JP5814903B2 - キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤 - Google Patents

キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP5814903B2
JP5814903B2 JP2012257150A JP2012257150A JP5814903B2 JP 5814903 B2 JP5814903 B2 JP 5814903B2 JP 2012257150 A JP2012257150 A JP 2012257150A JP 2012257150 A JP2012257150 A JP 2012257150A JP 5814903 B2 JP5814903 B2 JP 5814903B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
methyl
mixture
filtered
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2012257150A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013056930A5 (ja
JP2013056930A (ja
Inventor
ジアングオ カオ
ジアングオ カオ
ジョン フッド
ジョン フッド
ダニエル ロース
ダニエル ロース
チ チン マク
チ チン マク
アンドリュー マクファーソン
アンドリュー マクファーソン
グレン ノローナ
グレン ノローナ
ベッド パタック
ベッド パタック
ジョエル レニック
ジョエル レニック
リチャード エム． ソル
リチャード エム． ソル
ビンキ ゼン
ビンキ ゼン
Original Assignee
ターゲジェン インコーポレーティッド
ターゲジェン インコーポレーティッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ターゲジェン インコーポレーティッド, ターゲジェン インコーポレーティッド filed Critical ターゲジェン インコーポレーティッド
Publication of JP2013056930A publication Critical patent/JP2013056930A/ja
Publication of JP2013056930A5 publication Critical patent/JP2013056930A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5814903B2 publication Critical patent/JP5814903B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

発明の分野
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、本発明の化合物を含有するそれらの薬学的に許容できる組成物、および様々な障害の治療におけるこれらの組成物の使用法の分野に関する。特に本発明は、タンパク質チロシンキナーゼのJAKファミリーの阻害剤に関する。
発明の背景
プロテインキナーゼは、タンパク質中の特定の残基のリン酸化を触媒する酵素ファミリーであり、おおまかにチロシンキナーゼおよびセリン/トレオニンキナーゼに分類される。変異、過剰発現、または不適切な調節、異常調節または脱調節、更には増殖因子もしくはサイトカインの過剰-もしくは過小-産生から生じる不適切なキナーゼ活性は、非限定的に癌、心血管疾患、アレルギー、喘息および他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症疾患、骨疾患、代謝障害、ならびに神経学的および神経変性障害、例えばアルツハイマー病を含む、多くの疾患に関係している。不適切なキナーゼ活性は、前述の疾患および関連疾患に関わる細胞増殖、細胞分化、生存、アポトーシス、有糸***誘発、細胞周期制御、および細胞移動性に関連している様々な細胞反応の引き金をひく。
プロテインキナーゼは、治療的介入の標的として重要な酵素クラスとして浮かび上がってきている。特に細胞タンパク質チロシンキナーゼのJAKファミリー(Jak1、Jak2、Jak3、およびTyk2)は、サイトカインシグナル伝達において中心的役割を果たす(Kisseleva et al, Gene, 2002, 285, 1（非特許文献1）；Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253（非特許文献2）))。サイトカインは、それらの受容体への結合時に、JAKを活性化し、これは次にサイトカイン受容体をリン酸化し、これによりシグナル伝達分子の連結部位、とりわけシグナル伝達性転写因子(STAT)ファミリーが形成され、最終的に遺伝子発現につながる。多くのサイトカインが、JAKファミリーを活性化することがわかっている。これらのサイトカインは、IFNファミリー(IFN-αs/β/ω/リミチン、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、gp130ファミリー(IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、レプチン、IL-12、IL-23)、γCファミリー(IL-2、IL-7、TSLP、IL-9、IL-15、IL-21、IL-4、IL-13)、IL-3ファミリー(IL-3、IL-5、GM-CSF)、1本鎖ファミリー(EPO、GH、PRL、TPO)、受容体チロシンキナーゼ(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)、およびG-タンパク質共役受容体(AT1)である。
最近まで、JAK阻害剤の治療的可能性は、免疫系の様々な病理に影響を及ぼす疾患に集中していた。これらは、アトピー(アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、細胞媒介過敏症(アレルギー性接触皮膚炎、過敏性肺炎)、リウマチ性疾患(全身性エリテマトーデス(SLE)、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎)、移植(移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患)、ウイルス性疾患(エプスタイン・バー・ウイルス、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV1、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトパピローマウイルス)、癌(白血病、リンパ腫)、心血管疾患(心肥大、アテローム硬化症および動脈硬化症)、神経変性疾患(運動ニューロン疾患)、食物アレルギー、炎症性腸疾患、クローン病、皮膚炎症、および固形腫瘍により誘導された免疫抑制を含むが、これらに限定されるものではない。今日までほとんどの努力は、例えば臓器移植および同種移植片受容などの免疫抑制のためのJAK3阻害に向けられてきた(総説については、Borie et al. Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4(11), 1297（非特許文献3）を参照のこと)。
ごく最近には、骨髄増殖症候群および増殖性糖尿病性網膜症におけるEPO-JAK2シグナル伝達経路の役割に関する2つの重要な知見が認められた。第一に、JAK2キナーゼの機能獲得型の体細胞(後天性)変異(V617F)は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および骨髄様化生を伴う骨髄線維症を含む、多くの「定型」骨髄増殖症候群における原因因子であること、ならびにこの変異は、「非定型」骨髄増殖疾患および骨髄異形成症候群のいずれかの患者において認められることが報告された(総説については、Tefferi and Gilliland, Cell Cycle 2005, 4(8), e61（非特許文献4）；Pesu et. al. Molecular Interventions 2005, 5(4), 211（非特許文献5）を参照のこと)。加えて、(a)細胞ベースの実験において、V617F JAK2変異は、JAK2およびその下流エフェクターの構成的リン酸化に加え、エリスロポエチン過敏症の誘導に関連していること、(b)V617F JAK2-誘導した細胞増殖シグナルは、JAK2の小型分子阻害剤により阻害されたこと、ならびに、(c)V617F JAK2を含むレトロウイルスが形質導入されたマウス骨髄は、移植されたマウスにおいて赤血球増加症を誘発したことがわかった。
更に最近になって、EPO-Rの変異は、骨髄増殖性障害につながる構成的に活性化されたJAK経路を保持することがわかった。
第二に、EPOは、糖尿病の壮年期の患者が罹患する失明の主因である増殖性糖尿病性網膜症における強力な血管新生因子であることがわかった(例えば、Aiello, New England Journal of Medicine, 2005, 353 (8), 839（非特許文献6）；Watanabe et al. New England Journal of Medicine 2005 353 (8), 782（非特許文献7）を参照のこと)。
更にWatanabe研究室の知見は、(a)眼内EPOレベルおよびVEGF(増殖性糖尿病性網膜症における別の周知の血管新生因子)は、増殖性糖尿病性網膜症の患者において、静止期疾患または非-糖尿病性の対照よりも、有意に増加すること、(b)EPOおよびVEGFレベルは、密に相関していないこと、(c)EPOレベルは、増殖性糖尿病性網膜症の存在に、VEGFよりもより強力に相関していること、(d)EPOは、網膜内皮細胞の増殖および細胞内シグナル伝達を刺激すること、ならびに、(e)EPOまたはVEGFのいずれかの阻害剤は、齧歯類モデルにおいて低酸素症が誘導した網膜新血管形成を低下したことを示した。
最近、EPO受容体の変異は、JAK経路に関連したシグナル伝達にも影響を及ぼすことがあり、およびこれはJAKシグナル伝達が細胞周期において重要である病態に関して関連を有し得ることが示された。
JAK経路の阻害剤に関する別の特徴が存在する。JAK経路は、細胞生存および増殖において動員され得ることが明らかにされている。例えば、慢性骨髄性白血病(CML)を生じるフィラデルフィア染色体陽性である細胞の場合、Jak経路は、構成的活性化において動員されることを示す証拠がある。従って、JAK阻害剤の使用は、フィラデルフィア染色体が、ハイブリッドBcr-Ablを生じ、その結果細胞の構成的活性を維持することが示されているCMLにおいて有用であろう。
T315Iゲートキーパー変異またはいずれか他の変異の場合のように、BCR-ABLに対する特異的阻害剤のため生じる抵抗性変異(resistance mutation)の場合について更に述べると、(BCR-ABL(T3151)変異の場合のように)Jak経路を利用するBCR-ABL変異体により使用される経路のために、JAK阻害剤の使用が可能であってよい。従ってJak阻害剤は、BCR-ABLが直接標的とされ、ならびに現存する療法が失敗した患者の全ての耐性において薬剤耐性が優性(50〜90％)であることが示されている、既知の療法に対し抵抗性である患者の治療において使用されてよい。
JAK阻害剤の使用は、他の骨髄性病態、血液障害および骨髄不全を伴う他の病態の両方、ならびにJAK経路が直接または間接に関連している他の病態において有用であることもわかっている。
従って、JAKシグナル伝達経路が異常調節された、または直接もしくは間接に動員された前述の疾患に利用可能な不適切な治療を鑑み、キナーゼ、特にJAKキナーゼの阻害剤として有用である化合物を開発する必要がある。
Kisseleva et al, Gene, 2002, 285, 1 Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253 Borie et al. Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4(11), 1297 Tefferi and Gilliland, Cell Cycle 2005, 4(8), e61 Pesu et. al. Molecular Interventions 2005, 5(4), 211 Aiello, New England Journal of Medicine, 2005, 353 (8), 839 Watanabe et al. New England Journal of Medicine 2005 353 (8), 782
概要
1つの態様に従って、構造(A)を有する化合物が提供される。
Figure 0005814903
別の態様に従って、構造(A)を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、多形体、結晶形、N-酸化物、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーの少なくとも1つの治療的有効量を、必要とする対象へ投与することを含む、そのような治療を必要とする対象に対する血管新生関連障害の治療方法が提供される。
別の態様に従って、構造(A)を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、結晶形、および個々のジアステレオマーの少なくとも1つを含有する、医薬組成物および製品が提供される。
詳細な説明
A. 用語および定義
以下の用語および定義は、概して国際純正・応用化学連合(IUPAC)により推奨される用語に従い、本出願において使用されるように適用される。
「ヘテロ原子」という用語は、炭素以外の任意の原子、例えばN、O、またはSを意味する。
「芳香族」という用語は、ケクレ構造のような仮定の局在化構造のものよりも著しく大きく、非局在化のために安定した、環式に共役された分子実体を意味する。
「ヘテロ環式」という用語は、芳香環を説明するために使用される場合、少なくとも1個の先に定義されたヘテロ原子を含む芳香環を意味する。
「ヘテロ環式」という用語は、芳香環を説明するために使用されない場合は、芳香族基以外の環式(すなわち、環を含む)基であり、この環式基が3〜約14個の炭素原子および少なくとも1個の先に説明されたヘテロ原子により形成されるものを意味する。
「置換されたヘテロ環式」という用語は、芳香族構造および非芳香族構造の両方に関して、以下に説明される1個または複数の置換基を更に持つヘテロ環式基を意味する。
「アルキル」という用語は、1〜約12個の炭素原子を有する、一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル(n-アミルとしても公知)、n-ヘキシルなどである。「低級アルキル」という用語は、1〜約6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
「置換されたアルキル」という用語は、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、アルデヒド、アシル、オキシアシル、カルボキシル、スルホニル、スルホンアミド、スルフリルなどの、1個または複数の置換基を更に有するアルキル基を意味する。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有し、かつ約2〜約12個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を意味し、「置換されたアルケニル」という用語は、1個または複数の先に説明された置換基を更に有するアルケニル基を意味する。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、かつ約2〜約12個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を意味し、「置換されたアルキニル」という用語は、1個または複数の先に説明された置換基を更に有するアルキニル基を意味する。
「アリール」という用語は、約5〜約14個の炭素原子を有する芳香族基を意味し、「置換されたアリール」という用語は、1個または複数の先に説明された置換基を更に有するアリール基を意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、環構造が、3〜約14個の炭素原子および少なくとも1個の先に説明されたヘテロ原子により形成されている、芳香族環を意味し、「置換されたヘテロアリール」という用語は、1個または複数の先に説明された置換基を更に有するヘテロアリール基を意味する。
「アルコキシ」という用語は、部分-O-アルキルを意味し、式中アルキルは先に定義されたとおりであり、「置換されたアルコキシ」という用語は、1個または複数の先に説明された置換基を更に有するアルコキシ基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、環として配置された3〜約8個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「置換されたシクロアルキル」という用語は、1個または複数の先に説明された置換基を更に有するシクロアルキル基を意味する。
「アルキルアリール」という用語は、アルキル-置換されたアリール基を意味し、「置換されたアルキルアリール」という用語は、1個または複数の先に説明された置換基を更に有するアルキルアリール基を意味する。
「アリールアルキル」という用語は、アリール-置換されたアルキル基を意味し、「置換されたアリールアルキル」という用語は、1個または複数の先に説明された置換基を更に有するアリールアルキル基を意味する。
「アリールアルケニル」という用語は、アリール-置換されたアルケニル基を意味し、「置換されたアリールアルケニル」という用語は、1個または複数の先に説明された置換基を更に有するアリールアルケニル基を意味する。
「アリールアルキニル」という用語は、アリール-置換されたアルキニル基を意味し、「置換されたアリールアルキニル」という用語は、1個または複数の先に説明された置換基を更に有するアリールアルキニル基を意味する。
「アリーレン」という用語は、5〜約14個の炭素原子を有する二価の芳香族基を意味し、「置換されたアリーレン」という用語は、1個または複数の先に説明された置換基を更に有するアリーレン基を意味する。
「化学的に連結された」という用語は、2つの部分がそれらの間に直接化学結合を形成している化学実体を形成することと定義される。
「キナーゼ」という用語は、タンパク質残基へのリン酸基付加を触媒する任意の酵素を意味し；例えば、セリンおよびトレオニンキナーゼは、セリンおよびトレオニン残基へのリン酸基の付加を触媒する。
「JAKキナーゼ」という用語は、白血球の発達時に得られた細胞シグナル伝達プロセスに関与する免疫系の細胞において認められる酵素を意味する。
「治療的有効量」という用語は、例えば、血管安定状態(vasculostasis)の回復もしくは維持、または血管安定状態が損なわれるもしくは喪失(loss or)の予防；腫瘍組織量の減少；罹患率および／または死亡率の低下など、研究者、獣医、医師または他の医療従事者により求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘起するであろう、化合物または医薬組成物の量を意味する。
「薬学的に許容できる」という用語は、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合性があり、かつそれらのレシピエントに無害でなければならないという事実を意味する。
「化合物の投与」または「化合物を投与する」という用語は、本発明の化合物または医薬組成物を、治療を必要とする対象へ提供するという作業を意味する。
「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体の無傷の分子に加え、抗原決定基に結合することが可能であるそれらの断片、例えばFabおよびF(ab')2、FvおよびSCA断片を意味する。
「血管安定状態」という用語は、正常な生理的機能につながる、恒常的血管機能の維持を意味する。
「血管安定剤」という用語は、血管安定状態の喪失を防止または回復または維持することにより、血管安定状態が損なわれた状態に対処しようとする作用剤を意味する。
B. 発明の態様
本発明の態様に従い、構造(A)を有する化合物が、様々な疾患、障害、および病理の治療のために提供される。
Figure 0005814903
構造(A)において、Xは、結合、O、C=O、SO2、またはCH2のいずれかであることができ、かつYは、結合またはNR9であることができるか；または、XおよびYは一緒に結合であることができる。更に構造(A)において、R1およびR2の各々は、H、C1-C6置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロ環、置換もしくは非置換のアリール、もしくは置換もしくは非置換のヘテロアリールのいずれかであることができるか；または、R1およびR2は一緒に結合であることができるか；または、R1およびR2は一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mの1つのような部分を形成することができ、式中p、q、r、n、mの各々は独立して、0〜6の間の値を有する整数である。
更に構造(A)において、R9は、H、C1-C6アルキル、C1-C6シクロアルキル、C1-C6分枝アルキル、C1-C6置換アルキル、C1-C6アミノアルキル、またはC1-C6ヒドロキシアルキルの1つであることができ；G0は、N、O、H、またはCHの1つであることができ、但しG0がNである場合、R3およびR4の各々が、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換もしくは非置換のヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキル、C1-C6置換もしくは非置換の分枝アルキル、置換もしくは非置換のアリール、もしくは置換もしくは非置換のヘテロアリールの1つであることができるか、または、R3およびR4が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの1つのような部分を形成することができることを条件とする。
いくつかの追加の条件が、構造(A)のG0に関して更に存在する。更に具体的には、G0がNである場合、R1およびR9が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mの1つのような部分を形成することができるか；または、R1およびR4が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの1つのような部分を形成することができるか；または、R9およびR4が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mの1つのような部分を形成することができるか；または、R3およびR4が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR6-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの1つのような部分を形成することができる。
構造(A)において、G0がOである場合、基R4を伴わずに、R3が、H、C1-C6アルキル、およびC1-C6置換もしくは非置換のヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキル、置換もしくは非置換の分枝アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、炭素もしくは窒素を介して結合した置換ヘテロ環、置換もしくは非置換のアリール、炭素もしくは窒素を介して結合した置換もしくは非置換のヘテロアリールの1つであることができるか；R1およびR9が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの1つのような部分を形成することができるか；または、R1およびR3が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mの1つのような部分を形成することができるか；または、R9およびR3が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの1つのような部分を形成することができる。
構造(A)において、G0=CHである場合、R3およびR4の各々は、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換もしくは非置換のヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキル、C1-C6置換もしくは非置換の分枝アルキル、置換もしくは非置換のアリール、炭素もしくは窒素を介して結合したC1-C6置換もしくは非置換のヘテロ環、もしくは炭素もしくは窒素を介して結合した置換もしくは非置換のヘテロアリールの1つであることができるか；または、R3およびR4は一緒に、(CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p、(CHR9)r-S-(CHR9)m、(CHR9)r-SO-(CHR9)m、(CHR9)r-SO2-(CHR9)m、(CHR9)r-NR9-(CHR9)m、もしくは(CHR9)r-O-(CHR9)mの1つのような部分を形成することができる。
更に、但し2個を超えない基GがNであることができ、更に、但し各CR6について、各R6が、互いに他の基R6から独立していることを条件として、更に、構造(A)において、Gは、NまたはCR6であることができ、かつ各Gは、互いに他のGから独立している。
更に構造(A)において、R5はメチルであり、および部分Qは以下に示す。
Figure 0005814903
部分Qにおいて、R6、R7、R8の各々が、H、C1-C6置換もしくは非置換のアルキル、C1-C6置換もしくは非置換のアルケニル、C1-C6置換もしくは非置換のアルキニル、C1-C6置換もしくは非置換のヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキル、C1-C6置換もしくは非置換の分枝アルキル、C1-C6置換もしくは非置換のシクロアルキル、炭素もしくはヘテロ原子を介して結合した置換もしくは非置換のアリール、炭素もしくはヘテロ原子を介して結合した置換もしくは非置換のヘテロアリール、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、CF3、-OCF3、CHR3R4、SR3、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、SO3R3、POR3、PO2R3、PO2NR3R4、PO2CR3R4、PO3R3、NR3R4、NO2、CN、OH、C0NR3R4、COR3、COOR3、NR3COR4、NR3CONR3R4、OCONR3R4、CSNR3R4、CSR3、NR3CSNR3R4、SCONR3R4、SCSNR3R4、もしくはSCSNR3R4の1つであることができるか；または、R6およびR7が一緒に、もしくはR7およびR8が一緒に、もしくはR6およびR8が一緒に、のいずれかの形で、-HN-CH=CH-、-HN-N=CH-、-HN-N=N-、-O(CH2)nO-、-S(CH2)nS-、-N=CH-S-、-CH=N-O-、-CH=N-S-、-N=CH-O-、-C=N-O-、-C=N-O-、-CH=CH-CH=CH-、-N=CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-0-CH=CH、および-S-CH=CH-のいずれかから独立して選択された部分を形成することができるか；または、R3およびR4が一緒に、(CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p、(CHR9)r-S-(CHR9)m、(CHR9)r-SO-(CHR9)m、(CHR9)r-SO2-(CHR9)m、(CHR9)r-NR9-(CHR9)m、もしくは(CHR9)r-O-(CHR9)mの1つのような部分を形成することができる。
更に構造(A)において、Aは、O、NR3、CR3R4、S、SO、およびSO2の1つであることができ；かつ、部分Qにおいて、G1は、CH、N、NH、S、およびOのいずれかであることができ、かつG2は、CR7、N、NH、S、およびOのいずれかであることができ、各基R7は、互いに基R7から独立し；かつ、G1またはG2がNH、S、またはOである場合、Qは、6員の芳香環または非芳香環に縮合されてもよい、5員のヘテロ芳香環であり；かつ、G1またはG2がNである場合、Qは、6員の芳香環または非芳香環に縮合されてもよい、5または6員の芳香環であり、更に、但しXもしくはG0が、Xに含まれかつO、S、およびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むこと、もしくは、G0が、ヘテロ原子を含む少なくとも4個の非-水素原子を含み、かつR3およびR4、もしくはR1およびR9、もしくはR1およびR4、もしくはR9およびR4が一緒に、芳香族、ヘテロ芳香族、環式もしくはヘテロ環式環システムを形成すること、または非環式システムが存在する場合に1個よりも多いヘテロ原子が存在し、およびAがNR3である場合に任意のR6、R7、もしくはR8、もしくは任意のそれらの組合せが独立して、少なくとも2個の非水素置換基を含むか、またはAがNR3である場合にQが、R6からR7の、もしくはR7からR8の縮合環を形成することを条件とする。
使用することができる構造(A)により説明された化合物の例の一部は、以下に示された下記化合物IからCLXIIを含むが、これらに限定されるものではない。
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
別の本発明の態様に従って、一般構造(Z)を有する化合物が、様々な疾患、障害、および病理の治療のために提供される。
B-C (Z)
一般構造(Z)は、2つの化学的に結合された部分BおよびCを含む。一般構造(Z)の部分Bは、以下の基から選択された任意の部分を含む。
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
前記構造(Z)の部分Cは、以下の基から選択された任意の部分を含む。
Figure 0005814903
Figure 0005814903
本発明の化合物および方法、またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、結晶形および個々のジアステレオマーは、単独または他の作用剤(例えば、以下に説明する化学療法薬またはタンパク質治療薬)との併用のいずれかで投与される場合、例えば、骨髄増殖症候群、増殖性糖尿病性網膜症、ならびに固形腫瘍および他の癌型を含む他の血管新生関連障害、眼疾患、炎症、乾癬、ならびにウイルス感染症を含むが、これらに限定されるものではない、様々な障害を治療する上で有用である。治療することができる癌の種類は、消化管/胃腸管の癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病(急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む)、腎癌、肺癌、筋肉の癌、骨癌、膀胱癌、および脳の癌を含むが、これらに限定されるものではない。
治療することができる疾患および障害の例の一部は、眼の新血管形成、乳児の血管腫；臓器の低酸素症、血管過形成、臓器移植拒絶反応、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病および糖尿病の合併症、炎症疾患、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、心血管疾患、肝疾患、他の血液障害、喘息、鼻炎、アトピー、皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、サイトカインが関連した状態、および糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー(例えば、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、またはアレルギー性鼻炎)、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患を含む、他の自己免疫疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または外傷性傷害、打撃、グルタミン酸神経毒性、低酸素症により引き起こされた神経変性疾患を含む、神経変性疾患；脳卒中時の虚血性/再灌流傷害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大、アテローム硬化症および動脈硬化症、臓器の低酸素症、血小板凝集も含む。
追加の治療することができる疾患および障害の例の一部は、細胞媒介過敏症(アレルギー性接触皮膚炎、過敏性肺炎)、リウマチ性疾患(例えば、全身性エリテマトーデス(SLE)、若年性関節炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎)、ウイルス性疾患(エプスタイン・バー・ウイルス、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV1、水痘-帯状疱疹ウイルス、ヒトパピローマウイルス)、食物アレルギー、皮膚炎症、および固形腫瘍により誘発された免疫抑制も含む。
本発明の態様は、包装材、およびその包装材内に包含された医薬組成物を含むことができる製品も提供する。包装材は、その医薬組成物を先に確定された1種または複数の障害の治療に使用することができることを記しているラベルを含むことができる。
医薬組成物は、本発明の化合物を含むことができる。本発明の化合物に加え、この医薬は、他の治療薬も含んでよく、かつ医薬製剤の技術分野において公知である技術に従い、例えば、通常の固形または液体のビヒクルまたは希釈剤に加え、望ましい投与様式に適した型の医薬添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料など)を使用することにより、製剤されてもよい。
従って、1つの態様において、本発明は、治療薬および本発明の化合物を含有する、医薬組成物を提供する。この化合物は、例えば、癌を治療するために、または先に説明された別の疾患もしくは障害を治療するために有効な濃度で存在する。
本発明の化合物は、天然形または塩形として治療用組成物へ製剤されてよい。薬学的に許容できる無毒の塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄のような無機塩基、ならびにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基に由来してよい、塩基付加塩(遊離カルボキシル基または他の陰イオン基から形成された)を含む。そのような塩は、任意の遊離陽イオン基との酸付加塩として形成されてもよく、これは一般に、例えば、塩酸、硫酸、もしくはリン酸のような無機酸、または酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのような有機酸により形成されるであろう。
本発明の塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸によるアミノ基のプロトン化により形成されたアミン塩を含むことができる。本発明の塩は、p-トルエンスルホン酸、酢酸、メタンスルホン酸のような好適な有機酸によるアミノ基のプロトン化により形成されたアミン塩を含むこともできる。本発明の実践において使用することが企図された追加の賦形剤は、米薬局方(USP)第XXII号および米国医薬品規格第XVII号、U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., ロックビル, MD (1989)において認められるもののような、当業者に利用可能なものであり、これらの書籍の関連内容は、本明細書に参照により組入れられている。加えて本発明の化合物の多形体が、本発明に含まれる。
本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形で経口的に；舌下的に；口腔内に；皮下、静脈内、筋肉内、鞘内、または槽内注射もしくは輸液注入技術などで、非経口的に(例えば、無菌の注射用の水性または非-水性の溶液または懸濁液として)；吸入スプレーなど、経鼻的に；クリーム剤または軟膏剤の形など、局所的に；または、坐剤の形などで、経直腸的に；無毒の薬学的に許容できるビヒクルまたは希釈剤を含有する単位剤形の製剤など、好適な手段により投与されてもよい。本化合物は、例えば、即時放出または持続放出に好適な形で投与されてもよい。即時放出または持続放出は、本化合物を含有する好適な医薬組成物の使用により、または特に持続放出の場合、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプのような器具の使用により、実現されてよい。本化合物は、リポソームにより投与されてもよい。
ヒトのような霊長類に加え、様々な他の哺乳類を、本発明の方法に従って治療することができる。例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、または他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類、もしくはネズミ科の種を含むが、これらに限定されるものではない哺乳類を、治療することができる。しかし本方法は、トリ科の種(例えばニワトリ)のような他の種においても実践することができる。
本態様の化合物の投与のための医薬組成物は、単独または他の治療薬との併用のいずれかで、好都合には単位剤形で存在してもよく、かつ調剤の技術分野において周知の任意の方法により調製されてもよい。全ての方法は、活性成分を、1種または複数のアクセサリー成分で構成される担体と会合させることを含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体または細粉化された固形担体または両方と均一かつ密に会合させ、次に必要ならば所望の製剤に製品を成形することにより調製される。本医薬組成物において、活性のある目的化合物は、疾患の経過または状態に対し所望の作用をもたらすのに十分な量で含有される。本活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などの、経口使用に好適な形であってよい。
経口使用が意図された組成物は、医薬組成物製造の技術分野において公知の任意の方法に従い調製されてよく、そのような組成物は、薬学的に洗練されかつ口当たりがよい調合剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される1種または複数の物質を含んでよい。錠剤は、錠剤の製造に適している無毒の薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの、不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの、造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアゴムなどの、結合剤；ならびに、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの、滑沢剤である。錠剤は、コーティングされなくともよく、またはこれらは、胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、これによりより長期間の持続作用を提供するために、公知の技術によりコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような徐放性物質を、使用することができる。これらは、放出制御のための浸透圧による治療的錠剤を形成するためにコーティングされてもよい。
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水もしくは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている、軟ゼラチンカプセル剤として提供されてもよい。
水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して含有する。このような賦形剤は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアゴムなどの、懸濁化剤であり；分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチド、例えば、レシチン、または例えばポリオキシエチレンステアレートのようなアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのようなエチレンオキシドの脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物である。同じく可溶化剤としても有用なものは、例えばポリエチレングリコールである。水性懸濁液は、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなどの1種または複数の保存剤、1種または複数の着色剤、1種または複数の香味剤、ならびにショ糖またはサッカリンなどの1種または複数の甘味剤も含む。
油性懸濁剤は、活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱物油の中に懸濁することにより製剤することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどを含んでもよい。前述の甘味剤のような甘味剤、および香味剤を添加し、口当たりのよい経口調合剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
水の添加による水性懸濁剤の調製に適している分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および1種もしくは複数の保存剤と混合して活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に先に言及されたものにより例示される。例えば甘味剤、香味剤、および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはショ糖と共に製剤されてよい。このような製剤は、鎮痛薬、保存剤、および香味剤、および着色剤を含有してもよい。
この医薬組成物は、無菌の注射用の水性または油性の懸濁液の形であってもよい。この懸濁液は、前述の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術に従い製剤されてもよい。無菌の注射用調合剤は、非経口に許容できる希釈剤または溶媒または共溶媒または複合剤または分散剤または賦形剤またはそれらの組合せ、例えば1,3-ブタンジオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エタノールまたは他のアルコール、ポビドン、様々な商品名のTWEEN界面活性剤、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ジメチルアセトアミド、ポリソルベート、ポロキサマー、シクロデキストリン、脂質など、および賦形剤、例えば無機塩(例えば塩化ナトリウム)、緩衝剤(例えばクエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム)、および糖質(例えば、サッカロースおよびデキストロース)の中の、無菌の注射用溶液または懸濁液であることもできる。中でも使用することができる許容できるビヒクルおよび溶媒は、水、デキストロース溶液、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて無菌の不揮発油が、通常溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の商品名の不揮発油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用調合剤中での使用を認める。
治療される状態に応じて、これらの医薬組成物は、全身的または局所的に製剤および投与されてもよい。製剤および投与の技術は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」最新版(Mack Publishing Co. Easton Pa)に認めることができる。好適な経路は、例えば、経口的または経粘膜的投与；更には、筋肉内、皮下、髄内、鞘内、脳室内、静脈内、腹腔内、または鼻腔内投与を含む、非経口的送達であってよい。注射に関して、本発明の医薬組成物は、水溶液中、好ましくは生理的に適合可能な緩衝液、例えばハンクス液、リンゲル液、または生理的に緩衝された食塩水などの中に製剤されてもよい。組織または細胞投与に関して、透過されるべき特定の障壁に適した浸透剤が、その製剤に使用される。このような浸透剤は一般に、当該技術分野において公知である。非経口的投与のための薬学的製剤は、水溶性型の活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液は、好適な油性注射用懸濁剤として調製されてもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大する物質を含んでもよい。任意に懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために、好適な安定化剤または化合物の溶解度を増大する物質も含むことができる。
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のため坐剤の形で投与されてもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固形であり、直腸温度で液体であり、その結果直腸内で溶融し薬物を放出するような、好適な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
局所使用に関して、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、または懸濁剤などが使用される。(この適用を目的として、局所適用は、マウスウォッシュおよび含嗽剤を含むこととする)。
1つの態様において、本発明の化合物は、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、化学療法薬、免疫調節薬、治療的抗体、またはプロテインキナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤と組合せて、治療が必要な対象へ投与される。限定することを欲するものではないが、化学療法薬は、例えばメトトレキセートなどの代謝拮抗薬、例えばシスプラチン/カルボプラチンなどのDNA架橋剤；例えばカンブシル(canbusil)などのアルキル化剤；例えばダクチノマイシンなどのトポイソメラーゼI阻害剤；例えばタキソール(パクリタキソール)などの微小管阻害剤を含む。別の化学療法薬は、例えば、ビンカアルカロイド、マイトマイシン型抗生物質、ブレオマイシン型抗生物質、抗葉酸薬、コルヒチン、デメコリン(demecoline)、エトポシド、タキサン、アントラサイクリン抗生物質、ドキソルビシン、ダウノルビシン、カルミノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、4-ジメトキシ-ダウノマイシン、11-デオキシダウノルビシン、13-デオキシダウノルビシン、アドリアマイシン-14-安息香酸、アドリアマイシン-14-オクタン酸、アドリアマイシン-14-ナフタレン酢酸、アムサクリン、カルムスチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、ロバスタチン、メルファラン、トポテカン、オキサラプラチン、クロラムブシル、メトトレキセート、ロムスチン、チオグアニン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンデシン、タモキシフェン、またはメクロレタミンを含む。限定することを欲するものではないが、治療的抗体は、HER2タンパク質に対する抗体、例えばトラスツズマブ；増殖因子または増殖因子受容体に対する抗体、例えば血管内皮増殖因子を標的とするベバシズマブ、および表皮増殖因子を標的とするOSI-774；インテグリン受容体を標的とする抗体、例えばビタキシン(MEDI-522としても公知)などを含む。本発明の組成物および方法における使用に好適な抗癌剤の種類は、以下を含むが、これらに限定されるものではない：(1)アルカロイドで、微小管阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、およびビンデシンなど)、微小管安定化剤(例えば、パクリタキセル[タキソール]、およびドセタキセル、タキソテレなど)を含むもの、ならびにクロマチン機能阻害剤で、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド[VP-16]、およびテニポシド[VM-26]など)を含むもの、ならびにトポイソメラーゼIを標的とする物質(例えば、カンプトテシンおよびIsイリノテカン[CPT-11]など)；(2)共有的DNA-結合剤[アルキル化剤]で、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、およびブスルファン[ミレラン]など)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン、ロムスチン、およびセムスチンなど)、および他のアルキル化剤(例えば、ダカルバジン、ヒドロキシメチルメラミン、チオテパ、およびマイトマイシン(マイトシシン(Mitocycin))など)を含むもの；(3)非共有的DNA-結合剤[抗腫瘍抗生物質]で、核酸阻害剤(例えば、ダクチノマイシン[アクチノマイシンD]など)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン[ダウノマイシン、およびセルビジン]、ドキソルビシン[アドリアマイシン]、およびイダルビシン[イダマイシン]など)、アントラセンジオン(例えば、アントラサイクリンアナログ、例えば[ミトキサントロン]など)、ブレオマイシン(ブレオキサン(Blenoxane))など、ならびにプリカマイシン(ミトラマイシン)などを含むもの；(4)代謝拮抗薬で、抗葉酸薬(例えば、メトトレキセート、フォレックス(Folex)、およびメキセート(Mexate)など)、プリン代謝拮抗薬(例えば、6-メルカプトプリン[6-MP, プリネトール(Purinethol)]、6-チオグアニン[6-TG]、アザチオプリン、アシクロビル、ガンシクロビル、クロロデオキシアデノシン、2-クロロデオキシアデノシン[CdA]、および2'-デオキシコフォルマイシン[ペントスタチン]など)、ピリミジンアンタゴニスト(例えば、フルオロピリミジン[例えば、5-フルオロウラシル(アドルシル(Adrucil))、5-フルオロオキシウリジン(FdUrd)(フロキシウリジン)]など)、ならびにシトシンアラビノシド(例えば、シトサル(Cytosar)[ara-C]およびフルダラビンなど)を含むもの；(5)酵素で、L-アスパラギナーゼを含むもの；(6)ホルモンで、糖質コルチコイド、例えば抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェンなど)、非ステロイド性抗男性ホルモン物質(例えば、フルタミドなど)、およびアロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール[アリミデックス(Arimidex)]など)を含むもの；(7)白金化合物(例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンなど)；(8)制癌薬、毒素、および／または放射性核種などに複合したモノクローナル抗体；(9)生物反応修飾剤(例えば、インターフェロン[例えば、IFN-αなど]およびインターロイキン[例えば、IL-2など]など)；(10)養子免疫療法；(11)造血性増殖因子；(12)腫瘍細胞分化を誘導する物質(例えば、オール-トランスレチノイン酸など)；(13)遺伝子療法技術；(14)アンチセンス療法技術；(15)腫瘍ワクチン；(16)腫瘍転移に対する療法(例えば、バチミスタット(Batimistat)など)；ならびに、(17)血管新生の阻害剤。
本発明の医薬組成物および方法は、前述の病的状態の治療に通常適用される、本明細書に注記された他の治療的活性化合物を更に含んでよい。他の治療薬の例は、以下を含む：シクロスポリン(例えば、シクロスポリンA)、CTLA4-Ig、抗体、例えばICAM-3、抗-IL-2受容体(Anti-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86など、CD40とgp39の間の相互作用を妨害する物質、例えばCD40および/またはgp39(すなわちCD154)に特異的な抗体、CD40およびgp39(CD40IgおよびCD8gp39)から構築された融合タンパク質、阻害剤、例えばNF-κB機能の核移行阻害剤、デオキシスペルグアリン(DSG)など、コレステロール生合成阻害剤、例えばHMG CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチンおよびシムバスタチン)、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えばイブプロフェンなど、およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばロフェコキシブなど、ステロイド、例えばプレドニソンまたはデキサメタゾンなど、金化合物、抗増殖剤、例えばメトトレキセート、FK506(タクロリムス、プログラフ(Prograf))、ミコフェノレートモフェチル、細胞毒性薬、例えばアザチオプリンおよびシクロホスファミド、TNF-a阻害剤、例えばテニダプ、抗-TNF抗体または可溶性TNF受容体、ならびにラパマイシン(シロリムスまたはラパムネ(Rapamune))またはそれらの誘導体。
本発明の化合物と併用して投与することができる他の物質は、タンパク質治療薬、例えばサイトカイン、免疫調節薬および抗体を含む。本明細書において使用される用語「サイトカイン」は、ケモカイン、インターロイキン、リンホカイン、モノカイン、コロニー刺激因子、および受容体関連タンパク質、ならびにそれらの機能断片を含む。本明細書において使用される用語「機能断片」は、規定された機能アッセイを通じて同定される生物学的機能または活性を有するポリペプチドまたはペプチドを意味する。
サイトカインは、内皮単球活性化ポリペプチドII(EMAP-II)、顆粒球-マクロファージ-CSF(GM-CSF)、顆粒球-CSF(G-CSF)、マクロファージ-CSF(M-CSF)、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12、およびIL-13、ならびにインターフェロンなどを含み、これは細胞または細胞機構における特定の生物学的、形態学的、または表現型的変更に関連している。
他の治療薬が本発明の化合物と組合せて使用される場合、これらは、例えば、米国医薬品便覧(Physician Desk Reference)(PDR)に記された量で使用されるか、そうでなければ当業者により決定されてよい。
細胞増殖に関連した状態の治療または予防において、好適な用量レベルは、一般に、約0.01〜約1000mg/患者体重1kg/日であり、これは単回または反復投与することができる。例えば、用量レベルは、約0.01〜約250mg/kg/日であり；より狭くは、約0.5〜約100mg/kg/日であることができる。好適な用量レベルは、約0.01〜約250mg/kg/日、約0.05〜約100mg/kg/日、または約0.1〜約50mg/kg/日、または約1.0mg/kg/日であることができる。例えば、この範囲内で、その用量は、約0.05〜約0.5mg/kg/日、または約0.5〜約5mg/kg/日、または約5〜約50mg/kg/日であることができる。経口投与に関して、この組成物は、治療される患者へ用量を症候により調節するために、活性成分を約1.0〜約1,000mg、例えば活性成分を約1.0、約5.0、約10.0、約15.0、約20.0、約25.0、約50.0、約75.0、約100.0、約150.0、約200.0、約250.0、約300.0、約400.0、約500.0、約600.0、約750.0、約800.0、約900.0、および約1,000.0mg含有する錠剤の形で提供することができる。これらの化合物は、1日1〜4回の投与様式、例えば1日1または2回で投与することができる。休薬期間に続けて、別の投与様式が存在してもよい。
しかしながら、いずれか特定の患者に関する具体的投与量レベルおよび投与頻度を変動させてもよく、かつ使用される具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用持続時間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式および時間、***率、併用薬、特定の状態の重症度、ならびに療法を受ける宿主を含む、様々な要因に左右されることは理解されるであろう。
本発明の化合物は、腫瘍の治療のために、単独で、または有効量の治療的抗体(またはそれらの治療的断片)、化学療法薬または免疫毒性物質と併用して使用することができる。この目的で使用することができる化学療法薬の例証的例は、ドキソルビシン、ドセタキセル、またはタキソールである。更に、本発明が、チロシン、セリンまたはトレオニンキナーゼ阻害剤のような血管安定状態物質、および任意の化学療法薬または治療的抗体を含むがこれらに限定されるものではない本発明の化合物を含む併用療法を含むことが、理解されるべきである。
C. 実施例
下記実施例は、本発明の利点および特徴を更に例証するために提供されるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例1. 一般的方法
全ての実験は、言及しない限りは、乾燥機で乾燥した器具を利用し、かつ空気に敏感に反応する(air-sensitive)物質の取り扱いの標準技術を用い、アルゴン大気中、無水条件下(すなわち無水溶媒)下で行った。炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)および塩化ナトリウム(ブライン)の水溶液は、飽和した。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Merck Kieselgel 60 F254プレート上で行い、紫外線および/またはアニスアルデヒド、過マンガンカリウムまたはリンモリブデン酸浸漬により視覚化した。逆相HPLCクロマトグラフィーは、Waters Symmetry Shield(商標)RP 18 7μm(40×100mm) Prep-Pakカートリッジを備えたGilson 215リキッドハンドラー上で行った。移動相は、標準アセトニトリル(ACN)およびDI水からなり、各々0.1％TFAを添加した。精製は、流量40mL/分で行った。NMRスペクトル：1H核磁気共鳴スペクトルは、500MHzで記録した。データは、以下のように提示する：化学シフト、多重度(s＝一重線、d＝二重線、t＝三重線、q＝四重線、qn＝五重線、dd＝二重の二重線、m＝多重線、brs＝幅広一重線)、カップリング定数(J/Hz)、および積分。カップリング定数は、スペクトルから直接入手し、補正しなかった。低解像質量スペクトル：エレクトロスプレー(ES+)イオン化を使用した。プロトン化された親イオン(M+H)または最高質量のフラグメントを記した。分析用勾配は、特に指定しない限りは、水中10％ACNから、最高100％ACNまで、5分間かけて、傾斜した。
実施例2. N 4 -(4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(中間体1)
Figure 0005814903
4-クロロ-ピリミジン-2-イルアミン(0.30g, 2.3mmol)および4-メトキシフェニルアミン(0.30g, 2.4mmol)の混合物を、酢酸(10mL)中に懸濁し、100℃で2時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を、水(20mL)中に溶かし、7M NaOH溶液でpH〜7に中和した。得られた溶液を、EtOAc(30mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンからEtOAc)により精製し、標題中間体1(0.23g, 45％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例3. N 4 -(4-メトキシ-フェニル)-N 2 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物I)
Figure 0005814903
化合物Iを合成するために、先に説明された中間体1および中間体2を使用した。以下に示した中間体2である1-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジンは、市販されており、受け取った状態で使用した。
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1；4mL)中の中間体1(74mg, 0.34mmol)、中間体2(0.10g, 0.37mmol)、Pd(OAc)2(5mg, 0.022mmol)、キサントホス(26mg, 0.05mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(80mg, 0.71mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製し、標題化合物I(TFA塩20mg, 11％)を茶色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例4. 4-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(化合物II)
Figure 0005814903
化合物IIを合成するために、先に説明された中間体1および中間体3を使用した。その式を以下に示した中間体3である4-ブロモ-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミドは、4-ブロモフェニルスルホニルクロリドおよび2-アミノエチルピロリジンから、一般に公知の合成技術を用いて合成した。
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1；4mL)中の先に説明された中間体1(70mg, 0.32mmol)、中間体3(0.12g, 0.36mmol)、Pd(OAc)2(5mg, 0.022mmol)、キサントホス(26mg, 0.05mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(80mg, 0.71mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製し、標題化合物II(TFA塩0.16g, 85％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例5. 4-[4-(4-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(化合物III)
Figure 0005814903
DCM(6mL)中の先に説明された化合物II(50mg, 0.09mmol)の溶液へ、室温で、BBr3(0.1mL)を添加し、この混合物を室温で2.5時間攪拌した。この反応を、飽和NaHCO3溶液をpH〜7となるまで加え、停止し、混合物をEtOAc(30mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固形物を、最小量のEtOAcに再溶解した。固形物が破砕されるまで、ヘキサンを添加し、標題化合物IIIを濾過し白色固形物とし(25mg, 64％)、更に精製することはなかった。
Figure 0005814903
実施例6. 4-(4-クロロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(中間体4)
Figure 0005814903
4-クロロ-ピリミジン-2-イルアミン(1.0g, 7.8mmol)、前述の中間体3(2.6g, 7.8mmol)、Pd(OAc)2(90mg, 0.40mmol)、キサントホス(0.50g, 0.86mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(2.2g, 20mmol)の混合物を、ジオキサン(30mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で16時間還流加熱した。この混合物を水(30mL)へ注ぎ、EtOAc(60mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCMから25％MeOH/DCM)により精製し、標題中間体4(0.15g, 5％)を茶色固形物として得た。MS (ESI+): m/z 382 (M+H)+。
実施例7. 4-[4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(化合物IV)
Figure 0005814903
先に説明された中間体4(0.10g, 0.26mmol)および3-メトキシ-フェニルアミン(0.05mL, 0.45mmol)の混合物を、酢酸(6mL)中に懸濁し、100℃で1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)中に溶かし、pH〜7に中和した。得られた溶液をEtOAc(30mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物IV(TFA塩55mg, 36％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例8. 4-[4-(3-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(化合物V)
Figure 0005814903
DCM(6mL)中の前述の化合物IV(30mg, 0.05mmol)の溶液へ、室温で、BBr3(0.1mL)を添加し、この混合物を室温で2.5時間攪拌した。この反応を、飽和NaHCO3溶液をpH〜7となるまで加え、停止し、この混合物をEtOAc(30mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製し、標題化合物V(TFA塩13mg, 46％)を帯黄白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例9. ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-アミン(中間体5)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.30g, 2.1mmol)、5-ブロモ-ベンゾ[1,3]ジオキソール(0.45g, 2.2mmol)、Pd(OAc)2(30mg, 0.13mmol)、キサントホス(0.15g, 0.26mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(0.45g, 4.0mmol)の混合物を、ジオキサン(15mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で16時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(20mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから50％EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題中間体5(0.10g, 18％)を白色固形物として得た。MS(ESI+): m/z 264 (M+H)+。
実施例10. N 4 -ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-N 2 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物VI)
Figure 0005814903
化合物VIを合成するために、先に説明された中間体5および中間体6を使用した。その式を以下に示した中間体6である4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミンは、最初に2-クロロエチルピロリジンを使用する4-ニトロフェノールのアルキル化、それに続く還元の2工程で合成され、アニリン誘導体を生じる。
Figure 0005814903
一般に公知の合成技術を使用し、中間体6を合成する。先に説明された中間体5(90mg, 0.34mmol)、中間体6(95mg, 0.46mmol)、Pd2(dba)3(20mg, 0.02mmol)、キサントホス(30mg, 0.05mmol)および炭酸セシウム(0.30g, 0.9mmol)の混合物を、ジオキサン(10mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(20mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物VI(TFA塩40mg, 21％)を茶色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例11. (4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-アミン(中間体7)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.50g, 3.5mmol)、4-ブロモ-1-クロロ-2-メトキシ-ベンゼン(0.65mL, 4.8mmol)、Pd2(dba)3(0.17g, 0.19mmol)、キサントホス(0.22g, 0.38mmol)および炭酸セシウム(2.3g, 7.1mmol)の混合物を、ジオキサン(20mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で5時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(30mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから40％EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題中間体7(0.55g, 55％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例12. (4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミン(中間体8)
Figure 0005814903
THF(10mL)中の中間体7(0.50g, 1.8mmol)および水素化ナトリウム(鉱物油中60％, 0.15g, 3.8mmol)の懸濁液を、アルゴン大気下0℃で5分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.15mL, 2.4mmol)を、同じ温度で前記混合物へシリンジ注入した。得られた溶液を、0℃から室温で15分間攪拌し、更に室温で加えて17時間攪拌した。この反応を、水(10mL)で停止し、その後EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから20％EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題中間体8(0.20g, 38％)を白色固形物として得た。MS(ESI+): m/z 298 (M+H)+。
実施例13. N 2 -4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N 4 -(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-N 4 ,5-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン(化合物VII)
Figure 0005814903
それらの各中間体は先に説明されている中間体8(0.15g, 0.49mmol)および中間体6(0.15g, 0.73mmol)の混合物を、酢酸(8mL)中に懸濁し、100℃で17時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(15mL)に溶かし、7M NaOH溶液でpH〜7へ中和した。得られた溶液を、EtOAc(30mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物VII(TFA塩0.14g, 49％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例14. (2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-(4-クロロ-フェニル)-アミン(中間体9)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.30g, 2.1mmol)、1-ブロモ-4-クロロ-ベンゼン(0.60g, 3.1mmol)、Pd2(dba)3(95mg, 0.10mmol)、キサントホス(0.12g, 0.20mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4.0mmol)の混合物を、ジオキサン(20mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で4時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(20mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから30％EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題中間体9(0.15g, 28％)を淡黄色固形物として得た。MS(ESI+): m/z 254 (M+H)+。
実施例15. N 4 -(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物VIII)
Figure 0005814903
前述の中間体9(0.15g, 0.60mmol)および中間体6(0.20g, 0.97mmol)の混合物を、酢酸(8mL)中に懸濁し、100℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(15mL)に溶かし、7M NaOH溶液でpH〜7へ中和した。得られた茶色固形物を濾過し、更にHPLCにより精製し、標題化合物VIII(TFA塩38mg, 12％)を茶色油状物として得た。
Figure 0005814903
実施例16. 2-(4-アミノ-フェノキシ)-エタノール(中間体10)
Figure 0005814903
MeOH(30mL)中の2-(4-ニトロ-フェノキシ)-エタノール(2.1g, 12mmol)の溶液を、アルゴンでフラッシュし、その後Pd/C(10重量％)を装填した。混合物を室内減圧下で蒸発させ、その後水素バルーンから水素を補給した。このサイクルを再度繰り返し、混合物を室温で2時間攪拌した。不均一な反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄し、真空中で濃縮し、標題中間体10(1.8g, 99％)を茶色固形物として提供した。MS(ESI+): m/z 154 (M+H)+。
実施例17. 2-{4-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェノキシ}-エタノール(化合物IX)
Figure 0005814903
ジオキサン(3mL)中の前述の中間体7(50mg, 0.17mmol)、中間体10(40mg, 0.26mmol)、Pd2(dba)2(8mg, 0.01mmol)、キサントホス(10mg, 0.02mmol)および炭酸セシウム(0.13g, 0.40mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンからEtOAc)により精製し、標題化合物IX(14mg, 21％)を明茶色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例18. 5-メチル-N 2 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(中間体11)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.13g, 0.87mmol)および前述の中間体6(0.30g, 1.5mmol)の混合物を、酢酸(8mL)中に懸濁し、100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(15mL)に溶かし、7M NaOH溶液でpH〜7に中和した。得られた固形物を濾過し(30mg)、エーテルで洗浄した。濾液をEtOAc(30mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、追加の固形物(0.2g)を得、これを最初のバッチと一緒にし、標題中間体11(0.23g, 85％)を明茶色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例19. 5-メチル-N 4 -フェニル-N 2 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物X)
Figure 0005814903
ジオキサン(3mL)中の前述の中間体11(25mg, 0.08mmol)、ブロモベンゼン(0.05mL, 0.50mmol)、Pd2(dba)2(5mg, 0.006mmol)、キサントホス(10mg, 0.02mmol)および炭酸セシウム(70mg, 0.21mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(DCMから30％MeOH/DCM)により精製し、標題化合物X(10mg, 32％)を明茶色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例20. (4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-アミン(中間体12)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.50g, 3.5mmol)、4-ブロモ-1-クロロ-2-フルオロ-ベンゼン(1.0g, 4.8mmol)、Pd2(dba)3(0.16g, 0.17mmol)、キサントホス(0.20g, 0.34mmol)および炭酸セシウム(2.3g, 7.0mmol)の混合物を、ジオキサン(25mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で15時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(30mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから40％EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題中間体12(0.75g, 80％)を帯黄白色固形物として得た。MS (ESI+): m/z 272 (M+H)+。
実施例21. N 4 -(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XI)
Figure 0005814903
前述の中間体12(0.20g, 0.74mmol)および中間体6(0.20g, 0.97mmol)の混合物を、酢酸(8mL)中に懸濁し、100℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(15mL)に溶かし、7M NaOH溶液でpH〜7に中和した。得られた溶液を、EtOAc(30mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCMから30％MeOH/DCM)により精製し、標題化合物XI(90mg, 28％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例22. N 4 -(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XII)
Figure 0005814903
ジオキサン(3mL)中の前述の中間体7(50mg, 0.17mmol)、4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミン(50mg, 0.26mmol)、Pd2(dba)2(8mg, 0.009mmol)、キサントホス(10mg, 0.02mmol)および炭酸セシウム(0.13g, 0.40mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製し、標題化合物XII(TFA塩40mg, 43％)を淡黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例23. ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-アミン(中間体13)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.30g, 2.1mmol)、5-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン(0.6g, 2.8mmol)、Pd2(dba)3(95mg, 0.10mmol)、キサントホス(0.12g, 0.20mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4.0mmol)の混合物を、ジオキサン(25mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で3時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(30mL)で希釈した。この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから30％EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題中間体13(0.23g, 40％)を白色固形物として得た。MS (ESI+): m/z 276 (M+H)+。
実施例24. N 4 -ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-5-メチル-N 2 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XIII)
Figure 0005814903
前述の中間体13(0.23g, 0.83mmol)および中間体6(0.35g, 1.7mmol)の混合物を、酢酸(8mL)中に懸濁し、100℃で1日間加熱した。混合物を室温へ冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(15mL)に溶かし、7M NaOH溶液でpH〜7に中和した。得られた溶液を、EtOAc(30mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCMから15％MeOH/DCM)により精製し、標題化合物XIII(0.13g, 35％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例25. ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-アミン(中間体14)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.30g, 2.1mmol)、3-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン(0.6g, 2.8mmol)、Pd2(dba)3(95mg, 0.10mmol)、キサントホス(0.12g, 0.20mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4.0mmol)の混合物を、ジオキサン(25mL)中で懸濁し、アルゴン大気下で3時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(30mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから30％EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題中間体14(65mg, 11％)を黄色固形物として得た。MS (ESI+): m/z 276 (M+H)+。
実施例26. N 4 -ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-5-メチル-N 2 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XIV)
Figure 0005814903
前述の中間体14(50mg, 0.18mmol)および中間体6(0.10g, 0.48mmol)の混合物を、酢酸(8mL)中に懸濁し、100℃で15時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(10mL)に溶かし、7M NaOH溶液でpH〜7に中和した。得られた溶液を、EtOAc(20mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCMから15％MeOH/DCM)により精製し、標題化合物XIV(10mg, 13％)を帯黄白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例27. (2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-(3-クロロ-フェニル)-アミン(中間体15)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.30g, 2.1mmol)、1-ブロモ-3-クロロ-ベンゼン(0.60g, 3.1mmol)、Pd2(dba)3(95mg, 0.10mmol)、キサントホス(0.12g, 0.20mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4.0mmol)の混合物を、ジオキサン(20mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で4時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(20mL)で希釈した。この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから40％EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題中間体15(0.30g, 56％)を淡黄色固形物として得た。MS (ESI+): m/z 254 (M+H)+。
実施例28. N 4 -(3-クロロ-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XV)
Figure 0005814903
前述の中間体15(0.15g, 0.59mmol)および中間体6(0.25g, 1.2mmol)の混合物を、酢酸(8mL)中で懸濁し、100℃で21時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(15mL)に溶かし、7M NaOH溶液でpH〜7に中和した。得られた溶液を、EtOAc(30mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCMから10％MeOH/DCM)により精製し、標題化合物XV(60mg, 24％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例29. 3-ブロモ-N-メチル-ベンズアミド(中間体16)
Figure 0005814903
30mL THF中の3-ブロモ-ベンゾイルクロリド(2.93g, 13.3mmol, 1当量)の溶液を、激しく攪拌し、THF中の2.0Mメチルアミン(15mL, 29.4mmol, 2.2当量)で処理した。白色沈殿を認め、この反応液を20分間攪拌させた。その後反応液を、酢酸エチル(100mL)へ注ぎ、水(2×150mL)およびブライン(1×150mL)で洗浄した。有機相を水相から取り出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発し、標題中間体16を白色粉末(2.29g, 収率82％)として得た。
実施例30. 3-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-メチル-ベンズアミド(中間体17)
Figure 0005814903
乾燥した50mL丸底フラスコ中に、2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.3g, 2.09mmol, 1当量)、3-ブロモ-N-メチル-ベンズアミド(0.489g, 2.29mmol, 1.1当量)、炭酸セシウム(2.04g, 6.27mmol, 3当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.242g, 0.418mmol, 0.2当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.191g, 0.209mmol, 0.1当量)を一緒にした。反応体を、ジオキサン(20mL)で希釈し、アルゴンでフラッシュし、還流冷却器を装備した。反応液を16時間還流加熱した。その後反応液を遠心チューブに移し、回転沈降させ、デカントし、蒸発させた。得られた黄色固形物を、DCMで希釈し、シリカゲル上に吸着させた。クロマトグラフィー(ヘキサン中50％酢酸エチルから100％酢酸エチルまでの勾配)は、標題中間体17を淡黄色粉末(0.25g, 収率43％)として得た。MS (ESI+): 277.01 (M+H), 保持時間=1.92分。
実施例31. N-メチル-3-{5-メチル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンズアミドTFA塩(化合物XVI)
Figure 0005814903
前述の中間体17(0.068g, 0.246mmol, 1当量)、4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン(0.061g, 0.296mmol, 1.2当量)、炭酸セシウム(0.241g, 0.74mmol, 3当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.029g, 0.05mmol, 0.2当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.023g, 0.025mmol, 0.1当量)を、15mlのマイクロウェーブ容器中で一緒にした。その後反応体をジオキサン7mlで希釈し、160℃で15分間マイクロ波をかけた。次に反応容器を回転沈降させ、デカントし、蒸発乾固した。HPLC精製は、標題生成物XVIのTFA塩(0.084g, 76％)を生じた。MS (ESI+): 447.20 (M+H), 保持時間=1.53分。
Figure 0005814903
実施例32. N 4 -(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミンTFA塩(化合物XVII)
Figure 0005814903
前述の中間体7(0.083g, 0.293mmol, 1当量)、4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン(0.073g, 0.352mmol, 1.2当量)、炭酸セシウム(0.287g, 0.879mmol, 3当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.034g, 0.059mmol, 0.2当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.027g, 0.029mmol, 0.1当量)を、15mlのマイクロウェーブ容器中で一緒にした。その後反応体をジオキサン7mlで希釈し、160℃で15分間マイクロ波をかけた。次に反応容器を回転沈降させ、デカントし、蒸発乾固した。HPLC精製は、標題生成物XVIIのTFA塩(0.1g, 75％)を生じた。MS (ESI+): 454.13 (M+H), 保持時間=1.82分。
Figure 0005814903
実施例33. N-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-N',N'-ジメチル-ベンゼン-1,3-ジアミン(中間体18)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.343g, 2.38mmol, 1当量)、(3-ブロモ-フェニル)-ジメチルアミン(0.524g, 2.62mmol, 1.1当量)、炭酸セシウム(2.3g, 7.15mmol, 3当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチル キサンテン(0.276g, 0.476mmol, 0.2当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.218g, 0.238mmol, 0.1当量)を、30mlのマイクロウェーブ容器中で一緒にした。その後反応体をジオキサン12mlで希釈し、160℃で25分間マイクロ波をかけた。次に反応容器を回転沈降させ、デカントし、蒸発乾固した。得られた固形物を、DCMで希釈し、シリカゲル上に吸着させた。クロマトグラフィー(DCM中0％メタノールからDCM中25％メタノールまでの勾配)は、標題中間体18をオレンジ色固形物(0.184g, 収率29％)として得た。MS (ESI+): 263.02 (M+H), 保持時間=1.72分。
実施例34. N 4 -(3-ジメチルアミノ-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミンTFA塩(化合物XVIII)
Figure 0005814903
前述の中間体18(0.092g, 0.35mmol, 1当量)、4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン(0.087g, 0.42mmol, 1.2当量)、炭酸セシウム(0.343g, 1.05mmol, 3当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.041g, 0.0702mmol, 0.2当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.032g, 0.035mmol, 0.1当量)を、15mlマイクロウェーブ容器中で一緒にした。その後反応体をジオキサン7mlで希釈し、160℃で15分間マイクロ波をかけた。次に反応容器を回転沈降させ、デカントし、蒸発乾固した。HPLC精製は、標題化合物XVIIIのTFA塩(0.035g, 23％)を得た。MS (ESI+): 433.21 (M+H), 保持時間=1.52分。
Figure 0005814903
実施例35. (2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミン(中間体19)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.408g, 2.83mmol, 1当量)、4-ブロモ-1,2-ジクロロ-ベンゼン(0.704g, 3.12mmol, 1.1当量)、炭酸セシウム (2.8g, 8.49mmol, 3当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.328g, 0.57mmol, 0.2当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.26g, 0.283mmol, 0.1当量)を、30mlマイクロウェーブ容器中で一緒にした。その後反応体を、ジオキサン12mlで希釈し、160℃で25分間マイクロ波をかけた。その後反応容器を回転沈降させ、デカントし、蒸発乾固した。得られる固形物をDCMで希釈し、シリカゲル上に吸着した。クロマトグラフィー(ヘキサン中15％酢酸エチルからヘキサン中80％酢酸エチルまでの勾配)は、標題中間体19を淡黄色粉末(0.366g, 収率45％)として得た。MS (ESI+): 287.97 (M+H), 保持時間=3.12分。
実施例36. N 4 -(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミンTFA塩(化合物XIX)
Figure 0005814903
前述の中間体19(0.09g, 0.313mmol, 1当量)、4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン(0.078g, 0.376mmol, 1.2当量)、炭酸セシウム(0.307g, 0.941mmol, 3当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.036g, 0.063mmol, 0.2当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.029g, 0.0314mmol, 0.1当量)を、15mlマイクロウェーブ容器中で一緒にした。その後反応体を、ジオキサン7mlで希釈し、160℃で15分間マイクロ波をかけた。その後反応容器を回転沈降させ、デカントし、蒸発乾固した。HPLC精製は、標題化合物XIXのTFA塩(0.056g, 39％)を得た。MS (ESI+): 458.1 (M+H), 保持時間=1.93分。
Figure 0005814903
実施例37. 4-{3-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体20)
Figure 0005814903
(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-アミン(0.092g, 0.325mmol, 1当量)、4-(3-アミノ-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.114g, 0.39mmol, 1.2当量)、炭酸セシウム(0.318g, 0.975mmol, 3当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.038g, 0.065mmol, 0.2当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.03g, 0.0325mmol, 0.1当量)を、15mlマイクロウェーブ容器中で一緒にした。その後反応体を、ジオキサン7mlで希釈し、160℃で15分間マイクロ波をかけた。その後反応容器を回転沈降させ、デカントし、蒸発乾固した。HPLC精製は、標題化合物20のTFA塩(0.075g, 43％)を得た。MS (ESI+): 539.32 (M+H), 保持時間=2.09分。
実施例38. N 4 -(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -(3-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミンTFA塩(化合物XX)
Figure 0005814903
DCM(6ml)中の前述の中間体20(0.075g, 0.14mmol, 1当量)の攪拌溶液を、TFA(2ml)で処理した。2時間後、反応溶媒を蒸発させ、得られた残渣をエーテルで摩砕し、標題化合物XXを白色の吸湿性固形物のTFA塩(0.05g, 82％)として得た。MS (ESI+): 439.13 (M+H), 保持時間=1.67分。
Figure 0005814903
実施例39. 2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)-4-アミノピリミジン-5-カルボニトリル(中間体21)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(20mL)中の2,4-ジアミノピリミジン-5-カルボニトリル(135mg, 1.00mmol)の溶液へ、1-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ピロリジン(270mg, 1.0mmol)、Cs2CO3(1.3g, 4.0mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 174mg, 0.3mmol)を添加した。混合物をAr下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×100mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を5mLになるまで除去し、ヘキサン(50mL)を添加し、固形物を濾過により収集した。粗生成物をHPLCにより精製し、標題中間体21(32mg, 10％)を得た。
実施例40. 4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニルアミノ)-2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル-アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(化合物XXI)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(10mL)中の前述の中間体21(32mg, 0.1mmol)の溶液へ、1-ブロモ-2,4-ジクロロ-5-メトキシベンゼン(28mg, 0.11mmol)、Cs2CO3(97mg, 0.3mmol)、Pd2(dba)3(7mg, 0.0074mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 13mg, 0.022mmol)を添加した。混合物を、Ar下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×50mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2/CH2Cl2、その後CH2Cl2:MeOH:NH3・H2O=100:10:1)で精製し、標題化合物XXI(35mg, 67％)を得た。
Figure 0005814903
実施例41. 2-(3-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)-4-アミノピリミジン-5-カルボニトリル(中間体22)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(20mL)中の2,4-ジアミノピリミジン-5-カルボニトリル(145mg, 1.07mmol)の溶液へ、1-(2-(3-ブロモフェノキシ)エチル)ピロリジン(290mg, 1.07mmol)、Cs2CO3(1.43g, 4.4mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 174mg, 0.3mmol)を添加した。混合物を、Ar下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×100mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を5mLになるまで除去し、ヘキサン(50mL)を添加し、固形物を濾過により収集した。粗生成物を、HPLCにより精製し、標題中間体22(55mg, 16％)を得た。
実施例42. 4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニルアミノ)-2-(3-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル-アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(化合物XXII)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(10mL)中の前述の中間体22(50mg, 0.15mmol)の溶液へ、1-ブロモ-2,4-ジクロロ-5-メトキシベンゼン(44mg, 0.17mmol)、Cs2CO3(200mg, 0.62mmol)、Pd2(dba)3(14mg, 0.015mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 27mg, 0.05mmol)を添加した。混合物を、Ar下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×50mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物XXII(6mg, 8％)を得た。
Figure 0005814903
実施例43. 2-クロロ-N-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-4-アミン(中間体23)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(20mL)中の2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-アミン(44.8mg, 0.31mmol)の溶液へ、1-ブロモ-2,4-ジクロロ-5-メトキシベンゼン(96mg, 0.37mmol)、Cs2CO3(408mg, 1.25mmol)、Pd2(dba)3(37mg, 0.04mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 70mg, 0.12mmol)を添加した。混合物を、Ar下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×100mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を更に精製することなく次工程で使用した。
実施例44. N 2 -(3-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N 4 -(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XXIII)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(10mL)中の前述の中間体23の溶液へ、3-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンゼンアミン(77.3mg, 0.38mmol)、Cs2CO3(488mg, 1.25mmol)、Pd2(dba)3(28mg, 0.03mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 53mg, 0.09mmol)を添加した。混合物を、Ar下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×50mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物XXIII(25mg, 15％)を得た。
Figure 0005814903
実施例45. 2-クロロ-N-(3-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-4-アミン(中間体24)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(40mL)中の2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-アミン(320mg, 2.23mmol)の溶液へ、1-ブロモ-3-メトキシベンゼン(458.5mg, 2.45mmol)、Cs2CO3(2.9g, 8.9mmol)、Pd2(dba)3(201mg, 0.22mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 382mg, 0.66mmol)を添加した。混合物を、Ar下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×100mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を5mLになるまで除去し、ヘキサン(100mL)を添加し、固形物を濾過により収集した。粗生成物の標題中間体24(500mg, 90％)を更に精製することなく次反応において使用した。
実施例46. N 2 -(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N 4 -(3-メトキシフェニル)-5-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XXIV)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(20mL)中の前述の中間体24(240mg, 0.96mmol)の溶液へ、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンゼンアミン(200mg, 0.96mmol)、Cs2CO3(1.3mg, 4.0mmol)、Pd2(dba)3(82mg, 0.09mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 156mg, 0.27mmol)を添加した。混合物を、Ar下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×50mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物XXIV(85mg, 20％)を得た。
Figure 0005814903
実施例47. 3-(2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-フェノール(化合物XXV)
Figure 0005814903
無水CH2Cl2(10mL)中の前述の化合物XXIV(50mg, 0.1mmol)の溶液へ、CH2Cl2(0.3mL, 0.3mmol)中の1.0M BBr3を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。飽和NaHCO3(20mL)を添加し、有機層を分離した。水性液を、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を、乾燥した(Na2SO4)。生成物を、HPLCにより精製し、標題化合物XXV(17mg, 35％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例48. 2-クロロ-5-メチル-N-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-4-アミン(中間体25)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(40mL)中の2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-アミン(232mg, 1.61mmol)の溶液へ、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(359mg, 1.78mmol)、Cs2CO3(2.1g, 6.4mmol)、Pd2(dba)3(146mg, 0.16mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 278mg, 0.48mmol)を添加した。混合物を、Ar下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×100mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を5mLまで除去し、ヘキサン(100mL)を添加し、固形物を濾過により収集した。粗生成物である標題中間体25を、更に精製することなく次反応に使用した。
実施例49. N 2 -(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-5-メチル-N 4 -(3-ニトロフェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XXVI)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(40mL)中の前述の中間体25の溶液へ、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンゼンアミン(367mg, 1.78mmol)、Cs2CO3(2.1g, 6.4mmol)、Pd2(dba)3(146mg, 0.16mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 218mg, 0.48mmol)を添加した。この混合物を、Ar下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×50mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物XXVI(51mg, 7％)を得た。
Figure 0005814903
実施例50. 4-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-クロロベンゾニトリル(中間体26)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(20mL)中の2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-アミン (144mg, 1.0mmol)の溶液へ、4-ブロモ-2-クロロベンゾニトリル(217mg, 1.0mmol)、Cs2CO3(1.3g, 4.0mmol)、Pd2(dba)3(91mg, 0.1mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 173mg, 0.3mmol)を添加した。混合物を、Ar下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×100mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を5mLになるまで除去し、ヘキサン(100mL)を添加し、固形物を濾過により収集した。粗生成物である標題中間体26を、更に精製することなく次反応で使用した。
実施例51. 4-(2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-クロロベンゾニトリル(化合物XXVII)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(20mL)中の前述の中間体26(140mg, 0.5mmol)の溶液へ、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンゼンアミン(113mg, 0.55mmol)、Cs2CO3(660mg, 2.0mmol)、Pd2(dba)3(46mg, 0.05mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 87mg, 0.15mmol)を添加した。混合物をAr下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×50mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物XXVII(11.5mg, 5％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例52. N 2 -(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-5-メチル-N 4 -p-トリルピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XXVIII)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(20mL)中の前述の中間体11(50mg, 0.16mmol)の溶液へ、1-ブロモ-4-メチルベンゼン(28mg, 0.16mmol)、Cs2CO3(210mg, 0.64mmol)、Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 18mg, 0.03mmol)を添加した。混合物を、Ar下で4時間還流加熱した。固形物を濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物XXVIII(15.7mg, 6％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例53. N 2 -(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N 4 -(4-クロロ-3-メチルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XXIX)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(20mL)中の前述の中間体11(80mg, 0.25mmol)の溶液へ、4-ブロモ-1-クロロ-2-メチルベンゼン(63mg, 0.30mmol)、Cs2CO3(326mg, 1.0mmol)、Pd2(dba)3(18mg, 0.02mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 36mg, 0.06mmol)を添加した。混合物をAr下で4時間還流加熱した。固形物を濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物XXIX(17.5mg, 15％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例54. N-[4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4-ベンジル-5-メチルピリミジン-2-アミン(化合物XXX)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(20mL)中の4-ベンジル-2-クロロピリミジン(286mg, 1.4mmol)の溶液へ、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンゼンアミン(288mg, 1.4mmol)、Cs2CO3(1.82g, 5.6mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 173mg, 0.3mmol)を添加した。混合物を、Ar下で4時間還流加熱した。固形物を濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物XXX(42mg, 10％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例55. 4-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2-アミン(化合物XXXI)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(20mL)の前述の中間体11(460mg, 1.46mmol)の溶液へ、4-ブロモ-1H-インドール(288mg, 1.46mmol)、Cs2CO3(1.95g, 6.0mmol)、Pd2(dba)3(128mg, 0.14mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 243mg, 0.42mmol)を添加した。混合物を、Ar下で一晩還流加熱した。固形物を濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物XXXI(66mg, 10％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例56. 2-クロロ-5-メチル-N-(ナフタレン-1-イル)ピリミジン-4-アミン(中間体27)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(40mL)中の2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-アミン(144mg, 1.0mmol)の溶液へ、1-ブロモナフタレン(227mg, 1.1mmol)、Cs2CO3(1.3g, 4.0mmol)、Pd2(dba)3(91mg, 0.1mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 183mg, 0.3mmol)を得た。混合物をAr下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×100mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を5mLまで除去し、ヘキサン(100mL)を添加し、固形物を濾過により収集した。粗生成物である標題中間体27を、更に精製することなく、次反応に使用した。
実施例57. N-[4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-5-メチル-4-(ナフタレン-1-イル)ピリミジン-2-アミン(化合物XXXII)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(20mL)中の前述の中間体27(235mg, 0.87mmol)の溶液へ、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンゼンアミン(183mg, 0.87mmol)、Cs2CO3(1.3g, 4.0mmol)、Pd2(dba)3(46mg, 0.05mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 87mg, 0.15mmol)を添加した。混合物をAr下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×50mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物XXXII(89mg, 21％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例58. 1-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)イソキノリン(中間体28)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(40mL)中の2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-アミン(144mg, 1.0mmol)の溶液へ、1-クロロイソキノリン(164mg, 1.0mmol)、Cs2CO3(1.3g, 4.0mmol)、Pd2(dba)3(91mg, 0.1mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 183mg, 0.3mmol)を添加した。混合物をAr下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×100mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を5mLになるまで除去し、ヘキサン(100mL)を添加し、固形物を濾過により収集した。粗生成物である標題中間体28を、更に精製することなく、次反応に使用した。
実施例59. N-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4-(イソキノリン-1-イル)-5-メチルピリミジン-2-アミン(化合物XXXIII)
Figure 0005814903
1,4-ジオキサン(20mL)中の前述の中間体28(90mg, 0.33mmol)の溶液へ、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンゼンアミン(76mg, 0.37mmol)、Cs2CO3(391mg, 1.2mmol)、Pd2(dba)3(28mg, 0.03mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチキサンテン(キサントホス, 52mg, 0.09mmol)を添加した。混合物を、Ar下で4時間還流加熱した。固形物を濾過し、濾液をブライン(1×50mL)で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物XXXIII(21mg, 15％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例60. N 2 -(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N 4 -(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XXXIV)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(143mg, 1.0mmol)、1-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(225mg, 1.0mmol)、Pd2(dba)3(9.0mg, 0.01mmol)、キサントホス(12mg, 0.02mmol)および炭酸セシウム(650mg, 2.0mmol)の混合物を、ジオキサン(15mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で15時間還流加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、DCM(30mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、HPLCを用い精製し、N4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミンを帯黄白色固形物(192mg, 67％)として得た。MS (ESI+): m/z 288 (M+H)+。N4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(28.7mg, 0.1mmol)および4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンゼンアミン(22mg, 0.12mmol)の混合物を、酢酸(5mL)に溶解し、マイクロ波で150℃で10分間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で酢酸を除去した。残渣を、HPLCにより精製し、標題化合物XXXIVを茶色固形物(16mg, 35％)として得た。
Figure 0005814903
実施例61. 2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メチルピリミジン-4-アミン(中間体29)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-アミン(159μL, 1.2mmol)、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(150mg, 1.0mmol)、カリウムtert-ブトキシド(224mg, 2.0mmol)、キサントホス(120mg, 0.2mmol)、および酢酸パラジウム(26mg, 0.1mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。混合物を室温へ冷却した後、固形物を濾過し、DCMを用いてすすぎ、この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンからEtOAc)でにより精製し、標題中間体29(128.7mg, 43％)を白色固形物として得た。MS (ESI+): m/z 288 (M+H)+。
実施例62. N 2 -(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N 4 -(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XXXV)
Figure 0005814903
前述の中間体29(128mg, 0.5mmol)および中間体6(212mg, 1.0mmol)の混合物を、酢酸(5mL)中に懸濁し、75℃で18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(50mL)により塩基性とし、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、粗生成物をC18上の逆相フラッシュクロマトグラフィー(水からCH3CN, 0.1％TFA)により精製した。水性画分を、飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機物を真空中で濃縮し、残渣をDCMに溶かした。ジオキサン中のHClを、エーテルと共に添加し、得られた固形物を濾過し、標題化合物XXXVの塩酸塩(166mg, 70％)を灰色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例63. ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-アミン(中間体30)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(1.4g, 9.7mmol)、4-ブロモ-ベンゾ[1,3]ジオキソール(2.0g, 10mmol)、Pd2(dba)3(0.80g, 0.87mmol)、キサントホス(1.0g, 1.7mmol)および炭酸セシウム(6.3g, 19mmol)の混合物を、ジオキサン(40mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で5時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(30mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから50％EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.0g, 39％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例64. N 4 -ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-5-メチル-N 4 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XXXVI)
Figure 0005814903
酢酸(15mL)中の中間体30(0.25g, 0.95mmol)および4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン(0.40g, 1.9mmol)の混合物を、100℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)に溶かし、10％NaOH溶液でpH〜7に中和した。得られた溶液をEtOAc(2×30mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCMから20％MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(0.14g, 34％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例65. N 4 -ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-5-メチル-N 2 -[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XXXVII)
Figure 0005814903
酢酸(3mL)中の中間体30(0.10g, 0.38mmol)および4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン(0.12g, 0.51mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で150℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、混合物を濃縮した。残渣を水(20mL)に溶かし、混合物を10％NaOH溶液で固形物が沈殿するまで中和した。固形物を濾過し、その後シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCMから15％MeOH/DCM)により精製し、標題化合物(22mg, 14％)を明赤色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例66. (4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-アミン(中間体31)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.50g, 3.5mmol)、4-ブロモ-1-クロロ-2-メトキシ-ベンゼン(0.65mL, 4.8mmol)、Pd2(dba)3(0.17g, 0.19mmol)、キサントホス(0.22g, 0.38mmol)、および炭酸セシウム(2.3g, 7.1mmol)の混合物を、ジオキサン(20mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で5時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(30mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから40％EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(0.55g, 55％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例67. N 4 -(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -(4-ピラゾール-1-イルメチル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XXXVIII)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体31(0.20g, 0.70mmol)、4-ピラゾール-1-イルメチル-フェニルアミン(0.14g, 0.81mmol)、Pd2(dba)3(40mg, 0.044mmol)、キサントホス(50mg, 0.086mmol)、および炭酸セシウム(0.50g, 1.5mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。これらの画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(40mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固形物を最小量のEtOAcに溶解し、固形物が沈殿するまでヘキサンを添加した。濾過後、標題化合物が、帯黄白色固形物(0.13g, 44％)として得られた。
Figure 0005814903
実施例68. 5-メチル-N 2 -[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(中間体32)
Figure 0005814903
酢酸(15mL)中の2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(1.0g, 6.9mmol)および4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン(1.5mL, 7.8mmol)の混合物を、100℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)に溶かし、混合物を、固形物が沈殿するまで、10％NaOH溶液で中和した。濾過および水で洗浄した後、標題化合物を灰色固形物(1.3g, 63％)として得た。
Figure 0005814903
実施例69. N 4 -(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XXXIX)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 8mL)中の中間体32(0.30g, 1.0mmol)、4-ブロモ-1-クロロ-2-メトキシ-ベンゼン(0.20mL, 1.5mmol)、Pd2(dba)3(50mg, 0.055mmol)、キサントホス(65mg, 0.11mmol)、および炭酸セシウム(0.70g, 2.1mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。これらの画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(40mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、EtOAc/ヘキサン(1/5, 30mL)の混合液中で摩砕した。濾過後、標題化合物を帯黄白色固形物(0.20g, 46％)として得た。
Figure 0005814903
実施例70. N 4 -(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XL)
Figure 0005814903
酢酸(3mL)中の中間体31(0.10g, 0.35mmol)および4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン(80mg, 0.45mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、混合物を濃縮した。残渣を水(20mL)に溶かし、混合物を、固形物が沈殿するまで、10％NaOH溶液で中和した。固形物を濾過し、その後シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCMから10％MeOH/DCM)により精製し、標題化合物(55mg, 37％)を明茶色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例71. N 4 -(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XLI)
Figure 0005814903
酢酸(3mL)中の中間体31(90mg, 0.32mmol)および4-ピラゾール-1-イル-フェニルアミン(70mg, 0.44mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、混合物を濃縮した。残渣を水(20mL)に溶かし、混合物を、固形物が沈殿するまで、10％NaOH溶液で中和した。固形物を濾過し、その後HPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、濃縮し、標題化合物(TFA塩40mg, 24％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例72. N 4 -(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(XLII)
Figure 0005814903
酢酸(3mL)中の中間体31(0.11g, 0.39mmol)および4-ピペリジン-1-イル-フェニルアミン(90mg, 0.51mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、混合物を濃縮した。残渣を水(20mL)に溶かし、混合物を、固形物が沈殿するまで、10％NaOH溶液で中和した。固形物を濾過し、その後シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから70％EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(10mg, 6％)を明茶色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例73. N 4 -(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(XLIII)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体31(50mg, 0.18mmol)、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルアミン(50mg, 0.24mmol)、Pd2(dba)3(10mg, 0.011mmol)、キサントホス(13mg, 0.022mmol)、および炭酸セシウム(0.12g, 0.37mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCMから10％MeOH/DCM)により精製し、標題化合物(35mg, 44％)を帯黄白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例74. N 4 -(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -(4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XLIV)
Figure 0005814903
酢酸(4mL)中の中間体31(0.20g, 0.70mmol)および4-(4-アミノ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.22g, 0.79mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で150℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、混合物を濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(40mL)へ注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固形物を最小量のEtOAcに溶解し、ヘキサンを、固形物が沈殿するまで、添加した。濾過後、標題化合物を帯黄白色固形物(0.10g, 33％)として得た。
Figure 0005814903
実施例75. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物XLV)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 8mL)中の中間体32(0.30g, 1.0mmol)、3-ブロモ-N-tert-ブチル-ベンゼンスルホンアミド(0.35g, 1.2mmol)、Pd2(dba)3(60mg, 0.066mmol)、キサントホス(70mg, 0.12mmol)、および炭酸セシウム(0.70g, 2.1mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。これらの画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(40mL)に注いだ、一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサンの混合液(1/7, 40mL)で摩砕した。濾過後、標題化合物を帯黄白色固形物(0.30g, 59％)として得た。
Figure 0005814903
実施例76. N-tert-ブチル-3-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド(中間体33)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.4g, 2.8mmol)、3-ブロモ-N-tert-ブチル-ベンゼンスルホンアミド(1.0g, 3.4mmol)、Pd2(dba)3(0.17g, 0.19mmol)、キサントホス(0.2g, 3.5mmol)、および炭酸セシウム(2.0g, 6.1mmol)の混合物を、ジオキサン(25mL)に懸濁し、アルゴン大気下で3時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(30mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、ヘキサンを、固形物が沈殿するまで、添加した。濾過後、標題化合物(1.2g, 98％)を明茶色固形物として得た。これを、精製することなく、次工程で使用した。MS (ES+): m/z 355 (M+H)+。
実施例77. N-tert-ブチル-3-[5-メチル-2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物XLVI)
Figure 0005814903
中間体33(0.50g, 1.4mmol)、4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミン(0.35g, 1.8mmol)、Pd2(dba)3(0.10g, 0.11mmol)、キサントホス(0.12g, 0.21mmol)、および炭酸セシウム(1.0g, 3.1mmol)の混合物を、ジオキサン(25mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で3時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(30mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、HPLCにより精製し、収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(50mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×50mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固形物を最小量のEtOAcに溶解し、ヘキサンを、固形物が沈殿するまで、添加した。濾過後、標題化合物を帯黄白色固形物(0.23g, 31％)として得た。
Figure 0005814903
実施例78. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(4-オキシ-モルホリン-4-イルメチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物XLVII)
Figure 0005814903
クロロホルム(30mL)中の前述の化合物XLVI(30mg, 0.06mmol)および3-クロロ過安息香酸(77％, 14mg, 0.06mmol)の溶液を、室温で1時間攪拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、得られた混合物を、溶離液として20％CH3OH/CHCl3を使用し、シリカゲルにより精製し、標題化合物を帯黄白色固形物(15mg, 48％)として得た。
Figure 0005814903
実施例79. N-tert-ブチル-3-[5-メチル-2-(4-ピラゾール-1-イル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物XLVIII)
Figure 0005814903
酢酸(3mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)および4-ピラゾール-1-イル-フェニルアミン(50mg, 0.31mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で130℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、この混合物を濃縮した。残渣を水(20mL)に溶かし、固形物が沈殿するまで、10％NaOH溶液で中和した。茶色固形物を濾過し、その後HPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固形物を最小量のEtOAcに溶解し、ヘキサンを、固形物が沈殿するまで、添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(15mg, 11％)として得た。
Figure 0005814903
実施例80. N-tert-ブチル-3-[5-メチル-2-(6-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物XLIX)
Figure 0005814903
酢酸(3mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)および4-(5-アミノ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(90mg, 0.32mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で130℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、混合物を濃縮した。残渣をDCM(5mL)に溶解し、30％TFA/DCM(6mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固形物を最小量のEtOAcに溶解し、ヘキサンを、固形物が沈殿するまで、添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(10mg, 7％)として得た。
Figure 0005814903
実施例81. N-tert-ブチル-3-[5-メチル-2-(4-ピラゾール-1-イルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物L)
Figure 0005814903
酢酸(3mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)および4-ピラゾール-1-イルメチルフェニルアミン(50mg, 0.29mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で130℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、混合物を濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固形物を最小量のEtOAcに溶解し、ヘキサンを、固形物が沈殿するまで、添加した。濾過後、標題化合物を、白色固形物(12mg, 9％)として得た。
Figure 0005814903
実施例82. 5-メチル-N 2 -[3-(ピペリジン-1-スルホニル)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(中間体34)
Figure 0005814903
酢酸(4mL)中の2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.25g, 1.74mmol)および3-(ピペリジン-1-スルホニル)-フェニルアミン(0.50g, 2.1mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で130℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、混合物を濃縮した。残渣を水(20mL)に溶かし、10％NaOH溶液でpHを〜9に調節した。得られた溶液を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、有機層を分離した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物(〜0.6g)を精製せずに次工程で使用した。MS (ES+): m/z 348 (M+H)+。
実施例83. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[3-(ピペリジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド(化合物LI)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体34(0.10g, 0.29mmol)、3-ブロモ-N-tert-ブチル-ベンゼンスルホンアミド(84mg, 0.29mmol)、Pd2(dba)3(15mg, 0.016mmol)、キサントホス(20mg, 0.035mmol)、および炭酸セシウム(0.18g, 0.55mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。これらの画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を最小量のEtOAcに溶解し、ヘキサンを、固形物が沈殿するまで、添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(20mg, 12％)として得た。
Figure 0005814903
実施例84. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物LII)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルアミン(65mg, 0.32mmol)、Pd2(dba)3(20mg, 0.022mmol)、キサントホス(25mg, 0.043mmol)、および炭酸セシウム(0.18g, 0.55mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で170℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。これらの画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を最小量のEtOAcに溶解し、ヘキサンを、固形物が沈殿するまで、添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(53mg, 36％)として得た。
Figure 0005814903
実施例85. N-tert-ブチル-3-[5-メチル-2-(4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物LIII)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、4-(4-アミノ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.1g, 0.29mml)、Pd2(dba)3(20mg, 0.022mmol)、キサントホス(25mg, 0.043mmol)、および炭酸セシウム(0.18g, 0.55mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で170℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物をDCMで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をDCM(5mL)に溶解し、50％TFA/DCM(6mL)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固形物を最小量のEtOAcに溶解し、ヘキサンを、固形物が沈殿するまで、添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(42mg, 26％)として得た。
Figure 0005814903
実施例86. 3-{2-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-tert-ブチル-ベンゼンスルホンアミド(化合物LIV)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、1-[4-(4-アミノ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン(0.1g, 0.35mmol)、Pd2(dba)3(15mg, 0.016mmol)、キサントホス(20mg, 0.035mmol)、および炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物をDCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCで精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固形物を最小量のEtOAcに溶解し、ヘキサンを、固形物が沈殿するまで、添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(64mg, 38％)として得た。
Figure 0005814903
実施例87. 5-メチル-N 2 -[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(中間体35)
Figure 0005814903
酢酸(4mL)中の2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.25g, 1.74mmol)および3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミン(0.50g, 2.0mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で130℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、混合物を濃縮した。残渣を水(20mL)に溶かし、10％NaOH溶液でpHを〜9に調節した。得られた溶液を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、有機層を分離した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物(〜0.42g)を精製することなく次工程で使用した。MS (ES+): m/z 363 (M+H)+。
実施例88. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物LV)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体35(0.10g, 0.28mmol)、3-ブロモ-N-tert-ブチル-ベンゼンスルホンアミド(80mg, 0.27mmol)、Pd2(dba)3(15mg, 0.016mmol)、キサントホス(20mg, 0.035mmol)、および炭酸セシウム(0.18g, 0.55mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。これらの画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を最小量のEtOAcで抽出し、ヘキサンを、固形物が沈殿するまで、添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(10mg, 6％)として得た。
Figure 0005814903
実施例89. N-tert-ブチル-3-[5-メチル-2-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物LVI)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、4-(4-アミノ-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.1g, 0.34mmol)、Pd2(dba)3(15mg, 0.016mmol)、キサントホス(20mg, 0.035mmol)、および炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で170℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物をDCMで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をDCM(6mL)に溶解し、TFA(3mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、残渣をHPLCで精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)中に注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固形物を、ヘキサン/EtOAc(10/1, 55mL)中で摩砕した。濾過後、標題化合物を白色固形物(32mg, 22％)として得た。
Figure 0005814903
実施例90. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物LVII)
Figure 0005814903
酢酸(3mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)および4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン(0.10g, 0.49mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で150℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、混合物を濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固形物を最小量のEtOAcに溶解し、ヘキサンを、固形物が沈殿するまで、添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(40mg, 27％)として得た。
Figure 0005814903
実施例91. 3-{5-メチル-2-(4-[4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物LVIII)
Figure 0005814903
ジオキサン(3mL)中の中間体32(0.10g, 0.33mmol)、3-ブロモ-ベンゼンスルホンアミド(0.10g, 0.42mmol)、Pd2(dba)3(20mg, 0.022mmol)、キサントホス(25mg, 0.043mmol)、および炭酸セシウム(0.25g, 0.77mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCで精製した。これらの画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物を灰色固形物(10mg, 7％)として得た。
Figure 0005814903
実施例92. N-メチル-3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物LIX)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体32(0.10g, 0.33mmol)、3-ブロモ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド(0.11g, 0.44mmol)、Pd2(dba)3(20mg, 0.022mmol)、キサントホス(25mg, 0.043mmol)、および炭酸セシウム(0.25g, 0.77mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。これらの画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をDCM/Et2Oの混合液(1/5, 30mL)中で摩砕した。濾過後、標題化合物を明茶色固形物(65mg, 42％)として得た。
Figure 0005814903
実施例93. N,N-ジメチル-3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物LX)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体32(0.13g, 0.43mmol)、3-ブロモ-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド(0.14g, 0.53mmol)、Pd2(dba)3(25mg, 0.027mmol)、キサントホス(30mg, 0.052mmol)、および炭酸セシウム(0.33g, 1.0mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。これらの画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサンの混合液(1/5, 30mL)中で摩砕した。濾過後、標題化合物を帯黄白色固形物(60mg, 29％)として得た。
Figure 0005814903
実施例94. N-イソプロピル-3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物LXI)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体32(0.10g, 0.33mmol)、3-ブロモ-N-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミド(0.11g, 0.39mmol)、Pd2(dba)3(20mg, 0.022mmol)、キサントホス(25mg, 0.043mmol)、および炭酸セシウム(0.25g, 0.77mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。これらの画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサン(1/10, 33mL)混合液中で摩砕した。濾過後、標題化合物を帯黄白色固形物(47mg, 29％)として得た。
Figure 0005814903
実施例95. N 4 -(3-メタンスルホニル-4-メチル-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXII)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体32(0.10g, 0.33mmol)、4-ブロモ-2-メタンスルホニル-1-メチル-ベンゼン(0.10g, 0.40mmol)、Pd2(dba)3(20mg, 0.022mmol)、キサントホス(25mg, 0.043mmol)、および炭酸セシウム(0.25g, 0.77mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。これらの画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサンの混合液(1/5, 30mL)中で摩砕した。濾過後、標題化合物を明茶色固形物(41mg, 27％)として得た。
Figure 0005814903
実施例96. N-シクロヘキシル-3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物LXIII)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体32(0.10g, 0.33mmol)、3-ブロモ-N-シクロヘキシル-ベンゼンスルホンアミド(0.13g, 0.41mmol)、Pd2(dba)3(20mg, 0.022mmol)、キサントホス(25mg, 0.043mmol)、および炭酸セシウム(0.25g, 0.77mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。これらの画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、EtOAc/ヘキサン(1/10, 33mL)の混合液中で摩砕した。濾過後、標題化合物を帯黄白色固形物(45mg, 25％)として得た。
Figure 0005814903
実施例97. N,N-ジエチル-3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物LXIV)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体32(0.10g, 0.33mmol)、3-ブロモ-N,N-ジエチル-ベンゼンスルホンアミド(0.12g, 0.41mmol)、Pd2(dba)3(20mg, 0.022mmol)、キサントホス(25mg, 0.043mmol)、および炭酸セシウム(0.25g, 0.77mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。これらの画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサンの混合液(1/10, 33mL)中で摩砕した。濾過後、標題化合物を帯黄白色固形物(45mg, 27％)として得た。
Figure 0005814903
実施例98. 5-メチル-N 2 -[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-N 4 -[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXV)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体32(0.10g, 0.33mmol)、4-(3-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-モルホリン(0.12g, 0.39mmol)、Pd2(dba)3(20mg, 0.022mmol)、キサントホス(25mg, 0.043mmol)、および炭酸セシウム(0.25g, 0.77mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。これらの画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサンの混合液(1/10, 33mL)中で摩砕した。濾過後、標題化合物を明赤色固形物(90mg, 52％)として得た。
Figure 0005814903
実施例99. 3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-安息香酸エチルエステル(中間体36)
Figure 0005814903
ジオキサン(3mL)中の中間体32(0.10g, 0.33mmol)、3-ブロモ-安息香酸エチルエステル(0.07mL, 0.44mmol)、Pd2(dba)3(20mg, 0.022mmol)、キサントホス(25mg, 0.043mmol)および炭酸セシウム(0.25g, 0.77mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCMから10％MeOH/DCM)により精製し、標題化合物(0.10g, 68％)を得た。MS (ES+): m/z 447 (M+H)+。
実施例100. 3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンズアミド(化合物LXVI)
Figure 0005814903
濃NH4OH中の中間体36(0.10g, 0.22mmol)の混合物を、反応チューブ中に密封し、50℃で3日間加熱した。混合物を水(15mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサン混合液(1/10, 33mL)中で摩砕した。濾過後、標題化合物を、白色固形物(10mg, 11％)として得た。
Figure 0005814903
実施例101. 2-メチル-3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-安息香酸エチルエステル(化合物LXVII)
Figure 0005814903
ジオキサン(3mL)中の中間体32(0.10g, 0.33mmol)、3-ブロモ-2-メチル-安息香酸エチルエステル(0.10mL, 0.41mmol)、Pd2(dba)3(20mg, 0.022mmol)、キサントホス(25mg, 0.043mmol)および炭酸セシウム(0.25g, 0.77mmol)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCMからDCM中30％MeOHおよび1％TEA)により精製し、標題化合物(0.14g, 92％)を明茶色油状物として得た。
Figure 0005814903
実施例102. 2-メチル-3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンズアミド(化合物LXVIII)
Figure 0005814903
DMF(5mL)中の前述の化合物LXVII(0.10g, 0.22mmol)およびホルムアミド(0.05mL, 1.3mmol)の混合物へ、100℃で、NaOMe(0.10g, 0.46mmol)をアルゴン大気下で添加した。この混合物を同じ温度で2時間攪拌し、その後室温で更に15時間攪拌した。混合物を水(15mL)へ注ぎ、EtOAc(2×15mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサンの混合液(1/5, 30mL)中で摩砕した。濾過後、標題化合物を白色固形物(20mg, 21％)として得た。
Figure 0005814903
実施例103. (2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン(中間体37)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(6/1, 7mL)中の2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.30g, 2.1mmol)、4-ブロモ-1-クロロ-2-トリフルオロメチル-ベンゼン(0.40mL, 2.7mmol)、Pd2(dba)3(0.10g, 0.11mmol)、キサントホス(0.13g, 0.22mmol)および炭酸セシウム(1.5g, 4.6mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから50％EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(0.65g, 96％)を白色固形物として得た。MS (ES+): m/z 322 (M+H)+。
実施例104. N 4 -(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXIX)
Figure 0005814903
酢酸(3mL)中の中間体37(0.10g, 0.31mmol)および4-(4-アミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.12g, 0.41mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で150℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、混合物を濃縮した。残渣を水(20mL)に溶かし、固形物が沈殿するまで、10％NaOH溶液で中和した。得られた固形物を濾過し、HPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物を白色固形物(30mg, 20％)として得た。
Figure 0005814903
実施例105. 5-メチル-N 2 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(中間体38)
Figure 0005814903
酢酸(8mL)中の2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.50g, 3.5mmol)および4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン(1.1g, 5.3mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で150℃で15分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、混合物を濃縮した。残渣を水(30mL)に溶かし、pH〜10まで10％NaOH溶液で中和した。得られた水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物を灰色固形物(0.80g, 73％)として得た。これを精製することなく、次工程で使用した。MS (ES+): m/z 314 (M+H)+。
実施例106. 3-{5-メチル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物LXX)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体38(0.10g, 0.32mmol)、3-ブロモ-ベンゼンスルホンアミド(0.10g, 0.42mmol)、Pd2(dba)3(20mg, 0.022mmol)、キサントホス(25mg, 0.043mmol)および炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で170℃で25分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過し、濾過した固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、固形物をEtOAc/ヘキサンの混合液(1/10, 33mL)中で摩砕した。濾過後、標題化合物を白色固形物(11mg, 7％)として得た。
Figure 0005814903
実施例107. 5-メチル-N 2 -(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(中間体39)
Figure 0005814903
酢酸(15mL)中の2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.40g, 2.8mmol)および4-モルホリン-4-イルメチルフェニルアミン(0.60g, 3.1mmol)の混合物を、70℃で17時間加熱した。室温へ冷却後、混合物を濃縮した。残渣を水(30mL)に溶かし、pH〜10まで10％NaOH溶液で中和した。得られた水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物を茶色シロップ(0.70g, 83％)として得た。これを精製することなく次工程で使用した。MS (ES+): m/z 300 (M+H)+。
実施例108 N 4 -(1H-インドール-4-イル)-5-メチル-N 2 -(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXXI)
Figure 0005814903
中間体39(0.40g, 1.3mmol)、4-ブロモ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール(0.50g, 1.4mmol)、Pd2(dba)3(0.10g, 0.11mmol)、キサントホス(0.12g, 0.21mmol)および炭酸セシウム(0.90g, 2.8mmol)の混合物を、ジオキサン(20mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で4時間還流加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、DCM(30mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンからEtOAc)で精製し、TIPS保護された前駆体を黄色油状物として得た。
前述のTHF(5mL)中のTIPS保護された前駆体(50mg, 0.088mmol)に、TBAF(0.5mL, THF中1M)を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、その後水(20mL)に注いだ。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した(corrected)画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、固形物を最小量のEtOAcに溶解し、その後固形物が沈殿するまで、ヘキサンを添加した。濾過後、標題化合物を、明茶色固形物(6mg, 全体の収率1％)として得た。
Figure 0005814903
実施例109. 4-[4-(4-アミノ-5-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体40)
Figure 0005814903
酢酸(20mL)中の2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.35g, 2.4mmol)および4-(4-アミノ-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.80g, 2.8mmol)の混合物を、70℃で1日加熱した。室温へ冷却後、混合物を濃縮した。残渣を水(30mL)に溶かし、pH〜10まで10％NaOH溶液で中和した。得られた水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物を精製することなく次工程で使用した。MS (ES+): m/z 399 (M+H)+。
実施例110. N 4 -(1H-インドール-4-イル)-5-メチル-N 2 -(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXXII)
Figure 0005814903
中間体40(0.78g, 2.0mmol)、4-ブロモ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール(0.70g, 2.0mmol)、Pd2(dba)3(0.15g, 0.16mmol)、キサントホス(0.19g, 0.32mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4.0mmol)の混合物を、ジオキサン(20mL)中で懸濁し、アルゴン大気下で4.5時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過した固形物をDCM(30mL)で した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから30％EtOAc/ヘキサン)で精製し、TIPS保護された前駆体を得た。
前述のDCM(8mL)中のTIPS保護された前駆体(0.10g, 0.15mmol)に、TFA(2mL)を添加した。この混合物を室温で2時間攪拌し、その後濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、固形物をEtOAc/ヘキサン混合液(1/5, 30mL)中で摩砕した。濾過後、標題化合物を白色固形物(25mg, 全体の収率3％)として得た。
Figure 0005814903
実施例111. 5-メチル-N 4 -(7-メチル-1H-インドール-4-イル)-N 2 -(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXXIII)
Figure 0005814903
中間体32(674mg, 2.25mmol)、4-ブロモ-7-メチル-1H-インドール(522mg, 2.48mmol)、Pd2(dba)3(182mg, 0.2mmol)、キサントホス(360mg, 0.6mmol)および炭酸セシウム(2.6g, 8mmol)の混合物を、ジオキサン(50mL)に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩136mg, 13％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例112. N 4 -(7-クロロ-1H-インドール-4-イル)-5-メチル-N 2 -(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXXIV)
Figure 0005814903
中間体32(298mg, 1.0mmol)、4-ブロモ-7-クロロ-1H-インドール(231mg, 1.04mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、キサントホス(180mg, 0.3mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4mmol)の混合物を、ジオキサン(50mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩251mg, 51％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例113. N 2 -(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-5-メチル-N 4 -(7-メチル-1H-インドール-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXXV)
Figure 0005814903
中間体38(410mg, 1.3mmol)、4-ブロモ-7-メチル-1H-インドール(275mg, 1.3mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、キサントホス(180mg, 0.3mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4mmol)の混合物を、ジオキサン(50mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩92mg, 15％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例114. N 2 -(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-5-メチル-N 4 -(7-クロロ-1H-インドール-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXXVI)
Figure 0005814903
中間体38(270mg, 0.86mmol)、4-ブロモ-7-クロロ-1H-インドール(198mg, 0.86mmol)、Pd2(dba)3(72mg, 0.08mmol)、キサントホス(140mg, 0.24mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4mmol)の混合物を、ジオキサン(50mL)中で懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩33mg, 8％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例115. N 2 -(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-5-メチル-N 4 -(7-フルオロ-1H-インドール-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXXVII)
Figure 0005814903
中間体38(413mg, 1.3mmol)、4-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール(310mg, 1.45mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、キサントホス(180mg, 0.3mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4mmol)の混合物を、ジオキサン(50mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩10mg, 1.5％)を茶色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例116, N 4 -(3-tert-ブチルフェニル)-5-メチル-N 2 -(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXXVIII)
Figure 0005814903
中間体32(298mg, 1.0mmol)、1-tert-ブチル-3-ブロモベンゼン(256mg, 1.2mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、キサントホス(180mg, 0.3mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4mmol)の混合物を、ジオキサン(50mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩27mg, 6％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例117. N-(3-tert-ブチルフェニル)-2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-アミン(中間体41)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-アミン(670mg, 4.7mmol)、1-tert-ブチル-3-ブロモベンゼン(1.5g, 7mmol)、Pd2(dba)3(366mg, 0.4mmol)、キサントホス(695mg, 1.2mmol)および炭酸セシウム(6.2g, 19mmol)の混合物を、ジオキサン(150mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)中に溶解し、ヘキサン(100mL)を添加した。固形物を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、粗標題化合物(1.2g, 99％)を黄色固形物として得た。
実施例118. N 4 -(3-tert-ブチルフェニル)-5-メチル-N 2 -(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXXIX)
Figure 0005814903
中間体41(740mg, 2.68mmol)およびtert-ブチル 4-(4-アミノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(500mg, 1.71mmol)の混合物を、酢酸(10mL)中に懸濁し、100℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)に溶かし、pH〜7に中和した。得られた溶液をEtOAc(30mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩276mg, 35％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例119. tert-ブチル-4-(4-(4-アミノ-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(中間体42)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-アミン(540mg, 3.7mmol)、tert-ブチル 4-(4-アミノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.1g, 3.7mmol)の混合物を、酢酸(20mL)中に懸濁し、70℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)に溶かし、pH〜7に中和した。得られた溶液をEtOAc(30mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、標題化合物(1.4g, 95％)を黄色固形物として得た。
実施例120. N 4 -(1H-インダゾール-4-イル)-5-メチル-N 2 -(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXXX)
Figure 0005814903
中間体42(480mg, 1.2mmol)、4-ブロモ-1H-インダゾール(236mg, 1.2mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、キサントホス(180mg, 0.3mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4mmol)の混合物を、ジオキサン(50mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩4mg, 1.2％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例121. 4-{3-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体43)
Figure 0005814903
中間体31(0.092g, 0.33mmol)、4-(3-アミノ-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.11g, 0.39mmol)、Pd2(dba)3(0.03g, 0.033mmol)、キサントホス(0.038g, 0.065mmol)および炭酸セシウム(0.32g, 0.98mmol)の混合物を、ジオキサン(5mL)中に懸濁し、マイクロ波で160℃で15分間加熱した。反応 混合物を室温に冷却し、遠沈した。反応液をデカントし、有機相を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(0.075g, 43％)を茶色固形物として得た。
実施例122. N 4 -(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -(3-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXXXI)
Figure 0005814903
DCM(8mL)中の中間体43(0.075g, 0.14mmol)の溶液を、TFA(2mL)で処理した。2時間攪拌した後、溶媒を除去し、得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕し、白色の吸湿性の粉末(0.05g, 82％)を得た。
Figure 0005814903
実施例123. N 4 -(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXXXII)
Figure 0005814903
酢酸(15mL)中の中間体31(0.66g, 2.3mmol)および4-(4-アミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.88mg, 3.0mmol)の混合物を、マイクロ波で160℃で15分間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)に溶かし、混合物を固形物が沈殿するまで、10％NaOH溶液で中和した。濾過、それに続くカラムクロマトグラフィーは、標題化合物をベージュ色固形物(0.51g, 50％)として生じた。
Figure 0005814903
実施例124. 4-{3-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体44)
Figure 0005814903
酢酸(8mL)中の中間体31(0.13g, 0.46mmol)および4-(3-アミノ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(0.19mg, 0.68mmol)の混合物を、80℃で15時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)に溶かし、混合物を10％NaOH溶液で中和した。次にこれを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、油状の残渣に蒸発させた。カラムクロマトグラフィーは、標題化合物を白色固形物(0.12g, 48％)として生じた。
実施例125. N 4 -(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -(3-ピペラジン-1-イル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXXXIII)
Figure 0005814903
DCM(8mL)中の中間体44(0.11g, 0.21mmol)の溶液を、TFA(1mL)で処理した。3時間攪拌した後、溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、10％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、白色粉末に乾燥した。これをDCM(5mL)で希釈し、ジオキサン中の4M HCl(0.5mL)で処理した。直ちに溶媒を除去し、標題化合物のHCl塩を白色固形物(0.06g, 67％)として得た。
Figure 0005814903
実施例126. 2-[4-(3-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノール(中間体45)
Figure 0005814903
4-(3-ブロモ-フェニル)-ピペリジン(1.2g, 4.8mmol)および2-ブロモエタノール(0.72mL, 10mmol)を、DMF(20mL)で希釈し、炭酸カリウム(2.7g, 20mmol)で処理した。これらを周囲温度で18 攪拌し、その後水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、透明油状物(0.6g, 44％)とした。
実施例127. 2-[4-(3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノール(化合物LXXXIV)
Figure 0005814903
中間体32(0.11g, 0.38mmol)、中間体45(0.21g, 0.75mmol)、Pd2(dba)3(0.034g, 0.037mmol)、キサントホス(0.043g, 0.075mmol)および炭酸セシウム(0.37g, 1.1mmol)の混合物を、ジオキサン(10mL)中に懸濁し、マイクロ波で160℃で15分間処理した。反応混合物を室温に冷却し、遠沈した。反応液をデカントし、有機相を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(0.075g, 43％)を紫色固形物(0.02g, 11％)として得た。
Figure 0005814903
実施例128. 4-(3-ブロモ-ベンゼンスルホニルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体46)
Figure 0005814903
3-ブロモ-ベンゼンスルホニルクロリド(2.2g, 8.7mmol)および4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2g, 10mmol)を一緒にし、DCM(50mL)およびTEA(3.6mL, 26mmol)で希釈した。16時間後、反応液を分液漏斗へ注ぎ、水で洗浄した。次に有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、透明な油状物へと蒸発させ、これを静置して固化した(3.6g, 98％)。
実施例129. 4-(3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホニルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体47)
Figure 0005814903
中間体32(0.15g, 0.518mmol)、中間体46(0.28g, 0.67mmol)、Pd2(dba)3(0.024g, 0.026mmol)、キサントホス(0.03g, 0.052mmol)および炭酸セシウム(0.34g, 1mmol)の混合物を、ジオキサン(10mL)中に懸濁し、マイクロ波で160℃で15分間処理した。反応混合物を室温に冷却し、遠沈した。反応液を氷にデカントした。得られた沈殿を乾燥し、直接脱保護工程を実行した(0.2g)。
実施例130. 3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-ピペリジン-4-イル-ベンゼンスルホンアミド(化合物LXXXV)
Figure 0005814903
中間体47(0.2g, 0.32mmol)を、DCM(10mL)で希釈し、TFA(0.3mL)で処理した。3時間後、反応溶媒を除去し、得られた残渣をHPLCにより精製した(0.01g, 6％)。
Figure 0005814903
実施例131. N 4 -(4-(トリフルオロメチル)-3-メチルフェニル)-5-メチル-N 2 -(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン塩酸塩(化合物LXXXVI)
Figure 0005814903
ジオキサン(20mL)中の中間体32(0.12g, 0.40mmol)、1-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-2-メチルベンゼン(0.14g, 0.59mmol)、Pd2(dba)3(37mg, 0.04mmol)、キサントホス(47mg, 0.08mmol)および炭酸セシウム(0.39g, 1.20mmol)の懸濁液を、アルゴンで2分間脱気し、次に密封したチューブで一晩還流した。室温へ冷却後、溶媒を回転蒸発により除去し、得られた混合物をシリカゲルにより、溶離液として10％CH3OH/CHC13を使用し精製し、標題化合物を白色固形物として得た。この白色物質を、CHCl3(30mL)に溶解し、ジオキサン中の2M HClでpH1へと滴定した。溶媒を回転蒸発により除去し、固形物をアセトンから再結晶した(25mg, 13％)。
Figure 0005814903
実施例132. 5-メチル-N 2 -(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N 4 -(3-(メチルスルホニル)フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物LXXXVII)
Figure 0005814903
ジオキサン(50mL)中の中間体32(0.13g, 0.44mmol)、1-ブロモ-3-(メチルスルホニル)ベンゼン(0.24g, 1.0mmol)、Pd2(dba)3(40mg, 0.04mmol)、キサントホス(50mg, 0.08mmol)および炭酸セシウム(0.43g, 1.32mmol)の懸濁液を、アルゴンで2分間脱気し、次に一晩還流した。室温へ冷却後、溶媒を回転蒸発により除去し、得られた混合物をシリカゲルにより溶離液として30％CH3OH/CHC13を使用し精製し、標題化合物を淡黄色固形物(35mg, 15％)として得た。
Figure 0005814903
実施例133. 1-ブロモ-3-(プロピルスルホニル)ベンゼン(中間体48)
Figure 0005814903
ジオキサン(50mL)中の3-ブロモベンゼンチオール(0.50g, 2.6mmol)の溶液へ、1-ヨードプロパン(1.1g, 6.5mmol)および炭酸セシウム(2.2g, 6.8mmol)を添加し、全ての3-ブロモベンゼンチオールが反応するまで還流温度で攪拌した。 この反応を、飽和NaHCO3溶液(25mL)で停止し、混合物をCHCl3(60mL)で抽出した。CHCl3中の生成物を、全ての出発物質が反応するまで、mCPBA(2.9g, 13mmol)と共に還流した。有機層を2M NaOHで洗浄し、過剰なmCPBAを除去し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムにより、溶離液として1:1ヘキサン/CHCl3を使用し精製し、無色の油状物(0.30g, 2工程で43％)を得た。
Figure 0005814903
実施例134. 5-メチル-N 2 -(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N 4 -(3-(プロピルスルホニル)フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン塩酸塩(化合物LXXXVIII)
Figure 0005814903
ジオキサン(50mL)中の中間体32(0.25g, 0.84mmol)、中間体48(0.26g, 1mmol)、Pd2(dba)3(8mg, 0.01mmol)、キサントホス(16mg, 0.03mmol)および炭酸セシウム(0.82g, 2.52mmol)の懸濁液を、アルゴンで2分間脱気し、その後一晩還流した。室温へ冷却後、溶媒を回転蒸発により除去し、得られた混合物をシリカゲルにより溶離液として10％CH3OH/CHCl3を使用し精製し、標題化合物を白色固形物として得た。白色物質をCHCl3(30mL)に溶解し、ジオキサン中の2M HClでpH1まで滴定した。溶媒を回転蒸発により除去し、固形物をメタノール(65mg, 15％)から再結晶した。
Figure 0005814903
実施例135. 3-(モルホリノメチル)ベンゼンアミン(中間体49)
Figure 0005814903
塩化亜鉛(0.1g, 0.73mmol)を、メタノール(50mL)中の3-ニトロベンズアルデヒド(5.9g, 39.02mmol)、モルホリン(3.4g, 39.02mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.7g, 43mmol)の溶液へ室温で添加した。この溶液を1時間還流加熱した。冷却後、反応を水(2mL)で停止し、メタノールを回転蒸発により除去した。粗生成物を2M NaOH(50mL)に溶解し、CHCl3により抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。
メタノール(20OmL)中の前記粗生成物を、ラネーニッケルおよびヒドラジンにより室温で還元した。反応を、酢酸エチル中のTLCによりモニタリングした。全ての出発材料が反応した後、メタノールを回転蒸発により除去した。粗物質を、シリカゲルにより溶離液として酢酸エチルを使用し精製し、白色固形物(1.5g, 2工程で50％)を得た。
Figure 0005814903
実施例136 5-メチル-N 2 -(3-(モルホリノメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(中間体50)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-アミン(0.17g, 1.17mmol)および中間体49(0.25g, 1.30mmol)の混合物を、酢酸(10mL)中に懸濁し、100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)に溶かし、pH〜8へ中和した。得られた溶液をCHCl3(100mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムにより溶離液として10％CH3OH/EtOAcを使用し精製し、標題化合物を油状物(0.15g, 43％)として得た。
Figure 0005814903
実施例137. N-tert-ブチル-3-[5-メチル-2-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(化合物LXXXIX)
Figure 0005814903
ジオキサン(50mL)中の中間体50(1.0g, 3.42mmol)、3-ブロモ-N-tert-ブチル-ベンゼンスルホンアミド(1.28g, 4.28mmol)、Pd2(dba)3(30mg, 0.03mmol)、キサントホス(40mg, 0.07mmol)および炭酸セシウム(3.34g, 10.24mmol)の懸濁液を、アルゴンで2分間脱気し、その後一晩還流した。室温へ冷却後、溶媒を回転蒸発により除去し、得られた混合物をシリカゲルにより溶離液として10％CH3OH/CHCl3を用い精製し、標題化合物を白色固形物として得た。白色物質を、温ジオキサン(150mL)に溶解し、ジオキサン中の2M HClでpH1へ滴定した。溶媒を回転蒸発により除去し、固形物をメタノールから再結晶した(0.15g, 8％)。
Figure 0005814903
実施例138. 2-クロロ-5-メチル-N-(3,5-ジメチルフェニル)ピリミジン-4-アミン(中間体51)
Figure 0005814903
ジオキサン(8mL)中の1-ブロモ-3,5-ジメチルベンゼン(104μL, 0.77mmol)、2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミン(104mg, 0.72mmol)、Pd(OAC)2(15mg, 0.07mmol)、キサントホス(83mg, 0.14mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(159mg, 1.42mmol)の混合物を、マイクロ波で160℃で20分間処理した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、DCMおよびメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、勾配フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100％酢酸エチル)により精製し、標題化合物を黄色油状物(89mg, 50％)として得た。MS (ES+): m/z 248 (M+H)+。
実施例139. 5-メチル-N 4 -(3,5-ジメチルフェニル)-N 2 -(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XC)
Figure 0005814903
酢酸中の中間体51(89mg, 0.36mmol)、および4-(4-アミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(139mg, 0.47mmol)の混合物を、室温で16時間攪拌し、その後95℃で2時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した。生成物を、NaHCO3(aq)(10mL)により塩基性とし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。遊離塩基を、MeOH(5mL)および濃HCl(5滴)に溶解し、2分後DCMおよびヘキサンの存在下、真空中で濃縮し、標題化合物のHCl塩を帯黄白色固形物(63mg, 40％)として得た。
Figure 0005814903
実施例140. 2-クロロ-N-(3,5-ジメトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-4-アミン(中間体52)
Figure 0005814903
ジオキサン(15mL)およびDMF(5mL)中の1-ブロモ-3,5-ジメトキシベンゼン(436mg, 2.01mmol)、2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(287mg, 2.00mmol)、Pd(OAc)2(44mg, 0.20mmol)、キサントホス(237mg, 0.41mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(448mg, 3.99mmol)の混合物を、マイクロ波で160℃で20分間処理した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、DCMおよびメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、勾配フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100％酢酸エチル)により精製し、標題化合物を黄色固形物(182mg, 33％)として得た。
Figure 0005814903
実施例141. N 4 -(3,5-ジメトキシフェニル)-5-メチル-N 2 -(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XCI)
Figure 0005814903
酢酸中の中間体52(100mg, 0.36mmol)、および4-(4-アミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(106mg, 0.36mmol)の混合物を、95℃で2時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製し、標題化合物のTFA塩を黄褐色固形物(75mg, 39％)として得た。
Figure 0005814903
実施例142. 5-メチル-N 2 -[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N 4 -(3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XCII)
Figure 0005814903
ジオキサン(4mL)中の1-(3-ブロモフェニル)ピペリジン(91mg, 0.38mmol)、中間体32(99mg, 0.33mmol)、Pd2(dba)3(15mg, 0.02mmol)、キサントホス(24mg, 0.04mmol)および炭酸セシウム(219mg, 0.67mmol)の混合物を、マイクロ波で160℃で15分間処理した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、メタノールに溶かし、濾過し、DCMおよびメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製し、標題化合物のTFA塩を帯黄白色固形物(14mg, 8％)として得た。
Figure 0005814903
実施例143. N 4 -(3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)-5-メチル-N 2 -(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XCIII)
Figure 0005814903
ジオキサン(4mL)中の1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピロール(86mg, 0.39mmol)、中間体32(99mg, 0.33mmol)、Pd2(dba)3(16mg, 0.02mmol)、キサントホス(26mg, 0.05mmol)および炭酸セシウム(215mg, 0.66mmol)の混合物を、マイクロウェーブにより160℃で15分間処理した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、メタノールに溶かし、濾過し、DCMおよびメタノールをすすいだ。濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製し、標題化合物のTFA塩を帯黄白色固形物(32mg, 18％)として得た。
Figure 0005814903
実施例144. 5-{2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体53)
Figure 0005814903
ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル 5-ブロモ-1H-インドール-1-カルボキシラート(161mg, 0.54mmol)、中間体42(202mg, 0.50mmol)、Pd2(dba)3(29mg, 0.03mmol)、キサントホス(36mg, 0.07mmol)および炭酸セシウム(321mg, 0.98mmol)の混合物を、マイクロ波で160℃で20分間処理した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、DCMですすいだ。濾液を濃縮し、勾配フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜20％MeOH)により精製し、標題化合物を明茶色固形物(290mg, 94％)として得た。MS (ES+): m/z 615 (M+H)+。
実施例145. N 4 -(1H-インドール-5-イル)-5-メチル-N 2 -(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XCIV)
Figure 0005814903
メタノール(22mL)中の塩化アセチル(670μL, 9.42mmol)の溶液へ、中間体53(290mg, 0.47mmol)を添加し、反応混合物を60℃で4時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製し、標題化合物のTFA塩を茶色固形物(6mg, 2％)として得た。
Figure 0005814903
実施例146. N4-[4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N2-(6-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物XCV)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体31(0.10g, 0.35mmol)、4-(5-アミノ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.10g, 0.36mmol)、Pd2(dba)3(30mg, 0.033mmol)、キサントホス(35mg, 0.06mmol)および炭酸セシウム(0.23g, 0.71mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で170℃で30分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物をDCMで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンからEtOAc)で精製し、Boc-保護された前駆体を得た。DCM(5mL)中の前駆体の溶液に、TFA(3mL)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集された画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固形物をヘキサン/EtOAc(10/1, 55mL)の混合液中で摩砕した。濾過後、標題化合物を白色固形物(20mg, 13％)として得た。
Figure 0005814903
実施例147. 4-(4-アミノ-2-メトキシカルボニル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体54)
Figure 0005814903
MeOH(30mL)中の4-(2-メトキシカルボニル-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g, 2.7mmol)の溶液へ、アルゴン大気下で10質量％Pd/C(質量で0.1当量)を添加した。この混合物を排気し、その後水素を補給し(3サイクル)、室温で2時間攪拌した。不均一な反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄し、真空中で濃縮した。粗アミノ-化合物を、精製することなく次工程で使用した。MS (ES+): m/z 336 (M+H)+。
実施例148. 5-[4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジン-1-イル-安息香酸メチルエステル(化合物XCVI)
Figure 0005814903
中間体31(0.10g, 0.35mmol)、中間体54(0.14g, 0.42mmol)、Pd2(dba)3(30mg, 0.033mmol)、キサントホス(35mg, 0.06mmol)および炭酸セシウム(0.23g, 0.71mmol)の混合物を、ジオキサン(15mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で2.5時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(30mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから60％EtOAc/ヘキサン)で精製し、Boc-保護された前駆体を得た。DCM(5mL)中の前駆体の溶液に、TFA(2mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、その後最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで、添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(40mg, 24％)として得た。
Figure 0005814903
実施例149. 5-アミノ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-安息香酸メチルエステル(中間体55)
Figure 0005814903
DMF(40mL)中の5-アミノ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル(1.0g, 6.0mmol)、塩酸1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン(1.2g, 7.1mmol)および炭酸セシウム(5.0g, 15mmol)の懸濁液を、60℃で17時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水(60mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。一緒にした抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCMから30％MeOH/DCM)により精製し、標題化合物(0.2g, 13％)を明茶色固形物として得た。MS (ES+): m/z 265 (M+H)+。
実施例150. 5-(4-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-安息香酸メチルエステル(化合物XCVII)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体30(0.15g, 0.57mmol)、中間体55(0.20g, 0.75mmol)、Pd2(dba)3(50mg, 0.055mmol)、キサントホス(60mg, 0.10mmol)および炭酸セシウム(0.30g, 0.92mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物をDCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、その後最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで、添加した。濾過後、標題化合物を帯黄白色固形物(30mg, 11％)として得た。
Figure 0005814903
実施例151. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物XCVIII)
Figure 0005814903
酢酸(3mL)中の中間体33(0.15g, 0.42mmol)および4-(4-アミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.15g, 0.51mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で150℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、混合物を濃縮した。残渣を水(20mL)に溶かし、そのpHを10％NaOH溶液で、固形物が沈殿するまで調節した。固形物を濾過し、次にHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、その後最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(20mg, 9％)として得た。
Figure 0005814903
実施例152. 2-(5-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ)-エタノール(中間体56)
Figure 0005814903
MeOH(30mL)中の2-(5-ニトロ-ピリジン-2-イルオキシ)-エタノール(1.0g, 5.4mmol)の溶液へ、10質量％Pd/C(質量で0.1当量)をアルゴン大気下で添加した。混合物を排気し、次に水素を補給し(3サイクル)、室温で1時間攪拌した。不均一な反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄し、真空中で濃縮した。粗アミノ-化合物を、精製することなく次工程で使用した。 MS (ES+): m/z 155 (M+H)+。
実施例153. 2-{5-[4-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-2-イルオキシ}-エタノール(化合物XCIX)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体30(0.10g, 0.38mmol)、中間体56(0.10g, 0.65mmol)、Pd2(dba)3(30mg, 0.033mmol)、キサントホス(35mg, 0.06mmol)および炭酸セシウム(0.26g, 0.80mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物をDCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、次に最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を帯黄白色固形物(50mg, 35％)として得た。
Figure 0005814903
実施例154. 1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン(中間体57)
Figure 0005814903
DMF(35mL)中の2-メトキシ-4-ニトロ-フェノール酸カリウム(2.0g, 9.7mmol)、塩酸1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン(2.0g, 12mmol)および炭酸セシウム (7.0, 22mmol)の懸濁液を、80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(60mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。一緒にした抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、精製することなく次工程で使用した。MS (ES+): m/z 267 (M+H)+。
実施例155. 3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン(中間体58)
Figure 0005814903
MeOH(30mL)中の中間体57(1.7g, 6.4mmol)の溶液へ、10質量％Pd/C(質量で0.1当量)をアルゴン大気下で添加した。混合物を排気し、次に水素を補給し(3サイクル)、室温で1時間攪拌した。不均一な反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄し、真空中で濃縮した。粗アミノ-化合物を、精製することなく次工程で使用した。MS (ES+): m/z 237 (M+H)+。
実施例156. N 4 -ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-N 2 -[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物C)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体30(0.10g, 0.38mmol)、中間体58(0.11g, 0.46mmol)、Pd2(dba)3(30mg, 0.033mmol)、キサントホス(35mg, 0.06mmol)および炭酸セシウム(0.25g, 0.77mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物をDCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、その後最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(50mg, 28％)として得た。
Figure 0005814903
実施例157. N-tert-ブチル-3-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物CI)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 8mL)中の中間体33(0.40g, 1.1mmol)、4-イミダゾール-1-イル-フェニルアミン(0.20g, 1.3mmol)、Pd2(dba)3(0.10g, 0.11mmol)、キサントホス(0.12g, 0.21mmol)および炭酸セシウム(0.80g, 2.5mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で30分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物をDCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(40mL)へ注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×40mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、その後最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を帯黄白色固形物(0.15g, 28％)として得た。
Figure 0005814903
実施例158. N-tert-ブチル-3-[2-(4-イミダゾール-1-イルメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物CII)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、4-イミダゾール-1-イルメチル-フェニルアミン(60mg, 0.35mmol)、Pd2(dba)3(25mg, 0.027mmol)、キサントホス(30mg, 0.052mmol)および炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物をDCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、その後最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を、白色固形物(40mg, 29％)として得た。
Figure 0005814903
実施例159. 2-(4-アミノ-フェノキシ)-エタノール(中間体59)
Figure 0005814903
MeOH(30mL)中の2-(4-ニトロ-フェノキシ)-エタノール(2.1g, 12mmol)の溶液を、アルゴンでフラッシュし、次に10質量％Pd/C(質量で0.1当量)を充填した。この混合物を室内減圧下で排気し、次に水素を水素バルーンから補給した。このサイクルを再度繰り返し、混合物を室温で2時間攪拌した。不均一な反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄し、真空中で濃縮し、標題化合物(1.8g, 99％)を茶色固形物として提供した。MS (ES+): m/z l54 (M+H)+。
実施例160. N-tert-ブチル-3-{2-(4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物CIII)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、中間体59(55mg, 0.36mmol)、Pd2(dba)3(25mg, 0.027mmol)、キサントホス(30mg, 0.052mmol)および炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物を、DCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(15mg, 11％)として得た。
Figure 0005814903
実施例161. N 4 -(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CIV)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体31(0.10g, 0.35mmol)、4-(4-アミノ-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.12g, 0.41mmol)、Pd2(dba)3(30mg, 0.033mmol)、キサントホス(35mg, 0.06mmol)および炭酸セシウム(0.23g, 0.71mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物をDCMで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから60％EtOAc/ヘキサン)で精製し、Boc-保護された前駆体を得た。DCM(5mL)中の前駆体の溶液へ、TFA(3mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、その後最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(13mg, 9％)として得た。
Figure 0005814903
実施例162. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物CV)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェニルアミン(60mg, 0.35mmol)、Pd2(dba)3(25mg, 0.027mmol)、キサントホス(30mg, 0.052mmol)および炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物をDCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、次に最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(30mg, 22％)として得た。
Figure 0005814903
実施例163. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(2-メチル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物CVI)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、4-(2-メチル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニルアミン(65mg, 0.35mmol)、Pd2(dba)3(25mg, 0.027mmol)、キサントホス(30mg, 0.052mmol)および炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物を、DCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、次に最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(30mg, 21％)として得た。
Figure 0005814903
実施例164. N-tert-ブチル-3-[5-メチル-2-(4-ピリジン-4-イルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物CVII)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、4-ピリジン-4-イルメチル-フェニルアミン(65mg, 0.35mmol)、Pd2(dba)3(25mg, 0.027mmol)、キサントホス(30mg, 0.052mmol)および炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物を、DCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、その後最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(45mg, 32％)として得た。
Figure 0005814903
実施例165. N-tert-ブチル-3-[5-メチル-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物CVIII)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1, 4mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン(60mg, 0.34mmol)、Pd2(dba)3(25mg, 0.027mmol)、キサントホス(30mg, 0.052mmol)および炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物をDCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、次に最小量のEtOAcへ溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を灰色固形物(45mg, 32％)として得た。
Figure 0005814903
実施例166. N-tert-ブチル-3-[5-メチル-2-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物CIX)
Figure 0005814903
ジオキサン(4mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-フェニルアミン(60mg, 0.34mmol)、Pd2(dba)3(25mg, 0.027mmol)、キサントホス(30mg, 0.052mmol)および炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物を、DCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、次に最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(37mg, 27％)として得た。
Figure 0005814903
実施例167. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物CX)
Figure 0005814903
ジオキサン(3mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェニルアミン(60mg, 0.35mmol)、Pd2(dba)3(25mg, 0.027mmol)、キサントホス(30mg, 0.052mmol)および炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物をDCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)へ注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、次に最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を帯黄白色固形物(20mg, 15％)として得た。
Figure 0005814903
実施例168. N-tert-ブチル-3-[5-メチル-2-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物CXI)
Figure 0005814903
ジオキサン(3mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-フェニルアミン(55mg, 0.34mmol)、Pd2(dba)3(25mg, 0.027mmol)、キサントホス(30mg, 0.052mmol)および炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物をDCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、次に最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(40mg, 29％)として得た。
Figure 0005814903
実施例169. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物CXII)
Figure 0005814903
ジオキサン(3mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミン(55mg, 0.34mmol)、Pd2(dba)3(25mg, 0.027mmol)、キサントホス(30mg, 0.052mmol)および炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物を、DCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、次に最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(15mg, 11％)として得た。
Figure 0005814903
実施例170. 4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミン(中間体60)
Figure 0005814903
MeOH(30mL)中の5-(4-ニトロ-フェニル)-1H-テトラゾール (1.0g, 5.2mmol)の溶液へ、10質量％Pd/C(質量で0.1当量)をアルゴン大気下で添加した。混合物を排気し、水素を補給し(3サイクル)、室温で1.5時間攪拌した。不均一な反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄し、真空中で濃縮した。粗アミノ-化合物を、精製することなく次工程で使用した。MS (ES+): m/z 162 (M+H)+。
実施例171. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物CXIII)
Figure 0005814903
ジオキサン/DMF(3/1；4mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、中間体60(60mg, 0.37mmol)、Pd2(dba)3(25mg, 0.027mmol)、キサントホス(30mg, 0.052mmol)および炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物を、DCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、その後最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(15mg, 11％)として得た。
Figure 0005814903
実施例172. 3-{2-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-tert-ブチル-ベンゼンスルホンアミド(化合物CXIV)
Figure 0005814903
ジオキサン(3mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、1-[4-(4-アミノ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン(80mg, 0.36mmol)、Pd2(dba)3(25mg, 0.027mmol)、キサントホス(30mg, 0.052mmol)および炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物を、DCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、次に最小量のEtOAcに溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで溶かした。濾過後、標題化合物を帯黄白色固形物(55mg, 37％)として得た。
Figure 0005814903
実施例173. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(1-モルホリン-4-イル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物CXV)
Figure 0005814903
ジオキサン(4mL)中の中間体33(0.10g, 0.28mmol)、4-(1-モルホリン-4-イル-エチル)-フェニルアミン(80mg, 0.39mmol)、Pd2(dba)3(30mg, 0.033mmol)、キサントホス(35mg, 0.061mmol)および炭酸セシウム(0.26g, 0.80mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で20分間照射した。室温へ冷却後、キャップを取り外し、得られた混合物を濾過した。濾過した固形物を、DCMで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、飽和NaHCO3溶液(30mL)に注いだ。一緒にした水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、次に最小量のEtOAcへ溶かした。ヘキサンを、固形物が沈殿するまで添加した。濾過後、標題化合物を白色固形物(40mg, 27％)として得た。
Figure 0005814903
実施例174. N 4 -(1H-インドール-4-イル)-5-メチル-N 2 -(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXVI)
Figure 0005814903
中間体32(270mg, 0.9mmol)、4-ブロモ-1H-インドール(196mg, 0.9mmol)、Pd2(dba)3(91mg, 0.09mmol)、キサントホス(157mg, 0.27mmol)および炭酸セシウム(1.2g, 3.6mmol)の混合物を、ジオキサン(100mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩55mg, 14％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例175. 2-クロロ-5-メチル-N-(2,3-ジメチルフェニル)ピリミジン-4-アミン(中間体61)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-アミン(143.6mg, 1mmol)、1-ブロモ-2,3-ジメチルベンゼン(222mg, 1.2mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、キサントホス(174mg, 0.3mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4mmol)の混合物を、ジオキサン(150mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)に溶解し、ヘキサン(100mL)を添加した。固形物を、濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、粗標題化合物を黄色固形物として得た。
実施例176. 5-メチル-N 4 -(2,3-ジメチルフェニル)-N 2 -(4-ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXVII)
Figure 0005814903
中間体61(1.0mmol)およびtert-ブチル 4-(4-アミノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(292.4mg, 1.0mmol)の混合物を、酢酸(10mL)中に懸濁し、100℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)に溶かし、pH〜7に中和した。得られた溶液を、EtOAc(30mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩105mg, 24％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例177. N 4 -(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)-5-メチル-N 2 -(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXVIII)
Figure 0005814903
中間体32(240mg, 0.8mmol)、5-ブロモ-2-クロロ-1,3-ジメチルベンゼン(212mg, 0.96mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、キサントホス(170mg, 0.3mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4mmol)の混合物を、ジオキサン(100mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、HPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩63mg, 17％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例178. N 2 -(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N 4 -(3-tert-ブチルフェニル)-5-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXIX)
Figure 0005814903
中間体41(365mg, 1.32mmol)および4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンゼンアミン(410mg, 1.98mmol)の混合物を、酢酸(20mL)中に懸濁し、100℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)に溶かし、pH〜7に溶かした。得られた溶液を、EtOAc(30mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を、真空中で濃縮し、粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩127mg, 20％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例179. N 2 -(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N 4 -(4-(3-tert-ブチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXX)
Figure 0005814903
中間体41(210mg, 0.67mmol)、中間体38(185mg, 0.67mmol)、Pd2(dba)3(55mg, 0.06mmol)、キサントホス(104mg, 0.18mmol)および炭酸セシウム(782g, 2.4mmol)の混合物を、ジオキサン(50mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩94mg, 24％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例180. 5-メチル-N 2 -[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-N 4 -[3-(ピペリジン-1-スルホニ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXXI)
Figure 0005814903
中間体32(150mg, 0.5mmol)、1-(3-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン(152mg, 0.5mmol)、Pd2(dba)3(46mg, 0.05mmol)、キサントホス(87mg, 0.15mmol)および炭酸セシウム(652mg, 2mmol)の混合物を、ジオキサン(20mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩84mg, 37％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例181. 5-メチル-N 2 -[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル)-N 4 -[3-(2-メチル-ピペリジン-1-スルホニ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXXII)
Figure 0005814903
中間体32(161mg, 0.54mmol)、1-(3-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-ピペリジン(172mg, 0.54mmol)、Pd2(dba)3(46mg, 0.05mmol)、キサントホス(87mg, 0.15mmol)および炭酸セシウム(652mg, 2mmol)の混合物を、ジオキサン(20mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩10mg, 3％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例182. N-シクロペンチル-3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物CXXIII)
Figure 0005814903
中間体32(229mg, 0.78mmol)、3-ブロモ-N-シクロペンチル-ベンゼンスルホンアミド(280mg, 0.92mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、キサントホス(180mg, 0.3mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4mmol)の混合物を、ジオキサン(100mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩130mg, 25％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例183. 5-メチル-N 2 -[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-N 4 -[3-(ピロリジン-1-スルホニ)フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXXIV)
Figure 0005814903
中間体32(298mg, 1.0mmol)、1-(3-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン(360mg, 1.24mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、キサントホス(180mg, 0.3mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4mmol)の混合物を、ジオキサン(100mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩200mg, 37％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例184. N 4 -[3-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-スルホニル)-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXXV)
Figure 0005814903
中間体32(298mg, 1.0mmol)、1-(3-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-2,5-ジメチル-ピロリジン(318mg, 1.0mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、キサントホス(180mg, 0.3mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4mmol)の混合物を、ジオキサン(100mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩100mg, 17％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例185. N-tert-ブチル-3-[5-メチル-2-(4-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物CXXVI)
Figure 0005814903
中間体33(355mg, 1.0mmol)、tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(278mg, 1.0mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、キサントホス(180mg, 0.3mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4mmol)の混合物を、ジオキサン(100mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、その後10％NaOHを添加した。有機層を分離し、水性物質をCH2Cl2(10mL×2)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(62mg, 12％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例186. N-tert-ブチル-3-(2-{4-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノ}-[5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物CXXVII)
Figure 0005814903
前述の化合物CXXVI(31mg, 0.06mmol)を、DMF(10mL)に溶解し、引き続き2-ブロモエタノール(16mg, 0.13mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(33mg, 0.25mmol)を添加した。混合物を室温で48時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc(20mL)に溶解した。溶液を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。一緒にした有機層を乾燥し、溶液2mLとなるまで濃縮し、引き続きEt2O(20mL)を添加した。固形物を遠心により収集し、そのHCl塩(10.7mg, 30％)へ転換した。
Figure 0005814903
実施例187. N-tert-ブチル-3-[5-メチル-2-(3-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物CXXVIII)
Figure 0005814903
中間体33(240mg, 0.67mmol)、tert-ブチル 4-(3-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(166mg, 0.6mmol)、Pd2(dba)3(55mg, 0.06mmol)、キサントホス(104mg, 0.18mmol)および炭酸セシウム(782mg, 2.4mmol)の混合物を、ジオキサン(100mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、その後10％NaOHを添加した。有機層を分離し、水性物質をCH2Cl2(10mL×2)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(18mg, 6％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例188. N-tert-ブチル-3-(2-{3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノ}-[5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(化合物CXXIX)
Figure 0005814903
前述の化合物CXXVI(12mg, 0.024mmol)を、DMF(10mL)に溶解し、引き続き2-ブロモエタノール(6.1mg, 0.048mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(12mg, 0.092mmol)を添加した。この混合物を室温で48時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc(20mL)に溶解した。溶液を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。一緒にした有機層を乾燥し、溶液2mLまで濃縮し、引き続きEt2O(20mL)を添加した。固形物を遠心により収集し、そのHCl塩(7mg, 51％)に転換した。
Figure 0005814903
実施例189. N 2 -(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-N 4 -(3-tert-ブチルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXXX)
Figure 0005814903
中間体41(580mg, 2.1mmol)および4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンアミン(335mg, 2.1mmol)の混合物を、酢酸(10mL)中に懸濁し、100℃で4時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)に溶かし、pH〜7に中和した。得られた溶液をEtOAc(30mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物(31mg, 4％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例190. N 4 -(7-クロロ-1H-インドール-4-イル)-5-メチル-N 2 -(4-((ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXXXI)
Figure 0005814903
中間体40(150mg, 0.37mmol)、4-ブロモ-7-クロロ-1H-インドール(87mg, 0.37mmol)、Pd2(dba)3(38mg, 0.04mmol)、キサントホス(76mg, 0.12mmol)および炭酸セシウム(521mg, 1.6mmol)の混合物を、ジオキサン(50mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、その後10％NaOHを添加した。有機層を分離し、水性物質をCH2Cl2(10mL×2)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(26mg, 15％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例191. N 4 -(3-tert-ブチルフェニル)-5-メチル-N 2 -(4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXXXII)
Figure 0005814903
中間体41(180mg, 0.65mmol)および4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゼンアミン(113mg, 0.65mmol)、Pd2(dba)3(55mg, 0.06mmol)、キサントホス(104mg, 0.18mmol)および炭酸セシウム(782mg, 2.4mmol)の混合物を、ジオキサン(100mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩78mg, 27％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例192. 4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゼンアミン(中間体62)
Figure 0005814903
DMF(100mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.7g, 12mmol)の溶液へ、4-メチル-1H-イミダゾール(0.82g, 10mmol)およびK2CO3(11g, 80mmol)を添加した。この混合物を、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、ブライン(100mL×2)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。固形物をMeOHに溶解し、Arで2分間泡立て、その後10％Pd-Cを添加した。水素化は、4時間で終了した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空中で除去し、標題化合物(1.5g, 87％)を茶色固形物として得た。
実施例193. N 4 -(3-tert-ブチルフェニル)-5-メチル-N 2 -(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXXXIII)
Figure 0005814903
中間体41(318mg, 1.15mmol)および中間体62(200mg, 1.15mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、キサントホス(180mg, 0.3mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4mmol)の混合物を、ジオキサン(100mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩66mg, 20％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例194. tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(中間体63)
Figure 0005814903
CH2Cl2(100mL)中の4-(4-ニトロフェニル)ピペリジン(412mg, 2mmol)の溶液へ、炭酸ジ-tert-ブチル(480mg, 2.2mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(50mg, 0.4mmol)を添加した。この混合物を室温で20時間攪拌した。混合物に、飽和NaHCO3(100mL)を添加した。有機層を分離し、水性物質をCH2Cl2(50mL×2)で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、MeOHに溶解し、Arで2分間泡立て、その後10％Pd-Cを添加した。水素化は4時間で終了した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空中で除去し、標題化合物(460mg, 83％)を白色固形物として得た。
実施例195. N 4 -(3-tert-ブチルフェニル)-5-メチル-N 2 -(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXXXIV)
Figure 0005814903
中間体41(170mg, 0.6mmol)および中間体63(170mg, 0.6mmol)の混合物を、酢酸(10mL)中に懸濁し、100℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)に溶かし、pH〜7に中和した。得られた溶液を、EtOAc(30mL)で抽出し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をHPLCにより精製し、標題化合物(8mg, 3％)を白色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例196. N 4 -(3-tert-ブチルフェニル)-5-メチル-N 2 -(4-(1-モルホリノエチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXXXV)
Figure 0005814903
中間体41(276mg, 1.0mmol)および4-(1-モルホリノエチル)ベンゼンアミン(210mg, 1.0mmol)、Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol)、キサントホス(180mg, 0.3mmol)および炭酸セシウム(1.3g, 4mmol)の混合物を、ジオキサン(100mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で20時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物(HCl塩17mg, 4％)を黄色固形物として得た。
Figure 0005814903
実施例197. 5-ブロモ-2-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド(中間体64)
Figure 0005814903
臭化物(1.99g, 11.61mmol)を、激しく攪拌し、クロロスルホン酸(1.55mL, 23.22mmol)で処理した。一旦添加が完了した後、得られた赤色シロップを60℃に加熱した。10分後に、反応液のTLCは、出発材料を示さず、氷へ注ぐことにより反応を停止した。生成物を、EtOAc(2×150mL)による洗浄により抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色油状物(2.2g, 70％)とした。
実施例198. 5-ブロモ-2,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド(中間体65)
Figure 0005814903
DCM(5mL)中の中間体64(0.43g, 1.58mmol)の攪拌している懸濁液を、THF中の2.0Mメチルアミン(2.4mL, 4.8mmol)で処理した。16時間後、反応溶媒を除去し、得られた残渣をEtOAc(150mL)で希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、白色固形物(0.37g, 89％)とした。
実施例199. 2,N-ジメチル-5-{5-メチル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物CXXXVI)
Figure 0005814903
中間体65(0.14g, 0.52mmol)、中間体38(0.14g, 0.43mmol)、Pd2(dba)3(0.040g, 0.043mmol)、キサントホス(0.050g, 0.087mmol)および炭酸セシウム(0.43g, 1.3mmol)の混合物を、ジオキサン(10mL)に懸濁し、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、遠沈した。反応液をデカントし、有機相を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物を白色固形物(0.052g, 24％)として得た。
Figure 0005814903
実施例200. 5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(中間体66)
Figure 0005814903
DCM(25mL)中の中間体64(1.22g, 4.5mmol)の攪拌懸濁液を、tert-ブチルアミン(1.4mL, 13.6mmol)で処理した。16時間後、反応溶媒を除去し、得られた固形物を水で摩砕した。固形物を真空下で一晩乾燥した(1.3g, 94％)。
実施例201. N-tert-ブチル-5-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(中間体67)
Figure 0005814903
中間体66(0.90g, 2.96mmol)、2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.33g, 2.28mmol)、Pd2(dba)3(0.21g, 0.23mmol)、キサントホス(0.264g, 0.46mmol)および炭酸セシウム(2.2g, 6.8mmol)の混合物を、ジオキサン(15mL)中に懸濁し、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、遠沈した。反応液をデカントし、有機相を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で精製し、標題化合物を白色固形物(0.12g, 14％)として得た。
実施例202 N-tert-ブチル-5-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(化合物CXXXVII)
Figure 0005814903
中間体67(0.113g, 0.31mmol)、4-イミダゾール-1-イル-フェニルアミン(0.059g, 0.37mmol)、Pd2(dba)3(0.028g, 0.03mmol)、キサントホス(0.036g, 0.06mmol)および炭酸セシウム(0.3g, 0.92mmol)の混合物を、ジオキサン(6mL)中に懸濁し、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。反応液をデカントし、有機相を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物を白色固形物(0.052g, 24％)として得た。
Figure 0005814903
実施例203. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物CXXXVIII)
Figure 0005814903
中間体33(0.11g, 0.32mmol)、(4-アミノ-フェニル)-ピロリジン-1-イル-メタノン(0.072g, 0.38mmol)、Pd2(dba)3(0.029g, 0.032mmol)、キサントホス(0.037g, 0.063mmol)および炭酸セシウム(0.3g, 0.95mmol)の混合物を、ジオキサン(6mL)中に懸濁し、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。反応液をデカントし、有機相を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物を白色固形物(0.040g, 25％)として得た。
Figure 0005814903
実施例204. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド (化合物 CXXXIX)
Figure 0005814903
中間体33(0.13g, 0.37mmol)、(4-アミノ-フェニル)-モルホリン-4-イル-メタノン(0.092g, 0.45mmol)、Pd2(dba)3(0.034g, 0.037mmol)、キサントホス(0.043g, 0.075mmol)および炭酸セシウム(0.37g, 1.1mmol)の混合物を、ジオキサン(6mL)中に懸濁し、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。反応液をデカントし、有機相を真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物を白色固形物(0.065g, 33％)として得た。
Figure 0005814903
実施例205. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド(化合物CXL)
Figure 0005814903
中間体33(0.12g, 0.33mmol)、4-(4-アミノ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.12g, 0.45mmol)、Pd2(dba)3(0.030g, 0.037mmol)、キサントホス(0.038g, 0.075mmol)および炭酸セシウム(0.33g, 1.1mmol)の混合物を、ジオキサン(6mL)中に懸濁し、マイクロウェーブ反応チューブ中に密封し、マイクロ波で160℃で15分間照射した。反応液をデカントし、有機相を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中25％〜100％EtOAc)により精製した。次に生成物をDCM中の20％TFA溶液20mLで処理した。次に溶媒を回転蒸発器により除去した。得られた物質を、HPLCにより精製し、標題化合物を白色固形物(0.045g, 26％)として得た。
Figure 0005814903
実施例206. tert-ブチル 4-(4-(4-(3-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(中間体68)
Figure 0005814903
ジオキサン(3mL)中の1-ブロモ-3-メトキシベンゼン(69.5μL, 0.56mmol)、中間体42(205mg, 0.51mmol)、Pd2(dba)3(23mg, 0.03mmol)、キサントホス(33mg, 0.06mmol)および炭酸セシウム(359mg, 1.10mmol)の混合物を、マイクロウェーブ中で160℃で20分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をDCMおよびMeOHですすいだ。一緒にした液体を、真空中で濃縮し、勾配フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100％酢酸エチル)を用い精製し、標題化合物をベージュ色固形物(215mg, 83％)として得た。
実施例207. 3-(2-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)フェノール(化合物CXLI)
Figure 0005814903
DCM(4mL)中の中間体68(215mg, 0.42mmol)の混合物へ、BBr3(120μL, 1.27mmol)を添加し、室温で64時間攪拌した。MeOHで反応を停止し、真空中で濃縮した。残渣を、分取HPLCにより精製し、画分を真空中で濃縮し、標題化合物のTFA塩(116mg, 56％)を得た。TFA塩をMeOHに溶かし、SPE PL-HCO3 MP-樹脂カートリッジを通し、真空中で濃縮し、エーテルで摩砕し、濾過し、標題化合物を白色固形物(31mg, 回収率69％)として得た。
Figure 0005814903
実施例208. (2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-アミン(中間体69)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(1.2g, 8.1mmol)、4-ブロモ-1-フルオロ-2-メトキシ-ベンゼン(1.8g, 8.9mmol)、Pd2(dba)3(0.74g, 0.81mmol)、キサントホス(0.93g, 1.6mmol)および炭酸セシウム(7.88g, 24.2mmol)の混合物を、ジオキサン(60mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で5時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(30mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をベージュ色の固形物(0.3g, 14％)として得た。
実施例209. N 4 -(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXLII)
Figure 0005814903
中間体69(0.1g, 0.37mmol)および4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン(0.16g, 0.75mmol)の混合物を、酢酸(10mL)中に懸濁し、110℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物を緑色固形物(0.03g, 17％)として得た。
Figure 0005814903
実施例210. (2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(3-メトキシ-2-メチル-フェニル)-アミン(中間体70)
Figure 0005814903
3-メトキシ-2-メチル-フェニルアミン(0.68g, 5mmol)および2,4-ジクロロ-ピリミジン(0.74g, 5mmol)の混合物を、エチルアルコール(10mL)中に懸濁し、室温で20時間攪拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固形物(0.085g, 7％)として得た。
実施例211. N 4 -(3-メトキシ-2-メチル-フェニル)-N 2 -[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXLIII)
Figure 0005814903
中間体70(0.08g, 0.32mmol)および4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン(0.13g, 0.64mmol)の混合物を、酢酸(10mL)中に懸濁し、80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物を灰色固形物(0.03g, 17％)として得た。
Figure 0005814903
実施例212. 4-(4-アセチルアミノ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体71)
Figure 0005814903
4-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4g, 9.92mmol)、アセトアミド(0.88g, 14.9mmol)、Pd2(dba)3(0.46g, 0.49mmol)、キサントホス(0.56g, 0.99mmol)および炭酸セシウム(9.7g, 29.8mmol)の混合物を、ジオキサン(60mL)中に懸濁し、アルゴン大気下で4時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷に注いだ。得られた黄色固形物を、濾過により収集し、乾燥した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をベージュ色の固形物(3.12g, 82％)として得た。
実施例213. 4-(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体72)
Figure 0005814903
中間体71(2.6g, 6.7mmol)の懸濁液を、クライゼンアルカリ(KOH 88gをH2O 63mLに溶解し、MeOHで250mLまで希釈した)60mLにより希釈し、90℃に加熱した。2時間後、反応液を加熱から取り外し、室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。灰色固形物を、吸引濾過により収集し、水で洗浄し、一晩乾燥した(2.2g, 97％)。
実施例214. N 4 -(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(ピペリジン-4-スルホニル)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXLIV)
Figure 0005814903
中間体31(0.14g, 0.51mmol)、中間体72(0.19g, 0.56mmol)、Pd2(dba)3(0.046g, 0.051mmol)、キサントホス(0.59g, 0.1mmol)および炭酸セシウム(0.5g, 1.52mmol)の混合物を、ジオキサン(8mL)中に懸濁し、マイクロ波で160℃で15分間処理した。反応混合物を室温に冷却し、遠沈した。その後溶媒をデカントし、蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物のN-保護された前駆体を得た。これらの固形物を、DCM溶液中の20％TFAにより処理し、直ちに蒸発させた。残渣を、最小量のEtOAcに溶解し、大量に過剰のジエチルエーテルを滴下した。得られた明黄色粉末を、濾過により収集し、乾燥した(0.16g, 55％)。
Figure 0005814903
実施例215. (4-クロロ-3-メチル-フェニル)-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-アミン(中間体73)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.34g, 2.34mmol)、4-ブロモ-1-クロロ-2-メチル-ベンゼン(0.58g, 2.8mmol)、Pd2(dba)3(0.21g, 0.23mmol)、キサントホス(0.47g, 0.47mmol)および炭酸セシウム(2.3g, 7mmol)の混合物を、ジオキサン(9mL)中に懸濁し、マイクロ波で160℃で20分間処理した。反応混合物を室温に冷却し、遠沈した。その後溶媒をデカントし、蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固形物(0.24g, 38％)として得た。
実施例216. N 4 -(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CXLV)
Figure 0005814903
中間体73(0.071g, 0.27mmol)および4-(4-アミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.1g, 0.35mmol)の混合物を、HOAc(5mL)で希釈し、マイクロ波で150℃で15分間処理した。その後溶媒を除去し、得られた残渣をHPLC上で精製した。標題化合物を、白色固形物(0.025g, 22％)として単離した。
Figure 0005814903
実施例217. N-(3-ブロモ-フェニル)-アセトアミド(中間体74)
Figure 0005814903
3-ブロモ-フェニルアミン(1.04g, 6mmol)の溶液を、DIEA(2.3mL, 13.3mmol)で処理し、0℃に冷した。塩化アセチル(0.47mL, 6.7mmol)を、シリンジにより滴下した。反応液を室温に戻し、1時間攪拌した。その後反応液を水に注ぎ、1回洗浄した。有機相を蒸発させ、ベージュ色の固形物(1.25g, 98％)を得た。
実施例218. N-[3-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド(中間体75)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.71g, 4.9mmol)、中間体74(1.25g, 5.9mmol)、Pd2(dba)3(0.45g, 0.49mmol)、キサントホス(0.57g, 0.98mmol)および炭酸セシウム(4.8g, 14.7mmol)の混合物を、ジオキサン(40mL)中に懸濁し、18時間還流した。その後反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固形物(0.44, 32％)として得た。
実施例219. N-(3-{5-メチル-2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-アセトアミド(化合物CXLVI)
Figure 0005814903
中間体75(0.074g, 0.27mmol)および4-(4-アミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.1g, 0.35mmol)の混合物を、HOAc(5mL)で希釈し、マイクロ波で150℃で15分間処理した。その後溶媒を除去し、得られた残渣をHPLC上で精製した。標題化合物を、白色固形物(0.072g, 62％)として単離した。
Figure 0005814903
実施例220. N-(3-ブロモ-2-メチル-フェニル)-アセトアミド(中間体76)
Figure 0005814903
3-ブロモ-2-メチル-フェニルアミン(4.1g, 21.9mmol)の溶液を、DIEA(8.4mL, 48mmol)で処理し、0℃に冷やした。塩化アセチル(1.7mL, 24.1mmol)を、シリンジにより滴下した。反応液を室温に戻し、1時間攪拌した。その後反応液を水に注ぎ、1回洗浄した。有機相を蒸発させ、帯黄白色固形物を得た。ヘキサンで摩砕し、標題化合物を白色固形物(4.4g, 89％)として得た。
実施例221. N-[3-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-フェニル]-アセトアミド(中間体77)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.86g, 5.9mmol)、中間体76(1.6g, 7.1mmol)、Pd2(dba)3(0.55g, 0.59mmol)、キサントホス(0.69g, 1.2mmol)および炭酸セシウム(5.8g, 17.8mmol)の混合物を、ジオキサン(40mL)中に懸濁し、16時間還流した。その後反応混合物を、室温に冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固形物(0.56g, 32％)として得た。
実施例222. N-(2-メチル-3-{5-メチル-2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-アセトアミド(化合物CXLVII)
Figure 0005814903
中間体77(0.15g, 0.5mmol)および4-(4-アミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.19g, 0.65mmol)の混合物を、HOAc(5mL)で希釈し、マイクロ波で150℃で15分間処理した。その後溶媒を除去し、得られた残渣をHPLC上で精製した。標題化合物を白色固形物(0.091g, 41％)として単離した。
Figure 0005814903
実施例223. 5-メチル-N 2 -[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-N 4 -(3-ニトロ-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(中間体78)
Figure 0005814903
1-ブロモ-3-ニトロ-ベンゼン(0.77g, 3.8mmol)、中間体32(0.95g, 3.2mmol)、Pd2(dba)3(0.29g, 0.32mmol)、キサントホス(0.37g, 0.64mmol)および炭酸セシウム(3.1g, 9.6mmol)の混合物を、ジオキサン(40mL)中に懸濁し、16時間還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固形物(0.53g, 40％)として得た。
実施例224. N 4 -(3-アミノ-フェニル)-5-メチル-N 2 -[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(中間体79)
Figure 0005814903
MeOH(25mL)中の中間体78(0.23g, 0.54mmol)のスラリーを、アルゴンで掃流し、10質量％Pd/C(0.18g)で処理した。反応大気を、水素で置き換え、4時間攪拌した。その後水素バルーンを取り除き、アルゴンを反応液を通してフラッシュし、その後セライトを通して濾過した。次に溶媒を蒸発させ、淡茶色固形物(0.17g, 83％)を得た。
実施例225. 1-(3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-3-フェニル-尿素(化合物CXLVIII)
Figure 0005814903
DCM(10mL)中の中間体79(0.17g, 0.45mmol)の懸濁液を、イソシアン酸フェニル(0.058mL, 0.54mmol)で処理し、1時間攪拌した。その後反応溶媒を除去し、得られた残渣をHPLCにより精製し、標題化合物を白色固形物(0.075g, 33％)として得た。
Figure 0005814903
実施例226. 1-(3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素(化合物CXLIX)
Figure 0005814903
DCM(8mL)中の中間体79(0.1g, 0.26mmol)の懸濁液を、1-イソシアナト-3-トリフルオロメチル-ベンゼン(0.043mL, 0.31mmol)で処理し、1時間攪拌した。その後反応溶媒を除去し、得られた残渣をHPLCにより精製し、標題化合物を白色固形物(0.039g, 26％)として得た。
Figure 0005814903
実施例227. (2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イル)-(2-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン(中間体80)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.18g, 5.9mmol)、1-ブロモ-2-メチル-3-トリフルオロメチル-ベンゼン(0.33g, 1.4mmol)、Pd2(dba)3(0.12g, 0.13mmol)、キサントホス(0.15g, 0.25mmol)および炭酸セシウム(1.23g, 3.8mmol)の混合物を、ジオキサン(8mL)中に懸濁し、マイクロ波で160℃で18分間処理した。その後反応容器を遠沈し、デカントした。次に溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固形物(0.095g, 25％)として得た。
実施例228. 5-メチル-N 4 -(2-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-N 2 -[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CL)
Figure 0005814903
中間体80(0.058g, 0.2mmol)および4-(4-アミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.073g, 0.25mmol)の混合物を、HOAc(5mL)で希釈し、マイクロ波で150℃で15分間処理した。その後溶媒を除去し、得られた残渣をHPLC上で精製した。標題化合物を、白色固形物(0.025g, 30％)として得た。
Figure 0005814903
実施例229. (3-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-1-イル-メタノン(中間体81)
Figure 0005814903
DCM(40mL)中の3-ブロモ-ベンゾイルクロリド(2.7g, 12mmol)の溶液を、0℃に冷やし、ピロリジン(3mL, 36.8mmol)で処理した。反応液を室温とし、4時間攪拌した。その後混合物を水に注ぎ、1回洗浄した。次に有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、琥珀色油状物(3.1g, 100％)とした。
実施例230. [3-(2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-ピロリジン-1-イル-メタノン(中間体82)
Figure 0005814903
2-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(0.22g, 1.5mmol)、中間体81(0.46g, 1.8mmol)、Pd2(dba)3(0.14g, 0.15mmol)、キサントホス(0.17g, 0.3mmol)および炭酸セシウム(1.5g, 4.5mmol)の混合物を、ジオキサン(8mL)中に懸濁し、マイクロ波で160℃で18分間処理した。次に反応容器を遠沈し、デカントした。その後溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固形物(0.25g, 53％)として得た。
実施例231. (3-{5-メチル-2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-ピロリジン-1-イル-メタノン(化合物CLI)
Figure 0005814903
中間体82(0.1g, 0.32mmol)および4-(4-アミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.12g, 0.41mmol)の混合物を、HOAc(6mL)で希釈し、マイクロ波で150℃で15分間処理した。その後溶媒を除去し、得られた残渣をHPLC上で精製した。標題化合物を、白色固形物(0.005g, 3％)として単離した。
Figure 0005814903
実施例232. 3-ブロモ-N-イソプロピル-ベンズアミド(中間体83)
Figure 0005814903
DCM(40mL)中の3-ブロモ-ベンゾイルクロリド(0.83g, 3.8mmol)の溶液を、0℃に冷やし、イソプロピルアミン(0.96mL, 11.32mmol)で処理した。反応液を室温とし、24時間攪拌した。その後混合物を水に注ぎ、1回洗浄した。その後有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、白色固形物(0.6g, 66％)を得た。
実施例233. N-イソプロピル-3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンズアミド(化合物CLII)
Figure 0005814903
中間体32(0.1g, 0.34mmol)、中間体83(0.13g, 0.54mmol)、Pd2(dba)3(0.031g, 0.034mmol)、キサントホス(0.039g, 0.067mmol)および炭酸セシウム(0.33g, 1mmol)の混合物を、ジオキサン(8mL)中に懸濁し、マイクロ波で160℃で15分間処理した。その後反応容器を遠沈し、デカントした。その後溶媒を蒸発させ、得られた残渣をHPLCにより精製し、標題化合物を白色固形物(0.011g, 7％)として得た。
Figure 0005814903
実施例234. 3-ブロモ-N-tert-ブチル-ベンズアミド(中間体84)
Figure 0005814903
DCM(10mL)中の3-ブロモ-ベンゾイルクロリド(0.83g, 3.8mmol)の溶液を、0℃に冷やし、tert-ブチルアミン(1.2mL, 11.3mmol)で処理した。反応液を室温とし、4時間攪拌した。その後混合物を水に注ぎ、1回洗浄した。その後有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、琥珀色油状物(0.9g, 94％)を得た。
実施例235. N-tert-ブチル-3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンズアミド(化合物CLIII)
Figure 0005814903
中間体32(0.1g, 0.34mmol)、中間体84(0.1g, 0.4mmol)、Pd2(dba)3(0.031g, 0.034mmol)、キサントホス(0.039g, 0.067mmol)および炭酸セシウム(0.33g, 1mmol)の混合物を、ジオキサン(8mL)中に懸濁し、マイクロ波で160℃で15分間処理した。その後反応容器を遠沈し、デカントした。その後溶媒を蒸発させ、得られた残渣をHPLCにより精製し、標題化合物を白色固形物(0.055g, 35％)として得た。
Figure 0005814903
実施例236. 5-メチル-N 2 -[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-N 4 -(3-ピペリジン-4-イル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CLIV)
Figure 0005814903
中間体32(0.08g, 0.27mmol)、4-(3-ブロモ-フェニル)-ピペリジン(0.084g, 0.35mmol)、Pd2(dba)3(0.025g, 0.027mmol)、キサントホス(0.031g, 0.054mmol)および炭酸セシウム(0.26g, 0.81mmol)の混合物を、ジオキサン(8mL)中に懸濁し、マイクロ波で160℃で15分間処理した。その後反応容器を遠沈し、デカントした。その後溶媒を蒸発させ、得られた残渣をHPLCにより精製し、標題化合物を白色固形物(0.007g, 6％)として得た。
Figure 0005814903
実施例237. 4-(3-{5-メチル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(中間体85)
Figure 0005814903
中間体32(0.17g, 0.58mmol)、4-(3-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(0.28g, 0.64mmol)、Pd2(dba)3(0.053g, 0.058mmol)、キサントホス(0.067g, 0.12mmol)および炭酸セシウム(0.57g, 1.74mmol)の混合物を、ジオキサン(8mL)中に懸濁し、マイクロ波で160℃で15分間処理した。その後反応容器を遠沈し、氷上にデカントした。黄色固形物を収集し、乾燥し、更に精製することなく使用した(0.4g, 100％)。
実施例238. 5-メチル-N 2 -[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-N 4 -[3-(ピペリジン-4-スルホニル)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CLV)
Figure 0005814903
DCM(15mL)中の中間体85(0.17g, 0.26mmol)の攪拌溶液を、DCM中の1M BBr3(2mL, 2mmol)で処理した。4時間後、MeOH(4mL)をゆっくり添加することにより、反応を停止し、引き続き溶媒を除去した。残渣をHPLCにより精製し、標題化合物を紫色粉末(0.008g, 6％)として得た。
Figure 0005814903
実施例239. tert-ブチル 4-(4-(4-(1H-インドール-4-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(中間体86)
Figure 0005814903
ジオキサン(3mL)中の4-ブロモ-1H-インドール(41μL, 0.33mmol)、中間体42(131mg, 0.33mmol)、Pd2(dba)3(30mg, 0.03mmol)、キサントホス(60mg, 0.10mmol)および炭酸セシウム(428mg, 1.31mmol)の混合物を、マイクロ波を160℃で20分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、DCMですすいだ。濾液を濃縮し、勾配フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜15％MeOH)により精製し、標題化合物を白色固形物(30mg, 17％)として得た。
実施例240. N 4 -(1H-インドール-4-イル)-5-メチル-N 2 -(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CLVI)
Figure 0005814903
30％TFA/DCM(1mL)中の中間体86(27mg, 0.05mmol)の混合物を、3時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した。得られた画分を真空中で濃縮し、標題化合物のTFA塩を黄褐色固形物(11mg, 43％)として得た。
Figure 0005814903
実施例241. 2-クロロ-N-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル}-5-(3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ベンズアミド(化合物CLVII)
Figure 0005814903
ジオキサン(15mL)中の3-ブロモピリジン(379mg, 2.4mmol)、4-アミノ-2-クロロ-5-メチルピリミジン(287mg, 2.0mmol)、Pd2(dba)3(18mg, 0.02mmol)、キサントホス(23mg, 0.04mmol)および炭酸セシウム(975mg, 3.0mmol)の混合物を、アルゴン下で1時間還流加熱した。この溶媒を除去し、残渣をHPLCにより精製し、中間体2-クロロ-5-メチル-N-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-アミンを黄色固形物(252mg, 57％)として得た。第二のBuckwaldに関して、ジオキサン(5mL)中の2-クロロ-5-メチル-N-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-アミン(80mg, 0.36mmol)、4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンゼンアミン(74mg, 0.34mmol)、Pd2(dba)3(3.2mg, 0.003mmol)、キサントホス(4.2mg, 0.007mmol)および炭酸セシウム(234mg, 0.72mmol)の混合物を、アルゴン下で1時間還流加熱した。粗反応混合物を、HPLCを用い精製し、標題化合物を明茶色固形物(28mg, 20％)として得た。
Figure 0005814903
実施例242. N 2 -(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-5-メチル-N 4 -(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CLVIII)
Figure 0005814903
ジオキサン(15mL)中の1-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(241mg, 1.0mmol)、4-アミノ-2-クロロ-5-メチルピリミジン(143mg, 1.0mmol)、Pd2(dba)3(9mg, 0.01mmol)、キサントホス(14mg, 0.02mmol)および炭酸セシウム(650mg, 2.0mmol)の混合物を、アルゴン下で10時間還流加熱した。溶媒を除去し、残渣をHPLCにより精製し、中間体2-クロロ-5-メチル-N-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-アミンを茶色固形物(260mg, 85％)として得た。氷酢酸(5mL)中のこの中間体(100mg, 0.33mmol)および4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンゼンアミン(67mg, 0.33mmol)の混合物を、アルゴン下で3時間還流加熱した。粗反応混合物を、HPLCを用いて精製し、標題化合物を白色固形物(11mg, 7％)として得た。
Figure 0005814903
実施例243. N 2 -(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N 4 -(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(化合物CLIX)
Figure 0005814903
ジオキサン(15mL)中の4-ブロモ-1-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(259mg, 1.0mmol)、4-アミノ-2-クロロ-5-メチルピリミジン(143mg, 1.0mmol)、Pd2(dba)3(9mg, 0.01mmol)、キサントホス(14mg, 0.02mmol)および炭酸セシウム(650mg, 2.0mmol)の混合物を、アルゴン下で10時間還流加熱した。溶媒を除去し、残渣をHPLCにより精製し、中間体2-クロロ-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メチルピリミジン-4-アミンを茶色固形物(200mg, 62％)として得た。氷酢酸(5mL)中のこの中間体(161mg, 0.5mmol)および4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンゼンアミン(103mg, 0.5mmol)の混合物を、アルゴン下で3時間還流加熱した。粗反応混合物を、HPLCを使用し精製し、標題化合物を茶色固形物(75mg, 31％)として得た。
Figure 0005814903
実施例244. Jak2キナーゼに関するIC 50 値決定
化合物のIC50値は、Upstate Cell Signaling Solutionsから得られた組換えJAK2による、ルミネセンス-ベースのキナーゼアッセイを用いて決定した。白色の平底96-ウェルプレート(Nunc)において、パラレルアッセイを、室温で、最終容積50μLで試行した。各ウェルは、50mM MgCl2、800μM EGTA、350μM Triton X-100、2mM β-メルカプトエタノールを含有する40mMトリス緩衝液(pH7.4)、100μMペプチド基質(PDKtide；Upstate Cell Signaling Solutions)および適量のJAK2(75〜25ng/ウェル)からなる緩衝液40μLを含み、その結果このアッセイは60分間にわたり直線であった。IC5O値決定のためのTargeGen化合物の最終濃度は、DMSO 2.5μL中の適量の化合物の添加により、1000〜0.01μMの範囲であり；各アッセイに存在するDMSOは、5％で一定であった。この反応は、最終アッセイ濃度3μMとなるようなATP 10μLの添加により開始した。反応を60分間進行した後、Kinase-Glo試薬(Promega)50μLを添加し、反応を停止した。次にこの溶液を、更に10分間進行させ、ルミネセンス反応を最大とした。
その後値を、輝度測定のためのUltra 384装置(Tecan)セットを用いて測定した。2つの対照反応も試行した：1つの反応は、化合物を含まず、第二の反応は、阻害剤もペプチド基質も含まなかった。IC50値は、Prism(バージョン4；GraphPad Software)の非線形曲線フィッティング可能性を使用し、実験データから得た。結果を表1に示している。
（表１）本発明の化合物とそれらのJak2キナーゼに関するIC値
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
Figure 0005814903
実施例245. 選択された化合物の有効性の決定
HEL、CTLL-2および正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)を、アメリカンティシューカルチャーコレクション(American Tissue Culture Collection)(ロックビル, MD)から入手した。BaF/3細胞は、DKFZ癌研究所(ハイデルベルグ, 独国)から入手した。
BaF/3、HELおよびNHDF細胞は、ペニシリン、ストレプトマイシン、L-グルタミン、および10％ウシ胎仔血清(FBS)を補充した、RPMI 1640培地(Gibco BRL, Gaithersburg, MD)において増殖した。CTLL-2細胞は、更に20U/mL組換えIL-2(Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ)を補充した、前記培地において増殖した。ヒトJAK2コード配列を含むプラスミドを、Invitrogen(マジソン, WI)から購入した。JAK2V617F cDNAは、部位特異的変異誘発を用い、V617F変異をヒトJAK2コード配列に導入し、その後二方向配列決定を用い検証した。このcDNAを引き続き、レトロウイルスベクターにサブクローニングし、BaF/3細胞へ形質導入した。JAK2V617Fを発現している永久的に形質導入されたBaF/3細胞を選択し、1mg/ml G418で維持した。GFPを、pLenti6-GFP(Invitrogen)を使用するレンチウイルス形質導入によりこの細胞へ導入し、引き続きブラストサイジンで選択し、FACs分析を用いGFP発現を確認した。
細胞増殖アッセイを、XTT細胞増殖キットを製造業者(Roche, アラメダ, CA)の指示に従い用いて行った。簡単に述べると、約2.5×103個の細胞を、100μL RPMI増殖培地＋様々な用量のXLVのはいったマイクロタイター-プレートウェルに3つ組で配置した。72時間インキュベーション後、ウェルに20μLのXTTを添加し、4〜6時間インキュベーションした。形成された呈色したホルマザン生成物を、450nmでの、Vmax分光光度計(Molecular Devices, サニーベール, CA)を使用し、650nmで補正して、分光光度法により測定した。IC50値は、GraphPad Prism 4.0ソフトウェア(サンディエゴ, CA)を用いて決定し、OD値をy-軸(線形スケール)、および濃度(mM)をx-軸(対数スケール)でプロットした。データには、非線形回帰フィット解析を施し、IC50値を、増殖を50％阻害する濃度として決定した。
増殖 EC50:
HEL-27OnM
Baf3:JAK2V617F-297nM
対照データ：IL-2-誘導したJAK3-依存型増殖-3395nM
対照データ：正常ヒト皮膚線維芽細胞対照-6487nM
アポトーシスアッセイ
増殖培地(RPMI、10％FBS、1mg/ml G418および10μg/mlブラストサイジン)中で培養したBaF/3-JAKV617F細胞を、XLVの1、3および10μMで24時間処理した。890RCF(相対遠心力)で5分間遠心することにより細胞を収穫した後、ゲノムDNAを、DNA単離キット(Puregen, チノ, CA)を用い、細胞ペレットから単離した。各試料のゲノムDNA 5μgを、1.2％アガロースゲル電気泳動に供し、ゲノムDNA断片化を検出した(DNAラダーアッセイ)。対照として、増殖培地(Cambrex, ウォーカービル, MD)において60％の集密度まで培養した接着性正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)を、先に説明されたようにXLVで処理した。氷冷したPBSで2回洗浄した後、ゲノムDNAを、アガロースゲル電気泳動のために、NHDF細胞から単離した。
免疫ブロット法
XLVまたはビヒクル対照で処理したBaF/3-JAKV617F細胞を、遠心し、氷冷したPBSで2回洗浄し、RIPA緩衝液を用いて溶解した。タンパク質濃度を、BCA法(Pierce, ロックフォード, IL)を用いて決定し、1× Laemmli緩衝液中の各試料の総細胞タンパク質100μgを、ウェスタンブロット解析に供した。このタンパク質ブロットは、抗-ホスホ-STAT5(Tyr694/699)(Upstate Biotechnology, Charlottesville, VA)によりプロービングし、引き続きストリッピングし、および抗-STAT5抗体(Cell Signaling Technology, Danvers, MA)により再プロービングした。ホスホ-STAT5またはSTAT5タンパク質を、増強式化学発光法(Pierce)により視認した。インビボシグナル伝達試験を、同様の様式で行った。簡単に述べると、細胞注入後11日目に、動物に、ビヒクルまたはXLV 100mg/kgのいずれかを経口投与した。投与後7時間で脾臓を摘出し、FastPrep装置(Qbiogen, アービン, CA)において迅速にホモジナイズした。各脾臓ホモジネート100μgを、ウェスタンブロット解析に供した。このタンパク質ブロットは、抗-ホスホ-STAT5(Tyr694/699)によりプロービングし、引き続き抗-STAT5抗体によりプロービングし、増強式化学発光法により視認した。
循環腫瘍組織量のFACs分析
BaF/3-JAK2V617F細胞懸濁液の注射後11日目に、ビヒクルを受け取った1匹のマウスから終末心臓放血法(terminal cardiac bleeding method)により血液1mLを採取し、血液0.1mLを、XLVの10、30または100mg/kgが投与された3群の各々10匹のマウスから致命的でない眼窩後方採血法により採取し、用量群内に共にプールした。血液単核細胞を、Ficoll(Sigma-Aldrich, セントルイス, MO)クッション遠心分離法(600RCFおよび30分間)により単離した。単離された細胞を、FACS分析に供し、GFP陽性BaF/3:JAK2V617F細胞の割合を決定した。結果を、下記図に示す。
Figure 0005814903
循環腫瘍モデル
SCIDマウスに、JAK2V617FおよびGFPを発現しているBaF/3細胞を静脈内注射した。XLVを、示された用量で経口投与し、これは注入後3日目に開始し、注入後20日目に終了した。11日目に、各群の動物から血液を採取し、FACs分析に供し、GFP陽性である循環細胞の割合を決定した。平行試験においては、11日目に薬物を単回100mg/kg用量を投与し、4時間後に屠殺すること以外は、動物を先に説明されたように処置し、腫瘍を含む肥大した脾臓におけるSTAT5リン酸化を分析した。結果を、下記図に示す。
Figure 0005814903
眼への曝露および有効性データ
点眼投与による0.1％化合物の曝露データ：
0.2％チロキサポール/1％HPMC/4％マンニトール中の0.1％投与量として製剤された化合物の局所的曝露データにおいて、マウスの眼組織後方に認められた曝露レベルを、2つの異なる時点、すなわち2時間および7時間で示した。選択された化合物の有効性データは、表2に示す。
（表２）0.1％製剤QDX1の両側局所的滴下注入後のマウス眼組織内の濃度(nM)
Figure 0005814903
実施例246. 酸素-誘導型網膜症(OIR)モデルにおける眼の有効性試験における化合物XVII
化合物XVIIを、網膜新血管形成が、仔マウスを正常酸素(normoxia)から酸素過剰へ、その後正常酸素へと戻すようサイクルすることにより誘起される、マウスの酸素-誘導型網膜症(OIR)モデルを用いて試験した。C57BL/6マウスの同腹仔を、出産後7日目(P7)に高酸素環境(70％O2)に移し、開始した。5日後、同腹仔を、正常酸素環境(21％O2)に戻し、そこでこれらを更に5日間維持し、その間にこれらは化合物XVIIまたは好適なビヒクルのいずれかの局所適用を受け取った。この期間の最後に、網膜の全載を調製し、マウスの内皮細胞を認識する蛍光標識したレクチン(BSL I)で染色した。最後に、蛍光顕微鏡によりデジタル画像を得、血管面積を定量するために、画像解析ソフトウェアプログラムを使用し解析した。1つの試験において、化合物XVIIの0.1％製剤を1日2回(bid)投与された動物は、ビヒクル-処理した動物と比べ、血管面積の29％の減少を示し(P＜0.05, n＝11-15)；第二の試験において、22％の減少が認められた(P＜0.02, n＝6)。結果は、表3にまとめている。
（表３）
Figure 0005814903
本発明は、前記実施例を参照し説明されているが、修飾および変更は本発明の精神および範囲に包含されることは理解されるであろう。従って本発明は、「特許請求の範囲」によってのみ限定される。

Claims (27)

  1. 以下により示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物：
    Figure 0005814903
  2. 請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
  3. 請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を組み合わせることを含む、医薬組成物を製造する方法。
  4. ＪＡＫ２ファミリーキナーゼに関連している障害を治療するための医薬組成物であって、治療的有効量の請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を含み、ここで前記ＪＡＫ２ファミリーキナーゼに関連している障害が、血管新生に関連した疾患、骨髄増殖性障害、癌、眼疾患、炎症、乾癬、ウイルス感染症、増殖性糖尿病性網膜症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、または骨髄様化生を伴う骨髄線維症である、医薬組成物。
  5. 障害が、血管新生関連障害である、請求項４記載の医薬組成物。
  6. 障害が、骨髄増殖性障害、癌、眼疾患、炎症、乾癬、またはウイルス感染症である、請求項４記載の医薬組成物。
  7. 障害が、増殖性糖尿病性網膜症である、請求項４記載の医薬組成物。
  8. 障害が、骨髄増殖性障害である、請求項４記載の医薬組成物。
  9. 骨髄増殖性障害が、キナーゼの変異に起因して生じる、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 骨髄増殖性障害が、ＪＡＫファミリーキナーゼ経路の機能獲得に起因して生じる、請求項８記載の医薬組成物。
  11. 骨髄増殖性障害が、ＪＡＫファミリーキナーゼ経路の機能獲得に起因した遺伝子またはタンパク質の融合の結果として生じる、請求項８記載の医薬組成物。
  12. 障害が、真性赤血球増加症である、請求項４記載の医薬組成物。
  13. 障害が、本態性血小板血症である、請求項４記載の医薬組成物。
  14. 障害が、骨髄様化生を伴う骨髄線維症である、請求項４記載の医薬組成物。
  15. 障害が、消化管/胃腸管の癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、腎癌、肺癌、筋肉の癌、骨癌、膀胱癌、および脳の癌からなる群より選択される癌である、請求項４記載の医薬組成物。
  16. 障害が白血病である、請求項４記載の医薬組成物。
  17. 白血病が急性骨髄性白血病である、請求項１６記載の医薬組成物。
  18. 白血病が慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、請求項１６記載の医薬組成物。
  19. 治療的有効量の請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む、患者において骨髄増殖性障害を治療するための医薬組成物。
  20. 治療が必要な患者においてＪＡＫ２ファミリーキナーゼに関連している障害を治療するための医薬組成物であって、治療的有効量の請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を、抗炎症薬、化学療法薬、免疫調節薬、治療的抗体、またはプロテインキナーゼ阻害剤と組み合わせて含み、ここで前記ＪＡＫ２ファミリーキナーゼに関連している障害が、血管新生に関連した疾患、骨髄増殖性障害、癌、眼疾患、炎症、乾癬、ウイルス感染症、増殖性糖尿病性網膜症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、または骨髄様化生を伴う骨髄線維症である、医薬組成物。
  21. ＪＡＫ２ファミリーキナーゼに関連している障害を治療するための医薬の製造における、治療的有効量の請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用であって、前記ＪＡＫ２ファミリーキナーゼに関連している障害が、血管新生に関連した疾患、骨髄増殖性障害、癌、眼疾患、炎症、乾癬、ウイルス感染症、増殖性糖尿病性網膜症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、または骨髄様化生を伴う骨髄線維症である、使用。
  22. 障害が、骨髄増殖性障害、癌、眼疾患、炎症、乾癬、またはウイルス感染症である、請求項２１記載の使用。
  23. 障害が、骨髄増殖性障害である、請求項２１記載の使用。
  24. 障害が、真性赤血球増加症である、請求項２１記載の使用。
  25. 障害が、本態性血小板血症である、請求項２１記載の使用。
  26. 障害が、消化管/胃腸管の癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、腎癌、肺癌、筋肉の癌、骨癌、膀胱癌、および脳の癌からなる群より選択される癌である、請求項２１記載の使用。
  27. 障害が白血病である、請求項２１記載の使用。
JP2012257150A 2005-11-01 2012-11-26 キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤 Active JP5814903B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73262905P 2005-11-01 2005-11-01
US60/732,629 2005-11-01
US83800306P 2006-08-15 2006-08-15
US60/838,003 2006-08-15

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008538935A Division JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2006-10-26 キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2013056930A JP2013056930A (ja) 2013-03-28
JP2013056930A5 JP2013056930A5 (ja) 2013-05-30
JP5814903B2 true JP5814903B2 (ja) 2015-11-17

Family

ID=38006192

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008538935A Active JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2006-10-26 キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
JP2012257150A Active JP5814903B2 (ja) 2005-11-01 2012-11-26 キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008538935A Active JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2006-10-26 キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7528143B2 (ja)
EP (1) EP1951684B1 (ja)
JP (2) JP5191391B2 (ja)
KR (2) KR101494468B1 (ja)
CN (1) CN103626742B (ja)
AU (1) AU2006309013B2 (ja)
BR (3) BRPI0618179A2 (ja)
CA (1) CA2628283C (ja)
CY (1) CY1118330T1 (ja)
DK (1) DK1951684T3 (ja)
ES (1) ES2595636T3 (ja)
FI (1) FIC20210010I1 (ja)
HK (1) HK1121148A1 (ja)
HU (2) HUE028987T2 (ja)
IL (1) IL191167A (ja)
LT (2) LT1951684T (ja)
MX (1) MX362412B (ja)
MY (1) MY167260A (ja)
NL (1) NL301104I2 (ja)
NO (1) NO342221B1 (ja)
NZ (2) NZ592990A (ja)
PL (1) PL1951684T3 (ja)
PT (1) PT1951684T (ja)
RU (2) RU2589878C2 (ja)
TW (1) TWI444368B (ja)
WO (1) WO2007053452A1 (ja)

Families Citing this family (301)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DK1534286T3 (da) 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
KR20110050745A (ko) * 2002-10-03 2011-05-16 탈자진 인코포레이티드 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
PT1656372E (pt) * 2003-07-30 2013-06-27 Rigel Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças autoimunes com compostos de 2,4-pirimidinadiamina
AU2005231507B2 (en) * 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
NZ588896A (en) * 2004-08-25 2012-05-25 Targegen Inc Heterocyclic compounds and methods of use
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP2008543775A (ja) * 2005-06-08 2008-12-04 ターゲジェン インコーポレーティッド 眼の障害を治療するための方法および組成物
NZ563454A (en) 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
MY167260A (en) * 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056075A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
ES2700433T3 (es) * 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
WO2007127366A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Targegen, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2008008234A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
WO2008051547A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
JP2010513384A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロ−ピペリジン誘導体
TW200840581A (en) * 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
US20080214558A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Supergen, Inc. Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as jak2 kinase inhibitors
WO2008118822A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
BRPI0814821A2 (pt) * 2007-07-16 2015-02-03 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
WO2009012421A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
US8440681B2 (en) 2007-08-28 2013-05-14 Irm Llc 2-biphenylamino-4-aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
EP2217716A4 (en) * 2007-11-09 2011-02-09 Salk Inst For Biological Studi USE OF TAM RECEPTOR INHIBITORS AS ANTIMICROBIAL AGENTS
US20100310563A1 (en) * 2007-11-30 2010-12-09 Bumm Thomas G P Methods for treating induced cellular proliferative disorders
BRPI0906799A2 (pt) 2008-01-11 2015-07-14 Hoffmann La Roche Moduladores para amiloide beta
LT2252300T (lt) * 2008-02-22 2017-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pirimidindiaminų panaudojimas aterosklerozės gydymui
CA2713716A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
JP2011519926A (ja) * 2008-05-05 2011-07-14 ウィンスロップ−ユニバーシティー ホスピタル Ｃｏｘ阻害薬の心血管系リスク因子の改善方法
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
SI2300013T1 (en) 2008-05-21 2018-03-30 Adriad Pharmacaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
DK2361248T3 (en) 2008-06-27 2019-01-14 Celgene Car Llc Heteroberl compounds and uses thereof
WO2010011349A2 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Supergen, Inc. Pyrimidine-2,4-diamine jak2 kinase inhibiting anti-inflammation use
CN102112131A (zh) * 2008-08-05 2011-06-29 塔格根公司 治疗地中海贫血的方法
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
KR101324414B1 (ko) 2008-10-09 2013-11-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 아밀로이드 베타의 조절자
WO2010052199A1 (en) 2008-11-10 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic gamma secretase modulators
WO2010077740A2 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
ES2423804T3 (es) * 2009-04-03 2013-09-24 Cellzome Gmbh Métodos para la identificación de moléculas que interaccionan con cinasas y para la purificación de proteínas de cinasa
US20120040955A1 (en) * 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
ES2659725T3 (es) 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
TW201040162A (en) * 2009-05-06 2010-11-16 Portola Pharm Inc Inhibitors of JAK
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2010135621A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
US8940752B2 (en) 2009-06-29 2015-01-27 Incyte Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
JP2012197231A (ja) * 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
JP5699149B2 (ja) 2009-09-04 2015-04-08 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ阻害薬
EP2475648A1 (en) * 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
WO2011034907A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Avila Therapeutics, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
MX2012004379A (es) * 2009-10-15 2012-06-01 Pfizer Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina.
WO2011056739A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CA2779989A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Quinazoline compounds
JP5859454B2 (ja) * 2009-12-14 2016-02-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー Ｍｋ２インヒビター
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
CA2782720A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
UA107818C2 (en) * 2009-12-23 2015-02-25 Medicis Pharmaceutical Corp Usa Alkyl amino pyrimidine derivatives as antagonists district h4-histamine receptors
MX2012007684A (es) 2009-12-30 2012-10-05 Avila Therapeutics Inc Modificacion covalente ligando dirigida de proteina.
CA2786999A1 (en) * 2010-01-13 2011-07-21 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
ES2662588T3 (es) 2010-03-10 2018-04-09 Incyte Holdings Corporation Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1
WO2011120911A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Novartis Ag Pkc inhibitors for the treatment of b-cell lymphoma having chronic active b-cell-receptor signalling
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
BR122014024883A2 (pt) 2010-05-14 2019-08-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compostos no tratamento de neoplasia
CN103180318B (zh) 2010-05-14 2017-05-10 达那-法伯癌症研究所 雄性避孕组合物以及使用方法
CN103154246B (zh) 2010-05-14 2015-11-25 达那-法伯癌症研究所 用于治疗白血病的组合物和方法
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
EP2571867B1 (en) 2010-05-21 2015-11-04 Noviga Research AB Novel pyrimidine derivatives
WO2011149827A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
EP3144298A1 (en) 2010-08-10 2017-03-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
MX2013004894A (es) 2010-11-01 2013-10-17 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
CA2816957A1 (en) * 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US9108984B2 (en) * 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
KR20140006048A (ko) 2011-03-24 2014-01-15 케밀리아 에이비 신규한 피리미딘 유도체
US9126948B2 (en) * 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
US9249124B2 (en) 2011-03-30 2016-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
HUE046988T2 (hu) * 2011-04-01 2020-04-28 Univ Utah Res Found Szubsztituált N-fenilpirimidin-2-amin analógok mint AXL kináz inhibitorok
JP6147727B2 (ja) 2011-04-01 2017-06-14 ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション チロシン受容体キナーゼｂｔｋ阻害剤としての置換ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
CA2846652C (en) 2011-09-02 2019-11-05 Incyte Corporation Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013059548A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using jak2 inhibitor
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
CN102429901B (zh) * 2011-11-03 2013-11-06 合肥博太医药生物技术发展有限公司 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用
JP6317319B2 (ja) 2012-03-15 2018-04-25 セルジーン シーエーアール エルエルシー 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の固体形態
MX356179B (es) 2012-03-15 2018-05-17 Celgene Avilomics Res Inc Sales de un inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico.
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2013185082A2 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Biogen Idec Ma Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
IL289834B1 (en) 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
SG10201805807PA (en) 2012-06-26 2018-08-30 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
JP6401169B2 (ja) 2012-10-04 2018-10-03 ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション チロシン受容体キナーゼｂｔｋ阻害剤としての置換ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体
JP6313772B2 (ja) 2012-10-04 2018-04-18 ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション チロシン受容体キナーゼｂｔｋ阻害剤である置換ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体
EA201590930A1 (ru) 2012-11-15 2015-08-31 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN105188371A (zh) 2013-02-08 2015-12-23 西建阿维拉米斯研究公司 Erk抑制剂及其用途
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
WO2014159392A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
KR102334260B1 (ko) 2013-03-14 2021-12-02 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Ｊａｋ2 및 ａｌｋ2 억제제 및 이들의 사용 방법
EP2968358A4 (en) * 2013-03-15 2016-08-10 Ariad Pharma Inc NOVEL CHOLINKINASE INHIBITORS
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9210831B2 (en) 2013-04-15 2015-12-08 International Business Machines Corporation Separable and integrated heat sinks facilitating cooling multi-compnent electronic assembly
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
EP3004079B1 (en) * 2013-06-04 2018-01-17 Acturum Real Estate AB Pyrimidine compounds and their use as gamma secretase modulators
EP3024327B1 (en) 2013-07-25 2019-09-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
WO2015021149A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ack1/tnk2 tyrosine kinase
SI3030227T1 (sl) 2013-08-07 2020-08-31 Incyte Corporation Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US11446309B2 (en) 2013-11-08 2022-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors
AU2014362231B2 (en) 2013-12-11 2019-04-04 Biogen Ma Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US10793571B2 (en) 2014-01-31 2020-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
KR20160111036A (ko) 2014-01-31 2016-09-23 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디아제판 유도체 및 그의 용도
CA2936865A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
ES2921874T3 (es) 2014-02-28 2022-09-01 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
JP2017506666A (ja) 2014-02-28 2017-03-09 テンシャ セラピューティクス，インコーポレイテッド 高インスリン血症に関連した症状の処置
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
US10106507B2 (en) * 2014-08-03 2018-10-23 H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Insitute, Inc. Potent dual BRD4-kinase inhibitors as cancer therapeutics
WO2016022902A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
KR20170032474A (ko) 2014-08-08 2017-03-22 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디히드로프테리디논 유도체 및 그의 용도
CN117164657A (zh) 2014-08-12 2023-12-05 莫纳什大学 定向淋巴的前药
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
TWI679205B (zh) * 2014-09-02 2019-12-11 日商日本新藥股份有限公司 吡唑并噻唑化合物及醫藥
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CA2965330A1 (en) 2014-10-27 2016-05-06 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
CN107076638B (zh) 2014-10-28 2019-10-25 康明斯排放处理公司 Scr转化效率诊断
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MY187502A (en) 2015-02-27 2021-09-24 Incyte Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
TWI744225B (zh) 2015-02-27 2021-11-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶２（ｔｙｋ２）抑制劑及其用途
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
RU2732576C2 (ru) * 2015-07-21 2020-09-21 Гуанчжоу Максиновел Фармасьютикалс Ко., Лтд. Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами, его промежуточное соединение, способ получения, композиция и применение
WO2017040757A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US11738087B2 (en) 2015-09-08 2023-08-29 Monash University Lymph directing prodrugs
WO2017044720A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
PE20181086A1 (es) 2015-09-11 2018-07-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Acetamida tienotrizolodiazepinas y usos de las mismas
BR112018004618A2 (pt) 2015-09-11 2018-09-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. ciano tienotriazoldiazepinas e usos das mesmas
US10738016B2 (en) 2015-10-13 2020-08-11 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. BRD4-kinase inhibitors as cancer therapeutics
SI3364958T1 (sl) 2015-10-23 2023-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulatorji interakcije sestrina in gator2 ter njihova uporaba
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
BR112018009798A8 (pt) 2015-11-25 2019-02-26 Dana Farber Cancer Inst Inc inibidores de bromodomínio bivalentes e usos dos mesmos
GB201521919D0 (en) 2015-12-11 2016-01-27 Electrophoretics Ltd Isobaric mass labels
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
PL3426243T3 (pl) 2016-03-09 2021-10-04 Raze Therapeutics, Inc. Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania
ES2949357T3 (es) 2016-03-09 2023-09-28 Raze Therapeutics Inc Inhibidores de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y usos de los mismos
JP2019510785A (ja) 2016-04-08 2019-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌を処置する方法
CN109153650A (zh) * 2016-04-15 2019-01-04 Epizyme股份有限公司 作为ehmt1和ehmt2抑制剂的胺取代的芳基或杂芳基化合物
CN109640988A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
JP6994767B2 (ja) 2016-06-21 2022-01-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
EP3808748A1 (en) 2016-06-21 2021-04-21 X4 Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors
RU2019104758A (ru) 2016-07-21 2020-08-21 Байоджен Ма Инк. Сукцинатные формы и композиции ингибиторов тирозинкиназы брутона
AU2017342464B2 (en) 2016-10-14 2021-09-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2018075937A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3538091A4 (en) 2016-11-08 2020-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE MTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
EP3548005A4 (en) 2016-11-29 2020-06-17 Puretech Health LLC EXOSOMES FOR THE ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC AGENTS
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
CN110603261A (zh) 2016-12-23 2019-12-20 拜斯科阿迪有限公司 具有新型键结构的肽衍生物
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
AR111233A1 (es) 2017-03-08 2019-06-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de tyk2, usos y métodos para la producción de los mismos
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
US10342766B2 (en) * 2017-03-23 2019-07-09 North Carolina Agricultural And Technical State University 6-shogaol derivatives and activities thereof
US11339144B2 (en) 2017-04-10 2022-05-24 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
WO2018195450A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
JP7179015B2 (ja) 2017-04-26 2022-11-28 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｅｓｔｒｉｎ－ＧＡＴＯＲ２相互座用のモジュレーターおよびその使用
WO2018197893A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7301757B2 (ja) 2017-06-26 2023-07-03 バイスクルアールディー・リミテッド 検出可能部分を持つ二環式ペプチドリガンドおよびその使用
CA3070621A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US20200291096A1 (en) 2017-08-14 2020-09-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US20200283482A1 (en) 2017-08-14 2020-09-10 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
EP4306524A2 (en) 2017-08-29 2024-01-17 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
AU2018338314A1 (en) 2017-09-22 2020-04-09 Kymera Therapeutics, Inc Protein degraders and uses thereof
EA202090959A1 (ru) * 2017-10-18 2020-07-13 Эпизайм, Инк. Аминзамещенные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов ehmt2, их соли и способы их синтеза
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR USES
IL275649B2 (en) 2017-12-26 2023-12-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and used in them
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND THEIR USES
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
JP7169005B2 (ja) * 2018-01-16 2022-11-10 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 キナーゼ活性を阻害するためのジフェニルアミノピリミジン系化合物
AU2019212969A1 (en) 2018-01-29 2020-08-13 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
SG11202006701TA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
MX2020007973A (es) 2018-01-30 2020-12-07 Incyte Corp Procesos para preparar (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinil )piperidin-4-ona).
WO2019152883A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Padforward Llc Inhibitors of protein arginine deiminases
CN117304157A (zh) 2018-02-27 2023-12-29 阿塔克斯生物制药有限公司 作为tcr-nck相互作用的抑制剂的色烯衍生物
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
KR102063155B1 (ko) 2018-04-11 2020-01-08 한국과학기술연구원 우수한 카이네이즈 저해 활성을 보이는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체
HRP20220710T1 (hr) 2018-04-24 2022-07-22 Merck Patent Gmbh Antiproliferacijski spojevi i njihova uporaba
JP2021522237A (ja) 2018-04-24 2021-08-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ プテリジノン化合物およびその使用
EP3788047A2 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
EP3813946A4 (en) 2018-06-15 2022-06-01 Anakuria Therapeutics, Inc. RAPAMYCIN ANALOGS AND THEIR USES
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
WO2020051424A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Pic Therapeutics Eif4e inhibitors and uses thereof
AU2019346521A1 (en) 2018-09-25 2021-05-20 Impact Biomedicines, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
CN113271940A (zh) 2018-10-15 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020084305A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. POLYMORPHIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2020092015A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
CN113271938A (zh) 2018-11-30 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
CN113348021A (zh) 2019-01-23 2021-09-03 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
FR3092581A1 (fr) * 2019-02-12 2020-08-14 Impact Biomedicines, Inc Formes cristallines d'un inhibiteur de jak2
CN113840604A (zh) * 2019-02-12 2021-12-24 生物医学影响公司 Jak2抑制剂的结晶形式
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2020201753A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
EP3946360A4 (en) 2019-04-05 2023-05-10 Kymera Therapeutics, Inc. STAT DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
EP3976192A1 (en) 2019-05-31 2022-04-06 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2020257644A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
WO2021091535A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Treating myeloproliferative disorders with cpi-0610 and a jak inhibitor
WO2020256739A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AU2020345962A1 (en) 2019-09-11 2022-03-31 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
BR112022004451A2 (pt) 2019-09-13 2022-06-21 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de hpk1 e usos dos mesmos
BR112022007163A2 (pt) 2019-10-14 2022-08-23 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11306062B2 (en) 2019-10-29 2022-04-19 Johnson Matthey Public Limited Forms of fedratinib dihydrochloride
IL292612A (en) 2019-11-01 2022-07-01 Navitor Pharm Inc Treatment methods using mtorc1 modulator
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
EP4069223A4 (en) 2019-12-05 2023-12-20 Janssen Pharmaceutica NV RAPAMYCIN ANALOGS AND THEIR USES
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
KR20220151160A (ko) 2019-12-23 2022-11-14 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Smarca 분해제 및 이의 용도
CN111423419B (zh) * 2020-01-17 2021-12-17 温州医科大学 一种小分子化合物cyy-260及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2021178488A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2021188948A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
CN113754591B (zh) * 2020-06-05 2024-01-05 山东大学 一种hdac、jak和bet三靶点抑制剂及其制备方法和应用
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
CA3186504A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Stephen J. Blakemore Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
CN112225703B (zh) * 2020-09-28 2022-03-11 广州智睿医药科技有限公司 一种治疗或预防与lrrk2激酶或异常lrrk2突变激酶活性相关疾病的药物
KR20230091150A (ko) * 2020-10-29 2023-06-22 수저우 야바오 파마슈티걸 알앤디 컴퍼니 리미티드 치환된 디아릴아민 화합물 및 이의 약학적 조성물, 제조 방법과 용도
TWI750905B (zh) * 2020-11-19 2021-12-21 財團法人國家衛生研究院 噻唑化合物作為蛋白質激酶抑制劑
CN117015531A (zh) 2020-12-02 2023-11-07 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂及其用途
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022132933A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Impact Biomedicines, Inc. Dosing of fedratinib
US20240108633A1 (en) * 2020-12-29 2024-04-04 Onquality Pharmaceuticals China Ltd. Method for preventing or treating disease or condition associated with antitumor agent
CN112778282B (zh) * 2021-01-06 2022-07-22 温州医科大学 一种嘧啶类小分子化合物及其应用
BR112023015584A2 (pt) 2021-02-02 2023-10-24 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 e usos dos mesmos
WO2022167457A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
IL304905A (en) 2021-02-15 2023-10-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK4 joints and their uses
EP4297750A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Impact Biomedicines, Inc. Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis
EP4301756A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
KR102585194B1 (ko) * 2021-03-26 2023-10-10 주식회사 스탠다임 Lrrk2에 대해 저해 활성을 갖는 신규한 페닐아미노피리미딘화합물 및 이의 용도
EP4313052A1 (en) * 2021-03-26 2024-02-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alk-5 inhibitors and uses thereof
CA3215081A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Alfredo C. Castro Mek inhibitors and uses thereof
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023028238A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
TW202315621A (zh) 2021-08-25 2023-04-16 美商皮克醫療公司 Ｅｉｆ４ｅ抑制劑及其用途
WO2023044297A1 (en) 2021-09-14 2023-03-23 Impact Biomedicines, Inc. Fedratinib for treating myeloproliferative disorders
WO2023043630A1 (en) * 2021-09-16 2023-03-23 Lomond Therapeutics, Inc. Compounds having n-arylpyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic agents
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4238564A1 (en) * 2022-03-02 2023-09-06 Bash Biotech Inc New treatments of renal cell carcinoma
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof

Family Cites Families (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2A (en) * 1826-12-15 1836-07-29 mode of manufacturing wool or other fibrous materials
US2003199A (en) 1930-05-31 1935-05-28 Johnson Frank James Automatic coal stoker
US2003149A (en) 1931-05-22 1935-05-28 Autographic Register Co Manifolding
US2003065A (en) 1931-06-20 1935-05-28 John R Ditmars Composition for coating sheets, fibrous stocks, and the like
US2004102A (en) 1932-02-24 1935-06-11 Daniel A Dickey Hollow steel propeller construction
US2004138A (en) 1932-11-30 1935-06-11 Byers A M Co Method of making wrought iron pipe
US2002165A (en) 1933-07-08 1935-05-21 Charles A Winslow Air cleaner
US2003187A (en) 1933-10-02 1935-05-28 Frederick H Shaw Automobile radio device
US2003166A (en) 1933-10-26 1935-05-28 Zancan Ottavio Front drive for motor cars
US2001051A (en) 1933-12-01 1935-05-14 Angelina Mariani Tamperproof meter box with cutout control and fuse drawer for electric meters
US2004092A (en) 1933-12-15 1935-06-11 John L Chaney Device for indicating the temperature of liquids
US2003060A (en) 1934-04-02 1935-05-28 Ernest L Heckert Thermostatic controlling device
US2667486A (en) 1951-05-24 1954-01-26 Research Corp 2,4-diamino pteridine and derivatives
IL44058A (en) 1973-02-02 1978-10-31 Ciba Geigy Ag 3amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-di-noxide derivatives, their preparation and compositions for the control of microorganisms containing them
AU535258B2 (en) 1979-08-31 1984-03-08 Ici Australia Limited Benzotriazines
DE3205638A1 (de) 1982-02-17 1983-08-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US4490289A (en) 1982-09-16 1984-12-25 Hoffmann-La Roche Inc. Homogeneous human interleukin 2
US5624925A (en) 1986-09-25 1997-04-29 Sri International 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents
JP2598100B2 (ja) 1988-08-31 1997-04-09 キヤノン株式会社 電子写真感光体
US5214059A (en) 1989-07-03 1993-05-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5776502A (en) 1989-07-18 1998-07-07 Oncogene Science, Inc. Methods of transcriptionally modulating gene expression
US5665543A (en) 1989-07-18 1997-09-09 Oncogene Science, Inc. Method of discovering chemicals capable of functioning as gene expression modulators
GB9003553D0 (en) 1990-02-16 1990-04-11 Ici Plc Herbicidal compositions
MY107955A (en) 1990-07-27 1996-07-15 Ici Plc Fungicides.
GB9016800D0 (en) 1990-07-31 1990-09-12 Shell Int Research Tetrahydropyrimidine derivatives
DE4025891A1 (de) 1990-08-16 1992-02-20 Bayer Ag Pyrimidyl-substituierte acrylsaeureester
DE69127207T2 (de) * 1991-05-03 1998-01-22 Raision Tehtaat Oy Ab Substanz zur absenkung eines hohen cholesterolspiegels im serum und verfahren zu ihrer herstellung
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
HUT63941A (en) 1992-05-15 1993-11-29 Hoechst Ag Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same
DE4338704A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Hoechst Ag Stabilisierte Oligonucleotide und deren Verwendung
US5530000A (en) 1993-12-22 1996-06-25 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted pyrimidinylaminothiazole derivatives useful as platelet aggreggation inhibitors
GB9506466D0 (en) 1994-08-26 1995-05-17 Prolifix Ltd Cell cycle regulated repressor and dna element
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
DE19502912A1 (de) 1995-01-31 1996-08-01 Hoechst Ag G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide
US6326487B1 (en) 1995-06-05 2001-12-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 3 modified oligonucleotide derivatives
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0939632B1 (en) 1996-02-23 2005-10-05 Eli Lilly And Company NON-PEPTIDYL VASOPRESSIN V1a ANTAGONISTS
DE59707681D1 (de) 1996-10-28 2002-08-14 Rolic Ag Zug Vernetzbare, photoaktive Silanderivate
ES2278399T3 (es) 1996-11-20 2007-08-01 Introgen Therapeutics, Inc. Metodo mejorado para la produccion y purificacion de vectores adenovirales.
JP3734903B2 (ja) 1996-11-21 2006-01-11 富士写真フイルム株式会社 現像処理方法
JP3720931B2 (ja) 1996-11-26 2005-11-30 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5935383A (en) 1996-12-04 1999-08-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for improved wet strength paper
DE59807348D1 (de) 1997-02-05 2003-04-10 Rolic Ag Zug Photovernetzbare Silanderivate
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6070126A (en) 1997-06-13 2000-05-30 William J. Kokolus Immunobiologically-active linear peptides and method of identification
US6635626B1 (en) 1997-08-25 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
US6432963B1 (en) * 1997-12-15 2002-08-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine-5-carboxamide derivatives
DE69943247D1 (de) 1998-03-27 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
US6685938B1 (en) 1998-05-29 2004-02-03 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for modulation of angiogenesis and vascular permeability using SRC or Yes tyrosine kinases
US6136971A (en) 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
US6378526B1 (en) 1998-08-03 2002-04-30 Insite Vision, Incorporated Methods of ophthalmic administration
WO2000012485A1 (en) * 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP2308833A3 (en) * 1999-04-15 2011-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2001002359A1 (fr) 1999-07-01 2001-01-11 Ajinomoto Co., Inc. Composes heterocycliques et leurs applications en medecine
EP1206935A4 (en) 1999-07-23 2008-07-30 Shionogi & Co TH2 DIFFERENTIAL INHIBITION
US6127382A (en) 1999-08-16 2000-10-03 Allergan Sales, Inc. Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
US6093838A (en) 1999-08-16 2000-07-25 Allergan Sales, Inc. Amines substituted with a dihydro-benzofuranyl or with a dihydro-isobenzofuranyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
JP2001089412A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
ATE314362T1 (de) 1999-10-12 2006-01-15 Takeda Pharmaceutical Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6638929B2 (en) 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
US6153752A (en) 2000-01-28 2000-11-28 Creanova, Inc. Process for preparing heterocycles
US20020165244A1 (en) 2000-01-31 2002-11-07 Yuhong Zhou Mucin synthesis inhibitors
HUP0301117A3 (en) 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2001245401A1 (en) 2000-03-01 2001-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP2001247411A (ja) 2000-03-09 2001-09-11 Tomono Agrica Co Ltd 有害生物防除剤
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
MXPA02009763A (es) 2000-04-04 2003-03-27 Shionogi & Co Composiciones aceitosas las cuales contienen farmacos altamente solubles en grasa.
FR2808163B1 (fr) * 2000-04-19 2002-11-08 Celes Dispositif de chauffage par induction a flux transverse a circuit magnetique de largeur variable
US6471968B1 (en) 2000-05-12 2002-10-29 Regents Of The University Of Michigan Multifunctional nanodevice platform
DE10024622A1 (de) 2000-05-18 2001-11-22 Piesteritz Stickstoff N-(2-Pyrimidinyl)(thio)phosphorsäuretriamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse
EP1170353B1 (en) 2000-07-06 2005-11-02 Fuji Photo Film Co., Ltd. Liquid crystal composition comprising liquid crystal molecules and aligment promoter
ES2299501T3 (es) 2000-08-11 2008-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de tirosina-quinasas.
JP2002221770A (ja) 2001-01-24 2002-08-09 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料およびその処理方法
EP1389206B1 (en) 2001-04-13 2006-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
NZ528961A (en) * 2001-04-20 2005-04-29 Bayer Cropscience Ag Novel insecticidal azoles
EP1401833A2 (fr) 2001-05-28 2004-03-31 Aventis Pharma S.A. Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase
MEP13408A (en) 2001-05-29 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
ATE337312T1 (de) 2001-07-03 2006-09-15 Vertex Pharma Isoxazolyl-pyrimidines als inhibitoren von src- und lck-protein-kinasen
EP1453516A2 (de) * 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US20030166932A1 (en) 2002-01-04 2003-09-04 Beard Richard L. Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2003220970A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2004005283A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
DK1534286T3 (da) 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
IL166528A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
US7304071B2 (en) 2002-08-14 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
DE10240262A1 (de) 2002-08-31 2004-03-11 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Aryllithium-Basen
DE10240261A1 (de) 2002-08-31 2004-03-11 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen
US20050282814A1 (en) 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
KR20110050745A (ko) 2002-10-03 2011-05-16 탈자진 인코포레이티드 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
DE10250708A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
JP4688498B2 (ja) 2002-11-04 2011-05-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体
US7129351B2 (en) * 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
US20050101576A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
CA2508601A1 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k
WO2004054186A1 (ja) 2002-12-12 2004-06-24 Fujitsu Limited データ中継装置、連想メモリデバイス、および連想メモリデバイス利用情報検索方法
MXPA05006732A (es) 2002-12-20 2005-09-08 Pharmacia Corp El isomero r de compuesto de beta-aminoacido como derivados de antagonistas de receptor de la integrina.
CA2507699A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
EP1575966B1 (en) 2002-12-24 2008-10-29 AstraZeneca AB Therapeutic quinazoline derivatives
PL232814B1 (pl) 2003-02-07 2019-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne 1,2,4-triazynowe, ich zastosowanie i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
WO2004069812A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2004097504A1 (en) 2003-04-24 2004-11-11 Ocular Sciences Inc. Hydrogel contact lenses and package systems and production methods for same
PT1656372E (pt) * 2003-07-30 2013-06-27 Rigel Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças autoimunes com compostos de 2,4-pirimidinadiamina
NZ585188A (en) * 2003-08-15 2011-09-30 Novartis Ag 2,4-Pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2005026130A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
AU2005231507B2 (en) * 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
NZ588896A (en) 2004-08-25 2012-05-25 Targegen Inc Heterocyclic compounds and methods of use
US7210697B2 (en) 2004-12-16 2007-05-01 Tricam International, Inc. Convertible handle
CA2590110C (en) * 2004-12-30 2014-06-03 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
CA2600531A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-28 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
US7389455B2 (en) * 2005-05-16 2008-06-17 Texas Instruments Incorporated Register file initialization to prevent unknown outputs during test
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
NZ563454A (en) * 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
JP2008543775A (ja) 2005-06-08 2008-12-04 ターゲジェン インコーポレーティッド 眼の障害を治療するための方法および組成物
KR100848205B1 (ko) 2005-06-20 2008-07-24 주식회사 동부하이텍 면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 신규한 치환된1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
US20070072682A1 (en) 2005-09-29 2007-03-29 Crawford James T Iii Head to head electronic poker game assembly and method of operation
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
MY167260A (en) * 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056075A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
US7803806B2 (en) 2005-11-03 2010-09-28 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
TWI506029B (zh) 2005-11-16 2015-11-01 Cti Biopharma Corp 氧連接之嘧啶衍生物
ES2700433T3 (es) 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
ES2622493T3 (es) * 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
WO2007127366A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Targegen, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2008008234A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
US20080021013A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
MX2009000769A (es) 2006-07-21 2009-01-28 Novartis Ag Compuestos de 2,4-di(arilaminio)-pirimidin-5-carboxamida como inhibidores de cinasas jak.
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
WO2009046416A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Targegen Inc. Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors
RU2493828C2 (ru) 2008-07-14 2013-09-27 Отономи, Инк. Модулирующие апоптоз композиции с контролируемым высвобождением и способы лечения заболеваний уха
CN102112131A (zh) 2008-08-05 2011-06-29 塔格根公司 治疗地中海贫血的方法
ES2536276T3 (es) 2008-12-11 2015-05-22 Cti Biopharma Corp. Sal maleato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-deceno
US20100278921A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Fischer Cristina M Solid oral formulation of abt-263

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008121807A (ru) 2009-12-10
EP1951684A1 (en) 2008-08-06
RU2012103851A (ru) 2013-08-10
US20070191405A1 (en) 2007-08-16
CN103626742A (zh) 2014-03-12
LTC1951684I2 (ja) 2022-09-12
JP5191391B2 (ja) 2013-05-08
US20090275582A1 (en) 2009-11-05
CA2628283C (en) 2017-06-27
EP1951684A4 (en) 2011-01-12
US7825246B2 (en) 2010-11-02
DK1951684T3 (en) 2016-10-24
HK1121148A1 (zh) 2009-04-17
KR101494468B1 (ko) 2015-02-17
BR122021011788B1 (pt) 2022-01-25
NO20082447L (no) 2008-07-30
US7528143B2 (en) 2009-05-05
LT1951684T (lt) 2016-11-10
KR101467723B1 (ko) 2014-12-03
TW200804308A (en) 2008-01-16
MY167260A (en) 2018-08-14
PL1951684T3 (pl) 2017-03-31
US20070259904A1 (en) 2007-11-08
CA2628283A1 (en) 2007-05-10
NL301104I1 (nl) 2021-05-19
BRPI0618179A2 (pt) 2011-08-23
NZ567851A (en) 2011-09-30
BR122021011787B1 (pt) 2022-01-25
RU2012103850A (ru) 2013-08-10
JP2013056930A (ja) 2013-03-28
US8138199B2 (en) 2012-03-20
PT1951684T (pt) 2016-10-13
HUS2100020I1 (hu) 2021-06-28
NL301104I2 (nl) 2021-06-17
IL191167A (en) 2014-07-31
KR20080066066A (ko) 2008-07-15
JP2009513703A (ja) 2009-04-02
IL191167A0 (en) 2008-12-29
LTPA2021509I1 (ja) 2021-06-10
KR20130100380A (ko) 2013-09-10
RU2448959C2 (ru) 2012-04-27
RU2597364C2 (ru) 2016-09-10
RU2589878C2 (ru) 2016-07-10
ES2595636T3 (es) 2017-01-02
AU2006309013B2 (en) 2012-06-28
CY1118330T1 (el) 2017-06-28
NO342221B1 (no) 2018-04-16
WO2007053452A1 (en) 2007-05-10
AU2006309013A1 (en) 2007-05-10
MX362412B (es) 2019-01-15
FIC20210010I1 (fi) 2021-05-12
HUE028987T2 (en) 2017-01-30
NZ592990A (en) 2013-01-25
TWI444368B (zh) 2014-07-11
CN103626742B (zh) 2017-04-26
EP1951684B1 (en) 2016-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5814903B2 (ja) キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
US8133900B2 (en) Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
CN101370792B (zh) 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
JP2008533166A (ja) ピリミジン化合物および使用法
DE60118704T2 (de) Pyrimidin-derivate als selective inhibitoren von cox-2
CN101309918B (zh) 作为IKK-β抑制剂用于治疗癌症和炎性疾病的[4-(苯并[B]噻吩-2-基)嘧啶-2-基]-胺衍生物
US20070149508A1 (en) Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
KR20150104089A (ko) 치환된 인돌-5-올 유도체와 그들의 치료적 용도
AU2012230091B2 (en) Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
MX2008005810A (en) Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121225

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20121225

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130411

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140331

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140604

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140609

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140929

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150311

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150511

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150710

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150727

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20150817

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150902

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150918

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5814903

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250