BR122021011787B1 - Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica - Google Patents

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John D. Hood
Dan Lohse
Chi Ching Mak
Andrew Mc Pherson
Glenn Noronha
Ved Pathak
Joel Renick
Richard M. Soll
Binqi Zeng
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Abstract

A presente invenção fornece compostos de biaril meta-pirimidina tendo a estrutura geral (A). (A) Os compostos de pirimidina da invenção é capaz de inibir cinases, tais como membros da família de Jak cinase, e vários outras cinases de não receptor e receptor específicas.

Description

[001] Dividido do PI0618179-1, depositado em 26.10.2006
Campo da Invenção
[002] A presente invenção se refere ao campo de inibidores deproteína tirosina cinases, suas composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem os compostos da invenção e os métodos de empregar as composições no tratamento de vários distúrbios. Em particular, a presente invenção se refere a inibidores da família de JAK de proteína tirosina cinases.
Antecedente da Invenção
[003] Proteína cinases são famílias das enzimas que catalisam afosforilação de resíduos específicos em proteínas, amplamente classificadas em tirosina e serina/treonina cinases. Atividade de cinase imprópria, que surge da mutação, super-expressão, ou regulação imprópria, desregulação ou desregulação, bem super ou sub-produção de fatores de crescimento ou citocinas tem sido implicada em muitas doenças, incluindo porém não também limitadas ao câncer, doenças cardiovasculares, alergias, asma e outras doenças das vias respiratórias, doenças auto-imunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, distúrbios metabólicos, e distúrbios neurológicos e neurodegenerativos tais como doença de Alzheimer. Atividade de cinase imprópria ativa uma variedade de respostas celulares biológicas relativas ao crescimento celular, diferenciação celular, sobrevivência, apoptose, mitogênese, controle do ciclocelular, e mobilidade celular implicada nas doenças relacionada e anteriormente mencionadas.
[004] Proteína cinases emergiram como uma classe importante deenzimas como alvos para intervenção terapêutica. Em particular, a família de JAK de proteína tirosina cinases celular (Jak1, Jak2, Jak3, e Tyk2) desempenha um papel central na sinalização de citocina (Kisseleva e outros, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka e outros, Genoma Biology 2004, 5, 253)). Ao ligar-se aos seus receptores, citocinas ativam JAK que em seguida fosforila o receptor de citocina, desse modo criando sítios de acoplamento para moléculas de sinalização, notavelmente, membros do transdutor de sinal e ativador da família de transcrição (STAT) que finalmente levam à expressão de gene. Numerosas citocinas são conhecidos por ativar a família de JAK. Estas citocinas incluem, a família de IFN (IFN-αs/β/®/Limitina, IFN-y, IL-10, IL- 19, IL-20, IL-22), uma família de gp130 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, Leptina, IL-12, IL-23), família de yC (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), família de IL-3 (IL-3, IL-5, GM- CSF), família de cadeia única (EPO, GH, PRL, TPO), tirosina cinases de receptor (EGF, PDGF, CSF-1, HGF) e receptores acoplados à proteína G (AT1).
[005] Até recentemente, o potencial terapêutico de inibidores deJAK focalizou-se em doenças que afetam várias patologias do sistema imune. Estas incluem, porém não são limitadas a atopia (asma alérgica, dermatite atópica, rinite alérgica), hipersensibilidade mediada por célula (dermatite de contato alérgica, pneumonite por hipersensibilidade), doenças reumáticas (lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatóide, artrite juvenil, Síndrome de Sjogren, escleroderma, polimiosite, espondilite ancilosante, artrite psoriática), transplante (rejeição ao transplante, doença enxerto vs hospedeiro), doenças viróticas (Vírus de Epstein Barr, Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV1, Vírus de Vaicela-zoster, Vírus do Papiloma Humano), câncer (leucemia, linfoma), doença cardiovascular (hipertrofia cardíaca, aterosclerose e arteriosclerose), doença neurodegenerativa (doença de neurônio motor), alergia alimentar, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, inflamação cutânea, e supressão imune induzida por tumores sólidos. Mais esforços até hoje têm alvejado a inibição de JAK3 para imunossupressão, por exemplo, transplante de órgão e aceitação de aloenxerto (para uma revisão, ver Borie e outro, Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4(11), 1297).
[006] Mais recentemente, dois resultados significantes do papeldas séries de reações de EPO-JAK2 em distúrbios mieloproliferativos e retinopatia diabética proliferativas foram encontrados. Primeiro, um ganho de função, mutação somática (adquirida) da JAK2 cinase (V617F) foi relatado ser um fator causador em vários distúrbios mieloproliferativos "típicos", incluindo policetemia vera, trombocitemia essencial e melofibrose com metaplasia mielóide, e a mutação foi encontrada em pacientes com quaisquer "distúrbios mieloproliferativos atípicos" e síndrome mielodisplástica (para revisões ver Tefferi e Gilliland, Cell Cycle 2005, 4(8), e61; Pesu e outro, Molecular Interventions 2005, 5(4), 211). Adicionalmente foi constatado que (a) a mutação de V617F JAK2 estava associada com a fosforilação constitutiva de JAK2 e seus efetores a jusantes bem como indução de hipersensibilidade de eritropoietina em experiências com base em célula, (b) sinais de proliferação celular induzida por V617F JAK2 foram inibidos por inibidores de molécula pequena de JAK2, e (c) medula óssea de murino transduzida com um retrovírus que contém eritrocitose induzida por V617F JAK2 nos camundongos transplantados.
[007] Além disso, recentemente foi constatado que mutações emEPO-R da mesma forma mantêm as séries de reações de JAK constitutivamente ativadas levando aos distúrbios mileoproliferativos.
[008] Segundo, EPO foi constatada ser um fator angiogênicopotente na retinopatia diabética proliferativa, uma causa principal da perda de visão que afeta pessoas em idade de trabalho, diabéticos (veja, por exemplo, Aiello, New England of Medicine, 2005, 353 (8), 839; Watanabe e outro, New England Journal of Medicine 2005 353 (8), 782).
[009] Além disso, resultados da pesquisa de Watanabe mostraram(a) níveis de EPO intra-oculares e VEGF (outro fator angiogênico bem- conhecido em retinopatia diabética proliferativa) foram significativamente mais altos entre aqueles com retinopatia diabética proliferativa do que aqueles com doença inativa ou controle não- diabético, (b) níveis de EPO e VEGF não estavam intimamente correlacionados, (c) níveis de EPO foram mais fortemente correlacionados com a presença de retinopatia diabética proliferativa do que VEGF, (d) crescimento estimulado de EPO ou sinalização intracelular em células endoteliais retinais, e (e) inibidores de neovascularização retinal induzida por hipoxia reduzida por EPO ou VEGF em modelos de roedores.
[0010] Recentemente foi mostrado que mutações no receptor deEPO podem da mesma forma afetar a sinalização relacionada às séries de reações de JAK e isto pode ter implicações em termos de estados de doença onde a sinalização de JAK é importante no ciclocelular.
[0011] Há outro aspecto relativo a inibidores das séries de reaçõesde JAK. Foi demonstrado que as séries de reações de JAK podem ser recrutadas na proliferação e sobrevivência celular. Por exemplo, no caso das células que são cromossomas Philadelphia positivos que resultam em leucemia mielogenosa crônica (CML), há evidência que as séries de reações de Jak são recrutadas na ativação constitutiva. Adequadamente, o emprego de um inibidor de JAK podem ter uso em CML em que o cromossoma Philadephia foi mostrado para produzir o Bcr-Abl híbrido, desse modo mantendo células constitutivamente ativas.
[0012] Mais revelador é que nos casos de mutações de resistênciaque surgem por causa de inibidores específicos ao BCR-ABL, como no caso da mutação gatekeeper de T315I, ou qualquer outra mutação, pode ser possível empregar um inibidor de JAK por causa das séries de reações empregadas pelo mutante de BCR-ABL (como no caso da mutação de BCR-ABL(T315I)) utilizando as séries de reações de Jak. Desse modo, inibidores de Jak podem ser empregados no tratamento de pacientes com resistência às terapias conhecidas onde BCR-ABL é alvejado diretamente e resistência ao fármaco foi mostrada como o dominante (50-90%) de toda a resistência em pacientes onde as terapias existentes fracassam.
[0013] O uso de inibidores de JAK pode da mesma forma encontrarutilidade em outros estados de doença mielóides, ambos distúrbios sangüíneos e outros estados de doença com implicações mielóides, e outros estados de doença nos quais as séries de reações de JAK estão implicadas diretamente ou indiretamente.
[0014] Conseqüentemente, há uma necessidade de desenvolvercompostos úteis como inibidores de cinases, particularmente, JAK cinase, dados os tratamentos inadequados disponíveis para as doenças anteriormente mencionadas onde as sérires de reações de sinalização de JAK é desregulada, ou recrutada diretamente ou indiretamente.
Sumário
[0015] De acordo com uma modalidade, um composto tendo aestrutura (A) é fornecido:
Figure img0001
[0016] De acordo com outra modalidade, um método é provido paratratar um distúrbio associado angiogênico, o método incluindo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto que tem a estrutura (A), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, formas cristalinas, N-óxidos, e enatiômeros e diastereômeros individuais destes, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento.
[0017] De acordo com outras modalidades, composiçõesfarmacêuticas e artigos de fabricação são fornecidos, incluindo pelo menos um composto que tem a estrutura (A), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, formas cristalinas e diastereômeros individuais destes.
Descrição DetalhadaA. Termos e Definições
[0018] A terminologia e definições seguintes aplicam-se quandoempregados no presente pedido, geralmente em conformidade com a terminologia recomendada pela Internacional Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC):
[0019] O termo "heteroátomo" refere-se a qualquer átomo diferentede carbono, por exemplo, N, O, ou S.
[0020] O termo "aromático" refere-se a uma entidade molecularciclicamente conjugada com uma estabilidade, devido à deslocalização, significativamente maior que aquela de uma estrutura localizada hipotética, tal como a estrutura de Kekulé.
[0021] O termo "heterocíclico," quando empregado para descreverum anel aromático, refere-se aos anéis aromáticos que contêm pelo menos um heteroátomo, como definido acima.
[0022] O termo "heterocíclico," quando não empregado paradescrever um anel aromático, refere-se aos grupos cíclicos (isto é, contendo anel) diferentes de grupos aromáticos, o grupo cíclico sendo formado por entre 3 e cerca de 14 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo descrito acima.
[0023] O termo "heterocíclico substituído" se refere, para ambasestruturas aromáticas e não-aromáticas, aos grupos heterocíclicos que também suportam um ou mais substituintes descritos abaixo.
[0024] O termo "alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto decadeia reta ou ramificada monovalente tendo de um a cerca de 12 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila (da mesma forma conhecido como n-amila), n-hexila, e similares. O termo "alquila inferior" refere-se a grupos alquila tendo a partir de 1 a cerca de 6 átomos de carbono.
[0025] O termo "alquila substituído" refere-se a grupos alquila quetambém suportam um ou mais substituintes tais como hidróxi, alcóxi, mercapto, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocíclico, heterocíclico substituído, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, halogênio, ciano, nitro, amino, amido, aldeído, acila, oxiacila, carboxila, sulfonila, sulfonamida, sulfurila e similares.
[0026] O termo "alquenila" refere-se a grupos hidrocarbila de cadeialinear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono- carbono, e tendo entre cerca de 2 e cerca de 12 átomos de carbono, e o termo "alquenila substituída" refere-se a grupos alquenila que também suportam um ou mais substituintes descritos acima.
[0027] O termo "alquinila" refere-se a grupos hidrocarbila de cadeialinear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono- carbono, e tendo entre cerca de 2 e cerca de 12 átomos de carbono, e o termo "alquinila substituída" refere-se a grupos alquinila que também suportam um ou mais substituintes descritos acima.
[0028] O termo "arila" refere-se a grupos aromáticos que têm entrecerca de 5 e cerca de 14 átomos de carbono e o termo "arila substituída" refere-se a grupos arila que também suportam um ou mais substituintes descritos acima.
[0029] O termo "heteroarila" refere-se a anéis aromáticos onde aestrutura de anel é formada por entre 3 e cerca de 14 átomos de carbono e por pelo menos um heteroátomo descrito acima, e o termo "heteroarila substituída" refere-se a grupos heteroarila que também suportam um ou mais substituintes descritos acima.
[0030] O termo "alcóxi" refere-se à porção -O-alquila, em que alquilaé como definido acima, e o termo "alcóxi substituído" refere-se a grupos alcóxi que também suportam um ou mais substituintes descritos acima.
[0031] O termo "cicloalquila" refere-se a grupos alquila que têmentre 3 e cerca de 8 átomos de carbono organizados como um anel, e o termo "cicloalquila substituído" refere-se a grupos cicloalquila que também suportam um ou mais substituintes descritos acima.
[0032] O termo "alquilarila" refere-se a grupos grupos arilasubstituídos por alquila e o termo "alquilarila substituída" refere-se a grupos alquilarila que também suportam um ou mais substituintes descritos acima.
[0033] O termo "arilalquila" refere-se a grupos alquila substituídospor arila e o termo "arilalquila substituída" refere-se a grupos arilalquila que também suportam um ou mais substituintes descritos acima.
[0034] O termo "arilalquenila" refere-se a grupos alquenilasubstituídos por arila e o termo "arilalquenila substituída" refere-se a grupos arilalquenila que também suportam um ou mais substituintes descritos acima.
[0035] O termo "arilalquinila" refere-se a grupos alquinilasubstituídos por arila e o termo "arilalquinila substituída" refere-se a grupos arilalquinila que também suportam um ou mais substituintes descritos acima.
[0036] O termo "arileno" refere-se a grupos aromáticos divalentesque têm entre 5 e cerca de 14 átomos de carbono e o termo "arileno substituído" refere-se a grupos arilene que também suportam um ou mais substituintes descritos acima.
[0037] O termo "quimicamente conectado" é definido como formandor de uma entidade química na qual duas porções formam uma ligação química direta entre elas.
[0038] O termo "cinase" refere-se a qualquer enzima que catalisa aadição de grupos fosfato em um resíduo de proteína; por exemplo, serina e treonina cinases catalisam a adição de grupos fosfato em resíduos de treonina e serina.
[0039] O termo "JAK cinase" refere-se a uma enzima encontradaem células no sistema imune que participam no processo de sinalização de célula que resulta no desenvolvimento de glóbulos brancos.
[0040] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àquantidade da composição farmacêutica ou composto que eliciará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscados pelo investigador, veterinário, doutor médico ou outro clínico, por exemplo, restauração ou manutenção de vasculostase ou prevenção do compromisso ou persa ou vasculostase; redução da carga de tumor; redução da morbides e/ou mortalidade.
[0041] O termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se ao fato queo veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não danoso ao recipiente deste.
[0042] Os termos "administração de um composto" ou "administrarum composto" referem-se ao ato de fornecer um composto da invenção ou composição farmacêutica ao indivíduo em necessidade de tratamento.
[0043] O termo "anticorpo" refere-se a moléculas intactas deanticorpos monoclonais ou policlonais, bem como fragmentos destes, tais como fragmentos Fab e F(ab’)2, Fv e SCA que são capazes de ligar- se a determinante epitópico.
[0044] O termo "vasculostase" refere-se à manutenção dofuncionamento vascular homeostático que leva ao funcionamento fisiológico normal.
[0045] O termo "agentes vasculostático" se refere a agentes queprocuram tratar condições nas quais a vasculostase está comprometida prevenindo-se a perda de ou restabelecimento ou manutenção de vasculostase.
B. Modalidades da Invenção
[0046] De acordo com uma modalidade da invenção, compostostendo a estrutura (A) são fornecidos para tratamento de várias doenças,distúrbios e patologias:
Figure img0002
[0047] Na estrutura (A), X pode ser qualquer de uma ligação, O,C=O, SO2, ou CH2 e Y podem ser uma ligação ou NR9; ou X e Y empregados juntos podem ser uma ligação. Além disso, na estrutura (A) cada um dentre R1 e R2 pode ser qualquer dentre H, C1-C6 alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não- substituída, heterociclo substituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, ou heteroarila substituída ou não-substituída; ou R1 e R2 empregados juntos podem ser uma ligação; ou R1 e R2 empregados juntos podem formar uma porção tal como uma dentre (CH2)m, (CH2)r- S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r—SO2—(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, ou (CH2)r-O-(CH2)m, em que cada um dentre p, q, r, n, m é independentemente um número inteiro que tem valor dentre 0 e 6.
[0048] Além disso, na estrutura (A) R9 pode ser um dentre H, C1-C6alquila, C1-C6 cicloalquila, C1-C6 alquila ramificada, C1-C6 alquila substituída, C1-C6 aminoalquila, ou C1-C6 hidroxialquila; G0 pode ser um dentre N, O, H, de CH, com a condição que se G0 for N, em seguida cada um dentre R3 e R4 possam ser um dentre H, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila ou ou aminoalquila substituída ou não-substituída, C1-C6 alquila ramificada substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, ou heteroarila substituída ou não-substituída, ou R3 e R4 empregados juntos podem formar uma porção tal como uma dentre (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r—SO—(CH2)m, (CH2)r—SO2—(CH2)m, (CH2)r—NR9-(CH2)m, OU (CH2)r—O—(CH2)m.
[0049] Há algumas condições adicionais também direcionadas a G0na estrutura (A). Mais especificamente, se G0 for N, em seguida R1 e R9 empregados juntos pode formar uma porção tal como uma dentre (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, ou (CH2)r-O-(CH2)m; ou R1 e R4 empregados juntos podem formar uma porção tal como uma dentre (CH2)m, (CH2)r- S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, ou (CH2)r-O-(CH2)m; ou R9 e R4 empregados juntos podem formar uma porção tal como uma dentre (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO- (CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, ou (CH2)r-O-(CH2)m; ou R3 e R4 empregados juntos podem formar uma porção tal como uma dentre (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2- (CH2)m, (CH2)r-NR6-(CH2)m, ou (CH2)r-O-(CH2)m.
[0050] Se na estrutura (A) G0 é O, em seguida R3 pode ser umdentre H, C1-C6 alquila e C1-C6 hidroxialquila ou aminoalquila substituída ou não-substituída, alquila ramificada substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, heterocíclico substituído conectado através de carbono ou nitrogênio, arila substituída ou não- substituída, ou heteroarila substituída ou não-substituída conectada através de carbono ou nitrogênio, sem grupo R4; R1 e R9 empregados juntos podem formar uma porção tal como uma dentre (CH2)m, (CH2)r- S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, ou (CH2)r-O-(CH2)m; ou R1 e R3 empregados juntos podem formar uma porção tal como uma dentre (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO- (CH2)m, (CH2)r-S02-(CH2)m, (CH2)r—NR9—(CH2)m, OU (CH2)r—O—(CH2)m; ou R9 e R3 empregados juntos podem formar uma porção tal como uma dentre (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2- (CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, ou (CH2)r-O-(CH2)m.
[0051] Se na estrutura (A) G0 = CH, em seguida cada um dentre R3e R4 pode ser um dentre H, alquila de C1-C6, C1-C6 hidroxialquila ou aminoalquila substituída ou não-substituída, C1-C6 alquila ramificada substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, C1C6 heterociclo substituído ou não-substituído conectado através decarbono ou nitrogênio, ou heteroarila substituída ou não-substituída conectada através de carbono ou nitrogênio, ou R3 e R4 empregados juntos podem formar uma porção tal como uma dentre (CHR9)r- (CHR9)m-(CHR9)p, (CHR9)r-S-(CHR9)m, (CHR9)r-SO-(CHR9)m,(CHR9)r-SO2-(CHR9)m, (CHR9)r-NR9-(CHR9)m, ou (CHR9)r-O-(CHR9)m.
[0052] Além disso, na estrutura (A) G pode ser N ou CR6, e cada Gé independente um do outro G, com a condição adicional que não mais que dois grupos G possam ser N, com a condição adicional que para cada CR6, cada R6 seja independente um do outro grupo R6.
[0053] Além disso, na estrutura (A) R5 é metila e a porção Q é comomostrado abaixo
Figure img0003
[0054] Na porção Q, cada um dentre R6, R7, R8 pode ser um dentreH, C1-C6 alquila substituída ou não-substituída, C1-C6 alquenila substituída ou não-substituída, C1-C6 alquinila substituída ou não- substituída, C1-C6 hidroxialquila ou aminoalquila substituída ou não- substituída, C1-C6 alquila ramificada substituída ou não-substituída, C1- C6 cicloalquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não- substituída conectada através de carbono ou um heteroátomo, heteroarila substituída ou não-substituída conectada através de carbono ou um heteroátomo, C1-C6 alcóxi, um halogênio, CF3, -OCF3, CHR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, SO3R3, POR3, PO2R3, PO2NR3R4, PO2CR3R4, PO3R3, NR3R4, NO2, CN, OH, CONR3R4, COR3, COOR3, N R3CO R4, NR3CONR3R4, OCONR3R4, CSNR3R4, CSR3, NR3CSNR3R4, SCONR3R4, SCSNR3R4, ou SCSNR3R4; ou qualquer de R6 e R7empregados juntos, ou R7 e R8 empregados juntos, ou R6 e R8empregados juntos podem formar uma porção independentemente selecionada a partir de qualquer dentre -HN-CH=CH-, -HN-N=CH-, - HN-N=N-, -O(CH2)nO-, -S(CH2)nS-, -N=CH-S-, -CH=N-O-, - CH=N-S-, -N=CH-O-, -C=N-O-, -C=N-O-, -CH=CH-CH=CH-, - N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -O-CH=CH, e -S-CH=CH-; ou R3 e R4 empregados juntos podem formar uma porção tal como um dentre (CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p, (CHR9)r-S-(CHR9)m, (CHR9)r-SO-(CHR9)m, (CHR9)r-SO2-(CHR9)m, (CHR9)r-NR9-(CHR9)m, ou (CHR9)r- O-(CHR9)m.
[0055] Além disso, na estrutura (A), A pode ser um dentre O, NR3,CR3R4, S, SO, e SO2; e na porção Q, G1 pode ser qualquer dentre CH, N, NH, S, e O, e G2 podem ser qualquer dentre CR7, N, NH, S, e O, com cada grupo R7 sendo independente de cada outro grupo R7; e se G1 ou G2 for NH, S, ou O, em seguida Q será um anel heteroaromático de cinco membros, opcionalmente fundidos em um anel aromático ou não- aromático de seis membros; e se G1 ou G2 for N, em seguida Q será um anel aromático de cinco ou um seis membros, opcionalmente fundidos em um anel aromático ou não-aromático de seis membros, com a condição adicional que X ou G0 inclui pelo menos um heteroátomo incluído com X e selecionado a partir de O, S e N, ou G0 compreende pelo menos quatro átomos de não hidrogênio, inclusivos do heteroátomo, e R3 e R4, ou R1 e R9, ou R1 e R4, ou R9 e R4 empregados juntos podem formar um sistema de anel aromático, heteroaromático, cíclico ou heterocíclico, ou se um sistema não-cíclico estiver presente, em seguida mais que um heteroátomo está presente, e se A for NR3, em seguida qualquer dentre R6, R7 ou R8, ou qualquer combinação destes independentemente inclui pelo menos dois substituintes de não hidrogênio, ou se A for NR3, em seguida Q forma um anel fundido a partir de R6 a R7, ou a partir de R7 a R8.
[0056] Alguns compostos exemplares descritos pela estrutura (A)que podem ser empregados incluem, porém não são limitados aos compostos seguintes I a CLXII mostrados abaixo:
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[0057] De acordo com outra modalidade da invenção, compostos tendo a estrutura geral (Z):B-C (Z)são fornecidos para tratamento de várias doenças, distúrbios, e patologias.
[0058] A estrutura geral (Z) inclui duas porções quimicamenteconectadas B e C. A porção B na estrutura geral (Z) inclui qualquer porção selecionado a partir do grupo seguinte:
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[0059] A porção C na estrutura (Z), acima, inclui qualquer porçãoselecionada a partir do grupo seguinte:
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Figure img0041
[0060] Os compostos e métodos da presente invenção, ou saisfarmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, formas cristalinas e diastereômeros individuais destes, quando administrados sozinhos ou em combinação com outros agentes (por exemplo, agentes quimioterapêuticos ou agentes terapêuticos de proteína descritos abaixo) são úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios, incluindo, porém não limitados a, por exemplo, distúrbios mieloproliferativos, retinopatia diabética proliferativa e outros distúrbios associados angiogênicos incluindo tumores sólidos e outros tipos de câncer, doença ocular, inflamação, psoríase e uma infecção virótica. Os tipos de câncer que pode ser tratados incluem, porém não são limitados a, um câncer no trato alimentar/gastrointestinal, câncer de cólon, câncer de fígado, câncer de pele, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, linfoma, leucemia (incluindo leucemia mielogenosa aguda e leucemia mielogenosa crônica), câncer renal, câncer de pulmão, câncer muscular, câncer ósseo, câncer de bexiga ou câncer cerebral.
[0061] Alguns exemplos das doenças e distúrbios que podem sertratados da mesma forma incluem neovascularização ocular, hemangiomas infantis; hipoxia de órgão, hiperplasia vascular, rejeição ao transplante de órgão, lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, diabetes Tipo 1 e complicações a partir de diabetes, doença inflamatória, pancreatite aguda, pancreatite crônica, asma, alergias, síndrome de angústia respiratória do adulto, doença cardiovascular, doença do fígado, outros distúrbios sangüíneos, asma, rinite, dermatite atópica, distúrbios da tireóide autoimunes, colite ulerativa, doença de Crohn, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, condições associadas a citocinas, e outras doenças auto-imunes incluindo glomerulonefrite, escleroderma, tireoidite crônica, doença de Grave, gastrite autoimune, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, atopia (por exemplo, asma alérgica, dermatite atópica ou rinite alérgica), hepatite ativa crônica, miastenia grave, esclerose múltipla, doença intestinal inflamatória, doença de enxerto vs hospedeiro, doenças neurodegenerativas incluindo doença do neurônio motora, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, isquemia cerebral ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, pancada, neurotoxicidade de glutamato ou hipoxia; lesão isquêmica/reperfusão no acidente vascular cerebral, isquemia miocárdica, isquemia renal, ataques cardíacos, hipertrofia cardíaca, aterosclerose e arteriosclerose, hipoxia de órgão, agregação de plaquetas.
[0062] Exemplos de algumas doenças adicionais e distúrbios quetambém podem ser tratados incluem hipersensibilidade mediada por célula (dermatite de contato alérgica, pneumonite por hipersensibilidade), doenças reumáticas (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite juvenil, Síndrome de Sjogren, escleroderma, polimiosite, espondilite ancilosante, artrite psoriática), doenças viróticas (Vírus de Epstein Barr, Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV1, Vírus de Vaicela-Zoster, Vírus de Papiloma Humano, alergia alimentar, inflamação cutânea, e supressão imune induzida por tumores sólidos.
[0063] Modalidades da presente invenção da mesma formafornecem artigos de fabricação que podem incluir um material de embalagem e uma composição farmacêutica contida dentro do material de embalagem. O material de embalagem pode compreender um rótulo que indica que a composição farmacêutica pode ser empregada para o tratamento de um ou mais distúrbios identificados acima.
[0064] A composição farmacêutica pode incluir um composto deacordo com a presente invenção. Além de um composto da presente invenção, o farmacêutico pode da mesma forma conter outros agentes terapêuticos, e pode ser formulado, por exemplo, empregando-se diluentes ou veículos sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejado (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, flavorizantes, etc.) de acordo com técnicas conhecidas na técnica de formulação farmacêutica.
[0065] Desse modo, em uma modalidade, a invenção fornece umacomposição farmacêutica incluindo um agente terapêutico e um composto da invenção. O composto está presente em uma concentração eficaz para tratar, por exemplo, câncer ou tratar outra doença ou distúrbio descrito acima.
[0066] Os compostos da invenção podem ser formulados emcomposições terapêuticas como formas naturais ou de sal. Sais não- tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de base (formados com carboxila livre ou outros grupos aniônicos) que podem ser derivados a partir de bases inorgânicas tais como, por exemplo, hidróxidos de sódio, potássio, amônio, cálcio, ou férricos, e tais bases orgânicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino-etanol, histidina, procaína, e similares. Tais sais podem da mesma forma ser formados como sais de adição de ácido com quaisquer grupos catiônicos livres e geralmente serão formados com ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácidos clorídricos, sulfúricos, ou fosfóricos, ou ácidos orgânicos tais como ácido acético, cítrico, p-toluenossulfônico, metanossulfônico, oxálico, tartárico, mandélico, e similares.
[0067] Sais da invenção podem incluir sais de amina formados pelaprotonação de um grupo amino com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e similares. Sais da invenção podem da mesma forma incluir sais de amina formados pela protonação de um grupo amino com ácidos orgânicos adequados, tais como ácido de p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido metanossulfônico e similares. Excipientes adicionais que são considerados para uso na prática da presente invenção são aqueles disponíveis por aqueles de experiência ordinária na técnica, por exemplo, aqueles encontrados na United States Pharmacopeia Vol. XXII e National Formulary Vol. XVII, U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, MD (1989), os teores relevantes dos quais estão incorporados aqui por referência. Além disso, polimorfos dos compostos da invenção estão incluídos na presente invenção.
[0068] Composições farmacêuticas da invenção podem seradministradas por quaisquer meios adequados, por exemplo, oralmente, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal, ou injeção intracisternal ou técnicas de infusão (por exemplo, suspensões ou soluções não aquosas ou aquosas injetáveis); nasalmente tal como por spray de inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou ungüento; ou retalmente tal como na forma de supositórios; em formulações de unidade de dosagem contendo diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos. Os presentes compostos podem, por exemplo, ser administrados em uma forma adequada para liberação imediata ou liberação prolongada. Liberação imediata ou liberação prolongada podem ser obtidas pelo uso de composições farmacêuticas adequadas que compreendem os presentes compostos, ou, particularmente no caso de liberação prolongada, pelo uso de dispositivos tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas. Os presentes compostos podem da mesma forma ser administrados lipossomicamente.
[0069] Além de primatas, tais como seres humanos, uma variedadede outros mamíferos pode ser tratada de acordo com o método da presente invenção. Por exemplo, mamíferos incluindo, porém não limitados a, vacas, ovelha, cabras, cavalos, cachorros, gatos, cobaias, ratos ou outros bovinos, ovinos, eqüinos, caninos, felinos, roedores ou espécies de murino podem ser tratados. Entretanto, o método pode da mesma forma ser praticado em outras espécies, tais como espécies aviárias (por exemplo, galinhas).
[0070] As composições farmacêuticas para a administração doscompostos desta modalidade, sozinhas ou em combinação com outros agentes terapêuticos, podem ser apresentadas convenientemente em forma de unidade de dosagem e pode ser preparada por quaisquer dos métodos bem-conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem trazer o ingrediente ativo em associação com o veículo que constitui um ou mais ingredientes adicionais. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas uniformemente e intimamente trazendo- se o ingrediente ativo e em associação com um veículo líquido ou veículo sólido finamente dividido ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando-se o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica o composto objeto ativo é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou condição de doenças. As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem ser em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, pastilhas, trociscos, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos ou pós dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires.
[0071] Composições pretendidas para uso oral podem serpreparadas de acordo com qualquer método conhecido à técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes de preservação para fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas para desintegração atrasada e absorção no trato gastrointestinal e, desse modo, fornecer uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de atraso de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Eles podem da mesma forma ser revestidos para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação de controle.
[0072] Formulações para uso oral podem da mesma forma serapresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite de oliva.
[0073] Suspensões aquosas contêm os materiais ativos em misturacom excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidróxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou de umectação podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo,heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados a partir de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados a partir de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitana de polietileno. Da mesma forma útil como um solubilizador é polietileno glicol, por exemplo. As suspensões aquosas podem da mesma forma conter um ou mais conservantes, por exemplo, p- hidroxibenzoato de etila, ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose ou sacarina.
[0074] Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo- se o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles mencionados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
[0075] Pós dispersíveis e grânulos adequados para preparação deuma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou umectação, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umectação adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes, e corantes podem da mesma forma estar presentes.
[0076] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentesadoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem da mesma forma conter um demulcente, um conservante e agentes flavorizantes e corantes.
[0077] As composições farmacêuticas podem ser na forma de umasuspensão estéril injetável aquosa ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida empregando-se aqueles agentes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode da mesma forma ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente parenteralmente aceitável ou solvente ou co-solvente ou agente de complexação ou agente dispersante ou excipiente ou combinação destes, por exemplo 1,3-butanodiol, polietileno glicóis, polipropileno glicóis, etanol ou outros álcoois, povidonas, várias marcas de tensoativo de TWEEN, dodecil sulfato de sódio, desoxicolato de sódio, dimetilacetamida, polissorbatos, poloxâmeros, ciclodextrinas, lipídios, e excipientes tal como sais inorgânicos (por exemplo, cloreto de sódio), agentes de tamponamento (por exemplo, citrato de sódio, fosfato de sódio) e açúcares (por exemplo, sacarose e dextrose). Entre os veículos aceitáveis e solventes que podem ser empregados são água, soluções de dextrose, soluções de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oléico encontram uso ácido na preparação injetável.
[0078] Dependendo da condição a ser tratada, estas composiçõesfarmacêuticas podem ser formuladas e administradas sistemicamente ou localmente. Técnicas para formulação e administração podem ser encontradas na edição mais recente de "Remington’s Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co, Easton Pa.). Rotinas adequadas podem, por exemplo, incluir administração oral ou transmucosal; bem como liberação parenteral, incluindo administração intramuscular, subcutânea, intramedular, intratecal, intraventricular, intravenosa, intraperitoneal, ou intranasal. Para injeção, as composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas em soluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis tal como solução de Hanks, solução Ringer, ou solução salina fisiologicamente tamponada. Para administração de tecido ou celular, penetrantes apropriados à barreira particular a ser penetrada são empregados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica. Formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos em forma solúvel em água. Adicionalmente, suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosas apropriadas. Solventes lipofílicos adequados ou veículos incluem óleos graxos tal como óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tal como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomas. Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tal como carboximetil celulose sódica, sorbitol, ou dextrana. Opcionalmente, a suspensão pode da mesma forma conter estabilizadores adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
[0079] Os compostos da presente invenção podem da mesmaforma ser administrados na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando-se o fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas ordinárias, porém, líquidas na temperatura retal e, portanto, derretera-o-á no reto para liberar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
[0080] Para uso tópico, cremes, ungüentos, geléias, soluções oususpensões, etc., contendo os compostos da presente invenção são empregados. (Para propósitos desta aplicação, aplicação tópica incluirá antisépticos bucais e gargarejos).
[0081] Em uma modalidade, os compostos de invenção sãoadministrados em combinação com um agente antiinflamatório, anti- histamínicos, agente quimioterapêutico, imunomodulador, anticorpo terapêutico ou um inibidor de proteína cinase, por exemplo, um inibidor de tirosina cinase, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento. Enquanto não necessitando ser limitante, agentes quimioterapêuticos incluem antimetabólitos, tais como metotrexato, agentes de reticulação de DNA, tal como cisplatina/carboplatina; agentes de alquilação, tal como cambusil; inibidores de topoisomerase I tal como dactinomicina; inibidores de microtúbulo tais como taxol (paclitaxol) e similares. Outros agentes quimioterapêuticos incluem, por exemplo, um vinca alcalóide, antibiótico tipo mitomicina, antibiótico tipo bleomicina, antifolato, colchicina, demecolina, etoposídeo, taxano, antibiótico de antraciclina, doxorrubicina, daunorrubicina, carminomicina, epirrubicina,idarrubicina, mitoxantrona, 4-dimetóxi-daunomicina, 11-desoxidaunorrubicina, 13-desoxidaunorrubicina, adriamicin-14-benzoato, adriamicin-14-octanoato, adriamicin-14-naftalenoacetato, ansacrina, carmustina, ciclofosfamida, citarabina, etoposídeo, lovastatina, melfalana, topotecana, oxalaplatina, clorambucila, mettrexato, lomustina, tioguanina, asparaginase, vimblastina, vindesina, tamoxifeno, ou mecloretamina. Enquanto não necessitando ser limitante, anticorpos terapêuticos incluem anticorpos direcionados contra a proteína de HER2, tal como trastuzumab; anticorpos direcionados contra fatores de crescimento ou receptores de fator de crescimento, tal como bevacizumab que alveja fator de crescimento endotelial vascular e OSI-774, que alveja fator de crescimento epidérmico; anticorpos que alvejam receptores de integrina, tal como Vitaxina (da mesma forma conhecido como MEDI-522) e similares. Classes de agentes anticâncer adequadas para uso em composições e métodos da presente invenção incluem, porém não são limitados a: 1) alcalóides, incluindo, inibidores de microtúbulo (por exemplo, Vincristina, Vimblastina, e Vindesina, etc.), estabilizadores de microtúbulo (por exemplo, Paclitaxel [Taxol], e Docetaxel, Taxotere, etc.) e inibidores de função de cromatina, incluindo, inibidores de topoisomerase, tal como, epipodofilotoxinas (por exemplo, Etoposídeo [VP-16], e Teniposídeo [VM-26], etc.) e agentes que alvejam topoisomerase I (por exemplo, Camptotecina e Isirinotecana [CPT-11], etc.); 2) agentes de ligação de DNA covalentes [agentes de alquilação], incluindo, mostardas nitrogenadas (por exemplo, Mecloretamina, Clorambucila, Ciclofosfamida, Ifosfamida, e Bussulfano [Mileran], etc.), nitrosouréias (por exemplo, Carmustina, Lomustina, e Semustina, etc.) e outros agentes de alquilação (por exemplo, Dacarbazina, Hidroximetilmelamina, Tiotepa, e Mitocicina, etc.); 3) agentes de ligação de DNA não covalente [antibióticos anti-tumor], incluindo, inibidores de ácido nucléico (por exemplo, Dactinomicina [Actinomicina D], etc.), antraciclinas (por exemplo, Daunorrubicina [Daunomicina, e Cerubidina], Doxorrubicina [Adriamicina], e Idarrubicina [Idamicina], etc.), antracenodionas (por exemplo, análogos de antraciclina, tal como, [Mitoxantrona], etc.), bleomicinas (Blenoxana), etc., e plicamicina (Mitramicina), etc.; 4) antimetabólitos, incluindo, antifolatos (por exemplo, Metotrexato, Folex, e Mexato, etc.), antimetabólitos de purina (por exemplo, 6-Mercaptopurina [6-MP, Purinetol], 6-Tioguanina [6-TG], Azatioprina, Aciclovir, Ganciclovir, Clorodesoxiadenosina, 2- Clorodesoxiadenosina [CdA], e 2'-Desoxicoformicina [Pentostatina], etc.), antagonistas de pirimidina (por exemplo, fluoropirimidinas [por exemplo, 5-fluorouracila (Adrucil), 5-fluorodesoxiuridina (FdUrd) (Floxuridina)] etc.) e arabinosídeos de citosina (por exemplo, Citosar [ara-C] e Fludarabina, etc.); 5) enzimas, incluindo, L-asparaginase; 6) hormônios, incluindo, glicocorticóides, tais como, antiestrogênios (por exemplo, Tamoxifeno, etc.), antiandrogênios não esteróides (por exemplo, Flutamida, etc.) e inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol [Arimidex], etc.); 7) compostos de platina (por exemplo, Cisplatina e Carboplatina, etc.); 8) anticorpos monoclonais conjugados com fármacos anticâncer, toxinas, e/ou radionuclídeos, etc.; 9) modificadores de resposta biológica (por exemplo, interferons [por exemplo, IFN-.alfa., etc.] e interleucinas [por exemplo, IL-2, etc.], etc.); 10) imunoterapia adotiva; 11) fatores de crescimento hematopoiéticos; 12) agentes que induzem diferenciação de célula de tumor (por exemplo, ácido all-transretinóicos, etc.); 13) técnicas de terapia de gene; 14) técnicas de terapia anti-sentido; 15) vacinas de tumor; 16) terapias direcionadas contra metástase de tumor (por exemplo, Batimistat, etc.); e 17) inibidores de angiogênese.
[0082] A composição farmacêutica e método da presente invençãopodem também compreender outros compostos terapeuticamente ativos como notado aqui que são normalmente aplicados no tratamento das condições patológicas mencionadas acima. Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem o seguinte: ciclosporinas (por exemplo, ciclosporina A), CTLA4-Ig, anticorpos tal como ICAM-3, receptor anti-IL- 2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti- CD80, anti-CD86, agentes que bloqueiam a interação entre CD40 e gp39, tais como anticorpos específicos para CD40 e/ou gp39 (isto é, CD154), proteínas de fusão construídas a partir de CD40 e gp39 (CD40Ig e CD8gp39), inibidores, tais como inibidores de translocação nucleares, de função de NF-capa B, tal como desoxiespergualina (DSG), inibidores de biogênese de colesterol tais como inibidores de HMG CoA reductase (lovastatina e sinvastatina), fármacos antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs) tais como inibidores de ibuprofeno e ciclooxigenase tal como rofecoxib, esteróides tal como prednisona ou dexametasona, compostos de ouro, agentes antiproliferativos tais como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato de mofetila, fármacos citotóxicos tais como azatioprina e ciclofosfamida, inibidores de TNF-a tal como tenidap, anticorpos anti- TNF ou receptor de TNF solúvel, e rapamicina (sirolimus ou Rapamune) ou derivados destes.
[0083] Outros agentes que podem ser administrados emcombinação com compostos da invenção incluem agentes terapêuticos de proteína tais como citocinas, agentes imunomoduladores e anticorpos. Quando aqui empregado o termo "citocina" abrange quimiocinas, interleucinas, linfocinas, monocinas, fatores estimulantes de colônia, e proteínas associadas a receptor e fragmentos funcionais destes. Quando aqui empregado, o termo "fragmento funcional" refere- se a um polipeptídeo ou peptídeo que possuem função biológica ou atividade que é identificada através de um ensaio funcional definido.
[0084] As citocinas incluem polipeptídeo de ativação de monócitoendotelial II (EMAP-II), granulócito-macrófago-CSF (GM-CSF), granulócito-CSF (G-CSF), macrófago-CSF (M-CSF), IL-1, IL-2, IL-3, IL- 4, IL-5, IL-6, IL-12, e IL-13, interferons, e similares e que está associado com uma alteração biológica, morfológica, ou fenotípica particular em uma célula ou mecanismo celular.
[0085] Quando outros agentes terapêuticos são empregados emcombinação com os compostos da presente invenção eles podem ser empregados, por exemplo, em quantidades como notado na Physician Desk Reference (PDR) ou como de outra maneira determinado por alguém tendo experiência ordinária na técnica.
[0086] No tratamento ou prevenção de condições que envolvemproliferação celular, um nível de dosagem apropriado pode geralmente estar entre cerca de 0,01 e cerca de 1000 mg por 1 kg de peso corporal do paciente por dia que pode ser administrado em únicas ou múltiplas doses. Por exemplo, o nível de dosagem pode estar entre cerca de 0,01 e cerca de 250 mg/kg por dia; mais rigorosamente, entre cerca de 0,5 e cerca de 100 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode estar entre cerca de 0,01 e cerca de 250 mg/kg por dia, entre cerca de 0,05 e cerca de 100 mg/kg por dia, ou entre cerca de 0,1 e cerca de 50 mg/kg por dia, ou cerca de 1,0 mg/kg por dia. Por exemplo, dentro desta faixa a dosagem pode estar entre cerca de 0,05 e cerca de 0,5 mg/kg por dia, ou entre cerca de 0,5 e cerca de 5 mg/kg por dia, ou entre cerca de 5 e cerca de 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos que contêm entre cerca de 1,0 e cerca de 1,000 mg do ingrediente ativo, por exemplo, cerca de 1,0, cerca de 5,0, cerca de 10,0, cerca de 15,0, cerca de 20,0, cerca de 25,0, cerca de 50,0, cerca de 75,0, cerca de 100,0, cerca de 150,0, cerca de 200,0, cerca de 250,0, cerca de 300,0, cerca de 400,0, cerca de 500,0, cerca de 600,0, cerca de 750,0, cerca de 800,0, cerca de 900,0, e cerca de 1.000,0 mg do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, tal como uma vez ou duas vezes por dia. Pode haver um período de nenhuma administração seguido por outro regime de administração.
[0087] Será entendido, entretanto, que o nível de dose específico efreqüência de dosagem para qualquer paciente particular pode ser variado e dependerão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, da estabilidade metabólica e comprimento de ação desse composto, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, da gravidade da condição particular, e o hospedeiro que submete-se à terapia.
[0088] Compostos da presente invenção podem ser empregados,sozinhos ou em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo terapêutico (ou fragmento terapêutico deste), um quimioterapêutico ou um agente imunotóxico, para tratamento de tumores. Exemplos ilustrativos de agentes quimioterapêuticos que podem ser empregados para este propósito incluem doxorrubicina, docetaxel, ou taxol. Deve ser também entendido que a invenção inclui terapia de combinação incluindo um composto da invenção, incluindo porém não limitado a agentes vasculostáticos, tais como inibidores de tirosina, serina ou de treonina cinase, e qualquer agente quimioterapêutico ou anticorpo terapêutico.
C. Exemplos
[0089] Os seguintes exemplos são fornecidos para também ilustraras vantagens e características da presente invenção, porém não estão destinados a limitar o escopo da invenção.EXEMPLO 1: Métodos Gerais
[0090] Todas as experiências foram realizadas sob condiçõesamidas (isto é, solventes secos) em uma atmosfera de argônio, exceto onde declarado, empregando mecanismo secado em forno e empregando técnicas padrões manuseando-se materiais sensíveis ao ar. Soluções aquosas de bicarbonato de sódio (NaHCO3) e cloreto de sódio (salmoura) foram saturadas. Cromatografia de camada fina analítica (TLC) foi realizada em placas Merck Kieselgel 60 F254 com visualização por ultravioleta e/ou anisaldeído, permanganato de potássio ou banho de ácido fosfomolíbdico. Cromatografia de fase reversa HPLC foi realizada em manipulador líquido Gilson 215 equipado com cartucho Waters SymmetryShieldTM RP18 7 μm (40 x 100mm) Prep-Pak. Fase móvel consistiu em acetonitrila padrão (ACN) e Água DI, cada qual com 0,1% de TFA adicionado. Purificação foi realizada em uma taxa de fluxo de 40mL/min. Espectros de RMN: espectros de ressonância magnética nuclear 1H foram registrados a 500 MHz. Os dados são apresentados como segue: deslocamento químico, multiplicidade (s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, qn = quinteto, dd = dubleto de dubletos, m = multipleto, br s = amplo singleto), constante de acoplamento (J/Hz) e integração. Constantes de acoplamento foram tiradas diretamente a partir dos espectros e são incorretos. Espectros de massa de baixa resolução: Ionização por eletrovaporização (ES+) foi empregada. O íon de origem protonado (M+H) ou fragmento de massa mais alta é cotado. Gradiente analítico consistido em 10% de ACN em água que aumenta até 100% ACN durante 5 minutos a menos que de outra maneira declarado.EXEMPLO 2: N4-(4-Metóxi-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Intermediário 1)
Figure img0042
[0091] Uma mistura de 4-cloro-pirimidin-2-ilamina (0,30 g, 2,3mmols) e 4-metóxi-fenilamina (0,30 g, 2,4 mmols) foram suspensos emácido acético (10 mL) e aquecidos a 100°C durante 2 horas. A misturafoi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removidosob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) eneutralizado em pH~7 com 7M de solução de NaOH. A soluçãoresultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânicaseparada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada emMgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto brutopurificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano paraEtOAc) para proporcionar o intermediário do título 1 (0,23 g, 45%) comoum sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 3,69 (s, 3H), 5,84 (d,J = 5,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,78(d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 217 (M+H)+.EXEMPLO 3: N4-(4-metóxi-fenil)-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto I)
Figure img0043
[0092] Para sintetizar o composto I, intermediário 1 descrito acimae intermediário 2 foram empregados. Intermediário 2, 1-[2-(4-bromofenóxi)-etil]-pirrolidina, mostrados abaixo está comercialmentedisponível, e foi empregado como recebido.
Figure img0044
[0093] Uma suspensão de intermediário 1 (74 mg, 0,34 mmol),intermediário 2 (0,10 g, 0,37 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,022 mmol), Xantfos (26 mg, 0,05 mmol) e terc-butóxido de potássio (80 mg, 0,71 mmol) em dioxano/DMF (3/1; 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos.Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC para proporcionar o composto do título I (20 mg de sal de TFA, 11%) como um sólido- marrom. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,80 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 2,10 (m, 2H), 3,05 - 3,20 (m, 2H), 3,55 - 3,65 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,29 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 9,87 (br s, 1H), 10,22 (br s, 1H), 10,44 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 406 (M+H)+.EXEMPLO 4: 4-[4-(4-Metóxi-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzenossulfonamida (Composto II)
Figure img0045
[0094] Para sintetizar o composto II, intermediário 1 descrito acimae intermediário 3 foram empregados. Intermediário 3, 4-bromo-N-(2- pirrolidin-1-il-etil)-benzenossulfonamida, a fórmula a qual é mostrada abaixo, foi sintetizado a partir de cloreto de 4-bromofenilsulfonila e 2- aminoetilpirrolidina, empregando-se técnicas sintéticas geralmente conhecidas.
Figure img0046
[0095] Uma suspensão de intermediário 1 descrita acima (70 mg,0,32 mmol), intermediário 3 (0,12 g, 0,36 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,022 mmol), Xantfos (26 mg, 0,05 mmol) e terc-butóxido de potássio (80 mg, 0,71 mmol) em dioxano/DMF (3/1; 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC para proporcionar o composto do título II (0,16 g de sal de TFA, 85%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,80 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,95 - 3,05 (m, 4H), 3,23 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,50 - 3,60 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,85 - 7,95 (m, 2H), 7,96 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 9,64 (br s, 1H), 10,21 (br s, 1H), 10,71 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 469 (M+H)+.EXEMPLO 5: 4-[4-(4-Hidróxi-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzenossulfonamida (Composto III)
Figure img0047
[0096] Em uma solução de composto II descrita acima (50 mg, 0,09mmol) em DCM (6 mL) em temperatura ambiente foi adicionado BBr3 (0,1 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação foi interrompida bruscamente com solução de NaHCO3 saturada até o pH ~ 7 e a mistura extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante redissolvido em mínimo de EtOAc. Hexano foi adicionado até que o sólido subjulgar-se e o composto do título III foi filtrado como um sólido branco (25 mg, 64%) sem outra purificação. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6): 1,55 - 1,65 (m, 4H), 2,30 - 2,40 (m, 4H), 2,43 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 9,70 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 455 (M+H)+.EXEMPLO 6: 4-(4-Cloro-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzenossulfonamida (Intermediário 4)
Figure img0048
EXEMPLO 7: 4-[4-(3-Metóxi-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzenossulfonamida (Composto IV)
Figure img0049
[0097] Uma mistura do intermediário 4 acima descrito (0,10 g, 0,26mmol) e 3-metóxi-fenilamina (0,05 mL, 0,45 mmol) foi suspensa em ácido acético (6 mL) e aquecida a 100°C durante 1,5 hora. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado em pH ~ 7. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado por HPLC para proporcionar o composto do título IV (55 mg de sal de TFA, 36%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,80 - 1,90 (m, 2H), 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,95 - 3,05 (m, 4H), 3,24 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,50 - 3,60 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,40 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,91 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 9,59 (br s, 1H), 9,87 (br s, 1H), 10,38 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 469 (M+H)+.EXEMPLO 8: 4-[4-(3-Hidróxi-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzenossulfonamida (Composto V)
Figure img0050
[0098] Em uma solução do composto IV acima descrito (30 mg, 0,05mmol) em DCM (6 mL) em temperatura ambiente foi adicionado BBr3 (0,1 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação foi interrompida bruscamente com solução de NaHCO3 saturada até o pH ~ 7 e a mistura extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC para proporcionar o composto do título V (13 mg de sal de TFA, 46%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,80 - 1,90 (m, 2H), 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,95 - 3,05 (m, 4H), 3,20 - 3,30 (m, 2H), 6,39 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,48 (br s, 1H), 9,57 (br s, 1H), 9,86 (br s, 1H), 10,41 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 455 (M+H)+.EXEMPLO 9: Benzo[1,3]dioxol-5-il-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-amina (Intermediário 5)
Figure img0051
[0099] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,30 g,2,1 mmols), 5-bromo-benzo[1,3]dioxol (0,45 g, 2,2 mmols), Pd(OAc)2 (30 mg, 0,13 mmol), Xantfos (0,15 g, 0,26 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,45 g, 4,0 mmols) foi suspensa em dioxano (15 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (20 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para 50% de EtOAc/hexano) para proporcionar o intermediário do título 5 (0,10 g, 18%) como um sólido branco. MS (ESI+): m/z 264 (M+H)+.EXEMPLO 10: N4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto VI)
Figure img0052
[00100] Para sintetizar o composto VI, o intermediário 5 descrito acima e o intermediário 6 foram empregados. O Intermediário 6, 4-(2- pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina, a fórmula a qual é mostrada abaixo, foi sintetizada em duas etapas, primeiro por alquilação de 4-nitrofenol empregando-se 2-cloroetilpirrolidina, seguida por redução para produzir o derivado de anilina.
Figure img0053
[00101] Técnicas sintéticas geralmente conhecidas foram empregadas para sintetizar o intermediário 6. Uma mistura do intermediário 5 acima descrito (90 mg, 0,34 mmol), intermediário 6 (95 mg, 0,46 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol), Xantfos (30 mg, 0,05 mmol) e carbonato de césio (0,30 g, 0,9 mmol) foi suspensa em dioxano (10 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (20 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título VI (40 mg de sal de TFA, 21%) como um sólido- marrom. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,85 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,07 (s, 2H), 6,90 - 7,00 (m, 4H), 7,19 (s, 1H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,60 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H), 10,32 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 434 (M+H)+.EXEMPLO 11: (4-Cloro-3-metóxi-fenil)-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)- amina (Intermediário 7)
Figure img0054
[00102] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,50 g, 3,5 mmols), 4-bromo-1-cloro-2-metóxi-benzeno (0,65 mL, 4,8 mmols), Pd2(dba)3 (0,17 g, 0,19 mmol), Xantfos (0,22 g, 0,38 mmol) e carbonato de césio (2,3 g, 7,1 mmols) foi suspensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para 40% de EtOAc/hexano) para proporcionar o intermediário do título 7 (0,55 g, 55%) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 2,18 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,35 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 284 (M+H)+.EXEMPLO 12: (4-Cloro-3-metóxi-fenil)-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)- metil-amina (Intermediário 8)
Figure img0055
[00103] Uma suspensão de intermediário 7 (0,50 g, 1,8 mmol) e hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,15 g, 3,8 mmols) em THF (10 mL) foi agitada sob a atmosfera de argônio a 0°C durante 5 minutos. Iodeto de metila (0,15 mL, 2,4 mmols) foi injetado à mesma temperatura à mistura anterior. A solução resultante foi agitada a partir de 0°C a temperatura ambiente durante 15 minutos e também agitada em temperatura ambiente durante 17 horas adicionais. A reação foi interrompida bruscamente com água (10 mL) e em seguida extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para 20% de EtOAc/hexano) para proporcionar o intermediário do título 8 (0,20 g, 38%) como um sólido branco. MS (ESI+): m/z 298 (M+H)+.EXEMPLO 13: N2 -(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-N4 -(4-cloro-3-metoxifenil)-N4,5-dimetilpirimidina-2,4-diamina (Composto VII)
Figure img0056
[00104] Uma mistura de intermediário 8 (0,15 g, 0,49 mmol) e intermediário 6 (0,15 g, 0,73 mmol) cada um desses intermediários é descrito acima, foi suspensa em ácido acético (8 mL) e aquecida a 100°C durante 17 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (15 mL) e neutralizado em pH ~ 7 com 7M de solução de NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado por HPLC para proporcionar o composto do título VII (0,14 g de sal de TFA, 49%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,85 - 1,95 (m, 2H), 2,00 - 2,10 (m, 2H), 3,08 - 3,18 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,55 - 3,65 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,27 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 10,04 (br s, 1H), 10,32 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 468 (M+H)+.EXEMPLO 14: (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-(4-cloro-fenil)-amina(Intermediário 9)
Figure img0057
[00105] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,30 g, 2,1 mmols), 1-bromo-4-cloro-benzeno (0,60 g, 3,1 mmols), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,10 mmol), Xantfos (0,12 g, 0,20 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4,0 mmols) foi suspensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (20 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para 30% de EtOAc/hexano) para proporcionar o intermediário do título 9 (0,15 g, 28%) como um sólido amarelo-pálido. MS (ESI+): m/z 254 (M+H)+.EXEMPLO 15: N4-(4-Cloro-fenil)-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto VIII)
Figure img0058
[00106] Uma mistura dos intermediários 9 (0,15 g, 0,60 mmol) e 6 (0,20 g, 0,97 mmol) acima descritos foi suspensa em ácido acético (8 mL) e aquecida a 100°C durante 6 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (15 mL) e neutralizado em pH ~ 7 com 7M de solução de NaOH. O sólido-marrom resultante foi filtrado e também purificado por HPLC para proporcionar o composto do título VIII (38 mg de sal de TFA, 12%) como um óleo marrom. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,00 - 2,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 3,55 - 3,65 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,28 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 9,48 (br s, 1H), 9,84 (br s, 1H), 10,10 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 424 (M+H)+.EXEMPLO 16: 2-(4-Amino-fenóxi)-etanol (Intermediário 10)
Figure img0059
[00107] Uma solução de 2-(4-nitro-fenóxi)-etanol (2,1 g, 12 mmols) em MeOH (30 mL) foi estimulada com argônio e em seguida carregada com Pd/C (10% em peso). A mistura foi evacuada sob vácuo local e em seguida recarregada com hidrogênio a partir de balão de hidrogênio. O ciclo foi novamente repetido e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação heterogênea foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com MeOH e concentrada em vácuo para fornecer o intermediário do título 10 (1,8 g, 99%) como um sólido-marrom. MS (ESI+): m/z 154 (M+H)+.EXEMPLO 17: 2-{4-[4-(4-Cloro-3-metóxi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-2- ilamino]-fenóxi}-etanol (Composto IX)
Figure img0060
[00108] Uma suspensão dos intermediários 7 (50 mg, 0,17 mmol), 10 (40 mg, 0,26 mmol) acima descritos, Pd2(dba)2 (8 mg, 0,01 mmol), Xantfos (10 mg, 0,02 mmol) e carbonato de césio (0,13 g, 0,40 mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para EtOAc) para proporcionar o composto do título IX (14 mg, 21%) como um sólido-marrom-claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 2,10 (s, 3H), 3,69 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,92 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,83 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,80 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 401 (M+H)+.EXEMPLO 18: 5-Metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4- diamina (Intermediário 11)
Figure img0061
[00109] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,13 g, 0,87 mmol) e o intermediário 6 acima descrito (0,30 g, 1,5 mmol) foi suspensa em ácido acético (8 mL) e aquecida a 100°C durante 2 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (15 mL) e neutralizado em pH ~ 7 com 7M de solução de NaOH. O sólido resultante foi filtrado (30 mg) e lavado com éter. O filtrado foi extraído com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para proporcionar o sólido adicional (0,2 g), que foicombinado com a primeira batelada e proporcionou o intermediário do título 11 (0,23 g, 85%) como um sólido-marrom-claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,65 - 1,70 (m, 4H), 1,89 (s, 3H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,30 (s, 2H), 6,78 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,50 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 314 (M+H)+.EXEMPLO 19: 5-Metil-N4-fenil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto X)
Figure img0062
[00110] Uma suspensão do intermediário 11 acima descrito (25 mg, 0,08 mmol), bromobenzeno (0,05 mL, 0,50 mmol), Pd2(dba)2 (5 mg, 0,006 mmol), Xantfos (10 mg, 0,02 mmol) e carbonato de césio (70 mg, 0,21 mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 30% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título X (10 mg, 32%) como um sólido-marrom-claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,65 - 1,72 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,48 - 2,58 (m, 4H), 2,75 - 2,82 (m, 2H), 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 390 (M+H)+.EXEMPLO 20: (4-Cloro-3-flúor-fenil)-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-amina (Intermediário 12)
Figure img0063
[00111] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,50 g, 3,5 mmols), 4-Bromo-1-cloro-2-flúor-benzeno (1,0 g, 4,8 mmols), Pd2(dba)3 (0,16 g, 0,17 mmol), Xantfos (0,20 g, 0,34 mmol) e carbonato de césio (2,3 g, 7,0 mmols) foi suspensa em dioxano (25 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 15 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para 40% de EtOAc/hexano) para proporcionar o intermediário do título 12 (0,75 g, 80%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI+): m/z 272 (M+H)+.EXEMPLO 21: N4-(4-Cloro-3-flúor-fenil)-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il- etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XI)
Figure img0064
[00112] Uma mistura dos intermediários 12 (0,20 g, 0,74 mmol) e 6 (0,20 g, 0,97 mmol) acima descritos, foi suspensa em ácido acético (8 mL) e aquecida a 100°C durante 6 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (15 mL) e neutralizado em pH ~ 7 com 7M de solução de NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 30% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título XI (90 mg, 28%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,65 - 1,71 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,45 - 2,55 (m, 4H), 2,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 12,5 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,90 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 442 (M+H)+.EXEMPLO 22: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N 2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto XII)
Figure img0065
[00113] Uma suspensão do intermediário 7 acima descrito (50 mg, 0,17 mmol), 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (50 mg, 0,26 mmol), Pd2(dba)2 (8 mg, 0,009 mmol), Xantfos (10 mg, 0,02 mmol) e carbonato de césio (0,13 g, 0,40 mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC para proporcionar o composto do título XII (40 mg de sal de TFA, 43%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 2,16 (s, 3H), 3,05 - 3,15 (m, 2H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 3,60 - 3,70 (m, 2H), 3,90 - 4,00 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 3H), 7,35 - 7,41 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 9,10 (br s, 1H), 9,86 (br s, 1H), 9,95 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 440 (M+H)+.EXEMPLO 23: Benzo[b]tiofen-5-il-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-amina (Intermediário 13)
Figure img0066
[00114] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,30 g, 2,1 mmols), 5-bromo-benzo[b]tiofeno (0,6 g, 2,8 mmols), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,10 mmol), Xantfos (0,12 g, 0,20 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4,0 mmols) foi suspensa em dioxano (25 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para 30% de EtOAc/hexano) para proporcionar o intermediário do título 13 (0,23 g, 40%) como um sólido branco. MS (ESI+): m/z 276 (M+H)+.EXEMPLO 24: N4-Benzo[b]tiofen-5-il-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XIII)
Figure img0067
[00115] Uma mistura dos intermediários 13 (0,23 g, 0,83 mmol) e 6 (0,35 g, 1,7 mmol) acima descritos, foi suspensa em ácido acético (8 mL) e aquecida a 100°C durante 1 d. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (15 mL) e neutralizado em pH ~ 7 com 7M de solução de NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 15% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título XIII (0,13 g, 35%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,65 - 1,75 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,50 - 2,62 (m, 4H), 2,75 - 2,85 (m, 2H), 3,99 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,76 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 446 (M+H)+.EXEMPLO 25: Benzo[b]tiofen-3-il-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-amina (Intermediário 14)
Figure img0068
[00116] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,30 g, 2,1 mmols), 3-bromo-benzo[b]tiofeno (0,6 g, 2,8 mmols), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,10 mmol), Xantfos (0,12 g, 0,20 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4,0 mmol) foi suspensa em dioxano (25 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para 30% de EtOAc/hexano) para proporcionar o intermediário do título 14 (65 mg, 11%) como um sólido amarelo. MS (ESI+): m/z 276 (M+H)+.EXEMPLO 26: N4-Benzo[b]tiofen-3-il-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XIV) o s 3
Figure img0069
[00117] Uma mistura dos intermediários 14 (50 mg, 0,18 mmol) e 6 (0,10 g, 0,48 mmol) acima descritos, foi suspensa em ácido acético (8 mL) e aquecida a 100°C durante 15 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (10 mL) e neutralizado em pH ~ 7 com 7M de solução de NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (20 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 15% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título XIV (10 mg, 13%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,70 - 1,80 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,65 - 2,80 (m, 4H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 3,98 - 4,03 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 - 7,45 (m, 2H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,90 - 8,03 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,78 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 446 (M+H)+.EXEMPLO 27: (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-(3-cloro-fenil)-amina(Intermediário 15)
Figure img0070
[00118] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,30 g, 2,1 mmols), 1-bromo-3-cloro-benzeno (0,60 g, 3,1 mmols), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,10 mmol), Xantfos (0,12 g, 0,20 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4,0 mmols) foi suspensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (20 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para 40% de EtOAc/hexano) para proporcionar o intermediário do título 15 (0,30 g, 56%) como um sólido amarelo-pálido. MS (ESI+): m/z 254 (M+H)+.EXEMPLO 28: N4-(3-Cloro-fenil)-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)- fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XV)
Figure img0071
[00119] Uma mistura dos intermediários 15 (0,15 g, 0,59 mmol) e 6 (0,25 g, 1,2 mmol) acima descritos, foi suspensa em ácido acético (8 mL) e aquecida a 100°C durante 21 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (15 mL) e neutralizado em pH ~ 7 com 7M de solução de NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 10% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título XV (60 mg, 24%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,65 - 1,72 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,50 - 2,60 (m, 4H), 2,78 - 2,83 (m, 2H), 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,05 - 7,08 (m, 1H), 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 424 (M+H)+.EXEMPLO 29: 3-Bromo-N-metil-benzamida (Intermediário 16)
Figure img0072
[00120] Uma solução de cloreto de 3-bromo-benzoíla (2,93 g, 13,3mmols, 1 eq) em 30 mL de THF foi agitada vigorosamente e tratada com 2,0M de metilamina em THF (15 mL, 29,4 mmols, 2,2 eq). Um precipitado branco foi observado e a reação foi permitida agitar durante 20 minutos. A reação foi em seguida vertida sobre acetato de etila (100 mL) e lavada com água (2 x 150 mL) e salmoura (1 x 150 mL). Fase orgânica cortada a partir da fase aquosa e secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada para proporcionar o intermediário do título 16 como um pó branco. (2,29 g, 82% de rendimento).EXEMPLO 30: 3-(2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida (Intermediário 17)
Figure img0073
[00121] Em um frasco de base redonda de 50 mL seco, 2-cloro-5- metil-pirimidin-4-ilamina (0,3 g, 2,09 mmols, 1 equiv), 3-bromo-N-metil- benzamida (0,489 g, 2,29 mmols, 1,1 equiv), carbonato de césio (2,04 g, 6,27 mmols, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (0,242 g, 0,418 mmol, 0,2 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0,191 g, 0,209 mmol, 0,1 equiv) foram combinados. Os reagentes foram diluídos com dioxano (20 mL), estimulados com argônio e equipados com condensador de refluxo. A reação foi aquecida em refluxo durante 16 horas. A reação foi em seguida transferida em tubo de centrífuga, girada, decantada e evaporada. Os sólidos amarelos resultantes foram diluídos com DCM e adsorvido sobre sílica-gel. Cromatografia (gradiente de 50% de acetato de etila em hexanos até 100% de acetato de etila) proporcionou o intermediário do título 17 como um pó amarelo- pálido (0,25 g, 43% de rendimento). MS (ESI+): 277,01 (M+H), tempo de retenção = 1,92 minuto.EXEMPLO 31: Sal de TFA de N-metil-3-{5-metil-2-[4-(2-pirrolidin-1-il- etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzamida (Composto XVI)
Figure img0074
[00122] O intermediário 17 acima descrito (0,068 g, 0,246 mmol, 1 eq), 4-(2-Pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (0,061 g, 0,296 mmol, 1,2 eq), carbonato de césio (0,241 g, 0,74 mmol, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetil xanteno (0,029 g, 0,05 mmol, 0,2 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0,023 g, 0,025 mmol, 0,1 equiv) foram combinados em vaso de microondas de 15 ml. Os reagentes foram em seguida diluídos com 7 ml de dioxano e submetidos a microondas durante 15 minutos a 160°C. O vaso de reação foi em seguida girado, decantado e evaporado até a secura. Purificação por HPLC proporcionou o sal de TFA do produto título XVI (0,084 g, 76%). MS (ESI+): 447,20 (M+H), tempo de retenção = 1,53 minuto. 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,87 - 1,91 (m, 2H), 2,02 - 2,06 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,79 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,11 - 3,15 (m, 2H), 3,57 - 3,61 (m, 5H), 4,23 (t, J = 5,0 Hz, 3H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 - 7,70 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,46 - 8,47 (m, 1H), 9,80 (bs, 1H), 9,93 (bs, 1H) 10,41 (bs, 1H).EXEMPLO 32: Sal de TFA de N4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XVII)
Figure img0075
[00123] O intermediário 7 acima descrito (0,083 g, 0,293 mmol, 1 eq), 4-(2-Pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (0,073 g, 0,352 mmol, 1,2 eq), carbonato de césio (0,287 g, 0,879 mmol, 3 equiv), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (0,034 g, 0,059 mmol, 0,2 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0,027 g, 0,029 mmol, 0,1 equiv) foram combinados em vaso de microondas de 15 ml. Os reagentes foram em seguida diluídos com 7 ml de dioxano e submetidos a microondas durante 15 minutos a 160°C. O vaso de reação foi em seguida girado, decantado e evaporado até a secura. Purificação por HPLC proporcionou o sal de TFA do produto título XVII (0,1 g, 75%). MS (ESI+): 454,13 (M+H), tempo de retenção = 1,82 minuto. 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,87 - 1,90 (m, 2H), 2,02 - 2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,11 - 3,14(m, 2H), 3,58 - 3,61 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 3H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,34 - 7,4 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 9,63 (bs, 1H), 9,96 (bs, 1H) 10,40 (bs, 1H).EXEMPLO 33: N-(2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-N’,N’-dimetil-benzeno- 1,3-diamina (Intermediário 18)
Figure img0076
[00124] 2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,343 g, 2,38 mmols, 1 equiv), (3-bromo-fenil)-dimetil-amina (0,524 g, 2,62 mmols, 1,1 equiv), carbonato de césio (2,3 g, 7,15 mmols, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetil xanteno (0,276 g, 0,476 mmol, 0,2 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0,218 g, 0,238 mmol, 0,1 equiv) foram combinados em vaso de microondas de 30 ml. Os reagentes foram em seguida diluídos com 12 ml dioxano e submetidos a microondas durante 25 minutos a 160°C. O vaso de reação foi em seguida girado, decantado e evaporado até a secura. Os sólidos resultantes foram diluídos com DCM e adsorvidos sobre sílica-gel. Cromatografia (gradiente de 0% de metanol em DCM a 25% de metanol em DCM) proporcionou o intermediário do título 18 como sólido de laranja (0,184 g, 29% de rendimento). MS (ESI+): 263,02 (M+H), tempo de retenção = 1,72 minuto.EXEMPLO 34: Sal de TFA de N4-(3-dimetilamino-fenil)-5-metil-N2-[4-(2- pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XVIII)
Figure img0077
[00125] O intermediário 18 acima descrito (0,092 g, 0,35 mmol, 1 eq), 4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (0,087 g, 0,42 mmol, 1,2 eq), carbonato de césio (0,343 g, 1,05 mmol, 3 equiv), 4,5-bis(difenil fosfino)- 9,9-dimetil xanteno (0,041 g, 0,0702 mmol, 0,2 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0,032 g, 0,035 mmol, 0,1 equiv) foram combinados em um vaso de microondas de 15 ml. Os reagentes foram em seguida diluídos com 7 ml de dioxano e submetidos a microondas durante 15 minutos a 160°C. O vaso de reação foi em seguida girado, decantado e evaporado até a secura. Purificação por HPLC forneceu o sal de TFA do composto do título XVIII (0,035 g, 23%). MS (ESI+): 433,21 (M+H), tempo de retenção = 1,52 minuto. 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,87 - 1,90 (m, 2H), 2,03 - 2,06 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,12 - 3,15 (m, 2H), 3,57 - 3,60 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 4,25 (t, J = 5,0 Hz, 3H), 6,34 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 - 6,90 (m, 4H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 9,63 (bs, 1H), 9,90 (bs, 1H) 10,39 (bs, 1H).EXEMPLO 35: (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-(3,4-dicloro-fenil)-amina (Intermediário 19)
Figure img0078
[00126] 2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,408 g, 2,83 mmols, 1 equiv), 4-Bromo - 1,2-dicloro-benzeno (0,704 g, 3,12 mmols, 1,1 equiv), carbonato de césio (2,8 g, 8,49 mmols, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetil xanteno (0,328 g, 0,57 mmol, 0,2 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0,26 g, 0,283 mmol, 0,1 equiv) foram combinados em vaso de microondas de 30 ml. Os reagentes foram em seguida diluídos com 12 ml de dioxano e submetidos a microondas durante 25 minutos a 160°C. O vaso de reação foi em seguida girado, decantado e evaporado até a secura. Os sólidos resultantes foram diluídos com DCM e adsorvidos sobre sílica-gel. Cromatografia (gradiente de 15% de acetato de etila em hexano a 80% de acetato de etila em hexanos) proporcionou o intermediário do título 19 como um pó amarelo-pálido (0,366 g, 45% de rendimento). MS (ESI+): 287,97 (M+H), tempo de retenção = 3,12 minutos.EXEMPLO 36: Sal de TFA de N4-(3,4-dicloro-fenil)-5-metil-N2-[4-(2- pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XIX)
Figure img0079
[00127] O intermediário 19 acima descrito (0,09 g, 0,313 mmol, 1 eq), 4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (0,078 g, 0,376 mmol, 1,2 eq), carbonato de césio (0,307 g, 0,941 mmol, 3 equiv), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (0,036 g, 0,063 mmol, 0,2 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0,029 g, 0,0314 mmol, 0,1 equiv) foram combinados em vaso de microondas de 15 ml. Os reagentes foram em seguida diluídos com 7 ml de dioxano e submetidos a microondas durante 15 minutos a 160°C. O vaso de reação foi em seguida girado, decantado e evaporado até a secura. Purificação por HPLC forneceu o sal de TFA do composto do título XIX (0,056 g, 39%). MS (ESI+): 458,1 (M+H), tempo de retenção = 1,93 minuto. 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,87 - 1,91 (m, 2H), 2,03 - 2,06 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,12 - 3,15 (m, 3H), 3,57 - 3,60 (m, 4H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,97 (d, J = 15,35 Hz, 2H), 9,46 (bs, 1H), 9,89 (bs, 1H) 10,17 (bs, 1H).EXEMPLO 37: Éster de terc-butila de ácido 4-{3-[4-(4-cloro-3-metóxi- fenilamino)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-benzil}-piperazina-1-carboxílico(Intermediário 20)
Figure img0080
[00128] (4-Cloro-3-metóxi-fenil)-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-amina (0,092 g, 0,325 mmol, 1 eq), éster de terc-butila de ácido 4-(3-amino- benzil)-piperazina-1-carboxílico (0,114 g, 0,39 mmol, 1,2 eq), carbonato de césio (0,318 g, 0,975 mmol, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetil xanteno (0,038 g, 0,065 mmol, 0,2 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0,03 g, 0,0325 mmol, 0,1 equiv) foram combinados em um vaso de microondas de 15 ml. Os reagentes foram em seguida diluídos com 7 ml de dioxano e submetidos a microondas durante 15 minutos a 160°C. O vaso de reação foi em seguida girado, decantado e evaporado até a secura. Purificação por HPLC proporcionou o sal de TFA do intermediário do título 20 (0,075 g, 43%). MS (ESI+): 539,32 (M+H), tempo de retenção = 2,09 minutos.EXEMPLO 38: Sal de TFA de N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(3- piperazin-1-ilmetil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (XX Composto)
Figure img0081
[00129] Uma solução ativa do intermediário 20 acima descrito (0,075 g, 0,14 mmol, 1 eq) em DCM (6ml) foi tratada com TFA (2 ml). Depois de 2 horas, os solventes de reação foram evaporados e resíduo resultante triturado com éter para proporcionar o composto do título XX como sólidos higroscópicos, brancos, sal de TFA. (0,05 g, 82%). MS (ESI+): 439,13 (M+H), tempo de retenção = 1,67 minuto. 1H RMN (DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 2,89 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,82 (bs, 3H), 7,16 - 7,20 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,3Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 - 7,51 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,87 (bs, 1H), 9,79 (bs, 1H) 10,57 (bs, 1H).EXEMPLO 39: 2-(4-(2-(Pirrolidin-1-il)etóxi)fenilamino)-4-aminopirimidina-5-carbonitrila (Intermediário 21)
Figure img0082
[00130] Em uma solução de 2,4-diaminopirimidina-5-carbonitrila (135 mg, 1,00 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 1-(2-(4- bromofenóxi)etil)pirrolidina (270 mg, 1,0 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmols), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 174 mg, 0,3 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 100 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido até 5 mL e hexano (50 mL) foi adicionado, o sólido foi coletado por filtração. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o intermediário do título 21 (32 mg, 10%).EXEMPLO 40: 4-(2,4-Dicloro-5-metoxifenilamino)-2-(4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil-amino)pirimidina-5-carbonitrila (Composto XXI)
Figure img0083
[00131] Em uma solução do intermediário 21 acima descrito (32 mg, 0,1 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados 1-bromo-2,4- dicloro-5-metoxibenzeno (28 mg, 0,11 mmol), Cs2CO3 (97 mg, 0,3 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0,0074 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetixanteno (Xant Phos, 13 mg, 0,022 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 50 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia (SiO2/CH2Cl2, em seguida CH2Cl2: MeOH: NH3.H2O = 100 : 10 : 1) e proporcionou o composto do título XXI (35 mg, 67%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,88 - 1,90 (m, 2H); 2,00 - 2,03 (m, 2H); 3,07 - 3,11 (m, 2H); 3,54 - 3,56 (m, 4H); 3,81 (s, 3H); 4,25 (br, 2H); 6,68 (br, 2H); 7,32 (br, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 9,73 (br, 1H); 9,94 (br, 1H); 10,60 (br, 1H). MS (EI): 499,0.EXEMPLO 41: 2-(3-(2-(Pirrolidin-1-il)etóxi)fenilamino)-4-aminopirimidina-5-carbonitrila (Intermediário 22)
Figure img0084
[00132] Em uma solução de 2,4-diaminopirimidina-5-carbonitrila (145 mg, 1,07 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 1-(2-(3- bromofenóxi)etil)pirrolidina (290 mg, 1,07 mmol), Cs2CO3 (1,43 g, 4,4 mmols), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetixanteno (Xant Phos, 174 mg, 0,3 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 100 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido até 5 mL e hexano (50 mL) foi adicionado, o sólido foi coletado por filtração. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o intermediário do título 22 (55 mg, 16%).EXEMPLO 42: 4-(2,4-Dicloro-5-metoxifenilamino)-2-(3-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenil-amino)pirimidina-5-carbonitrila (Composto XXII)
Figure img0085
[00133] Em uma solução do intermediário 22 acima descrito (50 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados 1-bromo-2,4- dicloro-5-metoxibenzeno (44 mg, 0,17 mmol), Cs2CO3 (200 mg, 0,62 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetixanteno (Xant Phos, 27 mg, 0,05 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 50 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXII (6 mg, 8%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,87 - 1,89 (m, 2H); 1,90 - 2,03 (m, 2H); 3,04 - 3,08 (m, 2H); 3,52 - 3,56 (m, 4H); 3,80 (s, 3H); 4,23 (br, 2H); 6,62 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 6,97 (br, 1H); 7,14 (br, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,70 (br, 1H); 9,95 (br, 1H); 10,83 (br, 1H). MS (EI): 499,0.EXEMPLO 43: 2-Cloro-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)-5-metilpirimidin-4- amina (Intermediário 23)
Figure img0086
[00134] Em uma solução de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (44,8 mg, 0,31 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 1-bromo- 2,4-dicloro-5-metoxibenzeno (96 mg, 0,37 mmol), Cs2CO3 (408 mg, 1,25 mmol), Pd2(dba)3 (37 mg, 0,04 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 70 mg, 0,12 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 100 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi empregado para próxima reação sem purificação.EXEMPLO 44: N2-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-N 4-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina (Composto XXIII)
Figure img0087
[00135] Em uma solução do intermediário 23 acima descrito em 1,4- dioxano (10 mL) foram adicionados 3-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina (77,3 mg, 0,38 mmol), Cs2CO3 (488 mg, 1,25 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,03 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 53 mg, 0,09 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 50 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXIII (25 mg, 15%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,87 - 1,89 (m, 2H); 1,90 - 2,03 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,04 - 3,08 (m, 2H); 3,52 - 3,56 (m, 4H); 3,80 (s, 3H); 4,24 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 6,71 (d, J = 7,65 Hz, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,02 (t, J = 8,2 Hz, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 10,09 (br, 1H); 10,66 (br, 1H); 10,82 (br, 1H). MS (EI): 488,2.EXEMPLO 45: 2-Cloro-N-(3-metoxifenil)-5-metilpirimidin-4-amina(Intermediário 24)
Figure img0088
[00136] Em uma solução de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (320 mg, 2,23 mmols) em 1,4-dioxano (40 mL) foram adicionados 1-bromo- 3-metoxibenzeno (458,5 mg, 2,45 mmols), Cs2CO3 (2,9 g, 8,9 mmols), Pd2(dba)3 (201 mg, 0,22 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetixanteno (Xant Phos, 382 mg, 0,66 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 100 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido até 5 mL e hexano (100 mL) foi adicionado, o sólido foi coletado por filtração. O produto bruto, o intermediário do título 24 (500 mg, 90%), foi empregado para próxima reação sem outra purificação.EXEMPLO 46: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-N4-(3-metoxifenil)-5- metil-pirimidina-2,4-diamina (Composto XXIV)
Figure img0089
[00137] Em uma solução do intermediário 24 acima descrito (240 mg, 0,96 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-(2-(pirrolidin- 1-il)etóxi)benzenamina (200 mg, 0,96 mmol), Cs2CO3 (1,3 mg, 4,0 mmols), Pd2(dba)3 (82 mg, 0,09 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetixanteno (Xant Phos, 156 mg, 0,27 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 50 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXIV (85 mg, 20%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,89 - 1,91 (m, 2H); 1,98 - 2,05 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,07 - 3,12 (m, 2H); 3,52 - 3,56 (m, 4H); 3,73 (s, 3H); 4,33 (t, J = 4,5 Hz, 2H); 6,83 - 6,85 (m, 1H); 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,89 (s, 1H); 9,75 (s, 1H); 10,51 (s, 1H); 10,96 (br, 1H). MS (EI): 420,2.EXEMPLO 47: 3-(2-(4-(2-(Pirrolidin-1-il)etóxi)fenilamino)-5-metilpirimidin-4-ilamino)-fenol (Composto XXV)
Figure img0090
[00138] Em uma solução do composto XXIV acima descrito (50 mg, 0,1 mmol) em CH2Cl2 amido (10 mL) foi adicionado 1,0 M de BBr3 em CH2Cl2 (0,3 mL, 0,3 mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. O NaHCO3 saturado (20 mL) foi adicionado e camada orgânica foi separada. A aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 10 mL). Solução orgânica combinada foi secada (Na2SO4). O produto foi purificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXV (17 mg, 35%) como sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,89 (br, 2H); 2,00 (br, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,09 (br, 2H); 3,42 (br, 4H); 4,33 (br, 2H); 6,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,88 (s, 1H); 9,70 (s, 1H); 9,74 (s, 1H); 10,55 (s, 1H); 11,09 (br, 1H). MS (EI): 406,2.EXEMPLO 48: 2-Cloro-5-metil-N-(3-nitrofenil)pirimidin-4-amina(Intermediário 25)
Figure img0091
[00139] Em uma solução de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (232 mg, 1,61 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) foram adicionados 1-bromo-3- nitrobenzeno (359 mg, 1,78 mmol), Cs2CO3 (2,1 g, 6,4 mmols),Pd2(dba)3 (146 mg, 0,16 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetixanteno (Xant Phos, 278 mg, 0,48 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 100 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido até 5 mL e hexano (100 mL) foi adicionado, o sólido foi coletado por filtração. O produto bruto, o intermediário do título 25, foi empregado para próxima reação sem outra purificação.EXEMPLO 49: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5-metil-N4-(3-nitrofenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto XXVI)
Figure img0092
[00140] Em uma solução do intermediário 25 acima descrito em 1,4-dioxano (40 mL) foram adicionados 4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)benzenamina (367 mg, 1,78 mmol), Cs2CO3 (2,1 g, 6,4 mmol), Pd2(dba)3 (146 mg, 0,16 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetixanteno (Xant Phos, 218 mg, 0,48 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 50 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXVI (51 mg, 7%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,89 - 1,92 (m, 2H); 1,98 - 2,05 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,10 - 3,12 (m, 2H); 3,52 - 3,57 (m, 4H); 4,33 (t, J = 4,8 Hz, 2H); 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,67 (t, J = 8,2 Hz, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,56 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz, 1H); 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,14 (s, 1H); 10,60 (s, 1H); 11,17 (br, 1H). MS (EI): 435,2.EXEMPLO 50: 4-(2-Cloro-5-metilpirimidin-4-ilamino)-2-clorobenzonitrila (Intermediário 26)
Figure img0093
[00141] Em uma solução de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (144 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-bromo-2- clorobenzonitrila (217 mg, 1,0 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmols), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 173 mg, 0,3 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 100 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido até 5 mL e hexano (100 mL) foi adicionado, o sólido foi coletado por filtração. O produto bruto, o intermediário do título 26, foi empregado para próxima reação sem outra purificação.EXEMPLO 51: 4-(2-(4-(2-(Pirrolidin-1-il)etóxi)fenilamino)-5-metilpirimidin-4-ilamino)-2-clorobenzonitrila (Composto XXVII)
Figure img0094
[00142] Em uma solução do intermediário 26 acima descrito (140 mg, 0,5 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)benzenamina (113 mg, 0,55 mmol), Cs2CO3 (660 mg, 2,0mmols), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetixanteno (Xant Phos, 87 mg, 0,15 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 50 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXVII (11,5 mg, 5%) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,89 - 1,92 (m, 2H); 1,98 - 2,05 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,08 - 3,13 (m, 2H); 3,56 - 3,59 (m, 4H); 4,36 (t, J = 4,9 Hz, 2H); 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,87 (br, 1H); 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 9,82 (br, 1H); 10,37 (br, 1H); 10,90 (br, 1H). MS (EI): 449,1.EXEMPLO 52: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5-metil-N4-p- tolilpirimidina-2,4-diamina (Composto XXVIII)
Figure img0095
[00143] Em uma solução do intermediário 11 acima descrito (50 mg, 0,16 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 1-bromo-4- metilbenzeno (28 mg, 0,16 mmol), Cs2CO3 (210 mg, 0,64 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,01 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 18 mg, 0,03 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado. O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXVIII (15,7 mg, 6%) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,85 - 1,89 (m, 2H); 1,96 - 2,01 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 3,04 - 3,08 (m, 2H); 3,51 - 3,55 (m, 4H); 4,32 (br, 2H); 6,89 (br, 2H); 7,18 (br, 2H); 7,31 (br, 2H); 7,41 (br, 2H); 7,84 (s, 1H); 9,71 (s, 1H); 10,46 (s, 1H); 11,13 (br, 1H). MS (EI): 404,2.EXEMPLO 53: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-N4-(4-cloro-3-metilfenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina (Composto XXIX)
Figure img0096
[00144] Em uma solução do intermediário 11 acima descrito (80 mg, 0,25 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-bromo-1-cloro- 2-metilbenzeno (63 mg, 0,30 mmol), Cs2CO3 (326 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 36 mg, 0,06 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado. O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXIX (17,5 mg, 15%) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,85 - 1,89 (m, 2H); 1,96 - 2,01 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 3,04 - 3,08 (m, 2H); 3,51 - 3,55 (m, 4H); 4,32 (br, 2H); 6,91 (br, 2H); 7,04 (br, 1H); 7,31 (br, 1H); 7,41 (br, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,89 (br, 1H); 9,75 (s, 1H); 10,54 (s, 1H); 11,13 (br, 1H). MS (EI): 438,1.EXEMPLO 54: N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-4-benzil-5- metilpirimidin-2-amina (Composto XXX)
Figure img0097
[00145] Em uma solução de 4-benzil-2-cloropirimidina (286 mg, 1,4 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)benzenamina (288 mg, 1,4 mmol), Cs2CO3 (1,82 g, 5,6 mmols), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 173 mg, 0,3 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado. O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXX (42 mg, 10%) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,89 (br, 2H); 2,00 (br, 2H); 3,09 (br, 2H); 3,54 (br, 4H); 4,31 (br, 2H); 6,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,24 (m, 1H); 7,32 (m, 4H); 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,66 (s, 1H); 10,92 (br, 1H). MS (EI): 375,2.EXEMPLO 55: 4-((1 H-indol-4-il)metil)-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)- 5-metilpirimidin-2-amina (Composto XXXI)
Figure img0098
[00146] Em uma solução do intermediário 11 acima descrito (460 mg, 1,46 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-bromo-1H- indol (288 mg, 1,46 mmol), Cs2CO3 (1,95 g, 6,0 mmols), Pd2(dba)3 (128 mg, 0,14 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 243 mg, 0,42 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite sob Ar. O sólido foi filtrado. O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXXI (66 mg, 10%) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,87 (br, 2H); 1,98 - 2,05 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,15 (br, 2H); 3,52 (br, 2H); 3,69 (br, 2H); 4,24 (br, 2H); 6,33 (s, 1H); 6,60 (br, 2H); 6,82 (br, 1H); 6,92 (br, 1H); 7,02 (br, 2H); 7,16 (br, 1H); 7,26 (br, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,88 (m, 1H); 10,11 (s, 1H); 11,40 (s, 1H). MS (EI): 429,1.EXEMPLO 56: 2-Cloro-5-metil-N-(naftalen-1-il)pirimidin-4-amina(Intermediário 27)
Figure img0099
[00147] Em uma solução de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (144 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) foi adicionado 1-bromonaftaleno (227 mg, 1,1 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmols), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 183 mg, 0,3 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 100 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido até 5 mL e hexano (100 mL) foi adicionado, o sólido foi coletado por filtração. O produto bruto, o intermediário do título 27, foi empregado para próxima reação sem outra purificação.EXEMPLO 57: N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)et0xi)fenil)-5-metil-4-(naftalen-1-il)pirimidin-2-amina (Composto XXXII)
Figure img0100
[00148] Em uma solução do intermediário 27 acima descrito (235 mg, 0,87 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-(2-(pirrolidin- 1-il)etóxi)benzenamina (183 mg, 0,87 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmols), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 87 mg, 0,15 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 50 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXXII (89 mg, 21%) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,88 - 1,90 (m, 2H); 1,97 - 2,03 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 3,03 - 3,08 (m, 2H); 3,50 - 3,53 (m, 4H); 4,21 (t, J = 4,9 Hz, 2H); 6,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,57 - 7,61 (m, 1H); 7,63 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 10,37 (s, 1H); 10,43 (s, 1H); 10,93 (br, 1H). MS (EI): 440,1.EXEMPLO 58: 1-(2-Cloro-5-metilpirimidin-4-il)isoquinolina (Intermediário 28)
Figure img0101
[00149] Em uma solução de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (144 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) foram adicionados 1- cloroisoquinolina (164 mg, 1,0 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmols), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 183 mg, 0,3 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 100 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido até 5 mL e hexano (100 mL) foi adicionado, o sólido foi coletado por filtração. O produto bruto, o intermediário do título 28, foi empregado para próxima reação sem outra purificação.EXEMPLO 59: N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-4-(isoquinolin-1-il)-5-metilpirimidin-2-amina (Composto XXXIII)
Figure img0102
[00150] Em uma solução do intermediário 28 acima descrito (90 mg, 0,33 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-(2-(pirrolidin- 1-il)etóxi)benzenamina (76 mg, 0,37 mmol), Cs2CO3 (391 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,03 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 52 mg, 0,09 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 50 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXXIII (21 mg, 15%) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,64 - 1,70 (m, 6H); 2,23 (s, 3H); 2,78 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 4,04 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 6,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,45 (br, 1H); 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,58 - 7,62 (m, 1H); 7,70 - 7,78 (m, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,19 (s, 1H). MS (EI): 441,2.EXEMPLO 60: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-N4-(3-(trifluorometil)fenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina (Composto XXXIV)
Figure img0103
[00151] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (143 mg, 1,0 mmol), 1-bromo-3-(trifluorometil)benzeno (225 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (9,0 mg, 0,01 mmol), Xantfos (12 mg, 0,02 mmol) e carbonato de césio (650 mg, 2,0 mmols) foi suspensa em dioxano (15 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 15 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo em purificação empregando-se HPLC produziu N4-(3- (trifluorometil)fenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina como um sólido esbranquiçado (192 mg, 67%). MS (ESI+): m/z 288 (M+H)+. Uma mistura de N4-(3-(trifluorometil)fenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina (28,7 mg, 0,1 mmol) e 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina (22 mg, 0,12 mmol) foi dissolvida em ácido acético (5 mL) e aquecida sob microondas a 150°C durante 10 minutos. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título XXXIV como sólido-marrom (16 mg, 35%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,65 - 1,71 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,45 - 2,55 (m, 4H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 5,1Hz, 1H), 7,45 - 7,57 (m, 3H), 7,9 - 7,97 (m, 2H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41(s, 1H), 8,85 (s, 1H), m/z 458 (M+H)+.EXEMPLO 61: 2-cloro-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5-metilpirimidin-4-amina (Intermediário 29)
Figure img0104
[00152] Uma suspensão de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (159 μL, 1,2 mmol), 1-bromo-4-(trifluorometil)benzeno (150 mg, 1,0 mmol), terc- butóxido de potássio (224 mg, 2,0 mmols), Xantfos (120 mg, 0,2 mmol) e acetato de paládio (26 mg, 0,1 mmol) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada a 160°C durante 15 minutos. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente, os sólidos foram filtrados empregando-se DCM para enxaguar, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para EtOAc) para proporcionar o intermediário do título 29 (128,7 mg, 43%) como um sólido branco. MS (ESI+): m/z 288 (M+H)+.EXEMPLO 62: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-N4-(4-(trifluorometil)fenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina (Composto XXXV)
Figure img0105
[00153] Uma mistura dos intermediários 29 (128 mg, 0,5 mmol) e 6 (212 mg, 1,0 mmol) acima descritos, foi suspensa em ácido acético (5 mL) e aquecida a 75°C durante 18 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com NaHCO3 aq. sat. (50 mL) e extraído com DCM (2 x 50 mL). A camada orgânica foi concentrada em vácuo e o produto bruto purificado por cromatografia instantânea de fase reversa em C18 (água para CH3CN, 0,1% de TFA). As frações aquosas foram neutralizadas com NaHCO3 aq. sat. e extraídas com EtOAc. Os orgânicos foram concentrados em vácuo e o resíduo apreendido em DCM. HCl em dioxano foi adicionado junto com éter e o sólido resultante filtrado para proporcionar o sal de cloridrato do composto do título XXXV (166 mg, 70%) como um sólido cinzento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,80 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 2,10 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,05 - 3,20 (m, 2H), 3,55 - 3,65 (m, 6H), 4,33 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 9,92 (br s, 1H), 10,44 (br s, 1H), 10,85 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 458,5 (M+H)+.EXEMPLO 63: Benzo[1,3]dioxol-4-il-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-amina (Intermediário 30)
Figure img0106
[00154] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (1,4 g, 9,7 mmols), 4-bromo-benzo[1,3]dioxol (2,0 g, 10 mmols), Pd2(dba)3 (0,80 g, 0,87 mmol), Xantfos (1,0 g, 1,7 mmol) e carbonato de césio (6,3 g, 19 mmols) foi suspensa em dioxano (40 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para 50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto do título (1,0 g, 39%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,13 (s, 3H), 5,99 (s, 2H), 6,80,6,90 (m, 3H), 8,01 (s, 1H), 8,92 (s, 1H). MS (ES+): m/z 264 (M+H)+.EXEMPLO 64: N4-Benzo[1,3]dioxol-4-il-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XXXVI)
Figure img0107
[00155] Uma mistura de intermediário 30 (0,25 g, 0,95 mmol) e 4-(2- pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (0,40 g, 1,9 mmol) em ácido acético (15 mL) foi aquecida a 100°C durante 20 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado em pH ~ 7 com 10% de solução de NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 amido e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 20% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título (0,14 g, 34%) como um sólido branco.
[00156] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65 - 1,75 (m, 4H), 2,06 (s,3H), 2,55 - 2,65 (m, 4H), 2,78 - 2,88 (m, 2H), 3,98 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,79 - 6,84 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,73 (s, 1H). MS (ES+): m/z 434 (M+H)+.EXEMPLO 65: N4-Benzo[1,3]dioxol-4-il-5-metil-N2-[4-(4-metil-piperazin- 1-il)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XXXVII)
Figure img0108
[00157] Uma mistura de intermediário 30 (0,10 g, 0,38 mmol) e 4-(4- metil-piperazin-1-il)-fenilamina (0,12 g, 0,51 mmol) em ácido acético (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 150°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e a mistura foi neutralizada com 10% de solução de NaOH até que sólido precipitou-se. O sólido foi filtrado e em seguida purificado por cromatografia instantânea em sílica- gel (DCM para 15% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título (22 mg, 14%) como um sólido vermelho-claro.
[00158] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),2,44 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,97 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 5,89 (s, 2H), 6,67 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,80 - 6,86 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,63 (s, 1H). MS (ES+): m/z 419 (M+H)+.EXEMPLO 66: (4-Cloro-3-metóxi-fenil)-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)- amina (Intermediário 31)
Figure img0109
[00159] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,50 g, 3,5 mmols), 4-bromo-1-cloro-2-metóxi-benzeno (0,65 mL, 4,8 mmols), Pd2(dba)3 (0,17 g, 0,19 mmol), Xantfos (0,22 g, 0,38 mmol) e carbonato de césio (2,3 g, 7,1 mmols) foi suspensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para 40% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto do título (0,55 g, 55%) como um sólido amarelo.
[00160] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,18 (s, 3H), 3,85 (s, 3H),7,35 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H). MS (ES+): m/z 284 (M+H)+.EXEMPLO 67: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N 2-(4-pirazol-1-ilmetil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto XXXVIII)
Figure img0110
[00161] Uma suspensão de intermediário 31 (0,20 g, 0,70 mmol), 4- pirazol-1-ilmetil-fenilamina (0,14 g, 0,81 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0,044 mmol), Xantfos (50 mg, 0,086 mmol) e carbonato de césio (0,50 g, 1,5 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (40 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante foi dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (0,13 g, 44%).
[00162] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3H), 3,74 (s, 3H),5,22 (s, 2H), 6,25 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,04 (s, 1H)
[00163] MS (ES+): m/z 421 (M+H)+.EXEMPLO 68: 5-Metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-2,4- diamina (Intermediário 32)
Figure img0111
[00164] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (1,0 g, 6,9 mmols) e 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (1,5 mL, 7,8 mmols) em ácido acético (15 mL) foi aquecida a 100°C durante 2,5 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e a mistura foi neutralizada com 10% de solução de NaOH até que o sólido precipitou-se. Depois da filtrado e lavado com água, o composto do título foi obtido como um sólido cinzento (1,3 g, 63%).
[00165] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),2,21 (s, 3H), 2,44 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,00 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,27 (s, 2H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,42 (s, 1H). MS (ES+): m/z 299 (M+H)+.EXEMPLO 69: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N 2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XXXIX)
Figure img0112
[00166] Uma suspensão de intermediário 32 (0,30 g, 1,0 mmol), 4- bromo-1-cloro-2-metóxi-benzeno (0,20 mL, 1,5 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0,055 mmol), Xantfos (65 mg, 0,11 mmol) e carbonato de césio (0,70 g, 2,1 mmols) em dioxano/DMF (3/1, 8 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (40 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura de EtOAc/hexanos (1/5, 30 mL). Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (0,20 g, 46%).
[00167] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),2,45 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42,7,47 (m, 3H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). MS (ES+): m/z 439 (M+H)+.EXEMPLO 70: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto XL)
Figure img0113
[00168] Uma mistura de intermediário 31 (0,10 g, 0,35 mmol) e 4- morfolin-4-il-fenilamina (80 mg, 0,45 mmol) em ácido acético (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e a mistura foi neutralizada com 10% de solução de NaOH até que o sólido precipitou-se. O sólido foi filtrado e em seguida purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 10% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título (55 mg, 37%) como um sólido-marrom-claro.
[00169] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3H), 3,00 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,71 - 3,76 (m, 7H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,47 - 7,50 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). MS (ES+): m/z 426 (M+H)+.EXEMPLO 71: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(4-pirazol-1-il-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto XLI)
Figure img0114
[00170] Uma mistura de intermediário 31 (90 mg, 0,32 mmol) e 4- pirazol-1-il-fenilamina (70 mg, 0,44 mmol) em ácido acético (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e a mistura neutralizada com 10% de solução de NaOH até que o sólido precipitou-se. O sólido foi filtrado e em seguida purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e concentradas para proporcionar o composto do título (40 mg de sal de TFA, 24%) como um sólido branco.
[00171] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 3,75 (s, 3H),6,54 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H), 10,05 (s, 1H). MS (ES+): m/z 407 (M+H)+.EXEMPLO 72: N4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(4-piperidin-1-il-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (XLII)
Figure img0115
[00172] Uma mistura de intermediário 31 (0,11 g, 0,39 mmol) e 4- piperidin-1-il-fenilamina (90 mg, 0,51 mmol) em ácido acético (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e a mistura neutralizada com 10% de solução de NaOH até que o sólido precipitou-se. O sólido foi filtrado e em seguida purificado por cromatografia instantânea em sílica- gel (hexano para 70% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto do título (10 mg, 6%) como um sólido-marrom-claro.
[00173] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,48 - 1,53 (m, 2H), 1,59 -1,65 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 3,00 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,47 (m, 3H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 424 (M+H)+.EXEMPLO 73: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N 2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (XLIII)
Figure img0116
[00174] Uma suspensão de intermediário 31 (50 mg, 0,18 mmol), 4- (4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (50 mg, 0,24 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,011 mmol), Xantfos (13 mg, 0,022 mmol) e carbonato de césio (0,12 g, 0,37 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 10% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título (35 mg, 44%) como um sólido esbranquiçado.
[00175] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3H), 2,15 (s, 3H),2,20 - 2,45 (m, 8H), 3,35 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,98 (s, 1H). MS (ES+): m/z 453 (M+H)+.EXEMPLO 74: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(4-piperazin-1-il- fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto XLIV)
Figure img0117
[00176] Uma mistura de intermediário 31 (0,20 g, 0,70 mmol) e éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenil)-piperazina-1-carboxílico (0,22 g, 0,79 mmol) em ácido acético (4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 150°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC e as frações corrigidas combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (40 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (0,10 g, 33%).
[00177] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3H), 3,16 (s, 8H),3,73 (s, 3H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,49,7,52 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,81 (s, 1H)
[00178] MS (ES+): m/z 425 (M+H)+.EXEMPLO 75: N- terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto XLV)
Figure img0118
[00179] Uma suspensão de intermediário 32 (0,30 g, 1,0 mmol), 3- bromo-N-terc-butil-benzenossulfonamida (0,35 g, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (60 mg, 0,066 mmol), Xantfos (70 mg, 0,12 mmol) e carbonato de césio (0,70 g, 2,1 mmols) em dioxano/DMF (3/1, 8 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (40 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura de EtOAc/hexanos (1/7, 40 mL). Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (0,30 g, 59%).
[00180] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,11 (s, 3H),2,22 (s, 3H), 2,45 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,45,7,52 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,10,8,16 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,70 (s, 1H)
[00181] MS (ES+): m/z 510 (M+H)+.EXEMPLO 76: N- terc -Butil-3-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-benzenossulfonamida (Intermediário 33)
Figure img0119
[00182] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,4 g, 2,8 mmols), 3-bromo-N-terc-butil-benzenossulfonamida (1,0 g, 3,4 mmols), Pd2(dba)3 (0,17 g, 0,19 mmol), Xantfos (0,2 g, 3,5 mmols) e carbonato de césio (2,0 g, 6,1 mmols) foi suspensa em dioxano (25 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título (1,2 g, 98%) foi obtido como um sólido-marrom-claro. Ele foi empregado na próxima etapa sem purificação. MS (ES+): m/z 355 (M+H)+.EXEMPLO 77: N-terc-Butil-3-[5-metil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)- pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto XLVI)
Figure img0120
[00183] Uma mistura de intermediário 33 (0,50 g, 1,4 mmol), 4- morfolin-4-ilmetil-fenilamina (0,35 g, 1,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xantfos (0,12 g, 0,21 mmol) e carbonato de césio (1,0 g, 3,1 mmols) foi suspensa em dioxano (25 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC e as frações corrigidas combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (50 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (0,23 g, 31%).
[00184] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,28 - 2,34 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,55 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,13 - 8,16 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,95 (s, 1H). MS (ES+): m/z 511 (M+H)+.EXEMPLO 78: N- terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(4-óxi-morfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto
Figure img0121
[00185] Uma solução do composto XLVI acima descrito (30 mg, 0,06 mmol) e ácido 3-cloroperbenzóico (77%, 14 mg, 0,06 mmol) emclorofórmio (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por rotovap e a mistura resultante foi purificada por sílica-gel com 20% de CH3OH/CHCl3 como um eluente para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (15 mg, 48%).
[00186] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,14 (s, 3H),2,71 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,13 (s, 1H). MS (ES+): m/z 527 (M+H)+.EXEMPLO 79: N- terc-Butil-3-[5-metil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto XLVIII)
Figure img0122
[00187] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol) e 4- pirazol-1-il-fenilamina (50 mg, 0,31 mmol) em ácido acético (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 130°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado com 10% de solução de NaOH até que o sólido precipitou-se. O sólido-marrom foi filtrado e em seguida purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (15 mg, 11%).
[00188] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,15 (s, 3H),6,49 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,13 - 8,16 (m, 1H), 8,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,17 (s, 1H). MS (ES+): m/z 478 (M+H)+.EXEMPLO 80: N- terc-Butil-3-[5-metil-2-(6-piperazin-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto XLIX)
Figure img0123
[00189] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol) e éster de terc-butila de ácido 4-(5-amino-piridin-2-il)-piperazina-1-carboxílico (90 mg, 0,32 mmol) em ácido acético (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 130°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e 30% de TFA/DCM (6 mL) adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, concentrada e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (10 mg, 7%).
[00190] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,11 (s, 3H),2,83 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,28 - 3,33 (m, 4H), 6,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,49 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,10 - 8,16 (m, 2H), 8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). MS (ES+): m/z 497 (M+H)+.EXEMPLO 81: N-terc-Butil-3-[5-metil-2-(4-pirazol-1-ilmetil-fenilamino)- pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto L)
Figure img0124
[00191] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol) e 4- pirazol-1-ilmetil-fenilamina (50 mg, 0,29 mmol) em ácido acético (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 130°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC e as frações corrigidas combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (12 mg, 9%).
[00192] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H),5,21 (s, 2H), 6,24 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 - 7,50 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,01 (s, 1H). MS (ES+): m/z 492 (M+H)+.EXEMPLO 82: 5-Metil-N-[3-(piperidina-1-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4- diamina (Intermediário 34)
Figure img0125
[00193] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,25 g, 1,74 mmol) e 3-(piperidina-1-sulfonil)-fenilamina (0,50 g, 2,1 mmols) em ácido acético (4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 130°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e pH ajustado em ~9 com 10% de solução de NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e a camada orgânica separada. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto (~0,6 g) empregado na próxima etapa sem purificação. MS (ES+): m/z 348 (M+H)+.EXEMPLO 83: N- terc-Butil-3-{5-metil-2-[3-(piperidina-1-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LI)
Figure img0126
[00194] Uma suspensão de intermediário 34 (0,10 g, 0,29 mmol), 3- bromo-N-terc-butil-benzenossulfonamida (84 mg, 0,29 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantfos (20 mg, 0,035 mmol) e carbonato de césio (0,18 g, 0,55 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (20 mg, 12%).
[00195] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 1,30 - 1,40 (m, 2H), 1,50 - 1,56 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,88 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,60 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 8,18 - 8,22 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,37 (s, 1H). MS (ES+): m/z 559 (M+H)+.EXEMPLO 84: N-terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LII)
Figure img0127
[00196] Uma suspensão de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4- (4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (65 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,18 g, 0,55 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 170°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (53 mg, 36%).
[00197] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H),2,15 (s, 3H), 2,20 - 2,45 (m, 4H), 3,25 - 3,40 (m, 6H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,13 - 8,16 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,94 (s, 1H). MS (ES+): m/z 524 (M+H)+.EXEMPLO 85: N-terc-Butil-3-[5-metil-2-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto LIII)
Figure img0128
[00198] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-piperazina-1- carboxílico (0,1 g, 0,29 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,18 g, 0,55 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 170°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM e o filtrado concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e 50% de TFA/DCM (6 mL) adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (42 mg, 26%).
[00199] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,14 (s, 3H),2,70 - 2,75 (m, 4H), 2,80 - 2,85 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,90 - 8,00 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,22 (s, 1H)
[00200] MS (ES+): m/z 564 (M+H)+.EXEMPLO 86: 3-{2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-ilamino}-N-terc-butil-benzenossulfonamida (Composto LIV)
Figure img0129
[00201] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 1-[4- (4-amino-2-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (0,1 g, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantfos (20 mg, 0,035 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM e o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (64 mg, 38%).
[00202] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,04 (3, H),2,14 (s, 3H), 2,73 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,50 - 3,60 (m, 4H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,90 - 8,00 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). MS (ES+): m/z 606 (M+H)+.EXEMPLO 87: 5-Metil-N2-[3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Intermediário 35)
Figure img0130
[00203] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,25 g, 1,74 mmol) e 3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenilamina (0,50 g, 2,0 mmols) em ácido acético (4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 130°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e o pH ajustado em ~9 com 10% de solução de NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e a camada orgânica separada. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto (~0,42 g) empregado na próxima etapa sem purificação. MS (ES+): m/z 363 (M+H)+.EXEMPLO 88: N- terc-Butil-3-{5-metil-2-[3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LV)
Figure img0131
[00204] Uma suspensão de intermediário 35 (0,10 g, 0,28 mmol), 3- bromo-N-terc-butil-benzenossulfonamida (80 mg, 0,27 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantfos (20 mg, 0,035 mmol) e carbonato de césio (0,18 g, 0,55 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (10 mg, 6%).
[00205] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H),2,16 (s, 3H), 2,33 - 2,40 (m, 4H), 2,85 - 2,94 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,00 - 8,03 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 8,18 - 8,23 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,38 (s, 1H). MS (ES+): m/z 574 (M+H)+.EXEMPLO 89: N- terc-Butil-3-[5-metil-2-(4-piperazin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto LVI)
Figure img0132
[00206] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-benzil)-piperazina-1-carboxílico (0,1 g, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantfos (20 mg, 0,035 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 170°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM e o filtrado concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM (6 mL) e TFA (3 mL) adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, concentrada e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante triturado em hexanos/EtOAc (10/1, 55 mL). Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (32 mg, 22%).
[00207] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H),2,30 - 2,40 (m, 4H), 2,85 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,38 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,13 - 8,16 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,96 (s, 1H). MS (ES+): m/z 510 (M+H)+.EXEMPLO 90: N- terc -Butil-3-{5-metil-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LVII)
Figure img0133
[00208] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol) e 4-(2- pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (0,10 g, 0,49 mmol) em ácido acético (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 150°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC e as frações corrigidas combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (40 mg, 27%).
[00209] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 1,65 - 1,70 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,45 - 2,55 (m, 4H), 2,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,46 - 7,53 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,10 - 8,15 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). MS (ES+): m/z 525 (M+H)+.EXEMPLO 91: 3-{5-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LVIII)
Figure img0134
[00210] Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3- bromo-benzenossulfonamida (0,10 g, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g, 0,77 mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título como um sólido cinzento (10 mg, 7%).
[00211] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),2,44 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34 (s, 2H), 7,45 - 7,50 (m, 4H), 7,89 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,13 - 8,18 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). MS (ES+): m/z 454 (M+H)+.EXEMPLO 92: N-metil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LIX)
Figure img0135
[00212] Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3- bromo-N-metil-benzenossulfonamida (0,11 g, 0,44 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g, 0,77 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura de DCM/Et2O (1/5, 30 mL). Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido-marrom-claro (65 mg, 42%).
[00213] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),2,44 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,45 - 2,50 (m, 4H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,40 - 7,43 (m, 2H), 7,46 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,94 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). MS (ES+): m/z 468 (M+H)+.EXEMPLO 93: N,N-dimetil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LX)
Figure img0136
[00214] Uma suspensão de intermediário 32 (0,13 g, 0,43 mmol), 3- bromo-N,N-dimetil-benzenossulfonamida (0,14 g, 0,53 mmol),Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,33 g, 1,0 mmols) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura de EtOAc/hexanos (1/5, 30 mL). Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (60 mg, 29%).
[00215] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),2,44 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,45 - 2,50 (m, 4H), 2,63 (s, 6H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,46 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). MS (ES+): m/z 482 (M+H)+.EXEMPLO 94: N-isopropil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LXI)
Figure img0137
[00216] Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3- bromo-N-isopropil-benzenossulfonamida (0,11 g, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g, 0,77 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura de EtOAc/hexanos (1/10, 33 mL). Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (47 mg, 29%).
[00217] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H),2,11 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,45 - 2,50 (m, 4H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,20 - 3,27 (m, 1H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 - 7,52 (m, 4H), 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,21 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 496 (M+H)+.EXEMPLO 95: N4-(3-metanossulfonil-4-metil-fenil)-5-metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXII)
Figure img0138
[00218] Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 4- bromo-2-metanossulfonil-1-metil-benzeno (0,10 g, 0,40 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g, 0,77 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura de EtOAc/hexanos (1/5, 30 mL). Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido-marrom-claro (41 mg, 27%).
[00219] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),2,45 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,61 (s, 3H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,20 (s, 3H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 467 (M+H)+.EXEMPLO 96: N-cicloexil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LXIII)
Figure img0139
[00220] Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3- bromo-N-cicloexil-benzenossulfonamida (0,13 g, 0,41 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g, 0,77 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com (1/10, 33 mL). Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (45 mg, 25%).
[00221] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,07 - 1,17 (m, 6H), 1,53 -1,63 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,90 -3,00 (m, 1H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,43 -7,53 (m, 4H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,18 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 536 (M+H)+. EXEMPLO 97: N,N-Dietil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida
Figure img0140
[00222] Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3- bromo-N,N-dietil-benzenossulfonamida (0,12 g, 0,41 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g, 0,77 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura de EtOAc/hexanos (1/10, 33 mL). Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (45 mg, 27%).
[00223] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 2,11(s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,44 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,16 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,39 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). MS (ES+): m/z 510 (M+H)+.EXEMPLO 98: 5-Metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-N4-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXV)
Figure img0141
[00224] Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 4- (3-bromo-benzenossulfonil)-morfolina (0,12 g, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g, 0,77 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura de EtOAc/hexanos (1/10, 33 mL). Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido vermelho-claro (90 mg, 52%).
[00225] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),2,45 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 4H),3,64 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H),7,45 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 1,9 Hz, 1H),7,91 (s, 1H), 8,47 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). MS(ES+): m/z 524 (M+H)+.EXEMPLO 99: Éster de etila de ácido 3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin- 1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzóico (Intermediário 36)
Figure img0142
[00226] Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), éster de etila de ácido 3-bromo-benzóico (0,07 mL, 0,44 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g, 0,77 mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 10% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título (0,10 g, 68%). MS (ES+): m/z 447 (M+H)+.EXEMPLO 100: 3-{5-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzamida (Composto LXVI)
Figure img0143
[00227] Uma mistura de intermediário 36 (0,10 g, 0,22 mmol) em NH4OH concentrado, foi selada em um tubo de reação e aquecida a 50°C durante 3 d. A mistura foi vertida em água (15 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura de EtOAc/hexanos (1/10, 33 mL). Depois da filtração, ocomposto do título foi obtido como um sólido branco (10 mg, 11%).
[00228] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),2,40 - 2,50 (m, 4H), 2,95 - 3,05 (m, 4H), 6,75 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,30 - 7,40 (m, 2H), 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,53 - 7,58 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,90 (br s, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 418 (M+H)+.EXEMPLO 101: Éster de etila de ácido 2-metil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzóico (Composto
Figure img0144
[00229] Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), éster de etila de ácido 3-bromo-2-metil-benzóico (0,10 mL, 0,41 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g, 0,77 mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 30% de MeOH e 1% de TEA em DCM) para proporcionar o composto do título (0,14 g, 92%) como um óleo marrom-claro.
[00230] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,10(s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,40 - 2,45 (m, 4H), 2,94 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,58 (s, 1H). MS (ES+): m/z 461 (M+H)+.EXEMPLO 102: 2-Metil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzamida (Composto LXVIII)
Figure img0145
[00231] Em uma mistura do composto LXVII acima descrito (0,10 g, 0,22 mmol) e formamida (0,05 mL, 1,3 mmol) em DMF (5 mL) a 100°C, foi adicionado NaOMe (0,10 g, 0,46 mmol) sob a atmosfera de argônio. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas e em seguida em temperatura ambiente durante 15 horas adicionais. A mistura foi vertida em água (15 mL) e extraída com EtOAc (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura de EtOAc/hexanos (1/5, 30 mL). Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (20 mg, 21%).
[00232] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),2,23 (s, 3H), 2,40 - 2,45 (m, 4H), 2,97 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,69 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,24 - 7,28 (m, 2H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,53 (s, 1H). MS (ES+): m/z 432 (M+H)+.EXEMPLO 103: (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-(4-cloro-3-trifluorometil- fenil)-amina (Intermediário 37)
Figure img0146
[00233] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,30 g, 2,1 mmols), 4-bromo-1-cloro-2-trifluorometil-benzeno (0,40 mL, 2,7 mmols), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xantfos (0,13 g, 0,22 mmol) e carbonato de césio (1,5 g, 4,6 mmols) em dioxano/DMF (6/1, 7 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para 50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto do título (0,65 g, 96%) como um sólido branco. MS (ES+): m/z 322 (M+H)+.EXEMPLO 104: N4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-5-metil-N2 -[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXIX)
Figure img0147
[00234] Uma mistura de intermediário 37 (0,10 g, 0,31 mmol) e éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,12 g, 0,41 mmol) em ácido acético (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 150°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado com 10% de solução de NaOH até que o sólido precipitou- se. O sólido resultante foi filtrado e purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título como um sólido branco (30 mg, 20%).
[00235] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,69 - 1,77 (m, 2H), 2,00 -2,04 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 4,40,4,48 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,21 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,93 (s, 1H). MS (ES+): m/z 478 (M+H)+.EXEMPLO 105: 5-Metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Intermediário 38)
Figure img0148
[00236] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,50 g, 3,5 mmols) e 4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (1,1 g, 5,3 mmols) em ácido acético (8 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 150°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi apreendido em água (30 mL) e neutralizado com 10% de solução de NaOH até pH ~10. A camada aquosa resultante foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título como um sólido cinzento (0,80 g, 73%). Ele foi empregado na próxima etapa sem purificação. MS (ES+): m/z 314 (M+H)+.EXEMPLO 106: 3-{5-Metil-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamino]- pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LXX)
Figure img0149
[00237] Uma mistura de intermediário 38 (0,10 g, 0,32 mmol), 3- bromo-benzenossulfonamida (0,10 g, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 170°C durante 25 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e sólido triturado em uma mistura de EtOAc/hexanos (1/10, 33 mL). Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (11 mg, 7%).
[00238] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65 - 1,72 (m, 4H), 2,11 (s,3H), 2,49 - 2,52 (m, 4H), 2,75 - 2,80 (m, 2H), 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34 (s, 2H), 7,45 - 7,50 (m, 2H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,10 - 8,15 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). MS (ES+): m/z 469 (M+H)+.EXEMPLO 107: 5-Metil-N-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Intermediário 39)
Figure img0150
[00239] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,40 g, 2,8 mmols) e 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (0,60 g, 3,1 mmol) em ácido acético (15 mL) foi aquecida a 70°C durante 17 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente a mistura foi concentrada. O resíduo foi apreendido em água (30 mL) e neutralizado com 10% de solução de NaOH até pH ~10. A camada aquosa resultante foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título como um xarope marrom (0,70 g, 83%). Ele foi empregado na próxima etapa sem purificação. MS (ES+): m/z 300 (M+H)+EXEMPLO 108: N4-(1 H-Indol-4-il)-5-metil-N2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)- pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXI)
Figure img0151
[00240] Uma mistura de intermediário 39 (0,40 g, 1,3 mmol), 4- bromo-1-triisopropilsilanil-1H-indol (0,50 g, 1,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xantfos (0,12 g, 0,21 mmol) e carbonato de césio (0,90 g, 2,8 mmols) foi suspensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para EtOAc) para proporcionar o precursor protegido por TIPS como um óleo amarelo.
[00241] Ao precursor protegido por TIPS acima (50 mg, 0,088 mmol) em THF (5 mL), foi adicionado TBAF (0,5 mL, 1M em THF). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida vertida em água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e em seguida hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido-marrom- claro (6 mg, 1% de rendimento total).
[00242] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 2,25 - 2,30 (m,4H), 3,29 (s, 2H), 3,54 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 6,40 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 11,10 (s, 1H). MS (ES+): m/z 415 (M+H)+.EXEMPLO 109: Éster de terc-butila de ácido 4-[4-(4-amino-5-metil- pirimidin-2-ilamino)-benzil]-piperazina-1-carboxílico (Intermediário 40)
Figure img0152
[00243] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,35 g, 2,4 mmols) e éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-benzil)-piperazina- 1-carboxílico (0,80 g, 2,8 mmols) em ácido acético (20 mL) foi aquecida a 70°C durante 1 d. Depois de resfriar em temperatura ambiente a mistura foi concentrada. O resíduo foi apreendido em água (30 mL) e neutralizado com 10% de solução de NaOH até o pH ~10. A camada aquosa resultante foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o composto do título empregado na próxima etapa sem purificação. MS (ES+): m/z 399 (M+H)+.EXEMPLO 110: N4-(1H-Indol-4-il)-5-metil-N 2-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXII)
Figure img0153
[00244] Uma mistura de intermediário 40 (0,78 g, 2,0 mmols), 4- bromo-1-triisopropilsilanil-1H-indol (0,70 g, 2,0 mmols), Pd2(dba)3 (0,15 g, 0,16 mmol), Xantfos (0,19 g, 0,32 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4,0 mmols) foi suspensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 4,5 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e o sólido filtrado foi extraído com DCM (30 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para 30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o precursor protegido por TIPS.
[00245] Ao precursor protegido por TIPS acima (0,10 g, 0,15 mmol) em DCM (8 mL), foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC e as frações corrigidas combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido triturado em uma mistura de EtOAc/hexanos (1/5, 30 mL). Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (25 mg, 3% de rendimento total).
[00246] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 2,20 - 2,30 (m,4H), 2,73 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,28 (s, 2H), 6,41 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27(t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85(s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 11,10 (s, 1H)
[00247] MS (ES+): m/z 414 (M+H)+.EXEMPLO 111: 5-Metil-N4-(7-metil-1H-indol-4-il)-N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil) pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXIII)
Figure img0154
[00248] Uma mistura de intermediário 32 (674 mg, 2,25 mmol), 4- bromo-7-metil-1H-indol (522 mg, 2,48 mmols), Pd2(dba)3 (182 mg, 0,2 mmol), Xantfos (360 mg, 0,6 mmol) e carbonato de césio (2,6 g, 8 mmols) foi suspensa em dioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (136 mg de sal de HCl, 13%) como um sólido branco.
[00249] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,21 (s, 3H), 2,55 (s, 3H),2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,00 - 3,05 (m, 2H), 3,10 - 3,16 (m, 2H), 3,45 - 3,48 (m, 2H), 3,64 - 3,66 (m, 2H), 6,33 - 6,34 (m, 1H), 6,63 (br, 2H), 6,92 - 6,97 (m, 4H), 7,35 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 11,08 (br s, 1H), 11,34 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 428 (M+H)+.EXEMPLO 112: N4-(7-cloro-1 H-indol-4-il)-5-metil-N2 -(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXIV)
Figure img0155
[00250] Uma mistura de intermediário 32 (298 mg, 1,0 mmol), 4- bromo-7-cloro-1H-indol (231 mg, 1,04 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (251 mg de sal de HCl, 51%) como um sólido branco.
[00251] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,21 (s, 3H), 2,80 (d, J = 4,6Hz, 3H), 3,01 - 3,05 (m, 2H), 3,08 - 3,13 (m, 2H), 3,46 - 3,48 (m, 2H), 3,65 - 3,67 (m, 2H), 6,46 - 6,47 (m, 1H), 6,64 (br s, 1H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 - 7,44 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 11,00 (br s, 1H), 11,70 (s, 1H), 12,23 (br s, H). MS (ES+): m/z 448 (M+H)+.EXEMPLO 113: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5-metil-N4-(7-metil-1H-indol-4-il) pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXV)
Figure img0156
[00252] Uma mistura de intermediário 38 (410 mg, 1,3 mmol), 4- bromo-7-metil-1H-indol (275 mg, 1,3 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (92 mg de sal de HCl, 15%) como um sólido branco.
[00253] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88 - 1,90 (m, 2H), 1,93 -2,02 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,06 - 3,10 (m, 2H), 3,51 - 3,54 (m, 4H), 4,26 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,33 - 6,34 (m, 1H), 6,61 (br d, 2H), 6,93 - 6,95 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,91 (br s, 1H), 11,34 (s, 1H), 12,15 (br s, H). MS (ES+): m/z 443 (M+H)+.EXEMPLO 114: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5-metil-N4-(7-cloro- 1H-indol-4-il) pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXVI)
Figure img0157
[00254] Uma mistura de intermediário 38 (270 mg, 0,86 mmol), 4- bromo-7-cloro-1H-indol (198 mg, 0,86 mmol), Pd2(dba)3 (72 mg, 0,08 mmol), Xantfos (140 mg, 0,24 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (33 mg de sal de HCl, 8%) como um sólido branco.
[00255] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88 - 1,90 (m, 2H), 1,93 -2,02 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,06 - 3,10 (m, 2H), 3,51 - 3,54 (m, 4H), 4,27 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,46 - 6,47 (m, 1H), 6,63 (br d, 2H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,94 (br s, 1H), 11,70 (s, 1H), 12,33 (br s, H). MS (ES+): m/z 463 (M+H)+.EXEMPLO 115: N2-(4-(2-(Pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5-metil-N4-(7-flúor- 1H-indol-4-il) pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXVII)
Figure img0158
[00256] Uma mistura de intermediário 38 (413 mg, 1,3 mmol), 4- bromo-7-flúor-1H-indol (310 mg, 1,45 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (10 mg de sal de HCl, 1,5%) como um sólido-marrom.
[00257] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88 - 1,90 (m, 2H), 1,93 -2,02 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,06 - 3,10 (m, 2H), 3,51 - 3,56 (m, 4H), 4,26 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,42 - 6,43 (m, 1H), 6,63 (br d, 2H), 6,95 - 7,04 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 10,90 (br s, 1H), 11,85 (s, 1H), 12,33 (br s, H). MS (ES+): m/z 447 (M+H)+.EXEMPLO 116: N4-(3-terc-Butilfenil)-5-metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXVIII)
Figure img0159
[00258] Uma mistura de intermediário 32 (298 mg, 1,0 mmol), 1-terc- butil-3-bromobenzeno (256 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (27 mg de sal de HCl, 6%) como um sólido branco.
[00259] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (s, 9H), 2,16 (s, 3H),2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,04 - 3,16 (m, 4H), 3,47 - 3,49 (m, 2H), 3,65 - 3,67 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 - 7,35 (m, 2H), 7,45 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 11,01 (br s, 1H), 12,34 (br s, H). MS (ES+): m/z 431 (M+H)+.EXEMPLO 117: N-(3-terc-butilfenil)-2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina(Intermediário 41)
Figure img0160
[00260] Uma mistura de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (670 mg, 4,7 mmols), 1-terc-butil-3-bromobenzeno (1,5 g, 7 mmols), Pd2(dba)3 (366 mg, 0,4 mmol), Xantfos (695 mg, 1,2 mmol) e carbonato de césio (6,2 g, 19 mmols) foi suspensa em dioxano (150 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (10 mL) e adicionados hexanos (100 mL). O sólido foi coletado por filtração e lavado com hexano para proporcionar o composto do título bruto (1,2 g, 99%) como um sólido amarelo.EXEMPLO 118: N4-(3-terc-Butilfenil)-5-metil-N2-(4-(piperidin-4-ilóxi)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXIX)
Figure img0161
[00261] Uma mistura de intermediário 41 (740 mg, 2,68 mmols) e 4- (4-aminofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,71 mmol) foi suspensa em ácido acético (10 mL) e aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado em pH ~ 7. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (276 mg de sal de HCl, 35%) como um sólido amarelo.
[00262] 1H RMN (500 MHz, DMS°-d6): δ 1,22 (s, 9H), 1,77 - 1,81 (m,2H), 2,03 - 2,07 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,00 - 3,04 (m, 2H), 3,18 (br s, 2H), 4,56 - 4,57 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 - 7,31 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,93 (br s, 1H), 8,99 (br s, 1H), 9,67 (s, 1H), 10,31 (s, 1H). MS (ES+): m/z 432 (M+H)+.EXEMPLO 119: 4-(4-(4-Amino-5-metilpirimidin-2-ilamino)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 42)
Figure img0162
[00263] Uma mistura de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (540 mg, 3,7 mmols), 4-(4-aminofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,1 g, 3,7 mmols) foi suspensa em ácido acético (20 mL) e aquecida a 70°C durante 1 hora. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado em pH ~ 7. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar o composto do título (1,4 g, 95%) como um sólido amarelo.EXEMPLO 120: N4-(1 H-Indazol-4-il)-5-metil-N2-(4-(piperidin-4-ilóxi)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXX)
Figure img0163
[00264] Uma mistura de intermediário 42 (480 mg, 1,2 mmol), 4- bromo-1H-indazol (236 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (4 mg de sal de HCl, 1,2%) como um sólido amarelo.
[00265] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,75 - 1,80 (m, 2H), 2,02 -2,07 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,05 - 3,09 (m, 2H), 3,17 - 3,21 (m, 2H), 4,52 (br s, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,38 - 7,44 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 10,20 (s, 1H), 10,33 (s, 1H). MS (ES+): m/z 416 (M+H)+.EXEMPLO 121: Éster de terc-butila de ácido 4-{3-[4-(4-cloro-3-metóxi- fenilamino)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-benzil}-piperazina-1-carboxílico(Intermediário 43)
Figure img0164
[00266] Uma mistura de intermediário 31 (0,092 g, 0,33 mmol), éster de terc-butila de ácido 4-(3-amino-benzil)-piperazina-1-carboxílico (0,11 g, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (0,03 g, 0,033 mmol), Xantfos (0,038 g, 0,065 mmol) e carbonato de césio (0,32 g, 0,98 mmol) foi suspensa em dioxano (5 mL) e submetida a microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e centrifugada. A reação foi decantada e a fase orgânica concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (0,075 g, 43%) como um sólido-marrom.EXEMPLO 122: N4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(3-piperazin-1-ilmetil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXXI)
Figure img0165
[00267] Uma solução de intermediário 43 (0,075 g, 0,14 mmol) em DCM (8 mL) foi tratada com TFA (2 mL). Depois de 2 horas de agitação, os solventes foram removidos e o resíduo resultante foi triturado com éter de dietila resultando em pó higroscópico branco (0,05 g, 82%).
[00268] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 2,89 (br s, 4H), 3,2 (br s, 4H), 3,68 (s, 4H), 3,82 (br s, 3H), 7,16 - 7,19 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, 8,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,8 (br s, 2H), 9,78 (br s, 1H), 10,57 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 439 (M+H)+.EXEMPLO 123: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-[4-(piperidin-4- ilóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXXII)
Figure img0166
[00269] Uma mistura de intermediário 31 (0,66 g, 2,3 mmols) e éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,88 mg, 3,0 mmols) em ácido acético (15 mL) foi submetida a microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e a mistura foi neutralizada com 10% de solução de NaOH até que o sólido precipitou-se. Filtração seguida por cromatografia de coluna produziu o composto do título como sólidos beges (0,51 g, 50%).
[00270] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,37 - 1,44 (m, 2H), 1,86 -1,89 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,50 - 2,56 (m, 2H), 2,91 - 2,95 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,32 (br s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,09 (br s, 1H), 4,21 - 4,26 (m, 1H), 6,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,42 (m, 1H), 7,46 - 7,49 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,78 (s, 1H). MS (ES+): m/z 440 (M+H)+.EXEMPLO 124: Éster de terc-butila de ácido 4-{3-[4-(4-cloro-3-metóxi- fenilamino)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-carboxílico (Intermediário 44)
Figure img0167
[00271] Uma mistura de intermediário 31 (0,13 g, 0,46 mmol) e éster de terc-butila de ácido 4-(3-amino-fenil)-piperazina-1-carboxílico (0,19 mg, 0,68 mmol) em ácido acético (8 mL) foi aquecida a 80°C durante 15 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e a mistura foi neutralizada com 10% de solução de NaOH. Este foi em seguida extraído com acetato de etila, lavado com salmoura e evaporado até o resíduo oleoso. Cromatografia de coluna produziu o composto do título como sólidos brancos (0,12 g, 48%).EXEMPLO 125: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(3-piperazin-1-il- fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXXIII)
Figure img0168
[00272] Uma solução de intermediário 44 (0,11 g, 0,21 mmol) em DCM (8 mL) foi tratada com TFA (1 mL). Depois de 3 horas de agitação, os solventes foram removidos e o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila e lavado com 10% de solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica em seguida secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até o pó branco. Esta foi diluída com DCM (5 mL) e tratada com 4M de HCl em dioxano (0,5 mL). Os solventes foram imediatamente removidos proporcionando sal de HCL de composto do título como sólidos brancos (0,06 g, 67%).
[00273] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,18 (s, 3H), 3,12 (br s, 4H),3,22 (br s, 4H), 3,65 (s, 3H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,14 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,40 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 9,33 (br s, 2H), 9,88 (s, 1H), 10,62 (s, 1H). MS (ES+): m/z 425 (M+H)+.EXEMPLO 126: 2-[4-(3-Bromo-fenil)-piperidin-1-il]-etanol (Intermediário 45)
Figure img0169
[00274] 4-(3-Bromo-fenil)-piperidina (1,2 g, 4,8 mmols) e 2- bromoetanol (0,72 mL, 10 mmols) foram diluídos com DMF (20 mL) e tratadaos com carbonato de potássio (2,7 g, 20 mmols). Estes foram agitados em temperatura ambiente durante 18, em seguida vertidos sobre água e extraídos com acetato de etila. A fase orgânica em seguida lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até um óleo claro (0,6 g, 44%).EXEMPLO 127: 2-[4-(3-{5-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-ilamino}-fenil)-piperidin-1-il]-etanol (Composto LXXXIV)
Figure img0170
[00275] Uma mistura de intermediário 32 (0,11 g, 0,38 mmol), intermediário 45 (0,21 g, 0,75 mmol), Pd2(dba)3 (0,034 g, 0,037 mmol), Xantfos (0,043 g, 0,075 mmol) e carbonato de césio (0,37 g, 1,1 mmol) foi suspensa em dioxano (10 mL) e submetidos a microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e centrifugada. A reação foi decantada e a fase orgânica concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (0,075 g, 43%) como um sólido roxo (0,02 g, 11%).
[00276] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,60 - 1,67 (m, 2H), 1,73 (d,J = 11,3 Hz, 2H), 2,02 - 2,07 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,39 - 2,45 (m, 7H), 2,95 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 4,66 Hz, 4H), 3,50 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,49 (m, 3H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). MS (ES+): m/z 502 (M+H)+.EXEMPLO 128: Éster de terc-butila de ácido 4-(3-bromo-benzenos- sulfonilamino)-piperidina-1-carboxílico (Intermediário 46)
Figure img0171
[00277] Cloreto de 3-bromo-benzenossulfonila (2,2 g, 8,7 mmols) e éster de terc-butila de ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico (2 g, 10 mmols) foram combinados e diluídos com DCM (50 mL) e TEA (3,6 mL, 26 mmols). Depois de 16 horas, a reação foi vertida em funil separador e lavada com água. A fase orgânica foi em seguida lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até o óleo claro que solidificou-se em repouso (3,6 g, 98%).EXEMPLO 129: Éster de terc-butila de ácido 4-(3-{5-metil-2-[4-(4-metil- piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonilamino)- piperidina-1-carboxílico (Intermediário 47)
Figure img0172
[00278] Uma mistura de intermediário 32 (0,15 g, 0,518 mmol), intermediário 46 (0,28 g, 0,67 mmol), Pd2(dba)3 (0,024 g, 0,026 mmol), Xantfos (0,03 g, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,34 g, 1 mmol) foi suspensa em dioxano (10 mL) e submetida a microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e centrifugada. A reação foi decantada sobre gelo. O precipitado resultante secado e levado diretamente para a etapa de desproteção (0,2 g).EXEMPLO 130: 3-{5-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (Composto
Figure img0173
[00279] Intermediário 47 (0,2 g, 0,32 mmol) foi diluído com DCM (10 mL) e tratado com TFA (0,3 mL). Depois de 3 horas, os solventes de reação removidos e o resíduo resultante foi purificado por HPLC (0,01 g, 6%).
[00280] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 - 1,35 (m, 2H), 1,56 -1,58 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,43 - 2,45 (m, 4H), 2,84 - 2,87 (m, 2H), 3,02 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 - 7,51 (m, 4H), 7,78 (br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 537 (M+H)+. EXEMPLO 131: Cloridrato de N4-(4-(trifluorometil)-3-metilfenil)-5-metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (CompostoLXXXVI)
Figure img0174
[00281] Uma suspensão de intermediário 32 (0,12 g, 0,40 mmol), 1- bromo-3-(trifluorometil)-2-metilbenzeno (0,14 g, 0,59 mmol), Pd2(dba)3 (37 mg, 0,04 mmol), Xantfos (47 mg, 0,08 mmol) e carbonato de césio (0,39 g, 1,20 mmol) em dioxano (20 mL) foi desgaseificada com argônio durante 2 minutos, em seguida refluxada em um tubo selado durante a noite. Depois de resfriar em temperatura ambiente o solvente foi removido por rotovap e a mistura resultante foi purificada por sílica-gel com 10% de CH3OH/CHCl3 como um eluente para proporcionar o composto do título como um sólido branco. O branco foi dissolvido em CHCl3 (30 mL) e titulado com 2 M de HCl em dioxano até o pH 1. O solvente foi removido por rotovap e o sólido foi recristalizado a partir de acetona (25 mg, 13%).
[00282] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,20 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),2,77 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,00 - 3,20 (m, 4H), 3,45 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,77 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 11,28 (s, 1H). MS (ES+): m/z 457 (M+H)+.EXEMPLO 132: 5-Metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXXVII)
Figure img0175
[00283] Uma suspensão de intermediário 32 (0,13 g, 0,44 mmol), 1- bromo-3-(metilsulfonil)benzeno (0,24 g, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0,04 mmol), Xantfos (50 mg, 0,08 mmol) e carbonato de césio (0,43 g, 1,32 mmol) em dioxano (50 mL) foi desgaseificada com argônio durante 2 minutos, em seguida refluxada durante a noite. Depois de resfriar em temperatura ambiente o solvente foi removido por rotovap e a mistura resultante foi purificada por sílica-gel com 30% de CH3OH/CHCl3 como um eluente para proporcionar o composto do título como sólido amarelo- pálido (35 mg, 15%).
[00284] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),2,46 (br s, 4H), 3,03 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,19 (s, 3H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,5 - 7,6 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,36 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). MS (ES+): m/z 453 (M+H)+.EXEMPLO 133: 1-Bromo-3-(propilsulfonil)benzeno (Intermediário 48)
Figure img0176
[00285] Em uma solução de 3-bromobenzenotiol (0,50 g, 2,6 mmols) em dioxano (50 mL), foi adicionado 1-iodopropano (1,1 g, 6,5 mmols) e carbonato de césio (2,2 g, 6,8 mmols) foi agitado em refluxo até que todo 3-bromobenzenotiol ter reagido. A reação foi interrompida bruscamente com solução de NaHCO3 saturada (25 mL) e a mistura extraída com CHCl3 (60 mL). O produto no CHCl3 foi refluxado com mCPBA (2,9 g, 13 mmols) até que tudo começar a reagir. A camada orgânica foi lavada com 2M de NaOH para remover o excesso de mCPBA, secada em Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o produto bruto foi purificado com coluna em sílica-gel com 1:1 de hexanos/CHCl3 como um eluente para produzir óleo incolor (0,30 g, 43% em 2-etapas).
[00286] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,52- 1,60 (m, 2H), 3,35 - 3,38 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 - 7,91 (m, 1H), 7,95 - 7,98 (m, 1H), 8,04 (t, J = 1,8 Hz, 1H).EXEMPLO 134: Cloridrato de 5-metil-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N4-(3-(propilsulfonil)fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXXVIII)
Figure img0177
[00287] Uma suspensão de intermediário 32 (0,25 g, 0,84 mmol), intermediário 48 (0,26 g, 1 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,01 mmol), Xantfos (16 mg, 0,03 mmol) e carbonato de césio (0,82 g, 2,52 mmols) em dioxano (50 mL) foi desgaseificada com argônio durante 2 minutos, em seguida refluxada durante a noite. Depois de resfriar em temperatura ambiente o solvente foi removido por rotovap e a mistura resultante foi purificada por sílica-gel com 10% de CH3OH/CHCl3 como um eluente para proporcionar o composto do título como um sólido branco. O branco foi dissolvido em CHCl3 (30 mL) e titulado com 2 M de HCl em dioxano até o pH 1. O solvente foi removido por rotovap e o sólido foi recristalizado a partir de metanol (65 mg, 15%).
[00288] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,50- 1,60 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,00 - 3,13 (m, 4H), 3,27 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,75 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,99 (s, 1H). MS (ES+): m/z 481 (M+H)+.EXEMPLO 135: 3-(Morfolinometil)benzenamina (Intermediário 49)
Figure img0178
[00289] Cloreto de zinco (0,1 g, 0,73 mmol) foi adicionado à solução de 3-nitrobenzaldeído (5,9 g, 39,02 mmols), morfolina (3,4 g, 39,02 mmols), cianoboroidreto de sódio (2,7 g, 43 mmols) em metanol (50 mL) em temperatura ambiente. A solução foi aquecida em refluxo durante 1 hora. Depois de arrefecer, a reação foi interrompida bruscamente por água (2 mL) e o metanol foi removido por rotovap. O produto bruto foi dissolvido em 2M de NaOH (50 mL) e extraído por CHCl3, secado em Na2SO4 e filtrado. O filtrado foi concentrado sob vácuo.
[00290] O produto bruto acima em metanol (200 mL) foi reduzido por Ni de Raney e hidrazina em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC em acetato de etila. Depois de todo o material de partida ter reagido, o metanol foi removido através de rotovap. O bruto foi purificado por sílica-gel com acetato de etila como um eluente para produzir um sólido branco (1,5 g, 50% em 2 etapas).
[00291] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 2,31 (s, 4H), 3,28 (s, 2H), 3,56(t, J = 4,6 Hz, 4H), 4,97 (s, 2H), 6,40 - 6,45 (m, 2H), 6,53 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H).EXEMPLO 136: 5-Metil-N2-(3-(morfolinometil)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Intermediário 50)
Figure img0179
[00292] Uma mistura de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (0,17 g, 1,17 mmol) e intermediário 49 (0,25 g, 1,30 mmol) foi suspensa em ácido acético (10 mL) e aquecida a 100°C durante 2 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado em pH ~ 8. A solução resultante foi extraída com CHCl3 (100 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado por coluna em sílica-gel com 10% de CH3OH/EtOAc como um eluente para proporcionar o composto do título como óleo (0,15 g, 43%).
[00293] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,91 (s, 3H), 2,35 (s, 4H), 3,17(s, 2H), 3,57(t, J = 4,4 Hz, 4H), 6,37 (s, 2H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H).EXEMPLO 137: Cloridrato de N-terc-butil-3-[5-metil-2-(3-morfolin-4- ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto LXXXIX)
Figure img0180
[00294] Uma suspensão de intermediário 50 (1,0 g, 3,42 mmols), 3- bromo-N-terc-butil-benzenossulfonamida (1,28 g, 4,28 mmols), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,03 mmol), Xantfos (40 mg, 0,07 mmol) e carbonato de césio (3,34 g, 10,24 mmols) em dioxano (50 mL) foi desgaseificada com argônio durante 2 minutos, em seguida refluxada durante a noite. Depois de resfriar em temperatura ambiente o solvente foi removido por rotovap e a mistura resultante foi purificada por sílica-gel com 10% de CH3OH/CHCl3 como um eluente para proporcionar o composto do título como um sólido branco. O branco foi dissolvido em dioxano quente (150 mL) e titulado com 2 M de HCl em dioxano até o pH 1. O solvente foi removido por rotovap e o sólido foi recristalizado a partir de metanol (0,15 g, 8%).
[00295] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,08 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 3,0- 3,2 (m, 4H), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,23 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 3H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,96 (br s, 1H), 10,61 (br s, 1H), 11,31 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 511 (M+H)+.EXEMPLO 138: 2-Cloro-5-metil-N-(3,5-dimetilfenil)pirimidin-4-amina (Intermediário 51)
Figure img0181
[00296] Uma mistura de 1-bromo-3,5-dimetilbenzeno (104 μL, 0,77 mmol), 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (104 mg, 0,72 mmol), Pd(OAC)2 (15 mg, 0,07 mmol), Xantfos (83 mg, 0,14 mmol) e terc- butóxido de potássio (159 mg, 1,42 mmol) em dioxano (8 mL) foi submetida a microondas a 160°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada enxaguando com DCM e metanol. O filtrado foi concentrado e purificado empregando-se cromatografia instantânea de gradiente (0-100% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (89 mg, 50%). MS (ES+): m/z 248 (M+H)+.EXEMPLO 139: 5-metil-N4-(3,5-dimetilfenil)-N2-(4-(piperidin-4-ilóxi)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto XC)
Figure img0182
[00297] Uma mistura de intermediário 51 (89 mg, 0,36 mmol) e éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (139 mg, 0,47 mmol) em ácido acético, foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida aquecida a 95°C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e purificada por HPLC preparativa. O produto foi basificado com NaHCO3 (aq)(10 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secadas (Na2SO4) e concentradas. A base livre foi apreendida em MeOH (5 mL) e HCl conc. (5 gotas) e depois de 2 minutos, foi concentrada em vácuo na presença de DCM e hexanos para proporcionar o sal de HCl do composto do título como um sólido esbranquiçado (63 mg, 40%).
[00298] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,72 - 1,83 (m, 2H), 2,02 -2,08 (m, 2H), 2,14 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,24 (s, 6H), 3,04 - 3,15 (m, 2H), 3,21 - 3,31 (m, 2H), 4,57-4,60 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 9,36 (br s, 1H), 10,10 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 404 (M+H)+.EXEMPLO 140: 2-Cloro-N-(3,5-dimetoxifenil)-5-metilpirimidin-4-amina (Intermediário 52)
Figure img0183
[00299] Uma mistura de 1-bromo-3,5-dimetoxibenzeno (436 mg, 2,01 mmols), 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (287 mg, 2,00 mmols), Pd(OAc)2 (44 mg, 0,20 mmol), Xantfos (237 mg, 0,41 mmol) e terc- butóxido de potássio (448 mg, 3,99 mmols) em dioxano (15 mL) e DMF (5 mL) foi submetida a microondas a 160°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada enxaguando com DCM e metanol. O filtrado foi concentrado e purificado empregando-se cromatografia instantânea de gradiente (0-100% de acetato de etila em hexano) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (182 mg, 33%).
[00300] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 3,74 (s, 6H),6,27 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J =2,2 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 280 (M+H)+.EXEMPLO 141: N4-(3,5-Dimetoxifenil)-5-metil-N2-(4-(piperidin-4-ilóxi)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto XCI)
Figure img0184
[00301] Uma mistura de intermediário 52 (100 mg, 0,36 mmol) e éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (106 mg, 0,36 mmol) em ácido acético, foi aquecida a 95°C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e purificada por HPLC preparativa para proporcionar o sal de TFA do composto do título como um sólido castanho (75 mg, 39%).
[00302] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74 - 1,83 (m, 2H), 2,03 -2,11 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,06 - 3,15 (m, 2H), 3,21 - 3,30 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 4,57 - 4,60 (m, 1H), 6,39 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J =2,2 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 8,58 (br s, 1H), 9,49 (br s, 1H), 10,24 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 436 (M+H)+.EXEMPLO 142: 5-Metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N4-(3-(piperidin-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto XCII)
Figure img0185
[00303] Uma mistura de 1-(3-bromofenil)piperidina (91 mg, 0,38 mmol), intermediário 32 (99 mg, 0,33 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,02 mmol), Xantfos (24 mg, 0,04 mmol) e carbonato de césio (219 mg, 0,67 mmol) em dioxano (4 mL) foi submetida a microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, concentrada em vácuo, apreendida em metanol, e filtrada enxaguando com DCM e metanol. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa para proporcionar o sal de TFA do composto do título como um sólido esbranquiçado (14 mg, 8%).
[00304] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,47 - 1,53 (m, 2H), 1,56 - 1,61 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,44 (t, J =4,9 Hz, 4H), 3,01 (t, J =4,9 Hz, 4H), 3,08 (t, J =5,4 Hz, 4H), 6,63 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,27 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). MS (ES+): m/z 458 (M+H)+.EXEMPLO 143: N4-(3-(1H-Pirrol-1-il)fenil)-5-metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto XCIII)
Figure img0186
[00305] Uma mistura de 1-(3-bromofenil)-1H-pirrol (86 mg, 0,39 mmol), intermediário 32 (99 mg, 0,33 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,02 mmol), Xantfos (26 mg, 0,05 mmol) e carbonato de césio (215 mg, 0,66 mmol) em dioxano (4 mL), foi submetida a microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, concentrada em vácuo, apreendida em metanol, e filtrada enxaguando com DCM e metanol. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa para proporcionar o sal de TFA do composto do título como um sólido esbranquiçado (32 mg, 18%).
[00306] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),2,42 (t, J =4,9 Hz, 4H), 2,95 (t, J =4,9 Hz, 4H), 6,24 (t, J =2,2 Hz, 2H), 6,58 (d, J =8,9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 7,37 (t, J =8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). MS (ES+): m/z 440 (M+H)+.EXEMPLO 144: Éster de terc-butila de ácido 5-{2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-ilamino}- indol-1-carboxílico (Intermediário 53)
Figure img0187
[00307] Uma mistura de 5-bromo-1H-indol-1-carboxilato de terc- butila (161 mg, 0,54 mmol), intermediário 42 (202 mg, 0,50 mmol), Pd2(dba)3 (29 mg, 0,03 mmol), Xantfos (36 mg, 0,07 mmol) e carbonato de césio (321 mg, 0,98 mmol) em dioxano (5 mL), foi submetida a microondas a 160°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada enxaguando com DCM. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia instantânea de gradiente (0-20% de MeOH em DCM) para proporcionar o composto do título como um sólido de marrom-claro (290 mg, 94%). MS (ES+): m/z 615 (M+H)+.EXEMPLO 145: N4-(1 H-Indol-5-il)-5-metil-N2-(4-(piperidin-4-ilóxi)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto XCIV)
Figure img0188
[00308] Em uma solução de cloreto de acetila (670 μL, 9,42 mmols) em metanol (22 mL), foi adicionado intermediário 53 (290 mg, 0,47 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 4 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa para proporcionar o sal de TFA do composto do título como um sólido- marrom (6 mg, 2%).
[00309] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,70 - 1,78 (m, 2H), 1,98 -2,07 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,02 - 3,11 (m, 2H), 3,21 - 3,30 (m, 2H), 4,44 - 4,53 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40 - 7,42 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,48 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 9,65 (br s, 1H), 9,99 (br s, 1H), 11,18 (s, 1H). MS (ES+): m/z 415 (M+H)+.EXEMPLO 146: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(6-piperazin-1-il- piridin-3-il)-pirimidina-2,4-diamina (Composto XCV)
Figure img0189
[00310] Uma mistura de intermediário 31 (0,10 g, 0,35 mmol), éster de terc-butila de ácido de 4-(5-amino-piridin-2-il)-piperazina-1- carboxílico (0,10 g, 0,36 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantfos (35 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (0,23 g, 0,71 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 170°C durante 30 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para EtOAc) para proporcionar o precursor protegido por Boc. Em uma solução do precursor em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, concentrada e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante triturado em uma mistura de hexanos/EtOAc (10/1, 55 mL). Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (20 mg, 13%).
[00311] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3H), 2,81 (t, J = 5,0Hz, 4H), 3,29 - 3,31 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 426 (M+H)+.EXEMPLO 147: Éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-metoxicarbonil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Intermediário 54)
Figure img0190
[00312] Em uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(2- metoxicarbonil-4-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico (1,0 g, 2,7 mmols) em MeOH (30 mL), foram adicionados 10 % em peso de Pd/C (0,1 equiv. em peso) sob atmosfera de argônio. A mistura foi evacuada e em seguida recarregada com hidrogênio (3 ciclos) e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação heterogênea foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com MeOH e concentrada em vácuo. O composto de amino bruto foi empregado na próxima etapa sem purificação. MS (ES+): m/z 336 (M+H)+.EXEMPLO 148: Éster de metila de ácido 5-[4-(4-cloro-3-metóxi- fenilamino)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-2-piperazin-1-il-benzóico (Composto XCVI)
Figure img0191
[00313] Uma mistura de intermediário 31 (0,10 g, 0,35 mmol),intermediário 54 (0,14 g, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantfos (35 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (0,23 g, 0,71 mmol), foi suspensa em dioxano (15 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para 60% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o precursor protegido por Boc. Em uma solução do precursor em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, concentrada e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (40 mg, 24%).
[00314] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3H), 2,80 - 2,90 (m,8H), 3,73 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,48 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,04 (s, 1H). MS (ES+): m/z 483 (M+H)+.EXEMPLO 149: Éster de metila de ácido 5-amino-2-(2-pirrolidin-1-il- etóxi)-benzóico (Intermediário 55)
Figure img0192
[00315] Uma suspensão de éster de metila de ácido 5-amino-2- hidróxi-benzóico (1,0 g, 6,0 mmols), cloridrato de 1-(2-cloro-etil)- pirrolidina (1,2 g, 7,1 mmols) e carbonato de césio (5,0 g, 15 mmols) em DMF (40 mL) foi aquecida a 60°C durante 17 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente, vertida em água (60 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4 amido e filtrados. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 30% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título (0,2 g, 13%) como um sólido-marrom-claro. MS (ES+): m/z 265 (M+H)+.EXEMPLO 150: Éster de metila de ácido 5-[4-(benzo[1,3]dioxol-4- ilamino)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-2-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-benzóico (Composto XCVII)
Figure img0193
[00316] Uma mistura de intermediário 30 (0,15 g, 0,57 mmol),intermediário 55 (0,20 g, 0,75 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0,055 mmol), Xantfos (60 mg, 0,10 mmol) e carbonato de césio (0,30 g, 0,92 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente, o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (30 mg, 11%).
[00317] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65 - 1,72 (m, 4H), 2,07 (s,3H), 2,50 - 2,62 (m, 4H), 2,75 - 2,85 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,78 - 6,88 (m, 3H), 6,92 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,80 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). MS (ES+): m/z 492 (M+H)+.EXEMPLO 151: N- terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto
Figure img0194
[00318] Uma mistura de intermediário 33 (0,15 g, 0,42 mmol) e éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,15 g, 0,51 mmol) em ácido acético (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 150°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e o pH ajustado com 10% de solução de NaOH até que o sólido precipitou-se. O sólido foi filtrado e em seguida purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas, vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4 amido e filtrados. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (20 mg, 9%).
[00319] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 1,65 - 1,73 (m,2H), 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,89 - 2,95 (m, 2H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 4,40 - 4,45 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,45 - 7,60 (m, 6H), 7,90 (s, 1H), 8,10 - 8,15 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,81 (s, 1H). MS (ES+): m/z 511 (M+H)+.EXEMPLO 152: 2-(5-Amino-piridin-2-ilóxi)-etanol (Intermediário 56)
Figure img0195
[00320] Em uma solução de 2-(5-nitro-piridin-2-ilóxi)-etanol (1,0 g, 5,4 mmols) em MeOH (30 mL), foram adicionados 10 % em peso de Pd/C (0,1 equiv em peso) sob atmosfera de argônio. A mistura foi evacuada e em seguida recarregada com hidrogênio (3 ciclos) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação heterogênea foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com MeOH e concentrada em vácuo. O composto de amino bruto foi empregado na próxima etapa sem purificação. MS (ES+): m/z 155 (M+H)+.EXEMPLO 153: 2-{5-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5-metil-pirimidin-2- ilamino]-piridin-2-ilóxi}-etanol (Composto XCIX)
Figure img0196
[00321] Uma mistura de intermediário 30 (0,10 g, 0,38 mmol),intermediário 56 (0,10 g, 0,65 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantfos (35 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (0,26 g, 0,80 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (50 mg, 35%).
[00322] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,06 (s, 3H), 3,66 (q, J = 5,4Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,77 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,78 - 6,90 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,84 (s, 1H). MS (ES+): m/z 382 (M+H)+.EXEMPLO 154: 1-[2-(2-Metóxi-4-nitro-fenóxi)-etil]-pirrolidina (Intermediário 57)
Figure img0197
[00323] Uma suspensão de 2-metóxi-4-nitro-fenolato de potássio (2,0 g, 9,7 mmols), cloridrato de 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina (2,0 g, 12 mmols) e carbonato de césio (7,0, 22 mmols) em DMF (35 mL), foi aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente, vertida em água (60 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4 amido e filtrados. O filtrado foi concentrado e empregado na próxima etapa sem purificação.
[00324] MS (ES+): m/z 267 (M+H)+.EXEMPLO 155: 3-Metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (Intermediário 58)
Figure img0198
[00325] Em uma solução de intermediário 57 (1,7 g, 6,4 mmols) em MeOH (30 mL), foram adicionados 10% em peso de Pd/C (0,1 equiv em peso) sob atmosfera de argônio. A mistura foi evacuada e em seguida recarregada com hidrogênio (3 ciclos) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação heterogênea foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com MeOH e concentrada em vácuo. O composto de amino bruto foi empregado na próxima etapa sem purificação. MS (ES+): m/z 237 (M+H)+.EXEMPLO 156: N4-Benzo[1,3]dioxol-4-il-N2-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1- il-etóxi)-fenil]-5-metil-pirimidina-2,4-diamina (Composto C)
Figure img0199
[00326] Uma mistura de intermediário 30 (0,10 g, 0,38 mmol),intermediário 58 (0,11 g, 0,46 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantfos (35 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (0,25 g, 0,77 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (50 mg, 28%).
[00327] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65 - 1,72 (m, 4H), 2,06 (s,3H), 2,50 - 2,62 (m, 4H), 2,75 - 2,85 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,94 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,23(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,69 (s, 1H). MS (ES+): m/z 464 (M+H)+.EXEMPLO 157: N-terc-Butil-3-[2-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CI)
Figure img0200
[00328] Uma mistura de intermediário 33 (0,40 g, 1,1 mmol), 4- imidazol-1-il-fenilamina (0,20 g, 1,3 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xantfos (0,12 g, 0,21 mmol) e carbonato de césio (0,80 g, 2,5 mmols) em dioxano/DMF (3/1, 8 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 30 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (40 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 40 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (0,15 g, 28%).
[00329] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,15 (s, 3H),7,07 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,08 - 8,13 (m, 3H), 8,64 (s, 1H), 9,19 (s, 1H). MS (ES+): m/z 478 (M+H)+. EXEMPLO 158: N- terc-Butil-3-[2-(4-imidazol-1-ilmetil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CII)
Figure img0201
[00330] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4- imidazol-1-ilmetil-fenilamina (60 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (40 mg, 29%).
[00331] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H),5,07 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,52 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,02 (s, 1H). MS (ES+): m/z 492 (M+H)+.EXEMPLO 159: 2-(4-Amino-fenóxi)-etanol (Intermediário 59)
Figure img0202
[00332] Uma solução de 2-(4-nitro-fenóxi)-etanol (2,1 g, 12 mmols) em MeOH (30 mL) foi estimulada com argônio e em seguida carregada com 10 % em peso de Pd/C (0,1 equiv em peso). A mistura foi evacuada sob vácuo local e em seguida recarregada com hidrogênio a partir de balão de hidrogênio. O ciclo foi novamente repetido e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação heterogênea foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com MeOH e concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (1,8 g, 99%) como um sólido-marrom. MS (ES+): m/z 154 (M+H)+.EXEMPLO 160: N-terc-Butil-3-{2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenilamino]-5-metil- pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CIII)
Figure img0203
[00333] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol),intermediário 59 (55 mg, 0,36 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (15 mg, 11%).
[00334] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,12 (s, 3H),3,69 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,82 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,45 - 7,50 (m, 2H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,08 - 8,15 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). MS (ES+): m/z 472 (M+H)+.EXEMPLO 161: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto CIV)
Figure img0204
[00335] Uma mistura de intermediário 31 (0,10 g, 0,35 mmol), éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-benzil)-piperazina-1-carboxílico (0,12 g, 0,41 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantfos (35 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (0,23 g, 0,71 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para 60% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o precursor protegido por Boc. Em uma solução do precursor em DCM (5 mL), foi adicionado TFA (3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, concentrada e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (13 mg, 9%).
[00336] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3H), 2,30 - 2,40 (m, 4H), 2,83 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,37 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,99 (s, 1H). MS (ES+): m/z 439 (M+H)+.EXEMPLO 162: N-terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CV)
Figure img0205
[00337] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(2- metil-imidazol-1-il)-fenilamina (60 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (30 mg, 22%).
[00338] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9H), 2,15 (s, 3H),2,24 (s, 3H), 6,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,50 - 7,55 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,07 - 8,10 (m, 2H), 8,65 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). MS (ES+): m/z 492 (M+H)+.EXEMPLO 163: N-terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)- fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CVI)
Figure img0206
[00339] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(2- metil-imidazol-1-ilmetil)-fenilamina (65 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (30 mg, 21%).
[00340] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H),2,24 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 6,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 - 7,51 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,02 (s, 1H). MS (ES+): m/z 506 (M+H)+. EXEMPLO 164: N-terc-Butil-3-[5-metil-2-(4-piridin-4-ilmetil-fenilamino)- pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CVII)
Figure img0207
[00341] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4- Piridin-4-ilmetil-fenilamina (65 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (45 mg, 32%).
[00342] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,50 (m, 1H), 7,56 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,94 (s, 1H). MS (ES+): m/z 503 (M+H)+.EXEMPLO 165: N- terc-butil-3-[5-metil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CVIII)
Figure img0208
[00343] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4- morfolin-4-il-fenilamina (60 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido cinzento (45 mg, 32%).
[00344] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,00 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,73 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,82 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,10 - 8,17 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,73 (s, 1H). MS (ES+): m/z 497 (M+H)+.EXEMPLO 166: N- terc-Butil-3-[5-metil-2-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CIX)
Figure img0209
[00345] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4- [1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenilamina (60 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano (4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (37 mg, 27%).
[00346] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (s, 9H), 2,13 (s, 3H),5,29 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,51 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,04 (s, 1H). MS (ES+): m/z 493 (M+H)+.EXEMPLO 167: N- terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-imidazol-1-il)- fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CX)
Figure img0210
[00347] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(4- metil-imidazol-1-il)-fenilamina (60 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (20 mg, 15%).
[00348] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,15 (s, 3H),2,16 (s, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,50 - 7,56 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,09 - 8,13 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,16 (s, 1H). MS (ES+): m/z 492 (M+H)+.EXEMPLO 168: N- terc-Butil-3-[5-metil-2-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CXI)
Figure img0211
[00349] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4- [1,2,4]triazol-1-il-fenilamina (55 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (40 mg, 29%).
[00350] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,15 (s, 3H),7,50 - 7,58 (m, 3H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,10 - 8,15 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,27 (s, 1H). MS (ES+): m/z 479 (M+H)+.EXEMPLO 169: N- terc-Butil-3-{5-metil-2-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CXII)
Figure img0212
[00351] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 3-(1H- tetrazol-5-il)-fenilamina (55 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (15 mg, 11%).
[00352] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (s, 9H), 2,15 (s, 3H),7,26 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,08 (s, 1H). MS (ES+): m/z 480 (M+H)+.EXEMPLO 170: 4-(1 H-Tetrazol-5-il)-fenilamina (Intermediário 60)
Figure img0213
[00353] Em uma solução de 5-(4-nitro-fenil)-1H-tetrazol (1,0 g, 5,2 mmols) em MeOH (30 mL), foram adicionados 10 % em peso de Pd/C (0,1 equiv em peso) sob atmosfera de argônio. A mistura foi evacuada, recarregada com hidrogênio (3 ciclos) e agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação heterogênea foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com MeOH e concentrada em vácuo. O composto de amino bruto foi empregado na próxima etapa sem purificação. MS (ES+): m/z 162 (M+H)+.EXEMPLO 171: N- terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(1 H-tetrazol-5—il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CXIII)
Figure img0214
[00354] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol),intermediário 60 (60 mg, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano/DMF (3/1; 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (15 mg, 11%).
[00355] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (s, 9H), 2,16 (s, 3H),7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,83 (s, 4H), 8,01 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,13 - 8,19 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,34 (s, 1H). MS (ES+): m/z 480 (M+H)+. EXEMPLO 172: 3-{2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-ilamino}-N-terc-butil-benzenossulfonamida (CompostoCXIV)
Figure img0215
[00356] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 1-[4- (4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (80 mg, 0,36 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (55 mg, 37%).
[00357] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,04 (s, 3H),2,12 (s, 3H), 2,97 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,57 (q, J = 5,4 Hz, 4H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,46 - 7,52 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,10 - 8,17 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). MS (ES+): m/z 538 (M+H)+.EXEMPLO 173: N- terc-butil-3-{5-metil-2-[4-(1-morfolin-4-il-etil)- fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CXV)
Figure img0216
[00358] Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(1- morfolin-4-il-etil)-fenilamina (80 mg, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantfos (35 mg, 0,061 mmol) e carbonato de césio (0,26 g, 0,80 mmol) em dioxano (4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (40 mg, 27%).
[00359] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 1,25 (d, J = 6,6Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,20 - 2,30 (m, 2H), 2,30 - 2,40 (m, 2H), 3,24 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,54 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,92 (s, 1H). MS (ES+): m/z 525 (M+H)+.EXEMPLO 174: N4-(1 H-indol-4-il)-5-metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto CXVI)
Figure img0217
[00360] Uma mistura de intermediário 32 (270 mg, 0,9 mmol), 4- bromo-1H-indol (196 mg, 0,9 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,09 mmol), Xantfos (157 mg, 0,27 mmol) e carbonato de césio (1,2 g, 3,6 mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (55 mg de sal de HCl, 14%) como um sólido branco.
[00361] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,22 (s, 3H), 2,79 (d, J = 4,3Hz, 3H), 2,98 - 3,03 (m, 2H), 3,08 - 3,14 (m, 2H), 3,46 - 3,48 (m, 2H), 3,64 - 3,66 (m, 2H), 6,35 - 6,36 (m, 1H), 6,63 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 2,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 11,00 (br s, 1H), 11,38 (s, 1H), 12,16 (br s, H). MS (ES+): m/z 414 (M+H)+.EXEMPLO 175: 2-Cloro-5-metil-N-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-amina(Intermediário 61)
Figure img0218
[00362] Uma mistura de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (143,6 mg, 1 mmol), 1-bromo-2,3-dimetilbenzeno (222 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (174 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (150 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (10 mL) e adicionados hexanos (100 mL). O sólido foi coletado por filtração e lavado com hexano para proporcionar o composto do título bruto como um sólido amarelo.EXEMPLO 176: 5-Metil-N4-(2,3-dimetilfenil)-N2-(4-(piperidin-4-ilóxi)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto CXVII)
Figure img0219
[00363] Uma mistura de intermediário 61 (1,0 mmol) e 4-(4-aminofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (292,4 mg, 1,0 mmol) foi suspensa em ácido acético (10 mL) e aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado em pH ~ 7. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (105 mg de sal de HCl, 24%) como um sólido amarelo.
[00364] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,76 - 1,83 (m, 2H), 2,03 (s,3H), 2,05 - 2,09 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,02 - 3,05 (m, 2H), 3,18 (br s, 2H), 4,53 - 4,56 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 - 7,14 (m, 3H), 7,19 - 7,24 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 9,06 (br s, 1H), 9,13 (br s, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,43 (s, 1H). MS (ES+): m/z 404 (M+H)+.EXEMPLO 177: N4-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-5-metil-N2 -(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto CXVIII)
Figure img0220
[00365] Uma mistura de intermediário 32 (240 mg, 0,8 mmol), 5- bromo-2-cloro-1,3-dimetilbenzeno (212 mg, 0,96 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (170 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (63 mg de sal de HCl, 17%) como um sólido branco.
[00366] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,15 (s, 3H), 2,17 (s, 3H),2,80 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,06 - 3,14 (m, 4H), 3,48 - 3,52 (m, 2H), 3,75 - 3,77 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,46 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 11,13 (br s, 2H). MS (ES+): m/z 437 (M+H)+.EXEMPLO 178: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-N4-(3-terc-butifenil)- 5-metil-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXIX)
Figure img0221
[00367] Uma mistura de intermediário 41 (365 mg, 1,32 mmol) e 4- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina (410 mg, 1,98 mmol) foi suspensa em ácido acético (20 mL) e aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado em pH ~ 7. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (127 mg de sal de HCl, 20%) como um sólido branco.
[00368] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,89 - 1,91 (m, 2H), 1,98 -2,02 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,07 - 3,12 (m, 2H), 3,52 - 3,57 (m, 4H), 4,32 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,29 - 7,38 (m, 4H), 7,43 - 7,44 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 11,07 (br, 1H). MS (ESI+): m/z 446 (M+H)+.EXEMPLO 179: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-N4-(4-(3-terc-butilfenilamino)-5-metilpirimidin-2-il)-5-metilpirimidina-2,4-diamina (Composto CXX)
Figure img0222
[00369] Uma mistura de intermediário 41 (210 mg, 0,67 mmol),intermediário 38 (185 mg, 0,67 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), Xantfos (104 mg, 0,18 mmol) e carbonato de césio (782 g, 2,4 mmols) foi suspensa em dioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (94 mg de sal de HCl, 24%) como um sólido amarelo.
[00370] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 9H), 1,84 - 1,88 (m, 2H), 1,94 - 2,01 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,06 - 3,10 (m, 2H),3,51 - 3,56 (m, 4H), 4,29 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,1 Hz, 2H),7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 1,9 Hz, 2H),7,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,39 (s,1H), 9,82 (s, 1H), 10,21 (br s, 1H), 10,68 (br s, 1H), 10,93 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 553 (M+H)+.EXEMPLO 180: 5-Metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-N4-[3-(piperidina-1-sulfoni)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXXI)
Figure img0223
[00371] Uma mistura de intermediário 32 (150 mg, 0,5 mmol), 1-(3- bromo-benzenossulfonil)-piperidina (152 mg, 0,5 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol), Xantfos (87 mg, 0,15 mmol) e carbonato de césio (652 mg, 2 mmols) foi suspensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (84 mg de sal de HCl, 37%) como um sólido branco.
[00372] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 - 1,34 (m, 2H), 1,50 -1,55 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,81 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,88 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 3,04 - 3,16 (m, 4H), 3,47 - 3,51 (m, 2H), 3,75 - 3,77 (m, 2H), 6,33 - 6,34 (m, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 - 7,63 (m, 2H), 7,83 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,88 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 522 (M+H)+.EXEMPLO 181: 5-Metil-N 2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-N4-[3-(2- metil-piperidina-1-sulfoni)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto
Figure img0224
[00373] Uma mistura de intermediário 32 (161 mg, 0,54 mmol), 1-(3- bromo-benzenossulfonil)-2-metil-piperidina (172 mg, 0,54 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol), Xantfos (87 mg, 0,15 mmol) e carbonato de césio (652 mg, 2 mmols) foi suspensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (10 mg de sal de HCl, 3%) como um sólido branco.
[00374] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 0,98 (d, J = 6,9 Hz, 3H),1,15 - 1,21 (m, 1H), 1,36 - 1,40 (m, 3H), 1,47 - 1,53 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,80 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,94 - 2,99 (m, 1H), 3,05 - 3,16 (m, 4H), 3,47 - 3,49 (m, 2H), 3,59 - 3,61 (m, 2H), 3,73 - 3,76 (m, 2H), 4,08 - 4,10 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,96 (br, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 11,00 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 536 (M+H)+.EXEMPLO 182: N-ciclopentil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)- fenilamino]-pirimidina-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto
Figure img0225
[00375] Uma mistura de intermediário 32 (229 mg, 0,78 mmol), 3- bromo-N-ciclopentil-benzenossulfonamida (280 mg, 0,92 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (130 mg de sal de HCl, 25%) como um sólido branco.
[00376] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,27 - 1,36 (m, 4H), 1,36 -1,58 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,05 - 3,15 (m, 4H), 3,36 - 3,42 (m, 1H), 3,47 - 3,49 (m, 2H), 3,74 - 3,76 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,92 (br, 2H), 7,93 (br, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 11,98 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 522 (M+H)+.EXEMPLO 183: 5-Metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-N4-[3-(pirrolidina-1-sulfoni)fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXXIV)
Figure img0226
[00377] Uma mistura de intermediário 32 (298 mg, 1,0 mmol), 1-(3- bromo-benzenossulfonil)-pirrolidina (360 mg, 1,24 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (200 mg de sal de HCl, 37%) como um sólido branco.
[00378] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,61 - 1,65 (m, 4H), 2,19 (s,3H), 2,80 (br, 3H), 3,06 - 3,16 (m, 10H), 3,74 - 3,77 (br, 2H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 11,07 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 508 (M+H)+.EXEMPLO 184: N4-[3-(2,5-dimetil-pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-N2- [4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto
Figure img0227
[00379] Uma mistura de intermediário 32 (298 mg, 1,0 mmol), 1-(3- bromo-benzenossulfonil)-2,5-dimetil-pirrolidina (318 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (100 mg de sal de HCl, 17%) como um sólido branco.
[00380] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 3H), 1,27 (s, 3H),1,45 - 1,48 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,06 - 3,15 (m, 4H), 3,47 - 3,50 (m, 2H), 3,60 - 3,64 (m, 2H), 3,74 - 3,76 (m, 2H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,93 (br, 2H), 8,02 (br, 1H), 9,97 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 11,07 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 536 (M+H)+.EXEMPLO 185: N-terc-butil-3-[5-metil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)- pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CXXVI)
Figure img0228
[00381] Uma mistura de intermediário 33 (355 mg, 1,0 mmol), 4-(4- aminofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (278 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente antes de 10% de NaOH terem sido adicionados. A camada orgânica foi separada e aquosa foi extraída com CH2Cl2 (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (62 mg, 12%) como um sólido branco.
[00382] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (s, 9H), 2,18 (s, 3H),3,20 (br, 4H), 3,33 (br, 4H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (br, 1H), 7,92 (br, 1H), 7,96 (br, 1H), 9,30 (br, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,46 (s, 1H). MS (ES+): m/z 496 (M+H)+.EXEMPLO 186: N- terc-butil-3-(2-{4-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-[5-metil-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CXXVII)
Figure img0229
[00383] O composto CXXVI acima descrito (31mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) seguido por adição de 2-bromoetanol (16 mg, 0,13 mmol) e diisopropiletilamina (33 mg, 0,25 mmol). A mistura foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL). A solução foi lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas até 2 mL de solução seguidos por adição de Et2O (20 mL). O sólido foi coletado por centrifugação e transferido para seu sal de HCl (10,7 mg, 30%).
[00384] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (s, 9H), 2,17 (s, 3H),3,12 - 3,23 (m, 4H), 3,56 - 3,60 (m, 2H), 3,69 - 3,74 (m, 2H), 3,83 (br, 2H), 4,13 (br, 2H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (br, 1H), 7,93 (br, 1H), 7,95 (br, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 10,75 (br, 1H). MS (ES+): m/z 540 (M+H)+.EXEMPLO 187: N-terc-butil-3-[5-metil-2-(3-piperazin-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CXXVIII)
Figure img0230
[00385] Uma mistura de intermediário 33 (240 mg, 0,67 mmol), 4-(3- aminofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (166 mg, 0,6 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), Xantfos (104 mg, 0,18 mmol) e carbonato de césio (782 mg, 2,4 mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente antes de 10% de NaOH terem sido adicionados. A camada orgânica foi separada e aquosa foi extraída com CH2Cl2 (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (18 mg, 6%) como um sólido branco.
[00386] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (s, 9H), 2,19 (s, 3H),3,17 (br, 4H), 3,27 - 3,29 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (br, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (br, 3H), 9,19 (br, 2H), 9,93 (s, 1H), 10,48 (s, 1H). MS (ES+): m/z 496 (M+H)+.EXEMPLO 188: N- terc-butil-3-(2-{3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-[5-metil-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CXXIX)
Figure img0231
[00387] O composto CXXVI acima descrito (12 mg, 0,024 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) seguido por adição de 2-bromoetanol (6,1 mg, 0,048 mmol) e diisopropiletilamina (12 mg, 0,092 mmol). A mistura foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo e resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL). A solução foi lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas até 2 mL de solução seguidos por adição de Et2O (20 mL). O sólido foi coletado por centrifugação e transferido para seu sal de HCl (7 mg, 51%).
[00388] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (s, 9H), 2,19 (s, 3H),3,12 - 3,22 (m, 4H), 3,56 - 3,60 (m, 2H), 3,69 - 3,74 (m, 2H), 3,81 (br, 2H), 4,12 (br, 2H), 6,80 (br, 1H), 6,88 (br, 1H), 6,96 (br, 1H), 7,16 (br, 1H), 7,57 (br, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (br, 3H), 9,94 (s, 1H), 10,49 (s, 1H). MS (ES+): m/z 540 (M+H)+.EXEMPLO 189: N2-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N4-(3-terc-butifenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina (Composto CXXX)
Figure img0232
[00389] Uma mistura de intermediário 41 (580 mg, 2,1 mmol) e 4- (1H-pirazol-1-il)benzenamina (335 mg, 2,1 mmols) foi suspensa em ácido acético (10 mL) e aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado em pH ~ 7. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (31 mg, 4%) como um sólido amarelo.
[00390] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (s, 9H), 2,18 (s, 3H),6,53 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,81 (br s, 1H), 10,67 (s, 1H). MS (ES+): m/z 399 (M+H)+.EXEMPLO 190: N4-(7-cloro-1H-indol-4-il)-5-metil-N2-(4-((piperazin-1-il)metil)fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXXXI)
Figure img0233
[00391] Uma mistura de intermediário 40 (150 mg, 0,37 mmol), 4- bromo-7-cloro-1H-indol (87 mg, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (38 mg, 0,04 mmol), Xantfos (76 mg, 0,12 mmol) e carbonato de césio (521 mg, 1,6 mmol) foi suspensa em dioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente antes de 10% de NaOH terem sido adicionados. A camada orgânica foi separada e aquosa foi extraída com CH2Cl2 (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (26 mg, 15%) como um sólido branco.
[00392] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,21 (s, 3H), 3,30 (br, 4H),3,50 (br, 4H), 4,42 (br, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,70 (br, 4H), 8,03 (s, 1H), 9,87 (br, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 11,64 (s, 1H). MS (ES+): m/z 448 (M+H)+.EXEMPLO 191: N4-(3-terc-butifenil)-5-metil-N2-(4-(2-metil-1 H-imidazol- 1-il)fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXXXII)
Figure img0234
[00393] Uma mistura de intermediário 41 (180 mg, 0,65 mmol) e 4- (2-metil-1H-imidazol-1-il)benzenamina (113 mg, 0,65 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), Xantfos (104 mg, 0,18 mmol) e carbonato de césio (782 mg, 2,4 mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (78 mg de sal de HCl, 27%) como um sólido branco.
[00394] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 9H), 2,21 (s, 3H),2,50 (s, 3H), 7,31 - 7,36 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 11,26 (s, 1H). MS (ES+): m/z 413 (M+H)+.EXEMPLO 192: 4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)benzenamina (Intermediário 62)
Figure img0235
[00395] Em uma solução de 1-flúor-4-nitrobenzeno (1,7 g, 12 mmols) em DMF (100 mL) foram adicionados 4-metil-1H-imidazol (0,82 g, 10 mmols) e K2CO3 (11 g, 80 mmols). A mistura foi aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e lavado com salmoura (100 mL x 2). A camada orgânica foi secada e concentrada. O sólido foi dissolvido em MeOH e borbulhado com Ar durante 2 minutos antes da adição de 10% de Pd-C. A hidrogenação foi concluída em 4 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foi removido em vácuo para proporcionar o composto do título (1,5 g, 87%) como sólido-marrom.EXEMPLO 193: N4-(3-terc-butilfenil)-5-metil-N2-(4-(4-metil-1 H-imidazol- 1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto CXXXIII)
Figure img0236
[00396] Uma mistura de intermediário 41 (318 mg, 1,15 mmol) e intermediário 62 (200 mg, 1,15 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (66 mg de sal de HCl, 20%) como um sólido branco.
[00397] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 9H), 2,19 (s, 3H),2,36 (s, 3H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 9,53 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,72 (br s, 1H), 10,81(br s, 1H). MS (ES+): m/z 413 (M+H)+.EXEMPLO 194: 4-(4-Aminofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 63)
Figure img0237
[00398] Em uma solução de 4-(4-nitrofenil)piperidina (412 mg, 2 mmols) em CH2Cl2 (100 mL), foi adicionado carbonato de di-terc-butila (480 mg, 2,2 mmols) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (50 mg, 0,4 mmol). A mistura foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente. À mistura foi adicionado NaHCO3 saturado (100 mL). A camada orgânica foi separada e aquosa foi extraída com CH2Cl2 (50 mL x 2). A solução orgânica combinada foi secada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e borbulhado com Ar durante 2 minutos, antes da adição de 10% de Pd-C. A hidrogenação foi concluída em 4 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foi removido em vácuo para proporcionar o composto do título (460 mg, 83%) como sólido branco.EXEMPLO 195: N4-(3-terc-butifenil)-5-metil-N2-(4-(piperidin-4-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto CXXXIV)
Figure img0238
[00399] Uma mistura de intermediário 41 (170 mg, 0,6 mmol) eintermediário 63 (170 mg, 0,6 mmol) foi suspensa em ácido acético (10 mL) e aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado em pH ~ 7. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (8 mg, 3%) como um sólido branco.
[00400] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 9H), 1,76 - 1,88 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,76 - 2,81 (m, 1H), 2,93 - 3,00 (m, 2H), 3,36 - 3,40 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 4H), 7,44 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,84 (br s, 1H), 8,92 (br s, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,45 (s, 1H). MS (ES+): m/z 416 (M+H)+.EXEMPLO 196: N4-(3-terc-Butifenil)-5-metil-N2-(4-(1-morfolinoetil)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto CXXXV)
Figure img0239
[00401] Uma mistura de intermediário 41 (276 mg, 1,0 mmol) e 4-(1- morfolinoetil)benzenamina (210 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (17 mg de sal de HCl, 4%) como um sólido amarelo.
[00402] 1H RMN (500 MHz, DMSO-dβ): δ 1,26 (s, 9H), 1,66 (d, J = 6,8Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,79 (br, 2H), 2,92 (br, 1H), 3,61 - 3,64 (m, 2H), 3,77 - 3,82 (m, 2H), 3,94 - 3,99 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 - 7,52 (m, 5H), 7,97 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 11,72(br s, 1H). MS (ES+): m/z 446 (M+H)+.EXEMPLO 197: Cloreto de 5-bromo-2-metil-benzenossulfonila(Intermediário 64)
Figure img0240
[00403] Brometo (1,99 g, 11,61 mmols) foi agitado vigorosamente e tratado com ácido clorossulfônico (1,55 mL, 23,22 mmols). Uma vez que a adição foi concluída, o xarope vermelho resultante foi aquecido a 60°C. A TLC por reação depois de 10 minutos, não mostraram material de partida e a reação foi interrompida bruscamente vertendo-se sobre gelo. O produto foi extraído por lavagem com EtOAc (2 x 150 mL). A fase orgânica secada em Na2SO4, filtrada e evaporada até um óleo amarelo (2,2 g, 70%).EXEMPLO 198:(Intermediário 65)
Figure img0241
[00404] Uma suspensão em agitação de intermediário 64 (0,43 g, 1,58 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com 2,0M de solução de metilamina em THF (2,4 mL, 4,8 mmols). Depois de 16 horas de reação, os solventes foram removidos e o resíduo resultante diluído com EtOAc (150 mL) e lavado com água. A fase orgânica secada em Na2SO4, filtrada e evaporada até sólidos brancos (0,37 g, 89%).EXEMPLO 199: 2, N-dimetil-5-{5-metil-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (CompostoCXXXVI)
Figure img0242
[00405] Uma mistura de intermediário 65 (0,14 g, 0,52 mmol),intermediário 38 (0,14 g, 0,43 mmol), Pd2(dba)3 (0,040 g, 0,043 mmol), Xantfos (0,050 g, 0,087 mmol) e carbonato de césio (0,43 g, 1,3 mmol) foi suspensa em dioxano (10 mL), selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e centrifugada. A reação foi decantada e a fase orgânica concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,052 g, 24%).
[00406] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,66 - 1,70 (m, 4H), 2,08 (s,3H), 2,43 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,5 (br s, 4H), 2,78, (t, J = 5,7 Hz), 4,00 (t, J = 5,9 Hz), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,42 (q, J = 9,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 - 8,09 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). MS (ES+): m/z 497 (M+H)+.EXEMPLO 200: 5-Bromo-N- terc-butil-2-metil-benzenossulfonamida(Intermediário 66)
Figure img0243
[00407] Uma suspensão em agitação de intermediário 64 (1,22 g, 4,5 mmols) em DCM (25 mL) foi tratada com terc-butilamina (1,4 mL, 13,6 mmols). Depois de 16 horas, os solventes de reação foram removidos e os sólidos resultantes triturados com água. Os sólidos foram secados sob vácuo durante a noite (1,3 g, 94%).EXEMPLO 201: N- terc-butil-5-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-benzenossulfonamida (Intermediário 67)
Figure img0244
[00408] Uma mistura de intermediário 66 (0,90 g, 2,96 mmols), 2- cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,33 g, 2,28 mmols), Pd2(dba)3 (0,21 g, 0,23 mmol), Xantfos (0,264 g, 0,46 mmol) e carbonato de césio (2,2 g, 6,8 mmols) foi suspensa em dioxano (15 mL), selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e centrifugada. A reação foi decantada e a fase orgânica concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado em coluna em sílica-gel para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,12 g, 14%). EXEMPLO 202: N-terc-Butil-5-[2-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-5-metil- pirimidin-4-ilamino]-2-metil-benzenossulfonamida (Composto CXXXVII)
Figure img0245
[00409] Uma mistura de intermediário 67 (0,113 g, 0,31 mmol), 4- imidazol-1-il-fenilamina (0,059 g, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (0,028 g, 0,03 mmol), Xantfos (0,036 g, 0,06 mmol) e carbonato de césio (0,3 g, 0,92 mmol) foi suspensa em dioxano (6 mL), selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. A reação foi decantada e a fase orgânica concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,052 g, 24%).
[00410] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9H), 2,13 (s, 3H),2,58 (s, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,98 - 8,00 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,16 (s, 1H). MS (ES+): m/z 492 (M+H)+.EXEMPLO 203: N- terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CXXXVIII)
Figure img0246
[00411] Uma mistura de intermediário 33 (0,11 g, 0,32 mmol), (4- amino-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona (0,072 g, 0,38 mmol), Pd2(dba)3 (0,029 g, 0,032 mmol), Xantfos (0,037 g, 0,063 mmol) e carbonato de césio (0,3 g, 0,95 mmol) foi suspensa em dioxano (6 mL), selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. A reação foi decantada e a fase orgânica concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,040 g, 25%).
[00412] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9H), 1,8 (br s, 4H), 2,14 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,52 - 7,54 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,08 - 8,10 (m, 2H), 8,60 (br s, 1H), 9,24 (s, 1H). MS (ES+): m/z 509 (M+H)+.EXEMPLO 204: N- terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamidaCXXXIX)
Figure img0247
[00413] Uma mistura de intermediário 33 (0,13 g, 0,37 mmol), (4- amino-fenil)-morfolin-4-il-metanona (0,092 g, 0,45 mmol), Pd2(dba)3 (0,034 g, 0,037 mmol), Xantfos (0,043 g, 0,075 mmol) e carbonato de césio (0,37 g, 1,1 mmol) foi suspensa em dioxano (6 mL), selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. A reação foi decantada e a fase orgânica concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,065 g, 33%).
[00414] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9H), 2,14 (s, 3H),3,49 (br s, 4H), 3,59 (br s, 4H), 5,75 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,52 - 7,54 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,06 - 8,08 (m, 2H), 8,65 (br s, 1H), 9,26 (s, 1H). MS (ES+): m/z 525 (M+H)+.EXEMPLO 205: N- terc-butil-3-{5-metil-2-[4-(piperazina-1-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CXL)
Figure img0248
[00415] Uma mistura de intermediário 33 (0,12 g, 0,33 mmol), éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-benzoil)-piperazina-1-carboxílico (0,12 g, 0,45 mmol), Pd2(dba)3 (0,030 g, 0,037 mmol), Xantfos (0,038 g, 0,075 mmol) e carbonato de césio (0,33 g, 1,1 mmol) foi suspensa em dioxano (6 mL), selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. A reação foi decantada e a fase orgânica concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (25%-100% de EtOAc em Hexano). O produto foi em seguida tratado com 20 mL de solução de TFA a 20% em DCM. Os solventes em seguida removidos por evaporação giratória. O material resultante purificado por HPLC para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,045 g, 26%).
[00416] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,82 (br s, 4H), 3,48 (br s, 4H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,06 - 8,08 (m, 2H), 8,65 (br s, 1H), 9,25 (s, 1H). MS (ES+): m/z 524 (M+H)+.EXEMPLO 206: 4-(4-(4-(3-Metoxifenilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 68)
Figure img0249
[00417] Uma mistura de 1-bromo-3-metoxibenzeno (69,5 μL, 0,56 mmol), intermediário 42 (205 mg, 0,51 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,03 mmol), Xantfos (33 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (359 mg, 1,10 mmol) em dioxano (3 mL) foi irradiada na microondas a 160°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e o filtrado enxaguado com DCM e MeOH. Os líquidos combinados foram concentrados em vácuo, e purificados empregando- se cromatografia instantânea de gradiente (0-100% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar o composto do título como um sólido bege (215 mg, 83%).EXEMPLO 207: 3-(2-(4-(Piperidin-4-ilóxi)fenilamino)-5-metilpirimidin-4- ilamino)fenol (Composto CXLI)
Figure img0250
[00418] Em uma mistura de intermediário 68 (215 mg, 0,42 mmol) em DCM (4 mL), foi adicionado BBr3 (120 μL, 1,27 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 64 horas. A reação foi interrompida bruscamente com MeOH e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa e as frações concentradas em vácuo para proporcionar o sal de TFA do composto do título (116 mg, 56%). O sal de TFA foi apreendido em MeOH e passado por cartuchos SPE PL- HCO3 MP-Resina, concentrado em vácuo, triturado com éter, e filtrado para fornecer o composto do título como um sólido branco (31 mg, 69% de recuperação).
[00419] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,51 - 1,60 (m, 2H), 1,90 -1,98 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,70 - 2,78 (m, 2H), 3,02 - 3,09 (m, 2H), 4,28 - 4,36 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz ,1H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,06 - 7,11 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,27 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 392 (M+H)+.EXEMPLO 208: (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-(4-flúor-3-metóxi-fenil)- amina (Intermediário 69)
Figure img0251
[00420] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (1,2 g, 8,1 mmols), 4-bromo-1-flúor-2-metóxi-benzeno (1,8 g, 8,9 mmols), Pd2(dba)3 (0,74 g, 0,81 mmol), Xantfos (0,93 g, 1,6 mmol) e carbonato de césio (7,88 g, 24,2 mmols) foi suspensa em dioxano (60 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel para proporcionar o composto do título (0,3 g, 14%) como um sólido bege.EXEMPLO 209: N4-(4-Flúor-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1- il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXLII)
Figure img0252
[00421] Uma mistura de intermediário 69 (0,1 g, 0,37 mmol) e 4-(2- pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (0,16 g, 0,75 mmol) foi suspensa em ácido acético (10 mL) e aquecida a 110°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (0,03 g, 17%) como sólidos verdes. 1H RMN (500 MHz, DMSO- de): δ 1,88 (br s, 2H), 2,0 (br s, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,08 (br s, 2H), 3,55 (br s, 4H), 3,7 (s, 3H), 4,32 (br s, 2H), 6,9 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (br s, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,32 - 7,34 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 9,78 (br s, 1H), 10,48 (br s, 1H), 10,92 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 438 (M+H)+.EXEMPLO 210: (2-Cloro-pirimidin-4-il)-(3-metóxi-2-metil-fenil)-amina(Intermediário 70)
Figure img0253
[00422] Uma mistura de 3-metóxi-2-metil-fenilamina (0,68 g, 5 mmols) e 2,4-dicloro-pirimidina (0,74 g, 5 mmols) foi suspensa em álcool etílico (10 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para proporcionar o composto do título (0,085 g, 7%) como sólidos amarelos.EXEMPLO 211: N4-(3-Metóxi-2-metil-fenil)-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)- fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXLIII)
Figure img0254
[00423] Uma mistura de intermediário 70 (0,08 g, 0,32 mmol) e 4-(2- pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (0,13 g, 0,64 mmol) foi suspensa em ácido acético (10 mL) e aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (0,03 g, 17%) como sólidos cinzentos.
[00424] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,89 (br s, 2H), 2,0 (br s,4H), 3,08 (br s, 2H), 3,4 (br s, 4H), 3,54 (br s, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,31 (br s, 2H), 6,86 (br s, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz 1H), 7,34 (br s, 2H), 7,89 (s, 1H), 9,73 (br s, 1H), 10,62 (br s, 2H), 11,01 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 420 (M+H)+.EXEMPLO 212: Éster de terc-butila de ácido 4-(4-acetilamino-benzenossulfonil)-piperidina-1-carboxílico (Intermediário 71)
Figure img0255
[00425] Uma mistura de éster de terc-butila de ácido 4-(4-bromo- benzenossulfonil)-piperidina-1-carboxílico (4 g, 9,92 mmols), acetamida (0,88 g, 14,9 mmols), Pd2(dba)3 (0,46 g, 0,49 mmol), Xantfos (0,56 g, 0,99 mmol) e carbonato de césio (9,7 g, 29,8 mmols) foi suspensa em dioxano (60 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e vertida sobre gelo. Os sólidos amarelos resultantes coletados por filtração e secados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel para proporcionar o composto do título como um sólido bege (3,12 g, 82%).EXEMPLO 213: Éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-benzenossulfonil)-piperidina-1-carboxílico (Intermediário 72)
Figure img0256
[00426] Uma suspensão de intermediário 71 (2,6 g, 6,7 mmols) foi diluída com 60 mL do álcali de Claisen (88 g de KOH dissolvidos em 63 mL de H2O diluídos até 250 mL com MeOH) e aquecida a 90°C. Depois de 2 horas, a reação foi removida por aquecimento, resfriada em temperatura ambiente e diluída com água (50 mL). Sólidos cinzentos coletados por filtração por sucção, lavados com água e secados durante a noite (2,2 g, 97%).EXEMPLO 214: N4-(4-vloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-[4-(piperidina-4-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXLIV)
Figure img0257
[00427] Uma mistura de intermediário 31 (0,14 g, 0,51 mmol), intermediário 72 (0,19 g, 0,56 mmol), Pd2(dba)3 (0,046 g, 0,051 mmol), Xantfos (0,59 g, 0,1 mmol) e carbonato de césio (0,5 g, 1,52 mmol) foi suspensa em dioxano (8 mL) e submetida a microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e centrifugada. Os solventes foram em seguida decantados e evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel para proporcionar o precursor protegido por N do composto do título. Estes sólidos foram tratados com 20% de TFA em solução de DCM e imediatamente evaporados. O resíduo foi dissolvido em quantidade mínima a EtOAc e adicionado gota a gota a grande excesso de éter de dietila. Pó amarelo-claro resultante foi coletado por filtração e secado (0,16 g, 55%).
[00428] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,61 - 1,69 (m, 2H), 1,98 -2,01 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,86 (q, J = 12 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,64 (tt, J = 11,7 Hz, J = 3,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 7,34 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,41 (m, 2H), 7,6 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,19 - 8,21 (m, 1H), 8,6 - 8,63 (m, 1H), 8,89 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 488 (M+H)+.EXEMPLO 215: (4-Cloro-3-metil-fenil)-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)- amina (Intermediário 73)
Figure img0258
[00429] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,34 g, 2,34 mmols), 4-bromo-1-cloro-2-metil-benzeno (0,58 g, 2,8 mmols), Pd2(dba)3 (0,21 g, 0,23 mmol), Xantfos (0,47 g, 0,47 mmol) e carbonato de césio (2,3 g, 7 mmols) foi suspensa em dioxano (9 mL), submetida a microondas a 160°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e centrifugada. Os solventes foram em seguida decantados e evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel para proporcionar o composto do título como sólidos amarelos (0,24 g, 38%).EXEMPLO 216: N4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-5-metil-N2-[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXLV)
Figure img0259
[00430] Uma mistura de intermediário 73 (0,071 g, 0,27 mmol) e éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,1 g, 0,35 mmol) foi diluída com HOAc (5 mL) e submetida a microondas a 150°C durante 15 minutos. Os solventes em seguida removidos e o resíduo resultante purificado em HPLC. O composto do título isolado como sólidos brancos (0,025 g, 22%).
[00431] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,76 - 1,83 (m, 2H), 2,05 -2,09 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H), 3,16 (br s, 2H),4,58 - 4,61 (m, 1H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,34 - 7,39 (m, 3H), 7,43 -7,45 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,51 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H),9,38 (br s, 1H), 10,0 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 424 (M+H)+.EXEMPLO 217: N-(3-Bromo-fenil)-acetamida (Intermediário 74)
Figure img0260
[00432] Uma solução de 3-bromo-fenilamina (1,04 g, 6 mmols) foi tratada com DIEA (2,3 mL, 13,3 mmols) e resfriada até zero grau. Cloreto de acetila (0,47 mL, 6,7 mmols) foi adicionado gota a gota por seringa. A reação foi permitida retornar à temperatura ambiente e agitar durante 1 hora. A reação foi em seguida vertida sobre água e lavada uma vez. A fase orgânica foi evaporada até sólidos beges (1,25 g, 98%). EXEMPLO 218: N-[3-(2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-acetamida (Intermediário 75)
Figure img0261
[00433] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,71 g, 4,9 mmols), intermediário 74 (1,25 g, 5,9 mmols), Pd2(dba)3 (0,45 g, 0,49 mmol), Xantfos (0,57 g, 0,98 mmol) e carbonato de césio (4,8 g, 14,7 mmols) foi suspensa em dioxano (40 mL) refluxado durante 18 horas. A mistura de reação foi em seguida resfriada em temperatura ambiente, filtrada e os solventes evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel para proporcionar o composto do título como sólidos brancos (0,44, 32%).EXEMPLO 219: N-(3-{5-metil-2-[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-acetamida (Composto CXLVI)
Figure img0262
[00434] Uma mistura de intermediário 75 (0,074 g, 0,27 mmol) e éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,1 g, 0,35 mmol) foi diluída com HOAc (5 mL) e submetida a microondas a 150°C durante 15 minutos. Os solventes em seguida removidos e o resíduo resultante purificado em HPLC. Composto do título isolado como sólidos brancos (0,072 g, 62%).
[00435] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74 - 1,81 (m, 2H), 2,03 -2,07 (m, 5H), 2,15 (s, 3H), 3,09 (br s, 2H), 3,24 (br s, 2H), 4,54 - 4,57(m, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,29 - 7,39(m, 4H), 7,77 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 9,67(s, 1H), 10,0 (br s, 1H), 10,2 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 433 (M+H)+. EXEMPLO 220: N-(3-bromo-2-metil-fenil)-acetamida (Intermediário 76)
Figure img0263
[00436] Uma solução de 3-bromo-2-metil-fenilamina (4,1 g, 21,9mmols) foi tratada com DIEA (8,4 mL, 48 mmols) e resfriada até zero grau. Cloreto de acetila (1,7 mL, 24,1 mmols) foi adicionado gota a gota por seringa. A reação foi permitida retornar à temperatura ambiente e agitar durante 1 hora. A reação foi em seguida vertida sobre água e lavada uma vez. A fase orgânica foi evaporada até sólidos esbranquiçados. Trituração com hexano proporcionou o composto do título como sólidos brancos (4,4 g, 89%).EXEMPLO 221: N-[3-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-fenil]- acetamida (Intermediário 77)
Figure img0264
[00437] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,86 g, 5,9 mmols), intermediário 76 (1,6 g, 7,1 mmols), Pd2(dba)3 (0,55 g, 0,59 mmol), Xantfos (0,69 g, 1,2 mmol) e carbonato de césio (5,8 g, 17,8 mmols) foi suspensa em dioxano (40 mL) refluxado durante 16 horas. A mistura de reação foi em seguida resfriada em temperatura ambiente, filtrada e os solventes evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel para proporcionar o composto do título como sólidos brancos (0,56 g, 32%).EXEMPLO 222: N-(2-metil-3-{5-metil-2-[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenilamino]- pirimidin-4-ilamino}-fenil)-acetamida (Composto CXLVII)
Figure img0265
[00438] Uma mistura de intermediário 77 (0,15 g, 0,5 mmol) e éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,19 g, 0,65 mmol) foi diluída com HOAc (5 mL) e submetida a microondas a 150°C durante 15 minutos. Os solventes em seguida removidos e o resíduo resultante purificado em HPLC. Composto do título isolado como sólidos brancos (0,091 g, 41%).
[00439] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,71 - 1,78 (m, 2H), 2,02 -2,08 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 3,09 (br s, 2H), 3,24 (br s, 2H), 4,50 - 4,52 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 - 7,15 (m, 3H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 8,59 (br s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,84 (br s, 1H), 10,34 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 447 (M+H)+.EXEMPLO 223: 5-Metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-N4-(3-nitro-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Intermediário 78)
Figure img0266
[00440] Uma mistura de 1-bromo-3-nitro-benzeno (0,77 g, 3,8 mmol), intermediário 32 (0,95 g, 3,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,29 g, 0,32 mmol), Xantfos (0,37 g, 0,64 mmol) e carbonato de césio (3,1 g, 9,6 mmols) foi suspensa em dioxano (40 mL) refluxado durante 16 horas. A mistura de reação foi em seguida resfriada em temperatura ambiente, filtrada e os solventes evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel para proporcionar o composto do título como sólidos brancos (0,53 g, 40%).EXEMPLO 224: N4-(3-amino-fenil)-5-metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Intermediário 79)
Figure img0267
[00441] A suspensão de intermediário 78 (0,23 g, 0,54 mmol) emMeOH (25 mL) foi purgada com argônio e tratada com Pd/C 10% em peso (0,18 g). A atmosfera de reação foi substituída com hidrogênio e agitada durante 4 horas. Balão de hidrogênio foi em seguida removido e argônio foi estimuladao através de reação antes de filtração através de Celite. Os solventes foram em seguida evaporados até sólidos marrons pálidos (0,17 g, 83%).EXEMPLO 225: 1-(3-{5-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-3-fenil-uréia (Composto CXLVIII)
Figure img0268
[00442] Uma suspensão de intermediário 79 (0,17 g, 0,45 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com isocianato de fenila (0,058 mL, 0,54 mmol) e agitada durante 1 hora. Os solventes de reação em seguida removidos e o resíduo resultante purificado por HPLC para fornecer o composto do título como sólidos brancos (0,075 g, 33%).
[00443] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3H), 2,15 (s, 3H),2,30 - 2,32 (m, 4H), 2,92 - 2,94 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 - 6,97 (m, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 5H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,73 (br s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,78 (s, 1H). MS (ES+): m/z 509 (M+H)+.EXEMPLO 226: 1-(3-{5-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-ilamino}-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia (CompostoCXLIX)
Figure img0269
[00444] Uma suspensão de intermediário 79 (0,1 g, 0,26 mmol) em DCM (8 mL) foi tratada com 1-isocianato-3-trifluorometil-benzeno (0,043 mL, 0,31 mmol) e agitada durante 1 hora. Os solventes de reação em seguida removidos e o resíduo resultante purificado por HPLC para fornecer o composto do título como sólidos brancos (0,039 g, 26%).
[00445] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,16 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,86 (br s, 2H), 3,08 (br s, 2H), 3,42 (br s, 2H), 3,69 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (br s, 1H), 7,29 - 7,33 (m, 5H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,71 (br s, 1H), 10,1 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 577 (M+H)+.EXEMPLO 227: (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-(2-metil-3-trifluorometil- fenil)-amina (Intermediário 80)
Figure img0270
[00446] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,18 g, 5,9 mmols), 1-bromo-2-metil-3-trifluorometil-benzeno (0,33 g, 1,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,12 g, 0,13 mmol), Xantfos (0,15 g, 0,25 mmol) e carbonato de césio (1,23 g, 3,8 mmols) foi suspensa em dioxano (8 mL) submetido a microondas a 160°C durante 18 minutos. O vaso de reação foi em seguida centrifugado e foi decantado. Os solventes em seguida evaporados e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel para proporcionar o composto do título como sólidos brancos (0,095 g, 25%).EXEMPLO 228: 5-Metil-N4-(2-metil-3-trifluorometil-fenil)-N2 -[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CL)
Figure img0271
[00447] Uma mistura de intermediário 80 (0,058 g, 0,2 mmol) e éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,073 g, 0,25 mmol) foi diluída com HOAc (5 mL) e submetida a microondas a 150°C durante 15 minutos. Os solventes em seguida removidos e o resíduo resultante purificado em HPLC. Composto do título isolado como sólidos brancos (0,025 g, 30%).
[00448] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,71 - 1,78 (m, 2H), 2,00 -2,04 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,08 (br s, 2H), 3,22 (br s, 2H), 4,50 - 4,52 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7,8, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,34 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 458 (M+H)+.EXEMPLO 229: (3-Bromo-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona (Intermediário 81)
Figure img0272
[00449] Uma solução de cloreto de 3-bromo-benzoíla (2,7 g, 12 mmol) em DCM (40 mL) foi resfriada até zero grau e tratada com pirrolidina (3 mL, 36,8 mmols). A reação foi permitida chegar à temperatura ambiente e agitar durante 4 horas. A mistura foi em seguida vertida sobre água e lavada uma vez. A fase orgânica em seguida lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até o óleo âmbar (3,1 g, 100%).EXEMPLO 230: [3-(2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-pirrolidin- 1-il-metanona (Intermediário 82)
Figure img0273
[00450] Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,22 g, 1,5 mmol), intermediário 81 (0,46 g, 1,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,14 g, 0,15 mmol), Xantfos (0,17 g, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,5 g, 4,5 mmols) foi suspensa em dioxano (8 mL) submetido a microondas a 160°C durante 18 minutos. O vaso de reação foi em seguida centrifugado e decantado. Os solventes em seguida evaporados e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea em sílica- gel para proporcionar o composto do título como sólidos brancos (0,25 g, 53%).EXEMPLO 231: (3-{5-Metil-2-[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenilamino]-pirimidin- 4-ilamino}-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona (Composto CLI)
Figure img0274
[00451] Uma mistura de intermediário 82 (0,1 g, 0,32 mmol) e éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,12 g, 0,41 mmol) foi diluída com HOAc (6 mL) e submetida a microondas a 150°C durante 15 minutos. Os solventes em seguida removidos e o resíduo resultante purificado em HPLC. Composto do título isolado como sólidos brancos (0,005 g, 3%).
[00452] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74 - 1,81 (m, 4H), 1,83 -1,88 (m, 2H), 2,05 - 2,09 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,25 (br s, 2H), 3,34 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,45 - 4,59 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 9,64 (br s, 1H), 10,21 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 473 (M+H)+.EXEMPLO 232: 3-Bromo-N-isopropil-benzamida (Intermediário 83)
Figure img0275
[00453] Uma solução de cloreto de 3-bromo-benzoíla (0,83 g, 3,8 mmols) em DCM (40 mL) foi resfriada até zero grau e tratada com isopropilamina (0,96 mL, 11,32 mmols). A reação foi permitida chegar à temperatura ambiente e agitar durante 24 horas. A mistura foi em seguida vertida sobre água e lavada uma vez. A fase orgânica em seguida lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até sólidos brancos (0,6 g, 66%).EXEMPLO 233: N-isopropil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzamida (Composto CLII)
Figure img0276
[00454] Uma mistura de intermediário 32 (0,1 g, 0,34 mmol),intermediário 83 (0,13 g, 0,54 mmol), Pd2(dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol), Xantfos (0,039 g, 0,067 mmol) e carbonato de césio (0,33 g, 1 mmol) foi suspensa em dioxano (8 mL) submetido a microondas a 160°C durante 15 minutos. O vaso de reação foi em seguida centrifugado e decantado. Os solventes em seguida evaporados e o resíduo resultante foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título como sólidos brancos (0,011 g, 7%).
[00455] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 6H),2,16 (s, 4H), 2,87 (s, 4H), 3,10 (br s, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 - 7,32 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,70 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,70 (br s, 1H), 9,94 (br s, 1H), 10,2 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 460 (M+H)+.EXEMPLO 234: 3-Bromo-N-terc-butil-benzamida (Intermediário 84)
Figure img0277
[00456] Uma solução de cloreto de 3-bromo-benzoíla (0,83 g, 3,8 mmols) em DCM (10 mL) foi resfriada até zero grau e tratada com terc- butilamina (1,2 mL, 11,3 mmol). A reação foi permitida chegar à temperatura ambiente e agitar durante 4 horas. A mistura foi em seguida vertida sobre água e lavada uma vez. A fase orgânica em seguida lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até óleo âmbar (0,9 g, 94%).EXEMPLO 235: N-terc-butil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzamida (Composto CLIII)
Figure img0278
[00457] Uma mistura de intermediário 32 (0,1 g, 0,34 mmol),intermediário 84 (0,1 g, 0,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol), Xantfos (0,039 g, 0,067 mmol) e carbonato de césio (0,33 g, 1 mmol) foi suspensa em dioxano (8 mL) submetido a microondas a 160°C durante 15 minutos. O vaso de reação foi em seguida centrifugado e decantado. Os solventes em seguida evaporados e o resíduo resultante foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título como sólidos brancos (0,055 g, 35%).
[00458] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,36 (s, 9H), 2,09 (s, 3H),2,21 (s, 3H), 2,43 (t, J = 2,8 Hz, 4H), 3,00 (t, J = 2,8 Hz, 4H), 6,74 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,48 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,88 - 7,92 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). MS (ES+): m/z 474 (M+H)+.EXEMPLO 236: 5-Metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-N4-(3-piperidin-4-il-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto CLIV)
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[00459] Uma mistura de intermediário 32 (0,08 g, 0,27 mmol), 4-(3- bromo-fenil)-piperidina (0,084 g, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (0,025 g, 0,027 mmol), Xantfos (0,031 g, 0,054 mmol) e carbonato de césio (0,26 g, 0,81 mmol) foi suspensa em dioxano (8 mL) submetido a microondas a 160°C durante 15 minutos. O vaso de reação foi em seguida centrifugado e decantado. Os solventes em seguida evaporados e o resíduo resultante foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título como sólidos brancos (0,007 g, 6%).
[00460] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74 - 1,79 (m, 3H), 2,09 (s,3H), 2,21 (s, 3H), 2,43 (t, J = 2,8 Hz, 4H), 3,00 (t, J = 2,8 Hz, 4H), 6,76 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,53 (m, 3H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). MS (ES+): m/z 458 (M+H)+.EXEMPLO 237: Éster de benzila de ácido 4-(3-{5-metil-2-[4-(4-metil- piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonil)- piperidina-1-carboxílico (Intermediário 85)
Figure img0280
[00461] Uma mistura de intermediário 32 (0,17 g, 0,58 mmol), éster de benzila de ácido 4-(3-bromo-benzenossulfonil)-piperidina-1- carboxílico (0,28 g, 0,64 mmol), Pd2(dba)3 (0,053 g, 0,058 mmol), Xantfos (0,067 g, 0,12 mmol) e carbonato de césio (0,57 g, 1,74 mmol) foi suspensa em dioxano (8 mL) submetido a microondas a 160°C durante 15 minutos. O vaso de reação foi em seguida centrifugado e decantado sobre gelo. Os sólidos amarelos coletados, secados e empregados sem outra purificação (0,4 g, 100%).EXEMPLO 238: 5-Metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-N4-[3-(piperidina-4-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CLV)
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[00462] Uma solução em agitação de intermediário 85 (0,17 g, 0,26 mmol) em DCM (15 mL) foi tratada com 1M de BBr3 em DCM (2 mL, 2 mmols). Depois de 4 horas, a reação foi interrompida bruscamente por adição lenta de MeOH (4 mL) seguida por remoção de solventes. O resíduo purificado por HPLC para fornecer o composto do título como pó roxo (0,008 g, 6%).
[00463] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,31 - 1,40 (m, 2H), 1,75 (d,J = 10,8 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,36 - 2,41 (m, 2H), 2,44 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,95 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,24 (tt, J = 11,7 Hz, J = 3,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 - 7,91 (m, 2H), 8,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). MS (ES+): m/z 522 (M+H)+.EXEMPLO 239: 4-(4-(4-(1 H-Indol-4-ilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 86)
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[00464] Uma mistura de 4-bromo-1 H-indol (41 μL, 0,33 mmol), intermediário 42 (131 mg, 0,33 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,03 mmol), Xantfos (60 mg, 0,10 mmol) e carbonato de césio (428 mg, 1,31 mmol) em dioxano (3 mL) foi irradiada no microondas a 160°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada enxaguando com DCM. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia instantânea de gradiente (0-15% de MeOH em DCM) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (30 mg, 17%).EXEMPLO 240: N4-(1H-Indol-4-il)-5-metil-N2-(4-(piperidin-4-ilóxi)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto CLVI)
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[00465] Uma mistura de intermediário 86 (27 mg, 0,05 mmol) em 30% de TFA/DCM (1 mL) foi agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa. As frações resultantes foram concentradas em vácuo para obter o sal de TFA do composto do título como um sólido castanho (11 mg, 43%).
[00466] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,71 - 1,77 (m, 2H), 1,98 -2,06 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,03 - 3,12 (m, 2H), 3,19 - 3,27 (m, 2H), 4,44 - 4,53 (m, 1H), 6,34 - 6,37 (m, 1H), 6,64 (br d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,48 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 9,98 (br s, 1H), 11,27 (s, 1H).EXEMPLO 241: 2-Cloro-N-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-5 (3-trifluorometil-benzoilamino)-benzamida (Composto CLVII)
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[00467] Uma mistura de 3-bromopiridina (379 mg, 2,4 mmols), 4- amino-2-cloro-5-metilpirimidina (287 mg, 2,0 mmols), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol), xantfos (23 mg, 0,04 mmol) e carbonato de césio (975 mg, 3,0 mmols) em dioxano (15 mL) foi aquecia sob refluxado durante 1 hora sob argônio. O solvente foi removido e o resíduo em purificação por HPLC produziu um intermediário, 2-cloro-5-metil-N-(piridin-3-il)pirimidin-4-amina como sólido amarelo (252 mg, 57%). Para reforçar Buckwald (Para segundo Buckwald), uma mistura de 2-cloro-5-metil-N- (piridin-3-il)pirimidin-4-amina (80 mg, 0,36 mmol), 4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)benzenamina (74 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (3,2 mg, 0,003 mmol), xantfos (4,2 mg, 0,007 mmol) e carbonato de césio (234 mg, 0,72 mmol) em dioxano (5 mL) foi aquecida sob refluxado durante uma hora sob argônio. A mistura de reação bruta em purificação empregando-se HPLC produziu o composto do título como sólido-marrom-claro (28 mg, 20%).
[00468] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,85 - 1,95 (m, 2H), 2,0 -2,09 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,09 - 3,18 (m, 2H), 3,55 - 3,65 (m, 4H), 4,27 (dd, J = 5,2, 4,7 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,96 (m, 1H), 8,08 - 8,15 (m, 1H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,4, 1H), 8,84, 9,75, 9,85, 10,24 (4 br s, 1H cada). MS (ES+): m/z 329 (M+H)+.EXEMPLO 242: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5-metil-N4-(3-(trifluorometóxi)fenil) pirimidina-2,4-diamina (Composto CLVIII)
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[00469] Uma mistura de 1-bromo-3-(trifluorometóxi)benzeno (241 mg, 1,0 mmol), 4-amino-2-cloro-5-metilpirimidina (143 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol), xantfos (14 mg, 0,02 mmol) e carbonato de césio (650 mg, 2,0 mmols) em dioxano (15 mL) foi aquecida sob refluxado durante 10 horas sob argônio. O solvente foi removido e o resíduo em purificação por HPLC produziu um intermediário, 2-cloro-5- metil-N-(piridin-3-il)pirimidin-4-amina como um sólido-marrom (260 mg, 85%). Uma mistura deste intermediário (100 mg, 0,33 mmol) e 4-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina (67 mg, 0,33 mmol) em ácido acético glacial (5 mL) foi aquecida sob refluxado durante 3 horas sob argônio. A mistura de reação bruta em purificação empregando-se HPLC produziu o composto do título como sólido branco (11 mg, 7%).
[00470] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65 - 1,72 (m, 4H), 2,11 (s,3H), 2,51 - 2,55 (m, 2H, sobreposto com pico de solvente), 2,75 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,25 - 3,34 (m, 2H, sobreposto com pico de água), 3,99 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,76 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 1H), 7,90, 8,31, 8,41, 8,84 (4 s, 1H cada). MS (ES+): m/z 474 (M+H)+.EXEMPLO 243: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-N4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina (Composto CLIX)
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[00471] Uma mistura de 4-bromo-1-cloro-2-(trifluorometil)benzeno (259 mg, 1,0 mmol), 4-amino-2-cloro-5-metilpirimidina (143 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol), xantfos (14 mg, 0,02 mmol) e carbonato de césio (650 mg, 2,0 mmols) em dioxano (15 mL) foi aquecida sob refluxado durante 10 horas sob argônio. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC para produzir um intermediário 2-cloro-N-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil)-5-metilpirimidin- 4-amina como sólido-marrom (200 mg, 62%). Uma mistura deste intermediário (161 mg, 0,5 mmol) e 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina (103 mg, 0,5 mmol) em ácido acético glacial (5 mL) foi aquecida sob refluxado durante 3 horas sob argônio. A mistura de reação bruta em purificação empregando-se HPLC produziu o composto do título como sólido-marrom (75 mg, 31%).
[00472] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65 - 1,72 (m, 4H), 2,10 (s,3H), 2,51 - 2,55 (m, 4H, sobreposto com pico de solvente), 2,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,0 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,60, 8,88 (2 s, 1H cada). MS (ES+): m/z 492 (M+H)+.EXEMPLO 244: Determinações de Valor de IC50 para JaK2 Cinase
[00473] Os valores de IC50 para compostos foram determinados empregando-se um ensaio de cinase com base em luminescência com JAK2 recombinante obtida a partir de Upstate Cell Signaling Solutions. Em placas de 96 cavidades, de base plana, brancas (Nunc), ensaios paralelos foram conduzidos em temperatura ambiente em um volume final de 50 μL. Cada cavidade continha 40 μL de tampão que consiste em 40 mM de tampão de Tris, pH 7,4, contendo 50 mM de MgCl2, 800 μM de EGTA, 350 μM de Triton X-100, 2 mM de β-mercaptoetanol, 100 μM de substrato de peptídeo (PDKtide; Upstate Cell Signaling Solutions) e uma quantidade apropriada de JAK2 (75 - 25 ng/cavidade) tal que o ensaio foi linear durante 60 minutos. As concentrações finais de compostos de TargeGen para determinações do valor de IC50 variadas a partir de 1000 a 0,01 μM adicionando-se a quantidade apropriada de composto em 2,5 μL de DMSO; o DMSO presente em cada ensaio foi constante a 5%. A reação foi iniciada pela adição de 10 μL de ATP a uma concentração de ensaio final de 3 μM. Depois que a reação proceguiu durante 60 minutos, 50 μL de reagente Cinase-Glo (Promega) foram adicionados para terminar a reação. Esta solução foi em seguida permitida proceguir durante um adicional de 10 minutos para maximizar a reação de luminescência.
[00474] Os valores foram em seguida medidos empregando-se um conjunto de instrumento Ultra 384 (Tecan) para medidas de luminosidade. Duas reações de controle foram também conduzidas: uma reação não contendo composto e a segunda não contendo nem inibidor nem substrato de peptídeo. Os valores de IC50 foram derivados a partir de dados experimentais empregando-se as capacidades de ajuste de curva não-linear de Prism (Versão 4; Software GraphPad). Os resultados são mostrados na Tabela 1.TABELA 1: Compostos da Invenção e Seus Values de IC para JaK2Cinase
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EXEMPLO 245: DETERMINAÇÃO DE EFICÁCIA DE COMPOSTOS SELECIONADOS
[00475] HEL, CTLL-2 & fibroblastos dérmicos humanos normais (NHDF) foram provenientes de American Tissue Culture Collection Rockville, MD). Células BaF/3 foram obtidas a partir de DKFZ Cancer Research Center (Heidelberg, Germany).
[00476] Células BaF/3, HEL & NHDF foram cultivadas em meio de RPMI 1640 (Gibco BRL, Gaitersburg, MD) suplementado com penicilina, estreptomicina, L-glutamina, e 10% de soro bovino fetal (FBS). Células CTLL-2 foram cultivadas nos mesmos meios também suplementados com 20 U/mL de IL-2 recombinante (Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ). Plasmídeo que contém a seqüência de codificação de JaK2 humana foi adquirido a partir de Invitrogen (Madison, WI). O cDNA de JaK2V617F foi gerado empregando-se mutagênese sítio-dirigida para introduzir a mutação de V617F na seqüência de codificação de JaK2 humana seguida por verificação empregando-se seqüenciamento bi-direcional. Este cDNA foi subseqüentemente subclonado em um vetor retroviral e transduzido em células BaF/3. Células BaF/3 permanentemente transduzidas que expressam JaK2V617F foram selecionadas e mantidas com 1 mg/ml de G418. GFP foi introduzida nestas células por transdução lentiviral empregando-se pLenti6-GFP (Invitrogen) seguida por seleção com blasticidina e confirmação de expressão de GFP empregando-se análise de FACs.
[00477] O ensaio de proliferação celular foi realizado empregando- se o kit de proliferação celular XTT de acordo com as instruções do fabricante (Roche, Alameda, CA). Em resumo, aproximadamente 2,5 x 103 células foram colocadas em triplicata em cavidades de placa de microtítulo em 100 μL de meios de crescimento RPMI mais várias doses de XLV. Depois de 72 horas de incubação, vinte microlitros de XTT foram adicionados às cavidades e permitidos incubar durante 4-6 horas. O produto formazana colorido que é formado, foi medido espectrofotometricamente empregando-se o espectrofotômetro de Vmax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) em 450 nm com correção em 650 nm. Valores de IC50 foram determinados empregando-se software GraphPad Prism 4.0 (San Diego, CA), portanto os valores de OD foram plotados em eixo y (escala linear) e concentração (mM) no eixo x (escala log). Os dados foram submetidos a uma análise de ajuste de regressão não-linear e valores de IC50 foram determinados como a concentração que inibiu a proliferação em 50%.Proliferação EC50:HEL - 270 nMBaf3:JaK2V617F - 297 nMDados de Controle: proliferação dependente de JAK3 induzida por IL-2 - 3395 nMDados de Controle: controle de fibroblasto dérmico humano Normal - 6487 NMEnsaios de Apoptose
[00478] Células BaF/3-JAKV617F cultivadas em meio de crescimento (RPMI, 10% de FBS, 1 mg/ml de G418 e 10 μg/ml de blasticidina) foram tratadas com XLV em 1, 3 e 10 μM durante 24 horas. Depois de colher as células por centrifugação em 890 RCF (força de centrifugação relativa) durante 5 minutos, DNA genômico foi isolado a partir de péletes de célula empregando-se um kit de isolamento de DNA (Puregen, Chino, CA). 5 μg de DNA genômico de cada amostra foram submetidos a 1,2% de eletroforese em gel de agarose para detectar fragmentação de DNA genômico (ensaio de escalada do DNA). Como um controle, fibroblastos dérmicos humanos normais aderentes (NHDF) cultivados em meio de cultura (Cambrex, Walquersville, MD) em 60% de confluência foram tratados com XLV como descrito acima. Depois de 2 lavagens com PBS gelado, o DNA genômico foi isolado a partir das células NHDF para eletroforese em gel de agarose.Imunoblotting
[00479] Células BaF/3-JAKV617F tratadas com XLV ou controle de veículo, foram centrifugadas, lavadas 2X com PBS gelada e lisadas empregando-se tampão de RIPA. A concentração de proteína foi determinada empregando-se o método de BCA (Pierce, Rockford, IL) e 100 μg de proteína celular total de cada amostra em 1X de tampão de Laemmli foram submetidos a análise de Western blot. O blot de proteína foi sondada com uma anti-fosfo-STAT5 (Tyr694/699) (Upstate Biotechnology, Charlottesville, VA), subseqüentemente extraído e re- sondado com um anticorpo anti-STAT5 (Cell Signaling Technology, Danvers, MA). A proteína fosfo-STAT5 ou STAT5 foi visualizada pelo método de quimioluminescência realçada (Pierce). Estudos de sinalização in vivo foram feitos de um modo similar. Resumidamente, no 11 dia depois da injeção de célula, os animais foram dosados oralmente com veículo ou 100 mg/kg de XLV. Os baços foram colhidos 7 horas depois da dosagem e rapidamente homogeneizados em uma máquina FastPrep (Qbiogen, Irvine, CA). 100 μg de cada homogenado de baço foram submetidos a análise de western blot. O blot de proteína foi sondada com uma anti-fosfo-STAT5 (Tir694/699) e subseqüentemente com um anticorpo anti-STAT5 e visualizada pelo método de quimioluminescência aumentada.Análise de FACs de carga de tumor circulante
[00480] NO 11 dia depois da injeção de suspensão de célula BaF/3- JaK2V617F, 1 mL de sangue foi coletado por um método de hemorragia cardíaca terminal a partir de um rato que recebeu veículo, além disso, 0,1 mL de sangue foi coletado por um método de coleção retro-orbital não letal a partir de 10 ratos de cada um dos três grupos dosados com 10, 30 ou 100 mg/kg de XLV e agrupados juntos dentro dos grupos de dose. Células mono-nucleadas de sangue foram isoladas por um método de centrifugação de coxim Ficoll (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) (600 RCF e 30 minutos). As células isoladas foram submetidas a análise de FACS para determinar a porcentagem de células BaF/3:JaK2V617F positivas de GFP. Os resultados são mostrados no seguinte gráfico.XLV Administrado Oralmente Reduz o Número de Células de Tumor JAK2V617F positivas de GFP.
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Modelo de Tumor Circulante
[00481] Camundongo SCID foram intravenosamente injetados com células BaF/3 que expressam JaK2V617F e GFP. XLV foi dosado oralmente nas doses indicadas começando 3 dias depois da infusão e terminando 20 dias depois da infusão. No 11 dia, o sangue foi tirado dos animais em cada grupo e submetido à análise de FACs para determinar a porcentagem de células circulantes que foram GFP positiva. Em um estudo paralelo, os animais foram tratados como descrito acima, com a exceção que a eles foi administrada uma dose única de 100 mg/kg de fármaco no 11 dia, seguida 4 horas depois por sacrifício e análise de fosforilação de STAT5 no baço aumentado transportando tumor. Os resultados são mostrados no seguinte gráfico.Dados de Estudo in vivo de XLV empregando-se um modelo de Tumor Circulante
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Dados de Eficácia e Exposição Ocular
[00482] Dados de exposição de compostos a 0,1% por meio de administração de colírio:
[00483] Na dosagem tópica de compostos formulados como doses a 0,1% em tiloxapol a 0,2% /HPMC a 1%/Manitol a 4%, os níveis de exposição constatados na parte de trás dos tecidos oculares do camundongo são mostrados em dois pontos de tempo diferentes, isto é a duas horas e a 7 horas. Os dados de eficácia para compostos selecionados são mostrados na Tabela 2.TABELA 2Concentração (NM) em tecidos oculares de camundongo depois de instilação tópica bilateral de de QDX1 de formulação a 0,1%
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EXEMPLO 246: Composto XVII em um estudo de eficácia Ocular em um modelo de retinopatia induzida por oxigênio (OIR)
[00484] O composto XVII foi testado empregando-se o modelo de retinopatia induzida por oxigênio (OIR), no qual a neovascularização retinal é ativada por ciclização de filhotes de camundongo a partir de normoxia para hiperoxia e em seguida outra vez para normoxia. As ninhadas de camundongos C57BL/6 foram transferidas para um ambiente hiperóxico (70% de O2) começando no 7 dia pós-natal (P7). Depois de 5 dias, as ninhadas foram devolvidas para um ambiente normóxico (21% de O2), onde elas foram em seguida mantidas durante um adicional de 5 dias, durante o tempo em que elas receberam aplicações tópicas de composto XVII ou um veículo apropriado. Ao término deste período, as montagens totais retinais foram preparadas e manchadas com uma lectina fluorescente rotulada (BSL I) que reconhece o endotélio de murino. Finalmente, as imagens digitais foram obtidas por microscopia de fluorescência e analisadas com um programa de software de análise de imagem a fim de quantificar a área vascular. Em um estudo, os animais dosados com uma formulação a 0,1% de composto XVII duas vezes ao dia (bid) mostraram uma redução 29% de na área vascular quando comparado aos animais tratados com veículo (P < 0,05, n = 11-15); em um segundo estudo, uma redução de 22% foi observada (P < 0,02, n = 6). Os resultados são resumidos na Tabela 3.
Figure img0317
[00485] Embora a invenção tenha sido descrita com referência aosexemplos anteriores, será entendido que modificações e variações são abrangidas dentro do espírito e escopo da invenção. Conseqüentemente, a invenção está limitada apenas pelas seguintes reivindicações.

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-terc-butil-3- {5-metil-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}- benzenossulfonamida, que tem a fórmula:
Figure img0318
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. Processo para preparar uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende combinar uma combinação de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é útil para o tratamento de um distúrbio associado a uma quinase da família JAK2, em que o distúrbio associado a uma quinase da família JAK2 é um distúrbio associado a angiogênicos, um distúrbio mieloproliferativo, um câncer, doença ocular, inflamação, psoríase, infecção viral, retinopatia diabética proliferativa, policitemia vera, trombocitemia essencial ou fibrose mieloide com metaplasia mieloide.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido distúrbio é um distúrbio associado à angiogênese.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido distúrbio é um distúrbio mieloproliferativo, um câncer, doença ocular, inflamação, psoríase ou uma infecção viral.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido distúrbio é retinopatia diabética proliferativa.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido distúrbio é um distúrbio mieloproliferativo.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o referido distúrbio mieloproliferativo surge devido a mutações em uma quinase.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o referido distúrbio mieloproliferativo surge devido ao ganho de função de uma via de quinase da família JAK.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o referido distúrbio mieloproliferativo surge como resultado de fusões de genes ou proteínas devido ao ganho de função de uma via de quinase da família JAK.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido distúrbio é policitemia vera.
13. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido distúrbio étrombocitemia essencial.
14. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido distúrbio éfibrose mieloide com metaplasia mieloide.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido distúrbio é um câncer selecionado de um grupo que consiste em um câncer do trato alimentar / gastrointestinal, câncer de cólon, câncer de fígado, câncer de pele, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, linfoma, leucemia, câncer de rim, câncer de pulmão, câncer de músculo, câncer de osso, câncer de bexiga e câncer de cérebro.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido distúrbio é a leucemia.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a referida leucemia é a leucemia mielóide aguda.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a referida leucemia é a leucemia mielóide crônica (CML).
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que se destina ao tratamento de um distúrbio mieloproliferativo em um paciente.
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