CN102429901B - 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的新应用。吲哚-3-甲醇（I3C）、二吲哚甲烷（DIM）及其衍生化合物通过抑制肾脏成纤维细胞的活化，可以用于肾纤维化的预防和治疗。DIM和I3C及其衍生化合物可有效降低肾纤维化动物模型的发病症状，可以成为防治肾纤维化的候选药物分子。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治肾纤维化的药物中的应用。
背景技术
肾纤维化是肾脏纤维化是一种病理生理改变，是肾脏的功能由健康到损伤，再到损坏，直至功能丧失的渐进过程。肾脏由于受到创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种致病因素刺激，其固有细胞受损，发展到后期出现大量胶原沉积和积聚，造成肾实质逐渐硬化，形成瘢痕，直至肾脏完全丧失脏器功能。肾脏内固有细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。肾脏纤维化是以细胞外基质（ECM）的异常沉积为特征的。肾纤维化的基本病理学原因是成纤维细胞的过度活化，抑制成纤维细胞的过度活化，可以有效抑制肾纤维化的发展。
3,3’-二吲哚甲烷（DIM）及其前体分子吲哚-3-甲醇（I3C）是发现于云苔属，十字花科类植物中的一中有明确生理活性的小分子化合物。申请人在前期研究中发现，DIM可以通过诱导细胞产生大量主动清除自由基的基因的表达，提高细胞抗氧化和抗自由基伤害的能力。自由基是促进肾纤维化过程中成纤维细胞活化大量表达纤维化物质的一个重要因素，因此，DIM可以通过该基质抑制成纤维细胞的活化程度，减缓和抑制肾纤维化的发生和发展，可以用作防治肾纤维化的一类特效药物进行开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够有效抑制肾纤维化动物模型的发病症状，可作为治疗原发性肾纤维化的候选药物分子即吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治肾纤维化的药物中的应用。
本发明的具有结构式（Ⅰ）的吲哚-3-甲醇及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用，结构式（Ⅰ）中，R1、R2、R4、R5、R6、R7各自为H或卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基。
（Ⅰ）
优选的，所述结构式（Ⅰ）中，当R1、R2、R4、R5、R6、R7均为氢时，该结构式所示的化合物即为吲哚-3-甲醇；
当R5为卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R2、R4、R6、R7均为氢，此时，该结构式（Ⅰ）所示的化合物包括：5-氯-吲哚-3-甲醇，5-溴-吲哚-3-甲醇、5-氟-吲哚-3-甲醇；5-硝基-吲哚-3-甲醇；5-甲基-吲哚-3-甲醇，5-乙基-吲哚-3-甲醇，5-丙基-吲哚-3-甲醇，5-丁基-吲哚-3-甲醇，5-戊基-吲哚-3-甲醇、5-甲氧基-吲哚-3-甲醇、5-乙氧基-吲哚-3-甲醇、5-丙氧基-吲哚-3-甲醇、5-丁氧基-吲哚-3-甲醇、5-戊氧基-吲哚-3-甲醇等；
当R1为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7均为氢，此时，该结构式（Ⅰ）所示的化合物包括：N-甲基-吲哚-3-甲醇、N-乙基-吲哚-3-甲醇、N-丙基-吲哚-3-甲醇、N-丁基-吲哚-3-甲醇、N-戊基-吲哚-3-甲醇、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇、N-乙氧基-吲哚-3-甲醇、N-丙氧基-吲哚-3-甲醇、N-丁氧基-吲哚-3-甲醇、N-戊氧基-吲哚-3-甲醇等；
当R2为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7均为氢，此时，该结构式（Ⅰ）所示的化合物包括：2-甲基-吲哚-3-甲醇、2-乙基-吲哚-3-甲醇、2-丙基-吲哚-3-甲醇、2-丁基-吲哚-3-甲醇、2-戊基-吲哚-3-甲醇、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇、2-乙氧基-吲哚-3-甲醇、2-丙氧基-吲哚-3-甲醇、2-丁氧基-吲哚-3-甲醇、2-戊氧基-吲哚-3-甲醇等；
本发明的具有结构式（Ⅱ）的二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用，
（Ⅱ）
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R5’、R6’、R7’各自为氢或卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基。
优选的，所述结构式（Ⅱ）中，当R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1’、R2’、R4’、 R5’、R6’、R7’均为氢时，此时该结构式所示的化合物即为二吲哚甲烷；
当R5和R5’同时为卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R2、R4、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R6’、R7’均为氢，此时，结构式（Ⅱ）所示化合物包括：5,5’-二氯-二吲哚甲烷、5,5’-二溴-二吲哚甲烷或5,5’-二氟-二吲哚甲烷；5,5’-二硝基-二吲哚甲烷；5,5’-二甲基-二吲哚甲烷、5,5’-二乙基-二吲哚甲烷、5,5’-二丙基-二吲哚甲烷、5,5’-二丁基-二吲哚甲烷、5,5’-二戊基-二吲哚甲烷、5,5’-二甲氧基-二吲哚甲烷、5,5’-二乙氧基-二吲哚甲烷、5,5’-二丙氧基-二吲哚甲烷、5,5’-二丁氧基-二吲哚甲烷或5,5’-二戊氧基-二吲哚甲烷等。
当R1和R1’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7、R2’、R4’、 R5’、R6’、R7’均为氢，此时，结构式（Ⅱ）所示化合物包括：N, N’-二甲基-二吲哚甲烷、N, N’-二乙基-二吲哚甲烷、N, N’-二丙基-二吲哚甲烷、N, N’-二丁基-二吲哚甲烷、N, N’-二戊基-二吲哚甲烷。N, N’-二甲氧基-二吲哚甲烷、N, N’-二乙氧基-二吲哚甲烷、N, N’-二丙氧基-二吲哚甲烷、N, N’-二丁氧基-二吲哚甲烷或N, N’-二戊氧基-二吲哚甲烷等。
当R2和R2’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7、R1’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢，此时，结构式（Ⅱ）所示化合物包括：2, 2’-二甲基-二吲哚甲烷、2, 2’-二乙基-二吲哚甲烷、2, 2’-二丙基-二吲哚甲烷、2, 2’-二丁基-二吲哚甲烷、2, 2’-二戊基-二吲哚甲烷、2, 2’-二甲氧基-二吲哚甲烷、2, 2’-二乙氧基-二吲哚甲烷、2,2’-二丙氧基-二吲哚甲烷、2,2’-二丁氧基-二吲哚甲烷或2,2’-二戊氧基-二吲哚甲烷等。
本发明的吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用，单一的化合物吲哚-3-甲醇或二吲哚甲烷或其衍生物的一种的使用能够防治肾纤维化，那么显然，上述化合物的各种形式的混配亦能够达到一定的治疗效果。
使用商业上可得的吲哚取代物来合成I3C的取代衍生物可能是获得这些化合物最便捷的方法。DIM的衍生物同样可以通过甲醛缩合吲哚取代物的方法制备。然而，后者的劣势在于副产物的形成使得分离纯化所需要的DIM衍生物更为复杂。
本发明所提供的化合物是通过使用二甲基甲酰胺缩合吲哚取代物来合成制备取代的吲哚-3-乙醛，被取代的吲哚-3-乙醛产物通过使用甲醇以及硼氢化钠处理还原其醛基从而得到I3C的取代衍生物。吲哚-3-甲醇（I3C）在体内胃酸环境中很不稳定，可发生缩合反应形成低聚物3,3’-二吲哚甲烷。本发明的二吲哚甲烷（DIM）的取代衍生物是通过缩合吲哚-3-甲醇（I3C）的取代产物加以合成，这可以通过采取例如PH值5.5左右的磷酸盐缓冲液处理等方法实现（I3C及DIM的衍生物制备参考美国专利US 5948808）。
采用本发明的吲哚-3-甲醇（I3C）、二吲哚甲烷（DIM）及其衍生物，与多种药学上可以接受的载体相结合，通过如口腔、静脉、鼻腔、直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的给药方式，可以制备成各种液体制剂如注射剂、口服液制剂等，也可以制备成各种有效且易于给药的固体制剂如胶囊剂、栓剂等。其中，用于注射或口服用的液体制剂，其所需的载体可以为无菌水、无菌盐水或者水溶性有机载体如环糊精、玉米油、橄榄油、油酸乙酯、二醇类等医学上可接受的载体；固体给药制剂在制备中可加入固体制剂常用的辅料如赋形剂葡萄糖、乳糖、纤维素等，还可加入润滑剂聚乙二醇、硬脂酸镁等，以及粘结剂、矫味剂等固体制剂所需的辅料成分，再通过混合、制粒等工序成型。上述这些制剂中的活性物质的有效量是能使肾纤维化症状明显降低的量，具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明所提供的试剂的最有效的给药剂量和时间考虑给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动力学参数例如药物分布，清除率等。
本发明通过肾纤维化模型进行例证。此处的动物包括但是不限于：小鼠，大鼠，驯养动物包括但是不限于猫，狗，以及其它一些动物例如但是不限于牛，羊，猪，马，灵长类动物例如但是不限于猴子和人。
本发明提出了吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生化合物制备防治肾纤维化药物中的新的应用。
在动物试验中发现，DIM和I3C及其衍生化合物可有效降低肾纤维化动物模型的发病症状，可以成为防治肾纤维化的候选药物分子。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面的实验例用以解释本发明，但是并非对本发明实质内容的限制。
【化合物制备】
实施例1
（5-氯吲哚-3-甲醇及5,5’-二氯二吲哚甲烷的制备）
将0.86ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.6mmol 5-氯吲哚（购于南京锐马精细化工有限公司）溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在37℃加热60分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得5-氯吲哚-3-乙醛。
将1.0克5-氯吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得5-氯吲哚-3-甲醇，得率约90%。
将1.0克5-氯吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析（TLC）加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得5,5’-二氯二吲哚甲烷，得率约85%。
实施例2
（5-硝基吲哚-3-甲醇及5，5’-二硝基二吲哚甲烷的制备）
5-硝基吲哚可以通过商业购买获得（南京锐马精细化工有限公司）。将0.92ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.2mmol 5-硝基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在42℃加热90分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得5-硝基吲哚-3-乙醛。
将1.0克5-硝基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得5-硝基吲哚-3-甲醇，得率约87%。
将1.0克5-硝基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析（TLC）加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得5,5’-二硝基双吲哚甲烷，得率约80%。
实施例3
（5-戊基吲哚-3-甲醇及5，5’-二戊基-二吲哚甲烷的制备）
5-戊基吲哚可以通过商业购买获得（南京锐马精细化工有限公司）。将0.82ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将9.2mmol 5-戊基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在37℃加热40-60分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得5-戊基吲哚-3-乙醛。
将1.0克5-戊基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得5-戊基吲哚-3-甲醇，得率约85%。
将1.0克5-戊基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌10小时，反应过程通过薄层层析（TLC）加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得5,5’-二戊基双吲哚甲烷，得率约70%。
实施例4
（N-甲氧基吲哚-3-甲醇及N，N’-二甲氧基-二吲哚甲烷的制备）
N-甲氧基吲哚可以通过商业购买获得（南京锐马精细化工有限公司）。将0.86ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.9mmol N-甲氧基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在40℃加热60-90分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得N-甲氧基吲哚-3-乙醛。
将1.0克N-甲氧基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得N-甲氧基吲哚-3-甲醇，得率约80%。
将1.0克N-甲氧基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌12小时，反应过程通过薄层层析（TLC）加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得N,N’-二甲氧基双吲哚甲烷，得率约70%。
实施例5
（1-丁基-2-甲基吲哚-3-甲醇及1，1’-二丁基-2，2’-二甲基二吲哚甲烷的制备）
1-丁基-2-甲基吲哚可以通过商业购买获得（南京锐马精细化工有限公司）。将0.82ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.2mmol 1-丁基-2-甲基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在42℃加热90分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.8克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得1-丁基-2-甲基吲哚-3-乙醛。
将1.0克1-丁基-2-甲基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得1-丁基-2-甲基吲哚-3-甲醇，得率约85%。
将1.0克1-丁基-2-甲基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析（TLC）加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得1，1’-二丁基-2，2’-二甲基双吲哚甲烷，得率约80%。
实施例6
（4-溴吲哚-3-甲醇及4,4’-二溴二吲哚甲烷的制备）
将0.86ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.6mmol 4-溴吲哚（购于南京锐马精细化工有限公司）溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在37℃加热60分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得4-溴吲哚-3-乙醛。
将1.0克4-溴吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得4-溴吲哚-3-甲醇，得率约90%。
将1.0克4-溴吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析（TLC）加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得4,4’-二溴二吲哚甲烷，得率约85%。
【动物实验例】
1、吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的影响
1．1 材料
分别将I3C、DIM、5-氯-吲哚-3-甲醇（5-Cl-I3C）、5,5’-二氯-二吲哚甲烷（5,5’-Cl-DIM）、5-戊基-吲哚-3-甲醇(5-C5-I3C)、5,5’-二戊基-二吲哚甲烷（5,5’-C5-DIM）、5-甲氧基-吲哚-3-甲醇（5-MOE-I3C）、5,5’-二甲氧基-二吲哚甲烷（5,5’-MOE-DIM）、5-硝基-吲哚-3-甲醇（5-NO-I3C）、5,5’-二硝基-二吲哚甲烷（5,5’-NO-DIM）、N-甲基-吲哚-3-甲醇（N-Me-I3C）、N,N’-二甲基-二吲哚甲烷（N,N’-Me-DIM）、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇（N-MOE-I3C）、N,N’-二甲氧基-二吲哚甲烷（N,N’-MOE-DIM）、2-戊基-吲哚-3-甲醇（2-C5-I3C）、2,2’-二戊基-二吲哚甲烷（2,2’-C5-DIM）、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇（2-MOE-I3C）、2,2’-二甲氧基-二吲哚甲烷（2,2’-MOE-DIM）、1-丁基-2-甲基-吲哚-3-甲醇（1Bu-2Me-I3C）、1,1’-二丁基-2,2’-二甲基-二吲哚甲烷（1,1’Bu-2,2’Me-DIM）、4-溴-吲哚-3-甲醇（4-Br-I3C）及4,4’-二溴-二吲哚甲烷（4,4’-Br-DIM）用玉米油溶解配成2.0mg/ml口服储液备用。
羟脯氨酸（HYP）试剂盒；纤维连结蛋白（FN）试剂盒。
实验动物普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠。
1．2 试验方法与结果
将大鼠，随机分为假手术组组、模型对照组及分别用I3C、DIM、5-氯-吲哚-3-甲醇（5-Cl-I3C）、5,5’-二氯-二吲哚甲烷（5,5’-Cl-DIM）、5-戊基-吲哚-3-甲醇(5-C5-I3C)、5,5’-二戊基-二吲哚甲烷（5,5’-C5-DIM）、5-甲氧基-吲哚-3-甲醇（5-MOE-I3C）、5,5’-二甲氧基-二吲哚甲烷（5,5’-MOE-DIM）、5-硝基-吲哚-3-甲醇（5-NO-I3C）、5,5’-二硝基-二吲哚甲烷（5,5’-NO-DIM）、N-甲基-吲哚-3-甲醇（N-Me-I3C）、N,N’-二甲基-二吲哚甲烷（N,N’-Me-DIM）、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇（N-MOE-I3C）、N,N’-二甲氧基-二吲哚甲烷（N,N’-MOE-DIM）、2-戊基-吲哚-3-甲醇（2-C5-I3C）、2,2’-二戊基-二吲哚甲烷（2,2’-C5-DIM）、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇（2-MOE-I3C）、2,2’-二甲氧基-二吲哚甲烷（2,2’-MOE-DIM）、1-丁基-2-甲基-吲哚-3-甲醇（1Bu-2Me-I3C）、1,1’-二丁基-2,2’-二甲基-二吲哚甲烷（1,1’Bu-2,2’Me-DIM）、4-溴-吲哚-3-甲醇（4-Br-I3C）及4,4’-二溴-二吲哚甲烷（4,4’-Br-DIM）治疗的治疗组，每组10只。动物喂养1周，各大鼠用10%水合氯醛3.0ml/kg腹腔注射麻醉后，将大鼠右侧卧位固定在手术台上，剪毛后用碘酒、75%酒精消毒手术区，行左侧腹切口，逐层切开皮肤、肌肉及腹壁各层，暴露并分离左侧输尿管，假手术组仅切开腹腔并游离左侧输尿管，但不结扎和剪断，其他各组大鼠用4-0丝线结扎两道，上一道结扎点位于右肾下极水平，然后在两道结扎点间剪断输尿管，逐层缝合，术后10天10%水合氯醛麻醉后处死各组动物，取血，按纤维连结蛋白测定说明测定纤维连结蛋白。生理盐水反复灌洗后留存左侧肾脏，肾组织经4%的多聚甲醛缓冲液固定。切取适量肾组织，按羟脯氨酸试剂盒测定说明测定羟脯氨酸。
常规病理学检查：
对各组FN、HYP进行T检验。结果见表1。药物治疗组明显降低FN、HYP水平（与模型对照组比较，P<0.01）。
表1：吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的影响
| 组 别 | 例数（只） | 羟脯氨酸（μg/g） | 纤维连结蛋白（mg/L） |
| 假手术组 | 10 | 320±55 | 5.3±1.4 |
| 模型对照组 | 10 | 748±152 | 25.4±5.3 |
| I3C | 10 | 544±94 | 16.2±4.8 |
| DIM | 10 | 562±89 | 14.8±5.4 |
| 5-Cl-I3C | 10 | 550±91 | 14.9±5.2 |
| 5,5’-Cl-DIM | 10 | 501±98 | 14.1±4.8 |
| 5-C5-I3C | 10 | 547±116 | 16.1±4.8 |
| 5,5’-C5-DIM | 10 | 560±85 | 14.4±5.7 |
| 5-MOE-I3C | 10 | 508±102 | 15.5±5.4 |
| 5,5’-MOE-DIM | 10 | 503±85 | 14.6±5.7 |
| 5-NO-I3C | 10 | 543±104 | 15.6±4.3 |
| 5,5’-NO-DIM | 10 | 525±81 | 15.7±5.1 |
| N-Me-I3C | 10 | 549±77 | 16.3±5.2 |
| N,N’-Me-DIM | 10 | 537±96 | 15.1±3.5 |
| N-MOE-I3C | 10 | 524±91 | 16.3±4.5 |
| N,N’-MOE-DIM | 10 | 551±74 | 14.4±4.1 |
| 2-C5-I3C | 10 | 565±105 | 15.9±4.7 |
| 2,2’-C5-DIM | 10 | 530±98 | 15.1±3.9 |
| 2-MOE-I3C | 10 | 525±84 | 15.8±3.6 |
| 2,2’-MOE-DIM | 10 | 561±99 | 14.3±5.5 |
| 1Bu-2Me-I3C | 10 | 540±87 | 16.2±5.9 |
| 1,1’Bu-2,2’Me-DIM | 10 | 514±78 | 14.2±4.1 |
| 4-Br-I3C | 10 | 542±72 | 16.4±4.9 |
| 4,4’-Br-DIM | 10 | 544±94 | 16.2±4.8 |
Claims (8)
1.具有下述结构式（Ⅰ）的吲哚-3-甲醇及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用，
其中，R1为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R2为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R5为氢或卤素取代基或硝基；R4、R6、R7均为氢。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述结构式（Ⅰ）中，R5为卤素取代基或硝基，R1、R2、R4、R6、R7均为氢。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述结构式（Ⅰ）中，R1为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7均为氢。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述结构式（Ⅰ）中，R2为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7均为氢。
5.具有下述结构式（Ⅱ）的二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用，
其中，R1和R1’为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R2和R2’为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R5和R5’为氢或卤素取代基或硝基；R4、R6、R7、R4’、R6’、R7’均为氢。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述结构式（Ⅱ）中，R5和R5’同时为卤素取代基或硝基，R1、R2、R4、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R6’、R7’均为氢。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述结构式（Ⅱ）中，R1和R1’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7、R2’、R4’、 R5’、R6’、R7’均为氢。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述结构式（Ⅱ）中，R2和R2’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7、R1’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢。
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