DE60025243T2 - Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung - Google Patents

Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Pyrimidin-5-carbonsäureamidverbindung oder ein Salz davon, ein Herstellungsverfahren und ein sie enthaltendes pharmazeutisches Produkt. Die Pyrimidin-5-carbonsäureamidverbindung und ein Salz davon der vorliegenden Erfindung weisen eine starke und selektive Hemmaktivität für cyclische Guanosin-3',5'-monophosphorsäure-(hierin nachstehend cGMP)Phosphodiesterase (hierin nachstehend PDE) auf und sind als Mittel zur Prophylaxe oder Therapie einer Krankheit brauchbar, für die diese Wirkung wirksam ist.
  • Stand der Technik
  • cGMP wird aus Guanosintriphosphat (GTP) durch die Wirkung von Guanylatcyclase biosynthetisiert und durch die Einwirkung von cGMP-PDE zu 5'-GMP metabolisiert, wobei cGMP verschiedene Rollen als sekundärer Transmitter bei der Zellsignalweiterleitung im Körper spielt. Insbesondere ist auch die Wirkung von cGMP, die bei der funktionellen Modulation des kardiovaskulären Systems von kritischer Bedeutung ist, wohlbekannt. Daher führt die Hemmung der Wirkung von cGMP-PDE zur Prophylaxe oder Behandlung der durch die Förderung des cGMP-Metabolismus verursachten Krankheiten. Beispiele derartiger Krankheiten schließen Angina pectoris, Herzversagen, Hierzinfarkt, Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Arteriosklerose, allergische Erkrankungen, Asthma, Nierenkrankheiten, Hirnfunktionsstörungen, Immunschwäche, Augenkrankheiten, Störungen der männlichen oder weiblichen Genitalfunktion und dergleichen ein.
  • Es gibt eine Anzahl von Berichten zu einer Verbindung mit einer PDE-Hemmaktivität (z. B. WO98/53819 und darin angeführte Zitate). Nur eine kleine Anzahl Berichte, die auf die JP-A-2 295 978, JP-A-3 145 466, JP-A-7 89 958, Korean J. of Med. Chem., Bd. 8, S. 6 (1998) und dergleichen beschränkt sind, handelt jedoch von einer Verbindung, die ein monocyclisches Pyrimidingerüst aufweist und eine PDE-Hemmaktivität zeigt.
  • Von PDE ist bekannt, daß es wenigstens 7 Isoenzyme umfaßt [z. B. Annual Re ports in Medicinal Chemistry, Bd. 31, S. 61 (1996), Academic Press, San Diego]. Von diesen Isoenzymen sind PDE I, II, III, IV und V im Körper weitverbreitet. Es ist wohlbekannt, daß die Hemmung mehrerer Isoenzyme zu einem unerwünschten Auftreten von Nebenwirkungen führt.
  • Daher ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung das Bereitstellen eines wirksamen und selektiven PDE-Hemmers.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Zum Zweck des Erreichens des vorstehend angeführten Gegenstands haben die Erfinder verschiedene Verbindungen synthetisiert und waren beim Erzeugen einer Verbindung mit einer durch die Formel (I) dargestellten neuen Struktur erfolgreich und fanden, daß die Verbindung eine starke und selektive PDE-Hemmaktivität aufweist, was zum Abschluß der vorliegenden Erfindung führte.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung
    • [1] eine Verbindung der Formel
      Figure 00020001
      worin R1 ein Heterocyclus mit einem Gerüst ist, das aus 8 bis 12 Atomen einschließlich eines Stickstoffatoms besteht und gegebenenfalls durch einen oder mehr Substituenten substituiert ist, die aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sulfamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei der Heterocyclus durch ein den Heterocyclus bildendes, sekundäres Stickstoffatom gebunden ist; X ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) substituiertes Stickstoffatom oder ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Sauerstoff oxidiertes Schwefelatom ist, Y eine Bindung oder eine C1-5-Alkylengruppe ist, R2 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Hydroxygruppe, (3) eine C1-5-Alkoxygruppe, (4) eine C1-5-Alkylthiogruppe, (5) ein Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder (6) ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist, vorausgesetzt, daß wenn Y eine Bindung ist, R2 ein Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist und eines von R3 und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -Z-R5 ist (Z ist eine Bindung oder C1-10-Alkylengruppe mit gegebenenfalls (einem) Substituenten und R5 ist (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Hydroxygruppe, (3) eine C1-5-Alkoxygruppe, (4) eine Nitrilgruppe, (5) eine C1-5-Alkoxycarbonylgruppe, (6) eine Carboxygruppe, (7) eine Carbamoylgruppe, (8) eine (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe, (9) eine Aminogruppe, (10) eine (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)aminogruppe, (11) eine (C1-5-Alkoxycarbonyl)aminogruppe, (12) eine C1-5-Alkylthiogruppe, (13) ein Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder (14) ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst) und das andere eine Gruppe der Formel -Z-R5 ist (Z und R5 sind wie vorstehend definiert) und R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen bestehenden Gerüst bilden können, wobei der Heterocyclus durch ein den Heterocyclus bildendes, sekundäres Stickstoffatom gebunden ist und der vorstehend angeführte Heterocyclus und ein Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen jeweils gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert sind, die (der) aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-5-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sulfamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind (ist), oder ein Salz davon,
    • [2] die Verbindung aus [1], wobei, wenn Z eine C2-10-Alkylengruppe gegebenenfalls mit (einem) Substituenten ist, R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkoxygruppe, eine Nitrilgruppe, C1-5-Alkoxycarbonyl, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe, eine (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe, eine Aminogruppe, eine (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)aminogruppe, eine (C1-5-Alkoxycarbonyl)aminogruppe, eine C1-5-Alkylthiogruppe, ein Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist und wenn Z eine Methylengruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R5 eine Nitrilgruppe, eine C1-5-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe, eine (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe, ein Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist,
    • [3] die Verbindung aus [1], wobei X ein gegebenenfalls durch eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) substituiertes Stickstoffatom oder ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Sauerstoff oxidiertes Schwefelatom ist,
    • [4] die Verbindung aus [1], wobei Y eine C2-5-Alkylengruppe ist,
    • [5] die Verbindung aus [1], wobei Y eine C1-5-Alkylengruppe ist, R2 eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkoxygruppe oder eine C1-5-Alkylthiogruppe ist,
    • [6] die Verbindung aus [1], wobei R5 (1) ein nicht-aromatischer Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder (2) ein nicht-aromatischer Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist,
    • [7] die Verbindung aus [1], wobei Z eine C2-10-Alkylengruppe mit gegebenenfalls (einem) Substituenten ist und R5 eine Hydroxygruppe, eine Nitrilgruppe, C1-5-Alkoxycarbonyl, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe, eine (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe, eine (C1-5-Alkoxycarbonyl)aminogruppe oder eine C1-5-Alkylthiogruppe ist,
    • [8] die Verbindung aus [1], wobei Z eine Methylengruppe gegebenenfalls mit (einem) Substituenten ist und R5 eine Nitrilgruppe, eine C1-5-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe ist,
    • [9] die Verbindung aus [1], wobei der (die) Substituent(en) des Heterocyclus und des Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen aus der aus C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sufamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist (sind),
    • [10] die Verbindung aus [1], wobei R1 1-Indolinyl ist, das gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert ist, die (der) aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sufamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind (ist),
    • [11] die Verbindung aus [1], wobei R2 ein Carbocyclus mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Heterocyclus mit einem aus 5 bis 7 Atomen einschließlich 1 oder 2 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert ist, die (der) aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5- Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sufamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind (ist),
    • [12] die Verbindung aus [1], wobei R2 Phenyl ist, das gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert ist, die (der) aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sufamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind (ist),
    • [13] die Verbindung aus 1, wobei X ein Sauerstoffatom oder NH ist und Y eine C1-3-Alkylengruppe ist,
    • [14] die Verbindung aus [1], wobei X ein Sauerstoffatom ist und Y eine Methylengruppe ist,
    • [15] die Verbindung aus [1], wobei R3 ein Wasserstoffatom ist und R4 eine Gruppe der Formel -Z-R5 ist,
    • [16] die Verbindung aus [15], wobei Z eine Bindung oder eine C1-4-Alkylengruppe ist und R5 ein Carbocyclus mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Heterocyclus mit einem aus 5 bis 11 Atomen mit 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert ist, die (der) aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sufamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind (ist),
    • [17] die Verbindung aus [1], wobei R1 eine aus
      Figure 00070001
      ausgewählte Gruppe ist, -X-Y-R2 eine aus
      Figure 00080001
      ausgewählte Gruppe ist und -NR3R4 eine aus
      Figure 00090001
      Figure 00100001
      ausgewählte Gruppe ist,
    • [18] die Verbindung aus [1], wobei R1 eine aus
      Figure 00100002
      ausgewählte Gruppe ist, -X-Y-R2 eine aus
      Figure 00110001
      ausgewählte Gruppe ist und -NR3R4 eine aus
      Figure 00110002
      ausgewählte Gruppe ist,
    • [19] die Verbindung aus [1], wobei R1 eine aus der aus
      Figure 00110003
      bestehenden Gruppe ausgewählte Gruppe ist, -X-Y-R2 eine aus der aus
      Figure 00110004
      bestehenden Gruppe ausgewählte Gruppe ist und -NR3R4 eine aus der aus
      Figure 00110005
      bestehenden Gruppe ausgewählte Gruppe ist,
    • [20] (i) (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (ii) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1- yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (iii) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (iv) (RS)-4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (v) 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (vi) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (vii) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (viii) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (ix) 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbon- säureamid, (x) 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xi) 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xii) (rac)-4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xiii) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xiv) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid; (xv) 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xvi) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xvii) 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(3S)-2-oxoazepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xviii) 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2RS)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xix) 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2RS)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xx) 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xxi) 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xxii) 2-[(2R)-2-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xxiii) 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2- oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xxiv) 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid oder (xxv) 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid,
    • [21] ein Prodrug der Verbindung aus [1],
    • [22] ein Herstellungsverfahren der Verbindung aus [1], das das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00130001
      worin L1 eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie in [1] definiert sind oder eines Salzes davon mit einer Aminverbindung der Formel R3R4NH worin R3 und R4 wie in [1] definiert sind, umfaßt,
    • [23] ein Herstellungsverfahren der Verbindung aus [1], das das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00130002
      worin L2 eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie in [1] definiert sind oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel R1-H worin R1 wie in [1] definiert ist, umfaßt,
    • [24] ein Herstellungsverfahren der Verbindung aus [1], das das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00140001
      worin L3 eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie in [1] definiert sind oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel R2-Y-X1-H worin R2 und Y wie in [1] definiert sind und X1 ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) substituiertes Stickstoffatom oder ein Schwefelatom ist und gewünschtenfalls das Unterziehen der sich daraus ergebenden Verbindung der Oxidation umfaßt,
    • [25] ein Herstellungsverfahren der Verbindung aus [1], das das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00140002
      worin die Symbole wie in [1] definiert sind und X1 ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) substituiertes Stickstoffatom oder ein Schwefelatom ist oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel R2-Y-L4 worin R2 und Y wie in [1] definiert sind und L4 eine Abgangsgruppe ist und ge- wünschtenfalls das Unterziehen der sich daraus ergebenden Verbindung der Oxidation umfaßt,
    • [26] eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formel
      Figure 00150001
      worin die Symbole wie in [1] definiert sind oder ein Salz davon oder ein Prodrug davon,
    • [27] die pharmazeutische Zusammensetzung aus [26], die ein cyclische Guanosin-3',5'-monophosphorsäure-Phosphodiesterasehemmer (insbesondere cyclische Guanosin-3',5'-monophosphorsäure-Phosphodiesterase-V-hemmer) ist,
    • [28] die pharmazeutische Zusammensetzung aus [26], die eine Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Angina pectoris, Herzversagen, Herzinfarkt, Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Arteriosklerose, allergischen Erkrankungen, Asthma, Nierenkrankheiten, Hirnfunktionsstörungen, Immunschwäche, Augenkrankheiten oder Störungen der männlichen oder weiblichen Genitalfunktion ist,
    • [29] Verwendung der Verbindung aus [1] oder eines Prodrug davon zur Herstellung eines cyclische Guanosin-3',5'-monophosphorsäure-Phosphodiesterasehemmers,
    • [30] Verwendung der Verbindung aus [1] oder eines Prodrug davon zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Angina pectoris, Herzversagen, Herzinfarkt, Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Arteriosklerose, allergischen Erkrankungen, Asthma, Nierenkrankheiten, Hirnfunktionsstörungen, Immunschwäche, Augenkrankheiten oder Störungen der männlichen oder weiblichen Genitalfunktion,
    • [31] eine Verbindung der Formel
      Figure 00160001
      worin R9 ein Heterocyclus mit einem Gerüst ist, das aus 8 bis 12 Atomen einschließlich eines Stickstoffatoms besteht und gegebenenfalls durch einen oder mehr Substituenten substituiert ist, der (die) aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl; C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sulfamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist (sind), wobei der Heterocyclus durch ein seinen Ring bildendes sekundäres Stickstoffatom gebunden ist; X2 ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) substituiertes Stickstoffatom oder ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Sauerstoff oxidiertes Schwefelatom ist; Y1 eine Bindung oder eine C1-5-Alkylengruppe ist, R10 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Hydroxygruppe, (3) eine C1-5-Alkoxygruppe, (4) eine C1-5-Alkylthiogruppe, (5) ein C3-15-Carbocyclus gegebenenfalls mit (einem) Substituenten oder (6) ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst und gegebenenfalls mit (einem) Substituenten ist, eines von R11 und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -Z1-R13 Ist (Z1 ist eine Bindung oder eine C1-10-Alkylengruppe mit gegebenenfalls (einem) Substituenten), R13 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Hydroxygruppe, (3) eine C1-5-Alkoxygruppe, (4) eine Nitrilgruppe, (5) eine C1-5-Alkoxycarbonylgruppe, (6) eine Carboxygruppe, (7) eine Carbamoylgruppe, (8) eine (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe, (9) eine Aminogruppe, (10) eine (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)aminogruppe, (11) eine (C1-5-Alkoxycarbonyl)aminogruppe, (12) eine C1-5-Alkylthiogruppe, (13) ein C3-15-Carbocyclus gegebenenfalls mit (einem) Substituenten oder (14) ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst und gegebenenfalls mit (einem) Substituenten ist, das andere eine Gruppe der Formel -Z1-R13 ist (Z1 und R13 sind wie vorstehend definiert) und R11 und R12 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen bestehenden Gerüst und gegebenenfalls mit (einem) Substituenten bilden können, der durch ein seinen Ring bildendes, sekundäres Stickstoffatom gebunden ist] oder ein Salz davon und
    • [32] ein Prodrug der Verbindung aus [31] bereit.
  • Beste Ausführungsweise der Erfindung
  • In der vorstehend angeführten Formel weist die durch R1 oder R9 dargestellte heterocyclische Gruppe ein aus 8 bis 12 Atomen einschließlich eines Stickstoffatoms bestehendes Gerüst auf und kann gesättigt oder ungesättigt sein. Sie ist auf einen Ring mit einer Struktur beschränkt, bei der ein den Heterocyclus bildendes Stickstoffatom eine Bindung aufweisen kann, die ein Ring mit einem sekundären Stickstoffatom ist.
  • Als derartiger Heterocyclus werden kondensierte Heterocyclen wie etwa (a) Indol, Isoindol, Indazol oder Purin und strukturell mögliche Hydride davon, (b) strukturell mögliche Hydride von Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin oder Pteridin, (c) Carbazol oder Carbolin und strukturell mögliche Hydride davon, (d) strukturell mögliche Hydride von Phenanthridin, Acridin, Phenanthrolin oder Phenazin, (e) Phenothiazin oder Phenoxazin und strukturell mögliche Hydride davon und dergleichen, und dergleichen verwendet. Davon sind Indol, Indolin, Isoindol, Isoindolin, Indazol, 2,3-Dihydroindazol, Purin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und dergleichen bevorzugt, insbesondere ist Indolin bevorzugt.
  • Die durch R1 oder R9 dargestellte heterocyclische Gruppe, die ein aus 8 bis 12 Atomen einschließlich eines Stickstoffatoms bestehendes Gerüst aufweist, kann durch 1 bis 5 identische oder verschiedene Substituenten substituiert sein, so lange es strukturell möglich ist. Als derartiger (derartige) Substituent(en) wird (werden) zum Beispiel C1-8-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dergleichen, vorzugsweise C1-6-Alkyl), C2-8-Alkenyl (z. B. Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl und dergleichen, vorzugsweise C2-6-Alkenyl), C2-8-Alkinyl (z. B. Ethinyl, Propinyl, Butyryl, Pentinyl und dergleichen, vorzugsweise C2-6-Alkinyl), C7-16-Aralkyl (z. B. Benzyl, Phenethyl und dergleichen), C3-8-Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen, vorzugsweise C3-6-Cycloalkyl), C3-8-Cycloalkenyl (z. B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl und dergleichen, vorzugsweise C3-6-Cycloalkenyl), C6-14-Aryl (z. B. Phenyl, Naphthyl und dergleichen), C1-8-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy und dergleichen, vorzugsweise C1-6-Alkoxy), C1-3-Alkylendioxy (z. B. Methylendioxy, Ethylendioxy und dergleichen, vorzugsweise Methylendioxy), Hydroxy, Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom, Iod), Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino (z. B. Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino und dergleichen), (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino (z. B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino und dergleichen), (C1-3-Acyl)-amino (z. B. Formylamino, Acetylamino, Ethylcarbonylamino und dergleichen), (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino (z. B. Formylmethylamino, Acetylmethylamino, Formylethylamino, Acetylethylamino und dergleichen), C1-5-Alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio und dergleichen), Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und dergleichen), Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy (z. B. Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy und dergleichen), Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe (z. B. C1-5-Alkylcarbonyl wie etwa Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl und dergleichen, und dergleichen), Sulfamoyl, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sulfamoyl (z. B. Methylsulfamoyl, Ethylsulfamoyl, Dimethylsulfamoyl und dergleichen) und dergleichen verwendet.
  • Das vorstehend angeführte C1-8-Alkyl und C1-8-Alkoxy können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene, aus dem vorstehend angeführten C1-8-Alkoxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo und dergleichen ausgewählte Substituenten weiter substituiert sein, solange es strukturell möglich ist.
  • Von den vorstehend angeführten Substituenten sind gegebenenfalls halogeniertes C1-5-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Trifluormethyl und dergleichen), C1-3-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy und dergleichen), C1-2-Alkylendioxy, Halogenatom und dergleichen bevorzugt, insbesondere sind gegebenenfalls halogeniertes C1-3-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und dergleichen und ein Halogenatom wie etwa Fluor, Chlor, Brom und dergleichen bevorzugter.
  • In der vorstehend angeführten Formel sind X und X2 ein Sauerstoffatom, gegebenenfalls durch C1-5-Alkyl (Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und dergleichen) substituiertes Stickstoffatom oder gegebenenfalls mit 1 oder 2 Sauerstoff oxidiertes Schwefelatom (S, SO, SO2).
  • Als X und X2 sind ein Sauerstoffatom und NH bevorzugt, insbesondere ein Sauerstoffatom ist bevorzugt.
  • In der vorstehend angeführten Formel stellen Y und Y1 eine Bindung oder C1-5-Alkylengruppe (z. B. Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und dergleichen) dar.
  • Als Y und Y1 sind eine C1-3-Alkylengruppe wie etwa Methylen, Ethylen, Propylen und dergleichen bevorzugt, insbesondere Methylen ist bevorzugt.
  • In der vorstehend angeführten Formel stellt R10 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Hydroxygruppe, (3) C1-5-Alkoxygruppe, (4) C1-5-Alkylthiogruppe, (5) einen Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder (6) einen Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst dar.
  • In der vorstehend angeführten Formel ist R2 (1) ein Wasserstoffatom, (2) Hydroxygruppe, (3) C1-5-Alkoxygruppe, (4) C1-5-Alkylthiogruppe, (5) Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder (6) Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst (vorausgesetzt, daß wenn Y eine Bindung ist, R2 ein Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Hetero atom(en) bestehenden Gerüst ist).
  • Als durch R2 oder R10 dargestellte C1-5-Alkoxygruppe werden zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy und dergleichen verwendet, wobei C1-3-Alkoxy wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy und dergleichen, und dergleichen der Vorzug gegeben wird.
  • Als durch R2 oder R10 dargestellte C1-5-Alkylthiogruppe werden zum Beispiel Methylthio, Ethylthio, Propylthio und dergleichen verwendet, wobei einer C1-3-Alkylthiogruppe und dergleichen der Vorzug gegeben wird.
  • Als Carbocyclusgruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, die durch R2 oder R10 dargestellt wird, werden (1) eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe wie etwa C3-8-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohentyl, Cyclooctyl), C5-8-Cycloalkenylgruppe (z. B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl) und dergleichen, (2) gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einem kondensierten Ring mit 9 bis 15 Kohlenstoffatomen oder (3) monocyclische oder polycyclische Arylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Phenanthrenyl, Indenyl, Indanyl, Tetralinyl und dergleichen) und dergleichen verwendet. Von diesen sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptenyl, 2-Cyclopenten-1-yl, 3-Cyclopenten-1-yl, 3-Cyclohexen-1-yl, Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Phenanthrenyl, Indanyl, Tetralinyl und dergleichen bevorzugt, insbesondere ist Phenyl bevorzugt.
  • Als heterocyclische Gruppe mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst, die durch R2 oder R10 dargestellt wird, werden zum Beispiel eine aromatische heterocyclische Gruppe oder gesättigte oder ungesättigte, nichtaromatische heterocyclische Gruppe mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Stickstoffatom(en), Sauerstoffatom(en) und/oder Schwefelatom(en) bestehenden Gerüst und dergleichen verwendet.
  • Als vorstehend angeführte aromatische heterocyclische Gruppe werden zum Beispiel Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazo lyl, Isooxazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl und dergleichen und falls strukturell möglich eine Gruppe, bei der diese mit einem Benzolring kondensiert sind und dergleichen verwendet. Insbesondere ist eine aromatische heterocyclische Gruppe mit einem aus 5 oder 6 Atomen einschließlich 1 bis 3 (vorzugsweise 1 oder 2) Heteroatom(en) wie etwa ein Stickstoffatom(e), Sauerstoffatom(e) und Schwefelatom(e) wie etwa Furyl, Thienyl, Pyridyl und dergleichen, und dergleichen bevorzugt.
  • Als vorstehend angeführte gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe werden zum Beispiel strukturell mögliche, teilweise oder vollständige Hydride der vorstehend angeführten aromatischen heterocyclischen Gruppe, Aziridinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Pyranyl, Azepinyl, 1,3-Diazepinyl, 1,4-Diazepinyl, 1,3-Oxazepinyl, 1,4-Oxazepinyl, Azocinyl, Chromenyl und dergleichen und strukturell mögliche Hydride davon und dergleichen verwendet.
  • Die Carbocyclus- mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen und die Heterocyclusgruppe mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst, die durch R2 oder R10 dargestellt werden, können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein, solange es strukturell möglich ist. Als diese Substituenten werden die den der vorstehend angeführten, durch R1 dargestellten Heterocyclusgruppe ähnlichen verwendet.
  • Von diesen Substituenten sind gegebenenfalls halogenierte C1-8-Alkyl (insbesondere gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Trifluormethyl und dergleichen, insbesondere gegebenenfalls halogeniertes C1-3-Alkyl), C1-8-Alkoxy (vorzugsweise C1-6-Alkoxy wie etwa Methoxy, Ethoxy und dergleichen; insbesondere C1-3-Alkoxy), ein Halogenatom wie etwa Fluor, Chlor, Brom und dergleichen, und dergleichen bevorzugt.
  • Als R10 sind ein Wasserstoffatom, Hydroxygruppe, C1-5-Alkoxygruppe, C1-5- Alkylthiogruppe, der vorstehend angeführte Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst und dergleichen bevorzugt.
  • Als R2 ist der vorstehend angeführte Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst und dergleichen bevorzugt.
  • Wenn Y eine C1-5-Alkylengruppe ist, sind ein Wasserstoffatom, Hydroxygruppe, C1-5-Alkoxygruppe, C1-5-Alkylthiogruppe und dergleichen ebenfalls als R2 bevorzugt und insbesondere wenn Y eine Methylengruppe ist, sind ein Wasserstoffatom, C1-5-Alkoxygruppe, C1-5-Alkylthiogruppe und dergleichen auch als R2 bevorzugt.
  • In der vorstehend angeführten Formel sind R3 und R4 gleich oder verschieden und sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -Z-R5.
  • In der vorstehend angeführten Formel sind R11 und R12 gleich oder verschieden und sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -Z1-R13.
  • Z und Z1 stellen eine Bindung oder C1-10-Alkylengruppe (z. B. Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen und dergleichen, vorzugsweise C1-6-Alkylengruppe) dar.
  • Die durch Z oder Z1 dargestellte C1-10-Alkylengruppe kann durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein, solange es strukturell möglich ist. Als derartige Substituenten werden die den Substituenten der vorstehend angeführten, durch R1 dargestellten Heterocyclusgruppe ähnlichen verwendet.
  • Als Z und Z1 ist zum Beispiel eine Bindung, C1-4-Alkylen (z. B. Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen) und dergleichen sind bevorzugt.
  • Als (1) ein Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen und (2) ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Kohlenstoffatomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst, die durch R5 oder R13 dargestellt werden, werden die (1) einem Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen und (2) einem Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Kohlenstoffatomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst, die durch R2 dargestellt werden, verwendet.
  • Insbesondere sind als eine durch R5 oder R13 dargestellte Carbocyclusgruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen zum Beispiel eine nicht-aromatische carbocyclische Ringgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptenyl, 2-Cyclopenten-1-yl, 3-Cyclopenten-1-yl, 3-Cyclohexen-1-yl und dergleichen und eine aromatische carbocyclische Ringgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen wie etwa Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Phe- nanthrenyl, Indanyl, Tetralinyl und dergleichen bevorzugt, die besonders bevorzugt eine C6-14-Arylgruppe wie etwa Phenyl und dergleichen ist.
  • Als durch R5 oder R13 dargestellte Heterocyclusgruppe mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst sind zum Beispiel eine nicht-aromatische Heterocyclusgruppe wie Azetidinyl, Pyrrolizinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Perhydroazepinyl, Morpholyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl und dergleichen und eine aromatische Heterocyclusgruppe wie etwa Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyrazin-2-yl, Perhydroazepin-3-yl und dergleichen bevorzugt.
  • Solange strukturell möglich können (1) ein Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen und (2) ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Kohlenstoffatomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst, die durch R5 oder R13 dargestellt werden, Substituenten wie etwa die den der vorstehend angeführten, durch R1 dargestellten Heterocyclusgruppe ähnlichen aufweisen.
  • Von diesen Substituenten sind gegebenenfalls halogeniertes C1-8-Alkyl (insbesondere gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Trifluormethyl und dergleichen), C1-8-Alkoxy (insbesondere C1-6-Alkoxy wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropyloxy, Butoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy und dergleichen), ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom, Iod), Oxo, Thioxo, Hydroxy, Nitril, C1-5-Alkylthio (insbesondere C1-3-Alkylthio wie etwa Methylthio, Ethylthio und dergleichen), Carbamoyl, C1-5-Alkoxycarbonylgruppe (insbesondere Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und dergleichen), C1-6-Acylgruppe (insbesondere C1-5-Alkylcarbonylgruppe wie etwa Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl und dergleichen) und dergleichen, Sulfamoyl und dergleichen bevorzugt, insbesondere sind C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, ein Halogenatom wie etwa Fluor, Chlor, Brom und dergleichen, Oxo, Thioxo und dergleichen bevorzugt.
  • Weiterhin stellen R5 beziehungsweise R13 ein Wasserstoffatom, Hydroxygruppe, C1-5-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy und dergleichen, Nitrilgruppe, C1-5-Alkoxycarbonylgruppe wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und dergleichen, Carboxygruppe, Carbamoylgruppe (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe wie etwa Methylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl und dergleichen, Aminogruppe, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)aminogruppe wie etwa Methylamino, Diethylamino und dergleichen, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylaminu, Butoxycarbonylamino, C1-5-Alkylthiogruppe wie etwa Methylthio und dergleichen dar und sind jeweils in einer substituierbaren Stellung an das benachbarte Z und Z1 gebunden.
  • Insbesondere wenn Z eine gegebenenfalls substituierte C2-10-Alkylengruppe ist, sind vorzugsweise auch der vorstehend angeführte carbocyclische Ring oder Heterocyclus, Wasserstoffatom, Hydroxygruppe, C1-5-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy und dergleichen, Nitrilgruppe, C1-5-Alkoxycarbonylgruppe wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl, t-Butoxycarbonyl und dergleichen, Carboxygruppe, Carbamoylgruppe, (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe wie etwa Methylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl und dergleichen, Aminogruppe, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)aminogruppe wie etwa Methylamino, Diethylamino und dergleichen, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, Butoxycarbonylamino, C1-5-Alkylthiogruppe wie etwa Methylthio und dergleichen, und dergleichen auch als R5 bevorzugt. Insbesondere sind eine Hydroxygruppe, Nitrilgruppe, C1-5-Alkoxycarbonylaminogruppe wie etwa t-Butoxycarbonylamino und dergleichen, C1-5-Alkoxycarbonylgruppe wie etwa Methoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und dergleichen, und dergleichen bevorzugt.
  • Wenn Z eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe ist, ist R5 außer dem vorstehend angeführten carbocyclischen Ring und Heterocyclus eine Nitrilgruppe, C1-5-Alkoxycarbonylgruppe wie etwa Methoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und dergleichen, Carboxygruppe, Carbamoylgruppe, (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoyl wie etwa Methylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl und dergleichen, und dergleichen sind bevorzugt, insbesondere ist eine Nitrilgruppe bevorzugt.
  • Als R13 sind außer dem vorstehend angeführten carbocyclischen Ring und Heterocyclus eine Hydroxygruppe, Nitrilgruppe, C1-5-Alkoxycarbonylaminogruppe wie etwa t-Butoxycarbonylamino und dergleichen, C1-5-Alkoxycarbonylgruppe wie etwa Methoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und dergleichen, und dergleichen auch bevorzugt.
  • Als Kombination von R3 und R4 ist die bevorzugt, bei der R3 ein Wasserstoffatom ist und R4 eine Gruppe der Formel -Z-R5 ist.
  • Als Kombination von R11 und R12 ist die bevorzugt, bei der R11 ein Wasserstoffatom ist und R12 eine Gruppe der Formel -Z1-R13 ist.
  • Als die Gruppe, die ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen bestehenden Gerüst ist und durch R3 und R4 oder R11 und R12 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet wird und die über ein sekundäres, den Heterocyclus bildendes Stickstoffatom gebunden ist, wird eine Gruppe verwendet, die über ein sekundäres Stickstoffatom gebunden ist, das einen Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich Atomen wie etwa Kohlenstoffatom(e), Sauerstoffatom(e), Schwefelatom(e) und dergleichen außer wenigstens einem Stickstoffatom bestehenden Gerüst bildet, die zum Beispiel Aziridin-1-yl, Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Piperazin-1-yl, Morpholino, Indolin-1-yl und dergleichen ist. Insbesondere ist ein Heterocyclus, der ein aus 5 oder 6 Atomen einschließlich Atomen wie etwa ein Kohlenstoffatom(e), Sauerstoffatom(e), Schwefelatom(e) und dergleichen außer wenigstens einem Stickstoffatom bestehendes Gerüst umfaßt und über ein sekundäres Stickstoffatom gebunden ist, wie etwa Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Piperazin-1-yl, Morpholino und dergleichen bevorzugt.
  • Der Heterocyclus, der ein aus 3 bis 15 Atomen bestehendes Skelett aufweist und über ein sekundäres, seinen Ring bildendes Stickstoffatom gebunden ist, der durch R3 und R4 oder R11 und R12 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet wird, kann Substituenten wie etwa die den Substituenten der vorstehend angeführten, durch R1 dargestellten Heterocyclusgruppe ähnlichen aufweisen.
  • Von diesen Substituenten sind eine Hydroxygruppe, Nitrilgruppe, C1-5-Alkoxygruppe wie etwa Methoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und dergleichen, und dergleichen bevorzugt.
  • Als Verbindung (I') der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung und dergleichen bevorzugt.
  • Als Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung ist zum Beispiel die folgende Verbindung und dergleichen bevorzugt.
    • (1) Verbindung (I), bei der X ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls durch eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) substituiert ist oder ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Sauerstoff oxidiertes Schwefelatom ist.
    • (2) Verbindung (I), bei der Y eine C1-5-Alkylengruppe ist.
    • (3) Verbindung (I), bei der Y eine C1-5-Alkylengruppe ist und R2 eine Hydroxygruppe, C1-5-Alkoxygruppe oder C1-5-Alkylthiogruppe ist.
    • (4) Verbindung (I), bei der R5 (a) ein nicht-aromatischer Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder (b) ein nicht-aromatischer Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist.
    • (5) Verbindung (I), bei der Z eine C2-10-Alkylengruppe mit gegebenenfalls (einem) Substituenten ist, R5 eine Hydroxygruppe, Nitrilgruppe, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxygruppe, Carbamoylgruppe, (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe, (C1-5-Alkoxycarbonyl)aminogruppe oder C1-5-Alkylthiogruppe ist.
    • (6) Verbindung (I), bei der Z eine Methylengruppe mit gegebenenfalls (einem) Substituenten und R5 eine Nitrilgruppe, C1-5-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxygruppe, Carbamoylgruppe oder (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe ist.
    • (7) Verbindung (I), bei der der (die) Substituent(en) des Heterocyclus und ei nes Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen aus der aus C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo und Thioxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
    • (9) Verbindung (I), wobei R1 ein Heterocyclus mit einem aus 8 bis 12 Atomen einschließlich eines Stickstoffatoms bestehenden Gerüst ist, der gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert ist, die aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo und Thioxo bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
    • (10) Verbindung (I), bei der R1 1-Indolinyl ist, das gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert ist, die aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo und Thioxo bestehenden- Gruppe ausgewählt sind.
    • (11) Verbindung (I), bei der R2 ein Carbocyclus mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Heterocyclus mit einem aus 5 bis 7 Atomen einschließlich 1 oder 2 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist, der gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert ist, die aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo und Thioxo bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
    • (12) Verbindung (I), bei der R2 Phenyl ist, das gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert ist, die aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8- Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sulfamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
    • (13) Verbindung (I), bei der X ein Sauerstoffatom oder NH ist und Y eine C1-3-Alkylengruppe ist.
    • (14) Verbindung (I), bei der X ein Sauerstoff ist und Y eine Methylengruppe ist.
    • (15) Verbindung (I), bei der R3 ein Wasserstoffatom ist und R4 eine Gruppe der Formel -Z-R5 ist.
    • (16) Verbindung (I), bei der Z eine Bindung oder C1-4-Alkylengruppe ist und R5 ein Carbocyclus mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Heterocyclus mit einem aus 5 bis 11 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist, der gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert ist, die aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkcxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Dioder Mono-C1-5-alkyl)sulfamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
    • (17) Verbindung (I), bei der R1 eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
      Figure 00290001
      -X-Y-R2 eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
      Figure 00300001
      und -NR3R4 eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
      Figure 00310001
      Figure 00320001
    • (18) Verbindung (I), bei der R1 eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
      Figure 00320002
      -X-Y-R2 eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
      Figure 00320003
      und -NR3R4 eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
      Figure 00330001
    • (19) Verbindung (I), bei der R1 eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
      Figure 00330002
      -X-Y-R2 eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
      Figure 00330003
      und -NR3R4 eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
      Figure 00330004
    • (20) Eine in den nachstehend angeführten Beispielen hergestellte Verbindung.
    • (21) Die folgenden Beispielverbindungen: Beispiel 23-6: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 23-11: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 23-16: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 27-1: (RS)-4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 27-4: 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 31-3: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 31-5: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]- N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 31-6: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 33-3: 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 33-5: 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 33-6: 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 47-3: (rac)-4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 66-1: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 66-2: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 66-3: 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 66-6: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 66-8: 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 66-11: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2RS)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 66-12: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2RS)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 66-14: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy)-2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 66-15: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 66-16: 2-[(2R)-2-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 66-17: 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 66-20: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, Beispiel 66-21: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid und Salze davon.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung und ein Salz davon kann gemäß einem bekannten Verfahren oder einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung (I) oder ein Salz davon durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00350001
    wobei L1 eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer durch R3R4NH (R3 und R4 sind wie vorstehend definiert) dargestellten Aminverbindung hergestellt werden.
  • Als für L1 brauchbare Abgangsgruppe kann eine zum Abgang befähigte Gruppe, die im allgemeinen auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie verwendet wird, eingesetzt werden [z. B. in Compendium of Organic Synthetic Methods, Bd. 1–7, John Wiley & Sons Inc. New York (1971–1992), und R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH, New York (1989), und dergleichen beschriebene, zum Abgang befähigte Gruppen].
  • Spezifische Beispiele von L1 schließen Hydroxy, substituiertes Hydroxy (z. B. C1-6-Alkyloxy oder C6-10-Aryloxy, C1-6-Alkylcarbonyloxy oder C6-10-Arylcarbonyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-10-Aryloxycarbonyloxy, (Di-C1-6-alkyl oder Di-C6-10-aryl)phosphonoxy, 4- bis 8gliedriges Heteroaryloxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatom(en) oder Dicarbonsäureimidoxy und dergleichen, wobei diese Alkylgruppe und Arylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 5 Halogenatome, Nitro, Cyan und dergleichen substituiert sind), substituierte Mercaptogruppe (z. B. C1-6-Alkylthio, C6-10-Arylthio oder 4- bis 8gliedriges Heteroarylthio mit 1 bis 3 Heteroatom(en) oder C1-6-Alkylcarbonylthio), Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom und dergleichen), Azid oder Cyan und dergleichen ein, wobei das vorstehend ange führte C1-6-Alkyl und C6-10-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 5 Halogenatom(e) (Fluor, Chlor, Brom und dergleichen) substituiert ist.
  • Wenn in den Strukturformeln der Verbindung (II) und R3R4NH außer den Reaktionsstellen reaktionsfähige Gruppen wie etwa Amino, Carboxy, Hydroxy und dergleichen enthalten sind, können diese Gruppen durch eine geeignete Schutzgruppe gemäß einem herkömmlichen Verfahren geschützt werden. Nach der Reaktion können diese Schutzgruppen gemäß einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden.
  • Als derartige Schutzgruppen können zum Beispiel die allgemein auf diesem Gebiet verwendeten, die in T. W. Green und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons Inc. New York (1991), und dergleichen beschrieben sind, eingesetzt werden.
  • Als sogenannte Amidbindungbildungsreaktion von Verbindung (II) oder einem Salz davon und einer durch R3R4NH dargestellten Aminverbindung kann eine an sich bekannte Reaktion [zum Beispiel Izumiya et al., Peputidogousei no Kiso to Jikken (Grundlagen und Versuche zur Peptidsynthese), Maruzen (1985), und R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH, New York (1989), und dergleichen] eingesetzt werden. Einige Beispiele werden im Folgenden angegeben. Wenn L1 Hydroxy ist, wird vorzugsweise ein sogenanntes Kupplungsreagenz verwendet.
  • Als derartiges Reagenz werden zum Beispiel N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N,N'-Diisopropylcarbodiimid (DIPCI), ein wasserlösliches Carbodiimid (WSC, z. B. 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid), Carbonyldiimidazol, Benzotriazolyl-N-hydroxytrisdimethylaminophosphonium-hexafluorphosphorylat (Bop), Diphenylphosphorylazid (DPPA) und dergleichen verwendet.
  • Wenn ein Carbodiimid als Kupplungsreagenz verwendet wird, können N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol und dergleichen als Additiv verwendet werden. Außerdem wenn L1 Hydroxy ist, kann ein Verfahren über einen aktivierten Ester mit einem p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester und dergleichen, Carbonsäureaktivierungsverfahren wie etwa ein Verfahren über ein gemischtes Säureanhydrid unter Verwenden verschiedener Carbonsäuren, verschiedener Kohlensäuren oder verschiedener Phosphorsäuren oder Azidverfahren und dergleichen vorteilhaft angewendet werden.
  • Die Reaktion zwischen Verbindung (II) oder einem Salz davon und einer durch R3R4NH dargestellten Aminverbindung wird im allgemeinen durch Rühren in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
  • Das zu der Reaktion zu verwendende inerte Lösungsmittel ist frei von jeglicher Einschränkung, solange die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wird. Zum Beispiel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Dioxan, Diethoxyethan, Tetrahydrofuran und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform und dergleichen, Alkylnitrile wie etwa Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Nitroalkane wie etwa Nitromethan, Nitroethan und dergleichen und Amide wie etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen bevorzugt.
  • Eine kleine Menge reaktionsfähiges Lösungsmittel (z. B. Wasser, Alkohol und dergleichen) kann in Abhängigkeit von den Eigenschaften der reaktionsfähigen Gruppe zugesetzt werden. Obschon die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von der Ausgangsmaterialverbindung (II), durch R3R4NH dargestellten Aminverbindung, der Art der Additive, der Art des Lösungsmittels und dergleichen abhängt, ist sie im allgemeinen von etwa –40°C bis etwa 100°C, vorzugsweise von etwa –30°C bis etwa 50°C. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 1 Minute bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise von etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden.
  • Die Verbindung (II) und ein Salz davon kann leicht gemäß einer bekannten Reaktion oder einer ähnlichen Reaktion [z. B. Katritzky et al. Hrsg., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Bd. 3, und Brown et al., Hrsg., The Pyrimidines, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 16 und 52, John Wiley & Sons Inc., New York (1962 und 1994), und dergleichen] hergestellt werden. Die durch R3R4NH dargestellte Verbindung kann eine als solche im Handel erhältliche Verbindung sein oder kann leicht gemäß einer bekannten Reaktion oder einer ähnlichen Reaktion hergestellt werden.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon kann auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00380001
    worin L2 eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel R1-H (R1 ist wie vorstehend definiert) hergestellt werden.
  • Als für L2 verwendbare Abgangsgruppe kann eine geeignete, zum Abgang befähigte Gruppe, die im allgemeinen auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie verwendet wird, eingesetzt werden [z. B. in Compendium of Organic Synthetic Methods, Bd. 1–7, John Wiley & Sons Inc. New York (1971–1992), und R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH, New York (1989), und dergleichen beschriebene, zum Abgang befähigte Gruppen].
  • Als bevorzugtes L2 kann die in Brown et al., Hrsg., The Pyrimidines, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 52, John Wiley & Sons Inc., New York (1994), und dergleichen zum Einführen einer Aminogruppe in die 2-Stellung von Pyrimidin beschriebene Abgangsgruppe verwendet werden.
  • Spezifische zu verwendende Beispiele von L2 schließen ein Halogenatom wie etwa Fluor, Chlor, Brom und dergleichen, Mercapto, C1-6-Alkylthio, C6-10-Arylthio oder 4- bis 8gliedriges Heteroarylthio mit 1 bis 3 Heteroatom(en), Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C6-10-Aryloxy, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-10-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-10-Arylsulfinyl, Thiocyanat, Cyan, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C6-10-Arylcarbonyloxy oder gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl oder C6-10-Aryl mono- oder disubstituiertes Amino und dergleichen ein, wobei das vorstehend angeführte C1-6-Alkyl und C6-10-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 5 Halogenatom(e) (Fluor, Chlor, Brom und dergleichen) substituiert ist.
  • Wenn in den Strukturformeln der Verbindung (III) und R1-H außer den Reaktionsstellen reaktionsfähige Gruppen wie etwa Amino, Carboxy, Hydroxy und der gleichen enthalten sind, können diese Gruppen durch eine geeignete Schutzgruppe gemäß einem herkömmlichen Verfahren geschützt werden. Nach der Reaktion können diese Schutzgruppen gemäß einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden.
  • Als derartige Schutzgruppen können zum Beispiel die allgemein auf diesem Gebiet verwendeten, die in T. W. Green und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons Inc. New York (1991), und dergleichen beschrieben werden, eingesetzt werden.
  • Als sogenannte aromatische nukleophile Substitutionsreaktion der Verbindung (III) oder eines Salzes davon und einer durch R1-H dargestellten sekundären Aminverbindung kann eine an sich bekannte Reaktion eingesetzt werden [zum Beispiel The Pyrimidines, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 52, John Wiley & Sons Inc., New York (1994), und dergleichen]. Diese Reaktion wird im allgemeinen durch Rühren in einem oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt.
  • Das zu der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel ist frei von irgendeiner besonderen Einschränkung, solange die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wird. Zum Beispiel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, XyloI lnd dergleichen, Ether wie etwa Dioxan, Diethoxyethan, Tetrahydrofuran und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform und dergleichen, Alkylnitrile wie etwa Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Nitroalkane wie etwa Nitromethan, Nitroethan und dergleichen, Amide wie etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und dergleichen oder Wasser bevorzugt.
  • Die Reaktion kann nötigenfalls auch in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele der Base schließen organische Amine wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin und dergleichen, ein basisches anorganisches Salz wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, und dergleichen ein. Diese Reaktion kann auch durch die Verwendung eines Säurekatalysators beschleunigt werden. Als derartiger Säurekatalysator werden zum Beispiel Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen, organische Säuren wie etwa Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure und dergleichen, Lewissäuren wie etwa Bortrifluorid, Lanthanoidtriflat und dergleichen verwendet.
  • Insbesondere wenn L2 Halogen ist, kann diese Reaktion auch durch die Verwendung eines Palladiumphosphinkomplexes [z. B. eine Kombination von Pd(dba)2 und eines Tri-C1-6-alkylphosphins oder Tri-C6-10-arylphosphins und dergleichen] als Katalysator beschleunigt werden.
  • Obschon die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von der Ausgangsmaterialverbindung (III), einem Salz davon, einer durch R1-H dargestellten sekundären Aminverbindung, der Art der Additive, der Art des Lösungsmittels und dergleichen schwankt, ist sie im allgemeinen von etwa 0°C bis etwa 200°C, vorzugsweise von etwa 20°C bis etwa 150°C. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 1 Minute bis etwa 120 Stunden, vorzugsweise von etwa 15 Minuten bis etwa 72 Stunden.
  • Die Verbindung (III) und ein Salz davon kann leicht gemäß einer bekannten Reaktion oder einer ähnlichen Reaktion [z. B. Katritzky et al. Hrsg., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Bd. 3, und Brown et al., Hrsg., The Pyrimidines, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 16 und 52, John Wiley & Sons Inc., New York (1962 und 1994), und dergleichen] hergestellt werden. Die durch R1-H dargestellte Verbindung kann eine als solche im Handel erhältliche Verbindung sein oder kann leicht gemäß einer bekannten Reaktion oder einer ähnlichen Reaktion hergestellt werden.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon kann auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00400001
    worin L3 eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel R2-Y-X1-H (R2, Y und X1 sind wie vorstehend definiert) und gewünschtenfalls Unterziehen der sich daraus ergebenden Verbindung der Oxidation hergestellt werden.
  • Als für L3 verwendbare Abgangsgruppe können die den im Hinblick auf L2 angeführten Abgangsgruppen ähnlichen eingesetzt werden.
  • Wenn in den Strukturformeln der Verbindung (IV) und R2-Y-X1-H außer den Reaktionsstellen reaktionsfähige Gruppen wie etwa Amino, Carboxy, Hydroxy und dergleichen enthalten sind, können diese Gruppen durch eine geeignete Schutzgruppe gemäß einem herkömmlichen Verfahren geschützt werden. Nach der Reaktion können diese Schutzgruppen gemäß einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden.
  • Als derartige Schutzgruppen können zum Beispiel die allgemein auf diesem Gebiet verwendeten, die in T. W. Green und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons Inc. New York (1991), und dergleichen beschrieben werden, eingesetzt werden.
  • Als sogenannte aromatische nukleophile Substitutionsreaktion der Verbindung (IV) oder eines Salzes davon und einer durch R2-Y-X1-H dargestellten Verbindung kann eine an sich bekannte Reaktion eingesetzt werden [zum Beispiel The Pyrimidines, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 52, John Wiley & Sons Inc., New York (1994), und dergleichen]. Diese Reaktion wird im allgemeinen durch Rühren in einem oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt.
  • Das zu der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel ist frei von irgendeiner besonderen Einschränkung, solange die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wird. Zum Beispiel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Dioxan, Diethoxyethan, Tetrahydrofuran und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform und dergleichen, Alkylnitrile wie etwa Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Nitroalkane wie etwa Nitromethan, Nitroethan und dergleichen, Amide wie etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und dergleichen oder Wasser bevorzugt.
  • Die Reaktion kann nötigenfalls auch in Gegenwart einer Base durchgeführt wer den. Beispiele der Base schließen organische Amine wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin und dergleichen, ein basisches anorganisches Salz wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Metallhydride wie etwa Natriumhydrid, Lithiumhydrid und dergleichen, und dergleichen ein.
  • Diese Reaktion kann auch durch die Verwendung eines Säurekatalysators beschleunigt werden. Als derartiger Säurekatalysator werden zum Beispiel Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen, organische Säuren wie etwa Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure und dergleichen, Lewissäuren wie etwa Bortrifluorid, Lanthanidtriflat und dergleichen, und dergleichen verwendet.
  • Obschon die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von der Ausgangsmaterialverbindung (IV), einer durch R2-Y-X1-H dargestellten Verbindung, der Art der Additive, der Art des Lösungsmittels und dergleichen schwankt, ist sie im allgemeinen von etwa 0°C bis etwa 200°C, vorzugsweise von etwa 20°C bis etwa 150°C. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 1 Minute bis etwa 120 Stunden, vorzugsweise von etwa 15 Minuten bis etwa 72 Stunden.
  • Wenn X1 ein Schwefelatom ist, kann eine Verbindung (I), worin X Sulfon oder Sulfoxid ist, oder ein Salz davon durch Herstellen von Verbindung (I) oder eines Salzes davon unter den vorstehend angeführten Bedingungen und dergleichen und Oxidieren der Verbindung hergestellt werden.
  • Als zu dieser Reaktion anzuwendende Oxidation kann eine an sich bekannte Reaktion [z. B. die bei Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, The American Chemical Society (1990), beschriebene Reaktion und dergleichen] angewendet werden. Vorzugsweise ist es zum Beispiel eine Reaktion unter Verwenden organischer Persäuren wie etwa Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure und dergleichen, Peroxide wie etwa Wasserstoffperoxid, t-Butylhydroperoxid und dergleichen, und dergleichen.
  • Die Verbindung (IV) und ein Salz davon kann leicht gemäß einer bekannten Reaktion oder einer ähnlichen Reaktion [z. B. Katritzky et al. Hrsg., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Bd. 3, und Brown et al., Hrsg., The Pyrimidines, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 16 und 52, John Wiley & Sons Inc., New York (1962 und 1994), und dergleichen] hergestellt werden. Die durch R2-Y-X1-H dargestellte Verbindung kann eine als solche im Handel erhältliche Verbindung sein oder kann leicht gemäß einer bekannten Reaktion oder einer ähnlichen Reaktion hergestellt werden.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00430001
    worin X1 ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) substituiertes Stickstoffatom oder ein Schwefelatom ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind oder eines Salzes davon mit einer durch R2-Y-L4 (L4 ist eine Abgangsgruppe und R2 und Y sind wie vorstehend definiert) dargestellten Verbindung und gewünschtenfalls Unterziehen der sich daraus ergebenden Verbindung der Oxidation hergestellt werden.
  • Als für L4 verwendbare Abgangsgruppe kann eine geeignete, zum Abgang befähigte Gruppe eingesetzt werden, die auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie allgemein eingesetzt wird [z. B. in Compendium of Organic Synthetic Methods, Bd. 1–7, John Wiley & Sons Inc. New York (1971–1992), und R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH, New York (1989), und dergleichen beschriebene, zum Abgang befähigte Gruppen].
  • Als L4 sind zum Beispiel Hydroxy, ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom und dergleichen), substituiertes Sulfonyloxy wie etwa C1-6-Alkansulfonyloxy, C6-10-Arensulfonyloxy und dergleichen bevorzugt, wobei das C1-6-Alkan und C6-10-Aren gegebenenfalls durch 1 bis 5 Halogenatom(e) (Fluor, Chlor, Brom und dergleichen) substituiert ist.
  • Wenn in den Strukturformeln der Verbindung (V) und R2-Y-L4 außer den Reakti onsstellen reaktionsfähige Gruppen wie etwa Amino, Carboxy, Hydroxy und dergleichen enthalten sind, können diese Gruppen durch eine geeignete Schutzgruppe gemäß einem herkömmlichen Verfahren geschützt werden.
  • Nach der Reaktion können diese Schutzgruppen gemäß einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden. Als derartige Schutzgruppen können zum Beispiel die allgemein auf diesem Gebiet verwendeten, die in T. W. Green und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons Inc. New York (1991), und dergleichen eingesetzt werden.
  • Als sogenannte nukleophile Substitutionsreaktion der Verbindung (V) oder eines Salzes davon und einer durch R2-Y-L4 dargestellten Verbindung kann eine an sich bekannte Reaktion eingesetzt werden [zum Beispiel in Comprehensive Organic Transformation, VCH, New York (1989), und dergleichen beschriebene Reaktionen]. Wenn genauer L4 zum Beispiel Hydroxy ist, können die Bedingungen des Verwendens eines sogenannten Mitsunobu-Reagenzes (z. B. eine Kombination von Diethylazobiscarboxylat und Triphenylphosphin und dergleichen) und dergleichen eingesetzt werden. Wenn L4 Halogen oder substituiertes Sulfonyloxy und dergleichen ist, läuft die Reaktion vorteilhaft in Gegenwart einer Base ab.
  • Als derartige Base werden organische Amine wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin und dergleichen, ein basisches anorganisches Salz wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Metallhydride wie etwa Natriumhydrid, Lithiumhydrid und dergleichen, und dergleichen verwendet.
  • Eine sogenannte nukleophile Substitutionsreaktion der Verbindung (V) oder eines Salzes davon und einer durch R2-Y-L4 dargestellten Verbindung wird im allgemeinen durch Rühren in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
  • Das zu der Reaktion zu verwendende inerte Lösungsmittel ist frei von irgendeiner besonderen Einschränkung, solange die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wird. Zum Beispiel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Dioxan, Diethoxyethan, Tetrahydrofuran und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform und dergleichen, Alkylnitrile wie etwa Acetonitril, Propionitril und derglei chen, Nitroalkane wie etwa Nitromethan, Nitroethan und dergleichen, Amide wie etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen und Lösungsmittelgemische daraus bevorzugt.
  • Obschon die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von der Ausgangsmaterialverbindung (V), einer durch R2-Y-L4 dargestellten Verbindung, der Art der Additive, der Art des Lösungsmittels und dergleichen schwankt, ist sie im allgemeinen von etwa –80°C bis etwa 150°C, vorzugsweise von etwa –30°C bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 1 Minute bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise von etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden.
  • Die Verbindung (V) und ein Salz davon kann leicht gemäß einer bekannten Reaktion oder einer ähnlichen Reaktion [z. B. Katritzky et al. Hrsg., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Bd. 3, und Brown et al., Hrsg., The Pyrimidines, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 16 und 52, John Wiley & Sons Inc., New York (1962 und 1994) und dergleichen] hergestellt werden. Die durch R2-Y-X4 dargestellte Verbindung kann eine als solche im Handel erhältliche Verbindung sein oder kann leicht gemäß einer bekannten Reaktion oder einer ähnlichen Reaktion hergestellt werden.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung und ein Salz davon können durch Umwandeln der durch R1, X, Y, R2, R3 und R4 dargestellten Substituenten der Verbindung (I) in die durch R1, X, Y, R2, R3 und R4 dargestellten, die jeweils chemisch verschieden sind, hergestellt werden. Zu einer derartigen Umwandlung der Substituenten kann eine an sich bekannte Reaktion verwendet werden. Zum Beispiel können in Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989), und dergleichen beschriebene Reaktionen eingesetzt werden.
  • Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Ausgangsmaterialverbindungen (II), (III), (IV) und (V) und Salze davon können gemäß dem vorstehend angeführten, bekannten Verfahren oder einem dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Genauer können zum Beispiel die Verbindungen (II'), (II'') und (V') und Salze davon gemäß dem durch Schema 1 dargestellten Verfahren oder einem dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00460001
  • Schritt 1:
  • Eine Verbindung der Formel
    Figure 00460002
    worin R6 eine Carboxyschutzgruppe ist und R1 wie vorstehend definiert ist, kann durch Unterziehen einer Verbindung der Formel
    Figure 00460003
    worin R7 C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl oder 4- bis 8gliedriges Heteroaryl mit gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatom(en) ist, wobei C1-6-Alkyl und C6-10-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 5 Halogenatom(e) (Fluor, Chlor, Brom und dergleichen) substituiert sind und R6 wie vorstehend definiert ist und einer durch R1-H (R1 ist wie vorstehend definiert) dargestellten Verbindung einem bei Herstellungsverfahren 2 beschriebenen Verfahren oder einem dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Besonders bevorzugte Reaktionsbedingungen sind Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und dergleichen als Lösungsmittel, eine Reaktionstemperatur von etwa 30 – etwa 120°C und eine Reaktionszeit von etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden.
  • In der Formel (VI) kann als durch R6 dargestellte Carboxyschutzgruppe eine auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie allgemein verwendete Schutzgruppe verwendet werden [z. B. die in T. W. Green und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons Inc. New York (1991), und dergleichen beschriebenen Schutzgruppen].
  • Als besonders bevorzugte, durch R6 dargestellte Carboxyschutzgruppe kann zum Beispiel eine esterbildende Schutzgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Benzyloxymethyl, tert-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, o-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Trityl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, Allyl und dergleichen verwendet.
  • In der Formel (VI) sind als durch R7 dargestellte Gruppe C1-6-Alkyl und C6-10-Aryl besonders bevorzugt.
  • Die Verbindung (VI) und ein Salz davon können gemäß dem bei C. W. Todd et al., Journal of The American Chemical Society, Bd. 65, S. 350 (1943), beschriebenen Verfahren oder einem dazu ähnlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Schritt 2:
  • Eine durch die Formel
    Figure 00470001
    dargestellte Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, kann durch Unterziehen einer durch die Formel
    Figure 00480001
    dargestellten Verbindung, worin R1 und R6 wie vorstehend definiert sind und einer durch R2-Y-L4 dargestellten Verbindung (jedes Symbol ist wie vorstehend definiert) dem in Herstellungsverfahren 4 beschriebenen Verfahren oder einem dazu ähnlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Wenn L4 ein Halogenatom wie etwa Chlor, Brom und dergleichen ist, sind besonders bevorzugte Reaktionsbedingungen die Verwendung aromatischer Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Diethoxyethan, Tetrahydrofuran und dergleichen oder Amide wie etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen als Lösungsmittel in Gegenwart basischer anorganischer Salze wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen oder Metallhydride wie etwa Natriumhydrid, Lithiumhydrid und dergleichen, und dergleichen bei einer Reaktionstemperatur von etwa –30 bis etwa 100°C und einer Reaktionszeit von etwa 0,5 Stunden bis etwa 48 Stunden.
  • Schritt 3:
  • Eine durch die Formel
    Figure 00480002
    dargestellte Verbindung, worin die Symbole in der Formel wie vorstehend definiert sind, kann durch Deprotonieren des Carboxylatrests (-COOR6) der durch die Formel
    Figure 00480003
    dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden.
  • Die durch R6 dargestellte Carboxyschutzgruppe kann unter allgemein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie eingesetzten Entschützungsbedingungen [z. B. in Green und (Wuts), Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons Inc., New York (1991), und dergleichen beschriebene Entschützungsverfahren] entfernt werden. Zum Beispiel kann ein Verfahren unter Verwenden einer Säure, ein Verfahren unter Verwenden einer Base, ein Verfahren unter Anwenden einer Reduktion, ein Verfahren mittels UV-Licht, ein Verfahren unter Verwenden eines Palladiumkomplexes, ein Verfahren unter Verwenden einer Lewissäure und dergleichen angeführt werden.
  • Beispiele einer zu bevorzugenden Säure schließen organische Säuren wie etwa Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, anorganische Säuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, und dergleichen ein, womit tert-Butyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl und dergleichen hydrolysiert werden.
  • Beispiele einer zu bevorzugenden Base schließen Alkalimetallhydroxide wie etwa Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, Erdalkalimetallhydroxide wie etwa Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen, Alkalimetallcarbonate wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Erdalkalimetallcarbonate wie etwa Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und dergleichen, Alkalimetallhydrogencarbonate wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen, Alkalimetallacetate wie etwa Natriumacetat, Kaliumacetat und dergleichen. Erdalkalimetallphosphate wie etwa Calciumphosphat, Magnesiumphosphat und dergleichen, Alkalimetallhydrogenphosphat wie etwa Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat und dergleichen, anorganische Base wie etwa wäßriger Ammoniak und dergleichen, organische Base wie etwa Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und dergleichen, und dergleichen ein, womit Methyl, Ethyl und dergleichen hydrolysiert werden.
  • Beispiele einer bevorzugten Reduktion schließen eine Reduktion mit Natrium borhydrid, Reduktion mit Zink/Essigsäure, katalytische Reduktion und dergleichen ein, wodurch 2,2,2-Trichlorethyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und dergleichen entschützt werden können.
  • Durch das Verfahren mittels UV-Licht kann o-Nitrobenzyl und dergleichen entschützt werden.
  • Durch das Verfahren unter Verwenden eines Palladiumkomplexes kann Allyl und dergleichen entschützt werden.
  • Beispiele der bevorzugten Lewissäure schließen Zinkchlorid, Zinkbromid, Titantetrachlorid, Trimethylsilyltriflat und dergleichen ein, womit Methoxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, Benzhydryl und dergleichen entschützt werden können.
  • Das Lösungsmittel für ein derartiges Entschützen ist nicht besonders eingeschränkt, solange es nicht die Möglichkeit hat, etwas anderes als die beabsichtigte Reaktion zu bewirken. Zum Beispiel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Dioxan, Diethoxyethan, Tetrahydrofuran und dergleichen, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform und dergleichen, Alkylnitrile wie etwa Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Nitroalkane wie etwa Nitromethan, Nitroethan und dergleichen, Amide wie etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen, Wasser oder Lösungsmittelgemische davon bevorzugt.
  • Obschon die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von der Ausgangsmaterialverbindung (VIII), Entschützungsbedingungen, der Art des Lösungsmittels und dergleichen schwankt, beträgt sie im allgemeinen von etwa –80°C bis etwa 150°C, vorzugsweise von etwa –30°C bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 1 Minute bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise von etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden.
  • Schritt 4:
  • Eine durch die Formel
    Figure 00510001
    dargestellte Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, kann durch Umwandeln von Hydroxy einer durch die Formel
    Figure 00510002
    dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, in Chlor hergestellt werden.
  • Eine derartige Umwandlungsreaktion wird im einzelnen zum Beispiel in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 16 und 52, John Wiley & Sons Inc., New York (1962 und 1994), und dergleichen beschrieben und derartige Verfahren oder ähnliche Reaktionen können eingesetzt werden.
  • Es ist bevorzugt, die Reaktion unter Verwenden von Phosphoroxychlorid als Chlorierungsmittel ohne Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Siedepunktstemperatur durchzuführen. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden.
  • In diesem Schritt wird ein Beispiel dargestellt, bei dem Hydroxy in Chlor umgewandelt wird. Dieser Schritt ist jedoch nicht besonders auf die Umwandlung in Chlor eingeschränkt und eine andere Abgangsgruppe kann im nächsten Schritt eingesetzt werden. Als derartige Abgangsgruppe kann eine durch L3 dargestellte Abgangsgruppe eingesetzt werden und ein Syntheseverfahren dafür kann ein in den vorstehend angeführten Veröffentlichungen beschriebenes und dergleichen sein.
  • Schritt 5:
  • Eine durch die Formel
    Figure 00520001
    dargestellte Verbindung, worin die Symbole in der Formel wie vorstehend definiert sind, kann durch Umsetzen einer durch die Formel
    Figure 00520002
    dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, mit einer durch R2-Y-X1-H dargestellten Verbindung (R2, Y und X1 sind wie vorstehend definiert) unter den bei Herstellungsverfahren 3 beschriebenen Bedingungen hergestellt werden, wonach die sich daraus ergebende Verbindung nötigenfalls der Oxidation unterzogen wird.
  • Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind eine Reaktion in Gegenwart basischer anorganischer Salze wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen oder Metallhydride wie etwa Natriumhydrid, Lithiumhydrid und dergleichen, und dergleichen in aromatischen Kohlenwasserstoffen wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether wie etwa Diethoxyethan, Tetrahydrofuran und dergleichen, Amide wie etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen als Lösungsmittel, eine Reaktionstemperatur von etwa –30°C bis etwa 100°C und eine Reaktionszeit von etwa 0,5 Stunden bis etwa 48 Stunden.
  • Schritt 6:
  • Eine durch die Formel
    Figure 00520003
    dargestellte Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, kann durch Entschützen eines Carbonsäureesterrests (-COOR6) der durch die Formel
    Figure 00530001
    dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, unter denselben Reaktionsbedingungen wie in Schritt 3 hergestellt werden.
  • Schritt 7:
  • Eine durch die Formel
    Figure 00530002
    dargestellte Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, kann durch Schützen von Hydroxy einer durch die Formel
    Figure 00530003
    dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, durch eine Schutzgruppe R8 und Entschützen des Carbonsäurerests (-COOR6) unter denselben Reaktionsbedingungen wie in Schritt 3 hergestellt werden.
  • Als durch R8 dargestellte Hydroxyschutzgruppe kann eine allgemein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie verwendete Schutzgruppe [zum Beispiel eine in Green und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons Inc. New York (1991), und dergleichen beschriebene Schutzgruppe] verwendet werden. Vorzugsweise wird eine Schutzgruppe des Ethertyps wie etwa Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, o-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Trityl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, Allyl und dergleichen, eine Schutzgruppe des Silylethertyps wie etwa Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Diphenyl-tert-butylsilyl und dergleichen, und dergleichen verwendet.
  • Das Verfahren des Einführens dieser Schutzgruppen wird im einzelnen in den vorstehend angeführten Veröffentlichungen und dergleichen beschrieben. Ein Carbonsäureesterrest (-COOR6) kann unter denselben Reaktionsbedingungen wie in Schritt 3 entschützt werden.
  • Schritt 8:
  • Eine durch die Formel
    Figure 00540001
    dargestellte Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, kann durch Umsetzen einer durch die Formel
    Figure 00540002
    dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, mit einer durch R3R4NH dargestellten Aminverbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, unter den bei dem Herstellungsverfahren 1 beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
  • Schritt 9:
  • Eine durch die Formel
    Figure 00540003
    dargestellte Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, kann durch Entschützen einer Hydroxyschutzgruppe R8 einer durch die Formel
    Figure 00550001
    dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden.
  • Die Hydroxyschutzgruppe R8 kann unter den auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie allgemein eingesetzten Entschützungsbedingungen [zum Beispiel bei Green und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons Inc., New York (1991), und dergleichen beschriebene Entschützungsverfahren] entfernt werden.
  • Die andere Verbindung (II) als die vorstehend angeführte Verbindung (II') und (II''), Verbindung (III), (IV) und andere Verbindung (V) als Verbindung (V') können gemäß einem dem vorstehend angeführten ähnlichen Verfahren oder einer Kombination in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 16 und 52, John Wiley & Sons Inc., New York (1962 und 1994), und Comprehensive Organic Synthesis, Bd. 1–9, Pergamon Press, Oxford (1991), und dergleichen beschriebener Verfahren hergestellt werden.
  • Die so erhaltene Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung und ein Salz davon kann durch ein bekanntes Mittel wie etwa Lösungsmittelextraktion, Lösungsmittelwechsel, Phasentransfer, Aussalzen, Kristallisation, Umkristallisation, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden. Wenn eine Schutzgruppe in dem Reaktionsprodukt enthalten ist, wird die Schutzgruppe nötigenfalls durch ein typisches Verfahren unter Ergeben der Verbindung (I) oder eines Salzes davon entfernt. Auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie sind Schutzgruppen für Amino, Hydroxy und Carboxy herkömmlich untersucht worden und Verfahren zum Schützen und Entschützen sind eingeführt worden. Diese Verfahren können zur Herstellung der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung und synthetischen Zwischenprodukten davon verwendet werden.
  • Ein durch das vorstehend angeführte Verfahren erhaltene Reaktionsprodukt, das die angestrebte Verbindung (I) oder ein durch andere bekannte Verfahren erhaltenes Reaktionsprodukt (I) enthält, kann in einigen Fällen als Enantiomeren- oder Diastereomerengemisch erhalten werden. Ein derartiges Gemisch kann durch fraktionierende Umkristallisation, Säulenchromatographie und dergleichen getrennt werden.
  • Die Verbindung (I') der vorliegenden Erfindung und ein Salz davon kann gemäß dem vorstehend angeführten Herstellungsverfahren für die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon hergestellt werden.
  • Die Salze der Verbindung (I) oder (I') der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise pharmakologisch annehmbar. Zum Beispiel werden Salze mit einer anorganischen Base, Salze mit einer organischen Base, Salze mit einer anorganischen Säure, Salze mit einer organischen Säure, Salze mit einer basischen oder sauren Aminosäure und dergleichen verwendet.
  • Beispiele bevorzugter Salze mit einer anorganischen Base schließen Alkalimetallsalze wie etwa ein Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen, Erdalkalimetallsalz wie etwa Calciumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz und dergleichen ein.
  • Beispiele bevorzugter Salze mit einer organischen Base schließen Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin und dergleichen ein.
  • Beispiele bevorzugter Salze mit einer anorganischen Säure schließen Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen ein.
  • Beispiele bevorzugter Salze mit einer organischen Säure schließen Salze mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen ein.
  • Beispiele bevorzugter Salze mit einer basischen Aminosäure schließen Salze mit Arginin, Lysin, Ornithin und dergleichen ein, Beispiele bevorzugter Salze mit einer sauren Aminosäure schließen Salze mit Asparaginsäure, Glutaminsäure und dergleichen ein.
  • Es ist ferner möglich, die Verbindungen (I) und (I') der vorliegenden Erfindung und Salze davon gemäß einem bekannten Verfahren in ein Hydrat davon umzuwandeln.
  • Als Salze der zur Herstellung der Verbindungen (I) und (I') der vorliegenden Erfindung und Salze davon verwendeten Ausgangsmaterialverbindungen werden dieselben Salze wie die Salze der Verbindungen (I) und (I') verwendet.
  • Das Prodrug der Verbindung (I) und (I') der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon kann eine Verbindung sein, die aufgrund der Reaktion eines Enzyms, Magensäure und dergleichen unter physiologischen Bedingungen im Körper in Verbindung (I) und (I') der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon umgewandelt wird. Das heißt, eine Verbindung, die durch enzymatische Oxidation, Reduktion, Hydrolyse und dergleichen in Verbindung (I), (I') oder ein Salz davon umgewandelt wird und eine Verbindung, die durch Hydrolyse und dergleichen durch Magensäure und dergleichen in Verbindung (I), (I') oder ein Salz davon umgewandelt wird.
  • Ein Prodrug der Verbindung (I) und (I') der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon wird durch eine Verbindung, bei der eine Aminogruppe der Verbindung (I) oder (I') acyliert, alkyliert oder phosphoryliert ist (z. B. eine Verbindung, bei der eine Aminogruppe der Verbindung (I) oder (I') eicosanoyliert, alanyliert, pentylaminocarbonyliert, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonyliert, tetrahydrofuranyliert, pyrrolidylmethyliert, pivaloyloxymethyliert, tert-butyliert und dergleichen ist), eine Verbindung, bei der eine Hydroxygruppe der Verbindung (I) oder (I') acyliert, alkyliert, phosphoriniert oder boriert ist (z. B. eine Verbindung, bei der eine Hydroxygruppe der Verbindung (I) oder (I') acetyliert, palmitoyliert, propanoyliert, pivaloyliert, succinyliert, fumaryliert, alanyliert, dimethylaminomethylcarbonyliert und dergleichen ist), eine Verbindung, bei der eine Carboxygruppe der Verbindung (I) oder (I') verestert oder amidiert ist (z. B. eine Verbindung, bei der eine Carboxygruppe der Verbindung (I) oder (I') durch Ethyl ve restert, durch Phenyl verestert, durch Carboxymethyl verestert, durch Dimethylaminomethyl verestert, durch Pivaloyloxymethyl verestert, durch Ethoxycarbonyloxyethyl verestert, durch Phthalidyl verestert, durch (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl verestert, durch Cyclohexyloxycarbonylethyl verestert, methylamidiert und dergleichen ist) und dergleichen veranschaulicht. Diese Verbindungen können aus Verbindung (I) oder (I') durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.
  • Ein Prodrug der Verbindung (I) oder (I') kann eine Verbindung sein, die unter in Iyakuhin no Kaihatsu (Entwicklung pharmazeutischer Produkte), Bd. 7, Molecule Design, 163–198, Hirokawa Shoten (1990), beschriebenen physiologischen Bedingungen in Verbindung (I) oder (I') umgewandelt wird.
  • Die Verbindung (I), (I'), ein Salz davon und ein Prodrug davon (hierin nachstehend manchmal einfach als die Verbindung der vorliegenden Erfindung bezeichnet) kann sicher als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung der durch einen geförderten cGMP-Stoffwechsel ausgelösten Krankheiten verwendet werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vermischt und oral oder parenteral als feste Zubereitung wie etwa Tablette, Kapsel, Granulat, Pulver und dergleichen oder eine flüssige Zubereitung wie etwa Sirup, Injektion und dergleichen verabreicht werden.
  • Verschiedene organische oder anorganische Träger, die herkömmlicherweise als Materialien für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden, werden als pharmakologisch annehmbarer Träger verwendet, der als Arzneimittelträger, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel für feste Zubereitungen und Lösungsmittel, Lösungshilfen, Suspendiermittel, Isotoniemittel, Puffer, schmerzlindernde Mittel und dergleichen für flüssige Zubereitungen zugesetzt wird. Nötigenfalls kann auch ein Additiv für pharmazeutische Zubereitungen wie etwa Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, Farbmittel, Süßstoff und dergleichen verwendet werden.
  • Beispiele eines bevorzugten Arzneistoffträgers schließen Lactose, Sucrose, D-Mannit, Stärke, kristalline Cellulose, leichtes Kieselsäureanhydrid und dergleichen ein.
  • Beispiele eines bevorzugten Gleitmittels schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kolloidales Siliziumoxid und dergleichen ein.
  • Beispiele eines bevorzugten Bindemittels schließen kristalline Cellulose, Sucrose, D-Mannit, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen ein.
  • Beispiele eines bevorzugten Zerfallhilfsmittels schließen Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcrosscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke und dergleichen ein.
  • Beispiele eines bevorzugten Lösungsmittels schließen Wasser zur Injektion, Alkohol, Propylenglykol, Macrogol, Sesamöl, Maisöl und dergleichen ein.
  • Beispiele bevorzugter Lösungshilfen schließen Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat und dergleichen ein.
  • Beispiele eines bevorzugten Suspendiermittels schließen Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionat, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Monostearylglycerid und dergleichen, hydrophile Polymere wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dergleichen ein.
  • Beispiele eines bevorzugten Isotoniemittels schließen Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit und dergleichen ein.
  • Beispiele eines bevorzugten Puffers schließen Phosphatpuffer, Acetatpuffer, Carbonatpuffer, Citratpuffer und dergleichen ein.
  • Beispiele eines bevorzugten schmerzlindernden Mittels schließen Benzylalkohol und dergleichen ein.
  • Beispiele eines bevorzugten Konservierungsmittels schließen p-Oxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroacetsäure, Sorbinsäure und dergleichen ein.
  • Beispiele eines bevorzugten Antioxidationsmittels schließen Sulfit, Ascorbinsäure und dergleichen ein.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann durch einen geförderten cGMP-Stoffwechsel ausgelöste Krankheiten beim Menschen und anderen Tieren wie etwa Angina pectoris, Herzversagen, Herzinfarkt, Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Arteriosklerose, allergische Krankheiten, Asthma, Nierenkrankheiten, Hirnfunktionsstörungen, Immunschwäche, Augenkrankheiten, Störungen der männlichen oder weiblichen Genitalfunktion und dergleichen durch Hemmen der Wirkung von cGMP-PDE, insbesondere cGMP-PDE V verhindern oder behandeln. Obschon die Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit vom Zustand und Körpergewicht des Verabreichungsziels, dem Verabreichungsweg und dergleichen abhängt, wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung als aktiver Bestandteil im allgemeinen durch intravenöse oder muskuläre Injektion und dergleichen einmal bis 3 Mal täglich als Einzeldosis von etwa 0,1–80 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1–25 mg/kg Körpergewicht im Fall zum Beispiel einer parenteralen Verabreichung an einen Erwachsenen gegeben. Im Fall einer oralen oder nasalen Verabreichung wird die Dosis auf einmal oder auf drei Dosen verteilt gegeben, wobei eine Einzeldosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung als aktiver Bestandteil 1–100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 2–50 mg/kg Körpergewicht ist.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele genauer erläutert. Diese sind reine Beispiele und schränken die Erfindung auf keine Weise ein.
  • Die Extraktion durch Säulenchromatographie in den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen wurde unter Überwachung durch DSC (Dünnschichtchromatographie) ausgeführt. Bei der DSC-Überwachung wurde 60F254 (Merck) als DSC-Platte verwendet, das als Elutionsmittel bei der Säulenchromatographie verwen dete Elutionslösungsmittel wurde als Lösungsmittel verwendet und ein UV-Detektor wurde zum Nachweis verwendet. Als Kieselgel für die Säule wurde durch Merck hergestelltes Kieselgel 60 (70–230 oder 230–400 Mesh) verwendet.
  • Das NMR-Spektrum wurde mit einem Spektrometer des Typs Varian Gemini 200 (200 MHz) unter Verwenden von Tetramethylsilan als internem oder externem Standard gemessen und alle δ-Werte sind in ppm dargestellt. Zur Massenanalyse wurde das Kation durch chemische Ionisierung bei Atmosphärendruck (APCI) mittels eines Plattform-II-Spektrometers (MICROMASS) gemessen. Die Zahlen in Klammern für Lösungsmittelgemische sind Mischvolumenverhältnisse der jeweiligen Lösungsmittel und % des gemischten Lösungsmittels bedeutet Volumenprozent. Die Abkürzungen bei den Beispielen und Bezugsbeispielen bedeuten das Folgende.
    • s:
    Singulett
    d:
    Dublett
    t:
    Triplett
    q:
    Quartett
    dd:
    Dublett von Dubletts
    m:
    Multiplett
    br:
    breit
    J:
    Kopplungskonstante
  • Beispiele Bezugsbeispiel 1 Ethyl-2-methylthio-4-hydroxypyrimidin-5-carboxylat
    Figure 00610001
  • Einer 4 N Natriumhydroxidlösung (200 ml) wurde S-Methylisothioharnstoffsulfat (55,6 g, 0,2 Mol) zugefügt und nach 30 min Rühren wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von Diethylethoxymethylenmalonat (80,8 ml, 0,35 Mol) in Ethanol (100 ml) langsam tropfenweise während 1 h zugefügt. Nach 18 h Rühren wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt, mehrmals mit kaltem Ethanol gewaschen und die erhaltenen Kristalle wurde 1 N Salzsäure (300 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (26 g, 61%) als Kristalle unter Erhitzen im Vakuum getrocknet.
    1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.60 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.76 (1H, s), 13.25 (1H, br)
  • Bezugsbeispiel 2-1
  • Ethyl-4-hydroxy-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Einer Lösung von Indolin (3,58 g, 30 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde Ethyl-2-methylthio-4-hydroxypyrimidin-5-carboxylat (5,35 g, 25 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mehrere Mal mit kaltem Ethanol gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (5,5 g, 77%) als Kristalle getrocknet.
  • Auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 2-1 wurden die Verbindungen der Bezugsbeispiele 2-2 bis 2-14 synthetisiert.
  • Bezugsbeispiel 2-2: Ethyl-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-hydroxy-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 2-3: Ethyl-2-(6,7-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-4-hydroxy-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 2-4: Ethyl-4-hydroxy-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 2-5: Ethyl-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-hydroxy--pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 2-6: Ethyl-4-hydroxy-2-(6-nitro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 2-7: Ethyl-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 2-8: Ethyl-4-hydroxy-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 2-9: Ethyl-(RS)-4-hydroxy-2-(3-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 2-10: Ethyl-4-hydroxy-2-(7-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 2-11: Ethyl-(RS)-4-hydroxy-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 2-12: Ethyl-4-hydroxy-2-(7-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 2-13: Ethyl-(R)-4-hydroxy-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 2-14: Ethyl-(5)-4-hydroxy-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 1]
    Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Bezugsbeispiel 3-1
  • Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Einer Lösung von Ethyl-4-hydroxy-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat (7,1 g, 27,6 mMol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde Kaliumcarbonat (7,8 g, 60 mMol) und 4-Fluorbenzylbromid (3,74 ml, 30 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 18 h bei 80°C gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde Wasser zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Kristallisation gesammelt, mehrmals mit kaltem Wasser und kaltem Ether gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (8,6 g, 79%) getrocknet.
  • Auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 3-1 wurden die Verbindungen der Bezugsbeispiele 3-2 bis 3-22 synthetisiert.
  • Bezugsbeispiel 3-2: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-3: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[4-(trifluormethyl)benzyl]oxy}-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-4: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-5: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-ethoxy-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-6: Ethyl-4-[(4-brombenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-7: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-(2-methoxyethoxy)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-8: Ethyl-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-9: Ethyl-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-10: Ethyl-(RS)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-11: Ethyl-(RS)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-12: Ethyl-2-(6,7-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-13: Ethyl-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-14: Ethyl-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-15: Ethyl-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-ethoxy-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-16: Ethyl-4-[(4-brombenzyl)oxy]-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-17: Ethyl-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-18: Ethyl-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-19: Ethyl-4-ethoxy-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-20: Ethyl-4-[(4-brombenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-21: Ethyl-4-ethoxy-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 3-22: Ethyl-4-[(4-brombenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in den folgenden Tabellen dargestellt.
  • [Tabelle 2]
    Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • [Tabelle 3]
    Figure 00680002
  • [Tabelle 4]
    Figure 00690001
  • [Tabelle 5]
    Figure 00690002
  • [Tabelle 6]
    Figure 00700001
  • [Tabelle 7]
    Figure 00710001
  • [Tabelle 8]
    Figure 00710002
  • Figure 00720001
  • [Tabelle 9]
    Figure 00720002
  • Bezugsbeispiel 4-1
  • Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Einer Lösung von Ethyl-4-hydroxy-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat (500 mg, 1,75 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Kaliumcarbonat (500 g, 4 mMol), Natriumiodid (300 mg, 2 mMol) und 4-Methoxy benzylchlorid (0,29 ml, 2 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 18 h bei 80°C gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde Wasser zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mehrmals mit kaltem Wasser und kaltem Ether gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (550 mg, 78%) getrocknet.
  • Auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 4-1 wurden die Verbindungen der Bezugsbeispiele 4-2 bis 4-32 synthetisiert.
  • Bezugsbeispiel 4-2: Ethyl-4-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-3: Ethyl-4-[(4-chlorbenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-4: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3,4-dimethylbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-5: Ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-6: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-7: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-8: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-ethoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-9: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-10: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxy-3-methylbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-11: Ethyl-4-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-12: Ethyl-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-13: Ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-14: Ethyl-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-15: Ethyl-2-(6,7-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-16: Ethyl-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-17: Ethyl-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-18: Ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-19: Ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-20: Ethyl-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-21: Ethyl-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy)-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-22: Ethyl-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-23: Ethyl-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-24: Ethyl-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-25: Ethyl-(RS)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-26: Ethyl-(RS)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(3-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-27: Ethyl-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(7-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-28: Ethyl-(R)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-29: Ethyl-(R)-4-[(3-fluoro-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-30: Ethyl-(R)-4-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-31: Ethyl-(R)-4-[(2-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-32: Ethyl-(R)-4-[(2-chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 4-33: Ethyl-(S)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • [Tabelle 10]
    Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • [Tabelle 11]
    Figure 00770002
  • [Tabelle 12]
    Figure 00780001
  • [Tabelle 13]
    Figure 00780002
  • Figure 00790001
  • [Tabelle 14]
    Figure 00790002
  • [Tabelle 15]
    Figure 00800001
  • [Tabelle 16]
    Figure 00800002
  • Figure 00810001
  • [Tabelle 17]
    Figure 00810002
  • [Tabelle 18]
    Figure 00810003
  • Figure 00820001
  • [Tabelle 19]
    Figure 00820002
  • [Tabelle 20]
    Figure 00820003
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • [Tabelle 21]
    Figure 00840002
  • Bezugsbeispiel 5-1
  • Ethyl-4-chlor-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Ethyl-4-hydroxy-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat (2,85 g, 10 mMol) wurde Phosphoroxychlorid (10 ml, 2 mmol) zugefügt und das Gemisch wurde 15 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit ge sättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ×) und gesättigter Kochsalzlösung (1 ×) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben der Titelverbindung (2,9 g, 100%) unter verringertem Druck eingeengt.
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 5-1 wurde die Verbindung des Bezugsbeispiels 5-2 synthetisiert.
  • Bezugsbeispiel 5-2: (RS)-Ethyl-4-chlor-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 22]
    Figure 00850001
  • Bezugsbeispiel 6 Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[4-(trifluormethoxy)benzyl]oxy}-5-pyrimidincarboxylat
    Figure 00860001
  • Einer Lösung von Ethyl-4-chlor-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat (520 mg, 1,72 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde Kaliumcarbonat (829 mg, 6 mMol) und 4-(Trifluormethoxy)benzylalkohol (384 mg, 2 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 18 h bei 100°C gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde Wasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und auf den Rückstand wurde eine Kieselgel-Säulenchromatographie angewandt und es wurde mit Hexan-Ethylacetat (4:1) unter Ergeben der Titelverbindung (420 mg, 53%) eluiert.
    1H-NMR (δ ppm; CDCl3): 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.20–4.40 (4H, m), 5.59 (2H, s), 7.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.18–7.28 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.20–8.40 (1H, br), 8.94 (1H, s)
  • Bezugsbeispiel 7-1
  • Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat
  • Einer Lösung von Ethyl-4-chlor-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat (607 mg, 2,0 mMol) in Isopropanol (5 ml) wurde Natriumcarbonat (424 mg, 4 mMol) und 4-Fluorbenzylamin (313 mg, 4 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde Wasser zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mehrmals mit kaltem Wasser und kaltem Ether gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (637 mg, 81%) getrocknet.
  • Auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 7-1 wurden die Verbindungen der Bezugsbeispiele 7-2 bis 7-16 synthetisiert.
  • Bezugsbeispiel 7-2: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[4-(trifluormethyl)-benzyl]amino}-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 7-3: Ethyl-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 7-4: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-phenylpropyl)-amino]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 7-5: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxyphenethyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 7-6: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-thienylmethyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 7-7: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-furylmethyl)amino)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 7-8: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluorbenzyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 7-9: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-((4-methoxybenzyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 7-10: Ethyl-4-[(2,6-difluorbenzyl)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 7-11: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3,4-dimethoxybenzyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 7-12: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methylbenzyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 7-13: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-pyridinylmethyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 7-14: Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-((4-pyridinylmethyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 7-15: Ethyl-(RS)-4-[(4-methoxybenzyl)amino]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 7-16: Ethyl-(RS)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 23]
    Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • [Tabelle 24]
    Figure 00910002
  • Bezugsbeispiel 8-1
  • 5-Methoxy-2,3-dihydro-1H-indol
  • Einer Lösung von 5-Methoxyindol (528 mg, 3,6 mMol) in Essigsäure (5 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (452 mg, 7,2 mMol) in kleinen Portionen bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 18 h in situ gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ×) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben nahezu reiner Titelverbindung (503 mg, 94%) verdampft.
  • Auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 8-1 wurden die Verbindungen der Bezugsbeispiele 8-2 bis 8-9 synthetisiert.
  • Bezugsbeispiel 8-2: 6,7-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol
  • Bezugsbeispiel 8-3: 5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol
  • Bezugsbeispiel 8-4: 5-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol
  • Bezugsbeispiel 8-5: 4-Methoxy-2,3-dihydro-1H-indol
  • Bezugsbeispiel 8-6: 7-Methoxy-2,3-dihydro-1H-indol
  • Bezugsbeispiel 8-7: (RS)-3-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol
  • Bezugsbeispiel 8-8: 7-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol
  • Bezugsbeispiel 8-9: (6-Trifluormethyl)-2,3-dihydro-1H-indol
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 25]
    Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Bezugsbeispiel 9-1
  • (RS)-2-Hydroxymethylindolin
  • Einer Lösung von (RS)-Indolin-2-carbonsäure (8,16 g, 50 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Eiskühlen Lithiumaluminiumhydrid (5,7 g, 150 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 18 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlen gerührt und Ethanol und 1 N Salzsäure wurden zugefügt.
  • Der Niederschlag wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Hexan (1:4–1:1) unter Ergeben der Titelverbindung (4,8 g, 64%) eluiert.
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 9-1 wurde die Verbindung des Bezugsbeispiels 9-2 aus (5)-Indolin-2-carbonsäure synthetisiert.
  • Bezugsbeispiel 9-2: (S)-2-Hydroxymethylindolin
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 26]
    Figure 00940001
  • Bezugsbeispiel 10 (R)-2-Hydroxymethylindolin
    Figure 00940002
  • Einer Lösung von (R)-Mandelsäure (8,72 g, 58 mMol) in Ether (100 ml) wurde (RS)-2-Hydroxymethylindolin (4,27 g, 28,6 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde eine Weile gerührt und unter verringertem Druck eingeengt, bis die Lösungsmittelmenge 50 ml war. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit kaltem Ether gewaschen. Dieser Vorgang wurde unter Ergeben von (R)-2-Hydroxymethylindolin-(R)-dimandelat (5,3 g) zweimal wiederholt.
  • Dem so erhaltenen Mandelat (5,3 g) wurde 0,5 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben der Titelverbindung (1,5 g, 72%) verdampft.
    1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 1.83 (1H, dd, J = 7.8, 15.8 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 9.0, 15.6 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 6.2, 10.6 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 3.6, 10.6 Hz), 3.98–4.15 (1H, m), 6.60–6.77 (2H, m), 6.95–7.13 (2H, m)
  • Bezugsbeispiel 11-1
  • (R)-1-p-Tosyl-2-p-tosyloxymethylindolin
  • Einer Lösung von (R)-2-Hydroxymethylindolin (2,4 g, 16,1 mMol) in Pyridin (25 ml) wurde unter Eiskühlen p-Toluolsulfonylchlorid (6,9 g, 36,2 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und dem erhaltenen Rückstand wurde Ethylacetat und 1 N Salzsäure zugefügt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und auf den erhaltenen Rückstand wurde die Kieselgel-Säulenchromatographie angewendet und unter Ergeben der Titelverbindung (10,5 g, 70%) mit Ethylacetat-Hexan (1:4–1:1) eluiert.
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 11-1 wurde die Verbindung des Bezugsbeispiels 11-2 aus (S)-Hydroxymethylindolin synthetisiert.
  • Bezugsbeispiel 11-2: (S)-1-p-Tosyl-2-p-tosyloxymethylindolin
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 27]
    Figure 00960001
  • Bezugsbeispiel 12-1
  • (S)-2-Methylindolin
  • Einer Lösung von (R)-1-p-Tosyl-2-p-tosyloxymethylindolin (5,8 g, 12,7 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Eiskühlen Lithiumaluminiumhydrid (2,4 g, 63,5 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 3 Tage bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlen gerührt und Ethanol und 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden zugefügt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und auf den erhaltenen Rückstand wurde die Kieselgel-Säulenchromatographie angewendet und unter Ergeben der Titelverbindung (1,5 g, 90%) mit Ethylacetat-Hexan (1:4) eluiert.
  • Auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 12-1 wurde die Verbindung des Bezugsbeispiels 12-2 aus (S)-1-p-Tosyl-2-p-tosyloxymethylindolin synthetisiert.
  • Bezugsbeispiel 12-2: (R)-2-Methylindolin
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt. Die optische Reinheit wurde durch Messen des 1H-NMR des Amids, das durch Umsetzen von (S)-2-Methylindolin beziehungsweise (R)-2-Methylindolin mit (S)-α-methoxy-α-trifluormethylphenylacetylchlorid in Pyridin erhalten wurde und Berechnen des Integrationsverhältnisses der Methylgruppe in 2-Stellung bestimmt.
  • [Tabelle 28]
    Figure 00970001
  • Bezugsbeispiel 13-1
  • (2,3-Dihydrobenzo[b]furan-5-yl)methanol
  • Einer Lösung von 2,3-Dihydrobenzo[b]furan-5-carbonsäure (1,64 g, 10 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter Eiskühlen Lithiumaluminiumhydrid (949 mg, 25 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlen gerührt und Methanol und 1 N Salzsäure wurden zugefügt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben nahezu reiner Titelverbindung (1,5 g, 100%) unter verringertem Druck verdampft.
  • Auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 13-1 wurde die Verbindung des Bezugsbeispiels 13-2 aus 4-Isopropoxybenzoesäure synthetisiert.
  • Bezugsbeispiel 13-2: 4-Isopropoxybenzylalkohol
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 29]
    Figure 00980001
  • Bezugsbeispiel 14-1
  • (2,3-Dihydrobenzo[b]furan-5-yl)methylchlorid
  • Einer Lösung von (2,3-Dihydrobenzo[b]furan-5-yl)methanol (1,5 g, 10 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Eiskühlen Triethylamin (1,67 ml, 12 mMol) und Methansulfonylchlorid (0,85 ml, 10 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben nahezu reiner Titelverbindung (1,6 g, 100%) verdampft.
  • Auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 14-1 wurde die Verbindung des Bezugsbeispiels 14-2 aus 4-Isopropoxybenzylalkohol synthetisiert.
  • Bezugsbeispiel 14-2: 4-Isopropoxybenzylchlorid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 30]
    Figure 00990001
  • Bezugsbeispiel 15 Methyl-3-chlor-4-methoxybenzoat
    Figure 00990002
  • Einer Lösung von 3-Chlor-4-hydroxybenzoesäure (3,45 g, 20 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Kaliumcarbonat (6,9 g, 50 mMol) und Methyliodid (großer Überschuß) zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei 60°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben einer nahezu reinen Titelverbindung (4,0 g, 100%) verdampft.
    1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 3.90 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz)
  • Bezugsbeispiel 16 3-Chlor-4-methoxybenzylalkohol
    Figure 00990003
  • Einer Lösung von Methyl-3-chlor-4-methoxybenzoat (1,2 g, 6 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter Eiskühlen Lithiumaluminiumhydrid (455 mg, 12 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlen gerührt und 0,1 N Salzsäure wurde zugefügt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben einer nahezu reinen Titelverbindung (1,1 g, 100%) verdampft.
    1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 1.69 (1H, br t, J = 6.0 Hz), 3.91 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz)
  • Bezugsbeispiel 17 3-Chlor-4-methoxybenzylchlorid
    Figure 01000001
  • Einer Lösung von 3-Chlor-4-methoxybenzylalkohol (1,1 g, 6 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter Eiskühlen Triethylamin (1,67 ml, 12 mMol) und Methansulfonylchlorid (0,51 ml, 6 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben nahezu reiner Titelverbindung (700 mg, 61%) verdampft.
    1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 3.91 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz)
  • Bezugsbeispiel 18-1
  • 3-Fluor-4-methoxybenzylalkohol
  • Einer Lösung von 3-Fluor-4-methoxybenzaldehyd (1 g, 6,5 mMol) in Methanol (15 ml) wurde unter Eiskühlen Natriumborhydrid (368 mg, 10 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben einer nahezu reinen Titelverbindung (1 g, 100%) verdampft.
  • Auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 18-1 wurde die Verbindung des Be zugsbeispiels 18-2 aus 2-Fluor-4-methoxybenzaldehyd synthetisiert.
  • Bezugsbeispiel 18-2: 2-Fluor-4-methoxybenzylalkohol
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 31]
    Figure 01010001
  • Bezugsbeispiel 13-1
  • 3-Fluor-4-methoxybenzylchlorid
  • Einer Lösung von 3-Fluor-4-methoxybenzylalkohol (1 g, 6,5 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Eiskühlen Triethylamin (1,8 ml, 13 mMol) und Methansulfonylchlorid (0,60 ml, 7 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben einer nahezu reinen Titelverbindung (1,1 g, 100%) verdampft.
  • Auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 19-1 wurde die Verbindung des Bezugsbeispiels 17-2 aus 2-Fluor-4-methoxybenzylalkohol synthetisiert.
  • Bezugsbeispiel 19-2: 2-Fluor-4-methoxybenzylchlorid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 32]
    Figure 01020001
  • Bezugsbeispiel 20 2-Chlor-4-methoxybenzaldehyd
    Figure 01020002
  • Einer Lösung von 2-Chlor-4-hydroxybenzaldehyd (2 g, 12,8 mMol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde Kaliumcarbonat (3,46 g, 25 mMol) und Methyliodid (großer Überschuß) zugefügt und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben einer nahezu reinen Titelverbindung (1,55 g, 70 g) unter verringertem Druck verdampft.
    1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 3.89 (3H, s), 6.84–6.95 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.33 (1H, s)
  • Bezugsbeispiel 21 2-Chlor-4-methoxybenzylalkohol
    Figure 01020003
  • Einer Lösung von 2-Chlor-4-methoxybenzaldehyd (1,55 g, 9 mMol) in Methanol (20 ml) wurde unter Eiskühlung Natriumborhydrid (378 mg, 10 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlö sung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben einer nahezu reinen Titelverbindung (1,5 g, 97%) unter verringertem Druck verdampft.
    1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 1.87 (1H, br t, J = 6.2 Hz), 3.80 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2.6, 8.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz)
  • Bezugsbeispiel 22 2-Chlor-4-methoxybenzylchlorid
    Figure 01030001
  • Einer Lösung von 2-Chlor-4-methoxybenzylalkohol (1,5 g, 8,7 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Eiskühlen Triethylamin (2,4 ml, 17,4 mMol) und Methansulfonylchlorid (0,74 ml, 9,5 mmol) zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben einer nahezu reinen Titelverbindung (1,01 g, 61%) unter verringertem Druck verdampft.
    1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 3.80 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz)
  • Bezugsbeispiel 23 Methyl-4-acetamidobenzoat
    Figure 01030002
  • Einer Lösung von Methyl-4-aminobenzoat (7,56 g, 50 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Eiskühlen Triethylamin (10 mol, 73 mMol) und Acetylchlorid (3,91 ml, 55 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben der Titelverbindung (6,4 g, 76%) aus Dichlormethan-Isopropylether umkristallisiert.
    1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 2.21 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.40–7.52 (1H, br), 7.59 (2h, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz)
  • Bezugsbeispiel 24 4-Hydroxymethylacetanilid
    Figure 01040001
  • Einer Lösung von Methyl-4-acetamidobenzoat (483 mg, 2,5 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter Eiskühlung Lithiumaluminiumhydrid (190 mg, 5 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung gerührt und 1 N Salzsäure wurde zugefügt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben einer nahezu reinen Titelverbindung (230 mg, 56%) unter verringertem Druck verdampft.
    1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 2.02 (3H, s), 4.42 (2H, br s), 5.00–5.15 (1H, br), 6.53 (1H, br s), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz)
  • Bezugsbeispiel 25 4-Chlormethylacetanilid
    Figure 01040002
  • Einer Lösung von 4-Hydroxymethylacetanilid (230 mg, 1,4 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter Eiskühlung Triethylamin (0,39 ml, 2,8 mMol) und Methansulfonylchlorid (0,17 ml, 2 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben einer nahezu reinen Titelverbindung (200 mg, 78%) unter verringertem Druck verdampft.
    1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 2.18 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.28–7.38 (3H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz)
  • Bezugsbeispiel 26
  • Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(RS)-1-phenylethoxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Bezugsbeispiel 27
  • Ethyl-2-[(R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-4-[(RS)-1-phenylethoxy]-5-pyrimidincarboxylat
  • Auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 3-1 wurde unter Verwenden von Ethyl-4-hydroxy-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat und Ethyl-4-hydroxy-2-[(R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Bezugsbeispiele 26 und 27 synthetisiert.
  • Figure 01050001
  • Die jeweiligen NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • Figure 01050002
  • Beispiel 1-1
  • t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Einer Suspension von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyloxy]-5-pyrimidincarboxylat (5,0 g, 13 mMol) in Ethanol (25 ml) wurde 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (15 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde 1 N Salzsäure zum Einstellen des Reaktionsgemisches auf pH 5 zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mehrmals mit Wasser gewaschen und unter Ergeben von 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäure (4,8 g, 100%) als Kristalle unter Erhitzen im Vakuum getrocknet. Der aus der erhaltenen Carbonsäure (183 mg, 0,5 mMol), t-Butylglycin (89 mg, 0,53 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (102 mg, 0,53 mMol) in Dichlormethan (2 ml) erhaltenen Suspension wurde Triethylamin (0,21 ml, 1,5 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden dem Reaktionsgemisch zugefügt und die organische Schicht wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und unter Ergeben der Titelverbindung (210 mg, 88%) mit Ethylacetat eluiert.
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden die Verbindungen der Beispiele 1-2 bis 1-46 synthetisiert.
  • Beispiel 1-2: N-Benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-3: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(3-methoxypropyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-4: N-(2-Cyanethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-5: N-(2-Cyanmethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-6: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-propyl-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-7: N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-8: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-9: (RS)-1-({2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)-3-piperidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-10: N-Cyclohexyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-11: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N,N-diethyl-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-12: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-[3-(2-oxo-1-pyrrolizinyl)propyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-13: Methyl-(2S)-1-({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidincarboxylat
  • Beispiel 1-14: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-hexyl-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-15: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-16: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-ethoxyethyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-17: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N,N-bis(2-hydroxyethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-18: {2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}(4-hydroxy-1-piperidinyl)methanon
  • Beispiel 1-19: {2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-((4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}(1-pyrrolizinyl)methanon
  • Beispiel 1-20: Ethyl-1-({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)-4-piperidincarboxylat
  • Beispiel 1-21: N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-22: Methyl-(2S)-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]-3-hydroxypropanoat
  • Beispiel 1-23: 1-[4-({2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon
  • Beispiel 1-24: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(2-hydroxyethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-25: N-(2,5-Difluorbenzyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-26: t-Butyl-4-({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)-1-piperazincarboxylat
  • Beispiel 1-27: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-28: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(2-thienyimethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-29: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-30: N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-31: Ethyl-3-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]propanoat
  • Beispiel 1-32: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N,N-dimethyl-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-33: (2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl)[(2S)-2-(hydroxymethyl)-pyrrolizinyl]methanon
  • Beispiel 1-34: Ethyl-(2S)-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]-4-(methylsulfanyl)butanoat
  • Beispiel 1-35: {2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}(4-methyl-1-piperazinyl)methanon
  • Beispiel 1-36: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(3-methoxyphenyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-37: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-38: Ethyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 1-39: N-[4-(Aminosulfonyl)phenethyl]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-40: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-41: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(3-phenylpropyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-42: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-phenethyl-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-43: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(2-furylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-44: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(1-naphthylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-45: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 1-46: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2,6-difluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in den folgenden Tabellen dargestellt.
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • [Tabelle 34]
    Figure 01110002
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • [Tabelle 35]
    Figure 01130002
  • Figure 01140001
  • Beispiel 2
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 2-1 bis 2-5 synthetisiert.
  • Beispiel 2-1: Ethyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 2-2: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-fluorbenzyl)oxy]-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 2-3: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-fluorbenzyl)oxy]-N-[3-(2-oxo-1-pyrrolizinyl)propyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 2-4: N-Benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 2-5: t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • Figure 01150001
  • Beispiel 3
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[4-(trifluormethyl)benzyl]oxy}-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 3-1 bis 3-6 synthetisiert.
  • Beispiel 3-1: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-4-{[4-(trifluormethyl)benzyl]oxy}-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 3-2: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[3-(2-oxo-1-pyrrolizinyl)propyl]-4-{[4-(trifluormethyl)benzyl]oxy}-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 3-3: N-Benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[4-(trifluormethyl)benzyl]oxy}-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 3-4: t-Butyl-2-{[(2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[4-(trifluormethyl)benzyl]oxy}-5-pyrimidinyl]carbonyl)amino}acetat
  • Beispiel 3-5: N-(Cyanmethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[4-(trifluormethyl)benzyl]oxy}-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 3-6: Ethyl-2-{[(2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[4-(trifluormethyl)benzyl]oxy}-5-pyrimidinyl)carbonyl)amino}acetat
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 37]
    Figure 01160001
  • Beispiel 4
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 4-1 bis 4-6 synthetisiert.
  • Beispiel 4-1: t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 4-2: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 4-3: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 4-4: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 4-5: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 4-6: N-(1H-Benzimidazolyl-2-ylmethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 38]
    Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Beispiel 5
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-ethoxy-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 5-1 bis 5-5 synthetisiert.
  • Beispiel 5-1: t-Butyl-2-({[2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-ethoxy-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Beispiel 5-2: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-ethoxy-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 5-3: t-Butyl-3-({[2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-ethoxy-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)propylcarbamat
  • Beispiel 5-4: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-ethoxy-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 5-5: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-ethoxy-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 39]
    Figure 01190001
  • Beispiel 6
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-[(4-brombenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 6-1 bis 6-6 synthetisiert.
  • Beispiel 6-1: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 6-2: t-Butyl-3-({[4-[(4-brombenzyloxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)propylcarbamat
  • Beispiel 6-3: 4-[(4-Brombenzyloxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 6-4: 4-[(4-Brombenzyloxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 6-5: 4-[(4-Brombenzyloxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 6-6: N-(1H-Benzimidazolyl-2-ylmethyl)-4-[(4-brombenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 40]
    Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Beispiel 7
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-(2-methoxyethoxy)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 7-1 bis 7-3 synthetisiert.
  • Beispiel 7-1: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-(2-methoxyethoxy)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 7-2: t-Butyl-3-({[2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-(2-methoxyethoxy)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)propylcarbamat
  • Beispiel 7-3: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-(2-methoxyethoxy)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 41]
    Figure 01210002
  • Figure 01220001
  • Beispiel 8
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 8-1 bis 8-5 synthetisiert.
  • Beispiel 8-1: t-Butyl-2-({[4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl)carbonyl}amino]acetat
  • Beispiel 8-2: (RS)-4-[(4-Fluorbenzyl)oxy]-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 8-3: 4-[(4-Fluorbenzyl)oxy]-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 8-4: 4-[(4-Fluorbenzyl)oxy]-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 8-5: 4-[(4-Fluorbenzyl)oxy]-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 42]
    Figure 01230001
  • Beispiel 9
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 9-1 bis 9-5 synthetisiert.
  • Beispiel 9-1: t-Butyl-2-[({2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 9-2: (RS)-2-(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 9-3: 2-(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 9-4: 2-(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 9-5: 2-(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 43]
    Figure 01240001
  • Beispiel 10
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-(RS)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 10-1 bis 10-5 synthetisiert.
  • Beispiel 10-1: t-Butyl-(RS)-2-({[4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Beispiel 10-2: (RS)-4-[(4-Fluorbenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 10-3: (RS)-4-[(4-Fluorbenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 10-4: (RS)-4-[(4-Fluorbenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 10-5: (RS)-4-[(4-Fluorbenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 44]
    Figure 01260001
  • Beispiel 11
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-(RS)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 11-1 bis 11-5 synthetisiert.
  • Beispiel 11-1: t-Butyl-(RS)-2-({[4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Beispiel 11-2: (RS)-4-[(3-Methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 11-3: (RS)-4-[(3-Methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 11-4: (RS)-4-[(3-Methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 45]
    Figure 01270001
  • Beispiel 12
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(6,7-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 12-1 bis 12-6 synthetisiert.
  • Beispiel 12-1: t-Butyl-[({2-(6,7-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 12-2: (RS)-2-(6,7-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 12-3: (RS)-2-(6,7-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 12-4: 2-(6,7-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 12-5: 2-(6,7-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 46]
    Figure 01280001
  • Beispiel 13
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 13-1 bis 13-5 synthetisiert.
  • Beispiel 13-1: t-Butyl-2-[({2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 13-2: (RS)-2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 13-3: (RS)-2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 13-4: 2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 13-5: 2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 47]
    Figure 01300001
  • Beispiel 14
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 14-1 bis 14-6 synthetisiert.
  • Beispiel 14-1: t-Butyl-2-[({2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 14-2: (RS)-2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 14-3: (RS)-2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 14-4: 2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 14-5: 2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 14-6: 2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 48]
    Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Beispiel 15
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-ethoxy-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 15-1 bis 15-4 synthetisiert.
  • Beispiel 15-1: (RS)-2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-ethoxy-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 15-2: t-Butyl-2-({[2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-ethoxy-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)propylcarbamat
  • Beispiel 15-3: N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-ethoxy-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 15-4: 2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-ethoxy-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 49]
    Figure 01330001
  • Beispiel 16
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-[(4-brumbenzyl)oxy]-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 16-1 bis 16-5 synthetisiert.
  • Beispiel 16-1: (RS)-4-[(4-Brombenzyl)oxy]-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 16-2: t-Butyl-3-({[4-[(4-brombenzyl)oxy]-2-(5-brom-2;3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)propylcarbamat
  • Beispiel 16-3: 4-[(4-Brombenzyl)oxy]-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 16-4: 4-[(4-Brombenzyl)oxy]-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 16-5: 4-[(4-Brombenzyl)oxy]-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 50]
    Figure 01340001
  • Beispiel 17
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 17-1 bis 17-4 synthetisiert.
  • Beispiel 17-1: t-Butyl-2-({[4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Beispiel 17-2: (RS)-4-[(4-Fluorbenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 17-3: (RS)-4-[(4-Fluorbenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 17-4: 4-[(4-Fluorbenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 51]
    Figure 01350001
  • Beispiel 18
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 18-1 bis 18-5 synthetisiert.
  • Beispiel 18-1: t-Butyl-2-({[4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Beispiel 18-2: (RS)-4-[(3-Methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 18-3: (RS)-4-[(3-Methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 18-4: 4-[(3-Methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 18-5: 4-[(3-Methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 52]
    Figure 01360001
  • Beispiel 19
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-ethoxy-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 19-1 bis 19-4 synthetisiert.
  • Beispiel 19-1: (RS)-4-Ethoxy-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 19-2: t-Butyl-3-({[4-ethoxy-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)propylcarbamat
  • Beispiel 19-3: 4-Ethoxy-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 19-4: 4-Ethoxy-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 53]
    Figure 01380001
  • Beispiel 20
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-[(4-brombenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 20-1 bis 20-4 synthetisiert.
  • Beispiel 20-1: (RS)-4-[(4-Brombenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 20-2: t-Butyl-3-({[4-[(4-brombenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino]propylcarbamat
  • Beispiel 20-3: 4-[(4-Brombenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 20-4: 4-[(4-Brombenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 54]
    Figure 01390001
  • Beispiel 21
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-ethoxy-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 21-1 bis 21-4 synthetisiert.
  • Beispiel 21-1: (RS)-4-Ethoxy-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 21-2: t-Butyl-3-({[4-ethoxy-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)propylcarbamat
  • Beispiel 21-3: 4-Ethoxy-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 21-4: 4-Ethoxy-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 55]
    Figure 01400001
  • Beispiel 22
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-[(4-brombenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 22-1 bis 22-4 synthetisiert.
  • Beispiel 22-1: (RS)-4-[(4-Brombenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 22-2: t-Butyl-3-({[4-[(4-brombenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino]propylcarbamat
  • Beispiel 22-3: 4-[(4-Brombenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 22-4: 4-[(4-Brombenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 56]
    Figure 01410001
  • Beispiel 23
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 23-1 bis 23-49 synthetisiert.
  • Beispiel 23-1: Ethyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • sBeispiel 23-2: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5 pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-3: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[3-(2-oxo-1-pyrrolizinyl)propyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-4: N-Benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-5: t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 23-6: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-7: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-ethoxyethyl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-8: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(4-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-9: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-piperidinyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-10: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-11: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-12: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-13: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(6-hydroxyhexyl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-14: N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-15: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[1-(pyrrolizinyl)ethyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-16: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-17: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-18: N-Cyclopropyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-19: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-((4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-20: t-Butyl-6-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]hexylcarbamat
  • Beispiel 23-21: t-Butyl-4-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]butylcarbamat
  • Beispiel 23-22: t-Butyl-3-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]propylcarbamat
  • Beispiel 23-23: t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]ethylcarbamat
  • Beispiel 23-24: N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-2-(7,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-25: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[3-(2-methyl-1-piperidinyl)propyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-26: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-27: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-28: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-propinyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-29: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[4-(dimethylamino)benzyl]-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-30: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[3-(dimethylamino)propyl]-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-31: N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-32: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-thienylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-33: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-34: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[3-(methylsulfanyl)propyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-35: N-(Cyanmethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-36: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-methoxyethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-37: N-[4-(Diethylamino)phenyl]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-38: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[2-(1-methyl-2-pyrrolizinyl)ethyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-39: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(5-isochinolinyl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-40: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-41: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[2-(2-oxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-42: N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-43: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-44: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-45: N-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-46: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)benzyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-47: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[2-(2-thienyl)ethyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-48: N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 23-49: N-(Cycloheptyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 57]
    Figure 01450001
  • Figure 01460001
  • [Tabelle 58]
    Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Figure 01490001
  • Beispiel 24
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyi-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 24-1 bis 24-5 synthetisiert.
  • Beispiel 24-1: (RS)-4-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 24-2: 4-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[3-(2-oxo-1-pyrrolizinyl)propyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 24-3: N-Benzyl-4-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 24-4: t-Butyl-2-({[4-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Beispiel 24-5: Ethyl-2-({[4-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 59]
    Figure 01500001
  • Beispiel 25
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-[(4-chlorbenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 25-1 bis 25-7 synthetisiert.
  • Beispiel 25-1: 4-[(4-Chlorbenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-ethoxyethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 25-2: 4-[(4-Chlorbenzyl)oxy]-N-(cyanmethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 25-3: Ethyl-2-({[4-[(4-chlorbenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Beispiel 25-4: (RS)-4-[(4-Chlorbenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 25-5: 4-[(4-Chlorbenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[3-(2-oxo-1-pyrrolizinyl)propyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 25-6: N-Benzyl-4-[(4-chlorbenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 25-7: t-Butyl-2-({[4-[(4-chlorbenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 60]
    Figure 01510001
  • Beispiel 26
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3,4-dimethylbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 26-1 bis 26-5 synthetisiert.
  • Beispiel 26-1: t-Butyl-2-({[2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3,4-dimethylbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 26-2: N-Benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3,4-dimethylbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 26-3: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3,4-dimethylbenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 26-4: Ethyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3,4-dimethylbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 26-5: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3,4-dimethylbenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-piperidinyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 61]
    Figure 01520001
  • Beispiel 27
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 27-1 bis 27-6 synthetisiert.
  • Beispiel 27-1: (RS)-4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 27-2: (RS)-4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-piperidinyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 27-3: t-Butyl-2-({[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Beispiel 27-4: 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 27-5: 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 62]
    Figure 01540001
  • Beispiel 28
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 28-1 bis 28-4 synthetisiert.
  • Beispiel 28-1: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxy-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 28-2: t-Butyl-3-({[2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl]carbonyl)amino]propylcarbamat
  • Beispiel 28-3: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy]-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 28-4: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 63]
    Figure 01550001
  • Beispiel 29
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 29-1 bis 29-6 synthetisiert.
  • Beispiel 29-1: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]-N-(4-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 29-2: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 29-3: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 29-4: N-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 29-5: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 29-6: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 64]
    Figure 01560001
  • Figure 01570001
  • Beispiel 30
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-ethoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 30-1 bis 30-6 synthetisiert.
  • Beispiel 30-1: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-ethoxybenzyl)oxy]-N-(4-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 30-2: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-ethoxybenzyl)oxy]-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 30-3: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-ethoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 30-4: N-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-ethoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 30-5: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-ethoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 30-6: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-ethoxybenzyl)oxy]-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 65]
    Figure 01580001
  • Beispiel 31
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 31-1 bis 31-8 synthetisiert.
  • Beispiel 31-1: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-(4-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 31-2: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 31-3: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 31-4: N-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 31-5: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 31-6: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 31-7: N-Cycloheptyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 31-8: N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 66]
    Figure 01590001
  • Figure 01600001
  • Beispiel 32
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxy-3-methylbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 32-1 bis 32-5 synthetisiert.
  • Beispiel 32-1: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxy-3-methylbenzyl)oxy]-N-(4-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 32-2: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxy-3-methylbenzyl)oxy]-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 32-3: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxy-3-methylbenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 32-4: N-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxy-3-methylbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 32-5: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxy-3-methylbenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 67]
    Figure 01610001
  • Beispiel 33
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 33-1 bis 33-6 synthetisiert.
  • Beispiel 33-1: 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(4-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 33-2: 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 33-3: 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 33-4: N-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-4-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 33-5: 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(Z-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 33-6: 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 68]
    Figure 01620001
  • Beispiel 34
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 34-1 bis 34-7 synthetisiert.
  • Beispiel 34-1: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(4-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 34-2: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 34-3: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 34-4: N-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 34-5: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 34-6: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 34-7: N-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 69]
    Figure 01630001
  • Figure 01640001
  • Figure 01650001
  • Beispiel 35
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 35-1 bis 35-6 synthetisiert.
  • Beispiel 35-1: t-Butyl-2-({[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Beispiel 35-2: (RS)-4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 35-3: (RS)-4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 35-4: 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 35-5: 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 35-6: N-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 70]
    Figure 01660001
  • Beispiel 36
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 36-1 bis 36-5 synthetisiert.
  • Beispiel 36-1: t-Butyl-2-[({2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 36-2: (RS)-2-(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)-oxy]-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 36-3: (RS)-2-(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)-oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 36-4: 2-(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 36-5: 2-(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 71]
    Figure 01670001
  • Beispiel 37
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(6,7-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 37-1 bis 37-6 synthetisiert.
  • Beispiel 37-1: t-Butyl-[({2-(6,7-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 37-2: (RS)-2-(6,7-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 37-3: (RS)-2-(6,7-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 37-4: 2-(6,7-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 37-5: 2-(6,7-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 37-6: N-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-2-(6,7-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 72]
    Figure 01680001
  • Figure 01690001
  • Beispiel 38
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 38-1 bis 38-6 synthetisiert.
  • Beispiel 38-1: t-Butyl-2-[({2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 38-2: (RS)-2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 38-3: (RS)-2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 38-4: 2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)-ethyl]-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 38-5: 2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 38-6: 2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 73]
    Figure 01700001
  • Beispiel 39
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 39-1 bis 39-4 synthetisiert.
  • Beispiel 39-1: (RS)-2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 39-2: t-Butyl-3-[({2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]propylcarbamat
  • Beispiel 39-3: 2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)-oxy]-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 39-4: 2-(5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)-oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 74]
    Figure 01710001
  • Beispiel 40
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 40-1 bis 40-4 synthetisiert.
  • Beispiel 40-1: t-Butyl-2-({[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Beispiel 40-2: (RS)-4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 40-3: (RS)-4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 40-4: 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 75]
    Figure 01720001
  • Beispiel 41
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 41-1 bis 41-4 synthetisiert.
  • Beispiel 41-1: t-Butyl-2-({[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Beispiel 41-2: (RS)-4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 41-3: (RS)-4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 41-4: 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 76]
    Figure 01730001
  • Beispiel 42
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurde unter Verwenden von Ethyl-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial t-Butyl-2-({[4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat synthetisiert.
    Figure 01740001
    Ausbeute 90%, Massenspektrum (APCIMS, m/z): 520
  • Beispiel 43
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 43-1 bis 43-4 synthetisiert.
  • Beispiel 43-1: (RS)-4-[(2,5-Dimethoxybenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 43-2: t-Butyl-3-({[4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)propylcarbamat
  • Beispiel 43-3: 4-[(2,5-Dimethoxybenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 43-4: 4-[(2,5-Dimethoxybenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 77]
    Figure 01750001
  • Beispiel 44
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 44-1 bis 44-4 synthetisiert.
  • Beispiel 44-1: (RS)-4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 44-2: t-Butyl-3-({[4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)propylcarbamat
  • Beispiel 44-3: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 44-4: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 78]
    Figure 01760001
  • Beispiel 45
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-[(4-methoxybenzyl)oxy)-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 45-1 bis 45-6 synthetisiert.
  • Beispiel 45-1: (RS)-4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 45-2: t-Butyl-3-({[4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)propylcarbamat
  • Beispiel 45-3: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 45-4: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 45-5: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 45-6: N-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 79]
    Figure 01770001
  • Figure 01780001
  • Beispiel 46
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 46-1 bis 46-4 synthetisiert.
  • Beispiel 46-1: (RS)-4-[(2,5-Dimethoxybenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 46-2: t-Butyl-3-({[4-[(2,5-dimethoxybenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)propylcarbamat
  • Beispiel 46-3: 4-[(2,5-Dimethoxybenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 46-4: 4-[(2,5-Dimethoxybenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 80]
    Figure 01790001
  • Beispiel 47
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-(RS)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 47-1 bis 47-3 synthetisiert.
  • Beispiel 47-1: t-Butyl-(RS)-2-({[4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Beispiel 47-2: (rac)-4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 47-3: (rac)-4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 81]
    Figure 01800001
  • Beispiel 48
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-(RS)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(3-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 48-1 bis 48-3 synthetisiert.
  • Beispiel 48-1: (RS)-[4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(3-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 48-2: (RS)-4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(3-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 48-3: (RS)-N-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(3-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 82]
    Figure 01810001
  • Beispiel 49
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurde unter Verwenden von Ethyl-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(7-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(7-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(3-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid synthetisiert.
    Figure 01810002
    Ausbeute 25%, Massenspektrum (APCIMS, m; z): 482
  • Beispiel 50
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurde unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[(4-(trifluorniethoxy)benzyl]oxy}-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-4-{[4-(trifluormethoxy)benzyl]oxy}-5-pyrimidincarbonsäureamid synthetisiert.
    Figure 01820001
    Ausbeute 48%, Massenspektrum (APCIMS, m/z): 522
  • Beispiel 51
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 51-1 bis 51-6 synthetisiert.
  • Beispiel 51-1: N-(Cyanmethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)amino]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 51-2: Ethyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 51-3: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)amino]-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 51-4: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)amino]-N-[3-(2-oxo-1-pyrrolizinyl)propyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 51-5: N-Benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)amino]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 51-6: t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 83]
    Figure 01830001
  • Beispiel 52
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[4-(trifluormethyl)benzyl]amino}-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 52-1 bis 52-7 synthetisiert.
  • Beispiel 52-1: N-(Cyanmethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[4-(trifluormethyl)benzyl]amino}-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 52-2: Ethyl-2-{[(2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[4-(trifluormethyl)-benzyl]amino}-5-pyrimidinyl)carbonyl]amino}acetat
  • Beispiel 52-3: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[4-(trifluormethyl)benzyl]-amino}-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 52-4: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[4-(trifluormethyl)benzyl]-amino}-N-[3-(2-oxo-1-pyrrolizinyl)propyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 52-5: N-Benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[4-(trifluormethyl)-benzyl]amino}-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 52-6: t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-{[4-(trifluormethyl)-benzyl]amino}-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 52-7: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-ethoxyethyl)-4-{[4-(trifluormethyl)benzyl]amino}-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 84]
    Figure 01850001
  • Beispiel 53
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 53-1 bis 53-3 synthetisiert.
  • Beispiel 53-1: 4-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-N-benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 53-2: t-Butyl-2-({[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Beispiel 53-3: 4-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 85]
    Figure 01860001
  • Beispiel 54
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-phenylpropyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 54-1 bis 54-4 synthetisiert.
  • Beispiel 54-1: Ethyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-phenylpropyl)-amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 54-2: N-Benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl}-4-[(3-phenylpropyl)-amino]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 54-3: t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-phenylpropyl)-amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 52-4: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-phenylpropyl)amino]-N-(4-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 86]
    Figure 01870001
  • Beispiel 55
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxyphenethyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 55-1 bis 55-4 synthetisiert.
  • Beispiel 55-1: Ethyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxyphenethyl)amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 55-2: N-Benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxyphenethyl)amino]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 55-3: t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxyphenethyl)amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 55-4: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxyphenethyl)amino]-N-(4-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 87]
    Figure 01880001
  • Beispiel 56
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-thienylmethyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 56-1 bis 56-4 synthetisiert.
  • Beispiel 56-1: Ethyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-thienylmethyl)amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 56-2: N-Benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-thienylmethyl)amino]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 56-3: t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-thienylmethyl)amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 56-4: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(4-pyridinylmethyl)-4-[(2-thienylmethyl)amino]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 88]
    Figure 01890001
  • Beispiel 57
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-furylmethyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 57-1 und 57-2 synthetisiert.
  • Beispiel 57-1: t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-furylmethyl)-amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 57-2: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-furylmethyl)amino]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 89]
    Figure 01900001
  • Beispiel 58
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluorbenzyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 58-1 bis 58-6 synthetisiert.
  • Beispiel 58-1: t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluorbenzyl)amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 58-2: N-Benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluorbenzyl)amino]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 58-3: Ethyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluorbenzyl)amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 58-4: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluorbenzyl)amino]-N-(4-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 58-5: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluorbenzyl)amino]-N-(2-oxo-3-piperidinyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 58-6: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluorbenzyl)amino]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 90]
    Figure 01910001
  • Beispiel 59
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 59-1 bis 59-6 synthetisiert.
  • Beispiel 59-1: t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)-amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 59-2: N-Benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)-amino]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 59-3: Ethyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)-amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 59-4: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)amino]-N-(4-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 59-5: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)amino]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 59-6: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)amino]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 91]
    Figure 01930001
  • Beispiel 60
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-4-[(2,6-difluorbenzyl)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 60-1 bis 60-6 synthetisiert.
  • Beispiel 60-1: t-Butyl-2-({[4-[(2,6-difluorbenzyl)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Beispiel 60-2: N-Benzyl-4-[(2,6-difluorbenzyl)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 60-3: Ethyl-2-({[4-[(2,6-difluorbenzyl)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidinyl]carbonyl}amino)acetat
  • Beispiel 60-4: 4-[(2,6-Difluorbenzyl)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(4-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 60-5: (RS)-4-[(2,6-Difluorbenzyl)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 60-6: (RS)-4-[(2,6-Difluorbenzyl)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-piperidinyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 92]
    Figure 01940001
  • Beispiel 61
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methylbenzyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 61-1 bis 61-6 synthetisiert.
  • Beispiel 61-1: t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methylbenzyl)amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 61-2: N-Benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methylbenzyl)amino]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 61-3: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methylbenzyl)amino]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 93]
    Figure 01950001
  • Beispiel 62
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-pyridinylmethyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 62-1 bis 62-4 synthetisiert.
  • Beispiel 62-1: t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-pyridinylmethyl)-amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 62-2: N-Benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-pyridinylmethyl)-amino]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 62-3: Ethyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(2-pyridinylmethyl)-amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 62-4: (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-4-[(2-pyridinylmethyl)amino]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 94]
    Figure 01960001
  • Beispiel 63
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-pyridinylmethyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 63-1 bis 63-4 synthetisiert.
  • Beispiel 63-1: t-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-pyridinylmethyl)amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 63-2: N-Benzyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-pyridinylmethyl)amino]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 63-3: Ethyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-pyridinylmethyl)amino]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat
  • Beispiel 63-4: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-4-[(4-pyridinyl)amino]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und Massenspektrumsdaten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 95]
    Figure 01970001
  • Beispiel 64
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurde unter Verwenden von Ethyl-(RS)-4-[(4-methoxybenzyl)amino]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial (RS)-4-[(4-Methoxybenzyl)amino]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid synthetisiert.
    Figure 01970002
    Ausbeute 71%, Massenspektrum (APCIMS, m/z): 481
  • Beispiel 65
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurde unter Verwenden von Ethyl-(RS)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial (RS)-4-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid synthetisiert.
    Figure 01980001
    Ausbeute 38%, Massenspektrum (APCIMS, m/z): 495
  • Beispiel 66-1
  • 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Einer Suspension von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)-oxy]-5-pyrimidincarboxylat (5,5 g, 13,6 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösuny (30 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und zum Einstellen des Reaktionsgemischs auf pH 5 wurde 1 N Salzsäure zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mehrmals mit Wasser gewaschen und unter Erhitzen im Vakuum unter Ergeben von 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarbonsäure (4,9 g, 96%) als Kristalle getrocknet. Eine Suspension der erhaltenen Carbonsäure (564 mg, 1,5 mMol), L-α-Amino-ε-caprolactam (384 mg, 3,0 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (612 mg, 3,0 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol (408 mg, 3,0 mMol) in Dichlormethan (2 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden dem Reaktionsgemisch zugefügt und die organische Schicht wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und unter Ergeben der Titelverbindung (650 mg, 89%) mit Ethylacetat eluiert.
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 66-1 wurden die Verbindungen der Beispiele 66-2 bis 66-25 aus Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)-oxy]-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-ethoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxy-3-methylbenzyl)oxy]-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-4-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-(RS)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-(RS)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(3-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-(R)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-(R)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl}oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-(R)-4-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-(R)-4-[(2-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-(R)-4-[(2-chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-(5)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)amino]-5-pyrimidincarboxylat, Ethyl-(RS)-4-[(4-methoxybenzyl)amino]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat und Ethyl-(RS)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-pyrimidincarboxylat synthetisiert.
  • Beispiel 66-2: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-3: 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-4: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-5: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-ethoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-6: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-7: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxy-3-methylbenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-8: 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-9: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-10: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-11: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2RS)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-12: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2RS)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-13: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(3RS)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-14: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-15: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-16: 2-[(2R)-2-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-17: 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • sBeispiel 66-18: 2-[(2R)-2-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-4-[(2-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-19: 4-[(2-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-20: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-21: 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-22: 4-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzylamino]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-23: 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)amino]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-24: 4-[(4-Methoxybenzyl)amino]-2-[(2RS)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 66-25: 4-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-2-[(2RS)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln, Massenspektrumsdaten und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 96]
    Figure 02010001
  • Figure 02020001
  • Figure 02030001
  • [Tabelle 97]
    Figure 02030002
  • [Tabelle 98]
    Figure 02030003
  • Figure 02040001
  • [Tabelle 99]
    Figure 02040002
  • [Tabelle 100]
    Figure 02050001
  • Figure 02060001
  • Figure 02070001
  • [Tabelle 101]
    Figure 02070002
  • Figure 02080001
  • [Tabelle 102]
    Figure 02080002
  • Figure 02090001
  • [Tabelle 103]
    Figure 02090002
  • Beispiel 67 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-hydroxy-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
    Figure 02090003
  • 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid (98 mg, 0,2 mMol) wurde in Trifluoressigsäure (0,5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mehrmals mit Wasser und Ether gewaschen und unter Erhitzen im Vakuum unter Ergeben der Titelverbindung (70 mg, 91%) getrocknet.
    1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 1.50–2.30 (4H, m), 3.20–3.40 (4H, m), 3.50–3.85 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.72–4.83 (1H, m), 6.63–6.79 (1H, m), 7.00–7.10 (1H, m), 7.17–7.28 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.83 (1H, s), 9.74 (1H, br s)
  • Beispiel 68-1
  • 4-({[2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-5-({[(3S)-2-oxoazepanyl]amino}carbonyl)-4-pyrimidinyl]oxy}methyl)phenylacetat
  • Einer Lösung von 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-hydroxy-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid (37 mg, 0,1 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde Kaliumcarbonat (28 mg. 0,2 mMol), Natriumiodid (14 mg, 0,1 mMol) und 4-Chlormethylphenylacetat (0,023 ml, 0,15 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei 60°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mehrmals mit Wasser und Ether gewaschen und unter Erhitzen im Vakuum unter Ergeben der Titelverbindung (34 mg, 72%) getrocknet.
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 68-1 wurde die Verbindung des Beispiels 68-2 synthetisiert.
  • Beispiel 68-2: 4-{[4-(Acetylamino)benzyl]oxy}-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 104]
    Figure 02110001
  • Beispiel 69-1 2-[({2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]essigsäure
    Figure 02110002
  • tert-Butyl-2-[({2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-5-pyrimidinyl}carbonyl)amino]acetat (210 mg, 0,4 mMol) wurde in Trifluoressigsäure – Dichlormethan (4:1, 2 ml) gelöst und das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben der Titelverbindung (140 mg, 70%) aus Ethylacetat umkristallisiert.
    1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6): 3.18 (3H, t, J = 8.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.29 (3H, t, J = 8.8 Hz), 5.68 (1H, s), 6.98 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.14–7.30 (4H, m), 7.62 (2H, dd, J = 5.6 Hz), 8.15–8.30 (2H, m), 8.55 (1H, s)
  • Beispiel 70
  • 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(S)-2-oxoazepanyl]-4-[(RS)-1-phenylethoxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 71
  • 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(RS)-1-phenylethoxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 72
  • 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-4-[(RS)-1-phenylethoxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(RS)-1-phenylethoxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 70 bis 72 synthetisiert.
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • [Tabelle 105]
    Figure 02130001
  • Beispiel 73
  • 2-[(R)-2-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(S)-2-oxoazepanyl]-4-[(RS)-1-phenylethoxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 74
  • 2-[(R)-2-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-4-[(RS)-1-phenylethoxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Beispiel 75
  • 2-[(R)-2-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-4-[(RS)-1-phenylethoxy]-5-pyrimidincarbonsäureamid
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1-1 wurden unter Verwenden von Ethyl-2-[(R)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-4-[(RS)-1-phenylethoxy]-5-pyrimidincarboxylat als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Beispiele 73 bis 75 synthetisiert.
  • Die jeweiligen Strukturformeln und NMR-Daten werden in der folgenden Tabelle dargestellt. [Tabelle 106]
    Figure 02140001
    Figure 02150001
    Formulierungsbeispiel 1
    (1) Beispielverbindung 66-14 10 mg
    (2) Lactose 60 mg
    (3) Maisstärke 35 mg
    (4) Gelatine 3 mg
    (5) Magnesiumstearat 2 mg
  • Ein Gemisch aus der Beispielverbindung 66-14 (10 mg), Lactose (60 mg) und Maisstärke (35 mg) wurde unter Verwenden von 10%iger wäßriger Gelatinelösung (0,03 ml, 3 mg Gelatine) durch Führen durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, das Granulat wurde bei 40°C getrocknet und erneut durch das Sieb geführt. Das so erhaltene Granulat wurde mit Magnesiumstearat (2 mg) gemischt und verpreßt. Die erhaltene Kerntablette wurde mit einem eine wäßrige Suspension von Sucrose, Titandioxid, Talkum und Gummiarabicum enthaltenden Zuckerüberzug beschichtet. Die beschichteten Tabletten wurden unter Ergeben beschichteter Tabletten mit Bienenwachs poliert. Formulierungsbeispiel 2
    (1) Beispielverbindung 66-14 10 mg
    (2) Lactose 70 mg
    (3) Maisstärke 50 mg
    (4) lösliche Stärke 7 mg
    (5) Magnesiumstearat 3 mg
  • Beispielverbindung 66-14 (10 mg) und Magnesiumstearat (3 mg) wurden unter Verwenden einer wäßrigen Lösung von löslicher Stärke (0,07 ml, 7 mg lösliche Stärke) granuliert, getrocknet und mit Lactose (70 mg) und Maisstärke (50 mg) vermischt. Das Gemisch wurde unter Ergeben von Tabletten verpreßt. Formulierungsbeispiel 3
    (1) Beispielverbindung 66-14 5 mg
    (2) Kochsalz 20 mg
    (3) destilliertes Wasser bis zur Gesamtmenge von 2 ml
  • Beispielverbindung 66-14 (5 mg) und Kochsalz (20 mg) wurden in destilliertem Wasser gelöst. Wasser wurde zugefügt, um die Gesamtmenge auf 2 ml zu bringen. Die Lösung wurde filtriert und aseptisch in 2-ml-Ampullen gefüllt. Die Ampullen wurden unter Ergeben einer Lösung zur Injektion sterilisiert und verschlossen.
  • Versuchsbeispiel 1
  • (1) Klonieren eines Gens, das für aus menschlicher Lunge abgeleitete PDE V kodiert
  • cDNA wurde unter Verwenden des Systems Gene Trapper (Gibco BRL) zur positiven Selektion kloniert. Die selektierte Escherichia coli wurde kultiviert und die DNA wurde extrahiert, mit einem Thermo Sequenase Core Sequencing Kit (Amersham) umgesetzt und die Nukleotidsequenz des cDNA-Fragments wurde durch ein DNA-Sequenziergerät SQ-3000 (Hitachi) bestimmt. Der erhaltene Klon wies eine Sequenz auf, die aus 3036 Basen bestand, die eine in SEQ ID. Nr. 2 dargestellte, aus 2499 Basen bestehende Sequenz enthielt. Dieses cDNA-Fragment kodierte für eine neue PDE V, die aus 833 in SEQ ID Nr. 1 dargestellten Aminosäuren bestand. Die Homologie auf Aminosäureebene mit bekannter, aus Rindern abgeleiteter PDE V (Linda M. McAllister et al., J. Biol. Chem. 268 (30), 22863 (1993), NCBI GenBank Zugangsnr. L16545) war 92%. Ein Plasmid pPDE50, das DNA enthielt, die für aus menschlicher Lunge abgeleitete PDE V der vorliegenden Erfindung kodierte, wurde in Escherichia coli (Escherichia coli) DH10B unter Ergeben der Transformante Escherichia coli (Escherichia coli) DH10B/pPDE50 eingeführt.
  • (2) Aufbau des Escherichia-coli-Expressionsvektors
  • Die in vorstehend angeführtem (1) erhaltene cDNA, die für aus menschlicher Lunge abgeleitete PDE V kodierte, wurde mit EcoRI und XhoI gespalten und mit auf dieselbe Weise behandeltem pGEX4T-2 (Pharmacia Biotech) ligiert. Unter Verwenden einer Ligierungslösung wurde Escherichia coli BL21 (Funakoshi) unter Ergeben von Escherichia coli (Escherichia coli) BL21/pPDE51 transformiert, die die aus menschlicher Lunge abgeleitete PDE V der vorliegenden Erfindung exprimiert.
  • Diese Transformante Escherichia coli BL21/pPDE51 ist beim National Institute of Bioscience and Human-Technology (NIBH) seit dem 13. Juli 1998 unter der Hinterlegungsnr. FERM BP-6417 und beim Institute for Fermentation, Osaka, unter der Hinterlegungsnr. IFO 16185 seit dem 18. Juni 1998 hinterlegt.
  • (3) Exprimierung und Reinigung aus menschlicher Lunge abgeleiteter PDE V des rekombinanten Typs in Escherichia coli
  • Unter Verwenden in vorstehend angeführtem (2) erhaltener Escherichia coli BL21/pPDE51 wurde die aus menschlicher Lunge abgeleitete PDE V des rekombinanten Typs der vorliegenden Erfindung erhalten. Die Exprimierung und Reinigung durch Escherichia coli wurde gemäß der dem GST Gene Fusion System (Pharmacia Biotech) beigefügten Vorschrift durchgeführt. Als Ergebnis wurden 12,5 mg der angestrebten, aus menschlicher Lunge abgeleiteten PDE V des rekombinanten Typs mit ca. 100 kDa aus 1 l Escherichia coli-Kultur erhalten.
  • (4) Nachweis der PDE-Aktivität der aus menschlicher Lunge abgeleiteten PDE V
  • Die PDE-Aktivität der aus menschlicher Lunge abgeleiteten PDE V wurde mittels des Enzymbestimmungskits Phosphodiesterase [3H]cGMP SPA (Amersham) nachgewiesen. Als Ergebnis wurde die PDE-Aktivität in der in vorstehend angeführtem (2) erhaltenen Enzymlösung bestätigt. BL21 wurde mit pGEX4T-2 transformiert und als Kontrolle verwendet. Diese zeigte keine PDE-Aktivität.
  • (5) Konzeption des Inhibitorsuchsystems
  • Einer 96-Näpfchen-Platte (OPTI-Platte, Packard) wurde ein Puffer [10 μl 0,5 M Tris-HCl (pH 7,5), 83 mM MgCl2 und 17 mM EGTA], die in vorstehend angeführtem (3) erhaltene, aus menschlicher Lunge abgeleitete PDE V des rekombinanten Typs (10 μl, 0,025 mg/ml), ultrareines Wasser (65 μl), die Inhibitorprobe (5 μl) und [3H]cGMP (10 μl) zugefügt und man ließ das Gemisch 30 min bei 30°C reagieren. Nach Abschluß der Reaktion wurde eine Lösung von SPA-Kugeln [50 μl, 18 mg/ml Yttriumsilikatkugeln, 18 mM ZnSO4] zugefügt und man ließ das Gemisch etwa 20 min bei Raumtemperatur stehen, wonach es der Messung mit einem Szintillationszähler (Topcount, Packard) unterzogen wurde. Im Gegensatz zur Radioaktivität (1780 cpm) ohne Zusatz wurde eine Radioaktivität von 10367 cpm beobachtet, als die aus menschlicher Lunge abgeleitete PDE V des rekombinanten Typs zugesetzt wurde. Der Zusatz von Sildenafil (Drugs of Future 22 (2), 1997), das ein PDE-V-Inhibitor ist, in verschiedenen Konzentrationen zu dieser Reaktion führte zur Hemmung der PDE-Aktivität. Etwa 2 nM Sildenafil hemmten die Enzymreaktion um 50%. Auf der Grundlage derartiger Ergebnisse wurde bestätigt, daß mittels dieses Systems eine Suche nach einem PDE-Inhibitor möglich ist.
  • (6) Ausführung der Inhibitorsuche
  • Unter Anwenden des in vorstehend angeführtem (5) konzipierten Verfahrens wurde eine repräsentative Verbindung der vorliegenden Erfindung auf die Hemmaktivität (IC50-Wert) für aus menschlicher Lunge abgeleitete PDE V des rekombinanten Typs gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 107 dargestellt.
  • [Tabelle 107]
    Figure 02180001
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, ein Salz davon und ein Prodrug davon weisen eine starke und selektive Hemmaktivität der cGMP-PDE, insbesondere cGMP-PDE V auf und können als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die durch die Förderung des cGMP-Metabolismus verursachte werden (z. B. Angina pectoris, Herzversagen, Herzinfarkt, Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Arteriosklerose, allergische Erkrankungen, Asthma, Nierenkrankheiten, Hirnfunktionsstörungen, Immunschwäche, Augenkrankheiten oder Störungen der männlichen oder weiblichen Genitalfunktion und dergleichen).

Claims (32)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 02190001
    worin R1 ein Heterocyclus mit einem Gerüst ist, das aus 8 bis 12 Atomen einschließlich eines Stickstoffatoms besteht und gegebenenfalls durch einen oder mehr Substituenten substituiert ist, die aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sulfamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei der Heterocyclus durch ein den Heterocyclus bildendes, sekundäres Stickstoffatom gebunden ist; X ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) substituiertes Stickstoffatom oder ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Sauerstoff oxidiertes Schwefelatom ist, Y eine Bindung oder eine C1-5-Alkylengruppe ist, R2 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Hydroxygruppe, (3) eine C1-5-Alkoxygruppe, (4) eine C1-5-Alkylthiogruppe, (5) ein Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder (6) ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist, vorausgesetzt, daß wenn Y eine Bindung ist, R2 ein Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist und eines von R3 und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -Z-R5 ist (Z ist eine Bindung oder C1-10-Alkylengruppe mit gegebenenfalls (einem) Substituenten und R5 ist (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Hydroxygruppe, (3) eine C1-5-Alkoxygruppe, (4) eine Nitrilgruppe, (5) eine C1-5-Alkoxycarbonylgruppe, (6) eine Carboxygruppe, (7) eine Carbamoylgruppe, (8) eine (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe, (9) eine Aminogruppe, (10) eine (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)aminogruppe, (11) eine (C1-5-Alkoxycarbonyl)aminogruppe, (12) eine C1-5-Alkylthiogruppe, (13) ein Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder (14) ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst) und das andere eine Gruppe der Formel -Z-R5 ist (Z und R5 sind wie vorstehend definiert) und R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen bestehenden Gerüst bilden können, wobei der Heterocyclus durch ein den Heterocyclus bildendes, sekundäres Stickstoffatom gebunden ist und der vorstehend angeführte Heterocyclus und ein Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen jeweils gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert sind, die (der) aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sulfamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind (ist), oder ein Salz davon.
  2. Verbindung des Anspruchs 1, wobei, wenn Z eine C2-10-Alkylengruppe gegebenenfalls mit (einem) Substituenten ist, R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkoxygruppe, eine Nitrilgruppe, C1-5-Alkoxycarbonyl, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe, eine (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe, eine Aminogruppe, eine (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)aminogruppe, eine (C1-5-Alkoxycarbonyl)aminogruppe, eine C1-5-Alkylthiogruppe, ein Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist und wenn Z eine Methylengruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R5 eine Nitrilgruppe, eine C1-5-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe, eine (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe, ein Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist.
  3. Verbindung des Anspruchs 1, wobei X ein gegebenenfalls durch eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) substituiertes Stickstoffatom oder ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Sauerstoff oxidiertes Schwefelatom ist.
  4. Verbindung des Anspruchs 1, wobei Y eine C2-5-Alkylengruppe ist.
  5. Verbindung des Anspruchs 1, wobei Y eine C1-5-Alkylengruppe ist, R2 eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkoxygruppe oder eine C1-5-Alkylthiogruppe ist.
  6. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R5 (1) ein nicht-aromatischer Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder (2) ein nicht-aromatischer Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist.
  7. Verbindung des Anspruchs 1, wobei Z eine C2-10-Alkylengruppe mit gegebenenfalls (einem) Substituenten ist und R5 eine Hydroxygruppe, eine Nitrilgruppe, C1-5-Alkoxycarbonyl, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe, eine (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe, eine (C1-5-Alkoxycarbonyl)aminogruppe oder eine C1-5-Alkylthiogruppe ist.
  8. Verbindung des Anspruchs 1, wobei Z eine Methylengruppe gegebenenfalls mit (einem) Substituenten ist und R5 eine Nitrilgruppe, eine C1-5-Alkoxycarbonyl gruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe ist.
  9. Verbindung des Anspruchs 1, wobei der (die) Substituent(en) des Heterocyclus und des Carbocyclus mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen aus der aus C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, C1-5-Atkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sufamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist (sind).
  10. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R1 1-Indolinyl ist, das gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert ist, die (der) aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sufamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind (ist).
  11. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R2 ein Carbocyclus mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Heterocyclus mit einem aus 5 bis 7 Atomen einschließlich 1 oder 2 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert ist, die (der) aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Dioder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sufamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind (ist).
  12. Verbindung des Anspruchs 1, wobei, R2 Phenyl ist, das gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert ist, die (der) aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5- alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sufamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind (ist).
  13. Verbindung des Anspruchs 1, wobei X ein Sauerstoffatom oder NH ist und Y eine C1-3-Alkylengruppe ist.
  14. Verbindung des Anspruchs 1, wobei X ein Sauerstoffatom ist und Y eine Methylengruppe ist.
  15. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R3 ein Wasserstoffatom ist und R4 eine Gruppe der Formel -Z-R5 ist.
  16. Verbindung des Anspruchs 15, wobei Z eine Bindung oder eine C1-4-Alkylengruppe ist und R5 ein Carbocyclus mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Heterocyclus mit einem aus 5 bis 11 Atomen mit 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert ist, die (der) aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sufamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind (ist).
  17. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R1 eine aus
    Figure 02240001
    ausgewählte Gruppe ist, -X-Y-R2 eine aus
    Figure 02250001
    ausgewählte Gruppe ist und -NR3R4 eine aus
    Figure 02260001
    Figure 02270001
    ausgewählte Gruppe ist.
  18. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R1 eine aus
    Figure 02270002
    ausgewählte Gruppe ist, -X-Y-R2 eine aus
    Figure 02280001
    ausgewählte Gruppe ist und -NR3R4 eine aus
    Figure 02280002
    ausgewählte Gruppe ist.
  19. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R1 eine aus der aus
    Figure 02280003
    bestehenden Gruppe ausgewählte Gruppe ist, -X-Y-R2 eine aus der aus
    Figure 02280004
    bestehenden Gruppe ausgewählte Gruppe ist und -NR3R4 eine aus der aus
    Figure 02280005
    bestehenden Gruppe ausgewählte Gruppe ist.
  20. (i) (RS)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (ii) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1- yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (iii) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (iv) (RS)-4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (v) 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (vi) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (vii) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (viii) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (ix) 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-pyridinylmethyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (x) 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xi) 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xii) (rac)-4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-(2-oxo-3-azepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xiii) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xiv) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xv) 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xvi) 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xvii) 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-oxy]-2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N-[(3S)-2-oxoazepanyl)-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xviii) 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2RS)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xix) 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2RS)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xx) 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xxi) 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xxii) 2-[(2R)-2-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-4-[(3-fluor-4-methoxybenzyl)oxy]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xxiii) 4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)oxy]-2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2- oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid, (xxiv) 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3S)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid oder (xxv) 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-[(3R)-2-oxoazepanyl]-5-pyrimidincarbonsäureamid.
  21. Prodrug der Verbindung des Anspruchs 1.
  22. Herstellungsverfahren der Verbindung des Anspruchs 1, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 02300001
    worin L1 eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind oder eines Salzes davon mit einer Aminverbindung der Formel R3R4NH worin R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, umfaßt.
  23. Herstellungsverfahren der Verbindung des Anspruchs 1, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 02300002
    worin L2 eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel R1-H worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, umfaßt.
  24. Herstellungsverfahren der Verbindung des Anspruchs 1, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 02310001
    worin L3 eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel R2-Y-X1-H worin R2 und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und X1 ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) substituiertes Stickstoffatom oder ein Schwefelatom ist und gewünschtenfalls das Unterziehen der sich daraus ergebenden Verbindung der Oxidation umfaßt.
  25. Herstellungsverfahren der Verbindung des Anspruchs 1, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 02310002
    worin die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind und X1 ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) substituiertes Stickstoffatom oder ein Schwefelatom ist oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel R2-Y-L4 worin R2 und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und L4 eine Abgangsgruppe ist und gewünschtenfalls das Unterziehen der sich daraus ergebenden Verbindung der Oxidation umfaßt.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formel
    Figure 02320001
    worin die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind oder ein Salz davon oder ein Prodrug davon.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung des Anspruchs 26, die ein cyclische Guanosin-3',5'-monophosphorsäure-Phosphodiesterasehemmer ist.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung des Anspruchs 26, die eine Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Angina pectoris, Herzversagen, Herzinfarkt, Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Arteriosklerose, allergischen Erkrankungen, Asthma, Nierenkrankheiten, Hirnfunktionsstörungen, Immunschwäche, Augenkrankheiten oder Störungen der männlichen oder weiblichen Genitalfunktion ist.
  29. Verwendung der Verbindung des Anspruchs 1 oder eines Prodrug davon zur Herstellung eines cyclische Guanosin-3',5'-monophosphorsäure-Phosphodiesterasehemmers.
  30. Verwendung der Verbindung des Anspruchs 1 oder eines Prodrug davon zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Angina pectoris, Herzversagen, Herzinfarkt, Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Arteriosklerose, allergischen Erkrankungen, Asthma, Nierenkrankheiten, Hirnfunktionsstörungen, Immunschwäche, Augenkrankheiten oder Störungen der männlichen oder weiblichen Genitalfunktion.
  31. Verbindung der Formel
    Figure 02330001
    worin R9 ein Heterocyclus mit einem Gerüst ist, das aus 8 bis 12 Atomen einschließlich eines Stickstoffatoms besteht und gegebenenfalls durch einen oder mehr Substituenten substituiert ist, der (die) aus der aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C7-16-Aralkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C6-14-Aryl, C1-8-Alkoxy, C1-3-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogenatom, Amino, (Dioder Mono-C1-5-alkyl)amino, (C1-5-Alkoxycarbonyl)amino, (C1-5-Acyl)amino, (C1-5-Acyl)(C1-5-alkyl)amino, C1-5-Alkylthio, Nitril, Nitro, C1-5-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-5-Alkylcarbonyloxy, Oxo, Thioxo, C1-6-Acylgruppe, Sulfamoyl und (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)sulfamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist (sind), wobei der Heterocyclus durch ein seinen Ring bildendes sekundäres Stickstoffatom gebunden ist; X2 ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) substituiertes Stickstoffatom oder ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Sauerstoff oxidiertes Schwefelatom ist, Y1 eine Bindung oder eine C1-5-Alkylengruppe ist, R10 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Hydroxygruppe, (3) eine C1-5-Alkoxygruppe, (4) eine C1-5-Alkylthiogruppe, (5) ein C3-15-Carbocyclus gegebenenfalls mit (einem) Substituenten oder (6) ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst und gegebenenfalls mit (einem) Substituenten ist, eines von R11 und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -Z1-R13 ist (Z1 ist eine Bindung oder eine C1-10-Alkylengruppe mit gegebenenfalls (einem) Substituenten), R13 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Hydroxygruppe, (3) eine C1-5-Alkoxygruppe, (4) eine Nitrilgruppe, (5) eine C1-5-Alkoxycarbonylgruppe, (6) eine Carboxygruppe, (7) eine Carbamoylgruppe, (8) eine (Mono- oder Di-C1-5-alkyl)carbamoylgruppe, (9) eine Aminogruppe, (10) eine (Di- oder Mono-C1-5-alkyl)aminogruppe, (11) eine (C1-5-Alkoxycarbonyl)aminogruppe, (12) eine C1-5-Alkylthiogruppe, (13) ein C3-15-Carbocyclus gegebenenfalls mit (einem) Substituenten oder (14) ein Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatom(en) bestehenden Gerüst und gegebenenfalls mit (einem) Substituenten ist, das andere eine Gruppe der Formel -Z1-R13 ist (Z1 und R13 sind wie vorstehend definiert) und R11 und R12 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus mit einem aus 3 bis 15 Atomen bestehenden Gerüst und gegebenenfalls mit (einem) Substituenten bilden können, der durch ein seinen Ring bildendes, sekundäres Stickstoffatom gebunden ist] oder ein Salz davon.
  32. Prodrug der Verbindung des Anspruchs 31.
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