に、インヒビターを放射標識し、そして、結合した放射標識の量を測定することによって、測定され得る。あるいは、インヒビター結合は、競合実験を行なうことによって測定され得、その実験では、新規のインヒビターを、既知の放射性リガンドに結合したＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、および／またはＣＤＫ２とインキュベートする。ＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、 ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、およびＣＤＫ２キナーゼのインヒビターとして本発明に使用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に示される。
別の実施形態に従うと、本発明は、本発明の化合物、または、薬学的に受容可能なこれらの誘導体、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中、または患者の中で、プロテインキナーゼ、特に、ＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、および／またはＣＤＫ２キナーゼを検出可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために、処方化されることが好ましい。本発明の組成物は、患者に対して、経口投与するために処方化されることが最も好ましい。
用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは、哺乳動物、そして、最も好ましくは、ヒトを意味する。
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」とは、一緒に処方化される化合物の薬理学的活性を無効化しない無毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物に使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「検出可能な阻害」とは、本明細書中で使用される場合、上記組成物、ならびにＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、および／またはＣＤＫ２キナーゼを含有するサンプルと、上記組成物の非存在下での、ＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、および／またはＣＤＫ２キナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、および／またはＣＤＫ２活性における測定可能な変化を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「ＪＮＫ」は、用語「ＪＮＫキナーゼ」および「ＪＮＫファミリーキナーゼ」と相互変換可能に使用される。好ましくは、ＪＮＫとは、ＪＮＫ３キナーゼをいう。
本明細書中で使用される場合、用語「ＪＡＫ」は、用語「ＪＡＫキナーゼ」および「ＪＡＫファミリーキナーゼ」と相互変換可能に使用される。好ましくは、ＪＡＫとは、ＪＡＫ３キナーゼをいう。
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントに投与した際に、本発明の化合物または阻害的に活性な代謝物またはそれらの残基を直接的に、または間接的に供給し得る、本発明の化合物の任意の無毒性塩、エステル、エステルの塩または本発明の化合物の他の誘導体を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「阻害的な活性な代謝物またはそれらの残基」とは、代謝物またはそれらの残基もまた、ＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、および／またはＣＤＫ２キナーゼのインヒビターであることを意味する。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸および塩基から誘導される塩が挙げられる。適切な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸、例えば、シュウ酸は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸添加塩を得る工程における中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
適切な塩基由来の塩としてはアルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃｌ−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の４級化を想定する。水溶性もしくは油溶性、または水分散性もしくは油分散性の生成物が、このような４級化によって入手され得る。
本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻腔に、頬側に、膣に、または移植されたレザバによって、投与され得る。用語「非経口」とは、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射技術または注入技術を含む。好ましくは、この組成物は、経口、腹膜内または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌した注射可能な形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤、湿潤剤および懸濁剤を使用する当該分野で公知の技術に従って処方化され得る。滅菌した注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の内の１つは、水、リンガー溶液および等張な塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した、不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として、好都合に使用される。
この目的について、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性の不揮発性油が、使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、注射可能物の調製に有用であって、そして、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油、ヒマシ油）、特に、それらのポリオキシエチル化された種類である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたはエマルションおよび懸濁液を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方物中で一般的に使用される類似した分散剤）を含有し得る。一般的に使用される他の界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）または薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態の製造に一般的に使用されるバイオアベイラビリティーエンハンサーもまた、目的の処方物に対して使用され得る。
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態で、経口的に投与され得、これらの形態としては、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。経口で使用するための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、乳糖およびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル形態の経口投与に関しては、有用な希釈剤として、乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味剤、香料添加剤または着色剤もまた、添加され得る。
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、その薬剤を適切な非刺激性の賦形剤（それらは、室温では固体であるが、直腸の温度では、液体である）と混合することにより調製され得、従って、薬物を放出するために、直腸中で溶解する。このような材料としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官（眼、皮膚または腸管下部の疾患を含む）を含む場合、局所的に投与され得る。適切な局所的処方物は、これらの領域および器官のそれぞれに対して容易に調製される。
腸管下部に対する局所的適用は、直腸用座薬処方物（上記参照のこと）、または適切な浣腸処方物において達成され得る。局所的経皮的パッチもまた使用され得る。
局所投与に関しては、薬学的に受容可能な組成物は、１種以上のキャリア中に懸濁したかまたは溶解した活性成分を含有する適切な軟膏組成物中に処方され得る。本発明の化合物の局所的投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン化合物、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に受容可能な組成物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切なローションまたはクリーム中に処方化され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼科的使用のために、上記薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨ調整済み滅菌生理食塩水中の微粉懸濁物としてか、または好ましくは、等張性のｐＨ調整済み滅菌生理食塩水中の溶液として、保存剤（例えば、塩化ベンジルアルコニウム）を含んでかまたは含まないかのいずれかの状態で、処方され得る。あるいは、眼科的使用のために、上記薬学的に受容可能な組成物は、軟膏（例えば、ワセリン）中に処方され得る。
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって、投与され得る。そのような組成物は、薬学的処方物の分野において周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールあるいは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティ増強用の吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
より好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に処方される。
単回投与形態の組成物を生成するために上記キャリア材料と組合され得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与様式に依存して、変化する。好ましくは、上記組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量のインヒビターを、これらの組成物を受容する患者に投与し得るように、処方されるべきである。
任意の特定の患者についての具体的投与量および処置レジメンは、種々の要因（使用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食餌、投与回数、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置医の判断、および処置される特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することもまた、理解されるべきである。上記組成物中の本発明の化合物の量はまた、本組成物中の特定の化合物に依存する。
一実施形態によると、本発明は、生物学的サンプル中のプロテインキナーゼ活性を阻害するための方法に関し、この方法は、上記生物学的サンプルを、本発明の化合物または上記化合物を含む組成物と、接触させる工程を包含する。
別の実施形態によると、本発明は、生物学的サンプルにおけるＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、および／またはＣＤＫ２キナーゼの活性を阻害する方法に関し、この方法は、上記生物学的サンプルを、本発明の化合物または上記化合物を含む組成物と、接触させる工程を包含する。
用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られる生検物質またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、糞便、***、涙液、または他の体液もしくはそれらの抽出物が挙げられるが、限定はされない。
生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ、またはＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、および／またはＣＤＫ２キナーゼから選択されるプロテインキナーゼの阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。そのような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的検体保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施形態は、患者におけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、上記患者に、本発明の化合物またはその化合物を含む組成物を、投与する工程を包含する。
別の実施形態によると、本発明は、患者におけるＥＲＫ２、ＡＫＴ３、ＧＳＫ３、ｐ７０ｓ６ｋ、ＰＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＲＯＣＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＪＮＫ３、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＬＣＫ、ＦＬＴ３、および／またはＣＤＫ２キナーゼの活性を阻害する方法に関し、この方法は、上記患者に、本発明の化合物または上記化合物を含む組成物を、投与する工程を包含する。
別の実施形態によると、本発明は、患者におけるＥＲＫ２媒介性疾患またはＥＲＫ２媒介性状態を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
用語「ＥＲＫ媒介性疾患」または「ＥＲＫ媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＥＲＫが一定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＥＲＫが一定の役割を果たすことが公知である１種以上の疾患を処置するかまたはその重篤度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、癌、発作、糖尿病、肝腫、心血管疾患（心臓肥大を含む）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害（喘息を含む）、炎症、神経障害、およびホルモン関連疾患から選択される疾患または状態を処置するかもしくはその重篤度を軽減する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、本発明組成物を投与する工程を包含する。
別の実施形態によると、本発明は、乳癌、卵巣癌、子宮頸部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器管癌、食道癌、咽頭癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化細胞癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、および胆管癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ系障害、ホジキン病、毛様細胞癌、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、***癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ならびに白血病から選択される癌を処置する方法に関する。
別の実施形態は、黒色腫、乳癌、結腸癌、または膵臓癌を、その必要がある患者において処置する方法に関する。
用語「ＡＫＴ媒介性疾患」または「ＡＫＴ媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＡＫＴが一定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＡＫＴが一定の役割を果たすことが公知である１種以上の疾患を処置するかまたはその重篤度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、増殖性障害、癌、および神経変性障害から選択される疾患または状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
用語「ＧＳＫ３媒介性疾患」または「ＧＳＫ３媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＧＳＫ３が一定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＧＳＫ３が一定の役割を果たすことが公知である１種以上の疾患を処置するかまたはその重篤度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、自己免疫疾患、炎症疾患、代謝障害、精神医学的障害、糖尿病、脈管形成障害、タウパチー（ｔａｕｏｐｏｔｈｙ）、神経学的障害もしくは神経変性障害、脊髄損傷、緑内障、禿頭症、または心血管疾患から選択される疾患または状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
別の実施形態によると、本発明は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、頭部外傷に起因する損傷、精神***病、不安、双極性障害、ｔａｕｐｏｔｈｙ、脊髄損傷もしくは末梢神経損傷、心筋梗塞、心筋細胞肥大、緑内障、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、抑鬱、睡眠障害、再灌流／虚血、発作、脈管形成障害、または失明から選択される疾患もしくは状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
好ましい実施形態によると、本発明の方法は、発作を処置するかまたはその重篤度を軽減することに関する。
別の好ましい実施形態によると、本発明の方法は、神経変性障害または神経学的障害を処置するかまたはその重篤度を軽減することに関する。
本発明の別の局面は、雄性患者における***移動度を減少する方法に関し、この方法は、上記患者に、本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
用語「ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性状態」または「ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性疾患」とは、本明細書中で使用される場合、ｐ７０Ｓ６Ｋが一定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性状態」または「ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性疾患」はまた、ｐ７０Ｓ６Ｋインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ｐ７０Ｓ６Ｋが一定の役割を果たすことが公知である１種以上の疾患を処置するかまたはその重篤度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、増殖性障害（例えば、癌および結節硬化症）から選択される疾患または状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
用語「ＰＤＫ１媒介性状態」または「ＰＤＫ１媒介性疾患」とは、本明細書中で使用される場合、ＰＤＫ１が一定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＰＤＫ１媒介性状態」または「ＰＤＫ１媒介性疾患」はまた、ＰＤＫ１インヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態も意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＰＤＫ１が一定の役割を果たすことが公知である１種以上の疾患を処置するかまたはその重篤度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、増殖性障害、および膵臓癌、前立腺癌、または卵巣癌から選択される疾患または状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
用語「Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、Ｔｅｃファミリーキナーゼが一定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、Ｔｅｃファミリーキナーゼが一定の役割を果たすことが公知である１種以上の疾患を処置するかまたはその重篤度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患、および過剰増殖疾患、ならびに免疫学的に媒介される疾患（移植器官もしくは移植組織の拒絶、および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が挙げられる）から選択される疾患または状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
例えば、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼに関係する疾患および状態としては、気道の疾患（可逆性閉塞性気道疾患（気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息、特に慢性喘息または難治性喘息（例えば、遅発性喘息気道過剰応答のような、喘息ならびに気管支を包含する）および気管支炎が挙げられるが、それに限定されない。Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼに関係するさらなる疾患および状態としては、鼻粘膜の炎症により特徴付けられる状態（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、および慢性鼻炎（乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を包含する）；膜鼻炎（クループ性鼻炎、線維性鼻炎および偽膜性鼻炎を包含する）および腺病性鼻炎、季節性鼻炎（神経性鼻炎（枯草熱）および血管運動神経性鼻炎を包含する）、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎が挙げられるが、これらに限定されない）が、挙げられる。
Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼに関連するさらなる疾患および状態としては、骨および関節の疾患（慢性関節リウマチ（におけるパンヌス形成）、セロネガティブ脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病が挙げられる）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症が挙げられるが、これらに限定されない）が、挙げられる。
Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼに関連するさらなる疾患および状態としては、皮膚の疾患および状態（乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加賞、ブドウ膜炎、脱毛症、限局性春季カタルが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。
Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼに関連するさらなる疾患および状態としては、胃腸管の疾患および障害（セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れて影響を有する食物関連アレルギー（例えば、片頭痛、鼻炎、および湿疹）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。
Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼに関連するさらなる疾患および状態としては、他の組織の疾患および障害、ならびに全身性疾患（多発性硬化症、動脈硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、家族性好酸球増加称、過剰ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群、および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成後の再狭窄、腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫）、関節硬化症、および全身性エリテマトーデスが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。
Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼに関連するさらなる疾患および状態としては、同種移植片拒絶（例えば、腎臓移植、心臓移植、肝臓移植、肺移植、骨髄移植、皮膚移植および角膜移植の後の急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶、ならびに慢性対宿主性移植片疾患が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。
別の実施形態によると、本発明は、上記のようなＴｅｃファミリーチロシンキナーゼに関連する疾患または状態のうちの１種以上を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
用語「Ａｕｒｏｒａ媒介性疾患」とは、本明細書中で使用される場合、Ａｕｒｏｒａファミリープロテインキナーゼが一定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態または疾患を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、Ａｕｒｏｒａが一定の役割を果たすことが公知である１種以上の疾患を処置するかまたはその重篤度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、黒色腫、白血病、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸部癌、肺癌、中枢神経系癌、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、白血病、および膀胱癌から選択される癌から選択される、疾患または状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関する。
本発明の別の局面は、患者における癌細胞の有糸***の破壊に関し、これは、上記患者に、本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
別の局面によると、本発明は、患者において癌を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関し、この方法は、本発明の化合物またはその組成物を用いてＡｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２、および／またはＡｕｒｏｒａ−３を阻害することによって、癌細胞の有糸***を破壊する工程を包含する。
用語「ＲＯＣＫ媒介性疾患」または「ＲＯＣＫ媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＲＯＣＫが一定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＲＯＣＫ媒介性疾患」または「ＲＯＣＫ媒介性状態」はまた、ＲＯＣＫインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＲＯＣＫが一定の役割を果たすことが公知である１種以上の疾患を処置するかまたはその重篤度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、高血圧、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、動脈硬化症、痙攣、網膜症、炎症障害、自己免疫障害、ＡＩＤＳ、および骨粗鬆症から選択される疾患または状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
用語「ＳＲＣ媒介性疾患」または「ＳＲＣ媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＳＲＣが一定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＳＲＣ媒介性疾患」または「ＳＲＣ媒介性状態」はまた、ＳＲＣインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＳＲＣが一定の役割を果たすことが公知である１種以上の疾患を処置するかまたはその重篤度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の徴候性処置、およびパジェット病から選択される疾患または状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
用語「ＳＹＫ媒介性疾患」または「ＳＹＫ媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＳＹＫが一定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＳＹＫ媒介性状態」または「ＳＹＫ媒介性疾患」はまた、ＳＹＫインヒビターを用いる処置により軽減される疾患または状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＳＹＫプロテインキナーゼが一定の役割を果たすことが公知である１種以上の疾患を処置するかまたはその重篤度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、アレルギー性障害から選択される疾患または状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
別の実施形態によると、本発明は、喘息を処置するかまたはその重篤度を軽減する必要がある患者において、喘息を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「喘息」は、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息、特に、慢性喘息または難治性喘息（遅発性喘息過剰応答）、ならびに気管支炎を包含する。
用語「ＺＡＰ７０媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＺＡＰ７０が一定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＺＡＰ７０が一定の役割を果たすことが公知である１種以上の疾患を処置するかまたはその重篤度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖性疾患および過剰増殖性疾患、および免疫学的に媒介される疾患から選択される疾患または状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
別の実施形態によると、本発明は、移植器官の拒絶または移植組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、同種移植片拒絶（例えば、腎臓移植、心臓移植、肝臓移植、肺移植、骨髄移植、皮膚移植および角膜移植の後の急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶が挙げられるが、これらに限定されない）、ならびに慢性対宿主性移植片病から選択される疾患または状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関する。
別の実施形態によると、本発明は、鼻粘膜の炎症により特徴付けられる疾患または状態（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎および慢性鼻炎（カゼオース（ｃａｓｅｏｓａ）鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎が挙げられる）、膜性鼻炎（クループ性鼻炎、線維性鼻炎、および偽膜性鼻炎が挙げられる）、ならびに腺病性鼻炎、季節性鼻炎（神経性鼻炎（枯草熱）および血管運動神経性鼻炎が挙げられる）、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症、ならびに特発性間質性肺炎が挙げられる）を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法に関する。
別の実施形態に従って、本発明は、骨および関節の疾患または状態（慢性関節リウマチ、セロネガティブ脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター症候群が挙げられる）、ベーチェット病、シェーグレン症候群ならびに全身性硬化症（におけるパンヌス形成）が挙げられる）を処置するか、またはその重症度を減少させる方法に関する。
別の実施形態に従って、本発明は、皮膚の疾患または状態（乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症および春季カタルが挙げられるが、これらに限定されない）のを処置するか、またはその重症度を減少させる方法に関する。
別の実施形態に従って、本発明は、消化管の疾患または状態（セリック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れて影響を与える食物に関連するアレルギー（例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹）が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するか、またはその重症度を減少させる方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、多発性硬化症、関節硬化症、後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺病、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加症、過剰ＩｇＥ症候群、らい腫、セザリー症候群および特発性血小板減少症紫斑、血管形成後の再狭窄、腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫）から選択される疾患または状態を処置するか、またはその重症度を減少させる方法に関する。
用語「ＦＬＴ３媒介疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＦＬＴ３ファミリーキナーゼが役割を果たすことが公知である任意の疾患または有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施例は、ＦＬＴ３が役割を果たすことが公知である１つ以上の疾患を処置するか、またはその重症度を減少させる方法に関する。詳細には、本発明は、造血性障害、特に、急性骨髄性白血球病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血球病（ＡＰＬ）および急性リンパ球性白血球病（ＡＬＬ）から選択される疾患または状態を処置するか、またはその重症度を減少させる方法に関する。ここで、上記方法は、本発明に従う組成物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する。
用語「ＬＣＫ媒介性疾患」または「ＬＣＫ媒介状態」は、本明細書中に使用される場合、ＬＣＫが、役割を果たすことが公知である任意の疾患状態または他の有害な状態を意味する。用語「ＬＣＫ媒介性疾患」または「ＬＣＫ媒介状態」はまた、ＬＣＫインヒビターでの処理によって軽減される疾患または状態を意味する。従って、本発明の別の実施例は、ＬＣＫが役割を果たすことが公知である１つ以上の疾患を処置するか、またはその重症度を減少させる方法に関する。詳細には、本発明は、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶、アレルギー、慢性関節リウマチおよび白血病）から選択される疾患または状態を処置するか、またはその重症度を減少させる方法に関しており、上記方法は、本発明に従う組成物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する。
別の実施形態に従って、本発明は、患者において、ＪＮＫ媒介性疾患または状態を処置するか、またはその重症度を減少させる方法に関し、この方法は、患者に本発明に従う組成物を投与する工程を包含する。
用語「ＪＮＫ媒介性疾患」または「ＪＮＫ媒介状態」は、本明細書中に使用される場合、ＪＮＫが、役割を果たすことが公知である任意の疾患状態または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＪＮＫが役割を果たすことが公知である１つ以上の疾患を処置するか、またはその重症度を減少させる方法に関する。詳細には、本発明は、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、癌、感染症、神経変性疾患、アレルギー、脳卒中における再灌流／虚血、心臓発作、血管障害、臓器低酸素症、血管肥厚化、心肥大、トロンビン誘導性血小板凝集、ならびにプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関連する状態から選択される疾患または状態を処置するか、またはその重症度を減少させる方法に関しており、上記方法は、本発明に従う組成物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する。
本発明の化合物により処置され得る炎症疾患としては、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギーおよび成人呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物により処置され得る自己免疫疾患としては、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、活動性慢性肺炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬または移植 対 宿主疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物により処置され得る破壊性骨障害としては、骨粗しょう症、変形性関節炎および多発性ミエローマ関連性骨障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物により処置され得る増殖性疾患としては、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性悪性黒色腫、カボジ肉腫、多発性ミエローマおよびＨＴＬＶ−１媒介性腫瘍形成が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物により処置され得る脈学形成性疾患としては、固形腫瘍、眼血管新生、小児血管腫が挙げられる。
本発明の化合物により処置され得る感染症としては、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物により処置され得るウイルス性疾患としては、急性肝炎感染症（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）、ＨＩＶ感染症およびＣＭＶ網膜炎が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物により処置され得る神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癲癇、発作、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷、虚血性脳発作、出血性脳発作、脳虚血または神経変性疾患（外傷、急性低酸素症、虚血またはグルタミン神経毒症状により引き起こされるアポトーシス駆動性神経変性疾患が挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ＪＮＫ媒介性疾患」または「ＪＮＫ媒介状態」にはまた、虚血性／再灌流性脳卒中、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素症、血管肥厚化、心肥大、肝臓虚血、肝疾患、うっ血性心不全、病理的免疫応答（例えば、Ｔ細胞活性化およびトロンビン誘導性血小板凝集により生じる免疫応答）が挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、誘導性炎症誘発性タンパク質の発現を阻害し得る。それゆえ、本発明の化合物により処置され得る他の「ＪＮＫ媒介性疾患」または「ＪＮＫ媒介状態」としては、水腫、痛覚脱失、熱および疼痛（例えば、神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節炎痛）が挙げられる。
別の実施形態に従って、本発明は、患者において、ＪＡＫ媒介性疾患またはＪＡＫ媒介性状態を処置するか、またはその重症度を減少させる方法を提供し、この方法は本発明に従う組成物を患者に投与する工程を包含する。
用語「ＪＡＫ媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＪＡＫファミリーが役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の他の実施形態は、ＬＣＫが役割を果たすことが公知である１つ以上の疾患を処置するか、またはその重症度を減少させることに関する。詳細には、本発明は、免疫応答（例えば、アレルギー性超過敏性反応、１型超過瓶性反応）、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶、移植対宿主疾患、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症）、神経変性障害（例えば、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ））、ならびに固形悪性腫瘍、血液学的悪性腫瘍（例えば、白血病およびリンパ腫）から選択される疾患または状態を処置するか、またはその重症度を減少させる方法に関する。ここで、この方法は、本発明に従う組成物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する。
本発明の化合物はまた、ＣＤＫ２キナーゼのインヒビターとして有用である。従って、これらの化合物は、ＣＤＫ２媒介性疾患またはＣＤＫ２媒介状態を処置するか、またはその重症度を減少させるのに有用である。
用語「ＣＤＫ２媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＣＤＫ２が役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、これらの化合物は、ＣＤＫ２キナーゼの活性化により影響されることが公知である疾患または状態を処置するのに有用である。そのような疾患または状態としては、ウイルス感染、神経変性障害、および胸腺細胞アポトーシスに関連する障害が挙げられる。そのような疾患または状態としてはまた、細胞周期（特にＧ１からＳ期へ進行細胞周期）の調節解除による増殖性障害が挙げられる。
別の実施形態に従って、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を用いてＣＤＫ２を阻害することによって、癌細胞の増殖期への転移をブロックする工程を包含する癌を処置するか、またはその重症度を減少させる方法に関する。
処置されるべき特定の状態または疾患に依存して、そのような状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤はまた、本発明の化合物中に存在し得る。本明細書中で使用される場合、特定の状態または疾患を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態に適切である」として公知である。
例えば、化学療法剤または他の抗増殖性剤は、増殖性疾患または癌を処置するために、本発明の化合物と組み合わせ得る。公知の化学療法剤の例としては、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のインヒビターと組み合わせ得る薬剤の他の例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：アルツハイマー病のための処置物質（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病のための処置物質（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカホン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ペルゴリド、トリへキセフェンチジルおよびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）のための薬剤（例えば、β−インターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、ミトキサントロン）;喘息のための処置物質（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症喘息のための処置物質（例えば、ジプレキサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスペルダル（ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セルクエル（ｓｅｒｏｑｕｅ）およびハロペリゾール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン）；免疫調整剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリウム、ラパミシン、ミコフェノレートモフェティル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびサルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）および抗パーキンソン病剤）；心疾患を処置するための薬剤（β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッカーおよびスタチン）；肝疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬；血管障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子）；ならびに免疫欠損障害を処置するための薬剤（例えば、γ−グロブリン）。
これらのさらなる薬剤は、複数薬物養成法の一部として、組成物を含む化合物と分けて投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物において、本発明の化合物と一緒に混合されて単一の薬物形態の一部となり得る。複数薬物養成法の一部として投与される場合、この２つの活性薬剤は同時に服薬され得るか、続けて服薬され得るか、または一方の薬剤からある期間内に（通常は、一方の薬剤から５時間以内に）投与され得る。
単一の薬物形態を製造するために担体物質と組み合わせられ得る化合物およびさらなる治療剤の両方の量（上記のさらなる治療剤を含むこれらの組成物において）は、処理される宿主および特定の投与形態に依存して変わる。好ましくは、本発明の組成物は、１日あたり１ｋｇ体重あたり０．０１〜１００ｍｇの間の投薬量の式１の化合物が、投与され得るように、処方されるべきである。
さらなる治療剤を含むこれらの組成物において、そのさらなる治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。それゆえ、そのような組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤だけを利用する単一治療において必要とされる量よりも少ない。そのような組成物において、１日あたり１ｋｇ体重あたり０．０１〜１００μｇの間の投薬量のさらなる治療剤が投与され得る。
本発明の組成物に存在するさらなる治療剤の量は、活性薬剤だけとして治療剤を含む組成物において通常投与される量よりも多くはない。好ましくは、現在開示される組成物においてさらなる治療剤の量は、治療的に活性な薬剤だけとしてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の役０％〜１００％の範囲である。
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、義肢、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物中に取り込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄化）を克服されるために用いられてきた。しかしながら、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、凝結形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない影響は、キナーゼインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物を用いてこのデバイスを前もってコーティングすることによって防止され得るか、または軽減され得る。
適切なコーティングおよびコーティングされる移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６号，０２６；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。このコーティングは、代表的には、生物適合性ポリマー物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびそれらの混合物である。このコーティングは、その組成物において徐放特徴を与えるために、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適切なトップコーティングによって、必要に応じてさらに覆われ得る。本発明の化合物を用いてコーティングされる医療デバイスは、本発明の別の実施形態である。
１つ以上のプロテインキナーゼの阻害またはこれらによって軽減された疾患の処置を指向するそれぞれの上述の方法は、好ましくは、上記のように、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物を用いて実行される。さらに好ましくは、上述の方法は、それぞれ式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶ’の好ましい化合物を用いて実行され、最も好ましくは、式Ｉ’’またはＶの化合物を用いて実行される。
本明細書中に記載される本発明を、より完全に理解し得るために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示目的のみのためであり、いかなる様式においても本発明を限定するように解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
（合成実施例）
（実施例１）
３−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−ベンゾニトリル）：３−アセチル−ベンゾニトリル（３６．２ｇ、２４９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（２００ｍｌ、過剰）の混合物を、一晩加熱還流した。この溶媒を減圧下でエバポレートしてオレンジ色固体を得た。この固体をジクロロメタンに溶解して、２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのプラグで濾過した。この濾液を減圧下で濃縮して、オレンジ固体として４２．０ｇ（８４％）の表題化合物を得た。
（実施例２）
（３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル）：３−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−ベンゾニトリル（３０．４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍｌ）溶液に、フェニルグアニジン（２１．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍｌ）溶液をおよびこの混合物を２時間加熱還流した。この溶液を冷まして、得られる固体を濾過してアセトニトリルで洗浄して、表題化合物を得た。
（実施例３）
（３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−４−イル）−安息香酸）：３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（１０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）の懸濁液に、濃塩酸（３０ｍｌ）を加えて、この懸濁液を一晩１００℃で加熱した。出発物質が完全に溶解して、次いで固体が沈殿した。この反応混合物を濾過して、沈殿物をエーテルおよびメタノールで洗浄して、９ｇ（８４％）の表題化合物を得た。
（実施例４）
本発明の一連の化合物を、以下の方法で３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−４−イル）−安息香酸から調製した：３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−４−イル）−安息香酸（１００ｍｇ、３４３μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＥＤＣ（１０５ｍｇ、５４８μｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９０ｍｇ、６６６μｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１７７μｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温にて１時間攪拌した。アミン（３当量）を加えて、反応物を、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、その後、水、ブラインで洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。この有機層を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｏｍａｓｉｌ、１５０×２１ｍｍ、Ｃ８、１０ｍｍ 勾配：１５分間かけて、２０％ＣＨ３ＣＮ−−＞９０％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、所望のアミド生成物を得た。
（実施例５）
（Ｎ−（４−アセチル−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−アセトアミド）：α−ブロモ−２−フェニル酢酸（１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）に、オキサリルクロライド（２ＭのＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ）を加えた。得られる溶液に、１ ＤＭＦ（１０μＬ）を加えた。２時間後、この溶液を濃縮して、トルエン（２×１０ｍＬ）から共沸させて、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に再溶解した。攪拌させた溶液を、４−アミノアセトフェノン（１．０ｇ）で処理した。３０分後、得られる懸濁液を、連続して、ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ）およびモルホリン（２ｍＬ）で処理した。得られる暗溶液を８時間室温にて攪拌して、次いで、回転エバボレーターを介して濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル）により精製して、黄色油状物として２００ｍｇの表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ９．３２（１Ｈ、ｓ）、７．９５（２Ｈ、ｄ）、７．７０（２Ｈ、ｄ）、７．４０（５Ｈ、ｍ）、４．０（１Ｈ、ｓ）、３．８（４Ｈ、ｍ）、２．６０（３Ｈ、ｓ）、２．５５（４Ｈ、ｍ）、ｐｐｍ．ＦＩＡ ＭＡＳＳ：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６）
（Ｎ−｛４−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−アセトアミド（Ｉ’’−１））：化合物Ｉ’’−１を、実施例４に記載される方法と実質的に同様な方法によってＮ−（４−アセチル−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−アセトアミド調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ９．２（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｈ）、８．０（２Ｈ、ｄ）、８．６５（２Ｈ、ｄ）、７．３（５Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．０（１Ｈ、ｍ）、６．９（１Ｈ、ｄ）、６．３２（１Ｈ、ｍ）、３．９５（１Ｈ、ｓ）、３．７０（４Ｈ、ｍ）、２．５０（４Ｈ、ｍ）ｐｐｍ．Ｍ＋ｌ ４８１．３。
（実施例７）
４−［５−クロロ−２−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ベンズアミド（Ｉ”−４０）：５−クロロウラシル（２５ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、乾燥したフラスコ（２５０ｍＬ）中に入れ、そしてオキシ三塩化亜リン酸（１００ｍＬ）を室温にて添加した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、１１０℃にて３日間または反応混合物が均質になるまで加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣を酢酸エチル中に可溶化し、次いで水、ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで粗製生成物を、シリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル、ヘキサン中３％）によって精製して、２５ｇの２，４，５−トリクロロピリミジンを白色液体として得た。構造を、１Ｈ ＮＭＲによって確認した。
フラスコ中に、２，４，５−トリクロロ−ピリミジン（１．３当量、２．６６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、市販の４−カルボキシフェニルボロン酸メチルエステル（１．０当量、２．０２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１当量、１．３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３．０当量、１．４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｎ、５ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃にて２４時間加熱し、次いで酢酸エチル中に溶解し、塩酸（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製生成物を、シリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル、ヘキサン中１０％）によって精製して、１．２１ｇの４−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）安息香酸メチルエステルを白色固体として得た。構造を１Ｈ ＮＭＲによって確認した。
乾燥エタノール（８ｍＬ）中に１．０当量の４−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（１．０当量、１．４１５ｇ、５ｍｍｏｌ）を含むフラスコ中に、（Ｓ）−（＋）−アラニノール（３．０当量、１．１２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２時間加熱し、溶媒をエバポレートし、そして粗製生成物を、シリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル、ヘキサン中２５〜４０％）によって精製して、７８０ｍｇの４−［５−クロロ−２−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−安息香酸メチルエステルを無色オイルとして得た。構造を１Ｈ ＮＭＲによって確認し、そしてＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝３２２．０であった。
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の４−［５−クロロ−２−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル（７８０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３ｍＬ、１Ｎ）を添加した。この溶液を８０℃にて２４時間加熱した。反応混合物のｐＨを、室温において、塩酸（１２Ｎ）の添加により、約３に調整した。次いで、溶媒を減圧下でエバポレートし、そして粗製生成物４−［５−クロロ−２−（ｌ−（Ｓ）−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−安息香酸を、減圧下で乾燥し、そして次の工程においてそのまま使用した。構造をＬＣＭＳによって確認した：ＥＳ＋＝３０８．０、ＥＳ−＝３０６．１。
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−［５−クロロ−２−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−安息香酸（７６０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．２当量、４００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１．３当量、６１７ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．２当量、９５０μＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間の攪拌後、（Ｓ）−（＋）−３−クロロフェニルグリシノール塩酸塩（１．１当量、５６５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、ＨＰＬＣによってモニターした。約２４時間後、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製生成物を、シリカでのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ、酢酸エチル中０〜２％）によって精製して、２３０ｍｇの表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ ＭＨｚ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝４６１、ＥＳ−＝４５９．２。
（実施例８）
Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−［２−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンズアミド（Ｉ”−３６）：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−安息香酸（１．０当量、６６１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．１当量、４６７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．２当量、１．１８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．２当量、７０８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間攪拌し、次いで（Ｓ）−（＋）−３−クロロフェニルグリシノール塩酸塩（１．１当量、７０３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間の攪拌後、溶液を酢酸エチル中に希釈し、そして有機層を重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。粗製物質を、シリカでのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中５％）によって精製して、９．４ｍｇの４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４（ｄ，１Ｈ）、８．０−８．２（ｄｄ，４Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝３６９、ＥＳ−＝３６７．２。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ベンズアミド（１．０当量、２６４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、８００μＬのフッ化水素酸ピリジン錯体を０℃にて添加した。５分後、２００μＬのｔ−ブチルニトリルを添加した。溶液を一晩攪拌し、室温まで温めた。反応を氷／水上でクエンチし、そして水溶液ｎを酢酸エチルで２回抽出し、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートし、そして粗製生成物Ｎ−［１−（３−クロロ−（Ｓ）−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（２−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ベンズアミドを、次の工程で直接用いた。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝３７２．０、ＥＳ−＝３７０．５。
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のＮ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（２−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ベンズアミド（５９ｍｇ、約８０％にて純粋）の溶液に、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール（１０．０当量、１４０μＬ）を添加した。この溶液を８０℃にて３時間加熱し、そして粗製溶液を逆相分取ＨＰＣＬ（シリカ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％）によって精製して、７．０ｍｇのＮ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−［２−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．９−８．３（３ｘｓ、５Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，５Ｈ）、５．２（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、１．５−１．７５（２ｘｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝４４１．２、ＥＳ−＝４３９．１。
（実施例９）
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチルピリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ”−４６）：２−フルオロ−４−ヨード−５−メチル−ピリジン（０．９０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、４−カルボキシメチル−フェニルボロン酸（０．７２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．３０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をスクリューキャップチューブ中で合わせ、そして１．４−ジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。アルゴンを反応混合物を通して発泡させ、次いでこれを密封して、９５℃まで一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して赤色固体を得て、これを、シリカでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中０〜４０％）によって精製して、４−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステルを０．６２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、６６％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：８．０５（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
４−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（０．３１ｇ；１．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＴＨＦ中に溶解した。この溶液に、２ｍＬの水中に溶解した１００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）水酸化リチウム一水和物を添加し、そして反応混合物を一晩攪拌した。６Ｎ ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を濃縮して白色固体を得た。この固体に、３−（Ｓ）−クロロフェニルグリシノール塩酸塩（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして５ｍＬ ＤＭＦ中に溶解した。この反応混合物に、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮してオイルとし、このオイルをシリカでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、４０〜１００％／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）−ベンズアミドを０．４０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、８０％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）。
５００μＬのＤＭＳＯ中に１．０当量のＮ−［１−（３−（Ｓ）−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（２３ｍｇ、６０μＭ）を含むフラスコ中に、１００μＬのシクロプロピルアミンを添加した。この溶液を１１０℃にて３日間攪拌した。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５．１ｍｇのＮ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ ＭＨｚ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．６（ｍ，６Ｈ）、５．２（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，２Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｍ，２Ｈ）、０．７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝４２２．２、ＥＳ−＝４２０．３。
（実施例１０）
Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−［５−フルオロ−２−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンズアミド（Ｉ”３７）：２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４−カルボキシフェニルボロン酸（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ試験管中のジメトキシエタン（２０ｍＬ）中に溶解し、そして６ｍＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３を添加し、続いて８０ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加した。アルゴンを、反応混合物を通して５分間発泡させ、次いで反応混合物を８５℃まで一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して固体とし、この固体をシリカでのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ ５％／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．２２ｇ（０．８７ｍｍｏｌ、２９％の収率）の４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−安息香酸を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ ＭＨｚ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．８５（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，４Ｈ）。
４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−安息香酸（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−（Ｓ）−クロロフェニルグリシノール塩酸塩（０．１０４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で合わせた。この反応混合物に、ＤＩＥＡ（０．４ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温にて３日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮してオイルとし、このオイルをシリカでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、２５〜６５％／ヘキサン）によって精製して、４０ｍｇの４−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［ｌ−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ベンズアミドを０．０１ｍｍｏｌ、２３％の収率で得た。
４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中に溶解し、９０ｍｇの（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オールを添加し、そして反応混合物を８５℃まで３日間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮してオイルとし、このオイルを逆相ＨＰＬＣによって精製して、１５ｍｇのＮ−［１−（３−（Ｓ）−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−［５−フルオロ−２−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンズアミドを黄色固体として、０．０３３ｍｍｏｌ、３３％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ ＭＨｚ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．９（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝４５９．０。
（実施例１１）
４−［５−クロロ−２−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ベンズアミド（Ｉ”−３８）：２，４，５−トリクロロピリミジン（０．４０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および４−カルボキシメチルフェニルボロン酸（０．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ試験管中のジメトキシエタン（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３（３．３ｍＬ、２Ｍ）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを反応混合物を通して５分間発泡し、次いで反応混合物を密封し、そして９０℃まで一晩加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮してオイルとし、このオイルをシリカでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、０〜１５％／ヘキサン）によって精製して、０．３１ｇ（１．１ｍｍｏｌ、５０％の収率）の４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−安息香酸メチルエステルを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）。
４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、０．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌの（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オールを含むエタノール中に溶解し、そして反応混合物を８０℃まで６時間加熱し、次いで室温で一晩静置した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮してオイルとし、このオイルをシリカでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中２０〜６０％）によって精製して、４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−安息香酸メチルエステルを、無色オイルとして、６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、８０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，３Ｈ）。
４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。この溶液に、２ｍＬの水中の４１ｍｇの水酸化リチウム一水和物を添加し、そして反応混合物を３日間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−安息香酸を、白色固体として、６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌで得た。ＬＣＭＳ ＥＳ＋＝３２２．１。
４−［５−クロロ−２−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−安息香酸（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−（Ｓ）−フェニルグリシノール塩酸塩（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で合わせた。この反応混合物に、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮してオイルとし、このオイルをシリカカラム（ＭｅＯＨ、１〜１０％／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、次いで逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、３０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ、３１％の収率）の４−［５−クロロ−２−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ ＭＨｚ（ＭｅＯＨ−ｄ４／ＣＤＣｌ３）：８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、５．２４（ｔ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｄｄ，１Ｈ）、３．７６（ｄｄ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝４７５．０。
（実施例１２）
４−（５−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ベンズアミド（Ｉ”−３９）：４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬシクロプロピルアミンを含むエタノール中に溶解し、そして反応混合物を８０℃まで一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４−（５−クロロ−２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イル）安息香酸メチルエステルを、固体として、９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１００％の収率で得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝３０４．１。
４−（５−クロロ−２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解し、そして水中に溶解した５０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を添加した。反応混合物を５０℃まで５時間加熱し、室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４−（５−クロロ−２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イル）−安息香酸を、黄色固体として、７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、９０％の収率で得た。
４−（５−クロロ−２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イル）−安息香酸、７８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、３−（Ｓ）−クロロフェニルグリシノール塩酸塩（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中で合わせた。この反応混合物に、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮してオイルとし、このオイルをジエチルエーテルで粉砕して、４−（５−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ベンズアミドを、黄色固体として、７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６２％の収率で得た。（ＣＤＣｌ３）：８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，４Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｔ，１Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝４４２．９。
（実施例１３）
４−（５−クロロ−２−イソプロピルアミノ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ベンズアミド（Ｉ”−４４）：５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（２５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−カルボキシメチルフェニルボロン酸（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップ試験管中のジメトキシエタン中に溶解し、そして１．５ｍＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを反応混合物を通して５分間発泡し、チューブを密封し、次いで反応混合物を８５℃まで一晩加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮してオイルを得て、このオイルをシリカでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中０〜１５％）によって精製して、９０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、３４％の収率）の４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｓ，１ＥＩ）、８．１０（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝２５７．９。
４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をスクリューキャップチューブ中のＤＭＳＯ中に溶解し、そして０．５ｍＬのイソプロピルアミンを添加した。このチューブを密封し、そして９０℃まで２日間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮してオイルとし、このオイルをシリカでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、０〜２０％／ヘキサン）によって精製して、７０ｍｇの４−（５−クロロ−２−イソプロピルアミノ−ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステルを、０．２３ｍｍｏｌ、６７％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，６Ｈ）。
４−（５−クロロ−２−イソプロピルアミノピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル、７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌを３ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。この溶液に、１ｍＬの水中の水酸化リチウム一水和物（８２ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を一晩攪拌した。６Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を反応混合物添加し、そしてこの溶液を濃縮して、このカルボン酸を固体として得た。この物質の半分を３−（Ｓ）−クロロフェニルグリシノール塩酸塩（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と合わせ、そして３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。この反応混合物に、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮してオイルとし、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、１２ｍｇの４−（５−クロロ−２−イソプロピルアミノ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ベンズアミドを、０．０２７ｍｍｏｌ、２４％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ ＭＨｚ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；８．０２（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｔ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝４４４．０。
（実施例１４）
Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（５−フルオロ−２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ”−４１）：５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（０．４７８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および４−カルボキシフェニルボロン酸メチルエステル（０．５１６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、続いて２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３を添加し、そして得られた混合物にアルゴンを２分間パージした。得られた混合物を密封し、そして８５℃にて一晩加熱した。１８時間後、反応物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）によって精製して、４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（０．３５ｇ、４６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝２６７。
４ｍＬのＴＨＦ中の４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、４ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．３７８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして室温にて３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出して、あらゆる副産物を除去した。水層を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、そして得られた沈澱物を濾過した。５ｍＬのＤＭＦ中のこれらの固体の懸濁物に、ＥＤＣ（０．２６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２２９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．２３６ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分間攪拌した。（Ｓ）−（＋）−３−クロロフェニルグリシノール（０．３５３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を一晩攪拌した。１８時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製して、４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ベンズアミド（０．１５ｇ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，２Ｈ）、７．９０−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．１８−５．２２（ｍ，１Ｈ）、３．９５−４．００（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝４０６。
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ベンズアミド（０．０３０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（０．２０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして８０℃にて２時間攪拌した。反応物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（５−フルオロ−２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ベンズアミド（０．０２ｇ、６７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．２０−８．２２（ｄ，２Ｈ）、７．８５−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．２０−５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．９５（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．２２（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝４２９。
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ベンズアミド（０．０３０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロピルアミン（０．１００ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして１１０℃にて２時間加熱した。反応物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（２−シクロプロピルアミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−ベンズアミド（０．０１ｇ、３３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＮＭ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．２０−５．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．９８（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝４２７。
（実施例１５）
Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−［５−フルオロ−２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ”−５８）：０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３−メチル−ベンズアミド（０．０１５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（０．０５ｍＬ、０７４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を１１０℃にて２時間加熱した。反応物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４０％の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（０．０１０ｇ、６３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７３０−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｄ，１Ｈ）、５．０９−５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．００−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ＥＳ＋＝４５９。
（実施例１６）
４−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３−メチルベンズアミド（Ｉ”−４５）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、５．３５−５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．１０−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝４７５。
（実施例１７）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−［５−クロロ−２−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［１−（３−（Ｓ）クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｉ”−４７）：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（Ｓ）−クロロフェニルグリシノールＨＣｌ塩（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）および塩化ピプシル（ｐｉｐｓｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６０５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を、室温にて２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏおよびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミドを直接用いた。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてビス（ピナコラト）ジボロン（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃にて１８時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２回）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製生成物ををクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４００ｍｇのＮ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝４３７。
Ｎ２下のＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（３９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロピリミジン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．３５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃にて１８時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体（２７０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝４５８。
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のＮ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ）および（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール（５０μＬ）の溶液を７５℃まで４時間加熱した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１５ｍｇの褐色のオイルを得て、このオイルを分取ＴＬＣによってさらに精製して７ｍｇの４−［５−クロロ−２−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝５１１、ＥＳ−＝５０９。
（実施例１８）
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４−（２−プロピルアミノ−５−メチル−４−フェニル）−ベンズアミド（Ｉ”−６２）：水（５０ｍＬ）中の鉄（１．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．４６ｇ、４６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、メタノール（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．６，ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を、２時間を還流した。形成された固体を、反応混合物が依然として熱いままで、セライトを通して濾過し、次いで、透明な濾液の溶媒を除去した。粗製残渣を水中に再溶解し、酢酸エチルで抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製オイルをシリカゲルで吸着し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５〜５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物３−ブロモ−４−メチルアニリンを淡赤色オイル（４６２ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ３．４２５分。
２−ヨードプロパン（１．２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルアニリン（４６２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗製混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を除去し、そして粗製物をシリカゲルで吸着した。シリカゲル（９９：１〜８０：２０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、生成物Ｎ，Ｎ−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）イソプロピルアミンを淡赤色オイル（１７７ｍｇ）として単離した。ＦＩＡ ＥＳ＋２２８．０、２３０．０。
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−カルボキシフェニルボロン酸（５１７ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−（Ｓ）−フェニルグリシノール塩酸塩（７１３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を除去し、そして粗製オイルを逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−［Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］カルボキシフェニルボロン酸を白色固体（６２０ｍｇ）として得た。ＦＩＡ ＥＳ＋３２０．３、ＥＳ−３１８．０。
Ｎ，Ｎ−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）イソプロピルアミン（８８．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１．５ｍＬ）中に溶解した。次いで、４−［Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］カルボキシフェニルボロン酸（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＬｉＣｌ（４９．６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および２Ｍ溶液のＮａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）を添加した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてバイアルを密封した。反応混合物を８５℃にて一晩加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を除去し、そして粗製オイルを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４−（２−プロピルアミノ−５−メチル−４−フェニル）−ベンズアミドを白色固体（２４．７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ２．５分；ＥＳ＋４２３．２、ＥＳ−４２１．２。１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＭｅＯＨ−ｄ４）；７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、５．２（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｄ，６Ｈ）。
（実施例１９）
４−（５−クロロ−２−エトキシアミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ベンズアミド（Ｉ”−７２）：２ｍＬのＤＭＳＯ中の４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−（Ｓ）−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３−メチル−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（２当量、２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を１１０℃にて５時間攪拌した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６．７ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．４（ｓ，１Ｈ）、７．９−８．０（ｄｄ，４Ｈ）、７．２５−７．４（ｍ，４Ｈ）、５．２（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋＝４４７．０，ＥＳ−＝４４５．１。
（実施例２０）
本発明の化合物を、上記の実施例１〜１９に記載される方法、スキームＩ〜ＶＩＩＩに示される方法と実質的に類似の方法によって、そして当業者に公知の方法によって調製した。これらの化合物についての特徴付けデータを、以下の表４にまとめ、そしてＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲのデータを含む。他に指定しない限り、１Ｈ ＮＭＲデータを、ＣＤＣｌ３中で５００ＭＨｚにおいて得て、そして全ての報告された化学シフトはｐｐｍである。
本明細書中で用いられる場合、用語「Ｒｔ」とは、他に示さない限り、以下のＨＰＬＣ法を用いてその化合物について得られた保持時間（分）をいう：
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ ＡＱ、３×１００ｍｍ、Ｃ１８、５ｍｍ；
勾配：１０％ ＣＨ３ＣＮ−−＞９０％ ＣＨ３ＣＮ、８分間にわたる。
ＨＰＬＣ法Ｂは、Ｒｔ値とともに表示される場合、勾配が１５％ ＣＨ３ＣＮ−−＞９０％ ＣＨ３ＣＮである上記のＨＰＬＣ法に対応する。化合物番号は、表１、表２および表３に列挙する化合物番号に対応する。
（実施例２１）
（ＪＮＫ３阻害アッセイ）
化合物を、分光光度滴定共役−酵素アッセイによってＪＮＫ３の阻害についてアッセイした。このアッセイでは、固定した濃度の活性化ＪＮＫ３（１０ｎＭ）を、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬ乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭ ＥＧＦレセプターペプチドを含む０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ ７．５）を含む緩衝液中で、ＤＭＳＯ中に溶解した種々の濃度の潜在的インヒビターとともに３０℃にて１０分間インキュベートした。ＥＧＦレセプターペプチドは、ＪＮＫ３触媒キナーゼ反応中でホスホリルアクセプターである。反応を、１０μＭ ＡＴＰの添加によって開始した。そしてアッセイプレートを分光光度計のアッセイプレート区画中に挿入し、これを３０℃にて維持した。３４０ｎｍでの吸光度の減少を、時間の関数としてモニタリングした。インヒビター濃度の関数としての速度のデータを、競合阻害反応速度モデルに適合させて、Ｋｉを決定した。
本発明の化合物は、ＪＮＫ３を阻害することが見出された。
（実施例２２）
（ＣＤＫ−２阻害アッセイ）
化合物を、標準共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７，２２４９）を用いて、ＣＤＫ−２を阻害する能力について以下の様式でスクリーニングした。
アッセイのために、０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、３００ｍＭ ＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼ、１００ｍＭ ＡＴＰ、および１００μＭペプチド（ＭＡＨＨＨＲＳＰＲＫＲＡＫＫＫ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を含むストック緩衝液溶液を、３０μＭの最終濃度になるように、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液に添加した。得られた混合物を、３０℃にて１０分間インキュベートした。
反応を、１０μＬのＣＤＫ−２／サイクリンＡストック溶液の添加によって開始して、アッセイにおいて２５ｎＭの最終濃度を得た。反応速度を、３４０ｎｍでの吸光度を、ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて３０℃での５分間の読取時間にわたってモニタリングすることによって得た。Ｋｉ値を、速度データから、インヒビター濃度の関数として決定した。
本発明の化合物は、ＣＤＫ２を阻害することが見出された。
（実施例２３）
（ＪＡＫ阻害アッセイ）
ＪＡＫの化合物阻害を、以下の様式で、Ｇ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，第１０巻，５７５−５７９頁によって記載された方法によってアッセイした。４℃においてポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１を用いて予めコーティングして、リン酸緩衝化生理食塩水０．０５％およびＴｗｅｅｎ（ＰＢＳＴ）で洗浄したＭａｘｉｓｏｒｂプレート中に、２μＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、およびＤＭＳＯ中の化合物溶液を添加した。ＪＡＫ酵素を用いて反応を開始し、そしてプレートを３０℃にて６０分間インキュベートした。次いで、このプレートをＰＢＳＴで洗浄し、１００μＬ ＨＲＰ結合体化４Ｇ１０抗体を添加し、そしてこのプレートを３０℃にて９０分間インキュベートした。このプレートをＰＢＳＴで再度洗浄し、１００μＬ ＴＭＢ溶液を添加し、そしてこのプレートを３０℃にてさらに３０分間インキュベートした。硫酸（１００μＬの１Ｍ）を添加して反応を停止させ、そしてこのプレートを４５０ｎｍにおいて読み取って、ＩＣ５０値を決定するための分析のための光学密度を得た。本発明の化合物は、ＪＡＫ３を阻害することが示された。
（実施例２４）
（ＥＲＫ２阻害アッセイ）
化合物を、分光光度滴定共役−酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）によってＥＲＫ２の阻害についてアッセイした。このアッセイでは、固定した濃度の活性化ＥＲＫ２（１０ｎＭ）を、ＤＭＳＯ（２．５％）中の種々の濃度の本発明の化合物とともに、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭエルクチド（ｅｒｋｔｉｄｅ）ペプチドを含む０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ ７．５）中で３０℃にて１０分間インキュベートした。６５μＭ ＡＴＰの添加によって反応を開始した。３４０ｎＭにおける吸光度の減少速度をモニタリングした。Ｋｉ値を速度データから、インヒビター濃度の関数として決定した。
本発明の化合物は、ＥＲＫ２を阻害することが見出された。
（実施例２５）
（ＥＲＫ２阻害：細胞増殖アッセイ）
化合物を、細胞増殖アッセイによってＥＲＫ２の阻害についてアッセイし得る。このアッセイでは、完全培地を、１０％ウシ胎児血清およびペニシリン／ストレプトマイシン溶液をＲＰＭＩ １６４０培地（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に添加することにより調製する。結腸癌細胞（ＨＴ−２９細胞株）を９６ウェルプレートの８４個のウェルの各々に、１０，０００細胞／ウェル／１５０μＬの播種密度で添加する。細胞を、３７℃にて２時間インキュベートすることにより、このプレートに付着させる。試験化合物の溶液を、系列希釈によって完全培地中で調製して、以下の濃度を得る：２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、および０．０８μＭ。試験化合物溶液（５０μＬ）を、７２個の細胞含有ウェルの各々に添加する。残りの１２個の細胞含有ウェルに、完全培地（２００μＬ）のみを添加して、コントロール群を形成して、最大増殖を測定する。残りの１２個の空のウェルに、完全培地を添加して、ビヒクルコントロール群を形成して、バックグラウンドを測定する。プレートを、３７℃にて３日間インキュベートする。３Ｈ−チミジン（１ｍＣｉ／ｍＬ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）のストック溶液を、ＲＰＭＩ培地中に２０μＣｉ／ｍＬに希釈し、次いで２０μＬのこの溶液を各ウェルに添加する。このプレートを、３７℃にて８時間さらにインキュベートし、次いで収集し、そして液体シンチレーションカウンターを用いて３Ｈ−チミジン取り込みについて分析する。
（実施例２６）
（ＥＲＫ１阻害アッセイ）
化合物を、分光光度滴定共役−酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７，２２４９）によってＥＲＫ１の阻害についてアッセイする。このアッセイでは、固定した濃度の活性化ＥＲＫ１（２０ｎＭ）を、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼ、１０μｇ／ｍＬ乳酸デヒドロゲナーゼ、および１５０μＭエルクチド（ｅｒｋｔｉｄｅ）ペプチドを含む０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．６）中で、ＤＭＳＯ（２．０％）中の種々の濃度の化合物とともに、３０℃にて１０分間インキュベートする。１４０μＭ ＡＴＰ（２０μＬ）の添加によってこの反応を開始する。３４０ｎＭでの吸光度の減少速度をモニタリングする。このＫｉを、速度データから、インヒビター濃度の関数として評価する。
（実施例２７）
（ＡＫＴ−３阻害アッセイ）
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８ ７，２２４９）を用いて、ＡＫＴを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイを、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび３％ ＤＭＳＯの混合物中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、１７０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイを、３０℃および４５ｎＭ ＡＫＴにおいて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
ＡＫＴ、ＤＴＴおよび目的の試験化合物を除く、上記に列挙した試薬の全てを含むアッセイストック緩衝液溶液を調製した。５５μｌのストック溶液を９６ウェルプレート中に配置し、続いて本発明の化合物を含む２μｌの１ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液を添加した（最終化合物濃度３０μＭ）。このプレートを、３０℃にて約１０分間予備インキュベートし、そして１０μｌの酵素（最終濃度４５ｎＭ）および１ｍＭ ＤＴＴの添加によって、反応を開始した。反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて、１５分間の読取時間にわたって３０℃にて得た。試験化合物を含まずアッセイ混合物およびＤＭＳＯを含む標準のウェルに対して５０％よりも高い阻害を示す化合物を滴定して、ＩＣ５０値を決定した。
本発明の化合物は、ＡＫＴ３を阻害することが見出された。
（実施例２８）
（Ａｕｒｏｒａ−２阻害アッセイ）
化合物を、標準的共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）を用いて、Ａｕｒｏｒａ−２を阻害するそれらの能力について、以下の様式でスクリーニングする。
０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、３００ｍＭ ＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼ、４０ｍＭ ＡＴＰ、および８００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を含むアッセイストック緩衝液溶液に、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を添加して、３０μＭの最終濃度にする。得られた混合物を、３０℃にて１０分間インキュベートする。１０μｌのＡｕｒｏｒａ−２ストック溶液を添加してこのアッセイにおいて７０ｎＭの最終濃度とすることにより、反応を開始する。反応の速度を、３４０ｎｍでの吸光度を、ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて、５分間の読取時間にわたって３０℃にてモニタリングすることにより得る。Ｋｉ値を、速度データから、インヒビター濃度の関数として決定する。
（実施例２９）
（ｃ−ＫＩＴ阻害アッセイ）
化合物を、放射性フィルター結合アッセイを用いて、ｃ−ＫＩＴ活性を阻害するそれらの能力についてスクリーニングする。このアッセイは、基質ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１（ｐＥ４Ｙ）への３３Ｐ取り込みをモニタリングする。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡおよび２．５％ ＤＭＳＯを含む溶液中で実施する。このアッセイにおける最終基質濃度は、７００μＭ ＡＴＰおよび０．５ｍｇ／ｍＬ ｐＥ４Ｙ（両方とも、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから）である。化合物の最終濃度は、一般に、０．０１μＭと５μＭとの間である。代表的に、１２点滴定を、試験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから系列希釈物を調製することにより実施する。反応を、室温にて実施する。
２つのアッセイ溶液を調製する。溶液１は、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ ｐＥ４Ｙおよび１．４ｍＭ ＡＴＰ（各反応に対して０．５μＣｉの[γ−３３Ｐ]ＡＴＰを含んでいる）を含有する。溶液２は、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ ＢＳＡおよび２５ｎＭ ｃ−ＫＩＴを含有する。アッセイを、９６ウェルプレート上で、３３μＬの溶液１と１．６５μＬの試験化合物とを混合することによって実行する。反応を、３３μＬの溶液２で開始させる。室温にて２０分間のインキュベートの後、反応を、０．２ｍＭのＡＴＰを含む１０％ ＴＣＡ（５０μＬ）で停止させる。次いで、すべての反応容積を、フィルタープレートに転写し、そしてＴＯＭＴＥＣ（Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）製のＨａｒｖｅｓｔｅｒ９６００により、５％ ＴＣＡで洗浄する。ｐＥ４ｙへの３３Ｐ取り込みの量を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）によって分析する。そのデータを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してフィッティングし、ＩＣ５０またはＫｉを得る。
（実施例３０）
（ＦＬＴ−３阻害アッセイ）
化合物を、放射測定フィルター結合アッセイを使用して、ＦＬＴ−３活性を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。このアッセイは、基質のポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１（ｐＥ４Ｙ）への３３Ｐ取り込みをモニターする。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡおよび２．５％ ＤＭＳＯを含有する溶液中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、９０μＭ ＡＴＰおよび０．５ｍｇ／ｍｌ ｐＥ４Ｙ（いずれも、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ製）であった。本発明の化合物の最終濃度は、一般的には、０．０１μＭ〜５μＭとの間である。代表的には、試験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから段階希釈液を調製することによって、１２点滴定を行った。反応を室温で行った。
２つのアッセイ溶液を調製した。溶液１は、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ ｐＥ４Ｙおよび１８０μＭ ＡＴＰ（各反応に対して０．３μＣｉの[γ−３３Ｐ]ＡＴＰを含んでいる）を含有する。溶液２は、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ ＢＳＡおよび３ｎＭ ＦＬＴ−３を含有する。アッセイを、９６ウェルプレート上で、各５０μｌの溶液１と２．５ｍｌの本発明の化合物とを混合することによって実行した。反応を、溶液２で開始させた。室温にて２０分間のインキュベートの後、反応を、０．４ｍＭのＡＴＰを含む２０％ ＴＣＡ（５０μｌ）で停止させた。次いで、すべての反応容積を、フィルタープレートに転写し、そしてＴＯＭＴＥＣ（Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）製のＨａｒｖｅｓｔｅｒ９６００により、５％ ＴＣＡで洗浄した。ｐＥ４ｙへの３３Ｐ取り込みの量を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）によって分析した。そのデータを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してフィッティングし、ＩＣ５０またはＫｉを得た。
本発明の化合物がＦＬＴ３を阻害することが見出された。
（実施例３１）
（ＧＳＫ−３阻害アッセイ）
本発明の化合物を、標準的な連結酵素系（ｃｏｕｐｌｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ｓｙｓｔｅｍ）（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８、７、２２４９）を使用して、ＧＳＫ−３β（ＡＡ １−４２０）活性を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯを含有する溶液中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、２０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応を、３０℃の温度および２０ｎＭ ＧＳＫ−３βにて行った。連結酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルベート、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
アッセイストック緩衝溶液を、ＡＴＰおよび本発明の試験化合物を除いて上記に列挙したすべての試薬を含んで調製した。このアッセイストック緩衝溶液（１７５μｌ）を、９６ウェルプレート中で、０．００２μＭ〜３０μＭにわたる最終濃度で本発明の試験化合物（５μｌ）と共に、３０℃の温度で１０分間インキュベートした。代表的には、娘プレートにおいて、ＤＭＳＯを用いて（１０ｍＭの化合物ストックから）本発明の試験化合物の段階希釈液を調製することによって、１２点滴定を行った。２０μｌのＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）の添加によって、反応を開始させた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、３０℃の温度で１０分間にわたり反応速度を得た。その速度データから、インヒビター濃度の関数としてＫｉ値を決定した。
本発明の化合物が、ＧＳＫ３を阻害することが見出された。
（実施例３２）
（ＭＫ２阻害アッセイ）
化合物を、標準的な連結酵素系（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８、７、２２４９）を使用して、ＭＫ２活性を阻害するそれらの能力についてスクリーニングする。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯを含有する溶液中で行う。アッセイの最終基質濃度は、３０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）である。反応を、３０℃の温度および３０ｎＭ ＭＫ２にて行う。連結酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルベート、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼである。
アッセイストック緩衝溶液を、ＡＴＰおよび本発明の試験化合物を除いて上記に列挙したすべての試薬を含んで調製する。このアッセイストック緩衝溶液（１７５μｌ）を、９６ウェルプレート中で、０．００１４μＭ〜３０μＭにわたる最終濃度で本発明の試験化合物（５μｌ）と共に、３０℃の温度で１０分間インキュベートする。代表的には、娘プレートにおいて、ＤＭＳＯを用いて（１０ｍＭの化合物ストックから）本発明の試験化合物の段階希釈液を調製することによって、１２点滴定を行う。２０μｌのＡＴＰ（最終濃度３０μＭ）の添加によって、反応を開始させる。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、３０℃の温度で１０分間にわたり反応速度を得る。その速度データから、インヒビター濃度の関数としてＫｉ値を決定する。
（実施例３３）
（ＰＤＫ−１阻害アッセイ）
化合物を、放射活性リン酸取り込みアッセイ（ＰｉｔｔおよびＬｅｅ、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．１９９６、１、４７）を使用して、ＰＤＫ−１を阻害するそれらの能力についてスクリーニングする。アッセイを、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行う。アッセイにおける最終基質濃度は、４０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および６５μＭペプチド（ＰＤＫｔｉｄｅ，Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｌａｋｅ Ｐｌａｃｉｄ，ＮＹ）である。アッセイを、約２７．５ｎＣｉ／μｌの[γ−３２Ｐ]ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）の存在下で、３０℃の温度および２５ｎＭ ＰＤＫ−１にて行う。アッセイストック緩衝溶液を、ＡＴＰおよび本発明の試験化合物を除いて上記に列挙したすべての試薬を含んで調製する。１５μｌのストック溶液を、９６ウェルプレート中に配置し、次いで、本発明の試験化合物を含む０．５ｍＭ ＤＭＳＯストック（１μｌ）（最終化合物濃度２５μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度５％）を添加する。このプレートを３０℃で１０分間プレインキュベートし、そして４μｌ ＡＴＰ（最終濃度４０μＭ）の添加によって反応を開始させる。
１０分後、１００μｌ １００ｍＭリン酸、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０の添加によって、反応を停止させる。ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、反応混合物（１００μｌ）の添加前に、１００μｌ １００ｍＭリン酸、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０で前処理する。洗浄工程（４×２００μｌ １００ｍＭリン酸、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０）の前に、スポットを放置して、少なくとも５分間浸漬させる。乾燥後、シンチレーション計数（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄシンチレーションカウンター、Ｗａｌｌａｃ）の前に、２０μｌオプチファーゼ（Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ）「スーパーミックス」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を、ウェルに加える。アッセイ混合物とＤＭＳＯとを含み、試験化合物を含まない標準的なウェルに対して５０％より大きい阻害を示す化合物を滴定して、ＩＣ５０値を決定する。
（実施例３４）
（ＰＩＭ−１阻害アッセイ）
化合物を、標準的な連結酵素系（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８、７、２２４９）を使用して、ＰＩＭ−１を阻害するそれらの能力についてスクリーニングする。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、２０μｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび１．５％ ＤＭＳＯ中で行う。アッセイにおける最終基質濃度は、１２０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）である。アッセイを、３０℃の温度および５０ｎＭ ＰＩＭ−１にて行う。連結酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルベート、３５０μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼである。
アッセイストック緩衝溶液を、ＰＩＭ−１、ＤＴＴ、ＢＳＡおよび本発明の試験化合物を除いて上記に列挙したすべての試薬を含んで調製する。５６μｌの試験反応物を、３８４ウェルプレート中に配置し、次いで、試験化合物を含む２ｍＭ ＤＭＳＯストック（１μｌ）（最終化合物濃度３０μＭ）を添加する。このプレートを、３０℃で約１０分間プレインキュベートし、そしてＤＴＴ中の酵素（１０μｌ）およびＢＳＡ（最終濃度：５０ｎＭ ＰＩＭ−１、１ｍＭ ＤＴＴ、および２０μｇ／ｍｌ ＢＳＡ）の添加によって、反応を開始させる。ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、３０℃にて５分間の読み取り時間にわたり反応速度を得る。ＤＭＳＯを含むが化合物を含まない標準的なウェルに対して、５０％より大きい阻害を示す試験化合物を滴定し、そして同様のプロトコルを使用してＩＣ５０を決定する。
（実施例３５）
（ＰＫＡ阻害アッセイ）
化合物を、標準的な連結酵素系（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ、１９９８、７、２２４９）を使用して、ＰＫＡを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイを、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび３％ ＤＭＳＯの混合物中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、５０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および８０μＭペプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイを、３０℃の温度および１８ｎＭ ＰＫＡにて行った。連結酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルベート、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
アッセイストック緩衝溶液を、ＡＴＰおよび本発明の試験化合物を除いて上記に列挙したすべての試薬を含んで調製した。５５μｌのストック溶液を、９６ウェルプレート中に配置し、次いで、本発明の試験化合物の段階希釈液（代表的には、５μＭの最終濃度から始める）を含むＤＭＳＯストック（２μｌ）を添加した。このプレートを、３０℃で１０分間プレインキュベートし、そして５μｌのＡＴＰ（最終濃度５０μＭ）の添加によって反応を開始させた。反応初速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて、１５分間の時間経過にわたって決定した。ＩＣ５０およびＫｉデータを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ａ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、非線形回帰分析から算出した。
本発明の化合物が、ＰＫＡのインヒビターであることが見出された。
（実施例３６）
（ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害アッセイ）
化合物を、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙでの放射活性リン酸取り込みアッセイ（ＰｉｔｔおよびＬｅｅ、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．１９９６、１、４７）を使用して、ｐ７０Ｓ６Ｋを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイを、８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、０．２ｍＭ ＥＤＴＡの混合物中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、１５μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および１００μＭペプチド（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｌｔｄ．，Ｄｕｎｄｅｅ，ＵＫ）であった。アッセイを、３０℃の温度およびｐ７０Ｓ６Ｋ（５−１０ｍＵ、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｌｔｄ．，Ｄｕｎｄｅｅ，ＵＫ）および[γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）にて行った。アッセイストック緩衝溶液を、ＡＴＰおよび本発明の試験化合物を除いて上記で列挙したすべての試薬を含んで調製した。１５μｌのストック溶液を、９６ウェルプレート中に配置し、次いで、本発明の試験化合物を含む４０μＭのＤＭＳＯストック（１μｌ）または８μＭのＤＭＳＯストック（１μｌ）（それぞれ、最終化合物濃度２μＭまたは０．４μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度５％）を二連で添加した。このプレートを３０℃で約１０分間プレインキュベートし、そして４μｌ ＡＴＰ（最終濃度１５μＭ）の添加によって反応を開始させた。
１０分後、３％リン酸溶液（５μｌ）の添加によって、反応を停止させた。ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、反応混合物（２０μｌ）の添加前に、１００μｌ １００ｍＭリン酸、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０で前処理した。洗浄工程（４×２００μｌ １００ｍＭリン酸、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０）の前に、スポットを放置して、少なくとも５分間浸漬させた。乾燥後、シンチレーション計数（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄシンチレーションカウンター、Ｗａｌｌａｃ）の前に、２０μｌオプチファーゼ「スーパーミックス」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を、ウェルに加えた。
本発明の化合物が、ｐ７０ｓ６ｋを阻害することが見出された。
（実施例３７）
（ＲＯＣＫ阻害アッセイ）
本発明の化合物を、標準的な連結酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８、７、２２４９）を使用して、ＲＯＣＫを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯ中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、１３μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイを、３０℃の温度および２００ｎＭ ＲＯＣＫにて行った。連結酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルベート、４００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
アッセイストック緩衝溶液を、ＲＯＣＫ、ＤＴＴおよび本発明の目的の試験化合物を除いて上記で列挙したすべての試薬を含んで調製した。５６μｌの試験反応物を、３８４ウェルプレート中に配置し、次いで、本発明の試験化合物を含む２ｍＭ ＤＭＳＯストック（１μｌ）（最終化合物濃度３０μＭ）を添加した。このプレートを、３０℃で約１０分間プレインキュベートし、そして１０μｌの酵素（最終濃度１００ｎＭ）の添加によって反応を開始させた。ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、３０℃にて５分間の読み取り時間にわたって反応速度を得た。ＤＭＳＯを含むが化合物を含まない標準的なウェルに対して、５０％より大きい阻害を示す化合物を滴定し、そして同様のプロトコルを使用してＩＣ５０を決定した。
本発明の化合物が、ＲＯＣＫのインヒビターであることが見出された。
（実施例３８）
（ＳＲＣ阻害アッセイ）
本発明の化合物を、放射能ベースのアッセイまたは分光光度アッセイのいずれかを使用して、ヒトＳｒｃキナーゼのインヒビターとして評価した。
（Ｓｒｃ阻害アッセイＡ：放射能ベースのアッセイ）
本発明の化合物を、バキュロウイルス細胞から発現されかつ精製される完全長組換えヒトＳｒｃキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製、カタログ番号１４−１１７）のインヒビターとしてアッセイした。Ｓｒｃキナーゼ活性を、ＡＴＰからチロシンのランダムポリＧｌｕ−Ｔｙｒポリマー基質の組成物（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１）（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ−０２７５）への、３３Ｐの取り込みによってモニターした。アッセイ成分の最終濃度は：０．０５Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１０ｎＭ ＡＴＰ（１回の反応当たり１〜２μＣｉ ３３Ｐ−ＡＴＰ）、５ｍｇ／ｍｌポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および１〜２単位の組換えヒトＳｒｃキナーゼであった。代表的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除くすべての反応成分を予め混合し、そしてアッセイプレートウェルにアリコートした。本発明の化合物を、ＤＭＳＯに溶解させ、そしてウェルに添加して２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。このアッセイプレートを、３３Ｐ−ＡＴＰとの反応を開始する前に、３０℃で１０分間インキュベートした。反応の２０分後、２０ｍＭ Ｎａ３ＰＯ４を含む１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（１５０μｌ）で、反応をクエンチした。次いで、クエンチしたサンプルを、フィルタープレート真空マニホールド上に取り付けた９６ウェルフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ、ＵＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｆ Ｇｌａｓｓ Ｆｉｂｅｒ Ｆｉｌｔｅｒ、カタログ番号７７００−３３１０）に転写した。フィルタープレートを、２０ｍＭ Ｎａ３ＰＯ４を含む１０％ＴＣＡで４回洗浄し、次いで、メタノールで４回洗浄した。次いで、２００μｌのシンチレーション流体を、各々のウェルに加えた。このプレートを封着し、そしてＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター上で、フィルターに関連する放射能を定量する。取り込まれた放射能を、本発明の化合物濃度の関数としてプロットした。このデータを、競合阻害動力学モデルにフィッティングして、本発明の化合物についてのＫｉ値を得た。
（Ｓｒｃ阻害アッセイＢ：分光光度アッセイ）
ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質のヒト組換えＳｒｃキナーゼ触媒リン酸化によって、ＡＴＰから生成されたＡＤＰを、連結酵素系（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．、１９９８、７、２２４９）を使用して定量した。このアッセイにおいて、キナーゼ反応で生成されたＡＤＰ分子ごとに、１分子のＮＡＤＨがＮＡＤに酸化された。ＮＡＤＨの消失は、３４０ｎｍで都合良く起こった。
アッセイ成分の最終濃度は：０．０２５Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および２５ｎＭの組換えヒトＳｒｃキナーゼであった。連結酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルベート、２００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
代表的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除くすべての反応成分を予め混合し、そしてアッセイプレートウェルにアリコートした。ＤＭＳＯに溶解させた本発明の化合物をウェルに添加して、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。このアッセイプレートを、１００μＭ ＡＴＰとの反応を開始する前に、３０℃で１０分間インキュベートした。３４０ｎｍでの吸光度の経時変化を、分子デバイスプレートリーダー上でモニターした。このデータを、競合阻害動力学モデルにフィッティングして、本発明の化合物についてのＫｉ値を得た。
本発明の化合物が、ＳＲＣのインヒビターであることが見出された。
（実施例３９）
（ＳＹＫ阻害アッセイ）
化合物を、標準的な連結酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８、７、２２４９）を使用して、ＳＹＫを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯ中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、２００μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）および４μＭポリＧｌｙ−Ｔｙｒペプチド（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）であった。アッセイを、３０℃の温度および２００ｎＭ ＳＹＫにて行った。連結酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルベート、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
アッセイストック緩衝溶液を、ＳＹＫ、ＤＴＴおよび本発明の目的の化合物を除いて上記に列挙したすべての化合物を含んで調製した。５６μｌの試験反応物を９６ウェルプレート中に配置し、次いで、本発明の試験化合物を含む２ｍＭ ＤＭＳＯストック（１μｌ）（最終化合物濃度３０μＭ）を添加した。このプレートを、３０℃で約１０分間プレインキュベートし、そして１０μｌの酵素（最終濃度２５ｎＭ）の添加によって反応を開始させた。ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、３０℃にて５分間の読み取り時間にわたって反応速度を得、そして本発明の化合物についてのＫｉ値を標準的な方法に従って決定した。
本発明の化合物が、ＳＹＫのインヒビターであることが見出された。
（実施例４０：ＺＡＰ−７０阻害アッセイ）
化合物を、標準的な結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）を使用して、ＺＡＰ−７０を阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴおよび３％ ＤＭＳＯの混合物中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、１００μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２０μＭ ペプチド（ポリ−４ＥＹ，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）であった。アッセイを、３０℃、６０ｎＭのＺＡＰ−７０にて行った。結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
ＺＡＰ−７０および本発明の目的の試験化合物以外の上に列挙される試薬を全て含有するアッセイのストック緩衝溶液を調製した。５５μｌのストック溶液を、９６ウェルプレートに入れ、その後、本発明の試験化合物の段階希釈を含有する２μｌのＤＭＳＯストック（代表的には、１５μＭの最終濃度から開始する）を添加した。このプレートを３０℃にて１０分間予めインキュベートし、１０μｌの酵素（最終濃度６０ｎＭ）の添加により反応を開始した。反応初速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓプレートリーダーで１５分間にわたって測定した。Ｋｉデータを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０ａ ｆｏｒ Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を用いて、非線形回帰分析から算出した。
本発明の化合物は、ＺＡＰ７０のインヒビターであることが分かった。
（実施例４１）
化合物を、放射活性ベースのアッセイまたは分光学的アッセイのいずれかを使用して、ヒトＬｃｋキナーゼのインヒビターとして評価した。
（Ｌｃｋ阻害アッセイＡ：放射活性ベースのアッセイ）
化合物を、バキュロウイルス細胞で発現され、バキュロウイルスから精製した全長ウシ胸腺Ｌｃｋキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製，カタログ番号１４−１０６）のインヒビターとしてアッセイした。Ｌｃｋキナーゼ活性をモニタリングした後、ＡＴＰからの３３Ｐを組成物のランダムなポリＧｌｕ−Ｔｙｒポリマー基質（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｐ−０２７５））のチロシンへと組み込んだ。以下は、アッセイ成分の最終濃度である：０．０２５Ｍ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ ７．６、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１０μＭ ＡＴＰ（１反応あたり１〜２μＣｉ ３３Ｐ−ＡＴＰ）、５ｍｇ／ｍｌ ポリＧｌｕ−Ｔｙｒおよび１〜２単位の組み換えヒトＳｒｃキナーゼ。代表的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除く全ての反応成分を予め混合し、アッセイプレートウェル内にアリコートに分けた。ＤＭＳＯに溶解したインヒビターをウェルに添加し、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度にした。アッセイプレートを、３０℃にて１０分間インキュベートし、その後、３３Ｐ−ＡＴＰを用いて反応を開始した。反応の２０分後、反応を２０ｍＭ Ｎａ３ＰＯ４を含有する１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１５０μｌでクエンチした。次いで、クエンチしたサンプルを、フィルタープレート真空マニホールドに据え付けられた９６ウェルフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ，ＵＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｆ Ｇｌａｓｓ Ｆｉｂｅｒ Ｆｉｌｔｅｒ，カタログ番号７７００−３３１０）に移した。フィルタープレートを、２０ｍＭ Ｎａ３ＰＯ４を含有する１０％ ＴＣＡで４回、次いで、メタノールで４回洗浄した。次いで、２００μｌのシンチレーション流体を各ウェルに添加した。プレートに封をし、フィルターに結合させた放射活性の量をＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで定量した。組み込まれた放射活性を、インヒビター濃度の関数としてプロットした。データを、競合阻害動力学モデルにフィットさせ、化合物についてのＫｉを得た。
（Ｌｃｋ阻害アッセイＢ：分光学的アッセイ）
ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質のヒト組換えＬｃｋキナーゼ触媒リン酸化によりＡＴＰから生成されるＡＤＰを、結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７，２２４９）を使用して定量した。このアッセイにおいて、キナーゼ反応において生成されるＡＤＰの分子毎につき１分子のＮＡＤＨをＮＡＤに酸化する。ＮＡＤＨの消失を、３４０ｎｍにおいて簡便に追跡され得る。
以下は、アッセイ成分の最終濃度である：０．０２５Ｍ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ ７．６、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、５ｍｇ／ｍｌ ポリＧｌｕ−Ｔｙｒおよび５０ｎＭの組換えヒトＬｃｋキナーゼ。結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
代表的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除く全ての反応成分を予め混合し、アッセイプレートウェル内でアリコートに分けた。ＤＭＳＯに溶解したインヒビターをウェルに添加し、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度にした。アッセイプレートを３０℃にて１０分間インキュベートし、その後、１５０μＭ ＡＴＰで反応を開始した。経時的な３４０ｎｍにおける吸高度の変化（反応速度）を、分子デバイスプレートリーダー上でモニタリングした。インヒビター濃度の関数としての速度のデータを、競合阻害動力学モデルにフィットさせ、化合物についてのＫｉを得た。
本発明の化合物が、Ｌｃｋのインヒビターであることが分かった。
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を提示したが、本発明者らの基本的な構成が変更されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態が提供され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、例として提示された特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解される。

Claims (24)

  1. から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  6. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  10. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  11. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  12. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  13. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  14. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  15. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  16. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  17. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  18. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  19. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  20. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  21. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  22. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  23. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
  24. 前記化合物が
    である、請求項１に記載の化合物。
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